BRPI0212411B1 - ' processos para reduzir os níveis de solventes orgânicos em um sólido de carbapenem, e para fabricar um hidrato cristalino' - Google Patents
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Abstract
"processos para reduzir os níveis de solventes orgânicos e para fabricar um novo hidrato cristalino, e, composto". a presente invenção diz respeito a um processo para reduzir os níveis de solventes orgânicos a níveis farmaceuticamente aceitáveis em sólidos de carbapenem cristalinos termicamente instáveis, representados pela fórmula i ou um sal destes, em que r~ 1~ e r~ 2~, são os mesmos ou diferentes e são selecionados de h,alquila, arila e heteroarila, compreendendo a lavagem de um sólido de carbapenem contendo solvente orgânico com um solvente orgânico contendo água; e usando-se vácuo e/ou gás inerte (hidratado ou seco) em temperatura baixa para produzir um composto da fórmula i contendo níveis farmaceuticamente aceitáveis de solventes orgânicos, em que o teor de água do sólido de carbapenem cristalino, corrigido quanto ao solventes orgânicos, é mantido de cerca de 13% a cerca de 25% durante o processo.
Description
“PROCESSOS PARA REDUZIR OS NÍVEIS DE SOLVENTES ORGÂNICOS EM UM SÓLIDO DE CARBAPENEM, E PARA FABRICAR UM HIDRATO CRISTALINO” FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os carbapenem são uma classe ampla de compostos antibióticos úteis para o tratamento de doenças infecciosas incluindo bactérias de gram positivo e negativo, aeróbicas e anaeróbieas. A Patente U.S, N-. 5.478.820 de Betts, designada a Zeneca Ltd. explica os compostos de carbapenem, sais e ésteres hidrolisãveis destes, da fórmula geral: úteis como antibióticos, bem como um método para a preparação destes.
No geral, os solventes orgânicos que são usados na cristalização de compostos de carbapenem são difíceis de remover do produto final por causa da estabilidade limitada dos compostos. Ver Takeuchi, Y. et ai, Chem, Pharm. BulL VoL 41, N“ 11, 1993, pp. 1998 a 2002. Estes solventes devem ser reduzidos a níveis que são aceitáveis para o uso farmacêutico. O nível farmaceuticamente aceitável depende do solvente e da dose diária máxima a serem administrados. As normas para que seja aceitável são fornecidas pela Iniemalíonal Conference on Harmonisation (ICH), Para os solventes orgânicos que seriam usados cm procedimentos farmacêuticos c para doses tipicamente usadas no tratamento de infecção bacteriana, o limite farmaceuticamente aceitável seria de cerca de 2%. A redução de solventes orgânicos a níveis farmaceuticamente aceitáveis pode ser, algumas vezes, realizada pelo aquecimento de um composto sob vácuo ou em uma corrente de gás inerte. Entretanto, o processo de aquecimento pode resultar em degradação significante destes compostos termicamente instáveis.
No presente caso, os sólidos de carbapenem isolados por cristalização a partir de misturas de água/álcool tomam-se amorfos quando o teor de água do sólido é reduzido abaixo de um certo nível. O solvente orgânico remanescente no sólido quando este toma-se amorfo não é facilmente removido e permanece acima do limite farmaceuticamente aceitável. Esta invenção diz respeito a um processo para reduzir os níveis de solventes orgânicos em sólidos de carbapenem cristalinos enquanto se minimiza a degradação do antibiótico termicamente instável para dar um produto que é aceitáveis para o uso farmacêutico.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um processo para reduzir os níveis de solventes orgânicos em sólidos de carbapenem termicamente instáveis a níveis farmaceuticamente aceitáveis, compreendendo a lavagem de um sólido de carbapenem da fórmula I: I contendo solvente orgânico com um solvente orgânico contendo água para produzir um sólido de carbapenem lavado, contendo solvente orgânico residual e, evaporando-se o solvente orgânico residual no sólido de carbapenem lavado, usando-se vácuo e/ou gás inerte em temperatura baixa para produzir um sólido de carbapenem da fórmula I ou um sal deste, contendo níveis farmaceuticamente aceitáveis de solventes orgânicos, em que o teor de água dos sólidos de carbapenem, corrigido quanto ao solvente orgânico, é mantido de cerca de 13% a cerca de 25% durante o processo, em que Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de H, alquila, arila e heteroarila, as ditas alquila, arila e heteroarila opcionalmente substituídas.
Um segundo aspecto da invenção diz respeito a uma forma cristalina, Forma C, produzida no processo. Os níveis de solventes orgânicos residuais são mais facilmente reduzidos em sólidos que contêm esta forma cristalina, minimizando, desse modo, a degradação incorreu no processo. Um método de preparação da dita forma de cristal também é divulgada. Este e outros aspectos da invenção são realizados em uma revisão profunda do relatório descritivo como um todo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A invenção é descrita em conexão com as seguintes figuras, das quais: A Figura 1 é o padrão de Diffação em Pó de Raio X para a forma de cristal A do Composto lia cristalizado a partir de uma mistura de água, metanol e 1-propanol. A Figura 2 é o espectro de RMN em estado sólido para a forma de cristal A do Composto lia cristalizado a partir de uma mistura de água, metanol e 1-propanol. A Figura 3 é o padrão de Diffação em Pó de Raio X para a Forma de cristal B do Composto lia depois de entrar em contato com o 2-propanol contendo 15% de água. A Figura 4 é o espectro de RMN em estado sólido para a Forma de cristal B do Composto lia depois de entrar em contato com o 2-propanol contendo 15% de água. A Figura 5 é um padrão de Diffação em Pó de Raio X para a Forma de cristal C do Composto lia que resulta da lavagem do sólido contendo Forma de cristal B do Composto lia com acetato de metila contendo 2% de (p/v) água. A Figura 6 é um espectro de RMN em estado sólido para a Forma de cristal C do Composto lia que resulta da lavagem do sólido contendo a Forma de cristal B do Composto lia com acetato de metila contendo 2% (p/v) de água.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma forma de realização da invenção é divulgado um processo para reduzir os níveis de solventes orgânicos em um sólido de carbapenem da fórmula I: I ou sais deste, em que R\ e R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados de H, alquila, arila e heteroarila, as ditas alquila, arila e heteroarila opcionalmente substituídas, compreendendo as etapas de: a) lavar o sólido de carbapenem contendo solvente orgânico com um solvente orgânico contendo água para produzir um sólido de carbapenem lavado contendo solvente orgânico residual; e b) evaporação do solvente orgânico residual no sólido de carbapenem lavado usando-se vácuo e/ou gás inerte em temperatura baixa para produzir um composto da fórmula I contendo níveis farmaceuticamente aceitáveis de solventes orgânicos.
Em uma sub-forma de realização desta invenção é divulgado um processo em que R e R são definidos para dar o composto da fórmula II: II em que X+ é selecionado de Na+, K+ e Li+.
Como utilizado aqui, o termo “alquila” refere-se a substituintes retos, ramificados ou cíclicos de alcano monovalente (hidrocarboneto) com 1 a 15 átomos de carbono a menos que de outra maneira definido. Os grupos alquila retos ou ramificados preferidos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila e t-butila. Os grupos cicloalquila preferidos incluem ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila. Alquila também inclui um grupo alquila substituído por um grupo cicloalquila tal como ciclopropilmetila.
Alquila também inclui um grupo alquila reto ou ramificado que contém ou é interrompido por uma porção de cicloalquileno. Os exemplos incluem o seguinte: em que: x’ e y’ = de 0 a 10; e w e z = de 0 a 9.
Quando a alquila substituída está presente, esta refere-se a um grupo alquila reto, ramificado ou cíclico como definido acima, substituído por 1 a 3 grupos como definido com respeito a cada variável.
Arila refere-se a anéis aromáticos por exemplo, fenila, fenila substituída e grupos semelhantes bem como anéis que são fundidos, por exemplo, naftila e outros. Deste modo, a arila contém pelo menos um anel que tem pelo menos 6 átomos, com até dois tais anéis estando presente, contendo até 10 átomos neste, com ligações duplas altemantes (ressonantes) entre átomos de carbono adjacentes. Os grupos arila preferidos são fenila e naftila. Os grupos arila também podem ser substituídos como definido abaixo. As arilas substituídas preferidas incluem fenila e naftila substituídas por um a três grupos. O termo “heteroarila” refere-se a um grupo de hidrocarboneto aromático monocíclico que tem de 5 a 6 átomos no anel, ou um grupo aromático bicíclico que tem de 8 a 10 átomos, contendo pelo menos um heteroátomo, O, S ou N, em que um átomo de carbono ou de nitrogênio é o ponto de ligação e, em que um átomo de carbono adicional é opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado de O ou S, e em que de 1 a 3 átomos de carbono adicionais são opcionalmente substituídos por heteroátomos de nitrogênio. O grupo heteroarila é opcionalmente substituído por até três grupos.
Heteroarila inclui grupos aromáticos e parcialmente aromáticos que contém um ou mais heteroátomos. Os exemplos deste tipo são tiofeno, purina, imidazopiridina, piridina, oxazol, tiazol, oxazino, pirazol, tetrazol, imidazol, piridina, pirimidina, pirazina e triazina. Os exemplos de grupos parcialmente aromáticos são tetraidroimidazo[4,5-c]piridina, ftalidila e sacarinila, como definido abaixo.
Alquila substituída, arila e heteroarila e, as porções substituídas de aralquila, aralcóxi, heteroaralquila, heteroaralcóxi e grupos semelhantes são substituídos por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de halo, hidróxi, ciano, acila, acilamino, aralcóxi, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonila, alquila, alcóxi, arila, arilóxi, aralcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, trifluorometila, carbamoilóxi alquila Ci_6, ureído alquila Ci.6, carbamoíla, carbamoilalquila Ci_6 ou mono- ou dialquila Ci.6 carbamoilalquila Cj_6 e sulfonilamino. X+ é um grupo de equilíbrio de carga selecionado de Na+, K+ e Li+, preferivelmente Na+.
Os sais incluídos dentro da invenção são aqueles conhecidos na técnica por serem aceitáveis para o uso farmacêutico.
Uma faixa ampla de solventes orgânicos podem ser reduzidos a níveis farmaceuticamente aceitáveis por este processo incluindo álcoois C\ a C5 tais como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol e outros, ésteres de C3 a C8 ou cetonas tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila, acetona, metil etil cetona e outros, éteres tais como tetraidrofurano e dioxano, amidas tais como dimetilformamida e dimetilacetamida e nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila ou uma mistura destes. Tipicamente, os solventes orgânicos são aqueles usados na cristalização do carbapenem ou na lavagem do produto para remover impurezas. Os solventes preferidos são metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol ou uma mistura destes, com o mais preferido sendo metanol, 1-propanol e 2-propanol.
Para os propósitos desta invenção os solventes orgânicos contendo água que são úteis na lavagem dos sólidos de carbapenem permitindo a redução do solvente em temperatura baixa incluem solventes voláteis, não hidroxílicos, tais como, acetato de metila, acetonitrila, tetraidrofurano e, acetona ou uma mistura destes contendo de 1 a 5% (p/v) de água. O preferido é acetato de metila contendo cerca de 2 a cerca de 4% (p/v) de água. Um composto da fórmula II forma um hidrato cristalino quando lavado com estes solventes contendo água.
Para os propósitos desta invenção, os solventes orgânicos residuais são aqueles solventes orgânicos remanescentes no sólido de carbapenem depois da etapa de lavagem, tal como álcoois Cj a C5 (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol e outros), ésteres C3 a Cg ou cetonas (por exemplo, acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila, acetona, metil etil cetona e outros), éteres (por exemplo, tetraidrofurano e dioxano), amidas (por exemplo, dimetilformamida e dimetilacetamida) e nitrilas (por exemplo, acetonitrila e propionitrila) ou uma mistura destes.
Para os propósitos desta invenção o termo solvente orgânico ou solventes orgânicos referem-se a um ou mais solventes orgânicos. O termo “hidrato” é usado no sentido convencional para representar os compostos da invenção associados com água. Para os propósitos desta invenção, a redução de solvente orgânico residual é conduzida, tal que o teor de água do composto de carbapenem, corrigido quanto ao solventes orgânicos, é mantido em cerca de 13 a 25%, preferivelmente de 16 a 22%.
Uma ou mais formas de realização desta invenção são aquelas que diz respeito a um processo no qual: - a temperatura dos sólidos de carbapenem é de cerca de -15°C a cerca de 20°C; - a redução nos níveis de solventes orgânicos é conduzida usando-se vácuo e/ou um gás inerte em temperaturas abaixo de cerca de 0°C, um sub-grupo do processo de redução está mantendo o teor de água do sólidos de cerca de 13% a cerca de 25%, preferivelmente de cerca de 16% a cerca de 22%; - a redução nos níveis de solventes orgânicos é conduzida usando-se um gás inerte hidratado em temperaturas abaixo de cerca de 20°C, um sub-grupo do processo de redução está mantendo o teor de água do sólidos de cerca de 13% a cerca de 25%, preferivelmente de cerca de 16% a cerca de 22%; - a redução nos níveis de solventes orgânicos é conduzida usando-se vácuo e um gás inerte hidratado em temperaturas abaixo de cerca de 20°C, um sub-grupo do processo de redução está mantendo o teor de água do sólidos de cerca de 13% a cerca de 25%, preferivelmente de cerca de 16% a cerca de 22%; - o gás inerte é o nitrogênio e a velocidade do gás é de cerca de 0,3 a cerca de 30 SLPH (litros padrão/hora) / grama de ensaio do Composto H; e - o solvente orgânico contendo água e usado na lavagem dos sólidos de carbapenem é selecionado do grupo que consiste de acetato de metila, acetonitrila, tetraidrofurano e, acetona ou uma mistura destes. O acetato de metila, acetonitrila, tetraidrofurano, acetona ou mistura destes contém, no geral, cerca de 1% a cerca de 5% (p/v) de água, preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4% (p/v) de água.
Um aspecto preferido desta invenção é um processo para a redução de solventes orgânicos no sal de sódio do ácido (4R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-3-[[2-[[3-carboxifenil)amino]carbonil]pirrolidin-4-il]tio]-4-metil-6-(l-hidroxietil)-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxílico no sólido de carbapenem representado pelo composto da fórmula lia: Ha compreendendo as etapas de: a) lavar o sólido de carbapenem da fórmula lia contendo solvente orgânico com acetato de metila contendo cerca de 1% a cerca de 5% (p/v) de água para produzir um sólido de carbapenem lavado da fórmula lia; e b) evaporar o solvente orgânico residual no sólido de carbapenem lavado da fórmula lia usando-se vácuo e nitrogênio hidratado em uma velocidade de nitrogênio de cerca de 0,3 a cerca de 30 SLPH (litros padrão/hora) / grama de ensaio do composto e uma temperatura de cerca de 10°C ou abaixo para produzir um composto da fórmula lia contendo níveis farmaceuticamente aceitáveis de solventes orgânicos.
Um outro aspecto desta invenção diz respeito a um processo no qual o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste de metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol.
Um outro aspecto desta invenção é realizado quando o acetato de metila contém cerca de 2 a cerca de 4% (p/v) de água.
Ainda, um outro aspecto da invenção diz respeito a um processo no qual o teor de água do composto de carbapenem durante a redução de solvente orgânico residual é mantido de cerca de 13% a cerca de 25%.
Ainda, um outro aspecto desta invenção diz respeito a um processo no qual a corrente de gás inerte usada na redução de solvente residual é hidratada, tal que o teor de água do sólido é mantido de cerca de 16% a cerca de 22% durante a operação de redução de solvente orgânico residual.
Esta invenção também diz respeito a um processo para a redução de solvente orgânico residual no sal de sódio do ácido (4R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-3-[[2-[[3-carboxifenil)amino]-carbonil]pinOlidin-4-il]tio]-4- metil-6-(l-hidroxietil)-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxílico do sólido de carbapenem da Forma C como caracterizado pelo padrão XRPD representado na Figura 5 e representado pela fórmula lia: lia compreendendo a evaporação do solvente orgânico residual usando-se vácuo e uma corrente de nitrogênio hidratado em uma velocidade de cerca de 0,3 a cerca de 30 SLPH (litros padrão/hora) grama de ensaio do composto e uma temperatura de cerca de 10°C ou abaixo para produzir um composto da fórmula lia contendo níveis farmaceuticamente aceitáveis de solventes orgânicos.
Uma sub-forma de realização desta invenção diz respeito a um processo no qual o solvente orgânico residual é selecionado do grupo que consiste de metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de metila, acetonitrila, tetraidrofurano e acetona ou uma mistura destes.
Uma outra sub-forma de realização da invenção diz respeito a um processo no qual o teor de água dos sólidos de carbapenem durante a redução de solvente orgânico residual é mantido de cerca de 13% a cerca de 25%.
Ainda, uma outra sub-forma de realização desta invenção diz respeito a um processo no qual a corrente de gás inerte usada na redução de solvente orgânico residual é hidratada, tal que o teor de água do sólido é mantido de cerca de 16% a cerca de 22% durante a operação de redução de solvente orgânico residual.
No geral, os compostos da fórmula I, II, lia podem ser sintetizados de acordo com a Patente U.S. N2 4.888.344, concedida em 24 de julho de 1990 a M. Sunagawa, a Patente U.S. N2 4.943.569, a Patente U.S. N2 6,180,783, concedida em 30 de janeiro de 2001, Pat. U.S. N2 5.872.250, concedida em 16 de fevereiro de 1999 bem como a Patente U.S. N2 5.478.820, concedida em 26 de dezembro de 1995 a Betts et al., todas incorporadas aqui por referência a este.
De acordo com um método de preparação, o composto da fórmula lia pode ser preparado como ilustrado no seguinte esquema não limitante: ESQUEMA O processo desta invenção é caracterizado pela lavagem dos sólidos de carbapenem contendo solventes orgânicos com uma mistura de, por exemplo, acetato de metila e água para produzir um sólido de carbapenem lavado contendo, por exemplo, acetato de metila residual. O acetato de metila residual no sólido pode ser então reduzido a um nível farmaceuticamente aceitável em temperatura baixa pela passagem de uma corrente de gás inerte (hidratada ou seca) através dos sólidos ou submetendo os sólidos ao vácuo com ou sem uma corrente de gás inerte (hidratada ou seca). Combinações diferentes de condições fornecem o resultado desejado uma vez que o teor de água dos sólidos de carbapenem é mantido entre cerca de 13 e 25% (corrigido quanto ao solvente orgânico residual). Por exemplo, o teor de água da mistura solvente/água pode ser definido para dar um teor de água suficientemente alto nos sólidos (até cerca de 25% corrigido quanto ao solvente orgânico residual), tal que, os solventes orgânicos residuais possam ser reduzidos a níveis farmaceuticamente aceitáveis usando-se somente vácuo ou uma corrente de gás inerte seco. Neste caso, a temperatura do sólido é controlada abaixo de cerca de 0°C para garantir remoção seletiva do solvente orgânico. Altemativamente, o gás usado na redução de solvente orgânico residual pode ser hidratado para manter o teor de água do sólido acima de cerca de 13% (corrigido quanto ao solvente orgânico residual) durante a operação de redução de solvente orgânico residual. Usando-se gás inerte hidratado, com ou sem vácuo, permite a redução em solventes orgânicos residuais a níveis farmaceuticamente aceitáveis, em temperaturas de até cerca de 20°C.
No geral, a lavagem é conduzida com uma mistura de um solvente orgânico miscível em água não hidroxílico, volátil e água. Os solventes orgânicos preferidos são acetona e acetato de metila. A quantidade de lavagem, no geral, é de cerca de 10 a cerca de 30 ml/g. A temperatura dos sólidos durante a operação de lavagem, no geral, é de cerca de -15°C a cerca de 20°C, preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 10°C. O nível ou os níveis farmaceuticamente aceitáveis depende do solvente ou solventes contidos no sólido de carbapenem lavado, particularmente visto que cada solvente pode ter um limite farmaceuticamente aceitável, diferente. Entretanto, o limite farmaceuticamente aceitável para o sólido de carbapenem como um todo seria cerca de 2%.
Os gases que podem ser usados no processo incluem aqueles gases que seriam considerados inertes ou não reativos com respeito ao produto de carbapenem incluindo, mas não limitado àqueles que são comumente usados em procedimentos farmacêuticos tais como nitrogênio e argônio. O gás inerte preferido é o nitrogênio.
Como seria entendido por uma pessoa com habilidade usual na técnica, o tempo requerido para a redução de solvente orgânico residual é dependente da altura da torta, fluxo de gás, vácuo e temperatura e varia de cerca de meia hora a cerca de 96 horas. Quando um gás tal como nitrogênio é passado através do sólido na redução de solvente orgânico residual, a velocidade de gás, no geral, é de cerca de 0,3 a 30 SLPH / grama de ensaio onde o fluxo de gás é representado em litros padrão por hora. A taxa de remoção de solvente orgânico residual aumenta com a velocidade de gás. A velocidade prática, mais alta, produz portanto, a redução de solvente orgânico residual mais rápida. Quando vácuo é usado, a taxa de redução de solvente orgânico residual aumenta com o aumento de vácuo. O vácuo prático, mais alto, produz portanto, a redução de solvente orgânico residual mais rápida. A razão mais alta é alcançada usando-se uma combinação de nível de vácuo e fluxo de gás através do sólido. Neste caso, o fluxo de gás varia de 0,3 a 30 SLPH / grama de ensaio do composto onde o fluxo de gás é representado em litros padrão por hora. A operação, no geral, é conduzida em uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 20°C, preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 10°C. A umidade da corrente de gás usada na redução de solvente orgânico residual é controlada, tal que o ponto de orvalho do gás é mantido pelo menos a 2°C abaixo da temperatura do sólido para evitar a condensação.
Em um processo preferido, os sólidos de carbapenem que contêm solvente orgânico são primeiro lavados com um solvente orgânico contendo água (tal como acetato de metila contendo de 2 a 4% (p/v) de água) seguido pela redução no nível do solvente orgânico usados na lavagem dos sólidos usando-se vácuo e nitrogênio hidratado enquanto mantêm-se a temperatura do sólido abaixo de cerca de 10°C. Submetendo-se estes sólidos a condições que reduz os níveis de solventes orgânicos residuais mas mantém o teor de água dos sólidos na faixa de cerca de 13% a cerca de 25%, os solventes orgânicos residuais são mais facilmente reduzidos a níveis farmaceuticamente aceitáveis.
Esta invenção também diz respeito a um processo que compreende lavar os sólidos de carbapenem contendo solvente orgânico, primeiro com um solvente anidro tal como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de metila, acetona ou coisa parecida, que produz um sólido amorfo. Os níveis de solvente orgânico residual neste material amorfo podem ser então reduzidos a níveis farmaceuticamente aceitáveis usando-se um gás hidratado tal como nitrogênio, no processo aumentando, desse modo, o teor de água dos sólidos. A invenção também diz respeito a um hidrato cristalino, Forma C, de sal de monossódio do ácido (4R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-3-[[2-[[3-carboxifenil)amino]carbonil]-pirrolidin-4-il]tio]-4-metil-6-(l-hidroxietil)-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxílico que pode ser representado pela seguinte fórmula: lia e um processo para fabricar o mesmo compreendendo a lavagem de uma forma cristalina, Forma A ou Forma B, do composto da fórmula lia com um solvente orgânico selecionado de acetato de metila, acetonitrila, tetraidroíurano, acetona ou uma mistura destes contendo água.
Uma sub-forma de realização desta invenção é realizada quando o composto cristalino é a Forma B e o solvente orgânico usado na lavagem dos sólidos de carbapenem é acetato de metila contendo de 2 a 4% de água. A Forma cristalina C do composto da fórmula lia descrita aqui é um hidrato no qual a água é fracamente ligada. Esta forma cristalina não é termicamente estável e não apresenta um ponto de fusão distinto, bem definido, mas certamente sofre decomposição com perda de água no aquecimento. A forma cristalina é caracterizada abaixo, em virtude do padrão de Difração em Pó de Raio X (XRPD) e do espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) em estado sólido, que são úteis na identificação não ambígua da forma única divulgada aqui. O padrão de XRPD foi coletado em um difratômetro de pó automatizado Philips com controle XRG 3100 e controle PW3710 mpd usando-se radiação de CuKa com um aceleração potencial de 45 kV e uma emissão de filamento de 40 mA. O padrão de difração foi coletado de cerca de 2 a cerca de 40 °2Teta. O espectro de RMN em estado sólido foi gerado usando-se um sistema de RMN Bruker DSX 400WB que opera em 100,6 MHz para 13C e 400,1 MHz para lH usando-se uma sonda de ressonância dupla Bruker MAS 400WB BU com um módulo giratório que aloja um rotor de óxido de zircônio de 7 mm com coberturas finais KEL-F® com um tampão de selo líquido ou coberturas externas de óxido de zircônio. O espectro de C RMN em estado sólido foi adquirido usando-se polarização cruzada (CP), movimento giratório (MAS) e desligamento de alta energia, as amplitudes de pulso de 90° de próton e de carbono foram de ~4 μsegundos com um tempo de contato de 2,0 msegundos. A amostra foi rotacionada a 7,0 kHz e um total de 600 a 800 varreduras foram coletadas com um atraso de reciclagem de 7,0 segundos. Temperatura da amostra entre -20 e -5°C. Uma amplificação de linha de 10 Hz foi aplicado antes do FT ser realizado. As modificações químicas são relatadas na escala TMS usando-se o carbonil carbono de glicina (176,03) como uma referência secundária.
Forma A: A Forma cristalina A do composto da fórmula lia é formada através da cristalização de, ou do contato com uma mistura de água, metanol, e 1-propanol. Esta forma não é ambiguamente caracterizada como tendo o padrão de XRPD 18,44, 13,09, 8,43, 7,58, 6,48, 6,16, 5,55, 5,14, 4,81, 4,50, 4,26, 4,11, 4,02, 3,85, 3,69, 3,41, 3,35, 3,03, 3,25, 3,12, e 2,87 angstroms. Os dados de XRPD mais completos pertencente ao composto é mostrado abaixo na Tabela 1. TABELA 1. Padrão de XRPD para o composto da fórmula lia cristalizado a partir de uma mistura de água, metanol e 1-propanol (Forma A). O padrão de XRPD correspondente a Tabela I é mostrado na Figura 1. O padrão da RMN em estado sólido correspondente a Forma A é mostrado na Figura 2.
Forma B: A Forma cristalina B do composto da fórmula lia é formada através do contato do composto com uma mistura de água e 2-propanol e não é ambiguamente caracterizada como tendo o padrão de XRPD de 18,48, 13,02, 11,27, 8,50, 7,51, 6,51, 6,13, 5,82, 5,13, 4,78, 4,67, 4,50, 4,24, 4,06, 3,85, 3,69, 3,63, 3,41,3,36, 3,31, 3,22,3,11,2,98,2,87, e 2,77 angstroms. Os dados de XRPD mais completos pertencentes ao composto é mostrado abaixo na Tabela 2. TABELA 2. Padrão de XRPD para o composto da fórmula lia contatado com uma mistura de água e 2-propanol (Forma B). O padrão de XRPD correspondente a Tabela 2 é mostrado na Figura 3. O padrão da RMN em estado sólido correspondente a Forma B é mostrado na Figura 4.
Forma C: A Forma cristalina C do composto da fórmula lia, que resulta da lavagem com acetato de metila ou acetona contendo de 2 a 4% (p/v) de água, não é ambiguamente caracterizada como tendo um padrão de XRPD a 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, 7,50, 6,46, 6,08, 5,11, 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, 3,67, 3,41, 3,20, 2,86, e 2,75 angstroms. Os dados de XRPD mais completos pertencentes ao composto é mostrado abaixo na Tabela 3. TABELA 3. Padrão de XRPD para o composto da fórmula lia lavado com acetato de metila ou acetona contendo de 2 a 3% (p/v) de água (Forma C). O padrão de XRPD correspondente a Tabela 3 é mostrado na Figura 5. O espectro da RMN em estado sólido para o composto da fórmula lia lavado com acetato de metila ou acetona contendo de 2 a 3% (p/v) de água (Forma C) é mostrado na Figura 6. O processo preferido compreende a lavagem da Forma cristalina B com acetato de metila contendo água para dar a Forma cristalina C. A Forma cristalina C pode ser fabricada a partir de outras formas cristalinas do composto da fórmula lia, tais como a Forma A, lavando-se a Forma A com um solvente orgânico, tal como acetato de metila, contendo água. Um tal processo seria incluído na corrente invenção.
Os seguintes exemplos são fornecidos para propósitos ilustrativos e não devem ser interpretados de qualquer modo como limitante da invenção divulgada aqui. EXEMPLO 1 Um hidrogenador é carregado com 63 g de catalisador de Pd em carbono a 5% (peso seco) em 1,8 1 de água. O recipiente é colocado sob hidrogênio, depois aberto e colocado sob nitrogênio. Hidróxido de sódio (68 g, 50% em peso) é carregado ajustando-se o pH a cerca de 7,5 com dióxido de carbono. O fosfato de enol (170 g) e o tiol (86 g) são dissolvidos em 1,3 1 de N-etilpirrolidinona (NEP). A mistura é esfriada a abaixo de -40°C e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (109 g) é adicionada. Depois de 3 horas, a mistura de reação é extinta no hidrogenador a abaixo de 15°C ajustando-se o pH para cerca de 8 com dióxido de carbono. O recipiente é colocado sob hidrogênio. Quando a reação está completa, o hidrogênio é ventilado e a mistura de reação é tratada com carbono ativado e filtrada. O filtrado é extraído com álcool iso-amílico contendo ácido difenilfosfórico (240 g) e 50% em peso de NaOH (44 g). A solução aquosa resultante é ainda extraída com álcool iso-amílico para dar uma solução aquosa contendo pelo menos 90 mg/ml do composto da fórmula lia (predominantemente na forma estabilizada, 4). Ambas as extrações são realizadas usando-se dois grupos de separadores centrífugos CINC (Costner Industries Nevada Corporation) em série para a extração contracorrente. 1-Propanol é adicionado (20% em volume) e a solução resultante é esfriada a abaixo de -5°C. O pH é ajustado a 5,5 a abaixo de -5°C usando-se uma solução de ácido acético em metanol (3 M). Metanol e 1-propanol são adicionados em volumes totais de 0,5 e 0,25 com relação à solução aquosa a partir da extração. A solução resultante é semeada com uma pasta contendo 0,1 g do composto da fórmula lia em uma mistura de água, metanol e 1-propanol (2,1, e 0,5 ml, respectivamente) preparada a -10°C. O produto é então cristalizado a abaixo de -5°C pela adição de metanol e 1-propanol para levar o total de cada um a um volume relativo à solução aquosa a partir da extração e isolado por filtração para dar o composto da fórmula lia, sólido cristalino (Forma A). O sólido é lavado com uma mistura de 2-propanol e água (85:15 v/v, 10 ml/g do ensaio de composto lia) a abaixo de 10°C para dar um composto da fórmula lia como um sólido cristalino (Forma B). O composto cristalino sal de sódio do ácido (4R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-3-[[2-[[3-carboxifenil)amino]carbonil]-pirrolidin-4-il]tio]-4-metil-6-(1 -hidroxietil)-7-oxo-1 -azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxílico (fórmula lia) derivado da lavagem do sólido com uma mistura de 2-propanol contendo água (85:15 v/v) com acetato de metila contendo 2% (p/v) de água (20 ml/ g de ensaio de composto lia) para dar uma nova forma cristalina do composto da fórmula lia (Forma C). O material cristalino derivado da lavagem do sólido com uma mistura de acetato de metila contendo 2% (p/v) de água (Forma C) foi colocado sob vácuo com uma passagem de nitrogênio através do sólido. A temperatura da torta foi mantida abaixo de 7°C. O ponto de orvalho do nitrogênio foi de pelo menos 2°C abaixo da temperatura da torta durante a operação de redução de solvente residual. O teor de água do sólido foi mantido entre 16 e 20%. A operação foi completada com nitrogênio seco para dar o composto da fórmula lia contendo de 16 a 22% de água e menos do que 1,5% de acetato de metila e menos do que 0,5% de solventes alcoólicos residuais. A perda em pureza é tipicamente de 0,2 a 0,5% de área pela análise de HPLC. YMCbásico 250 x 4,6 mm 90:10 a 60:40 (v/v) 0,05% de H3P04: acetonitrila durante 20 minutos depois mantido por 5 minutos; 1,0 ml/min; UV @ 225 nm; tempo de retenção = 10,3 min. UV (nm, H20) 294; FT-IR (Nujol® mull, cm'1) 3650-3600, 1751, 1695, 1559, 1459, 1377, 771; ]H RMN (500,13 MHz, D20 com dioxano interno como referência a δ = 3,75) δ 7,86 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 4,62 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 4,21 (om, 1H), 4,18 (dd, 1H, J = 9,5, 2,4 Hz), 4,07 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H, J = 12,3, 6,8 Hz), 3,47 (dd, 1H, J = 12,3, 5,6 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 6,0, 2,4 Hz), 3,31 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,27 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,17 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 13C RMN (100,61 MHz, D20) δ 177,3, 175,3, 168,4, 167,7, 138,4, 138,1, 137,0, 134,5, 130,0, 127,0, 124,9, 122,5, 65,9, 60,9, 59,5, 56,7, 53,2, 43,5, 41,4, 35,5, 20,9, 16,7; FTICR/MS calculado para [C22H25N307S + H]+: 476,1486; encontrado: 476,1498. EXEMPLO 2 A Forma B do sal de sódio do ácido 4R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-3-[[2-[[3-carboxifenil)amino]carbonil]pirrolidin-4-il]tio]-4-metil-6-(l-hidroxi etil)-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxílico (31,6 g contendo 22% de 2-propanol, 20,1 g de ensaio) foi transformada em pasta em 50 ml de acetato de metila contendo 4% (p/v) de água a 4°C por 0,5 h. O solvente foi drenado até parte mais alta do leito e a torta foi transformada em pasta em 50 ml de acetato de metila contendo 4% (p/v) de água a 4°C por 1,5 h. O sólido foi então lavado com 3 x 50 ml de acetato de metila contendo 4% (p/v) de água. Nitrogênio seco foi passado através do sólido usando-se vácuo para manter um fluxo de 200 a 500 ml/min (0,6-1,5 SLPH / grama de ensaio do composto). Os sólidos foram agitados intermitentemente. Depois de cerca de 3 h, o nível de acetato de metila foi reduzido a menos do que 1% e 2-propanol não foi detectado (< 0,05%). Menos do que 0,2% de área de perda em pureza foi observada pela análise de HPLC. EXEMPLO 3 A Forma A do sal de sódio do ácido 4R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-3-[[2-[[3-carboxifenil)amino]carbonil]pirrolidin-4-il]tio]-4-metil-6-(l-hidroxi etil)-7-oxo-1 -azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxílico obtida pela cristalização de 6,8 g do sal de monossódio a partir de uma mistura de água, metanol e 1-propanol (1:1,25:1,25 v/v/v) foi lavada com 4 x 50 ml de acetona contendo 5% (p/v) de água a 9°C. Nitrogênio controlado por umidade (ponto de orvalho < 0°C) foi então passado através do sólido reduzindo o nível de acetona a menos do que 0,5%. Metanol e 1-propanol não foram detectados (< 0,05%). O teor de água das amostras tirado durante a operação foi de 15 a 19%. Menos do que 0,3% de área de perda em pureza foi observado pela análise de HPLC. EXEMPLO 4 A Forma B do sal de sódio do ácido 4R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-3-[[2-[[3-carboxifenil)amino]carbonil]pirrolidin-4-il]tio]-4-metil-6-(l-hidroxi etil)-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxílico (5,5 kg, 2-propanol a 17,3%, 1-propanol a 0,3%, metanol a 0,02%, água a 12,3%, 99,1% de área pura por HPLC) foi carregada a um secador de filtro agitado Cogeim. Nitrogênio seco, esfriado de 12 a 14°C, foi passado através do sólido a 5 SLPH / grama de ensaio do composto da fórmula lia por cerca de 7 horas (camisa a 3°C, temperatura do sólido de 6 a 7°C). O fluxo de nitrogênio foi ajustado a 7 SLPH / grama de ensaio do composto e o ponto de orvalho foi controlado de -2 a 2°C reduzindo-se o nível de 2-proponal residual a 0,4% (teor de água de 14%). O tempo total para a redução de solvente orgânico residual foi de cerca de 50 horas. Este processo tipicamente resulta em cerca de 1% de área de perda em pureza como observado pela análise de HPLC. EXEMPLO 5 O sal de sódio do ácido 4R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-3-[[2-[[3-carboxifeml)amino]carbonil]pirrolidin-4-il]tio]-4-metil-6-(l-hidroxietil)-7-oxo-l-azabiciclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxílico isolado por cristalização a partir de água, metanol e 1-propanol (cerca de 1,2 kg de ensaio, 98,7% de área pura por HPLC) foi lavado com 4 1 de uma mistura 90:10 de etanol e água pré-esfriada a abaixo de 0°C em um pote de filtro de 12 in de diâmetro. O sólido foi então lavado com 12 litros de etanol anidro em temperatura ambiente. O vácuo sob a placa de filtro foi ajustado para atingir um fluxo de nitrogênio através da torta de cerca de 3 SLPH / grama de ensaio do composto da fórmula lia. Depois de 4 horas, o sólido foi um pó de fluxo livre contendo 19% de etanol e 1% de água com metanol e 1-propanol não detectado (pureza de 98,5% de área por HPLC). A umidade relativa da corrente nitrogênio foi ajustada de 40 a 60% em temperatura ambiente. Depois de 13,5 horas, o nível de etanol foi reduzido a 0,8%. A pureza foi de 97,2% de área pela análise de HPLC.
RE1V1ND1CACÕES
Claims (16)
1. Processo para reduzir os níveis de solventes orgânicos em um sólido de carbapenem da fórmula TI: II em que X+ é selecionado de Ma4, K4 e Li4,, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) lavar o sólido de carbapenem contendo solvente orgânico com um solvente orgânico contendo água para produzir um sólido de carbapenem lavado contendo solvente orgânico residual; e b) evaporar o solvente orgânico residual no sólido de carbapenem lavado usando-se vácuo e/ou uma corrente de gás inerte em uma temperatura de -15°C a 20°€ para produzir um sólido de carbapenem da fórmula II contendo níveis farniaeeuticamente aceitáveis de solventes orgânicos; em que o teor de água dos sólidos de carbapenem, corrigido quanto aos solventes orgânicos residuais, é mantido em 13% a 25% durante o processo.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo falo de que o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste de metanol, ctanol, 1 -propanol, 2-propanol, acetato dc metila, acetato de etila, acetato de isopropila, ac e tona e metil etil cetona ou mistura destes.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o teor de água dos sólidos de carbapenem durante o processo é mantido em 16% a 22%, corrigido quanto ao solvente orgânico residual.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de evaporação é conduzida sob vácuo em temperaturas abaixo de 0°C; usando-se uma corrente de gás inerte em temperaturas abaixo de 0°C; sob vácuo com uma corrente de gás inerte em temperaturas abaixo de 0°C ou usando-se uma corrente de gás inerte hidratado para manter o teor de água dos sólidos em 16 a 22%.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico contendo água é selecionado do grupo que consiste de acetato de metila, acetonitrila, tetraidrofurano, e acetona ou uma mistura destes contendo de 1% a 5% (p/v) de água.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é acetato de metila contendo de 2% a 4% (p/v) de água.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste de metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol ou mistura destes; o solvente orgânico contendo água é o acetato de metila contendo de 2% a 4% (p/v) de água.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a etapa de evaporação é conduzida sob vácuo em temperaturas abaixo de 0°C; usando-se uma corrente de gás inerte em temperaturas abaixo de 0°C; ou sob vácuo com uma corrente de gás inerte em temperaturas abaixo de 0°C.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que quando se usa uma corrente de gás inerte, a corrente de gás inerte é o gás nitrogênio e a velocidade da corrente de gás inerte é de 0,3 a 30 SLPH (litros padrão/hora) / grama de ensaio do composto da fórmula II.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a corrente de gás inerte usada na redução de solvente residual é hidratada tal que o teor de água do sólido é mantido em 13% a 25% durante a operação de redução de solvente orgânico residual.
11. Processo para reduzir os níveis de solventes orgânicos em um sólido de carbapenem de sal de monossódio do ácido (4R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-3-[[2-[[3-carboxifenir}amíno]-carbonil]pinOlidin-4-il]do]-4-metil-6-(l-hidroxietil)-7-oxo- l-üzabiciclo[3,2,0Jhept-2-en-2-carboxí]ico representado pela fórmula IIa: lia caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) lavar o sólido de carbapenem da fórmula lia contendo solvente orgânico com acetato de metí Ia contendo de 1 a 5% (p/v) de água para produzir um sólido de carbapenem lavado da fórmula Ha contendo solvente orgânico residual; e b) evaporar o solvente orgânico residual no sólido de carbapenem lavado da formula Ha sob vácuo usando-se uma corrente de nitrogênio hidratado em uma velocidade de nitrogênio de 0,3 a 30 SLPH (litros padrão/hora) / grama de ensaio do composto e uma temperatura de 10°C ou abaixo para produzir um sólido de carbapenem da fórmula Ha contendo níveis farmaceutic amente aceitáveis de solventes orgânicos residuais; em que o teor de água dos sólidos de carbapenem, corrigido quanto aos solventes orgânicos residuais, é mantido em 13% a 25% durante o processo.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste de metanol, etanol, 1 -propanol e 2-propanol ou mistura destes; o acetato de media contém de 2% a 4% (p/v) de água.
13. Processo para reduzir os níveis de solventes orgânicos residuais em um sólido de carbapenem do sal de monossódio do ácido de (4R, 5S, ÓS, 8R, 2’S, 4’S)-3-[[2-[[3-earboxifeni1)amino]-carbonil]pinrolidin-4-il]-t í o J-4-meti 1-6-(1 -b idrox i et i 1) -7 -oxo -1 -azabí c i c 1 o [ 3,2,0 ] hept-2-e n- 2-carboxílico tendo a Forma C e representado pela fórmula lia: lia caracterizado pelo fato de que compreende evaporar o solvente orgânico residual usatido-se vácuo e uma corrente de nitrogênio hidratado em uma velocidade de nitrogênio de 0,3 a 30 SLPH (litros padrão/hora) / grama de ensaio do composto c uma temperatura dc KPC ou abaixo para produzir um sólido de carbapenem da fórmula Ha contendo níveis farmaceuticamente aceitáveis de solventes orgânicos residuais; em que o teor de água do composto de carbapenem durante a redução do solvente orgânicos residual, é mantido em 13% a 25%.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico residual é selecionado do grupo que consiste de metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de metila, acetonitrila, tetraidrofurano e acetona ou uma mistura destes.
15. Processo para fabricar um novo hidrato cristalino. Forma C, do composto da fórmula lia: I Ia caracterizado pelo fato de que compreende a lavagem de um carbapencm cristalino da Forma A ou Forma B com um solvente orgânico selecionado de acetato de metila, acetona ou uma mistura destes contendo água e isolar a Forma € do hidrato cristalino do solido de carbapenem da fórmula lia.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino é a Forma B e o solvente orgânico usado na lavagem do sólido de carbapenem. Forma B, é o acetato de metila contendo de 2% a 4% de água.
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