CN1821248A - 用于生产碳青霉烯化合物的方法 - Google Patents
用于生产碳青霉烯化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1821248A CN1821248A CNA2006100043356A CN200610004335A CN1821248A CN 1821248 A CN1821248 A CN 1821248A CN A2006100043356 A CNA2006100043356 A CN A2006100043356A CN 200610004335 A CN200610004335 A CN 200610004335A CN 1821248 A CN1821248 A CN 1821248A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- organic solvent
- solid
- water
- compound
- carbapenem
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 36
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title abstract 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 9
- PLQZQEVQLGHUET-NUBCRITNSA-N C1C=CN2[C@H]1CC2=O.[Na] Chemical compound C1C=CN2[C@H]1CC2=O.[Na] PLQZQEVQLGHUET-NUBCRITNSA-N 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 79
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 51
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- VUANUOZDFPZYHK-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound CC1C=CN2C(C(C12)C(C)O)=O VUANUOZDFPZYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- -1 sec.-propyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical class CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041052 Sluggishness Diseases 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于将在式I所示碳青霉烯固体或其盐的热不稳定结晶中的有机溶剂的浓度降低至药学上可接受的程度的方法，其中R1和R2相同或不同，选自H、烷基、芳基和杂芳基，该方法包括用含水的有机溶剂洗涤含有有机溶剂的碳青霉烯固体；然后使用真空和/或干燥)在低温蒸发在洗涤过的碳青霉烯固体中的残留有机溶剂，得到含有药学上可接受程度的残留有机溶剂的碳青霉烯固体结晶，其中碳青霉烯固体结晶的水含量，作残留有机溶剂方面的校正，在该过程中保持在约13％至约25％。
Description
本申请是申请日为2002年9月20日的发明创造名称为“用于生产碳青霉烯化合物的方法”的中国专利申请(国家申请号为No.02818431.9，国际申请号为PCT/US02/29879)的分案申请。
背景技术
碳青霉烯是一大类抗生素化合物，用于治疗包括革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌的传染性疾病。授予贝茨、转让给Zeneca Ltd.的美国专利No.5478820公开了下述通式的碳青霉烯化合物、盐和其可水解的酯：
其可用作抗生素，并公开了其制备方法。
通常，因为所述化合物的稳定性有限，用于碳青霉烯化合物结晶的有机溶剂难以从最终产物中除去。参见Takeuchi，Y.等人，Chem.Pharm.Bull.Vol.41，No.11，1993，p1998-2002。这些溶剂必须降低到药物应用能够接受的浓度。药学上可接受的浓度取决于溶剂和给药的最高日剂量。International Conference on Harmonisation(ICH)提供了可接受浓度的指标。对用于制药过程的有机溶剂和治疗细菌感染所用的一般剂量，药学上的允许极限应为约2％。有时，通过在真空下或在惰性气体流中加热化合物可将有机溶剂降低至药学可接受的浓度。但是，加热过程可能导致这些热不稳定化合物的显著降解。
在目前的情况下，当从水/醇混合物结晶分离的碳青霉烯固体的水含量降低到一定浓度以下时，所述的固体变成了无定形的。当其成为无定形时，仍然存在于固体中的有机溶剂就不容易被除去，因此保持在药学可允许极限以上。本发明涉及用于降低在结晶的碳青霉烯固体中有机溶剂浓度的方法，同时将热不稳定的抗生素的降解减少到最小，得到制药应用可接受的产品。
发明内容
用于将在热不稳定的结晶碳青霉烯固体中的有机溶剂浓度降低到药学可接受程度的方法包括用含水的有机溶剂洗涤含有有机溶剂的式I碳青霉烯固体：
得到含有残留有机溶剂的洗涤过的碳青霉烯固体，然后用真空和/或惰性气体在低温蒸发在洗涤过的碳青霉烯固体中残留的有机溶剂，得到式I的碳青霉烯固体或其盐，其含有药学上可接受的浓度的有机溶剂，其中，作有机溶剂方面的校正，碳青霉烯固体的水分含量在该过程中保持在约13％至25％，其中R1和R2相同或不同，选自H、烷基、芳基和杂芳基，所述的烷基、芳基和杂芳基任选被取代。
本发明的第二个方面涉及一种在该方法中制备的晶型，C型。残留的有机溶剂的浓度在含有这种晶型的固体中更易于降低，从而将在该过程中发生的降解减到最少。还公开了所述晶型的制备方法。在深入阅读了整个说明书后可实现本发明的这个和其它方面。
附图说明
本发明结合下述附图进行描述，其中：
图1是从水、甲醇和1-丙醇混合物结晶的化合物IIa晶形A的X射线粉末衍射图案。
图2是从水、甲醇和2-丙醇混合物结晶的化合物IIa晶形A的固态的核磁共振波谱。
图3是在接触含15％水的2-丙醇之后化合物IIa晶形B的X射线粉末衍射图案。
图4是接触含有15％水的2-丙醇后化合物IIa晶形B的固体核磁共振波谱。
图5是式IIa化合物晶形C的X射线粉末衍射图案，该晶型是用含有2％(w/v)水的乙酸甲酯洗涤化合物IIa含有晶形B的固体形成的。
图6是式IIa化合物晶形C的一种固体核磁共振波谱，该晶型是用含有2％(w/v)水的乙酸甲酯洗涤化合物IIa含有晶形B的固体形成的。
发明详述
在本发明的一个实施方案中，公开了降低在式I碳青霉烯固体或其盐中有机溶剂浓度的方法：
其中，R1和R2相同或不同，选自H、烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基任选被取代，该方法包括步骤：
a)用含水的有机溶剂洗涤含有机溶剂的碳青霉烯固体，得到含有残留有机溶剂的洗涤过的碳青霉烯固体；和
b)用真空和/或惰性气体在低温蒸发在洗涤过的化合物中残留的有机溶剂，得到式I的化合物或其盐，其含有药学上可接受的浓度的有机溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种制备其中定义了R1和R2的式II化合物的方法：
其中X+选自Na+、K+和Li+。
作为在此使用的，术语“烷基”是指具有1-15个碳原子的一价烷烃(烃)直链、支链或环状的取代基，除非另有定义。优选直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。优选环烷基包括环丙基、环戊基和环己基。烷基还包括被环烷基取代的烷基，诸如环丙基甲基。
烷基还包括含有环亚烷基部分或被其间断的直链或支链烷基。实例包括如下基团：
其中：x’和y’＝0-10；w和z＝0-9。
当存在取代的烷基时，是指上述定义的直链、支链或环状烷基根据各个变量被1-3个所定义的基团取代。
芳基是指芳香环，例如苯基、取代的苯基等基团，以及稠合的环，例如萘基等。因此，芳基含有至少一个具有至少6个原子的环，最多存在两个这样的环，其中含有最多10个原子，在相邻的碳原子之间有交替(共振的)的双键。优选芳基是苯基和萘基。芳基同样可如下文所述被取代。优选取代的芳基包括被一至三个取代基取代的苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指具有5至6个环原子的单环芳烃基团，或具有8至10个原子的双环芳基，它们含有至少一个杂原子O、S或N，其中碳或氮原子是连接点，并且其中任选有另一个碳原子被选自O或S的杂原子代替，以及其中任选有另外1至3个碳原子被氮杂原子代替。杂芳基任选被最多三个基团取代。
杂芳基包括含有一或多个杂原子的芳香和部分芳香的基团。该些基团的例子是噻吩、嘌呤、咪唑并吡啶、吡啶、噁唑、噻唑、噁嗪、吡唑、四唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪。部分芳香的基团的实例是定义如下的四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、酞基和saccharinyl。
取代的烷基、芳基和杂芳基和芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基等被取代的部分被1-3个选自下述的基团取代：卤素、羟基、氰基、酰基、酰胺基、芳烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨基羰基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、三氟甲基、氨基甲酰氧基C1-6烷基、脲基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基或一或二C1-6烷基氨基甲酰基C1-6烷基和磺酰氨基。
X+是电荷平衡基团，选自Na+、K+和Li+，优选Na+。
发明包括的是本领域已知的制药应用可接受的那些盐。
在该方法中，许多有机溶剂可被降低到药学上可接受的程度，这些溶剂包括C1-至C5醇，诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等；C3至C8酯或酮，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮等；醚，诸如四氢呋喃和二噁烷；酰胺，诸如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；和腈，诸如乙腈和丙腈；或它们的混合物。一般，有机溶剂是那些用于结晶碳青霉烯或洗涤产品除去杂质的有机溶剂。优选的溶剂是甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇或其混合物，最优选甲醇、1-丙醇和2-丙醇。
为了实现本发明的目的，用于洗涤碳青霉烯固体以便在低温降低溶剂的含水有机溶剂包括挥发性、非羟基的溶剂，诸如乙酸甲酯、乙腈、四氢呋喃和丙酮或其混合物，其含有1-5％(w/v)水。优选含有约2至约4％(w/v)水的乙酸甲酯。当用这些含水溶剂洗涤时，式II化合物形成水合结晶。
对本发明而言，残留的有机溶剂是那些在洗涤步骤之后仍然在碳青霉烯固体上的有机溶剂，诸如C1至C5醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、C3至C8酯或酮(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮等)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷)、酰胺(例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)和腈(例如乙腈和丙腈)或它们的混合物。
对本发明而言，术语有机溶剂是指一种或多种有机溶剂。
术语“水合物”以通常的含义表示与水有关的本发明化合物。对本发明而言，降低残留有机溶剂，从而作有机溶剂方面的校正，碳青霉烯固体的水分含量保持在约13-25％，优选16-22％。
本发明的一种或多种实施方案涉及了下述方法，其中：
-碳青霉烯固体的温度为约-15℃至约20℃；
-在低于约0℃的温度用真空和/或惰性气体降低有机溶剂的浓度，降低过程的次级处理将固体的水含量保持在大约13％至约25％、优选约16％至约22％；
-在低于约20℃的温度用含水惰性气体降低有机溶剂的浓度，降低过程的次级处理将固体的水含量保持在大约13％至约25％、优选约16％至约22％；
-在低于约20℃的温度用真空和含水惰性气体降低有机溶剂的浓度，降低过程的次级处理将固体的水含量保持在大约13％至约25％，优选约16％至约22％；
-惰性气体是氮，气体流速为每化验克化合物II约0.3-30SLPH(标准升/小时)；和
-含水的、用于洗涤碳青霉烯固体的有机溶剂选自乙酸甲酯、乙腈、四氢呋喃和丙酮或其混合物。乙酸甲酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮或其混合物一般含有约1％至约5％(w/v)水，优选约2至约4％(w/v)水。
本发明优选的一个方面是用于降低在式IIa表示的化合物碳青霉烯固体(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基]氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐中的有机溶剂：
包括步骤：
a)用含有约1％至约5％(w/v)水的乙酸甲酯洗涤含有机溶剂的式IIa的碳青霉烯固体，得到洗涤过的式IIa的碳青霉烯固体；和
b)用真空和含水氮气，在每化验克化合物约0.3-30SLPH(标准升/小时)的氮气流速和约10℃或更低的温度下，蒸发洗涤后的式IIa碳青霉烯固体中残留的有机溶剂，得到含有药学上可接受浓度的有机溶剂的式IIa化合物。
本发明的另一个方面涉及一种方法，其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇。
本发明的另一个方面在乙酸甲酯含有约2-4％(w/v)水时完成。
本发明的再一个方面涉及一种方法，其中在降低残留有机溶剂期间，碳青霉烯化合物的含水量保持在约13％至约25％。
本发明的另一个方面涉及一种方法，其中用于降低剩余溶剂的惰性气体流是含水的，从而在进行残留有机溶剂降低期间，固体的水含量保持在约16％至约22％。
本发明还涉及一种用于降低在式IIa表示的、特征在于附图5描述的XRPD图谱的C型化合物碳青霉烯固体(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐中的有机溶剂：
包括用真空和含水氮气物，以每试验克化合物约0.3-30 SLPH(标准升/小时)的流速和约10℃或以下的温度，蒸发残留的有机溶剂，得到含有药学上可接受浓度的有机溶剂的式IIa化合物。
本发明的一个附属实施方案涉及一种方法，其中残留的有机溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、乙腈、四氢呋喃和丙酮或其混合物。
本发明的另一个附属实施方案涉及一种方法，其中在降低残留有机溶剂期间，碳青霉烯固体的含水量保持在约13％至约25％。
本发明的另一个附属实施方案涉及一种方法，其中用于降低残留溶剂的惰性气体流是含水的，从而在进行残留有机溶剂降低期间，固体的水含量保持在约16％至约22％。
通常，式I、II、IIa化合物可根据下述文献合成：1990年7月24日授予M.Sunagawa的美国专利No.4888344、美国专利No.4943569、2001年1月30日授权的美国专利No.6180783、1999年2月16日授权的美国专利No.5872250和1995年12月26日授予Betts等人的美国专利No.5478820，所有文献引入在此作为参考。
根据一种制备方法，式IIa的化合物可如下述非限制性的流程制备：
流程
发明方法的特征在于用例如乙酸甲酯和水的混合物洗涤含有有机溶剂的碳青霉烯固体，得到含有例如残留的乙酸甲酯的洗涤过的碳青霉烯固体。通过在低温下使惰性气体流(含水的或干燥的)通过所述固体，或将所述固体在真空中使用或不使用惰性气体流(含水的或干燥的)进行处理，将固体中残留的乙酸甲酯降低到药学上可接受浓度。不同条件的组合可得到所期望的结果，只要碳青霉烯固体的水含量保持在约13-25％之间(作残留有机溶剂方面的校正)。例如，可确定溶剂/水混合物的水含量，使得在固体中达到足够高的水含量(直到约25％，作残留有机溶剂方面的校正)，从而可单独使用真空或干燥惰性气流将残留有机溶剂降低到药学上可接受的浓度。在这种情况下，所述固体的温度被控制在低于约0℃，确保选择性地除去有机溶剂。或者，在降低残留有机溶剂中使用的气体可以是含水的，在降低残留有机溶剂期间，保持固体的水含量在大于约13％(作残留有机溶剂方面的校正)。使用含水的惰性气体，使用或不使用真空，能够在最高约20℃的温度将残留的有机溶剂降低到药学上可接受的浓度。
通常，用挥发性非羟基水溶性有机溶剂和水的混合物进行洗涤。优选的有机溶剂是丙酮和乙酸甲酯。洗涤用量通常为约10-30ml/g。在洗涤操作期间，固体的温度通常为约-15℃至约20℃，优选约0℃至约10℃。
药学上可接受的浓度取决于在洗涤后的碳青霉烯固体中所含的溶剂，尤其地因为各种溶剂可以有不同的药学可接受限度。但是，总体而言，对于碳青霉烯固体，药学上可接受的限度应为约2％。
可用于本方法的气体包括认为对碳青霉烯产品惰性或无反应性的气体，非限制性地包括那些在制药过程中常用的气体，诸如氮气和氩气。优选的惰性气体氮气。
本领域普通技术人员应理解到，降低残留有机溶剂需要的时间滤饼的厚度、气流、真空和温度，该时间在约半小时至约96小时范围内。当诸如氮气的气体在降低残留有机溶剂中通过固体时，气流速通常是约0.3-30SLPH/试验克，其中气流以标准升/小时表示。残留有机溶剂的脱除速度随气体流速增加。因此，最高实际流速提供了最快的残留有机溶剂降低。当使用真空时，残留有机溶剂的降低速度随真空度增加。因此，最高实际真空提供了最快的残留有机溶剂降低。用真空度和通过固体的气流结合达到了最快的速度。在这种情况下，气流量范围从0.3至30SLPH/试验克化合物，其中气流用标准升/小时表示。通常在约-10℃至约20℃、优选约0℃至约10℃进行操作。控制在降低残留有机溶剂中使用的气体的湿度，从而将所述气体的露点保持在低于固体温度至少2℃以避免冷凝。
在一个优选的方法中，首先用含水有机溶剂(诸如含有2-4％(w/v)水的乙酸甲酯)洗涤含有有机溶剂的碳青霉烯固体，然后用真空和含水氮气降低洗涤固体所用有机溶剂的浓度，同时保持固体温度低于约10℃。通过将这些固体在降低残留有机溶剂浓度但保持固体水含量在约13％-25％范围的条件下处理，更容易将残留有机溶剂降低到药学可接受的浓度。
本发明还涉及一种方法，其包括首先用诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸甲酯等洗涤含有有机溶剂的碳青霉烯固体，得到无定形固体。然后，用诸如氮气的含水气体在该过程中将在该无定形物中残留的有机溶剂的浓度降低到药学上可接受的程度，从而增加固体的水含量。
本发明还涉及下式表示的(4R，5S，6S，8R，2，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基]氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一钠盐的C型结晶水合物：
以及一种用于生产该结晶水合物的方法，包括用选自乙酸甲酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮或其含水混合物的有机溶剂洗涤式IIa化合物的A型或.B型晶型。
当结晶化合物是B型且用于洗涤所述碳青霉烯固体的有机溶剂是含有2-4％水的乙酸甲酯时，实现了本发明的次级实施方案。
在此描述的式IIa化合物的C晶型是一种水合物，其中水是弱结合的。该晶型是热不稳定的，不能表现出清晰明确的熔点，而是在加热时失去水进行分解。
该晶型的特征在于下述X射线粉末衍射(XRPD)图谱和固体核磁共振(NMR)波谱，这些谱图用于清楚表征在此公开的特定晶型。XRPD图谱在Philips自动粉末衍射仪上采集，使用XRG3100校验和PW3710mpd校验，CuKa辐射，加速电势45kV，灯丝发射40mA。该衍射图从约2-40°2θ采集。固态核磁共振波谱用Bruker DSX400WB NMR体系生成，对于13C在100.6MHz操作，对于1H在400.1MHz操作，使用Bruker MAS400WB BL7双共振探针，其具有一个自旋组件，装有7毫米氧化锆转子，并装配了具有液封塞的KEL-F端帽或氧化锆端帽。固态13C NMR波谱用交叉偏振(CP)、魔角旋转技术(MAS)和高功率去耦器获得。质子和碳90°脉冲宽度是～4μsec，接触时间2.0msec。样品在7.0kHz自旋，总共采集600-800扫描，用7.0秒重复循环迟滞。样品在-20和-5℃之间。在进行FT前施加10Hz的线增宽。化学位移以TMS标度记录，用甘氨酸的羰基碳(176.03)作为副参照。
A型：
式IIa化合物的A型晶体通过从水、甲醇和1-丙醇的混合物结晶或与之接触形成。这种晶型确切的特征在于具有XRPD图谱18.44，13.09，8.43，7.58，6.48，6.16，5.55，5.14，4.81，4.50，4.26，4.11，4.02，3.85，3.69，3.41，3.35，3.03，3.25，3.12和2.87埃。关于该化合物的更完整的XRPD数据如下表1所示。
表1.从水、甲醇和1-丙醇结晶的式IIa化合物的XRPD图谱。
| 度(°2θ) | D间隔(埃) | I/Imax(％) |
| 4.8 | 18.44 | 100 |
| 6.7 | 13.09 | 41 |
| 10.5 | 8.43 | 38 |
| 11.7 | 7.58 | 41 |
| 13.6 | 6.48 | 72 |
| 14.4 | 6.16 | 62 |
| 16.0 | 5.55 | 39 |
| 17.2 | 5.14 | 44 |
| 18.4 | 4.81 | 63 |
| 19.7 | 4.50 | 60 |
| 20.8 | 4.26 | 64 |
| 21.6 | 4.11 | 59 |
| 22.1 | 4.02 | 66 |
| 23.1 | 3.85 | 63 |
| 24.1 | 3.69 | 93 |
| 26.1 | 3.41 | 83 |
| 26.6 | 3.35 | 67 |
| 27.0 | 3.03 | 71 |
| 27.4 | 3.25 | 71 |
| 28.6 | 3.12 | 63 |
| 31.1 | 2.87 | 83 |
相应于表1的XRPD图谱如附图1所示。
相应于A型的固体核磁共振图谱如附图2所示。
B型：
式IIa化合物的B型晶体通过将化合物与水和2-丙醇的混合物接触形成，其确切的特征在于具有XRPD图谱18.48，13.02，11.27，8.50，7.51，6.51，6.13，5.82，5.13，4.78，4.67，4.50，4.24，4.06，3.85，3.69，3.63，3.41，3.36，3.31，3.22，3.11，2.98，2.87和2.77埃。关于该化合物的更完整的XRPD数据如下表2所示。
表2.与水和2-丙醇接触后的式IIa化合物的XRPD图谱(B型)。
| 度(°2θ) | D间隔(埃) | I/Imax(％) |
| 4.8 | 18.48 | 59 |
| 6.8 | 13.02 | 24 |
| 7.8 | 11.27 | 21 |
| 10.4 | 8.50 | 49 |
| 11.8 | 7.51 | 34 |
| 13.6 | 6.51 | 55 |
| 14.4 | 6.13 | 51 |
| 15.2 | 5.82 | 27 |
| 17.3 | 5.13 | 32 |
| 18.5 | 4.78 | 58 |
| 19.0 | 4.67 | 64 |
| 19.7 | 4.50 | 62 |
| 20.9 | 4.24 | 58 |
| 21.9 | 4.06 | 100 |
| 23.1 | 3.85 | 39 |
| 24.1 | 3.69 | 46 |
| 24.5 | 3.63 | 65 |
| 26.1 | 3.41 | 51 |
| 26.5 | 3.36 | 37 |
| 26.9 | 3.31 | 34 |
| 27.7 | 3.22 | 75 |
| 28.7 | 3.1l | 32 |
| 30.0 | 2.98 | 33 |
| 31.1 | 2.87 | 47 |
| 32.3 | 2.77 | 49 |
相应于表2的XRPD图谱如附图3所示。
相应于B型的固体核磁共振图谱如附图4所示。
C型：
用含有2至4％(w/v)水的乙酸甲酯或丙酮洗涤得到式IIa化合物C型晶体，其确切的特征在于具有XRPD图谱18.29，12.94，11.25，8.28，7.50，6.46，6.08，5.11，4.78，4.63，4.45，4.22，4.02，3.67，3.41，3.20，2.86和2.75埃。关于该化合物的更完整的XRPD数据如下表3所示。
表3.用含有2-3 3％(w/v)水的乙酸甲酯或丙酮洗涤得到的式IIa化合物(C型)XRPD图谱。
| 度(°2θ) | D间隔(埃) | I/Imax(％) |
| 4.8 | 18.29 | 50 |
| 6.8 | 12.94 | 22 |
| 7.8 | 11.25 | 28 |
| 10.7 | 8.28 | 65 |
| 11.8 | 7.50 | 45 |
| 13.7 | 6.46 | 44 |
| 14.6 | 6.08 | 45 |
| 17.3 | 5.11 | 30 |
| 18.6 | 4.78 | 44 |
| 19.14 | 4.63 | 67 |
| 19.9 | 4.45 | 42 |
| 21.0 | 4.22 | 35 |
| 22.1 | 4.02 | 100 |
| 24.2 | 3.67 | 60 |
| 26.1 | 3.41 | 50 |
| 27.9 | 3.20 | 59 |
| 31.3 | 2.86 | 38 |
| 32.5 | 2.75 | 39 |
相应于表3的XRPD图谱如附图5所示。
对于用含有2-3％(w/v)水的乙酸甲酯或丙酮洗涤得到的式IIa化合物(C型)，其固体核磁共振波谱如图6所示。
优选的方法包括用含水乙酸甲酯洗涤B型晶体得到C型晶体。从式IIa化合物的其它晶体，诸如A型，可制备C型晶体，通过用含水的诸如乙酸甲酯的有机溶剂洗涤A型晶体。这种方法应包括在本发明中。
下列实施例用于说明而不应视为以任何方式限制在此公开的本发明。
实施例1
在加氢反应器中加入在1.8L水中的63g 5％负载在碳上的Pd催化剂(干重)。该容器通入氢气，然后排空，通入氮气。加入氢氧化钠(68克，50wt％)，用二氧化碳调节pH至约7.5。
烯醇磷酸酯(170克)和硫醇(86克)是溶于1.3L的N-乙基吡咯烷酮(NEP)。将混合物冷却至低于-40℃，加入1，1，3，3-四甲基胍(109克)。在3小时后，在低于15℃的温度将反应混合物加入到加氢反应器，用二氧化碳调节pH至约8。向容器通入氢气。当反应完成时，排出氢气，反应混合物用活性碳处理，然后过滤。滤液用含有二苯基磷酸(240克)和50wt％NaOH(44克)的异戊醇萃取。得到的水溶液进一步用异戊醇萃取，得到含有至少90mg/ml式IIa化合物的水溶液(主要地以稳定的形式，4)。两次萃取用两个串联的CINC(Costner Industries NevadaCorporation)离心分离器组进行逆流萃取。加入1-丙醇(20体积％)，得到的溶液冷却到低于-5℃。在低于-5℃的温度，用乙酸的甲醇溶液(3M)调节pH至5.5。相对于来自萃取的水溶液，甲醇和1-丙醇总计加入到0.5和0.25体积。得到的溶液用在-10℃制备的、在水、甲醇和1-丙醇(分别为2，1和0.5ml)的混合物中含有0.1g式IIa化合物的悬浮液种晶。然后，低于-5℃通过加入甲醇和1-丙醇使得两者各自的总体积达到相对于来自萃取的水溶液为1体积，使产物结晶，过滤分离，得到式IIa化合物的结晶固体(A型)。该固体在低于10℃用2-丙醇和水的混合物洗涤(85∶15v/v，10ml/试验克IIa化合物)，得到式IIa化合物结晶固体(B型)。
用含水的2-丙醇(85∶15v/v)洗涤固体得到的化合物(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]-吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(式IIa)晶体用含有2％水的乙酸甲酯(w/v)(20ml/试验克化合物IIa)洗涤，得到式IIa化合物的新晶型(C型))。
用含有2％(w/v)水的乙酸甲酯混合物洗涤固体得到的结晶物质置于真空下，用氮气吹扫通过固体。滤饼温度保持在7℃以下。在减少残留溶剂的操作期间，氮气的露点至少在滤饼温度的2℃以下。固体的水含量保持在16和20％之间。用干氮技术操作，得到含有16至22％水和小于1.5％乙酸甲酯、小于0.5％残留醇溶剂的式IIa化合物。通过HPLC分析，一般纯度降低0.2至0.5面积％。
YMC basic 250×4.6mm 90∶10至60∶40(v/v)0.05％H3PO4∶乙腈20分钟，然后保持5分钟；1.0mL/min；UV@225nm；保留时间＝10.3min.UV(nm，H2O)294；FT-IR(Nujol mull，cm-1)3650-3600，1751，1695，1559，1459，1377，771；′H NMR(500.13MHz，D2O，在δ＝3.75以内部二噁烷为参照)
δ7.86(m，1H)，7.71(m，1H)，7.65(m，1H)，7.47(t，1H，J＝8.0Hz)，4.62(t，1H，J＝8.3Hz)，4.21(om，1H)，4.18(dd，1H，J＝9.5，2.4Hz)，4.07(m，1H)，3.82(dd，1H，J＝12.3，6.8Hz)，3.47(dd，1H，J＝12.3，5.6Hz)，3.42(dd，1H，J＝6.0，2.4Hz)，3.31(m，1H)，3.02(m，1H)，2.20(m，1H)，1.27(d，3H，J＝6.4Hz)，1.17(d，3H，J＝6.8Hz)；13C NMR(100.61MHz，D2O)δ177.3，175.3，168.4，167.7，138.4，138.1，137.0，134.5，130.0，127.0，124.9，122.5，65.9，60.9，59.5，56.7，53.2，43.5，41.4，35.5，20.9，16.7；
FTICR/MS计算值[C22H25N3O7S+H]+：476.1486；实验值：476.1498.
实施例2
(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐B型(31.6克，含有22％2-丙醇，20.1试验克)在50ml含有4％(w/v)水的乙酸甲酯中在4℃悬浮0.5小时。将溶剂排放到底料高度，滤饼悬浮在4℃的50ml含有4％(w/v)水的乙酸甲酯中1.5小时。然后用含有4％(w/v)水的乙酸甲酯洗涤3×50ml。在真空下，晶干氮气通过固体，保持流速200-500ml/分钟(0.6-1.5SLPH/试验克化合物)。间歇搅拌固体。在约3小时后，乙酸甲酯的浓度已经降低为小于1％，未发现2-丙醇(＜0.05％)。HPLC分析观察到纯度损失小于0.2面积％。
实施例3
将6.8克一钠盐在水、甲醇和1-丙醇(1∶1.25∶1.25v/v/v)的混合物中结晶得到的A型(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐用4×50ml的含5％(w/v)水的丙酮在9℃洗涤。然后将控制湿度的氮气(露点＜0℃)通过该固体，将丙酮的浓度降低至小于0.5％。未检测到甲醇和1-丙醇(＜0.05％)。在操作期间样品的水含量是15至19％。用HPLC分析观察到小于0.3面积％的纯度损失。
实施例4
B型(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(5.5公斤，2-丙醇17.3％，1-丙醇0.3％，甲醇0.02％，水12.3％，高压液相色谱法测定的99.1面积％)加入到Cogeim搅拌过滤干燥机中。干燥的氮气冷却到12-14℃，以5SLPH/试验克式IIa化合物通过所述固体约7小时，(夹套3℃，固体温度6-7℃)。将氮气流调节到7SLPH/试验克化合物，露点控制在-2至2℃，将残留的2-丙醇浓度降低至0.4％(水含量14％)。用于降低残留有机溶剂的总时间大约为50小时。如HPLC分析观察到的，这种方法一般导致约1面积％的纯度损失。
实施例5
通过从水、甲醇和1-丙醇结晶分离的(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基)氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(约1.2试验公斤，HPLC测定的纯度98.7面积％)在直径为12的过滤釜中用4L预冷至0℃以下的乙醇和水90∶10的混合物洗涤。然后将固体用12L的无水乙醇在室温洗涤。调节滤板下的真空度，使氮气流以约3SLPH/试验克式IIa化合物通过滤饼。在4小时后，固体成为易流动性粉末，含有19％乙醇和1％水，未检测到甲醇和1-丙醇(纯度98.5面积％，通过高压液相色谱法测定)。氮气流的相对湿度调节到在室温下40-60％。在13.5小时后，乙醇的浓度已经降低到0.8％。通过HPLC分析得到的纯度是97.2面积％。
Claims (2)
1.式IIa所示的(4R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-3-[[2-[[3-羧基苯基]氨基]羰基]吡咯烷-4-基]硫基]-4-甲基-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一钠盐碳青霉烯C型结晶水合物：
其特征在于其固态X射线粉末衍射XRPD图谱具有下列d间距18.29，12.94，11.25，8.28，7.50，6.46，6.08，5.11，4.78，4.63，4.45，4.22，4.02，3.67，3.41，3.20，2.86和2.75埃。
2.根据权利要求1的C型水合结晶，具有与附图5型一致的X射线粉末衍射图案。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32513001P | 2001-09-26 | 2001-09-26 | |
| US60/325130 | 2001-09-26 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB028184319A Division CN100338064C (zh) | 2001-09-26 | 2002-09-20 | 用于生产碳青霉烯化合物的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1821248A true CN1821248A (zh) | 2006-08-23 |
| CN100387599C CN100387599C (zh) | 2008-05-14 |
Family
ID=23266556
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB028184319A Expired - Lifetime CN100338064C (zh) | 2001-09-26 | 2002-09-20 | 用于生产碳青霉烯化合物的方法 |
| CNB2006100043356A Expired - Lifetime CN100387599C (zh) | 2001-09-26 | 2002-09-20 | 用于生产碳青霉烯化合物的方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB028184319A Expired - Lifetime CN100338064C (zh) | 2001-09-26 | 2002-09-20 | 用于生产碳青霉烯化合物的方法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7022841B2 (zh) |
| EP (1) | EP1474426B8 (zh) |
| JP (1) | JP4480396B2 (zh) |
| KR (1) | KR100628676B1 (zh) |
| CN (2) | CN100338064C (zh) |
| AT (1) | ATE518864T1 (zh) |
| AU (1) | AU2002341747B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0212411B8 (zh) |
| CA (1) | CA2461565C (zh) |
| CY (1) | CY1112092T1 (zh) |
| DK (1) | DK1474426T3 (zh) |
| EA (1) | EA008168B1 (zh) |
| ES (1) | ES2368997T3 (zh) |
| HU (1) | HU230700B1 (zh) |
| IL (1) | IL160413A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA04002797A (zh) |
| NZ (1) | NZ531174A (zh) |
| PL (1) | PL218808B1 (zh) |
| PT (1) | PT1474426E (zh) |
| RS (1) | RS52410B (zh) |
| UA (1) | UA78524C2 (zh) |
| WO (1) | WO2003027067A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101372490B (zh) * | 2007-08-15 | 2011-02-09 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基氮杂环乙烯基氮杂环的培南衍生物 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE40794E1 (en) | 2001-09-26 | 2009-06-23 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation |
| CN1608066A (zh) * | 2001-11-16 | 2005-04-20 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 结晶亚胺培南的制备方法 |
| MX2007006018A (es) * | 2004-11-30 | 2007-06-07 | Astellas Pharma Inc | Suspension farmaceutica oral novedosa de cristal de cefdinir. |
| CN100457760C (zh) * | 2005-10-20 | 2009-02-04 | 上海交通大学 | 尔他培南钠盐的制备方法 |
| US8293894B2 (en) * | 2006-11-20 | 2012-10-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| CN101367812B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰胺基环戊烯酸取代的培南衍生物 |
| EP2505190A1 (en) | 2008-06-11 | 2012-10-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of ertapenem monosodium salt and process for it's preparation |
| CN102558182B (zh) * | 2010-12-31 | 2015-02-11 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 |
| CN102363617B (zh) * | 2011-11-09 | 2013-09-18 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法 |
| EP2834242A4 (en) * | 2012-04-04 | 2016-01-06 | Hospira Inc | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAPENEM ANTIBIOTICS |
| WO2015087245A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Unimark Remedies Ltd. | Process for preparation of ertapenem and salts thereof |
| CN113416193B (zh) | 2021-08-23 | 2021-12-17 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 厄他培南钠新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| IE60588B1 (en) * | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| JP3048196B2 (ja) * | 1991-06-20 | 2000-06-05 | 第一製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| HU218676B (hu) * | 1992-03-11 | 2000-10-28 | Sankyo Co. Ltd. | Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
| ZA938438B (en) * | 1992-11-17 | 1994-06-20 | Sankyo Co | Crystalline carbapenem derivative |
| CN1093861C (zh) * | 1996-04-26 | 2002-11-06 | 三共株式会社 | 1－甲基碳青霉烯衍生物 |
| US6180783B1 (en) | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| US5872250A (en) * | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| EP1060180B1 (en) * | 1998-03-02 | 2006-03-29 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| TWI250160B (en) * | 1999-07-06 | 2006-03-01 | Sankyo Co | Crystalline 1-methylcarbapenem compound |
| AR035728A1 (es) * | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
| USRE40794E1 (en) * | 2001-09-26 | 2009-06-23 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation |
-
2002
- 2002-09-20 ES ES02775896T patent/ES2368997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 EA EA200400474A patent/EA008168B1/ru unknown
- 2002-09-20 CN CNB028184319A patent/CN100338064C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 HU HU0500329A patent/HU230700B1/hu unknown
- 2002-09-20 DK DK02775896.0T patent/DK1474426T3/da active
- 2002-09-20 CA CA002461565A patent/CA2461565C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 BR BRPI0212411A patent/BRPI0212411B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 AT AT02775896T patent/ATE518864T1/de active
- 2002-09-20 WO PCT/US2002/029879 patent/WO2003027067A2/en active IP Right Grant
- 2002-09-20 US US10/485,134 patent/US7022841B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 NZ NZ531174A patent/NZ531174A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 KR KR1020047004533A patent/KR100628676B1/ko active IP Right Grant
- 2002-09-20 RS YU22404A patent/RS52410B/en unknown
- 2002-09-20 MX MXPA04002797A patent/MXPA04002797A/es active IP Right Grant
- 2002-09-20 JP JP2003530658A patent/JP4480396B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 PL PL371666A patent/PL218808B1/pl unknown
- 2002-09-20 IL IL16041302A patent/IL160413A0/xx unknown
- 2002-09-20 PT PT02775896T patent/PT1474426E/pt unknown
- 2002-09-20 EP EP02775896A patent/EP1474426B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-20 AU AU2002341747A patent/AU2002341747B2/en not_active Expired
- 2002-09-20 UA UA20040403037A patent/UA78524C2/uk unknown
- 2002-09-20 CN CNB2006100043356A patent/CN100387599C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-10-31 CY CY20111101043T patent/CY1112092T1/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101372490B (zh) * | 2007-08-15 | 2011-02-09 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基氮杂环乙烯基氮杂环的培南衍生物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100338064C (zh) | 用于生产碳青霉烯化合物的方法 | |
| US7145002B2 (en) | Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation | |
| AU2002331885A1 (en) | Crystalline forms of ertapenem sodium | |
| US8729260B2 (en) | Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem | |
| CN1154644C (zh) | 噁唑烷酮衍生物和药物组合物 | |
| US7071330B2 (en) | Process for carbapenem synthesis | |
| CN1069643C (zh) | 抑制巨细胞病毒的二氮杂萘及其类似物 | |
| AU2002341747A1 (en) | Process for making carbapenem compounds | |
| CN1181072C (zh) | 用于制备碱性抗生素·无机酸盐的方法和草酸盐中间体 | |
| CN100344615C (zh) | 制备N－(吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体 | |
| CN1902207A (zh) | 高纯度3－(2－取代乙烯基)头孢菌素的制备方法 | |
| CN1093366A (zh) | 晶状的碳代青霉烯衍生物 | |
| CN1829716A (zh) | 一种制备亚胺培南的新方法 | |
| CN1237178A (zh) | 新型β－内酰胺化合物及其制备方法 | |
| CN1219512C (zh) | 含奥沙培南－3－羧酸的药物组合物 | |
| HRP20040264A2 (en) | Process for making carbapenem compounds | |
| CN1092069A (zh) | 新的2-羟基喹啉衍生物及其制备法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MERCK + CO INC Free format text: FORMER NAME: MIKE COMPANY |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK & Co.,Inc. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SCHERING CORP (US) Free format text: FORMER OWNER: MSD CORP. Effective date: 20121026 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MSD CORP. Free format text: FORMER NAME: SCHERING CORP (US) |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp. Address before: New jersey, USA Patentee before: SCHERING Corp. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20121026 Address after: New jersey, USA Patentee after: SCHERING Corp. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK SHARP & DOHME Corp. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220909 Address after: new jersey Patentee after: MERCK SHARP & DOHME B.V. Address before: new jersey Patentee before: MERCK SHARP & DOHME Corp. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20080514 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |