BRPI0413057B1 - Compostos e processo para preparação de imipenem - Google Patents

Compostos e processo para preparação de imipenem Download PDF

Info

Publication number
BRPI0413057B1
BRPI0413057B1 BRPI0413057-0A BRPI0413057A BRPI0413057B1 BR PI0413057 B1 BRPI0413057 B1 BR PI0413057B1 BR PI0413057 A BRPI0413057 A BR PI0413057A BR PI0413057 B1 BRPI0413057 B1 BR PI0413057B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
formula
petition
imipenem
ketone
Prior art date
Application number
BRPI0413057-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Seop Bae Hyun
Seop Hwang Tae
Yong Ahn Chan
Hoon Oh Chang
Sung Kim Moo
Original Assignee
Choongwae Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Choongwae Pharma Corporation filed Critical Choongwae Pharma Corporation
Publication of BRPI0413057A publication Critical patent/BRPI0413057A/pt
Publication of BRPI0413057B1 publication Critical patent/BRPI0413057B1/pt
Publication of BRPI0413057B8 publication Critical patent/BRPI0413057B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

"processo para preparação de imipenem". descrito aqui é um composto da fórmula ii abaixo: oh onde r~ 1~ é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila; e r~ 2~ e r~ 3~ podem ser idênticos a ou diferentes de cada outro e são cada um independentemente um grupo de arila ou alquila c~ 1-6~, ou um destes derivado, e um processo para preparação do composto da fórmula ii. também descrito é um processo para a preparação de imipenem da fórmula i abaixo: empregando-se o composto da fórmula ii.

Description

(54) Título: COMPOSTOS E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE IMIPENEM (51) Int.CI.: C07D 477/20; A61P 31/04 (30) Prioridade Unionista: 09/12/2003 KR 10-2003-0088857 (73) Titular(es): CHOONGWAE PHARMA CORPORATION (72) Inventor(es): HYUN SEOP BAE; TAE SEOP HWANG; CHAN YONG AHN; CHANG HOON OH; MOO SUNG KIM
1/18 “COMPOSTO E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE IMIPENEM” Campo Técnico [001]A presente invenção se refere a um composto da Fórmula II abaixo: Fórmula II
Figure BRPI0413057B1_D0001
onde
R1 é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila; e R2 e R3 podem ser idênticos a, ou diferentes de cada outro e são cada independentemente um grupo de arila ou alquila C1-6, ou um derivado deste, e um processo para a preparação do composto da Fórmula II.
[002]A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de imipenem da Fórmula I abaixo:
Fórmula I
Figure BRPI0413057B1_D0002
empregando-se o composto da Fórmula II.
[003]O imipenem da Fórmula I é um antibiótico carbapenem como um membro de antibióticos beta-lactâmicos.
Técnica Antecedente [004]O primeiro antibiótico carbapenem a ser descoberto foi a tienamicina, isolada de streptomyces cattleya de ocorrência natural pr Merck Co., U.S.A. em 1976.
[005]Uma vez que a tienamicina é altamente instável quimicamente, a
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 11/38
2/18 despeito dos efeitos farmacológicos superiores, ela não se desenvolveu em medicamentos. Muitas tentativas têm sido feitas para superar a instabilidade química da tienamicina ao mesmo tempo em que mantendo os efeitos farmacológicos da tienamicina. Por exemplo, imipenem, que é um novo derivado da tienamicina sintetizado por Merck Co., é preparado modificando-se o grupo amina da tienamicina em um grupo de N-formimidoíla. O imipenem é um novo conceito de antibiótico com estabilidade garantida. O imipenem tem sido amplamente empregado como um agente terapêutico até hoje. O imipenem como um antibiótico carbapenem é o primeiro composto disponível entre os novos tipos de antibióticos de beta-lactâmicos possuindo um sistema de anel de carbapenem, e mostra estabilidade elevada mesmo na presença de beta-lactamase. Além disso, o imipenem exibe um espectro extremamente amplo de atividade antibiótica contra espécies anaeróbicas e aeróbicas gram-negativas e gram-positivas. O imipenem é preparado somente por síntese química total, ao contrário dos antibióticos de cefalosporina convencionais.
[006]A primeira síntese industrial de imipenem foi reportada em 1981. Desde de 1989, processos de sintéticos melhorados de imipenem têm sido sugeridos.
[007]A Patente U.S. No. 4.292.436, descreve um processo para a preparação de monoidrato de imipenem in situ ativando-se um ceto éster bicíclico, reagindo-se o éster ativado com um composto de N-formimidoil-2-aminoetanotiol protegido por amina, seguido por hidrogenação catalítica empregando óxido de platino como um catalisador para remover a 2-carboxila e os grupos de proteção de amina sem o isolamento de qualquer intermediário, como descrito no Esquema de Reação 1 abaixo:
Esquema de Reação 1
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 12/38
3/18
Figure BRPI0413057B1_D0003
[008]Entretanto, este processo tem a desvantagem que o imipenem é preparado a partir do ceto éster bicíclico em uma produção tão baixa quanto 35% e o processo ainda envolve quatro estágios na preparação do composto de 2aminoetanotiol de N-formimidoíla protegido. Além disso, outra desvantagem do processo é que o grande excesso de água (660 vezes a quantidade do material de partida) e os solventes são necessários para a extração sob lavagem após o composto de 2-aminoetanotiol de N-formimidoíla ser introduzido, resultando em uma desvantagem econômica.
[009]Por outro lado, as Patentes U.S. Nos. 4.845.261 e 4894.450 descrevem um novo processo para continuamente preparar o imipenem a partir de um ceto éster bicíclico através de quatro estágios sem isolamento e purificação de qualquer intermediário. O procedimento do processo é descrito no Esquema de Reação 2
Figure BRPI0413057B1_D0004
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 13/38
4/18 onde Ri é um grupo de p-nitrobenzila.
[010]Como descrito no Esquema de Reação 1, uma vez que o processo consistindo em quatro estágios prossegue in situ sem passar por qualquer separação e purificação, o produto final inevitavelmente contém grandes quantidades de impurezas, que torna a separação e purificação do produto final difícil. Além disso, o processo é acompanhado pelo uso do custoso bis(diclorofenil)fosforocloridrato a fim de ativar o precursor de ceto éster bicíclico.
[011]Uma vez que N-etilpirrolidinona, que é caro empregado como um solvente de reação no Esquema de Reação 2 é um solvente altamente polar orgânico, é difícil remover o solvente da solução aquosa resultante após a conclusão da reação. Além disso, o uso excessivo do solvente de reação (200 vezes a quantidade do material de partida) cria uma carga econômica na industrialização do processo.
[012]A Patente U.S. No. 4.373.772 sugere um processo semi-sintético de monoidrato de imipenem empregando tienamicina isolada de streptomyces cattleya como um material de partida. O procedimento total deste processo está descrito no Esquema de Reação 3 abaixo:
Esquema de Reação 3
Figure BRPI0413057B1_D0005
[013]Como descrito no Esquema de Reação 3, entretanto, uma vez que a tienamicina quimicamente instável é obtida em uma quantidade pequena do microorganismo, o processo é desvantajoso em termos de pobre eficiência econômica. Além disso, o uso de um excesso de água (214 vezes a quantidade do material de partida) como um solvente de reação, causa dificuldades na reação, separação e purificação. Além disso, o processo tem a desvantagem de que 5% ou mais de formamidina de dímero de bis-tienamicina é formado como um subproduto de
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 14/38
5/18 reação indesejado junto com o imipenem do produto desejado.
[014]Dr. Ranbaxy depositou um Pedido PCT internacional (WO 02/36594) referindo-se a um processo para a preparação de imipenem. Este processo é similar ao processo de Merck Co., exceto que um solvente misturado de tetraidrofurano e 1,3dimetil-3,4,5,6-tetraidro-(2H)-pirimidinona custoso é empregado como um solvente de reação. Entretanto, a publicação não se refere a um catalisador de hidrogenação. Além disso, o imipenem do produto final em uma forma cristalina é preparado em um campo muito baixo de 23% de um ceto éster bicíclico como um material de partida por cromatografia de adsorção.
Descrição da Invenção [015]Como declarado acima, de acordo com os processos convencionais para a preparação de imipenem, uma vez que os intermediários são impossíveis de se separar e purificar ou são instáveis, o imipenem do produto é preparado através de estágios de reação contínuos (reação in situ). Como um resultado, a formação de grandes quantidades de impurezas é inevitável.
[016]Por essas razões, as grandes quantidades de impurezas causam dificuldades no processamento, separação e purificação, levando a pureza e produção baixa do produto final.
[017]Em outras palavras, de acordo com os processos sintéticos convencionais de imipenem, uma vez que os estágios de reação total continuamente prosseguem sem qualquer separação dos intermediários devido a pobre estabilidade química dos intermediários, o isolamento e purificação de imipenem são realizados na presença de impurezas. Além disso, o isolamento por cristalização é difícil devido à presença de impurezas, resultando em baixa pureza e produção do produto final.
[018]Além disso, uma vez que os processo convencionais requerem o uso de solventes de reação caros e grande excesso de solventes (200 vezes a quantidade dos materiais de partida), eles têm problemas em termos de pobre eficiência
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 15/38
6/18 econômica e aplicação industrial.
[019]Portanto, a presente invenção tem sido feita em virtude dos problemas acima, e é um objetivo da presente invenção fornecer o novo composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II útil na preparação de monoidrato de imipenem da Fórmula I, e um processo para a preparação do composto de tienamicina da Fórmula II.
[020]É outro objetivo da presente invenção fornecer um processo para a preparação de imipenem empregando o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II.
[021]Como explicado acima, de acordo com o composto da Fórmula II ou um derivado deste da presente invenção, grupos de proteção diferentes são eficazmente introduzidos no grupo de carboxila e grupo amina de tienamicina para obter o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II como um intermediário de imipenem, que é empregado na preparação do monoidrato de imipenem da Fórmula I. De acordo com o processo da presente invenção, o problema de baixa produção de monoidrato de imipenem devido à presença de grandes quantidades de impurezas, resultante de nenhum isolamento e purificação de intermediários, pode ser resolvido. Além disso, o monoidrato de imipenem com uma pureza elevada pode ser preparado do novo composto intermediário da Fórmula II de uma maneira simples. Além disso, a produção e qualidade do monoidrato de imipenem da Fórmula I podem ser grandemente melhoradas.
[022]Uma vez que o processo da presente invenção usa solventes orgânicos comuns e água, os solventes são facilmente removidos após a conclusão da reação. Além disso, uma vez que um catalisador de paládio contendo uma grande quantidade de água é empregado na hidrogenação para a remoção dos grupos de proteção, o perigo na manipulação é consideravelmente reduzido, permitindo o processo da presente invenção prosseguir sob condições de reação moderadas.
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 16/38
7/18
Consequentemente, o processo da presente invenção é economicamente vantajoso e possibilita a preparação de imipenem com nenhuma dificuldade.
Breve Descrição dos Desenhos [023]Os acima e outros objetivos, características e outras vantagens da presente invenção serão mais claramente entendidos a partir da seguinte descrição detalhada tomada em conjunto com os desenhos de acompanhamento, nos quais:
[024]Fig. 1 é um cromatograma LC mostrando a pureza de um composto de cetona;
[025]Fig. 2 é um cromatograma LC mostrando a pureza de um composto de imina;
[026]Fig. 3 é um cromatograma LC mostrando formimidação por Merck;
[027]Fig. 4 é um cromatograma LC mostrando hidrogenação por Merck;
[028]Fig. 5 é um cromatograma LC mostrando formimidação por CWP (Choongwae Pharama Corp.); e [029]Fig. 6 é um cromatograma LC mostrando hidrogenação por CWP.
Melhor Modo para Realização da Invenção
Exemplo 1
Preparação de (5R, 6S) p-nitrobenzil-3-(difenilfosfono)-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-7-ona-2-carboxilato [030]20,0 g de (5R, 6S) p-nitrobenzil-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1azabiciclo[3.2.0]hept-3,7-diona-2-carboxilato da Fórmula III abaixo foram dissolvidos em uma solução de mistura de acetonitrila (100 ml), e tetraidrofurano (100 ml). A temperatura de reação foi reduzida a 0oC - -10oC. À mistura de reação foram seqüencialmente adicionados 11,1 g de N,N-diisopropiletilamina e 18,5 g de difenilclorofosfato. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 - 2 horas ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura da reação em -10oC, produzindo o enol fosfato da Fórmula IV abaixo. O enol fosfato da Fórmula IV foi empregado na próxima
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 17/38
8/18 etapa sem outra separação.
Figure BRPI0413057B1_D0006
Figure BRPI0413057B1_D0007
Exemplo 2
Preparação de (5R, 6S) p-nitrobenzil-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3({2-[(1isopropilideno)amino]etil}tio)-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-7-ona-2-carboxilato [031]Uma solução de reação do derivado de enol fosfato da Fórmula IV preparado no Exemplo 1 foi reduzida de [032]-40oC para -60oC, e em seguida 7,8 g de cloridrato de 2-aminoetanotiol e 11,1 g de diisopropilamina foram seqüencialmente adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 - 1 hora na mesma temperatura. Um solvente tipo cetona foi adicionado à mistura de reação na presença de uma base, agitado, e cristalizado. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com hexano, e secado sob pressão reduzida em temperatura ambiente, proporcionando 20,5 g (produção: 80,0%) da tienamicina protegida por amina da Fórmula II.
[033]RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,78 (s,
3H), 1,90 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,28-3,32 (m, 2H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,13 (dt, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,43
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 18/38
9/18 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Massa: 447,51
Ponto de fusão: 148 -151oC
Cor: Amarelo Claro Exemplo 3
Preparação de (5R, 6S) p-nitrobenzil-3-[[2-[(formimidoilamino)etil]tio]-6-[(1-R)1-hidroxietil]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-7-ona-2-carboxilato [034]Após 20,0 g do composto intermediário da Fórmula II preparada no
Exemplo 2 terem sido adicionados a um solvente misturado da água destilada e tetraidrofurano, a temperatura da reação foi reduzida de 5oC para -5oC ou menos. À mistura de reação foram adicionados 18 ml de N-metilmorfolina e 30,8 g de cloridrato de benzilformimidato. A mistura resultante foi agitada a 0 - 10oC durante 2 - 3 horas, proporcionando o composto da Fórmula V, que foi empregado na próxima etapa sem separação adicional.
Figure BRPI0413057B1_D0008
Exemplo 4
Preparação de ácido (+)-(5R, 6S)-3-{[2-(formimidoilamino)etil]tio}-6-[(R)-1hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico [035]A uma solução de reação da tienamicina de N-formimidoíla protegida por carboxila da Fórmula V preparada no Exemplo 3, 16 g de N-metilmorfolina foram adicionados para ajustar o pH a 7,0 - 8,0. Um catalisador de paládio contendo água foi adicionado à mistura de reação para prosseguir uma reação de desproteção a 10 - 25oC. Neste tempo, a reação foi continuada durante 3 horas ao mesmo tempo em
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 19/38
10/18 que mantendo a pressão do hidrogênio em 4 - 6 kg/cm2, e em seguida o catalisador foi removido por filtração. A análise de HPLC da solução de reação indicou que o imipenem foi preparado em uma produção de 82%. A solução de reação foi lavada várias vezes com acetato etílico, e evaporada sob pressão reduzida para remover os solventes orgânicos residuais. A solução aquosa resultante foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, seguida por concentração empregando uma técnica de osmose reversa. A acetona foi adicionada ao concentrado, agitada durante 2-3 horas, e cristalizada. O monoidrato de imipenem cristalizado foi filtrado, lavado, e secado sob pressão reduzida, proporcionando 8,6 g do monoidrato de imipenem desejado da Fórmula I (produção 60%, pureza (por HPLC): 99%).
[036]A seguir, o processo de preparação de imipenem de acordo com a presente invenção (a seguir, referido como “o presente processo”) foi comparado com aquele de Merck Co. (observe, as Patentes U.S. Nos. 4.845.261 e 4.894.450, a seguir referidas como processo de “Merck”).
Experimentos [037]De acordo com o processo de Merck, o imipenem foi preparado sem a separação de qualquer intermediário. Em contraste, de acordo com o presente processo, o composto de imina foi preparado da tienamicina protegida por carboxila, separada, e empregada para preparar o imipenem. Em seguida, a produção e teor de imipenem foram comparados.
Procedimentos Experimentais [038]No caso do processo de Merck, o imipenem foi preparado de acordo com o procedimento descrito nas Patentes U.S. Nos. 4.845.261 e 4.894.450, a menos que bis(diclorofenil)fosforocloridrato vendido por TCI tenha sido empregado.
Resultados [039]A fim de comparar os resultados experimentais do presente processo com aqueles do processo de Merck, as seguintes amostras foram empregadas:
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 20/38
11/18
- Composto de cetona (Fórmula III)
- Composto de Imina (Fórmula II)
- Processo de Merck: Formimidação & imipenem
- O processo da presente invenção: Formimidação & imipenem [040]Os mecanismos e condições para análise por LC empregados para comparar os resultados experimentais do presente processo com aqueles do processo de Merck, foram como seguem:
(1) Mecanismo Analítico
- Sistema Alliance 2695 & 2996 PDA
- Estação de Trabalho: Empower
- Coluna: C18, ODS, 4,6 x 260 mm, 5 pm (2) Condições Analíticas (i) HPLC
- Taxa de fluxo: 1,0 mL/ minuto
- Volume de Injeção: 5 pl
- Amostragem: 1/10 diluições (por fase móvel B)
- Tempo de execução: 50 minutos
- Temperatura da Coluna: Temperatura ambiente
- Temperatura do auto amostrador: 4oC
- Detector: 254 nm (ii) Fases Móveis
- Fase Móvel A: Tampão (NH4)2HPO4
- Fase Móvel B: MeOH/ACN = 1:1
- As condições do gradiente das fases móveis são mostradas na Tabela 1 abaixo:
Tabe la 1
0 (Minuto) 5 (minutos) 35 (minutos) 40 (minutos) 45 (minutos) 50 (minutos)
Fase Móvel 95 95 20 20 95 95
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 21/38
12/18
A
Fase Móvel B 5 5 80 80 5 5
Resultados Experimentais (1) Pureza do Composto de Cetona [041]O composto de cetona é um composto de reação empregado igualmente nos processos de Merck e nos presentes processos. O composto de cetona preparado no presente processo foi empregado no processo de Merck. A pureza do composto de cetona é mostrada na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2
Pureza do Composto de cetona
Desconhecido (%) Principal (%)
13,2 86,2
Um cromatograma LC mostrando a pureza do composto de cetona é mostrado na Fig. 1.
[042](2) Pureza do composto de imina: O composto de imina separado de acordo com o presente processo é um composto distinguindo o presente processo do processo de Merck, e é um composto importante para o presente propósito experimental. A Tabela 3 mostra a pureza do composto de imina.
Tabela 3 _
Pureza do Composto de Imina_
96,3 (%) [043]Um cromatograma LC mostrando a pureza do composto de imina é mostrado na Fig. 1.
(3) Comparação das purezas com base nas respectivas etapas do processo de Merck e do presente processo.
[044]A Tabela 4 mostra as purezas das respectivas etapas em ambos processos.
Tabela 4
Cetona Imina Formimidação
Processo de 86,2% - 72,1%
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 22/38
13/18
Merck
O presente processo 86,2% 96,3% 87,5%
(4) Comparação das produções com base nas respectivas etapas do processo de Merck e do presente processo (relativo aos valores teóricos) [045]A Tabela 5 mostra as produções das respectivas etapas em ambos processos.
Tabela 5
Cetona Imina Imipenem
Processo de Merck Teor 0,363g
Teor Teórico 0,815g
Produção (Relativo ao valor teórico) 42,3%
O presente processo Teor 2,4g 1,221g
Teor Teórico 3,2g 1,672g
Produção (Relativo ao valor teórico) 75,0% 73,3%
[046]Uma vez que o processo de Merck não inclui a etapa de preparação do composto de imina, o teor do composto de imina não pode ser calculado. Os teores teóricos com base nas respectivas etapas indicam os teores obtidos quando as produções correspondentes foram 100%.
[047]O teor de imipenem foi calculado com base no teor de anidreto de imipenem. O teor de água e outros fatores foram excluídos da calibração (uma vez que o estado foi líquido, os valores do fator não podem ser exatamente calculados).
[048]O teor de imipenem foi obtido comparando-se a área pico calculada com a área pico do reagente padrão USP.
[049]As Figuras 3 até 6 são cromatogramas LC mostrando a formimidação por Merck, hidrogenação por Merck, formimidação por CWP, e hidrogenação por CWP respectivamente.
[050]Como é evidente a partir dos resultados experimentais acima, o presente processo onde o composto de imina foi separado para preparar imipenem, foi superior ao processo de Merck nos teores do composto obtido após a formimidação e o
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 23/38
14/18 imipenem do produto final.
[051]De acordo com um aspecto da presente invenção, os objetivos acima
Figure BRPI0413057B1_D0009
onde R1 é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila; e R2 e R3 podem ser idênticos a ou diferentes de cada outro e são cada independentemente um grupo de arila ou alquila C1-6, ou um derivado deste.
[052]De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação do composto da Fórmula II acoplando-se um composto da Fórmula IV abaixo:
Figure BRPI0413057B1_D0010
onde R1 é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila, ou um derivado deste com cloridrato de 2-aminoetanotiol na presença de uma base, seguido por reação com uma cetona.
[053]A cetona é selecionada do grupo consistindo em acetona, metiletilcetona, difenilcetona, e misturas destes.
[054]O composto da Fórmula IV ou um derivado deste é obtido condensandose um composto da Fórmula III abaixo:
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 24/38
15/18
Figure BRPI0413057B1_D0011
onde Ri é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila, com difenilclorofosfato na presença de uma base.
[055]Como o solvente de reação, um solvente misto de acetonitrila e tetraidrofurano é empregado.
[056]A temperatura de reação é dentro da faixa de 0oC a -10oC.
[057]De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, aqui é
Figure BRPI0413057B1_D0012
reagindo-se o composto da Fórmula II com isopropilformimidato ou benzilformimidato na presença de uma base para obter um composto da Fórmula V abaixo:
Figure BRPI0413057B1_D0013
onde R1 é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila, hidrogenando o composto da Fórmula V na presença de um catalisador de metal, separando o composto hidrogenado, e cristalizando o composto separado na presença de um álcool ou cetona.
[058]A hidrogenação é realizada na presença de um catalisador de paládio
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 25/38
16/18 contendo um excesso de água sob uma pressão de hidrogênio de 4 - 6 kg/cm2.
[059]Como um solvente para a reação, um solvente misto, de água e tetraidrofurano, é empregado.
[060]A presente invenção agora será descrita em maiores detalhes.
[061]De acordo com a presente invenção, o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II é preparado acoplando-se o derivado de enol fosfato da Fórmula IV com cloridrato de 2-aminoetanotiol, seguido por reação com uma cetona apropriada. O composto de tienamicina protegida por amina desse modo preparado é útil na preparação do monoidrato de imipenem da Fórmula I.
[062]De acordo com a presente invenção, os grupos de proteção diferentes são eficazmente introduzidos dentro dos grupos de carboxila e amina do derivado de tienamicina empregado em processos de preparação convencionais de imipenem para preparar o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II como um intermediário de carbapenem. O composto de tienamicina protegido por amina desse modo preparado é estável em temperatura ambiente e pode ser armazenado em temperatura baixa durante um longo período de tempo.
[063]Isto é, de acordo com a presente invenção, o ceto éster bicíclico da Fórmula III é condensado com difenilclorofosfato na presença de uma base para preparar o composto de enol fosfato da Fórmula IV.
[064]O derivado de enol fosfato da Fórmula IV é preparado em um solvente polar selecionado de éteres, por exemplo, tetraidrofurano, dioxano e éter de diisopropila e acetonitrila, e em seguida o derivado de enol fosfato é acoplado com cloridrato de 2-aminoetanotiol na presença de uma base para preparar o derivado de tienamicina. Por conseguinte, uma cetona comum, tal como acetona, cetona de metiletila ou difenilcetona, é adicionada ao derivado de tienamicina para preparar o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II, que é em seguida isolado e cristalizado.
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 26/38
17/18 [065]Ao contrário dos processos de preparação convencionais de imipenem, os grupos de proteção diferentes são eficazmente introduzidos dentro dos grupos de carboxila e amina de tienamicina para preparar o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II como um intermediário de carbapenem. O composto da Fórmula II é um novo composto na forma de um cristal branco desbotado que é estável em temperatura ambiente e pode ser armazenado em temperatura baixa durante um longo período de tempo. Além disso, o composto da Fórmula II é útil como um intermediário para a preparação de um intermediário de imipenem e na preparação de outros antibióticos de carbapenem.
[066]Além disso, de acordo com a presente invenção, o composto de tienamicina protegido por amina como um novo intermediário é eficazmente empregado na preparação do monoidrato de imipenem da Fórmula I.
[067]Além disso, de acordo com a presente invenção, o composto da Fórmula II é reagido com cloridrato de isopropilforimidato ou cloridrato de benzilforimidato na presença de uma base para preparar o imipenem protegido pelo grupo de carboxila da Fórmula V, hidrogenando o imipenem protegido pelo grupo de carboxila na presença de um catalisador de metal para remover o grupo de proteção, seguido por tratamento apropriado, para obter uma solução aquosa, a qual é em seguida separada por cromatografia de coluna de fase reversa, e cristalizada em uma cetona ou álcool apropriado para preparar o monoidrato de imipenem de pureza elevada da Fórmula I em produção elevada.
Aplicabilidade Industrial [068]Como explicado acima, de acordo com o composto da Fórmula II ou um derivado deste da presente invenção, os grupos de proteção diferentes são eficazmente introduzidos dentro do grupo de carboxila e do grupo amina de tienamicina para obter o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II como um intermediário de imipenem, que é empregado na preparação do monoidrato
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 27/38
18/18 de imipenem da Fórmula I. De acordo com o processo da presente invenção, o problema de baixa produção de monoidrato de imipenem devido à presença de grandes quantidades de impurezas, resultante de nenhum isolamento e purificação de intermediários, pode ser resolvido. Além disso, o monoidrato de imipenem com uma pureza elevada pode ser preparado do novo composto intermediário da Fórmula II de uma maneira simples. Além disso, a produção e qualidade do monoidrato de imipenem da Fórmula I podem ser grandemente melhoradas.
[069]Uma vez que o processo da presente invenção usa solventes orgânicos comuns e água, os solventes são facilmente removidos após a conclusão da reação. Além disso, uma vez que um catalisador de paládio contendo uma grande quantidade de água é empregado na hidrogenação para a remoção dos grupos de proteção, o perigo na manipulação é consideravelmente reduzido, permitindo o processo da presente invenção prosseguir sob condições de reação moderadas. Conseqüentemente, o processo da presente invenção é economicamente vantajoso e torna possível a preparação de imipenem com nenhuma dificuldade.
Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 28/38
1/3

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que possui a Fórmula II abaixo:
    R1 é um grupo p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila; e R2 e R3 podem ser idênticos ou diferentes em relação um ao outro e são, cada um, independentemente, um grupo alquila C1-6.
  2. 2. Processo para a preparação de um composto de Fórmula II, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo acoplamento de um em que R1 é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila, com cloridrato de 2-aminoetanotiol na presença de uma base, seguido por reação com uma cetona, em que a base é diisopropilamina, em que a cetona é selecionada do grupo consistindo em acetona, metiletilcetona e difenilcetona.
  3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula IV é obtido por condensação de um composto de Fórmula III abaixo:
    Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 29/38
    2/3 difenilclorofosfato na presença de uma base, em que a base é N,Ndiisopropiletilamina.
  4. 4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente da reação de condensação é um solvente misto de acetonitrila e tetraidrofurano.
  5. 5. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação de condensação é realizada em uma temperatura dentro da faixa de 0 oC a -10 oC.
  6. 6. Processo para a preparação do composto de Fórmula I abaixo:
    CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    reagir um composto de Fórmula II, conforme definido na reivindicação 1, com isopropilformimidato ou benzilformimidato na presença de uma base para
    Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 30/38
    3/3 hidrogenar o composto de Fórmula V na presença de um catalisador de metal;
    separar o composto hidrogenado; e cristalizar o composto separado na presença de uma cetona, em que a base é N-metil morfolina, em que o catalisador de metal é catalisador de paládio contendo um excesso de água, e em que a cetona é acetona.
  7. 7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a hidrogenação é realizada na presença do referido catalisador de paládio contendo um excesso de água sob uma pressão de hidrogênio de 4 a 6 kg/cm2.
  8. 8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente de reação é um solvente misto de água e tetraidrofurano.
    Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 31/38
    1/6
    Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 32/38
    2/6
    Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 33/38
    3/6
    Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 34/38
    4/6
    Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 35/38
    5/6
    Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 36/38
    6/6
    Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 37/38
BRPI0413057A 2003-12-09 2004-12-09 compostos e processo para preparação de imipenem BRPI0413057B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20030088857 2003-12-09
KR10-2003-0088857 2003-12-09
PCT/KR2004/003224 WO2005056553A1 (en) 2003-12-09 2004-12-09 A new process for preparation of imipenem

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0413057A BRPI0413057A (pt) 2006-10-17
BRPI0413057B1 true BRPI0413057B1 (pt) 2018-02-06
BRPI0413057B8 BRPI0413057B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=36642326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0413057A BRPI0413057B8 (pt) 2003-12-09 2004-12-09 compostos e processo para preparação de imipenem

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7507814B2 (pt)
EP (1) EP1692135A4 (pt)
JP (1) JP4500814B2 (pt)
KR (1) KR100667373B1 (pt)
CN (1) CN100383142C (pt)
AU (1) AU2004296261B2 (pt)
BR (1) BRPI0413057B8 (pt)
CA (1) CA2531578C (pt)
MX (1) MXPA06001115A (pt)
NO (1) NO20062602L (pt)
NZ (1) NZ547641A (pt)
RU (1) RU2314308C2 (pt)
WO (1) WO2005056553A1 (pt)
ZA (1) ZA200604446B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60233130D1 (de) * 2001-05-18 2009-09-10 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von imipenem
AU2004296261B2 (en) * 2003-12-09 2007-08-23 Choongwae Pharm. Co. A new process for preparation of imipenem
CN102690266B (zh) * 2011-09-02 2014-06-18 深圳市海滨制药有限公司 一种制备厄他培南钠的方法
CN108623598A (zh) * 2018-05-21 2018-10-09 重庆天地药业有限责任公司 一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2332014A1 (fr) * 1975-11-21 1977-06-17 Merck & Co Inc Derives n-alcoyles de thienamycine utiles en tant qu'antibiotiques
US4235920A (en) * 1975-11-21 1980-11-25 Merck & Co., Inc. N-Alkylated derivatives of thienamycin
US4172144A (en) * 1976-10-18 1979-10-23 Merck & Co., Inc. Schiff's base derivatives of thienamycin
US4150145A (en) * 1977-09-15 1979-04-17 Merck & Co., Inc. N-alkylated derivatives of thienamycin sulfoxide and sulfone
US4292436A (en) 1980-06-25 1981-09-29 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of N-protected N-formimidoyl 2-aminoethanethiol
US4845261A (en) 1987-05-11 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Process for bis(substituted phenyl) phosphorohalidates
US4894450A (en) * 1987-05-11 1990-01-16 Merck & Co., Inc. Process for 2-(aminoalkylthio) carbapenems
IN191798B (pt) * 2000-11-03 2004-01-03 Ranbaxy Lab Ltd
ITMI20010077A1 (it) * 2001-01-17 2002-07-18 Acs Dobfar Spa Procedimento per la produzione dell'imipenem
DE60233130D1 (de) 2001-05-18 2009-09-10 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von imipenem
AU2004296261B2 (en) * 2003-12-09 2007-08-23 Choongwae Pharm. Co. A new process for preparation of imipenem

Also Published As

Publication number Publication date
NO20062602L (no) 2006-08-31
AU2004296261B2 (en) 2007-08-23
CA2531578A1 (en) 2005-06-23
RU2006102664A (ru) 2006-08-10
ZA200604446B (en) 2007-10-31
CN1829716A (zh) 2006-09-06
KR20050056161A (ko) 2005-06-14
JP2007501838A (ja) 2007-02-01
CN100383142C (zh) 2008-04-23
KR100667373B1 (ko) 2007-01-10
RU2314308C2 (ru) 2008-01-10
EP1692135A4 (en) 2009-02-25
NZ547641A (en) 2009-02-28
AU2004296261A1 (en) 2005-06-23
CA2531578C (en) 2008-10-07
JP4500814B2 (ja) 2010-07-14
US7507814B2 (en) 2009-03-24
US20060167243A1 (en) 2006-07-27
WO2005056553A1 (en) 2005-06-23
BRPI0413057B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0413057A (pt) 2006-10-17
MXPA06001115A (es) 2006-04-11
EP1692135A1 (en) 2006-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96863C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten /2-(1-homopiperatsiinikarbonyyli)pyrrolidin-4-yylitio/-6-(1-hydroksietyyli)-1-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattisuolojen valmistamiseksi
NZ566460A (en) An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic
AU2002341747B2 (en) Process for making carbapenem compounds
BRPI0413057B1 (pt) Compostos e processo para preparação de imipenem
US7462712B2 (en) Process for the preparation of imipenem
US7241885B2 (en) Process for the isolation of crystalline imipenem
CZ342098A3 (cs) 1-Methylkarbapenemové deriváty
AU651505B2 (en) Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives
JP2003183281A (ja) カルバペネム化合物
JP2003183282A (ja) カルバペネム化合物
WO2000015640A1 (fr) Composes de carbapenem
JP2832742B2 (ja) カルバペネム誘導体
KR20110003448A (ko) 카바페넴계 항생제의 합성 중간체의 산부가염 및 그의 제조방법
JPH08134075A (ja) 新規なカルバペネム誘導体
JP2003183280A (ja) カルバペネム化合物
FI92487C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-(heterosyklyylitio)karbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi
JPH06336483A (ja) アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体
HU192431B (en) Process for producing carbapeneme antibiotics
WO2012081033A2 (en) A process for preparation of imipenem
KR20000051061A (ko) 이중고리 티올 유도체, 이를 치환기로 갖는 1-β-메틸-카바페넴
JPS5988487A (ja) ペネム誘導体の製造法
AU2002302882A1 (en) Process for the preparation of imipenem
KR20080042460A (ko) 티에나마이신 용매화합물 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: PARA: INT. CL. C07D 477/20; A61P 31/04

Ipc: C07D 477/20 (2011.01), A61P 31/04 (2011.01)

B08E Application fees: payment of additional fee required [chapter 8.5 patent gazette]

Free format text: COMPLEMENTAR 8A. ANUIDADE(S) DE ACORDO COM TABELA VIGENTE REFERENTE A(S) GUIA(S) 921201590808

B08H Application fees: decision cancelled [chapter 8.8 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO PUBLICADO NA RPI 2308 DE 31/03/2015.

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]
B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/12/2004 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF