JP2007533641A - 疼痛緩和および中枢神経系障害治療のためのアザビシクロ化合物 - Google Patents

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Abstract

ドーパミン放出などの正常な神経伝達物質放出における変化を特徴とする中枢神経系障害などの障害（例：パーキンソニズム、パーキンソン病、トゥーレット症状群、注意欠陥障害または統合失調症）になりやすい患者またはそれを患う患者を、本明細書に記載の式（１または２）の化合物を投与することで治療する。この式（１および２）の化合物は、疼痛の治療および薬物依存症、ニコチン依存症および／または肥満の治療においても有用である。この化合物は、個々の立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーなどとして存在し得る。

Description

本発明は医薬組成物に関し、特にはニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ類）に影響を与えることができる化合物を組み込んだ医薬組成物に関する。本発明はまた、非常に多様な状態および障害、特には中枢神経系および自律神経系の機能障害を伴う状態および障害の治療方法ならびに喫煙依存症および麻薬および他の薬剤への依存症などの依存症ならびに肥満の治療方法に関する。
ニコチンが多くの薬理効果を有することが提案されている（例えば、Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330: 811 (1994)参照）。それらの効果のうちのあるものは、神経伝達物質放出に対する効果に関するものである場合がある（例えば、ニコチンの神経保護効果が示されている（Sjak-shie et al., Brain Res. 624: 295 (1993)参照））。ニコチン投与時のニューロンによるアセチルコリンおよびドーパミンの放出が報告されている（Rowell et al., J. Neurochem. 43: 1593 (1984)；Rapier et al., J. Neurochem. 50: 1123 (1988)；Sandor et al., Brain Res. 567: 313 (1991)およびVizi, Br. J. Pharmacol. 47: 765 (1973)）。ニコチン投与時のニューロンによるノルエピネフリンの放出が報告されている（Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21: 1829 (1972)）。ニコチン投与時のニューロンによるセロトニンの放出が報告されている（Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296: 91 (1977)）。ニコチン投与時のニューロンによるグルタミン酸の放出が報告されている（Toth et al. , Neurochem. Res. 17: 265 (1992)）。確認報告や別の最近の研究には、グルタミン酸、一酸化窒素、ＧＡＢＡ、タキキニン類、サイトカイン類およびペプチド類の中枢神経系（ＣＮＳ）での調節などがあった（総説として、Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37: 153 (1997)）。加えて、ニコチンは報告されているところによると、ある種の障害の治療で用いられるある種の医薬組成物の薬理的挙動を強化するものである（Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46: 303 (1993)；Harsing et al., J. Neurochem. 59: 48 (1993)；およびHughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994)参照）。さらにニコチンの種々の他の有益な薬理効果が提案されている。（例えば、Decina et al., Biol. Psychiatry 28: 502 (1990)；Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21: 301 (1988)；Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9: 265 (1984) ; Onaivi et al., Life Sci. 54 (3): 193 (1994)；Tripathi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 91 (1982)；およびHamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36参照）。
種々のニコチン性化合物が、非常に多様な状態および障害を治療する上で有用であると報告されている（例えば、Williams et al., Drug News & Perspectives 7 (4): 205 (1994)；Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1(1995)；Arneric et al. , Exp. Open. Invest. Drugs 5 (1) : 79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996)；Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996)； Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999)； Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999)；Lavand′homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999)；Holladay et al., J. Med. Chem. 40 (28): 4169 (1997)；Bannon et al., Science 279: 77 (1998)；PCT WO94/08992, PCT WO96/31475ならびにベンチェリフ（Bencherif）らに対する米国特許第５５８３１４０号、ダル（Dull）らに対する同５５９７９１９号、スミス（Smith）らに対する同５６０４２３１号およびコスフォード（Cosford）らに対する同５８５２０４１号参照）。ニコチン性化合物は、非常に多様なＣＮＳ障害の治療において特に有用である。実際、非常に多様なニコチン性化合物が治療特性を有することが報告されている（例えば、Bencherif and Schmitt, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 349 (2002)；Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423 (2002)； O′Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002)；キクチ（Kikuchi）らに対する米国特許第５１８７１１６６号、シグナレラ（Cignarella）に対する同５６７２６０１号、PCT WO99/21834およびPCT WO97/40049、英国特許出願ＧＢ２２９５３８７および欧州特許出願２９７８５８号参照）。
疼痛は多様な方法で分類することができ、多様な起源および病因によって特徴づけることができる（例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性疼痛）。最近の疼痛治療法では、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）およびオピオイド類という２種類の薬剤が支配的であるが、これらのいずれも重要な治療上の欠点を有する。ｎＡＣｈＲ類を標的とする各種化合物が、動物モデルにおいて疼痛の１種類以上の治療において有効であることが示されている（例えば、Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999)；Damaj et al., Neuropharmacology 39: 2785-2791 (2000)；Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999)；Lavand′homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999)；Holladay et al., J. Med. Chem. 40 (28): 4169 (1997)；Bannon et al., Science 279: 77 (1998)；およびBannon et al., J Pharmacol Exp Ther. 285: 787-794 (1998)参照）。疼痛の病因に応じて、α４β２およびα７の両方のｎＡＣｈＲサブタイプ（それらはＣＮＳｎＡＣｈＲサブタイプである。）が、鎮痛の標的であると確認されている。そこで、単一の医薬を用いて、複数種の疼痛を緩和できれば有用であると考えられる。さらに、ＮＳＡＩＤ類の消化管での欠点やオピオイド類の乱用の可能性なしに、そのような緩和を提供することができれば、それも有用であると考えられる。
ＣＮＳ障害は、ある種の神経障害である。ＣＮＳ障害は、薬剤によって誘発される場合があり、遺伝的素因、感染または外傷が原因となる場合あり、または病因が未知である場合がある。ＣＮＳ障害には、神経精神医学的障害、神経性疾患および精神病が含まれ、神経変性疾患、行動障害、認識障害および認識情緒障害などがある。臨床的発現がＣＮＳ機能障害（すなわち、不適切なレベルの神経伝達物質の放出、神経伝達物質受容体の不適切な特性および／または神経伝達物質と神経伝達物質受容体との間の不適切な相互作用から生じる障害）が原因であるとされているＣＮＳ障害がいくつかある。いくつかのＣＮＳ障害が、コリン、ドーパミン、アドレナリンおよび／またはセロトニンの欠乏が原因とすることができる。比較的一般的なＣＮＳ障害には、初老性認知症（早発性アルツハイマー病）、老人性認知症（アルツハイマー型の認知症）、微小梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ピック病、パーキンソン病を含むパーキンソニズム、レビ小体認知症、進行性核上麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、注意欠陥障害、不安、失読症、統合失調症、抑鬱、強迫性障害およびトゥーレット症候群などがある。
アルツハイマー型の老人性認知症（ＳＤＡＴ）は、主として高齢者がかかる衰弱性の神経変性疾患であり、進行性の知的および人格的減退、ならびに記憶、知覚、論理的思考、見当識および判断の喪失を特徴とする。その疾患の一つの特徴として、コリン作働系機能の低下が認められ、具体的にはコリン作働性ニューロン（すなわち、アセチルコリンを放出するニューロンであって、学習および記憶の機構に関与する神経伝達物質であると考えられているもの）の重度の欠乏がある（例えば、Jones et al., Intern. J. Neurosci. 50: 147 (1990)；Perry, Br. Med. Bull. 42: 63 (1986)；およびSitaram et al., Science 201: 274 (1978)参照）。ニコチンおよび他のニコチン性作働薬に高アフィニティで結合するニコチン性アセチルコリン受容体が、ＳＤＡＴの進行時に欠乏することが認められている（Giacobini, J. Neurosci. Res. 27: 548 (1990)およびBaron, Neurology 36: 1490 (1986)参照）。従って、アセチルコリンに代えてニコチン性受容体を直接調節する（例えば、直接活性化する。）あるいはこれらのニコチン性受容体の喪失を低減する作用をする治療化合物を提供することが望ましいと思われる。
ＳＤＡＴの治療に向けては、一定の努力が行われている。例えばニコチンが、急性投与するとニコチン性コリン受容体を活性化する能力を有し、動物に対して慢性投与するとニコチン性コリン受容体の増加を誘発する能力を有することが示唆されている（例えば、Rowell, Adv. Behav. Biol. 31: 191 (1987)およびMarks, J. Pharmacol. Exp. Ther. 226: 817 (1983)参照）。ニコチンが脳組織でのアセチルコリン放出を直接誘発し、認識機能を改善し、注意力を高める作用をし得ることも報告されている（Rowell et al., J. Neurochem. 43: 1593 (1984)；Sherwood, Human Psychopharm. 8: 155 (1993)；Hodges et al., Bio. of Nic. Edit. by Lippiello et al., p. 157 (1991)；Sahakian et al., Br. J. Psych. 154: 797 (1989)；およびリーソン（Leeson）に対する米国特許第４９６５０７４号およびリピエロ（Lippiello）らに対する同５２４２９３５号参照）。ＳＤＡＴ治療の他の方法が、カルドウェル（Caldwell）らに対する米国特許第５２１２１８８号およびカルドウェルらに対する同５２２７３９１号、欧州特許出願５８８９１７号およびＰＣＴ ＷＯ ９６／３０３７２などで提案されている。別の提案されているＳＤＡＴ治療手段は、治療を受けた患者において現在のアセチルコリンレベルが維持されると報告されている、ワーナー−ランバート社（Warner-Lambert Company）のパーク−デービス（Parke-Davis）部門から入手可能なタクリン塩酸塩を含むカプセルであるコグネックス（登録商標）である。
パーキンソン病（ＰＤ）は、現時点では病因が解明されていない、振戦および筋固縮を特徴とする衰弱性の神経変性疾患である。この疾患の特徴には、ドーパミン作働性ニューロン（すなわち、ドーパミンを分泌するもの）の変性が関与するように思われる。この疾患の一つの徴候は、このようなドーパミン作働性ニューロンに伴い、ドーパミン分泌のプロセスを調節すると考えられているニコチン性受容体の同時喪失であることが認められている（Rinne et al., Brain Res. 54: 167 (1991)およびClark et al., Br. J. Pharm. 85: 827 (1985)参照）。ニコチンがスミスらの報告（Smith et al., Rev. Neurosci. 3 (1): 25 (1992)）に記載のように、ニコチンがＰＤの症状を改善し得ることも提案されている。
ＰＤの治療に向けて一定の努力が行われている。ＰＤ治療で提案されているものとして、デュポン・メルクファーマシューティカル社（DuPont Merck Pharmaceutical Co.）から入手可能なカルビドーパおよびレボドーパの混合物を含む徐放錠剤であるシネメットＣＲ（登録商標）がある。
提案されている別のＰＤ治療には、サマセット・ファーマシューティカルズ社（Somerset Pharmaceuticals, Inc.）から入手可能なセレギリン塩酸塩を含む錠剤であるエルデプリル（登録商標）がある。提案されている別のＰＤ治療には、サンド・ファーマシューティカルズ社（Sandoz Pharmaceuticals Corporation）から入手可能なブロモクリプチン・メシル酸塩を含む錠剤であるパーロデル（登録商標）がある。
ＰＤおよび他の神経変性疾患の別の治療方法が、ベルリナー（Berliner）らに対する米国特許第５２１００７６号に提案されている。
トゥレット症候群（ＴＳ）は、広範囲の神経症状および行動症状を特徴とする常染色体優性経精神病学的障害である。代表的な症状には、（ｉ）２１歳以前での障害の発症、（ｉｉ）複数の運動および発音のチック（ただし、必ずしも同時とは限らない。）、（ｉｉｉ）このチックの臨床的現象における変動性および（ｉｖ）１年を超える期間にわたるほぼ毎日のチック発生などがある。運動チックには一般に目の瞬き、頭部痙攣、肩すくめおよび顔面のゆがみなどがあり、発音または声のチックには喉のクリアリング（clearing）、鼻すすり、甲高い声、舌打ちおよび文脈不明な言葉などがある。ＴＳの病態生理は現在では未解明であるが、その障害には神経伝達機能障害が示唆されると考えられている。詳細については、文献を参照する（Calderon-Gonzalez et al., Intern. Pediat. 8 (2): 176 (1993)およびOxford Textbook of Medicine, Weatherall et al., eds. , p. 218 (1987)）。
ニコチンの薬理が、ＴＳ関連の症状を抑制する上で有用であることが提案されている（Devor et al., The Lancet 8670: 1046 (1989)；Jarvik, Brit. J. of Addic. 86: 571 (1991)；McConville et al., Am. J. Psychiatry 148 (6): 793 (1991)；Newhouse et al., Brit. J. Addic. 86: 521(1991)；McConville et al., Biol. Psychiatry 31: 832 (1992)；およびSanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic. S39 (1994)参照）。マクネイル・ファーマシューティカル（McNeil Pharmaceutical）から入手可能なハロペリドールであるハルドール（登録商標）；ベーリンガー・インゲルハイム・ファーマシューティカルズ（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.）から入手可能なクロニジンであるカタプレス（登録商標）；ゲート・ファーマシューティカルズ（Gate Pharmaceuticals）から入手可能なピモジドであるオーラップ（登録商標）；ブリストール−マイヤーズ・スクイブ社（Bristol-Myers Squibb Co.）のアポテコン（Apothecon）部門から入手可能なフルフェナジンであるプロリキシン（登録商標）；およびホフマン−ラロッシュ社（Hoffmann-LaRoche Inc.）から入手可能なクロナゼパムであるクロノピン（登録商標）を用いてＴＳを治療することも提案されている。
注意力欠如障害（ＡＤＤ）は、主として小児のかかる障害であるが、青年や成人もかかり得る（Vinson, Arch. Fan. Med. 3 (5): 445 (1994)；Hechtman, J. Psychiatry Neurosci. 19 (3): 193 (1994)；Faraone et al., Biol. Psychiatry 35 (6): 398 (1994)およびMalone et al., J. Child Neurol. 9 (2): 181 (1994)参照）。その障害を患う患者は代表的には、集中、傾聴、学習および課題完了が困難であり、気ぜわしく、落ち着きがなく、衝動的で、簡単に気が散る。多動を伴う注意力欠如障害（ＡＤＨＤ）には、ＡＤＤの諸症状ならびに高レベルの活動（例：情動不安および運動）などがある。ＡＤＤ治療の試みにおいては、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（SmithKline Beecham Pharmaceuticals）から入手可能なデキストロアンフェタミン硫酸塩を含む徐放カプセルであるデクセドリン（登録商標）；チバ・ファーマシューティカル社（Ciba Pharmaceutical Company）から入手可能なメチルフェニダート塩酸塩を含む錠剤であるリタリン（登録商標）；およびアボット・ラボラトリーズ（Abbott Laboratories）から入手可能なプレモリンを含む錠剤であるシラート（登録商標）の投与を行っている。さらに、個体へのニコチン投与によって、この個体の選択的かつ持続的注意力が改善されることが報告されている（Warburton et al., Cholinergic Control of Cognitive Resources, Europsychobiology, Mendlewicz et al., eds., p. 43 (1993)およびLevin et al., Psychopharmacology 123: 55 (1996)参照）。
統合失調症は、妄想、緊張病性行動および顕著な幻覚などの精神病症状を特徴とし、最終的には、これを患う患者の心理社会的情動の著明な低下に至る。従来において統合失調症は、ホフマン−ラロッシュ社から入手可能なクロネゼパムを含む錠剤として入手できるクロノピン（登録商標）；スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズから入手可能なクロルプロマジンを含む錠剤として入手できるトラジン（登録商標）；およびサンド・ファーマシューティカルズから入手可能なクロザピンを含む錠剤であるクロラジル（Clorazil；登録商標）で治療されてきた。このような神経安定薬は、ＣＮＳのドーパミン作動性経路との相互作用の結果として有効であると考えられている。さらに、統合失調症を患う個体が有するドーパミン作働機能障害が提案されている（Lieberman et al., Schizophr. Bull. 19: 371 (1993)およびGlassman, Amer. J. Psychiatry 150: 546 (1993)参照）。ニコチンは、統合失調症関連の神経伝達物質機能障害を調節する上で有効であることが提案されている（Merriam et al., Psychiatr. Annals 23: 171 (1993)およびAdler et al., Biol. Psychiatry 32: 607 (1992)参照；さらには、Freedman et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 587 (1997)も参照）。
ある状態または障害にかかりやすいまたはそれを患う患者に対して、ニコチン性化合物を投与することで、そのような状態または障害の予防および治療を行う上で有用な方法を提供することが望ましいと考えられる。ある種の障害（例：ＣＮＳ疾患）を患う個体に、有用な効果（例：ＣＮＳの機能に対して）を有するが、同伴する副作用に重大なものがないニコチン性薬理を有する有効成分を含む医薬組成物を投与することで、この障害の症状を停止することは、非常に有用であると考えられる。ＣＮＳの機能に影響する可能性のあるものなどのニコチン性受容体と相互作用する化合物を組み込んだ医薬組成物ならびにこの化合物および組成物を用いた治療方法を提供することが非常に望ましいと考えられる。本発明は、このような化合物、組成物および方法を提供するものである。
中枢神経系と末梢神経系の両方に、ｎＡＣｈＲ類のサブタイプが存在するが、サブタイプの分布は不均一である。例えば、脊椎動物の脳で支配的なサブタイプはα４β２、α７およびα３β２であるが、自律神経節で支配的なものはα３β４であり、神経筋接合部のものはα１β１δγおよびα１β１δεである（例えば、Dwoskin et al., Exp. Opin. Ther : Patents 10: 1561 (2000)およびSchmitt and Bencherif, Annual Reports in Med. Chem. 35: 41 (2000)参照）。一部のニコチン性化合物の制限は、末梢組織でのｎＡＣｈＲ類との相互作用のために（例えば、筋肉および神経節のｎＡＣｈＲサブタイプを刺激することで）、これらが各種の望ましくない薬理効果を誘発するという点である。これらの障害の症状の改善を含めて、各種状態または障害（例：ＣＮＳ障害）を予防および／または治療する化合物、組成物および方法であって、前記化合物がＣＮＳ ｎＡＣｈＲ類に対して有用な効果を有するが（例えば、ＣＮＳの機能に対して）、末梢ｎＡＣｈＲ類に対しては同伴する効果に重大なものがない（ＣＮＳ ｎＡＣｈＲ類には特異的であるが、心血管および／または骨格筋の受容体部位に対してはほとんど効果がない化合物）ニコチン性薬理を示すものを有することが望ましいと考えられる。
ドーパミン放出は、依存症のこれら物質の消費に伴う生理的「報酬」を伴うと考えられている。ドーパミン放出の調節が、依存症治療での使用に提案されている。α４β２受容体の調節が、ドーパミン放出を調節する一つの方法であり、メカミラミンが薬物依存症の治療で有効である機序の少なくとも一部である可能性がある。しかしながら、場合によっては、α３β２活性に対する拮抗作用なしに、ドーパミン放出を調節することが望ましいことがある。従って、α４β２以外の受容体に対して高いアフィニティおよび選択性で結合し、ドーパミン放出を調節する各種リガンドが入手できれば興味深いものである。
一部のニコチン性化合物の制限は、例えば筋肉および神経節の受容体を刺激することによる各種の望ましくない副作用をそれが伴っているという点である。中枢神経系障害を治療および／または予防し、薬物依存症を治療および／または予防し、禁煙を促進し、肥満を抑制する化合物、組成物および方法であって、前記化合物が有用な効果を有するが（例えば、ドーパミン分布の阻害）、重大な同伴する副作用がない薬理を示すものである化合物、組成物および方法を有することが望ましいと考えられる。本発明は、このような化合物、組成物および方法を提供するものである。
ＣＮＳ障害などの状態または障害の予防および／または治療のための化合物および方法が開示される。この方法においては、被験者に対して、エナンチオマー的に豊富な形態を含む有効量のヘテロアリール置換アザビシクロアルケンまたはアザビシクロアルカンの投与を行う。さらに、有効量のこれら化合物を含む医薬組成物ならびにこの化合物の製造方法も開示される。この組成物は、有効量で用いた場合に、被験者の関連するｎＡＣｈＲ類と相互作用できることから、状態または障害の予防または治療における治療薬として作用することができる化合物を組み込んだものである。好ましい医薬組成物は、本発明の新規化合物を含む。
前記医薬組成物は、ＣＮＳ障害および疼痛などの状態または障害の予防および／または治療において有用である。この医薬組成物は、このような状態または障害を患い、このような状態または障害の臨床的徴候を示す個体に対して治療的効果を提供するものである。前記医薬組成物で投与される化合物は、（ｉ）ニコチン性薬理を示し、関連するニコチン性受容体部位に影響を与え（例えば、ニコチン性受容体での薬理的調節剤として作用する）および（ｉｉ）神経伝達物質の分泌を調節し、従ってこれら疾患に関連する症状を予防または抑制する上で有効な量で用いることができる。さらに前記化合物には、（ｉ）患者の脳におけるｎＡＣｈＲ数を増加させ、（ｉｉ）神経保護効果を示し、（ｉｉｉ）有効量で用いた場合に、認められるだけの有害な副作用（例えば、血圧および心拍数の大幅な上昇、消化管に対する重大な悪影響ならびに骨格筋に対する重大な効果）を引き起こさない可能性がある。その化合物およびそれを含む医薬組成物は、各種の状態または障害の予防および治療に関して安全かつ有効であると考えられている。
１実施形態において、前記化合物およびそれを含む医薬組成物は、ニコチン依存症、薬物依存症および／または肥満の治療方法でも用いることができる。この実施形態では、当該化合物は、α４β２受容体に対してほとんど影響することなく、ドーパミン放出を低下させることで機能する。ドーパミン放出低下によって、ニコチンまたは違法薬物の投与に関連する生理的「報酬」が低減されることから、依存症の克服に役立つ。
本発明の上記および他の態様について、下記の詳細な説明および実施例で説明する。
本明細書に記載の化合物、組成物および方法については、下記の好ましい実施形態を参照することで理解が深まるであろう。本発明の範囲を定義する上で、下記の定義が有用である。
本明細書で使用される場合、「芳香族」とは、３〜１０、好ましくは５および６員環の芳香族およびヘテロ芳香族環を指す。
本明細書で使用される場合、「芳香族基含有種」とは、芳香族基であるかそれを含む部分を指す。従って、フェニルおよびベンジル部分が、いずれの芳香族基であるかそれを含むことから、この定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、Ｃ１−６アルキル基（低級アルキル基）は、直鎖または分岐で１〜６個の炭素原子を有し、Ｃ３−６シクロアルキル部分およびＣ３−６シクロアルキル部分を有するアルキル基も含む。
本明細書で使用される場合、Ｃ１−６アルコキシ基は、直鎖または分岐で１〜６個の炭素原子を有し、Ｃ３−６シクロアルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル部分を有するアルコキシ基も含む。
本明細書で使用される場合、アリール基は、フェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される。
本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基は、３〜１０員、好ましくは５または６員を有し、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む。好適な５員環ヘテロアリール部分の例には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルなどがある。好適な６員環ヘテロアリール部分の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルなどがあり、このうちピリジニルおよびピリミジニルが好ましい。
本明細書で使用される場合、ハロゲンは塩素、ヨウ素、フッ素または臭素である。
本明細書で使用される場合、複素環基は３〜１０員を有し、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む。好適な複素環部分の例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、オキサニル（テトラヒドロピラニル）およびオキソラニル（テトラヒドロフラニル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、シクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有する。好適なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
好適な製薬上許容される塩の例には、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩などの無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩などの有機酸付加塩；アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸との塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基性塩；ならびにリジン塩およびアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩などがある。それらの塩は場合によっては、水和物またはエタノール溶媒和物であることができる。代表的な塩は、ダル（Dull）らに対する米国特許第５５９７９１９号、ダルらに対する同５６１６７１６号およびルークロフト（Ruecroft）らに対する同５６６３３５６号に記載の方法で得られる。
本明細書で使用される場合、「作働薬」とは、それの結合相手、代表的には受容体を刺激する物質である。刺激とは、特定のアッセイの文脈で定義されるものであり、または、当業者には明らかなように、実質的に類似の環境下で特定の結合相手の「作動薬」または「拮抗薬」として認められている因子または物質に対する比較を行う、本明細書での説明の文献から明らかになり得るものである。刺激は、作働薬または部分作働薬の結合相手との相互作用によって誘発される特定の効果または機能における上昇に関して定義することができ、アロステリック効果を含み得るものである。
本明細書で使用される場合、「拮抗薬」とは、それの結合相手、代表的には受容体を阻害する物質である。阻害とは、特定のアッセイの文脈で定義されるものであり、当業者には明らかなように、実質的に類似の環境下で特定の結合相手の「作動薬」または「拮抗薬」として認められている因子または物質に対する比較を行う、本明細書での説明の文献から明らかになり得るものである。阻害は、拮抗薬の結合相手との相互作用によって誘発される特定の効果または機能における低下に関して定義することができ、アロステリック効果を含み得るものである。
本明細書で使用される場合、「部分作働薬」とは、作働薬活性に関して認められている基準により十分または完全な拮抗薬と作動薬の中間であるレベルの、結合相手に対する刺激をもたらす物質である。刺激、従って阻害が、作働薬、拮抗薬または部分作働薬と定義される物質または物質カテゴリーに固有の形で定義されることは明らかであろう。
本明細書で使用される場合、「部分拮抗薬」とは、十分または完全な拮抗薬と不活性リガンドの中間のレベルの、結合相手に対する阻害をもたらす物質である。
本明細書で使用される場合、「固有活性」または「効力」は、結合相手の複合体の生理的有効性の何らかの尺度に関係するものである。受容体の薬理に関して、固有活性または効力が定義されるべき文脈は、結合相手（例：受容体／リガンド）の複合体の文脈ならびに特定の生理的結果に関連した活性の考慮によって決まるものである。例えば、状況によっては、固有活性は、関与する特定の第２メッセンジャー系に応じて変動し得る（Hoyer and Boddeke, Trends Pharmacol Sci. 14 (7): 270 (1993)参照）。このような文脈的に特有の評価が関連している場合、およびそれが本発明の文脈においてどの程度関連しているかは、当業者には明らかであろう。
本明細書で使用される場合、受容体の調節には、受容体の作働作用、部分作働作用、拮抗作用、部分拮抗作用または逆作働作用などがある。
本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物によって放出が調節される神経伝達物質には、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびグルタミン酸などがあり（それらに限定されるものではない）、本明細書に記載の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）ｎＡＣｈＲ類のうちの１以上で作働薬または部分作働薬として機能する。
Ｉ．化合物
本発明は、下記一般式１および２を有する化合物に関する。
Figure 2007533641
 式中、
ｋ、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ０、１、２または３であり、ただしｋ＋ｐが１である場合、ｍもしくはｎまたはその両方が０より大きくなければならず；
Ｒは、水素、低級アルキル、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む。）、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
Ａｒは、いずれかの位置で下記で定義置換基Ｚで置換されていても良い単環式または多環式のヘテロアリールであり、ただし、式２の化合物において、前記アザビシクロ環が６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである場合、Ａｒはピリジンでも置換ピリジンでもなく；
Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、置換アリール（ヘテロアリールを含む。）、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″ＳＯ２Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″および−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″から選択される非水素の置換基種（前記アザビシクロ環の炭素原子で結合）であり；Ｒ′およびＲ″はそれぞれ、水素、低級アルキル（例：Ｃ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４を含む直鎖または分岐アルキルであって、メチル、エチルまたはイソプロピルなど）、シクロアルキル、複素環、アリールまたはアリールアルキル（ベンジルなど）であり；ｒは１〜６の整数である。Ｒ′とＲ″が一体となって、環状官能基を形成していても良い。アルキル、アリール（ヘテロアリールを含む）、シクロアルキルなどに用いられる「置換」という用語は、ハロから始まって−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″で終わる上記の置換基を指し；ｊは０、１または２である。
Ａｒが５員または６員ヘテロ芳香族環であることが好ましい。従ってＡｒは、下記のように描くことができる。
Figure 2007533641
 式中、Ｘ、Ｘ′、Ｘ″、Ｘ′″およびＸ″″はそれぞれ、窒素、酸素に結合した窒素（例：Ｎ−オキサイドまたはＮ−Ｏ官能基）もしくはＨに結合した炭素または非水素置換基種（本明細書で定義の置換基種Ｚなど）である。窒素または酸素に結合した窒素であるのは、Ｘ、Ｘ′、Ｘ″、Ｘ′″およびＸ″″のうちの３個以下であり、窒素または酸素に結合した窒素であるのがＸ′、Ｘ″、Ｘ′″およびＸ″″のうちの１個または２個のみであるのが好ましい。さらに、酸素に結合した窒素であるのは、Ｘ′、Ｘ″、Ｘ′″およびＸ″″のうちの多くとも１個であることが非常に好ましく、これら化学種のうちの１個が酸素に結合した窒素である場合には、この化学種はＸ′″であることが好ましい。最も好ましくは、Ｘ′″は窒素である。ある種の好ましい状況では、Ｘ′およびＸ′″の両方が窒素である。代表的には、Ｘ、Ｘ″およびＸ″″が置換基種に結合した炭素であり、Ｘ、Ｘ″およびＸ″″での置換基種が水素であるのが代表的である。Ｘ′″が水素などの置換基種に結合した炭素であるある種の他の好ましい化合物では、ＸおよびＸ′はいずれも窒素である。Ｘ′が水素などの置換基種に結合した炭素である一定の他の好ましい化合物では、ＸおよびＸ′″はいずれも窒素である。
ｋ＋ｐ（上記で定義）の値が０（ゼロ）より大きい場合、Ａｒはピロール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールまたは１，２，４−トリアゾールなどの５員ヘテロ芳香族環であっても良い。そのような環の他の例は、オルセン（Olesen）らに対する米国特許第６０２２８６８号（この内容は、この全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。従って、Ａｒの別の描き方は下記の通りである。
Figure 2007533641
 式中、ＹおよびＹ″はそれぞれ、窒素、置換基種に結合した窒素、酸素、硫黄または置換基種に結合した炭素であり；Ｙ′およびＹ′″は、窒素または置換基種に結合した炭素である。点線は、結合（ＹとＹ′の間、およびＹ′とＹ″の間）が単結合と二重結合のいずれかであることができることを示している。しかしながら、ＹとＹ′の間の結合が単結合である場合、Ｙ′とＹ″との間の結合は二重結合でなければならず、その逆も言える。ＹまたはＹ″が酸素または硫黄である場合、酸素または硫黄であるのは、ＹおよびＹ″のうちの一方のみである。Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ′″のうちの少なくとも１個が、酸素、硫黄、窒素または置換基種に結合した窒素でなければならない。酸素、硫黄、窒素または置換基種に結合した窒素であるのは、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ′″のうちの３個以下であることが好ましい。窒素であるのは、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ′″のうちの少なくとも１個であって３個以下であることがさらに好ましい。しかしながら、ｍ＋ｎ＝０である場合、Ａｒは１，２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾールおよびそれらの置換型のいずれでもない。
Ｘ、Ｘ′、Ｘ″、Ｘ′″、Ｘ″″、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ′″のいずれかに関連する置換基種（いずれかが置換基種に結合した炭素である場合）は代表的には、約−０．３〜約０．７５、非常に多くの場合約−０．２５〜約０．６のσｍ値を有し、各σｍ値はそれぞれ、文献（Hansch et al., Chem. Rev. 91: 165 (1991)）に従って測定して、０または０以外であることができる。
Ｘ、Ｘ′、Ｘ″、Ｘ′″、Ｘ″″、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ′″のいずれかに関連する好適な置換基種（いずれかが置換基種に結合した炭素である場合）の例には、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、置換アリール（ヘテロアリールを含む。）、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″ＳＯ２Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″および−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″などがあり；Ｒ′およびＲ″はそれぞれ、水素、低級アルキル（例：Ｃ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４を含む直鎖または分岐アルキルであって、メチル、エチルまたはイソプロピルなど）、シクロアルキル、複素環、アリールまたはアリールアルキル（ベンジルなど）であり；ｒは１〜６の整数である。Ｒ′とＲ″が一体となって、環状官能基を形成していても良い。アルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、シクロアルキルなどに用いられる「置換」という用語は、ハロから始まって−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″で終わる上記の置換基を指す。
好適なＡｒ基の例には、３−ピリジニル（未置換であるか５位および／または６位で上記のいずれかの置換基で置換されている。）、５−ピリミジニル（未置換であるか２位で上記のいずれかの置換基で置換されている。）、２−ピラジニルおよび３−ピリダジニル、４および５−イソオキサゾリル、４および５−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、５−チアゾリル、５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、２−（１，３，４−オキサジアゾリル）または３−（１，２，４−トリアゾリル）などがある。
Ｘ、Ｘ′、Ｘ″、Ｘ′″、Ｘ″″、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″およびＹ′″の隣接する置換基（置換基が存在する場合）が一体となって、エーテル、アセタール、ケタール、アミン、ケトン、ラクトン、ラクタム、カーバメートまたは尿素官能基（これらに限定されない。）を有する１以上の飽和または不飽和で置換または未置換の炭素環または複素環を形成していても良い。
前記化合物は、そのような化合物の単一のエナンチオマーおよびラセミ混合物の両方を含む立体異性体型、ならびに多様な程度のエナンチオマー過剰である混合物で得られる場合がある。対称面を有することでキラルではない化合物が、製造が容易であることから好ましい場合がある。
前記化合物は、遊離塩基型または塩型（例えば、製薬上許容される塩として）であることができる。好適な製薬上許容される塩の例については、上記で列記してある。代表的な塩は、ダル（Dull）らに対する米国特許第５５９７９１９号、ダルらに対する同５６１６７１６号およびルークロフト（Ruecroft）らに対する同５６６３３５６号に記載の方法で得られる（これらの開示内容は、参照によってこの全体が本明細書に組み込まれる。）。本発明の化合物は窒素系塩基であり、アルキル化剤（例：アルキルハライド）との反応によって４級アンモニウム塩を形成できる場合がある。このような４級アンモニウム塩も本発明の化合物である。
式１および２の範囲に包含される具体的な下位構造を、下記に示した。
Figure 2007533641
 式中、点線の結合は、二重結合が存在していても良いこと（および、隣接する点線結合の存在下では、この点線結合のうちの１個（両方ではない）が二重結合であることができる。）を示し、Ｘ′はＮまたはＨに結合した炭素または上記で定義の置換基Ｚであり；Ｒ、Ｚおよびｊは上記で定義の通りである。
式１および２の範囲に包含される上記で示した構造の群内では、下記の構造群が好ましい下位集合である。
Figure 2007533641
 式中、Ｒ、Ｚおよびｊは上記で定義の通りであり；点線の結合は二重結合が存在しても良いことを示す。
この下位集合に含まれる具体的な化合物には、下記のものなどがある。
Figure 2007533641
本発明の化合物の代表例としては、
２−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
４−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
６−（３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
７−（３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
８−（３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
４−（３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノン−３−エン、
３−（３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン、
８−（３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デク−８−エン、
９−（３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデク−８−エン、
６−（３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
７−（３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
８−（３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
４−（３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノナン、
３−（３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デカン、
８−（３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デカンおよび
９−（３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン
などがある。
本発明の化合物のさらに別の代表例には、
２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
４−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
４−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノン−３−エン、
３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン、
８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デク−８−エン、
９−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデク−８−エン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
４−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノナン、
３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デカン、
８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デカンおよび
９−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカンなどがある。
本発明の化合物のさらに別の代表例には、
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノン−３−エン、
３−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン、
８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デク−８−エン、
９−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデク−８−エン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノナン、
３−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デカン、
８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デカンおよび
９−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン
などがある。
本発明の化合物のさらに別の代表例には、
２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
４−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
４−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノン−３−エン、
３−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン、
８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デク−８−エン、
９−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデク−８−エン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
４−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノナン、
３−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デカン、
８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デカンおよび
９−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン
などがある。
本発明の化合物のさらに別の代表例には、
２−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
４−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
８−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
４−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノン−３−エン、
３−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン、
８−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デク−８−エン、
９−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデク−８−エン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
８−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
４−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノナン、
３−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デカン、
８−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デカンおよび
９−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン
などがある。
本発明の化合物のさらに別の代表例には、
２−（５−フェニル−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（５−フェニル−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（５−フェニル−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
４−（５−フェニル−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
８−（５−フェニル−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
４−（５−フェニル−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノン−３−エン、
３−（５−フェニル−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン、
８−（５−フェニル−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デク−８−エン、
９−（５−フェニル−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデク−８−エン、
６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
８−（５−フェニル−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
４−（５−フェニル−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノナン、
３−（５−フェニル−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デカン、
８−（５−フェニル−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デカンおよび
９−（５−フェニル−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン
などがある。
本発明の化合物のさらに別の代表例には、
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノン−３−エン、
３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン、
８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デク−８−エン、
９−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデク−８−エン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノナン、
３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デカン、
８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デカンおよび
９−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン
などがある。
本発明の化合物のさらに別の代表例には、
２−（５−ピリミジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（５−ピリミジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（５−ピリミジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
４−（５−ピリミジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
６−（５−ピリミジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
７−（５−ピリミジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（５−ピリミジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−ピリミジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
６−（５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（５−ピリミジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
８−（５−ピリミジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
４−（５−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノン−３−エン、
３−（５−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン、
８−（５−ピリミジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デク−８−エン、
９−（５−ピリミジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデク−８−エン、
２−（５−ピリミジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（５−ピリミジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
４−（５−ピリミジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（５−ピリミジニル）−２−アザビシクロ［３．２．オクタン、
７−（５−ピリミジニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（５−ピリミジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（５−ピリミジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
８−（５−ピリミジニル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
６−（５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（５−ピリミジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
４−（５−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノナン、
３−（５−ピリミジニル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デカン、
８−（５−ピリミジニル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デカンおよび
９−（５−ピリミジニル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン
などがある。
本発明の化合物のさらに別の代表例には、
２−（３−ピロリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（３−ピロリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（３−ピロリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
４−（３−ピロリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
６−（３−ピロリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
７−（３−ピロリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（３−ピロリル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（３−ピロリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（３−ピロリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
６−（３−ピロリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（３−ピロリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（３−ピロリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
８−（３−ピロリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
４−（３−ピロリル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノン−３−エン、
３−（３−ピロリル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン、
８−（３−ピロリル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デク−８−エン、
９−（３−ピロリル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデク−８−エン、
２−（３−ピロリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（３−ピロリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
４−（３−ピロリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（３−ピロリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
７−（３−ピロリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（３−ピロリル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（３−ピロリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（３−ピロリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
８−（３−ピロリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
６−（３−ピロリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（３−ピロリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
４−（３−ピロリル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノナン、
３−（３−ピロリル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デカン、
８−（３−ピロリル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デカンおよび
９−（３−ピロリル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン
などがある。
本発明の化合物のさらに別の代表例には、
２−（４−ピラゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（４−ピラゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（４−ピラゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
４−（４−ピラゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
６−（４−ピラゾリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
７−（４−ピラゾリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（４−ピラゾリル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（４−ピラゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（４−ピラゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
６−（４−ピラゾリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（４−ピラゾリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（４−ピラゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
８−（４−ピラゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
４−（４−ピラゾリル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノン−３−エン、
３−（４−ピラゾリル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン、
８−（４−ピラゾリル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デク−８−エン、
９−（４−ピラゾリル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデク−８−エン、
２−（４−ピラゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（４−ピラゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
４−（４−ピラゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（４−ピラゾリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
７−（４−ピラゾリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（４−ピラゾリル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（４−ピラゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（４−ピラゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
８−（４−ピラゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
６−（４−ピラゾリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（４−ピラゾリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
４−（４−ピラゾリル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノナン、
３−（４−ピラゾリル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デカン、
８−（４−ピラゾリル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デカンおよび
９−（４−ピラゾリル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン
などがある。
本発明の化合物のさらに別の代表例には、
２−（４−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（４−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン、
３−（４−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
４−（４−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン、
６−（４−イソオキサゾリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
７−（４−イソオキサゾリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（４−イソオキサゾリル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン、
６−（４−イソオキサゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（４−イソオキサゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
６−（４−イソオキサゾリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（４−イソオキサゾリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン、
７−（４−イソオキサゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
８−（４−イソオキサゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−エン、
４−（４−イソオキサゾリル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノン−３−エン、
３−（４−イソオキサゾリル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デク−３−エン、
８−（４−イソオキサゾリル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デク−８−エン、
９−（４−イソオキサゾリル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデク−８−エン、
２−（４−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（４−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
４−（４−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（４−イソオキサゾリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
７−（４−イソオキサゾリル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（４−イソオキサゾリル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
６−（４−イソオキサゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（４−イソオキサゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
８−（４−イソオキサゾリル）−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
６−（４−イソオキサゾリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
７−（４−イソオキサゾリル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、
４−（４−イソオキサゾリル）−８−アザビシクロ［５．１．１］ノナン、
３−（４−イソオキサゾリル）−８−アザビシクロ［４．３．１］デカン、
８−（４−イソオキサゾリル）−４−アザビシクロ［５．２．１］デカンおよび
９−（４−イソオキサゾリル）−４−アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン
などがある。
前記代表的化合物におけるアザビシクロ部分でＮＨをＮＣＨ３に置換することで得られる化合物、本発明の代表的化合物である。この各化合物において、この個々の立体異性体、ラセミ混合物を含む混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこの互変異体ならびにこれらの製薬上許容される塩も、本発明の範囲に包含されるものとする。
ＩＩ．化合物の製造方法
図式１に示したように、本発明の化合物は、適切なヘテロアリールボロン酸（またはエステル）のＮ−保護アザビシクロエノールトリフレート（すなわち、トリフルオロメタンスルホン酸エステル）またはエノールホスフェートとのスズキカップリングによって容易に製造される（Oh-e et al., J. Org. Chem.. 58: 2201 (1993); Lepifre et al., Tetrahedron Lett. 40 (35): 6373 (1999)）。このエノールトリフレートまたはホスフェートは、有機 合成の当業者に公知の各種方法を用いて、相当するアザビシクロケトンから形成される。例えば、このケトンをリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理して相当するエノレートを形成し、これをＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドまたは２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ−５−クロロピリジンなどの各種トリフルオロメタンスルホン化試薬と反応させて、エノールトリフレートを得ることができる。 同様に、エノレートをジフェニル クロロホスフェートで処理することで、相当するエノールホスフェートを得る（Nan and Yang, Tetrahedron Lett. 40 (17): 3321 (1999)）。あるいは、前記ケトンを無水トリフルオロメタンスルホン酸および２，６−ルチジンで処理して、エノールトリフレートを形成することができる。代表的なスズキカップリング条件では、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、炭酸ナトリウムおよび塩化リチウムを水およびジメトキシエタンの混合液中で用いる。相当するニッケル触媒反応が、エノールホスフェート基質について報告されている（Nan and Yang, Tetrahedron Lett. 40 (17): 3321 (1999)）。
ヘテロアリール基のアザビシクロ環へのカップリングの別手法では（やはり図式１に示した）、Ｎ−保護アザビシクロケトンをヘテロアリール有機金属試薬（例：３−リチオピリジン）と反応させて、３級アルコールを得ることができる。ハライド誘導体を仲介させたり、あるいはこれを介さずに、アルコールのアルケンへの各種変換方法を用いることができる。このような脱水および脱ハロゲン化反応は多くあり、有効合成の当業者には公知である。
ヘテロアリール基のアザビシクロ環へのカップリングのさらに別の手法では、ヘテロアリール有機金属試薬（例：３−ピリジニルリチウムまたは３−ピリジニルマグネシウムブロマイド）を、ある種のアザビシクロアルケン前駆体と、特には二重結合炭素の一方に結合した不飽和の電子吸引性基（ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″）があるものと反応させることができる。そのような系（マイケルアクセプターとして当業者には公知）は、「共役」または「１，４」的に求核試薬を付加させて、アリール基と電子吸引基に対して「β」位にある二重結合炭素との間に新たな結合を形成する。このような共役付加反応は多くの場合、遷移金属塩（例：第一銅塩）によって触媒される。この場合、このような反応の生成物は式２の化合物であり、そこでは電子吸引基（式中の置換基Ｚ）が、ヘテロアリール基を有する炭素に隣接している炭素でアザビシクロ環に結合している。適切に選択された電子吸引基を用いて、ヘテロアリール基と共役した二重結合を形成することで、式１の化合物を製造することができる。
Figure 2007533641
使用される保護基は代表的には、カーバメートまたはアミドであり、そのいずれも当業者に公知の方法によって脱離させることができる（Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., Wiley-Interscience Pub. (1991)参照）。保護基脱離の前（または後）に、アルケンの水素化を行うことができる。従って、式１および２の両方の化合物が製造される。これら取得物を、例えばアルキル化２級アミンでアルキル化することでさらに処理して、３級アミンを得ることができる。こうして、２級アミンをギ酸およびホルムアルデヒド水溶液で処理して、相当するＮ−メチル誘導体を形成する。同様に、２級アミンをベンズアルデヒドおよび水素化ホウ素シアノナトリウムで処理することで、Ｎ−ベンジル誘導体を形成する。アルキル化を行う各種他の方法は当業者に公知であることで、各種アルキルおよび置換アルキル基をアザビシクロ環の窒素原子に導入することができる。
スズキカップリングに必要なヘテロアリールボロン酸またはエステルは、市販されているか、あるいは有機合成の当業者に公知の多くの方法によって製造可能である。例えば、ヘテロ芳香族ハライドのアルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウムなど）とのハロゲン−金属交換および得られたヘテロアリールリチウムのホウ酸エステルでの反応停止によって、ヘテロアリールボロン酸またはエステルが製造される（反応後処理条件に応じて）。あるいは、ヘテロ芳香族ハライドを、パラジウム触媒存在下にピナコールボランで処理して、ピナコールボロン酸エステルを得ることができる（Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60: 7508 (1995); Murata et al., J. Org. Chem. 65: 164 (2000)）。
エナンチオマー的に純粋な形で本発明の化合物を得ることが望ましいことは、当業者には明らかであろう。これは、基質にキラル補助部を導入することで行うことができる。例えば、式１または２のラセミ化合物の２級窒素をエナンチオマー的に純粋なカーバメートまたはアミド保護基で誘導体化することで、１対のジアステレオマー化合物が得られる。これらのジアステレオマー中間体の分離は代表的には、結晶化またはクロマトグラフィーによって行い、これによってキラル補助部を後段階で脱離させた時に純粋なエナンチオマーを得る。
具体的環系
ｋ＝ｎ＝０およびｍ＝ｐ＝１である式１および２の化合物ならびにｋ＝ｍ＝１およびｎ＝ｐ＝０である式１および２による異性体化合物は、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン核を有し、同じアザビシクロケトン中間体である６−アザビシクロ［３．２．１］ オクタン−３−オンから製造される。 このケトンのＮ−保護誘導体の合成については、報告がある（Carroll et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1375 (1991)；Trost and Genet, J. Am. Chem. Soc. 98: 8516 (1976)；Gensler et al., J. Org. Chem. 33: 2968 (1968)；Furstoss et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 30: 805 (1970)；Winkler et al., J. Am. Chem. Soc. 123: 7429 (2001)；Asaoka et al., Heterocycles 38: 2455 (1994)；およびHuffman et al., J. Org. Chem. 32: 697 (1967)）。最も簡便には、 キャロル（Carroll）の手順を用いる（図式２）。こうして、３−シクロヘキセンカルボン酸のヨードラクトン化とこれに続く塩基誘発の脱離によって、不飽和ラクトンを得る。ベンジルアミンを用いたラクトンの開環によってアミドを得て、これを水素化リチウムアルミニウムで還元してアミノアルコールとする。アリルアルコール官能基を二酸化マンガンで酸化することで、分子内マイケル付加の二環式生成物を直接得る。ベンジル保護基を、例えばｔ−ブチルカーバメートなどのカーバメートに代えることが有利であることが認められている。これは、クロルギ酸エステルの脱アルキル化とそれに続く２級アミンのジ−ｔ−ブチルジカーボネートとの反応によって行われる。こうして製造されたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを、前述の方法（エノールトリフレート形成およびスズキカップリング）によって本発明の化合物に変換する。この場合、２種類の異性体エノールトリフレート（従って、２種類の異性体スズキ生成物）が形成され、これらは窒素含有架橋に関して二重結合の２種類の位置異性体を代表するものである。これらはクロマトグラフィー的に分離される。
Figure 2007533641
ｋ＝ｍ＝０およびｎ＝ｐ＝１である式１および２による化合物はやはり、６−アザビシクロ［３．２．１］ オクタン核を有するが、アザビシクロ環とヘテロアリール基との間の結合によって前記の例とは異性体の関係にある。ケトン中間体であるＮ−保護６−アザビシクロ［３．２．１］ オクタン−４−オンを、図式２に記載のヒドロキシシクロヘキセンカルボキサミド中間体から製造する。こうして、図式３に示したように、この中間体を塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロライドで処理することで、アリルアルコールをアリルクロライドまたはメシレートに変換する。次に、塩基（カリウムｔ−ブトキシドなど）で処理することで分子内アルキル化を行って、所望の７−オキソ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンを得る。アルケンをエポキシドに変換し、次にラクタム官能基とエポキシド官能基の両方を水素化リチウムアルミニウムで還元して、Ｎ−ベンジル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−オールを得る。ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの存在下でのパラジウム／炭素による水素化によってベンジル保護基を脱離させて、ｔ−ブチルカーバメートを得た。クロム（ＶＩ）系の酸化剤またはスウェルン条件のいずれかによってヒドロキシル基の酸化を行って、相当する６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−オンを得る。このケトンを、前記の方法によって、式１および２の化合物に変換する。本発明の化合物の合成に有用な他の同様の６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン中間体を製造する方法については、文献を参照する（Weinreb et al., Tet. Lett. 41: 2333 (2000)；Mazzocchi et al., J. Org. Chem. 46: 4530 (1981)；Krow et al., Syn. Comm. 13: 575 (1983)；Kuehne and Horne, J. Org. Chem. 40: 1287 (1974)；およびWaegell et al., J. Org. Chem. 43: 3746 (1978)）。
Figure 2007533641
ｋ＝ｍ＝ｐ＝１およびｎ＝０である式１および２による化合物は、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン核を有する。ケトン中間体であるＮ−保護３−アザビシクロ［３．３．１］ ノナン−７−オンは公知であり（Bok and Speckamp, Tetrahedron 35: 267 (1979)）、図式４に示した手順を用いて簡便に製造される。５−メトキシイソフタル酸または５−アミノイソフタル酸のバーチ還元と、これに続く得られた中間体の酸性加水分解によって、飽和シクロヘキサノン−３，５−シス−ジカルボン酸を得る。エステル化およびケトンカルボニルのケタールとしての保護を行い、次に還元によってジオールとする。メシル化および水酸化アンモニウムによる処理によって、二環式アミンが形成される。２級アミンをエチルカーバメートとして保護し、ケタールを酸性脱保護することで、所望のケトンを得る。これを、前述の方法を用いて本発明の化合物に変換する。
Figure 2007533641
ｋ＝ｐ＝１およびｍ＝ｎ＝０である式１および２による化合物の製造では、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン核があり、ケトン中間体である３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オンの合成を図式５に示した。こうして、２−クロロアクリロニトリルおよびシクロペンタジエンのディールス−アルダー反応によって付加物を得て、次にこれを塩基性条件下で加水分解し、水蒸気蒸留して、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−オンを得る（Freeman et al., J. Org. Chem. 33: 2211 (1968)；Greene et al., J. Am. Chem. Soc. 104: 5473 (1982)）。カルボニル基のケタールとしての保護、次にオゾンによる開裂および得られたジアルデヒドの直接還元によってジオールを得る。このジオールのビスメシレートへの変換、次にアンモニアによる置き換えによって、所望のアザビシクロ環を製造する。窒素をエチルカーバメートとして保護し、ケタールを酸性開裂することで、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オンを得る。これを、前述の方法を用いて本発明の化合物に変換する。
Figure 2007533641
他のアザビシクロケトン類の各種を、本発明の化合物の合成における中間体とすることができる。そのようなケトンの１例には、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−６−オンがあり、これはいずれかの文献法（Oppolzer, Tetrahedron 41 (17): 3447 (1985)；Speckamp et al., Heterocycles 12 (3): 343 (1979)；Johnson et al., J. Org. Chem. 33: 3195 (1968)またはJohnson et al., J. Org. Chem. 34: 3834 (1969)）に従って得ることができる。このようなケトンの別の例は６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オンであり、これはボンジョッホらの報告（Bonjoch et al., Tetrahedron : Asymmetry 10 (12): 2399 (1999)）の方法に従って製造することができる。別の例は２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンであり、これはイケダらの報告（Ikeda et al., Heterocycles 54 (2): 747 (2001)）の方法によって製造することができる。別の例は２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−６−オンであり、これはボーゲルらの報告（Boger et al., Tet. Lett. 23 (44): 4559 (1982)）の方法によって製造することができる。
ＩＩＩ．医薬組成物
本明細書に記載の化合物は医薬組成物に組み込むことができ、状態または疾患にかかりやすい患者においてこのような状態または疾患を予防するためおよび／またはこの状態または疾患を患っている患者を治療するのに使用することができる。本明細書に記載の医薬組成物は１以上の式１または２を有する化合物および／またはこの製薬上許容される塩を含む。キラル化合物はラセミ混合物としてまたは純粋なエナンチオマーとして用いることができる。
１実施形態において、本明細書に記載の化合物を医薬組成物に組み込み、禁煙を行わせ、薬物依存症を治療し、あるいは肥満を治療または予防することができる。この実施形態では、投与を行うと、有効成分が、ドーパミン放出を制御する被験者の身体内の受容体部位と相互作用する。
この実施形態では、当該化合物がドーパミン報酬系を中断させ、従ってこれが介在する障害を治療する上で有用となり得ることをそれが示していることから、化合物がドーパミンの放出を部分的に阻害する能力が特に重要である。このような障害には、薬物乱用、喫煙および体重増などがある。
従って本実施形態では、前記化合物は、アルコール、アンフェタミン類、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン類、カフェイン、カンナビノイド類、コカイン、幻覚剤、アヘン剤、フェンシクリジンおよびタバコなどの乱用薬物に対する依存性を治療し、薬物停止後に起こる肥満などの摂食障害を治療しながら、精神運動刺激物の使用に伴う副作用（興奮、不眠、依存症など）を軽減する上での有用な代替薬である。
本実施形態において、前記化合物はまた、筋肉型受容体サブタイプに対する効果を小さくしながら、ドーパミン放出に対する効果を有する関連する受容体サブタイプに対する効果を至適とするよう設計された形で、ＣＮＳの機能に有利な影響を与える。
状況によっては、薬物依存症、ニコチン依存症および／または肥満の予防または治療用の他の化合物とともに、前記化合物を医薬組成物の一部として用いることができる。有効量での本明細書に記載の化合物に加えて、医薬組成物は添加剤または補助剤として各種の他成分を含有することもできる。関連する状況で用いられる製薬上許容される成分または補助剤の例としては、抗鬱剤、酸化防止剤、フリーラジカル捕捉剤、ペプチド類、成長因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝血剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱剤、徐放結合剤、麻酔剤、ステロイド類、ビタミン類、ミネラル類およびコルチコステロイド類などがある。このような成分は、別の治療効果をもたらし、医薬組成物の医薬作用に影響を与える作用を持ち、あるいは医薬組成物投与の結果として生じ得る副作用を予防するような作用を持ち得る。
化合物の投与方法は多様である。本発明の組成物を（例えば、水系または非水系液体のような溶媒中の液体で、あるいは固体担体中で）経口的に投与することが好ましい。経口投与する上で好ましい組成物には、ピル、錠剤、カプセル（硬質ゼラチンカプセルおよび持続性カプセルなど）、カプレット、シロップおよび液剤などがある。組成物は単位製剤、または複数用量もしくは単位下用量で製剤することができる。好ましい組成物は液体または半固体である。水または他の製薬上適合性の液体のような製薬上不活性な液体担体または半固体を含む組成物を使用することができる。前記の液体または半固体の使用は当業者に公知である。
また、本発明の組成物は注射により、すなわち静脈、筋肉、皮下、腹腔内、動脈、硬膜下および脳室内注射によっても投与することができる。静脈投与が好ましい注射方法である。注射に適した担体は当業者に公知であり、これには５％デキストロース溶液、生理食塩水およびリン酸緩衝食塩水などがある。また、本発明の化合物は注入または注射液として（例えば、製薬上許容される液体または液体混合物中の懸濁液または乳濁液として）投与することができる。
本発明の組成物は他の手段、例えば直腸投与を用いても投与できる。直腸投与に有用な製剤、例えば坐剤は当業者に公知である。また、本発明の化合物は、（例えば経鼻投与にて、あるいはブルックス（Brooks）らに対する米国特許第４９２２９０１号（引用によってこの全内容が本明細書に組み込まれる。）に記載の種類の投与機器を用いて投与されるエアゾール形態で）吸入により；局所的に（例えば、ローションで）；または経皮的に（例えば、経皮パッチを用いて、ノバルティス（Novartis）およびアルザ社（Alza Corporation）から市販されている技術を用いて）投与することができる。本発明の化合物はバルク活性化学物質の形態で投与することも可能であるが、本発明の各化合物を効率的かつ効果的投与のために医薬組成物または製剤の形態で提供することが好ましい。
本発明の化合物の投与方法の例は当業者に明らかであろう。組成物の有用性は使用する特定の組成物および治療を受ける特定の患者によって決まり得るものである。組成物は、油系もしくは水系であるか、乳化されているか、あるいは投与形態に適したある種の溶媒を含む液体担体を含むことができる。
組成物は間歇的または徐々に、連続的、一定速度または制御された速度で温血動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサルのような哺乳動物）に投与することができるが、有利にはヒトに投与する。加えて、医薬組成物を投与する時刻および１日あたりの回数は変動し得る。
投与した時に、活性成分はＣＮＳの機能に影響を与える患者の体内の受容体部位と相互作用することが好ましい。より具体的には、ＣＮＳ疾患を治療する際、筋肉型の受容体サブタイプに対する影響を低減しながら、ＣＮＳの機能に対して効果を有する関連のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に対する影響を至適とするように好ましい投与を設計する。本発明の化合物の他の好適な投与方法は、スミス（Smith）らに対する米国特許第５６０４２３１号（この内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
状況によっては、本明細書に記載の化合物は医薬組成物の一部として特定疾患を予防または治療するための他の化合物と一緒に使用され得る。有効量の本明細書に記載の化合物に加えて、医薬組成物は添加剤または補助剤として各種の他の成分を含有することができる。関連する状況で使用される製薬上許容される成分または補助剤の例には、酸化防止剤、フリーラジカル捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝血剤、緩衝剤、消炎剤、解熱剤、徐放性結合剤、麻酔剤、ステロイド、ビタミン、ミネラルおよびコルチコステロイドなどがある。前記した成分は追加の治療効果を与えたり、医薬組成物の治療作用に影響を与えるように作用したり、または医薬組成物の投与の結果として生ずる恐れがある副作用を予防するよう作用し得る。
この化合物の適切な用量は、疾患の症状の再発を予防するかまたは患者が患っている疾患のいくつかの症状を治療する上で有効な量である。「有効量」、「治療量」または「有効用量」は、所望の薬理的効果または治療効果を誘発させることで、疾患を効果的に予防または治療する上で十分な量を意味する。
ＣＮＳ疾患を治療する場合、この化合物の有効量は患者の脳血液関門を横切るため、患者の脳の関連受容体部位に結合する上で、さらには関連するｎＡＣｈＲサブタイプの活性を調節する（例えば、神経伝達物質を分泌し、よって疾患を効果的に予防または治療する。）上で十分な量である。疾患の予防は、その疾患の症状の発症が遅れることにより明らかになる。疾患の治療は、該疾患に伴う症状の低下または該疾患の症状の再発の軽減により明らかである。好ましい有効量は所望結果を得るには十分であるが明らかな量の副作用を引き起こすには不十分な量である。
この有効量は、患者の状態、疾患の症状の重度および医薬組成物の投与方法などの諸因子に応じて変動し得る。代表的な化合物のヒト患者に対する有効量は、関連するＣＮＳｎＡＣｈＲ類の活性を調節（例えば、神経伝達物質の放出を行う）する上で十分な量の化合物を投与する必要があるが、この量は骨格筋および神経節に対する効果を重大な程度まで誘発しないだけのものでなければならない。当然のことながら、化合物の有効量は患者ごとに異なるが、通常ＣＮＳ効果または他の所望の治療効果を与える量から筋肉効果が観察される量以下の量が含まれる。
薬物依存症、ニコチン依存症および／または肥満の治療で用いる場合、代表的化合物の有効用量は、ドーパミン放出を低下させるだけの量で化合物を投与することを必要とするが、この量は筋骨格および神経節に対して重大な程度までの効果を誘発しないだけのものでなければならない。薬物依存症、ニコチン依存症および／または肥満（主として薬物中止またはニコチン中止に関連する肥満であるが、それに限るものではない）を予防および／または治療する上で有効な化合物の特定の用量は実質的に、ドーパミン産生および／または放出の抑制に必要な濃度の５倍、好ましくは１００倍、より好ましくは１０００倍より高い濃度で、ある種の神経節型ニコチン性受容体の活性化を誘発しないだけのものである。心血管の副作用の原因となるこれらの神経節型受容体に対する本明細書に記載のある種の化合物のこの選択性は、ドーパミンの産生および／または放出の抑制に必要な濃度より高い濃度で、それら化合物が副腎クロム親和性組織のニコチン性機能を活性化する能力を持たないことで示される。
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法に従って有効量で使用したとき、特定の関連するｎＡＣｈＲ類に対して選択的であるが、ドーパミンまたは他の神経伝達物質の放出を調節するのに必要な量を少なくとも超える濃度で望ましくない副作用に関連する受容体とはほとんど相互作用しない。このことは例えば、化合物のＣＮＳ疾患の予防および／または治療に有効な特定用量が神経伝達物質放出の調節に必要な量の５倍以上、好ましくは１００倍以上、より好ましくは１０００倍以上の濃度で特定の神経節型のｎＡＣｈＲ類の活性化を誘発させるには本質的に有効でないことを意味する。本明細書に記載されている特定化合物の心血管副作用に関与する神経節タイプ受容体に対する選択性は、ドーパミン放出を活性化するのに必要な濃度よりも高い濃度で化合物が副腎クロム親和性組織のニコチン性機能を活性化する能力を欠いていることにより立証される。
本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載の方法に従って有効量で使用したとき、ＣＮＳ疾患の進行をある程度予防したり、ＣＮＳ疾患の症状を緩和したり、ＣＮＳ疾患の再発をある程度改善することができる。本発明の化合物の有効量は、通常明らかな量の副作用（例えば、骨格筋に関連する副作用）を誘発させるのに必要な閾値濃度以下である。化合物は、特定ＣＮＳ疾患が治療され、特定の副作用が避けられる治療ウィンドウで投与することができる。理想的には、本明細書に記載されている化合物の有効量は、ＣＮＳに対して所望効果を与えるのに十分であるが望ましくない副作用を生じないだけのものである（すなわち、十分高いレベルでない）。好ましくは、本発明の化合物はＣＮＳ疾患を治療する上で有効であるが特定の副作用を重大な程度に誘発させる上で必要な量の１／５未満、多くの場合１／１０未満の量で投与される。
最も好ましくは、有効用量は、最低の副作用で最大の効果が認められる非常に低量である。代表的には、化合物の有効用量は患者の体重１ｋｇあたり５ｍｇ未満の量での化合物投与を必要とする。多くの場合、本発明の化合物は患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ未満、通常患者の体重１ｋｇあたり約１００μｇ未満の量で投与されるが、非常に多くの場合患者の体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜１００μｇの量で投与される。低濃度で筋タイプのニコチン性受容体に対する影響を誘導しない化合物の場合、有効量は患者の体重１ｋｇあたり５ｍｇ未満であり、前記化合物は多くの場合患者の体重１ｋｇあたり５０μｇ〜５ｍｇ未満の量で投与される。前記した有効用量は代表的には１回で単一用量または２４時間に亘って１回以上投与される用量を表す。
代表的な化合物のヒト患者に対する有効用量は、通常少なくとも約１μｇ／２４時間／患者、多くの場合少なくとも約１０μｇ／２４時間／患者、しばしば少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者の量で投与しなければならない。代表的な化合物のヒト患者に対する有効用量は、通常約５００μｇ／２４時間／患者以下、多くの場合約４００μｇ／２４時間／患者以下、しばしば約３００μｇ／２４時間／患者以下の化合物を投与しなければならない。加えて、化合物の患者血漿中での濃度が通常５００ｐｇ／ｍＬ以下、多くの場合３００ｐｇ／ｍＬ以下、しばしば１００ｐｇ／ｍＬ以下であるような有効用量で組成物を投与することが有利である。
ＩＶ．化合物および／または医薬組成物の使用方法
本発明の化合物は、他の種類のニコチン様化合物が治療薬として提案されている上記種類の状態および疾患を治療するのに用いることができる（例えば、Williams et al., Drug News Perspec. 7 (4): 205 (1994)；Americ et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1 (1995)；Americ et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79 (1996)；Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996)；Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996)；Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999)；Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999)；Lavand′homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999)；Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40 (28): 4169 (1997)；Bannon et al., Science 279: 77 (1998)；ＰＣＴ ＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴ ＷＯ９６／３１４７５；ならびにベンチェリフ（Bencherif）らに対する米国特許第５５８３１４０号、ダル（Dull）らに対する米国特許第５５９７９１９号；およびスミス（Smith）らに対する米国特許第５６０４２３１号参照；これら各引例の開示内容は、参照によってこれらの全体が本明細書に組み込まれる。）。
より詳細には、ある種の化合物を用いて、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに対して選択性を有するニコチン性化合物が治療薬として提案されている種類の状態および障害を治療することができる（例えば、Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22(3): 431 (1996)；Freedman et al., Biol. Psychiatry 38(1): 22 (1995)；Heeschen et al., J. Clin. Invest. 100: 527 (2002)；Utsugisawa et al., Molecular Brain Research 106(1-2): 88 (2002)；米国特許出願２００２／００１６３７１；Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423 (2002)；O′Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002)；Jeyarasasingam et al., Neuroscience 109(2): 275 (2002)；Xiao et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (US) 99(12): 8360 (2002)；ＰＣＴ ＷＯ９９／６２５０５、ＰＣＴ ＷＯ９９／０３８５９、ＰＣＴ ＷＯ９７／３０９９８、ＰＣＴ ＷＯ０１／３６４１７、ＰＣＴ ＷＯ０２／１５６６２、ＰＣＴ ＷＯ０２／１６３５５、ＰＣＴ ＷＯ０２／１６３５６、ＰＣＴ ＷＯ０２／１６３５７、ＰＣＴ ＷＯ０２／１６３５８、ＰＣＴ ＷＯ０２／１７３５８；Stevens et al., Psychopharm. 136: 320 (1998)；Dolle et al., J. Labelled Comp. Radiopharm. 44: 785 (2001)；およびMacor et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 319 (2001)ならびにこれらにおける参考文献参照；これら各引例の内容は、参照によってこれらの全体が本明細書に組み込まれるものとする。）。
本発明の化合物は、上記種類の疾患および障害を管理する上で、既存の治療薬と組み合わせて補助療法としても使用され得る。このような場合、筋および神経節に関連するようなｎＡＣｈＲサブタイプに対する影響を最小限としながら異常なサイトカイン産生に対する効果を最適とするように有効成分を投与することが好ましい。これは、標的薬剤送達によりおよび／または重大な副作用を発生させるのに要する閾値用量を満たすことなく所望効果が得られるように用量を調節することにより達成され得る。医薬組成物は、これらの状態、疾患および障害に関連する症状を緩和するのに用いることができる。治療可能である代表的な種類の障害について、以下に詳細に説明する。
ＣＮＳ障害の治療
治療可能な状態および障害の例には、神経障害および神経変性障害、特にはＣＮＳ障害などがある。ＣＮＳ障害は、薬剤によって誘発される場合があり；遺伝的素因、感染または外傷が原因となる場合あり；あるいは病因が未知である場合がある。ＣＮＳ障害には、神経精神医学的障害、神経性疾患および精神病が含まれ；神経変性疾患、行動障害、認識障害および認識情緒障害などがある。臨床的発現がＣＮＳ機能障害（すなわち、不適切なレベルの神経伝達物質の放出、神経伝達物質受容体の不適切な特性および／または神経伝達物質と神経伝達物質受容体との間の不適切な相互作用から生じる障害）が原因であるとされているＣＮＳ障害がいくつかある。いくつかのＣＮＳ障害が、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの欠乏が原因とすることができる。
本発明に従って治療可能なＣＮＳ障害の例には、初老性認知症（早発性アルツハイマー病）、老人性認知症（アルツハイマー型の認知症）、レビ小体認知症、微小梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、ＨＩＶ性認知症、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含むパーキンソニズム、ピック病、進行性核上麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、注意欠陥障害、不安、抑鬱、失読症、統合失調症、強迫性障害、トゥーレット症候群、軽度認識障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、早期健忘症ならびに加齢関連であるかアルコール中毒もしくは免疫不全症候群の結果であるか、または血管障害、遺伝子変化（例えばトリソミー２１など）もしくは注意力障害または学習障害、筋萎縮性側索硬化症などの急性もしくは慢性の神経変性状態、多発性硬化症、末梢神経栄養および脳もしくは脊髄の外傷に関連する認識障害などがある。さらに当該化合物を用いて、ニコチン依存症および／または依存症になる物質（例：アルコール、コカイン、ヘロインおよび他のオピエート類、覚醒剤、ベンゾジアゼピン類およびバルビツール酸塩類）に関連する他の行動障害を治療することができる。
統合失調症は、α７ｎＡＣｈＲサブタイプを調節することで特に治療しやすいＣＮＳ障害の例である。当該化合物を投与して、認識を改善したり、ないしは神経保護を行うこともでき、これらの用途も、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに特異的である本発明の化合物などの化合物で特に治療しやすいものである。
統合失調症患者は、陽性症状（幻覚）および陰性症状（抑鬱および認識欠損）に苦しむ。統合失調症の治療に関しては、幻覚治療に関してのα４β２受容体の調節より、α７受容体の調節の方が重要である傾向がある。しかしながら、α４β２受容体の調節は、気分の変容、注意欠損および認識欠損などの統合失調症関連の陰性症状（ならびに従来の抗統合失調症化合物で増悪するもの）を治療する上で有用である。
両方の受容体に結合する化合物（あるいは化合物の混合物であって、一つがα７受容体に結合し、別のものがα４β２受容体に結合するもの）を用いて、統合失調症の陽性および陰性の症状を治療するだけでなく、従来の抗統合失調症治療に関連する一般的な副作用を治療することもできる。当該化合物は、患者に対して神経保護効果を提供することもできる。
前記障害は、この治療または予防を必要とする患者に対して、ＣＮＳ障害進行のある程度の予防を行い（すなわち、保護効果をもたらす）、障害の症状を改善し、障害の再発を軽減する治療上もしくは予防上有効量の化合物を投与することで治療および／または予防することができる。
抗炎症用途
過度の炎症および腫瘍壊死因子合成は、各種疾患の罹患、さらには死亡に至らしめるものである。この疾患には、内毒血症、敗血症、関節リウマチおよび過敏性腸疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。主として迷走神経を介した神経系が、マクロファージ腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出を阻害することで、先天性免疫応答の程度を調節することが知られている。その生理的機序は、「コリン作働性抗炎症経路」として知られている（例えば、Tracey, Nature 420: 853 (2002)参照）。
ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニットは、マクロファージＴＮＦ放出のアセチルコリン阻害に必要であり、他のサイトカイン類の放出も阻害する。α７特異的受容体サブタイプでの作働薬（または高用量での部分作働薬）は、ＴＮＦ調節炎症応答を阻害することができる。従って、α７作働薬である本明細書に記載の化合物を、過剰のＴＮＦ合成を特徴とする炎症障害の治療に用いることができる（Wang et al., Nature 421: 384 (2003)も参照）。
本明細書に記載の化合物を投与することで治療または予防可能な炎症状態には、慢性および急性炎症、乾癬、痛風、急性偽痛風、急性痛風性関節炎、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、同種移植拒絶反応、慢性移植片拒絶反応、喘息、アテローム性動脈硬化、単核食細胞依存性肺損傷、特発性肺線維症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、鎌状赤血球病における急性胸部症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性胆管炎、アフタ性口内炎、糸球体腎炎、狼瘡性腎炎、血栓症および移植片対宿主反応などがあるが、これらに限定されるものではない。線維筋肉痛症候群も、α７受容体の作働薬で治療することができる。
細菌感染および／またはウィルス感染に関連する炎症応答の軽減
多くの細菌感染および／またはウィルス感染が、細菌もしくはウィルスおよび／または毒素に対する身体の自然応答によって生じる副作用を伴う。このような細菌感染の例には、炭疽、ボツリヌス中毒症および敗血症などがある。前述のように多くの場合、感染に対する身体の応答によって、かなりの量のＴＮＦおよび／または他のサイトカインが生成される。これらサイトカインの過剰発現は、敗血症ショック、内毒素性ショック、尿路性敗血症および毒素性ショック症候群などの重大な損傷を生じる可能性がある。
サイトカイン発現にはα７ｎＡＣｈＲが介在しており、この発現はこれら受容体の作働薬または部分作働薬を投与することで阻害することができる。従って、これら受容体の作働薬または部分作働薬である本明細書に記載の化合物を用いて、細菌感染ならびにウィルスおよび真菌感染に関連する炎症応答を軽減することができる。これら化合物のある種のものがそれ自体、抗細菌特性を有する場合もある。
これらの化合物を、抗生物質、抗ウィルス薬および抗真菌剤などの細菌感染、ウィルス感染および真菌感染を管理するための既存の治療方と併用して、補助療法として用いることもできる。抗毒素を用いて、病原体が産生する毒素に結合させ、炎症応答を生じさせることなく、その結合病原体を身体通過させることもできる。抗毒素の例が、例えばバンドル（Bundle）らに対する米国特許第６３１００４３号（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。細菌および他の毒素に対して有効な他の薬剤が有効でる場合があり、これらの治療効果は、本明細書に記載の化合物と併用投与することで補完することが可能である。
鎮痛用途
当該化合物を投与して、神経性、神経障害性および慢性の疼痛などの疼痛を治療および／または予防することができる。本明細書に記載の化合物の鎮痛活性は、アルガイアー（Allgeier）らに対する米国公開特許出願２００１００５６０８４Ａ１に記載の方法に従って行われる、持続的な炎症性疼痛および神経傷害性疼痛のモデルで示すことができる（例えば、炎症性疼痛の完全フロインドアジュバントラットモデルにおける機械的痛覚過敏および神経障害性疼痛のマウス部分座骨神経結紮モデルでの機械的痛覚過敏）。
この鎮痛効果は、多様な起源および病因の疼痛の治療、特には炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏、神経障害性疼痛および関連する痛覚過敏、慢性疼痛（例：重度の慢性疼痛、手術後疼痛および癌、狭心症、腎疝痛もしくは胆石疝痛、月経、片頭痛および痛風などの各種状態に関連する疼痛）の治療において好適である。炎症性疼痛は、多様な起源のものであることができ、これには関節炎およびリウマチ様疾患、腱鞘炎および脈管炎などがある。神経障害性疼痛には、三叉神経痛または疱疹性神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、腰痛および腕神経叢裂離のような求心路遮断症候群などがある。
本発明の化合物での治療に特に適した別の種類の疼痛は、外傷関連または「侵害受容」疼痛である。ニコチン誘発抗侵害受容は、疼痛の種類および作用部位によって決まる複数のニコチン性受容体サブタイプが関与する複雑な現象であるように思われる。しかしながら、入手可能な薬理データに基づくと、ニューロンｎＡＣｈＲ類が関与していることが明らかである。具体的には、α４β２ニューロンサブタイプが、ホットプレートなどの急性熱痛試験（およびテールフリックアッセイ（脊髄反射が関与））で示唆されている。α７ｎＡＣｈＲは、ＣＮＳでのα７受容体の活性化が急性熱痛モデルでの抗侵害受容効果を誘発することを示唆する試験によって示されているように、各種動物および疼痛試験でのＣＮＳにおける疼痛伝達の調節にも関連している（例えば、マウスでの急性熱痛モデルなどの本明細書に記載の化合物を評価する適切な動物モデルに関する指針を提供するダマジュらの報告（Damaj, M. I., et al., The antinociceptive effects of α7 nicotinic agonists in an acute pain model. Neuropharniacology 39: 2785-2791 (2000)；これの開示内容は、参照によってこれらの全体が本明細書に組み込まれる。）およびそこに引用の参考文献参照）。
本発明の化合物の抗侵害受容活性またはニューロンｎＡＣｈＲ類についての選択性を有するニコチン性リガンドに特徴的な抗侵害受容活性および行動効果を評価する別の動物モデルが、例えばバノンらの報告（Bannon, A. W., et al., ABT-594 [(R)-5-(2-azetidinylmethoxy)-2-chloropyridine]: a novel, orally effective antinociceptive agent acting via neuronal nicotinic acetylcholine receptors: II. In vivo characterization. J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 787-794 (1998)；これの開示内容は、参照によってこれらの全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されており、これには急性熱痛（高温ボックス）および持続的化学（ホルマリン試験）疼痛のラットモデル；運動機能に対する効果に関する齧歯類モデル（鎮痛効果から運動機能を区別するため）および脳波図（ＥＥＧ；モルヒネ様鎮静副作用を検出するため）ならびにｎＡＣｈＲ特異性を示すためのメカミラミンなどのオピオイド受容体拮抗薬およびｎＡＣｈＲ拮抗薬の使用などがある。さらに別の関連する動物モデルが、例えばダマジュらの報告（Damaj. M. I., et al., Antinociceptive and pharmacological effects of metanicotine, a selective nicotinic agonist. J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390-398 (1999)；これの開示内容は、参照によってこれらの全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されており、これにはニューロンｎＡＣｈＲ類について選択性を有するニコチン性リガンドの抗侵害受容活性および行動効果に関する齧歯類モデル：急性熱痛（マウスのテールフリック試験およびホットプレート試験）、機械的疼痛（ラットにおける足圧迫試験）および内臓痛［パラフェニルキノン（ＰＰＱ）］試験；持続的および慢性疼痛（それぞれ、マウスホルマリン試験および関節痛モデル）；ニコチン性効果を確認し、現在入手可能な薬剤より副作用が少ない強力な鎮痛薬として化合物の評価を行うための行動モデル（自発運動、薬物弁別および体温測定）などがある。
特定の理論に拘束されるものではないが、一部の鎮痛はα４β２受容体に関連しており、一部の鎮痛はα７受容体に関連していると考えられている。従って、両方の受容体に結合する化合物（または両方の受容体に結合する化合物の組み合わせ）は、これら受容体のうちの一つにのみ結合する化合物より、鎮痛スペクトラムが広い可能性がある。
新血管形成の阻害
α７ｎＡＣｈＲは、新血管形成にも関連している。例えばα７ｎＡＣｈＲの拮抗薬（または一定の用量での部分作働薬）を投与することによる新血管形成の阻害は、望ましくない新血管形成または血管新生を特徴とする状態を治療または予防することができる。このような状態には、炎症性血管新生および／または虚血誘発血管新生を特徴とするものなどがあり得る。腫瘍成長に関連する新血管形成も、α７ｎＡＣｈＲの拮抗薬または部分作働薬として機能する本明細書に記載の化合物を投与することで阻害することができる。
α７ｎＡＣｈＲ特異的活性の特異的拮抗作用は、炎症、虚血および異常増殖に対する血管新生応答を低減するものである。本明細書に記載の化合物を評価する適切な動物モデル系に関する指針は、例えばヒーシェンらの報告（Heeschen et al., J. Clin. Invest. 110 (4): 527 (2002)；参照によって本明細書に組み込まれる。）に、血管新生のα７特異的阻害ならびにヒト疾患に関連する血管新生活性の細胞（in vitro）および動物モデル形成、特にはルイス（Lewis）の肺腫瘍モデル（マウスでのin vivo；特には５２９頁および５３２〜５３３頁を参照）の開示に関して記載されている。
本明細書に記載の化合物を用いて治療可能な代表的な種類の腫瘍には、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、中咽頭癌、下咽頭癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、小腸癌、尿道癌、腎臓癌、膀胱癌、尿路上皮癌、女性生殖管癌、頸癌、子宮癌、卵巣癌、絨毛癌、妊娠性絨毛性疾患、男性生殖管癌、前立腺癌、精嚢、精巣癌、胚細胞腫瘍、内分泌腺癌、甲状腺癌、副腎癌、下垂体癌、皮膚癌、血管腫、メラノーマ、肉腫、骨および軟組織肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、神経腫瘍、眼球腫瘍、髄膜腫瘍、星細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、造血器悪性腫瘍から生じる固形腫瘍（白血病、緑色腫、形質細胞腫および菌状息肉腫のプラークおよび腫瘍および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫／白血病など）およびリンパ腫から生じる固形腫瘍などがある。
当該化合物は、他の形態の抗癌治療との併用で投与することもでき、それには自体が当業界で公知であるシスプラチン、アドリアマイシン、ダウノマイシンなどの抗新生物抗腫瘍薬および／または抗ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）薬との併用投与などがある。
当該化合物は、これが腫瘍部位に指向するような形で投与することができる。例えばこの化合物は、微粒子を腫瘍に向けさせる各種抗体に結合したミクロスフィア、微粒子またリポソームで投与することができる。さらに当該化合物は、動脈および静脈を通過するが、腫瘍を囲む毛細血管床に留まり、この化合物を腫瘍に局所的に投与するミクロスフィア、微粒子またはリポソームで存在することができる。このような薬剤投与手段は、当業界では公知である。
薬物依存症、ニコチン依存症および／または肥満の治療
当該化合物を用いて、薬物依存症、ニコチン依存症および／または薬剤停止に関連する肥満などの肥満を治療することができる。当該化合物は、前記種類の疾患および障害の管理における既存の治療法と併用する補助療法として用いることもできる。このような状況では、筋肉および神経節に関連するものなどの受容体サブタイプに対する効果を低減しながら、ドーパミン産生および／または分泌に対する効果を至適とするように、有効成分を投与することが好ましい。これは、標的薬物送達によって、ないしは重大な副作用が生じるのに要する閾値用量を満たさずに、所望の効果が得られるように用量を調節することで行うことができる。
この実施形態では、当該化合物は、α４β２受容体がほとんど影響されない濃度で、α４β２受容体以外のドーパミン放出を調節する患者脳の１以上のニコチン性受容体に結合し、ほとんどの場合このニコチン受容体に拮抗または部分拮抗する能力を有する。従ってこのような化合物は、ニコチン性薬理を発現する能力、特にはドーパミン拮抗薬として作用する能力を有する。
従ってこの実施形態では、当該化合物は、ドーパミンの産生および／または放出の抑制に有効であり、新血管系に対する効果または骨格筋に対する効果を反映すると考えられている標本に対する効果の低下によって示される、認知可能な副作用を誘発しないような濃度で有効に、薬物依存症、ニコチン依存症および／または肥満を治療することができる。従って、当該化合物の投与によって、薬物依存症、ニコチン依存症および／または肥満の治療を行い、副作用を回避する治療ウィンドウが提供される。すなわち、本発明の化合物の有効用量は、ドーパミン産生および／または分泌に対して所望の拮抗効果をもたらすには十分であるが、望ましくない副作用を生じるほどではない（すなわち、十分高いレベルではない。）。好ましくは、重大な程度の副作用を生じさせる量の１／３未満、非常に多くの場合１／５未満、多くの場合１／１０未満の量を投与して、前記化合物は薬物依存症、ニコチン依存症および／または肥満を治療するものである。
他の障害
ＣＮＳ障害、炎症障害および新血管障害の治療ならびに疼痛応答の阻害に加えて、本発明の化合物を用いて、他の状態、疾患および障害を予防または治療することもできる。例としては、狼瘡などの自己免疫障害、サイトカイン放出に関連する障害、感染に続発する悪液質（例：ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連症候群および異常増殖で起こるもの）、ならびにＰＣＴ ＷＯ９８／２５６１９に記載の適応症などがある。本発明の化合物を投与して、癲癇の徴候である痙攣などの痙攣を治療し、梅毒およびクロイツフェルト−ヤコブ病などの状態を治療することもできる。
診断用途
本発明の化合物は、特に適切な標識を含むように修飾された場合に、プローブなどの診断組成物で用いることができる。このプローブは例えば、特異的受容体、特にはα４β２またはα７受容体サブタイプの相対的な数および／または機能を測定するのに用いることができる。本発明の化合物は最も好ましくは、ベンチェリフ（Bencherif）らに対するＰＣＴ ＷＯ０１／８２９７９に記載のように１１Ｃ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉまたは１２５Ｉなどの放射性同位元素部分で標識する。
投与された化合物は、使用される標識に適した公知の検出方法を用いて検出することができる。検出方法の例には、陽電子放射断層法（ＰＥＴ）および単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などがある。上記の放射性標識は、ＰＥＴ（例：１１Ｃ、１８Ｆまたは７６Ｂｒ）およびＳＰＥＣＴ（例：１２３Ｉ）画像診断で有用であり、半減期は１１Ｃで約２０．４分、１８Ｆで約１０９分、１２３Ｉで約１３時間および７６Ｂｒで約１６時間である。非飽和濃度で特定の受容体サブタイプを肉眼観察するには、高い比放射能が望ましい。投与される線量は代表的には毒性範囲より低く、高コントラストの画像を提供するものである。当該化合物は、無毒性のレベルで投与可能であると期待されている。線量の測定は、放射性ラベル画像診断での当業者に公知の方法で行う（例えば、ロンドン（London）に対する米国特許第５９６９１４４号参照）。
当該化合物は、公知の技術を用いて投与することができる例えば、ロンドン（London）に対する米国特許第５９６９１４４号参照）。この化合物は、診断組成物を製剤する上で有用な種類の成分など、他の成分を組み込んだ製剤組成物で投与することができる。本発明の実施に従って有用な化合物は最も好ましくは、高純度で使用される（エルマルチ（Elmalch）らに対する米国特許第５８５３６９６号参照）。
化合物を被験者（例：ヒト被験者）に投与した後、被験者内でのその化合物の存在を、適切な技術によって画像撮影および定量して、特定のニコチン性コリン受容体サブタイプの有無、量および機能性を示すことができる。ヒト以外に、当該化合物は、マウス、ラット、イヌおよびサルなどの動物に投与することもできる。ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴ画像診断は、いずれか適切な技術および装置を用いて行うことができる（代表的な画像診断技術の開示については、Villemagne et al., In: Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, Arneric et al. (Eds.), 235-250 (1998)およびエルマルチらに対する米国特許第５８５３６９６号を参照）。
放射性標識した化合物は、高アフィニティで選択的ｎＡＣｈＲサブタイプ（例：α４β２またはα７）に結合し、好ましくは他のニコチン性コリン受容体サブタイプ（例：筋肉および神経節に関連する受容体サブタイプ）に対する非特異的結合は無視できる程度しか示さない。従ってこの化合物は、被験者の身体内、特には各種ＣＮＳ疾患および障害に関連する診断用に脳内のニコチン性コリン受容体サブタイプを非侵襲的に撮像するための薬剤として用いることができる。
１態様において、前記診断組成物は、ヒト患者などの被験者で疾患を診断する方法で用いることができる。この方法では、この患者に対して、本明細書に記載の検出可能な標識を施した化合物を投与し、この化合物の特定のニコチン性受容体サブタイプ（例：α７受容体サブタイプ）に対する結合を検出する。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴなどの診断手段の使用における当業者は、本明細書に記載の放射性標識化合物を用いて、中枢神経系および自律神経系の機能障害に関連する状態および障害などの非常に多様な状態および障害を診断することができる。このような障害には、非常に多様なＣＮＳ疾患および障害などがあり、これにはアルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症などがある。評価が可能な上記および他の代表的な疾患および障害には、ベンチェリフ（Bencherif）らに対する米国特許第５９５２３３９号（この内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。）に記載のものなどがある。
別の態様において、前記診断組成物を、ヒト患者などの被験者の選択的ニコチン性受容体サブタイプをモニタリングするように使用することができる。この方法では、患者に対して本明細書に記載の検出可能に標識された化合物を投与し、この化合物の特定のニコチン性受容体サブタイプ（例：α７受容体サブタイプ）に対する結合を検出する。
下記の例は、本発明をさらに説明することを目的として提供されるものであって、本発明に限定を加えるものと解釈すべきではない。
Ｖ．生理アッセイ
ＣＮＳｎＡＣｈＲで結合する放射性リガンド
α４β２サブタイプ
体重１５０〜２５０ｇのラット（雌、スプレーグ−ドーリー）を、１２時間の明／暗サイクルに維持し、飲料水および飼料（PMI, Nutrition International, Inc.が供給）は自由に摂取させた。動物に７０％ＣＯ２で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を摘出し、氷冷プラットホームに乗せた。大脳皮質を摘出し、２０容量（重量：体積）の氷冷調製緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０．７ｍＭ ＫＣｌ、５．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（遊離酸）、５ｍＭ ヨードアセトアミド、１．６ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に入れ；最終濃縮１００μＭまでメタノールに溶かしたＰＭＳＦを加え、得られた懸濁液をポリトロン（Polytron）によって均質化した。得られたホモジネートを、４℃で２０分間にわたり１８０００×ｇで遠心し、得られたペレットを２０容量の氷冷水に再懸濁させた。氷上で６０分間インキュベートした後、４℃で２０分間にわたり１８０００×ｇで遠心することで新たなペレットを回収した。最終的なペレットを１０容量の緩衝液に再懸濁させ、−２０℃で保存した。アッセイ当日、組織を解凍し、１８０００×ｇで２０分間遠心し、氷冷ＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ（Invitrogen/Gibco）、ｐＨ７．４）に再懸濁させて、最終濃度をタンパク質約４ｍｇ／ｍＬとした。標準としてウシ血清アルブミンを用いてローリーらの報告（Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951)）の方法によって、タンパク質を測定した。
［３Ｈ］ニコチンの結合を、ロマノらの報告（Romano et al., Science 210: 647 (1980)）およびマークスらの報告（Marks et al., Mol. Pharmacol. 30: 427 (1986)）の方法の変法を用いて測定した。［３Ｈ］ニコチン（比放射能＝８１．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、ＮＥＮリサーチ・プロダクツ（NEN Research Products）から入手した。［３Ｈ］ニコチンの結合を、４℃での３時間インキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、４８ウェルマイクロタイタープレートで行い、最終インキュベーション容量３００μＬでタンパク質約４００μｇ／ウェルを含有させた。インキュベーション緩衝液はＰＢＳとし、［３Ｈ］ニコチンの最終濃度は５ｎＭとした。結合反応の停止は、４℃でブランデル（Brandel）組織回収装置を用いて、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Brandel）で結合リガンドを含むタンパク質を濾過することで行った。フィルターを、０．３３％ポリエチレンイミンを含む脱イオン水に浸漬して、非特異的結合を減らした。各フィルターを氷冷緩衝液で洗浄した（１ｍＬで３回）。非特異的結合は、特定のウェルに１０μＭの非放射活性Ｌ−ニコチン（Acros Organics）を入れることで測定した。
被験化合物による［３Ｈ］ニコチン結合の阻害を、特定のウェルに７種類の異なる濃度の被験化合物を入れることで測定した。各濃度とも３連で同処理を行った。特異的［３Ｈ］ニコチン結合の５０％を阻害する化合物濃度として、ＩＣ５０値を推算した。ｎＭ単位で報告の阻害定数（Ｋｉ値）を、チェンらの報告（Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973)）の方法を用いて、ＩＣ５０値から計算した。
α７サブタイプ
体重１５０〜２５０ｇのラット（雌、スプレーグ−ドーリー）を、１２時間の明／暗サイクルに維持し、飲料水および飼料（PMI, Nutrition International, Inc.が供給）は自由に摂取させた。動物に７０％ＣＯ２で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を摘出し、氷冷プラットホームに乗せた。海馬を摘出し、１０容量（重量：体積）の氷冷調製緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０．７ｍＭ ＫＣｌ、５．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（遊離酸）、５ｍＭ ヨードアセトアミド、１．６ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に入れ；最終濃縮１００μＭまでメタノールに溶かしたＰＭＳＦを加え、得られた組織懸濁液をポリトロン（Polytron）によって均質化した。得られたホモジネートを、４℃で２０分間にわたり１８０００×ｇで遠心し、得られたペレットを２０容量の氷冷水に再懸濁させた。氷上で６０分間インキュベートした後、４℃で２０分間にわたり１８０００×ｇで遠心することで新たなペレットを回収した。最終的なペレットを１０容量の緩衝液に再懸濁させ、−２０℃で保存した。アッセイ当日、組織を解凍し、１８０００×ｇで２０分間遠心し、氷冷ＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ（Invitrogen/Gibco）、ｐＨ７．４）に再懸濁させて、最終濃度をタンパク質約４ｍｇ／ｍＬとした。標準としてウシ血清アルブミンを用いてローリーらの報告（Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951)）の方法によって、タンパク質を測定した。
［３Ｈ］ＭＬＡの結合を、デービスらの報告（Davies et al., Neuropharmacol. 38: 679 (1999)の方法の変法を用いて測定した。［３Ｈ］ＭＬＡ（比放射能＝２５〜３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、トクリス（Tocris）から入手した。［３Ｈ］ＭＬＡの結合を、２１℃での２時間インキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、４８ウェルマイクロタイタープレートで行い、最終インキュベーション容量３００μＬでタンパク質約２００μｇ／ウェルを含有させた。インキュベーション緩衝液はＰＢＳとし、［３Ｈ］ニコチンの最終濃度は５ｎＭとした。結合反応の停止は、室温でブランデル（Brandel）組織回収装置を用いて、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Brandel）で結合リガンドを含むタンパク質を濾過することで行った。フィルターを、０．３３％ポリエチレンイミンを含む脱イオン水に浸漬して、非特異的結合を減らした。各フィルターを室温にてＰＢＳで洗浄した（１ｍＬで３回）。非特異的結合は、特定のウェルに５０μＭの非放射活性ＭＬＡを入れることで測定した。
被験化合物による［３Ｈ］ＭＬＡ結合の阻害を、特定のウェルに７種類の異なる濃度の被験化合物を入れることで測定した。各濃度とも３連で同処理を行った。特異的［３Ｈ］ＭＬＡ結合の５０％を阻害する化合物濃度として、ＩＣ５０値を推算した。ｎＭ単位で報告の阻害定数（Ｋｉ値）を、チェンらの報告（Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973)）の方法を用いて、ＩＣ５０値から計算した。
ドーパミン放出の測定
ドーパミン放出を、ラピエルらの報告（Rapier et al., J. Neurochem. 54: 937 (1990)）に記載の手順に従って、ラット脳から得た線条体シナプトソームを用いて測定した。体重１５０〜２５０ｇのラット（雌、スプレーグ−ドーリー）を、１２時間の明／暗サイクルに維持し、飲料水および飼料（PMI, Nutrition International, Inc.が供給）は自由に摂取させた。動物に７０％ＣＯ２で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を素早く摘出し、線条体を切開した。２匹のラットそれぞれからの 線条体組織を蓄積し、ガラス／ガラスホモジナイザーを用いて、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含む氷冷０．３２Ｍショ糖（５ｍＬ）中で均質化した。この組織を１０００×ｇで１０分間遠心した。ペレットを廃棄し、上清を１２０００×ｇで２０分間遠心した。得られたペレットを、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む潅流緩衝液（１２８ｍＭ ＮａＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２．４ｍＭ ＫＣｌ、３．２ｍＭ ＣaＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭアスコルビン酸、０．０２ｍＭ パージリンＨＣｌおよび１０ｍＭグルコース、ｐＨ ７．４）に再懸濁させ、２５０００×ｇで１５分間遠心した。最終ペレットを潅流緩衝液（１．４ｍＬ）に再懸濁させて、ただちに使用した。
得られたシナプトソーム懸濁液を３７℃で１０分間インキュベートして、代謝活性を回復させた。［３Ｈ］ドーパミン（［３Ｈ］ＤＡ、比放射能＝２８．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、NEN Research Products）を最終濃度０．１μＭで加え、懸濁液を３７℃でさらに１０分間インキュベートした。組織の少量サンプル（５０μＬ）と潅流緩衝液（１００μＬ）を、ブランデル・スプラフュージョン・システム（Brandel Suprafusion System；２５００シリーズ、Gaithersburg, MD）のスプラフュージョン（suprafusion）チャンバに入れた。潅流緩衝液（室温）を、８分間の洗浄期間にわたり、３ｍＬ／分の流量でチャンバにポンプ送りした。被験化合物（１０μＭ）またはニコチン（１０μＭ）を、４０秒間にわたり、潅流液流に加えた。実験を通じて、各チャンバから分画（各１２秒間）を連続的に回収して、基底線放出および作働薬誘発ピーク放出を捉え、作働薬投入後の基底線を確定した。潅流液をシンチレーションバイアルに直接回収し、このバイアルにシンチレーション液を加えた。放出された［３Ｈ］ＤＡを、シンチレーションカウンティングによって定量した。各チャンバについて、ピークの積算面積を、それの基底線に対して正規化した。
放出は、等濃度のＬ−ニコチンを用いて得られた放出のパーセントとして表現した。各アッセイ内では、各被験化合物を２〜３個のチャンバを用いて再現した。反復物について平均を取った。適切であれば、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンが誘発する最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半値活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も決定した。
ドーパミン放出の拮抗作用は、グラディーらの報告（Grady et al.,″Characterization of nicotinic receptor mediated [3H] dopamine release from synaptosomes prepared from mouse striatum,″J. Neurochem. 59: 848-856 (1992)）およびソリアコフらの報告（Soliakov and Wonnacott,″Voltage-sensitive Ca2+ channels involved in nicotinic receptor-mediated [3H] dopamine release from rat striatal synaptosomes,″J. Neurochem. 67: 163-170 (1996)）に記載のアッセイを用いて評価することもできる。
末梢ｎＡＣｈＲ類に対する選択性
ヒト筋肉サブタイプでの相互作用
筋肉型ｎＡＣｈＲの活性化を、胎児性横紋筋肉腫由来のヒトクローン系ＴＥ６７１／ＲＤで確立した（Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989)）。その細胞は、筋肉型のｎＡＣｈＲと同様の薬理プロファイル（Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)、電気生理プロファイル（Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207 (1989)）、および分子生理プロファイル（Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989)）を有する受容体を発現する。
ＴＥ６７１／ＲＤ細胞を、通常のプロトコール（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）に従って、増殖成長相に維持した。細胞を、１０％ウマ血清（Gibco/BRL）、５％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５００００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコの調整イーグル培地で培養した。細胞が８０％集密となった時点で、この細胞を６ウェルのポリエチレン製プレート（Costar）に蒔いた。細胞が１００％集密に達した時点で実験を行った。
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能についてのアッセイを、ルーカスらの報告（Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)）に記載の方法に従って、８６Ｒｂ＋流出を用いて行った。実験当日に、増殖培地をウェルから慎重に除去し、塩化８６ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含む増殖培地を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。この負荷期間後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、細胞が撹乱されないように注意しながら、標識を含まないダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ、ｐＨ７．４）で細胞を２回洗浄した。次に細胞を、１００μＭの被験化合物、１００μＭのＬ−ニコチン（Acros Organics）または緩衝液単独のいずれかに４分間曝露した。この曝露期間後、放出８６Ｒｂ＋を含む上清を取り出し、シンチレーションバイアルに移し入れた。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
各アッセイ内で、各測定点は２連とし、これらの平均を求めた。８６Ｒｂ＋放出の量を、陽性対照（１００μＭ Ｌ−ニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンの放出と比較した放出パーセントを求めた。
適切であれば、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンが誘発する最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半値活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も求めた。
ラット神経節サブタイプでの相互作用
ラット神経節ｎＡＣｈＲの活性化を、ラット副腎髄質の腫瘍由来である神経冠起源の連続クローン細胞系であるクロム親和細胞腫クローン系ＰＣ１２で確立した。この細胞は、神経節様のニューロンニコチン性受容体を発現する（Whiting et al., Nature 327: 515 (1987)；Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)；Whiting et al., Mol. Brain Res. 10: 61 (1990)参照）。
ラットＰＣ１２細胞を、通常のプロトコール（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）に従って、増殖成長相に維持した。細胞を、１０％ウマ血清（Gibco/BRL）、５％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５００００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコの調整イーグル培地で培養した。細胞が８０％集密となった時点で、この細胞を６ウェルのヌンク（Nunc）プレート（Nunclon）に蒔き、０．０３％ポリ−Ｌ−リジン（Sigma、１００ｍＭホウ酸に溶解させたもの）でコーティングした。細胞が８０％集密に達した時点で実験を行った。
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能についてのアッセイを、ルーカスらの報告（Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)）に記載の方法に従って、８６Ｒｂ＋流出を用いて行った。実験当日に、増殖培地をウェルから慎重に除去し、塩化８６ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含む増殖培地を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。この負荷期間後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、細胞が撹乱されないように注意しながら、標識を含まないダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ、ｐＨ７．４）で細胞を２回洗浄した。次に細胞を、１００μＭの被験化合物、１００μＭのＬ−ニコチンまたは緩衝液単独のいずれかに４分間曝露した。この曝露期間後、放出８６Ｒｂ＋を含む上清を取り出し、シンチレーションバイアルに移し入れた。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
各アッセイ内で、各測定点は２連とし、それらの平均を求めた。８６Ｒｂ＋放出の量を、陽性対照（１００μＭニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンの放出と比較した放出パーセントを求めた。
適切であれば、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンが誘発する最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半値活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も求めた。
ヒト神経節サブタイプでの相互作用
細胞系ＳＨ−ＳＹ５Ｙは、最初にヒト末梢神経芽腫から得た親細胞系のＳＫ−Ｎ−ＳＨの順次サブクローニングによって誘導された連続細胞系である。ＳＨ−ＳＹＳＹ細胞は、神経節様ｎＡＣｈＲを発現する（Lukas et al., Mol. Cell. Neurosci. 4: 1(1993)）。
ヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、通常のプロトコール（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）に従って、増殖成長相に維持した。細胞を、１０％ウマ血清（Gibco/BRL）、５％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５００００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコの調整イーグル培地で培養した。細胞が８０％集密となった時点で、この細胞を６ウェルのポリスチレン製プレート（Costar）に蒔いた。細胞が１００％集密に達した時点で実験を行った。
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能についてのアッセイを、ルーカスらの報告（Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)）に記載の方法に従って、８６Ｒｂ＋流出を用いて行った。実験当日に、増殖培地をウェルから慎重に除去し、塩化８６ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含む増殖培地を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。その負荷期間後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、細胞が撹乱されないように注意しながら、標識を含まないダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ、ｐＨ７．４）で細胞を２回洗浄した。次に細胞を、１００μＭの被験化合物、１００μＭのＬ−ニコチンまたは緩衝液単独のいずれかに４分間曝露した。この曝露期間後、放出８６Ｒｂ＋を含む上清を取り出し、シンチレーションバイアルに移し入れた。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
各アッセイ内で、各測定点は２連とし、それらの平均を求めた。８６Ｒｂ＋放出の量を、陽性対照（１００μＭニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンの放出と比較した放出パーセントを求めた。
適切であれば、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンが誘発する最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半値活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も決定した。
ＶＩ．実施例
下記の実施例は、本発明を説明することを目的として提供するものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。これらの実施例において、部およびパーセントはいずれも、別段の断りがない限りは重量基準である。反応収率は、モルパーセントで報告する。
実施例１は、下記の技術に従って製造した異性体対の３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩および３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩である。
４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
３−シクロヘキセンカルボン酸（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）懸濁液に、高攪拌下で重炭酸ナトリウム（９．９０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化カリウム（３９．０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の水（１２５ｍＬ）溶液を調製し、これにヨウ素（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えて、褐色溶液を得た。この溶液を、シクロヘキセンカルボキシレートの高攪拌溶液に一気に加えた。混合物を、暗所にて室温で１８時間攪拌した。得られた黄色固体を濾過によって回収した。湿った固体をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶かし、チオ硫酸ナトリウム溶液（２５ｍＬで２回）、次にブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、ヨードラクトン（８．５ｇ、８４％、融点１３３〜１３４℃）を得た。
６−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（８．００ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液に、窒素下にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（７．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。冷却した溶液から白色沈澱を濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（５０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去して、アルケンを明褐色油状物として得た（２．６ｇ、６６％）。
Ｎ−ベンジル−５−ヒドロキシシクロへキス−３−エンカルボキサミド
６−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）のキシレン（５０ｍＬ）溶液に窒素下で、ベンジルアミン（３．４２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流し、冷却して室温とした。重い白色沈澱を濾過によって回収し、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、アミドを白色固体として得た（３．８ｇ、７８％、融点１２７〜１２８℃）。
５−（ベンジルアミノメチル）シクロへキス−２−エンオール
氷浴で冷却した水素化リチウムアルミニウム（１．５０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ベンジル−５−ヒドロキシシクロへキス−３−エンカルボキサミド（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を３０分間かけてを滴下した。冷却浴を外し、反応液を１６時間加熱還流した。混合物を氷浴で冷却し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１．５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の順で注意深く反応停止した。４５分間攪拌後、白色懸濁液をガラスフリットで濾過し、残留物をエーテルで洗浄した。ロータリーエバポレータによって溶媒を除去して、アルコールを透明無色油状物として得た（３．８ｇ、８８％）。
６−ベンジル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
５−（ベンジルアミノメチル）シクロへキス−２−エンオール（３．８０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、活性化二酸化マンガン（１８．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を一気に加えた。混合物を窒素下に２時間高攪拌した。黄色溶液をセライトで濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄した（５０ｍＬで２回）。合わせた濾液をロータリーエバポレータによって濃縮して橙赤色油状物を得たが、これは短時間放置していると固化した。この固体を熱ヘキサン／エーテルから再結晶して、ケトンをオフホワイト固体として得た（２．６ｇ、６８％）。
３−オキソ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
６−ベンジル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を氷浴で窒素下に冷却し、これにクロルギ酸クロロエチル（Acros、０．６４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、昇温させて室温とし、１．５時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮して乾固させ、残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を２時間加熱還流し、ロータリーエバポレータによって濃縮して乾固させ、残留物を脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）に再懸濁させた。懸濁液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、次にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．３１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、週末にかけて攪拌した（６４時間）。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した（各１０ｍＬ）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して黄色油状物を得た。これは放置していると固化してロウ状状態となった。この生成物には少量の不純物が含まれており、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０％から３０％酢酸エチル）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を淡黄色ロウ状固体として得た（０．８０ｇ、６３％）。
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチルおよび３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
脱水ジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃とし、これに２．４Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（０．４６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、３−オキソ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃で１５分間攪拌後、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ−５−クロロピリジン（４３１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を１．５時間かけて昇温させて約０℃とし、この時点で飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物をエーテルで抽出し（１５ｍＬで４回）、有機抽出液を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し（各１０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過およびロータリーエバポレータによる濃縮によって、粘稠橙赤色油状物を得た。これをクロロホルムに溶かし、シリカゲル５ｇ上に吸着させ、乾燥させ、ＩＳＣＯコンビフラッシュシステム（combiflash system）（ＳｉＯ２１０ｇカラム、流量２０ｍＬ／分、２０分間かけて０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）で溶離した。所望の生成物に相当する分画（相対的に高いＲｆ、非ＵＶ活性）を蓄積し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、エノールトリフレートの混合物を淡黄色油状物として得た（２６０ｍｇ、７３％）。
３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩および３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩
エノールトリフレート混合物（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）、塩化リチウム（０．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３−ピリジニルボロン酸（５１０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を充填し、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）触媒（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を高攪拌し、４時間加熱還流した。暗色混合物をセライト層で５０％水酸化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）にて濾過した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで２回）、有機層をブラインで洗浄し（１５ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水した。ロータリーエバポレータによる濃縮によって暗色状物を得た。これを、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色油状物（７５０ｍｇ）を得た。油状物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、室温にて２時間にわたって４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去して残留物が残り、これをメタノールに溶かし、水酸化アンモニウムで処理し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。得られた油状物をクロロホルムで磨砕し、抽出液をメタノール／塩化メチレン（０％から１０％メタノール／１％水酸化アンモニウム）の勾配を溶離液として用いるＩＳＣＯ１０ｇシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって、２種類の位置異性体が分離された。
相対的に高いＲｆの分画を合わせ、濃縮し、メタノール性ＨＣｌで処理し、濃縮して、３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩（９６ｍｇ、融点＝２１０〜２１２℃）を得た。
相対的に低いＲｆの分画を合わせ、濃縮し、メタノール性ＨＣｌで処理し、濃縮して、３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩（２８ｍｇ）を得た。
実施例２は、下記の方法に従って製造した３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである。
３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチルおよび３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（１５０ｍｇ）の混合物のメタノール（５ｍＬ）溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物について、４８時間にわたって水素化分解（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））を行った。反応液をセライトで濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物を塩化メチレン（１ｍＬ）に取り、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。３時間後、混合物をロータリーエバポレータによって濃縮乾固し、水と塩化メチレンとの間で分配し、有機層を廃棄した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで脱水後、濾過した溶液をロータリーエバポレータによって濃縮して乾固させ、残留物をメタノール／塩化メチレン勾配（０％から１０％メタノール／１％水酸化アンモニウム）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮して、所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。これを再度クロマトグラフィー精製して（同じ条件）、遊離塩基（１０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
実施例３は、下記の方法に従って製造した３−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩および３−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩の位置異性体対である。
３−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩および３−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチルおよび３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチルの混合物（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）、塩化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−ピリジニルボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを高真空下に排気し、窒素を３回充填し、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）触媒（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を高攪拌し、２．５時間加熱還流した。暗色混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト層で５０％水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）にて濾過した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水した。ロータリーエバポレータによる濃縮によって暗色油状物を得た。これを、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０％から３０％酢酸エチル）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色油状物として得た（６５ｍｇ、６３％）。得られた位置異性体混合物のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）で室温にて２０分間処理した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去して残留物が残り、これをイソプロパノール−エーテルから再結晶して、生成物を淡黄色泡状物として得た（ＧＣ：純度８６％、２種類の異性体がそれぞれ６１％および２５％）。
実施例４は、下記の方法に従って製造した３−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩および３−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩の位置異性体対である。
３−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩および３−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチルおよび３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチルの混合物（１４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）、塩化リチウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および５−フェノキシ−３−ピリジニルボロン酸（１２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを高真空下に排気し、窒素を３回充填し、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）触媒を加えた（５０ｍｇ）。反応混合物を高攪拌し、２．５時間加熱還流した。暗色混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト層で５０％水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）にて濾過した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水した。ロータリーエバポレータによる濃縮によって暗色油状物を得た。これを、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０％から３０％酢酸エチル）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色油状物として得た。得られた位置異性体対のジオキサン（１ｍＬ）溶液を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で室温にて２０分間処理した。ロータリーエバポレータによって溶媒除去して残留物が残り、これをイソプロパノール／エーテルから再結晶して、所望の位置異性体対の混合物（３２ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。
実施例５は、下記の方法に従って製造した６−メチル−３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンおよび６−メチル−３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンの異性体対である。
６−メチル−３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンおよび６−メチル−３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン
３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩および３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロエタン（３ｍＬ）懸濁液に、４０％ホルムアルデヒド水溶液（７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウムを加えた。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を、メタノール／塩化メチレン（１％水酸化アンモニウム含有の１０％メタノール）を溶離液としてシリカ層で濾過して、所望の位置異性体対の混合物（１５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
実施例６は、下記の方法に従って製造した３−（５−フェニル−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩および３−（５−フェニル−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩の異性体対である。
３−（５−フェニル−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩および３−（５−フェニル−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチルおよび３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物のジメトキシエタン（１ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（０．３ｍＬ）、塩化リチウム（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および５−フェニル−３−ピリジニルボロン酸（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを高真空下に排気し、窒素を３回充填し、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）触媒（２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を高攪拌し、２．５時間加熱還流した。暗色混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト層で５０％水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）にて濾過した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた有機をブラインで洗浄し（１５ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水した。ロータリーエバポレータによる濃縮によって暗色油状物を得た。これを、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０％から３０％酢酸エチル）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色油状物として得た。得られた位置異性体対のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）室温にて２０分間で処理した。ロータリーエバポレータによって溶媒除去して残留物が残り、これをイソプロパノール／エーテルから再結晶して、所望の位置異性体対の混合物（１１ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。
実施例７は、下記の方法に従って製造した３−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩および３−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩の異性体対である。
３−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・２塩酸塩および３−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチルおよび３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物のジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）、塩化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５−イソプロポキシ−３−ピリジニルボロン酸（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを高真空下に排気し、窒素を３回充填し、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）触媒（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を高攪拌し、２．５時間加熱還流した。暗色混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト層で５０％水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）にて濾過した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水した。ロータリーエバポレータによる濃縮によって暗色油状物を得た。これを、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０％から３０％酢酸エチル）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色油状物として得た。得られた位置異性体のジオキサン（１ｍＬ）溶液を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で室温にて２０分間処理した。ロータリーエバポレータによって溶媒除去して残留物が残り、これをイソプロパノール／エーテルから再結晶して、所望の位置異性体対の混合物（３５ｍｇ）を黄色泡状物として得た。
実施例８は、下記の方法に従って製造した４−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩である。
６−ベンジル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン
Ｎ−ベンジル−５−ヒドロキシシクロへキス−３−エンカルボキサミド（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５．０ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物が橙赤色に変化し、激しく発泡し、徐々に沈静して３０分かけてほぼ無色の溶液となった。混合物を水で注意深く処理し、発泡が停止したら分液漏斗に移し入れた。クロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して淡黄色固体を得た。粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシド（１．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、刺激臭のある黄色油状物を得た（２００ｍｇ）。ヘキサン／酢酸エチルの勾配（２０％から５０％酢酸エチル）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー精製によって、清浄なラクタムを淡黄色油状物として得た（１．４ｇ、５１％）。
８−ベンジル−３−オキサ−８−アザトリシクロ［４．２．１．０］ノナン−７−オン
６−ベンジル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却しながら、これにメタクロロ過安息香酸（１．２２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を３回にわけて５分間かけて加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。得られた透明溶液を希チオ硫酸ナトリウム水溶液で注意深く処理して、過剰のメタクロロ過安息香酸を還元し、層を分液した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去して、エポキシドを粘稠油状物として得た。これは短時間放置していると固化した。これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
６−ベンジル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−オール
水素化リチウムアルミニウム（１８５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とし、これに８−ベンジル−３−オキサ−８−アザトリシクロ［４．２．１．０２．４］ノナン−７−オン（１．１５ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌し、氷浴で冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。水（０．２ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の順で注意深く反応停止した。１時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、濾液をロータリーエバポレータによって濃縮して、アミノアルコールを粘稠黄色油状物（０．９０ｇ、８３％）として得た。
４−ヒドロキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
６−ベンジル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−オール（０．９０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）および数滴の１２Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物について、パールの装置で４８時間にわたって水素化分解（０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）の水素）を行った。混合物をセライトで濾過し、濾液をロータリーエバポレータによって濃縮して粘稠黄色油状物を得た。これを塩化メチレン（２５ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．０９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。反応混合物を水、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し（各１５ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータによって濃縮して粘稠固体を得た。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０％から５０％酢酸エチル）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルコールを白色固体として得た（４００ｍｇ、４３％）。
４−オキソ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
４−ヒドロキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（７５ｍＬ）溶液に、セライト（２ｇ）、酢酸ナトリウム（０．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ピリジニウム（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に６６時間攪拌した。暗色懸濁液をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル層で濾過して、明褐色溶液を得た。ロータリーエバポレータによる溶媒除去およびメタノール／塩化メチレン勾配（０％から１０％メタノール）を溶離液として用いる残留物のカラムクロマトグラフィー精製によって、ケトンを淡黄色油状物として得た（７７０ｍｇ、９６％）。
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
ジイソプロピルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。１５分後、４−オキソ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチルのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。淡橙赤色反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ−５−クロロピリジン（０．８２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を１．５時間かけて徐々に昇温させて−１０℃とした。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬで３回）、合わせた抽出液を１Ｎ ＨＣｌ、１０％水酸化カリウム溶液およびブラインの順で洗浄した（各１０ｍＬで２回）。脱水した抽出液を濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０％から５０％酢酸エチル）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、トリフレートを黄色油状物として得た（４００ｍｇ、５６％）。
４−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）、塩化リチウム（３６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および３−ピリジニルボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を高真空下に排気し、窒素を３回充填し、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）触媒（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を高攪拌し、０．５時間加熱還流した。暗色混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト層で５０％水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）にて濾過した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水した。ロータリーエバポレータによる濃縮によって暗色油状物を得た。これを、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０％から３０％酢酸エチル）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色油状物として得た（６０ｍｇ、７５％）。この油状物のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で室温にて２０分間処理した。ロータリーエバポレータによって溶媒除去して残留物が残り、これをイソプロパノール／エーテルから再結晶して、２塩酸塩を淡黄色粉末として得た（３４ｍｇ、６３％）。
実施例９は、下記の方法に従って製造した６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン・２塩酸塩である。
２−クロロビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニトリル
２−クロロアクリロニトリル（５０．０ｇ、５７１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、シクロペンタジエン（３７．７ｇ、５７１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を、窒素雰囲気下に室温で６０時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレータによって濃縮して、大半のトルエンを除去した。化合物を真空蒸留（１００〜１５０℃、１５ｍｍＨｇ）によって精製して、ニトリルを白色固体として得た（４９．７ｇ、５６．５％）。
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−オン
水酸化カリウム（８５ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、これに２−クロロビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニトリルのＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液はニトリルを加えるに連れて赤色に変色した。混合物を４８時間攪拌した。水（５００ｍＬ）を加え、蒸留を行って（７０〜１００℃、１５ｍｍＨｇ）、水とともにケトンを得た。この水蒸気蒸留を再度行った（追加の水５００ｍＬ）。留分を合わせ、ジエチルエーテルで抽出し（２００ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この化合物を再度蒸留して（９０℃、１５ｍｍＨｇ）、ケトンを透明無色油状物として得た（２６．６ｇ、７６％）。
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−オンエチレンケタール
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−オン（１４．６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、これにｐ−トルエンスルホン酸（２．５９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１５．１ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ディーンスタークトラップを用いて、窒素下に６０時間還流した。反応液を冷却して室温とした後、これを飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）とともに３０分間攪拌した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで１回）。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ケタールを透明無色油状物として得た（１８．１ｇ、８８．１％）。
６，８−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−オンエチレンケタール（７．０４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の３０％メタノール／塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液について、−７８℃でオゾン分解を４５分間行った（１０分間経過した時点で、反応液は青変した）。溶液が再度透明になるまで、窒素ガスをその溶液に吹き込んだ。この時点で、水素化ホウ素ナトリウム（５．２５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。窒素下に攪拌しながら、反応液を徐々に室温とした。１８時間後、反応液をロータリーエバポレータによって濃縮した。飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を加え、溶液をクロロホルムで抽出した（７５ｍＬで５回）。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ジオールを透明無色油状物として得た（５．６６ｇ、６５．１％）。
６，８−ビス（メチルスルホニルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン
６，８−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン（８．１８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。この冷却溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．５３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および蒸留トリエチルアミン（１８．２ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロライド（７．４１ｍＬ、１１．０ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）を注射器を用いて１０分間かけて滴下し、反応を室温とし、窒素下に１８時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で反応停止し、３０分間攪拌した。攪拌後、層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、赤色様褐色油状物を得た（１４．９、９９．４％）。
３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オンエチレンケタール
６，８−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン（１４．９０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）をアンモニア水（３５％、１５０ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た（７．６９ｇ、１００％）。
６−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル・エチレンケタール
３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オンエチレンケタール（７．６９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。その溶液に、トリエチルアミン（６．３４ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）、次にクロルギ酸エチル（４．０２ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、１８時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで１回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗褐色残留物をクーゲルロール装置で蒸留して（０．２ｍｍＨｇ、温度不明）、透明暗褐色油状物を得た（６．７２ｇ、６１．３％）。
６−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル
２％硫酸水溶液（１００ｍＬ）を６−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル・エチレンケタール（６．７２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を炭酸カリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、クーゲルロール装置で蒸留して（０．２ｍｍＨｇ、１３２〜１６２℃）、透明無色油状物を得た（３．４９ｇ、６４％）。
６−ヒドロキシ−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル
３−ブロモピリジン（１．０４ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（２．６３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下に３０分間攪拌した。このピリジニルリチウム溶液を、カニューレを用いて、６−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＴＢＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で徐々に移し入れた。反応を−７８℃で４時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。反応液をクロロホルムで抽出し（２５ｍＬで３回）、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。過剰のピリジンを、トルエンを用いた繰り返し共沸ロータリーエバポレータ蒸留によって除去して、所望の生成物を得た（１．２０ｇ、８６％）。
６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン
６−ヒドロキシ−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（１．１０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（５ｍＬ）を加え、混合物を窒素下に１時間加熱還流した。塩化チオニルを、トルエンを用いた共沸ロータリーエバポレータ蒸留によって除去して、暗褐色油状物を得た。これを２０％水酸化カリウム／エタノール溶液（１０ｍＬ）に懸濁させ、１８時間還流した。反応混合物を冷却して室温とし、ロータリーエバポレータによって濃縮した。飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過した。回収固体をクロロホルム（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をクロロホルムで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせたクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、クーゲルロール装置で蒸留して、明褐色油状物を得た（３５０ｍｇ、４７％）。
６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン・２塩酸塩
６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、１２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。溶液を３分間超音波処理し、エタノールを用いる（５ｍＬで３回）共沸ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、毛羽状固体を得た。次に、この塩を熱イソプロパノール（２ｍＬ）に溶かし、乳状溶液が形成されるまでジエチルエーテルを加えた。冷凍庫で冷却して、明褐色固体を得た。この固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥して、６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン・２塩酸塩を得た（２３０ｍｇ、８７％、融点１９２〜１９５℃）。
実施例１０は、下記の方法に従って製造した３−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン・２塩酸塩である。
３−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン・２塩酸塩
ギ酸（９８％、５ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、１ｍＬ）を、６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に加え、溶液を窒素下に１時間還流させた。反応液をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物を飽和重炭酸塩溶液（１０ｍＬ）で遊離塩基に変換し、クロロホルムで抽出した（５ｍＬで４回）。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をクーゲルロール蒸留によって精製した。この化合物のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１２Ｎ ＨＣｌを加えることで塩酸塩を形成し、次にエタノール（５ｍＬで３回）との共沸ロータリーエバポレータ留去によって、明白色泡状物を得た（４４．４ｍｇ、７９％）。
実施例１１は、下記の方法に従って製造した７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・２塩酸塩である。
５−オキソシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチル
５−メトキシイソフタル酸（２０．００ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（７５ｍＬ）懸濁液に、無水アンモニア（７５０ｍＬ）（フラスコ中に−７８℃でアンモニアガスを直接液化させた）を加えた。ナトリウム金属（６．８ｇ、０．３０ｍｏｌ）を小片に切り、フラスコに１時間かけて注意深く加えた。ナトリウムを加えるに連れて、溶液はピンク色から黄褐色に変化した。−７８℃で１時間攪拌した後、固体塩化アンモニウム（５０ｇ）を加えた。混合物を１時間かけて昇温させて室温とした。濃ＨＣｌによって、反応液のｐＨを２まで低下させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで６回）。合わせたエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（２４．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。ヨウ化メチル（２６．６９ｇ、１７３．９ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を室温で終夜攪拌した。ブライン（３０ｍＬ）を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。粘稠液体残留物をヘキサンに溶かし、これからケトジエステルが透明無色結晶として分離した（６．５ｇ、収率３２％）。
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７，９−ジカルボン酸ジメチル
５−オキソシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチル（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（３．７３ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６５ｍｇ）を加えた。反応液を、ディーンスタークトラップを用いて終夜還流させて、過剰の水を除去した。トルエンをロータリーエバポレータによって除去し、ブライン（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出して（４０ｍＬで３回）、反応の後処理を行った。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、所望の生成物を粘稠無色液体として得た（６．０ｇ、８２％）。
７，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７，９−ジカルボン酸ジメチル（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液に０℃で、アルゴン下にて水素化リチウムアルミニウム（４．６７ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜還流させた。反応液を冷却して０℃とし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、次に灰色の水素化リチウムアルミニウムが白色固体に変わるまで、５Ｎ ＮａＯＨを滴下した。反応混合物をセライト層で濾過し、この層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、アルコールを粘稠無色液体として得た（６．３ｇ、９３％）。
７，９−ビス（メチルスルホニルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
トリエチルアミン（８．９０ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）を含有する７，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（６．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（４．１１ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応液を室温とし、終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で反応停止し１５分間攪拌した。分液後、水層を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで１回）。合わせた抽出液を炭酸カリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗褐色液体を得た（７．３ｇ、９７％）。
３−アザ−７−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチル・エチレンケタール
７，９−ビス（メチルスルホニルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（７．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の３０％ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）を加えた。反応液を１８時間加熱還流した。反応混合物をロータリーエバポレータによって濃縮した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、次にクロルギ酸エチル（３．８８ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で窒素下に終夜攪拌した。これを酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで４回）。これらの抽出液を合わせ、炭酸カリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、明褐色液体を得た（４．５ｇ、９０％）。
７−オキソ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチル
７−オキソ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチル・エチレンケタール（４．４０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を２％Ｈ２ＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）と合わせ、４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで４回）。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、明黄色油状物を得た（３．２０ｇ、８８．１％）。
７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル
２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（３．３ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（１．１６ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加え、次に窒素下にて３０分間攪拌することで、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を−７８℃で形成した。７−オキソ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチル（１．１６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃で攪拌しながら、これにＬＤＡをカニューレで移し入れた。溶液を４５分間かけて昇温させて−４０℃とし、この時点で２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（４．３２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を攪拌し、２時間かけて昇温させて０℃とし、その時点で飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）によって反応停止した。層を分液し、水層をエーテルで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し（各５０ｍＬで１回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配（２０％から４０％酢酸エチル）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、明黄色油状物を得た（１．３１ｇ、６９．７％）。
７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル
７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（８ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）、塩化リチウム（１２７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびピリジニルボロン酸（１２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに対して、排気とアルゴン充填を交互に３回行った。次に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、排気／充填の手順をもう１回行った。フラスコをアルゴン下に密閉し、攪拌反応混合物を９５℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、セライト層で濾過した。セライトを３０％水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を分離して有機相と水相とし、水層をエーテルで抽出した（２５ｍＬで１回）。クロロホルム（２０ｍＬ）を合わせた有機層に加え、混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、次に残留物（２０７ｍｇ）をクロロホルム／メタノール勾配（０％から２％メタノール）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、明黄色油状物を得た（９０ｍｇ、３３％）。
７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・２塩酸塩
７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を濃１２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かし、終夜還流させた。反応液をロータリーエバポレータによって濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム（約２０ｍＬ）を用いて残留物を遊離塩基に変換した。混合物を飽和塩化ナトリウム（約３ｇ）で処理し、クロロホルムで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を、メタノール／クロロホルム（１％水酸化アンモニウム含有１０％メタノール）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基２６．２ｍｇを得た。濃ＨＣｌ（５滴）を遊離塩基のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。過剰のＨＣｌおよび残留水を、エタノールとともに共沸ロータリーエバポレータ留去を繰り返すことで除去した。粗塩を熱イソプロパノール（５ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（１ｍＬ）で希釈した。溶液が濁り、これを徐々に冷却して１時間経過させた。側面に白色結晶が生成した。上清を傾斜法で除去し、固体を２０％エーテル／イソプロパノール溶液で洗浄し、高真空ポンプで乾燥させた。これによって、７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・２塩酸塩を白色粉末として得た（１４ｍｇ、１６％、融点２１９〜２２１℃）。
実施例１２は、下記の方法に従って製造した７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン・２塩酸塩である。
７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン・２塩酸塩
７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・２塩酸塩（１７．２ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。混合物を、水素を充填した風船を用いて３時間水素化した。反応が完結した時点で、反応液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、明褐色固体を得た。これをエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（５滴）で処理した。過剰のＨＣｌおよび残留水を、エタノールを用いた共沸ロータリーエバポレータ留去を繰り返すことで除去した。７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン・２塩酸塩を白色固体として単離した（１８．２ｍｇ、１００％）。ＧＣ−ＭＳは、８５：１５比のジアステレオマーを示している。
実施例１３は、下記の方法に従って製造した３−メチル−７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エンである。
３−メチル−７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・２塩酸塩
７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・２塩酸塩（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を３７％ホルムアルデヒド水溶液（３ｍＬ）に溶かし、９８％ギ酸（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間還流した。反応液を冷却し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で処理した。これをクロロホルムで抽出し（１５ｍＬで３回）、抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。濃ＨＣｌ（５滴）を、遊離塩基のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。過剰のＨＣｌおよび残留水を、エタノールを用いた共沸ロータリーエバポレータ留去を繰り返すことで除去した。３−メチル−７−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・２塩酸塩を、白色吸湿性固体として単離した（１１６ｍｇ、水分含有量のため＞１００％）。
実施例１４は、下記の方法に従って製造した６−メチル−４−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩である。
６−メチル−４−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩
４−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・２塩酸塩（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）懸濁液に、ホルムアルデヒドの溶液（３７％水溶液、０．１５ｍＬ、約１．８ｍｍｏｌ）を加えた。高攪拌下に、固体の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液（１０％水溶液、約１ｍＬ）を加えることで反応停止し、全体を塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機抽出液を、水およびブラインで順次洗浄し（各１０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって残留物を得て、これを少量のメタノールに溶かし、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン約１ｍＬで処理した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物を最小量の温イソプロパノールに取った。短時間冷却した後、エーテルを濁り点まで加え、溶液を徐々に冷却して室温とした。粘稠固体沈澱が生成したが、結晶化しにくかった。溶媒を減圧下に除去して、生成物が吸湿性ガム状塊として得られた（３０ｍｇ、３２％）。
実施例１５は、下記の方法に従って製造した４−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンである。
４−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）、塩化リチウム（７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（１２８ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を高真空下に排気し、窒素を３回充填し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を高攪拌し、４５分間加熱還流した。暗色混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト層で１４％水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）にて濾過した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５ｍＬで２回）、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ロータリーエバポレータによる濃縮によって暗色油状物を得た。これを、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０％から１００％酢酸エチル）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色油状物として得た（１２０ｍｇ、６８％）。油状物の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、室温にて２時間にわたりトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。ロータリーエバポレータによって溶媒除去して残留物が残り、これを数滴の濃水酸化アンモニウムで処理した。水を、エタノールでの共沸留去（５ｍＬで３回）によって除去した。残留物を塩化メチレンに取り、綿層で濾過して、濃縮後に黄色油状物を得た（３０ｍｇ、１００％）。
実施例１６は、下記の方法に従って製造した６−メチル−４−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンである。
６−メチル−４−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン
４−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．２５ｍＬ）および９０％ギ酸（１ｍＬ）の混合物を、１時間３０分加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残った揮発分をメタノールでの共沸留去（３回）によって除去した。残留物を希水酸化ナトリウムで塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物について、９０：１０：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液とするシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行った。選択した分画の濃縮によって、生成物を油状物として得た（９．０ｍｇ、５６％）。
実施例１７は、下記の方法に従って製造した４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンである。
４−エチニル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン２０ｍＬを加え、次にトリメチルシリルアセチレン（０．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、ヨウ化銅（５０ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、冷却し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、４−トリメチルシリルエチニル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（９００ｍｇ、５８．９％）。それをメタノール２５ｍＬに溶かし、高攪拌下に固体炭酸カリウム（約１ｇ）で処理した。４時間後、混合物を減圧下に濃縮して乾固させ、残留物について、２：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、黄色油状物を得た（３００ｍｇ、２段階で２５．８％）。
４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトアルドキシム（６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に、ピリジン２滴を加え、次にＮ−クロロコハク酸イミド（１４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。濁った混合物を室温で１時間攪拌した後、４−エチニル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２ｍＬに加え、次にトリエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物について、２：１ヘキサン／酢酸エチルから２：１酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、最初に回収原料を得て、次に４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、４０％）を得た。
４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン
４−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、氷浴冷下にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。２時間攪拌し、昇温させて室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を１０％水酸化カリウム溶液で塩基性とし、クロロホルムで抽出した（１０ｍＬで２回）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を粘稠油状物として得た（３０ｍｇ、５８％）。
実施例１８は、下記の方法に従って製造した６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エンである。
シクロへキス−３−エンイルメチルアミン
水素化リチウムアルミニウム（３．７０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液を氷浴で冷却しながら攪拌し、それにシクロヘキセン−３−カルボニトリル（１０．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の（５０ｍＬ）ＴＨＦ溶液を滴下した。添加完了後、混合物を４時間加熱還流した。混合物を氷浴で冷却し、エーテル２００ｍＬで希釈し、水３．７ｍＬ、１０％ＮａＯＨ ５．５ｍＬおよび水４ｍＬをこの順序で注意深く加えることで反応を停止した。１時間攪拌した後、混合物を濾過し、濃縮して、生成物のアミンを無色液体として得た（１０ｇ、９０％）。
エチルシクロへキス−３−エン−１−イルメチルカーバメート
シクロへキス−３−エンイルメチルアミン（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２００ｍＬに溶かし、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（１６．８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸エチル（１０．９ｇ、０．１００ｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、水、希ＨＣｌ、希水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した（各５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗カーバメートを得た（１４ｇ、８５％）。
エチルＮ−（ヒドロキシメチル）シクロへキス−３−エン−１−イルメチルカーバメート
エチルシクロへキス−３−エン−１−イルメチルカーバメートのサンプル（５．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液をパラホルムアルデヒド（１６．７ｇ、５６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を高攪拌し、４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、３：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、無色油状物を得た（３．６ｇ、６１％）。
３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル
エチルＮ−（ヒドロキシメチル）シクロへキス−３−エン−１−イルメチルカーバメート（２１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却して攪拌しながら、それに三フッ化ホウ素・エーテラート（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。最初に濁った反応混合物が徐々に透明となった。均一になった後、これを昇温させて室温とし、１．５時間攪拌した。水５ｍＬおよび１０％ＫＯＨ溶液５ｍＬを順次加えることで反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、２：１ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、生成物を無色油状物として得た（１４５ｍｇ、７４％）。
６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチル
３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル（２．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ボラン−ＴＨＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を約１０℃で３．５時間攪拌し、氷浴で冷却した。水酸化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴下し、それから直ちにＴＨＦ ５０ｍＬおよび水１０ｍＬを加えた。過酸化水素（３０％水溶液、８．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をエーテルで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄した（各２５ｍＬ）。無水硫酸マグネシウムで脱水し、次に濾過および減圧下での濃縮を行って、生成物を無色粘稠油状物を得た（２．２ｇ、８０％）。
６−オキソ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチル
オキサリルクロライド（１．３１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を、ドライアイス−アセトン浴で冷却し、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。１０分後、６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチル（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。混合物を２０分間攪拌し、トリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を１．５時間攪拌しながら、徐々に昇温させて−１０℃とした。水（２５ｍＬ）を加えることで反応停止した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。それについて、２％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行って、所望のケトン（１．０ｇ、４５％）を得た。そのクロマトグラフィーによって、異性体のケトンである７−オキソ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルのサンプルおよび少量の未反応アルコール原料も得られた。
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ ２．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で加えることで、ＬＤＡ溶液を生成した。６−オキソ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチル（６３３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、−７８℃でＬＤＡに滴下した。４５分間攪拌し、昇温させて−３０℃とした後、溶液を再度冷却して−７８℃とし、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ−５−クロロピリジン（１．７７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理した。暗褐色反応混合物を３時間攪拌し、徐々に昇温させて室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応停止した。混合物をエーテルで抽出し（５０ｍＬで２回）、エーテル抽出液を希炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した（各５０ｍＬ）。エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物について、０％から５％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、所望のエノールトリフレートを得た（０．３２ｇ、３１％）。
６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル（２７０ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液１．５ｍＬ、３−ピリジンボロン酸（１４６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた（５分間のパージ）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。それを冷却し、酢酸エチルを溶離液としてシリカゲル層で濾過した。濾液の濃縮および０％から５％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いる残留物のカラムクロマトグラフィーによって、黄色油状物を得た（１３０ｍｇ、６０％）。
６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン
６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ １．５ｍＬの混合物を１６時間加熱還流した。混合物を氷浴で冷却し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることで塩基性とした。懸濁液をクロロホルムで抽出し（５ｍＬで３回）、抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、９０：１０：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液としてシリカゲル層で濾過して、生成物を油状物として得た（１１ｍｇ、１５％）。
実施例１９は、下記の方法に従って製造した７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・ヘミガラクタル酸塩である。
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・ヘミガラクタル酸塩
７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）、塩化リチウム（０．０４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および５−イソプロポキシ−３−ピリジニルボロン酸（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコについて、排気とアルゴン充填をを交互に３回行った。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、排気およびアルゴン充填をもう１回行った。フラスコをアルゴン下に密閉し、攪拌反応混合物を９５℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（５ｍＬで３回）。クロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、次に０％から２％メタノール／クロロホルム勾配を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、明黄色油状物０．１６ｇを得た。それをエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、５０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を攪拌したものに加えた。次に、混合物を６日間還流させた。エタノールを留去させ、ブライン（２０ｍＬ）を残留物に加えた。３回のクロロホルム抽出液（各１５ｍＬ）を取り、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物について、０％から１％濃水酸化アンモニウム／８５：１５クロロホルム／メタノールの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、遊離塩基を得た（３６．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。これをイソプロパノール５ｍＬに溶かし、これにガラクタル酸（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液について加熱および攪拌の両方を行いながら、水を懸濁液に滴下した。溶液が透明になった時点で、これを熱濾過し、次に徐々に冷却して室温とし、終夜保存した。結晶化が起こらなかった場合は、溶液を濃縮して２．５ｍＬとし、３時間０℃に維持した。白色沈澱を吸引濾過によって回収し、冷イソプロパノールで洗浄した。高真空乾燥（室温、６時間）後、７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・ヘミガラクタル酸塩（融点１７２℃）４．８ｍｇ（９．４％）が残った。
実施例２０は、下記の方法に従って製造した７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・ヘミガラクタル酸塩である。
７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル
７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）、塩化リチウム（０．０４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および５−フェニル−３−ピリジニルボロン酸（０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコについて排気とアルゴン充填を交互に３回行った。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、もう一度排気およびアルゴン充填を行った。フラスコをアルゴン下に密閉し、攪拌反応混合物を９５℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、次に残留物をクロロホルム／メタノール勾配（０％から２％メタノール）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチルを明黄色油状物として得た（０．１２ｇ、９０％）。
７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・ヘミガラクタル酸塩
７−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、攪拌５０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に加えた。混合物を３日間還流した。エタノールを留去し、ブライン（２０ｍＬ）を残留物に加えた。３回のクロロホルム抽出液（各１５ｍＬ）を取り、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物について、０％から２％濃水酸化アンモニウム／８５：１５クロロホルム／メタノールの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、遊離塩基を得た（３０．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）。これをイソプロパノール５ｍＬに溶かし、これにガラクタル酸（１３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液について加熱および攪拌を両方行いながら、水を懸濁液に滴下した。溶液が透明になった時点で、これを熱濾過し、徐々に冷却して室温とし、この温度に溶液を終夜維持した。沈澱を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄した。高真空乾燥（室温、６時間）後に、白色固体は２３．３ｍｇ（５６．１％、融点：１８６℃）の重量であった。
実施例２１は、下記の方法に従って製造した７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・ヘミガラクタル酸塩である。
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル
７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）、塩化リチウム（０．０４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および５−フェノキシ−３−ピリジニルボロン酸（０．１７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコについて、排気およびアルゴン充填を交互に３回行った。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、もう１回排気とアルゴン充填を行った。フラスコをアルゴン下に密閉し、攪拌反応混合物を９５℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（５ｍＬで３回）。抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、次に残留物について０％から２％メタノール／クロロホルム勾配を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行って、７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチルを明黄色油状物として得た（０．１２ｇ、８７％）。
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・ヘミガラクタル酸塩
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、攪拌５０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に加えた。混合物を３日間還流させた。エタノールを留去し、ブライン（２０ｍＬ）を残留物に加えた。３回のクロロホルム抽出液（各１５ｍＬ）を取り、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物について、０％から２％濃水酸化アンモニウム／８５：１５クロロホルム／メタノールの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、遊離塩基を得た（５４．１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）。それをイソプロパノール５ｍＬに溶かし、これにガラクタル酸（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液について加熱および攪拌の両方を行いながら、水を懸濁液に滴下した。溶液が透明になった時点で、これを熱濾過し、徐々に冷却して室温とし、この温度で終夜維持した。沈澱を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄した。高真空乾燥後（室温、６時間）、白色固体の重量は４０．７ｍｇ（５５．５％、融点：１７６℃）であった。
実施例２２は、下記の方法に従って製造した７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・ヘミガラクタル酸塩である。
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン・ヘミガラクタル酸塩
７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸エチル（０．３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（８ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）、塩化リチウム（０．１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（０．２９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコについて、排気とアルゴン充填を交互に３回行った。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、もう１回排気とアルゴン充填を行った。フラスコをアルゴン下に密閉し、攪拌反応混合物を９５℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（５ｍＬで３回）。クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、次に残留物を０％から２％メタノール／クロロホルムの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明黄色油状物０．４１ｇを得た。これをエタノール（４０ｍＬ）に溶かし、５０％ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を攪拌したものに加えた。混合物を１６時間還流した。エタノールを留去し、ブライン（２０ｍＬ）を残留物に加えた。３回のクロロホルム抽出液（各２０ｍＬ）を取り、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、再度濃縮し、９５：５：１から９０：１０：２クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウムの勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、遊離塩基（１００ｍｇ、３３％）を得た。この遊離塩基の一部（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶かし、ガラクタル酸（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を振り混ぜ、加熱しながら水をゆっくり加えた。混合物が透明になった時点で、これを熱濾過し、濾液を冷却した。室温で終夜攪拌した後、混合物を濾過して白色固体を得た。それを冷イソプロパノールで洗浄し、高真空乾燥して（室温、６時間）、１１．５ｍｇ（７．９％、融点：１６２〜１６４℃）を得た。
実施例２３は、下記の方法に従って製造した６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン・トリフルオロ酢酸塩である。
６−ヒドロキシ−６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル
３−ブロモ−５−フェノキシピリジン（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（０．８０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下に−７８℃で３０分間攪拌し、−７８℃とした６−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、カニューレで徐々に移し入れた。反応液を−７８℃で４時間攪拌し、終夜にて昇温させて室温とし、この時点で飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した。次に、混合物をクロロホルムで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。トルエンでの共沸ロータリーエバポレータ留去を繰り返すことで過剰のピリジンを除去し、残留物についてシリカゲルカラム（５％メタノール／クロロホルムを使用）でのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を得た（０．３１ｇ、８４％）．
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン・トリフルオロ酢酸塩
６−ヒドロキシ−６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（０．３１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に０℃で、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に１８時間加熱還流した。トルエンとの共沸ロータリーエバポレータ留去（１０ｍＬで２回）によって揮発分を除去して、暗褐色油状物を得た。これを５０％水酸化カリウム（５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に懸濁させ、１８時間還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、ロータリーエバポレータによって濃縮した。ブライン（１０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。回収した固体をクロロホルム（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をクロロホルムで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせたクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物について０．１％トリフルオロ酢酸含有のアセトニトリル／水勾配を用いる分取ＨＰＬＣ精製を行って、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７７ｍｇ、２９％）。
実施例２４は、下記の方法に従って製造した６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン・トリフルオロ酢酸塩である。
６−ヒドロキシ−６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル
３−ブロモ−５−フェニルピリジン（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温で、２．０ＭイソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を窒素下に１時間攪拌した、次に、６−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、水（１ｍＬ）で反応停止した。混合物をクロロホルムで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物５０ｍｇ（１３％）を得た。
６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン・トリフルオロ酢酸塩
６−ヒドロキシ−６−（５−フェニル−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に０℃で、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に１８時間加熱還流した。揮発分を、トルエンとの共沸ロータリーエバポレータ留去（２０ｍＬで２回）によって除去して、暗褐色油状物を得た。これを５０％水酸化カリウムのエタノール（１０ｍＬ）溶液に懸濁させ、１８時間還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、ロータリーエバポレータによって濃縮した。次に、ブライン（１０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。回収固体をクロロホルム（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をクロロホルムで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせたクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物について、０．１％トリフルオロ酢酸含有のアセトニトリル／水勾配を用いる分取ＨＰＬＣ精製を行って、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（５９ｍｇ、４３％）。
実施例２５は、下記の方法に従って製造した６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン・トリフルオロ酢酸塩である。
６−ヒドロキシ−６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル
３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（０．６６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下に−７８℃で３０分間攪拌し、−７８℃とした６−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にカニューレでゆっくり移し入れた。反応を−７８℃で４時間攪拌し、終夜にて昇温させて室温とし、この時点で飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した。反応液をクロロホルムで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。過剰のピリジンを、トルエンとの共沸ロータリーエバポレータ留去を繰り返すことで除去し、残留物についてシリカゲルカラム（５％メタノール／クロロホルムを使用）でのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を得た（０．３４ｇ、６１％）。
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン・トリフルオロ酢酸塩
６−ヒドロキシ−６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に０℃で、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．２３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に１８時間加熱還流した。トルエンとの共沸ロータリーエバポレータ留去（１０ｍＬで２回）によって揮発分を除去して、暗褐色油状物を得た。これを５０％水酸化カリウムのエタノール（１０ｍＬ）溶液に懸濁させ、１８時間還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、ロータリーエバポレータによって濃縮した。次に、ブライン（１０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。回収固体をクロロホルム（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をクロロホルムで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせたクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物について、０．１％トリフルオロ酢酸含有のアセトニトリル／水勾配を用いる分取ＨＰＬＣ精製を行って、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６０ｍｇ、４７％）（融点：１３３〜１３４℃）。
実施例２６は、市販されていない５−置換−３−ピリジニルボロン酸類（すなわち、５−メトキシ、５−イソプロポキシ、５−フェノキシおよび５−フェニル）の合成である。これらは、リーらの報告（Li et al., J. Org. Chem. 67 (15): 5394-5397 (2002)）の手順により、相当するブロモピリジン類（それの合成については、米国特許第５８６１４２３号およびＰＣＴ ＷＯ９９／６５８７６に報告がある）から製造した。ここでは、１例として、５−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸の合成について説明する。
５−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸
５−メトキシ−３−ブロモピリジン（２０．００g、１０６．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に−４０℃で、ホウ酸トリイソプロピル（２９．３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。この溶液に、温度を−４０℃に維持しながら、２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉ（５１．１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を３５分間かけて滴下した。添加完了後、反応液を−４０℃でさらに３０分間攪拌し、１時間かけて昇温させて−１５℃とした。この反応液に、１Ｎ ＨＣｌ（１７５ｍＬ）を投入し、混合物を３０分間高攪拌した。層を分離し、有機層を水（１５ｍＬ）で１回洗浄した。水相を合わせ、５Ｎ ＮａＯＨで中和したところ（ｐＨ７とした）、その時点でボロン酸が沈澱した。得られた二相混合物をＴＨＦで抽出した（１５０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、５−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸１５．３６ｇを明褐色固体として得た（９４％）。
実施例２７は、下記の方法に従って製造した３−（５−ピリミジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・トリフルオロ酢酸塩および３−（５−ピリミジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・トリフルオロ酢酸塩の位置異性体対である。
３−（５−ピリミジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン・トリフルオロ酢酸塩および３−（５−ピリミジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン・トリフルオロ酢酸塩
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチルおよび３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物のジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液（０．８０ｍＬ）、塩化リチウム（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−ボロン酸（７４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコについて、排気とアルゴン充填を交互に３回行った。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、もう１回排気とアルゴン充填を行った。反応混合物を高攪拌し、４時間加熱還流した。暗色混合物を、５Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）とクロロホルム（２ｍＬ）との間で分配した。有機層を回収し、水層の第２のクロロホルム（３ｍＬ）抽出液と合わせた。この合わせたクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノール性ＫＯＨ水溶液（ＫＯＨ３５ｇ水２５ｍＬおよびメタノール１００ｍＬの混合物に溶かすことで調製）１０ｍＬと合わせ、終夜還流させた。反応混合物を冷却し、揮発分を留去した。残留物について、０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水勾配を用いる分取ＨＰＬＣ精製を行って、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４１ｍｇ、４５％）。
実施例１の化合物の鎮痛効果の評価
本実施例では、実施例１の化合物（３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンおよび３−（３−ピリジニル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エンの３：１混合物の２塩酸塩として投与）を、マウスでの「ホットプレート」試験を用いて評価した。すなわち、実施例１の化合物（遊離塩基０．０３、０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与してから、５分後にホットプレート試験を行った。モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与してから、１５分後に試験を行った。各マウスを、５２±０．２℃に維持した金属ホットプレートに乗せた。前足の舐め反射やホットプレートからの飛びのきを特徴とする侵害受容反応待ち時間を記録した。カットオフは、３０秒間に設定した。０．０３、０．１および０．３ｍｇ／ｋｇで、実施例１の化合物により、それぞれ＋７２、＋６８および＋１５２％だけ侵害受容閾値が高くなった。侵害受容反応待ち時間の上昇が、全ての用量で有意であった。結果を下記の表１にまとめた。
Figure 2007533641
実施例１の化合物の鎮痛効果の時間経過（遊離塩基０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）も、経口投与後のホットプレート試験を用いて評価した。各用量の当該化合物を、別個の動物群に投与してから、５、１５、３０または６０分後のいずれかでホットプレート評価を行った。モルヒネ（６０ｍｇ／ｋｇ）および媒体も、別個の動物群に経口投与してから、５、１５、３０または６０分後のいずれかで試験を行った。各マウスを、５２±０．２℃に維持した金属ホットプレート上に乗せた。前足の舐め反射やホットプレートからの飛びのきを特徴とする侵害受容反応待ち時間を記録した。カットオフは、３０秒間に設定した。
モルヒネ（６０ｍｇ／ｋｇ）では、投与から１５、３０および６０分後で、侵害受容反応待ち時間に、媒体対照と比較してそれぞれ＋６９％、＋４７％および＋３７％の有意な増加があった。実施例１の化合物（１．０ｍｇ／ｋｇ）では、投与から５および１５分後に、侵害受容反応待ち時間に、媒体対照と比較してそれぞれ＋８２％および＋９７％の有意な増加があった。これより低い用量では、媒体投与群と比較して、侵害受容閾値に変化は生じなかった（データは示していない）。
末梢単神経障害のラットモデル（ベネットモデル）も用いて、化合物の抗痛覚過敏特性を評価した。
すなわち、麻酔（ペントバルビタール；腹腔内経路で４５ｍｇ／ｋｇ）を施したラットの坐骨神経を緩く結紮することで、末梢単神経障害を誘発した。１４日後、機械的侵害受容刺激（足圧迫試験）を用いて侵害受容閾値を評価した。侵害受容反応（発声または足の引き込み）に達するまで、動物の後足に徐々に圧力を加えた。当該化合物（１ｍｇ／ｋｇ）の経口投与から１０分後、およびモルヒネ（６０ｍｇ／ｋｇ）および媒体投与から６０分後に、坐骨結紮損傷部位に対して同側（損傷側）および反対側（損傷を受けていない側）の両方の後足で、疼痛閾値（接触圧力のグラム数）を測定した。
結果は、ａ）媒体投与群での損傷足および非損傷足における接触圧力のグラム数での侵害受容閾値（平均±標準誤差）およびｂ）媒体投与群の平均値から計算した侵害受容閾値の変動パーセントとして表した。
媒体投与群では、ラットで明瞭な痛覚過敏を示す対照足と比較して損傷足において、侵害受容閾値に統計的に有意な低下があることが示された。モルヒネ（６０ｍｇ／ｋｇ）投与群では、媒体投与群と比較して、侵害受容閾値に有意な上昇があった（投与６０分後で＋１４４％）。経口投与から１０分後では、１ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物では、損傷足での侵害受容閾値に、比較的小さいが有意な程度の上昇があった（媒体投与群と比較して＋２０％）。当該化合物投与後には、行動上の副作用は認められなかった。結果は、下記の表２にまとめた。
Figure 2007533641
試験プロトコールに関するさらなる詳細およびさらなる指針については、文献を参照する（Bennett and Xie, Pain, 33: 87-107 (1988)；D′amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72: 74-79 (1941)；およびGrossman et al., J. Comp. Neurol., 206: 9-16 (1982)；これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる。）。
生理活性のまとめ
上記の方法を用いて、下記の化合物を評価した。
Figure 2007533641
上記の生理学的データは、本発明の化合物が、相対的に低い結合定数で示されるように、高アフィニティでα７受容体（Ｋｉ値は３００ｐＭ〜１０μＭ）およびα４β２受容体（Ｋｉ値は１００ｐＭ〜２４ｎＭ）に選択的に結合する能力、場合によっては、筋肉および神経節の受容体の活性化に必要な濃度よりかなり低い濃度で結合する能力を有することを示している。従ってこれらのデータは、当該化合物が、ニコチン性コリン作働系が関与するＣＮＳ障害を治療する上で有用となり得ることを示すものであった。
さらにこれらのデータは、これら化合物のうちのある種のものが、ＣＮＳ効果または神経伝達物質放出を生じさせる上で有効な濃度（ドーパミン放出では３０ｎＭという低い濃度）で、筋肉部位または神経節部位に認められるだけの副作用を生じさせないことを示しており、従ってＣＮＳ効果および神経伝達物質放出が誘導される用量範囲でその化合物の投与を受けた被験者において、望ましくない副作用がないことを示している。
前記の内容は本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、その特許請求の範囲の均等物は本発明に包含される。

Claims (72)

  1. 下記一般式の化合物。
    Figure 2007533641
     ［式中、
    ｋ、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ０、１、２または３であり、ただしｋ＋ｐが１である場合、ｍもしくはｎまたはその両方が０より大きくなければならず；
    Ａｒは、いずれかの位置で下記で定義置換基Ｚで置換されていても良い単環式または多環式のヘテロアリール環であり、ただし、式２の化合物において、前記アザビシクロ環が６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである場合、Ａｒはピリジン以外であり；
    Ｚｊは、Ｚ置換基のｊ数を指し、この場合の置換基は前記アザビシクロ環上のいずれかの炭素原子上に存在することができ；
    ｊは０、１または２であり；
    各Ｚは個別に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、置換アリール（ヘテロアリールを含む。）、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″ＳＯ２Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″および−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″からなる群から選択される置換基種であり；Ｒ′およびＲ″はそれぞれ、水素、低級アルキル（例：Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ５を含む直鎖または分岐アルキルであって、メチル、エチルまたはイソプロピルなど）、シクロアルキル、複素環、アリールまたはアリールアルキル（ベンジルなど）であり；ｒは１〜６の整数であり；
    Ｒ′とＲ″は一体となって、環状官能基を形成していても良く；
    アルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、シクロアルキルなどに用いられる「置換」という用語は、ハロから始まって−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″で終わる上記の置換基を指し；
    Ｒは、水素、低級アルキル、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む。）、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
    当該化合物は、個々の立体異性体として、または立体異性体の混合物として存在することができる。］
  2. Ａｒが５員または６員ヘテロ芳香族環である請求項１に記載の化合物。
  3. Ａｒがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルである請求項１に記載の化合物。
  4. Ａｒが３−ピリジニルである請求項１に記載の化合物。
  5. Ａｒが５−ピリミジニルである請求項１に記載の化合物。
  6. ｋ＋ｐの合計が２であり、ｍ＋ｎの合計が２である請求項１に記載の化合物。
  7. ｋ＋ｐの合計が１であり、ｍ＋ｎの合計が２である請求項１に記載の化合物。
  8. ｋ＋ｐの合計が２であり、ｍ＋ｎの合計が１である請求項１に記載の化合物。
  9. ｋ＋ｐの合計が２であり、ｍ＋ｎの合計が０である請求項１に記載の化合物。
  10. ｋ＋ｐの合計が１であり、ｍ＋ｎの合計が１である請求項１に記載の化合物。
  11. ｊが０または１である請求項１に記載の化合物。
  12. ｊが０である請求項１に記載の化合物。
  13. アザビシクロ［３．３．１］ノナニルまたはノネニル部分を有する請求項１に記載の化合物。
  14. アザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたはオクテニル部分を有する請求項１に記載の化合物。
  15. 前記アザビシクロ環が前記Ａｒ部分に結合している炭素がＲ立体化学を有する、式２に示した構造を有する請求項１に記載の化合物。
  16. 前記アザビシクロ環が前記Ａｒ部分に結合している炭素がＳ立体化学を有する、式２に示した構造を有する請求項１に記載の化合物。
  17. 下記のものからなる群から選択される化合物。
    Figure 2007533641
     ［式中、
    ＺｊはＺ置換基のｊ数を指し、この場合に置換基は、前記アザビシクロ環上のいずれかの炭素原子に存在することができ；
    ｊは０、１または２であり；
    各Ｚは個別に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、置換アリール（ヘテロアリールを含む。）、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″ＳＯ２Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″および−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″からなる群から選択される置換基種であり；Ｒ′およびＲ″はそれぞれ、水素、低級アルキル（例：Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ５を含む直鎖または分岐アルキルであって、メチル、エチルまたはイソプロピルなど）、シクロアルキル、複素環、アリールまたはアリールアルキル（ベンジルなど）であり；ｒは１〜６の整数であり；
    Ｒ′とＲ″が一体となって、環状官能基を形成していても良く；
    アルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、シクロアルキルなどに用いられる「置換」という用語は、ハロから始まって−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″で終わる上記の置換基を指し；
    Ｒは、水素、低級アルキル、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む。）、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
    Ｘ′は、Ｈまたは置換基Ｚに結合したＮまたは炭素であり；
    点線の結合は、二重結合の存在または非存在を示し；
    当該化合物は、個々の立体異性体として、または立体異性体の混合物として存在することができる。］
  18. 下記のものからなる群から選択される化合物。
    Figure 2007533641
     ［式中、
    ＺｊはＺ置換基のｊ数を指し、この場合に置換基は、前記アザビシクロ環上のいずれかの炭素原子に存在することができ；
    ｊは０、１または２であり；
    各Ｚは個別に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、置換アリール（ヘテロアリールを含む。）、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″ＳＯ２Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″および−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″からなる群から選択される置換基種であり；Ｒ′およびＲ″はそれぞれ、水素、低級アルキル（例：Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ５を含む直鎖または分岐アルキルであって、メチル、エチルまたはイソプロピルなど）、シクロアルキル、複素環、アリールまたはアリールアルキル（ベンジルなど）であり；ｒは１〜６の整数であり；
    Ｒ′とＲ″が一体となって、環状官能基を形成していても良く；
    アルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、シクロアルキルなどに用いられる「置換」という用語は、ハロから始まって−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″で終わる上記の置換基を指し；
    Ｒは、水素、低級アルキル、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む。）、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
    点線の結合は、二重結合の存在または非存在を示し；
    当該化合物は、個々の立体異性体として、または立体異性体の混合物として存在することができる。］
  19. 被験者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、中枢神経系障害の治療方法。
  20. 請求項１に記載の化合物において、Ａｒが５員または６員ヘテロ芳香族環である請求項１９に記載の方法。
  21. 請求項１に記載の化合物において、Ａｒがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルである請求項１９に記載の方法。
  22. 請求項１に記載の化合物において、Ａｒが３−ピリジニルである請求項１９に記載の方法。
  23. 請求項１に記載の化合物において、Ａｒが５−ピリミジニルである請求項１９に記載の方法。
  24. 請求項１に記載の化合物において、ｋ＋ｐの合計が２であり、ｍ＋ｎの合計が２である請求項１９に記載の方法。
  25. 請求項１に記載の化合物において、ｋ＋ｐの合計が１であり、ｍ＋ｎの合計が２である請求項１９に記載の方法。
  26. 請求項１に記載の化合物において、ｋ＋ｐの合計が２であり、ｍ＋ｎの合計が１である請求項１９に記載の方法。
  27. 請求項１に記載の化合物において、ｋ＋ｐの合計が２であり、ｍ＋ｎの合計が０である請求項１９に記載の方法。
  28. 請求項１に記載の化合物において、ｋ＋ｐの合計が１であり、ｍ＋ｎの合計が１である請求項１９に記載の方法。
  29. 請求項１に記載の化合物において、ｊが０または１である請求項１９に記載の方法。
  30. 請求項１に記載の化合物において、ｊが０である請求項１９に記載の方法。
  31. 請求項１に記載の化合物がアザビシクロ［３．３．１］ノナニルまたはノネニル部分を有する請求項１９に記載の方法。
  32. 請求項１に記載の化合物がアザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたはオクテニル部分を有する請求項１９に記載の方法。
  33. 請求項１に記載の化合物が式２のものであり、前記アザビシクロ環が前記Ａｒ部分に結合している炭素がＲ立体化学を有する請求項１９に記載の方法。
  34. 請求項１に記載の化合物が式２のものであり、前記アザビシクロ環が前記Ａｒ部分に結合している炭素がＳ立体化学を有する請求項１９に記載の方法。
  35. 前記化合物が下記のものから選択される請求項１９に記載の方法。
    Figure 2007533641
     ［式中、
    ＺｊはＺ置換基のｊ数を指し、この場合に置換基は、前記アザビシクロ環上のいずれかの炭素原子に存在することができ；
    ｊは０、１または２であり；
    各Ｚは個別に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、置換アリール（ヘテロアリールを含む。）、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″ＳＯ２Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″および−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″からなる群から選択される置換基種であり；Ｒ′およびＲ″はそれぞれ、水素、低級アルキル（例：Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ５を含む直鎖または分岐アルキルであって、メチル、エチルまたはイソプロピルなど）、シクロアルキル、複素環、アリールまたはアリールアルキル（ベンジルなど）であり；ｒは１〜６の整数であり；
    Ｒ′とＲ″が一体となって、環状官能基を形成していても良く；
    アルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、シクロアルキルなどに用いられる「置換」という用語は、ハロから始まって−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″で終わる上記の置換基を指し；
    Ｒは、水素、低級アルキル、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む。）、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
    Ｘ′は、Ｈまたは置換基Ｚに結合したＮまたは炭素であり；
    点線の結合は、二重結合の存在または非存在を示し；
    当該化合物は、個々の立体異性体として、または立体異性体の混合物として存在することができる。］
  36. 前記化合物が下記のものから選択される請求項１９に記載の方法。
    Figure 2007533641
     ［式中、
    ＺｊはＺ置換基のｊ数を指し、この場合に置換基は、前記アザビシクロ環上のいずれかの炭素原子に存在することができ；
    ｊは０、１または２であり；
    各Ｚは個別に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、置換アリール（ヘテロアリールを含む。）、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″ＳＯ２Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″および−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″からなる群から選択される置換基種であり；Ｒ′およびＲ″はそれぞれ、水素、低級アルキル（例：Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ５を含む直鎖または分岐アルキルであって、メチル、エチルまたはイソプロピルなど）、シクロアルキル、複素環、アリールまたはアリールアルキル（ベンジルなど）であり；ｒは１〜６の整数であり；
    Ｒ′とＲ″が一体となって、環状官能基を形成していても良く；
    アルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、シクロアルキルなどに用いられる「置換」という用語は、ハロから始まって−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″で終わる上記の置換基を指し；
    Ｒは、水素、低級アルキル、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む。）、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
    点線の結合は、二重結合の存在または非存在を示し；
    当該化合物は、個々の立体異性体として、または立体異性体の混合物として存在することができる。］
  37. 前記中枢神経系障害が、初老性認知症（早発性アルツハイマー病）、老人性認知症（アルツハイマー型の認知症）、微小梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ピック病、パーキンソン病を含むパーキンソニズム、レビ小体認知症、進行性核上麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、注意欠陥障害、不安、失読症、統合失調症、抑鬱、強迫性障害およびトゥーレット症候群からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
  38. 処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、疼痛治療、組織損傷予防、神経保護提供および／または血管新生制御の方法。
  39. 前記疼痛が、急性疼痛、持続性疼痛、神経障害性疼痛、神経性疼痛、慢性疼痛および炎症性疼痛からなる群から選択される請求項３８に記載の方法。
  40. 前記疼痛が、自己免疫障害、細菌もしくはウィルス感染、代謝障害、腫瘍（良性または癌性）、循環系の疾患もしくは状態、臓器機能不全または外傷によるものである請求項３８に記載の方法。
  41. 請求項１に記載の化合物において、Ａｒが５員または６員ヘテロ芳香族環である請求項３８に記載の方法。
  42. 請求項１に記載の化合物において、Ａｒがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダインジル（pyridainzyl）、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルである請求項３８に記載の方法。
  43. 請求項１に記載の化合物において、Ａｒが３−ピリジニルである請求項３８に記載の方法。
  44. 請求項１に記載の化合物において、Ａｒが５−ピリミジニルである請求項３８に記載の方法。
  45. 請求項１に記載の化合物において、ｋ＋ｐの合計が２であり、ｍ＋ｎの合計が２である請求項３８に記載の方法。
  46. 請求項１に記載の化合物において、ｋ＋ｐの合計が１であり、ｍ＋ｎの合計が２である請求項３８に記載の方法。
  47. 請求項１に記載の化合物において、ｋ＋ｐの合計が２であり、ｍ＋ｎの合計が１である請求項３８に記載の方法。
  48. 請求項１に記載の化合物において、ｋ＋ｐの合計が２であり、ｍ＋ｎの合計が０である請求項３８に記載の方法。
  49. 請求項１に記載の化合物において、ｋ＋ｐの合計が１であり、ｍ＋ｎの合計が１である請求項３８に記載の方法。
  50. 請求項１に記載の化合物において、ｊが０または１である請求項３８に記載の方法。
  51. 請求項１に記載の化合物において、ｊが０である請求項３８に記載の方法。
  52. 請求項１に記載の化合物がアザビシクロ［３．３．１］ノナニルまたはノネニル部分を有する請求項３８に記載の方法。
  53. 請求項１に記載の化合物がアザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたはオクテニル部分を有する請求項３８に記載の方法。
  54. 請求項１に記載の化合物が式２のものであり、前記アザビシクロ環が前記Ａｒ部分に結合している炭素がＲ立体化学を有する請求項３８に記載の方法。
  55. 請求項１に記載の化合物が式２のものであり、前記アザビシクロ環が前記Ａｒ部分に結合している炭素がＳ立体化学を有する請求項３８に記載の方法。
  56. 前記化合物が下記のものから選択される請求項３８に記載の方法。
    Figure 2007533641
     ［式中、
    ＺｊはＺ置換基のｊ数を指し、この場合に置換基は、前記二環式環上のいずれかの炭素原子に存在することができ；
    ｊは０、１または２であり；
    各Ｚは個別に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、置換アリール（ヘテロアリールを含む。）、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″ＳＯ２Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″および−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″からなる群から選択される置換基種であり；Ｒ′およびＲ″はそれぞれ、水素、低級アルキル（例：Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ５を含む直鎖または分岐アルキルであって、メチル、エチルまたはイソプロピルなど）、シクロアルキル、複素環、アリールまたはアリールアルキル（ベンジルなど）であり；ｒは１〜６の整数であり；
    Ｒは、水素、低級アルキル、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む。）、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
    Ｘ′は、Ｈまたは置換基Ｚに結合したＮまたは炭素であり；
    点線の結合は、二重結合の存在または非存在を示し；
    当該化合物は、個々の立体異性体として、または立体異性体の混合物として存在することができる。］
  57. 前記化合物が下記のものから選択される請求項３８に記載の方法。
    Figure 2007533641
     ［式中、
    ＺｊはＺ置換基のｊ数を指し、この場合に置換基は、前記アザビシクロ環上のいずれかの炭素原子に存在することができ；
    ｊは０、１または２であり；
    各Ｚは個別に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、置換アリール（ヘテロアリールを含む。）、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｏ（ＣＲ′Ｒ″）ｒＮＲ″ＳＯ２Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″および−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″からなる群から選択される置換基種であり；Ｒ′およびＲ″はそれぞれ、水素、低級アルキル（例：Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ５を含む直鎖または分岐アルキルであって、メチル、エチルまたはイソプロピルなど）、シクロアルキル、複素環、アリールまたはアリールアルキル（ベンジルなど）であり；ｒは１〜６の整数であり；
    Ｒ′とＲ″が一体となって、環状官能基を形成していても良く；
    アルキル、アリール（ヘテロアリールを含む。）、シクロアルキルなどに用いられる「置換」という用語は、ハロから始まって−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″で終わる上記の置換基を指し；
    Ｒは、水素、低級アルキル、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む。）、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
    点線の結合は、二重結合の存在または非存在を示し；
    当該化合物は、個々の立体異性体として、または立体異性体の混合物として存在することができる。］
  58. 有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する炎症の軽減方法。
  59. 前記炎症がサイトカイン放出が介在するものである請求項５８に記載の方法。
  60. 前記炎症が細菌感染によって生じるものである請求項５９に記載の方法。
  61. 前記細菌感染が敗血症を引き起こしている請求項６０に記載の方法。
  62. 抗生物質および／または抗毒素を併用投与する段階をさらに有する請求項５８に記載の方法。
  63. 腫瘍増殖を患う患者に対して、新血管形成を阻害する上で有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、腫瘍増殖を伴う血管新生の阻害方法。
  64. 抗悪性腫瘍薬および／またはＶＥＧＦ−阻害薬を併用で投与する段階をさらに有する請求項６３に記載の方法。
  65. 前記化合物を、増殖する腫瘍に対して、あるいは増殖する腫瘍を囲む毛細血管床に対して局所投与する請求項６３に記載の方法。
  66. 腫瘍増殖を患う患者に対して、新血管形成を阻害する上で有効量の請求項１７に記載の化合物を投与する段階を有する、腫瘍増殖を伴う血管新生の阻害方法。
  67. 抗悪性腫瘍薬および／またはＶＥＧＦ−阻害薬を併用で投与する段階をさらに有する請求項６６に記載の方法。
  68. 前記化合物を、増殖する腫瘍に対して、あるいは増殖する腫瘍を囲む毛細血管床に対して局所投与する請求項６６に記載の方法。
  69. 虚血組織の血管新生を促進する上で有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、虚血の治療方法。
  70. ａ）請求項１に記載の化合物、
    ｂ）抗悪性腫瘍薬および／またはＶＥＧＦ−阻害薬および
    ｃ）製薬上許容される担体
    を含む医薬組成物。
  71. サイトカインレベルの正常化を必要とする患者に対して請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、α７介在サイトカイン放出の阻害方法。
  72. 治療を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、薬物依存症、ニコチン依存症および／または肥満の治療方法。
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