JP2002527506A - アセチルコリン受容体拮抗薬としてのエピバチジンアナログ - Google Patents
アセチルコリン受容体拮抗薬としてのエピバチジンアナログInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）を有する新規エピバチジンアナログに関する（式中、、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は（ヘテロ）アリールアルキル基を表わし、前記基は場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロ）アリールアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノアミド、又はスルホンアミド基のうちの１つ又はそれ以上によって置換されており、Ｒ’は、水素、アルキル、又は窒素保護基を表わし、（ＩＩ）は単結合又は二重結合を表わす）。
Description
【０００１】 本発明は、エピバチジンアナログに関する。
【０００２】 エピバチジンは、その新規構造と、非常に強力な非オピオイド鎮痛性ニコチン
アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）作用薬であるという事実との組合わせによ
って、科学者の世界ではかなり注目を集めている。残念ながらエピバチジンは、
その効果的な鎮痛用量よりもわずかに高い用量において毒性があり、致死的でさ
えある。従ってエピバチジンには、将来性がないように思われる。一方でこれは
、抗侵害受容性作用と毒性作用との間により大きな隔たりを有するｎＡＣｈＲモ
ジュレーターを求めるという重要な研究において、治療学的には有意な先導的位
置にある。
アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）作用薬であるという事実との組合わせによ
って、科学者の世界ではかなり注目を集めている。残念ながらエピバチジンは、
その効果的な鎮痛用量よりもわずかに高い用量において毒性があり、致死的でさ
えある。従ってエピバチジンには、将来性がないように思われる。一方でこれは
、抗侵害受容性作用と毒性作用との間により大きな隔たりを有するｎＡＣｈＲモ
ジュレーターを求めるという重要な研究において、治療学的には有意な先導的位
置にある。
【０００３】 本発明は、エピバチジンにおける窒素架橋が、メチレン基の導入によって修飾
されている関連化合物に関する。本発明によれば、次の式の化合物が提供されて
いる：
されている関連化合物に関する。本発明によれば、次の式の化合物が提供されて
いる：
【０００４】
【化１０】 （式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、又は（ヘテロ）アリールアルキル基を表わし、前記基は場合
によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、（ヘテロ）アリールアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキ
ルアミノアミド、又はスルホンアミド基のうちの１つ又はそれ以上によって置換
されており、Ｒ１は、水素、アルキル、又は窒素保護基を表わし、
、ヘテロアリール、又は（ヘテロ）アリールアルキル基を表わし、前記基は場合
によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、（ヘテロ）アリールアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキ
ルアミノアミド、又はスルホンアミド基のうちの１つ又はそれ以上によって置換
されており、Ｒ１は、水素、アルキル、又は窒素保護基を表わし、
【０００５】
【化１１】 は単結合又は二重結合を表わす）。
【０００６】 典型的には、アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜
６個、特に１〜４個の炭素原子を含んでおり、例えばブチルである。アリール基
は好ましくはフェニルであり、一方で典型的なヘテロアリール基には、チエニル
、フリル、および窒素含有基が含まれ、これには酸素を含まないもの、例えばピ
リジル、イミダゾリル、ピラジニル、及びピリミジルが含まれるが、ピリジルが
好ましい。このようにしてＲは好ましくは、式：
６個、特に１〜４個の炭素原子を含んでおり、例えばブチルである。アリール基
は好ましくはフェニルであり、一方で典型的なヘテロアリール基には、チエニル
、フリル、および窒素含有基が含まれ、これには酸素を含まないもの、例えばピ
リジル、イミダゾリル、ピラジニル、及びピリミジルが含まれるが、ピリジルが
好ましい。このようにしてＲは好ましくは、式：
【０００７】
【化１２】 ここにおいてＸは、水素、ハロゲン、例えば臭素、ヨウ素、又は塩素（これは
特に好ましい）、あるいはハロアルキルを表わし、Ｒ２は水素又はアルキルを表
わす。
特に好ましい）、あるいはハロアルキルを表わし、Ｒ２は水素又はアルキルを表
わす。
【０００８】 Ｒ’は好ましくは水素を表わす。典型的な窒素保護基には、第三ブトキシカル
ボニル（これが好ましい）、メトキシカルボニル、フェニルメトキシ、及びアル
コキシが含まれる。
ボニル（これが好ましい）、メトキシカルボニル、フェニルメトキシ、及びアル
コキシが含まれる。
【０００９】 好ましくはビシクロヘプチル環は、完全に飽和している。
【００１０】 本発明の好ましい化合物は、６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザ
ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン、特にエンド鏡像体であり、これは次の式を
有する：
ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン、特にエンド鏡像体であり、これは次の式を
有する：
【００１１】
【化１３】 本発明のその他の特定の化合物には、Ｒがブチル又はフェニルである（Ｒ’は
水素であってもよい）ものが含まれる。この発明の化合物は、エピバチジンの異
性体及びそのアナログであり、ここにおいて強固なビシクロヘプタンフレーム構
造における窒素は、７位から２位に転位されているが、例えばクロロピリジル置
換基に対して同じ結合性及び同様な相対配向を維持している。これらは望ましく
はエンド形態にあり、好ましくはエンド鏡像体の単一光学異性体の形態にあるか
、あるいは優勢的に、すなわちラセミ混合物ではない、単一鏡像体である。
水素であってもよい）ものが含まれる。この発明の化合物は、エピバチジンの異
性体及びそのアナログであり、ここにおいて強固なビシクロヘプタンフレーム構
造における窒素は、７位から２位に転位されているが、例えばクロロピリジル置
換基に対して同じ結合性及び同様な相対配向を維持している。これらは望ましく
はエンド形態にあり、好ましくはエンド鏡像体の単一光学異性体の形態にあるか
、あるいは優勢的に、すなわちラセミ混合物ではない、単一鏡像体である。
【００１２】 これらの化合物は、製薬調製物において特に鎮痛薬として疼痛緩和に特に有用
性を有すると考えられる。研究によって、この好ましい化合物（ラセミ混合物と
して）は、強力なニコチン作用薬であることが証明され、結合研究（ラットの大
脳Ｐ２膜における［Ｈ３］エピバチジンに対する競合アッセイ）によって、エピ
バチジンについての０．０３６ｎＭと比較して０．２６ｎＭのＫｉ値が生じる。
従って本発明はまた、本発明の組成物と、製薬的に許容しうる希釈剤又はキャリ
アとを含む製薬化合物を提供する。
性を有すると考えられる。研究によって、この好ましい化合物（ラセミ混合物と
して）は、強力なニコチン作用薬であることが証明され、結合研究（ラットの大
脳Ｐ２膜における［Ｈ３］エピバチジンに対する競合アッセイ）によって、エピ
バチジンについての０．０３６ｎＭと比較して０．２６ｎＭのＫｉ値が生じる。
従って本発明はまた、本発明の組成物と、製薬的に許容しうる希釈剤又はキャリ
アとを含む製薬化合物を提供する。
【００１３】 本発明の化合物は、意図されている治療に有効な用量で、あらゆる適切な経路
によって投与することができる。これらの用量は、当業者が容易に確かめること
ができる。これらの化合物は例えば、非経口的に、例えば血管内、腹膜内、皮下
、又は筋肉内、又は局所的に投与されてもよい。
によって投与することができる。これらの用量は、当業者が容易に確かめること
ができる。これらの化合物は例えば、非経口的に、例えば血管内、腹膜内、皮下
、又は筋肉内、又は局所的に投与されてもよい。
【００１４】 経口投与のためには、これらの組成物は一般的に、タブレット、カプセル、懸
濁液、又は液体形態にあり、所望であれば、例えばタブレット又はカプセルのよ
うな投薬量単位形態にある。
濁液、又は液体形態にあり、所望であれば、例えばタブレット又はカプセルのよ
うな投薬量単位形態にある。
【００１５】 これらの組成物が経口投与用であるならば、典型的な希釈剤及びキャリアには
、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、
セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチ
ン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及びポリビ
ニルアルコールが含まれる。非経口投与用の配合物は一般的には、水性又は非水
性の注射可能な等張性滅菌溶液又は懸濁液、例えば塩水又はデキストロース溶液
の形態にある。
、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、
セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチ
ン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及びポリビ
ニルアルコールが含まれる。非経口投与用の配合物は一般的には、水性又は非水
性の注射可能な等張性滅菌溶液又は懸濁液、例えば塩水又はデキストロース溶液
の形態にある。
【００１６】 本発明の化合物に可能な用量は、１非経口用量につき、体重１ｋｇあたり０．
１〜２０マイクログラム、特に体重１ｋｇあたり約１〜６マイクログラムを含む
。
１〜２０マイクログラム、特に体重１ｋｇあたり約１〜６マイクログラムを含む
。
【００１７】 本発明の化合物は、次に示されている反応図式に従って調製することができる
：
：
【００１８】
【化１４】 １４ ａ：Ｒ＝Ｂｕ；ｂ：Ｒ＝Ｐｈ；Ｃ：Ｒ＝６−Ｃｌ−３−ピリジニル 従って出発物質は既知のアルケン８であり、これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，２２０１−２２０４に記載されているよう
に、Ｎ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）ピロール及びトジレチン（ｔｏｚｙ
ｌｅｔｈｙｎｅ）から３工程で得ることができる。単純化のために、Ｑは反応図
式においてＢｏｃを表わす。但し、Ｑの他の窒素保護基も用いることができるこ
とが分かる。８から９への転換は（典型的には７６％；すべての割合％は、実際
の値であるが、典型的な値を表わす）、エポキシド化を含んでおり、エポキシド
９の塩基誘発された再配列は、アザノルトリシクラノール１０（５２％）を生じ
させる。エポキシド９は、この再配列が正常にラセミ化合物を生じさせるように
アキラルである。しかしながらキラル塩基の使用は、立体特異的生成物、すなわ
ちエンド鏡像体のいずれかの光学異性体を生じさせる。１０のラジカル脱酸素は
、唯一の単離された生成物として１１を生じる（６０％）。
Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，２２０１−２２０４に記載されているよう
に、Ｎ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）ピロール及びトジレチン（ｔｏｚｙ
ｌｅｔｈｙｎｅ）から３工程で得ることができる。単純化のために、Ｑは反応図
式においてＢｏｃを表わす。但し、Ｑの他の窒素保護基も用いることができるこ
とが分かる。８から９への転換は（典型的には７６％；すべての割合％は、実際
の値であるが、典型的な値を表わす）、エポキシド化を含んでおり、エポキシド
９の塩基誘発された再配列は、アザノルトリシクラノール１０（５２％）を生じ
させる。エポキシド９は、この再配列が正常にラセミ化合物を生じさせるように
アキラルである。しかしながらキラル塩基の使用は、立体特異的生成物、すなわ
ちエンド鏡像体のいずれかの光学異性体を生じさせる。１０のラジカル脱酸素は
、唯一の単離された生成物として１１を生じる（６０％）。
【００１９】 Ｒが水素でない化合物、例えば１４ａ、ｂ、及びｃを調製するためには、アル
コール１０を酸化によってケトン１２に転換する必要がある（８１％）。ついで
ケトンを、還元剤、例えば置換基Ｒに対応するリチウム誘導体を用いて、通常は
エピマー混合物として、置換アルコール１３に転換することができる（８４％）
。１３のラジカル脱酸素は、１４を生じさせる（６１％）。
コール１０を酸化によってケトン１２に転換する必要がある（８１％）。ついで
ケトンを、還元剤、例えば置換基Ｒに対応するリチウム誘導体を用いて、通常は
エピマー混合物として、置換アルコール１３に転換することができる（８４％）
。１３のラジカル脱酸素は、１４を生じさせる（６１％）。
【００２０】 この方法のキーになる工程の１つは、ラジカル脱酸素工程である。これは、ラ
ジカル脱酸素が、置換基Ｒの場合、形成されたフリーラジカルの位置に応じて、
３つの様々な生成物を生じさせるからである。実際、窒素含有環に対して、炭素
環式環を用いた場合、通常、だいたい等量の２つの可能性のある異性体が得られ
る。この方法が、ＯＨ炭素原子におけるフリーラジカルの発生から結果として生
じる経路のみを、ほぼもっぱら辿るように見えることは、驚くべき特徴である。
従ってこの方法は、本発明のもう１つの態様を構成する。従って本発明はまた、
式：
ジカル脱酸素が、置換基Ｒの場合、形成されたフリーラジカルの位置に応じて、
３つの様々な生成物を生じさせるからである。実際、窒素含有環に対して、炭素
環式環を用いた場合、通常、だいたい等量の２つの可能性のある異性体が得られ
る。この方法が、ＯＨ炭素原子におけるフリーラジカルの発生から結果として生
じる経路のみを、ほぼもっぱら辿るように見えることは、驚くべき特徴である。
従ってこの方法は、本発明のもう１つの態様を構成する。従って本発明はまた、
式：
【００２１】
【化１５】 （ここにおいてＲ及びＲ’は前記のものと同じである） の化合物の調製方法であって、式：
【００２２】
【化１６】 （ここにおいてＱは保護基を表わす）の化合物をラジカル脱酸素に付すことを
含む方法をも提供する。
含む方法をも提供する。
【００２３】 保護基は、窒素原子と共にカルバメート又はチオカルバメート基を形成するか
、あるいはまたこれはトリフェニルメチル基であるのが好ましい。カルバメート
又はチオカルバメートの形成によって、この保護基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｇｒｏ
ｕｐ）と共にアミド型共鳴を発生させることができ、従って当初ラジカル（６）
から形成されたラジカル（７）を安定化させると考えられる。
、あるいはまたこれはトリフェニルメチル基であるのが好ましい。カルバメート
又はチオカルバメートの形成によって、この保護基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｇｒｏ
ｕｐ）と共にアミド型共鳴を発生させることができ、従って当初ラジカル（６）
から形成されたラジカル（７）を安定化させると考えられる。
【００２４】
【化１７】 あるいはまた、又はこれに加えて、所望の異性体は、７における（６と比べて
）より大きいＣＨ−Ｎ−ＣＨ角度によって得られるが、この角度はアミド型共鳴
を促進する。従って特にＱは、ブチルオキシカルボニル、好ましくは第三ブチル
オキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、又はメチルチオカルボニルを表わ
す。
）より大きいＣＨ−Ｎ−ＣＨ角度によって得られるが、この角度はアミド型共鳴
を促進する。従って特にＱは、ブチルオキシカルボニル、好ましくは第三ブチル
オキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、又はメチルチオカルボニルを表わ
す。
【００２５】 ラジカル脱酸素は、ＢａｒｔｏｎらのＪ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ １ １９７５、１５７４−１５７５の手順に従って実施することが
できる。これは、一般的には水素化カリウム、ついで二硫化炭素、及びフリーラ
ジカル発生体、例えばヨウ化メチル、及びトリブチルスズ水素化物の使用を含ん
でいる。Ｒが水素でない時、Ｄｏｌｌａｎ ＆ ＭａｃＭｉｌｌａｎ（Ｊ Ｃｈ
ｅｍ Ｓｏｃ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ １９８５、１５８８−１５８９）の手
順を用いて実施するのが最もよいことが分かった。この場合、反応体は、ＣｌＣ
ＯＣＯ２Ｍｅであり、塩基は例えばジメチルアミノピリジン及びシアン化メチル
、及び前記のようにトリブチルスズ水素化物である。
Ｔｒａｎｓ １ １９７５、１５７４−１５７５の手順に従って実施することが
できる。これは、一般的には水素化カリウム、ついで二硫化炭素、及びフリーラ
ジカル発生体、例えばヨウ化メチル、及びトリブチルスズ水素化物の使用を含ん
でいる。Ｒが水素でない時、Ｄｏｌｌａｎ ＆ ＭａｃＭｉｌｌａｎ（Ｊ Ｃｈ
ｅｍ Ｓｏｃ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ １９８５、１５８８−１５８９）の手
順を用いて実施するのが最もよいことが分かった。この場合、反応体は、ＣｌＣ
ＯＣＯ２Ｍｅであり、塩基は例えばジメチルアミノピリジン及びシアン化メチル
、及び前記のようにトリブチルスズ水素化物である。
【００２６】 用いられた特定の反応条件を次に示す： （ａ）オキソン（１５当量）、（ＥＤＴＡ）Ｎａ２（０．０５当量）、アセト
ン（１５当量）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．２当量）、ＮａＨＣＯ３（３０当量）
、１：２ ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ、２５℃、４８時間；（ｂ）ＬＤＡ（１．６当
量）、Ｅｔ２Ｏ、０℃、５分；（ｃ）ＫＨ（１．５当量）、ＴＨＦ、０℃、２０
分、ついでＣＳ２（１．３当量）、０℃、１０分、ついでＭｅＩ（１．３当量）
、２０分；（ｄ）Ｂｕ３ＳｎＨ（１．６当量）、ＡｌＢＮ、トルエン、１１０℃
、１時間。
ン（１５当量）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．２当量）、ＮａＨＣＯ３（３０当量）
、１：２ ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ、２５℃、４８時間；（ｂ）ＬＤＡ（１．６当
量）、Ｅｔ２Ｏ、０℃、５分；（ｃ）ＫＨ（１．５当量）、ＴＨＦ、０℃、２０
分、ついでＣＳ２（１．３当量）、０℃、１０分、ついでＭｅＩ（１．３当量）
、２０分；（ｄ）Ｂｕ３ＳｎＨ（１．６当量）、ＡｌＢＮ、トルエン、１１０℃
、１時間。
【００２７】 （ａ’）（ＣＯ）２Ｃｌ２（２．４当量）、ＤＭＳＯ（２．４当量）、ＣＨ２ Ｃｌ２、−７８℃、２０分、ついでＮＥｔ３、（６当量）；（ｂ’）ＲＬｉ（２
．５当量）、１：１ ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ、−７８℃〜２５℃、２時間；（ｃ’）
ＣｌＣＯＣＯ２Ｍｅ（１．３当量）、ＤＭＡＰ（１．５当量）、ＭｅＣＮ、２５
℃、３０分；（ｄ’）Ｂｕ３ＳｎＨ（１．５当量）、ＡｌＢＮ、トルエン、１０
０℃、１時間；（ｅ’）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ、２５℃
、２０分；（ｆ’）ＴＦＡ（３７当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、２時間。
．５当量）、１：１ ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ、−７８℃〜２５℃、２時間；（ｃ’）
ＣｌＣＯＣＯ２Ｍｅ（１．３当量）、ＤＭＡＰ（１．５当量）、ＭｅＣＮ、２５
℃、３０分；（ｄ’）Ｂｕ３ＳｎＨ（１．５当量）、ＡｌＢＮ、トルエン、１０
０℃、１時間；（ｅ’）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ、２５℃
、２０分；（ｆ’）ＴＦＡ（３７当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、２時間。
【００２８】 式１１及び１４の化合物において二重結合を保持することが望まれるなら、そ
の場合には既知の方法で窒素原子を単純に脱保護する必要がある。他方、飽和化
合物が必要とされるならば、その場合にはまず例えばパラジウムで水素化し（７
７％）、ついで脱保護する（８２％）必要がある。ケトン１２は、新規であり、
従って本発明のもう１つの態様を形成すると考えられる。特に３−（第三ブトキ
シカルボニル）−３−アザトリシクロ［２．２．１．０．２、６］ヘプタン−５
−オンは、次の特徴を有する： δＨ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＣＨＣｌ３、Ｊ／Ｈｚ）４．３３（１Ｈ、
ｄ、Ｊ４．５ Ｃ（４）Ｈ）、３．７４（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２）Ｈ）、２．３０−
２．３４（１Ｈ、ｍ、Ｃ（６）Ｈ）、２．０３（１Ｈ、Ｄ、Ｊ１０．０、ＣＨ２ のＨ）、１．７６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１１．０、２．０、ＣＨ２のＨ）、１．６０
（１Ｈ、ｔ、Ｊ５．０、Ｃ（１）及び１．４６（９Ｈ、ｓ、Ｂｕｔ）。
の場合には既知の方法で窒素原子を単純に脱保護する必要がある。他方、飽和化
合物が必要とされるならば、その場合にはまず例えばパラジウムで水素化し（７
７％）、ついで脱保護する（８２％）必要がある。ケトン１２は、新規であり、
従って本発明のもう１つの態様を形成すると考えられる。特に３−（第三ブトキ
シカルボニル）−３−アザトリシクロ［２．２．１．０．２、６］ヘプタン−５
−オンは、次の特徴を有する： δＨ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＣＨＣｌ３、Ｊ／Ｈｚ）４．３３（１Ｈ、
ｄ、Ｊ４．５ Ｃ（４）Ｈ）、３．７４（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２）Ｈ）、２．３０−
２．３４（１Ｈ、ｍ、Ｃ（６）Ｈ）、２．０３（１Ｈ、Ｄ、Ｊ１０．０、ＣＨ２ のＨ）、１．７６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１１．０、２．０、ＣＨ２のＨ）、１．６０
（１Ｈ、ｔ、Ｊ５．０、Ｃ（１）及び１．４６（９Ｈ、ｓ、Ｂｕｔ）。
【００２９】 前記のように、キラル塩基を用いて、所望の特定鏡像体１０を得ることができ
る。特に、キラル塩基、例えば（−）−スパルテイン又はビソキサゾリンの存在
下におけるアリールリチウム化合物の使用は、アルキルリチウムよりも良好な収
率を与えることが分かった。さらにはより立体障害の大きなアリールリチウムの
使用によって、鏡像体過剰ｅｅが改善された。このようにして、場合によっては
もう１つのＣ１〜Ｃ４アルキル基をパラ位置に置いて、Ｌｉイオンに対してオル
トにメチル基を含めることは有用である。但し、フェニル環上の３つの置換基で
はあまりに妨げられすぎている。すなわち一般的にフェニル環は、１個又は２個
の置換基、典型的にはＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチルを有すべきであろう。
良好なｅｅを生じる特定の化合物には、２−トリルリチウム及び２−メチル−４
−アニシルリチウムが含まれる。
る。特に、キラル塩基、例えば（−）−スパルテイン又はビソキサゾリンの存在
下におけるアリールリチウム化合物の使用は、アルキルリチウムよりも良好な収
率を与えることが分かった。さらにはより立体障害の大きなアリールリチウムの
使用によって、鏡像体過剰ｅｅが改善された。このようにして、場合によっては
もう１つのＣ１〜Ｃ４アルキル基をパラ位置に置いて、Ｌｉイオンに対してオル
トにメチル基を含めることは有用である。但し、フェニル環上の３つの置換基で
はあまりに妨げられすぎている。すなわち一般的にフェニル環は、１個又は２個
の置換基、典型的にはＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチルを有すべきであろう。
良好なｅｅを生じる特定の化合物には、２−トリルリチウム及び２−メチル−４
−アニシルリチウムが含まれる。
【００３０】 同様に、特定のアリールリチウムと特定のビソキサゾリンとの組合わせは、収
率とｅｅとのどちらにとっても重要となりうることも分かった。ビソキサゾリン
は、一般的には次の式を有する：
率とｅｅとのどちらにとっても重要となりうることも分かった。ビソキサゾリン
は、一般的には次の式を有する：
【００３１】
【化１８】 ここにおいて各々のＲ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、典型的に
は１〜４個の炭素原子のアルキル置換基、例えばエチル、イソプロピル、イソブ
チル、及び第三ブチルである。好ましい化合物には、バリン及び第三ロイシン誘
導リガンドが含まれる。ここにおいて、Ｒ１＝イソプロピル又は第三ブチル、及
びＲ２＝エチル、又はＲ１＝イソプロピル、及びＲ２＝イソブチルである。この
組合わせにおける多すぎる立体障害は、収率を減少させる傾向がある。
は１〜４個の炭素原子のアルキル置換基、例えばエチル、イソプロピル、イソブ
チル、及び第三ブチルである。好ましい化合物には、バリン及び第三ロイシン誘
導リガンドが含まれる。ここにおいて、Ｒ１＝イソプロピル又は第三ブチル、及
びＲ２＝エチル、又はＲ１＝イソプロピル、及びＲ２＝イソブチルである。この
組合わせにおける多すぎる立体障害は、収率を減少させる傾向がある。
【００３２】 次の実施例はさらに本発明を例証する。
【００３３】 実施例１ 式１４（ここにおいてＲは６−クロロ−３−ピリデニルである）の化合物の調
製 ＤＭＡＰ（１１４ｍｇ、０．９３ミリモル）及びＣｌＣＯＣＯ２Ｍｅ（０．０
９ｃｍ３、０．９８ミリモル）を、２５℃でＭｅＣＮ（１２ｃｍ３）中アルコー
ル１３ｃ（２００ｍｇ、０．６２ミリモル）の攪拌溶液に添加した。３０分後、
反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｃｍ３）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｃｍ３）
及びＨ２Ｏ（１０ｃｍ３）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧
下に蒸発させると、黄色い油として粗オキサリルエステルを生じた（２５２ｍｇ
）。ついでこれを２回、トルエンと共蒸発させた。ＡＩＢＮ（約２０ｍｇ）及び
Ｂｕ３ＳｎＨ（０．２７ｃｍ３、１．００ミリモル）を、乾燥脱ガストルエン（
１５ｃｍ３）中の粗オキサリルエステルの攪拌溶液に添加し、ついで反応混合物
を１００℃まで加熱した。４５分後、反応混合物を冷却しておき、ついで減圧下
に蒸発させると、黄色い油が生じた。これを、Ｃｕｒｒａｎ及びＣｈａｎｇ（Ｃ
ｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．；Ｃｈａｎｇ，Ｃ−Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９
，５４，３１４０−３１５７）の手順に正確に従って処理してスズ副生成物を除
去した。カラムクロマトグラフィー［４０％Ｅｔ２Ｏ−軽油（ｌｉｇｈｔ ｐｅ
ｔｒｏｌｅｕｍ）（沸点、４０〜６０℃）］による最終精製によって、無色油と
して１４ｃを生じた（１１５ｍｇ、６１％）：Ｒｆ０．６１［７５％Ｅｔ２Ｏ−
軽油（沸点、４０〜６０℃）］；νｍａｘ（正味）／ｃｍ−１２９７５ｍ、１６
９１ｓ、１４６４ｍ、１４０８ｓ、１３３７ｓ、１１５７ｓ、及び１１０６ｓ；
δＨ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；ＣＨＣｌ３；Ｊ／Ｈｚ）８．５８（１Ｈ、ｂ
ｒ ｓ、Ｃ（ピリジンの２）Ｈ）、８．００及び７．７８（１Ｈ、２×ｄ、Ｊ８
．５、Ｃ（ピリジンの４）Ｈ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．０、Ｃ（ピリジン
の５）Ｈ）、６．６２及び６．５４（１Ｈ、２×ｂｒ ｓ、Ｃ＝ＣＨ）、５．０
４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｃ（１）Ｈ）、３．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９０及び３．０
、Ｃ（３）Ｈ２のＨ）、３．３４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｃ（４）Ｈ）、２．８２及
び２．７３（１Ｈ、２×ｄ、Ｊ９．５、Ｃ（３）Ｈ２のＨ）、１．７８（２Ｈ、
ｄ、Ｊ７．５、Ｃ（７）Ｈ２）、及び１．４３（９Ｈ、ｓ、Ｂｕｔ）；δＨ（１
００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）（観察された回転異性体の２：１混合物）１５５．０
（Ｃ＝Ｏ）、１５０．０（ＣＨ＝Ｃ）、１４６．８（ピリジンのＣ２）、１４３
．７（ピリジンのＣ６）、１３７．２（ピリジンのＣ３）、１３６．０及び１３
５．３（ピリジンのＣ４）、１３１．８及び１３１．５（ＣＨ＝Ｃ）、１２４．
０及び１２３．９（ピリジンのＣ５）、８０．１（ＣＭｅ３）、６１．５及び６
１．４（Ｃｌ）、４８．２及び４７．９（Ｃ７）、４６．９及び４６．３（Ｃ３
）、４４．２及び４３．５（Ｃ４）及び２８．５（３×Ｍｅ）；ｍ／ｚ（ＣＩ、
ＮＨ３）３０７／３０９（Ｍ＋Ｈ＋、９０％）、２６７（１０）、２５１（２０
）、及び２２３／２２５（１００）（実測値：Ｍ＋Ｈ＋、３０７．１２２４。Ｃ １６ Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２は、Ｍ、３０７．１２１３でなければならない）。保護
基の除去によって次のものが生じる： ６−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン
： δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＣＨ３ＯＨ、Ｊ／Ｈｚ）８．３１（１Ｈ、
ｄ、Ｊ２．５、Ｃ（ピリジンの２）Ｈ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．５、
２．５、Ｃ（ピリジンの４）Ｈ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５、Ｃ（ピリジ
ンの５）Ｈ）、３．６３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（１）Ｈ）、３．４４−３．４１（１Ｈ
、ｍ、Ｃ（６）Ｈ）、２．９５−２．９２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２のＨ）、２．７７
（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．５、ＣＨ２のＨ）、２．６０（１Ｈ、ｓ、Ｃ（４）Ｈ）、２
．２２−２．１６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２のＨ）、１．９０−１．７９（２Ｈ、ｍ、
ＣＨ２のＨ）、及び１．６７−１．６３（１Ｈ、ｍ、Ｈ５）。
製 ＤＭＡＰ（１１４ｍｇ、０．９３ミリモル）及びＣｌＣＯＣＯ２Ｍｅ（０．０
９ｃｍ３、０．９８ミリモル）を、２５℃でＭｅＣＮ（１２ｃｍ３）中アルコー
ル１３ｃ（２００ｍｇ、０．６２ミリモル）の攪拌溶液に添加した。３０分後、
反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｃｍ３）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｃｍ３）
及びＨ２Ｏ（１０ｃｍ３）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧
下に蒸発させると、黄色い油として粗オキサリルエステルを生じた（２５２ｍｇ
）。ついでこれを２回、トルエンと共蒸発させた。ＡＩＢＮ（約２０ｍｇ）及び
Ｂｕ３ＳｎＨ（０．２７ｃｍ３、１．００ミリモル）を、乾燥脱ガストルエン（
１５ｃｍ３）中の粗オキサリルエステルの攪拌溶液に添加し、ついで反応混合物
を１００℃まで加熱した。４５分後、反応混合物を冷却しておき、ついで減圧下
に蒸発させると、黄色い油が生じた。これを、Ｃｕｒｒａｎ及びＣｈａｎｇ（Ｃ
ｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．；Ｃｈａｎｇ，Ｃ−Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９
，５４，３１４０−３１５７）の手順に正確に従って処理してスズ副生成物を除
去した。カラムクロマトグラフィー［４０％Ｅｔ２Ｏ−軽油（ｌｉｇｈｔ ｐｅ
ｔｒｏｌｅｕｍ）（沸点、４０〜６０℃）］による最終精製によって、無色油と
して１４ｃを生じた（１１５ｍｇ、６１％）：Ｒｆ０．６１［７５％Ｅｔ２Ｏ−
軽油（沸点、４０〜６０℃）］；νｍａｘ（正味）／ｃｍ−１２９７５ｍ、１６
９１ｓ、１４６４ｍ、１４０８ｓ、１３３７ｓ、１１５７ｓ、及び１１０６ｓ；
δＨ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；ＣＨＣｌ３；Ｊ／Ｈｚ）８．５８（１Ｈ、ｂ
ｒ ｓ、Ｃ（ピリジンの２）Ｈ）、８．００及び７．７８（１Ｈ、２×ｄ、Ｊ８
．５、Ｃ（ピリジンの４）Ｈ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．０、Ｃ（ピリジン
の５）Ｈ）、６．６２及び６．５４（１Ｈ、２×ｂｒ ｓ、Ｃ＝ＣＨ）、５．０
４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｃ（１）Ｈ）、３．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９０及び３．０
、Ｃ（３）Ｈ２のＨ）、３．３４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、Ｃ（４）Ｈ）、２．８２及
び２．７３（１Ｈ、２×ｄ、Ｊ９．５、Ｃ（３）Ｈ２のＨ）、１．７８（２Ｈ、
ｄ、Ｊ７．５、Ｃ（７）Ｈ２）、及び１．４３（９Ｈ、ｓ、Ｂｕｔ）；δＨ（１
００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）（観察された回転異性体の２：１混合物）１５５．０
（Ｃ＝Ｏ）、１５０．０（ＣＨ＝Ｃ）、１４６．８（ピリジンのＣ２）、１４３
．７（ピリジンのＣ６）、１３７．２（ピリジンのＣ３）、１３６．０及び１３
５．３（ピリジンのＣ４）、１３１．８及び１３１．５（ＣＨ＝Ｃ）、１２４．
０及び１２３．９（ピリジンのＣ５）、８０．１（ＣＭｅ３）、６１．５及び６
１．４（Ｃｌ）、４８．２及び４７．９（Ｃ７）、４６．９及び４６．３（Ｃ３
）、４４．２及び４３．５（Ｃ４）及び２８．５（３×Ｍｅ）；ｍ／ｚ（ＣＩ、
ＮＨ３）３０７／３０９（Ｍ＋Ｈ＋、９０％）、２６７（１０）、２５１（２０
）、及び２２３／２２５（１００）（実測値：Ｍ＋Ｈ＋、３０７．１２２４。Ｃ １６ Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２は、Ｍ、３０７．１２１３でなければならない）。保護
基の除去によって次のものが生じる： ６−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン
： δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＣＨ３ＯＨ、Ｊ／Ｈｚ）８．３１（１Ｈ、
ｄ、Ｊ２．５、Ｃ（ピリジンの２）Ｈ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．５、
２．５、Ｃ（ピリジンの４）Ｈ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５、Ｃ（ピリジ
ンの５）Ｈ）、３．６３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（１）Ｈ）、３．４４−３．４１（１Ｈ
、ｍ、Ｃ（６）Ｈ）、２．９５−２．９２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２のＨ）、２．７７
（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．５、ＣＨ２のＨ）、２．６０（１Ｈ、ｓ、Ｃ（４）Ｈ）、２
．２２−２．１６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２のＨ）、１．９０−１．７９（２Ｈ、ｍ、
ＣＨ２のＨ）、及び１．６７−１．６３（１Ｈ、ｍ、Ｈ５）。
【００３４】 実施例２ エポキシド９（ここにおいてＱ＝Ｂｏｃである）のアルコール１０への転換に
ついての収率及びｅｅを、（−）−スパルテインの存在下、様々なリチウム化合
物について調査した。得られた結果を表１に示す。−７８℃でＥｔ２Ｏ中５時間
、Ｌｉ化合物及びスパルテインの各々３当量を用い、ついで１２時間にわたって
周囲温度まで温めて反応を実施した。
ついての収率及びｅｅを、（−）−スパルテインの存在下、様々なリチウム化合
物について調査した。得られた結果を表１に示す。−７８℃でＥｔ２Ｏ中５時間
、Ｌｉ化合物及びスパルテインの各々３当量を用い、ついで１２時間にわたって
周囲温度まで温めて反応を実施した。
【００３５】
【表１】
【００３６】 実施例３ スパルテインの代わりに様々なビソキサゾリンを用いて、実施例２を繰返した
。得られた結果を表２に示す。
。得られた結果を表２に示す。
【００３７】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 487/18 Ｃ０７Ｄ 487/18 (72)発明者 マツクスウエル，クリストフアー・レジナ ルド イギリス国、オツクスフオード・オー・エ ツクス・１・３・キユー・ワイ、サウス・ パークス・ロード、デパートメント・オ ブ・ケミストリー、ユニバーシテイ・オ ブ・オツクスフオード、ダイソン・ペリン ズ・ラボラトリー（番地なし) Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB04 CC04 EE01 FF02 FF04 FF05 GG04 HH04 4C065 AA09 BB04 CC01 DD01 EE02 HH02 JJ07 KK01 PP12 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 ZA08 ZC41
Claims (20)
- 【請求項１】 【化１】 （式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、又は（ヘテロ）アリールアルキル基を表わし、前記基は場合
によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、（ヘテロ）アリールアルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキ
ルアミノアミド、又はスルホンアミド基のうちの１つ又はそれ以上によって置換
されており、Ｒ’は、水素、アルキル、又は窒素保護基を表わし、 【化２】 は単結合又は二重結合を表わす）の式の化合物。 - 【請求項２】 Ｒがピリジルを表わす、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｒが 【化３】 （式中、Ｘは、水素、ハロゲン、又はハロアルキルを表わし、Ｒ２は、水素又は
アルキルを表わす）の式を表す、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ２は水素を表わし、Ｘが塩素を表わす、請求項３に記載の
化合物。 - 【請求項５】 【化４】 は単結合を表わす、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｒ’は水素を表わす、請求項１〜５のうちのいずれか１項に
記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ’は第三ブトキシカルボニルを表わす、請求項１〜５のう
ちのいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項８】 ６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプト−５−エン。 - 【請求項９】 単一鏡像体の形態にあるか、あるいは優勢的に単一鏡像体で
ある、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１０】 式： 【化５】 （ここにおいてＲ及びＲ’は請求項１に記載されているものと同じである） の化合物の調製方法であって、式： 【化６】 （ここにおいてＱは保護基を表わす）の化合物をラジカル脱酸素に付すことを
含む方法。 - 【請求項１１】 Ｑは、窒素原子と共にカルバメート又はトリカルバメート
基を形成する基を表わすか、またはトリフェニルメチル基である、請求項１０に
記載の方法。 - 【請求項１２】 Ｑは、ブチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル
、又はメチルチオカルボニルを表わす、請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 ラジカル脱酸素は、トリブチルスズ水素化物との反応で、
ヒドロキシル炭素原子においてフリーラジカルを発生させて実施される、請求項
１０〜１２のうちのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１４】 結果として生じた化合物が水素化され、及び／又は脱保護
されている、請求項１０〜１３のうちのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１５】 Ｒが水素ではない出発物質は、式： 【化７】 のケトンとＲＬｉとを反応させて得られる、請求項１０〜１４のうちのいずれ
か１項に記載の方法。 - 【請求項１６】 ケトンは、式： 【化８】 のアルコールを酸化して得られる、請求項１５に記載の方法。
- 【請求項１７】 実質的に上に記載されている、請求項１０に記載の方法。
- 【請求項１８】 【化９】 （式中、Ｑは、請求項１０〜１２のうちのいずれか１項に記載のものと同じであ
る）の式のケトン。 - 【請求項１９】 Ｑがブトキシカルボニルを表わす、請求項１８に記載のケ
トン。 - 【請求項２０】 請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載されているか、
あるいは請求項１０〜１７のうちのいずれか１項に記載されている方法によって
得られた化合物と、製薬的に許容しうる希釈剤又はキャリアとを含む製薬組成物
。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9822945.3 | 1998-10-20 | ||
| GBGB9822945.3A GB9822945D0 (en) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Epibatidine analogues |
| PCT/GB1999/003175 WO2000023424A1 (en) | 1998-10-20 | 1999-09-22 | Epibatidine analogues as acetylcholine receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002527506A true JP2002527506A (ja) | 2002-08-27 |
Family
ID=10840943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000577152A Withdrawn JP2002527506A (ja) | 1998-10-20 | 1999-09-22 | アセチルコリン受容体拮抗薬としてのエピバチジンアナログ |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1123277A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002527506A (ja) |
| GB (1) | GB9822945D0 (ja) |
| WO (1) | WO2000023424A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007533641A (ja) * | 2003-10-15 | 2007-11-22 | ターガセプト，インコーポレイテッド | 疼痛緩和および中枢神経系障害治療のためのアザビシクロ化合物 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10044905A1 (de) | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Merck Patent Gmbh | (2-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol-Derivate als nikontinische Acetylcholinrezeptor Agonisten |
| DE10118551A1 (de) * | 2001-04-14 | 2002-10-17 | Merck Patent Gmbh | Nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden |
| US6921402B2 (en) | 2001-12-27 | 2005-07-26 | Ethicon, Inc. | Polymer-based orthopedic screw and driver system with increased insertion torque tolerance and associated method for making and using same |
| US7884125B2 (en) | 2008-04-30 | 2011-02-08 | Universiteit Gent | Straightforward entry to 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonitriles and subsequent synthesis of epibatidine analogues |
| US8389561B2 (en) | 2008-04-30 | 2013-03-05 | Universiteit Gent | Substituted 7-azabicyclo[2.2.1]heptyl derivatives useful for making pharmaceutical compositions |
| US8809365B2 (en) | 2009-11-04 | 2014-08-19 | Universiteit Gent | 1-substituted 2-azabicyclo [3.1.1] heptyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating neurologic disorders |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9020051D0 (en) * | 1990-09-13 | 1990-10-24 | Pfizer Ltd | Muscarinic receptor antagonists |
| US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| EP0717623A1 (en) * | 1993-09-10 | 1996-06-26 | Cytomed, Inc. | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| WO1998048801A1 (fr) * | 1997-04-26 | 1998-11-05 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Composes 2-azabicyclo |
-
1998
- 1998-10-20 GB GBGB9822945.3A patent/GB9822945D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-22 WO PCT/GB1999/003175 patent/WO2000023424A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 EP EP99949136A patent/EP1123277A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-22 JP JP2000577152A patent/JP2002527506A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007533641A (ja) * | 2003-10-15 | 2007-11-22 | ターガセプト，インコーポレイテッド | 疼痛緩和および中枢神経系障害治療のためのアザビシクロ化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9822945D0 (en) | 1998-12-16 |
| EP1123277A1 (en) | 2001-08-16 |
| WO2000023424A1 (en) | 2000-04-27 |
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