CN1142164C - 具有能产生旋光活性的7-吡咯烷取代基的旋光活性喹啉羧酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
具有能产生旋光活性的7-吡咯烷取代基的旋光活性喹啉羧酸衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1142164C CN1142164C CNB008094705A CN00809470A CN1142164C CN 1142164 C CN1142164 C CN 1142164C CN B008094705 A CNB008094705 A CN B008094705A CN 00809470 A CN00809470 A CN 00809470A CN 1142164 C CN1142164 C CN 1142164C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxylic acid
- optically active
- quinoline carboxylic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 204
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- -1 ketone acetal Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 67
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 231100001085 no phototoxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 50
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 30
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 30
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 17
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 17
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 17
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 10
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 7
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HBKFQBCYCGLOMM-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 HBKFQBCYCGLOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 4
- YGRFXPCHZBRUKP-UHFFFAOYSA-N Methoxamine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 YGRFXPCHZBRUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 229960004269 methoxamine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- AGEBJYJJWHBPJT-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylsulfonylmethane Chemical compound CS([O])(=O)=O AGEBJYJJWHBPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical group CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRMGYAZODUDKFX-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylsulfonyl-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(S([O])(=O)=O)C=C1 HRMGYAZODUDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOUICUZVAJUCIO-UHFFFAOYSA-N methylperoxymethylbenzene Chemical compound COOCC1=CC=CC=C1 GOUICUZVAJUCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZDLILMQNLSEPLK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-n-piperidin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1NC1CCNCC1 ZDLILMQNLSEPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940059936 lithium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005381 potential energy Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及式1表示的旋光活性的喹啉羧酸衍生物、它们药物可接受的盐、它们的溶剂合物、以及制备它们的方法。更具体地，本发明涉及在喹诺酮环的7-位具有能产生旋光活性的4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-烷氧基亚氨基吡咯烷取代基的旋光活性的喹啉羧酸衍生物。由于本发明的化合物比其对映异构体和它们的外消旋体混合物以及其它抗菌药具有更好的抗菌活性，并且具有良好的药物动力学性质且没有毒性，本发明的化合物可以用作抗菌药物。
Description
技术领域
本发明涉及下式1表示的旋光活性喹啉羧酸衍生物，它们药物可接受的盐，它们的溶剂合物，以及制备它们的方法。更具体地，本发明涉及在喹诺酮环的7-位含有4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-烷氧基亚氨基吡咯烷的旋光活性喹啉羧酸衍生物
式1
其中
Q为C-H，C-F，C-Cl，或N；
Y为H，或NH2；
R为直链或支链C1-C4烷基，烯丙基，或苄基；和
*表示旋光纯的手性碳原子
背景技术
喹诺酮抗菌药具有很高的治疗效果，即使口服给药也能达到肠胃外给药剂型的效果。目前，喹诺酮抗菌药普遍用于治疗由细菌感染引起的疾病。通常，喹诺酮抗菌药根据其化学结构、活性和药动学性质可分为三代(DavidC.Hooper和John S.Wolfson.Quinolone Antibacterial Agents；AmericanSociety for Microbiology：Washington D.C.，1993：pp1-2)。第一代喹诺酮抗菌药通常用于治疗泌尿管感染，局限于治疗革兰氏阴性菌引起的疾病。直到出现第二代喹诺酮抗菌药才对某些革兰氏阳性菌以及革兰氏阴性菌产生活性。第二代喹诺酮抗菌药还大大改善了吸收和分布的药物动力学特征。最近开发的第三代喹诺酮由于半衰期长可以每天给药一次(洛美沙星和氟罗沙星)，具有高的药物动力学特征并对革兰氏阳性菌有很强的活性(西洛沙星、trovafloxacin、moxifloxacin和gatifloxacin)。然而，常规的喹诺酮抗菌药仍旧对链球菌属和肠球菌抑制作用较弱，并且耐喹诺酮菌株日益增加。
大多数常规的喹诺酮抗菌药具有取代的哌嗪衍生物，但现已知将吡咯烷衍生物引入到7-位，以提高对革兰氏阳性菌的抗菌活性(Sanchez，J.P.等，J.Med.Chem.，31，983(1988))。吡咯烷衍生物在7-位被取代的喹诺酮抗菌药能一定程度改善对革兰氏阳性菌的抗菌活性，但是又出现了新的问题：因为它们差的水溶性和药物动力学曲线，其体内抗菌活性与体外活性不一致。
已知将卤素原子引入到喹诺酮抗菌药的8-位能增加其抗菌活性，但是也会产生光毒性(Sanchez，J.等，J.Med.Chem.，35，361-367(1992))。
韩国专利No.174,373公开了一种相应于本发明目标化合物的外消旋体。然而，它没有描述其旋光异构体，即具有纯的(+)或(-)旋光活性的异构体。它也没有提到旋光异构体的制备或分离方法。它既没有考虑每种异构体的药理效果，也没有描述外消旋体和其光学异构体间的关系。
通常，互为镜像的两种旋光纯的化合物除旋光活性外具有相同的物理性质。具体地，两种对映异构体例如在熔点、沸点、溶解度、密度、和折光率等完全或几乎相同，但是旋光性完全相反。由于这两种对映异构体的偏振光旋转平面相等，但方向相反，当它们混合时观察不到净的旋光旋转。换句话说，外消旋体的旋光旋转在理论上是零，实际上接近零。
旋光性的区别，也就是连接到手性原子的四个基团的空间排列，即构型，能引起一种对映异构体与其外消旋体在生理活性和毒性产生明显的区别。然而，由于构型的的区别与其影响之间不存在一致关系，因此实际上不可能从现有技术推导出它们。例如，已知一种(-)旋光异构体左氧氟沙星(levofloxacin)抗菌活性比外消旋体氧氟沙星高两倍，比其它对映异构体(+)-氧氟沙星高8-128倍(Drugs of the future，17(7)：559-563(1992))。构型与毒性间的关系的例子可以参见cisapride(Stephen C.Stinson，Chemical &Engineering News，76(3)，3(1998))。Stephen C.Stinson公开了当外消旋体(±)-cisapride与其它药物组合应用时可以产生毒性，而(+)-norcisapride不会产生毒性，这就说明(-)-cisapride是产生外消旋体毒性的原因。韩国专利No.179,654描述了1-(5-羟基己基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤显示其R-(-)异构体比S-(+)异构体脑血流刺激活性强度至少高3倍，活性持续时间至少长3倍。然而，替马氟沙星、其外消旋体和其对映异构体在抗菌活性和药物动力学性质之间没有区别(Daniel T.W Chu等，J.Med.Chem.，34，168-174(1991))。
如上所述，外消旋体与其旋光纯的对映异构体之间意想不到的生理学差别(即活性，P.K.，毒性等)，外消旋体必须拆分成相应的对映异构体。如上可以发现，尽管一种对映异构体显示出良好的药理活性并且没有毒性，如果其它的对映异构体有毒性，应用外消旋体也会产生一些问题。这种现象可以在很多药理有效的化合物中发现。另外，当像这样使用药理有效的外消旋体，两种对映异构体以相同剂量给药。如果一种对映异构体是药理无活性的，只会导致身体白白负载。因此，为了获得更好的药理效果和更低的毒性，将外消旋体拆分成旋光纯的对映异构体非常重要。
根据上述现有技术，通过对喹诺酮抗菌药细致、完善的研究，本发明者重复发现了：当被连接到喹诺酮环的7-位，4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-烷氧基亚氨基吡咯烷衍生物能产生旋光活性，能使旋光活性的喹啉羧酸衍生物具有高的抗菌活性和良好的药物动力学性质。
因此，与其外消旋体、它们对应的对映异构体和应用的喹诺酮药物相比，按照本发明的对革兰氏阳性菌特别是耐甲氧苯青霉素的葡萄球菌和日益增加的耐喹诺酮菌株的抗菌活性明显改善。另外，按照本发明的化合物具有良好的药物动力学曲线，尽管在8-位带有卤素原子，也几乎不产生光毒性。
发明内容
本发明提供了下式1表示的在喹诺酮环的7-位具有4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-烷氧基亚氨基吡咯烷取代基的旋光活性喹啉羧酸衍生物、它们药物可接受的盐，以及它们的溶剂合物：
式1
其中
Q为C-H，C-F，C-Cl，或N；Y为H，或NH2；R为直链或支链C1-C4烷基，烯丙基，或苄基；和*表示旋光纯的手性碳原子。
式1表示的旋光活性的喹啉羧酸衍生物具有高的抗菌活性，并且具有宽的抑菌范围，特别是对耐喹诺酮菌有效，并且其显示出良好的药动学特征和明显降低的毒性。在喹诺酮羧酸衍生物7-位的取代基含有在吡咯烷4-位的手性碳原子，因此使带有该取代基的喹诺酮具有旋光活性。
另外，本发明提供了用于制备旋光活性的喹啉羧酸衍生物的方法。
另外，本发明提供了式2表示的旋光活性的酮缩醇衍生物，其是用于制备旋光活性的喹啉羧酸衍生物的起始原料。
式2
其中R1和R2为H或甲基，R1和R2相同；P为H或胺保护基团；m为0或1；*表示旋光纯的手性碳原子。
下面对本发明进行详细描述。
在式1表示的化合物中，优选的化合物为R为C1-C2烷基或烯丙基、Q为C-H，C-F，或N、Y为H，或NH2的那些化合物。这些化合物在活性、药动学和毒性等方面远远优于有代表性的常规喹诺酮抗菌药环丙沙星和西洛沙星。与其外消旋体和其它对映异构体相比，本发明的旋光纯的化合物具有强的抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌和耐喹诺酮菌株有效，并且发现它是很安全的。
由于其对革兰氏阳性菌以及革兰氏阴性菌强有效的抗菌活性和良好的药动学曲线，本发明的旋光纯的化合物即使以更小的剂量也能治疗目前抗菌药和喹诺酮抗菌药还不能控制的疾病。并且，如上所述，与其相应的外消旋体和对映异构体相比，本发明的化合物特别是对革兰氏阳性菌和耐喹诺酮菌株抗菌活性明显改善，因此它们的有效剂量明显降低，至少达到常规剂量的一半。总之，本发明的旋光纯的化合物预期对人体的负担减轻，而同时体内效果更强。
已知当喹诺酮环的8-位引入卤素原子，会产生严重的光毒性副作用。在本发明的化合物中，卤素原子也在8-位被取代。当在紫外光源下曝光48小时，给药8-位带有卤素原子的外消旋体的小鼠表现出中度的水肿和红斑，测量耳部厚度比曝光前厚39％。另一方面，给药本发明化合物的镜像体和西洛沙星，小鼠会出现严重的水肿和红斑，在相同曝光条件下耳部厚度比曝光前厚150％。相反，发现本发明的旋光活性的化合物几乎不引起水肿和红斑。因此，即使当环8-位含有卤素原子，本发明的化合物几乎没有光毒性，这样可以用作有效的抗菌药，并且具有大为降低的副作用。
与本发明化合物其它的对映异构体、相应的外消旋体和常规的抗菌药相比，式1表示的按照本发明的旋光活性的喹啉羧酸衍生物具有优异的抗菌活性、体内药物动力学性质和不具有光毒性。因此，即使在很小的剂量下，它也能产生良好的抗菌活性。另外，式1表示的按照本发明的旋光活性的喹啉羧酸衍生物对革兰氏阳性菌抗菌活性明显改善，特别是耐甲氧苯青霉素的葡萄球菌和日益增加的耐喹诺酮菌株能产生足够的抗菌活性。
使用时，式1的化合物可以以可药用的盐的形式制备。优选与可药用的游离酸形成酸加成盐。对于游离酸，可使用无机或有机酸。可使用的无机酸的例子有盐酸、磷酸和硫酸。有机酸的例子包括甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸(苯基乙醇酸)、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、和天冬氨酸。式1的化合物还可以以可药用的金属盐的形式使用。这些盐包括钠盐和钾盐。按照本发明的旋光活性的喹啉羧酸衍生物可药用的盐可以按照常规的转化方法制备。
本发明也提供了用于制备式1的旋光活性的喹啉羧酸衍生物的方法。
式1的旋光活性的喹啉羧酸衍生物按照下列反应路线1所示制备。反应路线1
其中Q，Y，R，R1，R2，m和*分别如上所定义；X为卤素原子，优选为氟或氯原子。
如反应路线1所示，用于制备式1的旋光活性的喹啉羧酸衍生物的方法包括下列步骤：
1)在酸性接受体存在下，式3化合物与式2a的酮缩醇化合物进行缩合，得到式4表示的旋光活性的喹啉羧酸衍生物；
2)将式4的化合物进行去缩酮化(deketalizing)，得到式5的吡咯烷酮化合物；和
3)在碱存在下，式5的吡咯烷酮化合物与烷氧基胺反应，得到所需的式1化合物。
用作该反应路线起始原料的式3化合物可以按照美国专利号4,382,892公开的方法进行制备。式2a化合物可以使用游离碱或与酸形成的酸盐，如盐酸，乙酸和三氟乙酸。
在缩合步骤中(上述反应路线1的步骤1)，作为起始原料的式3化合物与式2a的旋光活性的吡咯烷衍生物在适当碱(酸性接受体)存在的溶剂中反应1-24小时，得到式4表示的旋光活性的喹啉羧酸衍生物。因此，后面式5和1表示的化合物都具有旋光活性。至于缩合的反应温度，范围在0-150℃，优选范围在室温至90℃。缩合反应优选在有机溶剂中进行，其优选的例子包括醇如甲醇、乙醇和异丙醇，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，和吡啶。可用的碱(酸性接受体)有无机碱如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠，和有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。当过量使用(例如2-5摩尔当量)时，式2a化合物可以用作酸性接受体以及反应物，以提高反应效率。
在去缩酮化(deketalizing)步骤中(反应路线1的步骤2)，在酸存在下式4的酮缩醇化合物被转化成式5的吡咯烷酮化合物。该去缩酮化步骤优选在室温至100℃下进行。该去缩酮化步骤中可用的酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。
在反应路线1的步骤3中，在0-90℃、适当的碱存在下，式5的吡咯烷酮化合物与烷氧基胺反应，得到式1的旋光活性的喹啉羧酸衍生物。在这方面，吡啶不仅可以被用作溶剂，而且还可以被用作碱。可以使用水、四氢呋喃或醇(甲醇、乙醇)作为溶剂，使用无机碱如碳酸氢钠或乙酸钠作为碱。
式1的旋光活性的喹啉羧酸衍生物还可以按照下列反应路线2所示制备。反应路线2
其中Q，X，Y，R，R1，R2，m和*分别如上所定义，P”为胺保护基团。胺保护基团的例子包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲氧苄基氧基羰基和三氯乙氧羰基)、苄基、对甲氧苄基和三苯甲基。
如反应路线2所述，另一种用于制备式1的旋光活性的喹啉羧酸衍生物的方法包括下列步骤：
1)在酸性接受体存在下，将式3化合物与具有保护的胺基的式2b的酮缩醇化合物进行缩合，得到式6的中间体；
2)通过适当的去保护方法，将胺保护基团(p”)从式6的中间体去保护，得到式4的化合物；
3)将式4的化合物进行去缩酮化(deketalizing)，得到式5的吡咯烷酮化合物；和
4)式5的吡咯烷酮化合物与烷氧基胺反应，得到所需的式1化合物。
在缩合步骤中(上述反应路线2的步骤1)，使用与反应路线1缩合步骤相同的反应条件，从式3化合物和式2b化合物制备式6的的酮缩醇化合物。
在去保护步骤中(上述反应路线2的步骤2)，式6的的酮缩醇化合物的胺保护基团p”采用适当的方法除去，例如酸或碱水解或其它的去保护方法，得到胺基裸露的式4化合物。
胺基的去保护可以通过式6化合物在酸或碱存在下、室温至120℃、溶剂中进行反应来完成。可进行去保护的有无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸，和有机酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸和对甲苯磺酸。保护基团p”的碱水解可以使用的碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙氧基钠和醋酸钠。当保护基团P”为苄基、对甲氧苄基、苄氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、三氯乙氧基羰基时，可以在5-100℃、氢气、催化剂(如钯、阮内镍、和铂)存在下进行催化还原反应，完成去保护。
应用酸不仅可以除去保护基团P”，而且还能从式6的酮缩醇化合物除去酮缩醇。适合同时用于去保护和酮缩醇化合物的去酮缩醇的有盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、或甲磺酸。
在步骤3和步骤4中，所需的式1化合物从式4化合物通过式5的吡咯烷酮化合物制备，它们分别在与反应路线1相应步骤相同的条件下进行。
本发明还提供了式2表示的旋光活性的酮缩醇衍生物，其为式1的旋光活性的喹啉羧酸衍生物的起始原料。所需的旋光活性的酮缩醇衍生物由式2a或2b表示。
本发明的酮缩醇衍生物如下列反应路线3所示制备。反应路线3
其中R1，R2，m和*分别如上所定义，L为甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基；Z表示氯原子或O-CO-R3，其中R3为乙基、异丙基或异丁基；P’和P”可以相同或不同，为胺基保护基团。
如反应路线3所示，式2表示的旋光活性的酮缩醇衍生物可以通过含有以下步骤的方法制备：
1)在适当的碱存在下，式7的化合物与碘甲烷反应得到式8的化合物，其具有连接到吡咯烷环上的甲基(步骤1)；
2)在酸催化剂存在下，式8的化合物与式9的化合物反应，得到式10的酮缩醇化合物(步骤2)；
3)将式10的酮缩醇化合物中的酯基还原，得到式11的羟基甲基化合物(步骤3)；
4)将式11化合物中的羟基(-OH)转化成适当的离去基团，得到式12的化合物(步骤4)；
5)式12的化合物中的离去基团L与叠氮化钠反应，得到式13的叠氮甲基吡咯烷化合物(步骤5)；
6)将式13的化合物还原，得到式14的化合物(步骤6)；
7)式14的化合物与式15的脯氨酸衍生物反应，得到式16的非对映异构体混合物(步骤7)；
8)将式16的非对映异构体混合物分离成式17和式18的分别的非对映异构体(步骤8)；
9)除去式17的所需非对映异构体的丙基，得到式19的旋光纯的化合物(步骤9)；和
10)除去式19化合物的胺基保护基团P’，得到所需的式2a化合物，或将胺基保护基团P”引入到式19化合物，得到式20化合物，随后通过除去胺基保护基团P’，得到所需的式2b化合物。(步骤10).
在步骤1中，式7的β-酮酸酯与碘甲烷(CH3I)在30-70℃、适当的碱存在下进行反应，将甲基引入到式8所示的吡咯烷环中。适合使用的碱有碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾。
在步骤2中，式8的化合物与式9乙二醇化合物在酸催化剂如对甲苯磺酸存在下反应，得到式10的酮缩醇化合物。
在步骤3中，应用氢化铝锂或硼氢化钠，式10的酮缩醇化合物中的酯基被还原得到式11的羟甲基化合物。与锂盐如氯化锂或溴化锂组合使用，硼氢化钠可以进一步提高反应速度。
在步骤4中，式11化合物的羟基(-OH)被转化成适当的离去基团L如甲基磺酰基氧基(-OMs)或对甲苯磺酰基氧基(-OTs)。在此，式11化合物与甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯在0-50℃、有机碱如三乙胺或吡啶存在下反应。
在步骤5中，式12的离去基团L与叠氮化钠反应，得到式13的叠氮甲基吡咯烷化合物。适合用于该反应的溶剂有N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。
在步骤6中，金属催化剂如如铂、碳载钯(Pd/C)或阮内镍用于还原式13化合物的叠氮基。或者，叠氮基的还原在惰性溶剂如四氢呋喃中三苯膦或三苯基亚磷酸酯存在下进行。最终，得到高产率的式14的氨基甲基吡咯烷化合物。
在步骤7中，进行缩合以在式14化合物和式15的旋光纯的脯氨酸衍生物之间形成酰胺键。该脯氨酸衍生物可以用于形成N-甲苯磺酰基-L-脯氨酰氯或N-甲苯磺酰基-L-脯氨酸。其中式14化合物与N-甲苯磺酰基-L-脯氨酰氯在碱存在下反应。在该缩合中，可以使用有机碱如三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBL)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)，或无机碱如碳酸钠或碳酸氢钠。二氯甲烷、氯仿、乙腈或二甲基甲酰胺可以用作溶剂。该反应优选在-25-30℃下进行。当式14化合物与N-甲苯磺酰基-L-脯氨酸反应时，通过应用氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯将N-甲苯磺酰基-L-脯氨酸活化成混合的酸酐，然后与式14化合物反应。反应条件与使用N-甲苯磺酰基-L-脯氨酰氯时相同。
在步骤8中，式16的非对映异构体混合物通过柱色谱分离成式17和式18结构表示的分别的非对映异构体。
在步骤9中，通过应用碱如氢氧化钠和氢氧化钾将所需的式17的非对映异构体水解，得到脯氨酰基被脱掉的式19的旋光纯的化合物。
在步骤10中，式2a的化合物通过从式19的化合物胺基保护基团P’去保护获得。当为式2b化合物时，通过将胺基保护基团P”引入到式19化合物进行去保护。即式19化合物被引入胺基保护基团P”，得到式20化合物，然后从其除去胺基保护基团P’。该去保护方法进行的条件与反应路线2中式6化合物胺基保护基团P”去保护得到式4化合物的反应条件相同。
具体实施方式
如下面的实施例所示，描述本发明的实际和优选实施方案。
然而，应当理解本领域普通技术人员根据本发明的公开，可以作出修改和改进，但仍在本发明的精神和范围内。<制备实施例1>1-苄基氧基羰基-4-乙氧基羰基-4-甲基吡咯烷-3-酮的制备
向N-苄基氧基羰基-4-乙氧基羰基吡咯烷-3-酮(291g)在丙酮(1.5l)的溶液中，加入碳酸钾(200g)，然后加入碘甲烷(300mL)，然后将溶液回流3小时。在室温下冷却反应混合物，在减压下浓缩并过滤。残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6)纯化，得到所需化合物(237.7g，80.7％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，s)，3.49(1H，d，J＝12.0Hz)，3.83(1H，d，J＝19.3Hz)，4.00-4.17(3H，m)，4.35(1H，d，J＝11.7Hz)，5.16(2H，s)，7.19-7.33(5H，m).<制备实施例2>2-苄基4-乙基4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二羧酸酯的制备
向上述制备实施例1得到的化合物(214g)在正庚烷(1L)的溶液中加入新戊二醇(219g)，随后加入对甲苯磺酸(35g)，然后将该溶液回流6小时。将反应混合物在减压下浓缩，残渣用CH2Cl2(1L)稀释，用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6)得到所需化合物(235g，85.7％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.72(3H，s)，1.19(3H，s)，1.25-1.28(3H，m)，1.34(3H，s)，3.34-3.60(6H，m)，3.96(1H，d，J＝10.8Hz)，4.08(1H，d，J＝11.4Hz)，4.11-4.16(1H，m)，4.23-4.25(1H，m)，5.14(2H，d，J＝4.6Hz)，7.30-7.38(5H，m)<制备实施例3>4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-4-羧酸乙酯的制备
向上述制备实施例2得到的化合物(230g)在甲醇(2L)中的溶液加入10％Pd-C11.5g，将该溶液在氢气下搅拌1.5小时。过滤该反应混合物，减压下浓缩得到所需化合物(131g，86.8％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.30(3H，s)，0.75(3H，s)，0.82-0.86(6H，m)，2.10(1H，s)，2.26(1H，d，J＝12.0Hz)，2.44(1H，d，J＝12.2Hz)，2.97-3.11(4H，m)，3.26(1H，d，J＝11.7Hz)，3.70-3.79(2H，m)<制备实施例4>2-苄基-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-4-羧酸乙酯的制备
向上述制备实施例3得到的化合物(128.3g)在乙腈(1L)的溶液中加入碳酸钾(103g)，然后加入苄基氯(69mL)，将该溶液回流16小时。将该溶液冷却至室温，在减压下浓缩并过滤。该残渣通过硅胶柱色谱(CH2Cl2100％)纯化，得到所需化合物(204.2g，93.1％).
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.66(3H，s)，1.16(3H，s)，1.22-1.28(3H，m)，1.39(3H，s)，2.65(1H，d，J＝9.0Hz)，2.83(1H，d，J＝10.0Hz)，3.10(1H，d，J＝9.8Hz)，3.19(1H，d，J＝9.3Hz)，3.34-3.39(2H，m)，3.45-3.51(2H，m)，3.61(1H，d，J＝13.4Hz)，3.74(1H，d，J＝13.2Hz)，4.12-4.20(2H，m)，7.21-7.35(5H，m)<制备实施例5>2-苄基-4-羟基甲基-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在0-5℃下30分钟内，向上述制备实施例4得到的化合物(188g)在THF(2L)的溶液中加入LiAlH4(30.8g)，将反应混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中缓慢加入水(400mL)和10％NaOH溶液(200mL)，保持在0-5℃，过滤产生的固体。然后蒸发滤液。其余的溶液用二乙醚萃取，醚相用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩得到所需化合物(152.9g，92.5％).
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.18(3H，s)，0.52(3H，s)，0.66(3H，s)，1.97(1H，d，J＝9.0Hz)，2.30(2H，d，J＝9.8Hz)，2.60(1H，d，J＝10.0Hz)，2.90-2.97(4H，m)，3.11-3.16(4H，m)，6.71-6.80(5H，m)<制备实施例6>2-苄基-4-甲磺酰基氧基甲基-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在0-5℃下，向上述制备实施例5得到的化合物(145.1g)在CH2Cl2(1.5L)的溶液中加入三乙胺(79.5mL)，随后加入甲磺酰氯(36.8mL)。将反应混合物缓慢升温至室温，然后搅拌该溶液2小时。将该反应混合物用水和饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩并过滤，得到所需化合物(177.1g，97.2％).
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.62(3H，s)，1.08(3H，s)，1.09(3H，s)，2.33(1H，d，J＝9.0Hz)，2.70-2.77(2H，m)，2.84(3H，s)，3.07(1H，d，J＝10.2Hz)，3.27(2H，s)，3.32(2H，s)，4.10(1H，d，J＝9.5Hz)，4.35(1H，d，J＝9.3Hz)，7.17-7.26(5H，m)<制备实施例7>2-苄基-4-叠氮基甲基-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向上述制备实施例6得到的化合物(160g)在DMF(1L)的溶液中加入NaN3(68g)，然后将该溶液在110-120℃下搅拌6小时。将该反应混合物在减压下浓缩，用二乙醚(1L)稀释，水洗涤。醚相用无水硫酸镁干燥，减压下过滤、浓缩。其余溶液通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)纯化，得到所需化合物(127g，83.1％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.17(3H，s)，0.60(3H，s)，0.65(3H，s)，1.92(1H，d，J＝9.0Hz)，2.24(1H，d，J＝9.0Hz)，2.34(1H，d，J＝10.0Hz)，2.53(1H，d，J＝10.2Hz)，2.87-2.95(5H，m)，3.03(1H，d，J＝12.0Hz)，3.10-3.19(2H，m)，6.72-6.82(5H，m)<制备实施例8>(-)-2-苄基-4-(N-甲苯磺酰基-L-脯氨酰基)氨基甲基-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向上述制备实施例7得到的化合物(125g)在乙酸乙酯(1L)的溶液中加入50％阮内镍稀浆(72mL)，然后将该溶液在氢气下搅拌3小时。过滤该反应混合物，减压下浓缩得到2-苄基-4-氨基甲基-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷(107.5g)。该化合物不经过纯化用于下一步反应。
向N-甲苯磺酰基-L-脯氨酸(104.6g)在CH2Cl2(1.5L)的溶液中加入三乙胺(123mL)，然后在0-5℃下30分钟内缓慢加入氯甲酸乙酯(38mL)。在相同温度下，向该反应混合物中加入之前得到的2-苄基-4-氨基甲基-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷(107.5g)。将该混合物缓慢升温，在室温下搅拌2小时。将该混合物用水(1L)洗涤，无水硫酸镁干燥，在减压下过滤、浓缩。残渣通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)得到所需化合物(68.7g，32.7％).
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.72(3H，s)，1.05(3H，s)，1.26(3H，s)，1.45-1.55(1H，m)，1.60-1.65(1H，m)，1.70-1.75(1H，m)，2.20-2.25(1H，m)，2.44(3H，s)，2.52(1H，d，J＝8.8Hz)，2.67(1H，d，J＝8.8Hz)，2.89(1H，d，J＝10.2Hz)，3.11-3.15(2H，m)，3.43-3.60(6H，m)，3.65-3.67(3H，m)，4.08-4.11(1H，m)，7.23-7.35(6H，m)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.87-7.90(1H，m)
[α]D＝-167.86(c＝0.32，CHCl3，25.0℃)<制备实施例9>(+)-2-苄基-4-(N-叔丁氧基羰基)氨基甲基-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将制备实施例8得到的化合物(17.5g)和KOH(30g)溶解在异丙醇(250mL)中，将该溶液在搅拌下回流7小时。反应完成后蒸发溶剂。其余的溶液用水(250mL)稀释，二乙醚萃取两次。合并醚相，用无水硫酸镁干燥，减压下过滤、浓缩，得到(+)-2-苄基-4-氨基甲基-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷(9.5g)。该化合物不经过纯化用于下一步反应。
将前面得到的(+)-2-苄基-4-氨基甲基-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷(9.5g)和重碳酸二叔丁基酯(8.2g)溶解到CH2Cl2(150mL)中，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩该反应混合物，残渣通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，得到所需化合物(12.4g，97.2％).
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.60(3H，s)，0.93(3H，s)，1.09(3H，s)，1.36(9H，s)，2.36(1H，d，J＝9.0Hz)，2.58(1H，d，J＝9.0Hz)，2.71(1H，d，J＝10.3Hz)，2.94(1H，d，J＝10.3Hz)，3.17(2H，d，J＝7.6Hz)，3.33(2H，s)，3.40(2H，s)，3.54(2H，s)，5.33(1H，bs)，7.14-7.24(5H，m)
[α]D＝+0.65(c＝5.07，CHCl3，25.0℃)<制备实施例10>(+)-4-(N-叔丁氧基羰基)氨基甲基-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向上述制备实施例9得到的化合物(12.4g)在MeOH(150mL)的溶液中加入10％Pd-C(7.0g)，然后在氢气下搅拌该溶液2小时。在减压下过滤、浓缩该反应混合物，得到所需化合物(8.1g，84.0％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.70(3H，s)，1.00(3H，s)，1.15(3H，s)，1.40(9H，s)，2.46(1H，bs)，2.67(1H，d，J＝11.0Hz)，2.89(1H，d，J＝12.0Hz)，3.04(1H，d，J＝12.0Hz)3.15-3.28(3H，m)，3.43-3.52(3H，m)，5.12(1H，bs)
[α]D＝+129.54(c＝0.48，CHCl3，25.0℃)<实施例1>(+)-7-(4-{[(N-叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸的制备
将制备实施例10得到的化合物(4.44g)、1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸(3.45g)和三乙胺(2.6mL)依次加入到乙腈(50mL)中，将该混合物在45-50℃下搅拌4小时。过滤并干燥沉淀，得到所需化合物(5.31g，77.6％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.80(3H，s)，1.07(2H，bs)，1.17(3H，s)，1.24(5H，bs)，1.26(2H，bs)，1.41(9H，s)，3.40(2H，bs)，3.55-3.60(5H，m)，4.05-4.32(4H，m)，5.07(1H，bs)，8.03(1H，d，J＝12.4Hz)，8.71(1H，s)
[α]D＝+9.77(c＝1.19，CHCl3，25.0℃)<实施例2>(+)-5-氨基-7-(4-{[(N-叔丁氧基羰基)氨基]甲基)-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1-环丙基-6，8-di氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸的制备
制备实施例10得到的化合物(5.5g)和5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(2.48g)溶解到乙腈(24mL)中，回流6小时。将该反应混合物在减压下浓缩，残渣通过硅胶柱色谱纯化(CHCl3∶MeOH＝9∶1)，得到所需化合物(3.5g，70％).
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.74(3H，s)，1.03(2H，bs)，1.15(5H，bs)，1.25(3H，s)，1.41(9H，s)，3.30-3.37(2H，m)，3.39-3.57(5H，m)，3.74(1H，d，J＝9.5Hz)，3.84(1H，m)，3.95(1H，d，J＝11.0Hz)，4.03(1H，d，J＝10.7Hz)，5.14(1H，bs)，6.36(1H，bs)，8.51(1H，s)
[α]D＝+175.42(c＝0.52，CHCl3，25.0℃)<实施例3>(-)-7-(4-{[(N-叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸的制备
将制备实施例10得到的化合物(4.0g)、1-环丙基-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(2.9g)和三乙胺(4.61mL)依次加入到乙腈(50mL)中，回流6小时。过滤并干燥沉淀，得到所需化合物(5.6g，92.9％).
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.80(3H，s)，1.15-1.18(2H，m)，1.20(3H，s)，1.23(3H，s)，1.33(2H，d，J＝6.3Hz)1.43(9H，s)，3.24(1H，d，J＝9.5Hz)，3.42(2H，d，J＝6.1Hz)，3.49-3.63(6H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.10-4.15(1H，m)，5.17(1H，bs)，6.84(1H，d，J＝7.3Hz)，7.90(1H，d，J＝14.2Hz)，8.63(1H，s)
[α]D＝-0.53(c＝1，CHCl3，27.2℃)<实施例4>(+)-7-(4-{[(N-叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-4，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸的制备
将制备实施例10得到的化合物(1.5g)、1-环丙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(1.2g)和三乙胺(0.9mL)依次加入到乙腈(24mL)中，并回流6小时。然后过滤并干燥沉淀，得到所需化合物(2.1g，87.6％).
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.78(3H，s)，1.17(5H，s)，1.23(3H，s)，1.26(2H，d，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，3.39(2H，d，J＝5.6Hz)，3.51-3.61(5H，m)，3.82(1H，bs)，3.96(1H，bs)，4.01(1H，d，J＝11.2Hz)，4.08(1H，d，J＝11.2Hz)，5.13(1H，bs)，7.78-7.85(1H，m)，8.70(1H，bs)
[α]D＝+35.6(c＝1，CHCl3，25.0℃)<实施例5>(+)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-氧基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐的制备
将实施例1得到的化合物(5.31g)溶解到浓盐酸(25mL)中，在室温下搅拌7小时。然后将异丙醇(125mL)加入到该反应混合物中，搅拌1小时。过滤得到的固体，用异丙醇洗涤，干燥得到所需化合物(3.78g，97.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)0.99(2H，bs)，1.18(2H，d，J＝8.0Hz)，1.23(3H，s)，3.05(1H，d，J＝13.2Hz)，3.11(1H，d，J＝13.4Hz)3.62(1H，m)，4.11(2H，bs)，4.26(1H，d，J＝19.0Hz)，4.46(1H，d，J＝22.5Hz)，7.96(1H，d，J＝12.4Hz)，8.55(1H，s)
[α]D＝+12.93(c＝1.13，H2O，25.0℃)<实施例6>(-)-5-氨基-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-氧基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例2得到的化合物(3.05g)溶解到浓盐酸(15mL)中，在室温下搅拌7小时。然后将异丙醇(125mL)加入到该反应混合物中，搅拌1小时。过滤得到的固体，用异丙醇洗涤，干燥得到所需化合物(2.13g，81.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.04-1.11(4H，m)，1.24(3H，s)，3.02(1H，d，J＝13.4Hz)，3.09(1H，d，J＝13.4Hz)3.84(1H，d，J＝10.7Hz)，3.91(1H，bs)，4.02(1H，d，J＝11.0Hz)，4.10(1H，d，J＝18.5Hz)，4.17(1H，d，J＝18.3Hz)8.42(1H，s)
[α]D＝-23.64(c＝1.41，DMSO，25.0℃)<实施例7>(-)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-氧基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例3得到的化合物(5.4g)溶解到浓盐酸(25mL)中，在室温下搅拌7小时。然后将异丙醇(125mL)加入到该反应混合物中，搅拌1小时。过滤得到的固体，用异丙醇洗涤，干燥得到所需化合物(3.7g，89.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.08(2H，s)，1.25(3H，s)，1.28(2H，s)3.03-3.12(2H，m)，3.63(1H，bs)，3.75-3.92(2H，m)，4.07(1H，d，J＝19.8Hz)，4.27(1H，d，J＝19.8Hz)，7.21(1H，d，J＝6.8Hz)，7.84(1H，d，J＝14.2Hz)8.59(1H，s)
[α]D＝-23.64(c＝1.41，DMSO，25.0℃)<实施例8>(+)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-氧基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例4得到的化合物(1.9g)溶解到浓盐酸(10mL)中，在室温下搅拌7小时。然后将异丙醇(50mL)加入到该反应混合物中，搅拌1小时。过滤得到的固体，用异丙醇洗涤，干燥得到所需化合物(1.4g，93.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.15(4H，d，J＝5.6Hz)，1.24(3H，s)，3.02(1H，d，J＝13.4Hz)，3.10(1H，d，J＝13.4Hz)，3.83(1H，d，J＝10.7Hz)，4.12(1H，d，J＝18.3Hz)，4.20(1H，d，J＝18.3Hz)，7.78(1H，d，J＝13.2Hz)8.64(1H，s)
[α]D＝+13.85(c＝1，CH3OH，25.5℃)<实施例9>(-)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-甲基氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐的制备
将实施例5得到的化合物(3.78g)和甲氧胺盐酸盐(1.62g)加入到吡啶中(40mL)，搅拌4小时。在将该反应混合物在减压下浓缩后，向残渣中加入乙醇(40mL)，将其搅拌1小时。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(3.62g，97.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.05(2H，bs)，1.20(2H，d，J＝7.3Hz)，1.34(3H，s)，3.08(1H，d，J＝13.2Hz)3.14(1H，d，J＝13.2Hz)3.15(2H，m)，3.66(1H，bs)，3.86(4H，bs)，4.08(1H，d，J＝12.7Hz)，4.61(2H，s)，8.99(1H，d，J＝12.4Hz)，8.56(1H，s)
[α]D＝-1.5(c＝1.2，CH3OH，27.6℃)<实施例10>(+)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-乙氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐的制备
将实施例5得到的化合物(300mg)和乙基羟基胺盐酸盐(142mg)加入到吡啶中(10mL)，在60℃下搅拌7小时。在将该反应混合物在减压下浓缩后，向残渣中加入二乙醚(10mL)，将其搅拌1小时。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(258mg，50.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.07(2H，bs)，1.20-1.23(5H，m)，1.35(3H，s)，3.10-3.13(2H，m)，3.69(1H，bs)，3.88(1H，bs)，4.10-4.14(3H，m)，4.62(2H，bs)，8.01(1H，d，J＝12.7Hz)，8.57(1H，s)
[α]D＝+3.98(c＝1，CH3OH，23.2℃)<实施例11>(+)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-叔丁基氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐的制备
将实施例5得到的化合物(300mg)和叔丁基羟基胺盐酸盐(183mg)加入到吡啶中(10mL)，在60℃下搅拌7小时。在将其在减压下浓缩后，向该反应混合物中加入二乙醚(10mL)，将其搅拌1小时。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(200mg，52.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.07-1.12(2H，m)，1.21-1.22(2H，m)，1.26(9H，s)，1.35(3H，s)，3.06(1H，d，J＝13.2Hz)，3.15(1H，d，J＝13.2Hz)，3.68(1H，bs)，3.89(1H，d，J＝13.2Hz)，4.07(1H，d，J＝11.9Hz)，4.59(2H，s)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.56(1H，s)
[α]D＝+9.71(c＝1，CH3OH，20.7℃)<实施例12>(+)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-苄基氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐的制备
将实施例5得到的化合物(300mg)和苄基羟基胺盐酸盐(198mg)加入到吡啶中(10mL)，在60℃下搅拌7小时。在将其在减压下浓缩后，向该反应混合物中加入二乙醚(10mL)，将其搅拌1小时。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(150mg，40.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.05-1.10(2H，m)，1.19(2H，d，J＝7.1Hz)，1.34(3H，s)，3.08(1H，d，J＝13.2Hz)，3.14(1H，d，J＝13.2Hz)，3.68(1H，bs)，3.89(1H，d，J＝12.43Hz)，4.09(1H，d，J＝11.47Hz)，4.68(2H，s)，5.16(2H，s)，7.27-7.38(5H，m)，8.02(1H，d，J＝12.4Hz)，8.57(1H，s)
[α]D＝+14.75(c＝1，CH3OH，23.8℃)<实施例13>(+)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-烯丙氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐的制备
将实施例5得到的化合物(300mg)和烯丙基羟基胺盐酸盐(134mg)加入到吡啶中(10mL)，在60℃下搅拌7小时。在将其在减压下浓缩后，向残渣中加入二乙醚(10mL)，将其搅拌1小时。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(290mg，79.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.05(2H，bs)，1.20(2H，d，J＝7.1Hz)，1.35(3H，s)，3.07(1H，d，J＝13.2Hz)，3.14(1H，d，J＝13.2Hz)，3.67(1H，bs)，3.88(1H，d，J＝12.0Hz)4.08(1H，bs)，4.60-4.64(4H，m)，5.17(1H，d，J＝10.5Hz)，5.28(1H，d，J＝17.3Hz)，5.92-6.01(1H，m)，7.97(1H，d，J＝12.5Hz)，8.54(1H，s)
[α]D＝+7.98(c＝1，CH3OH，25.6℃)<实施例14>(-)-5-氨基-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-甲基氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例6得到的化合物(2.13g)和甲氧胺盐酸盐(1.20g)加入到吡啶中(20mL)。在70℃下搅拌4小时后，将其冷却至室温。向该反应混合物中加入异丙醇(20mL)，将其搅拌1小时。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(1.98g，94.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)0.98(2H，bs)，1.03(2H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，s)，3.00(1H，d，J＝13.2Hz)，3.05(1H，d，J＝13.2Hz)，3.59(1H，d，J＝10.8Hz)，3.79(4H，bs)，3.91(1H，bs)，4.25(1H，d，J＝17.3Hz)，4.41(1H，d，J＝17.3Hz)，8.45(1H，s)
[α]D＝-1.2(c＝1.0，CH3OH，27.7℃)<实施例15>(-)-5-氨基-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-乙氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例6得到的化合物(200mg)和乙氧基羟基胺盐酸盐(66mg)加入到吡啶中(10mL)。将该反应混合物在60℃下搅拌7小时后，将其在减压下浓缩。向残渣中加入乙腈(10mL)，将其搅拌1小时以上。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(165mg，75.2％)。
1H-NMR(CD3OD，ppm)1.12-1.20(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30(3H，s)，3.02(1H，d，J＝13.2Hz)，3.08(1H，d，J＝13.2Hz)，3.64(1H，d，J＝10.7Hz)，3.84(1H，d，J＝10.5Hz)，3.96(1H，bs)，4.03-4.09(2H，m)，4.30(1H，d，J＝17.3Hz)，4.43(1H，d，J＝17.3Hz)，8.48(1H，s)
[α]D＝-24.69(c＝1，CH3OH，23.1℃)<实施例16>(-)-5-氨基-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-叔丁氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例6得到的化合物(300mg)和叔丁基羟基胺盐酸盐(170mg)加入到吡啶中(10mL)。将该反应混合物在70℃下搅拌7小时后，将其在室温下冷却。向残渣中加入二乙醚(10mL)，将其搅拌1小时以上。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(181mg，49.5％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.05-1.09(4H，m)，1.23(9H，s)，1.31(3H，s)，3.00(1H，d，J＝13.2Hz)，3.08(1H，d，J＝13.2Hz)，3.64(1H，d，J＝10.5Hz)，3.84(1H，d，J＝10.5Hz)，3.96(1H，bs)，4.26(1H，d，J＝17.3Hz)，4.39(1H，d，J＝17.3Hz)，8.46(1H，s)
[α]D＝-22.23(c＝1，CH3OH，20.4℃)<实施例17>(-)-5-氨基-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-苄基氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例6得到的化合物(300mg)和苄基羟基胺盐酸盐(162mg)加入到吡啶中(10mL)。将该反应混合物在70℃下搅拌7小时后，将其在室温下冷却。向残渣中加入乙腈(10mL)，将其搅拌1小时以上。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(280mg，75.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.04-1.07(4H，m)，1.30(3H，s)，3.01(1H，d，J＝13.2Hz)，3.09(1H，d，J＝13.2Hz)，3.65(1H，d，J＝10.5Hz)，3.85(1H，d，J＝10.5Hz)，3.93(1H，bs)，4.34(1H，d，J＝17.32Hz)，4.47(1H，d，J＝17.3Hz)，5.12(2H，s)，7.28-7.36(5H，m)，8.47(1H，s)
[α]D＝-4.25(c＝1，CH3OH，28.2℃)<实施例18>(-)-5-氨基-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-烯丙氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例6得到的化合物(500mg)和烯丙基羟基胺盐酸盐(186mg)加入到吡啶中(10mL)。将该反应混合物在70℃下搅拌4小时后，将其在室温下冷却。向残渣中加入乙腈(10mL)，将其搅拌1小时以上。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(445mg，79.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.02-1.09(4H，m)，1.30(3H，s)，3.01(1H，d，J＝13.2Hz)，3.09(1H，d，J＝13.2Hz)，3.64(1H，d，J＝10.5Hz)，3.84(1H，d，J＝10.5Hz)，3.95(1H，bs)，4.33(1H，d，J＝17.3Hz)，4.46(1H，d，J＝17.3Hz)，4.57(2H，d，J＝5.40Hz)，5.16(1H，d，J＝10.5Hz)，5.25(1H，d，J＝19.04Hz，)，5.91-6.00(1H，m)，8.47(1H，s)
[α]D＝-24.54(c＝1，CH3OH，22.1℃)<实施例19>(-)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-甲基氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例7得到的化合物(300mg)和甲氧胺盐酸盐(92mg)加入到吡啶中(10mL)。将该反应混合物在50℃下搅拌7小时后，将其在减压下浓缩。向该反应混合物中加入乙腈(10mL)，将其搅拌1小时以上。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(265mg，80.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.14(2H，bs)，1.3 1(2H，bs)，1.36(3H，s)，3.09-3.15(2H，m)，3.61(1H，bs)，3.74(1H，bs)，3.86(4H，s)，4.44(2H，s)，7.21(1H，s)，7.84(1H，d，J＝14.15Hz)，8.59(1H，s)
[α]D＝-16.5(c＝1，CH3OH，22.8℃)<实施例20>(+)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-乙氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例7得到的化合物(300mg)和乙基羟基胺盐酸盐(107mg)加入到吡啶中(10mL)。将该反应混合物在50℃下搅拌4小时后，将其在减压下浓缩。向该反应混合物中加入乙腈(10mL)，将其搅拌1小时以上。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(235mg，71.3％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.13-1.15(2H，m)，1.21(3H，t，J＝6.95Hz)，1.28-1.39(5H，m)，3.07(1H，d，J＝13.0Hz)，3.14(1H，d，J＝13.0Hz)，3.58(1H，d，J＝10.5Hz)，3.72(1H，bs)，3.86(1H，d，J＝10.6Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.44(2H，s)，7.19(1H，d，J＝7.55Hz)，7.79(1H，d，J＝13.9Hz)，8.53(1H，s)
[α]D＝+23.68(c＝1，CH3OH，23.3℃)<实施例21>(-)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-叔丁基氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例7得到的化合物(300mg)和叔丁基羟基胺盐酸盐(183mg)加入到吡啶中(10mL)。将该反应混合物在60℃下搅拌7小时后，将其在室温下冷却。向该反应混合物中加入二乙醚(10mL)，将其搅拌1小时以上。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(245mg，69.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.08-1.14(2H，m)，1.24(9H，s)，1.28-1.34(2H，m)，1.36(3H，s)，3.05(1H，d，J＝13.2Hz)，3.14(1H，d，J＝13.2Hz)，3.56(1H，d，J＝10.8Hz)，3.69(1H，bs)，3.84(1H，d，J＝13.2Hz)，4.35-4.45(2H，m)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，d，J＝10.0Hz)，8.52(1H，s)
[α]D＝-7.05(c＝1，CH3OH，21.6℃)<实施例22>(+)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-苄基氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例7得到的化合物(300mg)和苄基羟基胺盐酸盐(197mg)加入到吡啶中(10mL)。将该反应混合物在50℃下搅拌7小时后，将其在减压下浓缩。向该反应混合物中加入乙腈(10mL)，将其搅拌1小时以上。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(237mg，64.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.12(2H，bs)，1.33(2H，bs)，1.36(3H，s)，3.07(1H，d，J＝13.2Hz)，3.15(1H，d，J＝13.2Hz)，3.58(1H，d，J＝10.5Hz)，3.70(1H，bs)，3.87(1H，d，J＝10.8Hz)，4.50(2H，bs)，5.15(2H，s)，7.19(1H，d，J＝7.5Hz)，7.26-7.38(5H，m)，7.78(1H，d，J＝13.9Hz)，8.52(1H，s)
[α]D＝+7.47(c＝1，CH3OH，23.7℃)<实施例23>(-)-7-(4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-甲基氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐的制备
将实施例8得到的化合物(300mg)和甲氧胺盐酸盐(117mg)加入到吡啶中(10mL)。将该反应混合物在60℃下搅拌8小时后，将其在减压下浓缩。向该反应混合物中加入乙腈(10mL)，将其搅拌1小时以上。过滤得到的固体，依次用乙腈和二乙醚洗涤，干燥得到所需化合物(210mg，65.1％)。
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)1.23(4H，bs)，1.30(3H，s)，3.02(1H，d，J＝13.1Hz)，3.07(1H，d，J＝13.1Hz)，3.64(1H，d，J＝10.5Hz)，3.80-3.86(4H，m)，4.00(1H，bs)，4.30(1H，d，J＝17.3Hz)，4.64(1H，d，J＝17.3Hz)，7.70(1H，d，J＝13.2Hz)，8.59(1H，s)
[α]D＝-20.98(c＝1，CH3OH，21.7℃)<实验实施例1>体外抗菌活性
对本发明的旋光活性的喹啉羧酸衍生物进行测试，以检验它们是否能用作抗菌化合物。在此，按照琼脂稀释法(Hoechst 345)应用最小抑菌浓度对该化合物进行检测(MIC：单位μg/ml)，其中将Muller-Hinton琼脂稀释2倍。为了对比，环丙沙星和西洛沙星用作对照。本发明化合物相应的对映异构体和外消旋体也用作对照药物。在每个琼脂中最小细菌接种量大约为107cfu/ml。接种后在37℃保持18小时，观察细菌生长情况。对于耐甲氧苯青霉素的菌株，接种后在30℃保持48小时，进行观察。应用Hoechst标准菌株作为测试细菌。结果如表1和表2所示。<表1>体外抗菌活性(μg/ml)
| 菌株 | 实施例9 | 实施例14 | 实施例19 | 环丙沙星 | 西洛沙星 | |
| 标准菌株 | 酿脓链球菌308A | 0.025 | 0.004 | 0.049 | 3.125 | 0.391 |
| 酿脓链球菌77A | 0.013 | ＜0.002 | 0.013 | 0.391 | 0.391 | |
| Streptococusfaecium MD 8b | 0.049 | 0.013 | 0.049 | 0.391 | 0.391 | |
| 金黄色葡萄球菌SG511 | 0.004 | ＜0.002 | 0.004 | 0.195 | 0.098 | |
| 金黄色葡萄球菌285 | 0.007 | ＜0.002 | 0.007 | 0.781 | 0.049 | |
| 金黄色葡萄球菌503 | 0.004 | ＜0.002 | 0.007 | 0.391 | 0.049 | |
| 大肠杆菌DC0 | 0.004 | 0.004 | 0.007 | 0.195 | 0.195 | |
| 大肠杆菌DC2 | 0.195 | ＜0.002 | 0.195 | 0.098 | 0.025 | |
| 绿脓杆菌1771M | 0.391 | 0.195 | 0.195 | 0.098 | 0.098 | |
| 阴沟肠杆菌P99 | 0.025 | ＜0.002 | 0.025 | 0.013 | 0.007 |
| 菌株 | 实施例9 | 实施例14 | 实施例19 | 环丙沙星 | 西洛沙星 | |
| 耐药菌株 | 金黄色葡萄球菌88E | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.007 | 0.781 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌121E | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.007 | 0.781 | 0.098 | |
| 金黄色葡萄球菌208E | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.007 | 0.781 | 0.098 | |
| 金黄色葡萄球菌256E | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.007 | 0.781 | 0.098 | |
| 金黄色葡萄球菌690E | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.004 | 0.391 | 0.049 | |
| 金黄色葡萄球菌692E | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.004 | 0.391 | 0.049 | |
| 金黄色葡萄球菌693E | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.007 | 0.391 | 0.049 | |
| 金黄色葡萄球菌179 | 0.098 | 0.013 | 0.195 | 12.500 | 6.250 | |
| 金黄色葡萄球菌241 | 0.098 | 0.013 | 0.195 | 12.500 | 6.250 | |
| 金黄色葡萄球菌293 | 0.098 | 0.013 | 0.195 | 12.500 | 6.250 | |
| 金黄色葡萄球菌303 | 0.098 | 0.013 | 0.195 | 12.500 | 3.125 | |
| 表皮葡萄球菌319 | 0.195 | 0.025 | 0.391 | 100.00 | 12.500 | |
| 表皮葡萄球菌329 | 0.195 | 0.025 | 0.391 | 50.000 | 12.500 |
从表1的数据可以发现，实施例9、14和19制备的化合物抗菌活性远远优于有代表性的常规喹诺酮抗菌药环丙沙星和西洛沙星的活性。
在定量分析中，实施例9的化合物对革兰氏阳性菌的抗菌活性比环丙沙星高4-112倍，比西洛沙星高4-30倍。对于一种有代表性的革兰氏阴性菌大肠杆菌，实施例9的化合物与环丙沙星和比西洛沙星抗菌活性几乎相同。特别是对耐喹诺酮抗菌药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，实施例9的化合物对革兰氏阳性菌的抗菌活性比环丙沙星高128-390倍，比西洛沙星高24-64倍。
并且，实施例14的化合物对革兰氏阳性菌的抗菌活性比环丙沙星高30-781倍，比西洛沙星高24-195倍。对于一种有代表性的革兰氏阴性菌大肠杆菌，实施例14的化合物的抗菌效果比环丙沙星高49倍，比西洛沙星高12-49倍。特别是对耐喹诺酮抗菌药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，实施例14的化合物对革兰氏阳性菌的抗菌活性比环丙沙星高129-962倍，比西洛沙星高24-481倍。
实施例19的化合物对革兰氏阳性菌和耐药菌株的抗菌活性远远优于环丙沙星和比西洛沙星，同时对所有的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抗菌活性都相似于实施例9和14的化合物。实施例19的化合物对革兰氏阴性菌的抗菌活性也优于环丙沙星和比西洛沙星。<表2>体外抗菌活性(μg/ml)
| 耐药菌株 | 实施例9的化合物 | 实施例9化合物的外消旋体 | 实施例9化合物的对映异构物 | 实施例14的化合物 | 实施例14化合物的外消旋体 | 实施例14化合物的对映异构物 |
| 金黄色葡萄球菌88E | ＜0.002 | 0.007 | 0.025 | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.007 |
| 金黄色葡萄球菌121E | ＜0.002 | 0.007 | 0.049 | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.013 |
| 金黄色葡萄球菌208E | ＜0.002 | 0.007 | 0.049 | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.013 |
| 金黄色葡萄球菌256E | ＜0.002 | 0.007 | 0.025 | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.013 |
| 金黄色葡萄球菌690E | ＜0.002 | 0.004 | 0.025 | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.004 |
| 金黄色葡萄球菌692E | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.025 | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.004 |
| 金黄色葡萄球菌693E | ＜0.002 | 0.007 | 0.025 | ＜0.002 | ＜0.002 | 0.004 |
| 金黄色葡萄球菌179 | 0.098 | 0.195 | 1.563 | 0.013 | 0.025 | 0.195 |
| 金黄色葡萄球菌241 | 0.098 | 0.195 | 1.563 | 0.013 | 0.025 | 0.195 |
| 金黄色葡萄球菌293 | 0.098 | 0.195 | 1.563 | 0.013 | 0.025 | 0.195 |
| 金黄色葡萄球菌303 | 0.098 | 0.195 | 0.781 | 0.013 | 0.025 | 0.195 |
| 金黄色葡萄球菌319 | 0.391 | 0.391 | 6.250 | 0.025 | 0.049 | 0.781 |
| 金黄色葡萄球菌329 | 0.391 | 0.781 | 12.500 | 0.025 | 0.098 | 1.563 |
| 耐药菌株 | 实施例19的化合物 | 实施例19化合物的外消旋体 | 实施例19化合物的对映异构物 |
| 金黄色葡萄球菌88E | 0.007 | 0.013 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌121E | 0.007 | 0.013 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌208E | 0.007 | 0.013 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌256E | 0.007 | 0.013 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌690E | 0.004 | 0.007 | 0.049 |
| 金黄色葡萄球菌692E | 0.004 | 0.013 | 0.049 |
| 金黄色葡萄球菌693E | 0.007 | 0.013 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌179 | 0.195 | 0.391 | 3.125 |
| 金黄色葡萄球菌241 | 0.195 | 0.391 | 3.125 |
| 金黄色葡萄球菌293 | 0.195 | 0.391 | 3.125 |
| 金黄色葡萄球菌303 | 0.195 | 0.391 | 3.125 |
| 金黄色葡萄球菌319 | 0.391 | 0.781 | 12.500 |
| 金黄色葡萄球菌329 | 0.391 | 0.781 | 12.500 |
如表2所示，实施例9、14和19的化合物对耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抗菌活性远远优于其相应的外消旋体和对映异构体。
定量地，实施例9的化合物对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抗菌活性比其外消旋体高4倍，比其对映异构体高8-32倍。
实施例14化合物的抗菌活性比其外消旋体高4倍，比其对映异构体高2-63倍。测定到实施例19化合物的抗菌活性分别比其相应的外消旋体和对映异构体高2倍和12-32倍。
综上所述，上述实施例得到的数据表明本发明的化合物不仅抗菌活性优于常规的喹诺酮抗菌药，而且优于其分别对应的外消旋体和对映异构体。<实验实施例2>药物动力学测试
对本发明的旋光活性化合物的药物动力学曲线进行检测，以确定它们是否能用作用于人体的药物。环丙沙星用作对照药物。
饥饿16小时后，以剂量40mg/5ml/kg对SD大鼠口服给药本发明的化合物，对照组给药剂量为50mg/5ml/kg。在预定时间从眼球取出血后，马上将血浆与其它成分分离，应用高效液相色谱(HPLC)对药物动力学参数进行定量分析。<表3>药物动力学测试
| 实施例9化合物 | 实施例14化合物 | 环丙沙星 | |
| 最大血药浓度Cmax(μg/ml) | 9.06±2.040 | 6.67±3.327 | 4.39±1.220 |
| 达到最大血药浓度的时间 | 2.00 | 1.00 | 0.50 |
| 半衰期[t1/2(hr)] | 4.50 | 6.94 | 2.07 |
| 曲线下面积(μgAhr/ml) | 90.82 | 68.77 | 12.72 |
如表3所示，实施例9和14的化合物在最大血药浓度Cmax、半衰期[t1/2(hr)]、和曲线下面积(μgAhr/ml)均优于有代表性的喹诺酮抗菌药环丙沙星。
因此，表3的数据表明：与常规的喹诺酮抗菌药相比，式1表示的旋光活性的喹啉羧酸衍生物的体内药物动力学性质大大改善。<实验实施例3>光毒性测试
已知在喹诺酮环的8-位存在卤素原子能产生光毒性。因此对实施例14中制备的化合物进行测试，以确定其是否具有光毒性。为了比较，西洛沙星、实施例14化合物的(+)-对映异构体及其外消旋体用作对照。使用不给任何药物的小鼠作为阴性对照。
饥饿16小时后，CD-1雌性小鼠口服给药剂量50mg/kg的化合物，暴露在紫外光源下4.5小时。小鼠距离光源15cm。在UV光源下暴露24和48小时后进行测定，小鼠的耳部是否受到伤害作为确定是否具有光毒性的主要因素。小鼠的水肿检测是通过测定它们耳部厚度的变化，采用电子测径器，并计算其平均值。并且观察小鼠是否出现红斑。<表4>UV光源暴露下小鼠耳部厚度的变化
| 剂量(mg/kg) | UV光源暴露下小鼠耳部厚度的变化 | |||
| UV光源暴露前 | 曝光24hr后 | 曝光48hr后 | ||
| 阴性对照 | 0 | 18.1±1.13 | 20.0±0.76 | 20.5±0.76 |
| 实施例14的化合物 | 50 | 18.5±0.76 | 21.6±0.52 | 21.6±0.52 |
| 实施例14化合物的外消旋体混合物 | 50 | 17.6±0.52 | 23.5±1.31 | 24.4±2.33 |
| 实施例14化合物的对映异构物 | 50 | 17.8±0.89 | 36.3±3.01 | 44.5±4.0 |
| 环丙沙星(阳性对照) | 50 | 18.1±0.64 | 38.0±2.73 | 46.0±4.31 |
在紫外光源下曝露48小时后，给药实施例14化合物的外消旋体的小鼠出现中度的浮肿和红斑，与紫外光源下曝露前相比耳部厚度增加39％。当在紫外光源下曝露相同时间，给药实施例14化合物的对映异构体或给药西洛沙星的出现严重的浮肿和红斑，与紫外光源下曝露前相比耳部厚度增加150％。相反，给药实施例14化合物的小鼠没有发现红斑。与紫外光源下曝露前相比耳部厚度仅增加16.8％。但是当考虑到标准差，与阴性对照表现出的增加13.2％没有区别。
因此，与常规化合物相比，实施例14的旋光活性的喹啉羧酸衍生物尽管在喹诺酮环的8-位含有卤素原子，但几乎不产生光毒性。
工业实用性
式1表示的旋光活性的喹啉羧酸衍生物，更具体地，在喹诺酮环的7-位具有能产生旋光活性的4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-烷氧基亚氨基吡咯烷取代基的旋光活性的喹啉羧酸衍生物对革兰氏阳性菌的抗菌活性非常显著地改善，这是现有技术中很难克服的问题，另外，它对革兰氏阴性菌也具有良好的抗菌活性。特别是，本发明的旋光活性的喹啉羧酸衍生物对耐受甲氧苯青霉素和常规喹诺酮菌株的抗菌活性有非常优异的控制作用。另外，因为式1化合物的抗菌活性远远优于其外消旋体和对映异构体，即使式1化合物的给药剂量更小，在体内也能获得相同或更高的效果。因此，本发明的化合物对人体产生更小的负担。
如上所述，本发明的化合物在药物动力学性质方面远远优于常规的喹诺酮抗菌药，包括最大血药浓度、半衰期和曲线下面积。不仅具有良好的抗菌活性和药物动力学曲线，本发明的化合物比常规的喹诺酮抗菌药、其相应外消旋体和对映异构体的给药剂量低2-4倍。
并且，本发明的旋光活性的喹啉羧酸衍生物尽管在喹诺酮环的8-位含有卤素原子(例如氟原子)，但几乎不产生光毒性。
总之，式1表示的旋光活性的喹啉羧酸衍生物具有高的抗菌活性和明显降低的毒性，非常适合于代替它们的外消旋体和对映异构体，用作用于预防和治疗人和动物的细菌引起的疾病。
Claims (6)
1.下式1表示的在喹诺酮环的7-位具有4-氨基甲基-4-甲基-3-(Z)-烷氧基亚氨基吡咯烷取代基的旋光活性喹啉羧酸衍生物、它们药物可接受的盐，以及它们的溶剂合物：
式1
其中
Q为C-H，C-F，C-Cl，或N；
Y为H，或NH2；
R为直链或支链C1-C4烷基，烯丙基，或苄基；和
*表示旋光纯的手性碳原子。
2.按照权利要求1的旋光活性喹啉羧酸衍生物、它们药物可接受的盐，以及它们的溶剂合物，其中Q为C-H，C-F，或N、Y为H，或NH2、R为C1-C2烷基或烯丙基。
3.一种用于制备权利要求1的旋光活性的喹啉羧酸衍生物的方法，包括下列步骤：
1)在酸性接受体存在下，式3的含喹诺酮环的化合物与式2a的酮缩醇化合物进行缩合，得到式4表示的旋光活性的喹啉羧酸衍生物；
2)将式4的旋光活性喹啉羧酸衍生物进行去缩酮化，得到式5的吡咯烷酮化合物；和
3)在碱存在下，式5的吡咯烷酮化合物与烷氧基胺反应，得到所需的式1化合物：反应路线1
其中Q，Y，R和*分别如权利要求1所定义；X为卤素原子；R1和R2为氢或甲基，R1和R2相同；m为0或1。
4.一种用于制备权利要求1的旋光活性的喹啉羧酸衍生物的方法，包括下列步骤：
1)在酸性接受体存在下，将式3的含喹诺酮环的化合物与具有保护的胺基的式2b的酮缩醇化合物进行缩合，得到式6的中间体；
2)在酸存在下，将胺保护基团P”从式6的中间体去保护，得到式4的化合物；
3)将式4的化合物进行去缩酮化，得到式5的吡咯烷酮化合物；和
4)将式5的吡咯烷酮化合物与烷氧基胺反应，得到所需的式1化合物：反应路线2
其中Q，Y，R和*分别如权利要求1所定义；X为卤素原子；R1和R2为氢或甲基，R1和R2相同；m为0或1；P”为胺保护基团。
5.按照权利要求4的用于制备权利要求1的旋光活性的喹啉羧酸衍生物的方法，其中所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸和甲磺酸，它不仅用于胺保护基团P”的去保护，而且还能从酮缩醇化合物除去酮缩醇。
6.按照权利要求3或权利要求4的用于制备权利要求1的旋光活性的喹啉羧酸衍生物的方法，其中X是氟或氯原子。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19990018158 | 1999-05-20 | ||
| KR1999/18158 | 1999-05-20 | ||
| KR2000/24657 | 2000-05-09 | ||
| KR1020000024657A KR20010029698A (ko) | 1999-05-20 | 2000-05-09 | 광학활성을 유발하는 7-피롤리딘 치환체를 갖는광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1358185A CN1358185A (zh) | 2002-07-10 |
| CN1142164C true CN1142164C (zh) | 2004-03-17 |
Family
ID=37040873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB008094705A Expired - Lifetime CN1142164C (zh) | 1999-05-20 | 2000-05-18 | 具有能产生旋光活性的7-吡咯烷取代基的旋光活性喹啉羧酸衍生物及其制备方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6649763B1 (zh) |
| EP (1) | EP1187835B1 (zh) |
| JP (2) | JP2003500406A (zh) |
| KR (1) | KR100497942B1 (zh) |
| CN (1) | CN1142164C (zh) |
| AT (1) | ATE382047T1 (zh) |
| AU (1) | AU757272B2 (zh) |
| CA (1) | CA2374767C (zh) |
| DE (1) | DE60037587T2 (zh) |
| ES (1) | ES2296618T3 (zh) |
| WO (1) | WO2000071541A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6589978B2 (en) * | 2000-06-30 | 2003-07-08 | Hoffman-La Roche Inc. | 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives |
| JP2008538104A (ja) * | 2005-03-10 | 2008-10-09 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
| US7902227B2 (en) | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
| CN101353348A (zh) * | 2008-07-28 | 2009-01-28 | 南京明生医药技术有限公司 | 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法 |
| KR101468659B1 (ko) | 2009-07-27 | 2014-12-05 | 주식회사 아리바이오 | Ｒ-7-(3-아미노메틸-4-메톡시이미노-3-메틸-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ｌ-아스파르트산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항균용 약학적 조성물 |
| KR20220135949A (ko) | 2021-03-31 | 2022-10-07 | 주식회사 이큐인베스트먼트 | 차트 유사도 분석을 이용한 주식 거래 인공신경망 장치 및 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5276041A (en) * | 1991-11-08 | 1994-01-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxime derivatives |
| EP0688772B1 (en) * | 1994-06-16 | 1999-05-06 | LG Chemical Limited | Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation |
| IT234996Y1 (it) | 1994-06-22 | 2000-03-31 | Bocchiotti Soc Ind Elettrotec | Imballaggio per profilati metallici. |
| DE4422237A1 (de) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| KR0174373B1 (ko) * | 1995-08-03 | 1999-02-18 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-4-알킬-3-알킬옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 |
| AU7940598A (en) | 1997-06-26 | 1999-01-19 | Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Quinolone carboxylic acid derivatives |
-
2000
- 2000-05-18 EP EP00927899A patent/EP1187835B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 JP JP2000619797A patent/JP2003500406A/ja not_active Withdrawn
- 2000-05-18 CA CA002374767A patent/CA2374767C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 AT AT00927899T patent/ATE382047T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 AU AU46209/00A patent/AU757272B2/en not_active Ceased
- 2000-05-18 WO PCT/KR2000/000487 patent/WO2000071541A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-18 KR KR10-2001-7014647A patent/KR100497942B1/ko active IP Right Grant
- 2000-05-18 DE DE60037587T patent/DE60037587T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 ES ES00927899T patent/ES2296618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 CN CNB008094705A patent/CN1142164C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 US US09/979,644 patent/US6649763B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-20 US US10/600,631 patent/US6753430B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-03-27 JP JP2006084397A patent/JP5276255B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60037587T2 (de) | 2008-04-30 |
| CA2374767C (en) | 2007-05-15 |
| AU757272B2 (en) | 2003-02-13 |
| KR100497942B1 (ko) | 2005-06-29 |
| US20040029915A1 (en) | 2004-02-12 |
| US6649763B1 (en) | 2003-11-18 |
| ATE382047T1 (de) | 2008-01-15 |
| EP1187835B1 (en) | 2007-12-26 |
| JP2006232842A (ja) | 2006-09-07 |
| JP5276255B2 (ja) | 2013-08-28 |
| WO2000071541A1 (en) | 2000-11-30 |
| EP1187835A4 (en) | 2003-01-29 |
| ES2296618T3 (es) | 2008-05-01 |
| CN1358185A (zh) | 2002-07-10 |
| JP2003500406A (ja) | 2003-01-07 |
| CA2374767A1 (en) | 2000-11-30 |
| DE60037587D1 (de) | 2008-02-07 |
| US6753430B2 (en) | 2004-06-22 |
| AU4620900A (en) | 2000-12-12 |
| KR20020002461A (ko) | 2002-01-09 |
| EP1187835A1 (en) | 2002-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1148183C (zh) | 具有抗肿瘤作用的吲哚基-3-乙醛酸衍生物 | |
| CN1306533A (zh) | 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN1245428A (zh) | 7－(2－氧杂－5,8－二氮杂二环[4.3.0]壬－8－基)喹诺酮羧酸和萘啶酮羧酸衍生物在治疗幽门螺杆菌感染和与其相关的胃十二指肠疾病中的应用 | |
| CN1051176A (zh) | 喹诺酮化合物及其制备方法 | |
| CN1771234A (zh) | 吡咯并三嗪激酶抑制剂的制备方法 | |
| CN1071754C (zh) | 嘧啶基吡唑衍生物 | |
| CN1142164C (zh) | 具有能产生旋光活性的7-吡咯烷取代基的旋光活性喹啉羧酸衍生物及其制备方法 | |
| CN1850823A (zh) | 一类含有肟基的喹诺酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN1114607C (zh) | 喹诺酮羧酸衍生物 | |
| CN1103769C (zh) | 三环胺衍生物 | |
| CN1031403C (zh) | 羟基烷基呋喃基衍生物的制备方法 | |
| CN1268132A (zh) | 顺式－取代的氟甲基吡咯烷衍生物 | |
| CN1041731C (zh) | 吡啶并[1,2,3—d,e][1,3,4]苯并噁二嗪衍生物 | |
| CN1094405A (zh) | 新的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法 | |
| CN1159806A (zh) | 咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮 | |
| CN1244582C (zh) | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| WO2006123767A1 (ja) | 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法 | |
| CN1265659A (zh) | 取代的环丁胺衍生物 | |
| CN1106412A (zh) | 1-(2-氟环丙基)喹诺酮甲酸和1-(2-氟环丙基)二氮杂萘酮甲酸的衍生物 | |
| CN1066656A (zh) | 氨基酸氮杂环丁基取代的吡啶酮衍生物，其制备方法及其作为药物的应用 | |
| CN1086706C (zh) | 吡啶并[3,2,1－i,j][3,1]苯并噁嗪衍生物 | |
| CN101066957A (zh) | 6位芳氧甲基或芳硫甲基取代的4－羟基吡喃酮类化合物，制备方法及用途 | |
| CN1051177A (zh) | 二氮杂二环胺化合物及其制备方法 | |
| CN1273452C (zh) | 7－（4，4－二甲基－3－氨甲基吡咯烷－1－基）取代的新喹啉羧酸衍生物及其制法 | |
| CN1557814A (zh) | 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: EU BIOTECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: DOWA PHARMACEUTICAL INDUSTRY CO., LTD. Effective date: 20091113 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20091113 Address after: British Glasgow Patentee after: EU biotech development Ltd Address before: Seoul Patentee before: Dong Wha Pharm. Co., Ltd. |
|
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20040317 |