CN1092069A - 新的2-羟基喹啉衍生物及其制备法 - Google Patents
新的2-羟基喹啉衍生物及其制备法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1092069A CN1092069A CN93121482A CN93121482A CN1092069A CN 1092069 A CN1092069 A CN 1092069A CN 93121482 A CN93121482 A CN 93121482A CN 93121482 A CN93121482 A CN 93121482A CN 1092069 A CN1092069 A CN 1092069A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ninth
- alkene
- fluoro
- oxygen
- heavenly stems
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- -1 nitro, methoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 150000004327 2-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GNLWFIPLKMPUNX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=CNOC2=C1 GNLWFIPLKMPUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003555 cloaca Anatomy 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及新型的如式(I)所示的2-羟基喹啉
类化合物及其它们的旋光异构体和可药用的盐类。
式中对A，R1到R8和X的定义参见说明书。
Description
本发明涉及具有广抗菌谱的新型2-羟基喹啉类化合物及其旋光异构体和盐类。
本发明还涉及这些2-羟基喹啉的制备方法。
商业用的2-羟基喹啉抗菌剂的典型代表包括：enoxacin（依诺沙星），norfloxacin（诺氟沙星），ofloxacin，ciprofloxacin，和tosufloxacin。然而，人们逐渐发现这些抗菌的2-羟基喹啉遇到革兰氏阳性细菌时抗菌活性相对较低，而且常用抗2-羟基喹啉的菌株被报道。
因此，开发具有广抗菌谱的2-羟基喹啉抗菌药物是必要的。
下面详细解释本发明。
本发明的一个目的是提供式（Ⅰ）表述的新型2-羟基喹啉类的化合物及其旋光异构体和盐类的结构式
式中（Ⅰ）中A表示氮或者
;Y表示氢、卤素、较低级的烷基或烷氧基，Y也可以与R1一起形成-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH（CH3）-，-OCH2CH2-，-OCH2CH（CH3）-，-SCH2CH2-或-SCH2CH（CH3）-结构;R1如上规定，也可表示为含1至3个碳原子的直链或环状低级烷基，此烷基可被一个卤素原子或一个苯基所取代，而苯基也可被一个或两个卤素原子所取代。
R2和R3可以相同，也可以不同，单独表示氢、硝基、甲酯基（CH3OOC-）和乙酯基（C2H5OOC-）。
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基或者是一个氨基保护基团。
R5、R6、R7和R8可相同也可不同，单独表示氢、低级烷基，并可被氨基、羟基或卤素任意取代。
X表示氢、卤素、氨基或低级烷基。
较低级的烷基优选C1-6烷基，尤其趋向于选用C1-4烷基，例如甲基或乙基。酰基专指C1-6的链烷酰基，它可被苯基C1-6链烷酰基任意取代;烷基可被卤素如氟任意取代。苯基处的取代物可以在卤素、羧酸、羧酰酯、氨基、季胺、C1-6烷氧基、羟基或磷酸中间任意选择。酯类包括C1-6烷氧羰基。
Y优选氟、氯和甲氧基。R1优选乙基、环丙基或2，4-二氟苯基;R4的氨基保护基团的例子包括低级烷基如甲基、乙基和较低级的烷氧羰基如丁氧羰基。R4优选氢;R5、R6、R7和R8的例子包括氢、甲基和乙基;R5、R6、R7和R8中至少有三个要优选氢，最佳选择为都是氢。X的例子包括氢、氟、氯、氨基和甲基，其中优选氢。
本发明优选的化合物及其旋光异构体和药用盐类是：
1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-2，3-二氢-3-（S）-甲基-6-（二乙氧羰基）乙酰基-7-氧-7-H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-（二甲氧羰基）乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[（（+）-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-（二甲氧羰基）乙酰基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-6-氟-8-氯-3-（二甲氧羰基）乙酰基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-2，3-二氢-3-（S）-甲基-6-（二甲氧羰基）乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6-氟-8-氯-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-乙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-（2，4-二氟）苯基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5，8-二氯-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-氯-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-2，3-二氢-3-甲基-6-硝基乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-甲基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基）-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。
式（Ⅰ）所示的2-羟基喹啉类化合物可以按以下步骤制备得到：
步骤A：
在上式中，对A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和x的规定如上所述。
按照步骤A，式Ⅰ所述的2-羟基喹啉类化合物可按下列方法制备。
a）将式（Ⅱ）所示的化合物与羰基二咪唑（CDI）或者硫代羰基二咪唑（TDI）混合于有机溶剂中，如氯仿、乙腈、四氢呋喃。混合物在80℃到100℃左右搅拌回流加热，10到16小时。
b）同时，将式（Ⅲ）所示化合物在四氢呋喃中与碱，如氢化钠、碳酸钾和碳酸钙在0℃至50℃之间反应2至4小时;
c）将步骤（a）中的反应物加至步骤（b）的反应物中所得混合物回流加热8至14小时，就可得到所需的式（Ⅰ）所示的化合物。
步骤（A）中所用的式（Ⅱ）所示的化合物作为一种起始物质是本发明人首次制备得到的，这些化合物在南朝鲜专利申请No.91-25883中被公开。
步骤（B）
在上式中，对A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和x的规定如上所述。
按照步骤B，式（Ⅰ）所示的2-羟基喹啉类化合物可以按以下方法制备。
现有技术（Cf.P.D.Fernandes，International Telesymposium on Quinolone，J.R.Prous Science，Barcelona，Spain，1-134，1989）中已知的式（Ⅳ）所示的化合物经由类似于上述步骤（A）的方法处理即可得到式（Ⅴ）所示的化合物，式（Ⅴ）所示的化合物在有合适的碱存在的情况下，再与式（Ⅵ）所示的2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯化合物在60℃至100℃的条件下反应6至14小时，即可得到所需的式（Ⅰ）所示的化合物。
步骤（B）中所用的碱包括有机碱例如：吡啶和二异丙基乙胺;无机碱如碳酸钾和碳酸钙;金属氧化物如氧化铝。
这些反应步骤如在极性溶剂如乙腈、吡啶、或二甲亚砜中进行则更适当。
步骤（B）中所用的式（Ⅵ）所示的化合物由本发明人首次制备得到，这些化合物在南朝鲜专利申请No.92-13212中被公开。
式（Ⅵ）所示的化合物的旋光异构体按以下方法可以分离开。
化合物（Ⅵ）与N-甲苯磺酰基-L-腈氨酰基氯化物在-20℃至30℃下反应即可得到化合物（Ⅶ），反应介质可以是有机溶剂如二氯甲烷或氯仿;也可以是水和上述有机溶剂的混合物。且须有碱存在，可以是有机碱如三乙胺、DBU和DBN，也可以是无机碱如碳酸氢钠和碳酸钠。化合物（Ⅶ）也可以由化合物（Ⅵ）同N-保护的L-腈氨酸反应得到，反应溶剂可以是DMF，DMSO，乙腈或者氯仿，反应需要有机碱存在如三乙胺、DBU或DBN和二环己基碳二亚胺。化合物（Ⅶ）经过色谱柱和酸催化水解就可得到化合物（Ⅰa）和化合物（Ⅰa′），反应的过程表如下所示：
在上面的方程式中，对R5，R6，R7和R8的规定如上所述，R表示胺保护基团如甲苯磺酰或者t-丁氧羰基。
下述的实施例将进一步解释本发明，并不限制此发明的范围。
实施例1：1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6，8-二氯-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉氢氯化物的制备。
第一步：
将480mg丙二酸二乙酯溶于10ml THF中，再加入120mg 60%的NaH，此混合物在室温下反应3小时（反应混合物A）。将385mg 1-环丙基-6，8-二氯-7-[（N-t-丁氧羰基-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸和324mg CDI溶解于10ml氯仿中，此混合物搅拌回流加热12小时，减压浓缩蒸去溶剂，所得残留物溶于THF中（反应混合物B）。将反应混合物B加至A中，回流搅拌12小时，使溶剂减压蒸发，残余物溶于20ml水中，先用乙酸中和后再用乙酸乙酯（3×20ml）抽提，滤液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，残留物用色谱柱（CHCl3∶MeOH＝900∶80）纯化，可得到1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。将此化合物加至5ml 10%HCl-甲醇溶液中，室温下搅拌4小时，再用5ml乙醚研制，得到的固体先过滤再真空干燥可得到344mg所需化合物。（得率：61%）
1H-NMR（DMSO-d6，δ）：1.21（4H，m），1.32（6H，t），2.06（1H，m），2.32（1H，m），2.95（1H，m），3.25（1H，m），3.60（1H，m），3.85（1H，m），4.00～4.08（7H，m），5.81（1H，s），6.21（1H，s），7.80（1H，d），8.23（2H，br s），8.74（1H，s）
第二步：
（1）制备1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羟基喹啉
将1-环丙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸和648mg CDI加入20ml THF中，所得混合物搅拌回流加热24小时（溶液A）。将240mg 60% NaH加入480mg丙二酸二乙酯与5ml THF的混合物中，得到的混合液常温搅拌4小时，再加入溶液A，所得混合物搅拌回流加热14小时，将反应混合物冷却，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶色谱柱（己烷∶乙酸乙酯＝5∶1）纯化后就可得到所需化合物。
（2）制备1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉
在步骤（1）所得化合物的溶液中加入310mg氧化铝，138mg 2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯和10ml乙腈。所得混合物在60℃下搅拌10小时，反应混合物真空浓缩，残留物悬浮于甲醇中，室温搅拌10分钟，将所得混合物过滤，再减压抽滤，即可得到所需化合物。
第三步：
将1-环丙基-3-二乙氧羰基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羟基喹啉，154mg 2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基和200mg重氮双环[5.4.0]十一碳烯（DBU）溶解于10ml乙腈中，搅拌回流加热10小时，减压蒸去溶剂，在残留物中加入乙醚，将所得混合物放入冰箱14小时直至产生固体，将此固体过滤并减压干燥即可得到所需化合物。
实施例2：9-氟-10-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-2，3-二氢-3-（S）-甲基-6-二乙氧羰基）乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪盐酸化物的制备
396mg丙二酸二甲酯和383mg 9-氟-10-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-2，3-二氢-3-（S）-甲基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸按实施例1所述的类似方法处理，就可得到304mg所需的化合物（得率：57%）。
1H-NMR（CDCl，δ）：1.34（6H，t），1.62（3H，d），2.11（1H，m），2.32（1H，m），2.95（1H，m），3.27（1H，dxd），3.40～3.90（5H，m），4.0（2H，m），4.25-4.80（4H，m），5.75（1H，s），6.01（1H，s），7.72（1H，d），8.70（1H，s）.
实施例3：1-环丙基-3-（二甲氧羰基）乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[（+）-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备
420mg丙二酸二甲酯和399mg 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[（+）-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述类似的方法处理可得到420mg所需化合物（得率：76.6%）
1H-NMR（CDCl3，δ）：1.20（4H，m），1.94（1H，m），2.40（1H，m），2.90（1H，m），3.20（1H，m），3.80（6H，s），3.90～4.30（6H，m），5.60（1H，s），5.80（1H，br s），8.80（1H，s），9.80（1H，br s），10.45（1H，br s）.
实施例4：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-（二甲氧羰基）乙酰基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备
400mg丙二酸二甲酯和397mg 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-重氮双环-[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述的类似方法可以制备得到373mg所需化合物（得率：68.1%）。
1H-NMR（CDCl3，δ）：0.8～1.33（4H，m），1.94（1H，m），2.40（1H，m），2.90（1H，m），3.15（1H，m），3.63（3H，s），3.73（1H，m），3.80（6H，s），3.93（1H，m），4.20（2H，m），4.60（1H，m），5.67（1H，s），5.93（1H，br s），7.78（1H，d），8.68（1H，s），9.95（1H，br s），10.55（1H，br s）.
实施例5：1-环丙基-6-氟-8-氯-3-（二甲氧羰基）-乙酰基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备
660mg丙二酸二甲酯和400mg 1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述的类似方法可以制备得到360mg所需化合物（得率：65.5%）。
1H-NMR（CDCl3，δ）：0.8～1.40（4H，m），2.05（1H，m），2.40（1H，m），2.90（1H，m），3.15（1H，m），3.70（6H，s），3.90～4.40（6H，m），5.58（1H，s），5.90（1H，br s），7.82（1H，d），8.76（1H，s），9.82（1H，br s），10.5（1H，br s）.
实施例6：9-氟-10-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-2，3-二氢-3-（S）-甲基-6-（二甲氧羰基）乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪盐酸化物的制备
400mg丙二酸二甲酯和383mg 9-氟-10-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-2，3-二氢-3-（S）-甲基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸按实施例1所述的类似方法处理可以得到392mg所需化合物（得率：73.5%）
1H-NMR（CDCl3，δ）：1.60（3H，m），2.10～2.50（2H，d），2.85（1H，m），3.18（1H，m），3.80（6H，s），3.90～4.70（1H，s），5.88（1H，br s），7.60（1H，dxd），8.55（1H，s），9.73（1H，br s），10.45（1H，br s）.
实施例7：1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6-氟-8-氯-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备
480mg丙二酸二甲酯和401.5mg 1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1所述的类似方法可以得到377mg所需化合物（得率：65%）。
1H-NMR（DMSO-d6，δ）：1.20（4H，m），1.34（6H，t），2.00（1H，m），2.28（1H，m），2.95（1H，m），3.24（1H，m），3.60（1H，m），3.85（1H，m），4.00-4.10（7H，m），5.81（1H，s），5.88（1H，s），7.82（1H，d），8.70（1H，s）
实施例8：1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备
480mg丙二酸二甲酯和397mg 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述的类似方法可以得到339mg所需化合物（得率：59%）
1H-NMR（DMSO-d6，δ）：1.10～1.35（10H，m），2.10（1H，m），2.35（1H，m），2.97（1H，m），3.29（1H，m），3.52（1H，m），3.60（3H，s），3.8～4.1（7H，m），5.78（1H，s），6.12（1H，s），7.85（1H，d），8.81（1H，s）
下列化合物及其它们的旋光异构体和药用盐类可以按上述步骤制备：
1-甲基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-（2，4-二氟）苯基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5，8-二氯-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-氯-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-2，3-二氢-3-甲基-6-硝基乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-重氮双不[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-甲基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基）-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。
体外抑菌活性试验
本发明的化合物的抑菌活性如表1所示。利用Muller-Hintor琼脂培养基和琼脂培养基的二倍稀释法（Hoechst 345）可以测出抑菌活性。试验菌株使用的是Hoechst标准菌株，将具有107CFU/ml的菌株接种于培养基中，在37℃中温育18小时后可观察到菌株生长，抑制物是Ciprofloxacin。
表1中：
Strain：菌株 Substance：药物
Example：实施例
Streptococcus pyogenes：生脓链球菌
Streptococcus faeciurn：产粪链球菌
Staphylococcus aureus：金黄色葡萄球菌
Escherichia coli：大肠杆菌
Pseudomonas aeruginosa：铜绿色假单胞菌
Klebsiella aerogenes：产气克利伯氏菌
Enterobacter cloacae：阴沟肠道菌
Salmonella typhimarium：伤寒沙门氏菌
Claims (9)
1、式(Ⅰ)表述的化合物及其旋光异构体和药用盐类：
其中：A表示氮或者
；
Y表示氢、卤素、较低级的烷基或烷氧基，Y也可以与R1一起形成-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH(CH3)-，-OCH2CH2-，-OCH2CH(CH3)-，-SCH2CH2-或-SCH2CH(CH3)-结构；R1如上规定，也可表示为含1至3个碳原子的直链或环状低级烷基，此烷基可被一个卤素原子或一个苯基所取代，而苯基也可被一个或两个卤素原子所取代。
R2和R3可以相同，也可以不同，单独表示氢、硝基、甲酯基(CH3OOC-)和乙酯基(C2H5OOC-)。
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基或者是一个氨基保护基团。
R5、R6、R7和R8可相同也可不同，各自表示氢、低级烷基，并可被氨基、羟基或卤素任意取代。
X表示氢、卤素、氨素或低级烷基。
2、权利要求1的化合物及其旋光异构体和药用盐类，其中式（Ⅰ）的化合物是下列化合物中的一种;
1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-2，3-二氢-3-（S）-甲基-6-（二乙氧羰基）乙酰基-7-氧-7-H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-（二甲氧羰基）乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[（（+）-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-（二甲氧羰基）乙酰基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-6-氟-8-氯-3-（二甲氧羰基）乙酰基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-2，3-二氢-3-（S）-甲基-6-（二甲氧羰基）乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6-氟-8-氯-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-（二乙氧羰基）乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-乙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-（2，4-二氟）苯基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5，8-二氯-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-氯-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-2，3-二氢-3-甲基-6-硝基乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-甲基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基）-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[（2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基）-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。
3、制备式（Ⅰ）所示化合物及分离其旋光异构体和生成其盐类的方法：
（a）将式（Ⅱ）所示化合物与活性剂如羰基二咪唑和硫代羰基二咪唑在溶剂中反应;
（b）将式（Ⅲ）中所示化合物与碱反应;和
（c）将步骤（a）中所得反应混合物加入步骤（b）所得反应混合物中;
CH2R2R3（Ⅲ）
式中对A，R1到R8和x的规定与权利要求1相同。
4、制备式（Ⅰ）所述化合物以及分离其旋光异构体和生成盐类的方法包括：
（a）将式（Ⅳ）所示化合物与活性剂如羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑在溶剂中反应;
（b）将式（Ⅲ）所示化合物与碱反应;
（c）将步骤（a）中所得反应混合物加入步骤（b）所得反应混合物中即可得到式（Ⅴ）所示的化合物;
（d）在碱存在的条件下，将式（Ⅴ）所示化合物和式（Ⅵ）所示化合物在溶剂中反应;
式中，对A、R1至R8和x的定义如权利要求1中所述。
5、药物组合物，包含有效量的式（Ⅰ）化合物及其旋光异构体和可药用盐类作为活性成分。
6、权利要求1中的式（Ⅰ）所示化合物及其旋光异构体和可药用盐类用作治疗人体或动物体疾病的抗菌药物。
7、用权利要求1中式（Ⅰ）所示化合物及其旋光异构体和可药用盐类制备抗菌药物。
8、将权利要求5中所述的药物组合物，给宿主以有效药用剂量用服的治疗细菌感染的方法。
9、式（Ⅴ）所示化合物
式中A，R1到R8和x与权利要求1中的规定相同。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR920026039 | 1992-12-29 | ||
| KR26039/92 | 1992-12-29 | ||
| KR27072/93 | 1993-12-09 | ||
| KR1019930027072A KR940014395A (ko) | 1992-12-09 | 1993-12-09 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1092069A true CN1092069A (zh) | 1994-09-14 |
Family
ID=26629454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN93121482A Pending CN1092069A (zh) | 1992-12-29 | 1993-12-29 | 新的2-羟基喹啉衍生物及其制备法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0677052A1 (zh) |
| KR (1) | KR940014395A (zh) |
| CN (1) | CN1092069A (zh) |
| AU (1) | AU5718094A (zh) |
| MX (1) | MX9400002A (zh) |
| WO (1) | WO1994014813A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9600894D0 (en) * | 1996-01-17 | 1996-03-20 | Pfizer | Novel compound |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60228479A (ja) * | 1984-04-26 | 1985-11-13 | Toyama Chem Co Ltd | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
| DE3632222A1 (de) * | 1986-09-23 | 1988-04-07 | Bayer Ag | Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren |
| NZ222047A (en) * | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE4032560A1 (de) * | 1990-10-13 | 1992-04-16 | Bayer Ag | 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate |
-
1993
- 1993-12-09 KR KR1019930027072A patent/KR940014395A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-12-29 EP EP94903115A patent/EP0677052A1/en not_active Withdrawn
- 1993-12-29 WO PCT/KR1993/000122 patent/WO1994014813A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-12-29 CN CN93121482A patent/CN1092069A/zh active Pending
- 1993-12-29 AU AU57180/94A patent/AU5718094A/en not_active Abandoned
-
1994
- 1994-01-03 MX MX9400002A patent/MX9400002A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5718094A (en) | 1994-07-19 |
| WO1994014813A1 (en) | 1994-07-07 |
| EP0677052A1 (en) | 1995-10-18 |
| KR940014395A (ko) | 1994-07-18 |
| MX9400002A (es) | 1994-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN87101984A (zh) | 喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法 | |
| CN1306533A (zh) | 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN1200938C (zh) | 8－甲氧基－喹诺酮羧酸类的制备方法 | |
| CN87100298A (zh) | 制备喹啉-3-羧酸抗菌剂的改进方法 | |
| CN86102683A (zh) | 抗菌药的制备方法 | |
| CN86102449A (zh) | 改进的制备喹啉-3-羧酸类抗菌剂的方法 | |
| CN1711260A (zh) | 吡啶并嘧啶酮化合物、其制备方法和含有它们的药物 | |
| CN1013865B (zh) | 喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN1558906A (zh) | 嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法 | |
| CN1082370C (zh) | 含有4－氧代－丁酸的药物组合物 | |
| CN1049664A (zh) | 旋光活性4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰基苯基)吡唑并[1，5-α]-1，3，5-三嗪盐及其制法 | |
| CN1688588A (zh) | 制备噻吩并吡咯衍生物的方法和中间体 | |
| CN1181072C (zh) | 用于制备碱性抗生素·无机酸盐的方法和草酸盐中间体 | |
| CN1150950A (zh) | 头孢菌素衍生物 | |
| CN1042712A (zh) | β-内酰胺抗菌素水合物的制备方法 | |
| CN1778797A (zh) | 制备N－(吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体 | |
| JP2000247980A (ja) | （−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| CN1092069A (zh) | 新的2-羟基喹啉衍生物及其制备法 | |
| CN1107067C (zh) | 碳代青霉烯化合物、其用途及其中间体化合物 | |
| CN1413215A (zh) | 吡唑并哒嗪衍生物的制备方法 | |
| CN1086706C (zh) | 吡啶并[3,2,1－i,j][3,1]苯并噁嗪衍生物 | |
| CN1255404C (zh) | 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法 | |
| CN1400209A (zh) | 有7－(7－氨甲基－5－氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法 | |
| CN1142164C (zh) | 具有能产生旋光活性的7-吡咯烷取代基的旋光活性喹啉羧酸衍生物及其制备方法 | |
| CN1039812C (zh) | 新的头孢菌素及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |