ES2296618T3 - Derivados opticamente activos de acidos quinolin-carboxilicos que tienen sustituyentes de 7-pirrolidina que provocan actividad optica y un procedimiento para la preparacion de estos. - Google Patents

Derivados opticamente activos de acidos quinolin-carboxilicos que tienen sustituyentes de 7-pirrolidina que provocan actividad optica y un procedimiento para la preparacion de estos. Download PDF

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Abstract

Un derivado de ácido quinolin-carboxílico, ópticamente activo, seleccionado de entre los siguientes grupos, sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos: 1) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metiloxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro[1, 8]-naftiridin-3-carboxílico; 2) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-etiloxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8]-naftiridin-3-carboxílico; 3) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-tert.-butiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro[1, 8]-naftiridin-3-carboxílico; 4) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-benciloxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro[1, 8]-naftiridin-3-carboxílico; 5) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-aliloxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro[1, 8]-naftiridin-3-carboxílico; 6) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6, 8-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolin-carboxílico; 7) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-etiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6, 8-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolin-carboxílico; 8) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-tert.butiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6, 8-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolin-carboxílico; 9) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-benciloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6, 8-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolin-carboxílico; 10) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-aliloxiiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6, 8-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolin-carboxílico; 11) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolin-carboxílico; 12) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- etiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolin-carboxílico; 12) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- tert.-butiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolin-carboxílico; 13) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- benciloxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolin-carboxílico; 14) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- metoxiiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6, 8-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;

Description

Derivados ópticamente activos de ácidos quinolin-carboxílicos que tienen sustituyentes de 7-pirrolidina que provocan actividad óptica y un procedimiento para la preparación de éstos.
Sector técnico de la invención
La presente invención, se refiere a derivados ópticamente activos de ácidos quinolin-carboxílicos, representados por la siguiente fórmula 1, a sus sales óptimamente aceptables, a sus solvatos, y a un procedimiento para la preparación de éstos. De una forma más específica, la presente invención, se refiere a derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, que contienen sustituyentes de 4-amino-4-metil-3-(Z)-alcoxiiminopirrolidina en la posición 7, de los núcleos de quinolona.
1
en donde,
Q, es C-H, C-F, C-Cl, ó N;
Y es H, ó NH_{2};
R, es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, un grupo alilo, o un grupo bencilo; y
*, representa un átomo de carbono quiral, óptimamente puro.
Antecedentes y trasfondo de la invención
Los agentes antibacterianos de quinolona, muestran una alta eficacia terapéutica, incluso cuando se administran oralmente, y estos pueden asimismo convertirse en formas asequibles para la dosificación parenteral. En el momento presente, los agentes antibacterianos de quinolona, se utilizan, de una forma predominante, para tratar enfermedades provocadas por infección bacteriana. De una forma general, los agentes antibacterianos de quinolona, se clasifican en tres generaciones, en concordancia con la estructura química, la actividad y la farmacocinética (David C. Hooper y John S. Wolfson, Quinolone Antibacterial Agents, - Agentes antibacterianos de quinolona -; American Society for Microbiology; Washington D.C., 1983; páginas 1 - 2 ). Los agentes antibacterianos de quinolona de la primera generación, se utilizaban, usualmente, para el tratamiento de la infección del tracto urinario, y se restringieron al tratamiento de enfermedades provocadas por bacterias Gram- negativas. No fue, hasta que surgió la segunda generación, que los agentes antibacterianos de quinolona, pudieron llegar a ejercer sus actividades contra algunos patógenos Gram-positivos, así como patógenos Gram-negativos. La segunda generación de agentes antibacterianos de quinolina, se mejoraron, también, en una gran forma, en la farmocinética de absorción y de distribución. La tercera generación de quinolonas, la cual se ha desarrollado recientemente, puede administrarse en forma de una sola dosificación diaria, debido a su prologando tiempo de vida media, en el caso de la lomeflaxocina y la fleroxacina, y muestra una excelente farmacocinética y una potente actividad, contra las bacterias Gram-positivas en el caso de la esparfloxacina, trovafloxacina, moxifloxacina y gatifloxaciona. No obstante, estos agentes antibacterianos convencionales de quinolona, son todavía débilmente potentes contra la represión de los estreptococos y los enterococos y se generan, de una forma creciente, cepas resistentes a la quinolona.
La mayor parte de los agentes antibacterianos convencionales de quinolona, tienen derivados de piperazina sustituidos en la posición 7, pero se conocía el hecho de que, los derivados de pirrolidina, se habían introducido en la posición 7, con objeto de mejorar la actividad antibacteriana contra las cepas Gram-positivas (Sanchez, J. P. et al. J. Med. Chem., 31, 983 (1988). Los agentes antibacterianos de quinolona, en los cuales, los derivados de pirrolidina se encuentran sustituidos en la posición 7, mejoraron, ciertamente, en cuanto a lo referente a la actividad antibacteriana contra las cepas Gram-positivas, pero sufrían del problema consistente en el hecho de que, la actividad antibacteriana in vivo, no se reflejaba de una forma correspondiente en la actividad in vitro, debido a su reducida solubilidad y a sus reducidos perfiles farmacocinéticos.
La introducción de halógenos, en los agentes antibacterianos de quinolona, en la posición 7, tal y como es conocido, incrementan su actividad antibacteriana, pero también generan fototoxicidad (Sanchez, J. P. et al. J. Med. Chem., 35, 361 - 367 (1992).
La patente coreana nº 174 373, da a conocer un racemato que corresponde al compuesto que se pretende como objetivo en la presente invención. No obstante, sus isómeros ópticos, es decir, los isómeros activad de óptica pura (+) ó impura (-), no se describen. En ninguna parte, se mencionan procedimientos de preparación o de separación de los isómeros ópticos. Tampoco se toman en cuenta los efectos farmacológicos de cada isómero, ni tampoco se da una descripción de la relación entre el racemato y sus isómeros ópticos.
Generalmente, dos compuestos óptimamente puros, los cuales se encuentran en una relación de simetría de imagen especular, el uno con respecto al otro, poseen las mismas propiedades ópticas, excepto en cuanto a lo referente a una activad óptica. De una forma más detallada, los dos enantiómeros, son completamente idénticos o casi idénticos por ejemplo, en cuanto a lo referente al punto de fusión, punto de ebullición, solubilidad, densidad e índice de refracción, pero completamente opuestos en cuanto a lo referente a la rotación óptica. Puesto que, dos enantiómeros, giran el plano de luz polarizada en direcciones iguales pero opuestas, no se observa un giro de rotación óptico, cuando éstos se mezclan. En otras palabras, el giro de rotación óptico de un racemato, es cero, en teoría, y cercano a cero, en la práctica.
La diferencia en el giro de rotación óptico, es decir, en la distribución espacial de cuatro grupos conectados al átomo quiral, es decir, la configuración, provoca frecuentemente una significativa distinción entre un enantiómero y su racemato, en actividad fisiológica y toxicidad. No obstante, puesto que no existe una relación consistente entre la diferencia de configuración y sus influencias, es realmente imposible el deducirlas a partir del arte anterior de la técnica. Así, por ejemplo, es conocido el hecho de que, la levofloxacina, un isómero óptico (-), muestra una actividad antibacteriana dos veces superior que la de la ofloxacina, un racemato, y de 8 a 128 veces superior que la del otro enantiómero, ofloxacina (+) (Drugs of the future, - Fármacos de futuro -, 17 (7): 559 - 563 (1992). Un ejemplo de una relación entre la configuración y la toxicidad, puede referirse a la cisaprida (Stephen C. Stinson, Chemical & Engineering News, 76 (3), 3 (1998). Stephen C. Stinson, reveló el hecho de que, el racemato cisaprido (\pm), cuando se utiliza en combinación con otros fármacos, puede provocar un efecto tóxico, mientras que, el norcisaprido (+), no lo provoca, concluyéndose el hecho de que, el cisaprido (-), es el causante de la toxicidad del racemato. La patente coreana nº 179.654, describe la 1-(5-hidroxihexil)-3-metil-7-propilxantina, mostrando que, su isómero R (-), es por lo menos tres veces más potente, en la acción de la estimulación del flujo sanguíneo cerebral, que el isómero S (+). No obstante, en el caso de la temafloxacina, su racemato y sus enantiómeros, no muestran diferencias en la actividad antibacteriana y la farmacocinética (Daniel T. W. Chu, et al., J. Med. Chem., 34, 168 - 174
(1991)).
Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, debido a las inesperadas diferencias fisiológicas entre un racemato y sus enantiómeros óptimamente puros (es decir, actividad, P.K. (farmacocinética), toxicidad, etc.), un racemato, debe redisolverse en sus correspondientes enantiómeros. Tal y como puede reconocerse a partir de la descripción anteriormente relacionada, arriba, el uso de un racemato, tal y como éste es, puede ser problemático, a pesar de que, un enantiómero, muestra unos excelentes efectos farmacológicos y ninguna toxicidad, si el otro enantiómero tiene alguna toxicidad. Este fenómeno, puede encontrarse frecuentemente en muchos compuestos farmacológicamente efectivos. Adicionalmente, además, cuando se utiliza un racemato farmacológicamente efectivo, tal y como éste es, lo dos enantiómeros, se administran a la misma dosis. Lo cual, en el caso en que un enantiómero sea farmacológicamente inactivo, sólo tiene como resultado el hecho de imponer una carga en el cuerpo. Así, por lo tanto, es muy importante el hecho de redisolver un racemato, en compuestos puros, para unos mejores efectos farmacológicos y una reducida
toxicidad.
El documento de solicitud de patente europea EP - A - 688 772, da a conocer derivados de pirrolidona, que exhiben una buena actividad antibacteriana. Los compuestos de la solicitud de patente europea EP - A - 688 772, muestran un distinto modelo patrón de sustitución de la porción de pirrolidona, comparado con la fórmula 1 de la presente
solicitud.
En base a los artes anteriores de la técnica especializada, mencionados anteriormente, arriba, mediante una investigación intensiva y completa de los agentes antibacterianos de la quinolona, repetida por parte de los presentes inventores, se ha encontrado el hecho de que, los derivados de la 4-aminometil-4-metil-3-(Z)-alcoxiimino-pirrolidina que provocan una actividad óptica, cuando se encuentran enlazados en las posiciones 7 de los núcleos de quinolona, dotan a los derivados de ácidos carboxílicos de quinolina, de una potente actividad antibacteriana y unas excelentes propiedades farmacocinéticas.
Así, de este modo, los derivados de ácidos carboxílicos de quinolina, ópticamente activos, en concordancia con la presente invención, muestran una actividad bacteriana altamente mejorada contra las bacterias Gram-positivas, especialmente, contra los estafilococos meticilin-resistentes y cepas quinolon-resistentes incrementadas, comparado con sus racematos, sus enantiómeros equivalentes y las quinolonas de utilización. Asimismo, en concordancia con la presente invención, los compuestos, son excelentes en cuanto a lo referente a sus perfiles farmacológicos y difícilmente provocan toxicidad, a pesar de portar átomos de halógeno en la posición 8.
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Revelación de la invención
La presente invención, ilustra derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, con sustituyentes 4-aminometil-4-metil-3(Z)-alquilminopirrolidina en la posición 7 de los núcleos de quinolona, representados por la siguiente fórmula 1, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus disolventes:
2
en donde,
Q, es C-H, C-F, C-Cl ó N;
Y, es H ó NH_{2};
R es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, un grupo alilo, o un grupo bencilo; y
*, representa un átomos de carbono quiral, óptimamente puro;
y proporciona los compuestos seleccionados de entre los siguientes grupos, sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos:
1) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]-naftiridin-3-carboxílico;
2) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-etiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]-naftiridin-3-carboxílico;
3) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-tert.-butiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]-naftiridin-3-carboxílico;
4) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-benciloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]-naftiridin-3-carboxílico;
5) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-aliloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]-naftiridin-3-carboxílico;
6) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-
oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
7) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-etiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
8) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-tert.butiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
9) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-benciloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-
oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
10) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-aliloxiiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-
oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
11) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
12) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- etiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
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12) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- tert.-butiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
13) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- benciloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
14) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- metoxiiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico.
También se proporcionan los correspondientes primeros usos y procedimientos de preparación, respectivamente.
Estos derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, de la fórmula 1, poseen una actividad antibacteriana altamente potente, contra un amplio número de bacterias, especialmente, bacterias quinolon-resistentes, y muestran unos comportamientos farmacocinéticos excelentes, con una toxicidad remarcablemente reducida. El sustituyente, en la posición 7 de los derivados de ácidos quinolon-carboxílicos, contiene un átomo de carbono, quiral, en su posición 4 de la porción de pirrolidina, y convierte así, de este modo, a las quinalonas que portan el sustituyente, en óptimamente activas.
Adicionalmente, además, la presente invención, proporciona un procedimiento para la preparación de ácido quinolin-carboxílico, óptimamente activo.
Asimismo, la presente invención, ilustra derivados de cetal, ópticamente activos, representados por la fórmula 2, el cual es un material de partida de utilidad para la preparación de derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, óptimamente puros.
3
en donde,
R_{1} y R_{2}, son H ó metilo, R_{1} y R_{2} son iguales;
P, es H ó un grupo amino protector;
m, es 0 ó 1; y
*, representa un átomo de carbono, quiral, óptimamente puro.
A partir de ahora, en la parte que sigue de este documento, la presente invención, se describe en detalle.
De los compuestos ilustrados mediante la fórmula 1, hay compuestos, en donde, R, es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} ó un grupo alilo; Q, representa C-H, C-F ó N; Y es N ó NH_{2}. Estos compuestos, son altamente superiores a la ciprofloxacina y la esparfloxacina, representativos de los agentes antibacterianos de quinolona convencionales, en actividad, farmacocinética, y toxicidades. En comparación con los racematos y los otros enantiómeros, los compuestos óptimamente puros ilustrados en la presente invención, muestran una potente actividad antibacteriana, especialmente, contra las bacterias Gram positivas y las cepas quinolon-resistentes, y se ha encontrado que son seguros.
En virtud de la potente actividad antibacteriana contra las bacterias Gram positivas así como también las bacterias Gram negativas y de sus excelentes perfiles farmacocinéticos, por lo tanto, los compuestos ópticamente activos, ilustrados por la presente invención, pueden tratar, incluso a unas dosis más reducidas, enfermedades las cuales, los antibióticos preexistentes y los agentes antibacterianos de quinolona, no han sido todavía capaces de controlar. Asimismo, comparados con sus correspondientes racematos y enantiómeros, tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, los compuestos ilustrados en la presente invención, están altamente mejorados en la actividad antibacteriana, especialmente, contra las bacterias Gram positivas y las cepas resistentes a la quinolona, de tal forma que, su dosificación efectiva, puede reducirse de una forma significativa a por lo menos la mitad, con respecto a los convencionales. Como conclusión, se espera que, los compuestos ópticamente activos ilustrados por la presente invención, impongan una carga fisiológica más ligera, en el cuerpo, al 
\hbox{mismo tiempo que muestran
una eficacia mayormente mejorada,  in vivo .}
Se conoce el hecho de que acontece una seria fototoxicidad, como efecto secundario, cuando se introduce un átomo de halógeno en la posición 8 del núcleo de quinolona. En el compuesto ilustrado por la presente invención, se sustituye, también, un átomo de halógeno, en la posición 8. Cuando se han expuesto durante un transcurso de tiempo de 48 horas, a un fuente de luz UVA, los ratones a los cuales se les había administrado un racemato que porta un átomo de halógeno en la posición 8, mostraban unos moderados edema y eritema, al medirse, en sus orejas, que éstas tenían un espesor incrementado en un porcentaje del 39%, con respecto a antes de la exposición. Por otro lado, en el caso de los compuestos con simetría de imagen especular, de los compuestos ilustrados por la presente invención, y esparfloxacina, los ratones, experimentaron serios edemas y eritemas, al medirse, en sus orejas, que éstas había incrementado en espesor, en un porcentaje del 150%, bajo las mismas condiciones de exposición que antes de la exposición. Como contraste de ello, se encontró que, los compuestos ópticamente activos ilustrados en la presente invención, difícilmente provocaban edema y eritema. Así, de este modo, incluso cuando contienen un átomo de halógeno en los núcleos en la posición 8, los compuestos ilustrados en la presente invención, se encuentran casi exentos de fototoxicidad, de tal forma que, éstos, pueden utilizarse como un agente antibacteriano efectivo, con efectos secundarios fuertemente reducidos.
Entre otros enantiómeros de los compuestos de la presente invención, los correspondientes racematos, y agentes antibacterianos convencionales, los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos ópticamente activos, en concordancia con la presente invención, representados por la fórmula 1, tienen las ventajas de ser superiores en la actividad antibacteriana, y las propiedades farmacocinéticas in vivo, y de encontrase exentos de fototoxicidad.
Así, por lo tanto, éstos pueden ejercer una actividad antibacteriana excelente, incluso a reducidas dosis. Adicionalmente, además, los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos ópticamente activos, ilustrados en la presente invención, representados por la fórmula 1, están dotados con una actividad bacteriana altamente mejorada contra las bacterias Gram-positivas, y ejercen una actividad antibacteriana suficiente, especialmente, contra los estafilococos meticilin-resistentes y las incrementadas cepas quinolon-resistentes.
Para su uso, los compuestos de la fórmula 1, pueden producirse como sales farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales de adición de ácidos, las cuales se encuentran formadas por ácidos libres farmacéuticamente aceptables. Para estos ácidos libres, pueden utilizarse sales orgánicas o inorgánicas. Los ácidos inorgánicos obtenibles, vienen ejemplificados por el ácido clorhídrico, el ácido fosfórico, y el ácido sulfúrico. Los ejemplos de los ácidos orgánicos, incluyen a ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico (ácido fenilglicólico), ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glutámico, y ácido aspártico. Los compuestos ilustrados en la fórmula 1, pueden también utilizarse en sales de metales farmacéuticamente aceptables. Tales tipos de sales, incluyen a las sales con sodio y potasio. Las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos ópticamente activos, en concordancia con la presente invención, pueden prepararse en concordancia con un procedimiento convencional de conversión.
Asimismo, la presente invención, proporciona un procedimiento para la preparación de derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, de la fórmula 1, tal y como se definen en los compuestos 1) a 14) facilitados anteriormente, arriba.
El derivado de ácido quinolin-carboxílico, óptimamente activo, de la fórmula 1, se prepara según se indica en el siguiente esquema de reacción 1:
Esquema 1
4
en donde, Q, Y, R, R_{1}, R_{2}, m y *, son tal y como se definen anteriormente, arriba; X, es un átomo de halógeno, de una forma preferible, un átomo de flúor o de cloro.
Tal y como se representa en el esquema 1, un procedimiento para la preparación de un derivado de ácido quinolin-carboxílico de la fórmula 1, comprende las siguientes etapas:
1) condensar el compuesto de la fórmula 3, con un compuesto de cetal de la fórmula 2a, en presencia de un aceptor de ácido, para proporcionar un derivado de ácido quinolin-carboxílico, óptimamente activo, representado por la fórmula 4;
2) descetalizar el compuesto de la fórmula 4, para proporcionar un compuesto de pirrolidona de la fórmula 5;
y
3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 5, con una alcoxilamina, en presencia de una base, para obtener el compuesto deseado de la fórmula 1.
El compuesto de la fórmula 3, utilizado como material de partida, para este esquema de reacción, puede preparase en concordancia con el procedimiento descrito en el documento de patente estadounidense U.S. nº 4.382,892. El compuesto de la fórmula 2a, puede utilizarse en una sal de base libre, o sal de ácido libre, la cual puede estar formada por un ácido, tal como el ácido clorhídrico, ácido acético, y ácido trifluoroacético.
En la etapa de condensación (la etapa 1, en el esquema de reacción 1) anteriormente facilitado, arriba, el compuesto de la fórmula 3, como el material de partida, se hace reaccionar con el derivado de pirrolidina óptimamente activo de la fórmula 2a, durante un transcurso de tiempo de 1 - 24 horas, en un disolvente, en presencia de una base apropiada (aceptor de ácido), para proporcionar el ácido quinolin-carboxílico de la fórmula 4. Así, de este modo, los compuestos subsiguientes, representados por la fórmula 5 y 1, deben ser, todos ellos, de actividad óptica. En cuanto a lo referente a la temperatura de reacción de la condensación, ésta debe ser la correspondiente a un valor comprendido dentro unos márgenes de 0 - 150ºC y, de una forma preferible, la correspondiente a unos márgenes que van desde la temperatura ambiente hasta 90ºC. La condensación, acontece en un disolvente orgánico, incluyendo, los ejemplos preferibles de éste, a los alcoholes, tales como el metanol, etanol e isopropil-alcohol, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMS) y piridina. Las bases asequibles (aceptor de ácido), son las bases inorgánicas, tales como el hidrógenocarbonato de sodio, carbonato potásico, carbonato sódico, y bases orgánicas, bases orgánicas, tales como la trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, N,N-dimetilanilina, piridina, lutidina, N,N-dimetilanilina,, N,N-dimetilaminopiridina, 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazobiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), y 1,4-diazobiciclo[2,2,2]octano (DABCO). Cuando se utiliza en cantidades en exceso, (por ejemplo, 2 - 5 equivalentes molares), el compuesto de la fórmula 2a, sirve como un aceptor de ácido, así como también como un reactivo, de tal forma que se intensifique la eficacia de la reacción.
En la etapa de descetalización, (la etapa 2, en el esquema de reacción 1), el compuesto de cetal de la fórmula 4, se convierte en el compuesto de pirrolidinona de la fórmula 5, con la ayuda de un ácido. Esta etapa de descetalización, se realiza, de una forma preferible, a una temperatura de 100ºC. El ácido asequible en esta descetalización, puede ejemplificarse mediante el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido metanosulfónico, y ácido trifluorometanosulfónico.
En la etapa 3, en el esquema de reacción 1, el compuesto de pirrolidinona de la fórmula 5, se hace reaccionar con una alcoxilamina, a una temperatura de 0 - 90ºC, en presencia de una base apropiada, para producir el derivado de ácido quinolin-carboxílico de la fórmula 1. En este sentido, puede utilizarse piridina, no únicamente como disolvente, sino también como base. Allí en donde se utilice agua, tetrahidrofurano o alcohol (metanol, etanol), como disolvente, será de utilidad, como base, una base inorgánica, tal como el hidrógenocarbonato sódico, o el acetato
sódico.
Los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, de la fórmula 1, se representan, también, según se indica en el siguiente esquema de reacción 2.
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Esquema 2
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5 
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en donde, Q, X, Y, R, R_{1}, R_{2}, m y *, son, cada una de ellas, tal y como se ha definido anteriormente, arriba y, P'', es un grupo amino-protector. Los ejemplos del grupo amino-protector, incluyen al formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, alcoxicarbonilo, (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxicarbonilo, y tricloroetoxicarbonilo), bencilo, p-metoxibencilo, y tritilo.
Tal y como se ha representado en el esquema de reacción 2, otro procedimiento para la preparación de derivado de un ácido quinolin-carboxílico óptimamente activo de la fórmula 1, comprende las siguientes etapas:
1) condensar el compuesto de la fórmula 3, con un compuesto de cetal de la fórmula 2b, que tiene un grupo protector de amina, en presencia de un aceptor de ácido, para proporcionar un intermediario de la fórmula 6;
2) desproteger el grupo amino-protector (p'') procedente del intermediario de la fórmula 6, mediante el procedimiento desprotector apropiado, para proporcionar un compuesto de la fórmula 4;
3) descetalizar el compuesto de la fórmula 4, para proporcionar un compuesto de pirrolidona de la fórmula 5; y
4) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 5, con una alcoxilamina, en presencia de una base, para obtener el compuesto deseado de la fórmula 1.
En la etapa de condensación (la etapa 1 del esquema de reacción anteriormente facilitado, arriba), se aplicó la misma condición de reacción que en la etapa de condensación del esquema 1, para producir el compuesto cetal de la fórmula 6, a partir del compuesto de la fórmula 3, y el compuesto de la fórmula 2b.
En la etapa de desprotección (la etapa 2 del esquema de reacción 2), el grupo amino-protector P'' del compuesto de cetal de la fórmula 6, se retira, mediante un procedimiento apropiado, por ejemplo, mediante hidrólisis alcalina u otro procedimiento desprotector, para proporcionar el compuesto de la fórmula 4, en el cual, se impide el grupo
amina.
La desprotección del grupo amina, puede realizarse procediendo a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 6, en presencia de un ácido o de una base, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde la temperatura ambiente hasta 120ºC, en un disolvente. Son asequibles, para la desprotección, los ácidos orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido sulfúrico, y los ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido trifluoroacético, el ácido fórmico, y el ácido p-toluenosulfónico. La hidrólisis alcalina del grupo protector P'', puede realizarse mediante la utilización de una base, tal como el hidróxido sódico, el carbonato sódico, el carbonato potásico, el metóxido sódico y el acetato sódico. En el caso en que, el grupo protector P'', sea bencilo, p-metoxibencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxi-carbonilo, ó tricloroetocarbonilo, su retirada, puede llevarse a cabo procediendo a realizar una reducción catalítica, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre 5 - 100ºC, bajo una atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador, tal como paladio, Raney-níquel, y platino.
La utilización de un ácido, puede eliminar no únicamente el grupo protector P'', sino también, el grupo cetal procedente del compuesto cetal de la fórmula 6. Es apropiado para ambas cosas, la desprotección y la descetalización del compuesto cetal, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido trifluoroacético o el ácido metanosulfónico.
La etapa 3 y la etapa 4, en las cuales se prepara el deseado compuesto de la fórmula 1, a partir del compuesto de la fórmula 4, vía el compuesto de pirrolidinona de la fórmula 5, se llevan a cabo, respectivamente, bajo las mismas condiciones que en las respectivas etapas correspondientes del esquema de reacción 1.
La presente invención, proporciona también un derivado de cetal óptimamente activo, representado por la fórmula 2, el cual es un material de partida para los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, de la fórmula 1. El derivado de cetal, óptimamente activo, de interés, se representa mediante las fórmulas 2a ó
2b.
Los derivados de cetal de la presente invención, se preparan de la forma que se indica en el esquema de reacción
3.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 3
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6
7 
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en donde,
R_{1}, R_{2}, m, y *, son, cada una de ellas, tal y como se ha definido anteriormente, arriba;
L, es metanosulfoniloxi ó paratoluenosulfoniloxi;
Z, representa un átomo de cloro u O-CO-R_{3}, en donde, R_{1}, es etilo, isopropilo, ó isobutilo;
P' y P'', las cuales pueden ser iguales o diferentes, son grupos amino-protectores.
Tal y como se indica en el esquema de reacción 3, los derivados de cetal ópticamente activos, representados por la fórmula 2, pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 7, con yodometano, en presencia de una base apropiada, para proporcionar el compuesto de la fórmula 8, el cual tiene un grupo metilo unido a su anillo de pirrolidina (etapa
1);
2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 8, con el compuesto de la fórmula 9, en presencia de un catalizador de ácido, para proporcionar el compuesto cetal de la fórmula 10 (etapa 2);
3) reducir el grupo éster, en el compuesto cetal de la fórmula 10, para proporcionar el compuesto hidroxi-metilo de la fórmula 11 (etapa 3);
4) transformar el grupo hidroxi (-OH) del compuesto de la fórmula 11, en un grupo saliente L, apropiado, para proporcionar el compuesto de la fórmula 12 (etapa 4);
5) hacer reaccionar el grupo saliente L del compuesto de la fórmula 12, con la azida sódica, para proporcionar el compuesto azidometilpirrolidina de la fórmula 13 (etapa 5);
6) reducir el compuesto de la fórmula 13, para proporcionar el compuesto de la fórmula 14 (etapa 6);
7) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 14, con el derivado de prolina de la fórmula 15, para proporcionar la mezcla de diastómeros de la fórmula 16 (etapa 7);
8) separar la mezcla de diastómeros de la fórmula 16, en cada uno de los diastómeros de la fórmulas 17 y 18 (etapa 8);
9) retirar el grupo propilo del deseado diastómero de la fórmula 17, para proporcionar el compuesto óptimamente puro de la fórmula 19 (etapa 9); y
10) retirar el grupo amino-protector P', del compuesto de la fórmula 19, para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula 2a, ó introducir un grupo amino-protector P'', en el compuesto de la fórmula 19, para proporcionar el compuesto de la fórmula 20, seguido de la retirada del grupo amino-protector P', para obtener el deseado compuesto de la fórmula 2b, (etapa 10).
En la etapa 1, el compuesto ceto-éster de la fórmula 7, se hace reaccionar con yodometano (CH_{3}I), a una temperatura de 30 - 70ºC, en presencia de una base apropiada, para introducir un grupo metilo en el anillo de pirrolidina, tal y como se ilustra mediante la fórmula 8. Es apropiado, para su uso como base, el hidrógenocarbonato sódico, el carbonato sódico o el carbonato potásico.
En la etapa 2, el compuesto de la fórmula 8, se hace reaccionar con el compuesto de glicol de la fórmula 9, en presencia de un catalizador de ácido, tal como el ácido paratoluenosulfónico, para proporcionar el compuesto cetal de la fórmula 10.
En la etapa 3, utilizando hidróxido de litio-aluminio ó borohidruro sódico, se reduce el grupo éster del compuesto cetal de la fórmula 10, para proporcionar el compuesto hidroximetilo de la fórmula 11. En cooperación con una sal de litio, tal como el cloruro de litio o el bromuro de litio, el borohidruro de sodio, puede mejorar adicionalmente la tasa de reacción.
En la etapa 4, el grupo hidroxi (-OH) del compuesto de la fórmula 11, se transforma en el grupo L saliente apropiado, tal como el metanosulfoniloxi (-OMs) ó el paratoluenosulfoniloxi (-OTs). En este sentido, el compuesto de la fórmula 11, se hace reaccionar con el sulfunilcloruro de metano, ó el cloruro de paratoluensulfunilo, a una temperatura de 0 - 50ºC, en presencia de una base orgánica, tal como la trietilamina o la piridina.
En la etapa 5, el grupo saliente L del compuesto de la fórmula 12, se hace reaccionar con la azida sódica, para proporcionar un compuesto de azidometilpirrolidona de la fórmula 13. Son apropiados, para su uso como disolvente, para esta reacción, la N,N-dimetilformamida (DMF) ó el dimetilsulfóxido (DMSO).
En la etapa 6, se utiliza un catalizador de metal, tal como el platino, el paladio ó el carbono (Pd/C), ó del tipo Raney-níquel, para reducir el grupo azido del compuesto de la fórmula 13. De una forma alternativa, la reducción del grupo azido, se realiza en presencia de trifenilfosfina ó trifenilfosfosfito, en un disolvente inerte, tal como el tetrahidrofurano. Como resultado de ello, se obtiene un compuesto de aminometilpirrolidina de la fórmula 14, con un buen rendimiento productivo.
En la etapa 7, se induce la condensación, para formar un enlace o eslabón de amida, entre el compuesto de la fórmula 14, y el derivado de prolina óptimamente puro de la fórmula 15. El derivado de prolina, puede utilizarse en forma de cloruro de N-tosil-L-prolilo ó N-tosil-L-prolina. Cuando el compuesto de la fórmula 14 se hace reaccionar con cloruro de N-tosil-L-propilo, la condensación, se lleva a cabo en presencia de una base. Para su uso, en esta condensación, es asequible una base orgánica, tal como la trietilamina, el 1,8-diazobiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (DBU) ó el 1,5-diazobiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), o una base inorgánica, tal como el carbonato sódico ó el hidrógenocarbonato sódico. Pueden utilizarse, como disolventes, el diclorometano, el cloroformo, el acetonitrilo ó la dimetilformamida. Esta reacción, se lleva a cabo, de una forma preferible, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de -25 - 30ºC. En el caso de la condensación del compuesto de la fórmula 14, con N-tosil-L-prolina, la N-tosil-L-prolina, se activa en un anhídrido mezclado, mediante la utilización de cloroformiato de alquilo, tal como el cloroformiato de etilo y, a continuación, se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula 14. Las condiciones de reacción, son las mismas que se han expuesto en el caso del cloruro de N-tosil-L-propilo.
En la etapa 8, el compuesto de la fórmula 16, el cual es una mezcla de diastómeros, se separa mediante cromatografía de columna, en cada diastómero, los cuales se representan mediante la fórmula estructural 17 y 18.
En la etapa 9, el deseado diastómero de la fórmula 17, se hidroliza, mediante la utilización de una base, tal como hidróxido sódico ó hidróxido potásico, para obtener el compuesto óptimamente puro de la fórmula 19, el cual se encuentra desprovisto del grupo propilo.
En la etapa 10, el compuesto de la fórmula 2a, se obtiene mediante la desprotección del grupo amino-protector P', a partir del compuesto de la fórmula 19. En el caso del compuesto de la fórmula 2b, la desprotección, viene precedida mediante la introducción del grupo amino-protector P'', en el compuesto de la fórmula 19. Esto significa que, el compuesto de la fórmula 19, se introduce con el grupo amino-protector P', para proporcionar el compuesto de la fórmula 20, a partir del cual, se elimina el grupo amino-protector P'. El proceso de desprotección, se lleva a cabo bajo las mismas condiciones que en la desprotección del grupo amino-protector P'', a partir del compuesto de la fórmula 6, para proporcionar el compuesto de la fórmula 4, en el esquema de reacción 2.
Mejor forma para la realización de la invención
Las formas prácticas de presentación y actualmente preferidas de la presente invención, son ilustrativas, tal y como se muestran en los siguientes ejemplos.
No obstante, se apreciará el hecho de que, aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, en consideración a esta revelación, podrán hacer modificaciones y mejoras dentro del ámbito de la presente invención, tal y como ésta se reivindica.
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Ejemplo de preparación 1
Preparación del 1-benciloxicarbonil-4-etoxicarbonil-4-metilpirrolidin-3-ona
A una solución de N-benciloxicarbonil-etoxicarbonilpirrolidin-3-ona (291 g) en acetona (1,5 l), se le añadió carbonato potásico (200 g), seguido de yodometano (300 ml) y, a continuación, la solución se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró, y se concentró bajo la acción de presión reducida. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, (acetato de etilo) : n-hexano = 1 : 6), para obtener el compuesto deseado (237,7 g, 80,7%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, s), 3,49 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,83, (1H, d, J = 19,3 Hz), 4,00 - 4,17 (3H, m), 4,35 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,16 (2H, s), 7,19 - 7,33 (5H, m).
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Ejemplo de preparación 2
Preparación del 4-etil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano-2-4-dicarboxilato de 2-bencilo
Se procedió a añadir, a la solución del compuesto (214 g) obtenido a partir de la preparación del ejemplo 1 anteriormente facilitada, arriba, en n-heptano (1 l), neopentilglicol (219 g), seguido de ácido paratoluenosulfónico (35 g) y, a continuación, la solución, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 6 horas. La mezcla de reacción, se diluyó en CH_{2}Cl_{2} (1 l), y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y agua. La capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró bajo la acción de presión reducida y, el residuo, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, (acetato de etilo) : n-hexano = 1 : 6), para obtener el compuesto deseado (235 g,
85,7%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,72 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,25 - 1,28 (3H, m), 1,34 (3H, s), 3,34 - 3,60 (6H, m), 3,96 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,08 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,11 - 4,16 (1H, m), 4,23 - 4,25 (1H, m), 5,14 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,30 - 7,38 (5H, m).
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Ejemplo de preparación 3
Preparación del 4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano-4-carboxilato de etilo
Se procedió a añadir, a la solución del compuesto (230 g) obtenido a partir de la preparación del ejemplo 2, anterior, de arriba, en metanol (2 l), un 10% de Pd/C (11,5 g) y, la solución, se agitó durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas, bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción, se filtró y se concentró bajo la acción de presión reducida, para obtener el compuesto deseado (131 g, 86,8%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,30 (3H, s), 0,75 (3H, s), 0,82 - 0,86 (6H, m), 2,10 (1H, s), 2,26 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,44 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,97 - 3,11 (4H, m), 3,26 (1, d, J = 11,7 Hz), 3,70 - 3,79 (2H, m).
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Ejemplo de preparación 4
Preparación del 2-bencil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano-4-carboxilato de etilo
Se procedió a añadir, a la solución del compuesto (128,3 g) obtenido a partir de la preparación del ejemplo 3 anteriormente facilitada, arriba, en acetonitrilo (1 l), carbonato de potasio (103 g), seguido de cloruro de bencilo (69 ml) y, a continuación, la solución, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró, y se concentró bajo la acción de presión reducida. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}, 100%), para obtener el compuesto deseado (204,2 g, 93,1%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,66 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,22 - 1,28 (3H, m), 1,39 (3H, s), 2,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,83 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,10 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,19 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,34 - 3,39 (2H, m), 3,45 - 3,51 (2H, m), 3,61 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,12 - 4,20 (2H, m), 7,21 - 7,35 (5H, m).
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Ejemplo de preparación 5
Preparación del 2-bencil-4-hidroximetil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano
Se procedió a añadir, a la solución del compuesto (188 g) obtenido a partir de la preparación del ejemplo 4 anteriormente facilitada, arriba, en THF (2 l), LiAlH_{4} (30,8 g), a una temperatura de 0 - 5ºC, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Se procedió añadir agua (400 ml) y una solución de NaOH al 10% (200 ml), a la mezcla de reacción, lentamente, manteniendo la temperatura a un valor de 0 - 5ºC, y se filtró el sólido generado. A continuación, se procedió a evaporar el filtrado. La solución remanente, se extrajo con éter dietílico y, la capa de éter, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo la acción de presión reducida, para obtener el compuesto deseado (152,9 g, 92,5%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,18 (3H, s), 0,52 (3H, s), 0,66 (3H, s), 1,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,30 (2H, d, J = 9,8 Hz), 2,60 (1H, d, J = 10,0 Hz), 2,90 - 2,97 (4H, m), 3,11 - 3,16 (4H, m), 6,71 - 6,80 (5H, m).
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Ejemplo de preparación 6
Preparación del 2-bencil-4-metanosulfonil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano
Se procedió a añadir, a la solución del compuesto (145,1 g) obtenido a partir de la preparación del ejemplo 5 anteriormente facilitada, arriba, en CH_{2}Cl_{2} (1,5 l), trietilamina (79,5 ml), seguido de cloruro de metanosulfonilo (36,8 ml), a una temperatura de 0 - 5ºC. La temperatura de reacción, se calentó hasta la temperatura ambiente, lentamente y, la solución, se agitó durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La mezcla de reacción, se lavó con agua solución de NaCl saturada, se secó obre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró bajo la acción de presión reducida, para obtener el compuesto deseado (177,1 g, 97,2%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,62 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,09 (3H, s), 2,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,70 - 2,77 (2H, m), 2,84 (3H, s), 3,07 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,27 ((2H, s), 3,32 (2H, s), 4,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,35 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,m 17 - 7,26 (5H, m).
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Ejemplo de preparación 7
Preparación del 2-bencil-4-azidometil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano
Se procedió a añadir, a la solución del compuesto (160 g) obtenido a partir de la preparación del ejemplo 6 anteriormente facilitada, arriba, en DMF (1 l), NaN_{3} (68 g) y, la solución, se agitó a una temperatura de 110 - 120ºC, durante un transcurso de tiempo de 6 horas. Se procedió a concentrar la mezcla de reacción, bajo la acción de presión reducida, ésta se diluyó con éter dietílico (1 l) y se lavó con agua. La capa de éter, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró bajo la acción de presión reducida. La solución remanente, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 20), para obtener el compuesto deseado (1,27 g,
83,1%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,17 (3H, s), 0,60 (3H, s), 0,65 (3H, s), 1,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,34 (1H, d, J = 10,0 Hz), 2,53 (1H, d, J= 10,2 Hz), 2,87 - 2,95 (5H, m), 3,03 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,10 - 3,19 (2H, m), 6,72 - 6,82 (5H, m).
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Ejemplo de preparación 8
Preparación del (-)-2-bencil-4-(N-tosil-L-propil)-aminometil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano
Se procedió a añadir, a la solución del compuesto (125 g) obtenido a partir de la preparación del ejemplo 7 anteriormente facilitada, arriba, en acetato de etilo (1 l), una suspensión al 50% de catalizador de Raney-níquel (72 ml) y, la solución, se agitó durante un transcurso de tiempo de 3 horas, bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción, se filtró, y se concentró bajo la acción de presión reducida, para obtener 2-bencil-4-aminometil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano (107,5 g). El compuesto, se utilizó para la reacción adicional, sin purificación.
A la solución de N-tosil-L-prolina (104,6 g) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 l), se le añadió trietilamina (123 ml), seguido de cloroformiato de etilo (38 ml), lentamente, a una temperatura de 0 - 5ºC, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. A la misma temperatura, se le añadió, a la mezcla de reacción, el 2-bencil-4-aminometil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano (107,5 g), obtenido previamente. La mezcla, se calentó lentamente, y se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La mezcla de reacción, se lavó con agua (1 l), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró bajo la acción de presión reducida. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 2 : 3), para obtener el compuesto deseado (68,7 g, 32,7%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,72 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,45 - 155 (1H, m), 160 - 1,65 (1H, m), 1,70 - 1,75 (1H, m), 2,20 - 2,25 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,89 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,11 - 3,15 (2H, m), 3,43 - 3,60 (6H, m), 3,65 - 3,67 (3H, m), 4,08 - 4,11 (1H, m), 7,23 - 7,35 (6H, m), 7,71 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,87 - 7,90 (1H, m).
[\alpha]_{D} = -167,86 (c = 0,32, CHCl_{3}, 25,0ºC).
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Ejemplo de preparación 9
Preparación del (+)-2-bencil-4-(N-tert.-butoxi-carbonil)-aminometil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano
Se procedió a disolver el compuesto (17,5 g) obtenido a partir de la preparación del ejemplo 7 anteriormente facilitada, arriba, en alcohol de isopropilo (250 ml) y, la solución, se agitó sometiéndola a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 7 horas. Después de haberse terminado la reacción, el disolvente, se evaporó. La solución remanente, se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo, dos veces, con éter dietílico. El éter combinado, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró bajo la acción de presión reducida, para obtener (+)-2-bencil-4-aminometil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano (9,5 g). El compuesto, se utilizó para la reacción adicional, sin purificación.
Se procedió a disolver el (+)-2-bencil-4-aminometil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano (9,5 g), obtenido previamente y bicarbonato de di-tert.-butilo (8,2 g), en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y, la mezcla de reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla de reacción, se concentró bajo la acción de presión reducida y, el residuo, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 3), para obtener el compuesto deseado (12,4 g, 97,2%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,60 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,36 (9H, m), 2,36 (1H, d, J 9,0 Hz), 2,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,71 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,94 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,17 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,33 (2H, s), 3,40 (2H, s), 3,54 (2H, s), 5,33 (1H, bs), 7,14 - 7,24 (5H, m).
[\alpha]_{D} = + 0,65 (c = 5,07, CHCl_{3}, 25,0ºC).
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Ejemplo de preparación 10
Preparación del (+)-4-(N-tert.-butoxicarbonil)-aminometil-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]decano
Se procedió a añadir, a la solución del compuesto obtenido a partir de la preparación del ejemplo 9 (12,4 g) en MeOH (150 ml), un catalizador de Pd-C al 10% (7,0 g) y, la solución, se agitó durante un transcurso de tiempo de 2 horas, bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción, se filtró, y se concentró bajo la acción de presión reducida, para obtener el compuesto deseado (8,1 g, 84,0%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,70 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,40 (9H, s), 2,46 (1H, bs), 2,67 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,89 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,04 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,15 - 3,28 (3H, m), 3,43 - 3,52 (3H, m), 5,12 (1H, s).
[\alpha]_{D} = +129,54 (c = 0,48 CHCl_{3}, 25,0ºC).
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Ejemplo 1
Preparación del ácido (+)-7-(4-{[N-tert.-butoxicarbonil)amino]metil}-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]dec-2-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]-naftiridin-3-carboxílico
Se procedió a añadir los compuestos obtenidos a partir de la preparación del ejemplo 10 (ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico (3,45 g), y trietilamina (2,6 ml), a acetonitrilo (50 ml), en este orden y, la mezcla de reacción, se agitó a una temperatura correspondiente a unos márgenes de 45 - 50ºC, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. El precipitado, se secó, con objeto de obtener el compuesto deseado (5,31 g, 77,6%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,80 (3H, s), 1,07 (2H, bs), 1,17 (3H, s), 1,24 (5H, s), 1,26 (2H, bs), 1,41 (9H, s), 3,40 (2H, bs), 3,55 - 3,60 (5H, m), 4,05 - 4,32 (4H, m), 5,07 (1H, bs), 8,03 (1h, d, j = 12,4 Hz), 8,71 (1H, s).
[\alpha]_{D} = +9,77 (c = 1,19, CHCl_{3}, 25,0ºC).
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Ejemplo 2
Preparación del ácido (+)-5-amino-7-(4-{[N-tert.-butoxicarbonil)amino]metil}-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]dec-2-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico
Se procedió a disolver el compuesto obtenido a partir de la preparación del ejemplo 10 (5,5 g) y ácido 5-amino-1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico (2,48 g), en acetonitrilo (24 ml), y se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 6 horas. La mezcla de reacción, se concentró bajo la acción de presión reducida y, el residuo, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (CHCl_{3} : MeOH = 9 : 1), para obtener el compuesto deseado (3,5 g, 70%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,74 (3H, s), 1,03 (2H, bs), 1,15 (5H, s), 1,25 (3H, s), 1,41 (9H, s), 3,30 - 3,37 (2H, m), 3,39 - 3,57 (5H, m), 3,74 (1H, d, J = 9,5Hz), 3,84 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,03 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,14 (1H, bs), 6,36 (1H, bs), 8,51 (1H, s).
[\alpha]_{D} = +175,41 (c = 0,52, CHCl_{3}, 25,0ºC).
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Ejemplo 3
Preparación del ácido (-)-7-(4-{[N-tert.-butoxicarbonil)amino]metil}-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]dec-2-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir de la preparación del ejemplo 10 (4,0 g) y ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico (2,9 g) y trietilamina (4,61 ml), en acetonitrilo (50 ml), en este orden, y se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 6 horas. A continuación, se procedió a filtrar y secar el precipitado, para obtener el compuesto deseado (5,6 g, 92,9%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,80 (3H, s), 1,15 - 1,18 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,33 (2H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (9H, s), 3,24 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,42 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,49 - 3,63 (6H, m), 3,97 - 4,01 (1H, m), 4,10 - 4,15 (1H, m), 5,17 (1H, bs), 6,84 (1H, d, J = 17,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 14,2 Hz), 8,63 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -0,53 (c = 1, CHCl_{3}, 27,2ºC).
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Ejemplo 4
Preparación del ácido (+)-7-(4-{[N-tert.-butoxicarbonil)amino]metil}-4,8,8-trimetil-6,10-dioxa-2-azaspiro[4,5]dec-2-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir de la preparación del ejemplo 10 (1,5 g) y ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico (1,2 g) y trietilamina (0,9 ml), en acetonitrilo (24 ml), en este orden, y se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 6 horas. A continuación, se procedió a filtrar y secar el precipitado, para obtener el compuesto deseado (2,1 g, 87,6%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, ppm), 0,78 (3H, s), 1,17 (5H, s), 1,23 (3H, s), 1,26 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,44 (9H, s), 3,39 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,51 - 3,61 (5H, m), 3,82 (1H, bs), 3,96 (1H, bs), 4,01 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,08 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,13 (1H, bs), 7,78 - 7,85 (1H, m), 8,70 (1H, bs).
[\alpha]_{D} = +35,6 (c = 1, CHCl_{3}, 25,0ºC).
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Ejemplo 5
Preparación del clorhidrato del ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-oxopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico
Se procedió a disolver el compuesto obtenido a partir del ejemplo 1 (5,31 g) en HCl concentrado (25 ml), y se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 7 horas. Se añadió isopropanol (125 ml), a la mezcla de reacción, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar y secar el sólido resultante, éste se lavó con isopropanol, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (3,78 g, 97,3%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 0,99 (2H, bs), 1,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 1,23 (3H, s), 3,05 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,11 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,62 (1H, m), 4,11 (2H, bs), 4,26 (1H, d, J = 19,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 22,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 22,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 12,4 Hz), 8,55 (1H, s).
[\alpha]_{D} = +12,93 (c = 1,13, H_{2}O, 25,0ºC).
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Ejemplo 6
Preparación del clorhidrato del ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-oxopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico
Se procedió a disolver el compuesto obtenido a partir del ejemplo 2 (3,05 g) en HCl concentrado (15 ml), y se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 7 horas. Se añadió isopropanol (125 ml), a la mezcla de reacción, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar y secar el sólido resultante, éste se lavó con isopropanol, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (2,13 g, 81,1%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,04 - 1,11 (4H, m), 1,24 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,09 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,84 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,91 (1H, bs), 4,02 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 18,5 Hz), 4,17 (1H, d, J = 18,3 Hz), 8,42 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -23,64 (c = 1,41, DMSO, 25,0ºC).
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Ejemplo 7
Preparación del clorhidrato del ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-oxopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico
Se procedió a disolver el compuesto obtenido a partir del ejemplo 3 (5,4 g) en HCl concentrado (25 ml), y se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 7 horas. Se añadió isopropanol (125 ml), a la mezcla de reacción, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar y secar el sólido resultante, éste se lavó con isopropanol, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (3,7 g, 89,8%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,08 (2H, s), 1,25 (3H, s), 3,03 - 3,12 (2H, m), 3,63 (1H, bs), 3,75 - 3,92 (2H, m) 4,07 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,27 (1H, d, J = 19,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 19,8 Hz), 8,59 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -23,64 (c = 1,41, DMSO, 25,0ºC).
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Ejemplo 8
Preparación del clorhidrato del ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-oxopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico
Se procedió a disolver el compuesto obtenido a partir del ejemplo 4 (1,9 g) en HCl concentrado (10 ml), y se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 7 horas. Se añadió isopropanol (50 ml), a la mezcla de reacción, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar y secar el sólido resultante, éste se lavó con isopropanol, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (1,4 g, 9,7%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,15 (4H, d, J = 5,6 Hz), 1,24 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,10 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,83 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,12 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,20 (1H, d, J = 18,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 13,2 Hz), 8,64 (1H, s).
[\alpha]_{D} = +13,85 (c = 1,41, CH_{3}OH, 25,5ºC).
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Ejemplo 9
Preparación del clorhidrato del ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 5 (3,78 g) y clorhidrato de metoxilamina (1,62 g), a piridina (40 ml) y se agitó durante un transcurso de tiempo de 4 horas. Después de que haberse concentrado la mezcla de reacción, bajo la acción de presión reducida, se procedió a añadir alcohol etílico (40 ml), al residuo, el cual se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y con éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (3,62 g, 97,5%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,05 (2H, bs), 1,20 (2H, d, J = 7,3 Hz), 1,34 (3H, s), 3,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,14 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,15 (2H, m), 3,66 (1H, bs), 3,86 (4H, bs), 4,08 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,61 (2H, s), 8,99 (1H, d, J = 12,4 Hz), 8,56 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -1,5 (c = 1,2, CH_{3}OH, 27,6ºC).
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Ejemplo 10
Preparación del clorhidrato del ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-etiloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 5 (300 mg) y clorhidrato de etilhidroxilamina (142 mg), a piridina (10 ml) y se agitó, a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 7 horas. Después de haberse concentrado la mezcla de reacción, bajo la acción de presión reducida, se procedió a añadir éter dietílico (10 ml), y se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y con éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (258 mg, 50,3%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,07 (2H, bs), 1,20 - 1,23 (5H, m), 1,35 (3H, s), 3,10 - 3,13 (2H, m), 3,69 (1H, bs), 3,88 (1H, bs), 4,10 - 4,14 (3H, m), 4,62 (2H, bs), 8,01 (1H, d, j = 12,7 Hz), 8,57 (1H, s).
[\alpha]_{D} = +3,98 (c = 1, CH_{3}OH, 23,2ºC).
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Ejemplo 11
Preparación del clorhidrato del ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-tert.-butiloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 5 (300 mg) y clorhidrato de tert.butilhidroxilamina (183 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, la cual se concentró bajo la acción de presión reducida, se procedió a añadir éter dietílico (10 ml), a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y con éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (200 mg, 52,9%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,07 - 1,12 (2H, m), 1,21 - 1,22 (2H, m), 1,26 (9H, s), 1,35 (3H, s), 3,06 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,15 (1H, d, j = 13,2 Hz), 3,68 (1H, bs), 3,89 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,07 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,59 (2H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (1H, s).
[\alpha]_{D} = +9,71 (c = 1,2, CH_{3}OH, 20,7ºC).
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Ejemplo 12
Preparación del clorhidrato del ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-benciloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 5 (300 mg) y clorhidrato de bencilhidroxilamina (198 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, la cual se concentró bajo la acción de presión reducida, se procedió a añadir éter dietílico (10 ml), a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (150 mg, 40,0%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,05 - 1,10 (2H, m), 1,19 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,34 (3H, s), 3,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,14 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,68 (1H, bs), 3,89 (1H, d, J = 12,43 Hz), 4,09 (1H, d, J = 11,47 Hz), 4,68 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,27 - 7,38 (5H, m), 8,02 (1H, d, J = 12,4 Hz), 8,57 (1H, s).
[\alpha]_{D} = +14,75 (c = 1,2, CH_{3}OH, 23,8ºC).
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Ejemplo 13
Preparación del clorhidrato del ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-aliloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-carboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 5 (300 mg) y clorhidrato de alilhidroxilamina (134 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, la cual se concentró bajo la acción de presión reducida, se procedió a añadir acetonitrilo (10 ml), al residuo, el cual se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y con éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (290 mg, 79,4%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,05 (2H, bs), 1,20 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,35 (3H, s), 3,07 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,14 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,67 (1H, bs), 3,88 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,08 (1H, bs), 4,60 - 4,64 (4H, m), 5,17 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,28 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,92 - 6,01 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 12,5 Hz), 8,54 (1H, s).
[\alpha]_{D} = +7,98 (c = 1, CH_{3}OH, 25,6ºC).
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Ejemplo 14
Preparación del clorhidrato del ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-aliloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 6 (2,13 g) y clorhidrato de metoxilamina (1,20 g), a piridina (20 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 70ºC, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, la cual se enfrió a la temperatura ambiente, se procedió a añadir alcohol de isopropilo (20 ml), a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y con éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (1,98 g, 94,5%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 0,98 (2H, bs), 1,03 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H, s), 3,00 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,05 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,59 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,79 (4H, bs), 3,91 (1H, bs), 4,25 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,41 (1H, d, J = 17,3 Hz), 8,45 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -1,2 (c = 1,0, CH_{3}OH, 27,7ºC).
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Ejemplo 15
Preparación del clorhidrato del ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-etiloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 6 (200 mg) y clorhidrato de etilhidroxilamina (66 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, la cual se concentró bajo la acción de presión reducida, se procedió a añadir acetonitrilo (10 ml), al residuo, el cual se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y con éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (165 mg, 75,2%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,12 - 1,20 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,64 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,84 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,96 (1H, bs), 4,03 - 4,09 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 17,3 Hz), 8,48 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -24,69 (c = 1, CH_{3}OH, 23,1ºC).
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Ejemplo 16
Preparación del clorhidrato del ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-tert.butiloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 6 (300 mg) y clorhidrato de tert-butilhidroxilamina (177 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 70ºC, la cual se enfrió a la temperatura ambiente, se procedió a añadir éter dietílico 10 ml), a la mezcla de reacción residuo, la cual se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y con éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (181 mg, 49,5%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,05 - 1,09 (4H, m), 1,23 (9H, s), 1,31 (3H, s), 3,00 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,64 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,84 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,96 (1H, bs), 4,26 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 17,3 Hz), 8,46 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -23,23 (c = 1, CH_{3}OH, 20,4ºC).
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Ejemplo 17
Preparación del clorhidrato del ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-benciloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 6 (300 mg) y clorhidrato de bencilhidroxilamina (162 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 70ºC, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, la cual se enfrió a la temperatura ambiente, se procedió a añadir acetonitrilo (10 ml), a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y con éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (280 mg, 75,4%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,04 - 1,07 (4H, m), 1,30 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,09 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,65 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,85 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,93 (1H, bs), 4,34 (1H, d, J = 17,32 Hz), 4,47 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,12 (2H, s), 7,28 - 7,36 (5H, m), 8,47 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -4,25 (c = 1, CH_{3}OH, 28,2ºC).
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Ejemplo 18
Preparación del clorhidrato del ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-aliloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 6 (500 mg) y clorhidrato de alilhidroxilamina (186 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 70ºC, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente. Se procedió a añadir acetonitrilo (10 ml), a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y con éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (445 mg, 79,2%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,02 - 1,09 (4H, m), 1,30 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,09 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,64 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,84 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,95 (1H, bs), 4,33 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,46 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,40 Hz), 5,16 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 19,04 Hz), 5,91 - 6,00 (1H, m), 8,47 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -24,54 (c = 1, CH_{3}OH, 22,1ºC).
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Ejemplo 19
Preparación del clorhidrato del ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metiloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 7 (500 mg) y clorhidrato de metoxilamina (92 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 50ºC, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, ésta se concentró bajo la acción de presión reducida. Se procedió a añadir acetonitrilo (10 ml), a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y con éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (265 mg, 80,4%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,14 - (2H, bs), 1,31 (2H, bs), 1,36 (3H, s), 3,09 - 3,15 (2H, m), 3,61, (1H, bs), 3,74 (1H, bs), 3,86 (4H, s), 4,44 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 14,15 Hz), 8,59 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -16,5 (c = 1, CH_{3}OH, 22,8ºC).
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Ejemplo 20
Preparación del clorhidrato del ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-etiloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 7 (300 mg) y clorhidrato de etilhidroxilamina (107 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 50ºC, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, ésta se concentró bajo la acción de presión reducida. Se procedió a añadir acetonitrilo (10 ml), a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo, y con éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (235 mg, 71,3%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,13 - 1,15 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 6,95 Hz), 1,28 - 1,39- (5H, m), 3,07 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,14 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,58 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,72 (1H, bs), 3,86 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,44 (2H, s), 7,19 (1H, d, J = 7,55 Hz), 7,79 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,53 (1H, s).
[\alpha]_{D} = +23,68 (c = 1, CH_{3}OH, 23,3ºC).
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Ejemplo 21
Preparación del clorhidrato del ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-tert.-butiloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 7 (300 mg) y clorhidrato de tert.-butilhidroxilamina (183 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, ésta se concentró bajo la acción de presión reducida. Se procedió a añadir éter dietílico (10 ml), a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo y éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (245 mg, 69,7%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,08 - 1,14 (2H, m), 1,24 (9H, s), 1,28 - 1,34 (2H, m), 1,36 (3H, s), 3,05 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,14 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,56 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,69 (1H, bs), 3,84 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,35 - 4,45 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,52 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -7,05 (c = 1, CH_{3}OH, 21,6ºC).
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Ejemplo 22
Preparación del clorhidrato del ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-benciloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 7 (300 mg) y clorhidrato de bencilhidroxilamina (197 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 50ºC, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, ésta se concentró bajo la acción de presión reducida. Se procedió a añadir acetonitrilo (10 ml), al residuo, el cual se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo y éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (237 mg, 64,7%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,12 (2H, bs), 1,33 (2H, bs), 1,36 (3H, s), 3,07 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,15 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,58 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,70 (1H, bs), 3,87 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,50 (2H, bs), 5,15 (2H, s), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,26 - 7,38 (H, m), 7,78 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,52 (1H, s).
[\alpha]_{D} = +7,47 (c = 1, CH_{3}OH, 23,7ºC).
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Ejemplo 23
Preparación del clorhidrato del ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metiloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico
Se procedió a añadir el compuesto obtenido a partir del ejemplo 8 (300 mg) y clorhidrato de metoxilamina (117 mg), a piridina (10 ml). Después de haber procedido a agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 8 horas, ésta se concentró bajo la acción de presión reducida. Se procedió a añadir acetonitrilo (10 ml), al residuo, el cual se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora. A continuación, se procedió a filtrar el sólido resultante, éste se lavó con acetonitrilo y éter de dietilo, en este orden, y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (210 mg, 65,1%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6} + CF_{3}COOD, ppm), 1,23, (4H, bs), 1,30 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,07 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,64 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,80 - 3,86 (4H, m), 4,00 (1H, bs), 4,30 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,64 (1H, d, J = 17,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 13,2 Hz), 8,59 (1H, s).
[\alpha]_{D} = -20,98 (c = 1, CH_{3}OH, 21,7ºC).
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Ejemplo experimental 1
Actividad antibacteriana in vitro
Los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos ópticamente activos de la presente invención, se sometieron a tests de ensayo, para ver si éstos podían ser de utilidad como compuestos antibacterianos. Correspondientemente en concordancia, los compuestos, se midieron para la concentración inhibitoria mínima (MIC: unidad \mug/ml), en concordancia con un proceso de dilución de agar (Hoechst 345), en el cual, se procedió a diluir, a un valor de 2, agares de Muller - Hinton. A efectos comparativos, se utilizaron ciprofloxacina y esparfloxacina, como controles. Se utilizaron, también, los correspondientes enantiómeros y racematos del compuesto de interés, como entes comparativos. Se procedió a inocular bacterias, a un valor correspondiente a 10^{7} cfu/ml, sobre cada agar. 18 horas después de la inoculación, a una temperatura de 37ºC, se observó el crecimiento de las bacterias. En cuanto a lo referente a las cepas resistentes a la meticilina, su crecimiento, se observó, 48 horas después de la inoculación, a una temperatura de 30ºC. se utilizaron cepas standard de Hoechst, como bacterias de test de ensayo. Los resultados, se muestran en la tabla 1 y la tabla 2.
TABLA 1 Actividad antibacteriana in vitro (\mug/ml)
8 
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Tal y como puede verse a raíz de la tabla 1, los compuestos preparados en los ejemplos 9, 14 y 19, son muy superiores en actividad antibacteriana a la ciprofloxacina y esparfloxacina, representativas de agentes antibacterianos convencionales de quinolona, convencionales.
En análisis cuantitativos, el compuesto del ejemplo 9, mostró una actividad antibacteriana, 4 - 112 veces superior, contra las bacterias Gram-positivas, que la ciprofloxacina, y 4 - 30 veces superior que la esparfloxacina. La Escherichia coli, una cepa Gram-negativa representativa, experimentó casi la misma potencia antibacteriana, a partir del compuesto 9 y ciprofloxacina y esparfloxacina. Especialmente, contra los Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermis, ambas, resistentes a los agentes antibacterianos de quinolona, el compuesto del ejemplo 9, era 128 - 390 veces más potente, en actividad antibacteriana, que la ciprofloxacina, y 24 - 64 veces más potente que esparfloxacina.
Asimismo, el compuesto del ejemplo 14, mostró una actividad antibacteriana 30 - 781 veces mayor, contra las bacterias Gram-positivas, que la ciprofloxacina, y 24 - 195 veces superior que la esparfloxacina. Contra la Escherichia coli, una cepa Gram-negativa representativa, el compuesto 14, ejerció un efecto antibacteriano, 49 veces más potente que la ciprofloxacina, y 12 - 49 veces más que la esparfloxacina. Especialmente, contra las cepas resistentes de Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermis, el compuesto del ejemplo 14, era 129 - 962 veces más potente, en actividad antibacteriana, que la ciprofloxacina, y 24 - 481 veces más potente que esparfloxacina.
Con una superioridad en actividad antibacteriana con las bacterias Gram-positivas y las cepas resistentes a la ciprofloxacina y la esparfloxacina, el compuesto del ejemplo 19, exhibía unos comportamientos antibacterianos similares, contra la totalidad de las bacterias Gram-positivas, las bacterias Gram-negativas, y las cepas resistentes de Staphylococcus epidermis, que los de los compuestos de los ejemplos 9 y 14. El compuesto del ejemplo 19, mostró, también, una actividad antibacteriana superior contra las bacterias Gram-negativas que la ciprofloxacina y la
esparfloxacina.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Actividad antibacteriana in vitro (\mug/ml)
9
10 
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La tabla 2, muestra que, los compuestos de los ejemplos 9, 14 y 19, poseen una actividad antibacteriana mucho más potente, contra las cepas de Staphylococcus aureus y Sthaphylococcus epidermis, que la de los correspondientes racematos y anantiómeros.
Cuantitativamente, el compuesto del ejemplo 9, tiene una actividad antibacteriana 4 veces más potente, que la de su racemato y, 8 - 32 veces más potente, que la de su anantiómero, contra las cepas staphylococcus aureus y staphylococcus epidermis.
El compuesto del ejemplo 14, era hasta un valor de cuatro veces más potente, que su racemato, y un valor de 2 - 63 veces más potente, que su enantiómero. Se midió una actividad antibacteriana dos veces más potente y 12 - 32 veces más potente, en la actividad antibacteriana, procedente del compuesto del ejemplo 19, que la de su racemato y la de su anantiómero, respectivamente.
Tomados en su conjunto, los datos obtenidos en los ejemplos anteriormente facilitados, arriba, muestran que, los compuestos de la presente invención, poseen una actividad antibacteriana mejor, con respecto a, no únicamente los agentes convencionales de quinolona, sino también, a sus respectivos racematos y anantiómeros.
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Ejemplo experimental 2
Test de ensayo farmacocinético
Se procedió a examinar los perfiles farmacocinéticos de los compuestos ópticamente activos en concordancia con la presente invención, para ver si éstos podía aplicarse como fármacos de utilidad, al cuerpo. Como control, se utilizó la ciprofloxacina.
Después de haber procedido a privar de alimentación a ratas SD, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, a éstas, se les administró oralmente, una dosis de 40 mg/5 ml/kg, de los compuestos de interés, y una dosis de 50 mg/5 ml/kg con el control. Inmediatamente después de haberse extraído sangre, a unos transcursos de tiempo predeterminados, de los lóbulos de los ojos, la sangre, se separó en plasma y otros ingredientes, y se analizó cuantitativamente, para los parámetros farmacocinéticos, mediante la utilización de cromatografía líquida de alto rendimiento
(HPLC).
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TABLA 3 Test de ensayo farmacocinético 
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11 
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Tal y como se indica en la tabla 3, ambos, los compuestos del los ejemplos 9 y 14, tienen unas ventajas excelentes en cuanto a lo referente a concentración en sangre (C_{max}(\mug/ml), período de vida media [t_{1/2}(hora)], área bajo la curva [AUC (\mug\cdothora/ml], con respecto a la ciprfofloxacina, un representativo agente antibacteriano.
Así, por lo tanto, los datos de la tabla 3, demuestran el hecho de que, las propiedades farmacocinéticas in vivo, de los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, representados por la fórmula 1, se encuentran ampliamente mejoradas, comparadas con las de los agentes antibacterianos de quinolona.
\newpage
Ejemplo experimental 3
Test de ensayo de fototoxicidad
Es conocido el hecho de que, la presencia de un átomo de halógeno, en la posición 8, de los núcleos de quinolona, provoca fototoxicidad. Así, de este modo, el compuesto preparado en el ejemplo 14, se examinó, con objeto de ver si éste podía mostrar fototoxicidad. A efectos comparativos, se utilizaron, como controles, esparfloxacina, el enantiómero de la forma (+) del compuesto de la fórmula 14, y su racemato. Como control negativo, se utilizaron ratones a los cuales no se les había administrado ningún agente.
Después de haber procedido a privar de alimentación, a ratones CD-1 hembras, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, a éstos, se les administró oralmente, una dosis de 50 mg/kg de los compuestos, y se expusieron durante un transcurso de tiempo de 4,5 horas, a una fuente de luz UVA. Los ratones, se emplazaron a 15 cm de distancia de la fuente de luz UVA. El hecho de si los ratones se habían dañado en sus orejas, se adoptó como un factor principal para la fototoxicidad, y se determinó después de un transcurso de tiempo de 48 horas de exposición a los rayos UV. Se procedió a examinar el edema del que sufrían los ratones, midiendo los cambios en el espesor de sus orejas, con la ayuda de calibradores electrónicos, y mediante el cálculo de los valores medios. Asimismo, se realizó una observación para ver si los ratones sufrían de eritema.
TABLA 4 Cambios en el espesor de las orejas de los ratones, después de la exposición UV
12
Después de un transcurso de tiempo de 48 horas de exposición a la luz UV, los ratones a los que se les había administrado el racemato del compuesto del ejemplo 14, sufrían de unos moderados edema y eritema, con un incremento en el espesor de la oreja, de un 39%, en comparación a antes de la exposición UV. Cuando se expusieron a la fuente de luz UVA, durante el mismo transcurso de tiempo, los ratones a los cuales se les había suministrado el enantiómero del compuesto del ejemplo 14 ó esparfloxacina, sufrían de unos serios edema y eritema, con un incremento en el espesor, de un valor correspondiente a hasta un 150% más alto, comparado a la situación antes de la exposición UV. Como contraste de ello, no se observó ningún edema, en los ratones a los cuales se les había administrado el compuesto del ejemplo 14. Sus orejas, según se midió, experimentaron un incremento del 16,8%, en comparación con la situación antes de la exposición. No obstante, cuando se tuvo en cuenta la desviación standard, la extensión del incremento, se dijo que no era diferente con respecto a la del 13,2% que exhibía el grupo de control negativo.
Como consecuencia de ello, el derivado de ácido quinolin-carboxílico, ópticamente activo, del ejemplo 14, a pesar de contener un átomo de halógeno en la posición 8 de los núcleos de quinolona, difícilmente provoca fototoxicidad, de forma contraria a los compuestos convencionales.
Aplicabilidad industrial
Los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, representados por la fórmula 1, de una forma más detallada, los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, los cuales poseen sustituyentes 4-aminometil-4-metil-3-(Z)-alcoxiiminopirrolidino en la posición 7 de los núcleos de quinolona, que provocan actividad óptica, muestran una actividad antibacteriana sorprendentemente mejorada, contra las bacterias Gram-positivas, las cuales han sido difícil de vencer, para los agentes convencionales, adicionalmente a poseer una excelente actividad antibacteriana contra las bacterias Gram-negativas. De una forma particular, los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, ilustrados en la presente invención, ejercen unos efectos superiores de control en las cepas resistentes a la meticilina y agentes convencionales de quinolona. Adicionalmente, además, puesto que los compuestos de la fórmula 1, son mucho más potentes, en actividad antibacteriana, que los correspondientes racematos y enantiómeros, puede obtenerse una eficacia in vivo, idéntica o mayor, a partir de los compuestos de la fórmula 1, incluso si sus dosis son más reducidas. Así, por lo tanto, los compuestos ilustrados en la presente invención, imponen menores cargas en el cuerpo.
Tal y como se ha demostrado anteriormente, arriba, los compuestos de la presente invención, son superiores a los agentes antibacterianos convencionales de quinolona, en propiedades farmacocinéticas, incluyendo una máxima concentración en la sangre, período de vida media, y área bajo la curva. Con tales tipos de excelente actividad antibacteriana y perfiles farmacocinéticos, los compuestos de la presente invención, gozan de la ventaja de ser administrados a unas dosis 2,4 veces más pequeñas, que las de los agentes antibacterianos convencionales de quinolona, los correspondientes racematos u otros enantiómeros.
Adicionalmente, además, los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, ilustrados en la presente invención, incluso si poseen un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) en la posición 8 de los núcleos de quinolona, casi no exhiben fototoxicidad.
Como conclusión, los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, representados mediante la fórmula 1, poseen una potente actividad antibacteriana, con una toxicidad remarcablemente baja, y son muy apropiados para su uso en la profilaxis o el tratamiento de enfermedades provocadas por bacterias, en humanos y animales, sustituyendo a sus racematos y otros enantiómeros.

Claims (6)

  1. \global\parskip0.940000\baselineskip
    1. Un derivado de ácido quinolin-carboxílico, ópticamente activo, seleccionado de entre los siguientes grupos, sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos:
    1) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]-naftiridin-3-carboxílico;
    2) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-etiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]-naftiridin-3-carboxílico;
    3) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-tert.-butiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]-naftiridin-3-carboxílico;
    4) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-benciloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]-naftiridin-3-carboxílico;
    5) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-aliloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]-naftiridin-3-carboxílico;
    6) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-
    oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
    7) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-etiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
    8) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-tert.butiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
    9) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-benciloxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-
    oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
    10) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-aliloxiiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-
    oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
    11) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
    12) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- etiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
    12) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- tert.-butiloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
    13) ácido (+)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- benciloxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico;
    14) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)- metoxiiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolin-carboxílico.
  2. 2. Los derivados de ácidos quinolin-carboxílicos, ópticamente activos, sus sales o sus solvatos, farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en donde, los derivados de ácidos carboxílicos, se seleccionan de entre los siguientes grupos:
    1) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]-naftilidin-3-carboxílico;
    2) ácido (-)-5-amino-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-1uinolincarboxílico; y
    3) ácido (-)-7-(4-aminometil-4-metil-3-(Z)-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico.
  3. 3. El derivado de ácido quinolin-carboxílico, ópticamente activo, sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos, de la reivindicación 1 ó 2, para uso médico.
  4. 4. Un procedimiento para la preparación de derivados de ácidos quinolin-carboxílicos de la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:
    1) condensar el compuesto de la fórmula 3, con un compuesto de cetal de la fórmula 2a, en presencia de un aceptor de ácido, para proporcionar un derivado de ácido quinolin-carboxílico, óptimamente activo, de la fórmula 4;
    2) descetalizar el compuesto de la fórmula 4, para proporcionar un compuesto de pirrolidona de la fórmula 5; y
    3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 5, con una alcoxilamina, en presencia de una base, para obtener el compuesto deseado de la fórmula 1.
    Esquema 1
    13
    en donde, Q, Y, R y *, son tal y como se definen anteriormente, arriba; X, es un átomo de halógeno, de una forma preferible, un átomo de flúor o de cloro; R_{1} y R_{2}, son H ó metilo, R_{1} y R_{2} son iguales.
  5. 5. Un proceso para la preparación de derivados ácidos quinolin-carboxílicos óptimamente activos de la reivindicación 1, el cual comprende las siguientes etapas:
    1) condensar el compuesto de la fórmula 4, con un compuesto de cetal de la fórmula 2b, que tiene un grupo protector de amina, en presencia de un aceptor de ácido, para proporcionar un intermediario de la fórmula 6;
    2) desproteger el grupo amino-protector (P'') procedente del intermediario de la fórmula 6, en presencia de un ácido, para, para proporcionar un compuesto de la fórmula 4;
    3) descetalizar el compuesto de la fórmula 4, para proporcionar el compuesto de pirrolidona de la fórmula 5; y
    4) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 5, con una alcoxilamina, para obtener el compuesto deseado de la fórmula 1.
    Esquema 2
    14 
    \newpage
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    en donde, Q, X, Y, R, R_{1}, R_{2}, m y *, son, cada una de ellas, tal y como se ha definido anteriormente, arriba y, P'', es un grupo amino-protector.
  6. 6. El procedimiento para preparar un derivado de ácido quinolin-carboxílico, ópticamente activo, según la reivindicación 5, en donde, el ácido, se selecciona de entre el grupo consistente eh ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico, no únicamente para la desprotección del grupo amino-protector P'', sino también, para la descetalización del grupo cetal.
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