ES2249489T3 - Quinolonas antimicrobianas. - Google Patents
Quinolonas antimicrobianas.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene una estructura según la **fórmula** en donde: (A)(1) A1 se selecciona de -N- y -C(R8)-, en donde R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alcoxi C1 a C6, alquiltio C1 a C6, alquilo C1 a C6, alqueno y alquino C1 a C6; (23) R1 se selecciona de cicloalquilo C3 a C6, heterocicloalquilo C4 a C6, alquilo C1 a C6, alqueno C1 a C6, un arilo de 6 miembros y un heteroarilo de 6 miembros; (34) R2 es hidrógeno; (45) R3 se selecciona de hidrógeno e hidroxi; (56) R5 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, alquilo C1 a C6, alqueno C1 a C6 y alcoxi C1 a C6; (67) R6 se selecciona de flúor y cloro; (78) R7 es -Q-C(R11)(R11)(R11), en donde Q se selecciona de -S-, -O- y -C(R12)(R12)-, en donde R12 y R12 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de hidrógeno y flúor; en donde R11, R11 y R11 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi y halo; y en donde R11 y R12 también pueden ser ambos nada, de modo que se forme un doble enlace entre los respectivos átomos de carbono.
Description
Quinolonas antimicrobianas.
La invención se refiere a compuestos
antimicrobianos novedosos, sus composiciones y sus usos.
La bibliografía química y médica describe
compuestos supuestamente antimicrobianos, es decir, capaces de
destruir o inhibir el crecimiento o la proliferación de
microorganismos como las bacterias. Por ejemplo, este tipo de
agentes antibacterianos y otros agentes antimicrobianos se
encuentran descritos en Antibiotics, Chemotherapeutics, and
Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor,
1982), y E. Gale y col., The Molecular Basis of Antibiotic
Action 2ª edición (1981).
Los mecanismos de acción de estos agentes
antibacterianos son variables. Sin embargo, generalmente se cree que
actúan de uno o más de los modos siguientes: por inhibición de la
síntesis o de la reparación de la pared celular; por alteración de
la permeabilidad de la pared celular; por inhibición de la síntesis
de las proteínas o por inhibición de la síntesis de los ácidos
nucleicos. Por ejemplo, los agentes antibacterianos de
beta-lactama actúan inhibiendo las proteínas básicas
ligantes de la penicilina (PBP) en las bacterias, que son
responsables de la síntesis de la pared celular. Otro ejemplo es el
de las quinolonas, las cuales actúan, al menos en parte, inhibiendo
la síntesis del DNA, evitando así que se reproduzca la célula.
Las características farmacológicas de los agentes
antimicrobianos y su idoneidad para cada uso clínico concreto
varían. Por ejemplo, las clases de agentes antimicrobianos (y los
miembros dentro de una clase) pueden variar en relación con 1) su
eficacia relativa frente a diferentes tipos de microorganismos, 2)
su susceptibilidad al desarrollo de resistencia microbiana y 3) sus
características farmacológicas, como su disponibilidad biológica y
su distribución biológica. Por tanto, la selección de un agente
antibacteriano adecuado (u otro agente antimicrobiano) en una
situación clínica dada requiere el análisis de muchos factores,
incluyendo el tipo de organismo involucrado, el método de
administración deseado, la ubicación de la infección a tratar y
otras consideraciones.
Sin embargo, muchos de los intentos de producir
agentes antimicrobianos más eficaces conducen a resultados ambiguos.
De hecho, se producen pocos agentes antimicrobianos auténticamente
aceptables desde el punto de vista clínico en relación con su
espectro de actividad antimicrobiana, su capacidad para evitar la
resistencia microbiana y su farmacología. Por todo ello persiste la
necesidad permanente de desarrollar agentes antimicrobianos de
amplio espectro, que sean eficaces frente a microbios
resistentes.
En la técnica se conocen algunos restos
1,4-dihidroquinolona, restos naftiridina o restos
heterocíclicos afines que presentan actividad antimicrobiana y están
descritos en las referencias siguientes: R. Albrecht, Prog. Drug
Research, Vol. 21, pág. 9 (1977); J. Wolfson y col., "The
Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance,
and Spectra of Activity In Vitro", Antimicrob. Agents
and Chemother., Vol. 28, pág. 581 (1985); g. Klopman y col.,
Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 31, pág. 1831 (1987);
M. P. Wentland y col., Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 20, pág.
145 (1986); J. B. Cornett y col., Ann. Rep. Med. Chem., Vol.
21, pág. 139 (1986); P. B. Fernandes y col., Ann. Rep. Med.
Chem., Vol. 22, pág. 117 (1987); A. Koga, y col.,
"Structure-Activity Relationships of Antibacterial
6,7- and 7,8-Disubstituted
1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic
Acids", J. Med. Chem., Vol. 23, págs.
1358-1363 (1980); J.M. Domagala y col., J. Med.
Chem., Vol. 31, pág. 991 (1988); T. Rosen y col., J. Med.
Chem., Vol. 31, pág. 1586 (1988); T. Rosen y col., J. Med.
Chem., Vol. 31, pág. 1598 (1988); B. Ledoussal y col., "Non
6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials:
Structure and Activity", J. Med Chem., Vol. 35, pág.
198-200 (1992); J. M. Domagala y col., "Quinolone
Antibacterials Containing the New
7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]
Side Chain: The Effects of the 1-Aminoethyl Moiety
and Its Stereochemical Configurations on Potency and in Vivo
Efficacy", J. Med. Chem., Vol. 36, págs.
871-882 (1993); Hagen y col., "Synthesis and
Antibacterial Activity of New Quinolones Containing a
7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)-1-pyrrolidinyl]
Moiety". "Gram Positive Agents with Excellent Oral Activity and
Low Side-Effect Potential", J. Med. Chem.
Vol. 37, págs. 733-738 (1994); V. Cecchetti y col.,
"Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and
Antibacterial Evaluation of
6-Amino-8-methylquinolones",
J. Med. Chem., Vol. 39, págs. 436-445 (1996);
V. Cecchetti y col., "Potent
6-Desfluoro-8-methylquinolones
as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy", J. Med.
Chem., Vol. 39, págs. 4952-4957 (1996); Hong y
col., "Novel
5-Amino-6-methylquinolone
Antibacterials: a New Class of
Non-6-fluoroquinolones",
Bioorg. of Med. Chem. Let., Vol. 7, págs.
1875-1878 (1997); US- 4.844.902 concedida a Grohe el
4 de julio de 1989; US- 5.072.001 concedida a Hagen & Suto el 10
de diciembre de 1991; U S- 5.328.908 concedida a Demuth & White
el 12 de julio de 1994; US- 5.457.104 concedida a Bartel y col. el
10 de octubre de 1995; US- 5.556.979 concedida a Philipps y col. el
17 de sept. de 1996; solicitud EP 572.259 de Ube Ind. pub. el 1 de
diciembre de 1993; solicitud EP 775.702 de Toyama Chem. Co. pub. el
28 de mayo de 1997; JP-62/255.482 de Kyorin Pharm.
Co. pub. el 1 de marzo de 1995, Ma y col. "Synthesis and
Antimicrobial Activity of 4H-4-Oxoquinolizine
Derivatives: Consequences of Structural Modifications at the
C-8 Position", J. Med. Chem., Vol. 42,
pág. 4202-4213 (1999), e Ito y col. "In
Vitro Antibacterial Activity of Q-35, a New
Fluoroquinolone", Antimic. Agents Chemo., Vol. 36, No. 8,
págs. 1708-1714 (1992).
\newpage
Existen informes pretéritos de ejemplos de
infecciones bacterianas resistentes a la terapia con antibióticos;
estas infecciones representan actualmente una amenaza importante
para la salud pública en el mundo desarrollado. El desarrollo de la
resistencia microbiana (quizás debido al uso masivo de agentes
antibacterianos durante periodos prolongados) preocupa cada vez más
a la ciencia médica. La "resistencia" puede definirse como la
existencia de organismos, dentro de una población de una especie
microbiana determinada, que son menos susceptibles a la acción de un
agente antimicrobiano determinado. Esta resistencia es
particularmente preocupante en entornos como los de los hospitales y
las residencias de ancianos, en donde es habitual la aparición de un
número relativamente alto de infecciones y el uso de cantidades
elevadas de agentes antibacterianos. Ver, p.ej., W. Sanders, Jr. y
col., "Inducible Beta-lactamases: Clinical and
Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins",
Reviews of Infectious Diseases, pág. 830 (1988).
Las bacterias patógenas son conocidas por hacerse
resistentes mediante diversos mecanismos bien diferenciados que
incluyen la desactivación del antibiótico por enzimas bacterianas
(p. ej., b-lactamasas que hidrolizan la penicilina y
las cefalosporinas); la eliminación del antibiótico utilizando
bombas de descarga; la alteración del objetivo del antibiótico por
mutación y recombinación genética (p. ej., resistencia a la
penicilina en Neiserria gonorrhoeae) y la captación de un gen
fácilmente transferible de una fuente externa para generar un
objetivo resistente (p. ej., resistencia a la meticilina en
Staphylococcus aureus). Hay ciertos patógenos gram positivos,
como el Enterococcus faecium resistente a la vanomicina, que
son resistentes a prácticamente todos los antibióticos
comerciales.
Por lo tanto, los agentes antibacterianos
existentes tienen una capacidad limitada para superar la amenaza de
la resistencia. Por todo ello, sería ventajoso proporcionar
quinolonas con propiedades útiles que puedan usarse contra microbios
resistentes.
Los solicitantes han encontrado una serie
novedosa de quinolonas y compuestos afines según la reivindicación 1
que son eficaces contra microbios resistentes y proporcionan
ventajas de actividad importantes respecto a la técnica. Además, se
describen procesos de fabricación de los compuestos según la
reivindicación 1.
Se ha encontrado que los compuestos de esta
invención y las composiciones que contienen estos compuestos son
agentes antimicrobianos eficaces contra un amplio intervalo de
microorganismos patógenos, con ventajas de baja susceptibilidad a la
resistencia microbiana, toxicidad reducida y farmacología
mejorada.
A continuación se incluye una lista de
definiciones de los términos utilizados en la presente memoria:
El "Acilo" es un radical formado por
eliminación del hidroxilo de un ácido carboxílico (p. ej.,
R-C(=O)-). Los grupos acilo preferidos incluyen (p.
ej.,) acetilo, formilo y propionilo.
El "Alquilo" es una cadena hidrocarbonada
saturada que tiene de 1 a 15, preferiblemente de 1 a 10 y más
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. El "Alqueno" es una
cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente
solamente un) doble enlace carbono-carbono y que
tiene de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de
2 a 4 átomos de carbono. El "Alquino" es una cadena
hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente solamente un)
triple enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 15,
preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de
carbono. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino (a las que se hace
referencia de forma colectiva como "cadenas hidrocarbonadas")
pueden ser lineales o ramificadas y ser sustituidas o no
sustituidas. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino ramificadas
preferidas tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una
ramificación. Se prefieren las cadenas alquilo. Cada cadena
hidrocarbonada alquilo, alqueno y alquino puede ser no sustituida o
estar sustituida con de 1 a 4 sustituyentes; cuando están
sustituidas, las cadenas preferidas son las monosustituidas,
disustituidas o trisustituidas. Las cadenas hidrocarbonadas alquilo,
alqueno y alquino pueden estar sustituidas, independientemente entre
sí, por grupos halo, hidroxi, ariloxi (p. ej., fenoxi),
heteroariloxi, aciloxi (p. ej., acetoxi), carboxi, arilo (p. ej.,
fenilo), heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo,
amino, amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano, o cualquier
combinación de los mismos. Los grupos hidrocarbonados preferidos
incluyen metil, etil, propil, isopropil, butil, vinil, alil, butenil
y exometilenil.
El "alcoxi" es un radical oxígeno con un
sustituyente de tipo cadena hidrocarbonada, en donde la cadena
hidrocarbonada es un alquilo o alquenilo (es decir,
-O-alquilo u -O-alquenilo). Los
grupos alcoxi preferidos incluyen (p. ej.,) metoxi, etoxi, propoxi y
aliloxi.
El "alquiltio" es
-S-alquilo(p. ej.
-S-CH_{3}).
Además, en relación con la presente memoria, un
resto alcoxi, alquiltio, alquilo, alqueno o alquino "inferior"
(p. ej., "alquilo inferior") es una cadena que comprende de 1 a
6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono en el caso de
alquilo, alcoxi y alquiltio, y de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 4,
átomos de carbono en el caso de alqueno y alquileno.
El "amino" se refiere a un grupo (-NH_{2})
primario, un grupo (-NH(alquilo) secundario, también
denominado en la presente memoria "alquilamino"), o a un grupo
terciario (-N(alquilo)_{2}, también denominado en
la presente memoria "dialquilamino").
El "aminoalquilo" es un resto alquilo
sustituido con un grupo amino, alquilamino o dialquilamino (p. ej.,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2},-CH_{2}NHCH_{3},
-CH_{2}N(CH_{3})_{2}).
El "arilo" es un anillo hidrocarbonado
aromático. Los anillos arilo son sistemas de anillos monocíclicos o
bicíclicos fusionados. Los anillos arilo monocíclicos contienen 6
átomos de carbono en el anillo. Los anillos arilo monocíclicos
también reciben el nombre de anillos fenilo. Los anillos arilo
bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos de carbono, preferiblemente de
9 a 12 átomos de carbono, en el anillo. Los anillos arilo bicíclicos
incluyen sistemas de anillos en donde un anillo es arilo y el otro
anillo es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los anillos
arilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros
fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos arilo pueden
no estar sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el
anillo. El arilo puede estar sustituido con grupos halo, ciano,
nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo,
haloalquilo, fenilo, ariloxi, alcoxi, heteroalquiloxi, carbamilo,
haloalquilo, metilenodioxi, heteroariloxi, o cualquier combinación
de los mismos. Los anillos arilo preferidos incluyen grupos naftilo,
tolilo, xililo y fenilo. El radical de anillo arilo más preferido es
fenilo.
El "ariloxi" es un radical oxígeno que tiene
un sustituyente arilo (es decir, -O-arilo). Los
grupos ariloxi preferidos incluyen (p. ej.,) fenoxi, naftiloxi,
metoxifenoxi y metilendioxifenoxi.
El "anillo carbocíclico" abarca restos
cicloalquilo y restos arilo en los términos definidos en la presente
memoria.
El "carbonilo" es -C(=O)-.
El "cicloalquilo" es un anillo
hidrocarbonado saturado o insaturado. Los anillos cicloalquilo no
son aromáticos. Los anillos cicloalquilo son sistemas de anillo
monocíclicos o sistemas bicíclicos fusionados, espiro o con grupos
puente. Los anillos cicloalquilo monocíclicos contienen de
aproximadamente 3 a aproximadamente 9, preferiblemente de 3 a 7,
átomos de carbono en el anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos
contienen de 7 a 17, preferiblemente de 7 a 12, átomos de carbono en
el anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden
anillos de 4, 5, 6 ó 7 miembros que están fusionados a anillos de 5,
6 ó 7 miembros. Los anillos cicloalquilo pueden estar no sustituidos
o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El
cicloalquilo puede estar sustituido con halo, ciano, alquilo,
heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ceto, hidroxi, carboxi, amino,
acilamino, ariloxi, heteroariloxi, o por cualquier combinación de
los mismos. Los anillos cicloalquilo preferidos incluyen los
ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El "Halo" o "halógeno" es flúor, cloro,
bromo o yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo; más
preferidos de forma típica son cloro y flúor y especialmente el
flúor.
El "haloalquilo" es un hidrocarburo de
cadena lineal o ramificada sustituido con uno o varios sustituyentes
halo. Los haloalquilos preferidos son los
C_{1}-C_{12}, más preferidos son los
haloalquilos C_{1}-C_{6} y aún más preferidos
son los haloalquilos C_{1}-C_{3}. Los
sustituyentes halo preferidos son flúor y cloro. El haloalquilo más
preferido es el trifluorometilo.
El "Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno,
azufre u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo
pueden contener heteroátomos diferentes.
El "Heteroalquilo" es una cadena saturada
que contiene carbono y al menos un heteroátomo, en la que no hay dos
heteroátomos adyacentes. Las cadenas heteroalquilo contienen de 2 a
15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 5, átomos
(carbono y heteroátomos) en la cadena. P. ej., los radicales alcoxi
(es decir, -O-alquilo u
-O-heteroalquilo) están incluidos en el grupo
heteroalquilo. Las cadenas heteroalquilo pueden ser lineales o
ramificadas. Las cadenas heteroalquilo ramificadas preferidas tienen
una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Las
cadenas heteroalquilo preferidas son saturadas. Las cadenas
heteroalquilo insaturadas tienen uno o más dobles enlaces
carbono-carbono y/o uno o más triples enlaces
carbono-carbono. Las cadenas heteroalquilo
insaturadas preferidas tienen uno o dos dobles enlaces o un triple
enlace, más preferiblemente un doble enlace. Las cadenas
heteroalquilo pueden no estar sustituidas o sustituidas con de 1 a 4
sustituyentes. Las cadenas heteroalquilo sustituidas preferidas son
las monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. Las cadenas
heteroalquilo pueden estar sustituidas con alquilo inferior,
haloalquilo, halógeno, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi,
carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto,
tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos.
El "heteroarilo" es un anillo aromático que
contiene átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 6 heteroátomos
en el anillo. Los anillos heteroarilo son sistemas de anillo
monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos heteroarilo
monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 9
átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente 5 ó 6 átomos, en el
anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos contienen de 8 a 17
átomos, preferiblemente de 8 a 12 átomos, en el anillo. Los anillos
heteroarilo bicíclicos incluyen sistemas de anillos en donde un
anillo es heteroarilo y el otro anillo es arilo, heteroarilo,
cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los sistemas de anillos
heteroarilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7
miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos
heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4
sustituyentes en el anillo. Los anillos heteroarilo pueden estar
sustituidos con halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino,
acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, alcoxi,
ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los
anillos heteroarilo preferidos incluyen, aunque no de forma
limitativa, los siguientes:
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El "heteroariloxi" es un radical oxígeno que
tiene un sustituyente heteroarilo (es decir,
-O-heteroarilo). Los grupos heteroariloxi preferidos
incluyen (p. ej.,) piridiloxi, furanoiloxi, (tiofen)oxi,
(oxazol)oxi, (tiazol)oxi, (isoxazol)oxi,
pirimidiniloxi, piraciniloxi y benzotiazoliloxi.
El "heterocicloalquilo" es un anillo
saturado o insaturado que contiene átomos de carbono y de 1 a
aproximadamente 4 (preferiblemente de 1 a 3) heteroátomos en el
anillo. Los anillos heterocicloalquilo no son aromáticos. Los
anillos heterocicloalquilo son sistemas de anillos monocíclicos o
bicíclicos. Los anillos heterocicloalquilo monocíclicos contienen de
aproximadamente 3 a aproximadamente 9 átomos (carbono y
heteroátomos), preferiblemente de 5 a 7 átomos, en el anillo. Los
anillos heterocicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos,
preferiblemente de 7 a 12 átomos, en el anillo. Los anillos
heterocicloalquilo bicíclicos contienen de aproximadamente 7 a
aproximadamente 17 átomos en el anillo, preferiblemente de 7 a 12
átomos en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos
pueden ser sistemas de anillo fusionados, espiro o con grupos
puente. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos preferidos
comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6
ó 7 miembros. Los anillos heterocicloalquilo pueden estar no
sustituidos o estar sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el
anillo. La cadena heterocicloalquilo puede estar sustituida con
halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino,
acil, amido, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, alcoxi,
ariloxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes
preferidos en la cadena heterocicloalquilo incluyen halógenos y
haloalquilos. Los anillos heterocicloalquilo preferidos incluyen,
aunque no de forma limitativa, los siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
El "anillo heterocíclico" abarca restos
heterocicloalquilo y restos heteroarilo según se definen en la
presente memoria.
El "espirociclo" es un sustituyente
dirradical de alquilo o heteroalquilo en donde dicho sustituyente
dirradical está unido de forma geminal y en donde dicho sustituyente
dirradical forma un anillo que contiene de 4 a 8 átomos (carbono o
heteroátomo), preferiblemente 5 ó 6 átomos.
El resto alcoxi, alquiltio, alquilo, alqueno o
alquino "inferior" (p. ej., "alquilo inferior") es una
cadena que comprende de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de
carbono en el caso de alquilo, alcoxi y alquiltio, y de 2 a 6,
preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono en el caso de alqueno y
alquino.
Aunque los grupos alquilo, heteroalquilo,
cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con
grupos hidroxi, amino y amido, como se ha mencionado anteriormente,
los siguientes no están contemplados en la invención:
- 1.
- Enoles (OH unido a un carbono de alqueno).
- 2.
- Grupos amino unidos a un carbono que lleva un doble enlace (salvo en el caso de las amidas tipo vinilo).
- 3.
- Más de un grupo hidroxi, amino o amido unidos a un único carbono (salvo cuando dos átomos de nitrógeno están unidos a un único átomo de carbono y los tres átomos son átomos dentro de un anillo heterocicloalquilo).
- 4.
- Grupos hidroxi, amino o amido unidos a un carbono que también tiene un heteroátomo unido al mismo.
- 5.
- Grupos hidroxi, amino, o amido unidos a un carbono que también tiene un halógeno unido al mismo.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una
sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (p. ej., carboxilo) o
una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (p. ej., amino,
alquilamino, dialquilamino, morfolino y similares) en el compuesto
de la invención. Dado que muchos de los compuestos de la invención
son de ion híbrido cualquiera de los dos tipos de sales es posible y
aceptable. En la técnica se conocen muchas de estas sales. Las sales
catiónicas preferidas incluyen las sales de metal alcalino (como las
de sodio y potasio), sales de metal alcalinotérreo (como las de
magnesio y calcio) y sales orgánicas, como las de amonio. Las sales
aniónicas preferidas incluyen haluros, sulfonatos, carboxilatos,
fosfatos y similares. En este tipo de sales están claramente
contempladas sales de adición que pueden proporcionar un centro
óptico, donde no existía ninguno. Por ejemplo, se puede preparar una
sal tartrato quiral a partir de los compuestos de la invención, y
esta definición incluye dichas sales quirales. Las sales
contempladas no son tóxicas en las cantidades administradas al
paciente-animal, mamífero o ser humano.
Los compuestos de la invención son
suficientemente básicos para formar sales de adición ácidas. Los
compuestos son útiles tanto en forma de base libre como en forma de
sales de adición, y ambas formas están dentro del ámbito de la
invención. En algunos casos resulta más conveniente utilizar sales
de adición ácidas. En la práctica, el uso de la forma sal equivale
inherentemente al uso de la forma base de la sustancia activa. Los
ácidos utilizados para preparar sales de adición ácidas incluyen
preferiblemente aquellos que, cuando se combinan con la base libre,
producen sales aceptables desde el punto de vista terapéutico. Estas
sales tienen aniones que son relativamente inocuos para el organismo
animal, como un mamífero, a dosis terapéuticas de las sales, de
manera que la propiedad ventajosa inherente a la base libre no es
afectada por ningún efecto adverso atribuible a los aniones del
ácido.
Los ejemplos de sales de adición ácidas
apropiadas incluyen, aunque no de forma limitativa clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, sulfato, sulfato ácido, acetato,
trifluoroacetato, nitrato, citrato, fumarato, formiato, estearato,
succinato, maleato, malonato, adipato, glutarato, lactato,
propionato, butirato, tartrato, metanosulfonato,
trifluorometanosulfonato, p-toluensulfonato,
dodecilsulfato, ciclohexanosulfamato y similares. Sin embargo, otras
sales apropiadas terapéuticamente aceptables dentro del ámbito de la
invención son las derivadas de otros ácidos minerales y ácidos
orgánicos. Las sales de adición ácidas de los compuestos básicos se
preparan por distintos métodos. Por ejemplo, la base libre puede
disolverse en una solución hidroalcohólica que contiene el ácido
apropiado de modo que la sal se separe por evaporación de la
solución. De forma alternativa, se pueden preparar haciendo
reaccionar la base libre con un ácido en un disolvente orgánico para
separar la sal directamente. Cuando la separación de la sal resulta
dificultosa, esta se puede precipitar con un segundo disolvente
orgánico o puede obtenerse por concentración de la
solución.
solución.
Aunque se prefieren las sales terapéuticamente
aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición
ácidas se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.
Todas las sales de adición ácidas son útiles como fuentes de la
forma base libre, incluso si se desea la sal en sí misma únicamente
como producto intermedio. Por ejemplo, cuando la sal se forma sólo
con fines de purificación o identificación o cuando se usa como
producto intermedio para preparar una sal terapéuticamente aceptable
por procedimientos de intercambio iónico, estas sales se consideran
claramente parte de la presente invención.
Estas sales son bien conocidas por el experto en
la materia, el cual es capaz de preparar cualquier cantidad de sales
con los conocimientos disponibles en la técnica. Además, se reconoce
que el experto en la materia puede preferir una sal a otra por
razones de solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación y
similares. La determinación y optimización de estas sales es algo
que forma parte de la práctica del experto en la materia.
El "hospedante" es un sustrato capaz de
sustentar a un microbio, preferiblemente se trata de un organismo
vivo, más preferiblemente un animal, más preferiblemente un
mamífero, aún más preferiblemente un ser humano.
Las "amidas biohidrolizables" son aminoacil,
acilamino u otras amidas de los compuestos de la invención, en los
que la amida no interfiere prácticamente, preferiblemente no
interfiere, con la actividad del compuesto, o en los que la amida es
convertida fácilmente in vivo por un hospedante para dar un
compuesto activo.
Las "imidas biohidrolizables" son imidas de
compuestos de la invención, en los que la imida no interfiere
prácticamente, preferiblemente no interfiere, con la actividad del
compuesto, o en los que la imida es convertida fácilmente in
vivo por un hospedante para dar un compuesto activo. Las imidas
preferidas son las hidroxiimidas.
Los "ésteres biohidrolizables" son ésteres
de compuestos de la invención, en los que el éster no interfiere
prácticamente, preferiblemente no interfiere, con la actividad
antimicrobiana del compuesto, o en los que el éster es convertido
fácilmente en un hospedante para dar un compuesto activo. Muchos de
estos ésteres son conocidos en la técnica, como se describe en la
patente US-4.783.443, concedida a Johnston and
Mobashery el 8 de noviembre de 1988 (incorporada a la presente
memoria como referencia). Estos ésteres incluyen ésteres de alquilo
inferiores, ésteres de aciloxi-alquilo inferiores
(tales como ésteres de acetoximetilo, acetoxietilo,
aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo),
ésteres de lactonilo (tales como ésteres de ftalidilo y
tioftalidilo), ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferiores (tales
como ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e
isopropoxicarboniloxietilo), ésteres de alcoxialquilo, ésteres de
colina y ésteres de alquiloacilaminoalquilo (tales como ésteres de
acetamidometilo).
Los ejemplos de formas específicamente protegidas
y otros derivados de los compuestos de fórmula 1 no pretenden ser
limitativos. La aplicación de otros grupos protectores, formas
salinas, etc. útiles se encuentra al alcance del experto en la
materia.
Un "solvato" es un complejo formado por la
combinación de un soluto (p. ej., una quinolona) y un disolvente (p.
ej., agua). Véase J. Honig y col., The Van Nostrand Chemist's
Dictionary,. p. 650 (1953). Los disolventes farmacéuticamente
aceptables utilizados según esta invención incluyen los que no
interfieren con la actividad biológica de la quinolona o del
derivado de la quinolona (p. ej., agua, etanol, ácido acético,
N,N-dimetilformamida y otros conocidos o fácilmente
determinados por el experto en la materia).
Las expresiones "isómero óptico",
"estereoisómero" y "diastereoisómero" tienen los
significados estándar reconocidos en la técnica (véase, p. ej.,
Condensed Chemical Dictionary de Hawley, 11th Ed.). Los
ejemplos de formas protegidas específicas y de otros derivados de
los compuestos de la presente invención no pretenden ser
limitativos. La aplicación de otros grupos protectores, formas
salinas, etc. útiles se encuentra al alcance del experto en
la
materia.
materia.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o
más centros quirales. En consecuencia, es posible preparar
selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereoisómero y
enantiómero, sobre otro, por ejemplo utilizando materiales de
partida quirales, catalizadores o disolventes, es posible preparar
ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo
diastereoisómeros y enantiómeros simultáneamente (mezcla racémica).
Dado que los compuestos de la invención pueden existir en forma de
mezclas racémicas, mezclas de isómeros ópticos, incluyendo
diastereoisómeros y enantiómeros, o estereoisómeros, pueden
separarse utilizando métodos conocidos como la resolución quiral, la
cromatografía quiral y similares.
Además, está reconocido que un isómero óptico,
incluidos el diastereoisómero y el enantiómero, o un estereoisómero
puede tener propiedades más favorables que los demás. Así, cuando se
describe o se reivindica la invención, al describir una mezcla
racémica se considera claramente que se describen y se reivindican
también ambos isómeros ópticos, incluidos los diastereoisómeros y
enantiómeros, o los estereoisómeros prácticamente libres de
los
demás.
demás.
En la presente memoria un derivado de quinolona
contiene profármacos de una quinolona o una sustancia activa
farmacéutica preparada a partir de una quinolona. Preferiblemente,
este tipo de derivados incluyen lactamas (p. ej., cefems,
carbacefems, penems, monolactamas, etc.) unidas mediante enlace
covalente a la quinolona opcionalmente a través de un grupo
separador. Estos derivados y los métodos para prepararlos y
utilizarlos son conocidos por el experto en la materia, dadas las
enseñanzas de esta especificación.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula (I) según la reivindicación 1.
En relación con la fórmula (I) la descripción
anterior indica que en una realización (definida en la parte
secundaria (A)) el núcleo de los compuestos incluirá solo dos
anillos condensados según se ilustra. De forma alternativa, el
núcleo de los compuestos incluirá tres o cuatro anillos condensados,
según se define en las partes secundarias (B) a (D). Estas
realizaciones alternativas se ilustran más adelante como fórmula
(B), fórmula (C) y fórmula (D), respectivamente.
En relación con cada una de las realizaciones
preferidas descritas también se representa una relación no
limitativa de los compuestos preferidos en forma de tabla. Se
observará que a menudo se utilizan sales y otros derivados de los
compuestos anteriormente descritos para la purificación,
administración y similares. Por tanto, una sal, hidrato o éster,
amida o imida biohidrolizables farmacéuticamente aceptables de los
mismos se consideran parte de la presente invención y se incluyen en
las tablas.
La tabla I contiene una relación no limitativa de
compuestos preferidos de fórmula (I) en la que X es un átomo de
carbono, a representa un doble enlace, b representa un enlace
sencillo, Y es N(R^{1}), cada R^{10} es hidrógeno y no se
forman anillos condensados adicionales (es decir, compuestos de la
parte secundaria (A)).
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Con respecto a la fórmula (B) los compuestos
tienen una estructura según la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{8} de la
fórmula (I) se unen para formar un heterocicloalquilo de 6 miembros,
y en la que D es -C- o -N- sustituido o no sustituido o D es -O- o
S; R^{13} y R^{13'} se seleccionan independientemente uno de
otro de hidrógeno y alquilo de bajo peso molecular; y E se
selecciona de -O-, -S-, -C- sustituido o no sustituido y -N-
sustituido o no sustituido. Se prefiere -O- para D. Se prefiere
-CH_{2}- para E. Se prefiere el caso en que R^{13} es hidrógeno
y R^{13'} es alquilo de bajo peso molecular, preferiblemente
metilo.
\newpage
La tabla B contiene una relación no limitativa de
compuestos preferidos de fórmula (B).
(La estereoquímica en el átomo de carbono que
lleva R^{13} y R^{13'} es preferiblemente la configuración
S)
\newpage
Con respecto a la fórmula (C) los compuestos
tienen una estructura según la siguiente:
en la que R^{1} y R^{2} de la
fórmula (I) se unen para formar el anillo L, el cual es un
heterociclo monocíclico o bicíclico que comprende
N'.
La tabla C-1 contiene una
relación no limitativa de compuestos preferidos de fórmula (C) que
tienen la fórmula siguiente:
| A^{1} | R^{3} | R^{5} | R^{6} | R^{7} | R^{9} | R^{9'} | Cada R^{10} |
| CH | OH | H | F | Et | H | H | H |
| CH | OH | H | Cl | Et | H | H | H |
| CF | OH | H | F | Et | H | H | H |
| N | OH | H | F | Et | H | H | H |
| CH | OH | NH_{2} | F | Et | H | H | H |
| CF | OH | NH_{2} | F | Et | H | H | H |
| N | OH | NH_{2} | F | Et | H | H | H |
| CH | OH | H | F | Et | Me | H | H |
| CF | OH | H | F | Et | Me | H | H |
| N | OH | H | F | Et | Me | H | H |
| CH | OH | NH_{2} | F | Et | Me | H | H |
| CF | OH | NH_{2} | F | Et | Me | H | H |
| N | OH | NH_{2} | F | Et | Me | H | H |
\newpage
La tabla C-2 contiene una
relación no limitativa de compuestos preferidos de fórmula (C) que
tienen la fórmula siguiente:
| A^{1} | R^{3} | R^{5} | R^{6} | R^{7} | R^{9} | R^{9'} | Cada R^{10} |
| CH | OH | H | F | Et | H | H | H |
| CH | OH | H | Cl | Et | H | H | H |
| CF | OH | H | F | Et | H | H | H |
| N | OH | H | F | Et | H | H | H |
| CH | OH | NH_{2} | F | Et | H | H | H |
| CF | OH | NH_{2} | F | Et | H | H | H |
| N | OH | NH_{2} | F | Et | H | H | H |
| CH | OH | H | F | Et | Me | H | H |
| CF | OH | H | F | Et | Me | H | H |
| N | OH | H | F | Et | Me | H | H |
| CH | OH | NH_{2} | F | Et | Me | H | H |
| CF | OH | NH_{2} | F | Et | Me | H | H |
| N | OH | NH_{2} | F | Et | Me | H | H |
Con respecto a la fórmula (D) los compuestos
tienen una estructura según la siguiente estructura:
en la que R^{2} y R^{3} de la
fórmula (I) se unen para formar un heterocicloalquilo de 5 miembros,
en la que T se selecciona de -O-, -S- y -N- sustituido o no
sustituido. Se prefiere -S- para
T.
La tabla D contiene una relación no limitativa de
compuestos preferidos de fórmula (D).
Los compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que R^{8} y R^{1} se unen para
formar un anillo (compuestos de fórmula (B)) y aquellos en los que
ninguno de los R^{8}, R^{1}, R^{2} o R^{3} se unen para
formar un anillo. Son especialmente preferidos los compuestos en los
que ninguno de los R^{8}, R^{1}, R^{2} o R^{3} se unen para
formar un anillo.
A continuación se expone una descripción de
restos especialmente preferidos con respecto a cada una de las
fórmulas (I), (Ia), (B), (C) y (D), pero que no pretende limitar el
alcance de las reivindicaciones.
A^{1} se selecciona de -N- y
-C(R^{8})-. Se prefiere que A^{1} sea
-C(R^{8})-, en donde R^{8} se selecciona de hidrógeno,
halógeno, alcoxi de bajo peso molecular, alquiltio de bajo peso
molecular, alquilo de bajo peso molecular y alquenilo de bajo peso
molecular. Cuando R^{8} es alquilo de bajo peso molecular se
prefiere que R^{8} tenga de 1 a aproximadamente 2 átomos de
carbono; el resto preferido es metilo. Cuando R^{8} es alqueno de
bajo peso molecular, el R^{8} preferido tendrá de 2 a
aproximadamente 4 átomos de carbono; el resto preferido es etenilo.
Cuando R^{8} es alcoxi de bajo peso molecular el R^{8} preferido
tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Cuando R^{8} es
alquiltio de bajo peso molecular el R^{8} preferido tiene de 1 a
aproximadamente 4 átomos de carbono. Todos los restos R^{8}
alquilo y alqueno están no sustituidos o sustituidos con flúor. El
R^{8} preferido se selecciona de cloro, metilo, metoxi, metiltio,
monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluorometoxi,
difluorometoxi y trifluorometoxi. El R^{8} más preferido se
selecciona de metil sustituido con de 1 a 3 flúor, metoxi, metiltio
y cloro; especialmente metoxi, metiltio o cloro.
X es -C-, a es un doble enlace y b es un enlace
sencillo.
Y se selecciona de -N(R^{1})-.
R^{1} se selecciona de cicloalquilo C_{3} a
aproximadamente C_{6}, heterocicloalquilo C_{4} a
aproximadamente C_{6}, alquilo de bajo peso molecular, alqueno de
bajo peso molecular, un arilo de 6 miembros y un heteroarilo de 6
miembros. Se prefiere el caso en el que R^{1} es cicloalquilo
C_{3} a aproximadamente C_{6}, heterocicloalquilo C_{3} a
aproximadamente C_{6}, alquilo de bajo peso molecular o alqueno de
bajo peso molecular. Los más preferidos son cicloalquilo C_{3} a
aproximadamente C_{6} y alquilo de bajo peso molecular. Cuando
R^{1} es cicloalquilo se prefieren anillos de aproximadamente 3 a
aproximadamente 5 átomos de carbono en el anillo, más
preferiblemente 3 átomos de carbono en el anillo. Los restos
cicloalquilo R^{1} son preferiblemente saturados o insaturados con
un doble enlace; más preferiblemente el cicloalquilo R^{1} es
saturado. Cuando R^{1} es alquilo lineal de bajo peso molecular se
prefiere que R^{1} contenga de 1 a aproximadamente 2 átomos de
carbono; se prefiere metilo y etilo, y es más preferido el etilo.
Cuando R^{1} es alqueno lineal de bajo peso molecular se prefiere
que R^{1} contenga de 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono; se
prefiere etenilo. Cuando R^{1} es alquilo o alqueno ramificado de
bajo peso molecular se prefiere que R^{1} contenga de 3 a
aproximadamente 4 átomos de carbono; se prefiere alquilo ramificado
de bajo peso molecular; se prefiere especialmente
t-butilo. Todos los restos R^{1} mencionados en
este apartado son no sustituidos o sustituidos. Cuando R^{1} es
sustituido se prefiere uno o más átomos de flúor. Cuando R^{1} es
un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros el anillo es
no sustituido o sustituido con 1 a aproximadamente 3 átomos de
flúor, un grupo amino (preferiblemente en la posición 3 del anillo),
un hidroxi(preferiblemente en la posición 4 del anillo) o una
combinación de dichos sustituyentes; se prefieren los fenilos
sustituidos. Los restos R^{1} más preferidos se seleccionan de
ciclopropilo, etilo, fenilo sustituidos con 1 a 3 fluoros, y
4-hidroxifenilo; es más preferido el
2,4-difluorofenilo y, especialmente, el ciclopropilo
o el etilo.
R^{2} es hidrógeno.
R^{3} se selecciona de hidrógeno e hidroxi. Se
prefiere hidroxi. Cuando R^{3} es hidroxi, este y el carbonilo al
que está unido forman un resto ácido carboxílico. Como tal, es un
punto potencial de formación de los compuestos de la invención de
sales farmacéuticamente aceptables y ésteres biohidrolizables,
aminoacilos y amidas, como se describen en la presente memoria. En
la presente invención se incluyen compuestos que presentan
cualquiera de estas variantes en la posición R^{3}.
R^{5} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
amino, halo, alquilo de bajo peso molecular, alqueno de bajo peso
molecular y alcoxi de bajo peso molecular. Cuando R^{5} es alquilo
de bajo peso molecular se prefiere que R^{5} tenga 1 a
aproximadamente 2 átomos de carbono, preferiblemente 1 átomo de
carbono. Cuando R^{5} es alqueno de bajo peso molecular se
prefiere que R^{5} tenga 2 átomos de carbono. Cuando R^{5} es
alcoxi de bajo peso molecular se prefiere que R^{5} tenga de 1 a 2
átomos de carbono. Cuando R^{5} es amino se prefiere que sea
-NH_{2}. Todos los restos R^{5} alquilo, alqueno y alcoxi de
bajo peso molecular son no sustituidos o sustituidos con restos
flúor. El R^{5} preferido se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
cloro, bromo, amino, metilo, monofluorometilo, difluorometilo y
trifluorometilo. El R^{5} más preferido se selecciona de
hidrógeno, hidroxi, amino y metilo; el resto más preferido es el
hidrógeno.
R^{6} se selecciona de flúor y cloro. Se
prefiere flúor.
R^{7} es
-Q-C(R^{11})(R^{11'})(R^{11''}), en
donde Q se selecciona de -S-, -O- y -C(R^{12})(R^{12'})-,
en donde R^{12} y R^{12'} se seleccionan independientemente de
hidrógeno y flúor; en donde R^{11}, R^{11'} y R^{11''} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y halógeno. De
forma alternativa, ambos R^{11} y R^{12} pueden ser nada, de
modo que se forma un doble enlace entre los respectivos átomos de
carbono. Es más preferido que cada uno de los R^{11}, R^{11'} y
R^{11''} sea hidrógeno. También se prefiere el caso en que R^{7}
es metoxi, tiometoxi o etilo. El caso más preferido es cuando
R^{7} es etilo.
Cada R^{9} y R^{9'} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo (preferiblemente alquilo
de bajo peso molecular), o R^{9} y R^{9'} se unen para formar un
anillo heterocíclico que contiene el átomo de nitrógeno al cual
están unidos. Se prefiere cuando R^{9} y R^{9'} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y metilo. El caso más preferido es
cuando ambos R^{9} y R^{9'} son hidrógeno.
R^{10} representa los restos en el anillo de
piperidina distintos de los restos R^{7} y -NR^{9}R^{9'}
descritos, seleccionándose independientemente cada R^{10} de
hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular y flúor.
En la presente memoria cualquier radical se
selecciona independientemente cada vez que se utiliza (p. ej.,
R^{1} y R^{5} no tienen que ser los mismos en todos los casos de
definición de un compuesto determinado de la presente
invención).
Los compuestos de la invención pueden contener
centro(s) quiral(es), de modo que cualquiera de estos
compuestos incluye y contempla cada isómero óptico, diastereoisómero
o enantiómero del mismo, en forma purificada o básicamente
purificada, y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas
racémicas.
Los siguientes compuestos ilustrativos están
fabricados utilizando los procedimientos descritos en la presente
memoria y variaciones de los mismos que están dentro del ámbito de
la práctica del experto en la materia. Los ejemplos que siguen no
limitan la invención, sino que sirven más bien para ilustrar algunas
de las realizaciones de la invención.
En un aspecto, la presente invención se orienta a
los compuestos de fórmula (I) en la que X es -C-, Y es
-N(R^{1})-, a es un doble enlace y b es un enlace sencillo.
En este aspecto se prefieren compuestos con una estructura según la
siguiente fórmula (II):
en la que A^{1}, R^{1},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son conforme a la definición con
respecto a la fórmula (I). En una realización especialmente
preferida los compuestos son los de la fórmula (II), en la que
A^{1} es -C(R^{8})-. Los compuestos más preferidos de
fórmula (II) son aquellos en los que R^{8} y R^{1} no se unen
para formar un anillo. Con respecto a la fórmula (II), lo más
preferido es que R^{7} sea etilo y R^{6} sea
flúor.
Los anteriores compuestos de la presente
invención también son precursores útiles de los compuestos de
fórmula Q-L-B, en donde Q es un
compuesto de fórmula 1, L es un resto de enlace y B es un resto que
contiene lactama. Esta fórmula incluye isómeros ópticos,
diastereoisómeros o enantiómeros de los mismos; sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos o ésteres, amidas e imidas
biohidrolizables de los mismos. Estos compuestos y sus aplicaciones
se describen en las patentes US-5.180.719 publicada
el 19 de enero de 1993; US-5.387.748 publicada el 7
de febrero de 1995; US-5.491.139 publicada el 13 de
febrero de 1996; US-5.530.116 publicada el 25 de
junio de 1996 y en las EP-366.189, publicada el 2 de
mayo de 1990 y EP-366.640 publicada el 2 de mayo de
1990. Para las composiciones y métodos de uso los compuestos de
fórmula Q-L-B son útiles del mismo
modo que los compuestos de fórmula 1. Por tanto, los compuestos
pueden intercambiarse en los ejemplos de la composición de la
presente memoria.
Las actividades biológicas de los compuestos de
la invención pueden compararse con ciprofloxacina y los otros
compuestos de quinolona antimicrobianos conocidos. Los compuestos de
la presente invención proporcionan mejores propiedades
antibacterianas frente a ciertas bacterias resistentes a la
quinolona en comparación con la ciprofloxacina y algunos otros
compuestos del estado de la técnica. Cuando se ensayan contra
bacterias resistentes a la quinolona como S. aureus, S.
saprophyticus, E. faecalis, S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans,
E. coli, P. aeruginosa, P. mirabilis, K. pneumoniae, E. cloacae,
se ha encontrado que ciertos compuestos de la presente invención
presentan valores MIC (\mug/mL) de hasta aproximadamente 500 veces
inferiores a los de la ciprofloxacina.
Al fabricar los compuestos de la invención puede
variarse el orden de las etapas de síntesis para aumentar la
producción del producto deseado. Además, el experto en la materia
reconocerá asimismo la elección juiciosa de los reactivos,
disolventes y temperaturas para tener éxito en la síntesis. Si bien
la determinación de las condiciones óptimas, etc., es algo rutinario
se entiende que puede generarse una diversidad de compuestos de un
modo similar utilizando las directrices del esquema que sigue. En la
sección VII se exponen ejemplos de síntesis específicos para una
diversidad de compuestos.
Los materiales de partida utilizados en la
preparación de los compuestos de la invención son conocidos o se
preparan mediante métodos conocidos o son materias primas
comerciales.
Está reconocido que el experto en la técnica de
la química orgánica puede realizar fácilmente manipulaciones
estándar de compuestos orgánicos sin directrices externas; es decir
que estas manipulaciones están dentro del ámbito y la práctica del
experto en la materia. Estas incluyen, aunque no de forma
limitativa, la reducción de compuestos carbonilo a sus
correspondientes alcoholes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones
aromáticas, tanto electrófilas como nucleófilas, eterificaciones,
esterificaciones y saponificaciones y similares. Ejemplos de estas
manipulaciones se analizan en textos estándar como March,
Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y Sundberg,
Advanced Organic Chemistry (Vol. 2), Fieser & Feiser,
Reagents for Organic Synthesis (16 volúmenes), L. Paquette,
Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 volúmenes),
Frost & Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (9
volúmenes) y similares.
El experto en la técnica reconocerá fácilmente
que determinadas reacciones se realizan más fácilmente cuando en la
molécula se enmascara o se protege otra funcionalidad, evitando así
cualquier reacción secundaria no deseada y/o aumentando el
rendimiento de la reacción. El experto en la materia suele utilizar
grupos protectores para conseguir mayores rendimientos o para evitar
reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran descritas en
la bibliografía y se encuentran asimismo bien incorporadas al ámbito
de conocimiento del experto en la materia. Ejemplos de muchas de
estas manipulaciones pueden encontrarse, p. ej., en T. Greene,
Protecting Groups in Organic Synthesis. Desde luego es
preferible bloquear los aminoácidos que tienen cadenas laterales
reactivas utilizados como materias primas para evitar reacciones
secundarias no deseadas.
En las siguientes referencias se describen
procedimientos generales para la preparación de restos de quinolona
útiles en la fabricación de los compuestos de la presente invención:
Progress in Drug Research, Vol. 21, págs.
9-104 (1977); J. Med. Chem., Vol. 23, págs.
1358-1363 (1980); J. Med. Chem., Vol. 29,
págs. 2363-2369 (1986); J. Med. Chem., Vol.
31, pág. 503 (1988); J. Med. Chem., Vol. 31, págs.
503-506 (1988); J. Med. Chem., Vol. 31, págs.
983-991 (1988); J. Med. Chem., Vol. 31, págs.
991-1001 (1988); J. Med. Chem., Vol. 31,
págs. 1586-1590 (1988); J. Med. Chem., Vol.
31, págs. 1598-1611 (1988); J. Med. Chem.,
Vol. 32, págs. 537-542 (1989); J. Med. Chem.,
Vol. 32, pág. 1313 (1989); J. Med. Chem., Vol. 32, págs.
1313-1318 (1989); Drugs Exptl. Clin. Res.,
Vol. 14, págs. 379-383 (1988); J. Pharm.
Sci., Vol. 78, págs. 585-588 (1989); J. Het.
Chem., Vol. 24, págs. 181-185 (1987); J. Het.
Chem., Vol. 25, págs. 479-485 (1988); Chem.
Pharm. Bull., Vol. 35, págs. 2281-2285 (1987);
Chem. Pharm. Bull., Vol. 36, págs. 1223-1228
(1988); US-4.594.347, 10 de junio 10 de 1986;
US-4.599.334, 8 de julio de 1986;
US-4.687.770, 1 de agosto de 1987;
US-4.689.325, 25 de agosto de
1987;US-4.767.762, 30 de agosto de 1988;
US-4.771.055, 13 de septiembre de 1988;
US-4.795.751, 3 de enero de 1989;
US-4.822.801, 18 de abril de 1989;
US-4.839.355, 13 de junio de 1989;
US-4.851.418, 25 de julio de 1989;
US-4.886.810, 12 de diciembre de 1989;
US-4.920.120, 24 de abril de 1990;
US-4.923.879, 8 de mayo de 1990;
US-4.954.507, 4 de septiembre de 1990; US-
4.956.465, 11 de septiembre de 1990; US-4.977.154,
11 de diciembre de 1990; US-4.980.470, 25 de
diciembre de 1990; US-5.013.841, 7 de mayo de 1991;
US- 5.045.549, 3 de septiembre de 1991;
US-5.290.934, 1 de marzo de 1994;
US-5.328.908, 12 de julio de 1994;
US-5.430.152, 4 de julio de 1995;
EP-172.651, 26 de febrero de 1986;
EP-230.053, 29 de julio de 1987; EP 230.946, 5 de
agosto de 1987; EP-247.464, 2 de diciembre de 1987;
EP-284.935, 5 de octubre de 1988;
EP-309.789, 5 de abril de 1989;
EP-332.033, 13 de septiembre de 1989;
EP-342.649, 23 de noviembre de 1989 y
JP-09/67.304
(1997).
(1997).
Los compuestos de quinolona de la presente
invención pueden prepararse de varias maneras. En el esquema I de
más abajo se ilustran metodologías versátiles para proporcionar los
compuestos de la invención:
Esquema
I
Las composiciones de esta invención
comprenden:
- (a)
- una cantidad segura y eficaz del compuesto de la invención
- (b)
- un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones pueden comprender también
opcionalmente otros agentes antimicrobianos u otras sustancias
activas que pueden actuar, o no, sinérgicamente con la
invención.
Una "cantidad segura y eficaz" de una
quinolona es una cantidad que es eficaz para inhibir el crecimiento
microbiano en el lugar de una infección objeto de tratamiento en un
hospedante, sin efectos adversos excesivos (como toxicidad,
irritación o reacciones alérgicas), acorde con una relación
ventaja/riesgo razonable cuando se utiliza según la presente
invención. La "cantidad segura y eficaz" específica variará con
factores tales como la infección objeto de tratamiento, el estado
físico del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de
la terapia concurrente (si es que hay alguna), la forma de
dosificación específica a utilizar, el excipiente utilizado, la
solubilidad de la quinolona que interviene y el medio de
dosificación deseado para la composición.
Las composiciones de la presente invención se
proporcionan preferiblemente en formas de dosificación unitarias. En
la presente memoria una "forma de dosificación unitaria" es una
composición de esta invención que contiene una cantidad de una
quinolona adecuada para la administración a un ser humano o a un
animal inferior en una dosis individual según la práctica médica
correcta. Estas composiciones contienen preferiblemente de
aproximadamente 30 mg, más preferiblemente de aproximadamente 50 mg,
más preferiblemente aún de aproximadamente 100 mg, preferiblemente
hasta aproximadamente 20.000 mg, más preferiblemente hasta
aproximadamente 7.000 mg, más preferiblemente aún hasta
aproximadamente 1.000 mg, con máxima preferencia hasta
aproximadamente 500 mg, de una quinolona.
Las composiciones de esta invención pueden estar
en una cualquiera de una diversidad de formas, adecuada (por
ejemplo) para administración oral, rectal, tópica o parenteral. Se
puede usar una diversidad de excipientes farmacéuticamente
aceptables bien conocidos en la técnica dependiendo de la vía de
administración concreta deseada. Estos incluyen cargas, diluyentes,
hidrótropos, agentes tensioactivos y sustancias encapsulantes
sólidas o líquidas. Pueden incluirse opcionalmente materiales
farmacéuticamente activos que no interfieren básicamente con la
actividad antimicrobiana de la quinolona. La cantidad de excipiente
utilizada junto con la quinolona es la suficiente para proporcionar
una cantidad práctica de material para administración por dosis
unitaria de la quinolona. En las siguientes referencias se describen
técnicas y composiciones para hacer formas de dosificación útiles en
los métodos de esta invención: Modern Pharmaceutics, Vol. 7,
capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman y
col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel,
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2ª edición
(1976).
(1976).
En particular, los excipientes farmacéuticamente
aceptables para administración sistémica incluyen azúcares,
almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato
de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido
algínico, soluciones tampón de fosfato, emulsionantes, solución
salina isotónica y agua libre de pirógenos. Los excipientes
preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol,
oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo.
Preferiblemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable en
composiciones para administración parenteral comprende al menos
aproximadamente 90% en peso de composición total.
Por otra parte, las dosis para inyección pueden
prepararse en forma seca o liofilizada. Estas formas pueden
reconstituirse con agua o solución salina, dependiendo de la
preparación de la forma de dosificación. Estas formas pueden
envasarse como dosis individuales o dosis múltiples para facilitar
la manipulación. Cuando se utilizan dosis liofilizadas o secas la
forma de dosificación reconstituida es preferiblemente isotónica y
está a un pH fisiológicamente compati-
ble.
ble.
Pueden utilizarse diferentes formas de
dosificación orales, incluidas formas sólidas como comprimidos,
cápsulas, gránulos o polvos a granel. Estas formas orales comprenden
una cantidad segura y eficaz, habitualmente al menos aproximadamente
5%, preferiblemente de aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, de
la quinolona. Los comprimidos pueden tratarse mediante compresión,
trituración, recubrimiento entérico, recubrimiento con azúcar,
recubrimiento pelicular o compresión múltiple, y pueden contener
aglutinantes, lubricantes, diluyentes, disgregantes, colorantes,
agentes saborizantes, fluidificantes y agentes fundentes adecuados.
Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones
acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones
reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparados
efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes, que
contienen disolventes adecuados, conservantes, emulsionantes,
agentes suspensores, diluyentes, edulcorantes, agentes fundentes,
agentes colorantes y agentes saborizantes, todos ellos bien
conocidos por el experto en la materia. Los excipientes preferidos
para administración oral incluyen gelatina, propilenglicol, aceite
de algodón y aceite de
sésamo.
sésamo.
Las composiciones de esta invención también
pueden administrarse a un individuo por vía tópica, es decir,
aplicando o dispersando directamente la composición sobre el tejido
epidérmico o epitelial del individuo. Este tipo de composiciones
incluyen, p. ej., lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos.
Estas composiciones tópicas comprenden preferiblemente una cantidad
segura y eficaz, habitualmente al menos aproximadamente 0,1%, y
preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% de la
quinolona. Preferiblemente, los excipientes adecuados para
administración tópica permanecen sobre la piel como una película
continua y resisten la eliminación a través de la transpiración o de
la inmersión en agua. Generalmente el excipiente es de naturaleza
orgánica y capaz de haber dispersado o disuelto en él a la
quinolona. El excipiente puede incluir emolientes, emulsionantes,
espesantes, disolventes y similares farmacéuticamente aceptables;
estos son bien conocidos por el experto en la
materia.
materia.
Esta invención también proporciona métodos de
tratamiento de trastornos infecciosos en sujetos humanos o animales
mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de una
quinolona a dicho sujeto. En la presente memoria un "trastorno
infeccioso" es cualquier trastorno caracterizado por la presencia
de una infección microbiana. Los métodos preferidos de esta
invención son para el tratamiento de infecciones bacterianas. Estos
trastornos infecciosos incluyen (por ejemplo) infecciones del
sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones
del oído medio (como la otitis media aguda), infecciones de los
senos craneales, infecciones oculares, infecciones bucales (como las
infecciones de dientes, encías y mucosa bucal), infecciones del
tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio
inferior, incluida neumonía, infecciones genitourinarias,
infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas,
septicemia, sepsis, peritonitis, infecciones óseas y de las
articulaciones, infecciones cutáneas y de la estructura cutánea,
endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de
cirugía y profilaxis antibacteriana en pacientes postoperatorios o
en pacientes inmunosuprimidos (como los pacientes que reciben
quimioterapia o los pacientes que han recibido un órgano
transplantado).
El término "tratamiento" se utiliza en la
presente memoria en el sentido de que, como mínimo, la
administración de un compuesto de la presente invención alivia una
enfermedad asociada a un trastorno infeccioso en un hospedante,
preferiblemente en un sujeto mamífero, más preferiblemente en
humanos. Por tanto, el término "tratamiento" incluye: la
profilaxis de un trastorno infeccioso en un hospedante,
especialmente cuando el hospedante está predispuesto a contraer la
enfermedad, pero todavía no ha sido diagnosticado de la enfermedad;
la inhibición del trastorno infeccioso y/o el alivio o curación del
trastorno infeccioso. En la medida en que los métodos de la presente
invención están dirigidos a prevenir trastornos infecciosos se
entiende que el término "prevenir" no exige que la patología
sea completamente evitada (ver Ninth Collegiate Dictionary de
Webster). Antes bien, en la presente memoria el término prevenir se
refiere a la capacidad del experto en la materia de identificar una
población susceptible de sufrir trastornos infecciosos, de tal modo
que pueda tener lugar la administración de los compuestos de la
presente invención antes de que se presente la infección. El término
no implica garantía absoluta de evitar la patología.
Los derivados de quinolona y las composiciones de
esta invención pueden administrarse por vía tópica o por vía
sistémica. La aplicación sistémica incluye cualquier método de
introducción de la quinolona en los tejidos corporales, p. ej.,
administración intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica,
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral.
La dosis específica de agente antimicrobiano a administrar, así como
la duración del tratamiento, son mutuamente dependientes. La dosis y
el medio de tratamiento también dependerá de factores tales como la
quinolona específica utilizada, el patrón de resistencia del
organismo infeccioso a la quinolona utilizada, la capacidad de la
quinolona para alcanzar concentraciones de inhibición mínimas en el
lugar de la infección, la naturaleza y extensión de otras
infecciones (si las hubiera), las características personales del
sujeto (como el peso), aceptación al medio de tratamiento, la edad y
el estado de salud del paciente y la presencia y gravedad de
cualquier efecto adverso del tratamiento.
De forma típica, para un humano adulto (con un
peso aproximado de 70 kilogramos), se administran de aproximadamente
75 mg, más preferiblemente de aproximadamente 200 mg, con máxima
preferencia de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 30.000 mg,
más preferiblemente a aproximadamente 10.000 mg, con máxima
preferencia a aproximadamente 3.500 mg de quinolona al día. La
duración de los tratamientos es preferiblemente de aproximadamente
1, preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 56 días,
preferiblemente a aproximadamente 20 días. Los medios profilácticos
(como la prevención de infecciones oportunistas en pacientes con
inmunidad comprometida) pueden extenderse 6 meses o más, según la
práctica médica correcta.
Un método preferido de administración parenteral
es mediante inyección intravenosa. Como es sabido y practicado en la
técnica, todas las formulaciones para administración parenteral
deben ser estériles. Para los mamíferos, especialmente los humanos,
(suponiendo un peso vivo aproximado de 70 kilogramos) es aceptable
administrar dosis individuales de aproximadamente 100 mg,
preferiblemente de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 7.000
mg, más preferiblemente a aproximadamente 3.500 mg.
En algunos casos, como se ha generalizado, la
invención puede dosificarse por vía intravenosa en infecciones
sistémicas o en el caso de pacientes con la inmunidad comprometida.
La forma de dosificación es generalmente isotónica y a pH
fisiológico. La dosificación dependerá del paciente y la gravedad de
la enfermedad, así como de otros parámetros que se tienen
normalmente en cuenta. La determinación de las dosis está dentro del
marco de la práctica del experto, utilizando las instrucciones
expuestas en la memoria descriptiva.
Un método preferido de administración sistémica
es la administración oral. Dosis individuales de aproximadamente 20
mg, más preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente
2.500 mg, más preferiblemente a aproximadamente 500 mg.
Se puede utilizar la administración tópica para
suministrar la quinolona sistémicamente o para tratar una infección
local. Las cantidades de quinolona a administrar de forma tópica
depende de factores tales como la sensibilidad cutánea, el tipo y
situación del tejido a tratar, la composición y el excipiente a
administrar (si lo hubiera), la quinolona específica a administrar,
así como el trastorno específico a tratar y la extensión de los
efectos sistémicos deseados (comparados con los efectos
localizados).
\newpage
Ejemplo de Precursor
A
Se hace una suspensión de ácido
3-metoxi-2,4,5-difluorobenzoico
(43,9 g) en diclorometano (30 mL) y se añade cloruro de oxalilo (25
mL) seguido de 4 gotas de dimetilformamida (DMF) anhidra. Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas y se elimina el
disolvente por evaporación para obtener el producto deseado.
Se disuelve malonato de monoetilo (26,4 g) en
tetrahidrofurano (THF) (700 mL). Se enfría la solución a -50ºC y se
añade n-butillitio (160 mL 2,5 M), manteniendo la
temperatura por debajo de -50ºC. Primero se aumenta la temperatura
hasta 0ºC y después se vuelve a enfriar hasta -50ºC. Se añade
cloruro de
3-metoxi-2,4,5-trifluorobenzoilo
(20,6 g), manteniendo la temperatura a -50ºC, y a continuación se
calienta la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añade
ácido clorhídrico hasta pH ácido. La fase orgánica se lava con
bicarbonato sódico y se seca; se obtiene el producto deseado por
evaporación del disolvente.
A una mezcla de anhídrido acético (50 mL) y
ortoformiato de trietilo (50 mL) se añade etilacetato de
2,4,5-trifluoro-3-metoxi-benzoilo
(52,94 g). La mezcla se hierve a reflujo durante 2 horas,
enfriándola a continuación hasta temperatura ambiente. El exceso de
reactivo se elimina por evaporación para obtener un aceite viscoso
que se disuelve en etanol (150 mL). A continuación se añade
ciclopropilamina (17,2 g) manteniendo la temperatura a
aproximadamente 20ºC. El producto deseado se aísla por filtración y
se seca con aire.
Se disuelve etilacrilato de
3-ciclopropilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzoilo)
(30,3 g) en THF. Se añade hidruro sódico al 60% en aceite (4,1 g) de
forma fraccionada manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. Se
agita la solución a temperatura ambiente durante 2 horas y después
se vierte sobre agua. Se aísla el producto deseado por filtración y
se seca con aire.
Se hace una suspensión de
etil-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxilato
(28,6 g) en una mezcla de ácido acético, agua, ácido sulfúrico
(8/6/1, 30 mL) y se hierve a reflujo durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfría a 0ºC y el producto deseado se recoge por
filtración.
\newpage
Ejemplo de Precursor
B
Se hace una suspensión de ácido
2,6-dicloro-5-fluoro-3-nicotínico
(4 g) en CH_{2}Cl_{2} y se añade cloruro de oxalilo (2,72 g)
seguido de 3 gotas de DMF. Se agita la mezcla durante 3 horas a
temperatura ambiente y se evapora el disolvente para obtener el
producto deseado.
Se añaden torneaduras de magnesio (0,44 g) a una
mezcla de etanol (1,5 mL) y tetracloruro de carbono (0,15 mL) y se
añade malonato dietílico (2,76 mL) durante 15 minutos. Se mantiene
la temperatura a 50ºC durante 2 horas y después se enfría a 0ºC. Se
añade paulatinamente cloruro de
2,6-dicloro-5-fluoro-3-nicotinoilo
(4,3 g) manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla se
acidula después de una hora a temperatura ambiente, se diluye con
agua y se extrae con tolueno. El producto deseado se obtiene por
evaporación del disolvente.
Se mezcla
etil-3-(2,6-dicloro-5-fluoropiridinil)-3-oxo-2-carboxietil-propanoato
(6 g) con agua (30 mL) y ácido p-toluenosulfónico
(0,15 g) y se calienta a 100ºC durante una hora. Después de enfriar
a temperatura ambiente se extrae el producto deseado con acetato de
etilo y se obtiene el producto deseado por evaporación de los
disolventes.
Se mezcla
etil-3-(2,6-dicloro-5-fluoropiridinil)-3-oxo-propanoato
(5 g) con ortoformiato de trietilo (4,3 mL) y anhídrido acético (4,1
mL) y se hierve a reflujo durante 2 horas. A continuación se
concentra la mezcla bajo vacío para obtener el producto deseado.
Se disuelve
etil-3-(2,6-dicloro-5-fluoropiridinil)-3-oxo-2-etoximetilen-propanoato
(2,65 g) en etanol (5 mL) y se enfría la solución a 0ºC. Se añade
ciclopropilamina (0,8 mL) paulatinamente y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante una hora. El producto deseado se
obtiene tras evaporación del disolvente.
Se disuelve
etil-3-(2,6-dicloro-5-fluoropiridinil)-3-oxo-2-ciclopropilaminometilen-propanoato
(1,09 g) enacetonitrilo (15 mL) y se añade carbonato potásico (840
mg). La mezcla se hierve a reflujo durante 18 horas y se vierte
sobre agua. Se filtra el precipitado y se purifica por cromatografía
utilizando diclorometano 98/metanol 2.
Ejemplo de Precursor
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve malonato ácido de etilo (26,4 g) en
THF (700 mL) y se enfría la solución a -35ºC. Se añade nBuLi 2,5M
(160 mL) gota a gota y se enfría la solución a -58ºC. Se añade una
solución de cloruro de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilo
(21,1 g) en THF (10 mL) y se deja calentar la solución hasta
temperatura ambiente. La solución se vierte en HCl 1N y se extrae
con éter. Se lava el extracto con una solución de bicarbonato,
salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El producto deseado se
obtiene tras cromatografía con hexano 85, acetato de etilo 15 (24,8
g).
Se disuelve
etil-3-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-3-oxo-propanoato
(10 g) en una mezcla de ortoformiato de trietilo (10 mL) y anhídrido
acético (10 mL) y se hierve la solución a reflujo durante 3 horas.
Después de concentrar bajo vacío se disuelve el residuo en
diclorometano y se enfría a 0ºC. Se añade
(S)-2-aminopropanol (4,26 g) gota a
gota y se deja calentar la solución hasta temperatura ambiente. El
producto se obtiene tras cromatografía utilizando hexano 75, acetato
de etilo 25.
Se disuelve
etil-3-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-3-oxo-2-[(2,S)3-amino-2-metil-propanol-3-il]-metilen-propanoato
(9,78 g) en DMF (25 mL) y se añade hidruro de sodio (1,17 g). Después de 20 minutos a temperatura ambiente se calienta la solución durante la noche. Se elimina el disolvente bajo vacío y se trata el residuo con agua. El producto deseado se obtiene por filtración.
(9,78 g) en DMF (25 mL) y se añade hidruro de sodio (1,17 g). Después de 20 minutos a temperatura ambiente se calienta la solución durante la noche. Se elimina el disolvente bajo vacío y se trata el residuo con agua. El producto deseado se obtiene por filtración.
Se disuelve (3S)
etil-9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxacin-6-carboxilato
(8,2 g) en THF y se añade KOH acuosa al 10% (25 mL). Se calienta la
solución a 65ºC durante 2 horas. Se evapora el THF y se ajusta el pH
a 3 por adición de ácido acético. El producto deseado se obtiene por
filtración.
\newpage
Ejemplo de Precursor
D
Se mezclan conjuntamente
N-ciclopropilisotiocianato (5 g) y tiofenol (5,2 mL) a 0ºC.
Después de agitar 30 minutos a 0ºC se añaden dos gotas de
trietilamina para iniciar la reacción. La mezcla se torna
inmediatamente amarilla y solidifica lentamente. Se trocea el sólido
blanco y se filtra, lavando con hexanos hasta obtener el producto
deseado.
Se añade pentacloruro de fósforo (10,5 g) a
N-ciclopropiliminomercaptotioformiato de fenilo, se monta un
condensador de reflujo sobre el matraz y se calienta la mezcla
sólida a 65ºC en atmósfera de argón. Los sólidos se disuelven
lentamente hasta obtenerse una solución amarilla. Se agita la mezcla
durante 6 horas a 65ºC y se enfría a continuación a temperatura
ambiente. Se monta un aparato de destilación sobre el matraz y se
destila el producto deseado.
Se disuelve malonato ácido de etilo (33,69 g) en
THF anhidro (640 mL). Se enfría la mezcla a -78ºC y se añade
n-butillitio (319 mL, 1,6 M) a un ritmo de goteo rápido de
modo que la temperatura interna permanezca por debajo de -30ºC. A
continuación se retira el baño de refrigeración y se deja calentar
la mezcla hasta -20ºC. La reacción vuelve a refrigerarse hasta -78ºC
y se añade cloruro de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilo
(25 g) en THF anhidro (40 mL) a través de una cánula. Se deja
calentar la solución amarilla hasta temperatura ambiente y se agita
durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución
bajo agitación vigorosa de HCl diluido (125 mL) y se continúa la
agitación durante 1 hora, antes de que se separen las capas y se
extrae la capa acuosa con éter. La fase orgánica se lava con
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y se
seca sobre MgSO_{4}. Después de concentrar se destila el producto
deseado a 666,6 Pa (5 mm Hg).
Se disuelve acetato de
2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilo (6,02 g) en tolueno
anhidro (100 mL). Se añade hidruro de sodio anhidro (0,562 g) en
atmósfera de argón y se agita la mezcla durante 30 minutos. A
continuación se añade N-ciclopropiliminoclorotioformiato de
fenilo (6,78 g) en tolueno anhidro (15 mL). La mezcla resultante se
calienta a 50ºC durante 4 horas, después a reflujo durante 20 horas
antes de enfriar a temperatura ambiente y diluir con diclorometano.
La fase orgánica se lava una vez con agua, se seca sobre MgSO_{4}
y se concentra para dar un aceite oscuro, que se introduce en una
columna de gel de sílice con 15% de acetona en hexanos.
Se disuelve
etil-1-coclopropil-2-feniltio-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilato
(3,38 g) en diclorometano (100 mL). Se añade ácido
m-cloroperbenzoico (1,9 g) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
extrae con bicarbonato de sodio, se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra bajo vacío. El producto deseado se obtiene tras purificar
por cromatografía utilizando acetona al 15% en hexanos.
Se disuelve
etil-1-ciclopropil-2-fenilsulfinil-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilato
(0,225 g) en THF (15 mL) y se enfría la solución a 0ºC. A
continuación se añade hidrosulfito de sodio (60 mg) disuelto en agua
(2 mL) seguido de una solución de bicarbonato de sodio (0,5 g en 10
mL). La solución se agita a 0ºC durante una hora y se añade ácido
hidroxilamin-o-sulfónico (0,264 g).
La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se trata al
cabo de 3 horas con ácido clorhídrico diluido. El producto bruto
deseado se recoge por filtración y se purifica por cristalización en
etanol.
Ejemplo de Precursor
F
Se disuelve una solución de metil
3-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4-oxazolidincarboxilato
(4,91 g) en tolueno(40 mL) y se enfría a -78ºC. A esta se
añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio
("DIBAL") (33,2 mL, 1 M) para mantener la temperatura interna
por debajo de -60ºC. Después de la adición se agita la solución
resultante a -78ºC durante 30 min y, a continuación, se calienta
lentamente hasta 0ºC en 2 horas. La mezcla se enfría por adición de
agua. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae una vez
con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre
MgSO_{4} anhidro y se evapora. El residuo se purifica por
cromatografía instantánea utilizando acetato de
etilo-hexanos.
A una solución de
3-(terc-butoxicarbonil)2,2-dimetil-4-oxazolidincarboxaldehido
(6,5 g) en THF (26 mL) se añade gota a gota una solución de EtMgBr
(42,5 mL, 1 M en THF) a -78ºC. Tras la adición se deja calentar la
solución resultante hasta 0ºC en 1,5 horas y se añade agua para
enfriar la reacción. La mezcla se fracciona entre una solución
saturada de solución de NaCl y acetato de etilo (EtOAc). La capa
orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc.
Los extractos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan a
presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía
instantánea con EtOAc-hexanos para dar un aceite
incoloro.
Se enfría una solución de cloruro de oxalilo
(2,08 mL) en diclorometano (70 mL) en un baño de
acetona-hielo seco y se le añade sulfuro de dimetilo
(3,53 mL) gota a gota para controlar la temperatura interna por
debajo de -65ºC. Después de agitar a dicha temperatura durante 5
min, se añade una solución de
3-(terc-butoxicarbonil)2,2-dimetil-4-(1-hidroxipropil)-oxazolidina
(5,15 g) en diclorometano a un ritmo que permita controlar la
temperatura interna por debajo de -65ºC. La mezcla resultante se
agita a -78ºC durante 30 min y se añade trietilamina (13,8 mL) de
una sola vez. Se continúa agitando durante otros 5 min. Se retira el
baño de refrigeración y se deja aumentar la temperatura de la
reacción hasta temperatura ambiente en 30 min. Se añade agua para
enfriar la reacción. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se
extrae dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se
lavan con salmuera y se secan sobre MgSO_{4} y se evapora a
presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía
instantánea utilizando EtOAc-hexanos.
A una suspensión de
(CH_{3})_{3}PPh_{3}Br (8,59 g) en THF anhidro (40 mL)
se añade t-BuOK (2,7 g) de una sola vez a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 min se trata la
mezcla amarilla con una solución de
3-(terc-butoxicarbonil)2,2-dimetil-4-(1-oxo-propil)-oxazolidina
(4,12 g) en THF. La mezcla se agita durante otros 10 min y a
continuación se fracciona entre solución saturada de NaCl y EtOAc.
La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con
EtOAc. La combinación de extractos se seca sobre MgSO_{4} y se
evapora a presión reducida. El residuo se precipita en éter y el
sólido blanco obtenido se elimina por filtración. El filtrado se
evapora y el residuo se purifica por cromatografía instantánea
utilizando EtOAc-hexanos.
Se calienta a 50-60ºC durante 18
horas una solución de
3-(terc-butoxicarbonil)2,2-dimetil-4-(1-buten-2il)-oxazolidina
(3,25 g) y p-TsOH\cdotH_{2}O (0,484 g) en MeOH
(100 mL). Después de enfriar se evapora el disolvente hasta 1/3 de
su volumen y se diluye con EtOAc. La mezcla se lava con solución
saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separa y la capa acuosa
se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se secan
sobre MgSO_{4} anhidro y se evapora. El residuo se purifica por
cromatografía instantánea con EtOAc-hexanos.
Una solución de
2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilen-pentanol
(1,37 g), cloruro de metanosulfonilo (0,592 g) y trietilamina (1,06
mL) en diclorometano (20 mL) se agita a 20ºC durante 10 min y a
continuación se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico
seguida de HCl diluido. El disolvente se evapora para obtener el
producto deseado.
Se calienta a reflujo durante 2 horas una
solución de
2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilen-1-metanosulfonililoxi-pentano
(1,87 g) y alilamina (4,77 mL) disuelta en diclorometano. La
solución se lava con NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se seca
con MgSO_{4} anhidro y se evapora a presión reducida para obtener
el dieno.
Una solución de
2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilen-N-(2-propenil)-pentilamina
(1,62 g), anhídrido trifluoroacético (0,82 mL) y Et_{3}N (0,89 mL)
se agita a <10ºC durante 30 min en atmósfera de argón. La mezcla
se lava con solución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre
MgSO_{4} anhidro y se evapora. El residuo se purifica por
cromatografía instantánea utilizando
EtOAc-hexanos.
2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilen-N-(2-propenil)-N-trifluoroacetil-pentilamina
(1,05 g) y catalizador Grub's Ruthenium (0,247 g) se disuelven en
diclorometano (200 mL) y la solución se calienta a reflujo en
atmósfera de argón durante 20 horas. El disolvente se evapora y el
residuo se purifica por cromatografía instantánea utilizando
EtOAc-hexanos.
Una mezcla de
1,2,3,6-tetrahidro-3-terc-butoxicarbonilamino-4-etil-1-trifluoroacetil-piridina
(0,865 g) y 10% Pd/C (0,086 g) en EtOH (35 mL) se somete a
condiciones de hidrogenación a 1 atm de presión de H_{2} durante
24 horas. El sólido se elimina por filtración y el filtrado se
evapora. El producto bruto se purifica por cromatografía instantánea
utilizando EtOAc-hexanos.
Se calienta a reflujo durante 30 min una mezcla
de Trans
3-terc-butoxicarbonilamino-4-etil-1-trifluoroacetil-piperidina
(0,43 g) y K_{2}CO_{3} (0,94 g) en MeOH (20 mL) y H_{2}O (5
mL). El sólido se elimina por filtración y se concentra el filtrado.
El residuo se fracciona entre H_{2}O y diclorometano. La capa
orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano. Los
extractos combinados se secan sobre MgSO_{4} anhidro y se
evaporan.
Ejemplos de Precursores G y
H
\newpage
Se disuelve acrilato de metilo (10 g) en metanol
(100 mL) y se añade bencilamina (12,69 mL). Se agita la solución a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentra la reacción y el
residuo se destila (110-119ºC a 400 Pa (4 mbar))
para obtener el producto deseado.
Se disuelve \beta-alanina,
N-(bencil)-, metil éster (5 g), ditercbutildicarbonato (5,65
g) y trietilamina (5,4 mL) en cloruro de metileno anhidro y se agita
durante la noche. La reacción se lava 3 veces con agua, se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se
purifica por cromatografía instantánea con 10% de acetato de
etilo/hexa-
nos.
nos.
\beta-alanina,
N-bencil-N-terc-butoxicarbonil,
metil éster (8,3 g) se disuelve en tolueno (125 mL) y se enfría a
-78ºC. Se añade lentamente solución de Dibal (85,2 mL, 1 M) en
tolueno manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. A
continuación se coloca la mezcla de reacción en un baño a
temperatura constante de -40ºC durante 2 horas y después se vuelve a
refrigerar a -70ºC. La reacción se enfría con metanol (85 mL) y se
deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar 1 hora a
temperatura ambiente se filtra la mezcla de reacción a través de
celita y se lavan las sales con metanol. Los filtrados combinados se
concentran y el residuo se disuelve en cloruro de metileno. La capa
orgánica se lava 2 veces con HCl 1 N y 1 vez con salmuera. La capa
orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra.
El residuo se purifica por cromatografía instantánea con 12,5% de
acetato de etilo/hexanos.
Se disuelve cloruro de oxalilo (2,07 mL) en
cloruro de metileno y se enfría a -78ºC. Se añade DMSO (3,2 mL)
manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC. Se agita la mezcla
de reacción durante 20 min y después se añade
N-bencil-3-terc-butoxicarbonilamino-1-propanol
(3 g) en cloruro de metileno manteniendo la temperatura por debajo
de -60ºC. La mezcla de reacción se agita durante 30 min, a
continuación se añade trietilamina (13,2 mL), se deja calentar a
temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La reacción se
diluye con cloruro de metileno y agua. Las capas se separan y la
capa orgánica se lava dos veces con HCl 1 N y una vez con salmuera.
La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea.
N-bencil-3-terc-butoxicarbonilamino-1-propanal
(1,46 g) se disuelve en tolueno y se añade metil
(trifenilfosforoaniliden)acetato (2,04 g). Se calienta la
mezcla de reacción a reflujo y se agita durante la noche. Después de
concentrar se tritura el residuo con hexanos y se filtra, lavando
los sólidos con hexanos. El filtrado se concentra y el residuo se
purifica por cromatografía instantánea con 25% de acetato de
etilo/hexanos.
Se disuelve
metil,N-bencil-5-terc-butoxicarbonilamino-2-pentenoato
(1,68 g) en cloruro de metileno y se enfría a 0ºC. Se añade ácido
trifluoroacético (4 mL) para hacer una solución al 20% y se deja
calentar a temperatura ambiente. La reacción es completa en 15 min y
se diluye con cloruro de metileno. La mezcla de reacción se lava 3
veces con bicarbonato sódico saturado y 1 vez con salmuera. El
cloruro de metileno se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra para dar el producto deseado.
Se disuelve
metil,N-bencil-5-amino-2-pentenoato
(1,16 g) en etanol (12 mL) y se añade
2-benzoiloxi-1-nitro-etano
(1,55 g). La solución se agita a temperatura ambiente durante la
noche y después se concentra. El residuo se disuelve en cloruro de
metileno y se lava 3 veces con 100 mL de solución de bicarbonato
sódico saturado y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se
purifica por cromatografía instantánea con 25% de acetato de
etilo/hexanos.
Se disuelve Trans
N-bencil-4-(metilacetato-2-il)-3-nitro-piperidina
(0,67 g) en THF (16 mL) y se añade níquel Raney (100 mg). Se agita
la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno durante la noche. La
reacción no ha terminado y se añade más níquel Raney (100 mg) y se
agita en atmósfera de hidrógeno durante 8 horas. La reacción se
filtra a través de Celita® y el filtrado se concentra para dar el
producto deseado.
Se disuelve Trans
N-bencil-4-(metilacetato-2-il)-3-amino-piperidina
(0,863 g) y ditercbutildicarbonato (0,72 g) en cloruro de metileno.
Se añade trietilamina (0,68 mL) y se agita durante la noche. Se
diluye con cloruro de metileno y se lava 2 veces con agua. La capa
orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra.
El residuo se purifica por cromatografía instantánea con 25% de
acetato de etilo/hexanos.
Se disuelve Trans
N-bencil-4-(metilacetato-2-il)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(0,45 g) en THF (10 mL) y se enfría a -78ºC. Se añade una solución
1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (7,44 mL) en cuatro partes
alícuotas y se agita durante 45 min. entre adiciones. La mezcla de
reacción se agita durante 2 horas y después se enfría con agua 15%
NaOH (0,7 mL). La mezcla de reacción enfriada se filtra y las sales
se lavan con THF. Se hace una suspensión de las sales en THF y se
calienta a reflujo. Las sales se filtran en caliente y se lavan con
THF. Los filtrados combinados se concentran y el residuo se purifica
por cromatografía instantánea con 3 a 5% de metanol/cloruro de
metileno.
Se disuelve Trans
N-bencil-4(2-hidroxi-etil)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(0,19 g) en metanol (2 mL) y ácido acético (1 gota). Se añade
hidróxido de paladio (0,05 g) y se agita en atmósfera de hidrógeno
durante la noche. El producto de la reacción se filtra a través de
Celita® y el filtrado se concentra para dar el producto deseado,
Precursor G.
Se disuelve Trans
N-bencil-4-(2-hidroxi-etil)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(0,21 g) en diclorometano y se añade dietilaminosulfur trifluoruro
(0,5 mL). La solución se agita a temperatura ambiente durante 3
horas y se enfría con etanol. Después de una hora a temperatura
ambiente se lava la solución con salmuera y se evapora el
disolvente. El producto deseado se obtiene por cromatografía
instantánea con 3 a 5% de metanol/cloruro de metileno.
Se disuelve Trans
N-bencil-4-(2-fluoro-etil)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(0,09 g) en metanol (1 mL) y ácido acético (1 gota). Se añade
hidróxido de paladio (0,025 g) y se agita en atmósfera de hidrógeno
durante la noche. El producto de la reacción se filtra a través de
Celita® y el filtrado se concentra para dar el producto deseado,
Precursor H.
Se disuelve ácido
1-ciclopropil-1,4-dihidro-6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico
(Precursor A)
(0,059 g), Trans,3-terc-butoxicarbonilamino-4-etil-piperidina (Precursor F) (0,048 mg) y trietilamina (0,075 mL) en N-metil-pirrolidona (2 mL). La mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 5 horas, a continuación se vierte sobre una mezcla hielo/agua. Se rebaja el pH a 2 con HCl diluido y el precipitado resultante se filtra. A continuación se prepara una suspensión del sólido en etanol y se añade HCl 6N. Tras 18 horas a temperatura ambiente se recoge el producto final deseado por filtración.
(0,059 g), Trans,3-terc-butoxicarbonilamino-4-etil-piperidina (Precursor F) (0,048 mg) y trietilamina (0,075 mL) en N-metil-pirrolidona (2 mL). La mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 5 horas, a continuación se vierte sobre una mezcla hielo/agua. Se rebaja el pH a 2 con HCl diluido y el precipitado resultante se filtra. A continuación se prepara una suspensión del sólido en etanol y se añade HCl 6N. Tras 18 horas a temperatura ambiente se recoge el producto final deseado por filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se emplea un procedimiento similar al del ejemplo
1, utilizando como materiales de partida ácido
1-ciclopropil-1,4-dihidro-6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico
(Precursor A) y Trans
4-(2-hidroxi-etil)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(Precursor G). El procedimiento utiliza las mismas condiciones de
reacción y relación molar de los reactantes que en el ejemplo 1.
Se utiliza un procedimiento similar al de los
ejemplos 1 y 2, pero utilizando como materiales de partida ácido
1-ciclopropil-1,4-dihidro-6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico
(Precursor A) y Trans
4-(2-fluoroetil)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(Precursor H). El procedimiento emplea las mismas condiciones de
reacción y relación molar de los reactantes que en los ejemplos 1 y
2.
Se disuelve
etil-7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidronaftiridin-3-carboxilato
(Precursor B) (0,062 mg),
trans,3-terc-butoxicarbonilamino-4-etil-piperidina
(Precursor F) (48 mg) y trietilamina (0,05 mL) en acetonitrilp (1
mL) y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El
disolvente se evapora bajo vacío y el residuo se cristaliza en agua.
El sólido resultante se recoge por filtración y se hace una
suspensión con él en una mezcla 1/1 de NaOH 2N y etanol (1 mL) y se
agita a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se
ajusta el pH a 7,4 con HCl 1N y se recoge el precipitado por
filtración. Se vuelve a hacer una suspensión con el sólido en etanol
y se trata con ácido clorhídrico 6N durante 18 horas a temperatura
ambiente. El producto final deseado se recoge por filtración.
Se emplea un procedimiento similar al del ejemplo
4 utilizando como materiales de partida
etil-7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidronaftiridin-3-carboxilato
(Precursor B) y Trans
4-(2-hidroxietil)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(Precursor G). El procedimiento utiliza las mismas condiciones de
reacción y la misma relación molar de los reactantes que en el
ejemplo 4.
Se utiliza un procedimiento similar a los de los
ejemplos 4 y 5 utilizando como materiales de partida
etil-7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidronaftiridin-3-carboxilato
(Precursor B) y Trans
4-(2-fluoro-etil)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(Precursor H). El procedimiento utiliza las mismas condiciones de
reacción y relación molar de los reactantes que en los ejemplos 4 y
5.
Se disuelve ácido (3S)
9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxílico
(Precursor C) (0,056 g),
Trans,3-terc-butoxicarbonilamino-4-etil-piperidina
(Precursor F) (0,048 g) y trietilamina (0,075 mL) en
N-metil-pirrolidona (1 mL). La
solución se agita a 80ºC durante 18 horas, a continuación se vierte
sobre una mezcla de agua/hielo. Se reduce el pH a 2 mediante HCl
diluido y se recoge el precipitado resultante por filtración. A
continuación se hace una suspensión del sólido en etanol y se añade
HCl 6N. Tras 18 horas a temperatura ambiente se recoge el producto
deseado por filtración.
Se emplea un procedimiento similar al del ejemplo
7 utilizando como materiales de partida ácido
9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxílico
(Precursor C) y Trans
4-(2-hidroxi-etil)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(Precursor G). El procedimiento utiliza las mismas condiciones de
reacción y la misma relación molar de los reactantes que en el
ejemplo 7.
Se emplea un procedimiento similar al de los
ejemplos 8 y 9 utilizando como materiales de partida ácido
9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxílico
(Precursor C) y Trans
4-(2-fluoro-etil)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(Precursor H). El procedimiento utiliza las mismas condiciones de
reacción y la misma relación molar de los reactantes que en los
ejemplos 7 y 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una suspensión de
5,6,7,8-tetrafluoro-9-ciclopropil-1,3,4,9-tetrahidroisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
(Precursor D) (0,067 g) en dimetilformamida (DMF) (1 mL) y se añade
Trans,3-terc-butoxicarbonilamino-4-etil-piperidina
(Precursor F) (0,048 g) y a continuación se añade trietilamina (0,05
mL). Se agita la reacción a 50ºC durante 6 horas. La mezcla se
concentra bajo vacío y el residuo se tritura en agua. El precipitado
se recoge en agua, se lava con etanol y se prepara con él una
suspensión en etanol. Se añaden gotas de HCl 12N y se agita la
suspensión durante 12 horas a 20ºC. El producto deseado se recoge
por filtración.
Se utiliza un procedimiento similar al del
ejemplo 10 utilizando
5,6,7,8-tetrafluoro-9-ciclopropil-1,3,4,9-tetrahidroisotiiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
(Precursor D) y Trans
4-(2-hidroxi-etil)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(Precursor G) como materiales de partida. El procedimiento utiliza
las mismas condiciones de reacción y relación molar de los
reactantes que en el ejemplo 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza un procedimiento similar a los de los
ejemplos 10 y 11 utilizando
5,6,7,8-tetrafluoro-9-ciclopropil-1,3,4,9-tetrahidroisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
(Precursor D) y Trans
4-(2-fluoro-etil)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidina
(Precursor H) como materiales de partida. El procedimiento utiliza
las mismas condiciones de reacción y relación molar de los
reactantes que en los ejemplos 10 y 11.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
las composiciones y métodos de uso de la presente invención.
Preparación de una composición en comprimidos
para administración oral, según la presente invención, que
comprende:
| Componente | Cantidad | |
| Compuesto del ejemplo 1 | 150 mg | |
| Lactosa | 120 mg | |
| Almidón de maíz | 70 mg | |
| Talco | 4 mg | |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
Otros compuestos que tienen una estructura según
la fórmula (I) se utilizan con resultados básicamente similares.
Se prepara una cápsula que contiene 200 mg de
sustancia activa para administración oral, según la presente
invención, que comprende:
| Componente | Cantidad (%p/p) | |
| Compuesto del ejemplo 4 | 15,0% | |
| Lactosa hidratada | 43,0% | |
| Celulosa microcristalina | 33,0% | |
| Povidona reticulada | 3,3% | |
| Estearato de magnesio | 5,7% |
Se utilizan otros compuestos que tienen una
estructura según la fórmula (I) con resultados básicamente
similares.
Se prepara una composición a base de solución
salina para administración ocular, según la presente invención, que
comprende:
| Componente | Cantidad (%p/p) |
| Compuesto del ejemplo 7 | 10% |
| Solución salina | 90% |
Se utilizan otros compuestos que tienen una
estructura según la fórmula (I) con resultados básicamente
similares.
Se prepara una composición intranasal para
administración local, según la presente invención, que
comprende:
| Componente | Cantidad (%p/v) | |
| Compuesto del ejemplo 10 | 0,200 | |
| Cloruro de benzalconio | 0,020 | |
| EDTA | 0,050 | |
| Glicerina | 2,000 | |
| PEG 1450 | 2,000 | |
| Aroma | 0,075 | |
| Agua purificada | c.s. |
Se utilizan otros compuestos que tienen una
estructura según la fórmula (I) con resultados básicamente
similares.
Se prepara una composición antimicrobiana para
administración parenteral, según esta invención, que comprende:
| Componente | Cantidad \; \; | |
| Compuesto de ejemplo 12 | 30 mg/mL de excipiente | |
| Excipiente: | ||
| 50 mm de tampón fosfato de pH 5 con lecitina | 0,480% | |
| Carboximetilcelulosa | 0,530 \; | |
| Povidona | 0,500 \; | |
| Metil paraben | 0,110 \; | |
| Propil paraben | 0,011 \; |
\newpage
Los ingredientes anteriores se mezclan para
formar una suspensión. Aproximadamente 2,0 mL de la suspensión se
administran sistémicamente mediante inyección por vía intramuscular
a un sujeto humano que padece una infección del tracto respiratorio
inferior por Streptococcus pneumoniae. Esta dosis se repite
dos veces al día durante aproximadamente 14 días. Los síntomas de la
enfermedad disminuyen después de 4 días, lo que indica que el
patógeno ha sido básicamente erradicado. Se utilizan otros
compuestos que tienen una estructura según la fórmula (I) con
resultados básicamente similares.
Se prepara una composición antimicrobiana con
recubrimiento entérico para administración oral, según esta
invención, que comprende el siguiente núcleo comprimido:
| Componente | Cantidad (mg) | |
| Compuesto del ejemplo 5 | 350,0 | |
| Maltodextrina | 30,0 | |
| Estearato de magnesio | 5,0 | |
| Celulosa microcristalina | 100,0 | |
| Dióxido de silicio coloidal | 2,5 | |
| Povidona | 12,5 |
Se hace una mezcla a granel con los componentes.
Se preparan comprimidos por los métodos de fabricación conocidos en
la técnica. A continuación se recubren los comprimidos con una
suspensión polimérica de ácido metacrílico/éster de ácido
metacrílico en isopropanol/acetona. Se administran por vía oral dos
comprimidos cada 8 horas durante 4 días a un sujeto humano que
padece una infección urinaria por Escherichia coli. Los
síntomas de la enfermedad disminuyen al cabo del tiempo indicado, lo
que indica la erradicación básica del patógeno. Se utilizan otros
compuestos que tienen una estructura según la fórmula Formula (I)
con resultados básicamente similares.
Claims (8)
1. Un compuesto que tiene una estructura según la
fórmula (I)
en
donde:
- (A)
- (1) A^{1} se selecciona de -N- y -C(R^{8})-, en donde R^{8} se selecciona de hidrógeno, halo, alcoxi C_{1} a C_{6}, {}\hskip0.6cm alquiltio C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6}, alqueno y alquino C_{1} a C_{6};
- (3)
- R^{1} se selecciona de cicloalquilo C_{3} a C_{6}, heterocicloalquilo C_{4} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6}, alqueno C_{1} a C_{6}, un arilo de 6 miembros y un heteroarilo de 6 miembros;
- (4)
- R^{2} es hidrógeno;
- (5)
- R^{3} se selecciona de hidrógeno e hidroxi;
- (6)
- R^{5} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, alquilo C_{1} a C_{6}, alqueno C_{1} a C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{6};
- (7)
- R^{6} se selecciona de flúor y cloro;
- (8)
- R^{7} es -Q-C(R^{11})(R^{11'})(R^{11''}), en donde Q se selecciona de -S-, -O- y -C(R^{12})(R^{12'})-, en donde R^{12} y R^{12'} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de hidrógeno y flúor; en donde R^{11}, R^{11'} y R^{11''} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi y halo; y en donde R^{11} y R^{12} también pueden ser ambos nada, de modo que se forme un doble enlace entre los respectivos átomos de carbono;
- (9)
- R^{9} y R^{9'} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{15}, o R^{9} y R^{9'} se unen para formar un anillo heterocíclico que contiene el átomo de nitrógeno al cual están unidos; y
- (10)
- R^{10} representa los restos en el anillo de piperidina distintos de R^{7} y -NR^{9}R^{9'}, en donde cada R^{10} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6} y flúor; o
- (B)
- si A^{1} es -C(R^{8})-, entonces R^{8} y R^{1} pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, en donde R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},R^{9'} y R^{10} son como se ha descrito en (A); o
- (C)
- si A^{1} es -C(R^{8})-, entonces R^{1} y R^{2} pueden unirse para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, en donde R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},R^{9'} y R^{10} son como se ha descrito en (A); o
- (D)
- si A^{1} es -C(R^{8})-, entonces R^{2} y R^{3} pueden unirse para formar un heterocicloalquilo de 5 miembros que está sustituido con un resto carbonilo, en donde R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},R^{9'} y R^{10} son como se ha descrito en (A);
o un isómero óptico,
diastereoisómero o enantiómero del mismo; una sal farmacéuticamente
aceptable, hidrato o éster, amida o imida biohidrolizables del
mismo, en donde alquilo, alqueno, alquino y arilo pueden estar
sustituidos opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes con halo,
hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, carboxi, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino,
amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano o cualquier combinación de
los mismos y el cicloalquilo y el heterocicloalquilo pueden ser
saturados o
insaturados.
2. Un compuesto de la reivindicación 1,
en
donde:
- (A)
- R^{1} se selecciona de cicloalquilo C_{3} a C_{6}, heterocicloalquilo C_{3} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{4} y alqueno C_{2} a C_{4};
- (B)
- R^{3} es hidroxi;
- (C)
- R^{5} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, cloro, bromo, amino, metilo, monofluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
- (D)
- R^{7} se selecciona de metoxi, tiometoxi y etilo.
- (E)
- R^{9} y R^{9'} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de hidrógeno y metilo.
3. Un compuesto de las reivindicaciones 1 ó
2,
en
donde:
- (A)
- R^{1} se selecciona de ciclopropilo, metilo, etilo, t-butilo, 4-hidroxifenilo y 2,4-difluorofenilo;
- (B)
- R^{7} es etilo;
- (C)
- R^{9} y R^{9'} son ambos hidrógeno;
- (D)
- cada R^{10} es hidrógeno; y
- (E)
- cada R^{11}, R^{11'} y R^{11''} es hidrógeno.
4. Un compuesto que tiene una estructura según la
fórmula (II),
en
donde:
- (A)
- (1) A^{1} se selecciona de -N- y -C(R^{8})-, en donde R^{8} se selecciona de hidrógeno, halo, alcoxi C_{1} a C_{6}, {}\hskip0.6cm alquiltio C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6}, alqueno C_{1} a C_{6} y alquino C_{1} a C_{6};
- (2)
- R^{1} se selecciona de cicloalquilo C_{3} a C_{6}, heterocicloalquilo C_{4} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6}, alqueno C_{1} a C_{6}, un arilo de 6 miembros y un heteroarilo de 6 miembros;
- (5)
- R^{5} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, alquilo C_{1} a C_{6}, alqueno C_{1} a C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{6};
- (6)
- R^{6} se selecciona de flúor y cloro; y
- (7)
- R^{7} es -Q-C(R^{11})(R^{11'})(R^{11''}), en donde Q se selecciona de -S-, -O- y -C(R^{12})(R^{12'})-, en donde R^{12} y R^{12'} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de hidrógeno y flúor; en donde R^{11}, R^{11'} y R^{11''} se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, de hidrógeno, hidroxi y halo; y en donde R^{11} y R^{12} también pueden ser ambos nada, de modo que se forme un doble enlace entre los respectivos átomos de carbono; o
- (B)
- R^{8} y R^{1} se unen para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, en donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se ha descrito en la parte (A);
o un isómero óptico,
diastereoisómero o enantiómero del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable, hidrato, o éster, amida o imida
biohidrolizables del
mismo.
5. Un compuesto de la reivindicación 4,
en
donde:
- (A)
- A^{1} es -C(R^{8})-;
- (B)
- R^{8} y R^{1} no se unen para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros;
- (C)
- R^{1} se selecciona de ciclopropilo, metilo, etilo, t-butilo, 4-hidroxifenilo y 2,4-difluorofenilo;
- (D)
- R^{5} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, cloro, bromo, amino, metilo, monofluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
- (E)
- R^{6} es flúor; y
- (F)
- R^{7} se selecciona de metoxi, tiometoxi y etilo; R^{7} es preferiblemente etilo.
6. Un proceso para fabricar un compuesto según la
reivindicación 1, comprendiendo el proceso usar un compuesto que
tiene una estructura según la fórmula (IV):
en donde R^{13} se selecciona de
metilo, fluorometilo e
hidroximetilo.
7. Una composición farmacéutica que
comprende:
- (a)
- un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6; y
- (b)
- un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para fabricar un medicamento
para tratar una infección microbiana en un ser humano o en otro
mamífero.
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