PT1678172E - Composições farmacêuticas e métodos para alívio da dor e tratamento de perturbações do sistema nervoso central - Google Patents

Composições farmacêuticas e métodos para alívio da dor e tratamento de perturbações do sistema nervoso central Download PDF

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PT1678172E
PT1678172E PT04795238T PT04795238T PT1678172E PT 1678172 E PT1678172 E PT 1678172E PT 04795238 T PT04795238 T PT 04795238T PT 04795238 T PT04795238 T PT 04795238T PT 1678172 E PT1678172 E PT 1678172E
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Balwinder S Bhatti
Gregory D Hawkins
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Description

ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas e métodos para alívio da dor e tratamento de perturbações do sistema nervoso central" 0 presente invento refere-se a composições farmacêuticas, particularmente composições farmacêuticas incorporando compostos que são capazes de afectar receptores acetilcolinérgicos nicotínicos (nAChR). 0 presente invento refere-se também a métodos para tratamento de uma ampla variedade de condições e perturbações, particularmente condições e perturbações associadas a disfunção dos sistemas nervoso central e autónomo, e para o tratamento de dependência, incluindo dependência tabágica e dependência de narcóticos e de outras drogas, e de obesidade.
Antecedentes do invento A nicotina tem sido proposta por ter vários efeitos farmacológicos. Ver, por exemplo, Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330:811 (1994). Alguns desses efeitos podem estar relacionados com efeitos na libertação de neurotransmissor. Ver por exemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993), onde são propostos efeitos neuroprotectores da nicotina. A libertação de acetilcolina e dopamina por neurónios após administração de nicotina foi noticiada por Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1988); Sandor et al., Brain Res.
567:313 (1991) e Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973). A libertação de norepinefrina por neurónios após administração de nicotina foi noticiada por Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972). A libertação de serotonina por neurónios após administração de nicotina foi noticiada por Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977). A libertação de glutamato por neurónios após administração de nicotina foi noticiada por Toth et al., Neurochem. Res. 17:265 (1992). Relatos de confirmação e estudos recentes adicionais têm incluído a modulação, no sistema nervoso central (SNC), de glutamato, óxido nítrico, GABA, taquicininas, citoquinas e péptidos (revistos em Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997)). Adicionalmente, a nicotina potência alegadamente o comportamento farmacológico de certas composições farmacêuticas utilizadas para o tratamento de certas perturbações do SNC. Ver Sanberg et 2 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) e Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Além disso, têm sido propostos vários outros efeitos farmacológicos benéficos da nicotina. Ver, por exemplo, Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sei. 54(3):193 (1994); Tripathi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91 (1982) e Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36, Vários compostos nicotinicos têm sido mencionados como sendo úteis para tratamento de uma ampla variedade de condições e perturbações. Ver, por exemplo, Williams et al., Drug News & Perspectives 7(4):205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin.
Invest. Drugs 5(1):79 (1996); Bencherif et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Damaj et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et al.,
Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand'homme e Eisenbach,
Anesthesiology 91:1455 (1999); Holladay et al., J. Med.
Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, e Patentes U.S. N.os 5583140 de Bencherif et al., 5597919 de Dull et al., 5604231 de Smith et al. e 5852041 de Cosford et al. Compostos nicotinicos são particularmente úteis para tratamento de uma ampla variedade de perturbações do SNC. De facto, tem sido noticiada uma ampla variedade de compostos nicotinicos por terem propriedades terapêuticas. Ver, por exemplo, Bencherif e Schmitt, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 349 (2002); Levin e Rezvani,
Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423 (2002); 0'Neill et al., Current Drug Targets: CNS and
Neurological Disorders 1(4): 399 (2002); Patentes U.S. N.os
51871166 de Kikuchi et al., 5672601 de Cignarella, PCT WO 99/21834 e PCT WO 97/40049, Pedido de Patente do Reino Unido GB 2295387 e Pedido de Patente Europeia 297858. A dor pode ser classificada de várias formas e pode ser caracterizada por uma variedade de géneses e etiologias (e.g., dor inflamatória, dor neuropática, dor crónica). A terapia actual da dor é dominada por duas classes de fármacos, os fármacos anti-inflamatórios não esteróides 3 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ (ΑΙΝΕ) e os opiáceos, que têm ambos problemas terapêuticos significativos. Vários compostos que visam os nAChR têm mostrado ser eficazes no tratamento de um ou mais tipos de dor em modelos animais. Ver, por exemplo, Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Damaj et al., Neuropharmacology 39:2785-2791 (2000); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand'homme e Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); e Bannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285:787-794 (1998). Dependendo da etiologia da dor, ambos os subtipos de nAChR α4β2 e a7 (que são subtipos de nAChR do SNC) têm sido identificados como alvos para analgesia. Seria benéfico proporcionar, com um único agente farmacêutico, alivio dos múltiplos tipos de dor. Seria também benéfico proporcionar um tal alivio sem os problemas gastrointestinais dos ΑΙΝΕ ou sem o potencial abuso dos opiáceos.
As perturbações do SNC são um tipo de perturbação neurológica. As perturbações do SNC podem ser induzidas por drogas; pode ser atribuídas a predisposição genética, infecção ou trauma; ou pode ser de etiologia desconhecida. As perturbações do SNC compreendem perturbações neuro-psiquiátricas, doenças neurológicas e doenças mentais; e incluem doenças neurodegenerativas, perturbações comportamentais, perturbações cognitivas e perturbações afectivas cognitivas. Existem várias perturbações do SNC cujas manifestações clinicas têm sido atribuídas a disfunção do SNC (i.e., perturbações resultantes de níveis inapropriados de libertação de neurotransmissor, propriedades inapropriadas de receptores de neurotransmissores, e/ou interacção inapropriada entre neurotransmissores e receptores de neurotransmissor) . Várias perturbações do SNC podem ser atribuídas a uma deficiência de colina, dopamina, norepinefrina e/ou serotonina. Perturbações do SNC relativamente comuns incluem demência pré-senil (doença de Alzheimer de aparecimento precoce), demência senil (demência do tipo Alzheimer), demência de microenfarte, demência relacionada com a SIDA, doença de Creutzfeld-Jakob, doença de Pick, Parkinsonismo incluindo doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, paralisia supranuclear progressiva, coreia de Huntington, disquinesia tardia, hiperquinesia, mania, distúrbio de défice de 4 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ atenção, ansiedade, dislexia, esquizofrenia, depressão, perturbações obsessivo-compulsivas, e síndroma de Tourette. A demência senil do tipo Alzheimer (DSTA) é uma doença neurodegenerativa debilitante, afectando principalmente os idosos, caracterizada por um declínio intelectual e de personalidade progressivo, bem como uma perda de memória, percepção, raciocínio, orientação e discernimento. Uma particularidade da doença é um declínio observado na função de sistemas colinérgicos, e especificamente, uma depleção grave de neurónios colinérgicos (í.e., neurónios que libertam acetilcolina, que se crê ser um neurotransmissor envolvido nos mecanismos de aprendizagem e memória). Ver, por exemplo, Jones et al., Intern. J. Neurosci. 50:147 (1990); Perry, Br. Med. Buli. 42:63 (1986); e Sitaram et al., Science 201:274 (1978). Observou-se que receptores de acetilcolina nicotínicos, que se ligam a nicotina e a outros agonistas nicotínicos com elevada afinidade, são reduzidos durante a progressão de DSTA. Ver Giacobini, J. Neurosci. Res. 27:548 (1990) e Baron, Neurology 36:1490 (1986). Como tal, parece ser desejável proporcionar compostos terapêutico que ou modulam directamente (por exemplo, que activam directamente) receptores nicotínicos em vez de acetilcolina ou actuam para minimizar a perda desses receptores nicotínicos.
Têm sido feitas certas tentativas para tratar a DSTA. Por exemplo, tem sido sugerido que a nicotina possui uma capacidade para activar receptores colinérgicos nicotínicos após administração aguda, e para induzir um aumento no número destes receptores após administração crónica a animais. Ver, por exemplo, Rowell, Adv. Behav. Biol. 31:191 (1987) e Marks, J. Pharmacol. Exp. Ther. 226:817 (1983). Foi também proposto que a nicotina pode actuar directamente para induzir a libertação de acetilcolina no tecido cerebral, para melhorar funções cognitivas, e para melhorar a atenção. Ver Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Sherwood, Human Psychopharm. 8:155 (1993); Hodges et al., Bio. of Nic. Edit. por Lippiello et al., pp. 157 (1991); Sahakian et al., Br. J. Psych. 154:797 (1989); e Patentes U.S. N.os 4965074 de Leeson e 5242935 de Lippiello et al.. Têm sido propostos outros métodos para tratamento de DSTA, incluindo Patentes U.S. N.os 5212188 de Caldwell et al. e 5227391 de Caldwell et al., Pedido de Patente Europeia N.° 588917 e PCT WO 5 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 96/30372, Outro tratamento proposto para a DSTA é o COGNEX®, que é uma cápsula contendo cloridrato de tacrina, disponível na Parke-Davis Division da Warner-Lambert Company, que alegadamente preserva níveis de acetilcolina existentes em pacientes tratados com este medicamento. A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa debilitante, presentemente de etiologia desconhecida, caracterizada por tremores e rigidez muscular. Uma particularidade da doença parece envolver a degeneração de neurónios dopaminérgicos (i.e., que segregam dopamina). Foi observado um sintoma da doença que é uma perda concomitante de receptores nicotínicos, que estão associados a estes neurónios dopaminérgicos, e que se crê que modulam o processo de secreção de dopamina. Ver Rinne et al., Brain Res. 54:167 (1991) e Clark et al., Br. J. Pharm. 85:827 (1985). Foi também proposto que a nicotina pode melhorar os sintomas de DP, como discutido em Smith et al., Rev. Neurosci. 3(1):25 (1992). Têm sido feitas várias tentativas para tratar a DP. Um tratamento proposto para a DP é o SINEMET CR®, que é um comprimido de libertação prolongada contendo uma mistura de carbidopa e levodopa, disponível em The DuPont Merck Pharmaceutical Co. Outro tratamento proposto para a DP é o ELDEPRYL®, que é um comprimido contendo cloridrato de selegilina, disponível em Somerset Pharmaceuticals, Inc. Outro tratamento proposto para a DP é o PARLODEL®, que é um comprimido contendo mesilato de bromocriptina, disponível em Sandoz Pharmaceuticals Corporation. Outro método para tratamento de DP e de uma variedade de outras doenças neurodegenerativas foi proposto na Patente U.S. N.° 5210076 de Berliner et al.. A síndroma de Tourette (ST) é uma perturbação neuropsiquiátrica dominante autossómica caracterizada por uma gama de sintomas neurológicos e comportamentais. Sintomas típicos incluem (i) o aparecimento da perturbação antes da idade dos 21 anos, (ii) múltiplos tiques motores e fónicos ainda que não necessariamente concorrentes, (iii) variância na fenomenologia clínica dos tiques, e (iv) ocorrência de tiques quase diários ao longo de um período de tempo superior a um ano. Os tiques motores incluem geralmente pestanejar de olhos, sacudir a cabeça, encolher 6 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
de ombros e esgares faciais; enquanto os tiques fónicos ou vocais incluem aclarar de garganta, fungar, latir, estalar a lingua e proferir palavras fora de contexto. A patofisiologia da ST é presentemente desconhecida, porém crê-se que a disfunção da neurotransmissão está implicada na perturbação. Para uma discussão adicional, ver Calderon-Gonzalez et al., Intern. Pediat. 8(2):176 (1993) e Oxford
Textbook of Medicine, Weatherall et ai., eds., pp. 218 (1987) .
Tem sido proposto que a farmacologia da nicotina é benéfica na supressão dos sintomas associados à ST. Ver Devor et al., The Lancet 8670: 1046 (1989); Jarvik, Brit. J. of Addic. 86: 571 (1991); McConville et al., Am. j.
Psychiatry 148(6): 793 (1991); Newhouse et al., Brit. J.
Addic. 86: 521 (1991); McConville et al., Biol. Psychiatry 31: 832 (1992); e Sanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic. S39 (1994) . Tem sido também proposto tratar a ST utilizando HALDOL®, que é haloperidol disponível na McNeil Pharmaceutical; CATAPRES®, que é clonidina disponível na Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., ORAP®, que é pimozide disponível na Gate Pharmaceuticals; PROLIXIN®, que é flufenazina disponível na Apothecon Division da Bristol-Myers Squibb Co.; e KLONOPIN®, que é clonazepam disponível em Hoffmann-LaRoche Inc. O distúrbio de défice de atenção (DDA) é uma perturbação que afecta sobretudo crianças, ainda que a DDA possa afectar adolescentes e adultos. Ver Vinson, Arch. Fam. Med. 3(5): 445 (1994); Hechtman, J. Psychiatry Neurosci. 19(3): 193 (1994); Faraone et al., Biol. Psychiatry 35(6): 398 (1994) e Malone et al., J. Child Neurol. 9(2): 181 (1994). Sujeitos padecendo da perturbação têm tipicamente dificuldades de concentração, escuta, aprendizagem e completação de tarefas; e são irrequietos, nervosos, impulsivos e facilmente distraídos. O distúrbio de défice de atenção com hiperactividade (DDAH) inclui os sintomas de DDA bem como um elevado nível de actividade (e.g., irrequietude e movimento). Tentativas para tratar a DDA têm envolvido a administração de DEXEDRINE®, que é uma cápsula de libertação prolongada contendo sulfato de dextroanfetamina, disponível na SmithKline Beecham Pharmaceuticals; RITALIN®, que é um comprimido contendo cloridrato de metilfenidato, disponível na Ciba Pharmaceutical Company; e CYLERT®, que é um 7 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ comprimido contendo premolina, disponível na Abbott Laboratories. Adicionalmente, tem sido noticiado que a administração de nicotina a um indivíduo melhora a atenção selectiva e prolongada desse indivíduo. Ver Warburton et al., Cholinergic Control of Cognitive Resources, Europsychobiology, Mendlewicz et al., eds., pp. 43 (1993) e Levin et al., Psychopharmacology 123:55 (1996). A esquizofrenia é caracterizada por sintomas psicóticos incluindo delírio, comportamento catatónico e alucinações bem visíveis, e por fim resulta num profundo declínio no afecto psicossocial do sujeito padecendo de esquizofrenia. Tradicionalmente, a esquizofrenia tem sido tratada com KLONOPIN®, que está disponível como um comprimido contendo clonazepam, disponível na Hoffmann-LaRoche Inc.; THORAZINE®, que está disponível como um comprimido contendo clorpromazina, disponível na SmithKline Beecham Pharmaceuticals; e CLORAZTL®, que é um comprimido contendo clozapina, disponível na Sandoz Pharmaceuticals. Crê-se que estes neurolépticos são eficazes como resultado de interacção com os percursos dopaminérgicos do SNC. Adicionalmente, tem sido proposto que os indivíduos padecendo de esquizofrenia possuem uma disfunção dopaminérgica. Ver Lieberman et al., Schizophr. Buli. 19:371 (1993) e Glassman, Amer. J. Psyschiatry 150:546 (1993). Tem sido proposto que a nicotina é eficaz na modulação da disfunção de neurotransmissor associada a esquizofrenia. Ver Merriam et al., Psychiatr. Annals 23:171 (1993) e Adler et al., Biol. Psychiatry 32:607 (1992). Ver também Freedman et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 94:587 (1997).
Seria desejável proporcionar um método útil para a prevenção e tratamento de uma condição ou perturbação por administração de um composto nicotínico a um paciente susceptível ou padecendo de uma tal condição ou perturbação. Será altamente benéfico proporcionar a indivíduos padecendo de certas perturbações (e.g., doenças do SNC) a interrupção dos sintomas dessas perturbações, pela administração de uma composição farmacêutica contendo um ingrediente activo possuindo farmacologia nicotínica que tem um efeito benéfico (e.g., no funcionamento do SNC), mas não proporciona quaisquer efeitos secundários associados significativos. Será altamente desejável proporcionar uma composição farmacêutica incorporando um composto que interage com 8 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ receptores nicotínicos, tais como aqueles que têm o potencial para afectar o funcionamento do SNC, e métodos de tratamento utilizando os compostos e composições. 0 presente invento proporciona estes compostos, composições e métodos.
Existem subtipos de nAChR em ambos os sistemas nervosos central e periférico, mas a distribuição de subtipos é heterogénea. Por exemplo, os subtipos que são predominantes no cérebro de vertebrados são α4β2, α7 e α4β2, enquanto os que predominam nos gânglios autónomos são α3β4 e os da junção neuromuscular são αΐβίδγ e αΐβίδε (ver por exemplo Dwoskin et al., Exp. Opin. Ther. Patents 10: 1561 (2000) e Schmitt e Bencherif, Annual Reports in Med. Chem. 35: 41 (2000)). Uma limitação de alguns compostos nicotinicos é que estes desencadeiam vários efeitos farmacológicos indesejáveis por causa da sua interacção com nAChR em tecidos periféricos (por exemplo, estimulando os subtipos de nAChR musculares e ganglionares). Será desejável ter compostos, composições e métodos para prevenção e/ou tratamento de várias condições ou perturbações (e.g., perturbações do SNC), incluindo alivio dos sintomas destas perturbações, onde os compostos exibem farmacologia nicotinica com um efeito benéfico nos nAChR do SNC (e.g., no funcionamento do SNC), mas sem efeitos associados significativos nos nAChR (compostos específicos para nAChR do SNC, sem efeitos significativos nos centros receptores cardiovasculares e/ou de músculo esquelético).
Crê-se que a libertação de dopamina está associada à "recompensa" fisiológica associada ao consumo destas substâncias causadoras de dependência. A modulação da libertação de dopamina tem sido proposta para utilização no tratamento da dependência. A modulação do receptor α4β2 é uma via para modular a libertação de dopamina, e pode ser pelo menos parte do mecanismo pelo qual a mecamilamina é eficaz no tratamento da toxicodependência. Contudo, nalguns casos, pode ser desejável modular a libertação de dopamina sem antagonizar a actividade de α4β2, Assim, tem interesse a disponibilidade de uma variedade de ligandos que se ligam com elevada afinidade e selectividade por outros receptores que não α4β2, e que modulam a libertação de dopamina.
Uma limitação de alguns compostos nicotínicos é que estes estão associados a vários efeitos secundários 9 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ indesejáveis, por exemplo, estimulando receptores musculares e ganglionares. Será desejável ter compostos, composições e métodos para tratamento e/ou prevenção de perturbações do sistema nervoso central, e tratamento e/ou prevenção de toxicodependência, promoção da cessação tabágica e inibição da obesidade, onde os compostos exibem farmacologia com um efeito benéfico (e.g., inibição da secreção de dopamina), mas sem efeitos secundários associados significativos. 0 presente invento proporciona tais compostos, composições e métodos.
Sumário do invento São divulgados compostos e métodos para prevenção e/ou tratamento de condições ou perturbações, tais como perturbações do SNC. Os métodos envolvem administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um azabicicloalceno ou azabicicloalcano substituídos com heteroarilo, incluindo suas formas enantiomericamente enriquecidas. São também reveladas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz destes compostos e os métodos de preparação dos compostos. As composições incorporam um composto que, quando utilizado em quantidades eficazes, tem a capacidade de interactuar com nAChR relevantes de um sujeito, e por isso tem a capacidade de actuar como um agente terapêutico na prevenção ou tratamento de condições ou perturbações. Composições farmacêuticas preferidas compreendem novos compostos do presente invento.
As composições farmacêuticas são úteis para prevenção e/ou tratamento de condições ou perturbações, tais como perturbações do SNC e dor. As composições farmacêuticas proporcionam benefício terapêutico a indivíduos padecendo destas condições ou perturbações e exibindo manifestações clínicas destas condições ou perturbações. Os compostos, administrados com as composições farmacêuticas, podem ser utilizados em quantidades eficazes para (i) exibir farmacologia nicotínica e afectar centros receptores nicotínicos relevantes (e.g., actuar como moduladores farmacológicos em receptores nicotínicos), e (ii) modular a secreção de neurotransmissor, e desse modo prevenir ou suprimir os sintomas associados a essas doenças. Adicionalmente, os compostos tem o potencial para (i) aumentar o número de nAChR no cérebro do paciente, (ii) 10 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ exibir efeitos neuroprotectores e (iii) quando utilizados em quantidades eficazes, não causam efeitos secundários adversos apreciáveis (e.g., aumentos significativos em pressão sanguínea e ritmo cardíaco, efeitos negativos significativos no tracto gastrintestinal e efeitos significativos no músculo esquelético) . Crê-se que os compostos e composições farmacêuticas incluindo os mesmos são seguros e eficazes no que se refere à prevenção e tratamento de várias condições ou perturbações.
Numa concretização, os compostos e composições farmacêuticas incluindo os mesmos podem também ser utilizados em métodos de tratamento de dependência da nicotina, toxicodependência e/ou obesidade. Nesta concretização, os compostos funcionam diminuindo a libertação de dopamina, sem afectar significativamente o receptor α4β2. A libertação diminuída de dopamina resulta numa "recompensa" fisiológica diminuída associada à administração de nicotina ou drogas ilícitas, a assim ajuda a ultrapassar a dependência.
Os aspectos anteriores e outros aspectos do presente invento são explicados em detalhe na descrição detalhada e nos exemplos a seguir apresentados.
Descrição detalhada do invento
Os compostos, composições e métodos aqui descritos serão melhor compreendidos por referência às concretizações preferidas seguintes. As definições seguintes serão úteis na definição do âmbito do invento:
Como aqui utilizado, "aromático" refere-se a um anel aromático de 3 a 10, preferivelmente 5 e 6 membros e a anéis heteroaromáticos.
Como aqui utilizada, "espécie contendo um grupo aromático" refere-se a porções que são ou incluem um grupo aromático. Por conseguinte, porções fenilo e benzilo estão incluídas nesta definição, uma vez que são ou incluem um grupo aromático.
Como aqui utilizados, radicais alquilo Ci_6 (radicais alquilo inferior) contêm de 1 a 6 átomos de carbono numa 11 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ cadeia linear ou ramificada, e incluem também porções cicloalquilo C3-6 e radicais alquilo que contêm porções cicloalquilo C3_6.
Como aqui utilizados, radicais alcoxi Ci_6 contêm de 1 a 6 átomos de carbono numa cadeia linear ou ramificada, e incluem também radicais cicloalcoxi C3-6 e radicais alcoxi que contêm porções cicloalquilo C3-6.
Como aqui utilizados, radicais arilo são seleccionados entre fenilo, naftilo e indenilo.
Como aqui utilizados, radicais heteroarilo contêm de 3 a 10 membros, preferivelmente 5 ou 6 membros, incluindo um ou mais heteroátomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto. Exemplos de porções heteroarilo de anel de 5 membros adequadas incluem furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, triazolilo e pirazolilo. Exemplos de porções heteroarilo de anel de 6 membros adequadas incluem piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo, dos quais piridinilo e pirimidinilo são preferidos.
Como aqui utilizado, halogéneo é cloro, iodo, flúor ou bromo.
Como aqui utilizados, radicais heterociclilo contêm de 3 a 10 membros incluindo um ou mais heteroátomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto. Exemplos de porções heterociclilo adequadas incluem, mas não estão limitados a, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, oxanilo (tetra-hidropiranilo) e oxolanilo (tetra-hidrofuranilo).
Como aqui utilizados, radicais cicloalquilo contêm de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de radicais cicloalquilo adequados incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido inorgânico tais como 12 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ cloreto, brometo, sulfato, fosfato e nitrato; sais de adição de ácido orgânico tais como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartarato, citrato, maleato, fumarato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e ascorbato; sais com aminoácidos ácidos tais como aspartato e glutamato; sais de metal alcalino tais com o sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino-terroso tais como sal de magnésio e sal de cálcio; sal de amónio; sais básicos orgânicos tais como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclo-hexilamina e sal de N,N'-dibenziletilenodiamina; e sais com aminoácidos básicos tais como sal de lisina e sal de arginina. Os sais podem ser em alguns casos hidratos ou solvatos de etanol. Sais representativos são proporcionados como descrito nas Patentes U.S. N.os 5597919 de Dull et al., 5616716 de Dull et al. e 5663356 de Ruecroft et al..
Como aqui utilizado, um "agonista" é uma substância que estimula o seu parceiro de ligação, tipicamente um receptor. A estimulação é definida no contexto do ensaio particular, ou pode ser evidente na literatura a partir de uma discussão aqui apresentada que faz uma comparação com um factor ou substância que é aceite como um "agonista" ou como um "antagonista" do parceiro de ligação particular sob circunstâncias substancialmente similares, como reconhecido pelos peritos na especialidade. A estimulação pode ser definida em relação a um aumento num efeito ou função particulares que é induzido por interacção do agonista ou agonista parcial com um parceiro de ligação e pode incluir efeitos alostéricos.
Como aqui utilizado, um "antagonista" é uma substância que inibe o seu parceiro de ligação, tipicamente um receptor. A inibição é definida no contexto do ensaio particular, ou pode ser evidente na literatura a partir de uma discussão aqui apresentada que faz uma comparação com um factor ou substância que é aceite como um "agonista" ou como um "antagonista" do parceiro de ligação particular sob circunstâncias substancialmente similares, como reconhecido pelos peritos na especialidade. A inibição pode ser definida em relação a uma diminuição num efeito ou função particulares que é induzida por interacção do antagonista com um parceiro de ligação, e pode incluir efeitos alostéricos. 13 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Como aqui utilizado, um "agonista parcial" é uma substância que proporciona um nivel de estimulação ao seu parceiro de ligação que é intermédio entre o de um antagonista pleno ou completo e um agonista definido por qualquer padrão aceite para actividade agonista. Será reconhecido que estimulação, e por isso, inibição é definida intrinsecamente para qualquer substância ou categoria de substâncias a definir como agonistas, antagonistas ou agonistas parciais.
Como aqui utilizado, um "antagonista parcial" é uma substância que proporciona um nivel de inibição ao seu parceiro de ligação que é intermédio entre o de um antagonista pleno ou completo e um ligando inactivo.
Como aqui utilizado, "actividade intrínseca", ou "eficácia", refere-se a alguma medida de eficácia biológica do complexo de parceiro de ligação. No que se refere à farmacologia de receptor, o contexto no qual a actividade intrínseca ou eficácia deverá ser definida dependerá do contexto do complexo de parceiro de ligação (e.g., receptor/ligando) e da consideração de uma actividade relevante para um resultado biológico particular. Por exemplo, nalgumas circunstâncias, a actividade intrínseca pode variar dependendo do sistema de segundo mensageiro particular envolvido. Ver Hoyer e Boddeke, Trends Pharmacol Sei. 14(7): 270 (1993). Onde estas avaliações específicas são contextualmente relevantes, e como estas possam ser relevantes no contexto do presente invento, serão evidentes para um técnico competente na especialidade.
Como aqui utilizada, a modulação de um receptor inclui agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial ou agonismo inverso de um receptor.
Como aqui utilizado, neurotransmissores cuja libertação é modulada pelos compostos aqui descritos incluem, mas não estão limitados a, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina e glutamato, e os compostos aqui descritos funcionam como agonistas ou agonistas parciais em um ou mais nAChR do Sistema Nervoso Central (SNC). 14 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ I. Compostos 0 presente invento refere-se a compostos possuindo as Fórmulas gerais 1 e 2,
Fórmula 1
R
onde k, m, n e p são individualmente 0, 1, 2 ou 3, desde que, quando k + p = 1, m ou n ou ambos têm de ser superiores a 0; onde a soma dek+p=2ea soma de m + n = 1, ou a soma dek + p = 2ea soma de m + n = 0, ou a soma dek+p=lea soma de m + n = 1; R é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo (incluindo heteroarilalquilo), acilo, alcoxicarbonilo ou ariloxi-carbonilo;
Ar é heteroarilo, quer monociclico quer policiclico, opcionalmente substituído em qualquer posição com um substituinte Z como definido abaixo, com a condição de que nos compostos de Fórmula 2, quando o anel azabicíclico é um 6-azabiciclo[3.2.1]octano, Ar não é piridina ou piridina substituída e onde quando os compostos são azabiciclo[3.2.1]octenos o anel Ar é seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxazolilo ou isoxazolilo;
Zj refere-se a um número j de Z substituintes, substituintes que podem estar presentes em qualquer átomo de carbono no anel azabicíclico. Cada Z é individualmente uma espécie substituinte não hidrogénio (ligada a um átomo de carbono do azabiciclo) escolhida entre alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, heterociclilo, 15
ΕΡ 1 678 172/PT heterociclilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo (incluindo heteroarilo), arilo substituído (incluindo heteroarilo), alquilarilo, alquilarilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, halo (e.g., F, Cl, Br ou I), -0R', -NR'R", -CF3, -CN, -N02, -C2R', -SR', -N3, -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", - C(=0)R', -C(=0)0R', -0C(=0)R', -O(CR'R") rC (=0) R', 0 (CR'R") rNR"C (=0) R', -0 (CR'R") rNR"S02R', -0C (=0)NR'R", NR'C (=0) OR", -S02R', -S02NR'R" e -NR'S02R", onde R' e R" são individualmente hidrogénio, alquilo inferior (e.g., alquilo de cadeia linear ou ramificada incluindo Ci-C8, preferivelmente C1-C5, tal como metilo, etilo ou isopropilo), cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou arilalquilo (tal como benzilo), e r é um inteiro de 1 a 6. R' e R" podem combinar-se para formar uma funcionalidade cíclica. 0 termo "substituído", conforme aplicado a alquilo, arilo (incluindo heteroarilo), cicloalquilo e outros, refere-se aos substituintes acima descritos, começando com halo e terminando com -NR'S02R"; e j é 0, 1 ou 2.
Os compostos do invento podem estar na forma de um estereoisómero individual ou de uma mistura de estereoisómeros.
Prefere-se que Ar seja um anel heteroaromático de 5 membros ou 6 membros. Assim Ar pode ser representado como se segue:
onde cada um de X, X', X", X"' e X"" é individualmente azoto, azoto ligado a oxigénio (e.g., uma funcionalidade N-óxido ou N-0), ou carbono ligado a H ou uma espécie substituinte não hidrogénio (tal como uma espécie substituinte Z como aqui definida) . Não mais do que três de X, X', X", X"' e X"" são azoto ou azoto ligado a oxigénio, e prefere-se que apenas um ou dois de X, X', X", X"' e X"" sejam azoto ou azoto ligado a oxigénio. Adicionalmente, é altamente preferido que não mais do que um de X, X', X", X'" e X"" seja azoto ligado a oxigénio; e prefere-se que se uma dessas espécies for azoto ligado a oxigénio essa espécie seja X"'. Muito preferivelmente, X'" é azoto. Em certas 16 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ circunstâncias preferidas, X' e X"' são ambos azoto. Tipicamente, X, X" e X"" são carbono ligado a uma espécie substituinte, e é tipico que as espécies substituintes em X, X" e X"" sejam hidrogénio. Para certos outros compostos preferidos onde X"' é carbono ligado a uma espécie substituinte tal como hidrogénio, X e X' são ambos azoto. Em certos outros compostos preferidos onde X' é carbono ligado a uma espécie substituinte tal como hidrogénio, X e X"' são ambos azoto.
Ar pode também ser um anel heteroaromático de 5 membros, tal como pirrole, furano, tiofeno, isoxazole, isotiazole, oxazole, tiazole, pirazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole ou 1,2,4-triazole. Outros exemplos destes anéis são descritos ma Patente U.S. N.° 6022868 de Olesen et al., cujos conteúdos são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Assim, outra forma de representar Ar é como se segue:
onde Y e Y" são individualmente azoto, azoto ligado a uma espécie substituinte, oxigénio, enxofre ou carbono ligado a uma espécie substituinte, e Y' e Y" são azoto ou carbono ligado a uma espécie substituinte. As linhas a tracejado indicam que as ligações (entre Y e Y' e entre Y' e Y") podem ser ligações quer simples quer duplas. No entanto, quando a ligação entre Y e Y' é uma ligação simples, a ligação entre Y' e Y" tem de ser uma ligação dupla e vice-versa. Em casos em que Y ou Y" é oxigénio ou enxofre, apenas um de Y e Y" é quer oxigénio quer enxofre. Pelo menos um de Y, Y', Y' e Y"' tem de ser oxigénio, enxofre, azoto ou azoto ligado a uma espécie substituinte. Prefere-se que não mais do que três de Y, Y', Y" e Y'" sejam oxigénio, enxofre, azoto ou azoto ligado a uma espécie substituinte. Prefere-se ainda que pelo menos um, mas não mais do que três, de Y, Y, Y" e Y"' seja azoto. Contudo, quando m + n = 0, Ar não é nem 1,2,5-oxadiazole nem 1,2,5-tiadiazole nem uma sua versão substituída.
Espécies substituintes associadas a qualquer de X, X', X", X"', X"", Y, Y', Y" e Y"' (onde qualquer um é carbono 17 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ ligado a uma espécie substituinte) têm tipicamente um valor sigma m entre cerca de -0,3 e cerca de 0,75, frequentemente entre cerca de -0,25 e cerca de 0,6; e cada valor sigma m individualmente pode ser 0 ou não igual a zero; conforme determinado de acordo com Hansch et al., Chem. Rev. 91:165 (1991) .
Exemplos de espécies substituintes adequadas associadas a qualquer de X, X', X", X"', X"", Y, Y', Y" e Y'" (onde qualquer um é carbono ligado a uma espécie substituinte), incluem hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, heterociclilo, heterociclilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo (incluindo heteroarilo), arilo substituído (incluindo heteroarilo), alquilarilo, alquilarilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, halo (e.g., F, Cl, Br OU I), -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -N02, -C2R', -SR', -N3, -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -C(=0)R', -C(=0)0R', -0C(=0)R', -O (CR'R") rC (=0)R', -O (CR' R") rNR"C (=0) R', -0 (CR'R") rNR"S02R', -0C(=0)NR'R", -NR'C (=0) OR", -S02R', -S02NR'R" e -NR'S02R", onde R' e R" são individualmente hidrogénio, alquilo inferior (e.g., alquilo de cadeia linear ou ramificada incluindo C1-C6, preferivelmente C1-C4, tal como metilo, etilo ou isopropilo), cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou arilalquilo (tal como benzilo), e r é um inteiro de 1 a 6. R' e R" podem combinar-se para formar uma funcionalidade cíclica. 0 termo "substituído" conforme aplicado a alquilo, arilo (incluindo heteroarilo), cicloalquilo e outros refere-se aos substituintes acima descritos, começando com halo e terminando com -NR'S02R".
Exemplos de grupos Ar adequados incluem 3-piridinilo (não substituído ou substituído nas posições 5 e/ou 6 com qualquer dos substituintes acima mencionados), 5-pirimidinilo (não substituído ou substituído na 2 posição com qualquer dos substituintes acima mencionados), 2-pirazinilo e 3-piridazinilo, 4 e 5-isoxazolilo, 4 e 5-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 5-tiazolilo, 5-(1,2,4-oxadiazolilo), 2-(1,3,4-oxadiazolilo) ou 3-(1,2,4- triazolilo).
Substituintes adjacentes de X, X', X", X"', X"", Y, Y', Y" e γ" r (quando os substituintes estão presentes) podem combinar-se para formar um ou mais anéis carbocíclicos ou 18
ΕΡ 1 678 172/PT heterocíclicos, substituídos ou não substituídos, saturados ou não saturados, contendo, mas não limitados a, funcionalidades éter, acetal, cetal, amina, cetona, lactona, lactama, carbamato ou ureia.
Os compostos podem ocorrer em formas estereoisoméricas, incluindo tanto enantiómeros simples como misturas racémicas destes compostos, bem como misturas de graus variáveis de excesso enantiomérico. Podem ser preferidos compostos com um plano de simetria, tal que o composto não seja quiral, por facilidade de preparação.
Os compostos podem estar numa forma de base livre ou numa forma de sal (e.g., como sais farmaceuticamente aceitáveis). Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis foram listados acima. Sais representativos são proporcionados como descrito nas Patentes U.S. N.os 5597919 de Dull et al., 5616716 de Dull et al. e 5663356 de Ruecroft et al., cujas revelações são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Os compostos do presente invento são bases azotadas e, nalguns casos, são capazes de formar sais de amónio quaternários por reacção com agentes de alquilação (e.g., halogenetos de alquilo). Estes sais de amónio quaternários são também compostos do presente invento.
Subestruturas específicas que caem dentro do âmbito das Fórmulas 1 e 2 são a seguir apresentadas:
19 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
onde a ligação a tracejado indica a presença opcional de uma ligação dupla (e onde a presença de ligações a tracejado adjacentes indica que uma (mas não ambas) das ligações a tracejado pode ser uma ligação dupla), X' é N ou carbono ligado a H ou um substituinte Z como definido acima, e R, Z e j são definidos como acima.
Dentro do grupo de estruturas acima apresentado como caindo dentro das Fórmulas 1 e 2, o grupo seguinte de estruturas é um subconjunto preferido:
20 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ onde R, Ζ e j são como definido acima, e a ligação a tracejado indica a presença opcional de uma ligação dupla. Compostos específicos dentro deste subconjunto incluem os seguintes:
21 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Compostos representativos do presente invento incluem os seguintes: 2- (3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 4- (3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 6- (3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 7- (3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6- (3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 8- (3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 4-(3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]non-3-eno, 3- (3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]dec-3-eno, 8- (3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]dec-8-eno, 9- (3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undec-8-eno, 6- (3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 7- (3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 8- (3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 4- (3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]nonano, 3-(3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]decano, 8- (3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]decano, e 9-(3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undecano.
Compostos representativos adicionais do presente invento incluem os seguintes: 2- (5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 4- (5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 6- (5-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 7- (5-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6-(5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6-(5-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 22 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 7-(5-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 8- (5-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 4-(5-metoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]non-3-eno, 3- (5-metoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]dec-3-eno, 8- (5-metoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]dec-8-eno, 9- (5-metoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undec-8-eno, 6- (5-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 7- (5-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-(5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (5-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 8- (5-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 4- (5-metoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]nonano, 3-(5-metoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]decano, 8- (5-metoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]decano, e 9-(5-metoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undecano.
Compostos representativos adicionais do presente invento incluem os seguintes: 2- (6-metoxi-3-piridinil) 3- (6-metoxi-3-piridinil) 3- (6-metoxi-3-piridinil) 4- (6-metoxi-3-piridinil) 6- (6-metoxi-3-piridinil) 7- (6-metoxi-3-piridinil) 6-(6-metoxi-3-piridinil) 6- (6-metoxi-3-piridinil) 7- (6-metoxi-3-piridinil) 6- (6-metoxi-3-piridinil) 7- (6-metoxi-3-piridinil) 7- (6-metoxi-3-piridinil) 8- (6-metoxi-3-piridinil) 4-(6-metoxi-3-piridinil) 3-(6-metoxi-3-piridinil) 8- (6-metoxi-3-piridinil) 9- (6-metoxi-3-piridinil) 6- (6-metoxi-3-piridinil) 7- (6-metoxi-3-piridinil) 6-azabiciclo[3.2 6-azabiciclo[3.2 6-azabiciclo[3.2 6-azabiciclo[3.2 2-azabiciclo[3.2 2- azabiciclo[3.2 3- azabiciclo[3.2 2-azabiciclo[3.3 2- azabiciclo[3.3 3- azabiciclo[3.3 3- azabiciclo[3.3 2-azabiciclo[3.3 2-azabiciclo[3.3 8-azabiciclo[5.1 8-azabiciclo[4.3 4- azabiciclo[5.2 4-azabiciclo[5.3 2-azabiciclo[3.2 2-azabiciclo[3.2 .1]oct-2-eno, .1]oct-2-eno, .1]oct-3-eno, .1]oct-3-eno, .1]oct-6-eno, .1]oct-6-eno, .1]oct-6-eno, .1]non-6-eno, .1]non-6-eno, .1]non-6-eno, .1]non-6-eno, . 1]non-7-eno, .1]non-7-eno, .1]non-3-eno, .1]dec-3-eno, .1]dec-8-eno, .1]undec-8-eno, .1]octano, .1]octano, 23 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 6-(6-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (6-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (6-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 8- (6-metoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (6-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (6-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 4-(6-metoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]nonano, 3-(6-metoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]decano, 8- (6-metoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]decano, e 9-(6-metoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undecano.
Compostos representativos adicionais do presente invento incluem os seguintes: 2- (5-isopropoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (5-isopropoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (5-isopropoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 4- (5-isopropoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 6- (5-isopropoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 7- (5-isopropoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6- (5-isopropoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-isopropoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-isopropoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 8- (5-isopropoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 4-(5-isopropoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]non-3-eno, 3- (5-isopropoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]dec-3-eno, 8- (5-isopropoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]dec-8-eno, 9- (5-isopropoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undec-8-eno, 6- (5-isopropoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 7- (5-isopropoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (5-isopropoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-isopropoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 8- (5-isopropoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 4- (5-isopropoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]nonano, 3-(5-isopropoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]decano, 8- (5-isopropoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]decano, e 9-(5-isopropoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undecano. 24 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Compostos representativos adicionais do presente invento incluem os seguintes: 2- (5—fenoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (5-fenoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (5-fenoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 4- (5-fenoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 6- (5-fenoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 7- (5-fenoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6- (5-fenoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-fenoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-fenoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 8- (5-fenoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 4-(5-fenoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]non-3-eno, 3- (5-fenoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]dec-3-eno, 8- (5-fenoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]dec-8-eno, 9- (5-fenoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undec-8-eno, 6- (5-fenoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 7- (5-fenoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (5-fenoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-fenoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 8- (5-fenoxi-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 4- (5-fenoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]nonano, 3-(5-fenoxi-3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]decano, 8- (5-fenoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]decano, e 9-(5-fenoxi-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undecano.
Compostos representativos adicionais do presente invento incluem os seguintes: 2- (5-fenil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (5-fenil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (5-fenil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 4- (5-fenil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 6- (5-fenil-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 7- (5-fenil-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6-(5-fenil-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 25 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 7-(5-fenil-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-fenil-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 8- (5-fenil-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 4-(5-fenil-3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]non-3-eno, 3- (5-fenil-3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]dec-3-eno, 8- (5-fenil-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]dec-8-eno, 9- (5-fenil-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undec-8-eno, 6- (5-fenil-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 7- (5-fenil-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (5-fenil-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-fenil-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 8- (5-fenil-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 4- (5-fenil-3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]nonano, 3-(5-fenil-3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]decano, 8- (5-fenil-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]decano, e 9-(5-fenil-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undecano.
Compostos representativos adicionais do presente invento incluem os seguintes: oct-2-eno, oct-2-eno, oct-3-eno, oct-3-eno, oct-6-eno, oct-6-eno, oct-6-eno, non-6-eno, non-6-eno, non-6-eno, non-6-eno, non-7-eno, non-7-eno, non-3-eno, dec-3-eno, dec-8-eno, undec-8-eno, octano, octano, 2- (6-cloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1] 3- (6-cloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1] 3- (6-cloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1] 4- (6-cloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1] 6- (6-cloro-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1] 7- (6-cloro-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1] 6-(6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1] 6- (6-cloro-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1] 7- (6-cloro-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1] 6- (6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1] 7- (6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1] 7- (6-cloro-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1] 8- (6-cloro-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1] 4-(6-cloro-3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1] 3-(6-cloro-3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1] 8- (6-cloro-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1] 9- (6-cloro-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1] 6- (6-cloro-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1] 7- (6-cloro-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.2.1] 26 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 6-(6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (6-cloro-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (6-cloro-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 8- (6-cloro-3-piridinil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 4-(6-cloro-3-piridinil)-8-azabiciclo[5.1.1]nonano, 3-(6-cloro-3-piridinil)-8-azabiciclo[4.3.1]decano, 8- (6-cloro-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.2.1]decano, e 9-(6-cloro-3-piridinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undecano. adicionais do presente .2 . 1]oct-2-eno, .2 . 1]oct-2-eno, .2 . 1]oct-3-eno, .2 . 1]oct-3-eno, .2 . 1]oct-6-eno, .2 . 1]oct-6-eno, .2 .1]oct-6-eno, .3 .1]non-6-eno, .3 . 1]non-6-eno, .3 . 1]non-6-eno, .3 . 1]non-6-eno, .3 . 1]non-7-eno, .3 . 1]non-7-eno, .1 . 1]non-3-eno, .3 .1]dec-3-eno, .2 .1]dec-8-eno, .3 .1]undec-8-eno .2 .1]octano, .2 .1]octano, .2 .1]octano, .2 .1]octano, .2 .1]octano, .2 .1]octano, .3 .1]nonano, .3 .1]nonano, .3 .1]nonano, .3 .1]nonano, .3 .1]nonano, .1 .1]nonano, .3 .1]decano,
Compostos representativos invento incluem os seguintes: 2- (5-pirimidinil)-6-azabiciclo[3 3- (5-pirimidinil)-6-azabiciclo[3 3- (5-pirimidinil)-6-azabiciclo[3 4- (5-pirimidinil)-6-azabiciclo[3 6- (5-pirimidinil)-2-azabiciclo[3 7- (5-pirimidinil)-2-azabiciclo[3 6-(5-pirimidinil)-3-azabiciclo[3 6- (5-pirimidinil)-2-azabiciclo[3 7- (5-pirimidinil)-2-azabiciclo[3 6- (5-pirimidinil)-3-azabiciclo[3 7- (5-pirimidinil)-3-azabiciclo[3 7- (5-pirimidinil)-2-azabiciclo[3 8- (5-pirimidinil)-2-azabiciclo[3 4-(5-pirimidinil)-8-azabiciclo[5 3-(5-pirimidinil)-8-azabiciclo[4 8- (5-pirimidinil)-4-azabiciclo[5 9- (5-pirimidinil)-4-azabiciclo[5 2- (5-pirimidinil)-6-azabiciclo[3 3- (5-pirimidinil)-6-azabiciclo[3 4- (5-pirimidinil)-6-azabiciclo[3 6- (5-pirimidinil)-2-azabiciclo[3 7- (5-pirimidinil)-2-azabiciclo[3 6-(5-pirimidinil)-3-azabiciclo[3 6- (5-pirimidinil)-2-azabiciclo[3 7- (5-pirimidinil)-2-azabiciclo[3 8- (5-pirimidinil)-2-azabiciclo[3 6- (5-pirimidinil)-3-azabiciclo[3 7- (5-pirimidinil)-3-azabiciclo[3 4-(5-pirimidinil)-8-azabiciclo[5 3-(5-pirimidinil)-8-azabiciclo[4 27 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 8-(5-pirimidinil)-4-azabiciclo[5.2.1]decano, e 9-(5-pirimidinil)-4-azabiciclo[5.3.1]undecano. presente
Compostos representativos adicionais do invento incluem os seguintes: 2- (3-pirrolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (3-pirrolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (3-pirrolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 4- (3-pirrolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 6- (3-pirrolil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 7- (3-pirrolil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6-(3-pirrolil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6- (3-pirrolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (3-pirrolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (3-pirrolil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (3-pirrolil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (3-pirrolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 8- (3-pirrolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 4-(3-pirrolil)-8-azabiciclo[5.1.1]non-3-eno, 3-(3-pirrolil)-8-azabiciclo[4.3.1]dec-3-eno, 8- (3-pirrolil)-4-azabiciclo[5.2.1]dec-8-eno, 9- (3-pirrolil)-4-azabiciclo[5.3.1]undec-8-eno, 2- (3-pirrolil)-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 3- (3-pirrolil)-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 4- (3-pirrolil)-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (3-pirrolil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 7- (3-pirrolil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-(3-pirrolil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (3-pirrolil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (3-pirrolil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 8- (3-pirrolil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (3-pirrolil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (3-pirrolil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 4-(3-pirrolil)-8-azabiciclo[5.1.1]nonano, 3-(3-pirrolil)-8-azabiciclo[4.3.1]decano, 8- (3-pirrolil)-4-azabiciclo[5.2.1]decano, e 9-(3-pirrolil)-4-azabiciclo[5.3.1]undecano. presente
Compostos representativos adicionais do invento incluem os seguintes: 2- (4-pirazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (4-pirazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 28 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 3- (4-pirazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 4- (4-pirazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 6- (4-pirazolil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 7- (4-pirazolil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6-(4-pirazolil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6- (4-pirazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (4-pirazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (4-pirazolil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7 -(4-pirazolil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (4-pirazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 8 -(4-pirazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 4-(4-pirazolil)-8-azabiciclo[5.1.1]non-3-eno, 3-(4-pirazolil)-8-azabiciclo[4.3.1]dec-3-eno, 8- (4-pirazolil)-4-azabiciclo[5.2.1]dec-8-eno, 9- (4-pirazolil)-4-azabiciclo[5.3.1]undec-8-eno, 2- (4-pirazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 3- (4-pirazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 4- (4-pirazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (4-pirazolil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 7- (4-pirazolil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-(4-pirazolil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (4-pirazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (4-pirazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 8- (4-pirazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (4-pirazolil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (4-pirazolil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 4-(4-pirazolil)-8-azabiciclo[5.1.1]nonano, 3-(4-pirazolil)-8-azabiciclo[4.3.1]decano, 8- (4-pirazolil)-4-azabiciclo[5.2.1]decano, e 9-(4-pirazolil)-4-azabiciclo[5.3.1]undecano. presente
Compostos representativos adicionais do invento incluem os seguintes: 2- (4-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (4-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno, 3- (4-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 4- (4-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, 6- (4-isoxazolil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 7- (4-isoxazolil)-2-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6-(4-isoxazolil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, 6- (4-isoxazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (4-isoxazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6-(4-isoxazolil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 29 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 7-(4-isoxazolil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (4-isoxazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 8- (4-isoxazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]non-7-eno, 4-(4-isoxazolil)-8-azabiciclo[5.1.1]non-3-eno, 3-(4-isoxazolil)-8-azabiciclo[4.3.1]dec-3-eno, 8- (4-isoxazolil)-4-azabiciclo[5.2.1]dec-8-eno, 9- (4-isoxazolil)-4-azabiciclo[5.3.1]undec-8-eno, 2- (4-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 3- (4-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 4- (4-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (4-isoxazolil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 7- (4-isoxazolil)-2-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-(4-isoxazolil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6- (4-isoxazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (4-isoxazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 8- (4-isoxazolil)-2-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (4-isoxazolil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (4-isoxazolil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 4-(4-isoxazolil)-8-azabiciclo[5.1.1]nonano, 3-(4-isoxazolil)-8-azabiciclo[4.3.1]decano, 8- (4-isoxazolil)-4-azabiciclo[5.2.1]decano, e 9-(4-isoxazolil)-4-azabiciclo[5.3.1]undecano.
Compostos resultantes da substituição de NCH3 em vez de NH em qualquer das posições azabiciclicas nos compostos representativos anteriores são também compostos representativos do presente invento. Em cada um destes compostos, pretende-se que seus estereoisómeros individuais, suas misturas, incluindo misturas racémicas, enantiómeros, diastereómeros, e seus tautómeros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, estejam dentro do âmbito do presente invento. II. Métodos de preparação dos compostos
Como ilustrado no Esquema 1, compostos do presente invento são facilmente preparadas pelo acoplamento de Suzuki (Oh-e et al., J. Org. Chem. 58: 2201 (1993); Lepifre et al., Tetrahedron Lett. 40(35): 6373 (1999)) de um ácido (ou éster) heteroarilborónico apropriado com um triflato (i.e., trifluorometanossulfonato) de enol ou fosfato de enol azabiciclico N-protegido. Por sua vez, o triflato ou fosfato de enol é gerado a partir da cetona azabiciclica correspondente, utilizando vários métodos conhecidos dos 30 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ peritos na especialidade da sintese orgânica. Por exemplo, o tratamento da cetona com di-isopropilamida de litio (LDA) gera o enolato correspondente, que se pode fazer reagir com qualquer um de vários reagentes de trifluorometano-sulfonação, tais como N-feniltrifluorometanossulfonimida ou 2-(N,N-bis(trifluorometanossulfonil)amino-5-cloropiridina, para dar o trif lato de enol. Do mesmo modo, o tratamento do enolato com clorofosfato de difenilo dará o fosfato de enol correspondente (Nan e Yang, Tetrahedron Lett. 40(17): 3321 (1999)). Alternativamente, a cetona pode ser tratada com anidrido trifluorometanossulfónico e 2,6-lutidina para gerar o triflato de enol. Condições de acoplamento de Suzuki típicas utilizam tetraquis(trifenilfosfina)paládio, carbonato de sódio e cloreto de litio numa mistura de água e dimetoxietano. A reacção catalisada por níquel correspondente foi reportada para substratos de fosfato de enol (Nan e Yang, Tetrahedron Lett. 40(17): 3321 (1999)).
Numa abordagem alternativa ao acoplamento do grupo heteroarilo ao azabiciclo (também mostrada no Esquema 1), pode-se fazer reagir a cetona azabicíclica N-protegida com um reagente organometálico de heteroarilo (e.g., 3-litio-piridina) para dar um álcool terciário. Podem ser utilizados vários métodos de conversão do álcool no alceno, quer através da intermediação de um derivado de halogeneto ou não. Estas reacções de desidratação e desidro-halogenação são numerosas e bem conhecidas dos peritos na especialidade da síntese orgânica.
Ainda numa outra abordagem ao acoplamento do grupo heteroarilo ao azabiciclo, pode-se fazer reagir um reagente organometálico de heteroarilo (e.g., 3-piridinil-lítio ou brometo de 3-piridinilmagnésio) com certos precursores de azabicicloalceno, particularmente aqueles nos quais existe um grupo insaturado, atractor de electrões (CN, -N02, -C(=0)NR/R", -C(=0)R', -C(=0)OR', -S02R', -S02NR'R") ligado a um dos carbonos da ligação dupla. Estes sistemas (conhecidos dos peritos na especialidade como aceitadores de Michael) adicionam reagentes nucleófilos de um modo "conjugado" ou "1,4", tal que a nova ligação é formada entre o grupo arilo e o carbono da ligação dupla que está na posição "beta" em relação ao grupo atractor de electrões. Estas reacções de adição de conjugado são muitas vezes catalisadas por sais de metal de transição (e.g., sais cuprosos) . Neste caso, o 31 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ produto de uma tal reacção é um composto de Fórmula 2, no qual o grupo atractor de electrões (substituinte Z, na fórmula) está ligado ao azabiciclo no carbono adjacente ao carbono portador do grupo heteroarilo. Podem-se utilizar grupos atractores de electrões apropriadamente escolhidos para gerar uma ligação dupla em conjugação com o grupo heteroarilo, produzindo assim um composto de Fórmula 1.
Esquema 1 pgr z 0>Ρr^\ tf-ig (L ()» /τ' base
Pz(Λr^\ < )„ .< >„ pg=grupo protector tf=triflil lg=grupo de saída tf—0
Ar-Li acoplamento de Suzuki
Remoção de grupo protector 0« á)p r \ Om .()n r' Ar Om On r Ar Fórmula 1 (R=H) Fórmula 2 (R=H) Os grupos protectores utilizados são tipicamente carbamatos ou amidas, quaisquer dos quais podem ser removidos por métodos conhecidos dos peritos na 32 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ especialidade (ver Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 2,a ed., Wiley-Interscience Pub. (1991). A hidrogenação do alceno pode ser realizada antes (ou após) remoção do grupo protector. Assim, são produzidos compostos de ambas as Fórmulas 1 e 2, A elaboração adicional destes materiais pode ser realizada, por exemplo, por alquilação da amina secundária para dar uma amina terciária. Assim, o tratamento da amina secundária com ácido fórmico e formaldeido aquoso gera o derivado de N-metilo correspondente. Similarmente, o tratamento da amina secundária com benzaldeido e cianoboro-hidreto de sódio gera o derivado de N-benzilo. Várias outras técnicas para efectuar alquilações são conhecidas dos peritos na especialidade, tal que uma variedade de grupos alquilo e alquilo substituído pode ser instalada no átomo de azoto do azabiciclo.
Os ácidos ou ésteres heteroarilborónicos requeridos para acoplamento de Suzuki ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por vários métodos conhecidos dos peritos na especialidade da síntese orgânica. Por exemplo, a permuta halogéneo-metal de um halogeneto heteroaromático com um alquil-lítio (tal como n-butil-lítio) e a extinção do heteroaril-lítio resultante com um éster de borato produz o ácido ou éster heteroarilborónico (dependendo das condições de trabalho da reacção). Alternativamente, um halogeneto heteroaromático pode ser tratado com pinacolatoborano na presença de um catalisador de paládio para proporcionar o éster pinacololborónico (Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60: 7508 (1995); Murata et al., J. Org. Chem. 65: 164 (2000)).
Será óbvio para os peritos na especialidade que pode ser desejável obter os compostos do presente invento em forma enantiomericamente pura. Isto pode ser conseguido por introdução de um auxiliar quiral no substrato. Por exemplo, a derivatização do azoto secundário, de um composto racémico da Fórmula 1 ou 2, com um grupo protector de amida ou carbamato enantiomericamente puro, gerará um par de compostos diastereoméricos. A separação destes intermediários diastereoméricos é tipicamente conseguida por cristalização ou cromatografia, proporcionando os enantiómeros puros quando o auxiliar quiral é removido numa etapa posterior. 33 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Sistemas de anel específicos
Os compostos de acordo com as Fórmulas 1 e 2, onde k=n=0 e m=p=l, e os compostos isoméricos de acordo com Fórmulas 1 e 2, onde k=m=l e n=p=0, possuem o núcleo 6-azabiciclo-[3.2.1]octano e são preparados a partir do mesmo intermediário de cetona azabicíclico, 6-azabiciclo-[3.2.1]octan-3-ona. Têm sido noticiadas sínteses de vários derivados N-protegidos desta cetona (Carroll et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1375 (1991); Trost e Genet, J.
Am. Chem. Soc. 98: 8516 (1976); Gensler et al., J.Org. Chem. 33: 2968 (1968); Furstoss et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 30: 805 (1970); Winkler et al., J. Am. Chem. Soc. 123: 7429 (2001); Asaoka et al., Heterocycles 38: 2455 (1994); e
Huffman et al., J. Org. Chem. 32: 697 (1967)). Muito convenientemente, utiliza-se o procedimento de Carroll (Esquema 2) . Assim, a iodolactonização de ácido 3-ciclo-hexenocarboxílico e subsequente eliminação induzida por base dá a lactona insaturada. A abertura da lactona com benzilamina proporciona a amida, que é reduzida no aminoálcool com alumino-hidreto de lítio. A oxidação da funcionalidade de álcool alílico com dióxido de manganês dá directamente o produto bicíclico de uma adição de Michael intramolecular. Constatou-se ser vantajoso permutar o grupo protector benzilo por um carbamato, por exemplo, carbamato de t-butilo. Isto é realizado por desalquilação de cloroformato e reacção subsequente da amina secundária com dicarbonato de di-t-butilo. Assim preparada, a N-(t-butoxicarbonil)-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona é convertida por métodos anteriormente descritos (formação de triflato de enol e acoplamento de Suzuki) em compostos do presente invento. Neste caso, formam-se dois triflatos de enol isoméricos (e por isso dois produtos de Suzuki isoméricos), representando os dois isómeros posicionais da ligação dupla em relação à ponte contendo azoto. Estes são separáveis cromatograficamente. 34 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Esquema 2
Os compostos de acordo com Fórmulas 1 e 2, onde k=m=0 e n=p=l, possuem também o núcleo 6-azabiciclo[3.2.1]octano, mas são isoméricos com os exemplos anteriores em virtude da ligação entre o azabiciclo e o grupo heteroarilo. 0 intermediário de cetona, 6-azabiciclo[3.2.1]octan-4-ona N-protegido, é preparado a partir do intermediário de hidroxiciclo-hexenocarboxamida descrito no Esquema 2. Assim, como se mostra no Esquema 3, o tratamento deste intermediário com cloreto de tionilo ou cloreto de metanossulfonilo converte o álcool alilico no cloreto alilico ou mesilato. A alquilação intramolecular é depois conseguida por tratamento com uma base (tal como t-butóxido de potássio), proporcionando o 7-oxo-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno desejado. A conversão do alceno no epóxido, seguida por redução de ambas as funcionalidades de lactama e epóxido com alumino-hidreto de litio, proporciona N-benzil-6-azabiciclo-[3.2.1]octan-4-ol. A remoção do grupo protector benzilico por hidrogenação com paládio sobre carbono na 35 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ presença de dicarbonato de di-t-butilo deu o carbamato de t-butilo. A oxidação do grupo hidroxilo é realizada quer por um oxidante baseado em crómio (VI) quer por condições de Swern, para dar a 6-azabiciclo[3.2.1]octan-4-ona correspondente. Esta cetona é transformada, por métodos anteriormente descritos, em compostos de Fórmulas 1 e 2. Para métodos de produção de outros intermediários de 6-azabiciclo [3.2.1]octano similares, úteis na síntese de compostos do presente invento, ver Weinreb et al., Tet. Lett. 41: 2333 (2000); Mazzocchi et al., J. Org. Chem. 46: 4530 (1981); Krow et al., Syn. Comm. 13: 575 (1983); Kuehne e Home, J. Org. Chem. 40: 1287 (1974); e Waegell et al., J. Org. Chem. 43: 3746 (1978) .
Esquema 3
mCPBA=ácido m-cloroperoxibenzóico i.iypd dicarbonato de di—t—butilo 2. Swern
Compostos de acordo com Fórmulas 1 e 2, onde k=m=p=l e n=0, possuem o núcleo 3-azabiciclo[3.3.1]nonano. O intermediário de cetona, 3-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona N-protegida, é conhecido (Bok e Speckamp, Tetrahedron 35: 267 (1979)) e é preparado convenientemente utilizando a sequência ilustrada no Esquema 4. A redução de Birch de ácido 5-metoxi-isoftálico ou de ácido 5-aminoisoftálico, seguida por hidrólise ácida dos intermediários resultantes, dá o ácido ciclo-hexanona-3,5-cis-dicarboxilico saturado. A esterificação e a protecção do carbonilo de cetona como o 36 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ cetal são seguidas por redução no diol. A mesilação e tratamento com hidróxido de amónio resultam na formação da amina bicíclica. A protecção da amina secundária como o carbamato de etilo e a desprotecção ácida do cetal dá a cetona desejada. Esta é convertida em compostos do presente invento utilizando métodos já descritos.
Esquema 4
1) . MsCI, Et3N 2) . NH40H, Cul
0 A η 1) . CICOjEt 2) . 2% H2S04 V 0^ V A preparação de compostos de acordo com Fórmula 1 e 2, onde k=p=l e m=n=0, possuindo o núcleo 3-azabiciclo-[3.2.1] octano, e a síntese de uma cetona intermediária, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ona, é apresentada no Esquema 5. Assim, a reacção de Diels-Alder de 2-cloroacrilonitrilo e ciclopentadieno proporciona um aducto, que é depois hidrolisado sob condições básicas e submetido a destilação de vapor para dar a biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ona (Freeman et al., J. Org. Chem. 33: 2211 (1968); Greene et ai., J. Am. Chem. Soc. 104: 5473 (1982)). A protecção do grupo carbonilo como o cetal, seguida por clivagem ozonolítica e redução imediata do dialdeído resultante, dá o diol. A conversão do diol no bis-mesilato, seguida por deslocamento com amónia, produz então o azabiciclo desejado. A protecção do azoto como o carbamato de etilo e a clivagem ácida do cetal dá 3- 37
ΕΡ 1 678 172/PT azabiciclo[3.2.1]octan-6-ona. Esta é convertida em compostos do presente invento utilizando métodos já descritos.
Esquema 5
1) . CIC02Et 2) . H2S04> H20
0 Várias outras cetonas azabiciclicas podem intermediários para a síntese de compostos do presente invento. Um exemplo de uma tal cetona é a 3-azabiciclo[3.3.1]nonan-6-ona, que pode ser preparada de acordo com um dos métodos da literatura seguintes: Oppolzer, Tetrahedron 41(17): 3447 (1985); Speckamp et al.,
Heterocycles 12(3): 343 (1979); Johnson et al., J. Org. Chem. 33: 3195 (1968) ou Johnson et al., J. Org. Chem. 34: 3834 (1969). Outro exemplo de uma tal cetona éa6-azabiciclo[3.2.1]octan-2-ona, que pode ser preparada de acordo com o método de Bonjoch et al., Tetrahedron:
Asymmetry 10(12): 2399 (1999). Outro exemplo éa2- azabiciclo[3.2.1]octan-7-ona, que pode ser preparada pelo método de Ikeda et al., Heterocycles 54(2): 747 (2001).
Outro exemplo é a 2-azabiciclo[3.3.1]nonan-6-ona, que pode 38 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ ser preparada pelo método de Boger et al., Tet. Lett. 23(44): 4559 (1982) . III. Composições farmacêuticas
Os compostos aqui descritos podem ser incorporados em composições farmacêuticas e utilizados para prevenir uma condição ou perturbação num sujeito susceptível a uma tal condição ou perturbação, e/ou para tratar um sujeito padecendo da condição ou perturbação. As composições farmacêuticas aqui descritas incluem um ou mais compostos de Fórmulas 1 ou 2 e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos quirais podem ser utilizados como misturas racémicas ou como enantiómeros puros.
Numa concretização, os compostos aqui descritos podem ser incorporados em composições farmacêuticas e utilizados para conseguir a cessação tabágica, tratar a toxicodependência, ou tratar ou prevenir a obesidade. Nesta concretização, após administração, os ingredientes activos interagem com centros receptores no corpo do sujeito que controlam a libertação de dopamina.
Nesta concretização, a capacidade de compostos para inibir parcialmente a libertação de dopamina é especialmente significativa, uma vez que isto indica que os compostos podem ser úteis na interrupção do sistema de recompensa de dopamina, e assim no tratamento de perturbações que são mediadas por esta. Estas perturbações incluem abuso de substâncias, uso de tabaco e ganho de peso.
Assim, nesta concretização, os compostos são uma alternativa útil no tratamento de dependências de drogas incluindo álcool, anfetaminas, barbituratos, benzodiazepinas, cafeína, canabinóides, cocaina, alucinogénios, opiáceos, fenciclidina e tabaco, e no tratamento de distúrbios alimentares, tal como obesidade que ocorre após cessação do uso de drogas, reduzindo ao mesmo tempo os efeitos secundários associados à utilização de estimulantes psicomotores (agitação, insónia, dependência, etc.).
Nesta concretização, os compostos afectam também vantajosamente o funcionamento do SNC, de um modo que é 39 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ desenhado para optimizar o efeito naqueles subtipos de receptor relevantes que têm um efeito na libertação de dopamina, minimizando ao mesmo tempo os efeitos nos subtipos de receptor do tipo muscular.
Em certas circunstâncias, os compostos podem ser utilizados como parte de uma composição farmacêutica com outros compostos destinados a prevenir ou tratar toxicodependência, dependência da nicotina, e/ou obesidade. Para além das quantidades eficazes dos compostos aqui descritos, as composições farmacêuticas podem também incluir vários outros componentes tais como aditivos ou auxiliares. Exemplos de componentes ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis que são utilizados em circunstâncias relevantes incluem antidepressivos, antioxidantes, agentes necrófagos de radicais livres, péptidos, factores de crescimento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, imunossupressores, anticoagulantes, agentes tamponantes, agentes anti-inflamatórios, antipiréticos, ligantes de libertação prolongada, anestésicos, esteróides, vitaminas, minerais e corticoesteróides. Estes componentes podem proporcionar beneficio terapêutico adicional, actuar para afectar a acção terapêutica da composição farmacêutica ou actuar no sentido de prevenir quaisquer efeitos secundários potenciais que podem ser impostos como resultado de administração da composição farmacêutica. 0 modo pelo qual os compostos são administrados pode variar. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente (e.g., em forma liquida num solvente tal como um liquido aquoso ou não aquoso, ou num transportador sólido). Composições preferidas para administração oral incluem pílulas, comprimidos, cápsulas, "caplets", xaropes e soluções, incluindo cápsulas de gelatina dura e cápsulas de libertação prolongada. As composições podem ser formuladas em forma de dose unitária, ou em doses múltiplas ou subunitárias. Composições preferidas estão em forma líquida ou semi-sólida. Podem-se utilizar composições incluindo um transportador líquido farmaceuticamente inerte tal como água ou outros líquidos ou semi-sólidos farmaceuticamente compatíveis. A utilização destes líquidos e semi-sólidos é bem conhecida dos peritos na especialidade.
As composições podem também ser administradas via injecção, i.e., intravenosamente, intramuscularmente, 40 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ subcutaneamente, intraperitonealmente, intra-arterialmente, intratecalmente; e intracerebroventricularmente. A administração intravenosa é o método preferido de injecção. Transportadores adequados para injecção são bem conhecidos dos peritos na especialidade e incluem soluções de dextrose a 5%, solução salina e solução salina tamponada com fosfato. Os compostos podem também ser administrados como uma perfusão ou injecção (e.g., como uma suspensão ou como uma emulsão num liquido ou mistura de líquidos farmaceuticamente aceitáveis).
As formulações podem também ser administradas utilizando outros meios, por exemplo, administração rectal. Formulações úteis para administração rectal, tais como supositórios, são bem conhecidas dos peritos na especialidade. Os compostos podem também ser administrados por inalação (e.g., na forma de um aerossol quer nasalmente quer utilizando artigos de entrega do tipo apresentado na Patente U.S. N.° 4922901 de Brooks et ai., cuja revelação é aqui incorporada na sua totalidade); topicamente (e.g., em forma de loção); ou transdermicamente (e.g., utilizando um sistema transdérmico, utilizando tecnologia que está disponível comercialmente na Novartis e na Alza Corporation). Ainda que seja possível administrar os compostos na forma de um produto químico activo em massa, prefere-se apresentar cada composto na forma de uma composição ou formulação farmacêutica para administração eficiente e eficaz.
Exemplos de métodos para administração destes compostos serão evidentes para o técnico competente. A utilidade destas formulações pode depender da composição particular utilizada e do sujeito particular que está a receber o tratamento. Estas formulações podem conter um transportador líquido que pode ser oleoso, aquoso, emulsionado ou conter certos solventes adequados ao modo de administração.
As composições podem ser administradas intermitentemente ou a uma taxa gradual, contínua, constante ou controlada a um animal de sangue quente (e.g., um mamífero tal como um ratinho, rato, gato, coelho, cão, porco, vaca ou macaco), mas são vantajosamente administradas a um ser humano. Adicionalmente, a altura do dia e o número de vezes ao dia que a formulação farmacêutica é administrada podem variar. 41 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Preferivelmente, após administração, os ingredientes activos interagem com centros receptores no corpo do sujeito que afectam o funcionamento do SNC. Mais especificamente, no tratamento de uma perturbação do SNC, a administração preferível é desenhada para optimizar o efeito naqueles subtipos de receptores de acetilcolina nicotinicos (nAChR) relevantes que têm um efeito no funcionamento do SNC, minimizando ao mesmo tempo os efeitos nos subtipos de receptor do tipo muscular. Outros métodos adequados para administração dos compostos do presente invento são descritos na Patente U.S. N.° 5604231 de Smith et al., cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.
Em certas circunstâncias, os compostos aqui descritos podem ser utilizados como parte de uma composição farmacêutica com outros compostos destinados a prevenir ou tratar uma perturbação particular. Para além das quantidades eficazes dos compostos aqui descritos, as composições farmacêuticas podem também incluir vários outros componentes como aditivos ou auxiliares. Exemplos de componentes ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis que são utilizados em circunstâncias relevantes incluem antioxidantes, agentes necrófagos de radicais livres, péptidos, factores de crescimento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, imunossupressores, anticoagulantes, agentes tamponantes, agentes anti-inflamatórios, antipiréticos, ligantes de libertação prolongada, anestésicos, esteróides, vitaminas, minerais e corticoesteróides. Estes componentes podem proporcionar benefício terapêutico adicional, actuar para afectar a acção terapêutica da composição farmacêutica, ou actuar no sentido de prevenir quaisquer efeitos secundários potenciais que podem ser impostos como resultado da administração da composição farmacêutica. A dose apropriada do composto é aquela quantidade eficaz para prevenir a ocorrência dos sintomas da perturbação ou para tratar alguns sintomas da perturbação da qual o paciente padece. Por "quantidade eficaz", "quantidade terapêutica" ou "dose eficaz" pretende-se designar aquela quantidade suficiente para induzir os efeitos farmacológicos ou terapêuticos desejados, resultando assim na prevenção ou tratamento eficazes da perturbação. 42 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Quando os compostos são utilizados para, ou utilizados na fabricação de um medicamento para, tratamento de uma perturbação do SNC, uma quantidade eficaz de composto é uma quantidade suficiente para passar através da barreira sangue-cérebro do sujeito, para se ligar a centros receptores relevantes no cérebro do sujeito e para modular a actividade de subtipos de nAChR relevantes (e.g., proporcionar secreção de neurotransmissor, resultando assim na prevenção ou tratamento eficazes da perturbação). A prevenção da perturbação é manifestada pelo retardamento no aparecimento dos sintomas da perturbação. 0 tratamento da perturbação manifesta-se por uma diminuição nos sintomas associados à perturbação ou por uma melhoria da recorrência dos sintomas da perturbação. Preferivelmente, a quantidade eficaz é suficiente para obter o resultado desejado, mas insuficiente para causar efeitos secundários apreciáveis. A dose eficaz pode variar, dependendo de factores tais como a condição do paciente, a gravidade dos sintomas da perturbação e o modo pelo qual a composição farmacêutica é administrada. Para pacientes humanos, a dose eficaz de compostos típicos requer geralmente a administração do composto numa quantidade suficiente para modular a actividade de nAChR do SNC relevantes (e.g., para efectuar a libertação de neurotransmissor), mas a quantidade deverá ser insuficiente para induzir efeitos nos músculos esqueléticos e gânglios em qualquer grau significativo. A dose eficaz de compostos diferirá obviamente de paciente para paciente, mas em geral inclui quantidades que se iniciam quando os efeitos no SNC ou outros efeitos terapêuticos desejados ocorrem mas abaixo da quantidade para a qual os efeitos musculares são observados.
Para utilização no tratamento de toxicodependência, dependência da nicotina e/ou obesidade, a dose eficaz de compostos típicos requer geralmente a administração do composto numa quantidade suficiente para diminuir a libertação de dopamina, mas a quantidade deverá ser insuficiente para induzir efeitos nos músculos esqueléticos e gânglios em qualquer grau significativo. Uma dose particular de composto eficaz na prevenção e/ou tratamento de toxicodependência, dependência da nicotina e/ou obesidade (principalmente mas não necessariamente a obesidade associada a cessação de uso de drogas ou nicotina) é 43 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ essencialmente ineficaz em induzir a activação de certos receptores nicotinicos do tipo ganglionar para concentrações superiores a 5 vezes, preferivelmente superiores a 100 vezes e mais preferivelmente superiores a 1000 vezes às requeridas para supressão da produção e/ou libertação de dopamina. Esta selectividade de certos compostos aqui descritos contra aqueles receptores do tipo ganglionar responsáveis por efeitos secundários cardiovasculares é demonstrada por uma falta da capacidade desses compostos para activar a função nicotinica de tecido cromafim adrenal para concentrações superiores às requeridas para supressão da produção e/ou libertação de dopamina.
Quando utilizados em quantidades eficazes de acordo com o método aqui descrito, os compostos são selectivos para certos nAChR relevantes, mas não interagem significativamente com receptores associados a efeitos secundários indesejáveis para concentrações pelo menos superiores às requeridas para modular a libertação de dopamina ou de outros neurotransmissores. Por isto pretende-se significar, por exemplo, que uma dose particular de composto eficaz na prevenção e/ou tratamento de uma perturbação do SNC é substancialmente ineficaz em induzir a activação de certos nAChR do tipo ganglionar para concentrações superiores a 5 vezes, preferivelmente superiores a 100 vezes e mais preferivelmente superiores a 1000 vezes às requeridas para modulação da libertação de neurotransmissor. Esta selectividade de certos compostos aqui descritos contra aqueles receptores do tipo ganglionar responsáveis por efeitos secundários cardiovasculares é demonstrada por uma falta da capacidade desses compostos para activar a função nicotinica de tecido cromafim adrenal para concentrações superiores às requeridas para modulação da libertação de dopamina.
Quando utilizados em quantidades eficazes de acordo com os métodos aqui descritos, os compostos aqui descritos podem proporcionar algum grau de prevenção da progressão de perturbações do SNC, melhor sintomas de perturbações do SNC e melhorar em algum grau a recorrência de perturbações do SNC. As quantidades eficazes daqueles compostos estão tipicamente abaixo da concentração limiar requerida para induzir quaisquer efeitos secundários apreciáveis, por exemplo aqueles efeitos referentes ao músculo esquelético. 44 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Os compostos podem ser administrados numa janela terapêutica na qual certas perturbações do SNC são tratadas e certos efeitos secundários são evitados. Idealmente, a dose eficaz dos compostos aqui descritos é suficiente para proporcionar os efeitos desejados no SNC mas é insuficiente (i.e., não está a um nível suficientemente elevado) para proporcionar efeitos secundários indesejáveis. Preferivelmente, os compostos são administrados numa dosagem eficaz para tratamento das perturbações do SNC mas inferiores a 1/5, e muitas vezes inferiores a 1/10, da quantidade requerida para induzir certos efeitos secundários em qualquer grau significativo.
Muito preferivelmente, doses eficazes são as concentrações mais baixas para as quais se observam efeitos máximos, com um mínimo de efeitos secundários. Tipicamente, a dose eficaz destes compostos requer geralmente a administração do composto numa quantidade inferior a 5 mg/kg de peso de paciente. Muitas vezes, os compostos do presente invento são administrados numa quantidade inferior a cerca de 1 mg/kg de peso de paciente e usualmente inferior a cerca de 100 pg/kg de peso de paciente, mas frequentemente entre cerca de 10 pg até menos de 100 pg/kg de peso de paciente. Para compostos que não induzem efeitos nos receptores nicotínicos do tipo muscular para concentrações baixas, a dose eficaz é inferior a 5 mg/kg de peso de paciente; e muitas vezes estes compostos são administrados numa quantidade de 50 pg até menos de 5 mg/kg de peso de paciente. As doses eficazes anteriores representam tipicamente aquela quantidade administrada como uma única dose, ou como uma ou mais doses administradas durante um período de 24 horas.
Para pacientes humanos, a dose eficaz de compostos típicos requer geralmente a administração do composto numa quantidade de pelo menos cerca de 1, muitas vezes pelo menos cerca de 10, e frequentemente pelo menos cerca de 25 pg/24 h/paciente. Para pacientes humanos, a dose eficaz de compostos típicos requer a administração do composto que geralmente não excede cerca de 500, muitas vezes não excede cerca de 400, e frequentemente não excede cerca de 300 pg/24 h/paciente. Adicionalmente, as composições são vantajosamente administradas numa dose eficaz tal que a concentração do composto no plasma do paciente não excede 45 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ normalmente 500 pg/ml, muitas vezes não excede 300 pg/ml, e frequentemente não excede 100 pg/ml. IV. Métodos de utilização dos compostos e/ou composições farmacêuticas
Os compostos podem ser utilizados para tratar aqueles tipos de condições e perturbações para as quais outros tipos de compostos nicotinicos têm sido propostos como agentes terapêuticos. Ver, por exemplo, Williams et al., Drug News Perspec. 7(4):205 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand'homme e Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28):4169 (1997), Bannon et al., Science 279:77 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, e Patentes U.S. N.os 5583140 de Bencherif et al., 5597919 de Dull et al., e 5604231 de Smith et al., as revelações de cada uma das quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
Mais particularmente, certos compostos podem ser utilizados para tratar aqueles tipos de condições e perturbações para as quais compostos nicotinicos com selectividade pelo subtipo de nAChR a7 têm sido propostos como agentes terapêuticos. Ver, por exemplo, Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22(3): 431 (1996), Freedman et al., Biol. Psychiatry 38(1): 22 (1995), Heeschen et al., J. Clin. Invest. 100: 527 (2002), Utsugisawa et al., Molecular Brain Research 106(1-2): 88 (2002), Pedido de Patente U.S. 2002/0016371, Levin e Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423 (2002)), 0'Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002, Jeyarasasingam et al., Neuroscience 109(2): 275 (2002)), Xiao et al., Proc. Natl. Acad. Sei. (US) 99(12):
8360 (2002)), PCT WO 99/62505, PCT WO 99/03859, PCT WO 97/30998, PCT WO 01/36417, PCT WO 02/15662, PCT WO 02/16355, PCT WO 02/16356, PCT WO 02/16357, PCT WO 02/16358, PCT WO 02/17358, Stevens et al., Psychopharm. 136: 320 (1998),
Dolle et al., J. Labelled Comp. Radiopharm. 44: 785 (2001) e 46 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Macor et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 319 (2001) e referências aí citadas, os conteúdos de cada uma das quais são pelo presente incorporadas por referência na sua totalidade.
Os compostos podem também ser utilizados como terapia auxiliar em combinação com terapias existentes na gestão dos tipos de doenças e perturbações acima mencionados. Nestas situações, é preferível administrar os ingredientes activos de um modo que minimiza os efeitos nos subtipos de nAChR tais como aqueles que estão associados a músculos e gânglios. Isto pode ser conseguido por entrega de fármacos dirigida e/ou por ajustamento da dosagem de modo a obter um efeito desejado sem atingir a dosagem limiar requerida para induzir efeitos secundários significativos. As composições farmacêuticas podem ser utilizadas para melhorar qualquer dos sintomas associados a essas condições, doenças e perturbações. Classes de perturbações representativas que podem ser tratadas são a seguir descritas em detalhe.
Tratamento de perturbações do SNC
Exemplos de condições e perturbações que podem ser tratadas incluem perturbações neurológicas e perturbações neurodegenerativas, e, em particular, perturbações do SNC. As perturbações do SNC podem ser induzidas por drogas; podem ser atribuídas a predisposição genética, infecção ou trauma; ou podem ser de etiologia desconhecida. As perturbações do SNC compreendem perturbações neuropsiquiátricas, doenças neurológicas e doenças mentais, e incluem doenças neurodegenerativas, perturbações comportamentais, perturbações cognitivas e perturbações cognitivas afectivas. Existem várias perturbações do SNC cujas manifestações clínicas têm sido atribuídas a disfunção do SNC (i.e., perturbações resultantes de níveis inapropriados de libertação de neurotransmissor, propriedades inapropriadas de receptores de neurotransmissor, e/ou interacção inapropriada entre neurotransmissores e receptores de neurotransmissor). Várias perturbações do SNC podem ser atribuídas a uma deficiência de colina, dopamina, norepinefrina e/ou serotonina.
Exemplos de perturbações do SNC que podem ser tratadas de acordo com o presente invento incluem demência pré-senil 47 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ (doença de Alzheimer de aparecimento precoce), demência senil (demência do tipo Alzheimer), demência com corpos de Lewy, demência de microenfarte, demência relacionada com a SIDA, múltiplos enfartes cerebrais, Parkinsonismo incluindo doença de Parkinson, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva, coreia de Huntington, disquinesia tardia, hiperquinesia, mania, distúrbio de défice de atenção, ansiedade, depressão, dislexia, esquizofrenia, perturbações obsessivo-compulsivas, síndroma de Tourette, insuficiência cognitiva moderada (MCI), insuficiência de memória associada à idade (AAMI), amnésia prematura e perturbações cognitivas que estão relacionadas com a idade ou são uma consequência de alcoolismo, ou síndroma de imunodeficiência, ou estão associadas a perturbações vasculares, com alterações genéticas (tais como, por exemplo, trissomia 21) ou com deficiências de atenção ou deficiências de aprendizagem, condições neurodegenerativas agudas ou crónicas tais como esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, neurotrofias periféricas e traumas cerebrais ou espinais. Adicionalmente, os compostos podem ser utilizados para tratar a dependência da nicotina e/ou outras perturbações comportamentais relacionadas com substâncias que conduzem a dependência (e.g., álcool, cocaína, heroína e outros opiáceos, psicoestimulantes, benzodiazepinas e barbituratos). A esquizofrenia é um exemplo de uma perturbação do SNC que é particularmente receptiva a tratamento por modulação do subtipo de nAChR a7. Os compostos podem também ser administrados para melhorar a cognição e/ou proporcionar neuroprotecção, e estas utilizações são também particularmente receptivas a tratamento com compostos, tais como aqueles compostos do presente invento que são específicos para o subtipo de nAChR a7. como
Os pacientes esquizofrénicos padecem de sintomas positivos (alucinação) e de sintomas negativos (depressão e deficiência cognitiva). No que se refere ao tratamento de esquizofrenia, a modulação do receptor al tende a ser mais importante do que a modulação do receptor α4β2 quanto ao tratamento de alucinação. No entanto, a modulação do receptor α4β2 é útil para tratamento dos sintomas negativos associados à esquizofrenia (bem como daqueles agravados com compostos anti-esquizofrenia convencionais), tais 48 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ alteração de humor, défice de atenção e deficiência cognitiva.
Aqueles compostos que se ligam a ambos os receptores (ou misturas de compostos, onde um se liga ao receptor al e o outro se liga ao receptor α4β2) podem ser utilizados não apenas para tratar os sintomas positivos e negativos de esquizofrenia, mas também efeitos secundários comuns associados a tratamentos anti-esquizofrenia convencionais. Os compostos podem também proporcionar um efeito neuroprotector a estes pacientes.
As perturbações podem ser tratadas e/ou prevenidas por administração, a um paciente necessitado do seu tratamento ou prevenção, de uma quantidade eficaz para tratamento ou prevenção de um composto que proporciona algum grau de prevenção da progressão de uma perturbação do SNC (i.e., proporciona efeitos protectores), melhorando os sintomas da perturbação e melhorando a recorrência da perturbação.
Utilizações anti-inflamatórias
Inflamação excessiva e síntese de factor de necrose de tumor causam morbidade e mesmo mortalidade numa variedade de doenças. Estas doenças incluem, mas não estão limitados a, endotoxemia, sepsia, artrite reumatóide e doença do cólon irritável. É conhecido que o sistema nervoso, principalmente através do nervo vago, regula a magnitude da resposta imunitária inata inibindo a libertação de factor de necrose de tumor (TNF) de macrófago. Este mecanismo fisiológico é conhecido como o "percurso anti-inflamatório colinérgico" (ver, por exemplo, Tracey, Nature 420: 853 (2002)). A subunidade al de receptor de acetilcolina nicotinico é requerida para inibição por acetilcolina da libertação de TNF de macrófago, e inibe também a libertação de outras citoquinas. Agonistas (ou, em dosagens elevadas, agonistas parciais) no subtipo de receptor específico al podem inibir a resposta inflamatória modulada por TNF. Por conseguinte, aqueles compostos aqui descritos que são agonistas al podem ser utilizados para tratar perturbações inflamatórias caracterizadas por síntese excessiva de TNF (ver também Wang et al., Nature 421: 384 (2003)). 49 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Condições inflamatórias que podem ser tratadas ou prevenidas por administração dos compostos aqui descritos incluem, mas não estão limitadas a, inflamação crónica e aguda, psoriase, gota, pseudogota aguda, artrite gotosa aguda, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, rejeição de aloenxerto, rejeição de transplante crónica, asma, aterosclerose, lesão de pulmão dependente de fagócitos mononucleares, fibrose pulmonar idiopática, dermatite atópica, doença pulmonar obstrutiva crónica, síndroma de dificuldade respiratória do adulto, síndrome torácico agudo em doença de células falciformes, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, colangite aguda, estomatite aftosa, glomerulonefrite, nefrite lúpica, trombose e reacção de enxerto vs. hospedeiro. A síndroma de fibromialgia pode também ser tratada com agonistas do receptor a7.
Minimização da resposta inflamatória associada a infecção bacteriana e/ou virai
Muitas infecções bacterianas e/ou virais estão associadas a efeitos secundários decorrentes da formação de toxinas, e da resposta natural do corpo às bactérias ou vírus e/ou às toxinas. Exemplos destas infecções bacterianas incluem antraz, botulismo e sepsia. Como acima discutido, a resposta do corpo à infecção envolve muitas vezes a geração de uma quantidade significativa de TNF e/ou outras citoquinas. A sobre-expressão destas citoquinas pode resultar em lesão significativa, tal como choque séptico, choque endotóxico, urosepsia e síndroma de choque tóxico. A expressão de citoquina é mediada pelo nAChR a7, e pode ser inibida por administração de agonistas ou agonistas parciais destes receptores. Aqueles compostos aqui descritos que são agonistas ou agonistas parciais destes receptores podem por isso ser utilizados para minimizar a resposta inflamatória associada a infecção bacteriana, bem como a infecções virais e fúngicas. Alguns dos compostos podem eles próprios ter também propriedades antimicrobianas.
Estes compostos podem também ser utilizados como terapia auxiliar em combinação com terapias existentes para gerir infecções bacterianas, virais e fúngicas, tais como antibióticos, antivirais e antifúngicos. Podem-se também 50 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ utilizar antitoxinas para ligar toxinas produzidas pelos agentes infecciosos e permitir que as toxinas ligadas passem através do corpo sem gerar uma resposta inflamatória. Exemplos de antitoxinas são revelados, por exemplo, na Patente U.S. N.° 6310043 de Bundle et al.; aqui incorporada por referência. Podem ser eficazes outros agentes, eficazes contra toxinas bacterianas e outras, e o seu efeito terapêutico pode ser complementado por co-administração com os compostos aqui descritos.
Utilizações analgésicas
Os compostos podem ser administrados para tratar e/ou prevenir a dor, incluindo dor neurológica, neuropática e crónica. A actividade analgésica de compostos aqui descritos pode ser demonstrada em modelos de dor inflamatória persistente e de dor neuropática, realizados como descrito no Pedido de Patente U.S. Publicado N.° 20010056084 Al de Allgeier et al. (e.g., hiperalgesia mecânica no modelo de dor inflamatória de rato por adjuvante completo de Freund e hiperalgesia mecânica no modelo de dor neuropática de ligação de nervo ciático parcial de ratinho) . O efeito analgésico é adequado para tratamento de dor de várias géneses ou etiologia, em particular no tratamento de dor inflamatória e hiperalgesia associada, dor neuropática, e hiperalgesia associada, dor crónica (e.g., dor crónica grave, dor pós-operatória, e dor associada a várias condições incluindo cancro, angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota). A dor inflamatória pode ser de génese diversa, incluindo artrite e doença reumatóide, tenossinovite e vasculite. A dor neuropática inclui nevralgia trigeminal ou herpética, dor de neuropatia diabética, causalgia, dor lombar e síndromas de desaferentação tais como avulsão do plexo braquial.
Uma classe adicional de dores particularmente adequadas para tratamento com os presentes compostos é a das dores relacionadas com lesões ou "nociceptivas". A antinocicepção induzida por nicotina parece ser um fenómeno complexo que envolve múltiplos subtipos de receptores nicotínicos, dependendo do tipo de dor e dos locais de actuação. Com base em dados farmacológicos disponíveis, porém, é evidente que estão envolvidos nAChR neuronais; especificamente, subtipos 51
ΕΡ 1 678 172/PT neuronais α4β2 têm sido implicados em testes de dor aguda térmica tais como por placa quente e em ensaios de sacão da cauda ("tail-flick") (que envolve um reflexo espinal) . 0 nAChR a7 está também associado à modulação da transmissão de dor no SNC numa variedade de espécies e testes de dor, como mostrado por estudos sugerindo que a activação de receptores a7 no SNC induz efeitos antinociceptivos num modelo de dor térmica aguda. Ver, por exemplo, Damaj, M.I., et al., The antinociceptive effects of al nicotinic agonists in an acute pain model, Neuropharmacology 39:2785-2791 (2000) (cuja revelação é pelo presente aqui incorporada por referência na sua totalidade), e referências ai citadas, que proporcionam linhas de orientação relativas a modelos animais apropriados para avaliação dos compostos aqui descritos, incluindo um modelo de dor térmica aguda em ratinhos.
Modelos animais adicionais para avaliação de actividades antinociceptivas dos presentes compostos ou de actividade antinociceptiva e de efeitos comportamentais caracteristicos de ligandos nicotinicos, com selectividade para nAChR neuronais, são descritos, por exemplo, em Bannon, A.W., et al., "ABT-594 [ (R)-5-(2-azetidinylmethoxy)-2-chloropyridine]: a novel, orally effective antinociceptive agent acting via neuronal nicotinic acetylcholine receptors: II. In vivo characterization", J. Pharmacol. Exp. Ther. 285:787-794 (1998) (cuja revelação é pelo presente aqui incorporada por referência na sua totalidade), incluindo: um modelo de rato de dor aguda térmica (caixa quente) e de dor química persistente (teste de formalina); um modelo de roedor para efeitos na função motora (para diferenciar efeitos na função motora de efeitos analgésicos) e electroencefalograma (EEG; para detectar efeitos secundários sedantes do tipo morfina), e a utilização de antagonistas de receptor de opiáceo e de antagonistas de nAChR, tais como mecamilamina, para mostrar a especificidade de nAChR. Outros modelos animais relevantes são descritos, por exemplo, em Damaj. M.I., et al., Antinociceptive and pharmacological effects of metanicotine, a selective nicotinic agonist. J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390-398 (1999) (cuja revelação é pelo presente aqui incorporada por referência na sua totalidade), incluindo os seguintes: modelos de roedor para actividade antinociceptiva e efeitos comportamentais de ligandos nicotinicos com selectividade para nAChR neuronais: testes de dor aguda térmica (testes de sacão da cauda de 52 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ ratinho e de placa quente), mecânica (teste de pressão na pata em ratos) e visceral [parafenilquinona (PPQ)]; dor persistente e crónica (teste de formalina de ratinho e modelo de dor artrítica, respectivamente); modelos comportamentais (actividade locomotora, discriminação de fármacos e medição da temperatura corporal) para comprovação de efeitos nicotinicos e avaliação de um composto como fármaco analgésico potencial com menos efeitos secundários do que os presentemente disponíveis.
Sem pretender estar limitado por uma qualquer teoria particular, crê-se que alguma analgesia está associada ao receptor α4β2 e alguma analgesia está associada ao receptor a7. Por conseguinte, aqueles compostos que se ligam a ambos os receptores (ou uma combinação de compostos que se ligam a ambos os receptores) podem oferecer um espectro mais largo de analgesia do que compostos que apenas se ligam a um destes receptores.
Inibição de neovascularização 0 nAChR a7 está também associado a neovascularização. A inibição de neovascularização, por exemplo, por administração de antagonistas (ou em certas dosagens, agonistas parciais) do nAChR a7 pode tratar ou prevenir condições caracterizadas por neovascularização indesejada ou angiogénese. Estas condições podem incluir aquelas caracterizadas por angiogénese inflamatória e/ou angiogénese induzida por isquemia. A neovascularização associada a crescimento de tumor pode também ser inibida por administração daqueles compostos aqui descritos que funcionam como antagonistas ou agonistas parciais de nAChR a!. 0 antagonismo específico de actividade específica de nAChR a7 reduz a resposta angiogénica a inflamação, isquemia, e neoplasia. Linhas de orientação relativas a sistemas de modelos animais apropriados para avaliação dos compostos aqui descritos podem ser encontradas, por exemplo, em Heeschen et al., J. Clin. Invest. 110(4): 527 (2002), aqui incorporada por referência, no que se refere à revelação da inibição de angiogénese específica de a7 e modelação celular (in vitro) e animal de actividade angiogénica relevante para doenças humanas, em especial o 53 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ modelo de tumor do pulmão de Lewis (in vivo, em ratinhos -ver, em particular, pp. 529, e 532-533).
Tipos de tumor representativos que podem ser tratados utilizando os compostos aqui descritos incluem cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cancro do ovário, cancro pancreático, carcinoma da mama, carcinoma do cólon, carcinoma do recto, carcinoma do pulmão, carcinoma orofaringeo, carcinoma hipofaringeo, carcinoma do esófago, carcinoma do estômago, carcinoma do pâncreas, carcinoma do fígado, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma do dueto biliar, carcinoma do intestino delgado, carcinoma do tracto urinário, carcinoma do rim, carcinoma da bexiga, carcinoma do urotélio, carcinoma do tracto genital feminino, carcinoma do cérvix, carcinoma do útero, carcinoma do ovário, coriocarcinoma, doença trofoblástica gestacional, carcinoma do tracto genital masculino, carcinoma da próstata, carcinoma das vesículas seminais, carcinoma dos testículos, tumores de células germinais, carcinoma de glândula endócrina, carcinoma da tiróide, carcinoma adrenal, carcinoma da glândula pituitária, carcinoma da pele, hemangiomas, melanomas, sarcomas, sarcoma ósseo e de tecido mole, sarcoma de Kaposi, tumores no cérebro, tumores dos nervos, tumores dos olhos, tumores das meninges, astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas, meningiomas, tumores sólidos resultantes de malignidades hematopoiéticas (tais como leucemias, cloromas, plasmacitomas e as placas e tumores de micoses fungóides e linfoma/leucemia de células T cutâneas), e tumores sólidos resultantes de linfomas.
Os compostos podem também ser administrados em conjunto com outras formas de tratamento anticancro, incluindo co-administração com agentes antitumor antineoplásicos tais como cis-platina, adriamicina, daunomicina e outros, e/ou agentes anti-VEGF (factor de crescimento endotelial vascular), tal como são conhecidos na especialidade.
Os compostos podem ser administrados de modo tal que estes são direccionados ao local de tumor. Por exemplo, os compostos podem ser administrados em microsferas, micropartícuias ou lipossomas conjugados a vários anticorpos que dirigem as micropartículas no tumor. Adicionalmente, os compostos podem estar presentes em microsferas, 54 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ micropartículas ou lipossomas que estão apropriadamente dimensionados para passarem através das artérias e veias, mas para se alojarem em leitos capilares circundando os tumores e administrar os compostos localmente ao tumor. Estes dispositivos de entrega de fármaco são conhecidos na especialidade.
Tratamento de toxicodependência, dependência da nicotina e/ou obesidade
Os compostos podem ser utilizados para tratar toxicodependência, dependência da nicotina e/ou obesidade, tal como a obesidade associada à cessação do uso de drogas. Os compostos podem também ser utilizados como terapia auxiliar em combinação com terapias existentes na gestão dos tipos de doenças e perturbações acima mencionados. Nestas situações, é preferível administrar os ingredientes activos de um modo que optimize os efeitos na produção e/ou secreção de dopamina, minimizando ao mesmo tempo os efeitos em subtipos de receptor tais como os que estão associados a músculos e gânglios. Isto pode ser conseguido por entrega de fármacos dirigida e/ou por ajustamento da dosagem de modo a obter um efeito desejado sem atingir a dosagem limiar requerida para induzir efeitos secundários significativos.
Nesta concretização, os compostos têm a capacidade para se ligarem a, e em muitas circunstâncias, antagonizarem ou antagonizarem parcialmente um ou mais receptores nicotínicos do cérebro do paciente que modulam a libertação de dopamina, outros que não o receptor α4β2, para concentrações nas quais o receptor α4β2 é amplamente não afectado. Como tal, estes compostos têm a capacidade para expressar farmacologia nicotinica e, em particular, para actuar como antagonistas de dopamina.
Por conseguinte, nesta concretização, os compostos são eficazes na supressão da produção e/ou libertação de dopamina, e podem ser utilizados para tratar toxicodependência, dependência da nicotina e/ou obesidade para concentrações eficazes que não são suficientes para induzir quaisquer efeitos secundários apreciáveis, como é demonstrado por efeitos diminuídos em preparações que se crê reflectirem efeitos no sistema cardiovascular ou efeitos no músculo esquelético. Como tal, a administração dos compostos 55 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ proporciona uma janela terapêutica na qual o tratamento de toxicodependência, dependência da nicotina e/ou obesidade é efectuado, e os efeitos secundários são evitados. Isto é, uma dose eficaz de um composto do presente invento é suficiente para proporcionar os efeitos antagonistas desejados na produção e/ou secreção de dopamina, mas é insuficiente (i.e., não está a um nivel suficientemente elevado) para proporcionar efeitos secundários indesejáveis. Preferivelmente, os compostos resultam no tratamento de toxicodependência, dependência da nicotina e/ou obesidade após administração de menos de 1/3, frequentemente menos de 1/5, e muitas vezes menos de 1/10, da quantidade suficiente para causar quaisquer efeitos secundários num grau significativo.
Outras perturbações
Para além do tratamento de perturbações do SNC, perturbações inflamatórias e perturbações neovasculares, e da inibição da resposta à dor, os compostos podem ser também utilizados para prevenir ou tratar certas outras condições, doenças e perturbações. Exemplos incluem perturbações autoimunes tais como lúpus, perturbações associadas a libertação de citoquina, caquexia secundária à infecção (e.g., como ocorre na SIDA, complexo relacionado com a SIDA e neoplasia), bem como aquelas indicações apresentadas na PCT WO 98/25619. Os compostos podem também ser administrados para tratar convulsões tais como aquelas que são sintomáticas de epilepsia, e para tratar condições tais como sifilis e doença de Creutzfeld-Jakob.
Utilizações de diagnóstico
Os compostos podem ser utilizados em composições de diagnóstico, tais como sondas, particularmente quando estão modificados para incluir marcadores apropriados. As sondas podem ser utilizadas, por exemplo, para determinar o número relativo e/ou a função de receptores específicos, particularmente os subtipos de receptor α4β2 ou a7. Os compostos do presente invento são muito preferivelmente marcados com uma porção isotópica radioactiva tal como nC, 18F, 76Br, 123I ou 125I, como descrito na PCT WO 01/82979 de
Bencherif et al. 56 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Os compostos administrados podem ser detectados utilizando métodos de detecção conhecidos apropriados para o marcador utilizado. Exemplos de métodos de detecção incluem tomografia de emissão de positrões (PET) e tomografia computadorizada de emissão de fotões simples (SPECT). Os radiomarcadores acima descritos são úteis em imagiologia PET (e.g., nC, 18F ou 76Br) e SPECT (e.g., 123I), com meias-vidas de cerca de 20,4 minutos para nC, cerca de 109 minutos para 18F, cerca de 13 horas para 123I, e cerca de 16 horas para 76Br. É desejada uma elevada actividade específica para visualizar os subtipos de receptor seleccionados para concentrações de não saturação. As doses administradas estão tipicamente abaixo do intervalo tóxico e proporcionam imagens de alto contraste. Espera-se que os compostos sejam susceptíveis de administração em níveis não tóxicos. A determinação da dose é realizada de um modo conhecido de um perito na especialidade de imagiologia de radiomarcadores. Ver, por exemplo, Patente U.S. N.° 5969144 de London et al..
Os compostos podem ser administrados utilizando técnicas conhecidas. Ver, por exemplo, Patente U.S. N.° 5969144 de London et al.. Os compostos podem ser administrados em composições de formulação que incorporam outros ingredientes, tais como aqueles tipos de ingredientes que são úteis na formulação de uma composição de diagnóstico. Compostos úteis de acordo com a realização do presente invento são muito preferivelmente utilizados em formas de elevada pureza. Ver Patente U.S. N.° 5853696 de Elmalch et al..
Após os compostos serem administrados a um sujeito (e.g., um sujeito humano), a presença desse composto no sujeito pode ser visualizada e quantificada por técnicas apropriadas de modo a indicar a presença, quantidade e funcionalidade de subtipos seleccionados de receptor colinérgico nicotínico. Para além dos humanos, os compostos podem também ser administrados a animais, tais como ratinhos, ratos, cães e macacos. As imagiologias SPECT e PET podem ser realizadas utilizando qualquer técnica e equipamento apropriados. Ver Villemagne et ai., em: Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, Arneric et al. (Eds.), 235-250 (1998) e Patente U.S. N.° 5853696 de Elmalch et al. para uma revelação de técnicas de imagiologia representativas. 57 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Os compostos radiomarcados ligam-se com elevada afinidade a subtipos de nAChR selectivos (e.g., α4β2 ou a7) e preferivelmente exibem ligação não especifica negligenciável a outros subtipos de receptor colinérgico nicotinico (e.g., aqueles subtipos de receptor associados a músculos e gânglios). Como tal, os compostos podem ser utilizados como agentes para imagiologia não invasiva de subtipos de receptor colinérgico nicotinico no corpo de um sujeito, particularmente no cérebro para diagnósticos associados a uma variedade de doenças e perturbações do SNC.
Num aspecto, as composições de diagnóstico podem ser utilizadas num método para diagnóstico de uma doença num sujeito, tal como um paciente humano. 0 método envolve administrar a esse paciente um composto marcado detectavelmente como aqui descrito, e detectar a ligação desse composto a subtipos seleccionados de receptor nicotinico (e.g., subtipo de receptor a7) . Os peritos na especialidade da utilização de ferramentas de diagnóstico, tais como PET e SPECT, podem utilizar os compostos radiomarcados aqui descritos para diagnosticar uma ampla variedade de condições e perturbações, incluindo condições e perturbações associadas a disfunção dos sistemas nervoso central e autónomo. Estas perturbações incluem uma ampla variedade de doenças e perturbações do SNC, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia. Estas e outras doenças e perturbações representativas que podem ser avaliadas incluem as apresentadas na Patente U.S. N.° 5952339 de Bencherif et al., cujos conteúdos são pelo presente incorporados por referência.
Noutro aspecto, as composições de diagnóstico podem ser utilizadas num método para monitorizar subtipos selectivos de receptor nicotinico de um sujeito, tal como num paciente humano. 0 método envolve administrar um composto marcado detectavelmente como aqui descrito a esse paciente, e detectar a ligação desse composto a subtipos seleccionados de receptor nicotinico (e.g., o subtipo de receptor al).
Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar adicionalmente o modo pelo qual os compostos do presente invento podem ser utilizados e não deverão ser entendidos como limitativos. 58 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ V. Ensaios biológicos
Ligação de radioligando a nAChR de SNC
Subtipo α4β2
Ratos (fêmeas, Sprague-Dawley), pesando 150-250 g, foram mantidos num ciclo de luz/escuridão de 12 h e permitiu-se o livre acesso a água e comida fornecida pela PMI Nutrition International, Inc. Anestesiaram-se os animais com CO2 a 70% e depois decapitaram-se. Removeram-se os cérebros e colocaram-se sobre uma plataforma arrefecida em gelo. Removeu-se o córtex cerebral e colocou-se em 20 volumes (peso:volume) de tampão preparativo arrefecido em gelo (NaCl 137 mM, KC1 10,7 mM, KH2P04 5, 8 mM, Na2HP04 8 mM, HEPES 20 mM (ácido livre), iodoacetamida 5 mM, EDTA 1,6 mM, pH 7,4); adicionou-se PMSF, dissolvido em metanol até uma concentração final de 100 μΜ, e homogeneizou-se a suspensão num Polytron. Centrifugou-se o homogeneizado a 18000 χ g durante 20 min a 4°C e ressuspendeu-se o sedimento resultante em 20 volumes de água arrefecida em gelo. Após 60 min de incubação em gelo, recolheu-se um novo sedimento por centrifugação a 18000 χ g durante 20 min a 4°C.
Ressuspendeu-se o sedimento final em 10 volumes de tampão e armazenou-se a -20°C. No dia do ensaio, descongelou-se o tecido, centrifugou-se a 18000 χ g durante 20 min, e depois ressuspendeu-se em PBS arrefecido em gelo (Solução Salina Tamponada com Fosfato de Dulbecco, NaCl 138 mM, KC1 2,67 mM, KH2P04 1, 47 mM, Na2HP04 8, 1 mM, CaCl2 0,9 mM, MgCl2 0,5 mM,
Invitrogen/Gibco, pH 7,4) até uma concentração final de aproximadamente 4 mg de proteína/ml. Determinou-se a proteína pelo método de Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951), utilizando albumina de soro de bovino como padrão.
Mediu-se a ligação de [3H]nicotina utilizando uma modificação dos métodos de Romano et al., Science 210: 647
(1980) e Marks et al., Mol. Pharmacol. 30: 427 (1986). A
[3H]nicotina (Actividade Específica = 81,5 Ci/mmol) foi obtida na NEN Research Products. Mediu-se a ligação de [3H] nicotina utilizando uma incubação de 3 h a 4°C. Conduziram-se as incubações em placas de microtitulação de 48 poços e continham cerca de 400 pg de proteína por poço 59 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ num volume de incubação final de 300 pL. O tampão de incubação foi PBS e a concentração final de [3H]nicotina era 5 nM. Terminou-se a reacção de ligação por filtração da proteína contendo ligando ligado para filtros de fibra de vidro (GF/B, Brandel) utilizando um equipamento de colheita de tecidos Brandel a 4°C. Encharcaram-se os filtros em água desionizada contendo 0,33% de polietilenoimina para reduzir a ligação não especifica. Lavou-se cada filtro com tampão arrefecido em gelo (3 χ 1 ml) . Determinou-se a ligação não especifica por inclusão de L-nicotina não radioactiva 10 μΜ (Acros Organics) em poços seleccionados.
Determinou-se a inibição da ligação de [3H]nicotina por compostos de teste por inclusão de sete concentrações diferentes do composto de teste em poços seleccionados. Cada concentração foi replicada em triplicado. Estimaram-se os valores de IC50 como a concentração de composto que inibiu 50 por cento da ligação especifica de [3H]nicotina. Calcularam-se as constantes de inibição (valores de Ki), reportados em nM, a partir dos valores de IC50 utilizando o método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973).
Subtipo a7
Ratos (fêmeas, Sprague-Dawley), pesando 150-250 g, foram mantidos num ciclo de luz/escuridão de 12 h e permitiu-se o livre acesso a água e comida fornecida pela PMI Nutrition International, Inc. Anestesiaram-se os animais com C02 a 70% e depois decapitaram-se. Removeram-se os cérebros e colocaram-se sobre uma plataforma arrefecida em gelo. Removeu-se o hipocampo e colocou-se em 10 volumes (peso:volume) de tampão preparativo arrefecido em gelo (NaCl 137 mM, KC1 10,7 mM, KH2P04 5,8 mM, Na2HP04 8 mM, HEPES 20 mM (ácido livre), iodoacetamida 5 mM, EDTA 1,6 mM, pH 7,4); adicionou-se PMSF, dissolvido em metanol até uma concentração final de 100 μΜ, e homogeneizou-se a suspensão de tecido num Polytron. Centrifugou-se 0 homogeneizado a 18000 x g durante 20 min a 4°C e ressuspendeu-se o sedimento resultante em 10 volumes de água arrefecida em gelo. Após 60 min de incubação em gelo, recolheu-se um novo sedimento por centrifugação a 18000 χ g durante 20 min a 4°C. Ressuspendeu-se o sedimento final em 10 volumes de tampão e armazenou-se a -20°C. No dia do ensaio, descongelou-se o tecido, centrifugou-se a 18000 χ g durante 20 min, e depois 60 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ ressuspendeu-se em PBS arrefecido em gelo (Solução Salina Tamponada com Fosfato de Dulbecco, NaCl 138 mM, KC1 2,67 mM, KH2P04 1, 47 mM, Na2HP04 8,1 mM, CaCl2 0,9 mM, MgCl2 0,5 mM, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) até uma concentração final de aproximadamente 2 mg de proteina/ml. Determinou-se a proteína pelo método de Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951), utilizando albumina de soro de bovino como padrão.
Mediu-se a ligação de [3H]MLA utilizando uma modificação dos métodos de Davies et al., Neuropharmacol. 38: 679 (1999). A [3H]MLA (Actividade Especifica = 25-35 Ci/mmol) foi obtida na Tocris. Determinou-se a ligação de [3H]MLA utilizando uma incubação de 2 h a 21°C. Conduziram-se as incubações em placas de microtitulação de 48 poços e continham cerca de 200 pg de proteína por poço num volume de incubação final de 300 pL. O tampão de incubação foi PBS e a concentração final de [3H]MLA era 5 nM. Terminou-se a reacção de ligação por filtração da proteína contendo ligando ligado para filtros de fibra de vidro (GF/B, Brandel) utilizando um equipamento de colheita de tecidos Brandel à temperatura ambiente. Encharcaram-se os filtros em água desionizada contendo 0,33% de polietilenoimina para reduzir a ligação não específica. Lavou-se cada filtro com PBS (3x1 ml) à temperatura ambiente. Determinou-se a ligação não específica por inclusão de MLA não radioactiva 50 pM em poços seleccionados.
Determinou-se a inibição da ligação de [3H]MLA por compostos de teste por inclusão de sete concentrações diferentes do composto de teste em poços seleccionados. Cada concentração foi replicada em triplicado. Estimaram-se os valores de IC50 como a concentração de composto que inibiu 50 por cento da ligação específica de [3H]MLA. Calcularam-se as constantes de inibição (valores de Ki), reportados em nM, a partir dos valores de IC50 utilizando o método de Cheng et ai., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973).
Determinação da libertação de dopamina
Mediu-se a libertação de dopamina utilizando sinaptossomas de estriado obtidos a partir de cérebro de rato, de acordo com os procedimentos apresentados por Rapier et ai., J. Neurochem. 54: 937 (1990). Ratos (fêmeas, 61 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Sprague-Dawley), pesando 150-250 g, foram mantidos num ciclo de luz/escuridão de 12 h e permitiu-se o livre acesso a água e comida fornecida pela PMI Nutrition International, Inc. Anestesiaram-se os animais com CO2 a 70% e depois decapitaram-se. Removeram-se rapidamente os cérebros e dissecaram-se os estriados. Colocou-se tecido de estriado a partir de cada um de 2 ratos em meio liquido e homogeneizou-se em sacarose 0,32 M arrefecida em gelo (5 ml) contendo HEPES 5 mM, pH 7,4, utilizando um homogeneizador de vidro/vidro. Centrifugou-se depois o tecido a 1000 χ g durante 10 min. Rejeitou-se o sedimento e centrifugou-se o sobrenadante a 12000 χ g durante 20 min. Ressuspendeu-se o sedimento resultante em tampão de perfusão contendo inibidores de monoamina-oxidase (NaCl 128 mM, KH2PO4 1,2 mM, KC1 2,4 mM, CaCl2 3,2 mM, MgS04 1,2 mM, HEPES 25 mM, ácido ascórbico 1 mM, pargilina.HCl 0,02 mM e glucose 10 mM, pH 7,4) e centrifugou-se durante 15 min a 25000 χ g. Ressuspendeu-se o sedimento final em tampão de perfusão (1,4 ml) para utilização imediata.
Incubou-se a suspensão sinaptossómica durante 10 min a 37°C para restaurar a actividade metabólica. Adicionou-se [3H]dopamina ( [3H]DA, Actividade Específica = 28,0 Ci/mmol, NEN Research Products) numa concentração final 0,1 μΜ e incubou-se a suspensão a 37°C durante outros 10 min. Carregaram-se alíquotas de tecido (50 μΐ) e tampão de perfusão (100 μΐ) dentro de câmaras de suprafusão de um sistema de suprafusão Brandel (série 2500, Gaithersburg, MD) . Bombeou-se tampão de perfusão (temperatura ambiente) para 0 interior das câmaras a um caudal de 3 ml/min durante um periodo de lavagem de 8 min. Aplicou-se depois composto de teste (10 μΜ) ou nicotina (10 μΜ) na corrente de perfusão durante 40 s. Recolheram-se continuamente fracções (12 s cada) a partir de cada câmara ao longo da experiência, para capturar a libertação basal e a libertação de pico induzida por agonista e para restabelecer a linha de base após a aplicação de agonista. Recolheu-se o perfundido directamente para frascos de cintilação, aos quais se adicionou fluido de cintilação. Quantificou-se a [3H]DA libertada por contagem de cintilação. Para cada câmara, normalizou-se a área integrada do pico em relação à sua linha de base. A libertação foi expressa como uma percentagem da libertação obtida com uma concentração igual de L-nicotina. 62 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Dentro de cada ensaio, replicou-se cada composto de teste utilizando 2-3 câmaras; ponderaram-se as réplicas. Quando apropriado, determinaram-se curvas de dose-resposta do composto de teste. Determinou-se a activação máxima para compostos individuais (Emax) como uma percentagem da activação máxima induzida por L-nicotina. Definiu-se também a concentração de composto resultando em activação semi-máxima (EC50) do fluxo de iões especifico.
Pode-se também avaliar o antagonismo da libertação de dopamina utilizando os ensaios descritos em Gradyet al., "Characterization of nicotinic receptor mediated [3H]dopamine release from synaptosomes prepared from mouse striatum", J. Neurochem. 59: 848-856 (1992) e Soliakov e Wonnacott, "Voltage-sensitive Ca2+ channels involved in nicotinic receptor-mediated [3H]dopamine release from rat striatal synaptosomes", J. Neurochem. 67:163-170 (1996).
Selectividade vs. nAChR periféricos
Interacção no subtipo de músculo humano A activação de nAChR do tipo muscular foi estabelecida na linha clonal humana TE671/RD, que é derivada de um rabdomiossarcoma de embrião (Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989)). Estas células expressam receptores que têm perfis farmacológicos (Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)), electrofisiológicos (Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207 (1989)) e biológicos moleculares (Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989)) similares aos de nAChR do tipo muscular.
Mantiveram-se as células TE671/RD em fase de crescimento proliferativo de acordo com protocolos de rotina (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) e Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)). Cultivaram-se as células em Meio de Eagle com Modificação de Dulbecco (Gibco/BRL) com 10% de soro de cavalo (Gibco/BRL), 5% de soro fetal de bovino (HyClone, Logan UT), piruvato de sódio 1 mM, L-glutamina 4 mM e 50000 unidades de penicilina-estreptomicina (Irvine Scientific). Quando as células atingiram 80% de confluência, plaquearam-se em placas de poliestireno de 6 poços (Costar). Conduziram-se as experiências quando as células atingiram 100% de confluência. 63 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Ensaiou-se a função de receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) utilizando efluxo de 86Rb+ de acordo com o método descrito por Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988). No dia da experiência, removeu-se suavemente o meio de crescimento do poço e adicionou-se a cada poço meio de crescimento contendo cloreto de 86Rubídio (106 pCi/ml). Incubaram-se as células a 37°C durante um mínimo de 3 h. Após o período de carregamento, removeu-se o 86Rb+ em excesso e lavaram-se as células duas vezes com solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco isenta de marcador (NaCl 138 mM, KC1 2,6 7 mM, KH2P04 1, 47 mM, Na2HP04 8, 1 mM, CaCl2 0,9 mM, MgCl2 0,5 mM, Invitrogen/Gibco, pH 7,4), tendo cuidado para não perturbar as células. Em seguida, expuseram-se as células quer a 100 μΜ de composto de teste, 100 μΜ de L-nicotina (Acros Organics) quer a tampão sozinho durante 4 min. Após o período de exposição, removeu-se o sobrenadante contendo o 86Rb+ libertado e transferiu-se para frascos de cintilação. Adicionou-se fluido de cintilação e mediu-se a radioactividade libertada por contagem de cintilação de líquido.
Em cada ensaio, cada ponto era a média de 2 réplicas. Comparou-se a quantidade de libertação de 86Rb+ tanto com um controlo positivo (L-nicotina 100 μΜ) como com um controlo negativo (tampão sozinho) para determinar a libertação em percentagem em relação à de L-nicotina.
Quando apropriado, determinaram-se curvas de dose-resposta do composto de teste. Determinou-se a activação máxima para compostos individuais (Emax) como uma percentagem da activação máxima induzida por L-nicotina. Determinou-se também a concentração de composto resultando em activação semi-máxima (ECso) do fluxo de iões específico.
Interacção no subtipo ganglionar de rato A activação de nAChR ganglionar de rato foi estabelecida na linha clonal de feocromocitoma PC12, que é uma linha de células clonal contínua com origem na cristã neural, derivada de um tumor da medula adrenal de rato. Estas células expressam receptores nicotínicos neuronais do tipo ganglionar (ver Whiting et al., Nature 327: 515 (1987); Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989); Whiting et al., Mol. Brain Res. 10: 61 (1990)). 64 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Mantiveram-se as células PC12 de rato em fase de crescimento proliferativo de acordo com protocolos de rotina (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) e
Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)). Cultivaram-se as células em Meio de Eagle com Modificação de Dulbecco (Gibco/BRL) com 10% de soro de cavalo (Gibco/BRL), 5% de soro fetal de bovino (HyClone, Logan UT), piruvato de sódio 1 mM, L-glutamina 4 mM e 50000 unidades de penicilina-estreptomicina (Irvine Scientific). Quando as células atingiram 80% de confluência, plaquearam-se em placas Nunc de 6 poços (Nunclon) e revestiram-se com 0,03% de poli-L-lisina (Sigma, dissolvida em ácido bórico 100 mM). Conduziram-se as experiências quando as células atingiram 100% de confluência.
Ensaiou-se a função de receptor de acetilcolina nicotinico (nAChR) utilizando efluxo de 86Rb+ de acordo com um método descrito por Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988). No dia da experiência, removeu-se suavemente o meio de crescimento do poço e adicionou-se a cada poço meio de crescimento contendo cloreto de 86Rubídio (106 pCi/ml). Incubaram-se as células a 37°C durante um mínimo de 3 h. Após o período de carregamento, removeu-se o 86Rb+ em excesso e lavaram-se as células duas vezes com solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco isenta de marcador (NaCl 138 mM, KC1 2,6 7 mM, KH2P04 1, 47 mM, Na2HP04 8, 1 mM, CaCl2 0,9 mM, MgCl2 0,5 mM, Invitrogen/Gibco, pH. 7,4), tendo cuidado para não perturbar as células. Em seguida, expuseram-se as células quer a 100 μΜ de composto de teste, 100 μΜ de nicotina quer a tampão sozinho durante 4 min. Após o período de exposição, removeu-se o sobrenadante contendo o 86Rb+ libertado e transferiu-se para frascos de cintilação. Adicionou-se fluido de cintilação e mediu-se a radioactividade libertada por contagem de cintilação de líquido.
Em cada ensaio, cada ponto era a média de 2 réplicas.
Comparou-se a quantidade de libertação de 86Rb+ tanto com um controlo positivo (L-nicotina 100 μΜ) como com um controlo negativo (tampão sozinho) para determinar a libertação em percentagem em relação à de L-nicotina.
Quando apropriado, determinaram-se curvas de dose-resposta do composto de teste. Determinou-se a activação 65 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ máxima para compostos individuais (Emax) como uma percentagem da activação máxima induzida por L-nicotina. Determinou-se também a concentração de composto resultando em activação semi-máxima (ECso) do fluxo de iões especifico.
Interacção no subtipo ganglionar humano A linha de células SH-SY5Y é uma linha continua derivada por subclonagem sequencial da linha de células parental, SK-N-SH, que foi originalmente obtida a partir de um neuroblastoma periférico de humano. As células SH-SY5Y expressam um nAChR do tipo ganglionar (Lukas et al., Mol. Cell. Neurosci. 4: 1 (1993)).
Mantiveram-se as células SH-SY5Y humanas em fase de crescimento proliferativo de acordo com protocolos de rotina (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) e Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)). Cultivaram-se as células em Meio de Eagle com Modificação de Dulbecco (Gibco/BRL) com 10% de soro de cavalo (Gibco/BRL), 5% de soro fetal de bovino (HyClone, Logan UT), piruvato de sódio 1 mM, L-glutamina 4 mM e 50000 unidades de penicilina-estreptomicina (Irvine Scientific). Quando as células atingiram 80% de confluência, plaquearam-se em placas de poliestireno de 6 poços (Costar). Conduziram-se as experiências quando as células atingiram 100% de confluência.
Ensaiou-se a função de receptor de acetilcolina nicotinico (nAChR) utilizando efluxo de 86Rb+ de acordo com um método descrito por Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988). No dia da experiência, removeu-se suavemente o meio de crescimento do poço e adicionou-se a cada poço meio de crescimento contendo cloreto de 86Rubídio (106 pCi/ml). Incubaram-se as células a 37°C durante um mínimo de 3 h. Após o período de carregamento, removeu-se o 86Rb+ em excesso e lavaram-se as células duas vezes com solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco isenta de marcador (NaCl 138 mM, KC1 2,67 mM, KH2P04 1, 47 mM, Na2HP04 8, 1 mM, CaCl2 0,9 mM, MgCl2 0,5 mM, Invitrogen/Gibco, pH 7,4), tendo cuidado para não perturbar as células. Em seguida, expuseram-se as células quer a 100 μΜ de composto de teste, 100 μΜ de nicotina, quer a tampão sozinho durante 4 min. Após o período de exposição, removeu-se o sobrenadante contendo o ΕΡ 1 678 172/ΡΤ ββ 86Rb+ libertado e transferiu-se para frascos de cintilação. Adicionou-se fluido de cintilação e mediu-se a radioactividade libertada por contagem de cintilação de líquido.
Em cada ensaio, cada ponto era a média de 2 réplicas. Comparou-se a quantidade de libertação de 86Rb+ tanto com um controlo positivo (L-nicotina 100 μΜ) como com um controlo negativo (tampão sozinho) para determinar a libertação em percentagem em relação à de L-nicotina.
Quando apropriado, determinaram-se curvas de dose-resposta do composto de teste. Determinou-se a activação máxima para compostos individuais (Emax) como uma percentagem da activação máxima induzida por L-nicotina. Definiu-se também a concentração de composto resultando em activação semi-máxima (EC50) do fluxo de iões específico. VI. Exemplos
Os exemplos de síntese seguintes são proporcionados para ilustrar o presente invento e não deverão ser entendidos como limitando o seu âmbito. Nestes exemplos, todas as partes e percentagens são em peso, a não ser que indicado de outro modo. Os rendimentos de reacção são apresentados em percentagem molar.
Exemplo 1 0 Exemplo N.° 1 é o par de isómeros, dicloridrato de 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno e dicloridrato de 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, que foram preparados de acordo com as técnicas seguintes: 4-iodo-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona: A uma suspensão de ácido 3-ciclo-hexenocarboxílico (5,0 g, 40 mmol) em água (200 ml) adicionou-se, com agitação vigorosa, bicarbonato de sódio (9,90 g, 118 mmol). Preparou-se uma solução de iodeto de potássio (39,0 g, 235 mmol) em água (125 ml), e a esta adicionou-se iodo (10 g, 40 mmol) para dar uma solução castanha. Adicionou-se esta solução numa porção à solução vigorosamente agitada de ciclo-hexenocarboxilato. Agitou-se a mistura à temperatura 67 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ ambiente no escuro durante 18 h. Recolheu-se por filtração o sólido amarelo resultante. Dissolveu-se o sólido húmido em clorofórmio (150 ml) e lavou-se com solução de tiossulfato de sódio (2 x 25 ml), e depois com salmoura (25 ml). Secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa para proporcionar a iodolactona (8,5 g, 84%, p.f. 133-134°C). 6-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona: A 4-iodo-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona (8,00 g, 31,7 mmol) em benzeno (100 ml) adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (7,9 g, 32 mmol) sob azoto, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 6 h. Filtrou-se o precipitado branco da solução arrefecida e lavou-se com éter (100 ml) . Lavaram-se os filtrados combinados com água (50 ml), HC1 1 N (50 ml) e salmoura (25 ml), e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeram-se os solventes por evaporação rotativa para proporcionar o alceno como um óleo castanho-claro (2,6 g, 66%). N-benzil-5-hidroxiciclo-hex-3-enocarboxamida: A 6-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona (2,6 g, 21 mmol) em xilenos (50 ml) sob azoto adicionou-se benzilamina (3,42 g, 32 mmol). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 16 h, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Recolheu-se por filtração o precipitado branco pesado, e recristalizou-se a partir de diclorometano/hexano para dar a amida como um sólido branco (3,8 g, 78%, p.f. 127-128°C). 5-(benzilaminometil)ciclo-hex-2-enol: A uma suspensão de alumino-hidreto de litio (1,50 g, 40,5 mmol) em THF seco (100 ml), arrefecida num banho de gelo, adicionou-se gota a gota uma solução de N-benzil-5-hidroxiciclo-hex-3-enocarboxamida (4,6 g, 20 mmol) em THF (60 ml) durante 30 min. Removeu-se o banho frio e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 16 h. Depois arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e diluiu-se com éter (200 ml), depois extinguiu-se cuidadosamente com água (1,5 ml), hidróxido de sódio 1 N (4 ml) e água (1,5 ml), sucessivamente. Após agitação durante 45 min, filtrou-se a suspensão branca através de um vidro frito, e lavou-se o 68 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ resíduo com éter. A remoção de solventes por evaporação rotativa deu o álcool como um óleo incolor límpido (3,8 g, 88%) . 6-benzil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona: A uma solução de 5-(benzilaminometil)ciclo-hex-2-enol (3,80 g, 17,5 mmol) em diclorometano seco (150 ml) adicionou-se dióxido de manganês activado (18,0 g, 210 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura vigorosamente sob azoto durante 2 h. Filtrou-se a solução amarela através de Celite e lavaram-se os sólidos com diclorometano (2 χ 50 ml) . Concentraram-se os filtrados combinados por evaporação rotativa para dar um óleo cor-de-laranja, que solidificou após um breve repouso. Recristalizou-se o sólido a partir de hexano/éter quente para proporcionar a cetona como um sólido esbranquiçado (2,6 g, 68%). 3-oxo-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de t-butilo: A uma solução de 6-benzil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (1,2 g, 5,6 mmol) em diclorometano seco (20 ml), arrefecida num banho de gelo sob azoto, adicionou-se gota a gota cloroformato de cloroetilo (Acros, 0,64 ml, 7,2 mmol). Agitou-se a mistura 10 min a 0°C, depois aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se 1,5 h. Concentrou-se a mistura até à secura por evaporação rotativa e dissolveu-se o resíduo em metanol (15 ml). Aqueceu-se a solução resultante sob refluxo durante 2 h, depois concentrou-se até à secura por evaporação rotativa e ressuspendeu-se o resíduo em diclorometano seco (20 ml). Arrefeceu-se a suspensão num banho de gelo, depois adicionou-se trietilamina (2,1 ml, 15 mmol), seguida por dicarbonato de di-t-butilo (1,31 g, 6,01 mmol) . Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante o fim-de-semana (64 h) . Diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano e lavou-se com água, HC1 1 N, água e salmoura (10 ml cada). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa para dar um óleo amarelo, que solidificou após repouso num sólido ceroso. O produto continha pequenas quantidades de impurezas e foi purificado por cromatografia em coluna, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo (0-30% de acetato de etilo) como 69 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ eluente, para dar o produto como um sólido ceroso, amarelado (0,80 g, 63%). 3-trifluorometanossulfoniloxi-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-6-carboxilato de t-butilo e 3-trifluorometano-sulfoniloxi-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de t-butilo: A uma solução de di-isopropilamina seca (0,15 ml, 1,1 mmol) em THF seco (15 ml), arrefecida a -78°C sob azoto, adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-litio 2,4 M em hexano (0,46 ml, 1,1 mmol). Após 15 min, adicionou-se gota a gota uma solução de 3-oxo-6-azabiciclo[3.2.1]octano-β-carboxilato de t-butilo (225 mg, 1 mmol) em thf (3 ml) . Após agitação durante 15 min a -78°C, adicionou-se numa porção 2-[Ν,Ν-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5- cloropiridina (431 mg, 1,10 mmol). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até cerca de 0°C durante 1,5 h, tempo após o qual se extinguiu pela adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio (25 ml). Extraiu-se a mistura com éter (4 x 15 ml), combinaram-se os extractos orgânicos e lavou-se com HC1 1 N, água, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura (10 ml cada), e secou-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e concentração por evaporação rotativa deu um óleo viscoso cor-de-laranja. Dissolveu-se este em clorofórmio, adsorveu-se sobre 5 g de sílica gel, secou-se e eluiu-se no sistema ISCO CombiFlash (coluna de Si02 de 10 g, caudal de 20 ml/min, 0-50% de acetato de etilo/hexano durante 20 min). Reuniram-se as fracções correspondentes ao produto desejado (maior Rf, não activas em UV) e concentrou-se por evaporação rotativa para proporcionar a mistura de triflatos de enol como um óleo amarelado (260 mg, 73%).
Dicloridrato de 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno e dicloridrato de 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno: A uma solução da mistura de triflatos de enol (1,0 g, 2,8 mmol) em dimetoxietano (20 ml) adicionou-se uma solução saturada de carbonato de sódio (5 ml), cloreto de lítio (0,42 g, 10 mmol) e ácido 3-piridinilborónico (510 mg, 4,20 mmol). Encheu-se a mistura reaccional com azoto, depois adicionou-se catalisador de tetraquis(trifenil- 70 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ fosfina)paládio (200 mg) . Agitou-se vigorosamente a mistura reaccional e aqueceu-se sob refluxo durante 4 h. Filtrou-se a mistura escura através de um leito de Celite para uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 50% (25 ml). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 χ 25 ml), e depois lavaram-se os extractos orgânicos com salmoura (2 χ 15 ml) e secou-se sobre sulfato de sódio. A concentração por evaporação rotativa deu um óleo escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna, utilizando hexano-acetato de etilo (2:1) como eluente, para proporcionar um óleo castanho (750 mg) . Dissolveu-se o óleo em metanol (5 ml) e tratou-se com HC1 4 N em dioxano (1 ml) à temperatura ambiente durante 2 h. A remoção do solvente por evaporação rotativa deixou um resíduo, que foi dissolvido em metanol e tratado com hidróxido de amónio, e depois concentrou-se por evaporação rotativa. Triturou-se o óleo resultante com clorofórmio e purificou-se o extracto por cromatografia de coluna numa coluna de sílica gel de 10 g ISCO, utilizando um gradiente de metanol/diclorometano (0-10% de metanol com 1% de hidróxido de amónio) como eluente. Isto separou os dois regioisómeros.
As fracções de Rf mais elevado foram reunidas, concentradas, tratadas com HC1 metanólico e concentradas para dar dicloridrato de 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo [3.2.1]oct-2-eno, (96 mg), p.f.=210-212°C.
As fracções de Rf mais baixo foram reunidas, concentradas, tratadas com HC1 metanólico e concentradas para dar dicloridrato de 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo [3.2.1]oct-3-eno, (28 mg).
Exemplo 2 O Exemplo N.° 2 é o 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo-[3.2.1]octano, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]octano:
A uma solução de uma mistura de 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-6-carboxilato de t-butilo e 3— (3— piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de t-butilo (150 mg) em metanol (5 ml) adicionou-se 10% de Pd/C 71 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ catalítico e submeteu-se a mistura a hidrogenólise (45 psi) durante 48 h. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e concentrou-se por evaporação rotativa, e depois retomou-se o resíduo em diclorometano (1 ml) e tratou-se com ácido trifluoroacético (2 ml) . Após 3 h, concentrou-se a mistura até à secura por evaporação rotativa, repartiu-se entre água e diclorometano, e rejeitou-se a fase orgânica. Tornou-se a fase aquosa básica com hidróxido de sódio e extraiu-se com diclorometano. Após secagem sobre sulfato de sódio, concentrou-se a solução filtrada até à secura por evaporação rotativa e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de metanol/diclorometano (0-10% de metanol com 1% de hidróxido de amónio) como eluente. Reuniram-se as fracções de produto e concentraram-se para dar o produto desejado (20 mg) . Recromatografou-se depois (mesmas condições) para dar a base livre (10 mg) como um óleo castanho.
Exemplo 3 O Exemplo N.° 3 é o par de regioisómeros, dicloridrato de 3-(6-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno e dicloridrato de 3-(6-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-eno, que foram preparados de acordo com as técnicas seguintes:
Dicloridrato de 3-(6-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo-[3.2.l]oct-2-eno e dicloridrato de 3-(6-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno: A uma solução de uma mistura de 3-trifluorometanossulfoniloxi-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-6-carboxilato de t-butilo e 3-trifluorometanossulfoniloxi-6-azabiciclo [3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de t-butilo (120 mg, 0,336 mmol) em dimetoxietano (2 ml) adicionou-se uma solução saturada de carbonato de sódio (0,5 ml), cloreto de lítio (42 mg, 1 mmol) e éster cíclico de 1,3-propanodiol de ácido 2-metoxi-5-piridinilborónico (96 mg, 0,5 mmol). Evacuou-se o vaso reaccional sob alto vácuo e encheu-se com azoto três vezes, depois adicionou-se catalisador de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (20 mg). Agitou-se a mistura reaccional vigorosamente e aqueceu-se sob refluxo durante 2,5 h. Diluiu-se a mistura escura com acetato de etilo (20 ml) e filtrou-se através de um leito de Celite 72 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ para uma solução de hidróxido de amónio aq. a 50% (20 ml) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 χ 15 ml) e depois lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (2 χ 15 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. A concentração por evaporação rotativa deu um óleo escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo (0-30% de acetato de etilo) como eluente, para proporcionar o produto como um óleo castanho (65 mg, 63%). Tratou-se uma solução da mistura de regioisómeros resultante em dioxano (1 ml) com HC1 4 N em dioxano (0,5 ml) à temperatura ambiente durante 20 min. A remoção do solvente por evaporação rotativa deixou um resíduo, que foi recristalizado a partir de isopropanol-éter para dar o produto como uma espuma amarelada (GC: 86% de pureza, 2 isómeros 61% e 25%, respectivamente).
Exemplo 4 O Exemplo N.° 4 é o par de regioisómeros, dicloridrato de 3-(5-fenoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno e dicloridrato de 3-(5-fenoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-eno, que foram preparados de acordo com as técnicas seguintes:
Dicloridrato de 3-(5-fenoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo-[3.2.1]oct-2-eno e dicloridrato de 3-(5-fenoxi-3- piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno: A uma solução de uma mistura de 3-trifluoro-metanossulfoniloxi-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-6-carboxilato de t-butilo e 3-trifluorometanossulfoniloxi-6-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de t-butilo (144 mg, 0,40 mmol) em dimetoxietano (2 ml) adicionou-se uma solução saturada de carbonato de sódio (0,5 ml), cloreto de lítio (50 mg, 1,2 mmol) e ácido 5-fenoxi-3-piridinilborónico (128 mg, 0,60 mmol). Evacuou-se o vaso reaccional sob vácuo elevado e encheu-se com azoto três vezes, depois adicionou-se catalisador de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (50 mg). Agitou-se a mistura reaccional vigorosamente e aqueceu-se sob refluxo durante 2,5 h. Diluiu-se a mistura escura com acetato de etilo (20 ml) e filtrou-se através de um leito de Celite para uma solução de hidróxido de amónio aq. a 50% (20 ml). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 χ 15 ml) e depois lavaram-se os extractos orgânicos combinados com 73 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ salmoura (2 χ 15 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. A concentração por evaporação rotativa deu um óleo escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo (0-30% de acetato de etilo) como eluente, para proporcionar o produto como um óleo castanho. Tratou-se uma solução do par de regioisómeros resultante em dioxano (1 ml) com HC1 4 N em dioxano (0,5 ml) à temperatura ambiente durante 20 min. A remoção do solvente por evaporação rotativa deixou um resíduo, que foi recristalizado a partir de isopropanol/éter para dar uma mistura do par de regioisómeros desejado (32 mg) como uma espuma amarelada.
Exemplo 5 O Exemplo N.° 5 é o par de isómeros 6-metil-3-(3- piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno e 6-metil-3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, que foram preparados de acordo com as técnicas seguintes: 6-metil-3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno e 6-metil-3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno: A uma suspensão de uma mistura de dicloridrato de 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno e dicloridrato de 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (50 mg, 0,18 mmol) em dicloroetano (3 ml) adicionou-se formaldeído aquoso a 40% (75 mg, 1 mmol), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (215 mg, 1 mmol). Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois concentrou-se por evaporação rotativa. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e adicionou-se bicarbonato de sódio saturado. Separaram-se as fases e lavaram-se os extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se por evaporação rotativa. Filtrou-se o resíduo através de um leito de sílica, por eluição com metanol/diclorometano (10% de metanol com 1% de hidróxido de amónio), para dar uma mistura do par de regioisómeros desejado (15 mg) como um óleo amarelado.
Exemplo 6 O Exemplo N.° 6 é o par de isómeros dicloridrato de 3-(5-fenil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno e dicloridrato de 3-(5-fenil-3-piridinil)-6-azabiciclo- 74 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ [3.2.1]oct-3-eno, que foram preparados de acordo com as técnicas seguintes:
Dicloridrato de 3-(5-fenil-3-piridinil)-6-azabiciclo-[3.2.l]oct-2-eno e dicloridrato de 3-(5-fenil-3- piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno: A uma solução de uma mistura de 3-trifluoro-metanossulfoniloxi-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-6-carboxilato de t-butilo e 3-trifluorometanossulfoniloxi-6-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de t-butilo (72 mg, 0,2 mmol) em dimetoxietano (1 ml) adicionou-se uma solução saturada de carbonato de sódio (0,3 ml), cloreto de litio (25 mg, 0,6 mmol) e ácido 5-fenil-3-piridinilborónico (60 mg, 0,3 mmol). Evacuou-se o vaso reaccional sob vácuo elevado e encheu-se com azoto três vezes, depois adicionou-se catalisador de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (23 mg). Agitou-se a mistura reaccional vigorosamente e aqueceu-se sob refluxo durante 2,5 h. Diluiu-se a mistura escura com acetato de etilo (20 ml) e filtrou-se através de um leito de Celite para uma solução de hidróxido de amónio aq. a 50% (20 ml). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 χ 15 ml) e depois lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (2 χ 15 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. A concentração por evaporação rotativa deu um óleo escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo (0-30% de acetato de etilo) como eluente, para proporcionar o produto como um óleo castanho. Tratou-se uma solução do par de regioisómeros resultante em dioxano (1 ml) com HC1 4 N em dioxano (0,5 ml) à temperatura ambiente durante 20 min. A remoção do solvente por evaporação rotativa deixou um resíduo, que foi recristalizado a partir de isopropanol/éter para dar uma mistura do par de regioisómeros desejado (11 mg) como uma espuma amarelada.
Exemplo 7 O Exemplo N.° 7 é o par de isómeros dicloridrato de 3-(5-isopropoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno e dicloridrato de 3-(5-isopropoxi-3-piridinil)-6- azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, que foram preparados de acordo com as técnicas seguintes: 75 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Dicloridrato de 3-(5-isopropoxi-3-piridinil)-6- azabiciclo[3.2.l]oct-2-eno e dicloridrato de 3-(5- isopropoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno: A uma solução de uma mistura de 3-trifluoro- me tanossulfoniloxi-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-6-carboxilato de t-butilo e 3-trifluorometanossulfoniloxi-6-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de t-butilo (120 mg, 0,336 mmol) em dimetoxietano (2 ml) adicionou-se a solução saturada de carbonato de sódio (0,5 ml), cloreto de litio (42 mg, 1 mmol) e ácido 5-isopropoxi-3- piridinilborónico (130 mg, 0,5 mmol). Evacuou-se o vaso reaccional sob vácuo elevado e encheu-se com azoto três vezes, depois adicionou-se catalisador de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (20 mg). Agitou-se a mistura reaccional vigorosamente e aqueceu-se sob refluxo durante 2,5 h. Diluiu-se a mistura escura com acetato de etilo (20 ml) e filtrou-se através de um leito de Celite para uma solução de hidróxido de amónio aq. a 50% (20 ml) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 χ 15 ml) e depois lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (2 χ 15 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. A concentração por evaporação rotativa deu um óleo escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo (0-30% de acetato de etilo) como eluente, para proporcionar o produto como um óleo castanho. Tratou-se uma solução dos regioisómeros resultantes em dioxano (1 ml) com HC1 4 N em dioxano (0,5 ml) à temperatura ambiente durante 20 min. A remoção do solvente por evaporação rotativa deixou um resíduo, que foi recristalizado a partir de isopropanol/éter para dar uma mistura do par de regioisómeros desejado (35 mg) como uma espuma amarela.
Exemplo 8 O Exemplo N.° 8 é o dicloridrato de 4-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 6-benzil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona: A uma solução de N-benzil-5-hidroxiciclo-hex-3-enocarboxamida (3,0 g, 13 mmol) em clorofórmio (10 ml) 76 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (5,0 ml, 68 mmol). A mistura ficou cor-de-laranja e espumou vigorosamente, e depois desmaiou gradualmente até uma solução quase incolor durante um período de 30 min. Tratou-se a mistura cuidadosamente com água e, quando a formação de espuma parou, transferiu-se para uma ampola de decantação. Lavou-se a fase de clorofórmio com água, salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se até um sólido amarelado. Dissolveu-se o produto em bruto em THF (20 ml) e adicionou-se a uma solução de t-butóxido de potássio (1,8 g, 15 mmol) em THF (30 ml) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se por evaporação rotativa até um óleo amarelo de cheiro acre (200 mg) . A purificação por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo (20-50% de acetato de etilo) como eluente, deu a lactama limpa como um óleo amarelado (1,4 g, 51%). 8-benzil-3-oxa-8-azatriciclo[4.2.1.02,4]nonan-7-ona: A uma solução de 6-benzil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona (1,0 g, 4,7 mmol) em clorofórmio (50 ml) arrefecida num banho de gelo adicionou-se ácido meta-cloroperbenzóico (1,22 g, 7,0 mmol) em 3 porções durante 5 min. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Tratou-se a solução limpida resultante cuidadosamente com solução aquosa diluída de tiossulfato de sódio, para reduzir qualquer excesso de ácido meta-cloroperbenzóico, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura, e secou-se sobre sulfato de sódio. Removeu-se o solvente por evaporação rotativa para dar o epóxido como um óleo viscoso, que solidificou após um breve repouso. Este foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 6-benzil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-4-ol: A uma suspensão de alumino-hidreto de lítio (185 mg, 4,87 mmol) em THF (50 ml) arrefecida a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução de 8-benzil-3-oxa-8-
azatriciclo [4.2.1. O2'4] nonan-7-ona (1,15 g, 5,02 mmol) em THF 77 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ (5 ml). Deixou-se a mistura reaccional agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois arrefeceu-se num banho de gelo e diluiu-se com éter (50 ml) . Extinguiu-se a mistura reaccional cuidadosamente com água (0,2 ml), hidróxido de sódio 1 M (0,3 ml) e água (0,2 ml), sucessivamente. Após agitação durante 1 h, filtrou-se a suspensão e concentrou-se o filtrado por evaporação rotativa para dar o aminoálcool como um óleo viscoso amarelo (0,90 g, 83%) . 4-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de t-butilo: A uma solução de 6-benzil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-4-ol (0,90 g, 4,2 mmol) em metanol (50 ml) adicionou-se 10% de Pd/C (200 mg) e algumas gotas de HC1 12 N. Submeteu-se a mistura a hidrogenólise durante 48 h (45 psi de hidrogénio) num equipamento de Parr. Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se o filtrado por evaporação rotativa para produzir um óleo amarelo pegajoso, que foi depois suspenso em diclorometano (25 ml) e arrefecido num banho de gelo. Adicionou-se trietilamina (1,4 ml, 10 mmol), seguida de dicarbonato de di-t-butilo (1,09 g, 5,00 mmol), e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Lavou-se a mistura reaccional com água, HC1 1 N e salmoura (2 χ 15 ml cada), secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se por evaporação rotativa até um sólido pegajoso. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo (0-50% de acetato de etilo) como eluente, para dar o álcool como um sólido branco (400 mg, 43%) . 4-oxo-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de t-butilo: A uma solução de 4-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de t-butilo (800 mg, 3,52 mmol) em diclorometano seco (75 ml) adicionou-se Celite (2 g), acetato de sódio (0,82 g, 10 mmol) e clorocromato de piridinio (1,1 g, 5,1 mmol). Agitou-se a mistura sob azoto durante 66 h. Diluiu-se a suspensão escura com éter (50 ml) e filtrou-se através de um leito de sílica gel para dar uma solução castanho-clara. A remoção do solvente por evaporação rotativa e a purificação do resíduo por cromatografia de coluna, 78 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ utilizando um gradiente de metanol/diclorometano (0-10% metanol) como eluente, deu a cetona como um óleo amarelado (770 mg, 96%) . 4-trifluorometanossulfoniloxi-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3- eno-6-carboxilato de t-butilo: A uma solução de di-isopropilamina (0,42 ml, 3,0 mmol) em THF seco (20 ml) adicionou-se n-butil-litio 2,5 M (1,2 ml, 3,0 mmol) gota a gota a -78°C. Após 15 min, adicionou-se gota a gota 4-oxo-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de t-butilo em THF (5 ml) . Agitou-se a mistura reaccional alaranjada a -78°C durante 45 min, e depois tratou-se com 2-[Ν,Ν-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (0,82 g, 2,1 mmol) numa porção. Deixou-se a mistura reaccional aquecer lentamente até -10°C durante 1,5 h. Extinguiu-se a mistura reaccional pela adição de solução saturada de cloreto de amónio (10 ml) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 χ 15 ml) e lavaram-se os extractos combinados com HC1 1 N, solução de hidróxido de potássio a 10% e salmoura (2 χ 10 ml cada) em sucessão. Filtraram-se os extractos secos e concentraram-se por evaporação rotativa, e purificou-se o residuo por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo (0-50% de acetato de etilo) como eluente, para dar o triflato como um óleo amarelo (400 mg, 56%).
Dicloridrato de 4-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-eno: A uma solução de 4-trifluorometanossulfoniloxi-6- azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de t-butilo (100 mg, 0,28 mmol) em dimetoxietano (2 ml) adicionou-se uma solução saturada de carbonato de sódio (0,5 ml), cloreto de litio (36 mg, 0,84 mmol) e éster ciclico de 1,3-propanodiol de ácido 3-piridinilborónico (68 mg, 0,42 mmol). Evacuou-se a mistura reaccional sob vácuo elevado e encheu-se com azoto três vezes, e depois adicionou-se catalisador de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (20 mg). Agitou-se a mistura reaccional vigorosamente e aqueceu-se sob refluxo durante 0,5 h. Diluiu-se a mistura escura com acetato de etilo (20 ml) e filtrou-se através de um leito de Celite para uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 50% (10 ml). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 χ 15 ml), 79 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (2 x 15 ml), e secou-se sobre sulfato de magnésio. A concentração por evaporação rotativa deu um óleo escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo como eluente (0-30% de acetato de etilo), para proporcionar o produto como um óleo incolor (60 mg, 75%) . Tratou-se uma solução do óleo em dioxano (1 ml) com HC1 4 N em dioxano (0,5 ml) à temperatura ambiente durante 20 min. A remoção do solvente por evaporação rotativa deixou um resíduo, que foi recristalizado a partir de isopropanol/éter para dar o sal de dicloridrato como um pó amarelado (34 mg, 63%).
Exemplo 9 O Exemplo N.° 9 é o dicloridrato de 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 2-clorobiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonitrilo: A uma solução de 2-cloroacrilonitrilo (50,0 g, 571 mmol) em tolueno (150 ml) adicionou-se lentamente ciclopentadieno (37,7 g, 571 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 60 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Concentrou-se depois a mistura reaccional por evaporação rotativa para remover a maioria do tolueno. Purificou-se o composto por destilação sob vácuo (100-150°C, 15 mm Hg) para proporcionar o nitrilo como um sólido branco (49,7 g, 56,5%).
Biciclo[2.2.1]hept-5-en-l-ona: A uma solução agitada de hidróxido de potássio (85 g) em água (30 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de 2-clorobiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonitrilo em DMSO (450 ml). A mistura reaccional ficou vermelha à medida que se adicionava o nitrilo. Agitou-se a mistura durante 48 h.
Adicionou-se água (500 ml) e removeu-se depois por destilação (70-100°C, 15 mm Hg) que arrastou a acetona.
Realizou-se esta destilação de vapor uma segunda vez (outros 500 ml de água). Combinaram-se as fracções destiladas, extraiu-se com dietiléter (3 χ 200 ml), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Destilou-se 80
ΕΡ 1 678 172/PT este composto uma vez mais (90°C, 15 mm Hg) para produzir a cetona como um óleo incolor límpido (26,6 g, 76%).
Etilenocetal de biciclo[2.2.l]hept-5-en-2-ona: A uma solução agitada de biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ona (14,6 g, 135 mmol) em benzeno (250 ml) adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (2,59 g, 13,6 mmol) e etilenoglicol (15,1 g, 271 mmol). Levou-se depois a mistura ao refluxo durante 60 h sob azoto utilizando uma ratoeira de Dean Stark. Após se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, agitou-se com bicarbonato de sódio saturado (100 ml) durante 30 min. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (1 χ 100 ml). Combinaram-se depois as extracções orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para produzir o cetal como um óleo incolor limpido (18,1 g, 88,1 %). 6.8- bis(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4.4]nonano:
Submeteu-se uma solução de etilenocetal de biciclo [2.2.1]hept-5-en-2-ona (7,04 g, 46,3 mmol) em 30% de metanol/diclorometano (200 ml) a ozonólise durante 45 min (10 min após a mistura reaccional ter mudado para azul) a -78°C. Fez-se depois passar azoto gasoso através da solução até esta ficar de novo límpida. Neste momento, adicionou-se boro-hidreto de sódio (5,25 g, 139 mmol) numa porção. Deixou-se depois a mistura reaccional atingir lentamente a temperatura ambiente com agitação sob azoto. Após 18 h concentrou-se a mistura reaccional por evaporação rotativa. Depois adicionou-se cloreto de amónio saturado (25 ml), e extraiu-se a solução com clorofórmio (5 χ 75 ml) . Combinaram-se os extractos orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para produzir o diol como um óleo incolor limpido (5,66 g, 65,1%). 6.8- bis(metilsulfoniloximetil)-1,4-dioxaespiro[4.4]nonano:
Dissolveu-se 6,8-bis(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro- [4.4]nonano (8,18 g, 43,5 mmol) em diclorometano (200 ml) e arrefeceu-se a 0°C. À solução arrefecida adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (0,53 g, 4,4 mmol) e trietilamina destilada (18,2 ml, 131 mmol). Depois adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (7,41 ml, 11,0 g, 95,7 mmol) gota a gota 81 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ através de seringa durante 10 min e deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h sob azoto. Extinguiu-se a mistura reaccional com bicarbonato de sódio saturado (25 ml) e agitou-se durante 30 min. Após agitação, separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (2 χ 50 ml) . Combinaram-se os extractos orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para produzir um óleo castanho avermelhado (14,9, 99,4%).
Etilenocetal de 3-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ona:
Suspendeu-se 6,8-bis(metanossulfoniloximetil)-1,4- dioxaespiro[4.4]nonano (14,90 g, 43,3 mmol) em amónia aquosa (35%, 150 ml) e aqueceu-se durante 18 h a 60°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se por evaporação rotativa. Tratou-se o resíduo com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e extraiu-se com clorofórmio (3 χ 50 ml) . Combinaram-se os extractos orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para produzir um óleo castanho (7,69 g, 100%).
Etilenocetal de 6-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato de etilo:
Dissolveu-se etilenocetal de 3-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ona (7,69 g, 45,5 mmol) em diclorometano (200 ml) e arrefeceu-se até 0°C. A esta solução adicionou-se trietilamina (6,34 ml, 91,0 mmol), e depois cloroformato de etilo (4,02 ml, 50,1 mmol) gota a gota. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e separou-se a fase orgânica. Saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e extraiu-se com diclorometano (1 χ 100 ml) . Combinaram-se depois os extractos orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Destilou-se depois o residuo castanho em bruto num equipamento Kugelrohr (0,2 mm Hg, temperatura desconhecida) para produzir um óleo castanho-escuro, límpido (6,72 g, 61,3%). 6-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo:
Adicionou-se uma solução de ácido sulfúrico aquoso a 2% (100 ml) a etilenocetal de 6-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octano- 82 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 3-carboxilato de etilo (6,72 g, 27,9 mmol) e deixou-se a mistura agitar durante 1 h. Extraiu-se depois a mistura com acetato de etilo (2 χ 100 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre carbonato de potássio, filtrou-se, concentrou-se por evaporação rotativa e depois destilou-se num equipamento Kugelrohr (0,2 mm Hg, 132-162°C) para produzir um óleo incolor límpido (3,49 g, 64%). 6-hidroxi-6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato de etilo: A uma solução de 3-bromopiridina (1,04 g, 6,58 mmol) em dietiléter seco (20 ml) a -78°C adicionou-se n-butil-lítio 2,5 M (2,63 ml, 6,6 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 min sob azoto. Transferiu-se depois a solução de piridinil-lítio, lentamente por cânula, para uma solução de 6-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo (1,00 g, 5,07 mmol) em THF (10 ml) a -78°C. Agitou-se a mistura reaccional 4 h a -78°C e depois extinguiu-se com cloreto de amónio aquoso saturado (10 ml). Extraiu-se depois a mistura reaccional com clorofórmio (3 χ 25 ml), secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. Removeu-se a piridina em excesso por evaporação rotativa azeotrópica repetida com tolueno para produzir o produto desejado (1,20 g, 86%). 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno: A 6-hidroxi-6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo (1,10 g, 4,0 mmol) adicionou-se cloreto de tionilo (5 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 h sob azoto. Removeu-se o cloreto de tionilo por evaporação rotativa azeotrópica com tolueno para dar um óleo castanho-escuro, que foi suspenso numa solução a 20% de hidróxido de potássio em etanol (10 ml) e levado ao refluxo durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se por evaporação rotativa. Depois adicionou-se solução saturada de cloreto de sódio (10 ml). Filtrou-se a mistura. Lavaram-se os sólidos recolhidos com clorofórmio (25 ml) e extraiu-se o filtrado com clorofórmio (3 χ 25 ml). Secaram-se os extractos de clorofórmio combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se por evaporação rotativa e destilou-se num equipamento Kugelrohr para produzir um óleo castanho-claro (350 mg, 47%). 83 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Dicloridrato de 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.l]oct- 6-eno:
Dissolveu-se 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno (190 mg, 1,0 mmol) em etanol (5 ml) e adicionou-se HCl 12 N (2 ml) . Sonicou-se a solução durante 3 min, e depois concentrou-se por evaporação rotativa azeotrópica com etanol (3x5 ml) para produzir a sólido fofo. Depois, dissolveu-se o sal em isopropanol quente (2 ml) e adicionou-se dietiléter até se formar uma solução leitosa. O arrefecimento no congelador produziu um sólido castanho-claro. Filtrou-se o sólido, lavou-se com dietiléter e secou-se sob vácuo elevado para produzir dicloridrato de 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno (230 mg, 87%, p.f. 192-195°C).
Exemplo 10 O Exemplo N.° 10 é o dicloridrato de 3-metil-6-(3- piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes:
Dicloridrato de 3-metil-6-(3-piridinil)-3-azabiciclo- [3.2.1]oct-6-eno:
Adicionaram-se ácido fórmico (98%, 5 ml) e formaldeido (aquoso a 37%, 1 ml) a 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo- [3.2.1]oct-6-eno (38 mg, 0,2 mmol) e levou-se a solução ao refluxo durante 1 h sob azoto. Concentrou-se depois a mistura reaccional por evaporação rotativa, e converteu-se o residuo numa base livre com solução saturada de bicarbonato (10 ml) e extraiu-se com clorofórmio (4x5 ml). Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. Purificou-se o residuo por destilação de Kugelrohr. Formou-se o sal de cloridrato por adição de HCl 12 N a uma solução do composto em etanol (10 ml), seguida por evaporação rotativa azeotrópica com etanol (3x5 ml) para produzir uma espuma branca leve (44,4 mg, 79%).
Exemplo 11 O Exemplo N.° 11 é o dicloridrato de 7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 84 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 5-oxociclo-hexano-l,3-dicarboxilato de dimetilo: A uma suspensão de ácido 5-metoxi-isoftálico (20,00 g, 102,0 mmol) em metanol anidro (75 ml) adicionou-se amoníaco anidro (750 ml) (liquefez-se o amoníaco gasoso a -78°C directamente para dentro do balão). Cortou-se sódio metálico (6,8 g, 0,30 mol) em pequenos pedaços e adicionou-se cuidadosamente ao balão durante uma hora. A solução alterou-se de cor-de-rosa para uma cor castanho-amarelada durante o curso de adição do sódio. Após agitação durante lha -78°C, adicionou-se cloreto de amónio sólido (50 g) . Aqueceu-se depois a mistura à temperatura ambiente durante um período de 1 h. Diminuiu-se depois o pH da mistura reaccional até 2 com HC1 concentrado. Adicionou-se cloreto de amónio aquoso saturado (100 ml) e extraiu-se a mistura reaccional com dietiléter (6 χ 50 ml) . Secaram-se os extractos de éter combinados sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. Dissolveu-se o residuo em DMF (30 ml), tratou-se com K2C03 (24,0 g, 174 mmol) e agitou-se durante 1 h. Adicionou-se iodeto de metilo (26,69 g, 173,9 mmol) numa porção e agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se depois salmoura (30 ml) e extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (4 χ 50 ml) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. Dissolveu-se o resíduo líquido viscoso em hexanos, a partir do qual se separou o cetodiéster como cristais incolores límpidos (6,5 g, 32% de rendimento). 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-7,9-dicarboxilato de dimetilo: A uma solução de 5-oxociclo-hexano-l,3-dicarboxilato dimetilo (6,0 g, 28 mmol) em tolueno (50 ml) adicionou-se etilenoglicol (3,73 g, 56,6 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (65 mg). Levou-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro, utilizando uma ratoeira de Dean-Stark para remover a água em excesso. Processou-se a mistura reaccional por remoção do tolueno por evaporação rotativa, adição de salmoura (10 ml) e extracção com acetato de etilo (3 χ 40 ml) . Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa para dar o produto desejado como um líquido incolor espesso (6,0 g, 82%). 85 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 7.9- bis(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano: A uma solução de 1,4-dioxaespiro[4.5]decano-7, 9-dicarboxilato de dimetilo (6,0 g, 23 mmol) em THF seco a 0°C adicionou-se alumino-hidreto de litio (4,67 g, 68,7 mmol) sob árgon. Levou-se depois a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 0°C e adicionou-se dietiléter (100 ml) seguido pela adição gota a gota de NaOH 5 N até o alumino-hidreto de litio cinzento estar convertido num sólido branco. Filtrou-se depois a mistura reaccional através de um leito de Celite, que foi depois lavado com dietiléter (100 ml). Secaram-se os filtrados combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa para dar o álcool como um liquido incolor viscoso (6,3 g, 93%). 7.9- bis(metilsulfoniloximetil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano: A uma solução de 7,9-bis(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro-[4.5]decano (6,3 g, 21 mmol) em diclorometano seco (100 ml) com trietilamina (8,90 ml, 63,8 mmol) adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (4,11 ml, 53,2 mmol) gota a gota a 0°C. Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Extinguiu-se a mistura reaccional com bicarbonato de sódio saturado (50 ml) e deixou-se agitar durante 15 min. Após separação, extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (1 χ 50 ml) . Secaram-se os extractos combinados sobre carbonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se para dar um liquido castanho-escuro (7,3 g, 97%) .
Etilenocetal de 3-aza-7-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de etilo: A uma suspensão de 7,9-bis(metilsulfoniloximetil)-1,4-dioxaespiro [4.5] decano (7,3 g, 20 mmol) em nh4OH a 30% (50 ml) adicionou-se iodeto de cobre(I) (20 mg). Aqueceu-se depois a mistura reaccional ao refluxo durante 18 h. Após se concentrar a mistura reaccional por evaporação rotativa, adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml), seguida por cloroformato de etilo (3,88 ml, 40,6 mmol). Agitou-se depois esta mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente sob azoto. Depois extraiu-se esta com acetato de etilo (4 χ 40 ml). Combinaram-se estes extractos, 86 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ secou-se sobre carbonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa para dar um liquido castanho-claro (4,5 g, 90%). 7-oxo-3-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de etilo:
Combinou-se etilenocetal de 7-oxo-3-azabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato de etilo (4,40 g, 17,2 mmol) com H2S04 aquoso a 2% (50 ml) e agitou-se durante 4 h. Depois, extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (4 χ 30 ml) . Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa para produzir um óleo amarelo-claro (3,20 g, 88,1%). 7-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-azabiciclo[3.3.l]non-6- eno-3-carboxilato de etilo:
Formou-se di-isopropilamida de litio (LDA) a -78°C por adição de n-butil-litio 2,5 M (3,3 ml, 8,2 mmol) a di-isopropilamina (1,16 ml, 8,28 mmol) em THF (100 ml), seguindo-se agitação durante 30 min sob azoto. Transferiu-se depois a LDA, por cânula, para uma solução agitada de 7-oxo-3-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de etilo (1,16 g, 5,49 mmol) em THF (50 ml) a -78°C. Deixou-se a solução aquecer até -40°C durante 45 min, após o que se adicionou 2-[N,N-bis(trifluorornetilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (4,32 g, 11,0 mmol) numa porção. Deixou-se a mistura reaccional agitar e aquecer a 0°C durante 2 h, após o que se extinguiu com solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com éter (2 x 25 ml). Lavaram-se depois os extractos orgânicos combinados com HC1 1 N (100 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura (1 χ 50 ml cada), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. Purificou-se depois o resíduo por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo (20-40% de acetato de etilo) como eluente, para obter um óleo amarelo-claro (1,31 g, 69,7%). 7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.l]non-6-eno-3- carboxilato de etilo: A uma solução de 7-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo (0,34 g, 87 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 1,0 mmol) em dimetoxietano (8 ml) adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio (2,5 ml), cloreto de litio (127 mg, 3,0 mmol) e ácido piridinilborónico (123 mg, 1,00 mmol). Alternativamente evacuou-se o balão e encheu-se com árgon três vezes. Depois, adicionou-se tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (23 mg, 0,02 mmol) e realizou-se uma vez mais o procedimento de evacuação/enchimento. Depois selou-se o balão sob árgon e aqueceu-se a mistura reaccional agitada a 95°C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e depois diluiu-se com éter (10 ml) e filtrou-se através de um leito de Celite. Lavou-se a Celite com hidróxido de amónio a 30% (25 ml) e éter (50 ml) . Separaram-se os filtrados combinados em fases orgânica e aquosa, e extraiu-se a fase aquosa com éter (1 χ 25 ml) . Adicionou-se clorofórmio (20 ml) às fases orgânicas combinadas, e secou-se a mistura sobre sulfato de sódio e filtrou-se. A concentração do filtrado por evaporação rotativa, seguida por purificação do resíduo (207 mg) por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de clorofórmio/metanol (0 a 2% de metanol) como eluente, deu um óleo amarelo-claro (90 mg, 33%).
Dicloridrato de 7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non- 6-eno:
Dissolveu-se éster de etilo de ácido 7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxílico (90 mg, 0,03 mmol) em HC1 concentrado 12 N (10 ml) e levou-se ao refluxo de um dia para o outro. Concentrou-se depois a mistura reaccional por evaporação rotativa e converteu-se o resíduo numa base livre com bicarbonato de sódio saturado (—2 0 ml) . Saturou-se a mistura com cloreto de sódio saturado (~3 g) e extraiu-se com clorofórmio (3 χ 10 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna, utilizando metanol/clorofórmio (10% de metanol com 1% de hidróxido de amónio) como eluente, para produzir 26,2 mg da base livre. Adicionou-se HC1 concentrado (5 gotas) a uma solução da base livre em etanol (10 ml). Removeram-se o HC1 em excesso e a água residual por evaporação rotativa azeotrópica repetida com etanol. Dissolveu-se o sal em bruto em isopropanol quente (5 ml) e diluiu-se com dietiléter (1 ml). A solução ficou turva e deixou-se arrefecer lentamente durante 1 h. 88 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Formaram-se cristais brancos dos lados. Decantou-se o sobrenadante e lavou-se o sólido com uma solução de 20% de éter/isopropanol e secou-se numa bomba de alto vácuo. Isto deu o dicloridrato de 7-(3-piridinil)-3- azabiciclo [3.3.1] non-6-eno como um pó branco (14 mg, 16%, p.f. 219-221°C) .
Exemplo 12 O Exemplo N.° 12 é o dicloridrato de 7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes:
Dicloridrato de 7-(3-piridinil)-3-azabiciclo- [3.3.1] nonano:
Dissolveu-se dicloridrato de 7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno (17,2 mg, 0,0629 mmol) em metanol (10 ml) e adicionou-se 10% de Pd/C (5 mg). Hidrogenou-se a mistura durante 3 h utilizando um balão cheio com hidrogénio. Quando a reacção ficou completa, filtrou-se a mistura reaccional através de Celite, lavou-se com metanol e concentrou-se por evaporação rotativa até se obter um sólido castanho-claro. Dissolveu-se este em etanol (10 ml) e tratou-se com HC1 concentrado (5 gotas). Removeram-se o HC1 em excesso e a água residual por evaporação rotativa azeotrópica repetida com etanol. Isolou-se dicloridrato de 7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano como um sólido branco (18,2 mg, 100%). A GC-MS mostra uma razão de diastereómeros 85:15.
Exemplo 13 O Exemplo N.° 13 é o 3-metil-7-(3-piridinil)-3- azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes:
Dicloridrato de 3-metil-7-(3-piridinil)-3-azabiciclo- [3.3.1] non-6-eno:
Dissolveu-se dicloridrato de 7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno (90 mg, 0,33 mmol) em formaldeido aquoso a 37% (3 ml) e adicionou-se ácido fórmico a 98% (10 89 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ ml). Levou-se esta mistura ao refluxo durante 1 h. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional, concentrou-se por evaporação rotativa e tratou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) . Extraiu-se depois com clorofórmio (3 χ 15 ml), e secaram-se os extractos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. Adicionou-se HC1 concentrado (5 gotas) a uma solução da base livre em etanol (10 ml) . Removeram-se o HC1 em excesso e a água residual por evaporação rotativa azeotrópica repetida com etanol. Isolou-se o dicloridrato de 3-metil-7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno como um sólido higroscópico branco (116 mg, >100% devido ao teor de humidade).
Exemplo 14 O Exemplo N.° 14 é dicloridrato de 6-metil-4-(3- piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes:
Dicloridrato de 6-metil-4-(3-piridinil)-6-azabiciclo- [3.2.l]oct-3-eno: A uma suspensão de dicloridrato de 4-(3-piridinil)-6-azabiciclo [3.2.1] oct-3-eno (90 mg, 0,35 mmol) em 15 mL de diclorometano adicionou-se uma solução de formaldeído (aquoso a 37%, 0,15 mL, ~1,8 mmol). Com agitação vigorosa, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio sólido (300 mg, 1,4 mmol) em duas porções. Deixou-se a mistura reaccional agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Extinguiu-se a mistura reaccional pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (aquoso a 10%, aproximadamente 1 mL), e extraiu-se o todo com diclorometano (2 χ 10 mL) . Lavaram-se os extractos orgânicos sucessivamente com água e salmoura (10 mL cada), e secou-se sobre sulfato de sódio. A filtração e remoção do solvente in vácuo deram um resíduo, que foi dissolvido num pequeno volume de metanol e tratado com aproximadamente 1 mL de HC1 4 M em dioxano. Concentrou-se a solução resultante in vácuo e retomou-se o resíduo numa quantidade mínima de isopropanol quente. Após arrefecimento breve, adicionou-se éter até ao ponto de turvação e arrefeceu-se a solução lentamente até à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado sólido pegajoso que resistiu à cristalização. Removeram-se os solventes in 90 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ vacuo, deixando ο produto como uma massa gomosa higroscópica (30 mg, 32%).
Exemplo 15 O Exemplo N.° 15 é o 4-(5-metoxi-3-piridinil)-6- azabiciclo [3.2.1]oct-3-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 4-(5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno: A uma solução de 4-trifluorometanossulfoniloxi-6- azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de t-butilo (200 mg, 0,560 mmol) em dimetoxietano (4 mL) adicionou-se uma solução saturada de carbonato de sódio (1 mL), cloreto de litio (72 mg, 1,7 mmol) e ácido 5-metoxi-3-piridinilborónico (128 mg, 0,837 mmol). Evacuou-se a mistura reaccional sob vácuo elevado e encheu-se com azoto três vezes, e depois adicionou-se catalisador tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (40 mg). Agitou-se a mistura reaccional vigorosamente e aqueceu-se sob refluxo durante 45 min. Diluiu-se a mistura escura com acetato de etilo (20 mL) e filtrou-se através de um leito de Celite para hidróxido de amónio aquoso a 14% (10 mL) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 χ 15 mL), lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (2 χ 15 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A concentração por evaporação rotativa deu um óleo escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo (0-100% de acetato de etilo) como eluente, para proporcionar o produto como um óleo incolor (120 mg, 68%). Tratou-se uma solução do óleo em diclorometano (5 mL) com ácido trifluoroacético (1 mL) à temperatura ambiente durante 2 h. A remoção do solvente por evaporação rotativa deixou um resíduo, que foi tratado com algumas gotas de hidróxido de amónio concentrado. Removeu-se a água por evaporação azeotrópica com etanol (3x5 mL). Retomou-se o resíduo em diclorometano e filtrou-se através de um rolhão de algodão para dar, após concentração, um óleo amarelo (30 mg, 100%). 91 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Exemplo 16 Ο Exemplo Ν.° 16 é ο 6-metil-4-(5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 6-metil-4-(5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-eno:
Aqueceu-se uma mistura de 4-(5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (15 mg, 0,07 mmol), formaldeido aquoso (37%, 0,25 mL) e ácido fórmico a 90% (1 mL) ao refluxo durante 1-1/2 h. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e removeram-se os voláteis restantes por evaporação azeotrópica com metanol (três vezes). Tornou-se o resíduo básico com hidróxido de sódio aquoso diluído e extraiu-se com diclorometano. Secaram-se os extractos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o produto em bruto numa coluna de sílica gel, por eluição com diclorometano/metanol/hidróxido de amónio concentrado 90:10:1. A concentração de fracções seleccionadas deu o produto como um óleo (9,0 mg, 56%).
Exemplo 17 O Exemplo N.° 17 é o 4-(3-metil-5-isoxazolil)-6- azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 4-etinil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de terc-butilo: A uma solução de 4-trifluorometanossulfoniloxi-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de t-butilo (1,8 g, 5,0 mmol) em 10 mL de tolueno adicionaram-se 20 mL de trietilamina, seguida de trimetilsililacetileno (0,49 g, 5,0 mmol). Desgaseificou-se a mistura, colocou-se sob uma atmosfera de azoto e adicionaram-se iodeto de cobre (50 mg) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (100 mg). Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 16 h, depois arrefeceu-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de sílica gel, utilizando 0-50% de acetato de etilo em hexano como eluente, para dar 4-trimetilsililetinil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno- 92 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 6-carboxilato de terc-butilo (900 mg, 58,9%). Dissolveu-se este em 25 mL de metanol e tratou-se com carbonato de potássio sólido (~1 g) com agitação vigorosa. Após 4 h, concentrou-se a mistura até à secura in vacuo e cromatografou-se o resíduo em coluna de sílica gel, por eluição com hexano/acetato de etilo 2:1, para dar um óleo amarelo (300 mg, 25,8% para dois passos). 4-(3-metil-5-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-6- carboxilato de terc-butilo: A uma solução de acetaldoxima (65 mg, 1,1 mmol) em 15 mL de clorofórmio adicionaram-se 2 gotas de piridina, seguida de N-clorossuccinimida (146 mg, 1,1 mmol). Após agitar a mistura turva durante 1 h à temperatura ambiente, adicionou-se 4-etinil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-6- carboxilato de terc-butilo (233 mg, 1,00 mmol) em 2 mL de clorofórmio, seguindo-se a adição gota a gota de trietilamina (0,175 mL, 1,25 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h e depois concentrou-se até à secura sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de sílica gel, com um gradiente de hexano/acetato de etilo 2:1 até acetato de etilo/hexano 2:1, para dar primeiro material de partida recuperado, e depois 4-(3-metil-5-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 40%). 4-(3-metil-5-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno:
Tratou-se uma solução de 4-(3-metil-5-isoxazolil)-6- azabiciclo [3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,28 mmol) em 10 mL de diclorometano com ácido trifluoroacético (2 mL) com arrefecimento em banho de gelo. Após agitar durante 2 h e aquecer à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida. Tornou-se o resíduo básico com solução de hidróxido de potássio a 10% e extraiu-se com clorofórmio (2 x 10 mL) . Secaram-se os extractos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se para dar o produto desejado como um óleo viscoso (30 mg, 58%). 93 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Exemplo 18 Ο Exemplo Ν.° 18 é ο 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo- [3.3.1]non-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes:
Ciclo-hex-3-enilmetilamina: A uma suspensão agitada de alumino-hidreto de litio (3,70 g, 100 mmol) em 200 mL de THF, arrefecida num banho de gelo, adicionou-se gota a gota uma solução de ciclo-hexeno-3-carbonitrilo (10,7 g, 100 mmol) em 50 mL de THF. Após a adição estar completa, aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 14 h. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo, diluiu-se com 200 mL de éter, e extinguiu-se por adição sequencial cuidadosa de 3,7 mL de água, 5,5 mL de NaOH a 10% e 4 mL de água. Após agitação durante 1 h, filtrou-se a mistura e concentrou-se para dar o produto de amina, como um liquido incolor (10 g, 90%).
Ciclo-hex-3-en-l-ilmetilcarbamato de etilo:
Dissolveu-se ciclo-hex-3-enilmetilamina (10 g, 90 mmol) em 200 mL de diclorometano e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se trietilamina (16,8 mL, 120 mmol), seguindo-se adição gota a gota de cloroformato de etilo (10,9 g, 0,100 mol). Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois lavou-se com água, HC1 diluído, hidróxido de sódio aquoso diluído e salmoura (50 mL cada). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o carbamato em bruto (14 g, 85%). N-(hidroximetil)ciclo-hex-3-en-l-ilmetilcarbamato de etilo:
Tratou-se uma amostra de ciclo-hex-3-en-l-ilmetil-carbamato de etilo (5,1 g, 28 mmol) em 500 mL de THF com paraformaldeido (16,7 g, 560 mmol), carbonato de potássio (7,8 g, 56 mmol) e carbonato de césio (1,8 g, 5,6 mmol). Agitou-se a mistura vigorosamente e aqueceu-se sob refluxo durante 4 h. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de sílica gel, utilizando hexano/acetato 94 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ de etilo 3:1 como eluente, para dar um óleo incolor (3,6 g, 61%) . 3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo: A uma solução agitada de N-(hidroximetil)ciclo-hex-3-en-l-ilmetilcarbamato de etilo (213 mg, 1,00 mmol) em 15 mL de diclorometano, arrefecida num banho de gelo, adicionou-se gota a gota eterato de trifluoreto de boro (0,19 mL, 1,5 mmol). A mistura reaccional inicialmente turva ficou gradualmente límpida. Após ficar homogénea, aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1,5 h. Extinguiu-se a mistura reaccional por adição sequencial de 5 mL de água e 5 mL de solução de KOH a 10%. Extraiu-se a mistura com diclorometano (2 χ 20 mL), e lavaram-se os extractos combinados com salmoura (25 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de sílica gel com hexano/acetato de etilo 2:1 para dar o produto como um óleo incolor (145 mg, 74%). 6-hidroxi-3-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de etilo:
Arrefeceu-se uma solução de 3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo (2,50 g, 12,8 mmol) em 75 mL de THF num banho de gelo e adicionou-se gota a gota borano-THF (1 M em THF, 19 mL, 19 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a cerca de 10°C durante 3,5 h, depois arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se gota a gota uma solução de hidróxido de sódio (2,4 g, 60 mmol) em 10 mL água, seguida de imediato por 50 mL adicionais de THF e 10 mL de água. Adicionou-se depois peróxido de hidrogénio (aquoso a 30%, 8,5 g, 75 mmol) e agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura com éter (2 x 50 mL) e lavaram-se os extractos combinados com água e salmoura (25 mL cada). A secagem sobre sulfato de magnésio anidro, seguida por filtração e concentração sob pressão reduzida, deu o produto como um óleo viscoso incolor (2,2 g, 80%). 6-oxo-3-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de etilo:
Arrefeceu-se uma solução de cloreto de oxalilo (1,31 mL, 15 mmol) em 50 mL de diclorometano num banho de acetona- 95 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ gelo seco, e adicionou-se gota a gota DMSO (1,4 mL, 20 mmol) durante 5 min. Após 10 min, adicionou-se 6-hidroxi-3-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de etilo (2,2 g, 10 mmol) em 10 mL de diclorometano durante 5 min. Agitou-se a mistura durante 20 min e depois adicionou-se lentamente trietilamina (6,3 mL, 45 mmol). Agitou-se a mistura durante 1,5 h, aquecendo gradualmente até -10°C. Extinguiu-se a mistura reaccional por adição de água (25 mL) . Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura (25 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo. Cromatografou-se este numa coluna de sílica gel, com 2% de metanol em diclorometano, para dar a cetona desejada (1,0 g, 45%). A cromatografia proporcionou também uma amostra da cetona isomérica, 7-oxo-3-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de etilo, e algum material de partida de álcool não reagido. 6-trifluorometanossulfoniloxi-3-azabiciclo[3.3.1]non-6- eno-3-carboxilato de etilo:
Gerou-se uma solução de LDA por adição de n-butil-lítio (2,5 M, 2,4 mL, 6,0 mmol) a uma solução de di-isopropilamina (0,84 mL, 6,0 mmol) em 30 mL de THF a 0°C. Adicionou-se depois gota a gota uma solução de 6-oxo-3- azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de etilo (633 mg, 3,00 mmol) em 5 mL de THF, a -78°C, à LDA. Após agitar 45 min e aquecer a -30°C, arrefeceu-se de novo a solução até -78°C e tratou-se com 2-[Ν,Ν-bis(trifluorometanossulfonil)amino]-5-cloropiridina (1,77 g, 4,50 mmol). Agitou-se a mistura reaccional castanho-escura durante 3 h, aquecendo lentamente até à temperatura ambiente, e extinguiu-se pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a mistura com éter (2 χ 50 mL), e lavaram-se os extractos de éter com uma solução de carbonato de sódio diluída, água e salmoura (50 mL cada). Secou-se depois a solução de éter sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o produto em bruto resultante em coluna de sílica gel, com um gradiente de 0-5% de metanol em diclorometano, para dar triflato de enol desejado (0,32 g, 31%). 96 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3. l]non-6-eno-3- carboxilato de etilo:
Desgaseificou-se uma mistura de 6-trifluoro- me tanossulfoniloxi-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo (270 mg, 0,790 mmol) em 6 mL de dimetoxietano, 1,5 mL de solução saturada de carbonato de sódio, ácido 3-piridinaborónico (146 mg, 1,20 mmol) e cloreto de litio (99 mg, 2,37 mmol), e colocou-se sob uma atmosfera de árgon (purga de 5 min). Adicionou-se tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (60 mg) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 h. Arrefeceu-se depois e filtrou-se através de um leito de silica gel, por eluição com acetato de etilo. A concentração do filtrado e a cromatografia em coluna do residuo, com um gradiente de 0-5% de metanol em diclorometano, deu um óleo amarelo (130 mg, 60%). 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.l]non-6-eno:
Aqueceu-se uma mistura de 6-(3-piridinil)-3-azabiciclo [3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,370 mmol) e 1,5 mL de HC1 concentrado sob refluxo durante 16 h. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e tornou-se básica por adição de hidróxido de sódio aquoso 5 M. Extraiu-se a suspensão com clorofórmio (3x5 mL) e secaram-se os extractos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Filtrou-se o resíduo através de um leito de sílica gel, por eluição com 90:10:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amónio concentrado, para dar o produto como um óleo (11 mg, 15%).
Exemplo 19 O Exemplo 19 é o hemigalactarato de 7-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes:
Hemigalactarato de 7-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno: A uma solução de 7-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo (0,12 g, 0,35 mmol) em dimetoxietano (3 mL) adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio (1 mL), cloreto de litio (0,04 97
ΕΡ 1 678 172/PT g, 0,9 mmol) e ácido 5-isopropoxi-3-piridinilborónico (0,12 g, 0,66 mmol). Evacuou-se e encheu-se o balão alternadamente três vezes com árgon. Adicionou-se tetraquis- (trifenilfosfina)paládio(0) (0,01 g, 0,01 mmol), e realizou-se uma vez mais a evacuação e o enchimento com árgon. Selou-se o balão sob árgon e aqueceu-se a mistura reaccional agitada a 95°C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (10 mL) e extraiu-se com clorofórmio (3x5 mL). Secaram-se os extractos de clorofórmio sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. A concentração do filtrado por evaporação rotativa, seguida por purificação do residuo por cromatografia de coluna em sílica gel, utilizando um gradiente de 0-2% de metanol em clorofórmio como eluente, deu 0,16 g de um óleo amarelo-claro. Dissolveu-se este em etanol (20 mL) e adicionou-se a uma solução aquosa agitada de KOH a 50% (10 mL) . Levou-se depois a mistura ao refluxo durante 6 dias. Evaporou-se o etanol e adicionou-se salmoura (20 mL) ao resíduo. Tomaram-se então três extractos de clorofórmio (15 mL cada), secou-se (Na2SC>4) e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de sílica gel, utilizando um gradiente de 0-1% de hidróxido de amónio concentrado em clorofórmio/metanol 85:15, para produzir a base livre (36,1 mg, 0,14 mmol). Dissolveu-se esta em 5 mL de isopropanol, a que se adicionou depois ácido galactárico (20 mg, 0,095 mmol). Aqueceu-se e agitou-se a suspensão turva enquanto se adicionava água gota a gota à suspensão. Quando a solução ficou límpida, filtrou-se a quente e depois arrefeceu-se lentamente até temperatura ambiente e armazenou-se de um dia para o outro. Quando não ocorreu qualquer cristalização, concentrou-se a solução a 2,5 mL e manteve-se a 0°C durante 3 horas. Recolheu-se o precipitado branco por filtração com aspiração e lavou-se com isopropanol frio. Após secagem sob vácuo elevado (temperatura ambiente, 6 h) permaneceram 4,8 mg (9,4%) de hemigalactarato de 7-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno (p.f. 172°C).
Exemplo 20 O Exemplo 20 é o hemigalactarato de 7-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 98 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 7-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.l]non-6-eno-3- carboxilato de etilo: A uma solução de 7-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo (0,12 g, 0,35 mmol) em dimetoxietano (3 mL) adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio (1 mL), cloreto de lítio (0,04 g, 0,9 mmol) e ácido 5-fenil-3-piridinilborónico (0,12 g, 0,7 mmol). Evacuou-se e encheu-se o balão alternadamente três vezes com árgon. Adicionou-se depois tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (0,01 g, 0,01 mmol), e realizou- se uma vez mais a evacuação e o enchimento com árgon. Selou-se depois o balão sob árgon e aqueceu-se a mistura reaccional agitada a 95°C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (10 mL) e extraiu-se com clorofórmio (3x5 mL) . Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio e filtrou-se. A concentração do filtrado por evaporação rotativa, seguida por purificação do resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel, utilizando um gradiente de clorofórmio/metanol (0-2% metanol) como eluente, deu 7-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo como um óleo amarelo-claro (0,12 g, 90%).
Hemigalactarato de 7-(5-fenil-3-piridinil)-3-aza- biciclo[3.3.1]non-6-eno:
Adicionou-se uma solução de 7-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,29 mmol) em etanol (20 mL) a uma solução aquosa agitada de KOH a 50% (10 mL) . Levou-se depois a mistura ao refluxo durante 3 dias. Evaporou-se o etanol e adicionou-se salmoura (20 mL) ao resíduo. Tomaram-se então três extractos de clorofórmio (15 mL cada), secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de sílica gel, utilizando um gradiente de 0-2% de hidróxido de amónio concentrado em clorofórmio/metanol 85:15, para produzir a base livre (30,1 mg, 0,109 mmol). Dissolveu-se esta em 5 mL de isopropanol, a que se adicionou ácido galactárico (13 mg, 0,062 mmol). Aqueceu-se e agitou-se a suspensão turva enquanto se adicionava água gota a gota à suspensão. Quando a solução ficou límpida, filtrou-se a quente e depois arrefeceu-se lentamente até temperatura ambiente, temperatura à qual foi mantida de um dia para o outro. 99 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Filtrou-se ο filtrado e lavou-se com isopropanol frio. Após secagem sob vácuo elevado (temperatura ambiente, 6 h), o sólido branco pesava 23,3 mg (56,1%, p.f. 186°C) .
Exemplo 21 0 Exemplo 21 é o hemigalactarato de 7-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 7-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.l]non-6-eno-3- carboxilato de etilo: A uma solução de 7-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo (0,13 g, 0,38 mmol) em dimetoxietano (3 mL) adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio (1 mL), cloreto de litio (0,04 g, 0,9 mmol) e ácido 5-fenoxi-3-piridinilborónico (0,17 g, 0,79 mmol). Evacuou-se e encheu-se o balão alternadamente três vezes com árgon. Adicionou-se depois tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,01 g, 0,01 mmol), e
realizou-se uma vez mais a evacuação e o enchimento com árgon. Selou-se o balão sob árgon e aqueceu-se a mistura reaccional agitada a 95°C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (10 mL), extraiu-se com clorofórmio (3x5 mL). Secaram-se os extractos sobre sulfato de sódio e filtrou-se. A concentração do filtrado por evaporação rotativa, seguida por purificação do resíduo por cromatografia de coluna em silica gel, utilizando um gradiente de 0-2% de metanol em clorofórmio como eluente, deu 7-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo como um óleo amarelo-claro (0,12 g, 87%).
Hemigalactarato de 7-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo [3.3.1]non-6-eno:
Adicionou-se uma solução de 7-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo (0,12 g, 0,33 mmol) em etanol (20 mL) a uma solução aquosa agitada de KOH a 50% (10 mL) . Levou-se depois a mistura ao refluxo durante 3 dias. Evaporou-se o etanol e adicionou-se salmoura (20 mL) ao resíduo. Tomaram-se então três extractos de clorofórmio (15 mL cada), secou-se (Na2SC>4) e concentrou-se. 100 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Cromatografou-se ο resíduo numa coluna de sílica gel, utilizando um gradiente de 0-2% de hidróxido de amónio concentrado em clorofórmio/metanol 85:15, para produzir a base livre (54,1 mg, 0,185 mmol) . Dissolveu-se esta em 5 mL de isopropanol, a que se adicionou ácido galactárico (20 mg, 0,095 mmol). Aqueceu-se e agitou-se a suspensão turva enquanto se adicionava água gota a gota à suspensão. Quando a solução ficou límpida, filtrou-se a quente e arrefeceu-se lentamente até temperatura ambiente, onde foi mantida de um dia para o outro. Filtrou-se o filtrado e lavou-se com isopropanol frio. Após secagem sob vácuo elevado (temperatura ambiente, 6 h), o sólido branco pesava 40,7 mg (55, 5%, p.f. 176°C).
Exemplo 22 O Exemplo 22 é o hemigalactarato de 7-(5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes:
Hemigalactarato de 7-(5-metoxi-3-piridinil)-3- azabiciclo[3.3.1]non-6-eno: A uma solução de 7-(trifluorometilsulfoniloxi)-3- azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carboxilato de etilo (0,32 g, 0,93 mmol) em dimetoxietano (8 mL) adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio (2,5 mL), cloreto de lítio (0,12 g, 2,8 mmol) e ácido 5-metoxi-3-piridinilborónico (0,29 g, 1,9 mmol). Evacuou-se e encheu-se o balão alternadamente três vezes com árgon. Adicionou-se tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (0,02 g, 0,02 mmol), e realizou- se uma vez mais a evacuação e o enchimento com árgon Selou-se o balão sob árgon e aqueceu-se a mistura reaccional agitada a 95°C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (10 mL) e extraiu-se com clorofórmio (3x5 mL) . Secaram-se os extractos de clorofórmio sobre sulfato de sódio e filtrou-se. A concentração do filtrado por evaporação rotativa, seguida por purificação do resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel, utilizando um gradiente de 0-2% de metanol em clorofórmio, deu 0,41 g de um óleo amarelo-claro. Dissolveu-se este em etanol (40 mL) e adicionou-se a uma solução aquosa agitada de KOH a 50% (20 mL) . Levou-se depois a mistura ao refluxo durante 16 h. Evaporou-se o etanol e 101 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ adicionou-se salmoura (20 mL) ao residuo. Tomaram-se então três extractos de clorofórmio (20 mL cada), secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Dissolveu-se o residuo em tolueno (20 mL), concentrou-se outra vez e cromatografou-se em coluna de silica gel, utilizando um gradiente de 95:5:1 a 90:10:2 de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio concentrado como eluente, para produzir a base livre (100 mg, 33%) .
Dissolveu-se uma porção desta base livre (40 mg, 0,17 mmol) em isopropanol (3 mL) e tratou-se com ácido galactárico (20 mg, 0,095 mmol). Agitou-se depois a mistura e aqueceu-se à medida que se adicionava lentamente água. Quando a mistura clarificou, filtrou-se a quente e arrefeceu-se o filtrado. Após permanecer em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrou-se a mistura para produzir um sólido branco, que foi lavado com isopropanol frio e seco sob vácuo elevado (temperatura ambiente, 6 h) para produzir 11,5 mg (7,9%, p.f. 162-164°C) .
Exemplo 23 O Exemplo 23 é o trifluoroacetato de 6-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 6-hidroxi-6-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo- [3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo: A uma solução de 3-bromo-5-fenoxipiridina (0,51 g, 2,0 mmol) em dietiléter seco (15 mL) a -78°C adicionou-se n-butil-lítio 2,5 M (0,80 mL, 2,0 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 min sob azoto a -78°C e depois transferiu-se, lentamente por cânula, para uma solução de 6-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo (0,20 g, 1,0 mmol) em THF (15 mL) a -78°C. Agitou-se a mistura reaccional 4 h a -78°C e depois aqueceu-se à temperatura ambiente de um dia para o outro, momento em que se extinguiu com cloreto de amónio aquoso saturado (20 mL) . Extraiu-se depois a mistura com clorofórmio (2 χ 10 mL) e secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. Removeu-se a piridina em excesso por evaporação rotativa azeotrópica repetida com tolueno e cromatografou-se o resíduo numa coluna de silica gel (com 5% de metanol em clorofórmio) para produzir o produto desejado (0,31 g, 84%). 102 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Trifluoroacetato de 6-(5-fenoxi-3-piridinil)-3- azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno: A 6-hidroxi-6-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo- [3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo (0,31 g, 0,84 mmol) a 0°C adicionou-se trietilamina (0,47 mL, 3,4 mmol) e cloreto de tionilo (0,18 mL, 2,5 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 18 h sob azoto. Removeram-se os voláteis por evaporação rotativa azeotrópica com tolueno (2 χ 10 mL) para dar um óleo castanho-escuro, que foi suspenso numa solução a 50% de hidróxido de potássio (5 g) em etanol (10 mL) e levado ao refluxo durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se por evaporação rotativa. Depois adicionou-se salmoura (10 mL) e filtrou-se a mistura. Lavaram-se os sólidos recolhidos com clorofórmio (25 mL) e extraiu-se o filtrado com clorofórmio (3 χ 25 mL) . Secaram-se os extractos de clorofórmio combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. A purificação do resíduo por HPLC preparativa, utilizando 0,1% de ácido trifluoroacético num gradiente de acetonitrilo/água, deu o produto desejado como um sal de trifluoroacetato (77 mg, 29%).
Exemplo 24 O Exemplo 24 é o trifluoroacetato de 6-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 6-hidroxi-6-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo- [3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo: A uma solução de 3-bromo-5-fenilpiridina (0,23 g, 1,0 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio 2,0 M em THF (0,5 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora sob azoto. Depois adicionou-se uma solução de 6-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo (0,21 g, 1,0 mmol) em THF (2 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrou-se e extinguiu-se com água (1 mL) . Extraiu-se a mistura com clorofórmio (2 χ 10 mL), e secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. Purificou-se o composto por cromatografia de coluna em 103 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ sílica gel (acetato de etilo/hexano 1:1) para produzir 50 mg de produto (13%).
Trifluoroacetato de 6-(5-fenil-3-piridinil)-3- azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno: A 6-hidroxi-6-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo- [3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo (0,13 g, 0,37 mmol) a 0°C adicionou-se trietilamina (0,30 mL, 1,2 mmol) e cloreto de tionilo (0,06 mL, 0,8 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 18 h sob azoto. Removeram-se os voláteis por evaporação rotativa azeotrópica com tolueno (2 χ 20 mL) para dar um óleo castanho-escuro, que foi suspenso numa solução a 50% de hidróxido de potássio em etanol (10 mL) e levado ao refluxo durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se por evaporação rotativa. Depois adicionou-se salmoura (10 mL) e filtrou-se a mistura. Lavaram-se os sólidos recolhidos com clorofórmio (25 mL) e extraiu-se o filtrado com clorofórmio (3 χ 25 mL) . Secaram-se os extractos de clorofórmio combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se por evaporação rotativa. A purificação do resíduo por HPLC preparativa, utilizando 0,1% de ácido trifluoroacético num gradiente de acetonitrilo/água, deu o produto desejado como um sal de trifluoroacetato (59 mg, 43%).
Exemplo 25 O Exemplo 25 é o trifluoroacetato de 6-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes: 6-hidroxi-6-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo: A uma solução de 3-bromo-5-isopropoxipiridina (0,66 g, 3,1 mmol) em dietiléter seco (15 mL) a -78°C adicionou-se n-butil-lítio 2,5 M (1,2 mL, 3,0 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 min sob azoto a -78°C e depois transferiu-se, lentamente por cânula, para uma solução de 6-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo (0,30 g, 1,5 mmol) em THF (15 mL) a -78°C. Agitou-se a mistura reaccional 4 h a -78°C e depois aqueceu-se à temperatura ambiente de um dia para o outro, momento em que se extinguiu 104 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ com cloreto de amónio aquoso saturado (20 mL). Extraiu-se depois a mistura reaccional com clorofórmio (2 x 10 mL) , e secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. Removeu-se a piridina em excesso, por evaporação rotativa azeotrópica repetida com tolueno, e cromatografou-se o residuo numa coluna de silica gel (com 5% de metanol em clorofórmio) para produzir o produto desejado (0,34 g, 61%).
Trifluoroacetato de 6-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3- azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno: A 6-hidroxi-6-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3- azabiciclo [3.2.1]octano-3-carboxilato de etilo (0,34 g, 1,0 mmol) a 0°C adicionou-se trietilamina (0,57 mL, 4,1 mmol) e cloreto de tionilo (0,23 mL, 3,1 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 18 h sob azoto. Removeram-se os voláteis por evaporação rotativa azeotrópica com tolueno (2 x 10 mL) para dar um óleo castanho-escuro, que foi suspenso numa solução a 50% de hidróxido de potássio em etanol (10 mL) e levado ao refluxo durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se por evaporação rotativa. Depois adicionou-se salmoura (10 mL) e filtrou-se a mistura. Lavaram-se os sólidos recolhidos com clorofórmio (25 mL) e extraiu-se o filtrado com clorofórmio (3 x 25 mL) . Secaram-se os extractos de clorofórmio combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. A purificação do residuo por HPLC preparativa, utilizando 0,1% de ácido trifluoroacético num gradiente de acetonitrilo/água, deu o produto desejado como um sal de trifluoroacetato (60 mg, 47%) (p.f. 133- 134°C) .
Exemplo 26 O Exemplo 26 é a síntese dos ácidos 5-substituídos-3-piridinilborónicos que não estão disponíveis comercialmente (i.e., 5-metoxi, 5-isopropoxi, 5-fenoxi e 5-fenil). Estes foram produzidos a partir das bromopiridinas correspondentes (cujas sínteses foram noticiadas na Patente U.S. 5861423 e PCT WO 99/65876) pelo procedimento de Li et ai., noticiado em J. Org. Chem. 67(15): 5394-5397 (2002). É aqui incluído um exemplo, a síntese do ácido 5-metoxi-3-piridinilborónico. 105 ΕΡ 1 678 172/ΡΙ Ácido 5-metoxi-3-piridinilborónico
Adicionou-se borato de tri-isopropilo (29,3 mL, 128 mmol) durante 2 min a uma solução de 5-metoxi-3-bromopiridina (20,00 g, 106,4 mmol) em tolueno (140 mL) e tetra-hidrofurano (35 mL) a -40°C. A esta solução adicionou-se n-BuLi 2,5 M (51,1 mL, 128 mmol) gota a gota durante 35 min mantendo ao mesmo tempo a temperatura a -40°C. Após a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional 30 min adicionais a -40°C e depois aqueceu-se a -15°C durante uma hora. Verteu-se HC1 1 N (175 mL) na mistura reaccional e agitou-se a mistura vigorosamente durante 30 minutos. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica uma vez com água (15 mL). Combinaram-se as fases aquosas e neutralizou-se (até pH 7) com NaOH 5 N, momento em que o ácido borónico precipitou. Extraiu-se a mistura bifásica com THF (3 x 150 mL). Combinaram-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para produzir 15,36 g de ácido 5-metoxi-3-piridinilborónico como um sólido castanho-claro (94%).
Exemplo 27 O Exemplo 27 é o par de regioisómeros, trifluoroacetato de 3-(5-pirimidinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno e trifluoroacetato de 3-(5-pirimidinil)-6- azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, que foi preparado de acordo com as técnicas seguintes:
Trifluoroacetato de 3-(5-pirimidinil)-6-azabiciclo-[3.2.1]oct-2-eno e trifluoroacetato de 3-(5-pirimidinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno: A uma solução de uma mistura de 3-trifluorometanossulfoniloxi-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-6-carboxilato de t-butilo e 3-trifluorometanossulfoniloxi-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-6-carboxilato de t-butilo (0,10 g, 0,30 mmol) em dimetoxietano (2 mL) adicionou-se uma solução saturada de carbonato de sódio (0,80 mL), cloreto de lítio (26 mg, 0,62 mmol) e ácido pirimidina-5-borónico (74 mg, 0,59 mmol). Evacuou-se e encheu-se o balão alternadamente três vezes com árgon. Adicionou-se tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (13 mg, 0,013 mmol), e realizou- se uma vez mais a evacuação e o enchimento com árgon Agitou-se a mistura reaccional vigorosamente e aqueceu-se ao 106 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ refluxo durante 4 h. Repartiu-se a mistura escura entre NaOH 5 Μ (1 mL) e clorofórmio (2 mL). Recolheu-se a fase orgânica e combinou-se com um segundo extracto de clorofórmio (3 mL) da fase aquosa. Secaram-se estes extractos combinados de clorofórmio sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Combinou-se o resíduo com 10 mL de KOH aquoso metanólico (preparado por dissolução de 35 g de KOH numa mistura de 25 mL de água e 100 mL de metanol) e levou-se ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional e evaporaram-se os voláteis. A purificação do resíduo por HPLC preparativa, utilizando 0,1% de ácido trifluoroacético num gradiente de acetonitrilo/água, deu o produto desejado como um sal de trifluoroacetato (41 mg, 45%).
Exemplo 28:
Avaliação de efeitos analgésicos de compostos do Exemplo 1
Avaliaram-se neste Exemplo os compostos de Exemplo 1 (administrados como o sal de dicloridrato de uma mistura 3:1 de 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno e 3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno) utilizando um teste de "placa quente" em ratinhos. Resumidamente, administraram-se subcutaneamente os compostos do Exemplo 1 (0,03, 0,1 e 0,3 mg de base livre/kg) cinco minutos antes do teste da placa quente. Administrou-se subcutaneamente morfina (10 mg/kg) aos 15 minutos antes do teste. Colocou-se cada ratinho sobre uma placa quente metálica mantida a 52 ± 0,2°C. Registou-se a latência da reacção nociceptiva, caracterizada pelo reflexo de lamber as patas dianteiras ou por saltar da placa quente. O corte foi ajustado a 30 segundos. Aos 0,03, 0,1 e 0,3 mg/kg, os compostos do Exemplo 1 aumentaram o limiar nociceptivo em +72, +68 e +152%, respectivamente. A elevação na latência da reacção nociceptiva foi significativa para todas as doses. Os resultados são apresentados a seguir na Tabela 1. 107 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Tabela 1
Tratamento Dose (mg/kg) n Latência de reacção (s) Variação % Solução salina - 10 11,2 ±0,7 - Morfina 10 10 29,4 ± 0,5 * 163 Compostos do Exemplo 1 0,03 10 19,3 ± 2,8* 72 0,1 10 18,8 ± 2,2* 68 0,3 10 28,2 ± 1,8* 152 Resultados expressos como média ± EPM Veículo (solução salina) Teste de Dunnett: * indica uma diferença significativa em comparação com o grupo de "pata lesionada" tratado com veículo para P<0,05 A duração do efeito analgésico dos compostos do Exemplo 1 (0,1, 0,3 e 1,0 mg de base livre/kg) foi também avaliada utilizando o teste da placa quente após administração oral. Administrou-se cada dose dos compostos a grupos de animais separados aos 5, 15, 30 ou 60 minutos antes da avaliação da placa quente. Administraram-se também morfina (60 mg/kg) e veiculo oralmente a grupos de animais separados aos 5, 15, 30 ou 60 minutos antes do teste. Colocou-se cada ratinho sobre uma placa quente metálica mantida a 52 ± 0,2°C. Registou-se a latência da reacção nociceptiva, caracterizada pelo reflexo de lamber as patas dianteiras ou por saltar da placa quente. O corte foi ajustado a 30 segundos. A morfina (60 mg/kg), aos 15, 30 e 60 minutos após dosagem, aumentou significativamente a latência da reacção nociceptiva em comparação com o controlo de veiculo em +69%, +47% e +37%, respectivamente. Os compostos do Exemplo 1 (1,0 mg/kg), aos 5 e 15 minutos após dosagem, aumentaram significativamente a latência da reacção nociceptiva em +82% e +97%, respectivamente, em comparação com controlos de veiculo. As doses mais baixas não conseguiram modificar o limiar nociceptivo em comparação com o grupo tratado com veículo (dados não mostrados).
Utilizou-se também um modelo de rato de neuropatia periférica (Modelo de Bennett) para avaliar as propriedades anti-hiperalgésicas dos compostos.
Resumidamente, induziu-se mononeuropatia periférica por ligação solta do nervo ciático em ratos anestesiados (pentobarbital; 45 mg/kg pela via intraperitoneal). Catorze dias mais tarde, avaliou-se o limiar nociceptivo utilizando uma estimulação nociceptiva mecânica (teste de pressão na 108 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ pata). Aplicou-se uma pressão crescente na pata traseira do animal até se atingir a reacção nociceptiva (vocalização ou retirada da pata). Mediu-se o limiar de dor (gramas de pressão de contacto) nas patas traseiras, tanto ipsilateral (lado lesionado) como contralateral (lado não lesionado) em relação ao local de lesão da ligação ciática, aos 10 minutos após o tratamento oral para os compostos (1 mg/kg) e aos 60 minutos após dosagem para morfina (60 mg/kg) e veículo.
Os resultados foram expressos como a) o limiar nociceptivo (média ± EPM) em gramas de pressão de contacto para a pata lesionada e para a pata não lesionada no grupo tratado com veículo, e b) a percentagem de variação do limiar nociceptivo calculada a partir do valor médio do grupo tratado com veículo.
No grupo tratado com veículo, foi evidenciada uma diminuição estatisticamente significativa no limiar nociceptivo na pata lesionada em comparação com a pata de controlo, demonstrando uma hiperalgesia nítida nos ratos. No grupo tratado com morfina (60 mg/kg), o limiar nociceptivo foi significativamente aumentado em comparação com o grupo tratado com veículo (em +144%, 60 minutos após dosagem). Dez minutos após serem administrados oralmente, 1 mg/kg dos compostos do Exemplo 1 aumentou o limiar nociceptivo na pata lesionada numa menor extensão, mas significativa (+20%, em comparação com o grupo tratado com veículo). Não se observaram quaisquer efeitos secundários comportamentais após a dosagem com os compostos. Os resultados são apresentados a seguir na Tabela 2.
Tabela 2
Pata de controlo Pata lesionada Artigo de teste Veículo Veículo Compostos do Exemplo 1 Morfina Dose (mg/kg) - - 1 60 Limiar nociceptivo (g) 310,0±12,0 110,0±9,5 132,0+9,0 * 268,0+18,9 * % Variação - - 20 144 Resultados expressos como média ± EPM Veículo (água destilada) Teste de Dunnett: * indica uma diferença significativa em comparação com o grupo de "pata lesionada" tratado com veículo para P<0,05
Para detalhes adicionais e outras linhas de orientação referentes aos protocolos de teste, ver por favor Bennett e 109 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Xie, Pain, 33:87-107 (1988); D'amour e Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72:74-79 (1941); e Grossman et al., J. Comp.
Neurol., 206:9-16(1982), todas aqui incorporadas por referência.
Exemplo 29:
Resumo da actividade biológica
Os compostos seguintes foram avaliados utilizando as técnicas acima descritas.
110 ΕΡ 1 678 172/ΡΤ
Os dados biológicos indicam que os compostos do presente invento têm a capacidade para se ligarem selectivamente com elevada afinidade aos receptores oí7 (valores de Ki de 300 pM a 10 μΜ) e α4β2 (valores de Ki de 100 pM a 24 nM), como indicado por constantes de ligação relativamente baixas, e em alguns casos ligam-se para concentrações bem abaixo daquelas concentrações requeridas para activação de receptores musculares ou ganglionares. Assim, os dados mostraram que os compostos têm a capacidade para serem úteis no tratamento de perturbações do SNC envolvendo sistemas colinérgicos nicotinicos.
Para além disso, os dados indicam que certos destes compostos não causam quaisquer efeitos secundários apreciáveis em centros musculares ou ganglionares em concentrações eficazes para produção de efeitos no SNC ou libertação de neurotransmissor (tão baixas quanto 30 nM para libertação de dopamina), indicando assim uma ausência de efeitos secundários indesejáveis em sujeitos que recebem a administração desses compostos nas gamas de dose para os quais são induzidos efeitos no SNC e libertação de neurotransmissor. A descrição anterior é ilustrativa do presente invento e não deve ser entendida como limitativa do mesmo. O invento é definido pelas reivindicações seguintes, incluindo ai equivalentes das reivindicações.
Lisboa, 2010-02-24

Claims (29)

  1. ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 1/7 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula geral:
    onde k, m, n e p são individualmente 0, 1, 2 ou 3, desde que, quando k + p = 1, m ou n ou ambos têm de ser superiores a 0; onde a soma dek+p=2ea soma de m + n = 1, ou a soma dek + p = 2ea soma de m + n = 0, ou a soma dek+p=lea soma de m + n = 1; Ar é um anel heteroarilo monociclico ou policíclico, opcionalmente substituído em qualquer posição com um substituinte Z como definido abaixo, com a condição de que nos compostos de Fórmula 2, quando o anel azabicíclico é um 6-azabiciclo[3.2.1]octano, Ar não é piridina e onde quando os compostos são azabiciclo[3.2.1]octenos o anel Ar é seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxazolilo ou isoxazolilo; onde Zj se refere a um número j de Z substituintes, substituintes que podem estar presentes em qualquer átomo de carbono no anel azabicíclico, j é 0, 1 ou 2, cada Z é, individualmente, uma espécie substituinte seleccionada entre o grupo consistindo de alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, heterociclilo, heterociclilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo (incluindo heteroarilo), arilo substituído (incluindo heteroarilo), alquilarilo, ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 2/7 alquilarilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, halo (e.g., f, Cl, Br ou i), -OR', -nr'R", -CF3, -CN, -N02, -C2R', -SR', -N3, -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", - C(=0)R', -C(=0)OR', -OC(=0)R', -0(CR'R")rC(=0) R', 0 (CR'R") rNR"C (=0)R', -0 (CR'R") rNR"S02R', -OC(=0)NR'R", NR'C (=0) OR", -S02R', -S02NR'R" e -NR'S02R", onde R' e R" São individualmente hidrogénio, alquilo inferior (e.g., alquilo de cadeia linear ou ramificada incluindo Ci-C8, preferivelmente Ci-C5, tal como metilo, etilo ou isopropilo), cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou arilalquilo (tal como benzilo), e r é um inteiro de 1 a 6, R' e R" podem combinar-se para formar uma funcionalidade cíclica, o termo "substituído" conforme aplicado a alquilo, arilo (incluindo heteroarilo), cicloalquilo e outros refere-se aos substituintes acima descritos, começando com halo e terminando com -NR'S02R"; R é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo (incluindo heteroarilalquilo), acilo, alcoxicarbonilo ou ariloxi-carbonilo, na forma de um estereoisómero individual ou de uma mistura de estereoisómeros.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Ar é um anel heteroaromático de 5 membros ou 6 membros.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde Ar é piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxazolilo ou isoxazolilo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, onde Ar é 3-piridinilo ou 5-pirimidinilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde j é 0 ou 1.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma porção azabiciclo [3.3.1]nonanilo ou nonenilo, ou uma porção azabiciclo[3.2.1]octanilo ou octenilo. ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 3/7
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, que possui uma estrutura como na Fórmula 2, onde o carbono no qual o anel azabiciclico está ligado à porção Ar tem estereoquimica R.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, possuindo uma estrutura como na Fórmula 2, onde o carbono no qual o anel azabiciclico está ligado à porção Ar tem estereoquimica S.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é seleccionado entre o grupo que consistindo em: R
    onde: Zj e R são como definidos na reivindicação 1, X' é N ou carbono ligado a H ou um substituinte Z, a ligação a tracejado indica a presença ou ausência de uma ligação dupla, e os compostos podem existir como estereoisómeros individuais ou como misturas de estereoisómeros. ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 4/7
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, que é seleccionado entre o grupo que consiste em: R
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado entre: 6- (3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (6-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 5/7 6- (6-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (6-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 7- (5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6- (6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 7- (6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno, 6- (6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, e 7- (6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, que é 7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 no fabrico de um medicamento para tratamento de uma perturbação do sistema nervoso central.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para utilização no tratamento de uma perturbação do sistema nervoso central.
  15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 13 ou composto de acordo com a reivindicação 14, onde a perturbação do sistema nervoso central é seleccionada entre o grupo que consiste em demência pré-senil (doença de Alzheimer de aparecimento precoce), demência senil (demência do tipo Alzheimer), demência de microenfarte, demência relacionada com a SIDA, doença de Creutzfeld-Jakob, doença de Pick, Parkinsonismo incluindo doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, paralisia supranuclear progressiva, coreia de Huntington, disquinesia tardia, hiperquinesia, mania, distúrbio de défice de atenção, ansiedade, dislexia, esquizofrenia, depressão, perturbações obsessivo-compulsivas e síndroma de Tourette. ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 6/7
  16. 16. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, no fabrico de um medicamento para tratamento de dor, prevenção de lesão de tecidos, fornecimento de neuroprotecção e/ou controlo de anqioqénese.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, para utilização no tratamento de dor, prevenção de lesão de tecidos, fornecimento de neuroprotecção e/ou controlo de angiogénese.
  18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 16 ou composto de acordo com a reivindicação 17, onde a dor é seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor persistente, dor neuropática, dor neurológica, dor crónica e dor inflamatória.
  19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 16 ou composto de acordo com a reivindicação 17, onde a dor resulta de uma perturbação autoimune, uma infecção bacteriana ou virai, uma perturbação metabólica, um tumor (benigno ou canceroso), uma doença ou condição do sistema circulatório, mau funcionamento de um órgão ou trauma.
  20. 20. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 no fabrico de um medicamento para diminuição da inflamação, para inibição de angiogénese associada ao crescimento de tumor para inibir a neovascularização, para tratamento de isquemia para melhorar a vascularização de tecido isquémico, para inibição da libertação de citoquina mediada por 17 para normalizar os niveis de citoquina, ou para tratamento de toxicodependência, dependência de nicotina e/ou obesidade.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para utilização para diminuição da inflamação, para inibição da angiogénese associada ao crescimento de tumor para inibir a neovascularização, para tratamento de isquemia para melhorar a vascularização de tecido isquémico, para inibição da libertação de citoquina mediada por 17 para normalizar os niveis de citoquina, ou para tratamento de toxicodependência, dependência de nicotina e/ou obesidade.
  22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 20 ou composto de acordo com a reivindicação 21, onde a inflamação é mediada por libertação de citoquina. ΕΡ 1 678 172/ΡΤ 7/7
  23. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 20 ou composto de acordo com a reivindicação 21, onde a inflamação resulta de uma infecção bacteriana.
  24. 24. Utilização ou composto de acordo com a reivindicação 23, onde a infecção bacteriana causou sepsia.
  25. 25. Utilização de acordo com a reivindicação 20 ou composto de acordo com a reivindicação 21, para diminuição da inflamação, para co-administração com um antibiótico e/ou antitoxina.
  26. 26. Utilização de acordo com a reivindicação 20 ou composto de acordo com a reivindicação 21, para inibição da angiogénese associada ao crescimento de tumor, para co-administração com um agente antineoplásico e/ou um inibidor de VEGF.
  27. 27. Utilização de acordo com a reivindicação 20 ou composto de acordo com a reivindicação 21, para inibição da angiogénese associada ao crescimento de tumor, para administração local a um tumor em crescimento ou a um leito de capilar circundante de um tumor em crescimento.
  28. 28. Composição farmacêutica que compreende: a) um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, b) um agente antineoplásico e/ou um inibidor de VEGF, e c) um transportador farmaceuticamente aceitável.
  29. 29. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para utilização em medicina. Lisboa, 2010-02-24
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