JPH05124961A - ピリドンカルボン酸誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
キル基またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒ²およびＲ³は水素原子または直鎖状、分岐
状もしくは環状の低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子また
は−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素
原子または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル
基を示す）、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここにおい
て、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメト
キシ基を示す）、ｍおよびｎは０または１の整数、 【化２】 は単結合または二重結合を示す］で表される化合物また
はその医薬として許容される塩またはエステルを有効成
分とする抗腫瘍剤に関する。 【効果】本発明は、文献未記載の新規な用途発明であ
り、抗腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ピリドンカルボン酸誘
導体を有効成分とする新規な抗腫瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、癌の化学療法剤として、抗腫瘍性
抗生物質、代謝拮抗物質、アルカロイド類、白金錯体、
エピポドフィロトキシン類等、種々の誘導体の開発研究
が進められている。そして臨床で用いられている制癌剤
も数十種に及んでいるが、一般にはその副作用のため
に、また治療中の癌が制癌剤耐性を獲得するために充分
な治療成績をあげ得ないのが実情である。

【０００３】ある種のキノロンカルボン酸は抗菌活性を
有することが知られており、例えばノルフロキサシン、
オフロキサシン、シプロキサシン等は合成抗菌剤として
臨床に汎用されている。キノロンカルボン酸の抗菌活性
の作用機序は原核細胞のＤＮＡトポイソメラーゼ（ジャ
イレース）の阻害である。真核細胞のＤＮＡトポイソメ
ラーゼＩおよびＤＮＡトポイソメラーゼＩＩは細胞の核
に存在し、ＤＮＡに結合してその立体配置または位相を
変化させる。この作用は細胞の増殖に必要なＤＮＡの複
製、組換え、転写に必須であり、この酵素の阻害剤は抗
腫瘍活性を有することが期待される。エトポシド（ｅｔ
ｏｐｏｓｉｄｅ）、ミトザントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔ
ｈｒｏｎｅ）等のＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤は制癌
剤として臨床で用いられている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】キノロンカルボン酸類
にも癌細胞のＤＮＡトポイソメラーゼを阻害することに
より抗腫瘍効果を示す可能性はかねてより考えられ、研
究されている。その結果、過去にはナリジクス酸が、近
年にはノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロキサ
シン等がある程度ＤＮＡトポイソメラーゼを阻害するこ
とが知られた。しかし、その作用はすでに実用に供せら
れている抗腫瘍性ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤に比べ
るとはるかに弱く、抗腫瘍作用も認められず、これまで
のところ、キノロンカルボン酸の抗腫瘍剤としての用途
は知られていない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々のキノ
ロンカルボン酸誘導体のＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻
害活性、腫瘍細胞増殖抑制活性に関し、広範に鋭意研究
した結果、本発明の一般式［Ｉ］の化合物およびその医
薬として許容される塩またはエステルが非常に強いＤＮ
ＡトポイソメラーゼＩＩ阻害活性、腫瘍細胞増殖阻害活
性を有することを見出した。更に本発明者らは、本発明
化合物が、多剤耐性化した癌細胞にも薬剤感受性の癌細
胞に対するものと変わらない効果を示し、癌細胞を移植
した実験マウスに非経口投与および経口投与で治療効果
を示し、また動物に対する認容性に優れた安全性の極め
て高い、全く新しい範疇の抗腫瘍物質であることを見出
し、本発明を完成した。

【０００６】本発明は、一般式

【０００７】

【化５】 ［式中、Ｒ¹は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
キル基またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒ²およびＲ³は水素原子または直鎖状、分岐
状もしくは環状の低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子また
は−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素
原子または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル
基を示す）、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここにおい
て、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメト
キシ基を示す）、ｍおよびｎは０または１の整数、

【０００８】

【化６】 は単結合または二重結合を示す］で表される化合物また
はその医薬として許容される塩またはエステルを有効成
分とする抗腫瘍剤に関する。

【０００９】本明細書に記載された記号および用語なら
びに好適な化合物について説明する。

【００１０】直鎖状の低級アルキル基とは、炭素数１な
いし６の直鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられ、中
でも、メチル基、エチル基等が好適である。

【００１１】分岐状の低級アルキル基とは、炭素数３な
いし６の分岐状のアルキル基を意味し、例えばイソプロ
ピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げら
れ、中でも、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。

【００１２】環状の低級アルキル基とは、炭素数３ない
し６の環状のアルキル基を意味し、例えばシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げら
れ、シクロプロピル基、シクロブチル基等が好適であ
り、中でも、シクロプロピル基が好ましい。

【００１３】ふっ素原子により置換されていてもよいフ
ェニル基としては、例えばフェニル基、２−フルオロフ
ェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェ
ニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフ
ルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基等が
挙げられ、中でも、２−フルオロフェニル基、２，４−
ジフルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基等が好
適である。

【００１４】ハロゲン原子としては、例えばふっ素原
子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、中でも、ふっ素
原子等が好適である。

【００１５】脱離基としては、例えばふっ素原子、塩素
原子、臭素原子等のハロゲン原子が挙げられ、中でも、
ふっ素原子等が好適である。

【００１６】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばアセトキ
シメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイル
オキシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピ
オニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアル
キル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１
−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低
級アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イル）メチル基；例えばトリメチルシ
リル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級ア
ルキルシリル基；例えばインダニル基、フタリジル基、
メトキシメチル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル
基等が好適である。

【００１７】アミノ基の保護基としては、例えばベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベ
ンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）
メチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、オキサリル基、ス
クシニル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例
えばクロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロ
ロアセチル基、トリフルオロアセチル基等のハロ置換低
級アルカノイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノ
キシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の
低級アルコキシカルボニル基；例えば２−ヨウ化エチル
オキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル基等のハロ置換低級アルコキシカルボニル
基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ク
ロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキ
シカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２
−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブ
テニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニ
ル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジ
ルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フ
ェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカル
ボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基が挙げら
れ、特に、２−プロペニルオキシカルボニル基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基等が好ましい。

【００１８】Ｒ²およびＲ³（Ｒ²⁰およびＲ³⁰）は同一で
も、異なっていてもよく、水素原子または前記の直鎖
状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示す。

【００１９】Ｒ²およびＲ³が共に水素原子の場合または
Ｒ³が水素原子であり、Ｒ²が前記の直鎖状、分岐状もし
くは環状の低級アルキル基の場合が好適である。

【００２０】Ｒ⁴は水素原子または−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶を示
す。Ｒ⁵およびＲ⁶（Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰）は同一でも、異な
っていてもよく、水素原子または前記の直鎖状、分岐状
もしくは環状の低級アルキル基を示す。

【００２１】Ｒ⁴としては、例えば水素原子、アミノ
基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プ
ロピルアミノ基、Ｎ−シクロプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ基等が挙げられ、中でも、水素原子、
アミノ基等が好適である。

【００２２】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容される無毒性塩またはそのエステルとするこ
とができる。

【００２３】一般式［Ｉ］の化合物の無毒性塩として
は、医薬として許容される慣用的なものを意味し、キノ
リン骨格もしくは１，８−ナフチリジン骨格の３位のカ
ルボキシル基または７位側鎖の遊離アミノ基の塩基にお
ける塩を挙げることができる。

【００２４】カルボキシル基における塩基性付加塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルア
ミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミ
ン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等
のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン
塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミ
ン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチ
ルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
ブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウ
ム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニ
ウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩
等が挙げられる。

【００２５】７位側鎖の遊離アミノ基の塩基における酸
付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん
酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；
例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸
塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスル
ホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアス
パラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が
挙げられる。

【００２６】上記の無毒性塩の中で、最も好適なもの
は、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。

【００２７】一般式［Ｉ］の化合物の無毒性エステルと
しては、キノリン骨格または１，８−ナフチリジン骨格
の３位のカルボキシル基における医薬として許容される
慣用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチ
ル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基と
のエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチ
ル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。

【００２８】７位側鎖のアザビシクロ［４．３．０］基
またはアザビシクロ［３．３．０］基の２位炭素および
架橋炭素に基づく光学異性体および立体異性体が存在す
るが、本発明は抗腫瘍剤の活性成分として、これらの異
性体のいずれも包含する。

【００２９】一般式［Ｉ］の化合物中、抗腫瘍剤の活性
成分としては、ｍが０であり、ｎが１である化合物が好
適であるが、中でも、一般式

【００３０】

【化７】 ［式中、Ｒ²は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは
環状の低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子または−Ｎ
（Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素原子ま
たは直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示
す）、Ｒ¹¹は直鎖状、分岐状または環状の低級アルキル
基、Ｙ¹は水素原子またはハロゲン原子を示す］で表さ
れる化合物が好適な化合物群であリ、更には、一般式

【００３１】

【化８】 ［式中、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹¹およびＹ¹は前記の意味を有す
る］で表される化合物がより好適な化合物群である。

【００３２】本発明の当該活性成分の化合物の具体例を
以下の表に示す。尚、表における略号の意味を以下に示
す。 Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基 Ｐｒ：プロピル基 ｉＰｒ：イソプロピル基 ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】

【表３】

【００３６】

【表４】

【００３７】

【表５】

【００３８】

【表６】

【００３９】

【表７】

【００４０】

【表８】

【００４１】

【表９】

【００４２】

【表１０】

【００４３】

【表１１】 上記の化合物中、好適な化合物は、例えば ７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−エチ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１）、７−（１，
６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１５）、７−
（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物２２）、
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−［１，６−ｃｉｓ−２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
−８−イル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（化合物２３）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−
８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−
イル）−６，８−ジフルオロ−１−（４−フルオロ）フ
ェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（化合物３５）、７−（１，６−ｃｉｓ−２
−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−
エン−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（３，４
−ジフルオロ）フェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（化合物４２）、７−
（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸（化合物４８）、７−（１，６−
ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノナ−３−エン−８−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（化合物６２）、７−（１，６−ｃｉ
ｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン−８−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（化合物６９）、７−（１，６−ｃｉｓ−２
−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−
エン−８−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオ
ロ）フェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（化合物８２）、７−（１，６−ｃｉ
ｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン−８−イル）−６−フルオロ−１−（３，４
−ジフルオロ）フェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（化合物８９）、７−
（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸（化合物９６）、７−（１，６−
ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノナ−３−エン−８−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１１０）、７−
（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メ
チル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１
１７）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−
６−フルオロ−１−（４−フルオロ）フェニル−１，４
−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（化合物１３０）、７−（１，６−ｃｉｓ−２
−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−
エン−８−イル）−６−フルオロ−１−（３，４−ジフ
ルオロ）フェニル−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１３７）、
７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１４
４）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１
−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（化合物１５８）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８
−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（化合物１６５）、７−（１，６−ｃｉｓ−
２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３
−エン−８−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオ
ロ）フェニル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１７８）、７
−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−６−フル
オロ−１−（３，４−ジフルオロ）フェニル−１，４−
ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（化合物１８５）、７−（１，６−ｃｉｓ−２
−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−
エン−８−イル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸（化合物１９２）、７−（１，６−ｃｉｓ−
２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３
−エン−８−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸（化合物２０６）、７−（１，
６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物２１３）、
７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−６−フル
オロ−１−（４−フルオロ）フェニル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸（化合物２２６）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−
８−イル）−６−フルオロ−１−（３，４−ジフルオ
ロ）フェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物２３３）、７
−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−６，８−
ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（化合物２４０）、５−アミノ−７−（１，６−ｃｉ
ｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン−８−イル）−１−エチル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（化合物２４１）、５−アミノ−７−（１，６
−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（化合物２４２）、５−ア
ミノ−７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物２
４３）および５−アミノ−７−（１，６−ｃｉｓ−２−
アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エ
ン−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（３，４−
ジフルオロ）フェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（化合物２４４）等の化合物
が好適であり、中でも、一般式［Ｉ−ｂ］で表される化
合物、即ち、例えば７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−
２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３
−エン−８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６
Ｓ^*）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，
６Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノナ−３−エン−８−イル］−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）
−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−
３−エン−８−イル］−６，８−ジフルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（１
Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６
Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノナ−３−エン−８−イル］−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸および５−アミノ−７−
［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸等の化合物
群が特に好適である。

【００４４】本発明の一般式［Ｉ］の化合物の製造法に
ついて説明する。

【００４５】本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、一般式

【００４６】

【化９】 ［式中、Ｒ¹は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
キル基またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒ⁷は水素原子またはカルボキシル基の保護
基、Ｒ⁴⁰は水素原子または−Ｎ（Ｒ⁵⁰）Ｒ⁶⁰（ここにお
いて、Ｒ⁵⁰およびＲ⁶⁰は水素原子、アミノ基の保護基ま
たは直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示
す）、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここにおいて、Ｙは
水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を
示す）、Ｚは脱離基を示す］で表される化合物またはそ
の塩と一般式

【００４７】

【化１０】 ［式中、Ｒ²⁰およびＲ³⁰は水素原子、アミノ基の保護基
または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基、
ｍおよびｎは０または１の整数、

【００４８】

【化１１】 は単結合または二重結合を示す］で表される化合物また
はその塩とを脱酸剤の存在下に反応させて、一般式

【００４９】

【化１２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁷ 、Ｒ²⁰、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰、Ｘ、ｍ、ｎおよ
び

【００５０】

【化１３】 は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に
応じて該化合物の保護基を除去することにより製造する
ことができる。

【００５１】一般式［ＩＩＩ］の化合物と一般式［Ｉ
Ｖ］の化合物との反応は、通常例えばエタノール、メタ
ノール等のアルコール類；例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類；例えばベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類；例えばアセトニトリル；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等の不
活性溶媒中で行われる。反応温度は室温〜２００℃、好
ましくは８０〜１５０℃にて、反応時間は０．５〜２４
時間、通常は１〜６時間で行う。

【００５２】本反応は通常脱酸剤の存在下に、一般式
［ＩＶ］の化合物１モルに対して一般式［ＩＩＩ］の化
合物は１．０〜１．２モル使用する。脱酸剤は、一般式
［ＩＶ］の化合物１モルに対して１．０〜１．２モル使
用する。脱酸剤としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；例え
ば炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；例
えばトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）等の有機塩基等が挙げられる。反応は、例え
ばトリエチルアミン、ピリジン等の塩基化合物を過剰に
用いて脱酸剤と溶媒を兼ねて使用することもできる。

【００５３】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［ＩＩ］で表される粗生成物が得られる。一般式［Ｉ
Ｉ］の化合物のＲ⁷がカルボキシル基の保護基である場
合、精製することなくカルボキシル基の保護基を除去す
ることにより、一般式［Ｉ］の化合物を製造することが
できる。

【００５４】保護基の除去は、常法に従って不活性溶媒
中、酸または塩基の存在下に加水分解または加溶媒分解
により行われる。

【００５５】不活性溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフランま
たはこれらの混合溶媒が挙げられる。

【００５６】反応に使用する酸としては、例えば塩酸、
硫酸等が挙げられ、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対
して酸は２〜２０モルを用いる。反応温度は０〜８０℃
で０．５〜３時間で反応は完結する。

【００５７】反応に使用する塩基としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。反応
は一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対して塩基１〜３モ
ルを用い、反応温度は０〜５０℃で５〜３０分間で反応
は完結する。

【００５８】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えば溶媒抽出、結晶化またはシリカゲルもし
くは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー等に
より、一般式［Ｉ］の化合物を単離することができる。
単離、精製条件によって、一般式［Ｉ］の化合物は、分
子内塩、無毒性付加塩、水和物の形で得られるが、これ
らは目的に応じて常法により相互に変換することができ
る。

【００５９】尚、一般式［ＩＩ］の化合物の３位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；メトキシメチル基；インダニル基；フタリジ
ル基等である場合、このようなエステルは生体内で生理
的に加水分解されるので、保護基を除去することなく、
直接、ヒトまたは動物に投与することができる。

【００６０】一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は文献
未記載の新規化合物であり、代表化合物の製造法を参考
例１および参考例２に記した。

【００６１】一般式［ＩＶ］の化合物は、例えば特開昭
５９−２１２，４７５号、同６０−１７２，９８１号、
同６１−２６７，５７３号、同６２−２１５，５７２
号、同６３−２９７，３６６号公報等に記載の方法に準
じて製造される。

【００６２】本発明の有用性を示すために、代表化合物
として製造例９、製造例１１および製造例１３の化合物
を用いて、以下の抗腫瘍活性試験を行った。試験例１ ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害活性 エトポシドおよびカプトテシンを比較化合物として、Ｄ
ＮＡトポイソメラーゼ阻害活性を測定した。

【００６３】本実験には、酵素にＬ１２１０マウス白血
病細胞の核抽出液をヒドロキシカパタイト ホスホセル
ロースの各カラムクロマトグラフィーで精製したＤＮＡ
トポイソメラーゼＩおよびＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ
を用い、ＤＮＡは、環状二重らせん（ｓｕｐｅｒｃｏｉ
ｌｅｄ） ｐＢＲ ３２２プラスミドＤＮＡを用いた。

【００６４】阻害効果の測定は、大倉らの文献記載（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１
５７，１８３−１８９，１９８８）の方法、即ち環状二
重らせん構造のＤＮＡを各濃度の薬剤を含むＤＮＡトポ
イソメラーゼＩまたはＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ溶液
中で３７℃、１０分間加温し、その結果生ずるＤＮＡの
トポロジー（構造）変化をアガロースゲル電気泳動にお
ける泳動像の変化として検出することにより行った。

【００６５】その結果を以下に示す。

【００６６】

【表１２】 上記の表に示されるように、製造例９、製造例１１およ
び製造例１３の化合物は、いずれもＤＮＡトポイソメラ
ーゼＩＩを特異的に阻害し、その作用は、従来のＤＮＡ
トポイソメラーゼＩＩの特異的な阻害剤であるＶＰ−１
６よりも遥かに強力である。試験例２ Ｌ１２１０マウス白血病に対する試験管内細
胞毒性 エトポシドおよびカプトテシンを比較化合物とし、試験
管内細胞毒性を測定した。

【００６７】本実験は、２×１０⁴個のＬ１２１０細胞
を各濃度の薬剤および１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ
１６４０培地で３７℃５％ＣＯ₂ガス下で３日間培養
し、培養後の細胞数をコールターカウンターを用いて計
数した。その結果を以下に示す。

【００６８】

【表１３】 上記の表に示されるように、本発明で用いられる化合物
は、いずれも非常に強い細胞増殖抑制効果を示し、細胞
増殖を５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀）は１００ｎｇ／ｍ
ｌ以下であった。この結果は本発明化合物を癌の治療に
用いる有用性を示唆する。試験例３ Ｐ３８８／多剤耐性細胞に対する増殖抑制効
果 ビンクリスチンおよびアドリアマイシンを比較化合物と
して、Ｐ３８８／多剤耐性細胞に対する増殖抑制効果を
測定した。

【００６９】本実験は、各濃度の薬剤、１０％牛胎児血
清、２０μＭ β−メルカプトエタノールを含むＲＰＭ
Ｉ１６４０培地にマウス白血病細胞Ｐ３８８の薬剤感受
性株（Ｐ３８８／Ｓ）および薬剤耐性株（Ｐ３８８／Ｖ
ＣＲ、Ｔ．Ｔｕｒｕｏ，Ｈ．Ｉｉｄａ，Ｓ．Ｔｓｕｋａ
ｇｏｓｈｉ等；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４
２，４７３０−４７３３，１９８２）を懸濁し、９６ウ
エルのマイクロテストプレートに１０⁴細胞／ウエルず
つ播き、３７℃、ＣＯ₂ガス下で３日間培養した。５０
％増殖阻止濃度（ＩＣ₅₀）の算出は、ＭＴＴ法（Ｍ．
Ｃ．Ａｌｌｅｙ，Ｄ．Ａ．Ｓｃｕｄｉｅｒｏ，Ａ．Ｍｏ
ｎｋｓ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｒａｓｅａｒｃｈ ４
８，５８９−６０１，１９８８）により行った。以下に
その結果を示す。

【００７０】

【表１４】 上記の表に示されるように、製造例９の化合物は、薬剤
感受性のＰ３８８細胞（Ｐ３８８／Ｓ）に対し、非常に
強い増殖抑制効果を示すのみならず、多剤耐性となった
Ｐ３８８／Ｖ細胞にも同等の効果を示し、臨床上の有用
性を示唆した。 試験例４ Ｌ１２１０およびＰ３８８白血病担癌マウス
に対する生存日数延長効果 エトポシドを比較化合物として、Ｌ１２１０およびＰ３
８８白血病担癌マウスに対する生存日数延長効果を測定
した。

【００７１】本実験は、ＣＤＦ₁マウス（♀、５週令）
の腹腔内に１０⁶個のＬ１２１０細胞または１０⁴個のＰ
３８８細胞を移植し、移植翌日より各濃度の薬剤を一日
一回１０日間連続に腹腔内に注射し、腫瘍移植後の生存
日数を記録した。以下にその結果を示す。

【００７２】

【表１５】 上記の表から明らかなように、製造例９および製造例１
１の化合物は、エトポシドが効果を示さない０．０２ｍ
ｇ／ｋｇの投与量で有効であり、かつ幅広い有効投与量
域（０．０２〜０．３１３ｍｇ／ｋｇ）を有した。試験例５ マウスに対する急性毒性 ＣＤＦ₁マウス（♀、５週令）に製造例９の化合物５ｍ
ｇ／ｋｇを常法により、静注したところ、一週間の観察
で死亡例は見出されなかった。

【００７３】従って、本発明化合物は、抗腫瘍剤とし
て、毒性が少なく有用な化合物である。

【００７４】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投
与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。主なものは、局所的または注射による非経口的
（静注もしくは筋注）な投与である。医薬製剤として
は、例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、
カプセル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤等
が挙げられる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、
助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活
性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００７５】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等があ
げられる。

【００７６】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性
別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成
人１人に対し、静注の場合の本化合物の有効量は１日当
たり、約１〜７５ｍｇであり、好ましくは、１〜１５ｍ
ｇ投与することができる。また経口投与の場合の本化合
物の有効量は、１日当たり、１０〜１０００ｍｇであ
り、好ましくは１０〜５００ｍｇ投与することができ
る。

【００７７】

【実施例】製造例、実施例および参考例を挙げて本発明
を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何
ら限定されるものではない。

【００７８】製造例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ
₂₄₅（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器または
ニンヒドリン発色法を用いた。カラム用シリカゲルとし
ては、ワコーゲル^TMＣ−３００（和光純薬）を用いた。
ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシドまたは重
クロロホルム溶液で測定する場合には、内部基準として
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、ＸＬ−２００
（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを
用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。

【００７９】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｂｒ：ブロード ｍ：マルチプレット Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム ＣＤ₃ＯＤ：重メタノール ＴＦＡ−ｄ₁：重トリフルオロ酢酸 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基 Ｂｏｃ−Ｓ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチ
オ）−４，６−ジメチルピリミジン Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 Ｂｎ：ベンジル基 Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基 Ｍｅ：メチル基 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 製造例１７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 トリ
フルオロ酢酸塩 １）

【００８０】

【化１４】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（１１３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６
Ｓ^*）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（０．１１ｍｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を
窒素気流下にて４時間加熱還流し、次いで室温にて２時
間撹拌した。析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲル^TM Ｃ‐３００，５０ｍｌ，
メチレンクロリド−メタノール １００：１→２０：
１）に付し、７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（７０
ｍｇ，収率：３４．９％）を得た。

【００８１】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５６（メチレンクロ
リド−メタノール ９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３５０，２９７５，２９４
０，２８８０，１７３５，１６９０，１６３０，１５２
０，１４５０，１３３０，１１７０，８０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０〜１．７（４Ｈ，
ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９５〜２．１（１
Ｈ，ｍ），２．１８〜２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４８
〜２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８３〜３．０３（１Ｈ，
ｍ），３．４〜５．１５（５Ｈ，ｍ），４．４〜４．７
（２Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
５．７８〜５．９（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４，２Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ） ２）

【００８２】

【化１５】 前記反応で得られた化合物（６２ｍｇ，０．１２ｍｍｏ
ｌ）およびアニソール（１滴）のメチレンクロリド（５
ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（２ｍ
ｌ）のメチレンクロリド（２ｍｌ）溶液を滴下した。反
応溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣にジイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）を加
え、この混合物を室温で２時間撹拌した。析出物を濾取
し、エタノール−メチレンクロリドにより再結晶し、標
記化合物（４４ｍｇ，収率：６９．０％）を得た。

【００８３】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６３（酢酸エチル−
酢酸−水 ３：１：１） ＭＰ：２１１〜２１２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５０，２９５０，１７２
５，１６７０，１６３０，１５２５，１４６０，１３６
０，１２０５，１１８０，１１４５，８０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：１．２
〜１．６（４Ｈ，ｍ），１．９〜２．２（１Ｈ，ｍ），
２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．１（２Ｈ，
ｍ），３．７〜３．９（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．５
（４Ｈ，ｍ），４．５〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．７６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
４，２Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２（Ｍ＋１）⁺ 製造例２１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−（Ｎ−
メチルアミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン−８−イル］−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 トリフルオロ酢酸塩 １）

【００８４】

【化１６】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（９０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６
Ｓ^*）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ナ−３−エン（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（０．０９ｍｌ）を用いて製造例１−
１）と同様にして７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エ
ン−８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（１０７ｍｇ，収率：６７％）を得た。

【００８５】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．７１（メチレンクロ
リド−メタノール ９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４０，２９８０，２９５
０，２９００，１７３５，１６９５，１６３５，１５３
０，１４８０，１３８０，１３７０，１３３０，１１４
０，８０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１〜１．７（４Ｈ，
ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０〜２．１（１Ｈ，
ｍ），２．１〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．６〜３．０
（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．３〜３．５
（２Ｈ，ｍ），３．８〜４．１（３Ｈ，ｍ），４．９〜
５．１（１Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），５．８〜６．０（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４，２Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ） ２）

【００８６】

【化１７】 ７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（９７ｍ
ｇ）を用いて製造例１−２）と同様にして、標記化合物
（７８ｍｇ，収率：７８％）を得た。

【００８７】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．７（酢酸エチル−酢
酸−水 ３：１：１） ＭＰ：２２８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４０，３０３０，２９０
０，２７５０，１７３０，１６９０，１６３０，１５２
５，１４６５，１２０５，１１３５，８０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：１．２
〜１．７（４Ｈ，ｍ），２．０〜２．２（１Ｈ，ｍ），
２．４〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．２（２Ｈ，
ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．７〜３．９（１Ｈ，
ｍ），３．９〜４．５（６Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．２〜６．３（１Ｈ，ｍ），
８．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，２Ｈｚ），９．１６
（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ＋１）⁺ 製造例３７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 塩酸
塩

【００８８】

【化１８】 製造例１−１）で得られた７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ
^*）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
−８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（３０２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を２Ｎ塩酸メタ
ノール溶液（５ｍｌ）に溶解した。室温にて３０分間撹
拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールにて再
結晶し標記化合物（２４７ｍｇ，収率：８７．７％）を
得た。

【００８９】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６３（酢酸エチル−
酢酸−水 ３：１：１） ＭＰ：２３８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５０，２８８０，１７３
５，１６３０，１５２０，１４６０，１４１０，１３５
０，１３２５，８０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：１．２
〜１．６（４Ｈ，ｍ），２．０〜２．２（１Ｈ，ｍ），
２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．７４〜２．９２（１
Ｈ，ｍ），２．９７〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．７５
〜３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．５（４Ｈ，
ｍ），４．５７〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．６７（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，
１４Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２（Ｍ＋１）⁺ 製造例４７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 塩酸塩 １）

【００９０】

【化１９】 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１３３
ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ；特開昭６０−１２６２７１号に
より製造）、（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−３−エン（１１９ｍｇ，０．５
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）の
アセトニトリル（５ｍｌ）溶液を窒素気流下にて撹拌
下、４時間加熱還流し、次いで室温にて１６時間撹拌し
た。析出物を濾取し、アセトニトリルにて洗浄し、７−
［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（１８８ｍｇ，収率：７７．８
％）を得た。

【００９１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４０，３３４
０，２９７０，１７１５，１６３５，１５１０，１４７
０，１３６０，８２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１〜１．８（４Ｈ，
ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９〜２．１（１Ｈ，
ｍ），２．２〜２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５５〜２．
７（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．３
〜３．８（４Ｈ，ｍ），４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ），
５．５〜５．６３（１Ｈ，ｍ），５．８〜５．９２（１
Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ） ２）

【００９２】

【化２０】 前記反応で得られた化合物（１８０ｍｇ，０．３７ｍｍ
ｏｌ）を２Ｎ塩酸メタノール溶液（５ｍｌ）を用いて製
造例３と同様にして標記化合物（１４５ｍｇ，収率：９
２．８％）を得た。

【００９３】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６１（酢酸エチル−
酢酸−水 ３：１：１） ＭＰ：２５０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４３０，３２２０，２８９
０，２８３０，２６００，１７２５，１６４０，１５１
５，１４８０，１４６５，１３９５，１３６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：１．２
〜１．４（２Ｈ，ｍ），１．５〜１．７（２Ｈ，ｍ），
１．９〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．２〜２．７（１Ｈ，
ｍ），２．８〜３．０（１Ｈ，ｍ），３．０〜３．３
（１Ｈ，ｍ），３．７〜４．２（５Ｈ，ｍ），４．６〜
４．７（１Ｈ，ｍ），５．７〜５．９（１Ｈ，ｍ），
６．１〜６．３（１Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｂｒｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
９．１（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４（Ｍ＋１）⁺ 製造例５７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］
−６，８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 塩酸塩 １）

【００９４】

【化２１】 ６，７，８−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸［１７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ；ジャー
ナル オブ メディシナル ケミストリィ（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ）、第２８巻、１５５８頁（１９８５年）
により製造］および（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（１１９ｍ
ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１
４ｍｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を用いて製造
例４−１）と同様にして、７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ
^*）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
−８−イル］−６，８−ジフルオロ−１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（２２５ｍｇ，収率：７８．５
％）を得た。

【００９５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，３３６
０，１７３５，１６９０，１６３０，１５１５，１５０
０，１４６５，１４１０，１３４０，８０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ ６：１）δ：１．４４
（９Ｈ，ｓ），１．８〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．１〜
２．３（１Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），
２．７〜２．９（１Ｈ，ｍ），３．３〜４．０（４Ｈ，
ｍ），４．４〜４．６（１Ｈ，ｍ），５．０〜５．２
（１Ｈ，ｍ），５．４〜５．５５（１Ｈ，ｍ），５．７
〜５．８６（１Ｈ，ｍ），７．０〜７．２（２Ｈ，
ｍ），７．４〜７．６（１Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４，２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ） ２）

【００９６】

【化２２】 前記反応で得られた化合物（２１０ｍｇ，０．３７ｍｍ
ｏｌ）を２Ｎ塩酸メタノール溶液（５ｍｌ）を用いて製
造例３と同様にして、標記化合物（１４７ｍｇ，収率：
７８．８％）を得た。

【００９７】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６５（酢酸エチル−
酢酸−水 ３：１：１） ＭＰ：２２０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，２９５０，２８９
０，１７２５，１６３０，１５１５，１４６５，１４１
０，１３５５，１１４５，９７０，８０５，５４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：１．９
〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），
２．６〜２．９（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，
ｍ），３．６〜３．８（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．３
（３Ｈ，ｍ），４．５〜４．６５（５Ｈ，ｍ），５．６
５〜５．８（１Ｈ，ｍ），６．０５〜６．２（１Ｈ，
ｍ），７．１〜７．３（２Ｈ，ｍ），７．６〜７．７
（１Ｈ，ｍ），８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
８．８８（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４（Ｍ＋１）⁺ 製造例６７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 １）

【００９８】

【化２３】 １−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１３２ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ；特開昭５６−３０９６４号により製
造）、（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン（１１９ｍｇ，０．５ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）のア
セトニトリル（５ｍｌ）溶液を用いて製造例４−１）と
同様にして、７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（１７９ｍｇ，収率：
７４．４％）を得た。

【００９９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，３３５
０，２９８０，１７４０，１７２５，１６９０，１６３
５，１５２０，１４７０，１３７０，１１７０，８１５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．
５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８〜２．０５（１
Ｈ，ｍ），２．２〜２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５８〜
２．７（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，ｍ），
３．３６〜３．８（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ），４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ），５．５〜
５．６（１Ｈ，ｍ），５．７８〜５．９（１Ｈ，ｍ），
６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），８．６（１Ｈ，ｓ） ２）

【０１００】

【化２４】 前記反応で得られた化合物（１７４ｍｇ，０．３６ｍｍ
ｏｌ）の２Ｎ塩酸メタノール溶液（５ｍｌ）を用いて製
造例３と同様にして、標記化合物（１４５ｍｇ，収率：
９５．８％）を得た。

【０１０１】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５５（酢酸エチル−
酢酸−水 ３：１：１） ＭＰ：２５０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，３２２０，２８９
０，１７０５，１６３５，１５２０，１４７５，１４６
５，１４１０，１３９０，１３５５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：１．６
〜１．８（３Ｈ，ｍ），１．９〜２．１（１Ｈ，ｍ），
２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．８〜３．０（１Ｈ，
ｍ），３．０〜３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５〜４．２
（５Ｈ，ｍ），４．５５〜４．８（２Ｈ，ｍ），５．７
〜５．８５（１Ｈ，ｍ），６．０５〜６．２（１Ｈ，
ｍ），６．８〜７．０（１Ｈ，ｍ），８．１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｓ） 製造例７７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 塩酸塩

【０１０２】

【化２５】 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（１．７７ｇ，６ｍｍｏｌ；特開昭６３−１９８
６６４号により製造）、（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２
−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−
エン 二塩酸塩（１．２７ｇ，６ｍｍｏｌ）および１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（２．９６ｍｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液
を、窒素気流、撹拌下にて５時間加熱還流し、次いで室
温にて１３時間撹拌した。析出物を濾取し、２Ｎ塩酸メ
タノール溶液（２０ｍｌ）に溶解後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をメチレンクロリド−エタノール
（２：１）８０ｍｌに溶解し、メチレンクロリドを減圧
留去し室温にて２時間放置した。析出した結晶を濾取
し、エタノールで洗浄し、標記化合物（１．３５ｇ，収
率：５０．０％）を得た。

【０１０３】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６４（酢酸エチル−
酢酸−水 ３：１：１） ＭＰ：２０５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５０，２９４０，２８８
０，１７１０，１６２０，１５１０，１４５０，１３５
０，１３２０，１０６０，８００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：０．９
〜１．１（１Ｈ，ｍ），１．２〜１．５（２Ｈ，ｍ），
１．５〜１．７（１Ｈ，ｍ），１．９〜２．２（１Ｈ，
ｍ），２．４〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．８〜３．０
（１Ｈ，ｍ），３．０〜３．２（１Ｈ，ｍ），３．６〜
３．８（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８〜
４．０（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．７（４Ｈ，ｍ），
５．７〜５．８５（１Ｈ，ｍ），６．１〜６．３（１
Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），９．
２（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４（Ｍ＋１）⁺ 製造例８７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 塩酸
塩

【０１０４】

【化２６】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（８４９ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６
Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノナ−３−エン 二塩酸塩（６３３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）
および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ
−７−エン（１．４８ｍｌ，９．８ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル（１５ｍｌ）溶液を用いて、製造例７と同様に
して標記化合物（７００ｍｇ，収率：６０．２％）を得
た。この化合物の機器分析データは、製造例３の化合物
のデータと一致した。 製造例９（−）−７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８
−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 塩酸塩

【０１０５】

【化２７】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（２８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６
Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノナ−３−エン Ｌ−（＋）−酒石酸塩（２８８ｍｇ，
１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（０．４４８ｍｌ）のアセトニ
トリル（５ｍｌ）溶液を用いて、製造例７と同様にし
て、標記化合物（２６０ｍｇ，収率：５９．４％）を得
た。

【０１０６】［α］²⁰ _D：−１９２．５°（Ｃ＝０．
５，０．０１Ｎ ＨＣｌ） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６０（酢酸エチル−酢酸−水
３：１：１） ＭＰ：２０１℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５０，２９００，１７２
０，１６２５，１５２０，１４６０，１３５０，８０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：１．２
〜１．６（４Ｈ，ｍ），１．９６〜２．２（１Ｈ，
ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．７４〜２．９
４（１Ｈ，ｍ），２．９６〜３．１６（１Ｈ，ｍ），
３．７５〜３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．５（４
Ｈ，ｍ），４．５８〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．７６
（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，
ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４，２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ） 製造例１０（＋）−７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８
−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 塩酸塩

【０１０７】

【化２８】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（２８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６
Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノナ−３−エン Ｄ−（−）−酒石酸塩（２８８ｍｇ，
１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（０．４４８ｍｌ）のアセトニ
トリル（５ｍｌ）溶液を用いて製造例７と同様にして、
標記化合物（２４０ｍｇ，収率：５４．８％）を得た。

【０１０８】［α］²⁰ _D：＋２０２．７°（Ｃ＝０．
５，０．０１Ｎ ＨＣｌ） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６１（酢酸エチル−酢酸−水
３：１：１） ＭＰ：２０１℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５０，２９００，１７２
０，１６２５，１５２０，１４６０，１３５０，８０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：１．２
〜１．６（４Ｈ，ｍ），１．９５〜２．２（１Ｈ，
ｍ），２．４〜２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７４〜２．
９（４Ｈ，ｍ），２．９５〜３．１４（１Ｈ，ｍ），
３．７４〜３．９（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．５（４
Ｈ，ｍ），４．５８〜４．６８（１Ｈ，ｍ），５．７６
（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，
ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４，２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ） 製造例１１（−）−７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８
−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 塩酸塩

【０１０９】

【化２９】 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（４４３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ^*，２
Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３−エン Ｌ−（＋）−酒石酸塩（４３
２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６７２ｍ
ｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を窒素気流下に
て撹拌しながら、４時間加熱還流した。反応液の溶媒を
減圧留去し、２Ｎ塩酸メタノール溶液（５ｍｌ）を加え
残渣を溶解した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル^TMＣ−３０
０，４０ｍｌ，メチレンクロライド−メタノール １０
０：１→２０：１）に付し、次いでエタノールにて再結
晶して標記化合物（６４ｍｇ，収率：９．５％）を得
た。

【０１１０】［α］²⁰ _D：−１６６．５°（Ｃ＝０．
５，０．０１Ｎ ＨＣｌ） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６１（酢酸エチル−酢酸−水
３：１：１） ＭＰ：１８２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４０，２９４０，２８８
０，１７１０，１６２０，１５１５，１４５０，１３５
０，１０６０，８００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：０．９
〜１．１（１Ｈ，ｍ），１．２２〜１．４２（２Ｈ，
ｍ），１．４８〜１．６８（１Ｈ，ｍ），１．９２〜
２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４２〜２．６４（１Ｈ，
ｍ），２．７８〜２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９８〜
３．１８（１Ｈ，ｍ），３．５８〜３．９６（２Ｈ，
ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．１〜４．５（３Ｈ，
ｍ），４．５８〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．７６（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１〜６．２５（１
Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），９．
１８（１Ｈ，ｓ） 製造例１２（＋）−７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８
−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 塩酸塩

【０１１１】

【化３０】 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（４４３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ^*，２
Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３−エン Ｄ−（−）−酒石酸塩（４３
２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６７２ｍ
ｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を用いて製造例
１１と同様にして、標記化合物（９０ｍｇ，収率：１
３．３％）を得た。

【０１１２】［α］²⁰ _D：＋１８６．７°（Ｃ＝０．
５，０．０１Ｎ ＨＣｌ） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６１（酢酸エチル−酢酸−水
３：１：１） ＭＰ：１８２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４０，２９４０，２８８
０，１７１０，１６２０，１５１５，１４５０，１３５
０，１０６０，８００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：０．９
〜１．１（１Ｈ，ｍ），１．２〜１．４５（２Ｈ，
ｍ），１．５〜１．６８（１Ｈ，ｍ），１．９２〜２．
１４（１Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．
７７〜２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９７〜３．１７（１
Ｈ，ｍ），３．５〜３．７（１Ｈ，ｍ），３．６５（３
Ｈ，ｓ），３．７〜３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０８〜
４．５（３Ｈ，ｍ）４．５８〜４．６８（１Ｈ，ｍ），
５．７６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１〜
６．２４（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ） 製造例１３（−）−５−アミノ−７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）
−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−
３−エン−８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸塩酸塩

【０１１３】

【化３１】 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸［２９８ｍｇ，１ｍｍｏｌ；ジャーナル オ
ブ メディシナル ケミストリィ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ）、第３３巻、１６４５頁（１９９０年）により製
造］、（＋）−（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン 二
塩酸塩（２１１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４
５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液
を用いて製造例７と同様にして、標記化合物（３９０ｍ
ｇ，収率：８６．２％）を得た。

【０１１４】［α］²⁰ _D：−１６６．５°（Ｃ＝０．０
５，０．１Ｎ塩酸メタノール−０．１Ｎ塩酸−メチレン
クロライド ３：１：１） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．４１（メチレンクロライド−メタ
ノール−酢酸 ４５：５：１） ＭＰ：２５０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４１０，３３００，２９４
０，２８８０，２８２０，１６９０，１６２０，１５９
０，１５１５，１４３０，１３５０，１３０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：１．１
〜１．５２（４Ｈ，ｍ），１．９５〜２．２（１Ｈ，
ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２，７２〜２．９
０（１Ｈ，ｍ），２．９２〜３．１４（１Ｈ，ｍ），
３．６〜３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．３６（４
Ｈ，ｍ），４．５６〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．７５
（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．１〜６．２５
（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７（Ｍ＋１）⁺ 製造例１４（＋）−５−アミノ−７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）
−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−
３−エン−８−イル］−１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸塩酸塩

【０１１５】

【化３２】 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（２９８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（−）−（１
Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン 二塩酸塩（２１１ｍ
ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍ
ｌ，４ｍｍｏｌ）を用いて製造例７と同様にして、標記
化合物（８０ｍｇ，収率：１７．７％）を得た。

【０１１６】［α］²⁰ _D：＋１５８．２°（Ｃ＝０．０
５，０．１Ｎ塩酸メタノール−０．１Ｎ塩酸−メチレン
クロライド ３：１：１） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．４１（メチレンクロライド−メタ
ノール−酢酸 ４５：５：１） ＭＰ：２５０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４１０，３３００，２９４
０，２８２０，１６９０，１６２０，１５９０，１５１
５，１４３０，１３５０，１３１５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＴＦＡ−ｄ₁ １：１）δ：１．１
〜１．５２（４Ｈ，ｍ），１．９５〜２．２（１Ｈ，
ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２，７２〜２．９
０（１Ｈ，ｍ），２．９２〜３．１４（１Ｈ，ｍ），
３．６〜３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．３６（４
Ｈ，ｍ），４．５６〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．７５
（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．１〜６．２５
（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７（Ｍ＋１）⁺ 実施例１ 製造例１の化合物１部に乳糖９８部を加え、よく混合し
て１００倍散を製造する。この粉末にヒドロキシプロピ
ルセルロース１部に精製水を加えて製した練合液を加え
て練合し、造粒する。２０メッシュ篩を通して整粒し、
乾燥した後、一定粒度に篩分けし顆粒剤とする。 実施例２ 製造例１の化合物１部に乳糖２０部、コーンスターチ５
部を加え、よく混合する。常法によりエタノールで造粒
乾燥整粒し、これに０．５％のステアリン酸マグネシウ
ムを加え、混合した後、常法により、１錠に製造例１の
化合物１０ｍｇを含有する錠剤とする。 実施例３ 製造例１の化合物１重量部、乳糖２２重量部およびトウ
モロコシデンプン６．８重量部を混合し、コーンスター
チ糊液（トウモロコシデンプン４．０重量部に水３０ｍ
ｌを加えて、加熱撹拌して調製）３．４重量部を加えて
練合した後、押出式造粒機で造粒し、５０℃で４時間減
圧で乾燥する。得られた乾燥物をフィッミルで整粒し、
粒径２０〜３５メッシュの顆粒３２重量部を得た。この
顆粒３２重量部をコーティングパンに入れ、オイドラギ
ッドＬのアルコール溶液を用いて、常法により、スプレ
ー・コーティングを行い、製造例１の化合物の腸溶性顆
粒３３重量部を得た。 参考例１（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノナ−３−エン １）

【０１１７】

【化３３】 （Ｅ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１，３−ブタジエン［４．２３ｇ，２５ｍｍｏ
ｌ，オーガニック シンセシス（ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ）６巻、９５頁（１９８８年）により製
造］、Ｎ−ベンジルマレインイミド（４．６８ｇ，２５
ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（５
０ｍｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を８０〜９０°
で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル^TM Ｃ−
３００，２００ｍｌ，ヘキサン−酢酸エチル １０：１
→１：１）に付し、（３Ｒ^*，８Ｓ^*，９Ｓ^*）−３−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ベ
ンジル−３，６，８，９−テトラヒドロフタルイミド
（６．０９ｇ，収率：６８．４％）を得た。

【０１１８】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５（ヘキサン−酢酸
エチル ２：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３４０，２９９０，１７８
０，１７１０，１６８０，１５４０，１４００，１３６
０，１１７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．
２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ），２．６８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１６Ｈｚ），３．１〜３．３（２
Ｈ，ｍ），４．３〜４．５（１Ｈ，ｍ），４．６２（２
Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２７（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２９（５Ｈ，ｓ） ２）

【０１１９】

【化３４】 前記反応で得られた化合物（６．０９ｇ，１７ｍｍｏ
ｌ）およびアニソール（３滴）のメチレンクロリド（２
０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（６ｍ
ｌ）のメチレンクロリド（６ｍｌ）溶液を滴下した。反
応溶液を氷冷下に２時間、更に室温下で３時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテル（３０
ｍｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。析出物を濾
取し、水に溶かし、酢酸エチルを加えた。この混合物を
撹拌下に５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、（３Ｒ^*，８Ｓ^*，９Ｓ^*）−３−アミノ−１−ベン
ジル−３，６，８，９−テトラヒドロフタルイミド
（３．２ｇ，収率：７３．５％）を得た。

【０１２０】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．３２（メチレンクロ
リド−メタノール ９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３８０，３０４０，１７７
０，１７００，１４３０，１４０５，１３６０，１１９
５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１〜２．３（１Ｈ，
ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ），
３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．８〜６．０（２Ｈ，
ｍ），７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ） ３）

【０１２１】

【化３５】 前記反応で得られた化合物（３．０７ｇ，１２ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を水素化リ
チウムアルミニウム（１．４ｇ，３６ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に０℃、撹拌下に滴下
した。反応液を４時間加熱還流した後、反応混液に氷冷
下、酢酸エチル（１０ｍｌ）、次いで３Ｎ塩酸（３０ｍ
ｌ）をゆっくり滴下した。水層を分取し、２０％水酸化
ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、酢酸エチルで３
回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去し、粗（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−ア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
（３．０ｇ）の残渣を得た。この残渣のジオキサン（３
０ｍｌ）溶液にＢｏｃ−Ｓ（２．２ｇ，９．２ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏ
ｌ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。析出物を
濾別後、濾液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸
エチルに溶かした。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で３回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加
え、析出物を濾取し、（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−８−
ベンジル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エ
ン（１．１５ｇ，収率：２９．２％）を得た。

【０１２２】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．２２（ヘキサン−酢
酸エチル １：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３７５，２９４５，２８０
０，１６８０，１５２０，１２５５，１１７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．
８〜２．９（８Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．
２〜４．３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ），
５．７〜５．９５（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．５（５
Ｈ，ｍ） ４）

【０１２３】

【化３６】 前記反応で得られた化合物（６１２ｍｇ，１．８６ｍｍ
ｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に、
氷冷撹拌下、アリル クロロホルマート（０．３９５ｍ
ｌ）を加えた。反応溶液を０℃で２０分間撹拌し、更に
１時間加熱還流した。反応溶液を冷却した後、溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲル^TM Ｃ−３００，７０ｍｌ，ヘキサン−酢
酸エチル１０：１→１：１）にて精製し、（１Ｒ^*，２
Ｒ^*，６Ｓ^*）−８−アリルオキシカルボニル−２−（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（４３９ｍｇ，収
率：７３．１％）を得た。

【０１２４】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５６（ヘキサン−酢
酸エチル １：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３６０，１７２０，１６８
５，１５２０，１４３０，１１７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．
８〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．１〜２．５（２Ｈ，
ｍ），２．７〜２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１７（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．３〜３．６（３Ｈ，
ｍ），４．４〜４．６５（４Ｈ，ｍ），５．２〜５．３
５（３Ｈ，ｍ），５．７〜６．１（２Ｈ，ｍ） ５）

【０１２５】

【化３７】 前記反応で得られた化合物（４３９ｍｇ，１．３６ｍｍ
ｏｌ）、酢酸（０．１９５ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）およ
びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド（１９．１ｍｇ）のメチレンクロリド（３０ｍ
ｌ）溶液を脱気した。窒素気流下、０℃で激しく撹拌し
ながら水素化トリブチルすず（０．７２７ｍｌ，２．７
２ｍｍｏｌ）を一気に加えた。０℃にて５分間、室温に
て２０分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢
酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、ｐ
Ｈ７．５に調整した。水層を分取し、逆層カラムクロマ
トグラフィー（ＹＭＣ−ＧＥＬ^TM ＯＤＳ−ＡＱ １２
０−Ｓ５０，５０ｍｌ，メタノール）に付し、（１
Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノナ−３−エン（１１９ｍｇ，収率：３６．８％）を得
た。

【０１２６】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．０８（メチレンクロ
リド−メタノール ９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３５０，２９７０，２９３
０，１７０５，１６９０，１５７５，１５２５，１３９
０，１３６０，１２４５，１１７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ ５：１）δ：１．４６
（９Ｈ，ｍ），１．８２〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．１
〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），
２．７〜３．０（３Ｈ，ｍ），３．０〜３．１（２Ｈ，
ｍ），４．２〜４．５５（１Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ），５．７４〜５．８４（１
Ｈ，ｍ） 参考例２（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−３−エン １）

【０１２７】

【化３８】 （Ｅ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−１，３−ブタジエン（１０．２ｇ，５０ｍｍｏｌ，オ
ーガニック シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｅｓ）６巻、９５頁、（１９８８年）により製
造）、Ｎ−ベンジルマレインイミド（９．９１ｇ，５３
ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（１
００ｍｇ）を用いて参考例１−１）と同様にして（３Ｒ
^*，８Ｓ^*，９Ｓ^*）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−１−ベンジル−３，６，８，９−テトラ
ヒドロフタルイミド（１９．３ｇ，収率：９８％）を得
た。

【０１２８】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５（ヘキサン−酢酸
エチル ２：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，１７００，１５１
０，１４００，１３４０，１２４０，７００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１５，７Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７
Ｈｚ），３．１〜３．３５（２Ｈ，ｍ），４．４〜４．
６（１Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｓ），５．１５（２
Ｈ，ｓ），５．７〜５．９（２Ｈ，ｍ），６．５〜６．
６５（１Ｈ，ｂｒ），７．２〜７．５（１０Ｈ，ｍ） ２）

【０１２９】

【化３９】 前記反応で得られた化合物（３．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）
および水素化リチウムアルミニウム（２．４ｇ，６３ｍ
ｍｏｌ）を用いて、参考例１−３）と同様にして、（１
Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−８−ベンジル−２−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（６６８ｍ
ｇ，収率：１９．５％）を得た。

【０１３０】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．２５（メチレンクロ
リド−メタノール ９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４０，２９７５，２９３
０，２８００，１６９０，１４８０，１４５５，１４４
０，１３８０，１３６５，１３３５，１２６０，１１４
０，７００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．
９５〜３．１０（８Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），
３．６９（２Ｈ，ｓ），４．７〜５．０（１Ｈ，ｍ），
５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．８〜６．０
（１Ｈ，ｍ），７．２〜７．６（５Ｈ，ｍ） ３）

【０１３１】

【化４０】 前記反応で得られた化合物（６６８ｍｇ，１．９５ｍｍ
ｏｌ）、アリル クロロホルマート（０．４２ｍｏｌ，
２ｍｍｏｌ）を用いて参考例１−４）と同様にして、
（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−８−アリルオキシカルボニ
ル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−
３−エン（２１０ｍｇ，収率：３１．８％）を得た。

【０１３２】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．７（メチレンクロリ
ド−メタノール ９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，２９８０，２９４
０，２８９０，１７００，１４４０，１４１０，１３７
０，１３４０，１１４５，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．
７〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．０〜２．３（１Ｈ，
ｍ），２．３８〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．７１（３
Ｈ，ｓ），２．７〜２．９（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．
５５（４Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１
Ｈｚ），４．９〜５．６（４Ｈ，ｍ），５．７５〜６．
１（２Ｈ，ｍ） ４）

【０１３３】

【化４１】 前記反応で得られた化合物（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏ
ｌ）、酢酸（８６μｌ，１．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
（８．５ｍｇ）および水素化トリブチルすず（３２３μ
ｌ，１．２ｍｍｏｌ）を用いて参考例１−５）と同様に
して、（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（９９ｍｇ，収
率：６５．５％）を得た。

【０１３４】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．０７（メチレンクロ
リド−メタノール ９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，２９３０，２８５
０，１７００，１４４５，１４００，１３８５，１３７
０，１１４５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ ５：１）δ：１．４２
（９Ｈ，ｓ），１．８〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．１〜
２．３（１Ｈ，ｍ），２．４〜３．１（５Ｈ，ｍ），
２．７０（３Ｈ，ｓ），４．９〜５．１（１Ｈ，ｍ），
５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．８〜５．９
５（１Ｈ，ｍ） 参考例３（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−３−エン 二塩酸塩

【０１３５】

【化４２】 参考例１−４）で得られた（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−
８−アリルオキシカルボニル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３−エン（１．５８ｇ，４．６ｍｍｏ
ｌ）を３Ｎ塩酸（２０ｍｌ）中で、撹拌下にて２２時間
加熱還流した。溶媒を減圧留去し、エタノールを加え析
出物を濾取し、標記化合物（０．８０ｇ，収率：８２．
４％）を得た。

【０１３６】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．０５（酢酸エチル−
酢酸−水 ３：１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，２９５０，２０５
０，１６１０，１５２０，１３９０，７８５，６８０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．８〜２．０（１Ｈ，ｍ），
２．３５〜２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８〜３．６５
（６Ｈ，ｍ），４．３５〜４．５（１Ｈ，ｍ），５．６
５〜５．７５（１Ｈ，ｍ），６．０〜６．１５（１Ｈ，
ｍ） 参考例４ １）（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−３−エン Ｌ−（＋）−酒石
酸塩

【０１３７】

【化４３】 （±）−（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（２．１
ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．１
４０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の８０％水性メタノール溶液
（１５ｍｌ）を１時間、室温にて撹拌した。析出物を濾
取し、８０％水性メタノール溶液（７０ｍｌ）にて再結
晶を行い、標記化合物（１．０１ｇ，収率：４６．０
％）を鱗片状結晶として得た。

【０１３８】［α］²⁰ _D：＋４０．３ °（Ｃ＝１．０，
Ｈ₂Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３４０，２９３０，２２４
０，１５９５，１５５０，１４００，１３２０，１１０
５，１０７５ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．９５〜２．１４（１Ｈ，
ｍ），２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９２〜３．８
（６Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５〜４．６
（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），６．１５〜６．２８（１Ｈ，ｍ） ２）（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−３−エン Ｄ−（−）−酒石
酸塩

【０１３９】

【化４４】 上記反応の母液を集め、溶媒を減圧留去し、残渣に水
（５０ｍｌ）を加え溶解しＩＲＡ−４０１に付し、
（±）−（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（１．４０
ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を得た。これを８０％水性メタ
ノール溶液（１５ｍｌ）に溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸
（１．１４０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加え参考例４−
１）と同様にして標記化合物（１．０５ｇ，収率：４
８．０％）を鱗片状結晶として得た。

【０１４０】［α］²⁰ _D：−４２．４ °（Ｃ＝１．０，
Ｈ₂Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２０，３２６０，２９５
０，２９３０，１６４０，１５５０，１４００，１３８
０，１１２０，１０６０ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：２．０〜２．２（１Ｈ，ｍ），
２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．８（６Ｈ，
ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．５〜４．６（１Ｈ，
ｍ），５．８４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
６．１５〜６．３（１Ｈ，ｍ）

【０１４１】

【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、抗腫瘍剤として有用である。

【０１４２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 真野 栄一 愛知県岡崎市上六名３丁目９番地１ 萬有 製薬株式会社岡崎研究所内 (72)発明者 荒川 浩治 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬有 製薬株式会社探索研究所内 (72)発明者 牛嶋 良輔 愛知県岡崎市上六名３丁目９番地１ 萬有 製薬株式会社岡崎研究所内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
   キル基またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
   ェニル基、Ｒ²およびＲ³は水素原子または直鎖状、分岐
   状もしくは環状の低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子また
   は−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素
   原子または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル
   基を示す）、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここにおい
   て、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメト
   キシ基を示す）、ｍおよびｎは０または１の整数、 【化２】 は単結合または二重結合を示す］で表される化合物また
   はその医薬として許容される塩またはエステルを有効成
   分とする抗腫瘍剤。
2. 【請求項２】Ｒ¹がシクロプロピル基である化合物を有
   効成分とする請求項１記載の抗腫瘍剤。
3. 【請求項３】Ｒ⁴が水素原子である化合物を有効成分と
   する請求項１記載の抗腫瘍剤。
4. 【請求項４】Ｒ⁴が−ＮＨ₂である化合物を有効成分とす
   る請求項１記載の抗腫瘍剤。
5. 【請求項５】ｍが０であり、ｎが１である化合物を有効
   成分とする請求項１記載の抗腫瘍剤。
6. 【請求項６】一般式 【化３】 ［式中、Ｒ²は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは
   環状の低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子または−Ｎ
   （Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素原子ま
   たは直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示
   す）、Ｒ¹¹は直鎖状、分岐状または環状の低級アルキル
   基、Ｙ¹は水素原子またはハロゲン原子を示す］で表さ
   れる化合物を有効成分とする請求項１記載の抗腫瘍剤。
7. 【請求項７】一般式 【化４】 ［式中、Ｒ²は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは
   環状の低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子または−Ｎ
   （Ｒ⁵）Ｒ⁶（ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素原子ま
   たは直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示
   す）、Ｒ¹¹は直鎖状、分岐状または環状の低級アルキル
   基、Ｙ¹は水素原子またはハロゲン原子を示す］で表さ
   れる化合物を有効成分とする請求項１記載の抗腫瘍剤。
8. 【請求項８】７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−ア
   ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
   −８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
   ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
   ボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
   １，４−ジヒドロ−７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−
   ２−（Ｎ−メチルアミノ）−８−アザビシクロ［４．
   ３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−４−オキソ−３
   −キノリンカルボン酸、７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６
   Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
   ノナ−３−エン−８−イル］−１−シクロプロピル−６
   −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
   リンカルボン酸、７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２
   −アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−
   エン−８−イル］−６，８−ジフルオロ−１−（２，４
   −ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
   ソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，
   ６Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
   ０］ノナ−３−エン−８−イル］−１−エチル−６−フ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
   カルボン酸、７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−ア
   ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
   −８−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
   １，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
   ノリンカルボン酸または５−アミノ−７−［（１Ｒ^*，
   ２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．
   ３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−１−シクロプロ
   ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
   キソ−３−キノリンカルボン酸を有効成分とする請求項
   １記載の抗腫瘍剤。
9. 【請求項９】７−［（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｓ^*）−２−ア
   ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
   −８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
   ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
   ボン酸を有効成分とする請求項１記載の抗腫瘍剤。