JPH0686450B2 - 架橋ジアザビシクロアルキルキノリンカルボン酸とそのエステル類 - Google Patents
架橋ジアザビシクロアルキルキノリンカルボン酸とそのエステル類Info
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- JPH0686450B2 JPH0686450B2 JP63164851A JP16485188A JPH0686450B2 JP H0686450 B2 JPH0686450 B2 JP H0686450B2 JP 63164851 A JP63164851 A JP 63164851A JP 16485188 A JP16485188 A JP 16485188A JP H0686450 B2 JPH0686450 B2 JP H0686450B2
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は置換架橋ジアザビシクロアルキルキノロンカル
ボン酸とそのエステル、前記化合物を含む抗菌性組成
物、前記化合物の使用方法、および前記化合物を製造す
るための中間体に関する。
ボン酸とそのエステル、前記化合物を含む抗菌性組成
物、前記化合物の使用方法、および前記化合物を製造す
るための中間体に関する。
（従来の技術） ヨーロッパ特許出願第86307045.4号（公開第0215650
号）、米国特許第4,571,396号およびヨーロッパ特許出
願第83305148.5号（公開第0106489号）は架橋ジアザビ
シクロアルキルキノロンカルボン酸とエステル、および
これらの化合物を含む抗菌性化合物に関する。
号）、米国特許第4,571,396号およびヨーロッパ特許出
願第83305148.5号（公開第0106489号）は架橋ジアザビ
シクロアルキルキノロンカルボン酸とエステル、および
これらの化合物を含む抗菌性化合物に関する。
（課題を解決する手段） 本発明は式： ［式中、R1は水素、（C1〜C6）アルキルまたは薬学的に
受容できる陽イオンであり； R2はエチル、フルオロエチル、ｐ−フルオロフェニル、
ｐ−ヒドロキシフェニルまたはシクロプロピルであり； R3はフッ素または水素であり； R4は （式中ｎは１または２であり、R5は水素または（C1-
C3）アルキルである） である］ で示される化合物と薬学的に受容できるその酸付加塩に
関する。
受容できる陽イオンであり； R2はエチル、フルオロエチル、ｐ−フルオロフェニル、
ｐ−ヒドロキシフェニルまたはシクロプロピルであり； R3はフッ素または水素であり； R4は （式中ｎは１または２であり、R5は水素または（C1-
C3）アルキルである） である］ で示される化合物と薬学的に受容できるその酸付加塩に
関する。
本発明はまた、薬学的に受容できるキャリヤーまたは希
釈剤と、抗菌有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に
受容できるその塩とを含む医薬組成物に関する。
釈剤と、抗菌有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に
受容できるその塩とを含む医薬組成物に関する。
さらに、本発明は式Ｉの化合物の製造方法、および式Ｉ
の化合物を製造するための中間体に関する。このような
中間体は下記の式III,IV,V,VI,VII,VIII,IX,X,XIおよび
XIIの化合物を含む。
の化合物を製造するための中間体に関する。このような
中間体は下記の式III,IV,V,VI,VII,VIII,IX,X,XIおよび
XIIの化合物を含む。
本発明の化合物は架橋構造であるためにキラル中心（ch
iral center）を有し、立体異性体の形成を招来する。
これらの立体異性体は標準命名法に従って、Ｒ回転とＳ
回転に関連して名づけられる。本発明の化合物はラセミ
混合物と光学異性体をも含む。
iral center）を有し、立体異性体の形成を招来する。
これらの立体異性体は標準命名法に従って、Ｒ回転とＳ
回転に関連して名づけられる。本発明の化合物はラセミ
混合物と光学異性体をも含む。
本発明の好ましい化合物はR1が水素またはナトリウムも
しくはカリウムのような薬学的に受容できる陽イオンで
ある式Ｉの化合物である。
しくはカリウムのような薬学的に受容できる陽イオンで
ある式Ｉの化合物である。
他の好ましい化合物は、R2がエチルまたはシクロヘキシ
ルである式Ｉの化合物とR5がメチルまたは水素である式
Ｉの化合物である。特に好ましい化合物は、R1が水素ま
たは薬学的に受容できる陽イオンであり、R2がエチルま
たはシクロプロピルであり、R5がメチルまたは水素であ
る式Ｉの化合物である。
ルである式Ｉの化合物とR5がメチルまたは水素である式
Ｉの化合物である。特に好ましい化合物は、R1が水素ま
たは薬学的に受容できる陽イオンであり、R2がエチルま
たはシクロプロピルであり、R5がメチルまたは水素であ
る式Ｉの化合物である。
特に好ましい化合物は次の通りである： １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン
−３−イル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン
酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（６
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−３−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン
−６−イル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン
酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−６−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−６−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
ト−６−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジアザビシクロ−７
−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト
−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
および １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
ト−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸。
７−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン
−３−イル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン
酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（６
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−３−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン
−６−イル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン
酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−６−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−６−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
ト−６−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジアザビシクロ−７
−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト
−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
および １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
ト−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸。
本発明の医薬組成物は上記の好ましい化合物または特に
好ましい化合物を含むことが好ましい。
好ましい化合物を含むことが好ましい。
式Ｉの化合物は式IIの化合物： を式R4Ｈの化合物（R1,R2,R3,R4は式Ｉに関連して上述
した通りであり;Xはハロゲン，例えばフルオロ、クロロ
またはブロモである）と反応させることによって製造さ
れる。
した通りであり;Xはハロゲン，例えばフルオロ、クロロ
またはブロモである）と反応させることによって製造さ
れる。
この反応は溶媒を用いてまたは用いないで、好ましくは
昇温下において、反応が実質的に完成するために充分な
時間実施することができる。この反応は無機または有機
の塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
の炭酸塩もしくは炭酸水素塩または例えばトリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリンもしくは1,5−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデク−５−エン（DBU）のような第三ア
ミン等の酸受容体の存在下で実施するのが好ましい。
昇温下において、反応が実質的に完成するために充分な
時間実施することができる。この反応は無機または有機
の塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
の炭酸塩もしくは炭酸水素塩または例えばトリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリンもしくは1,5−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデク−５−エン（DBU）のような第三ア
ミン等の酸受容体の存在下で実施するのが好ましい。
この反応のための溶媒は、例えばアセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチル
スルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、水またはこれらの混合物のような、反応条件下で非
反応性である溶媒である。
ラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチル
スルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、水またはこれらの混合物のような、反応条件下で非
反応性である溶媒である。
反応混合物は通常約20℃〜約150℃の範囲である。
式IIの出発物質は、例えばヨーロッパ特許出願第863070
45.4号（公開第0215650号）に開示されているように、
技術上公知である。
45.4号（公開第0215650号）に開示されているように、
技術上公知である。
式R4Ｈの出発物質は次式で示される： ［式中、ｎとR5は上記で定義した通りである。］ 式IIIとIVの化合物は新規な化合物である。次の反応式
はこれらの化合物の製造を説明する。
はこれらの化合物の製造を説明する。
反応式1,2,3に示すように、式IIIの化合物は式Ｖの化合
物または式IXの化合物から製造することができ、式IVの
化合物は式VIIの化合物から式IXの化合物から製造する
ことができる。
物または式IXの化合物から製造することができ、式IVの
化合物は式VIIの化合物から式IXの化合物から製造する
ことができる。
上記の式において、ｎは１または２であり；R5は上記で
定義した通りであり；R6は水素またはベンジル、パラメ
トキシベンジルまたはパラ−ニトロベンジルであり；R7
は水素、（C1〜C4）アルキルまたは（C1〜C4）アルコキ
シである。好ましいR6基は水素とベンジルである。
定義した通りであり；R6は水素またはベンジル、パラメ
トキシベンジルまたはパラ−ニトロベンジルであり；R7
は水素、（C1〜C4）アルキルまたは（C1〜C4）アルコキ
シである。好ましいR6基は水素とベンジルである。
式V,VII,IXの化合物はアザ・ディールス−アルダー（az
a Diels−Alder）反応［エス．ワインレブ（S.Weinre
b）等のヘテロサイクロス（Heterocycles）12巻,949頁
（1979）参照］によって製造される。式ＶとVIIの化合
物はグリエコ（Groeco）の方法［エス．ディ．ラルソン
（S.D.Larson）等のジエィ．アム．ケム．ソク（J.Am.C
hem.Soc）107巻,1768頁（1985）］によって製造するの
が好ましい。ｎが２である式IXの化合物はカバ（Cava）
の方法［エム．ピー．カバ（M.P.Cava）等，ジエィ．オ
ルグ．ケム（J.Org.Chem）30巻,3772頁（1965）］によ
って製造するのが好ましい。他に指示しないかぎり、上
記式の反応を実施する圧力は重要ではないが、周囲圧力
（すなわち、約1atm）が好ましい。
a Diels−Alder）反応［エス．ワインレブ（S.Weinre
b）等のヘテロサイクロス（Heterocycles）12巻,949頁
（1979）参照］によって製造される。式ＶとVIIの化合
物はグリエコ（Groeco）の方法［エス．ディ．ラルソン
（S.D.Larson）等のジエィ．アム．ケム．ソク（J.Am.C
hem.Soc）107巻,1768頁（1985）］によって製造するの
が好ましい。ｎが２である式IXの化合物はカバ（Cava）
の方法［エム．ピー．カバ（M.P.Cava）等，ジエィ．オ
ルグ．ケム（J.Org.Chem）30巻,3772頁（1965）］によ
って製造するのが好ましい。他に指示しないかぎり、上
記式の反応を実施する圧力は重要ではないが、周囲圧力
（すなわち、約1atm）が好ましい。
反応1,3,5,10において、式V,VIIまたはIXの化合物をプ
ロトン性溶媒または非プロトン性溶媒中に溶解する［反
応１と３の場合には、等量の酸（例えば塩酸）も加え
る］。溶媒はメタノールであることが好ましい。溶液を
約−78℃〜約０℃の温度に維持し、最初に酸化物（好ま
しくはオゾン）に暴露させ、次に還元剤（好ましくはジ
メチルスルフィド）に暴露させる。次に反応混合物を約
−10℃〜約−25℃に維持し、適当に置換したアミンの酸
塩（好ましくは塩酸塩）を還元剤（好ましくはシアノホ
ウ水素化ナトリウム）と共に加えて、還元性アミノ化に
よって式VI,VIII,XまたはXIIIの化合物を製造する。他
の反応は次のように進行する： 反応11 式XIIIの化合物を酸加水分解によって、例えば式VIの化
合物をHBr水溶液に加えて反応混合物を還流することに
よって、式IIIの化合物に転化される。
ロトン性溶媒または非プロトン性溶媒中に溶解する［反
応１と３の場合には、等量の酸（例えば塩酸）も加え
る］。溶媒はメタノールであることが好ましい。溶液を
約−78℃〜約０℃の温度に維持し、最初に酸化物（好ま
しくはオゾン）に暴露させ、次に還元剤（好ましくはジ
メチルスルフィド）に暴露させる。次に反応混合物を約
−10℃〜約−25℃に維持し、適当に置換したアミンの酸
塩（好ましくは塩酸塩）を還元剤（好ましくはシアノホ
ウ水素化ナトリウム）と共に加えて、還元性アミノ化に
よって式VI,VIII,XまたはXIIIの化合物を製造する。他
の反応は次のように進行する： 反応11 式XIIIの化合物を酸加水分解によって、例えば式VIの化
合物をHBr水溶液に加えて反応混合物を還流することに
よって、式IIIの化合物に転化される。
反応６と８ 式Ｘの化合物は約０℃〜約150℃の温度における非プロ
トン性溶媒中での還元によって、式XIの化合物［R7が
（C1〜C2）アルキルの場合］または式XIIの化合物［R7
が（C1〜C4）アルコキシの場合］に転化される。溶媒が
テトラヒドロフラン、還元剤が水素化アルミニウム・リ
チウムであることが好ましい。反応６において、COR7基
がR5に転化されることが認められる。
トン性溶媒中での還元によって、式XIの化合物［R7が
（C1〜C2）アルキルの場合］または式XIIの化合物［R7
が（C1〜C4）アルコキシの場合］に転化される。溶媒が
テトラヒドロフラン、還元剤が水素化アルミニウム・リ
チウムであることが好ましい。反応６において、COR7基
がR5に転化されることが認められる。
反応2,4,7,および９ 約100℃の温度におけるプロトン性または非プロトン性
溶媒中での還元によって、式VIの化合物は式IIIK化合物
へ、式VIIIの化合物は式IVの化合物へ、式XIの化合物は
式IVの化合物へ、またしきXIIの化合物は式IVの化合物
へ転化される。好ましい溶媒はメタノールと酢酸であ
る。遷移金属触媒［好ましくは、酸（好ましくは塩酸）
の存在下でのPd（OH）２または炭素担体付きPd］の存在
下、約１〜約100atm（好ましくは約１〜約5atm）の圧力
での水素化によって還元を行うのが好ましい。R6が水素
である場合には、反応2,4,7および９の必要がないこと
を留意すべきである。
溶媒中での還元によって、式VIの化合物は式IIIK化合物
へ、式VIIIの化合物は式IVの化合物へ、式XIの化合物は
式IVの化合物へ、またしきXIIの化合物は式IVの化合物
へ転化される。好ましい溶媒はメタノールと酢酸であ
る。遷移金属触媒［好ましくは、酸（好ましくは塩酸）
の存在下でのPd（OH）２または炭素担体付きPd］の存在
下、約１〜約100atm（好ましくは約１〜約5atm）の圧力
での水素化によって還元を行うのが好ましい。R6が水素
である場合には、反応2,4,7および９の必要がないこと
を留意すべきである。
式Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は慣習的な
やり方で、式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を約１化
学当量の薬学的に受容できる酸で処理することによって
製造される。塩の単離には、慣習的な濃縮法と再結晶法
を用いることができる。
やり方で、式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を約１化
学当量の薬学的に受容できる酸で処理することによって
製造される。塩の単離には、慣習的な濃縮法と再結晶法
を用いることができる。
適当な酸の例は酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒
石酸、クエン酸、クルコン酸、アスコルビン酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン
酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン
酸、スルホン酸である。
石酸、クエン酸、クルコン酸、アスコルビン酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン
酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン
酸、スルホン酸である。
式Ｉの化合物の薬学的に受容できる陽イオンは対応する
酸から慣習的方法によって、例えば約１モル当量の塩基
との反応によって製造される。適当な陽イオン塩の例は
ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属、マ
グネシウムもしくはカルシウムのようなアルカリ土類金
属、およびアンモニウムまたはジエタノールアミンもし
くはＮ−メチルグルカミンのような有機アミンの塩であ
る。
酸から慣習的方法によって、例えば約１モル当量の塩基
との反応によって製造される。適当な陽イオン塩の例は
ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属、マ
グネシウムもしくはカルシウムのようなアルカリ土類金
属、およびアンモニウムまたはジエタノールアミンもし
くはＮ−メチルグルカミンのような有機アミンの塩であ
る。
式Ｉの化合物とその薬学的に受容できる酸付加塩は広範
囲な細菌性感染症の治療、特にグラム陽性菌株による感
染症の治療に有効である。
囲な細菌性感染症の治療、特にグラム陽性菌株による感
染症の治療に有効である。
本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般
には予定の投与経路と標準的な製薬方法とに関して選択
した薬学上受容されるキャリヤーとの混合物として投与
される。例えば、これらの化合物は殿粉もしくはラクト
ースのような賦形剤を含む錠剤として、または単独もし
くは賦形剤との混合物を含むカプセル剤として、または
矯味矯臭剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤もしくは
懸濁剤として経口投与することができる。動物の場合に
は、これらの化合物を約５〜約5000ppm、好ましくは約2
5〜約500ppmの濃度で動物の飼料または飲み水に含める
のが好ましい。また、これらの化合物を例えば筋肉内、
静脈内または皮下に非経口的に注射することもできる。
非経口投与には、他の媒質例えば溶液を等張性にするた
めに充分な塩またはグルコースを含むことのできる無菌
水溶液として用いることが最も適切である。動物の場合
には、１日量としてまたは３回までの分割量として約0.
1〜約50mg/kg/日、望ましくは約0.2〜約10mg/kg/日の用
量レベルで筋肉内または皮下に投与することができる。
には予定の投与経路と標準的な製薬方法とに関して選択
した薬学上受容されるキャリヤーとの混合物として投与
される。例えば、これらの化合物は殿粉もしくはラクト
ースのような賦形剤を含む錠剤として、または単独もし
くは賦形剤との混合物を含むカプセル剤として、または
矯味矯臭剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤もしくは
懸濁剤として経口投与することができる。動物の場合に
は、これらの化合物を約５〜約5000ppm、好ましくは約2
5〜約500ppmの濃度で動物の飼料または飲み水に含める
のが好ましい。また、これらの化合物を例えば筋肉内、
静脈内または皮下に非経口的に注射することもできる。
非経口投与には、他の媒質例えば溶液を等張性にするた
めに充分な塩またはグルコースを含むことのできる無菌
水溶液として用いることが最も適切である。動物の場合
には、１日量としてまたは３回までの分割量として約0.
1〜約50mg/kg/日、望ましくは約0.2〜約10mg/kg/日の用
量レベルで筋肉内または皮下に投与することができる。
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容で
きる酸付加塩の抗菌有効量を薬学的に受容できる希釈剤
またはキャリヤーと共に含む医薬組成物を提供する。
きる酸付加塩の抗菌有効量を薬学的に受容できる希釈剤
またはキャリヤーと共に含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は細菌感染症の治療のためにヒトに、経
口的または非経口的のいずれかの経路で投与することが
でき、１日量としてまたは３回までの分割量として約0.
1〜約500mg/kg/日、好ましくは約0.5〜約50mg/kg/日の
用量レベルで経口投与することができる。筋肉内または
静脈内投与の用量レベルは約0.1〜約200mg/kg/日、望ま
しくは約0.5〜約50mg/kg/日である。筋肉内投与量は１
回量または３回までの分割量であるが、静脈内投与には
連続ドリップを含めることができる。投与量は被治療対
象の体重、症状、選択した特定の投与経路に依存して、
当業者に周知であるように、必然的に変化する。
口的または非経口的のいずれかの経路で投与することが
でき、１日量としてまたは３回までの分割量として約0.
1〜約500mg/kg/日、好ましくは約0.5〜約50mg/kg/日の
用量レベルで経口投与することができる。筋肉内または
静脈内投与の用量レベルは約0.1〜約200mg/kg/日、望ま
しくは約0.5〜約50mg/kg/日である。筋肉内投与量は１
回量または３回までの分割量であるが、静脈内投与には
連続ドリップを含めることができる。投与量は被治療対
象の体重、症状、選択した特定の投与経路に依存して、
当業者に周知であるように、必然的に変化する。
本発明の化合物の抗菌活性は、イー．ステアーズ（E.St
eers）のアンチバイオティックス アンド ケモセラピ
ー（Antibiotics and Chemotherapy）９巻,307頁（195
9）に述べられている、標準的インビトロ細菌検査法で
あるステアーズのレプリケーター法による検査によって
示される。
eers）のアンチバイオティックス アンド ケモセラピ
ー（Antibiotics and Chemotherapy）９巻,307頁（195
9）に述べられている、標準的インビトロ細菌検査法で
あるステアーズのレプリケーター法による検査によって
示される。
次の非限定的例によって、本発明を説明する。例中に述
べる融点は全て未修正である。
べる融点は全て未修正である。
（S:1重線;d;2重線;t:3重線;q:4重線;m:多重線を意味す
る。） 例１ ２−カルボエトキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オク
ト−５−エン ボルト（Borne）が修正した［アール・エフ・ボルン
（R.F.Borne）等のジェイ．メド．ケム（J.Med.Chem.）
16巻,853頁（1973）］カバの方法［エム．ビー．カバ等
のジェイ．オルグ．ケム．（J.Org.Chem.）30巻,3772頁
（1965）］に従って、メチレンビスルエタン50.0g（0.3
2mol）と1,3−シクロヘキサジエン31ml（26.1g,0.33mo
l）とをベンゼン415ml中、BF3エーテレート8.7ml（10.0
g）の存在下で縮合させて透明液体、沸点74〜75℃/0.2
トル（Torr）．として標題化合物25.0g（43％）を得
た。
る。） 例１ ２−カルボエトキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オク
ト−５−エン ボルト（Borne）が修正した［アール・エフ・ボルン
（R.F.Borne）等のジェイ．メド．ケム（J.Med.Chem.）
16巻,853頁（1973）］カバの方法［エム．ビー．カバ等
のジェイ．オルグ．ケム．（J.Org.Chem.）30巻,3772頁
（1965）］に従って、メチレンビスルエタン50.0g（0.3
2mol）と1,3−シクロヘキサジエン31ml（26.1g,0.33mo
l）とをベンゼン415ml中、BF3エーテレート8.7ml（10.0
g）の存在下で縮合させて透明液体、沸点74〜75℃/0.2
トル（Torr）．として標題化合物25.0g（43％）を得
た。
例２ ３−ベンジル−６−カルボエトキシ−3,6−ジアザビシ
クロ［3.2.2］ノナン ２−カルボエトキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オク
ト−５−エン40.0mg（0.22mol）のメタノール1.2l溶液
に−78℃において、オゾン流を5.5時間通した。このと
きに、反応混合物は青色になり、溶離剤として1:1EtOAc
（酢酸エチチル）／ヘキサンを用いたシリカゲル上での
薄層クロマトグラフィ（TLC）によって、出発オレフィ
ンが消耗されたことが判明した。窒素を反応混合物に通
してバブルさせて過剰のオゾンを除き、ジメチルスルフ
ィド100mlを滴加した。次に、反応混合物を徐々に０℃
に温度上昇させた。０℃においてさらに４時間攪拌した
後に、塩酸ベンジルアミン200g（1.39mol）と活性化３
Åモレキュラーシーブ200gとを加え、反応混合物を室温
において４時間攪拌した。次に、反応混合物を０℃に冷
却し、シアノホウ水素化ナトリウム69.8g（1.11mol）の
メタノール200ml溶液の40分間滴加によって処理した。
室温においてさらに５時間攪拌を続けた後に、不溶物質
をメタノールで充分に洗いながら過を行った。液を
油状物になるまで濃縮し、０℃に冷却し、1N HCl水溶液
500mlによって攪拌しながら、注意深く酸性化した。泡
立ちが停止した後（４時間後）、０℃において混合物が
塩基性（pH13）になるまで注意ぶかく水酸化ナトリウム
ペレットを加えた。分離した油を分液ロードで取出し、
水層のEtOAc抽出物５×100mlと一緒にし、次に乾燥させ
（K2CO3）、蒸発させた。過剰なベンジルアミンを除く
ための油の部分蒸留（60℃,20トル）と、EtOAc−ヘキサ
ン溶離剤（1:9〜3.7）を用いたシリカゲル290g上の残渣
（63g）のクロマトグラフィによって、標題化合物（Rf
0.65,EtOAc−ヘキサン,1:1）22.2gを油として得た。生
成物を短路蒸留（short path distillation）によって
精製して、淡黄色油（沸点166〜168℃/0.1トル）として
21.1g（23％）を得た：1 H−NMR（CDCl3,250MHz）δ1.20と1.24（3H,2t,J＝
７）,1.4-1.6（1H,m）,3.55と3.56（3H,two S）,4.12と
4.13（2H,2q,J＝７）,7.2-7.4（5H,m）;IR（CHCl3）167
3cm-1;MS（m/e）288（M+）,245,197,134,91。
クロ［3.2.2］ノナン ２−カルボエトキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オク
ト−５−エン40.0mg（0.22mol）のメタノール1.2l溶液
に−78℃において、オゾン流を5.5時間通した。このと
きに、反応混合物は青色になり、溶離剤として1:1EtOAc
（酢酸エチチル）／ヘキサンを用いたシリカゲル上での
薄層クロマトグラフィ（TLC）によって、出発オレフィ
ンが消耗されたことが判明した。窒素を反応混合物に通
してバブルさせて過剰のオゾンを除き、ジメチルスルフ
ィド100mlを滴加した。次に、反応混合物を徐々に０℃
に温度上昇させた。０℃においてさらに４時間攪拌した
後に、塩酸ベンジルアミン200g（1.39mol）と活性化３
Åモレキュラーシーブ200gとを加え、反応混合物を室温
において４時間攪拌した。次に、反応混合物を０℃に冷
却し、シアノホウ水素化ナトリウム69.8g（1.11mol）の
メタノール200ml溶液の40分間滴加によって処理した。
室温においてさらに５時間攪拌を続けた後に、不溶物質
をメタノールで充分に洗いながら過を行った。液を
油状物になるまで濃縮し、０℃に冷却し、1N HCl水溶液
500mlによって攪拌しながら、注意深く酸性化した。泡
立ちが停止した後（４時間後）、０℃において混合物が
塩基性（pH13）になるまで注意ぶかく水酸化ナトリウム
ペレットを加えた。分離した油を分液ロードで取出し、
水層のEtOAc抽出物５×100mlと一緒にし、次に乾燥させ
（K2CO3）、蒸発させた。過剰なベンジルアミンを除く
ための油の部分蒸留（60℃,20トル）と、EtOAc−ヘキサ
ン溶離剤（1:9〜3.7）を用いたシリカゲル290g上の残渣
（63g）のクロマトグラフィによって、標題化合物（Rf
0.65,EtOAc−ヘキサン,1:1）22.2gを油として得た。生
成物を短路蒸留（short path distillation）によって
精製して、淡黄色油（沸点166〜168℃/0.1トル）として
21.1g（23％）を得た：1 H−NMR（CDCl3,250MHz）δ1.20と1.24（3H,2t,J＝
７）,1.4-1.6（1H,m）,3.55と3.56（3H,two S）,4.12と
4.13（2H,2q,J＝７）,7.2-7.4（5H,m）;IR（CHCl3）167
3cm-1;MS（m/e）288（M+）,245,197,134,91。
分析値：C17H24N2O2としての 計算値 C,70.80;H,8.39;N,9.71 実測値 C,70.41;H,8.20;N,9.66。
例３ 3-ベンジル−６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.
2］ノナン エーテル1.5l中水素化アルミニウムリチウム6.32g（0.1
67mol）の懸濁液に、３−ベンジル−６−カルボエトキ
シ−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナン20.96g（0.07
03mol）のエーテル200ml溶液を45分間にわたって滴加し
た。２時間おだやかに還流させた後、混合物を０℃に冷
却し、水6.32ml、15％NaOH水溶液6.32mlおよび水19.0ml
を連続的に加えて細心冷却した。生成した塩を別し、
エーテルで充分に洗浄した。液を乾燥させ（K2C
O3）、蒸発させて透明な油を得、これを蒸留して透明な
液体（沸点120〜122℃/0.1トル）として標題化合物15.1
3g（90％）を得た：1 H−NMR（CDCl3,250MHz）δ1.5-1.7（1H,m）,1.8-2.0
（m,3H）,2.4（3H,s）,3.55（2H,ABパターンの中心,J＝
15）,7.2-7.4（5H,m）；13C‐NMR（CDCl3,63MHz）δ22.
7,24.7,31.8,44.1,57.2,57.4,58.1,62.1,62.5,126.8,12
8.2,140.0。
2］ノナン エーテル1.5l中水素化アルミニウムリチウム6.32g（0.1
67mol）の懸濁液に、３−ベンジル−６−カルボエトキ
シ−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナン20.96g（0.07
03mol）のエーテル200ml溶液を45分間にわたって滴加し
た。２時間おだやかに還流させた後、混合物を０℃に冷
却し、水6.32ml、15％NaOH水溶液6.32mlおよび水19.0ml
を連続的に加えて細心冷却した。生成した塩を別し、
エーテルで充分に洗浄した。液を乾燥させ（K2C
O3）、蒸発させて透明な油を得、これを蒸留して透明な
液体（沸点120〜122℃/0.1トル）として標題化合物15.1
3g（90％）を得た：1 H−NMR（CDCl3,250MHz）δ1.5-1.7（1H,m）,1.8-2.0
（m,3H）,2.4（3H,s）,3.55（2H,ABパターンの中心,J＝
15）,7.2-7.4（5H,m）；13C‐NMR（CDCl3,63MHz）δ22.
7,24.7,31.8,44.1,57.2,57.4,58.1,62.1,62.5,126.8,12
8.2,140.0。
分析値：C17H24N2O2としての 計算値 C,78.21;H,9.63;N,12.16 実測値 C,78.48;H9.59;N,12.08。
例４ ６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナン・ジ
ブロミド ３−ベンジル−６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.
2.2］ノナン15.13g（0.066モル）の1N HCl330ml溶液を3
0psiにおいて10％Pd/C2.6gの存在下で３時間水素化し
た。触媒を過し、液を濃縮した後に、油状残渣が得
られた。水、1N NaOH水溶液、水およびメタノールで連
続的に予洗浄したアンバーライト（Amberite）CG40011
イオン交換樹脂［フルカケミカル コーポレーション
（Fluka Chemical Corporation）］250gメタノール１
中懸濁液中で前記油状残渣を２時間攪拌した。次に、樹
脂を過し、メタノールで充分に洗浄し、液を48％HB
r水溶液140mlで酸性化した。溶媒を除去し、残渣をイソ
プロパノールから結晶化して、白色固体（融点295〜300
℃（分解））として標題化合物14.89g（75％）を得た：1 H−NMR（D2O,300MHz）δ1.95-2.25（3H,m）,2.35-2.54
（1H,m）,2.60-2.72（1H,m）,2.03（3H,s）,3.40-4.07
（7H,m）；13C−NMR（D2O,75MHz）δ18.3,28.0,43.3,5
2.5,56.9,57.5。
ブロミド ３−ベンジル−６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.
2.2］ノナン15.13g（0.066モル）の1N HCl330ml溶液を3
0psiにおいて10％Pd/C2.6gの存在下で３時間水素化し
た。触媒を過し、液を濃縮した後に、油状残渣が得
られた。水、1N NaOH水溶液、水およびメタノールで連
続的に予洗浄したアンバーライト（Amberite）CG40011
イオン交換樹脂［フルカケミカル コーポレーション
（Fluka Chemical Corporation）］250gメタノール１
中懸濁液中で前記油状残渣を２時間攪拌した。次に、樹
脂を過し、メタノールで充分に洗浄し、液を48％HB
r水溶液140mlで酸性化した。溶媒を除去し、残渣をイソ
プロパノールから結晶化して、白色固体（融点295〜300
℃（分解））として標題化合物14.89g（75％）を得た：1 H−NMR（D2O,300MHz）δ1.95-2.25（3H,m）,2.35-2.54
（1H,m）,2.60-2.72（1H,m）,2.03（3H,s）,3.40-4.07
（7H,m）；13C−NMR（D2O,75MHz）δ18.3,28.0,43.3,5
2.5,56.9,57.5。
分析値：C8H8N2Br2としての 計算値 C,31.81;H,6.01;N,9.27;Br,52.91 実測値 C,31.72;H,5.89;N9.23。
例５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン
−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸1.00g（3.77mo
l）、６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナ
ン・ジブロミド2.51g（8.30mol）、1,5-ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−５−エン（DBU）2.89ml（2.82g,1
8.85mmol）およびピリジン100mlの混合物を80℃に4.5時
間加熱した。溶媒を除去し、黄色残渣にイソプロパノー
ル60mlを加えてすり潰し、次にエーテル4.0mlで洗浄
し、淡黄色固体（融点215〜220℃）0.93gを得た。メタ
ノールからの再結晶によって、標題化合物（融点225〜2
26.5℃）546mg（38％）を得た：1 H−NMR（CDCl3とCD3OD,250MHz）δ1.6-2.2（5H,m）,2.
25（1H,広幅s,）,2.44（3H,s）,2.80-3.02（3H,m）,3.3
4-3.60（4H,m）,3.70（1H,dd,J-5.12）,7.32（1H,d,J＝
６）,7.97（1H,d,J＝13）,8.72（1H,s）。
７−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン
−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸1.00g（3.77mo
l）、６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナ
ン・ジブロミド2.51g（8.30mol）、1,5-ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−５−エン（DBU）2.89ml（2.82g,1
8.85mmol）およびピリジン100mlの混合物を80℃に4.5時
間加熱した。溶媒を除去し、黄色残渣にイソプロパノー
ル60mlを加えてすり潰し、次にエーテル4.0mlで洗浄
し、淡黄色固体（融点215〜220℃）0.93gを得た。メタ
ノールからの再結晶によって、標題化合物（融点225〜2
26.5℃）546mg（38％）を得た：1 H−NMR（CDCl3とCD3OD,250MHz）δ1.6-2.2（5H,m）,2.
25（1H,広幅s,）,2.44（3H,s）,2.80-3.02（3H,m）,3.3
4-3.60（4H,m）,3.70（1H,dd,J-5.12）,7.32（1H,d,J＝
６）,7.97（1H,d,J＝13）,8.72（1H,s）。
分析値：C21H24FN3O3・1/4H2Ｏとしての 実測値： C,64.58;H,6.33;N,10.78 実測値： C,64.63;H,6.13;N,10.73 例６ １−エチル−６−フロオロ−1,4−ジヒドロ−７−（６
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−３−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（英国特許第2,093,01
8号参照）84.5mg（0.334mmol）、６−メチル−3,6−ジ
アザビシクロ［3.2.2］ノン（３−ベンジル−６−メチ
ル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナンのPd（OH２上
での接触水素化によって製造）117mg（0.834mmol）およ
びピリジン5mlの混合物を80℃に12時間加熱した。溶媒
を蒸発させ、残渣を溶離剤として15％CH3OH/CHCl3を用
いたシリカゲル・クロマトグラフィ（直径4cm,高さ2c
m）によって精製して、黄色固体84mgを得た。エーテル
中でのすり潰しによって、淡黄色粉末（Rf0.1,15％CH3O
H/CHCl3，融点175〜177℃）として標題化合物39mgを得
た：1 H−NMR（250MHz,CDCl3）δ1.56（3H,t,J＝７）,2.52
（3H,s）,2.92（2H,dd,J＝4,14）,3.00（2H,d,J＝12）,
3.43（1H,d,J＝12）,3.52（2H,d,J＝13）,3.74（1H,dd,
J＝7,12）,4.32（2H,q,J＝７）,6.82（1H,d,J＝７）,8.
04（1H,d,J＝12）,8.67（1H,S）。
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−３−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（英国特許第2,093,01
8号参照）84.5mg（0.334mmol）、６−メチル−3,6−ジ
アザビシクロ［3.2.2］ノン（３−ベンジル−６−メチ
ル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナンのPd（OH２上
での接触水素化によって製造）117mg（0.834mmol）およ
びピリジン5mlの混合物を80℃に12時間加熱した。溶媒
を蒸発させ、残渣を溶離剤として15％CH3OH/CHCl3を用
いたシリカゲル・クロマトグラフィ（直径4cm,高さ2c
m）によって精製して、黄色固体84mgを得た。エーテル
中でのすり潰しによって、淡黄色粉末（Rf0.1,15％CH3O
H/CHCl3，融点175〜177℃）として標題化合物39mgを得
た：1 H−NMR（250MHz,CDCl3）δ1.56（3H,t,J＝７）,2.52
（3H,s）,2.92（2H,dd,J＝4,14）,3.00（2H,d,J＝12）,
3.43（1H,d,J＝12）,3.52（2H,d,J＝13）,3.74（1H,dd,
J＝7,12）,4.32（2H,q,J＝７）,6.82（1H,d,J＝７）,8.
04（1H,d,J＝12）,8.67（1H,S）。
HRMS,実測値:373.1724, C20H24FN3O3としての 計算値:373.1799. 例７ ６−カルボエトキシ−３−メチル−3,6−ジアザビシク
ロ［3.2.2］ノナン 例２に述べた３−ベンジル−６−カルボエトキシ−3,6
−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナンの合成方法に従っ
て、２−カルボエトキシ−２−ジアザビシクロ［2.2.
2］オクト−５−エン10g（0.055mol）をオゾン分解し、
活性化３Åモレキュラーシーブ38gの存在下で塩酸メチ
ルアミン37.3g（0.552mol）とシアノホウ水素化ナトリ
ウム17.3g（0.276mol）を用いる還元アミノ化を受けさ
せた。反応が終了した後に、反応混合物（13.2g）を溶
離剤として５％CH3OH/CHCl3を用いるシリカゲル・クロ
マトグラフィ（高さ10cm,直径11.5cm）によって精製
し、淡黄色油（Rf0.31,5％CH3OH/CHCl3）として標題化
合物3.89g（33％）を得た：1 H−NMR（250MHz,CDCl3）δ1.15と1.18（3H,2t,J＝
７）,1.37-1.50（1H,m）,2.205と2.21（3H,2s）,2.73-
2.93（2H,m）,3.15-3.27（1H,m）,4.05（2H,q,J＝７）;
IR（CHCl3）1672cm-1;HRMS,実測値212.1523（M+），C11
H20N2O2としての計算値212.1524. 例８ ３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナン・ジ
ブロミド ６−カルボエトキシ−３−メチル−3,6−ジアザビシク
ロ［3.2.2］ノナン852mgと酢酸中33％HBr溶液15mlの混
合物を70℃に４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、固体残
渣をイソプロパノール中ですり潰して、フワフワした黄
褐色固体（融点297〜300℃）として標題化合物951mg（7
8％）を得た：3 H−NMR（250MHz,D2Ｏ）δ2.02（4H,m）,2.58-2.68（1
H,m）,3.04（3H,s）,3.45-3.75（4H,m）,3.85-4.15（3
H,m），13C−NMR（63MHz,D2Ｏ）18.5,19.6,27.2,45.1,4
5.9,48.0,58.4,62.7。
ロ［3.2.2］ノナン 例２に述べた３−ベンジル−６−カルボエトキシ−3,6
−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナンの合成方法に従っ
て、２−カルボエトキシ−２−ジアザビシクロ［2.2.
2］オクト−５−エン10g（0.055mol）をオゾン分解し、
活性化３Åモレキュラーシーブ38gの存在下で塩酸メチ
ルアミン37.3g（0.552mol）とシアノホウ水素化ナトリ
ウム17.3g（0.276mol）を用いる還元アミノ化を受けさ
せた。反応が終了した後に、反応混合物（13.2g）を溶
離剤として５％CH3OH/CHCl3を用いるシリカゲル・クロ
マトグラフィ（高さ10cm,直径11.5cm）によって精製
し、淡黄色油（Rf0.31,5％CH3OH/CHCl3）として標題化
合物3.89g（33％）を得た：1 H−NMR（250MHz,CDCl3）δ1.15と1.18（3H,2t,J＝
７）,1.37-1.50（1H,m）,2.205と2.21（3H,2s）,2.73-
2.93（2H,m）,3.15-3.27（1H,m）,4.05（2H,q,J＝７）;
IR（CHCl3）1672cm-1;HRMS,実測値212.1523（M+），C11
H20N2O2としての計算値212.1524. 例８ ３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナン・ジ
ブロミド ６−カルボエトキシ−３−メチル−3,6−ジアザビシク
ロ［3.2.2］ノナン852mgと酢酸中33％HBr溶液15mlの混
合物を70℃に４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、固体残
渣をイソプロパノール中ですり潰して、フワフワした黄
褐色固体（融点297〜300℃）として標題化合物951mg（7
8％）を得た：3 H−NMR（250MHz,D2Ｏ）δ2.02（4H,m）,2.58-2.68（1
H,m）,3.04（3H,s）,3.45-3.75（4H,m）,3.85-4.15（3
H,m），13C−NMR（63MHz,D2Ｏ）18.5,19.6,27.2,45.1,4
5.9,48.0,58.4,62.7。
分析値：C8H18N2Br2としての 計算値： C,31.81;H,6.01;N,9.27 実測値： C,31.46:H,5.82:N,9.11 例９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン
−６−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸57mg（0.216mmo
l）、３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナ
ンジヒドロプロミド163mg（0.54mmol）、1,5−ジアザビ
シクロ［5.4.0］ウンデク−５−エン（DBU）177μｌ（1
81mg,1.19mmol）およびピリジン100mlの混合物を80℃に
４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノ
ールから再結晶して白色固体［Rf0.14,1BuOH（ブチルア
ルコール）、１H2O,CH3COOH,1EtOAc］（融点253〜256
℃）として標題化合物48mgを得た： HRMS,実測値 385.1814, C21H24O3N3Ｆとしての 計算値 385.1782. 例10 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−６−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン３（英国特許第2093018
号）7.4mg（0.0291mmol）、３−メチル−3,6−ジアザビ
シクロ［3.2.2］ノナン・ジヒドロブロミド22mg（0.072
8mmol）、1,5−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−５
−エン22mg（0.146mmol）およびピリジン2mlの混合物を
100℃に16時間維持した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3
で希釈し、1N HCl水溶液で抽出した。酸性抽出物を新し
いCHCl3で逆洗し、飽和NaHCO3水溶液でpH8に調節し、CH
Cl3で抽出した。CHCl3抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、蒸
発させて、黄色固体17mgを得、これをエーテル中ですり
潰して、固体（融点177〜185℃）10mgを得た。溶離剤10
％CH3OH/CHCl3を用いたシリカゲル・クロマトグラフィ
（直径2cm,高さ8cm）によって固体を精製して、標題化
合物（融点198〜203℃）7mg（64％）を得た：1 H−NMR（250MHz,CDCl3）δ1.58（2H,t,J＝６）,2.37
（3H,s）,2.46（1H,d,J＝12）,2.64（1H,d,J＝12）,4.2
5（2H,q,J＝８）,6.48（1H,d,J＝７）,7.96（1H,d,J＝1
2）,8.58（1H,s）;HRMS,実測値373.1852,C20H24FN3O3と
しての計算値373.1799. 例11 ２−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプト−５−
エン グリエコ（Grieco）の方法［エス．ディ．ラルソン（S.
D.Larson）等、ジェイ．アム．ケム．（J.Am.Chem.So
c.）107巻,1768頁（1985）］の方法に従って、塩酸メチ
ルアミン7.11g（0.105mol）、37％ホルムアルデヒド水
溶液11.9g（0.147mol）、シクロペンタジエン13.9g（0.
211mol）および水30mlの混合物を室温において16時間激
しく攪拌した。混合物を水50mlで希釈し、分離した油を
エーテル（４×30ml）で抽出した。水層をKOHペレット6
gの添加によって塩基性化し、混合物をエーテル（４×3
0ml）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（K2C
O3）、溶媒を蒸発させて標題化合物6.29g（55％）を油
として得た：1 H−NMR（CDCl3,90MHz）δ1.3-1.7（3H,m）,2.19（3H,
s）,2.94（1H,広幅ｓ）,2.21（1H,dd,J＝９と３）,3.80
（1H,広幅ｓ）,6.0-6.5（2H,m）． 例12 ３−ベンジル−６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.
2.1］オクタン ジオキサ30ml中の２−メチル−２−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプト−５−エン5.07g（46.4mmol）の溶液をジオキ
サン中塩化水素の4.5N溶液20mlで処理した。溶媒を除去
した後、残渣をメタノール100mlに溶解し、混合物を青
色が持続するまで、−78℃においてオゾン分解した。次
に，ジメチルスルフィド14ml（11.8g,190mmol）を加
え、混合物を徐々に０℃に温度上昇させた。機械的攪拌
装置を装備した三つ口フラスコに混合物を移し入れ、塩
酸ベンジルアミン66.6g（464mmol）と活性化3Aモレキュ
ラーシーブ50gとを０℃において加えた。氷浴を熔融し
ながら懸濁液を16時間攪拌し、０℃に再冷却してから、
固体のシアノホウ水素化ナトリウム14.6g（232mmol）で
処理した。4.5時間にわたって徐々に室温に温度上昇さ
せた後、不溶性物質を別し、液を蒸発させた。残渣
を水150mlで希釈し、6N HCl水溶液200mlの滴加によって
細心に酸性化し（HCN発生）、生成した固体を室温にお
いて16時間攪拌してから、NaOHペレットによって細心に
塩基性化した（pH14）。混合物を酢酸エチル（４×200m
l）で抽出し、抽出物を乾燥させ（K2CO3）、蒸発させ、
過剰なベンジルアミンを高真空下での部分的分留によっ
て除去した。蒸留されなかった残渣を溶離剤としてCHCl
3：CH3OH:濃NH4OH水溶液（89:10:1容量比）を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィ（直径7cm,高さ16cm）によっ
て精製し、次に蒸留することによって（沸点105〜106℃
/0.5トル）、３−ベンジル−６−メチル−3,6−ジアザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン4.00g（40％）を淡黄色油
（Rf0.1,CHCl3:MeOH:濃NH4OH水溶液＝89:10:1）として
得た：1 H−NMR（CDCl3,250MHz）δ1.44（1H,d,J＝10）,1.9-2.
0（1H,m）,2.10（2H,d,J＝８）,2.2-2.3（1H,m）,2.41
（3H,s）,2.70（2H,d,J＝10）,2.9-3.1（3H,m）,3.50
（2H,AB4重線の中心,J＝12）,7.15−735（5H,m）；13C
−NMR（CDCl3,63MHz）δ35.4,36.8,37.7,54.9,57.7,58.
3,58.7,62.3,126.8,128.0,128.8,138.8 HRMS,実測値21
6.1628,C14H20O2としての計算値216.1641. 例13 ６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン メタノール5ml中の３−ベンジル−６−メチル−3,6−ジ
アザビシクロ［3.2.1］オクタン509mg（2.35mmol）の溶
液をPd（OH）２［パールマン（Pearman）の触媒］500mg
の存在下、45psiで10時間水素化した。触媒を別し、
溶媒を細心に蒸発させて、標題化合物462mg（理論量よ
り多い）を油として得た：1 H−NMR（CDCl3,60MHz）δ1.7（1H,d,J＝10）,2.8（3H,
s）;MS（m/e）,216（M+）． 例14 ６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン・
ジヒドロクロリド ３−ベンジル−６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.
2.1］オクタン3.00mg、メタノール75mlおよび濃塩酸水
溶液5mlの混合物を10％Pd/C/gの存在した、50psiにおい
て７時間水素化した。触媒を別し、液を蒸発させて
固体を得、この固体をイソパノールとエーテル中ですり
潰し、６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
タン・ジヒドロクロリド（融点266〜269℃）2.43g（88
％）を得た：1 H−NMR（D2O,300MHz）δ2.22（1H,d,J＝13）,2.3-2.5
（1H,m）,3.06（3H,s）,3.45（1H,s）,3.53（1H,d,J＝1
3）,3.77（1H,d,J＝13）,4.18（1H,s）；13C−NMR（D2
Ｏ＋NaOD,63MHz）35.1,37.0,41.3,48.4,50.4,58.3,61.
0. 例15 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（６
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−３−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン29
7mg（2.35mmol）、１−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸228m
g（0.94mmol）およびピリジン10mlの混合物を還流加熱
し、還流を16時間維持した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH
Cl3で希釈し、1N HCl水溶液でくり返し抽出した。一緒
にした酸性抽出物をCHCl3で１回逆洗し、NaOH水溶液でp
Hを8.5に調節した。この混合物をCHCl3で抽出し、乾燥
させ（Na2SO4）、蒸発させて、褐色固体441mgを得、こ
れを溶離剤として18％CHCl3,2％CH3OH,0.5％CH3COOH
（全て容量％）を用いるシリカゲル・クロマトグラフィ
（直径4cm,高さ2cm）によってさらに精製した。蛍光物
質を含む適当な分画を蒸発させ、残渣を酸−塩基処理
（上述したような）して酢酸を除去することによって、
黄色固体を得、これをエーテル中ですり潰し、標題化合
物15mg（４％）を黄色粉末（融点175〜180℃）として得
た：1 H−NMR（DMSO d6,250MHz）δ1.44（3H,t,J＝７）,1.7
（1H,d,J＝10）,1.85-2.0（1H,m）,1.42（3H,s）,2.63
（1H,d,J＝７）,3.87（1H,d,J＝11）,4.59（2H,広幅
ｑ）,7.13（1H,d,J＝７）,7.90（1H,d,J＝13）,8.94（1
H,s）。
７−（３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン
−６−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸57mg（0.216mmo
l）、３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナ
ンジヒドロプロミド163mg（0.54mmol）、1,5−ジアザビ
シクロ［5.4.0］ウンデク−５−エン（DBU）177μｌ（1
81mg,1.19mmol）およびピリジン100mlの混合物を80℃に
４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノ
ールから再結晶して白色固体［Rf0.14,1BuOH（ブチルア
ルコール）、１H2O,CH3COOH,1EtOAc］（融点253〜256
℃）として標題化合物48mgを得た： HRMS,実測値 385.1814, C21H24O3N3Ｆとしての 計算値 385.1782. 例10 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−６−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン３（英国特許第2093018
号）7.4mg（0.0291mmol）、３−メチル−3,6−ジアザビ
シクロ［3.2.2］ノナン・ジヒドロブロミド22mg（0.072
8mmol）、1,5−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−５
−エン22mg（0.146mmol）およびピリジン2mlの混合物を
100℃に16時間維持した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3
で希釈し、1N HCl水溶液で抽出した。酸性抽出物を新し
いCHCl3で逆洗し、飽和NaHCO3水溶液でpH8に調節し、CH
Cl3で抽出した。CHCl3抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、蒸
発させて、黄色固体17mgを得、これをエーテル中ですり
潰して、固体（融点177〜185℃）10mgを得た。溶離剤10
％CH3OH/CHCl3を用いたシリカゲル・クロマトグラフィ
（直径2cm,高さ8cm）によって固体を精製して、標題化
合物（融点198〜203℃）7mg（64％）を得た：1 H−NMR（250MHz,CDCl3）δ1.58（2H,t,J＝６）,2.37
（3H,s）,2.46（1H,d,J＝12）,2.64（1H,d,J＝12）,4.2
5（2H,q,J＝８）,6.48（1H,d,J＝７）,7.96（1H,d,J＝1
2）,8.58（1H,s）;HRMS,実測値373.1852,C20H24FN3O3と
しての計算値373.1799. 例11 ２−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプト−５−
エン グリエコ（Grieco）の方法［エス．ディ．ラルソン（S.
D.Larson）等、ジェイ．アム．ケム．（J.Am.Chem.So
c.）107巻,1768頁（1985）］の方法に従って、塩酸メチ
ルアミン7.11g（0.105mol）、37％ホルムアルデヒド水
溶液11.9g（0.147mol）、シクロペンタジエン13.9g（0.
211mol）および水30mlの混合物を室温において16時間激
しく攪拌した。混合物を水50mlで希釈し、分離した油を
エーテル（４×30ml）で抽出した。水層をKOHペレット6
gの添加によって塩基性化し、混合物をエーテル（４×3
0ml）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（K2C
O3）、溶媒を蒸発させて標題化合物6.29g（55％）を油
として得た：1 H−NMR（CDCl3,90MHz）δ1.3-1.7（3H,m）,2.19（3H,
s）,2.94（1H,広幅ｓ）,2.21（1H,dd,J＝９と３）,3.80
（1H,広幅ｓ）,6.0-6.5（2H,m）． 例12 ３−ベンジル−６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.
2.1］オクタン ジオキサ30ml中の２−メチル−２−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプト−５−エン5.07g（46.4mmol）の溶液をジオキ
サン中塩化水素の4.5N溶液20mlで処理した。溶媒を除去
した後、残渣をメタノール100mlに溶解し、混合物を青
色が持続するまで、−78℃においてオゾン分解した。次
に，ジメチルスルフィド14ml（11.8g,190mmol）を加
え、混合物を徐々に０℃に温度上昇させた。機械的攪拌
装置を装備した三つ口フラスコに混合物を移し入れ、塩
酸ベンジルアミン66.6g（464mmol）と活性化3Aモレキュ
ラーシーブ50gとを０℃において加えた。氷浴を熔融し
ながら懸濁液を16時間攪拌し、０℃に再冷却してから、
固体のシアノホウ水素化ナトリウム14.6g（232mmol）で
処理した。4.5時間にわたって徐々に室温に温度上昇さ
せた後、不溶性物質を別し、液を蒸発させた。残渣
を水150mlで希釈し、6N HCl水溶液200mlの滴加によって
細心に酸性化し（HCN発生）、生成した固体を室温にお
いて16時間攪拌してから、NaOHペレットによって細心に
塩基性化した（pH14）。混合物を酢酸エチル（４×200m
l）で抽出し、抽出物を乾燥させ（K2CO3）、蒸発させ、
過剰なベンジルアミンを高真空下での部分的分留によっ
て除去した。蒸留されなかった残渣を溶離剤としてCHCl
3：CH3OH:濃NH4OH水溶液（89:10:1容量比）を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィ（直径7cm,高さ16cm）によっ
て精製し、次に蒸留することによって（沸点105〜106℃
/0.5トル）、３−ベンジル−６−メチル−3,6−ジアザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン4.00g（40％）を淡黄色油
（Rf0.1,CHCl3:MeOH:濃NH4OH水溶液＝89:10:1）として
得た：1 H−NMR（CDCl3,250MHz）δ1.44（1H,d,J＝10）,1.9-2.
0（1H,m）,2.10（2H,d,J＝８）,2.2-2.3（1H,m）,2.41
（3H,s）,2.70（2H,d,J＝10）,2.9-3.1（3H,m）,3.50
（2H,AB4重線の中心,J＝12）,7.15−735（5H,m）；13C
−NMR（CDCl3,63MHz）δ35.4,36.8,37.7,54.9,57.7,58.
3,58.7,62.3,126.8,128.0,128.8,138.8 HRMS,実測値21
6.1628,C14H20O2としての計算値216.1641. 例13 ６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン メタノール5ml中の３−ベンジル−６−メチル−3,6−ジ
アザビシクロ［3.2.1］オクタン509mg（2.35mmol）の溶
液をPd（OH）２［パールマン（Pearman）の触媒］500mg
の存在下、45psiで10時間水素化した。触媒を別し、
溶媒を細心に蒸発させて、標題化合物462mg（理論量よ
り多い）を油として得た：1 H−NMR（CDCl3,60MHz）δ1.7（1H,d,J＝10）,2.8（3H,
s）;MS（m/e）,216（M+）． 例14 ６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン・
ジヒドロクロリド ３−ベンジル−６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.
2.1］オクタン3.00mg、メタノール75mlおよび濃塩酸水
溶液5mlの混合物を10％Pd/C/gの存在した、50psiにおい
て７時間水素化した。触媒を別し、液を蒸発させて
固体を得、この固体をイソパノールとエーテル中ですり
潰し、６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
タン・ジヒドロクロリド（融点266〜269℃）2.43g（88
％）を得た：1 H−NMR（D2O,300MHz）δ2.22（1H,d,J＝13）,2.3-2.5
（1H,m）,3.06（3H,s）,3.45（1H,s）,3.53（1H,d,J＝1
3）,3.77（1H,d,J＝13）,4.18（1H,s）；13C−NMR（D2
Ｏ＋NaOD,63MHz）35.1,37.0,41.3,48.4,50.4,58.3,61.
0. 例15 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（６
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−３−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン29
7mg（2.35mmol）、１−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸228m
g（0.94mmol）およびピリジン10mlの混合物を還流加熱
し、還流を16時間維持した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH
Cl3で希釈し、1N HCl水溶液でくり返し抽出した。一緒
にした酸性抽出物をCHCl3で１回逆洗し、NaOH水溶液でp
Hを8.5に調節した。この混合物をCHCl3で抽出し、乾燥
させ（Na2SO4）、蒸発させて、褐色固体441mgを得、こ
れを溶離剤として18％CHCl3,2％CH3OH,0.5％CH3COOH
（全て容量％）を用いるシリカゲル・クロマトグラフィ
（直径4cm,高さ2cm）によってさらに精製した。蛍光物
質を含む適当な分画を蒸発させ、残渣を酸−塩基処理
（上述したような）して酢酸を除去することによって、
黄色固体を得、これをエーテル中ですり潰し、標題化合
物15mg（４％）を黄色粉末（融点175〜180℃）として得
た：1 H−NMR（DMSO d6,250MHz）δ1.44（3H,t,J＝７）,1.7
（1H,d,J＝10）,1.85-2.0（1H,m）,1.42（3H,s）,2.63
（1H,d,J＝７）,3.87（1H,d,J＝11）,4.59（2H,広幅
ｑ）,7.13（1H,d,J＝７）,7.90（1H,d,J＝13）,8.94（1
H,s）。
例16 1-シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７
−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト
−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−１−オキソ−３−キノリンカルボン酸212mg（0.80mmo
l）、６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
タンジヒドロクロリド400mg（2.00mmol）、1,5−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデク−５−エン（DBU）487mg
（3.20mmol）およびピリジン10mlの混合物を60℃で16時
間攪拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残渣を溶
離剤としてCHCl3：CH3OH:酢酸＝95:5:1を用いるシリカ
ゲル（2.5in高さ×3mm直径）上でのフラッシュ・クロマ
トグラフィによって精製して、白色固体123mgを得た。
エーテル中ですり潰すことによって標題化合物（融点22
6〜228℃分解）41mg（13％）を得た：1 H−NMR（300MHz,CDCl３）δ1.0-1.2（4H,m）,1.66（1
H,d,J＝12）,1.95-2.0（1H,m）,2.0-2.05（1H,m）,2.50
（3H,s）,3.67（1H,broad d）,3.84（1H,broad d）,7.2
2（1H,broad d）,7.84（1H,d,J＝13）,8.59（1H,s）;MS
m/e（M+）,351,290,82（塩基）。
−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト
−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−１−オキソ−３−キノリンカルボン酸212mg（0.80mmo
l）、６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
タンジヒドロクロリド400mg（2.00mmol）、1,5−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデク−５−エン（DBU）487mg
（3.20mmol）およびピリジン10mlの混合物を60℃で16時
間攪拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残渣を溶
離剤としてCHCl3：CH3OH:酢酸＝95:5:1を用いるシリカ
ゲル（2.5in高さ×3mm直径）上でのフラッシュ・クロマ
トグラフィによって精製して、白色固体123mgを得た。
エーテル中ですり潰すことによって標題化合物（融点22
6〜228℃分解）41mg（13％）を得た：1 H−NMR（300MHz,CDCl３）δ1.0-1.2（4H,m）,1.66（1
H,d,J＝12）,1.95-2.0（1H,m）,2.0-2.05（1H,m）,2.50
（3H,s）,3.67（1H,broad d）,3.84（1H,broad d）,7.2
2（1H,broad d）,7.84（1H,d,J＝13）,8.59（1H,s）;MS
m/e（M+）,351,290,82（塩基）。
例17 ２−ベンジル−２−アザビシクロ［3.2.1］ヘプト−５
−エン グリエコの方法［エス．ディ．ラルソン等のジェイ．ア
ム．ケム．ソク．107巻,1768頁（1985）］に従って、塩
酸ベンジルアミン5.0g（0.0348mol）、37％ホルムアル
デヒド水溶液3.95g（0.0487mol］、シクロペンタジエン
4.6g（0.0696mol）および水10mlの混合物を室温におい
て16時間激しく攪拌した。混合物を水20mlで希釈し、分
離した油をエーテル（２×20ml）で抽出した。水層をKO
Hペレット4gの添加によって塩基性化し、懸濁した混合
物をエーテル（３×25ml）で抽出した。一緒にした抽出
物を乾燥させ（K2CO3）、溶媒を蒸発させて標題化合物7
5g理論量より多い）を油として得た：1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ13-1.8（3H,m）,2.95（1H,
s）,3.1-3.1（1H,m）,3.49（2H,ABパターンの中心,J＝1
4）,3.85（1H,s）,6.05-6.2（1H,m）,6.35-6.5（1H,
m）,7.25-7.5（5H,m）。
−エン グリエコの方法［エス．ディ．ラルソン等のジェイ．ア
ム．ケム．ソク．107巻,1768頁（1985）］に従って、塩
酸ベンジルアミン5.0g（0.0348mol）、37％ホルムアル
デヒド水溶液3.95g（0.0487mol］、シクロペンタジエン
4.6g（0.0696mol）および水10mlの混合物を室温におい
て16時間激しく攪拌した。混合物を水20mlで希釈し、分
離した油をエーテル（２×20ml）で抽出した。水層をKO
Hペレット4gの添加によって塩基性化し、懸濁した混合
物をエーテル（３×25ml）で抽出した。一緒にした抽出
物を乾燥させ（K2CO3）、溶媒を蒸発させて標題化合物7
5g理論量より多い）を油として得た：1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ13-1.8（3H,m）,2.95（1H,
s）,3.1-3.1（1H,m）,3.49（2H,ABパターンの中心,J＝1
4）,3.85（1H,s）,6.05-6.2（1H,m）,6.35-6.5（1H,
m）,7.25-7.5（5H,m）。
例18 ６−ベンジル−３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.
2.1］オクタン 例12の方法に従って、Ｎ−ベンジル−２−ジアザビシク
ロ［3.2.1］ヘプト−５−エンをその塩酸塩としてオゾ
ン分解し、オゾン化物の還元後に、粗ジアルデヒドに塩
酸メチルアミン30.8g（456mmol）とシアノホウ水素化ナ
トリウム14.3g（228mmol）とを用いる還元性アミノ化を
行った。この処理後に、粗生成物を溶離剤として94:5:1
〜89:10:1（容量比）のCHCl3：CH3OH:濃NH3水溶液を用
いるシリカゲルクロマトグラフィ（直径7cm,高さ15cm）
と次の蒸留（沸点104〜107℃/0.5トル）とによって生成
して、６−ベンジル−３−メチル−3,6−ジアザビシク
ロ［3.2.1］オクタン（Rf 0.15,CHCl3:MeOH:濃NH3水溶
液＝89:10:1）1.77g（18％）を淡黄色油として得た：1 H−NMR（250MHz,CDCl3）δ1.34（1H,d,J＝９）,1.92
（2H,d,J＝11）,2.10（1H,d,J＝９）,2.28（3H,s）,3.8
8（2H,AB4重線の中心,J＝13）,7.1−7.7（5H,m）；13C
−NMR（CDCl3,63MHz）δ35.0,35.4,45.4,57.0,57.1,58.
4,60.8,126.6,128.1,128.5,140.0;HRMS,実測値216.158
8,C14H20N2としての計算値216.1626. 例19 ３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン メタノール5ml中６−ベンジル−３−メチル−3,6−ジア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン500mg（2.35mmol）の溶液
に水酸化パラジウム（パールマンの触媒）500mgを加
え、混合物をパール振とう装置（Parr shaker apparatu
s）によって5psiにおいて６時間水素化した。触媒を
別し、液を濃縮して、標題化合物297mg（100％）を黄
色油として得た：1 H−NMR（CDCl3,300MHz）δ1.60（1H,d,J＝12）,1.9−
2.1（3H,m）,2.28（3H,s）,2.48（1H,d,J＝３）,2.6-2.
8（1H,m）,2.2-2.35（2H,m）,3.42（1H,d,J＝12）,3.97
（1H,t,J＝４）；13C−NMR（CDCl3,75MHz）δ34.1,34.
6,44.5,48.5,54.9,56.6,59.0。
2.1］オクタン 例12の方法に従って、Ｎ−ベンジル−２−ジアザビシク
ロ［3.2.1］ヘプト−５−エンをその塩酸塩としてオゾ
ン分解し、オゾン化物の還元後に、粗ジアルデヒドに塩
酸メチルアミン30.8g（456mmol）とシアノホウ水素化ナ
トリウム14.3g（228mmol）とを用いる還元性アミノ化を
行った。この処理後に、粗生成物を溶離剤として94:5:1
〜89:10:1（容量比）のCHCl3：CH3OH:濃NH3水溶液を用
いるシリカゲルクロマトグラフィ（直径7cm,高さ15cm）
と次の蒸留（沸点104〜107℃/0.5トル）とによって生成
して、６−ベンジル−３−メチル−3,6−ジアザビシク
ロ［3.2.1］オクタン（Rf 0.15,CHCl3:MeOH:濃NH3水溶
液＝89:10:1）1.77g（18％）を淡黄色油として得た：1 H−NMR（250MHz,CDCl3）δ1.34（1H,d,J＝９）,1.92
（2H,d,J＝11）,2.10（1H,d,J＝９）,2.28（3H,s）,3.8
8（2H,AB4重線の中心,J＝13）,7.1−7.7（5H,m）；13C
−NMR（CDCl3,63MHz）δ35.0,35.4,45.4,57.0,57.1,58.
4,60.8,126.6,128.1,128.5,140.0;HRMS,実測値216.158
8,C14H20N2としての計算値216.1626. 例19 ３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン メタノール5ml中６−ベンジル−３−メチル−3,6−ジア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン500mg（2.35mmol）の溶液
に水酸化パラジウム（パールマンの触媒）500mgを加
え、混合物をパール振とう装置（Parr shaker apparatu
s）によって5psiにおいて６時間水素化した。触媒を
別し、液を濃縮して、標題化合物297mg（100％）を黄
色油として得た：1 H−NMR（CDCl3,300MHz）δ1.60（1H,d,J＝12）,1.9−
2.1（3H,m）,2.28（3H,s）,2.48（1H,d,J＝３）,2.6-2.
8（1H,m）,2.2-2.35（2H,m）,3.42（1H,d,J＝12）,3.97
（1H,t,J＝４）；13C−NMR（CDCl3,75MHz）δ34.1,34.
6,44.5,48.5,54.9,56.6,59.0。
例20 ３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン・
ジヒドロクロリド 例14の方法に従って、６−ベンジル−３−メチル−3,6
−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン1.01gを水素化し
て、３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン・ジヒドロクロリド（融点259〜261℃）0.78g（84
％）を得た：1 H−NMR（D2O,250MHz）2.05-2.2（1H,m）,2.28（1H,d,J
＝13）,2.98（3H,s）,3.04（1H,s）,3.35-3.8（5H,m）,
3.88（1H,d,J＝13）,4.38（1H,s）：13C‐NMR（D2O,63M
Hz）δ33.0,33.6,44.8,48.2,55.0,55.5,58.6。
ジヒドロクロリド 例14の方法に従って、６−ベンジル−３−メチル−3,6
−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン1.01gを水素化し
て、３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン・ジヒドロクロリド（融点259〜261℃）0.78g（84
％）を得た：1 H−NMR（D2O,250MHz）2.05-2.2（1H,m）,2.28（1H,d,J
＝13）,2.98（3H,s）,3.04（1H,s）,3.35-3.8（5H,m）,
3.88（1H,d,J＝13）,4.38（1H,s）：13C‐NMR（D2O,63M
Hz）δ33.0,33.6,44.8,48.2,55.0,55.5,58.6。
分析値：C7H14N4・2HCl・0.5H2Ｏとしての 計算値:C,40.40;H,8.23;N,13.46 実測値;C,40.20;H,7.89;N,13.32 例21 ３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン・
ジヒドロブロミド H2O,1N NaOH水溶液、H2Ｏおよびメタノールで連続的に
予洗浄したアンバーライトCG−400−IIイオン交換樹脂
（フルカ ケミカルコーポレーション）35gのメタノー
ル（150ml）懸濁液に、３−メチル−3,6−ジアザビシク
ロ［3.2.1］オクタン・ジヒドロクロリド1.79g（9.00mm
ol）を加え、混合物を1.5時間攪拌した。樹脂を別し
（メタノールで洗浄）、液を48％HBr水溶液30mlで酸
性化した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をイソ
プロパノールから結晶化して、３−メチル−3,6−ジア
ザビシクロ［3.2.1］オクタンジヒドロブロミド1.42g
（54％）を部分吸水性固体（融点280〜283℃）として得
た：1 H−NMRと13C−NMRは対応する＝塩酸塩と本質的に同じ
であった。
ジヒドロブロミド H2O,1N NaOH水溶液、H2Ｏおよびメタノールで連続的に
予洗浄したアンバーライトCG−400−IIイオン交換樹脂
（フルカ ケミカルコーポレーション）35gのメタノー
ル（150ml）懸濁液に、３−メチル−3,6−ジアザビシク
ロ［3.2.1］オクタン・ジヒドロクロリド1.79g（9.00mm
ol）を加え、混合物を1.5時間攪拌した。樹脂を別し
（メタノールで洗浄）、液を48％HBr水溶液30mlで酸
性化した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をイソ
プロパノールから結晶化して、３−メチル−3,6−ジア
ザビシクロ［3.2.1］オクタンジヒドロブロミド1.42g
（54％）を部分吸水性固体（融点280〜283℃）として得
た：1 H−NMRと13C−NMRは対応する＝塩酸塩と本質的に同じ
であった。
例22 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−６−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸235mg（0.926mmol）、３
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン292m
g（2.31mmol）およびピリジン10mlの混合物を80℃に16
時間維持した。溶媒を蒸発させた後の固体残渣をCHCl3
で希釈し、1N HCl水溶液（３×20ml）で抽出した。酸性
抽出物をNaOHでpH8に塩基性化し、NaClで飽和させ、CHC
l3で抽出した。CHCl3抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、蒸
発させて、赤色固体12後mgを得た。10％CH3OH/CHCl3溶
離剤によるシリカゲルクロマトグラフィ（直径2cm,高さ
4.後cm）によってこの固体を精製して、黄色固体29mgを
得，これにエーテルを加えてすり潰して、標題化合物23
mg（７％）（219h220℃）を得た：1 H−NMR（CDCl3,250MHz）δ1.56（3H,t,J＝７）,1.74
（1H,d,J＝12）,2.0-2.6（3H,m）,2.28（3H,s）,1.55-
1.65（1H,m）,2.93（1H,d,J＝12）,3.16（1H,d,J＝1
2）,3.4-3.7（2H,m）,4.36（2H,q,J＝７）,4.45-4.6（1
H,m）,6.39（1H,d,J＝５）,7.95（1H,d,J＝13）,8.56
（1H,s）,HRMS,実測値359.1643,C19H22FM3O3としての計
算値359.1643。
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−６−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸235mg（0.926mmol）、３
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン292m
g（2.31mmol）およびピリジン10mlの混合物を80℃に16
時間維持した。溶媒を蒸発させた後の固体残渣をCHCl3
で希釈し、1N HCl水溶液（３×20ml）で抽出した。酸性
抽出物をNaOHでpH8に塩基性化し、NaClで飽和させ、CHC
l3で抽出した。CHCl3抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、蒸
発させて、赤色固体12後mgを得た。10％CH3OH/CHCl3溶
離剤によるシリカゲルクロマトグラフィ（直径2cm,高さ
4.後cm）によってこの固体を精製して、黄色固体29mgを
得，これにエーテルを加えてすり潰して、標題化合物23
mg（７％）（219h220℃）を得た：1 H−NMR（CDCl3,250MHz）δ1.56（3H,t,J＝７）,1.74
（1H,d,J＝12）,2.0-2.6（3H,m）,2.28（3H,s）,1.55-
1.65（1H,m）,2.93（1H,d,J＝12）,3.16（1H,d,J＝1
2）,3.4-3.7（2H,m）,4.36（2H,q,J＝７）,4.45-4.6（1
H,m）,6.39（1H,d,J＝５）,7.95（1H,d,J＝13）,8.56
（1H,s）,HRMS,実測値359.1643,C19H22FM3O3としての計
算値359.1643。
例23 1-ジクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７
−（３−メトル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト
−６−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸300mg（1.13mmo
l）、３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
タン・ジヒドロブロミド652mg（2.26mmol）、1,5−ジア
ザビシクロ［5.4.0］ウンデク−５−エン（DBU）160mg
（5.65mmol）およびピリジン4mlの混合物を80℃に３時
間加熱した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をCH
Cl3に溶解し、1N HCl水溶液で２回抽出した。CHCl3逆洗
浄後に、一緒にした酸性抽出物のpHをNaHCO3水溶液によ
って8.5に調節し、CHCl3で抽出した。
−（３−メトル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト
−６−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸300mg（1.13mmo
l）、３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
タン・ジヒドロブロミド652mg（2.26mmol）、1,5−ジア
ザビシクロ［5.4.0］ウンデク−５−エン（DBU）160mg
（5.65mmol）およびピリジン4mlの混合物を80℃に３時
間加熱した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をCH
Cl3に溶解し、1N HCl水溶液で２回抽出した。CHCl3逆洗
浄後に、一緒にした酸性抽出物のpHをNaHCO3水溶液によ
って8.5に調節し、CHCl3で抽出した。
CHCl3抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、蒸発させて油を
得、これをイソプロパノールから結晶化して１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３−
メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−６−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点207.
5〜208.5℃）211mg（50％）を得た：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）δ1.1-1.4（6H,m）,1.66（1H,
d,J＝12）,2.21（3H,s）,2.5-2.6（1H,m）,2.84（1H,d,
J＝12）,3.08（1H,d,J＝12）、4.45（1H,s）,6.85（1H,
d,J＝７）,7.82（1H,d,J＝13）,8.57（1H,s）;HRMS,実
測値371.1640,C20H22N3O3Ｆとしての計算値371.1646。
得、これをイソプロパノールから結晶化して１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３−
メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−６−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点207.
5〜208.5℃）211mg（50％）を得た：1 H−NMR（300MHz,CDCl3）δ1.1-1.4（6H,m）,1.66（1H,
d,J＝12）,2.21（3H,s）,2.5-2.6（1H,m）,2.84（1H,d,
J＝12）,3.08（1H,d,J＝12）、4.45（1H,s）,6.85（1H,
d,J＝７）,7.82（1H,d,J＝13）,8.57（1H,s）;HRMS,実
測値371.1640,C20H22N3O3Ｆとしての計算値371.1646。
例24 例5,6,9,10,15,16,22,23の化合物を抗菌活性に関してテ
ストし、15μg/mlよりも低レベルにおいて黄色ブトウ球
菌（Staphylococcus aures）、表皮ブドウ球菌（Staphy
lococcus epidermus）、スタフィロコッカス ピオゲネ
ス（Staphylococcus pyogenes）、大腸菌（E.Coli）、
クレブシエラ属（Klebsiella）、パスッレラ属（Pasteu
rella）、セラシア属（Serratia）、およびナイセリア
属（Neisseria）に対して活性であることが判明した。
ストし、15μg/mlよりも低レベルにおいて黄色ブトウ球
菌（Staphylococcus aures）、表皮ブドウ球菌（Staphy
lococcus epidermus）、スタフィロコッカス ピオゲネ
ス（Staphylococcus pyogenes）、大腸菌（E.Coli）、
クレブシエラ属（Klebsiella）、パスッレラ属（Pasteu
rella）、セラシア属（Serratia）、およびナイセリア
属（Neisseria）に対して活性であることが判明した。
Claims (7)
- 【請求項１】式： ［式中、R1は水素、（C1-C6）アルキルまたは薬学的に
受容できる陽イオンであり； R2はエチル、フルオロエチル、ｐ−フルオロフェニル、
ｐ−ヒドロキシフェニルまたはシクロプロピルであり； R3はフッ素または水素であり； R4は （式中ｎは１または２であり、 R5は水素または（C1〜C3）アルキルである） である］ で示される化合物または薬学的に受容できるその酸付加
塩。 - 【請求項２】R1とR3が水素であり、R5がメチルである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】R1とR3が水素であり、R5がシクロプロピル
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ
［3.2.2］ノン−３−イル）−４−オキソ−３−キノリ
ン−カルボン酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（６
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−３−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン
−６−イル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン
酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−６−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−６−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（３−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
ト−６−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（６
−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−３−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（６−メチル−3,6−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
ト−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸；および 上記化合物の薬学的に受容できる酸付加塩から成る群か
ら選択した化合物である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】細菌感染症の治療に充分な量の請求項１か
ら４までのいずれかに記載の化合物と薬学的に受容でき
るキャリヤーとを含む抗菌性組成物。 - 【請求項６】式： ［式中、ｎは１または２であり；R5は水素または（C1〜
C3）アルキルであり； R6は水素、ベンジル、パラニトロベンジルまたはパラメ
トキシベンジルであり； R7は水素、（C1〜C4）アルキルまたは（C1〜C4）アルコ
キシである］ で示される化合物。 - 【請求項７】R6が水素またはベンジルである請求項６記
載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WO87/01583 | 1987-07-02 | ||
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