PL218808B1 - Sposób zmniejszania poziomów rozpuszczalników organicznych w stałym karbapenemie - Google Patents
Sposób zmniejszania poziomów rozpuszczalników organicznych w stałym karbapenemieInfo
- Publication number
- PL218808B1 PL218808B1 PL371666A PL37166602A PL218808B1 PL 218808 B1 PL218808 B1 PL 218808B1 PL 371666 A PL371666 A PL 371666A PL 37166602 A PL37166602 A PL 37166602A PL 218808 B1 PL218808 B1 PL 218808B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbapenem
- solid
- organic solvent
- water
- residual organic
- Prior art date
Links
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- -1 thio monosodium salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCTYXMSYAKRYRC-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)CC21 XCTYXMSYAKRYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUUPTGMMHGKRG-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 SDUUPTGMMHGKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób zmniejszania poziomów rozpuszczalników organicznych w stałym karbapenemie.
Karbapenemy są szeroką klasą antybiotyków, użytecznych w leczeniu chorób infekcyjnych, w tym powodowanych przez bakterie gram-dodatnie, gram-ujemne i beztlenowe. W opisie patentu USA nr 5478820 dla Betts, przekazanego Zeneca Ltd., ujawniono związki karbapenemowe, ich sole i hydrolizowalne estry o wzorze ogólnym:
użyteczne jako antybiotyki, oraz sposób ich wytwarzania.
Generalnie, rozpuszczalniki organiczne stosowane w krystalizacji związków karbapenemowych jest trudno usunąć z produktu końcowego z powodu ograniczonej stabilności związków (zobacz Takeuchi, Y. et al., Chem. Pharm. Bull. Vol. 41, No. 11, 1993, str. 1998-2002). Zawartość tych rozpuszczalników musi być zmniejszona do poziomów, które są do zaakceptowania do zastosowań farmaceutycznych. Poziom dopuszczalny farmaceutycznie zależy od rozpuszczalnika i od maksymalnej podawanej dawki dziennej. Zalecenia odnośnie do tego, co jest dopuszczalne, są podane przez International Conference on Harmonisation (ICH). Dla rozpuszczalników organicznych stosowanych w technologii farmaceutycznej i dla dawek typowo stosowanych w leczeniu infekcji bakteryjnych dopuszczalny farmaceutycznie limit będzie wynosił około 2%. Zmniejszenia zawartości rozpuszczalników organicznych do poziomów dopuszczalnych farmaceutycznie można niekiedy dokonać przez ogrzewanie związku pod próżnią lub w strumieniu gazu obojętnego. Jednakże, proces ogrzewania może powodować znaczy stopień degradacji tych nietrwałych termicznie związków.
W tym przypadku, stałe karbapenemy wydzielone przez krystalizację z mieszanin woda/alkohol stają się amorficzne, gdy zawartość wody spadnie poniżej pewnego poziomu. Rozpuszczalnik organiczny pozostały w substancji stałej, gdy stanie się ona amorficzna nie jest łatwo usunąć i jego zawartość pozostaje powyżej dopuszczalnej farmaceutycznie granicy. Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu zmniejszania poziomu rozpuszczalników organicznych w stałych krystalicznych karbapenemach przy zminimalizowaniu degradacji nietrwałego termicznie antybiotyku, z wytworzeniem produktu, który jest dopuszczalny do użytku farmaceutycznego.
Sposób według wynalazku dotyczy zmniejszania poziomu rozpuszczalników organicznych do poziomów dopuszczalnych farmaceutycznie w nietrwałym termicznie krystalicznym stałym karbapenemie o wzorze I:
lub jego solach, w którym to wzorze R1 oznacza wodór, a R2 oznacza fenyl podstawiony grupą karboksylową, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a) przemywanie stałego karbapenemu, zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy składającej się z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu lub ich mieszaniny, rozpuszczalnikiem organicznym wybranym z grupy składającej się z octanu metylu i acetonu lub ich
PL 218 808 B1 mieszaniny zawierającym wodę w ilości 1-5% wag./obj., z wytworzeniem przemytego stałego karbapenemu zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny; i
b) odparowanie resztkowego rozpuszczalnika organicznego z przemytego stałego karbapenemu z użyciem strumienia gazu obojętnego ewentualnie przy zastosowaniu próżni, w temperaturze w zakresie od -15°C do 20°C, z wytworzeniem stałego karbapenemu o wzorze I zawierającego dopuszczalny farmaceutycznie poziom rozpuszczalników organicznych, przy czym podczas procesu utrzymuje się zawartość wody w stałym karbapenemie, skorygowaną o resztkowe rozpuszczalniki organiczne, na poziomie od 13% do 25%.
Wynalazek jest opisany w połączeniu z następującymi rysunkami, na których:
Figura 1 przedstawia obraz dyfrakcji proszkowej promieni X dla formy krystalicznej A związku IIa, krystalizowanej z mieszaniny wody, metanolu i 1-propanolu.
Figura 2 przedstawia widmo NMR w fazie stałej formy krystalicznej A związku IIa, krystalizowanej z mieszaniny wody, metanolu i 1-propanolu.
Figura 3 przedstawia obraz dyfrakcji proszkowej promieni X dla formy krystalicznej B związku IIa po kontaktowaniu z 2-propanolem zawierającym 15% wody.
Figura 4 przedstawia widmo NMR w fazie stałej formy krystalicznej B związku IIa po kontaktowaniu z 2-propanolem zawierającym 15% wody.
Figura 5 przedstawia obraz dyfrakcji proszkowej promieni X dla formy krystalicznej C związku IIa, otrzymanej po przemyciu substancji stałej zawierającej formę krystaliczną B związku IIa octanem metylu zawierającym 2% (wag./obj.) wody.
Figura 6 przedstawia widmo NMR w fazie stałej formy krystalicznej C związku IIa, otrzymanej po przemyciu substancji stałej zawierającej formę krystaliczną B związku IIa octanem metylu zawierającym 2% (wag./obj.) wody.
Korzystnie zawartość wody w stałym karbapenemie, skorygowana o resztkowy rozpuszczalnik organiczny podczas procesu utrzymuje się na poziomie od 16% do 22%.
Etap odparowywania korzystnie prowadzi się stosując strumień gazu obojętnego w temperaturach poniżej 0°C; pod próżnią ze strumieniem gazu obojętnego w temperaturach poniżej 0°C lub stosując strumień uwodnionego gazu obojętnego, aby utrzymać zawartość wody w substancji stałej od 16 do 22%. Rozpuszczalnikiem organicznym zawierającym wodę jest korzystnie octan metylu zawierający od 2% do 4% (wag./obj.) wody. Korzystnie stałym karbapenem jest związek o wzorze II:
w którym X+ jest wybrany spośród Na+, K+, i Li+, a sposób obejmuje następujące etapy: a) przemywanie stałego karbapenemu o wzorze II, zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy składającej się z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu lub ich mieszaniny, rozpuszczalnikiem organicznym zawierającym wodę w ilości 1% wag./obj. do 5% wag./obj., wybranym z grupy składającej się z acetonu, octanu metylu i ich mieszaniny, z wytworzeniem przemytego stałego karbapenemu o wzorze II zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny; i
b) odparowanie resztkowego rozpuszczalnika organicznego z przemytego stałego karbapenemu o wzorze II z użyciem gazu obojętnego i ewentualnie przy zastosowaniu próżni w temperaturze od -15°C do 20°C, z wytworzeniem stałego karbapenemu o wzorze II zawierającego dopuszczalne farmaceutycznie poziomy resztkowego rozpuszczalnika organicznego, przy czym podczas procesu utrzymuje się zawartość wody w karbapenemie na poziomie 13% do 25%.
Gdy sposób przeprowadza się ze związkiem o wzorze II korzystnym rozpuszczalnikiem organicznym zawierającym wodę jest także octan metylu zawierający od 2% do 4% (wag./obj.) wody,
PL 218 808 B1 a etap odparowania prowadzi się stosując strumień gazu obojętnego w temperaturach poniżej 0°C; lub pod próżnią ze strumieniem gazu obojętnego w temperaturach poniżej 0°C.
Korzystnie jako strumień gazu obojętnego stosuje się gazowy azot, a szybkość przepływu strumienia gazu obojętnego wynosi od 0,3 do 30 SL-PH (normalnych litrów/godzinę)/gram związku o wzorze II.
Korzystnie też strumień gazu obojętnego stosowany do zmniejszania zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego jest uwodniony, tak że zawartość wody w substancji stałej podczas operacji zmniejszania zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego utrzymuje się na poziomie 13% do 25%.
Sposób według wynalazku korzystnie przeprowadza się ze stałym karbapenem, którym jest sól monosodowa kwasu (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[3-karboksyfenylo)amino]-karbonylo]pirolidyn-4-ylo]tio]-4-metylo-6-(1-hydroksyetylo)-7-okso-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego przedstawiona wzorem IIa:
a sposób obejmuje następujące etapy:
a) przemywanie stałego karbapenemu o wzorze IIa zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy składającej się z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu lub ich mieszaniny octanem metylu zawierającym 1-5% (wag./obj.) wody, z wytworzeniem przemytego stałego karbapenemu o wzorze IIa zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny; i
b) odparowanie resztkowego rozpuszczalnika organicznego z przemytego stałego karbapenemu o wzorze IIa pod próżnią z zastosowaniem strumienia uwodnionego azotu o szybkości przepływu od 0,3 do 30 SLPH (normalnych litrów/godzinę)/gram związku i w temperaturze 10°C lub poniżej, z wytworzeniem stałego karbapenemu o wzorze IIa zawierającego dopuszczalne farmaceutycznie poziomy resztkowych rozpuszczalników organicznych, przy czym podczas procesu utrzymuje się zawartość wody w karbapenemie na poziomie 13% do 25%, przy czym korzystnie octan metylu zawiera od 2% do 4% (wag./obj.) wody.
Solami objętymi zakresem wynalazku są sole znane w tej dziedzinie jako dopuszczalne do użytku farmaceutycznego.
Do celów niniejszego wynalazku rozpuszczalnikami organicznymi zawierającymi wodę, które są użyteczne do przemywania stałych karbapenemów, umożliwiającymi zmniejszenie zawartości rozpuszczalnika w niskiej temperaturze są lotne rozpuszczalniki niehydroksylowe, takie jak octan metylu zawierający około 2 do około 4% (wag./obj.) wody. Związek o wzorze II przemywany tymi rozpuszczalnikami zawierającymi wodę tworzy krystaliczny hydrat.
Dla celów tego wynalazku resztkowymi rozpuszczalnikami organicznymi są te rozpuszczalniki organiczne, które pozostają w stałym karbapenemie po etapie przemywania, takie jak alkohole C1 do C5 (np. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol lub ich mieszaniny), octan metylu i aceton oraz ich mieszaniny.
Termin “hydrat” jest stosowany w zwykłym znaczeniu, i oznacza związki według wynalazku związane z wodą. Dla celów tego wynalazku zmniejszanie zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego prowadzi się tak, że zawartość wody w związku karbapenemowym, skorygowana o rozpuszczalniki organiczne, jest utrzymywana na poziomie około 13-25%, korzystnie 16-22%.
Jedno lub więcej wykonań sposobu stanowią sposoby, w których:
- temperatura stałego karbapenemu wynosi około -15°C do około 20°C.
- gazem obojętnym jest azot, a szybkość przepływu gazu wynosi około 0,3 do około 30 SLPH (normalnych litrów/godzinę)/gram związku II według oznaczenia; i
PL 218 808 B1
- rozpuszczalnik organiczny zawierający wodę i stosowany do przemywania stałego karbapenemu jest wybrany z grupy składającej się z octanu metylu i acetonu lub ich mieszanin. Octan metylu, aceton lub ich mieszaniny zwykle zawierają od około 1% do około 5% (wag./obj.) wody, korzystnie od około 2 do około 4% (wag./obj.) wody.
Generalnie, związki o wzorach I, II, IIa można syntetyzować zgodnie z opisami patentowymi USA nr 4888344 (wydany 24 lipca 1990), 4943569 (wydany 30 stycznia 2001), 5872250 (wydany 16 lutego 1999) oraz 5478820 (wydany 26 grudnia 1995).
Zgodnie z jedną z metod wytwarzania, związek o wzorze IIa można wytworzyć zgodnie z następującym, nieograniczającym schematem:
PL 218 808 B1
Cechą charakterystyczną sposobu według niniejszego wynalazku jest przemywanie stałych karbapenemów zawierających rozpuszczalniki organiczne mieszaniną, na przykład, octanu metylu i wody, z wytworzeniem przemytego stałego karbapenemu, zawierającego, na przykład, resztkowy octan metylu. Zawartość resztkowego octanu metylu w stałym karbapenemie można następnie zmniejszyć do poziomu dopuszczalnego farmaceutycznie w niskiej temperaturze przez przepuszczanie przez stałą substancję strumienia gazu obojętnego (uwodnionego lub suchego), lub przez poddanie substancji stałej działaniu próżni ze strumieniem gazu obojętnego (uwodnionego lub suchego) lub bez. Pożądany rezultat mogą zapewnić różne kombinacje warunków, o ile zawartość wody w stałym karbapenemie jest utrzymywana między 13 a 25% (skorygowane o zawartość resztkowego rozpuszczalnika organicznego). Na przykład, zawartość wody w mieszaninie rozpuszczalnik/woda może być zdefiniowana tak, że daje dostatecznie wysoką zawartość wody w substancji stałej (do około 25%, skorygowane o zawartość resztkowego rozpuszczalnika organicznego), tak że zawartość resztkowych rozpuszczalników organicznych może być zmniejszona do poziomów dopuszczalnych farmaceutycznie przy zastosowaniu samej próżni lub suchego strumienia gazu obojętnego. W tym przypadku, dla zapewnienia selektywnego usunięcia rozpuszczalnika organicznego temperatura substancji stałej jest kontrolowana tak, aby była poniżej około 0°C. Alternatywnie, gaz stosowany do zmniejszania zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego może być uwodniony tak, aby zawartość wody w substancji stałej podczas operacji zmniejszania zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego utrzymywała się na poziomie powyżej około 13% (po skorygowaniu o resztkowy rozpuszczalnik organiczny). Stosowanie uwodnionego gazu obojętnego, z próżnią lub bez próżni, pozwala na zmniejszenie zawartości resztkowych rozpuszczalników organicznych do poziomów dopuszczalnych farmaceutycznie w temperaturach do około 20°C.
Generalnie, przemywanie prowadzi się mieszaniną lotnego, niehydroksylowego rozpuszczalnika organicznego mieszalnego z wodą i wody. Korzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi są aceton i octan metylu. Ilość mieszaniny przemywającej generalnie wynosi od około 10 do około 30 ml/g. Temperatura substancji stałej podczas operacji przemywania wynosi generalnie od około -15°C do około 20°C, korzystnie od około 0°C do około 10°C.
Dopuszczalny farmaceutycznie poziom lub poziomy zależą od rozpuszczalnika lub rozpuszczalników zawartych w przemywanym stałym karbapenemie, szczególnie dlatego, że każdy rozpuszczalnik może mieć inny dopuszczalny farmaceutycznie poziom. Jednakże ogólnie dopuszczalny farmaceutycznie poziom dla stałego karbapenemu będzie wynosić około 2%.
Gazami, które mogą być stosowane w sposobie są te gazy, które będą uznane za obojętne lub niereaktywne w stosunku do karbapenemu, w tym, ale nie wyłącznie te gazy, które są typowo stosowane w procesach farmaceutycznych, takie jak azot i argon. Korzystnym gazem obojętnym jest azot.
Jak będzie zrozumiałe dla fachowca, czas wymagany dla zmniejszenia zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego zależy od wysokości placka filtracyjnego, przepływu gazu, próżni i temperatury, i zawiera się w zakresie od około pół godziny do około 96 godzin. Kiedy podczas zmniejszania zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego przez substancję stałą przepuszcza się gaz, szybkość przepływu strumienia gazu wynosi zwykle od około 0,3 do 30 SLPH/gram oznaczony, gdzie szybkość przepływu jest wyrażona w normalnych litrach na godzinę. Szybkość usuwania resztkowego rozpuszczalnika organicznego wzrasta wraz ze zwiększeniem szybkości przepływu strumienia gazu. Najwyższa możliwa do zrealizowania szybkość przepływu pozwala zatem na najszybsze zmniejszenie zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego. Gdy stosuje się próżnię, szybkość zmniejszania zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego wzrasta wraz ze zwiększeniem próżni. Najwyższa możliwa do zrealizowania wartość próżni pozwala zatem na najszybsze zmniejszenie zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego. Najwyższą szybkość uzyskuje się stosując połączenie próżni i przepływu gazu przez substancję stałą. W tym przypadku, przepływ gazu zawiera się w zakresie od 0,3 to 30 SLPH/gram oznaczonego związku, gdzie przepływ gazu jest wyrażony w normalnych litrach na godzinę. Operację zwykle prowadzi się w temperaturze od około -10°C do około 20°C, korzystnie około 0°C do około 10°C. W celu uniknięcia kondensacji wilgotność strumienia gazu stosowanego do zmniejszania zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego kontroluje się tak, że punkt rosy gazu utrzymuje się na poziomie co najmniej 2°C poniżej temperatury substancji stałej.
Korzystnie, stały karbapenem zawierający rozpuszczalnik organiczny przemywa się najpierw rozpuszczalnikiem organicznym zawierającym wodę (takim jak octan metylu zawierający 2-4% (wag./obj.) wody), po czym zmniejsza się poziom rozpuszczalnika organicznego stosowanego do
PL 218 808 B1 przemywania substancji stałej stosując próżnię i uwodniony azot, utrzymując przy tym temperaturę substancji stałej poniżej około 10°C. Dzięki poddaniu tych substancji stałych warunkom, w których zmniejsza się poziomy resztkowych rozpuszczalników organicznych, ale utrzymuje zawartość wody w substancji stałej w zakresie od około 13% do około 25%, łatwiejsze jest zmniejszenie zawartości resztkowych rozpuszczalników organicznych do poziomów dopuszczalnych farmaceutycznie.
Jednym z wykonań tego wynalazku jest sposób, w którym krystaliczny związek o wzorze IIa jest w formie B, a rozpuszczalnikiem organicznym stosowanym do przemywania stałych karbapenemów jest octan metylu zawierający 2-4% wody.
Opisana tu forma krystaliczna C związku o wzorze IIa jest hydratem, w którym woda jest słabo związana. Ta forma krystaliczna nie jest trwała termicznie i nie wykazuje odrębnej, dobrze zdefiniowanej temperatury topnienia, ulegając podczas ogrzewania rozkładowi z utratą wody.
Forma krystaliczna jest scharakteryzowana poniżej za pomocą obrazu proszkowej dyfrakcji promieni X (XRPD) i widma magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) w fazie stałej, które znajdują zastosowanie do jednoznacznego zidentyfikowania ujawnionej tu szczególnej formy. Obraz XRPD zapisywano za pomocą zautomatyzowanego dyfraktometru proszkowego Philips z kontrolą XRG 3100 i PW3710 mpd, stosując promieniowanie CuKa i potencjał przyspieszania 45 kV i emisję włókna 40 mA. Obraz dyfrakcji rejestrowano od około 2 do około 40 °2 Theta. Widmo NMR w fazie stałej generowano stosując system Bruker DSX 400WB NMR pracujący przy 100,6 MHz dla 13C i 400,1 MHz dla 1H, stosując sondę Bruker MAS 400WB BL7 do podwójnego rezonansu z modułem wirującym (z 7 mm roto13 rem z tlenku cyrkonu z zamknięciem z KEL-F®). Widmo 13C NMR w fazie stałej rejestrowano stosując polaryzację krzyżową (CP), rotację pod kątem magicznym (MAS) i odsprzęganie szerokopasmowe. 90° impulsy protonowe i węglowe miały długość ~4 psek, z czasem kontaktu 2,0 msek.
Próbkę wirowano przy 7,0 kHz, a całkowita liczba zebranych impulsów wynosiła 600-800 z czasem powtarzania 7,0 sek. Temperatura próbki wynosiła między -20 a -5°C. Przed transformacją Fouriera (FT) zastosowano rozszerzenie eksponencjalne 10 Hz. Przesunięcia chemiczne podano w skali TMS, stosując węgiel karbonylowy glicyny (176,03) jako wzorzec wtórny.
Forma A:
Forma krystaliczna A związku o wzorze IIa tworzy się w wyniku krystalizacji z mieszaniny wody, metanolu i 1-propanolu lub przez kontaktowanie z tą mieszaniną. Formę tę jednoznacznie charakteryzuje obraz XRPD mający odległości d 18,44, 13,09, 8,43, 7,58, 6,48, 6,16, 5,55, 5,14, 4,81, 4,50, 4,26, 4,11, 4,02, 3,85, 3,69, 3,41, 3,35, 3,03, 3,25, 3,12, i 2,87 angstremy. Bardziej kompletne dane XRPD dla tego związku przedstawiono poniżej w Tabeli 1.
T a b e l a 1
Obraz XRPD dla związku o wzorze IIa krystalizowanego z mieszaniny wody, metanolu i 1-propanolu (Forma A).
| Kąt (°2Theta) | Odległość D (angstremy) | I/Imax (%) |
| 1 | 2 | 3 |
| 4,8 | 18,44 | 100 |
| 6,7 | 13,09 | 41 |
| 10,5 | 8,43 | 38 |
| 11,7 | 7,58 | 41 |
| 13,6 | 6,48 | 72 |
| 14,4 | 6,16 | 62 |
| 16,0 | 5,55 | 39 |
| 17,2 | 5,14 | 44 |
| 18,4 | 4,81 | 63 |
| 19,7 | 4,50 | 60 |
| 20,8 | 4,26 | 64 |
| 21,6 | 4,11 | 59 |
PL 218 808 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 |
| 22,1 | 4,02 | 66 |
| 23,1 | 3,85 | 63 |
| 24,1 | 3,69 | 93 |
| 26,1 | 3,41 | 83 |
| 26,6 | 3,35 | 67 |
| 27,0 | 3,03 | 71 |
| 27,4 | 3,25 | 71 |
| 28,6 | 3,12 | 63 |
| 31,1 | 2,87 | 83 |
Obraz XRPD odpowiadający tabeli 1 przedstawiono na fig. 1.
Obraz NMR w stanie stałym odpowiadający formie A przedstawiono na fig. 2.
Forma B:
Forma krystaliczna B związku o wzorze IIa tworzy się przez kontaktowanie związku z mieszaniną wody i 2-propanolu i jest jednoznacznie scharakteryzowana jako mająca obraz XRPD z odległościami d 18,48, 13,02, 11,27, 8,50, 7,51, 6,51, 6,13, 5,82, 5,13, 4,78, 4,67, 4,50, 4,24, 4,06, 3,85, 3,69, 3,63, 3,41, 3,36, 3,31, 3,22, 3,11, 2,98, 2,87, i 2,77 angstremy. Bardziej kompletne dane XRPD dla tego związku przedstawiono poniżej w Tabeli 2.
T a b e l a 2
Obraz XRPD dla związku o wzorze IIa kontaktowanego z mieszaniną wody i 2-propanolu (Forma B).
| Kąt (°2Theta) | Odległość D (angstremy) | I/Imax (%) |
| 1 | 2 | 3 |
| 4,8 | 18,48 | 59 |
| 6,8 | 13,02 | 24 |
| 7,8 | 11,27 | 21 |
| 10,4 | 8,50 | 49 |
| 11,8 | 7,51 | 34 |
| 13,6 | 6,51 | 55 |
| 14,4 | 6,13 | 51 |
| 15,2 | 5,82 | 27 |
| 17,3 | 5,13 | 32 |
| 18,5 | 4,78 | 58 |
| 19,0 | 4,67 | 64 |
| 19,7 | 4,50 | 62 |
| 20,9 | 4,24 | 58 |
| 21,9 | 4,06 | 100 |
| 23,1 | 3,85 | 39 |
| 24,1 | 3,69 | 46 |
| 24,5 | 3,63 | 65 |
| 26,1 | 3,41 | 51 |
| 26,5 | 3,36 | 37 |
PL 218 808 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 |
| 26,9 | 3,31 | 34 |
| 27,7 | 3,22 | 75 |
| 28,7 | 3,11 | 32 |
| 30,0 | 2,98 | 33 |
| 31,1 | 2,87 | 47 |
| 32,3 | 2,77 | 49 |
Obraz XRPD odpowiadający tabeli 2 przedstawiono na fig. 3.
Obraz NMR w stanie stałym odpowiadający formie B przedstawiono na fig. 4.
Forma C:
Forma krystaliczna C związku o wzorze IIa, która powstaje w wyniku przemywania octanem metylu lub acetonem zawierającym 2 do 4% (wag./obj.) wody, jest jednoznacznie scharakteryzowana jako posiadająca obraz XRPD z odległościami d 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, 7,50, 6,46, 6,08, 5,11, 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, 3,67, 3,41, 3,20, 2,86, i 2,75 angstremy. Bardziej kompletne dane XRPD dla tego związku przedstawiono poniżej w Tabeli 3.
T a b e l a 3
Obraz dla związku o wzorze IIa przemywanego octanem metylu lub acetonem zawierającym 2-3% (wag./obj.) wody (Forma C).
| Kąt (°2Theta) | Odległość D (angstremy) | I/Imax (%) |
| 4,8 | 18,29 | 50 |
| 6,8 | 12,94 | 22 |
| 7,8 | 11,25 | 28 |
| 10,7 | 8,28 | 65 |
| 11,8 | 7,50 | 45 |
| 13,7 | 6,46 | 44 |
| 14,6 | 6,08 | 45 |
| 17,3 | 5,11 | 30 |
| 18,6 | 4,78 | 44 |
| 19,14 | 4,63 | 67 |
| 19,9 | 4,45 | 42 |
| 21,0 | 4,22 | 35 |
| 22,1 | 4,02 | 100 |
| 24,2 | 3,67 | 60 |
| 26,1 | 3,41 | 50 |
| 27,9 | 3,20 | 59 |
| 31,3 | 2,86 | 38 |
| 32,5 | 2,75 | 39 |
Obraz XRPD odpowiadający tabeli 3 przedstawiono na fig. 5.
Widmo NMR w stanie stałym dla związku o wzorze IIa przemytego octanem metylu lub acetonem zawierającym 2-3% (wag./obj.) wody (Forma C) przedstawiono na fig. 6.
Poniższe przykłady dostarczono dla celów ilustracyjnych i nie należy ich w żadnym razie interpretować jako ograniczenia ujawnionego tu wynalazku.
PL 218 808 B1
P r z y k ł a d 1
Do aparatu do uwodorniania wprowadzono 63 g katalizatora 5% Pd na węglu (sucha masa) w 1,8 I wody. Naczynie umieszczono pod wodorem, następnie odpowietrzono i umieszczono pod azotem. Dodano wodorotlenek sodu (68 g, 50% wagowych), ustawiając pH na wartość około 7,5 za pomocą dwutlenku węgla.
Fosforan enolu (170 g) i tiol (86 g) rozpuszczono w 1,3 I N-etylopirolidynonu (NEP). Mieszaninę ochłodzono do poniżej -40°C i dodano 1,1,3,3-tetrametyloguanidynę (109 g). Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną załadowano do aparatu do uwodorniania w temperaturze poniżej 15°C, ustawiając pH na około 8 dwutlenkiem węgla. Naczynie umieszczono pod wodorem. Po zakończeniu reakcji odpowietrzono wodór i mieszaninę reakcyjną poddano obróbce węglem aktywnym i przesączono. Przesącz ekstrahowano alkoholem izoamylowym, zawierającym kwas difenylofosforowy (240 g) i 50% NaOH (44 g). Uzyskany roztwór wodny ekstrahowano następnie alkoholem izoamylowym, otrzymując roztwór wodny zawierający co najmniej 90 mg/ml związku o wzorze IIa (głównie w stabilizowanej formie 4). Obie ekstrakcje przeprowadzono stosując dwa separatory wirówkowe CINC (Costner Industries Nevada Corporation) ustawione szeregowo z ekstrakcją przeciwprądową. Dodano 1-propanol (20% objętościowych) i uzyskany roztwór ochłodzono do poniżej -5°C. pH ustawiono na 5,5 w temperaturze poniżej -5°C, stosując roztwór kwasu octowego w metanolu (3M). Do roztworu wodnego z ekstrakcji dodano metanol i 1-propanol do łącznych objętości 0,5 i 0,25. Uzyskany roztwór zaszczepiono zawiesiną zawierającą 0,1 g związku o wzorze IIa w mieszaninie wody, metanolu i 1-propanolu (odpowiednio 2, 1, i 0,5 ml) sporządzoną w temperaturze -10°C. Następnie krystalizowano produkt w temperaturze poniżej -5°C przez dodanie metanolu i 1-propanolu w ilości takiej, że łączna objętość każdego z nich wynosiła jedną objętość w stosunku do roztworu wodnego z ekstrakcji, i wydzielono przez filtrację, otrzymując krystaliczny stały związek o wzorze IIa (Forma A). Substancję stałą przemyto mieszaniną 2-propanolu i wody (85:15 obj./obj., 10 ml/g związku IIa według oznaczenia) w temperaturze poniżej 10°C, otrzymując związek o wzorze IIa w postaci krystalicznej substancji stałej (Forma B).
Krystaliczny związek sól sodowa kwasu (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[3-karboksyfenylo)amino]karbonylo]-pirolidyn-4-ylo]tio]-4-metylo-6-(1-hydroksyetylo)-7-okso-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylowego (wzór IIa) otrzymany przez przemywanie osadu mieszaniną 2-propanolu zawierającego wodę (85:15 obj./obj.) octanem metylu zawierającym 2% (wag./obj.) wody (20 ml/g związku IIa według oznaczenia) daje nową formę krystaliczną związku o wzorze IIa (Forma C).
Krystaliczną substancję otrzymaną przez przemywanie osadu mieszaniną octanu metylu zawierającego 2% (wag./obj.) wody (Forma C) umieszczono pod próżnią, stosując przemiatanie azotem poprzez substancję stałą. Temperaturę placka osadu utrzymywano poniżej 7°C. Temperatura punktu rosy azotu podczas operacji zmniejszania zawartości resztkowego rozpuszczalnika wynosiła co najmniej 2°C poniżej temperatury placka. Zawartość wody w substancji stałej utrzymywano na poziomie między 16 i 20%. Operację zakończono suchym azotem, otrzymując związek o wzorze IIa zawierający 16 do 22% wody i poniżej 1,5% octanu metylu oraz poniżej 0,5% resztkowych rozpuszczalników alkoholowych. Ubytek czystości na podstawie analizy HPLC typowo wynosi 0,2 do 0,5% pola powierzchni.
YMCbasic 250x4,6 mm 90:10 do 60:40 (obj./obj.) 0,05% H3PO4 acetonitryl w ciągu 20 minut, następnie utrzymywać przez 5 min; 1,0 ml/min; UV @ 225 nm; czas retencji = 10,3 min. UV (nm, H2O) 294; FT-IR (Nujol™ mull, cm-1) 3650-3600, 1751, 1695, 1559, 1459, 1377, 771; 1H NMR (500,13 MHz, D2O z dioksanem jako wzorcem wewnętrznym przy δ = 3,75) δ 7,86 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 4,62 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 4,21 (om, 1H), 4,18 (dd, 1H, J = 9,5, 2,4 Hz), 4,07 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H, J = 12,3, 6,8 Hz), 3,47 (dd, 1H, J = 12,3, 5,6 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 6,0, 2,4 Hz), 3,31 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1,27 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,17 p, 3H, J= 6,8 Hz); 13C NMR (100,61 MHz, D2O) δ 177,3, 175,3, 168,4, 167,7, 138,4, 138,1, 137,0, 134,5, 130,0, 127,0, 124,9, 122,5, 65,9, 60,9, 59,5, 56,7, 53,2, 43,5, 41,4, 35,5, 20,9, 16,7; FTI-CR/MS obliczono dla [C22H25N3O7S + H]+ : 476,1486; stwierdzono: 476,1498.
P r z y k ł a d 2 (porównawczy)
Formę B soli sodowej kwasu (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[3-karboksyfenylo)-amino]-karbonylo]pirolidyn-4-ylo]tio]-4-metylo-6-(1 -hydroksyetylo)-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylowego (31,6 g zawierające 22% 2-propanolu, 20,1 g według oznaczenia) zawieszono w 50 ml octanu metylu zawierającego 4% (wag./obj.) wody w temperaturze 4°C przez 0,5 h. Spuszczono rozpuszczalnik do wysokości złoża i placek zawieszono w 50 ml octanu metylu zawierającego 4% (wag./obj.) wody w temperaturze 4°C przez 1,5 h. Następnie osad przemyto 3 x 50 ml octanu metylu zawierającego 4% (wag./obj.) wody. Przez osad przepuszczono suchy azot, stosując próżnię dla utrzymania
PL 218 808 B1 przepływu 200-500 ml/min (0,6-1,5 SLPH/gram oznaczonego związku). Osad od czasu do czasu mieszano. Po około 3 h, poziom octanu metylu zmniejszył się do poniżej 1% i nie wykrywano 2-propanolu (<0,05%). Za pomocą analizy HPLC zaobserwowano ubytek czystości poniżej 0,2% pola powierzchni.
P r z y k ł a d 3
Formę A soli sodowej kwasu (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[3-karboksyfenylo)amino]karbonylo]pirolidyn-4-ylo]tio]-4-metylo-6-(1-hydroksyetylo)-7-okso-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylowego otrzymanej przez krystalizację 6,8 g soli sodowej z mieszaniny wody, metanolu i 1-propanolu (1:1,25:1,25 obj./obj./obj.) przemyto w temperaturze 9°C 4 x 50 ml acetonu zawierającego 5% (wag./obj.) wody. Następnie przez osad przepuszczano azot o kontrolowanej wilgotności (punkt rosy <0°C), zmniejszając poziom acetonu do poniżej 0,5%. Nie wykryto metanolu i 1-propanolu (<0,05%). Zawartość wody w próbkach pobranych podczas operacji 15 do 19%. Za pomocą analizy HPLC zaobserwowano ubytek czystości poniżej 0,3% pola powierzchni.
P r z y k ł a d 4 (porównawczy)
Formę B soli sodowej kwasu (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[3-karboksyfenylo)amino]karbonylo]-pirolidyn-4-ylo]tio]-4-metylo-6-(1-hydroksyetylo)-7-okso-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylowego (5,5 kg, 2-propanol 17,3%, 1-propanol 0,3%, metanol 0,02%, woda 12,3%, czystość według HPLC 99,1% pola powierzchni) załadowano do suszarki filtracyjnej z mieszaniem Cogeim. Przez osad przepuszczano suchy azot, ochłodzony do 12-14°C z szybkością 5 SLPH/gram związku oznaczonego o wzorze IIa przez około 7 h (temperatura płaszcza 3°C, temperatura osadu 6-7°C). Przepływ azotu ustawiono na 7 SLPH/gram związku oznaczonego, a punkt rosy kontrolowano na poziomie -2 do 2°C, zmniejszając poziom resztkowego 2-propanolu do 0,4% (zawartość wody 14%). Całkowity czas operacji zmniejszania zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego wyniósł około 50 h. Proces ten typowo powoduje ubytek czystości mierzony za pomocą HPLC około 1% pola powierzchni.
P r z y k ł a d 5 (porównawczy)
Sól sodową kwasu (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[3-karboksyfenylo)-amino]karbonylo]pirolidyn-4-ylo]tio]-4-metylo-6-(1-hydroksyetylo)-7-okso-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylowego wydzieloną przez krystalizację z wody, metanolu i 1-propanolu (około 1,2 kg według oznaczenia, czystość według HPLC 98,7% pola powierzchni) przemyto 4 I mieszaniny 90:10 etanolu i wody ochłodzonej do poniżej 0°C w kotle filtracyjnym o średnicy 30,48 cm. Następnie osad przemyto w temperaturze otoczenia 12 bezwodnego etanolu. Próżnię pod płytą filtracyjną ustawiono tak, aby uzyskać przepływ azotu poprzez placek około 3 SLPH/gram oznaczonego związku o wzorze IIa. Po 4 h, osad był sypkim proszkiem zawierającym 19% etanolu i 1% wody, w którym nie wykryto metanolu i 1-propanolu # (czystość 98,5% pola powierzchni według HPLC). Wilgotność względną strumienia azotu ustawiono na 40 do 60% w temperaturze pokojowej. Po 13,5 h, poziom etanolu zredukowano do 0,8%. Czystość wynosiła 97,2% pola powierzchni na podstawie analizy HPLC.
Claims (11)
1. Sposób zmniejszania poziomów rozpuszczalników organicznych w stałym karbapenemie o wzorze I:
lub jego solach, w którym to wzorze R1 oznacza wodór, a R2 oznacza fenyl podstawiony grupą karboksylową, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a) przemywanie stałego karbapenemu, zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy składającej się z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu lub ich mieszaniny, rozpuszczalnikiem organicznym wybranym z grupy składającej się z octanu metylu i acetonu lub ich
PL 218 808 B1 mieszaniny zawierającym wodę w ilości 1-5% wag./obj., z wytworzeniem przemytego stałego karbapenemu zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny; i
b) odparowanie resztkowego rozpuszczalnika organicznego z przemytego stałego karbapenemu z użyciem strumienia gazu obojętnego ewentualnie przy zastosowaniu próżni, w temperaturze w zakresie od -15°C do 20°C, z wytworzeniem stałego karbapenemu o wzorze I zawierającego dopuszczalny farmaceutycznie poziom rozpuszczalników organicznych, przy czym podczas procesu utrzymuje się zawartość wody w stałym karbapenemie, skorygowaną o resztkowe rozpuszczalniki organiczne, na poziomie od 13% do 25%.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zawartość wody w stałym karbapenemie, skorygowana o resztkowy rozpuszczalnik organiczny podczas procesu utrzymuje się na poziomie od 16% do 22%.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap odparowania prowadzi się stosując strumień gazu obojętnego w temperaturach poniżej 0°C; pod próżnią ze strumieniem gazu obojętnego w temperaturach poniżej 0°C lub stosując strumień uwodnionego gazu obojętnego, aby utrzymać zawartość wody w substancji stałej od 16 do 22%.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym zawierającym wodę jest octan metylu zawierający od 2% do 4% (wag./obj.) wody.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stałym karbapenem jest związek o wzorze II:
w którym X+ jest wybrany spośród Na+, K+, i Li+, a sposób obejmuje następujące etapy:
a) przemywanie stałego karbapenemu o wzorze II, zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy składającej się z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu lub ich mieszaniny, rozpuszczalnikiem organicznym zawierającym wodę w ilości 1% wag./obj. do 5% wag./obj., wybranym z grupy składającej się z acetonu, octanu metylu i ich mieszaniny, z wytworzeniem przemytego stałego karbapenemu o wzorze II zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny; i
b) odparowanie resztkowego rozpuszczalnika organicznego z przemytego stałego karbapenemu o wzorze II z użyciem gazu obojętnego i ewentualnie przy zastosowaniu próżni w temperaturze od -15°C do 20°C, z wytworzeniem stałego karbapenemu o wzorze II zawierającego dopuszczalne farmaceutycznie poziomy resztkowego rozpuszczalnika organicznego, przy czym podczas procesu utrzymuje się zawartość wody w karbapenemie na poziomie 13% do 25%.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym zawierającym wodę jest octan metylu zawierający od 2% do 4% (wag./obj.) wody.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że etap odparowania prowadzi się stosując strumień gazu obojętnego w temperaturach poniżej 0°C; lub pod próżnią ze strumieniem gazu obojętnego w temperaturach poniżej 0°C.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako strumień gazu obojętnego stosuje się gazowy azot, a szybkość przepływu strumienia gazu obojętnego wynosi od 0,3 do 30 SLPH (normalnych litrów/godzinę)/gram związku o wzorze II.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że strumień gazu obojętnego stosowany do zmniejszania zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego jest uwodniony, tak że zawartość wody w substancji stałej podczas operacji zmniejszania zawartości resztkowego rozpuszczalnika organicznego utrzymuje się na poziomie 13% do 25%.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stałym karbapenem jest sól monosodowa kwasu (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[3-karboksyfenylo)amino]-karbonylo]pirolidyn-4-ylo]tio]-4-metylo-6-(1-hydroksyetylo)-7-okso-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego przedstawiona wzorem IIa:
PL 218 808 B1 a sposób obejmuje następujące etapy:
a) przemywanie stałego karbapenemu o wzorze IIa zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy składającej się z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu lub ich mieszaniny octanem metylu zawierającym 1-5% (wag./obj.) wody, z wytworzeniem przemytego stałego karbapenemu o wzorze IIa zawierającego resztkowy rozpuszczalnik organiczny; i
b) odparowanie resztkowego rozpuszczalnika organicznego z przemytego stałego karbapenemu o wzorze IIa pod próżnią z zastosowaniem strumienia uwodnionego azotu o szybkości przepływu od 0,3 do 30 SLPH (normalnych litrów/godzinę)/gram związku i w temperaturze 0°C lub poniżej, z wytworzeniem stałego karbapenemu o wzorze IIa zawierającego dopuszczalne farmaceutycznie poziomy resztkowych rozpuszczalników organicznych, przy czym podczas procesu utrzymuje się zawartość wody w karbapenemie na poziomie 13% do 25%.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że octan metylu zawiera od 2% do 4% (wag./obj.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32513001P | 2001-09-26 | 2001-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371666A1 PL371666A1 (pl) | 2005-06-27 |
| PL218808B1 true PL218808B1 (pl) | 2015-01-30 |
Family
ID=23266556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371666A PL218808B1 (pl) | 2001-09-26 | 2002-09-20 | Sposób zmniejszania poziomów rozpuszczalników organicznych w stałym karbapenemie |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7022841B2 (pl) |
| EP (1) | EP1474426B8 (pl) |
| JP (1) | JP4480396B2 (pl) |
| KR (1) | KR100628676B1 (pl) |
| CN (2) | CN100338064C (pl) |
| AT (1) | ATE518864T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002341747B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0212411B8 (pl) |
| CA (1) | CA2461565C (pl) |
| CY (1) | CY1112092T1 (pl) |
| DK (1) | DK1474426T3 (pl) |
| EA (1) | EA008168B1 (pl) |
| ES (1) | ES2368997T3 (pl) |
| HU (1) | HU230700B1 (pl) |
| IL (1) | IL160413A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04002797A (pl) |
| NZ (1) | NZ531174A (pl) |
| PL (1) | PL218808B1 (pl) |
| PT (1) | PT1474426E (pl) |
| RS (1) | RS52410B (pl) |
| UA (1) | UA78524C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003027067A2 (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003026572A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of ertapenem sodium |
| PL368984A1 (pl) * | 2001-11-16 | 2005-04-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Sposób otrzymywania krystalicznej postaci imipenemu |
| MX2007006018A (es) * | 2004-11-30 | 2007-06-07 | Astellas Pharma Inc | Suspension farmaceutica oral novedosa de cristal de cefdinir. |
| CN100457760C (zh) * | 2005-10-20 | 2009-02-04 | 上海交通大学 | 尔他培南钠盐的制备方法 |
| US8293894B2 (en) * | 2006-11-20 | 2012-10-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| CN101367812B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰胺基环戊烯酸取代的培南衍生物 |
| CN101372490B (zh) * | 2007-08-15 | 2011-02-09 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基氮杂环乙烯基氮杂环的培南衍生物 |
| US20110172201A1 (en) * | 2008-06-11 | 2011-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparing a carbapenem antibiotic composition |
| CN102558182B (zh) | 2010-12-31 | 2015-02-11 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 |
| CN102363617B (zh) * | 2011-11-09 | 2013-09-18 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法 |
| US20150038726A1 (en) * | 2012-04-04 | 2015-02-05 | Hospira, Inc. | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| IN2013MU03862A (pl) | 2013-12-11 | 2015-07-31 | Unimark Remedies Ltd | |
| CN113416193B (zh) * | 2021-08-23 | 2021-12-17 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 厄他培南钠新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| IE60588B1 (en) | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| JP3048196B2 (ja) * | 1991-06-20 | 2000-06-05 | 第一製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| GB9202298D0 (en) | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CZ290002B6 (cs) * | 1992-03-11 | 2002-05-15 | Sankyo Company Limited | Antimikrobiální karbapenemové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
| ZA938438B (en) * | 1992-11-17 | 1994-06-20 | Sankyo Co | Crystalline carbapenem derivative |
| DE69714841T2 (de) * | 1996-04-26 | 2003-05-28 | Sankyo Co | Ein 1-methylcarbapenem-derivat |
| US6180783B1 (en) | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| US5872250A (en) | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| JP3953274B2 (ja) | 1998-03-02 | 2007-08-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネム抗生物質の合成方法 |
| TWI250160B (en) * | 1999-07-06 | 2006-03-01 | Sankyo Co | Crystalline 1-methylcarbapenem compound |
| AR035728A1 (es) * | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
| WO2003026572A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of ertapenem sodium |
-
2002
- 2002-09-20 PL PL371666A patent/PL218808B1/pl unknown
- 2002-09-20 US US10/485,134 patent/US7022841B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 CA CA002461565A patent/CA2461565C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 ES ES02775896T patent/ES2368997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 EP EP02775896A patent/EP1474426B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 JP JP2003530658A patent/JP4480396B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 KR KR1020047004533A patent/KR100628676B1/ko active IP Right Grant
- 2002-09-20 IL IL16041302A patent/IL160413A0/xx unknown
- 2002-09-20 BR BRPI0212411A patent/BRPI0212411B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 UA UA20040403037A patent/UA78524C2/uk unknown
- 2002-09-20 RS YU22404A patent/RS52410B/en unknown
- 2002-09-20 AU AU2002341747A patent/AU2002341747B2/en not_active Expired
- 2002-09-20 NZ NZ531174A patent/NZ531174A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 DK DK02775896.0T patent/DK1474426T3/da active
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/029879 patent/WO2003027067A2/en active IP Right Grant
- 2002-09-20 AT AT02775896T patent/ATE518864T1/de active
- 2002-09-20 MX MXPA04002797A patent/MXPA04002797A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 HU HU0500329A patent/HU230700B1/hu unknown
- 2002-09-20 EA EA200400474A patent/EA008168B1/ru unknown
- 2002-09-20 PT PT02775896T patent/PT1474426E/pt unknown
- 2002-09-20 CN CNB028184319A patent/CN100338064C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 CN CNB2006100043356A patent/CN100387599C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-10-31 CY CY20111101043T patent/CY1112092T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE40794E1 (en) | Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation | |
| AU2002331885A1 (en) | Crystalline forms of ertapenem sodium | |
| PL218808B1 (pl) | Sposób zmniejszania poziomów rozpuszczalników organicznych w stałym karbapenemie | |
| RU2118959C1 (ru) | ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| SK278367B6 (en) | Process for preparation and/or purification of clavulanic acid and intermediate products | |
| US7071330B2 (en) | Process for carbapenem synthesis | |
| AU2002341747A1 (en) | Process for making carbapenem compounds | |
| AU2002234240A1 (en) | Improved process for carbapenem synthesis | |
| EP0131147A1 (en) | Crystalline amoxycillin salt | |
| WO1994021647A1 (en) | Diclavulanate salt with a diamine and process of preparation | |
| US7078534B2 (en) | Process for the preparation of crystalline N-formimidoyl thienamycin monohydrate (imipenem monohydrate) | |
| US20100311984A1 (en) | Process for the preparation of carbapenem antibiotic | |
| US7241885B2 (en) | Process for the isolation of crystalline imipenem | |
| KR20050099548A (ko) | 카르바페넴 중간체의 결정 | |
| US3821208A (en) | Recovery of cephalosporin c and derivatives thereof | |
| SK280291B6 (sk) | Kryštalické adičné soli obidvoch diastereomérov 1- | |
| HRP20040264A2 (en) | Process for making carbapenem compounds | |
| WO2012081033A2 (en) | A process for preparation of imipenem |