KR100241673B1 - 퀴놀리진 카르복실산 유도체 - Google Patents

퀴놀리진 카르복실산 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100241673B1
KR100241673B1 KR1019970038037A KR19970038037A KR100241673B1 KR 100241673 B1 KR100241673 B1 KR 100241673B1 KR 1019970038037 A KR1019970038037 A KR 1019970038037A KR 19970038037 A KR19970038037 A KR 19970038037A KR 100241673 B1 KR100241673 B1 KR 100241673B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxo
carboxylic acid
cyclopropyl
fluoro
methyl
Prior art date
Application number
KR1019970038037A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990015746A (ko
Inventor
박태호
하영환
김도엽
Original Assignee
김충섭
한국화학연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김충섭, 한국화학연구소 filed Critical 김충섭
Priority to KR1019970038037A priority Critical patent/KR100241673B1/ko
Priority to PCT/KR1998/000247 priority patent/WO1999007696A1/en
Priority to EP98938997A priority patent/EP1003735A1/en
Priority to JP2000506200A priority patent/JP2001512725A/ja
Publication of KR19990015746A publication Critical patent/KR19990015746A/ko
Priority to US09/500,283 priority patent/US6235751B1/en
Application granted granted Critical
Publication of KR100241673B1 publication Critical patent/KR100241673B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

하기 화학식 1의 4-옥소-퀴놀리진-3-카르복실산 유도체, 그의 라세미 화합물, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
Figure pat00001
식 중,
R1은 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알콕시기이고,
R2는 고리형 아민이고,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기, 또는 피리딜 또는 아릴로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이다.

Description

퀴놀리진 카르복실산 유도체 {Quinolizine Carboxylic acid Derivatives}
본 발명은 4-옥소-퀴놀리진-3-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 항균제로서의 용도에 관한 것이다.
지금까지 보고된 퀴놀론 유도체 및 임상에서 사용되고 있는 퀴놀론계 항균제들은 우수한 항균력을 발현한 것들이 많이 알려져 있다 (EP 78,362, EP 270904-A 등). 그러나, 종래의 퀴놀론계 항균제들은 그램 음성균에 비해 그램 양성균에 대한 항균력이 낮거나, 또는 그램 양성균 및 그램 음성균에 대한 항균력은 우수하나 물에 대한 용해도가 나쁘거나 세포 독성, 광독성 등이 발현된다.
본 발명의 목적은 항균력이 우수하고, 항균 스펙트럼이 넓고, 물에 대한 용해도가 개선되고, 세포 독성이 적은 항균 화합물을 제공하기 위한 것이다. 특히 그램 양성균 및 메티실린 내성균에 대한 항균력이 우수한 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명자들은 4-옥소-퀴놀리진카르복실산 모핵의 8번 위치에 염기성 아민 유도체를 갖는 화합물이 우수한 항균 작용과 광범위한 항균 스펙트럼을 가진다는 것을 알게 되었다.
본 발명은 하기 화학식 1의 4-옥소-퀴놀리진-3-카르복실산 유도체, 그의 라세미 화합물, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
〈화학식 1〉
Figure pat00002
식 중,
R1은 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알콕시기이고,
R2는 하기 화학식의 기이고,
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기, 또는 피리딜 또는 아릴로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이다.
화학식 1의 화합물 중 바람직한 화합물은,
R1이 CH3또는 CH3O이고,
R2가 하기 화학식의 기이고,
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
R3, R5, R6, R8, R11및 R12가 각각 H 또는 CH3이고,
R4가 H, CH3, 또는 피리딜 또는 벤질 치환 메틸이고,
R7, R9, R10또는 R13이 H이고,
R14가 CH3인 화합물, 그의 입체 이성질체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 1의 화합물 중 특히 바람직한 화합물은,
8-{[(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[(S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[(R)-5-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[1-아미노메틸-3-아자비시클로[2.1.1]헥산]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[1-아미노-3-아자비시클로[2.1.1]헥산]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[1-아미노-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[1-아미노메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[1-N-메틸아미노메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[1-N-메틸아미노-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[3-아미노-3-카르바모일피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[3-N-메틸아미노메틸-4-N-메틸아미노피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[3-아미노-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[3-아미노메틸-4-N-메톡시아미노피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[3-아미노-4-N-메톡시아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[3-N-메톡시아미노-4-N-메틸아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[3-(3-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[3-(2-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[3-(4-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[3-(N-3-피리딜메틸)아미노-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[3-N-벤질아미노-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[R-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메톡시-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
8-{[S-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메톡시-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산, 및
8-{[3-N-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 1의 화합물은 염기 존재 하의 용매 중에서 하기 화학식 2의 4-옥소-퀴놀리진-3-카르복실산을 하기 화학식 3의 아민과 축합 반응시킴으로써 제조된다.
Figure pat00011
R2H
식 중,
R1및 R2는 상기 정의와 동일하고,
X는 할로겐, 특히 불소 또는 염소, 또는 술포닐기이다.
화학식 2의 화합물은 예를 들어 국제 공개 WO95/10519호에 개시되어 있다.
화학식 3의 화합물은 예를 들어 대한민국 특허 출원 제93-27071호, 동제93-23509호, 및 문헌 (35th ICAAC, San Francisco, 1995, Abstract No. F204)에 개시되어 있다.
상기 축합 반응은 20 내지 120℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 용매는 물 또는 유기 용매이다. 적당한 유기 용매로는 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 피리딘 등을 들 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 염기는 무기 염기 또는 유기 염기이다. 적당한 유기 염기로는 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 디이소프로필에틸아민 등의 3급 아민을 들 수 있다.
〈실시예〉
이하, 실시예에서 본 발명을 예시한다. 이 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다.
〈실시예 1〉
8-{[(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산 100 mg, (R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 70 mg, 및 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 200 mg을 아세토니트릴 5 ml에 첨가하고, 10 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 냉각시키고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 10 ml 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 알루미나가 충진된 관을 통과시키고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 활성탄과 함께 교반시켜 갈색의 불순물을 제거하였다. 용매를 증발시켜서 황색의 목적 화합물 98 mg을 얻었다.
원소 분석 (C21H22N3O3F)
실측치 (%) : C 65.71; H 5.73; N 10.88
이론치 (%) : C 65.78; H 5.78; N 10.96
〈실시예 2〉
8-{[(S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 (S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 84 mg을 얻었다.
원소 분석 (C21H22N3O3F)
실측치 (%) : C 65.71; H 5.73; N 10.88
이론치 (%) : C 65.78; H 5.78; N 10.96
〈실시예 3〉
8-{[(R)-5-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 (R)-5-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 염산염을 84 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 88 mg을 얻었다.
원소 분석 (C22H24N3O3F)
실측치 (%) : C 66.21; H 6.13; N 10.58
이론치 (%) : C 66.48; H 6.09; N 10.57
〈실시예 4〉
8-{[1-아미노메틸-3-아자비시클로[2.1.1]헥산]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 1-아미노메틸-3-아자비시클로[2.1.1]헥산 이염산염을 74 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 70 mg을 얻었다.
원소 분석 (C20H22N3O3F)
실측치 (%) : C 64.51; H 5.99; N 11.34
이론치 (%) : C 64.68; H 5.97; N 11.31
〈실시예 5〉
8-{[1-아미노-3-아자비시클로[2.1.1]헥산]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 1-아미노-3-아자비시클로[2.1.1]헥산 이염산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 72 mg을 얻었다.
원소 분석 (C19H20N3O3F)
실측치 (%) : C 63.87; H 5.86; N 11.69
이론치 (%) : C 63.86; H 5.94; N 11.76
〈실시예 6〉
8-{[1-아미노-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 1-아미노-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 이염산염을 82 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 112 mg을 얻었다.
원소 분석 (C20H22N3O3F)
실측치 (%) : C 64.86; H 5.91; N 11.32
이론치 (%) : C 64.68; H 5.97; N 11.31
〈실시예 7〉
8-{[1-아미노메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 1-아미노메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 이염산염을 90 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 112 mg을 얻었다.
원소 분석 (C21H24N3O3F)
실측치 (%) : C 66.47; H 6.26; N 10.90
이론치 (%) : C 66.44; H 6.28; N 10.90
〈실시예 8〉
8-{[1-N-메틸아미노메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 1-N-메틸아미노메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 이염산염을 99 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 137 mg을 얻었다.
원소 분석 (C22H26N3O3F)
실측치 (%) : C 66.21; H 6.57; N 10.61
이론치 (%) : C 66.15; H 6.56; N 10.52
〈실시예 9〉
8-{[1-N-메틸아미노-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 1-N-메틸아미노-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 이염산염을 92 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 112 mg을 얻었다.
원소 분석 (C21H24N3O3F)
실측치 (%) : C 66.38; H 6.09; N 10.61
이론치 (%) : C 65.45; H 6.23; N 10.90
〈실시예 10〉
8-{[3-아미노-3-카르바모일피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 3-아미노-3-카르바모일피롤리딘 이염산염을 92 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 107 mg을 얻었다.
원소 분석 (C19H21N4O4F)
실측치 (%) : C 58.71; H 5.41; N 14.39
이론치 (%) : C 58.76; H 5.45; N 14.43
〈실시예 11〉
8-{[3-N-메틸아미노메틸-4-N-메틸아미노피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 3-N-메틸아미노메틸-4-N-메틸아미노피롤리딘 이염산염을 102 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 127 mg을 얻었다.
원소 분석 (C20H25N4O3F)
실측치 (%) : C 62.91; H 6.98; N 14.20
이론치 (%) : C 62.69; H 6.72; N 13.93
〈실시예 12〉
8-{[3-아미노-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 3-아미노-4-아미노메틸피롤리딘 이염산염을 96 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 116 mg을 얻었다.
원소 분석 (C19H23N4O3F)
실측치 (%) : C 60.91; H 6.21; N 14.88
이론치 (%) : C 60.95; H 6.19; N 14.96
〈실시예 13〉
8-{[3-아미노메틸-4-N-메톡시아미노피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 3-아미노메틸-4-N-메톡시아미노피롤리딘 이염산염을 110 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 107 mg을 얻었다.
원소 분석 (C20H25N4O4F)
실측치 (%) : C 59.31; H 6.26; N 13.78
이론치 (%) : C 59.40; H 6.23; N 13.85
〈실시예 14〉
8-{[3-아미노-4-N-메톡시아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 3-아미노-4-N-메톡시아미노메틸피롤리딘 이염산염을 110 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 122 mg을 얻었다.
원소 분석 (C20H25N4O4F)
실측치 (%) : C 59.41; H 6.29; N 13.91
이론치 (%) : C 59.40; H 6.23; N 13.85
〈실시예 15〉
8-{[3-N-메톡시아미노-4-N-메틸아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 3-N-메톡시아미노-4-N-메틸아미노메틸피롤리딘 이염산염을 92 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 107 mg을 얻었다.
원소 분석 (C21H27N4O4F)
실측치 (%) : C 60.21; H 6.54; N 13.37
이론치 (%) : C 60.27; H 6.50; N 13.39
〈실시예 16〉
8-{[3-(3-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 3-(3-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘 이염산염을 120 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 137 mg을 얻었다.
원소 분석 (C25H27N4O4F)
실측치 (%) : C 55.59; H 5.21; N 18.11
이론치 (%) : C 64.38; H 5.79; N 12.02
〈실시예 17〉
8-{[3-(2-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 3-(2-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘 이염산염을 120 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 146 mg을 얻었다.
원소 분석 (C25H27N4O4F)
실측치 (%) : C 64.48; H 5.85; N 12.14
이론치 (%) : C 64.38; H 5.79; N 12.02
〈실시예 18〉
8-{[3-(4-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 3-(4-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘 이염산염을 120 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 131 mg을 얻었다.
원소 분석 (C25H27N4O4F)
실측치 (%) : C 64.21; H 5.63; N 11.86
이론치 (%) : C 64.38; H 5.79; N 12.02
〈실시예 19〉
8-{[3-N-(3-피리딜메틸)아미노-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 3-N-(3-피리딜메틸)아미노-4-아미노메틸피롤리딘 이염산염을 112 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 107 mg을 얻었다.
원소 분석 (C25H28N5O3F)
실측치 (%) : C 64.41; H 6.31; N 15.32
이론치 (%) : C 64.52; H 6.02; N 15.05
〈실시예 20〉
8-{[3-N-벤질아미노-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 대신 3-N-벤질아미노-4-아미노메틸피롤리딘 이염산염을 118 mg 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 137 mg을 얻었다.
원소 분석 (C26H29N4O3F)
실측치 (%) : C 67.48; H 6.56; N 12.32
이론치 (%) : C 67.24; H 6.25; N 12.07
〈실시예 21〉
8-{[(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메톡시-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산 대신 8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메톡시-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산을 사용하고, (R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 70 mg 대신 (R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염을 80 mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 92 mg을 얻었다.
원소 분석 (C21H22N3O3F)
실측치 (%) : C 65.71; H 5.73; N 10.88
이론치 (%) : C 65.80; H 5.74; N 10.97
〈실시예 22〉
8-{[(S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메톡시-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산 대신 8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메톡시-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산을 사용하고, (R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 70 mg 대신 (S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염을 80 mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 89 mg을 얻었다.
원소 분석 (C21H21N3O3F2)
실측치 (%) : C 65.86; H 5.46; N 10.90
이론치 (%) : C 65.97; H 5.50; N 10.99
〈실시예 23〉
8-{[3-N-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산의 제조
(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 이염산염 70 mg 대신 3-N-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 이염산염을 104 mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 황색 고체 상태의 목적 화합물 142 mg을 얻었다.
원소 분석 (C20H23N4O4F)
실측치 (%) : C 59.92; H 5.73; N 13.97
이론치 (%) : C 59.70; H 5.72; N 13.93
시험관내 항균 활성 시험
본 발명의 화합물의 항균 활성을 시험하기 위하여, 상기 실시예에서 합성된 화합물의 최소 억제 농도 (MIC, ㎍/ml)를 뮐러 한천 배지를 사용한 2 배수 희석법으로 측정하였다. 훽스트(Hoechst) 표준 균주를 균주로 사용하였으며, 107CFU/ml의 균을 배지에 접종하였다. 37℃에서 약 18 시간 동안 배양한 후 균의 성장을 관찰하였다. 이 때, 사이프로플록사신 및 스파플록사신을 대조군으로서 사용하였다. 상기 실시예에서 합성된 몇가지 화합물의 MIC 시험 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pat00018
선택 독성 시험
본 발명의 몇몇 화합물의 선택 독성(Selectivity Index)을 하기 표 2에 나타낸다. 선택 독성은 이. 콜리의 DNA 기라제(gyrase)에 대한 본 발명의 화합물의 억제 농도 (IC100, Gyrase(㎍/ml))에 대한 토포이소머라제 II에 대한 본 발명의 화합물의 억제 농도 (IC100, Topo II(㎍/ml))의 비로 나타낸다.
[표 2]
Figure pat00019
본 발명의 화합물은 항균력이 우수하고 항균 스펙트럼이 넓으며 세포 독성이 적고 물에 대한 용해도가 개선된 화합물이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 4-옥소-퀴놀리진-3-카르복실산 유도체, 그의 라세미 화합물, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    〈화학식 1〉
    Figure pat00012
    식 중,
    R1은 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알콕시기이고,
    R2는 하기 화학식의 기 또는 그의 입체 이성질체이다.
    Figure pat00013
    식 중,
    R3, R7, R8, R11, R12및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기, 또는 피리딜 또는 아릴로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이고,
    R4, R5및 R6은 이들 중 적어도 하나가 피리딜 또는 아릴로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이며, 나머지는 H 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이며,
    R9및 R10은 이들 중 적어도 하나가 피리딜 또는 아릴로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이며, 나머지는 H 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 CH3또는 CH3O이고,
    R2가 화학식
    Figure pat00014
    의 기 또는 그의 입체 이성질체이고,
    R3, R5, R6, R8, R11및 R12가 각각 H 또는 CH3이고,
    R4가 피리딜 또는 벤질 치환 메틸이고,
    R7, R9또는 R10이 H이고,
    R14가 CH3인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    8-{[(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[(S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[(R)-5-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[1-아미노메틸-3-아자비시클로[2.1.1]헥산]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[1-아미노-3-아자비시클로[2.1.1]헥산]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[1-아미노-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[1-아미노메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[1-N-메틸아미노메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[1-N-메틸아미노-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄]-3-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[3-(3-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[3-(2-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[3-(4-피리딜메틸)옥시-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[3-(N-3-피리딜메틸)아미노-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[3-N-벤질아미노-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[(R)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메톡시-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산,
    8-{[(S)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔]-8-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메톡시-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산 및
    8-{[3-N-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘]-1-일}-1-시클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 하기 화학식 2의 4-옥소-퀴놀리진-3-카르복실산과 하기 화학식 3의 아민을 염기 존재 하의 용매 중에서 축합 반응시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 1〉
    Figure pat00015
    〈화학식 2〉
    Figure pat00016
    〈화학식 3〉
    R2H
    식 중,
    R1은 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알콕시기이고,
    R2는 하기 화학식의 기 또는 그의 입체 이성질체이고,
    Figure pat00017
    식 중,
    R3, R7, R8, R11, R12및 R14는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기, 또는 피리딜 또는 아릴로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이고,
    R4, R5및 R6은 이들 중 적어도 하나가 피리딜 또는 아릴로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이며, 나머지는 H 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이며,
    R9및 R10은 이들 중 적어도 하나가 피리딜 또는 아릴로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이며, 나머지는 H 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬기이고,
    X는 할로겐, 특히 불소 또는 염소, 또는 술포닐기이다.
KR1019970038037A 1997-08-09 1997-08-09 퀴놀리진 카르복실산 유도체 KR100241673B1 (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970038037A KR100241673B1 (ko) 1997-08-09 1997-08-09 퀴놀리진 카르복실산 유도체
PCT/KR1998/000247 WO1999007696A1 (en) 1997-08-09 1998-08-08 Quinolizine carboxylic acid derivatives
EP98938997A EP1003735A1 (en) 1997-08-09 1998-08-08 Quinolizine carboxylic acid derivatives
JP2000506200A JP2001512725A (ja) 1997-08-09 1998-08-08 キノリジンカルボン酸誘導体
US09/500,283 US6235751B1 (en) 1997-08-09 2000-02-08 Quinolizine carboxylic acid derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970038037A KR100241673B1 (ko) 1997-08-09 1997-08-09 퀴놀리진 카르복실산 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990015746A KR19990015746A (ko) 1999-03-05
KR100241673B1 true KR100241673B1 (ko) 2000-03-02

Family

ID=19517169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970038037A KR100241673B1 (ko) 1997-08-09 1997-08-09 퀴놀리진 카르복실산 유도체

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6235751B1 (ko)
EP (1) EP1003735A1 (ko)
JP (1) JP2001512725A (ko)
KR (1) KR100241673B1 (ko)
WO (1) WO1999007696A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID24703A (id) 1997-09-15 2000-08-03 Procter & Gamble Kuinolon antimikroba, komposisi dan penggunaannya
US6706528B2 (en) * 2000-03-24 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Fluorescent magnesium indicators
AU2001286191A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Sankyo Company, Limited Quinolizine derivatives
AU2002230891B2 (en) 2000-12-14 2005-04-07 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones
NZ525570A (en) 2000-12-14 2005-04-29 Procter & Gamble Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
US6900224B2 (en) * 2002-07-31 2005-05-31 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
KR100653334B1 (ko) 2003-03-07 2006-12-04 주식회사 엘지생명과학 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법
BRPI0709772B8 (pt) 2006-03-28 2021-05-25 The Protecter & Gamble Company sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
US7456279B2 (en) 2006-03-28 2008-11-25 The Procter & Gamble Company Coupling process for preparing quinolone intermediates
WO2011031745A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
EP3034078A1 (en) * 2010-09-27 2016-06-22 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. 2-pyridone antimicrobial compositions
ES2845551T3 (es) 2011-02-01 2021-07-27 Emergent Product Dev Gaithersburg Inc 4-oxoquinolizinas antimicrobianas

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921857A (en) * 1987-09-18 1990-05-01 Merck & Co., Inc. 4-Oxo-4h-quinolizine-3-carboxylic acids and derivatives thereof
AU689809B2 (en) * 1993-10-14 1998-04-09 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
IL122296A0 (en) * 1995-06-06 1998-04-05 Abbott Lab Quinolizinone type compounds
US5789591A (en) * 1996-10-23 1998-08-04 Abbott Laboratories Process for preparing 1-substituted 8-chloro-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolizine-3-carboxylic acid ethyl ester compounds
US5977133A (en) * 1998-08-19 1999-11-02 Abbott Laboratories Pyridone antibiotic with improved safety profile

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999007696A1 (en) 1999-02-18
US6235751B1 (en) 2001-05-22
KR19990015746A (ko) 1999-03-05
EP1003735A1 (en) 2000-05-31
JP2001512725A (ja) 2001-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100241673B1 (ko) 퀴놀리진 카르복실산 유도체
EP0346208B1 (fr) Amino-4 quinoléines et naphtyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
Domagala et al. Quinolone antibacterials containing the new 7-[3-(1-aminoethyl)-1-pyrrolidinyl] side chain: the effects of the 1-aminoethyl moiety and its stereochemical configurations on potency and in vivo efficacy
SK2212000A3 (sk) Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
FR2563521A1 (fr) Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant
SK109293A3 (en) Quinolone carboxylic acids
JPH0686450B2 (ja) 架橋ジアザビシクロアルキルキノリンカルボン酸とそのエステル類
JP3639449B2 (ja) ３−アミノ−ピロリジン誘導体の製造方法
KR100679062B1 (ko) 나프티리딘 카르복실산 유도체(메탄설포네이트세스퀴하이드레이트)의 제조 방법
JP4208463B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体
Hagen et al. Synthesis and antibacterial activity of new quinolones containing a 7-[3-(1-amino-1-methylethyl)-1-pyrrolidinyl] moiety. Gram-positive agents with excellent oral activity and low side-effect potential
KR100342034B1 (ko) 피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진유도체
AU617181B2 (en) Quinolonecarboxylic acids
KR100497942B1 (ko) 광학활성을 유발하는 7-피롤리딘 치환체를 갖는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
JPH09501182A (ja) ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体
JPH10502377A (ja) ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］［３，１］ベンゾオキサジン誘導体
KR100245982B1 (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
CZ280594A3 (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments
FI94959C (fi) Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia
KR100245983B1 (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
JP2552101B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法
FI97386C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi
EP1258478A1 (en) Process for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
JPH09508098A (ja) 新規キノロン誘導体及びその製造方法
AU687414B2 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090928

Year of fee payment: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee