MXPA00002649A - Quinolonas antimicrobianas, sus composiciones y usos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos antimicrobianos novedosos de fórmula I en donde X, R1, R3, R5, R6 y R8 se definen en las reivindicaciones, y a sus isómerosópticos, diastereómeros o enantiómeros, asi como también sales farmacéuticamente aceptables, hidratos yésteres biohidrolizables, amidas e imidas de los mismos y a composiciones y usos de dichos compuestos;la invención se refiere también a compuestos derivados de estos compuestos que tienen usos antimicrobianos.

Description

QUINOLONAS ANTIMICROBIANAS, SUS COMPOSICIONES Y USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos antimicrobianos novedosos, sus composiciones y sus usos.

REFERENCIA RECIPROCA Esta solicitud reclama la prioridad bajo el título 35, código de los Estados Unidos 1 19(e) de la solicitud provisional serie No. 60/058,891 , presentada el 15 de Septiembre de 1997.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La literatura química y médica describe compuestos que se dice son antimicrobianos, es decir, capaces de destruir o suprimir el crecimiento o la reproducción de microorganismos tales como bacterias. Por ejemplo, dichos antibacterianos y otros antimicrobianos se describen en Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982) y E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2a edición (1981 ). El mecanismo de acción de estos antibacterianos varía. Sin embargo, se piensa generalmente que funcionan en una o más de las siguientes formas: inhibiendo la síntesis o reparación de la pared celular; alterando la permeabilidad de la pared celular; inhibiendo la síntesis de proteínas; o inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos. Por ejemplo, los antibacterianos de beta lactama actúan inhibiendo las proteínas esenciales de unión a penicilina (PBPs) en bacterias, las cuales son responsables de la síntesis de la pared celular. Como otro ejemplo, las quinolonas actúan, por lo menos en parte, inhibiendo la síntesis de ADN, evitando de esta manera que la célula se replique. Las características farmacológicas de los antimicrobianos, y su conveniencia para algún uso clínico determinado, varían. Por ejemplo, las clases de antimicrobianos (y miembros dentro de una clase) pueden variar en 1 ) su eficacia relativa ante diferentes tipos de microorganismos, 2) su susceptibilidad al desarrollo de resistencia microbiana, y 3) sus características farmacológicas tales como biodisponibilidad y biodistribución. Por consiguiente, la selección de un antibacteriano apropiado (u otro antimicrobiano) en una situación clínica determinada, requiere el análisis de muchos factores, incluyendo el tipo de organismo involucrado, el método de administración deseado, la localización de la infección que será tratada, y otras consideraciones. Sin embargo, muchos de los intentos mencionados por producir antimicrobianos mejorados, producen resultados equivocados. De hecho, se producen pocos antimicrobianos que en verdad son clínicamente aceptables en términos de su espectro de actividad antimicrobiana, prevención de resistencia microbiana, y farmacología. De esta manera, existe una necesidad continua de antimicrobianos de amplio espectro, los cuales sean efectivos ante microbios resistentes. La 1 ,4-dihidroquinolona, naftiridina o algunas porciones heterocíclicas relacionadas son conocidas en la técnica por tener actividad antimicrobiana, y se describen en las siguientes referencias: R. Albrecht, Prog. Drug Research, Vol. 21 , p. 9 (1977); J. Wolfson et al., "The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro". Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 28, p. 581 (1985); G. KIopman et al., Antimicrob. Agents and Chemother.. Vol. 31 , p. 1831 (1987); M. P. Wentland et al., Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 20, p. 145 (1986); J. B. Cornett et al.. Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 21 , p. 139 (1986); P. B. Fernandes et al., Ann. Rep. Med. Chem.. Vol. 22, p. 1 17 (1987); A. Koga, et al., "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1 -alkyl-1 ,4-d¡hydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids", J. Med. Chem.. Vol. 23, pp. 1358-1363 (1980); J. M. Domagala et al.. J. Med. Chem., Vol. 31 , p. 991 (1988); T. Rosen et al., J. Med. Chem.. Vol. 31 , p. 1586 (1988); T. Rosen et al., J. Med. Chem.. Vol. 31 , p. 1598 (1988); B. Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J. Med. 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Vol. 39, pp. 4952-4957 (1996); Hong et al., "Novel 5-Amino-6-methylquinolone Antibacterials: a New Class of Non-6-fluoroquinolones", Bioorg. of Med. Chem. Let. Vol. 7, pp. 1875-1878 (1997); patente de E.U.A. No. 4,844,902 a Grohe, 4 de julio de 1989; patente de E.U.A. No. 5,072,001 a Hagen & Suto, 10 de Diciembre de 1991 ; patente de E.U.A. No. 5,328,908 a Demuth & White, 12 de Julio de 1994; patente de E.U.A. No. 5,457,104 a Bartel et al., 10 de Octubre de 1995; patente de E.U.A. No. 5,556,979 a Philipps et al., 17 de Septiembre de 1996; solicitud de patente europea 572,259 de Ube Ind. pub., 1 o de Diciembre de 1993; solicitud de patente europea 775,702 de Toyama Chem. Co. pub., 28 de Mayo de 1997; y publicación de patente japonesa 62/255,482 de Kyorin Pharm. Co. pub., 1 o de Marzo de 1995. Las relaciones de estructura - actividad en las quinolonas, han sido materia de estudios detallados por más de una década. Como resultado de estos estudios, se ha determinado por los expertos en la técnica que ciertas estructuras, con sitios específicos en el anillo de quinolona funcionalizado, tienen ventajas distintas sobre otras. Por ejemplo, A. Koga, et al., "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1-alkyl-1 ,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxyIic Acids", J. Med. Chem., Vol. 23, pp. 1358-1363 (1980) (Koga), describen la falta de equivalencia de la posición 6- y 8-quinolonilo, y la importancia de la sustitución en la posición 6-quinolonilo. Koga parece demostrar mediante ejemplos que la sustitución 6-fluoro, 8-hidrógeno, es superior a la sustitución 6-hidrógeno, 8-flúor o halógeno. Quizá como resultado de esta investigación temprana sobre la relación de estructura - actividad en esta área, la técnica se ha enfocado en las estructuras 6-fluoradas para proveer la siguiente generación de quinolonas. A pesar de las investigaciones en esta área, aún no se ha explotado la promesa total de las quinolonas como antibacterianos. Se han reportado en el pasado ejemplos de infecciones bacterianas resistentes a terapia con antibióticos, que son ahora una amenaza significativa para la salud pública en el mundo desarrollado. El desarrollo de resistencia microbiana (quizá como resultado del uso intensivo de antibacterianos durante períodos prolongados), es de interés creciente en la ciencia médica. La "resistencia" se puede definir como la existencia de organismos, dentro de una población de una especie microbiana determinada, que son menos susceptibles a la acción de un agente antimicrobiano determinado. Esta resistencia es de interés particular en ambientes tales como hospitales e instituciones de enfermería, en donde los índices de infección relativamente altos y el uso intensivo de antibacterianos, son comunes (véase, por ejemplo, W. Sanders, Jr. et al., "Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins", Reviews of Infectious Diseases p. 830 (1988). Las bacterias patógenas son conocidas porque adquieren resistencia mediante varios mecanismos distintos que ¡ncluyen la desactivación del antibiótico por enzimas bacterianas (por ejemplo, b-lactamasas que hidrolizan a la penicilina y a las cefalosporinas); remoción del antibiótico usando bombas de eflujo; modificación del objetivo del antibiótico mediante mutación y recombinación genética (por ejemplo, resistencia a penicilina en Neissería gonorrhoeae); y adquisición en un gen fácilmente transferible desde una fuente externa para crear un objetivo resistente (por ejemplo, resistencia a meticilina en Staphylococcus aureus). Existen ciertos patógenos Gram positivos, tales como Enterococcus faeclum resistentes a vancomicina, los cuales son resistentes a virtualmente todos los antibióticos comercialmente disponibles. Por consiguiente, los antibacterianos existentes tienen capacidad limitada para superar la amenaza de la resistencia. De esta manera, sería conveniente proveer una quinolona con propiedades útiles que se pueda usar comercialmente contra microbios resistentes.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proveer compuestos antimicrobianos de quinolona y quinolonilo que sean útiles contra un amplio espectro de microbios, y especialmente contra bacterias. Otro objetivo de la invención es proveer dichos antimicrobianos los cuales sean efectivos contra microbios resistentes a quinolona.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado una serie novedosa de compuestos de quinolona y quinolonilo que son efectivos contra microbios resistentes, y proveen ventajas de actividad significativas en la técnica. Además, se ha descubierto que estos compuestos de quinolona y quinolonilo desafían las relaciones de estructura/actividad aceptadas en la técnica. La invención se refiere a compuestos de fórmula: Fórmula 1 en donde: a) X se selecciona de b) R1 se selecciona de cicloalquilo de C3 a aproximadamente C5, alcanilo de Ci a aproximadamente C2) alquenilo lineal de C2 a aproximadamente C3, alcanilo o alquenilo ramificado de C3 a aproximadamente C4, dichas porciones de alquilo o cicloalquilo siendo no sustituidas o sustituidas con de 1 a aproximadamente 3 fluoro; y fenilo, no sustituido o sustituido con de 1 a aproximadamente 3 fluoro, o con un hidroxi en la posición 4-; c) R3 es hidrógeno o hidroxi; d) R5 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcanilo de C1 a aproximadamente C2, alquenilo de C2, y metoxi, todas las porciones alquilo siendo no sustituidas o sustituidas con de 1 a aproximadamente 3 fluoro; e) R6 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, aminocarbonilo, bromo, ciano, alcanilo de C1 a aproximadamente C2, alquenilo o alquinilo de C2 a aproximadamente C4, dichas porciones alquilo siendo no sustituidas o sustituidas con de 1 a aproximadamente 3 fluoro, o dichas porciones metilo o etilo siendo opcionalmente sustituidas con un hidroxi o un amino; f) R8 se selecciona de cloro, bromo, metoxi, alcanilo de C-i a aproximadamente C2, alquenilo de C2 a aproximadamente C4) dichas porciones alquilo siendo no sustituidas o sustituidas con de 1 a aproximadamente 3 fluoro; g) R7 es amino, el cual está unido a un carbono de anillo de X, el cual no es adyacente al nitrógeno de anillo, el amino siendo no sustituido o sustituido con uno o dos alcanilo de Ci a aproximadamente C3; o aminoalcanilo, el cual está unido a cualquier carbono de anillo de X, y es alcanilo de Ci a aproximadamente C3 sustituido con un amino, el amino siendo no sustituido o sustituido con uno o dos alcanilo de Ci a aproximadamente C3; y h) cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcanilo de Ci a aproximadamente C4, alquenilo o alquinilo de C2 a aproximadamente C6, y un anillo de alquilo fusionado o de espirociclo de C3 a aproximadamente C&, dichas porciones alquilo siendo no sustituidas o sustituidas con de 1 a aproximadamente 3 fluoro; j) una porción R7 descrita en g) y una porción R9 descrita en h), se pueden unir opcionalmente formando de esta manera un anillo fusionado o de espirociclo con el anillo que contiene nitrógeno mostrado en a), el anillo fusionado o de espirociclo comprendiendo de 2 a aproximadamente 5 carbonos de anillo y 0 ó 1 nitrógeno de anillo, pero si dichos anillos están fusionados, R8 es de preferencia diferente de cloro o bromo; o un isómero óptico, diastereómero o enantiómero de los mismos; una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o éster biohidrolizable, amida o imida de los mismos. Además, también se contemplan en esta invención los compuestos que incorporan los compuestos de la invención, o que usan compuestos de la invención como materiales de partida. Se ha descubierto que los compuestos de esta invención, y las composiciones que contienen estos compuestos, son agentes antimicrobianos efectivos ante una amplia gama de microorganismos patógenos con ventajas de baja susceptibilidad a resistencia microbiana, toxicidad reducida y farmacología mejorada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención abarca ciertos compuestos, formas de dosificación y métodos para administrar los compuestos a un humano u otro sujeto animal. En consecuencia, las composiciones y los compuestos específicos que se usarán en la invención, deberán ser farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente, dicho componente "farmacéuticamente aceptable" es aquél que sea adecuado para su uso con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) acordes con una relación razonable de beneficio/riesgo.

Glosario de términos A menos que se especifique de otra manera, los siguientes términos tienen los significados indicados cuando se usan en esta solicitud. "Alcanilo" es un radical de cadena de hidrocarburo saturada no sustituida o sustituida, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alcanilo preferidos ¡ncluyen (por ejemplo) metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo. "Alquenilo" es un radical de cadena de hidrocarburo no sustituida o sustituida, lineal o ramificada, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene por lo menos, de preferencia sólo un, doble enlace de carbono - carbono. "Alquinilo" es un radical de cadena de hidrocarburo no sustituida o sustituida, lineal o ramificada, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene por lo menos, de preferencia sólo un, triple enlace de carbono - carbono. "Alquilo" incluye alcanilo, alquenilo y alquinilo como se definieron anteriormente, a menos que sea específicamente limitado a sólo uno o dos de ellos, o por otras restricciones. Alquilo conserva este significado cuando se usa como parte de otro término; se proporcionan los ejemplos a continuación (por ejemplo, alquileno, halogenoalquilo). En dichos términos, el alquilo puede ser reemplazado por cualquiera de alcanilo, alquenilo, o alquinilo para limitar por consiguiente el significado de dichos términos. "Alquileno" es un radical doble de hidrocarburo. El alquileno preferido incluye etileno y metileno. "Amino" es un -NH2 no sustituido o sustituido.

"Halogenoalquilo" es un alquilo con uno o más halógenos (flúor, cloro, bromo, yodo) en el alquilo. Por consiguiente, fluoroalquilo es un ejemplo de un subgénero de halogenoalquilo. "Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen uno o más heteroátomos pueden contener diferentes heteroátomos. "Heteroalquilo" es un radical de cadena no sustituida o sustituida que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo. "Anillo carbocíclico" es un radical de anillo de hidrocarburo no sustituido o sustituido, saturado, insaturado o aromático. Los anillos carbocíclicos son sistemas de anillo monocíclicos o son sistemas de anillo fusionados, unidos por puentes o sistemas de anillo espiropolicíclico. Los anillos monocíclicos contienen de 3 a 9 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono. Los anillos policíclicos contienen de 7 a 17 átomos de carbono, de preferencia de 7 a 13 átomos de carbono. "Cicloalquilo" es un radical de anillo carbocíclico saturado o insaturado, pero no aromático. Los grupos cicloalquilo preferidos son saturados, e incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, especialmente ciclopropilo. "Anillo heterocíclico" es un radical de anillo no sustituido o sustituido, saturado, insaturado o aromático formado por átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos son sistemas de anillo monocíclicos o son sistemas de anillo fusionado, unidos por puentes o espiropolicíclicos. Los anillos monocíclicos contienen de 3 a 9 átomos de carbono y heteroátomos, de preferencia de 3 a 6 carbonos y heteroátomos. Los anillos policíclicos contienen de 7 a 17 átomos de carbono y heteroátomos, de preferencia de 7 a 13 átomos de carbono y heteroátomos. "Arilo" es un radical de anillo carbocíclico aromático no sustituido o sustituido. Los grupos arilo preferidos incluyen (por ejemplo) fenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-hidroxifenilo, tolilo, xililo, cumenilo y naftilo. Los sustituyentes preferidos para arilo incluyen fluoro e hidroxi. "Heteroarilo" es un radical de anillo heterocíclico aromático no sustituido o sustituido. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen (por ejemplo) tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo y tetrazolilo. "Alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente de cadena de hidrocarburo, en donde la cadena de hidrocarburo es un alquilo (es decir, -O-alquilo u -O-alcanilo). Los grupos alcoxi preferidos son saturados, e ¡ncluyen (por ejemplo) metoxi, etoxi, propoxi y aliloxi. "Alquilamino" es un radical amino que tiene uno o dos sustituyentes de alquilo (por ejemplo, -NH-alquilo). Los grupos alquilo son preferiblemente saturados, e ¡ncluyen (por ejemplo) metilo y etilo. "Arilalquilo" es un radical alquilo sustituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo preferidos ¡ncluyen bencilo y feniletilo. "Arilamino" es un radical amino sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, -NH-fenilo). "Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente de arilo (por ejemplo, -O-fenilo). "Acilo" o "carbonilo" es un radical formado por remoción del hidroxi de un ácido carboxílico (por ejemplo, R-C(O)-). Los grupos preferidos ¡ncluyen (por ejemplo) formilo, y porciones alquiladlo tales como acetilo y propionilo. "Aciloxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente de acilo (es decir, -O-acilo); por ejemplo, -O-C(O)-alquilo. "Acilamino" es un radical amino que tiene un sustituyente de acilo (por ejemplo, -NH-acilo); por ejemplo, -NH-C(O)-alquilo. "Halo", "halógeno", o"halogenuro" es un radical cloro, bromo, flúor o yodo. Del mismo modo, como se refiere en la presente, una porción de hidrocarburo "¡nferior" (por ejemplo, alquilo "¡nferior"), es una cadena de hidrocarburo formada de 1 a 4, de preferencia de 1 a 2, átomos de carbono. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, carboxilo), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino, alquilamino, dialquilamino, morfilino, y similares) en el compuesto de la invención. Puesto que muchos de los compuestos de la invención son zwitteriónicos, cualquier sal es posible y aceptable. Muchas de las sales mencionadas son conocidas en la técnica. Las sales catiónicas preferidas incluyen sales de metal alcalino (tales como sodio y potasio), sales de metal alcalino terreo (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas, tales como amonio. Las sales aniónicas preferidas incluyen halogenuros, sulfonatos, carboxilatos, fosfatos, y similares. Claramente contempladas en dichas sales son las sales de adición que pueden proveer un centro óptico, en donde alguna vez no hubo ninguno. Por ejemplo, se puede preparar una sal de tartrato quiral a partir de los compuestos de la invención, y esta definición incluye dichas sales quirales. Las sales contempladas son no tóxicas en las cantidades administradas al paciente animal, mamífero o humano. Los compuestos de la invención son suficientemente básicos para formar sales acidas de adición. Los compuestos son útiles en la forma de base libre y la forma de sales acidas de adición, y ambas formas están contempladas dentro del alcance de la invención. Las sales acidas de adición son en algunos casos una forma más conveniente para su uso. En la práctica, el uso de la forma de sal inherentemente significa el uso de la forma de base del agente activo. Los ácidos usados para preparar sales acidas de adición ¡ncluyen de preferencia aquéllas que producen, cuando se combinan con la base libre, sales medicinalmente aceptables. Estas sales tienen aniones que son relativamente inocuos para el organismo animal, tal como un mamífero, en dosis medicinales de las sales, de modo que la propiedad benéfica inherente en la base libre no es viciada por los efectos secundarios atribuibles a los aniones del ácido. Ejemplos de las sales acidas de adición apropiadas incluyen, pero no están limitadas a, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, sulfato ácido, acetato, trifluoroacetato, nitrato, citrato, fumarato, formiato, estearato, succinato, maleato, malonato, adipato, glutarato, lactato, propionato, butirato, tartrato, metansulfonato, trifluorometansulfonato, p-toluensulfonato, dodecil sulfato, ciciohexansulfamato, y similares. Sin embargo, otras sales medicinalmente aceptables apropiadas dentro del alcance de la invención, son aquellas derivadas de otros ácidos minerales y ácidos orgánicos. Las sales acidas de adición de los compuestos básicos se preparan mediante varios métodos. Por ejemplo, la base libre se puede disolver en una solución acuosa de alcohol que contenga al ácido apropiado, y la sal se aisla mediante evaporación de la solución. En forma alternativa, se pueden preparar haciendo reaccionar la base libre con un ácido en un solvente orgánico, de modo que la sal se separe directamente. Cuando la separación de la sal es difícil, se puede precipitar con un segundo solvente orgánico, o se puede obtener mediante concentración de la solución. Aunque se prefieren las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales acidas de adición están contempladas dentro del alcance de la presente invención. Todas las sales acidas de adición son útiles como fuentes de la forma de base libre, incluso si se desea la sal en particular per se únicamente como producto intermediario. Por ejemplo, cuando la sal se forma únicamente para propósitos de purificación o identificación, o cuando se usa como un intermediario para preparar una sal medicinalmente aceptable mediante procedimientos de intercambio iónico, estas sales son claramente contempladas como parte de esta invención. "Hospedero" es un sustrato capaz de sustentar un microbio, de preferencia es un organismo vivo, más preferiblemente un animal, muy preferiblemente un mamífero, aún más preferiblemente un humano. Las "amidas biohidrolizables" son aminoacilo, acilamino, u otras amidas de los compuestos de la invención, en donde la amida no interfiere esencialmente, de preferencia no interfiere, con la actividad del compuesto, o en donde la amida es convertida rápidamente in vivo por un hospedero para producir un compuesto activo. Las "imidas biohidrolizables" son imidas de los compuestos de la invención, en donde la ¡mida no interfiere esencialmente, de preferencia no interfiere, con la actividad del compuesto, o en donde la imida es convertida fácilmente in vivo por un hospedero para producir un compuesto activo. Las imidas preferidas son hidroxiimidas. Los "esteres biohidrolizables" son esteres de compuestos de la invención, en donde el éster no interfiere esencialmente, de preferencia no interfiere, con la actividad antimicrobiana del compuesto, o en donde el éster es convertido fácilmente en un hospedero para producir un compuesto activo. Muchos de dichos esteres son conocidos en la técnica, como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,783,443, expedida a Johnston y Mobashery el 8 de Noviembre de 1988 (incorporada en la presente como referencia). Dichos esteres incluyen esteres de alquilo ¡nferior, esteres de aciloxi - alquilo inferior (tales como esteres de acetoximetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo), esteres de lactonilo (tales como esteres de ftalidilo y tioftalidilo), esteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tales como esteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo), esteres de alcoxialquilo, esteres de colina y esteres de alquilacilaminoalquilo (tales como esteres de acetamidometilo). No se pretende que sea limitativa la ilustración de las formas protegidas específicas y otros derivados de los compuestos de fórmula I. La aplicación de otros grupos protectores útiles, formas de sal, etc., está dentro de la aptitud del experto en la técnica. "Isómero óptico", "estereoisómero" y "diastereómero", como se refieren en la presente, tienen los significados estándar reconocidos en la técnica (véase, Hawlev's Condensed Chemical Dictionary, 1 1a edición). Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado, es posible preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero, sobre algún otro, por ejemplo, mediante el uso de materiales de partida quirales, catalizadores o solventes, y es posible preparar ambos estereoisómeros, o ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros (una mezcla racémica). Puesto que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, mezclas de isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros o estereoisómeros, se pueden separar usando métodos conocidos, tales como resolución quiral, cromatografía quiral, y similares. Además, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero, o estereoisómero, puede tener propiedades favorables sobre el otro. De esta manera, cuando se describe y reclama la invención, específicamente cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros sustancialmente libres del otro, también son descritos y reclamados. Como se usa en la presente, un derivado de quinolona incluye profármacos de una quinolona, o un fármaco activo obtenido de una quinolona. De preferencia, dichos derivados incluyen lactamas (por ejemplo, cefemas, carbacefemas, penemas, monolactamas, etc.) unidas covalentemente a la quinolona opcionalmente mediante un separador. La obtención y el uso de dichos derivados y métodos son evidentes para el experto en la técnica, dadas las enseñanzas de esta especificación.

Compuestos de la invención Fórmula 1 En la fórmula 1 , X se selecciona de X preferido incluye el anillo de pirrolidinilo anterior o el anillo de piperidinilo anterior o el anillo de azetidinilo anterior; más preferido es el anillo de pirrolidinilo. En la fórmula 1 , R1 incluye ciertas porciones de alquilo, cicloalquilo y arilo. Las porciones de cicloalquilo de R1 ¡ncluyen de alrededor de 3 a aproximadamente 5 átomos de carbono en el anillo, de preferencia 3 átomos de carbono en el anillo. Las porciones de cicloalquilo de R1 son preferiblemente saturadas o ¡nsaturadas con un doble enlace; más preferiblemente, cicloalquilo de R1 es saturado (cicloalcanilo). Alcanilo lineal de R1 contiene de 1 a aproximadamente 2 átomos de carbono; se prefieren metilo y etilo, especialmente etilo. Alquenilo lineal de R1 contiene de 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono; se prefiere etenilo. Alcanilo y alquenilo ramificados de R1 contienen de 3 a aproximadamente 4 átomos de carbono; se prefiere alcanilo ramificado; se prefieren también isopropilo, ¡sopropenilo, isobutilo, isobutenilo y t-butilo. Todas las porciones alquilo anteriores (alcanilo, alquenilo y alquinilo) o cicloalquilo mencionadas anteriormente en este párrafo, son sustituidas o no sustituidas con de 1 a aproximadamente 3 porciones fluoro. Las porciones arilo de R1 incluyen fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a aproximadamente 3 fluoro, o con un hidroxi en la posición 4; se prefiere fenilo sustituido. R1 preferido se selecciona de ciclopropilo, etilo, fenilo sustituido con 1 a 3 fluoro y 4-hidroxifenilo; más preferido es 2,4-difluorofenilo, y especialmente ciclopropilo o etilo. En la fórmula 1 , R3 es hidrógeno o hidroxi; de preferencia R3 es hidroxi. Cuando R3 es hidroxi, él mismo y el carbonilo al cual está unido son una porción de ácido carboxílico. Como tal, es un punto de formación potencial de los presentes compuestos de sales farmacéuticamente aceptables y esteres biohidrolizables, aminoacilos y amidas, como se describe en la presente. Los compuestos que tienen cualquiera de dichas variaciones en la posición R3, se incluyen en la presente invención. En la fórmula 1 , R5 incluye hidrógeno, amino, halo, hidroxi, metoxi, y cierto alquilo. Las porciones alcanilo de R5 tienen de 1 a aproximadamente 2 átomos de carbono, de preferencia 1 átomo de carbono. Las porciones alquenilo de R5 tienen preferiblemente 2 átomos de carbono. Todas las porciones alquilo y metoxi de R5 son no sustituidas o sustituidas con de 1 a aproximadamente 3 porciones fluoro. R5 preferido se selecciona de hidrógeno, hidroxi, cloro, bromo, amino, metilo, monofluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo. R5 más preferido se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino y metilo, especialmente hidrógeno. En la fórmula 1 , R6 incluye hidrógeno, hidroxi, aminocarbonilo, bromo, ciano y cierto alquilo. Las porciones alcanilo de R6 tienen de 1 a aproximadamente 2 átomos de carbono; se prefieren metilo y etilo; más preferido es metilo. Las porciones alquenilo y alquinilo de R6 tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono, de preferencia 2 átomos de carbono, con un doble o triple, de preferencia doble, enlace; se prefiere etenilo. Todas las porciones alquilo de R6 son no sustituidas o sustituidas con de 1 a aproximadamente 3 fluoro. Las porciones metilo o etilo de R6 son sustituidas opcionalmente con una porción hidroxi o una porción amino. R6 preferido se selecciona de hidrógeno, hidroxi, metilo, monofluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo. R6 más preferido es hidrógeno. En la fórmula 1 , R8 incluye cloro, bromo, metoxi, metiltio, y cierto alquilo. Las porciones alcanilo de R8 tienen de 1 a aproximadamente 2 átomos de carbono; se prefiere metilo. Las porciones alquenilo de R8 tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono; se prefiere etenilo. Todas las porciones alquilo de R8 son no sustituidas o sustituidas con de 1 a aproximadamente 3 porciones fluoro. R8 preferido se selecciona de cloro, metilo, metoxi, metiltio, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi. R8 más preferido se selecciona de metilo sustituido con de 1 a 3 átomos de fluoro, metoxi, metiltio y cloro; especialmente metoxi o metiltio o cloro. En X de la fórmula 1 , R7 incluye amino el cual está unido a un carbono de anillo el cual no es adyacente al nitrógeno de anillo. Dicho amino de R7 es no sustituido o sustituido con uno o dos alcanilos que tienen de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono, de preferencia metilo o etilo, más preferiblemente metilo; el amino preferido de R7 es no sustituido o sustituido con dicha porción alcanilo. Cuando X comprende el anillo de piperidinilo, R7 es de preferencia una porción amino no sustituida o sustituida. R7 más preferido, especialmente cuando X comprende el anillo de piperidinilo, es amino o metilamino. R7 incluye también aminoalcanilo, el alcanilo teniendo de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono, de preferencia metilo, etilo o isopropilo, el alcanilo siendo sustituido con un amino, dicho amino siendo no sustituido o sustituido con 1 ó 2, de preferencia 1 , alcanilo que tiene de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono, de preferencia etilo o especialmente metilo. Dicho aminoalcanilo puede unir a cualquier carbono del anillo de X; de preferencia, está unido a un carbono no adyacente al nitrógeno de anillo. R7 es de preferencia dicho aminoalcanilo, especialmente si R8 es cualquier alquilo no sustituido, también particularmente si X comprende el anillo de pirrolidinilo. R7 preferido, especialmente cuando X comprende el anillo de pirrolidinilo, se selecciona de aminometilo, metilaminometilo, 1-aminoetilo, 1-metilaminoetilo, 1 -amino-1-metilet¡lo y 1-metilam¡no-1-met¡letilo; más preferido es aminometilo, y especialmente 1-aminoetilo. La porción amino de R7 es un punto de formación potencial de los presentes compuestos de una sal aniónica farmacéuticamente aceptable; dichas sales se incluyen en los compuestos de la presente invención. Las sales preferidas son sales acidas de adición con, por ejemplo, HCl, CH3SO3H, HCOOH ó CF3COOH. En X de la fórmula 1 , R9 representa todas las porciones diferentes de R7 en los carbonos de anillo de piperidinilo, pirrolidinilo y azetidinilo de X mostrados anteriormente; dichas porciones incluyen hidrógeno o cierto alquilo. R9 diferente de hidrógeno puede ser mono- o disustituyente en cada átomo de carbono de anillo al cual R7 no está unido, o monosustituyente en el carbono de anillo al cual R7 está unido (es decir, cada carbono de anillo de X tiene dos hidrógenos, un hidrógeno y R7, un hidrógeno y un alquilo, un alquilo y R7, o dos alquilos unidos al mismo). De preferencia, no más de dos carbonos de anillo tienen sustituyentes R9 de alquilo; más preferiblemente, sólo un carbono de anillo tiene sustituyentes de R9 de alquilo; también preferiblemente, todos los R9 son hidrógeno. Alquilo de R9, especialmente dialquilo de R9, están preferiblemente unidos a un carbono del anillo de X el cual es adyacente al nitrógeno de anillo, especialmente cuando X comprende el anillo de pirrolidinilo. R9 diferente de hidrógeno incluye alcanilo lineal, ramificado o cíclico, de preferencia lineal o ramificado, más preferiblemente lineal, que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono; se prefieren metilo y etilo; más preferido es metilo. R9 diferente de hidrógeno incluye alquenilo y alquinilo lineal, ramificado o cíclico, de preferencia lineal o ramificado, más preferiblemente lineal, que tiene de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, de preferencia de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono; se prefiere etenilo. Dos alquilos de R9 pueden estar unidos formando de esta manera un anillo de alquilo fusionado o de espirociclo con el anillo de X que contiene nitrógeno, el anillo fusionado o de espirociclo teniendo de alrededor de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Dicho anillo de alquilo fusionado o de espirociclo es preferiblemente saturado o ¡nsaturado con un doble enlace, más preferiblemente saturado. Se prefiere particularmente un anillo de espirociclopropilo. Todas las porciones de alquilo de R9 son no sustituidas o sustituidas con de 1 a aproximadamente 3 porciones fluoro, de preferencia no sustituidas. R9 más preferido se selecciona de hidrógeno, metilo, dimetilo, espirociclopropilo y etilo; más preferidos son etilo, dimetilo y espirociclopropilo; y especialmente hidrógeno. Opcionalmente, un R9 puede estar unido a R7, formando de esta manera un anillo fusionado o un espirociclo con el anillo de X que contiene nitrógeno, el anillo fusionado o de espirociclo teniendo de 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono de anillo y 0 ó 1 átomo de nitrógeno de anillo (de R7). Dicho anillo fusionado o de espirociclo puede ser un anillo de hidrocarburo con un sustituyente de amino o aminoalquilo, el amino siendo de R7; o puede ser un anillo heterocíclico, siendo el nitrógeno de amino de R7 un nitrógeno de anillo. Dicho anillo puede ser uno o dos sustituyentes de alcanilo. Dicho anillo fusionado o de espirociclo es de preferencia saturado o ¡nsaturado con un doble enlace; más preferiblemente es saturado. Si dicho anillo es fusionado, R8 es diferente de cloro, de preferencia diferente de cloro y bromo, más preferiblemente es metoxi o metiltio o metilo, muy preferiblemente aún metoxi o metiltio, especialmente metoxi.

Los presentes compuestos que tienen espirociclos de R7 ó R9, son nombrados de acuerdo al siguiente sistema de numeración: la numeración inicia en el anillo más pequeño, completando alrededor del anillo más grande que forma una unión espiro, por ejemplo, en el carbono 3 cuando el anillo más pequeño es ciclopropilo como en el siguiente ejemplo: 4 La nomenclatura de aza que se utiliza en la presente sigue la nomenclatura convencional, y es la posición en donde el nitrógeno de anillo está unido al núcleo de quinolona. Como se usa en la presente, cualquier radical se selecciona independientemente cada vez que se usa (por ejemplo, R1 y R5 no necesitan ser iguales en todos los casos al definir un compuesto determinado de esta invención). Los compuestos de la invención pueden contener centros quirales, de esta manera, cualquiera de dichos compuestos incluye y contempla cada isómero óptico, diastereómero o enantiómero del mismo, en forma purificada o sustancialmente purificada, y mezclas del mismo, incluyendo mezclas racémicas. Los siguientes ejemplos de compuestos se obtienen usando los procedimientos descritos en la presente y variaciones de los mismos los cuales están dentro del alcance del ejercicio del experto en la técnica. Los ejemplos siguientes no limitan la invención, sino más bien sirven para ilustrar algunas de las modalidades de la misma. En el cuadro siguiente se muestran ejemplos preferidos de las quinolonas de la presente invención con estructuras de fórmula 2: Fórmula 2 En los siguientes ejemplos, Ri es ciclopropilo, R3 es hidroxi, y z representa la quiralidad preferida de la unión de radical R7 en el anillo de pirrolidina, aunque se contemplan también otros tipos de quiralidad. En los compuestos en donde R7 es -CH(CH3)NH2, se prefiere que la configuración de este radical sea R.

En el cuadro siguiente se muestran ejemplos preferidos de las quinolonas de la presente invención con estructuras de fórmula 1 : Fórmula 1 En los siguientes ejemplos, R3 es hidroxi, R5 y R6 son hidrógeno, y z representa la quiralidad preferida, si es que existe alguna, de unión del radical R7 al anillo de pirrolidina o piperidina respectivo, aunque se prevé también otro tipo de quiralidad.

Ejemplo R8 R X* Ejemplo R8 R1* X 73 -Cl Ejemplo R8 R1' X* Ejemplo R8 Rr X* * Cada estructura que se muestra en esta columna pertenece generalmente a los dos o tres ejemplos diferentes con los cuales está agrupada. Además, se reconoce que para la purificación, administración y similares, se usan con frecuencia sales y otros derivados de los compuestos anteriores. De esta manera, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o éster biohidrolizable, amida o ¡mida del mismo, están contemplados como parte de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son también precursores útiles de compuestos de fórmula Q-L-B, en donde Q es un compuesto de fórmula 1 , L es una porción de enlace, y B es una porción que contiene lactama. Esta fórmula incluye isómeros ópticos, diastereómeros o enantiómeros de la misma; sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o esteres biohidrolizables, amidas e imidas de la misma. Estos compuestos y sus usos se describen en la patente de E.U.A. 5,180,719, expedida el 19 de enero de 1993; patente de E.U.A. 5,387,748, expedida el 7 de febrero de 1995; patente de E.U.A. 5,491 ,139, expedida el 13 de febrero de 1996; patente de E.U.A. 5,530,1 16, expedida el 25 de junio de 1996; y publicaciones de EPO 0366189, publicada el 2 de mayo de 1990, y 0366640, publicada el 2 de mayo de 1990, todas incorporadas en la presente como referencia. Para las composiciones y los métodos de uso, los compuestos de fórmula Q-L-B son útiles de la misma forma como el compuesto de fórmula 1. De esta manera, pueden ser intercambiados en los ejemplos de composiciones de ia presente. Las actividades biológicas de los compuestos de la invención se pueden comparar con la ciprofloxacina y otros compuestos antimicrobianos de quinolona conocidos. Los compuestos de la presente invención proveen propiedades antibacterianas mejores contra ciertas bacterias resistentes a quinolonas, comparativamente con la ciprofloxacina y algunos otros compuestos de la técnica anterior. Cuando se pone a prueba contra bacterias resistentes a quinolonas, tales como S. aureus, S. saprophyticus, E. faecalis, S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, E. coli, P. aeruginosa, P. mirabilis, K. pneumoniae y E. cloacae, se ha encontrado que ciertos compuestos de la presente invención tiene valores de MIC (µg/ml) que son hasta aproximadamente 500 veces menores que la ciprofloxacina.

Métodos para obtener los compuestos Para obtener los compuestos de la invención, se puede hacer variar el orden de los pasos de síntesis para aumentar el rendimiento del producto deseado. Además, el experto en la técnica reconocerá también que la elección juiciosa de reactivos, solventes y temperaturas, es un componente importante en la síntesis exitosa. Aunque la determinación de las condiciones óptimas, etc. es de rutina, se entenderá que se pueden generar varios compuestos en forma similar, usando la guía del esquema siguiente. Los materiales de partida que se usan para preparar los compuestos de la invención son conocidos, se obtienen mediante métodos conocidos, o están disponibles comercialmente como material de partida. Se reconoce que el experto en la técnica de química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones estándar de compuestos orgánicos sin dirección adicional; es decir, está bien dentro del alcance y la práctica del experto en la técnica llevar a cabo dichas manipulaciones. Estas ¡ncluyen, pero no están limitadas a, reducción de compuestos de carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, electrófilas y nucleófilas, eterificaciones, esterificación y saponificación, y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se describen en textos estándar tales como March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2), Fieser & Fieser, Reagents for Organic Svnthesis (16 volúmenes), L. Paquette, Encvclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 volúmenes), Frost & Fleming, Comprehensive Organic Svnthesis (9 volúmenes), y similares. El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad es enmascarada o protegida en la molécula, evitando de esta manera cualquier reacción secundaria inconveniente, y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia, el experto en la técnica utiliza grupos protectores para lograr dichos rendimientos incrementados, o para evitar las reacciones inconvenientes. Estas reacciones se encuentran en la literatura, y están bien dentro del conocimiento del experto en la técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones se pueden encontrar, por ejemplo, en T. Greene, Protecting Groups in Organic Svnthesis. En efecto, los aminoácidos usados como materiales de partida con cadenas secundarias reactivas, son bloqueados preferiblemente para evitar reacciones secundarias inconvenientes. Los procedimientos generales para preparar porciones de quinolona útiles para obtener los compuestos de la invención se describen en las siguientes referencias, todas incorporadas en la presente como referencia (incluyendo artículos citados en estas referencias): Progress in Drug Research. Vol. 21 , pp. 9-104 (1977); J. Med. Chem.. Vol. 23, pp. 1358-1363 (1980); J. Med. Chem., Vol. 29, pp. 2363-2369 (1986); J. Med. Chem.. Vol. 31 , p. 503 (1988); J. Med. Chem.. Vol. 31 , pp. 503-506 (1988); J. Med. Chem.. Vol. 31 , pp. 983-991 (1988); J. Med. Chem.. Vol. 31 , pp. 991-1001 (1988); J, Med. Chem.. Vol. 31 , pp. 1586-1590 (1988); J. Med. Chem., Vol. 31 , pp. 1598- 161 1 (1988); J. Med. Chem.. Vol. 32, pp. 537-542 (1989); J. Med. Chem., Vol. 32, p. 1313 (1989); J. Med. Chem., Vol. 32, pp. 1313-1318 (1989); Drugs Exptl. Clin. Res., Vol. 14, pp. 379-383 (1988); J. Pharm. Sci., Vol. 78, pp. 585- 588 (1989); J. Het. Chem., Vol. 24, pp. 181-185 (1987); J. Het. Chem.. Vol. 25, pp. 479-485 (1988); Chem. Pharm. Bull., Vol. 35, pp. 2281-2285 (1987); Chem. Pharm. Bull., Vol. 36, pp. 1223-1228 (1988); patente de E.U.A. No. 4,594,347, Junio 10, 1986; patente de E.U.A. No. 4,599,334, Julio 8, 1986; patente de E.U.A. No. 4,687,770, Agosto 1 , 1987; patente de E.U.A. No. 4,689,325, Agosto 25, 1987; patente de E.U.A. 4,767,762, Agosto 30, 1988; patente de E.U.A. No. 4,771 ,055, Septiembre 13, 1988; patente de E.U.A. No. 4,795,751 , Enero 3, 1989; patente de E.U.A. No. 4,822,801 , Abril 18, 1989; patente de E.U.A. No. 4,839,355, Junio 13, 1989; patente de E.U.A. No. 4,851 ,418, Julio 25, 1989; patente de E.U.A. No. 4,886,810, Diciembre 12, 1989; patente de E.U.A. No. 4,920,120, Abril 24 1990; patente de E.U.A. No. 4,923,879, Mayo 8, 1990; patente de E.U.A. No. 4,954,507, Septiembre 4, 1990; patente de E.U.A. No. 4,956,465, Septiembre 1 1 , 1990; patente de E.U.A. No. 4,977,154, Diciembre 1 1 , 1990; patente de E.U.A. No. 4,980,470, Diciembre 25, 1990; patente de E.U.A. No. 5,013,841 , Mayo 7, 1991 ; patente de E.U.A. No. 5,045,549, Septiembre 3, 1991 ; patente de E.U.A. No. 5,290,934, Marzo 1 , 1994; patente de E.U.A. No. 5,328,908, Julio 12, 1994; patente de E.U.A. No. 5,430,152, Julio 4, 1995; publicación de patente europea 172,651 , Febrero 26, 1986; publicación de patente europea 230,053, Julio 29, 1987; publicación de patente europea 230,946, Agosto 5, 1987; publicación de patente europea 247,464, Diciembre 2, 1987; publicación de patente europea 284,935, Octubre 5, 1988; publicación de patente europea 309,789, Abril 5, 1989; publicación de patente europea 332,033, Septiembre 13, 1989; publicación de patente europea 342,649, Noviembre 23, 1989; y publicación de patente japonesa 09/67,304 (1997). Los compuestos se obtienen generalmente mediante métodos que ¡ncluyen los descritos en las referencias anteriores. Un método preferido es preparar la porción de quinolona con un grupo saliente adecuado en la posición 7, y dejar que el grupo saliente sea desplazado por el grupo X del heterociclo como último paso. Se muestran a continuación ejemplos de estos métodos. Los compuestos de quinolona de la presente invención se pueden preparar de varias formas. Metodologías versátiles para proveer los compuestos de la invención se muestran en el esquema I siguiente: ESQUEMA I Funcionalización Funcionalización del ácido benzoico de la quinolona En el esquema I, Y puede ser bromo, yodo, nitro, amino, acetilo, o porciones similares conocidas por el químico experto; Y preferido es bromo o nitro. En forma alternativa, la metodología general del esquema II se puede usar para obtener algunos de los presentes compuestos.

ESQUEMA 11 (i)CH2(COOBI)2, Mg (ü)PTSAH20 NaH Bl = grupo bloqueador. Un procedimiento preferido para preparar los precursores de ácido benzoico de los esquemas I y ll se describe y ejemplifica a continuación en la presente. Estos derivados de ácido benzoico tienen la fórmula: En este procedimiento, 2,4-difluoro-bromobenceno: se trata con una base fuerte no nucleófila. Esta base puede ser cualquier base útil en el intercambio de hidrógeno - metal por permutación. Las bases preferidas ¡ncluyen diisopropilamida de litio (LDA), 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio (LiTMP), bis(trimet¡lsilil)amida de litio (LTSA), t-butóxido u otras bases conocidas para este propósito. Bases adecuadas son conocidas en la literatura y se pueden encontrar en textos de referencia comunes como bases no nucleófilas. Más preferida es la LDA, la cual produce intermediarios que son razonablemente estables sobre una escala de tiempos y temperaturas. Se prefiere que la temperatura de esta reacción sea de alrededor de -80°C hasta aproximadamente 40°C, más preferiblemente hasta aproximadamente a temperatura ambiente, muy preferiblemente a aproximadamente -40°C. La temperatura puede variar con la base usada, por ejemplo, la temperatura de reacción más preferida es de aproximadamente -65°C con la LDA. Los tiempos de reacción pueden ser de aproximadamente 24 horas, de preferencia aproximadamente 2 horas, más preferiblemente el procedimiento se lleva a cabo tan pronto como sea aparente que el derivado de benceno resultante se puede procesar hasta el siguiente paso en el procedimiento. Se prefiere también que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera inerte. Después que la base se hace reaccionar con el 1-bromo-2,4-flurobenceno, un reactivo electrófilo provee el sustituyente R8 deseado o un grupo funcional el cual puede ser transformado en el sustituyente R8 deseado, produciendo de esta manera un compuesto de fórmula: Los solventes adecuados para esta reacción son típicamente apróticos. De preferencia, estos solventes son compatibles con las bases que se utilizan en el paso anterior. Los solventes más preferidos ¡ncluyen los éteres y las glimas, más preferiblemente tetrahidrofurano (THF). Dichos solventes son conocidos en la técnica, y las sustituciones adecuadas se hacen dependiendo de la base, el electrófilo y las características de polaridad y solubilidad de los reactivos y el compuesto resultante. Este compuesto de 3-R8-2,4-difluoro-bromobenceno es útil para obtener el ácido benzoico correspondiente y los intermediarios relacionados para la síntesis final de la quinolona o los derivados de quinolona de la presente invención. Este ácido benzoico se prepara tratando el compuesto de R8-benceno anterior con un equivalente de un reactivo útil en el intercambio de halógeno - metal por permutación. Los reactivos preferidos incluyen n-butil litio, magnesio, litio u otros reactivos conocidos para este propósito. Los reactivos adecuados son conocidos en la literatura, y se pueden encontrar en textos de referencia comunes. La base más preferida es n-butil litio, la cual produce intermediarios que son razonablemente estables sobre una escala de tiempos y temperaturas. Se prefiere que la temperatura para esta reacción sea de por lo menos -80°C hasta aproximadamente 40°C, más preferiblemente hasta aproximadamente temperatura ambiente, muy preferiblemente hasta aproximadamente -40°C. La temperatura puede variar con la base usada, por ejemplo, la temperatura de reacción más preferida es de aproximadamente -70°C con n-butil litio. Los tiempos de reacción pueden ser de hasta aproximadamente 24 horas, de preferencia aproximadamente 15 minutos, más preferiblemente el procedimiento se lleva a cabo tan pronto como sea evidente que el derivado intermediario resultante puede avanzar al siguiente paso en el procedimiento. Se prefiere también que esta reacción se lleve a cabo en una atmósfera inerte. El intermediario resultante de la última reacción anterior se trata con dióxido de carbono o N,N-dimet¡lformamida (DMF), más preferiblemente dióxido de carbono. Con frecuencia, estas reacciones son exotérmicas, de modo que se prefiere mantener la temperatura enfriando la reacción para evitar reacciones secundarias, y similares. Si se usa dióxido de carbono, el compuesto de ácido benzoico resultante es útil sin purificación adicional después de una preparación típica: Si se usa DMF o un compuesto de formilación similar, el compuesto de benzaldehído resultante es oxidado hasta el ácido benzoico correspondiente mediante oxidación. Esta reacción puede ocurrir en presencia de aire, o usando cualquier otro reactivo oxidante conocido. El mismo compuesto de ácido benzoico resultante es útil sin purificación adicional después de una preparación típica. El compuesto de ácido benzoico preparado mediante el método anterior está también sujeto a derivación de la posición R6. Si se desea la derivación de esta posición, las reacciones elegidas dependen de la funcionalidad deseada, por ejemplo: Halogenación: Donde Z es un halogenuro, preferiblemente bromo. Esta reacción ocurre bajo condiciones acidas, tales como en ácido acético, preferiblemente con un reactivo activador de halogenuro, tal como un reactivo de plata (por ejemplo, AgN03) Nitración: La nitración ocurre mediante tratamiento con ácido nítrico activado, tal como en una mezcla de ácidos nítrico y sulfúrico. La reducción del compuesto nitro a la amina correspondiente se puede llevar a cabo mediante cualquier procedimiento de reducción adecuado. Acilación: La preparación de compuestos acilo se logra mediante la introducción de un reactivo de acilación, por ejemplo R'COCI (en donde R' es un alquilo o arilo), preferiblemente en la presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo AICI3. El compuesto que se ha formado como resultado, está sujeto a examen por Baeyer-Villeger química para proveer un hidroxilo R6, que puede ser opcionalmente eterificado. R5 se puede derivar utilizando metodologías similares descritas para R6. Con propósitos de ilustración, se proveen los ejemplos siguientes para elaborar los precursores de ácido benzoico; los ejemplos no pretenden ser limitativos.

EJEMPLO DE PRECURSOR A 3-Cloro-2,4-difluoro-bromobenceno A una solución de 19 mi (0.135 moles) de diisopropilamina en 125 mi de tetrahidrofurano (THF) enfriado a -20°C se agregan 80 mi de n-butilitio (1.6 M en hexano). La temperatura se eleva a 0°C durante 5 minutos y se disminuye a -78°C. Posteriormente, se agregan 25 g (0.129 moles) de 2,4-difluoro-bromobenceno y la reacción se agita a -65°C durante 2 horas. Posteriormente, se agregan 25 mi (01.64 moles) de hexacloroacetona y la solución se enfría a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo es destilado al vacío para dar el producto deseado.

Acido 3-cloro-2,4-difluorobenzoico A una solución de 21.5 g (0.0945 moles) de 3-cioro-2,4-difluoro- bromobenceno en 220 mi de éter a -78°C se agregan 59 mi de 1.6 M n-butilitio diluido en 60 mi de éter manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Después de 15 minutos, el C02 se hace burbujear en la reacción manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Después de calentar a temperatura ambiente, se agregan agua y ácido clorhídrico y se separa la fase orgánica, y se seca. La remoción del solvente produce el producto deseado.

EJEMPLO DE PRECURSOR B 3-met¡l-2,4,-difluoro-bromobenceno Se disuelve diisopropilamina (1 1.9 mi, 85 mmoles) en 50 mi de THF anhidro y se enfría en un baño de hielo seco/acetona. Se agrega mediante goteo n-Butilitio (34 mi de una solución 2.5 M en hexanos, 85 mmoles). Después de 15 minutos, se agrega una solución de 1-bromo-2,4-difluorobenceno (16 g, 83 mmoles) en 8 mi de THF a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de -65°C. La reacción se agita durante 2.5 horas y se agrega una solución de yodo metano (10.3 mi, 166 mmoles) en 8 mi de THF a la reacción. Se remueve el baño de hielo y se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 2 horas se enfría rápidamente la reacción con agua y IN HCl. La capa acuosa se extrae dos veces con éter. Los agentes orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S0 . La remoción del solvente produce el producto deseado.

Acido 3-metil-2,4-difluorobenzo¡co Se disuelve 3-Metil-2,4-difluoro-bromobenceno (16.07 g 77.6 mmoles) en 120 mi de éter anhídrico y se enfrían en un baño de hielo seco/acetona. Se agrega mediante goteo una solución de butilitio (20.5 mi) de una solución de 2.5 M en hexanos, 76.2 mmoles) en 15 mi de éter a una velocidad para mantener la temperatura debajo de -65°C. Después de 45 minutos, se hace burbujear C02 a través de la solución manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Después que se estabiliza la temperatura, el burbujeo de C02 continua conforme se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. La mezcla se enfría rápidamente con 30 mi de agua y se acidifica a pH2 con IN HCl. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con éter. Los elementos orgánicos combinados se lavan son salmuera y con bicarbonato de sodio saturado. La capa de bicarbonato se acidifica con IN HCl a pH3. El sólido resultante se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío. EJEMPLO DE PRECURSOR C 3-hidroxi-2,4-difluoro-bromobenceno Se disuelve una cantidad de 40.2 mi de 2.0 M de litio düsopropilamina (LDA) en 80 mi de THF a -78°C y se agregan 15.4g de 2,4- difluorobromobenceno, manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La reacción se agita a -65°C durante 2 horas y se agregan 6.6. mi de hidroperóxido de t-butilo 6 M anhidro. Después de calentar a temperatura ambiente, se agregan 100 mi de agua y se acidifica la mezcla. Se retira el solvente mediante evaporación y se extrae la capa acuosa con éter. Se secan los extractos y después se concentran para dar el producto deseado. 3-metoxi-2,4-difluoro-bromobenceno Se disuelve una cantidad de 3.7 g de 3-hidroxi-2,4-difluoro-bromobenceno en 25 mi de acetona y se agregan 2.5 g de carbonato de potasio seguido por 2.2. mi de yoduro de metilo. Se agita la mezcla a 20°C durante 6 horas y se evapora el solvente. Después de la adición de diclorometano, se filtra la suspensión. La evaporación del solvente produce el producto deseado.

Acido 3-metoxi-2,4-difluorobenzoico Se utiliza un procedimiento análogo a la preparación del ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzoico iniciando con ácido 3-metoxi-2,4-difluoro-bromobenceno. EJEMPLO DE PRECURSOR D Acido 5-bromo-3-cloro-2,4-difluorobenzoico En una mezcla de 50 mi de ácido acético, se disuelven 10 mi de agua y 13 de ácido nítrico 2 g (0.014 mmoles) de ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzoico y 3.64 (0.028 moles) de bromo. Posteriormente se agrega de manera lenta una solución de 3.52 g (0.0208 moles)de nitrato de plata en 10 mi de agua. Después de 14 horas a 20°C, se filtra el precipitado y se lava con éter. Se lava la fase orgánica con bisulfito de sodio, después con agua y se seca. La remoción del solvente produce el producto deseado.

EJEMPLO DE PRECURSOR E Acido 5-n¡tro-3-cloro-2,4-d¡fluorobenzo¡co Se agrega una cantidad de 1 g de ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzoico a una mezcla de 1 mi de ácido nítrico fumante y 1.3 mi de ácido sulfúrico a 0°C. Entonces se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 30 minutos y se vierte en hielo. La filtración produce el producto deseado. El siguiente ejemplo es un ejemplo de la funcionalización de una quinolona conforme se describió en el esquema 1 anterior.

EJEMPLO DE PRECURSOR F Cloruro de 5-bromo-3-cloro-2,4-difluorobenzo¡lo Se suspende una cantidad de 5.2 g de ácido 5-bromo-3-cloro- ,4-difluorobenzoico en 30 mi de diclorometano; posteriormente se agregan 2.92 g de cloruro de oxalilo y se agregan 3 gotas de DMF en seco. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se aisla el compuesto deseado después de la evaporación del solvente.

Acetato de etilo 5-bromo-2,4-difluoro-3-cloro-benzoilo Se suspende una cantidad de 0.475 g de magnesio en 1.5 mi de etanol y se agregan 0.16 mi de tetracloruro de carbono. Se agrega mediante goteo una solución de 3 mi de dietilmalonato en 15 mi de etanol y se agita la mezcla a 60°C hasta la disolución completa del magnesio. Se enfría la mezcla a -5°C y se agregan mediante goteo 5.5.g de cloruro de 5-bromo-3-cloro-2,4-difluorobenzoilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se agregan 50 mi de éter dietílico, 20 mi de agua; entonces se acidifica la mezcla con ácido clorhídrico concentrado. Después de la separación de la fase orgánica y de la remoción del solvente, el residuo es suspendido en 40 mi de agua y se agregan 0.1 g de PTSA. La suspensión se somete a reflujo durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente y se extrae con éter dietílico. El producto deseado se obtiene después de la evaporación del solvente.

Acrilato de Etilo 3-c¡cloprop¡lamino-2-(5-bromo-2,4-difluoro-3- cloro-benzoilo Se disuelve una cantidad de 6.2 g de acetato de etilo 5-bromo- ,4-difluoro-3-cloro-benzoilo en una mezcla de 4.4. mi de anhídrido acético y 4.5 mi de ortoformiato de trietilo. Después de 2 horas de reflujo, se evapora el reactivo excedente, se disuelve el residuo en 20 mi de etanol y la solución resultante se enfría a 0°C. Se agrega un volumen de 2ml de ciclopropilamina y después de 30 minutos, el producto deseado es aislado mediante filtración y secado con aire. 6-bromo-1-c¡clopropil-1 ,4-d¡h¡dro-7-fluoro-8-cloro-4-oxo-guinolin- 3-carboxilato de etilo Se disuelve una cantidad de 2.48 g de 3-ciclopropilamino-2-(5-bromo-2,4-difluoro-3-clorobenzoilo) acrilato de etilo en 15 mi de THF y se agregan mediante porciones 0.27 g de hidruro de sodio al 60%. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se vierte en 100 mi de agua y el producto deseado se aisla por filtración y secado con aire. 1 -ciclopropil-1 ,4,-dihidro-7-fluoro-8-cloro-6 metil-4-oxoguinolin-3 carboxilato de etilo Se combinaron 6-bromo-8-cloro-1-ciclopropil-7-fIuoro-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0.26 mmoles), cloruro de litio (0.033 g, 0.77 mmoles), tris(dibenz¡lideacetona)dipaladio (0) (0.024 g, 0.026 mmoles), tetrametilestaño (0.093 g, 052 mmoles) y 5 mg de hidroxitolueno butilado (2,6-di-ter-butil-4-metil-fenol-BHT) en 8 mi de formamida de dimetilo (DMF) y se calentaron a 70-75°C durante 18 horas. Entonces se remueve el solvente en vacío. El residuo es triturado con hexanos después sometido a cromatografía con metanol al 1% en cloroformo sobre sílice para producir el producto deseado. Los siguientes ejemplos son ejemplos de síntesis típicas de una quinolona de 8-metoxi y 8-cloro de la presente invención conforme se describe en el esquema II. Las últimas dos etapas permiten la variación a R7 utilizando una amina diferente.

EJEMPLO G Preparación de: Cloruro de 3-metoxi-2-4-difluorobenzoilo Se suspende una cantidad de 43.9 g de ácido 3-metoxi-2-4-difluorobenzoico en 300 mi de diclorometano y se agregan 25 mi de cloruro de oxalilo seguido por 4 gotas de DMF en seco. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas y se remueve el solvente mediante evaporación para producir el producto deseado. 2,4-difluoro-3-metoxi-benzoil acetato de etilo Se disuelve una cantidad de 26.4 g de malonato de monoetilo en 700 mi de THF. La solución se enfría a -50°C y se agregan 160 mi de 2.5. M n-butilitio manteniendo la temperatura por debajo de -50°C. La temperatura inicialmente se eleva a 0°C y se enfría nuevamente a -50°C. Se agrega una cantidad de 20.6 g de cloruro de 3-metoxi-2-4-difluorobenzoilo manteniendo la temperatura a -50°C, posteriormente se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agrega ácido clorhídrico hasta que el pH se vuelva ácido. Se lava la fase orgánica con bicarbonato de sodio y se seca, y la evaporación del solvente produce el producto deseado. 3-cicloprop¡lam¡no-2-(2,4-difluoro-3-metox¡-benzoil acrilato de etilo A una mezcla de 50 mi de anhídrido acético y 50 mi de ortoformiato de trietilo se agregan 52.94 g de 2,4-d¡fluoro-3-metoxi-benzoil acetato de etilo. La mezcla se somete a reflujo durante 2 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se remueve el reactivo excedente mediante evaporación para proveer un aceite espeso, mismo que es disuelto en 150 mi de etanol. Entonces se agrega una cantidad de 17.1 g de ciclopropilamina mientras se mantiene la temperatura aproximadamente a 20°C. El producto deseado es aislado mediante filtración y secado con aire. 1-c¡clopropil-1 ,4-dihidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-guinol¡n-3- carboxilato de etilo Se agrega una cantidad de 30.3 g de 3-ciclopropilamino-2-(2,4-difluoro-3-metoxi-benzoil) acrilato de etilo a 230 mi de THF seco. Se agrega en porciones una cantidad de 4.1 g de hidruro de sodio al 60% en aceite manteniendo la temperatura por debajo de 40°C. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se vierte en 1.5 L de agua. El producto deseado es aislado mediante filtración y secado con aire.

Acido 1 -ciclopropil-1 -4-dihidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -guinolín- 3-carboxílico Se someten a reflujo durante 2 horas, una cantidad de 28.6 g de carboxilato de etil-1 -ciclopropil-1 -,4-dihidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-quinol¡n-3 y 300 mi de una mezcla de ácido acético, agua, ácido sulfúrico (8/6/1 ). La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y el producto deseado se recolecta mediante filtración.

Complejo de difluoruro bórico-ácido 1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-7-fluoro-8-metoxi- 4-oxo-qu¡nolin-3-carboxílico Se disuelven una cantidad de 1.0 g de ácido 1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico en 10 mi de THF y se agregan 1.76 mi de eterato de trifluoruro bórico. La mezcla se agita a 60°C durante 2 horas, después se enfría a temperatura ambiente. El producto deseado es recolectado mediante filtración y secado con aire.

Acido 7-1Y3RHIS fer-butoxicarbonilaminoetil)-1-pirrolidinill1 - ciclopropil-8-metoxi 1 ,4-dihidro-4-oxo guinolin-3-carboxílico Se disuelve una cantidad de 0.1 g de ácido 1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxíl¡co en 2 mi de acetonitrilo; posteriormente, se agregan 0.16 mi de diisopropiletilamina y 0.08 g de 3R- (I S-íer-butoxicarbonilaminoetil)pirrolidina. La mezcla se agita a 60°C durante 24 horas, y después se remueve el solvente mediante evaporación. Se disuelve el residuo en 5 mi de etanol y 2 mi de trietilamina. La solución se agita a 80°C durante 4 horas, después se evapora hasta obtener el secado. El compuesto deseado es aislado mediante cromatografía de columna.

Clorhidrato de ácido 7-r(3R)-(1 S-Am¡noetil)-1 -pirrolid¡n¡n-1- ciclopropil-8-metoxi-1 ,4-dihidro-oxo-guinolin-3-carboxílico Se disuelve una cantidad de 54 mg de ácido 7-[(3R)-(1 S-fer-butoxicarbonilaminoetil)-1 -pirrolidinilj-1 -ciclopropil-8-metox¡-1 ,4-dihidro-4-oxo-quinoIin-3-carboxílico en 2 mi de etanol y 0.5 mi de ácido clorhídrico concentrado. Después media hora a temperatura ambiente, el compuesto deseado es recolectado mediante filtración después de enfriar la mezcla en un baño de hielo.

EJEMPLO H Preparación de: Cloruro de 3-cloro-2,4-difluorobenzoilo Se suspenden una cantidad de 6.0 g de ácido 3-cloro-2,4-difluorbenzoico en 20 mi de diclorometano. Posteriormente, se agrega una cantidad de 2.99 mi de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se recolecta el producto deseado después de evaporación del solvente. 2,4-difluoro-3-cloro-benzoil acetato de etilo Se suspende una cantidad de 0.728 g de magnesio en 5 mi de etanol y se agrega 0.1 mi de tetracloruro de carbono. Se agrega una solución de 4.6 mi de malonato de dietilo en 20 mi de etanol y se agita la reacción a 60°C hasta la disolución completa del magnesio. Posteriormente, se agregan 6.1 g de cloruro de 3-cloro-2,4-difluorobenzoilo y se agita la reacción por toda la noche. Después de la evaporación del solvente, Se somete a tratamiento el residuo con ácido clorhídrico y se extrae el producto orgánico mediante acetato de etilo. Después de la evaporación del solvente, se suspende el residuo en 50 mi de agua y se agregan 100 mi de PTSA. La suspensión se somete a reflujo durante 4 horas después se enfría a temperatura ambiente. Se extrae el compuesto deseado con acetato de etilo y se recupera mediante evaporación del solvente. 3-ciclopropilamino-2-(2,4-difluoro-3-cloro-benzoil) acrilato de etilo A una mezcla de 7.03 mi de ortoformiato de trietilo y 6.65 mi de anhídrido acético se agregan 7.6 g de 2,4-difluoro-3cloro-benzoil acetato de etilo. La solución se somete a reflujo durante 4 horas y se remueve el exceso del reactivo mediante evaporación. El aceite espeso residual se disuelve en una mezcla de 10 mi de etanol y 2 mi de éter dietílico y se enfrían en un baño de hielo. Posteriormente, se agrega ciclopropilamina (1.3 mi). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, el producto deseado es aislado mediante filtración. 1 -ciclopropil-1 ,4-dih¡dro-7-fluoro-8-cloro-4-oxo-guinolin-3 carboxilato de etilo Se disuelve una cantidad de 2.8 g de 3-ciclopropiIamino-2-(2,4-difluoro-3-clorobenzo¡l) acrilato de etilo en 25 mi de THF y se agrega en porciones 0.37 g de hidruro de sodio al 60%. Después de 30 minutos, el solvente se evapora; el residuo se vuelve a disolver en acetato de etilo y se lava con agua. El producto deseado es recolectado mediante la remoción del solvente.

Acido 1 -ciclopropil-1 ,4-dih¡dro-7-fluoro-8-cloro-4-oxo-guinolin-3- carboxílico Se disuelve una cantidad de 1.93 g de 1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-7-fluoro-8-cloro-4-oxo-quinolin-3-carboxilato de etilo en 30 mi de una mezcla de ácido acético, agua y ácido sulfúrico (8/6/1 ); la mezcla se somete a reflujo durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente. El compuesto deseado es recolectado mediante filtración y secado con aire.

Acido 7-f(3R)-(1 S-fer-butoxicarbonilaminoetil)-1 -pirrolidinill-1 - ciclopropil-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxo-quinolin-3-carboxílico Se disuelve una cantidad de 0.1 g de complejo de difluoruro bórico-ácido 1-cicIopropil-1 ,4-dihidro-7-fIuoro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico, en 2 mi de acetonitrilo; después se agregan 0.16 mi de diisopropiletilamina y 0.08 g de 3R-(1 S-ter-butoxicarbonilaminoetil)pirrol¡dina. La mezcla se agita a 60°C durante 24 horas, y después se remueve el solvente mediante evaporación. Se disuelve el residuo en 5 mi de etanol y 2 mi de trietilamina. Se agita la solución a 80°C durante 4 horas, después se evapora hasta el secado. El compuesto deseado es aislado mediante cromatografía de columna.

Clorhidrato de ácido 7-r(3R)-(1 S-Aminoetil)-1 -pirrolidinill-1- cicloprop¡l-8-metoxi-1 ,4-dih¡dro-4-oxo-guinolin-3-carboxílico Se disuelve una cantidad de 54 mg de ácido 7-[(3R)-(1 S-ter- butoxicarbonilaminoet¡l)-1 -pirrolidin¡l]-1 -ciclopropil-8-metox¡-1 ,4-dihidro-4-oxo-quinolin-3-carboxílico en 2 mi de etanol y 0.5 mi de ácido clorhídrico concentrado. Después de media hora a temperatura ambiente, se enfría la mezcla en un baño de hielo, y se recolecta el compuesto deseado mediante filtración.

EJEMPLO J Preparación de: Metansulfonato de ácido 7-r(3R)-(1 S-metilaminoetil)-1-pirrolidinill- 1-ciclopropil-8-metoxi-1 ,4-dih¡dro-4-oxo-quinolin-3-carboxílico Se disuelve una cantidad de 1.775 g de éster de difluoruro bórico-ácido 1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico en 12 mi de dimetilformamida; después se agregan 3.35 mi de trietilamina y 1.050 g de 3R-(1 S-metilaminoetil)-1 -pirrolidina. Se agita la mezcla a 50°C durante 18 horas y se remueve el solvente mediante evaporación. Se vuelve a disolver el residuo en 20 mi de etanol y 7 mi de trietilamina. Se somete la solución a reflujo a 80°C durante 24 horas, y después se evapora hasta el secado. El material deseado es aislado mediante recristalización de isopropanol y metanol. Este material es suspendido en 15 mi de etanol y se calienta ligeramente. La suspensión se somete a tratamiento con 0.3 mi de ácido metansulfónico y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla en un baño de hielo, y se recolecta el compuesto deseado mediante filtración.

EJEMPLO K Preparación de: 1 -Bencil-4R-(1 S-ter-butoxicarbonílaminoetil)-2-pirrolid¡nona Se suspende hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1.06 g, 26.4 mmoles) en DMF. Se agrega 4R-(1 S-ter-butoxicarbonilaminoetil)-2-p¡rrolid¡nona (5.04 g, 22.0 mmoles) como una solución en DMF durante el transcurso de 5 minutos. Se permite que la solución se agite durante 1 hora después de lo cual, se agrega bromuro de bencilo (3.76 g, 22.0 mmoles) y se permite que la solución se agite durante toda la noche. Se remueve el DMF bajo presión reducida y el sólido remanente se divide entre agua y acetato de etilo. Se retira la capa orgánica y se extrae la capa de agua dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan una vez con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se dejan evaporan para rendir un sólido blanco. 1 -Bencil-4R-(1 S-aminoetil)-2-pirrolidinona Se disuelve 1 -bencil-4R-(1 S-fer-butoxicarbon¡lam¡noet¡l)-2-pirrolidinona (6.57 g, 20.6 mmoles) en 40 mi de etanol absoluto y se agregan 10 mi de 12N HCl con agitación. Se agita la solución durante 2 horas, tiempo en el cual la solución se lleva a un pH mayor de 12 mediante la adición de hidróxido de amonio. Se extrae la solución tres veces con 300 mi de diclorometano. Se secan las porciones orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan para rendir un aceite ámbar. 1-Benc¡l-4-(2'.2',5',5'-tetramet¡l-2',5'-disila-1 '-azaciclopentil)etil-2-pirrolidinona Se disuelve 1-bencil-4R-(1 S-aminoetil)-2-pirrol¡d¡nona (2.47 g, 1 1.3 mmoles) en 25 mi de diclorometano y 12 mi de diisopropiletilamina. Se agrega bis(clorodimetilsilil)etano (4.88 g, 22.6 mmoles), y se agita la reacción bajo argón durante 3 horas. Se enfría rápidamente la reacción mediante la adición de cloruro de amonio saturado y se lava dos veces con agua. Se remueve el diclorometano y se vuelve a disolver el residuo en éter y se filtra cualquier sólido. Se remueve el éter en vacío para rendir un aceite rojizo. 4-Benc¡l-6-(2',2',5'.5'-tetrametil-2',5'-disila-1 '-azaciclopentil)etil-4-azaspiro 2.41heptano Se lleva a -70°C una mezcla de 160 mi de THF y 38 mi de 1 M bromuro de etiimagnesio en THF (38.0 mmoles). Se agrega rápidamente isopropóxido de titanio (4.85 g, 17.1 mmoles) y la solución se torna color naranja claro. Después de 2 minutos, se agrega mediante goteo 1 -bencil-4-(2,,2',5,l5,-tetrametil-2',5'-dis¡la-1 '-azaciclopentil)etil-2-pirrolidinona (3.85 g, 10.7 mmoles) en THF. La mezcla resultante se agita durante 15 minutos a -70°C y después se permite que se caliente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfría rápidamente mediante la adición de 200 mi de cloruro de amonio medio saturado; se filtra la suspensión resultante. Se extrae el filtrado 3 veces con 150 mi de éter. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan para rendir un aceite amarillo claro. 4-Bencil-6R-(1 S-f-butoxicarbonilaminoetil)-4-azaspirof2,41 heptano Se disuelve 4-Bencil-6-(6-(2,,2,,5,,5,-tetrametil-2,,5,-disila-1 '- azacicIopentil)etil-4-azaspiro[2.4]heptano (0.89 g, 2.4 mmoles) en 10 mi de etanol absoluto y 5 mi de ácido acético glacial. Después de agitar durante una hora, se remueve el solvente en vacío, y se vuelve a disolver la muestra en etanol y se somete a tratamiento con di-fer-butil dicarbonato (1.05 g, 4.8 mmoles) y trietilamina (0.49 g, 4.8 mmoles). Se permite que la mezcla se agite durante toda la noche. Se evaporan el solvente y la trietilamina en exceso y el residuo se somete a cromatografía de vaporización instantánea (3:2 hexano/ acetato de etilo v/v) para obtener el compuesto deseado. 3R-(1S-fer-Butoxicarbonilaminoetil)-5-etilpirrol¡d¡na Se disuelve 4-Bencil-6R-(1 S-í-butoxicarbonilaminoetil)-4-azaspiro[2.4]heptano (0.31 g, 0.9 mmoles) en 5 mi de metanol y se mezclan con hidróxido de paladio sobre carbón (0.10 g) y paladio sobre carbón activado (0.05 g). Se coloca la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.09 kg/cm2 y se agita durante toda la noche. Entonces se filtra la solución para remover el catalizador y el filtrado se concentra para rendir 3-ter-butox¡carbinilaminoetil-5-etilpirrol¡dina como un aceite claro.

Ester de difluoruro bórico y ácido 7-í3R-(1 S-fer-Butoxicarbonilam¡noetil)-5-etil-1 -pirrolid¡nil"|-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-guinolincarboxílico Se disuelve 3R-(1 S-ter-butoxicarbonilaminoetil)-5-etilpirrol¡dina (0.17 g, 0.7 mmoles) en DMF y se agita en la presencia de ácido 1 -ciclopropil-7-fluoro-1 ,4-d¡h¡dro-8-metox¡-4-oxo-3-quinolincarboxíl¡co, éster de difluoruro bórico (0.13 g, 0.4 mmoles) y trietilamina a 40°C durante varias horas hasta que la reacción está completa. Se remueve el solvente en vacío y el residuo se tritura con agua para rendir el compuesto objetivo como un sólido.

Acido 7-Í3R-Q S-fer-Butoxicarbonilaminoetil)-5-etil-1 -pirrolidinill-1 -ciclopropil-1 ,4-dih¡dro-8-metoxi-4-oxo-3-guinolincarboxílico Se agita ácido 7-[3R-(1 S-ter-butoxicarbonilam¡noet¡l)-5-et¡l-1-pirrolidinil]-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-qu¡nol¡ncarboxílico, éster de difluoruro bórico (0.20 g, 0.4 mmoles) en una solución de 1 :1 etanol/trietilamina durante varias horas hasta que la remoción del éster de boronato esté completa. Se evapora el solvente en vacío y el residuo se tritura con agua para rendir el producto deseado.

Clorhidrato de ácido 7-r3R-(1 S-Aminoetil)-5-etil-1 -pirrol¡dinin-1-ciclopropil-1 ,4-dih¡dro-8-metoxi-4-oxo-3-guinolincarboxílico Se agita ácido 7-[3R-(1 S-íer-butoxicarbonilaminoetil)-5-etil-1-pirrolidinil]-1-cicloprop¡I-1 ,4-dih¡dro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico (0.18 g, 0.4 mmoles) en una mezcla 1 :1 de etanol y HCl concentrado hasta que la reacción esté completa. El solvente se remueve en vacío y el residuo se purifica mediante recristalización de etanol.

EJEMPLO L Preparación de: 3-amino-4-metilpiperidina Se suspende una cantidad de 5.0 g de 3-nitro-4-met¡lpir¡d¡na, 0.5 g de óxido de rutenio, 0.5 g de rodio en aluminio, y 0.5 g de óxido de platino en 20 mi de solución de amoníaco y 10 mi de metanol. Se somete la mezcla a alta temperatura y a gas hidrógeno de alta presión. Se obtiene el producto deseado mediante preparación acuosa.

Complejo de difluoruro bórico-ácido 7-r3-Amino-4-met¡lpiper¡d¡nin-1-cicloprop¡l-1 ,4-d¡hidro-8-metox¡-4-oxo-guinolin-3-carboxílico Se disuelven cantidades de 2.62 g de complejo de difluoruro bórico y ácido 1-c¡clopropil-1 ,4-d¡hidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico y 1.38 g de 3-amino-4-metilpiperidina en 48.0 mi de dimetilformamida y 4.50 mi de trietilamina. Después de dejar la solución toda la noche a temperatura ambiente, ésta se evapora hasta el secado. El producto deseado es aislado mediante recristalización.

Acido 7-r3-amino-4-metilpiperidinip-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-guinolin-3-carbox?lico Se disuelve una cantidad de 0.263 g de complejo de difluoruro bórico-ácido 7-[3-Amino-4-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metox¡-4-oxo-3-guinolin-3-carboxílico en 6 mi de etanol, y se agregan 1.75 mi de trietilamina. Se calienta la solución a reflujo durante 2 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se evapora la solución hasta el secado y el producto deseado es aislado mediante recristalización.

Sal de clorhidrato de ácido 7-f3-amino-4-metilpiperidinill-1-cicloprop¡l-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-guinolin-3-carboxílico Se suspende una cantidad de 0.20 g de ácido 7-[3-amino-4-metilpiperidin¡l]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-qu¡nolin-3-carboxílico en 1.0 mi de etanol. Su pH se ajusta a 2 con cloruro de hidrógeno para obtener el producto deseado después de la evaporación del solvente.

EJEMPLO M Preparación de: 2-í2,4-difluoro-3-metox¡benzoil)-3-et¡laminoacrilato de etilo A una mezcla de 3.7 mi de anhídrido acético y 4.3 mi de ortoformiato de trietilo (26 mmoles) se agregan 4.15 g de 2,4-difluoro-3-metoxi-benzoil acetato de etilo (16 mmoles). La mezcla se somete a reflujo durante 4 horas, se enfría a temperatura ambiente y se remueve el reactivo en exceso bajo presión reducida para proveer un aceite espeso. Se utiliza el producto sin purificación adicional disolviéndolo en 12 mi de etanol absoluto. Posteriormente se agrega una cantidad de 8 mi de etilamina (solución 2.0 M en THF) a 0°C y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El producto deseado es aislado mediante filtración y lavado con etanol frío. 1-et¡l-1 ,4-dih¡dro-7-fluoro-metoxi-4-oxo-3-quinolincarbox¡lato de etilo Se agrega 2-(2,4-d¡fluoro-3-metox¡)-3-etilaminoacr¡lato de etilo (1.75 g, 5.6 mmoles) a THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se agrega en pociones hidruro de sodio (335 mg, 8.3 mmoles) durante 2 minutos manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 10°C. La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 50 minutos adicionales y se enfría a 0°C. La adición cuidadosa de agua enfría rápidamente la reacción, la cual es extraída con diclorometano. La capa orgánica se lava dos veces con salmuera, se seca sobre MgS0 , y se concentra bajo presión reducida para rendir el compuesto deseado como un sólido.

Acido 1 -etil-1 ,4-d¡hidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-3-guinolin-carboxílico Se suspende 1 -etil-1 ,4-dih¡dro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-3-guinolincarboxilato de etilo (1.37 g, 4.7 mmoles) en una mezcla de ácido acético: agua: ácido sulfúrico (8:6:1 ). La mezcla se somete a reflujo durante 3 horas, y después se enfría a temperatura ambiente. Se filtran los cristales y se enjuagan con agua fría.

Ester de difluoruro bórico de ácido 1 -etil-1 ,4-dihidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-3-guinol¡ncarboxíl¡co A (985 mg, 3.7 mmoles) de ácido 1 -etil-1 ,4-dihidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico disuelto en THF anhidro (10 mi) se agrega eterato de trifluoruro bórico (940 mi, 7.4 mmoles). La mezcla se calienta a 65°C durante 4 horas y se permite que enfríe a temperatura ambiente durante toda la noche. Se lavan los cristales filtrados con hexanos para producir el producto deseado.

Acido 7-í3R-(1 S-ter-butoxicarbonilaminoetil)-1 -pirrolidinill-l -etil-8-metox¡-1 ,4-dihidro-4-oxo-guinolin-3-carboxílico Se disuelven éster de difluoruro bórico de ácido 1 -etil-1 ,4-dihidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-qu¡nolin-3-carboxílico (0.17 g, 0.5 mmoles), 3R-(1 S-íer-butoxicarbonilam¡noetil)-pirrol¡dina (0.1 1 g, 0.5 mmoles) y trietilamina (0.3 mi, 2.0 mi) en 5 mi de DMF. Se agita la mezcla a 60°C durante 24 horas y se remueve el solvente bajo presión reducida. El sólido obtenido de la filtración se lava con una pequeña cantidad de agua y se vuelve a disolver en 5 mi de metanol con 1 mi de trietilamina. La solución se calienta a 70°C durante 6 horas y después se evapora hasta el secado para producir el producto deseado.

Clorhidrato de ácido 7-í3R-(1 S-aminoetil)-1-pirrolidinin-1-etil-8-metoxi-1 ,4-dih¡dro-4-oxo-guinolin-3-carboxílico Se disuelve una cantidad de 110 mg de ácido 7-[3R-(1 S-ter-butoxicarbonilaminoetil)-1 -pirrolidinil]-1 -etil-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxo-quinolin- 3-carboxílico en 2 mi de etanol y 2 mi de ácido clorhídrico concentrado.

Después de 2 horas a temperatura ambiente, se obtiene el sólido después de la evaporación del solvente y recristalización en etanol.

EJEMPLO N Preparación de: Complejo de difluoruro bórico-ácido 7-f3-aminopiperidinin-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-guinolin-3-carboxílico Se mezclan cantidades de 2.62 g de complejo de difluoruro bórico-ácido 1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico y 2.08 g de sal de diclorhidrato de 3-aminopiperidina en 48.0 mi de dimetilformamida y 4.50 mi de trietilamina. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, se enfría la solución y se filtra para dar el producto deseado.

Acido 7-r3-aminopiperidin¡p-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-guinolin-3-carboxilico Se disuelve una cantidad de 0.253 g de complejo de difluoruro bórico-ácido 7-[3-aminopiperidinil]-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxíIico en 6 mi de etanol, y se agregan 1.75 mi de trietilamina. Se calienta la solución a reflujo durante 2 horas y la mezcla se evapora hasta el secado bajo presión reducida. El producto deseado es aislado mediante recristalización.

Sal de diclorhidrato de ácido 7-r3-aminopiperid¡n¡n-1-c¡clopropil- 1.4-d¡hidro-8-metoxi-4-oxo-guinolin-3-carboxíl¡co Se suspende una cantidad de 0.19 g de ácido 7-[3-aminopiperid¡nil]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metox¡-4-oxo-quinolin-3-carboxílico en 1.0 mi de etanol. El pH de la solución se ajusta a 2 con la adición de cloruro de hidrógeno. El producto deseado se obtiene mediante evaporación del solvente.

Composiciones de la invención Las composiciones de esta invención comprenden: a) Una cantidad segura y efectiva del compuesto de la invención. b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. Puede comprender también opcionalmente otros agentes antimicrobianos u otros agentes activos, que pueden o no pueden actuar sinergísticamente con la invención. Una "cantidad segura y efectiva" de una quinolona es una cantidad que es efectiva, para inhibir el crecimiento microbiano en el sitio de una infección que ha de tratarse en un hospedero, sin efectos secundarios adversos indeseables (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica), acordes con una relación razonable de beneficio/riesgo cuando se utiliza conforme al modo de esta invención. La "cantidad segura y efectiva" específica variará según algunos factores determinados como la condición particular que se ha de tratar, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si existe), la forma específica de dosis que se va a utilizar, el excipiente empleado, la solubilidad de la quinolona en el mismo, y el régimen de dosis deseado para la composición. Las composiciones de esta invención preferiblemente se proveen en forma de dosis unitaria. Como se utiliza en la presente, una "forma de dosificación unitaria" es una composición de esta invención que contienen una cantidad de una quinolona que es adecuada para la administración a un humano o a un sujeto animal inferior, en una simple dosis, de acuerdo con el buen ejercicio de la medicina. Estas composiciones preferiblemente contienen de alrededor de 30 mg, muy preferiblemente de alrededor de 50 mg, muy preferiblemente aún de alrededor de 100 mg, y de preferencia hasta aproximadamente 20,000 mg, con más preferencia hasta alrededor de 7,000 mg, con mas preferencia aún hasta 1 ,000 mg aproximadamente, y con mayor preferencia muy hasta alrededor de 500 mg, de una quinolona. Las composiciones de esta invención pueden ser en cualquier variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para la administración oral, rectal, tópica o parenteral. Dependiendo de la rutina particular de administración deseada, se puede utilizar una variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica. Estos incluyen rellenadores sólidos o líquidos, diluyentes, hidrótropos, agentes activos de superficie, y sustancias encapsuladoras. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, que no interfieran sustancialmente con la actividad antimicrobiana de la quinolona. La cantidad de excipiente empleado en conjunto con la quinolona es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria de la quinolona. Las técnicas y composiciones para elaborar las formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias, todas ellas incorporadas en la presente, a modo de cita: Modern Pharmaceutics, Vol. 7, Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979), Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981 ); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a Edición (1976). Principalmente, los excipientes farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones reguladoras de pH de fosfato, emulsificantes, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos. Los excipientes preferidos para la administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. Preferiblemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable, en composiciones para administración parenteral, comprende al menos aproximadamente 90% en peso de la composición total. Además, las dosificaciones para inyección se pueden preparar en forma seca o liofilizada. Dichas formas se pueden reconstituir con agua o solución salina, dependiendo de la preparación de la forma de dosis. Dichas formas se pueden empacar como dosis individuales o dosis múltiples para un manejo más fácil. Cuando se utilizan dosificaciones liofilizadas o secas, la forma de dosis reconstituida es preferiblemente isotónica y a un pH fisiológicamente compatible. Se pueden utilizar varias formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos y polvos a granel. Estas formar orales comprenden una cantidad segura y efectiva, normalmente al menos de alrededor de 5% y preferiblemente de alrededor de 25% a aproximadamente 50%, de la quinolona. Las tabletas pueden ser en forma comprimida, trituradas en tableta, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento de película, o comprimidas en forma múltiple, que contengan aglutinantes adecuados, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas de granulos efervescentes, que contienen solventes adecuados, conservadores, agentes emulsificantes, agentes suspensores, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes, y agentes saborizantes, todos ellos muy conocidos para los expertos en la técnica. Los excipientes preferidos para la administración oral incluyen gelatina, propilenglicol, aceite de semillas de algodón y aceite de ajonjolí. Las composiciones de esta invención también se pueden administrar por vía tópica a un sujeto, es decir, mediante la aplicación directa en o mediante diseminación de la composición en el tejido epidérmico o epitelial del sujeto. Dichas composiciones ¡ncluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas preferiblemente comprenden una cantidad segura y efectiva, normalmente al menos de alrededor de 0.1 %, y preferiblemente de alrededor de 1 % a aproximadamente 5%, de la quinolona. Los excipientes adecuados para administración tópica preferiblemente permanecen en su lugar en la piel como una película continua, y su resistencia se elimina mediante la transpiración o inmersión en el agua. Generalmente, el excipiente es orgánico por naturaleza y capaz de ser dispersado o disuelto en el mismo con la quinolona. El excipiente puede incluir emolientes farmacéuticamente aceptables, emulsificantes, agentes espesantes, solventes y similares; estos son muy conocidos para los expertos en la técnica.

Métodos de uso de los compuestos Esta invención también provee métodos para tratar o prevenir un trastorno infeccioso en un humano o en otro sujeto animal, para administrar una cantidad segura y efectiva de una quinolona a dicho sujeto. Como se utiliza en la presente, un "trastorno infeccioso" es cualquier trastorno caracterizado por la presencia de una infección microbiana. Los métodos preferidos de esta invención se utilizan para el tratamiento de infecciones bacterianas. Dichos trastornos infecciosos incluyen (por ejemplo) infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio (tal como otitis media aguda), infecciones de los senos craneales, infecciones en los ojos, infecciones de la cavidad oral (tales como infecciones de los dientes, encías y mucosas), infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, incluyendo neumonía, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, sepsis, peritonitis, infecciones en los huesos y articulaciones, infecciones en la piel y en las estructuras de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana por cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes postoperatorios o en pacientes inmunosuprimidos (tales como los pacientes que reciben quimioterapia por cáncer o pacientes que reciben transplantes de órganos).

Los derivados de quinolona y composiciones de esta invención se pueden administrar tópica o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir la quinolona en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, mediante administración intraespinal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. La dosis específica de agentes antimicrobianos que se va a administrar, así como la duración del tratamiento, dependen mutuamente. La dosis y el régimen de tratamiento también dependerá de aquellos factores como el tipo de quinolona específica que se utilice, el patrón de resistencia del organismo infeccioso a la quinolona utilizada, la habilidad de la quinolona para alcanzar las concentraciones mínimas inhibitorias en el sitio de la infección, la naturaleza y el grado de otras infecciones (sí están presentes), los atributos personales del individuo (tal como el peso), el acatamiento del régimen de tratamiento, la edad y el estado de salud del paciente, y la presencia y severidad de cualesquiera efectos secundarios del tratamiento. Típicamente, para un adulto humano (que pese aproximadamente 70 kg), se administra por día alrededor de 75 mg, muy preferiblemente de alrededor de 200 mg, muy preferiblemente aún de alrededor de 500 mg a aproximadamente 30,000 mg, muy preferiblemente todavía de alrededor de 10,000 mg, todavía muy preferiblemente aún de aproximadamente 3,500 mg, de quinolona. Los regímenes de tratamiento preferiblemente se extienden de alrededor de 1 , preferiblemente de alrededor de 3 a aproximadamente 56 días, preferiblemente de alrededor de 20 días, en duración. Los regímenes profilácticos (tales como la prevención de infecciones oportunistas en pacientes ¡nmunocomprometidos) pueden extenderse hasta 6 meses, o más de acuerdo con el buen ejercicio de la medicina). Un método preferido de administración parenteral es a través de inyección intravenosa. Como se conoce y se ejerce en la técnica, todas las formulaciones para administración parenteral deben ser estériles. Para los mamíferos, especialmente en los humanos, (suponiendo un peso corporal aproximado de 70 kg) son aceptables las dosis individuales de alrededor de 100 mg, preferiblemente desde alrededor de 500 mg a aproximadamente 7,000 mg, muy preferiblemente de alrededor de 3,500 mg. En algunos casos, tal como los pacientes con infecciones sistémicas, o pacientes inmunocomprometidos en general, la invención puede ser dosificada vía intravenosa. La forma de dosis generalmente es isotónica y a un pH fisiológico. La cantidad de la dosis dependerá del paciente y de la severidad de la condición, así como de otros parámetros que se consideran comúnmente. La determinación de dichas dosis es adecuada dentro del alcance del ejercicio para el especialista médico si se utiliza la guía que se proporciona en la descripción detallada. Un método preferido de administración sistémica es la administración oral. Las dosis individuales varían desde alrededor de 20 mg, muy preferiblemente de alrededor de 100 mg a aproximadamente 2,500 mg, muy preferiblemente aún de alrededor de 500 mg. Se puede utilizar la administración tópica para suministrar la quinolona sistémicamente, o para tratar una infección local. Las cantidades de quinolona que se han de administrar tópicamente depende de factores determinados como la sensibilidad de la piel, el tipo y la ubicación del tejido que se va a tratar, la composición y el excipiente (si existe) que se va a administrar, la quinolona en particular que se va a administrar, así como el trastorno en particular que se va a tratar y el grado al cual se desean los efectos sistémicos (conforme se distinguen de los efectos locales).

Los siguientes ejemplos no limitativos explican los compuestos, composiciones, procedimientos y usos de la presente invención.

Ejemplo de composición P Una composición en tabletas para administración oral, de acuerdo con la presente invención, se elabora con los siguientes: Componente Cantidad Compuesto del ejemplo 15 150 mg Lactosa 120 mg Almidón de maíz 70 mg Talco 4 mg Estearato de magnesio 1 mg Se utilizan otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula I, con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo de composición Q Una cápsula que contiene 200 mg de agente activo para la administración oral, de acuerdo con la presente invención, se elabora con los siguientes: Componente Cantidad (% en p/p) Compuesto del ejemplo 18 15% Lactosa hidratada 43% Celulosa microcristalina 33% Crospovidona 3.3% Estearato de magnesio 5.7% Se utilizan otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la formula I, con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo de composición R Se elabora una composición con base salina para administración ocular, de acuerdo con la presente invención, con los siguientes: Componente Cantidad (% en p/p) Compuesto del ejemplo 63 10% Solución salina 90% Se utilizan otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la formula I, con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo de composición S Se elabora una composición intranasal para administración local, de acuerdo con la presente invención, con los siguientes: Componente Composición (% en p/v) Compuesto del ejemplo 24 0.20 Cloruro de benzalconio 0.02 EDTA 0.05 Glicerina 2.0 PEG 1450 2.0 Agentes aromáticos 0.075 Agua purificada es.

Se utilizan otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la formula I, con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo de composición T Se elabora una composición en aerosol para inhalación, de acuerdo con la presente invención, con los siguientes: Componente Composición (% en p/v) Compuesto del ejemplo 84 5.0 Acido ascórbico 0.1 Mentol 0.1 Sacarina de sodio 0.2 Propelente (F12, F1 14) es.

Se utilizan Otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la formula I, con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo de composición U Se elabora una composición oftálmica tópica, de acuerdo con la presente invención, con los siguientes: Componente Composición (% en p/v) Compuesto del ejemplo 47 0.10 Cloruro de benzalconio 0.01 EDTA 0.05 Hidroxietilcelulosa 0.5 Acido acético 0.20 Metabisulfito de sodio 0.10 Cloruro de sodio (0.9%) es.

Se utilizan otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la formula I, con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo de composición V Una composición antimicrobiana para administración parenteral, de acuerdo con esta invención, se elabora con los siguientes: Componente Cantidad Compuesto del ejemplo 93 Excipiente 30 mg/ml Excipiente: Regulador de pH de fosfato 50 mM, regulador de 0.48% pH 5 con lecitina Carboximetilcelulosa 0.53 Povidona 0.50 Metilparabeno 0.11 Propilparabeno 0.011 Se mezclan los ingredientes anteriores, formando una suspensión. Aproximadamente se administran sistémicamente 2.0 mi de la suspensión, vía inyección intramuscular, a un humano que padece de una infección del tracto respiratorio inferior, con la bacteria Streptococcus pneumoniae presente. Esta dosis se repite dos veces al día, por 14 días aproximadamente. Después de 4 días, se calman los síntomas de la enfermedad, indicando que el patógeno ha sido radicado sustancialmente. Se utilizan otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula I, con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo de la composición W Se elabora una composición antimicrobiana con recubrimiento entérico para administración oral, de acuerdo con esta invención, que comprende la siguiente tableta con centro: Componente Cantidad (mg) Compuesto del ejemplo 17 350.0 Maltodextrina 30.0 Estearato de magnesio 5.0 Celulosa microcristalina 100.0 Dióxido de silicio coloidal 2.5 Povidona 12.5 Los componentes se mezclan en una mezcla a granel. Las tabletas comprimidas están formadas, utilizando los métodos de tableteado conocidos en la técnica. Después se recubre la tableta con una suspensión de ácido metacrílico/polímero de éster de ácido metacrílico en isopropanol/acetona. Un humano, que tiene una infección de tracto urinario con la bacteria Escherichia coli presente, se le administran dos de las tabletas vía oral, cada 8 horas durante 4 días. Los síntomas de la enfermedad se calman, indicando la erradicación sustancial del patógeno. Se utilizan otros compuestos, que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula I, con resultados sustancialmente similares. Todas las referencias descritas en la presente se incorporan en la misma a modo de cita. Aunque se han descrito las modalidades particulares de la presente invención, será obvio para aquellos expertos en la técnica, que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones de la invención materia de la presente, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. La intención es abarcar, en las reivindicaciones anexas, todas aquellas modificaciones que estén dentro del alcance de esta invención.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde: a) X se selecciona de b) R1 se selecciona de cicloalquilo de C3 a C5, alcanilo de Ci a C2, alquenilo lineal de C2 a C3, alcanilo o alquenilo ramificado de C3 a C4) todas las porciones determinadas de alquilo o cicloalquilo siendo no sustituidas o sustituidas con desde 1 a 3 fluoro; y fenilo, no sustituido o sustituido con desde 1 a 3 fluoro, o con un hidroxi en la posición 4; c) R3 es hidrógeno o hidroxi; d) R5 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcanilo de Ci a C2, alquenilo de C2, y metoxi, todas las porciones alquilo y metoxi siendo no sustituidas o sustituidas con desde 1 a aproximadamente 3 fluoro; e) R6 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, aminocarbonilo, bromo, ciano, alcanilo de Ci a C2, alquenilo o alquinilo de C2 a C4, todas las porciones determinadas alquilo siendo no sustituidas o sustituidas con desde 1 a 3 fluoro, o dichas porciones metilo o etilo siendo opcionalmente sustituidas con un hidroxi o un amino; f) R8 se selecciona de cloro, bromo, metoxi, metiltio, alcanilo de Ci a C2, alquenilo de C2 a C , todas las porciones determinadas de alquilo, metoxi y metiltio siendo no sustituidas o sustituidas con desde 1 a 3 fluoro; g) R7 es amino, el cual está unido a un carbono de anillo de X, el cual no es adyacente al nitrógeno de anillo, el amino siendo no sustituido o sustituido con uno o dos alcanilo de Ci a C3; o aminoalcanilo, el cual está unido a cualquier carbono de anillo de X, y es alcanilo de C1 a C3 sustituido con un amino, el amino siendo no sustituido o sustituido con uno o dos alcanilo de C1 a C3; h) cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcanilo de C1 a C4, alquenilo o alquinilo de C2 a C6, y un anillo de alquilo fusionado o de espirociclo de C3 a C6, dichas porciones alquilo siendo no sustituidas o sustituidas con desde 1 a 3 fluoro; y j) una porción R7 descrita en g) y una porción R9 descrita en h), se pueden unir opcionalmente formando de esta manera un anillo fusionado o de espirociclo con el anillo que contiene nitrógeno mostrado en a), el anillo fusionado o de espirociclo comprende de 2 a 5 carbonos de anillo y 0 ó 1 nitrógeno de anillo, pero si dichos anillos están fusionados, R8 es diferente de cloro o bromo; un isómero óptico, diastereómero o enantiómero de los mismos; una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o éster biohidrolizable, amida o imida de los mismos.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: a) X es : b) R3 es hidroxi; c) R1 es seleccionado de cicloalcanilo de C3 a C5| metilo, etilo, etenilo, isopropilo, ¡sopropenilo, isobutilo, isobutenilo, t-butilo, todas las porciones determinadas de alquilo o cicloalcanilo siendo no sustituidas o sustituidas con desde 1 a 3 fluoro; y fenilo, no sustituido o sustituido con desde 1 a 3 fluoro; o con un hidroxi en la posición 4-; preferiblemente de ciclopropilo, etilo, fenilo sustituido con 1 a 3 fluoro y 4-hidroxifenilo; d) R5 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, fluoro, cloro, bromo y metilo, el metilo siendo no sustituido o sustituido con desde 1 a 3 fluoro; preferiblemente de hidrógeno, hidroxi, cloro, bromo, amino y metilo, el metilo siendo no sustituido o sustituido con desde 1 a 3 fluoro; e) R6 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, aminocarbonilo, bromo, ciano, metilo y etenilo, el etenilo siendo no sustituido o sustituido con desde 1 a 3 fluoro, el metilo siendo no sustituido o sustituido con un hidroxi o amino desde 1 a 3 fluoro; preferiblemente de hidrógeno, hidroxi, y metilo, el metilo siendo no sustituido o sustituido con desde 1 a 3 fluoro; f) R8 se selecciona de cloro, bromo, metoxi o metiltio no sustituido o sustituido con desde 1 a 3 fluoro; preferiblemente de cloro, metoxi, metiltio, monofluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; g) R7 es amino no sustituido o sustituido con un alcanilo de Ci a C3 o dos metilos, o aminoalcanilo que es metilo o etilo o isopropilo sustituido con un amino no sustituido o sustituido con un metilo o etilo o dimetilo; preferiblemente R7 se selecciona de amino, metilamino, aminometilo, metilaminometilo, 1-aminoetilo, 1-metilaminoetilo, 1-amino-1-metiletilo y 1-metilamino-1-metiletilo; y h) no más de dos carbonos de anillo de X tienen un R9 sin hidrógeno unido a ellos; preferiblemente cualquier R9 sin hidrógeno es metilo, etilo, dimetilo o espirociclopropilo.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque: a) R1 es ciclopropilo o etilo, no sustituido o sustituido con desde 1 a 3 fluoro; preferiblemente ciclopropilo; b) R5 es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, amino y metilo; preferiblemente hidrógeno; c) R6 es hidrógeno; d) R8 es metoxi o metiltio o cloro, preferiblemente metoxi o metiltio; y e) solamente un carbono de anillo de X tiene R9 sin hidrógeno, dicho R9 sin hidrógeno preferiblemente es metilo o dimetilo o espirociclopropilo; preferiblemente todos los R9 son hidrógeno.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado además porque R8 es metoxi.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque X comprende el anillo pirrolidinilo, y R7 es aminoalcanilo, preferiblemente seleccionado de aminometilo, metilaminometilo, 1-aminoetilo, 1 -metilaminoetilo, 1-amino-1- metiletilo y 1-metilamino-1-metiletilo.

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado además porque X comprende el anillo piperidinilo, y R7 es amino no sustituido o sustituido, preferiblemente amino o metilamino.

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado además porque todos los R9 son hidrógeno o, si X comprende el anillo pirrolidinilo, cualquier R9 sin hidrógeno está enlazado a un carbono de anillo adyacente al nitrógeno de anillo.

8.- Un compuesto seleccionado de ácido 7-[3R-(1 S-aminoet¡Ipirrolidinil)]-1 -etil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[3R-(1 S-aminoetilpirrolidiniI)]-1-(2-fluoroetil)-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[3R-(1 S-aminoetilpirroIidinil)]-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[3R-(1S-metilam¡noetilpirrolidin¡l)]-1-cicloprop¡l-1 ,4-d¡hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinol¡n-carboxílico; ácido 7-[3R-(1-amino-metiletilp¡rrolidinil)]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[3R-(1 -metilamino-met¡letilp¡rrolidinil)]-1-c¡clopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-qu¡nol¡n-carboxílico; ácido 7-[3R-(1 S-aminoetiI-5-metil-pirrolidinil)]-1-cicIopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[3R-(1 S-aminoetil-5,5- dimetil-p¡rrolid¡nil)]-1-ciclopropil-1 ,4-dih¡dro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolin- carboxílico; ácido 7-[3R-(1-aminoetil-5,5-d¡metil-pirrol¡din¡l)]-1 -cicloprop¡i-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[3R-(1 S-metilaminoetil- d.S-dimetil-pirrolidini J-l-ciclopropil-l ^-dihidro-d-metoxi^-oxo-S-quinolin-carboxílico; ácido 7-[3R-(1-metilaminometiletil-5,5-d¡met¡l-p¡rrolidinil)]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[3R-(1S-aminoetil-5-etil-pirrolidinil)]-1-ciclopropiI-1 ,4-dih¡dro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolin-carboxílico; ácido 7-[3R-(1 -aminometiletil-5-etil-pirrolidinil)]-1-ciclopropiI-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[3R-(1 S-metilaminoetil-5-etil-pirrolidinil)]-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinol¡ncarboxíl¡co; ácido 7-[3R-(1 -metilaminomet¡let¡l-5-et¡l-pirrolidin¡l)]-1 -ciclopropil-1 ,4-d¡hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[3R-(1 -amino-1 -ciclopropil-metilp¡rrolid¡niI)]-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metox¡-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[6R-(1 S-aminoetil)-4-azaspiro[2.4]heptanil]-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[6R-(1S-metilaminoetil)-4-azaspiro[2.4]heptanil]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metox¡-4-oxo-3-quinolin-carboxílico; ácido 7-[6R-(1 S-amino-metiletil)-4-azasp¡ro[2.43heptanil]-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[6R-(1S-metilam¡no-metiletil)-4-azaspiro[2.4]heptanil]-1-cicloprop¡l-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinoIincarboxílico; ácido 7-[3-aminopiperidiniI]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinol¡ncarboxíl¡co; ácido 7-[3-met¡laminop¡perid¡n¡l]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metox¡-4-oxo-3-qu¡nolincarboxílico; ácido 7-[3-am¡no-4-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-qu¡nol¡n- carboxílico; ácido 7-[3-amino-4-etil-piperid¡nil]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinoIincarboxílico; ácido 7-[3-amino-6,6-dimetil-piperidin¡l]-1 -ciclopropiI-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[3-amino-6-metil-piperidin¡l]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metox¡-4-oxo-3-quinolin-carboxílico; ácido 7-[6-amino-4-azaspiro[2.5]-octan¡l]-1-cicloprop¡l-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[7-amino-5-azasp¡ro[2.5]-octan¡l]-1-cicIopropil-1 ,4-dih¡dro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; ácido 7-[4-amino-6-azaspiro[2.5]-octanil]-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9.- Una composición farmacéutica que comprende: a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8; y b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una infección microbiana.