MXPA05001726A - Compuestos azabiciclicos son agentes activos del sistema nervioso central. - Google Patents

Compuestos azabiciclicos son agentes activos del sistema nervioso central.

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Abstract

Los compuestos de la formula (1), son nuevos agentes activos del SNC que son utiles para tratar el dolor y tratar los desordenes asociados con el sistema colinergico.

Description

COMPUESTOS AZAB1CÍCL1COS SON AGENTES ACTIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a una serie de compuestos azabicíclicos y un método para tratar el dolor en mamíferos.
ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN Tres grupos principales de los fármacos actualmente utilizados para el tratamiento de dolor incluyen opioides, fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), y adyuvantes analgésicos. Los opioides tales como, pero no limitados a, morfina actúan en los receptores opioides en el cerebro y la médula espinal para bloquear la transmisión de las señales de dolor. Sin embargo, el uso clínico de opioides se asocia comúnmente con el abuso potencial y las responsabilidades de adicción, el desarrollo de tolerancia, y otros efectos secundarios tales como constipación, náusea, y deterioros cognoscitivos. Los NSAIDs típicamente, pero no exclusivamente, bloquean la producción de prostaglandinas para prevenir la sensibilización de las terminaciones nerviosas que facilitan la señal de dolor al cerebro. NSAIDs eficazmente tratan el dolor medio a moderado con un componente inflamatorio, pero tienen un efecto límite en el alivio del dolor neuropático crónico o severo. Los NSAIDs extrabursátiles más comúnmente prescritos originan el sangrado y agotamiento gástrico, a pesar de que los NSAIDs selectivos de COX-2 más recientes pueden nombrar estas responsabilidades de efectos secundarios. Los adyuvantes analgésicos, incluyendo ciertos antidepresivos, anestesias locales y anticonvulsionantes, se ha mostrado q ue son eficaces en el tratamiento de ciertos estados de dolor crónico que no han respondido a NSAI D o terapia de opioide. Un número sustancial de desórdenes médicos y condiciones producen dolor como parte del desorden o condición . El alivio de este dolor es un aspecto principal del alivio o tratamiento de la enfermedad o condición total. Una clase de aliviador de dolor puede no ser eficaz para un paciente en particular o grupo de pacientes. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos compuestos que traten dolor a través de mecanismos diferentes de los analgésicos establecidos. Los compuestos de la presente invención son nuevos compuestos analgésicos q ue se unen a receptores de acetilcolina nicotínica. En particular, estos compuestos son activos en uno o más de los subtipos de los receptores nicotínicos neuronales incluyendo, pero no limitándose a, alfa4beta2, alfa7, y alfa3beta4. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento de dolor y pueden administrarse en combinación con un opioide tal como, pero no limitarse a, morfina, un agente anti-inflamatorio no esteroide tal como, pero no limitándose a, aspirina, un antidepresivo tricíclico, o un anticonvulsionante tal como, pero no limitándose a, gabapentina o pregabalina para tratar el dolor. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para el tratamiento de desórdenes asociados con el sistema colinérgico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe nuevos compuestos azabicíclicos y un método para tratar el dolor en mamíferos. Más particularmente, la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de los mismos, en donde representa un enlace único o un enlace doble; A se selecciona de un enlace covalente o CH2; D se selecciona de CH2 ) CH2CH2 o CH2CH2CH2, con la condición de que cuando D es CH2CH2CH2, entonces A es un enlace covalente; Y se selecciona de un enlace covalente, CH2, o CH2CH2; Z se selecciona de un enlace covalente, CH2, o CH2CH2, con la condición de que cuando Z es CH2CH2, entonces Y es un enlace covalente, y además con la condición de q ue cuando Y es CH2CH2, entonces Z es un enlace covalente; R1 se selecciona de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidro-3-piridini!carbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, -NR10Rn , (NRi0R )alquilo o (NR 0Rn )carbonilalquilo en donde R10 y Rn se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo o alquilcarbonilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, arilo o heterociclo, con la condición de que uno de R2 o R4 es hidrógeno; y R3 y R5 ambos están ausentes o se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi o hidroxi; con la condición de que cuando A es un enlace covalente, D es CH2 y Y es un enlace covalente, entonces Z es diferente a un enlace covalente; y además con la condición de que cuando A es un enlace covalente, D es CH2 y Z es un enlace covalente, entonces Y es diferente a un enlace covalente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias de literatura citadas en la especificación se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. La presente invención se dirige a compuestos de la fórmula (I): (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de los mismos, en donde ~ representa un enlace único o un enlace doble; A se selecciona de un enlace covalente o CH2; D se selecciona de CH2, CH2CH2 o CH2CH2CH2, con la condición de que cuando D es CH2CH2CH2, entonces A es un enlace covalente; Y se selecciona de un enlace covalente, CH2, o CH2CH2; Z se selecciona de un enlace covalente, CH2, o CH2CH2, con la condición de que cuando Z es CH2CH2, entonces Y es un enlace covalente, y además con la condición de que cuando Y es CH2CH2l entonces Z es un enlace covalente; R-i se selecciona de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidro-3-piridiniIcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, -NR10R , (NR 0Rn)alquilo o (NR10Rn )carbonilalquilo en donde R10 y n se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo o alquilcarbonilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, arilo o heterociclo, con la condición de que uno de R2 o R4 es hidrógeno; y R3 y R5 ambos están ausentes o se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi o hidroxi; con la condición de que cuando A es un enlace covalente, D es CH2 y Y es un enlace covalente, entonces Z es diferente a un enlace covalente; y además con la condición de que cuando A es un enlace covalente, D es CH2 y Z es un enlace covalente, entonces Y es diferente a un enlace covalente. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (li) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco de los mismos, en donde Y, Z, R1 t R2, R3, R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y Ri , R2, R3 , R4 y 5 son según se definen en la fórmula (l). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde =^ : representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde =G= representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y Rs están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b] piridinilo, imidazo[1 ,2-a] piridinilo, ¡ndazolilo, ¡ndolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alqueniío, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NRi0Rii, -NR10Rn, (NR10Rn)alquilo, (NR10Rn)carbonilo, (NR10R )carbonilalquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, -C(NR12)NR13R14, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)Ri4, -S(0)2OR 2, o -S(0)2R 2; R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo; y R,, R10, y R, i son según se definen en la fórmula (I ). En otra modalidad, se describen los compuestos de la fórmula (I I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a] piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR-ioR-i sulfonilo, y -C( H) RioRi i ¡ y R-i , R10 y R11 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I I) en donde = = representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro; y R- es según se define en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I I) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 son ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5- cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-p¡ridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-p.iridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano- 6- metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metiI-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridiniIo; y R es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; 2 es heterociclo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde ~ rvz representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridin¡lo, imidazo[ ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3- blpiridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NR10Rn, -NR10Rn, (NRioRn)alquilo, (NRinRii)carboniIo, (NRi0Rn)carbon¡lalquilo, (NR 0Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13> -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R3, y R5, están ausentes, R4 es hidrógeno; R12, R-13. y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo; y R10, y R son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NRi0Rn)sulfonilo, y -C(NH)NR10R ; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R R 0, y Rn son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I I) en donde == representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alq ueniloxi, alcoxi, alq uilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro; R3 y R5 son ausentes; R4 es hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (I I) en donde r"s = representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-f luoro-3-piridinilo, 6-met¡l-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-f iuoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etin¡l-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-pirid inilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-pirid inilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-¡ es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (I I ) en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y R-, , R2, R3 , R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I)- En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]pir¡dina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialqullo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR 0Rn, -NR10Rn , (NR10Ri i)alquilo, (NR^Ru carbonilo, (NR1 0Ri i)carbonilalquilo, (NR10Rn )sulfonilo, -NR12S(0)2Ri 3, -C(N R12)NR1 3Ri4, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)Ri4, -S(0)2OR 2, o -S(0)2R12; R3, y R5 son ausentes; R4 es hidrógeno; R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R1 , R10, y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0 , 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn )sulfonilo, y -C(NH)NR10Rn ; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i , R10 y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 es según se define en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-pirid¡nilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-f luoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridin¡lo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridin¡lo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridiniIo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridin¡lo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y Rs están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; y R-i , R2, R3 , R4, y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b] piridinilo, imidazo[1 ,2-a] piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]plridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NRi0Rn, -NR10R , (NR 0Rn)alquilo, (NR10Rn)carbonilo, (NR10Rii)carbonilalquilo, (NR10 ii)sulfonilo, -NRi2S(0)2Ri3, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R 2, R 3, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R-,, R 0, y R son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I I) en donde ' G? representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; 2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolllo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10 n)sulfonilo, y -C(NH)N R10R n i y Ri i R10 y R11 son según se definen en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro; R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I I ) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-pir¡dinilo, 5-f luoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5- vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-pirid inilo, o 6- bromo-5-metoxi-3-piridinilo; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (I I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo; R3, y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i es según se define en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (I I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c] piridina, furo[3 ,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridin¡lo, furo[2,3-b] piridinilo, imidazo[1 ,2-a] piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftirid inilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, q uinolinilo, q uinolizinilo, q uinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina , tieno[3,2-c]piridina , tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3- b] piridin i lo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR10Rn, -NR 0Rn, (N R10R11 )alquilo, (NR10R i)carbonilo, (NR10Rii)carbonilalquilo, (N R-] 0 11 )sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)Ri4, -S(0)2OR-|2, o -S(0)2 i2; 3 5 están ausentes; R4 es hidrógeno; R-|2, R13, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R1, R10, y Rn son según se definen en la fórmula (I)- En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde r = representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rii)sulfonilo, y -C(NH)NRi0Rii; R3 y 5 están ausentes; R es hidrógeno; y R-,, R10 y R son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniíoxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde :rs"= representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-pir¡dinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde Y es CH2; Z es CH2; y R-, , R2. 3 > R4 y R5 son según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I I) en donde 'z^= representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; 2 es heterociclo; R3, y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, ¡soxazolilo, oxadiazoiilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pir¡dinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR 0Rn, -NR10R , (NR10Rii)alqu¡lo, (NR10Rn)carbonilo, (NR10Rn)carbonilalquilo, (NR 0Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12> -C(NNR12R13)R14, - S(0)2OR 2, o -S(0)2Ri2; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; R12, Ri3, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y ,, Ri0, y R-p son según se definen en la fórmula (I)· En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde T r:t representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfonilo, y -C(NH)NR10Rn; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 f R10 y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (li) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-f luoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5- vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil~3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metiI-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6- bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II) en donde Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; y R f R2, R3 , R4 y 5 son según se define en la fórmula (I). Los compuestos representativos de la fórmula (I I) incluyen, pe o no se limitan a: cis)-4-(3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; cis)-4-(6-cloro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; cis)-4-(6-bromo-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; cis)-4-(6-fluoro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; cis)-4-(6-metil-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; cis)-5-(7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-en-4-il)nicotinonitrilo; cis)-4-(5-metil-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; cis)-4-(5-cloro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; cis)-4-(5-fluoro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; cis)-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (c¡s)-4-(5-vin¡l-3-pirid¡nil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)-4-(5-metoxi-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)-4-[5-(vinilox¡)-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)-4-(5-et¡nil-3-pir¡d¡nil)-7-azab¡c¡clo[4.2.0]ocí-4-eno; (cis)-4-(5,6-dicloro-3-pir¡dinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)-4-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct- 4-eno; (cis)-5-(7-azabic¡clo[4.2.0]oct-4-en-4-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-5-(7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-en-4-il)-2-cloronicotinonitrilo; (cis)-5-(7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-en-4-¡l)-2-bromonicotinonitrilo; (cis)-4-(6-cloro-5-metil-3-pir¡dinil)-7-azabicicIo[4.2.0]oct- 4-eno; (cis)-4-(6-bromo-5-metil-3-pir¡dinil)-7-azab¡ciclo[4.2.0]oct- 4-eno; (cis)-4-(5-metoxi-6-metil-3-pir¡dinil)-7-azabic¡clo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)-4-(6-cloro-5-metox¡-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct- 4-eno; (cis)-4-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-7-azab¡ciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)-4-(3-metil-5-isoxazoI¡l)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)-2-(7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-en-4-il)furo[3,2-b]piridina; (cis) I-3- (6-cloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno; (GIS) I-3- (6-bromo-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno; (cis] I-3- ¦(6-fluoro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno (cis] I-3- •(6-metil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno; (cis] I-5- ¦(6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-en-3-il)nicotinonitrilo; (cis] I-3- •(5-metil-3-pirid¡nil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno; (cis] I-3- -(5-cloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno; (cis] I-3- ¦(5-fluoro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno (cis] I-3- ¦(5-bromo-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno; (cis] I-3- ¦(5-vinil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hepí-3-eno; (cis] I-3- ¦(5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno; (cis; )-3- ¦(5-viniloxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno; (cis; )-3- ¦(5-etin¡l-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno; (cis; >-3- -(5,6-dicloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno; (cis)-3-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-eno; (cis)-5-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-en-3-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-5-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-en-3-il)-2-cloronicotinonitrilo; (cis)-5-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-en-3-M)-2-bromonicotinonitrilo; (cis)-3-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-6-azabicicIo[3.2.0]hept- 3-eno; (cis)-3-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-3-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-3-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-3-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-3-(3-metil-5-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-2-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-en-3-il)furo[3,2-b]piridina; (cis)-4-(6-cloro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(6-bromo-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(6-fluoro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(6-meiil-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-5-(7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-en-4-il)nicotinonitrilo; (c¡s)-4-(5-metil-3-piridinil)-7-azabicicIo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(5-cloro-3-piridiniI)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(5 luoro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(5-vinil-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (c¡s)-4-(5-metoxi-3-p¡ridiniI)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(5-viniloxi-3-pir¡d¡n¡l)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(5-etinil-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(5,6-dicloro-3-piridinil)-7-azabic¡clo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct- 3-eno; (cis)-5-(7-azabicicIo[4.2.0]oct-3-en-4-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-5-(7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-en-4-il)-2-cloronicotinonitrilo; (cis)-5-(7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-en-4-i!)-2-bromonicotinonitrilo; (cis)-4-(6-cloro-5-metil-3-piridin¡l)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(6-bromo-5-metil-3-piridiniI)-7-azabiciclo[4.2.0]oct- 3-eno; (cis)-4-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct- 3-eno; (cis)-4-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct- 3-eno; (cis)-4-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; (cis)-4-(3-metil-5-isoxazolil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-eno; cis)-2-(7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-en-4-il)furo[3,2-b]piridina; cis)-3-(3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; cis)-3-(6-bromo-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; (cis)-3-(6-fluoro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; cis)-3-(6-metil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; cis)-5-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-3-iI)nicotinonitrilo; cis)-3-(5-metil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; cis)-3-(5-cloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; (cis)-3-(5-fluoro-3-piridiniI)-6-azabiciclo[3.2.0] hept-2-eno; cis)-3-(5-bromo-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; cis)-3-(5-vinil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; cis)-3-(5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; cis)-3-(5-viniloxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; cis)-3-(5-etinil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; cis)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0] hept-2-eno; (cis)-3-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-6 azabicic!o[3.2.0]hept-2-eno; (cis)-5-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-3-il)-2-meíilnicotinonitrilo; (cis)-5-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-3-¡l)-2-cloronicotinonitrilo; (cis)-5-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-3-il)-2-bromonicotinonitrilo; (cis)-3-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept- 2-eno; (cis)-3-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; (cis)-3-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno; (cis)-3-(6-cloro-5-metox¡-3-piridin¡l)-6-azabiciclo[3.2.0] hept-2-eno; (cis)-3-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-6-azabic¡clo[3.2.0]hept-2-eno; (c¡s)-3-(3-metil-5-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno (cis)-2-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-3-¡I)-furo[3,2-bjpiridina; (cis)-3-(3-piridinil)-7-azab¡c¡clo[4.2.0]ocí-4-eno; (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)-5-(6-bromo-3-piridin¡l)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (ci's)-5-(6-fluoro-3-pi'r¡dm' i¡)-7-azab¡c¡c¡o[4.2.0]oct-4-eno; (cis)-5-(6-metil-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)- -5- -(7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-en-5-il)nicotinonitrilo; (cis)- -5- -(5-metil-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)- -5- -(5-cloro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)- -5- •(5-fluoro-3-piridiniI)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)- -5- •(5-bromo-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)- -5- -(5-vinil-3-piridinil)-7-azabicicIo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)- -5· -(5-metoxi-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)- -5- (5-viniloxi-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno (cis)- ¦5- (5-etinil-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)- ¦5- •(5,6-dicloro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)-5-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct- 4-eno; (cis)-5-(7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-en-5-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-5-(7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-en-5-il)-2-bromonicotinonitrilo; (cis)-5-(7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-en-5-il)-2-cloronicotinonitrilo; (cis)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; (cis)-5-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct- 4-eno; (cis)-5-(5-metoxi-6-metiI-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; cis)-5- 6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct- 4-eno; cis 5- 6- bromo-5-metoxi-3-piridinil)-7-azab¡cic!o[4 2.0 oct 4- eno; cis 2- 7- azabiciclo[4.2.0]oct-4-en-5-il)-furo[3,2-b]piridina; cis 3-metil-5-isoxazolil)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-eno; cis -4- 3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; cis -4- 6-cloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; cis -4- 6-bromo-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; cis -4- 6-fluoro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; cis -4- 6-metil-3-piridinil)-6-azabicicIo[3.2.0]hept-3-eno; cis -5- 6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-en-4-il)nicotinonitrilo; cis -4- 5- metil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; cis -4- 5-cloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; cis -4- 5-fluoro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hepi-3-eno; cis -4- 5-bromo-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; cis -4- 5-vinil-3-piridiniI)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; cis -4- 5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; cis -4- 5-viniloxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; cis -4- 5-etinil-3-piridinil)-6-azabiciclot3.2.0]hept-3-eno; cis -4- 5,6-dicloro-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-4-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-6-azab¡ciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-5-(6-azabicicIo[3.2.0]hept-3-en-4-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-5-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-en-4-il)-2-bromonicotinonitrilo; (cis)-5-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-en-4-il)-2-cloronicotinonitrilo; (cis)-4-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-6-azabicicIo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-4-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-4-(5-metoxi-6-metil-3-piridiniI)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-4-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-4-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-4-(3-metil-5-isoxazolil)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-eno; (cis)-2-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-en-4-il)-furo[3,2-b]piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I II) (M), o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco de los mismos en donde Y, Z, R1t R2, R3, R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y R R2, R3, R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y R1, R2, R3, R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R es heterociclo; y R-i es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, ¡soindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NR10R , -NRi0 n, (NRioRn)alquilo, (NRi0Rn)carbonilo, (NR10Rn)carbonilalquilo, (NR10R )sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, -C(NR12)NR13R14, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2R-i2; R12, Ri3, y Ri4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, o arilalquilo; y R-,, Río, y R11 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-bjpiridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NRioRii )sulfonilo, y -CC HÍNRioRn ; y R-? , R 0 y R son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde ":r= representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; y R-? es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 son ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3- piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-met¡l-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; y R, es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I I I) en donde z =- representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolllo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]p¡ridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, ¡ndolizinilo, naftridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]p¡ridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NR10Rn, -NRi0R , (NR10Rn)alquilo, (NR10Rii)carbonilo, (NR10Rn)carbonilalquilo, (NR10R )sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, -C(NR12)NR13R14, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2Ri2; R3, y R5, están ausentes, R4 es hidrógeno; R12, R13. y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R1, R10, y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NRi0R )sulfonilo, o -C(NH)NR10R11; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-,, R 0, y R-p son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alq ueniloxi, alcoxi, alquilo, alq uinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 son ausentes; R4 es hidrógeno; y Ri es según se define en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (I I I ) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-f Iuoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-pírídínílo, 5-etiníl-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-pirid inilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metiI-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-pir¡dinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-pirid inilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-? es seg ún se define en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (I I I ) en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y R-i , R2, 3 , R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde 's !rs representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo; R3 y 5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 es según se define en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]p¡r¡dina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (trifilo), -C(NH)NR10Rii, -NR10Rn, (NR 0R )alquilo, (NR10Rn)carbonilo, (NRi0Rn)carbonilalquiIo, (NR10R11 )sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, -C(NR12)NR13R14, CH2C(NR12)NR13Ri4! -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R3, y R5 son ausentes; R4 es hidrógeno; R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R-?, R10, y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfonilo, y -C(NH)NR10R-ii ; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R^ R10 y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde :: representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3- piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vin¡l-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-pirid¡nilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-pir¡dinilo, 5-ciano-6-met¡l-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridin¡lo, 5-metox¡-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y e están ausentes; R4 es hidrógeno; y R., es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; y R-i , 2. 3. 4. y 5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[ ,2-a]piridini!o, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, aloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NRi0 ii, -NR10R , (NRioRn)alquilo, (NRi0Rn)carbonilo, (NR^R^carbonilalquilo, (NRioRii)sulfonilo, -NRi2S(0)2Ri3, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)Ri3, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R 2, 13, y i4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R,, Río, y R11 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2- b] piridin i lo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NRioR-ii)súlfonilo, o -C(NH)NR10Rn ; y Ri , Río y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde r = representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; 2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; Ri es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; 2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metox¡-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-pirid¡nilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; y R1 es según se define en la fórmula (D- En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo; R3, y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-, es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde ~r:rz representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]pir¡dinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftaiazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR10R1 i , -NR10Rn , (NR10Rn )alquilo, (NR 0Rn )carbonilo, (NR10Rn )carbonilalquilo, (NR-10 R11 )sulfoniio, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13R14, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12l o -S(0)2Ri2; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; R12, R13 , y R-14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R-|0. y R1 1 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridiniIo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rii )sulfonilo, o -C(NH)NR10Rn ; R3 y 5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 ( R10 y R-M son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (II I) en' donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i es según se define en la fórmula ( I ). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (I I I ) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-plridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-pirid¡niIo, 5-f iuoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-p¡ridin¡lo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-et¡nil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-pir¡dinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-met¡l-3-pir¡dinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-, es según se define en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (I I I ) en donde Y es CH2; Z es CH2; y R1 , R2. R3- R y 5 son según se define en la fórmula ( I ). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula ( I I I ) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo; R3, y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-¡ es seg ún se define en la fórmula ( I ) . En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I I I ) en donde r:: representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-bjpiridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR10Rii, -NRi0R , (NR10Rii)alquil°. (NR10Rn)carbonilo, (NR10Rii)carbonilalquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13R14, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2ORi2, o -S(0)2R12; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; R12, R13, y Ri4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R-,, R 0, y Rn son según se definen en la fórmula ( - En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b] pirid i n i lo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfonilo, o -CC HJNR^Rn; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y 1, R10 y R son según se definen en la fórmula (l). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y Ri es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (III) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-p¡ridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-p¡ridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-pir¡dinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridin¡lo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3- piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-, es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (I I I) en donde Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; y R2, R3, R4 y R5 son según se define en la fórmula (I). Los compuestos representativos de la fórmula (II I) incluyen, pero no se limitan a: (cis)-5-(3-p¡ridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexah id roc¡clopenta[b] pirróla; (cis)-5-(3-pirid¡n¡l)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopentafb] pirróla; (cis)-6-(3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-bromo-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-fluoro-3-piridiniI)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-metM-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-5-(2,3,3a,4,5,7a-hexahldro-1 H-¡ndol-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(5-metil-3-piridini[)-2,3,3a,4,5,7a-hexahicIro-1 H-indol; (cis)-6-(5-cloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-fluoro-3-piridinil)-2J3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-bromo-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-vinil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-viniloxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-etinil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5 Ja-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-5-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol-6-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol-6- il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-bromo-5-metil-3-piridinii)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-metoxi-6-metil-3-piridiniI)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridiniI)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(3-met¡l-5-isoxazolil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-2-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-¡ndol-6-il)-furo[3,2-b]piridina; (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexah id rociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(6-bromo-3-piridlnll)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexah id rociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(6-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4I6a-hexah id rociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-5- il)nicotinonitrilo; (cis)-5-(5-metiI-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6 a-hexah¡drociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5-cloro-3-piridiniI)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrocicIopenta[b]pirrola; (cis)-5-(5-fluoro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5-vinil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5-metoxi-3-piridiniI)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5-viniloxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5-etinil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopentafb] pirróla; (cis)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopentafb] pirróla; (cis)-5-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-5-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-5-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[b]pirroI-5-il)nicotinonitrilo; (cis)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopentafb] pirróla; (cis)-5-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopentafb] pirróla; (cis)-5-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-1 ,2,3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopentafb] pirróla; (cis)-5-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexa idrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(3-metil-5-isoxazolil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-2-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-5-il)-furo[3,2-b]piridina; (cis)-6-(3-piridinil)-2,3,3a,4I7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cls)-6-(6-bromo-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H- indol; (cis)-5-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(5-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-cloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-fluoro-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-bromo-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-vinil-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexa idro-1 H-indol; (cis)-6-(5-viniloxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5-etinil-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridini[)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-2, 3,38,4,7, 7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-5-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol-6-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(2,3,3a,4J Ja-hexahidro-1 H-indol-6-il)nicotinonitriIo; (cis)-2-bromo-5-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6~(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(3-metil-5-isoxazolil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-indol-6-il)-furo[3,2-b]piridina; (cis)-5-(3-piridinil)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(6-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexah id rociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(6-metil-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 6,6a-hexahidrociclopentafb] pirróla; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-5-il)nicotinonitr¡lo; (cis)-5-(5-metil-3-p¡ridinil)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5-cloro-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 6,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(5-fluoro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 6, 6a-hexahidrociclo entatb]pirrola; (cis)-5-(5-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5-vinil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexah id rociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5-metoxi-3-piridinil)- ,2, 3, 3a, 6, 6a-hexah id rociclopentafb] pirróla; (cis)-5-(5-vinilox¡-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 6,6a-hexahidroc¡clopenta[b]pirrola; (cis)-5-(5-etin¡l-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5,6-dicloro-3-pir¡dinil)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(6-bromo-5-cloro-3-pir¡dinil)-1 ,2,3,3a,6,6a- hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-5-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-5-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(1 , 2, 3, 3a, 6, 6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-5-il)nicotinonitrilo; (cis)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3,3a, 6,6a-hexahidrociclopentafb] pirróla; (cis)-5-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 6, 6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 6, 6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 6,6a-hexahidrociclopentafb] pirróla ; (cis)-5-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 6,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(3-metil-5-isoxazolil)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-2-(1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-5-il)-furo[3,2-b]piridina; (cis)-7-(3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indoI; (cis)-7-(6-cloro-3-piridinil)-2, 3,3a, 4,5, 7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-7-(6-bromo-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexa idro-1 H-indol; (cis)-7-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-7-(6-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-5-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol-7-il)nicotinonitrilo; (cis)-7-(5-metiI-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-7-(5-cloro-3-piridinil)-2,3,3a ,4,5, 7a-hexa idro- 1 H-indol; (cis)-7-(5-fluoro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-7-(5-bromo-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexa idro-1 H-indol; (cis)-7-(5-vinil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-7-(5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-7-(5-viniloxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-7-(5-etinil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexa idro-1 H-indol; (cis)-7-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H- indol; (c¡s)-7-(6-bromo-5-cloro-3-piridin¡l)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-5-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol-7-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-mdol-7-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol-7-il)nicotinonitrilo; (cis)-7-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-7-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indoI; (cis)-7-(5-metoxi-7-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-7-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-7-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indoI; (cis)-2-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol-7-il)-furo[3,2-b]piridina; (cis)-7-(3-metil-5-isoxazolil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-6-(3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a- hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(6-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-6-(6-fluoro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrocicIopenta[b] pirróla; (cis)-6-(6-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopentafb] pirróla; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(5-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(5-cloro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cisJ-e-ÍS-fluoro-S-piridini -I ^.S.Sa^.ea-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(5-bromo-3-piridiniI)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-6-(5-vinil-3-pindinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-6-(5-viniloxi-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-6-(5-etinil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridiniI)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-6-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(1 , 2, 3, 3a, 6,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-h exa h id roci cío pe n ta fb] pirróla; (cis)-6-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexah¡drociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)- , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(3-metil-5-isoxazolil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-2-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-6-il)-furo[3,2-b]piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármacos de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco de los mismos en donde Y, Z, R17 R2, R3, R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y R-i , R2, R3 , R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z un enlace covalente; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirroliio, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridiniIo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]pirid¡na, t¡eno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]pir¡din¡lo o tieno[2,3-b] piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NRi0Rii , -NR10R , (NRi0Rii )alquilo, (NRioRn )carbon¡lo, (NR10Rn)carbonilalquilo, (NRi0Rii )sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R12, -i3, y Ri4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, o arilalquilo; y R-io, y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde et heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi , alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR1 0 i i )sulfonilo, y -C(NH)NR10R ; y Ri , Río y R1 1 son según se definen en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ^= representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es pirldinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alq uilo, alq uinilo, ciano, halógeno, o nitro; y R-i es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; R2 es hidrógeno; R3 y R5 son ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-pirid inilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-pirid inilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-pirid inilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-f luoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-pirid inilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniIoxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6- bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-met¡I-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; y R-, es según se define en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; R2, R3 y R5 son hidrógeno; R4 es heterociclo; y R<¡ es según se define en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; R2, R3 y Rs son hidrógeno; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b] piridinilo, imidazo[ ,2-a] piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftridinilo, isobenzofuranilo, ¡sobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, q uinolizinilo, q uinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b] piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alq uenilo, alcoxi , alcoxialcoxi , alcoxialq uilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NR10Rn, - Ri0R , (NR 0R )alquilo, (NR10Rn)carbonilo, (NR10Rn)carbonilalquilo, (NR10R )sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, -C(NRi2)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2ORi2, o -S(0)2Ri2; R12, i3, y Ri* se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R,, R10, y R11 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde tt?? representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; R2, R3 y Rs son hidrógeno; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridiniIo, tieno[3,2-b] piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR 0R )sulfonilo, o -C(NH)NR10Rn; y R-i, R-io, y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; R2, R3 y R5 son hidrógeno; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alq uilo, alq uinilo, ciano, halógeno, o nitro; y Ri es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde = representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; R2, R3 y R5 son hidrógeno; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-p¡r¡dinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5- vin¡l-3-piridin¡lo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-pirid in¡lo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metiI-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6- bromo-5-metoxi-3-piridinilo; y R1 es seg ún se define en la fórmula (I)· En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y R1 , R2, R3. R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hid rógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo; y R-, es seg ún se define en la fórmula (I ).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, ¡midazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazoliio, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, ¡sobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alq uilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (trltilo), -C(NH)NR10Ri i , -NR10R , (NRi0Ri i )alquilo, (NR 0R )carbonilo, (NR10R )carbonilalquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, -C(NR12)NR13R14, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y Ri , R1 0 , y R1 1 son según se definen en la fórmula ( I ) . En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula ( IV) en donde T '= representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; 2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (N R 0 Rn )sulfonilo, y -C( N H ) N R1 0 Rn ; y R-? , R-m y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula ( IV) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es un CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; y R-i es según se define en la fórmula (I ) . En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula ( IV) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridiniIo, 6- fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-p¡ridinilo, 5-ciano-3-piridiniIo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-p¡ridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-pirid¡nilo, 5- vinil-3-pir¡dinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-pirid¡nilo, 5-cíano-6-metiI-3-p¡rid¡nilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridin¡lo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-met¡l-3-p¡ridinilo, 6-bromo-5-metiI-3-piridinilo, 5-metox¡-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-pirid¡nilo, o 6- bromo-5-metoxí-3-piridinilo; y Ri es según se define en la fórmula (I)· En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde 'r^z representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridizaniio sustituido con fenilo; y R-, es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ™~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es 4-fenilpiridazinilo; y R-i es hidrógeno o metilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 y R3 son hidrógeno; R5 se selecciona de hidrógeno o hidroxi; R4 es heterociclo; y R1 es según se define en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 y R3 son hidrógeno; R5 se selecciona de hidrógeno o hidroxi; R4 se selecciona de heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-bjpiridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C (N H )N Ri 0 R , -N Rl o Rl 1 ( N Ri o Rn)alquilo, ( R1 0 Rn)carbonilo, (NR1 0 Rn )carbonilalquilo, (NR^RnJsulfonilo, -NR12S(0)2R13, C(NR12)NR1 3 Ri 4, -CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR1 2) Ri 3, -C(NCN)R12, -C(NNR12R1 3) Ri 4, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R12, R13, y Ri 4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y Ri , R1 0 , y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 y R3 son hidrógeno; R5 se selecciona de hidrógeno o hidroxi; R4 se selecciona de heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, ¡soxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadlazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de aiquenilo, alqueniloxi, aicoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, ( N R 0 Rn )sulfoniIo, o -C(N H ) N R 0 Ri i ; y i , R10 y R1 1 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ~ representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 y 3 son hidrógeno; R5 se selecciona de hidrógeno o hidroxi; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de aiquenilo, alqueniloxi, aicoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; y R-, es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ™ representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 y R3 son hidrógeno; R5 se selecciona de hidrógeno o hidroxi; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-pindinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-met¡l-3-pir¡dinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridin¡lo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cIoro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-p¡ridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cIoro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-pir¡din¡lo; y R-¡ es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo; R3, y 5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 se selecciona de heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]p¡ridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]p¡ridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]p¡ridinilo o tieno[2,3-b]pirid¡n¡Io en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR10Rn, -NR10Rii, (NR10R )alquilo, (NR10Rn)carbonilo, ( RioR-i- carbonilalquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NORl2)R13, -C(IMCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; Ri2, R13, R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R1, R10, y R11 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 se selecciona de heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (N R1 0Rn )sulfonilo, o -C(N H)N R1 0Ri i ; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-, , R1 0 y R11 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde '? G? representa enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y 5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; 2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-pirid¡nilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-d¡cloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-pir¡dinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y 5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; 2 es heterociclo; R3 se selecciona de hidrógeno o hidroxi; R4 y R5 son hidrógeno; y R-? es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]p¡rid¡nilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (trifilo), -C(NH)NR10Rn , -NR10Rn , (N R10R )alquilo, (NR^R-i - carbonilo, (NR10Rn)carbonilalquilo, (NR,0Rii)sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13R14, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2ORi2, o -S(0)2R-]2; R3 se selecciona de hidrógeno o hidroxi; R4 y R5 son hidrógeno; R12, Ri3, y Ri4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R-i, R 0, y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alqueniio, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rii)sulfonilo, o -C(NH)NR10Rn; R3 se selecciona de hidrógeno o hidroxi; R4 y R5 son hidrógeno; y R 0 y n son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alqueniio, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 se selecciona de hidrógeno o hidroxi; R4 y R5 son hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 se selecciona de hidrógeno o hidroxi; R4 y R5 son hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; y R1 , R2, R3, 4 y 5 son según se define en la fórmula (O- En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ™ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ™ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, t¡eno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]p¡ridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquiio, formiio, formilalquilo, haioalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR10Rn, (NRioRn)alquilo, (NR10Rn)carbonilo, (NRi0R )carbonilalquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NRi2S(0)2Ri3, -C(NR12)NR13R14> CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)Ri4, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R12, Ri3> y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R^ R10, y R1( son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0 , 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alq uenilo, alqueniloxi , alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NRioR )sulfonilo, o -C(NH)NR1 0Rn ; y R1 , R-io y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ^z representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes ; R es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alq ueniloxi, alcoxi, alquilo, alq uinilo, ciano, halógeno, o nitro; R es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5- vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridiniIo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-d ic!oro-3-piridiniIo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridiniIo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6- bromo-5-metoxi-3-piridinilo; y Ri es según se define en la fórmula (O- En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; 2 es heterociclo; R3, y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinllo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, t¡eno[3,2-c]pir¡dina, tieno[3,2-b]pirid¡nilo o tieno[2,3- b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR10 n, -NR10R , (NR^R^alquilo, (NR10Rii)carbonilo, (NRioR-i-i)carbonilalquilo, (NR10Rii)sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13R14, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; R12, R13, y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R1, R 0l y R son según se definen en la fórmula ( - En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde G== representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolllo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR1QR-i-i)sulfonilo, o -C(NH)NR10Rn; R3 y R5 están ausentes; R es hidrógeno; y R-¡, R10 y R son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y 5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R^ es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ™ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-pirid inilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-pír¡dinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5 - v i n i I - 3 - p i r i d i n i I o , 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinll-3-pir¡dinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-met¡l-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R^ es según se define en la fórmula (I) . En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde Y es CH2; Z es CH2; y R-i , R2, R3, R4 y R5 son según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo; R3, y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-, es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furot3,2-c]plridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NRi0R , -NR 0Rn , (NR10Ri i )alquilo, (NR 0R )carbonilo, (NR 0Rn )carbonilalquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, - S(0)2OR 2, o -S(0)2Ri2; 3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; R 2, Ri3> y 14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R-?, R10, y Rn son según se definen en la fórmula (l). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde 1^ representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterocicio en donde el heterocicio se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterocicio se sustituye con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, ( RToRi sulfonilo, o -C(NH)NR10R ; R3 y 5 están ausentes; R es hidrógeno; y R1t R10 y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterocicio en donde el heterocicio es piridinilo sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 están ausentes; R es hidrógeno; y Ri es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (IV) en donde ™ representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterocicio en donde el heterocicio se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-f luoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cIoro-3-piridinilo, 5-f luoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5- vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cIoro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-p¡ridinilo, 6-cloro-5-metox¡-3-pirid¡nilo, o 6- bromo-5-metoxi-3-pindinilo; R3 y Rs están ausentes; R4 es hidrógeno; y Ri es según se define en la fórmula (I). Los compuestos representativos de la fórmula (IV) incluyen, pero no se limitan a: (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexah id rociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(3-metil-5-isoxazolil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexah id rociclopenta[c] pirróla; (cis)-2-metil-5-(3-metil-5-¡soxazolil)-1 ,2,3,33,4,68-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(5-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(3-bromo-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidroc¡clopenta[c] pirróla; (cis)-5-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(1 H-imidazol-4-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(1 ,3-tiazol-5-il)-1 ,2, 3, 3a, , 6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-2-tiofenosulfonamida; (cis)-5-(6-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(2-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a- hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexah id rociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-2-tiofenocarboximidamida; (cis)-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrola; (cis)-5-(tieno[2,3-b]piridin-5-il)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-imidazo[1 ,2-a]piridin-7-il)-1 ,2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrola; (cis)-5-(2-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a- exahidrociclopentafc] pirróla; (cis)-5-(4-piridinil)-1 )2,3,3a,4,6a- exa idrociclopenta[c]pirrola; (cis)-5-(5-nitro-1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-metil-2-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-1 ,2,3,3a,4I6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (endo)-5-(3-piridinil)octahidrociclopenta[c]pirrola; (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-ol; (endo)-5-(6-cloro-3-pirid i nil)octahidrociclopenta[c] pirróla; (exo)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidrociclopenta[c]pirrola; (cis)-5-(5-bromo-3-piridinil)-1 , 2,3,3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrola; (cis)-5-(5-vinil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrocicIopenta[c] pirróla; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrocicIopenta[c]pirrol-5-il)nicotinonitrilo; (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-4-(3-piridinil)octahidrociclopenta[c]pirroI-4-ol; (endo)-4-(6-cloro-3-piridinil)octahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-6-(6-metil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-eno; (endo)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptano; (exo)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-eno; (endo)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-5-(6-feniIpiridazin-3-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-2-metil-5-(6-fenilpiridazin-3-il)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (c¡s)-5-(5-metil-3-pirid¡nil)-1 ,2,3,3a,4,6a- exahidrocicIopenta[c]p¡rrola; (cis)-5-(6-cloro-5-metox¡-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrocicIopenta[c]pirrola; (c¡s)-5-(6-bromo-5-metox¡-3-piridiniI)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopentafc] pirróla; (cis)-2-cloro-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexa ídrocicíopenía[c]pirrol-5-il)nicotinonitrilo; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirroI-5-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-5-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(5,6-dibromo-3-piridinil)-1 ,2, 3,3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrola; (cis)-5-(5-cloro-6-metil-3-pirid¡nil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrola; (cis)-5-(5-bromo-6-metil-3-pir¡din¡l)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexah id rociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-bromo-5-met¡l-3-pirid¡nil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrola; (cis)-2-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)furo[3,2-b]piridina; (cis)-7-(3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(6-c!oro-3-pirid¡nil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(6-bromo-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H- ¡soindol; (cis)-7-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexah¡dro-1 H-isoindol; (cis)-7-(6-met¡l-3-p¡r¡dinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(2,3,3a,6,7,7a-hexa idro-1 H-isoindol-4-il)nicotinonitrilo; (c¡s)-7-(5-meíil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(5-cloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(5-bromo-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(5-fluoro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H- isoindol; (c¡s)-7-(5-vinil-3-pir¡dinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (c¡s)-7-(5-metoxi-3-pirid¡nil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(5-viniloxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(5-etinil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a- exahidro-1 H- /soindol; (cis)-7-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol-6-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-7-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-2,3,3aI4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-7-(3-metil-5-isoxazolil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-2-(2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol-6-il)-furo[3,2-b]piridina; (cis)-6-(3-piridinil)-1 ,2,3,3a.4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-6-(6-cloro-3-p(ridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(6-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(6-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(6-fluoro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-4-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(5-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-6-(5-cloro-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-6-(5-fluoro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrocicIopenta[b] pirróla; (cis)-6-(5-bromo-3-pirid¡nil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(5-vinil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopentafb] pirróla; (cis)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexah id rociclopentafb] pirróla; (cis)-6-(5-viniloxi-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-6-(5-etinil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-6-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-4-il)-2-meíilnicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-4-¡l)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-6-(1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-4-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a- hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(5-metox¡-6-met¡[-3-pirid¡nil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]p¡rrola; (cis)-6-(6-cloro-5-metox¡-3-piridiniI)-1 , 2, 3, 3a, ,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (c¡s)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-p¡rid¡nil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexah id rociclopenta[b] pirróla; (cis)-6-(3-metil-5-¡soxazolil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-2-(1 ,2,3,3a^6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-6-il)-furo[3,2-b]pir¡dina; (cis)-6-(3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(6-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(6-bromo-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(6-cloro-3-piridinii)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indol; (cis)-5-(2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol-5-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(5-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(5-cloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(5-fluoro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(5-bromo-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(5-vinil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(5-viniloxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(5-etinil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(5,6-dicIoro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexa idro- H-isoindol; (cis)-6-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 H-isoindoI-5-iI)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol-5-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol-5-il)nicotinonitriIo; (cis)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a- hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(6-bromo-5-meíil-3-piridinil)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(5-metoxi-6-metil-3-pirid¡nil)-2,3,3a,4,5,7a-hexah¡dro-1 H-isoindol; (cis)-6-(6-cloro-5-metoxi-3-piridin¡l)-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(B-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a14,5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(3-met¡l-5-isoxazolil)-2,3,3a,4l5,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-2-(2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol-6-¡l)-furo[3,2-b]piridina; (cis)-5-(3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(6-metil-3-pirid¡n¡l)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(6-cloro-3-pirid¡nil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(6-bromo-3-pirid¡nil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H- ¡soindol; (cis)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol-5-il)nicoíinonitrilo; (c¡s)-5-(5-metil-3-pirid¡nil)-2,3,3a!4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(5-cloro-3-piridin¡l)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(5-fluoro-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(5-bromo-3-piridin¡l)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(5-vinil-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (c¡s)-5-(5-vin¡lox¡-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(5-etinil-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,3,3a,4,7J7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(6-bromo-5-cloro-3-pir¡dinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (c¡s)-5-(2,3,3a,4,7,7a- exahidro-1 H-isoindo[-5-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol-5-il)nicotinonitr¡lo; (c¡s)-2-bromo-5-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol-5- il)n¡cotinonitrilo; (cis)-5-(6-cloro-5-metiI-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(6-bromo-5-metil-3-piridin¡l)-2,3,3a,4,7,7a-hexah¡dro-1 H-isoindol; (cis)-5-(5-metoxi-6-metil-3-piridinii)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-5-(6-bromo-5-metoxi-3-pir¡dinil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol-5-il)-furo[3,2-b]piridina; (cis)-5-(3-metil-5-isoxazol¡l)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol; (cis)-6-(3-piridin¡l)-3-azabiciclo[3.2.0]hepí-6-eno; (cis)-6-(6-bromo-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-6-eno; (cis)-6-(6-fluoro-3-piridin¡l)-3-azabiciclo[3.2.0]-hepí-6-eno; (cis)-6-(6-metil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-6-eno; (cis)-5-(3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-en-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(5-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-6-eno; (cis)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-6-eno; (cis) -6 -(5-fluoro-3-pirid¡n¡l)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-6-eno (cis) -6 -(5-metil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-6-eno; (cis)-6-(5-vinil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-6-eno; (cis)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-6-eno; (cis)-6-(5-viniloxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-6-eno; (cis)-6-(5-etinil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-6-eno; (cis)-6-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-6-eno; (cis)-5-(3-azabicicIo[3.2.0]hept-6-en-6-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-5-(3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-en-6-iI)-2-bromonicotinonitrilo; (cis)-5-(3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-en-6-il)-2-cloronicotinonitrilo; (cis)-6-(6-cIoro-5-metil-3-piridinil)-3-azabicicIo[3.2.0]hept- 6-eno; (cis)-6-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-eno; (cis)-6-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-eno; (cis)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-eno; (cis)-6-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-eno; o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármacos de los mismos. En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (V) (V), o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco de los mismos en donde Y, Z, i , R2 l R3 , R4 y R5 son según se definen en la fórmula (l). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y R-, , R2, R3, R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y R-i , R2, R3. y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo; y R es según se define en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]p¡ridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]pir¡d¡na, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NR10Rn , -NR10Rn , (NR10Rn)alquilo, (NRioR )carbonilo, (NR10Rn )carbonilalquilo, (NR10Rn )sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13R14 > CH2C(NRi2)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(IMNR12R13)R14 > -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; Ri2, Ri3, y Ri4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, o arilalquilo; y Ri , R10, y R-M son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-bjpiridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn )SUlfonilO, y -C(NH)NR10Rn ; y R-i , R10 y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; y R-i es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde ~=~^ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 son ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3- piridinilo, 6-metil-3-p¡ridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-p¡r¡d¡n¡lo, 5-cloro-3-pirid¡nilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-pirid¡n¡lo, 5-viniloxi-3-piridin¡lo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-pir¡dinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-pirid¡nilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; y Ri es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde ;rzrs representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; 2 es heterociclo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde '= rz representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3- c]piridina, tieno[3,2-c]pirid¡na, t¡eno[3,2-b]piridiniIo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, ha!oalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NR10 . -NRi0R , (NR 0Rn)alqu¡lo, (NR10R-n)carbonilo, (NRioR )carbonilalquilo, (NR10R )sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR 2, o -S(0)2R12; R3, y R5, están ausentes, R4 es hidrógeno; Ri2> R131 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R ( R 0, y R son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde ™ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[ ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR-ioR-i- sulfonilo, o -C(NH)NR10Rn; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-|0, y n son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 son ausentes; R4 es hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridiniio, 6-cloro-3-p¡ridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridin¡lo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y R2l R3, R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde G=,= representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y Ri es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazoülo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a] piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotieniio, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, q uinolinilo, q uinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]p¡ridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridin¡lo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alq uenilo, alcoxi , alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alq uilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalq uilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalq uilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -Cí HJNR^Rn , -NR10Rn , (NR10Rn)aIq uilo , (NRi0 ii)carbonilo, (NR-ioRi - carbonilalquilo, (N R 0 n)su lfon i lo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13R14, CH2C(NRl 2)NR1 3Ri4, -C(NOR12)Ris, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12) o -S(0)2R 2; R3, y R5 son ausentes; R4 es hidrógeno; R12, R 3, y Ri4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R^ R 0, y R son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde ?~?t? representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, ¡soxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[ ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfonilo, y -C(NH)NR10Rn ; R3 y s están ausentes; R es hidrógeno; y R1 f R10 y R son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde ™ representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y Ri es según se define en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-p¡ridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5 ,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridin¡lo, 6-cloro-5-metiI-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-c¡oro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y 5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; y R1 , 2> R3. R4. y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo; y es seg ún se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, ¡soquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]pir¡dina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR10R , -NR10R , (NR-ioRi-i)alqmlo, (NRioRn)carbonilo, (NR10R )carbonilalquilo, (NR10 n)sulfonilo, -NR12S(0)2R13> -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR 2, o -S(0)2R12; R12. R13, y Ri4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y ^ R-io, y R11 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NRi0Ri i )suIfonilo, o -C(NH)NR10R ; y Ri , ío y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; Ri es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde rsrs representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-pindinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-f luoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil- 3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metox¡-6-metil-3-pir¡d¡nilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; y R-i es según se define en la fórmula (")¦ En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo; R3, y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y Ri es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde ™ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, t¡eno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b] p ¡rid ¡n i I o en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbqnilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR10 n, -NR 0Rn, ( R10Rn)alquilo, (NR10Rn)carbonilo, (NRioRn)carbonilalquilo, (NR10Rii)sulfoniIo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR-i2, o -S(0)2R12; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; R12, i3, y 14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R-i, R 0, y R son según se definen en la fórmula (I)· En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfonilo, o -C(NH)NR 0Rn; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R Ri0 y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independ ientemente seleccionados de alq uenilo, alqueniloxi, alcoxi , alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-¡ es seg ún se define en la fórmu la (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-pirid inilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridiniio, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-pirid¡nilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridin¡lo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-pir¡dinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridiniIo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde Y es CH2; Z es CH2; y R1 , R2, 3. 4 y 5 son según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo; R3, y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, clnolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, ¡ndolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, t¡eno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR 0Rn, - RÍOR-H, (NR10Rn)alquilo, (NR 0R 1)carbonilo, (NRi0Rii)carbon¡lalquilo, (NR10Rii)sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3l -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R3 y R5 están ausentes; R es hidrógeno; R 2, Ri 3. y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R ; R 0 , y R son según se definen en la fórmula (I)- En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde ~ representa un enlace doble; Y es CH2; Z es C H2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridin¡lo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, ( N Ri 0 Ri i )sulfonilo, o -C( N H ) N R10 R ; R3 y 5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R, , R10 y R son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde ~ representa un enlace doble; Y es C H 2 ; Z es C H2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde 1GG? representa un enlace doble; Y es C H2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-pirid¡nilo, 5-metil-3- piridinilo, 5-cloro-3-pirid¡nilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridin¡lo, 5- vinil-3-piridin¡lo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-vin¡loxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-pirid¡nilo, 6-cloro-5-c¡ano-3-piridiniIo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-met¡l-3-p¡ridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-p¡r¡d¡nilo, 6-cloro-5-metoxi-3-pirid¡nilo, o 6- bromo-5-metoxi-3-pir¡dinilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y Ri es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (V) en donde Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; y Rt , R2, 3, R4 y 5 son seg ún se define en la fórmula (I ). Los compuestos representativos de la fórmula (V) incluyen, pero no se limitan a: (cis)-8-(3-p¡ridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6, 8a-octahidroq uinol¡na; (cis)-8-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6 , 8a-octahidroq uinolina; (cis)-8-(6-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6 ,8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(6-fluoro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(6-metil-3-p¡r¡dinil)- , 2, 3 , 4, 4a, 5,6 , 8a-octahidroquinolina; (cis)-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahid ro-8-q uinolin)nicotinonitri)o; (cis)-8-(5-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(5-cloro-3-piridin¡l)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(5-fluoro-3-pir¡dinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(5-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(5-vinil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(5-metoxi-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(5-viniloxi-3-piridinil)- ,2,3,4, 4a,5, 6,8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(5-etinil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a, 5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(5,6-dicloro-3-piridin¡I)-1 , 2, 3,4, 4a, 5,6, 8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-2-metil-5-(1 , 2, 3,4,4a, 5,6, 8a-octa idro-8-quinoIin)nicotinonitriIo; (cis)-2-bromo-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-8-qu¡noI¡n)nicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-8- quinolin)nicotinomtrilo; (cis)-8-(6-cloro-5-meti[-3-piridin¡[)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(5-metoxi-6-metiI-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-8-(3-metil-5-isoxazolil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-8-furo[3,2-b]piridin-2-il-1 , 2,3,4,4a, 5,6, 8a-octahidroquinolina; (c s)-7-(3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]p ridina; (c s)-7-(6-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]p ridina; (c s)-7-(6-bromo-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]p ridina; (c s)-7-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]p ridina; (c s)-7-(6-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]p ridina; (c s)-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-7- il)nicotinonitrilo; (cis)-7-(5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 l-l-ciclopenta[b]piridina; (cis)-7-(5-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-cicIopenta[b]piridina; (cis)-7-(5-bromo-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-7-(5-f[uoro-3-piridiniI)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-7-(5-vinil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-7-(5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-7-(5-viniloxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexa idro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-7-(5-etinil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-7-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-7-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-7-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-7-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-c¡clopenta[b]p¡ridin-7-il)nicotinonitrilo; (cis)-7-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-7-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-7-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-cicIopenta[b]piridina; (cis)-7-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-7-(6-bromo-5-metoxi-3-piridin il)-2,3,4, 4a, 5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (c¡s)-7-(3-metil-5-isoxazol¡l)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-cic!openta[b]piridina; (cis)-2-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-7-il)furo[3,2-b]piridina; (cis)-7-(3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-fluoro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3,4, 4a, 5, 6, 8a- octahidroquinolina; (cis)-5-(1, 2,3,4,4a, 5, 6,8a-octahidro-7-quinolin)nicotinonitrilo; (cis)-7-(5-metil-3-piridinil)-1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-cloro-3-piridinil)-1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-fluoro-3-piridinll)-1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-bromo-3-piridinil)-1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-vinil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5, 6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-viniloxi-3-piridinil)-1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-etinil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a, 5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-2-metil-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-quinolin)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(1, 2,3,4, 4a,5,6,8a-octahidro-7-quinolin)nicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-quinolin)nicotinonitrilo; (cis)-7-(5,6-dicloro-3-piridinil)-1 , 2,3,4, a,5, 6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5, 6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3, , 4a, 5, 6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-metoxi-6-metil-3-piridiniI)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,6, 8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5, 6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-furo[3,2-b]piridin-2-il-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(3-metil-5-isoxazolil)-1 l2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroquinolina; (cis)-6-(3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(5-cIoro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro- H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(5-bromo-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; cis)-6-(5-fluoro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopentafb piridina; cis)-6-(5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b piridina; cis)-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexah¡dro-1 H-ciclopenta[b]pirid¡n-6-il)nicotinonitrilo cis)-6-(5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b piridina; cis)-6-(5-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopentafb piridina; cis)-6-(5-fluoro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopentafb piridina; cis)-6-(5-bromo-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopentafb piridina; cis)-6-(5-vinil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopentafb piridina; cis)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopentafb piridina; cis)-6-(5-viniloxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopentafb piridina; cis)-6-(5-etinil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro- H-ciclopentafb piridina; cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopentafb piridina; cis)-6-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a- hexahidro-1 H-cicIopenta[b]piridina; (c¡s)-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexah¡dro-1 H-ciclopenta[b]pirid¡n-6 il)-2-met¡lnicot¡nonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]pir¡din-6-il)nicotinon¡trilo; (cis)-2-cloro-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]pirid¡n-6-il)nicotinonitrilo; (c¡s)-6-(6-cIoro-5-metiI-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]pirid¡na; (cis)-6-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(5-metoxi-6-metil-3-pirid¡n¡l)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(6-cloro-5-metoxi-3-pirid¡ni!)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]p¡ridina; (cis)-6-(3-metil-5-isoxazolil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]p¡ridina; (cis)-2-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]p¡rid¡n-6 il)furo[3,2-b]piridina; (cis)-7-(3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octah¡droquinolina; (c¡s)-7-(6-bromo-3-piridin¡l)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octa idroquinolina; (cis)-7-(6-fIuoro-3-piridinil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-octahidroquinolina; (c¡s)-7-(6-metil-3-piridin¡l)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroquinolina; (cis)-5-(1 ,2,3,4,4a, 5p6,8a-octah¡dro-7-quinolin)nicotinonitrilo; (cis)-7-(5-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-cloro-3-pir¡dinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,8, 8a-octa idroquinolina; (cis)-7-(5-fluoro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-bromo-3-piridin¡l)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5, 8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-vinil-3-piridinil)-1 , 2,3,4,4a, 5, 8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-metox¡-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-viniloxi-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-etinil-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5, 8,8a-octa idroquinolina; (cis)-7-(5,6-dicloro-3-piridinil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a- octahidroquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-cloro-3-pir¡dinil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-octahidroquinolina; (cis)-2-metil-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-quinolin)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-quinolin)nicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-quinolin)nicotinonitrilo; (cis)-7-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5, 8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5, 8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5, 8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-(3-metil-5-isoxazolil)-1 , 2, 3, 4, a, 5, 8,8a-octahidroquinolina; (cis)-7-furo[3,2-b]piridin-2-il-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroquinolina; (cis)-6-(3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H- cic!openta[b]piridina; (c¡s)-6-(6-cloro-3-pir¡dinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(6-bromo-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(6-metil-3-piridinil)-2)3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-5-(2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(5-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(5-fluoro-3-piridinil)-2,3I4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(5-bromo-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(5-vinil-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a- exahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(5-viniloxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-cic!openta[b]piridina; (cis)-6-(5-et¡nil-3-piridiniI)-2,3,4,4a,7,7a-hexa idro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (c¡s)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexa idro-1 H-c¡clopenta[b]p¡ridina; (cis)-6-(6-bromo-5-cloro-3-p¡rid¡nil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]pir¡dina; (cis)-5-(2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-6-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]pir¡din-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]p¡ridin-6-il)nicot¡nonitrilo; (cis)-6-(6-cloro-5-met¡l-3-p¡r¡dinil)-2,3,4,4a,7,7a- exahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (c¡s)-6-(6-bromo-5-metil-3-pirid¡nil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(5-meíoxi-6-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a, 7,7a-hexahidro- H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-6-(6-cloro-5-metox¡-3-p¡ridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-cicIopenta[b]piridina; (cis)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]pirid¡na; (cis)-6-(3-metil-5-isoxazolil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina; (cis)-2-(2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-6- il)furo[3,2-b]piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster, y profármaco de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI ) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco de los mismos en donde Y, Z, R-, , R2, R3, 4 y 5 son según se definen en la fórmula ( I) . En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI ) en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y R1 , R2, R3, 4 y R5 son según se definen en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI ) en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y R1 , R2, R3. F y R5 son según se definen en la fórmula (I ) . En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo; y R1 es según se define en la fórmula (I ) . En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI ) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, ísotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tieniio, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]pirid¡na, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxiaicoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NR 0Rn, -NR10R , (NR10R )alquilo, (NR10Rn)carbonilo, (NRioRi carbonilalquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2Ri2.' R12, i3, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, o arilalquilo; y R R 0, y R11 son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rii)sulfonilo, y -C(NH)NR-|0Rn; y R1, R10 y R11 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen ios compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; y R-? es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 son ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5- cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano- 6- metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridiniIo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; y R-, es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde 5: representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y 1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolílo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3- b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NR10Rn, -N R-|0Ri (NR10R )alquilo, (NR10Rii)carbonilo, (NRioRn)carbonilalquilo, (NR10Rii)sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)Ri3, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)Ri4, -S(0)2OR12, o -S(0)2Ri2¡ 3, y R5, están ausentes, R4 es hidrógeno; R12, R13, y 4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R-i, R 0, y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NRi0R-ii)sulfonilo, o -C(NH)NR10Rn; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-,, R 0, y Rn son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; 2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, aicoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 son ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; 2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-f luoro-3-piridinilo, 6-metil-3-pir¡dinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridin¡lo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-pirid¡nilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-pirid¡nilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-p¡ridinilo; R3 y R5 están ausentes; R es hidrógeno; y Ri es según se define en la fórmula (l). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y R1t R2, R3, R4 y R5 son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde = representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolllo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]pir¡dinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]pirid¡na, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b] piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(N H)NR10Rn , -NR10Rn , (NR 0 i i )alquilo, (NR-|0Rii)carbonilo, (NR 0R )carbonilalquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; R3, y R5 son ausentes; R4 es hidrógeno; R12, Ría, y i4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y Ri, R10, y R son según se definen en la fórmula (I)· En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde ~ representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, ¡midazo[1 ,2-a]pirid¡nilo, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfonilo, y -C(NH)NRi0Rn; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-,, Río y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 están ausentes; R es hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde ="= representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-p¡ridinilo, 6-f luoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridin¡lo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxí-3-piridiniIo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridin¡lo, 5-ciano-6-met¡l-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metox¡-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-pir¡dinilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; y Ri , R2, R3 , R4, y R5 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde " = representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo; y R-, es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde T =: representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y 5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazínüo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]p¡ridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]pirid¡nilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, aicoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR 0Rn, -NR 0R , (NRioRn)alquilo, (NR10Rii)carbonilo, (NRi0Rn)carbonilalquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, -C(NR 2)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12Ri3)Ri , -S(0)2OR12, o -S(0)2Ri2; R 2, R13, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R, , Río, y 1 1 son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; 2 es hid rógeno; R3 y R5 están ausentes ; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3 ,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alq uenilo, alqueniloxi, alcoxi, alq uilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfoniIo, o -C(NH)NRi0Rii; y R1 , R10 y R11 son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde r :: representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0 , 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de aiquenü' o, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alq uinilo, ciano, halógeno, o nitro; R1 es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; R4 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-píridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 5- viniI-3-piridiniIo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-p¡ridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6- bromo-5-metoxi-3-pir¡din¡lo; y R-¡ es seg ún se define en la fórmula (I)· En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde '! r= representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; 2 es heterociclo; R3, y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R, es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2,' R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c] piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindoíilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, q uinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3- b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alqueniio, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR 0Rn, -NRi0Rn, ( R10Rn)alquilo, (NR10R )carbonilo, (NR10Rii)carbonilalquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -C(NR12)NR13Ri4, CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)Ri3, -C(NCN)R12, -C(NNR12Ri3)R14, -S(0)2ORi2, o -S(0)2R12; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; Ri2, Ri3, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y Ri, R10, y Rn son según se definen en la fórmula (I)- En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]pir¡dinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alqueniio, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR 0Rn)sulfon¡lo, o -C(NH)NR-i0Rii; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i, R 0 y Rn son según se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; 2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alq ueniio, alq ueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i es según se define en la fórmula (I ). En otra modalidad de la presente invención , se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde ^ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridin¡lo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridin¡lo, 5-ciano-3-pirid inilo, 5-metil-3-pir¡dinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-pirid inilo, 5-vinil-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridiniIo, 5-viniloxi-3-piridinilo, 5-et¡nil-3-piridinilo, 5,6-d¡cloro-3-piridinilo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridinilo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-met¡l-3-piridinilo, B-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6-bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-i es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde Y es CH2; Z es CH2; y R-i , R2, R3, R4 y R5 son seg ún se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde ™ representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo; R3, y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y R-, es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde '=^z representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR 0Ri 1 , -NR10Rn , (NR 0Rn)alquilo, (NR10R )carbonilo, (N Ri0Ri i)carbon¡lalquilo, (NRioRn )sulfonilo, -NR12S(0)2R1 3, -C(N R12)N R13Ri4, CH2C(NR12)NR1 3R14, -C(NOR12)Ri3, -C(NCN)R1 2, -C(NNR12R13)Ri4, - S(0)2OR12, o -S(0)2Ri2; 3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; R12, R13. y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; y R10, y R son según se definen en la fórmula (I)· En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde irzz representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-bjpiridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR-ioRT sulfonilo, o -C(NH)NR10Rn; R3 y 5 están ausentes; R es hidrógeno; y R), R 0 y Rn son según se definen en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; R2 es heterociclo en donde el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, o nitro; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y i es según se define en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde ™ representa un enlace doble; Y es CH2; Z es CH2; 2 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 3-piridinilo, 6-bromo-3-piridinilo, 6-cloro-3-piridinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5-metil-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 5-fluoro-3-piridinilo, 5-bromo-3-pi dinilo, 5- vinil-3-piridiniIo, 5-metoxi-3-piridinilo, 5-viniloxi-3-pirid inilo, 5-etinil-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridiniIo, 6-bromo-5-cloro-3-piridinilo, 5-ciano-6-metil-3-piridini!o, 6-cloro-5-ciano-3-piridinilo, 6-bromo-5-ciano-3-piridinilo, 6-cloro-5-metil-3-piridiniIo, 6-bromo-5-metil-3-piridinilo, 5-metoxi-6-metil-3-piridinilo, 6-cloro-5-metoxi-3-piridinilo, o 6- bromo-5-metoxi-3-piridinilo; R3 y R5 están ausentes; R4 es hidrógeno; y es según se define en la fórmula (l). En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la fórmula (VI) en donde Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; y Ri , R2, 3, R4 y R5 son según se define en la fórmula (I). Los compuestos representativos de la fórmula (VI) incluyen, pero no se limitan a: (cis)-8-(3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(6-cloro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,6 , 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(6-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(6-fluoro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6 ,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(6-metil-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5, 6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-8-isoquinolin)nicotinonitrilo; (cis)-8-(5-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(5-bromo-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(5-fluoro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(5-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(5-vinil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(5-metoxi-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a)5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(5-viniloxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(5-etinil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a, 5,6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(5,6-dicloro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-2-metil-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-8-isoquinolin)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-8- ¡soqu¡nolin)nicotinon¡trilo; (cis)-2-cloro-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octa idro-8-isoquinolin)nicot¡nonitrilo; (cis)-8-(6-cloro-5-met¡l-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,6, 8a-octahidroisoquinolina; (c¡s)-8-(5-metoxi-6-met¡l-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,6, 8a-octahidroisoquinolina; (c¡s)-8-(3-metil-5-isoxazoI¡])-1 ,2,3,4,48,5,6,83-octahidroisoquinolina; (cis)-8-furo[3,2-b]piridin-2-il-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(3-p¡ridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(6-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro- H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(6-bromo-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro- H- ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(6-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-cicIopenta[c]piridina; (cis)-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-7 il)n icotinonitrilo; (cis)-7-(5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro- H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(5-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(5-bromo-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro- H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(5-fluoro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(5-vinil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(5-viniloxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(5-etinil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexa idro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-7 i l)-2-metiln icotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-7-il)n icotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-7-il)nicotinonitrilo; (cis)-7-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-2-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-7-il)furo[3,2-b]piridina; (cis)-7-(3-metil-5-isoxazolil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-7-(3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-cloro-3-piridinil)-1 ]2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-fluoro-3-piridinil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-isoquinolin)nicotinonitrilo; (cis)-7-(5-metil-3-piridinil)-1 , 2,3,4,4a, 5,6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-fluoro-3-piridinil)-1 ,2, 3,4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-vinil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-metoxi-3-piridiniI)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-viniloxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-etinil-3-piridinil)-1 , 2,3,4,4a, 5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5,6-dicloro-3-piridiniI)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a- octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-2-metil-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-isoquinolin)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-isoquinoIin)nicotinonitri!o; (cis)-2-cloro-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-isoquinolin)nicotinonitrilo; (cis)-7-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3,4, 4a, 5, 6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,6, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3,4, 4a, 5, 6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-(3-metil-5-isoxazolii)- , 2, 3, 4, 4a, 5, 6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-8-furo[3,2-b]piridin-2-il-1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-6-(3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a- exahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-bromo-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-fluoro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-metil-3-piridinil)-2>3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(5-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-bromo-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-fluoro-3-piridinil)-2,3,4>4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-vinil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciciopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-viniloxi-3-piridin¡l)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]p¡ridina; (cis)-6-(5-etinil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridin¡l)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]p¡r¡dina; (cis)-6-(6-bromo-5-cloro-3-p¡ridin¡l)-2,3,4,4a,5,7a-hexah¡dro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]pirid¡n-6-il)-2-metiInicotinonitriIo; (c¡s)-2-c]oro-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]p¡ridin-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]pirid¡n-6-¡l)nicotinonitrilo; (cis)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-metoxi-6-metil-3-pir¡dinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-bromo-5-metox¡-3-p¡ridinil)-2,3,4,4a,5,7a-hexah¡dro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (c¡s)-6-(6-cloro-5-metoxi-3-pirid¡nil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopentafc]piridina; (c¡s)-6-(3-metil-5-¡soxazolil)-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-2-(2,3,4,4a,5,7a-hexah¡dro-1 H-ciclopenta[c]piridin-6-il)furo[3,2-b]piridina; (cis)-7-(3-p¡ridin¡I)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-metil-3-p¡ridinil)-1 , 2,3, 4,4a, 5,8, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-cloro-3-pirid¡nil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-bromo-3-piridini!)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-fluoro-3-piridinil)-1 , 2, 3,4,4a, 5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-5-(1 12,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-isoquinol¡n)nicotinonitrilo; (cis)-7-(5-metil-3-p¡ridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,48,5,8,83-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-fluoro-3-piridinil)-1 l2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5,6-dicloro-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,8, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-2-metil-5-(1 , 2,3, 4,4a, 5,6, 8a-octahidro-7-isoquinolin)nicotinonitrilo; (cis)-2-cloro-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-isoquinolin)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(1 ,2,3,4,4a,5,6,8a-octahidro-7-isoquinolin)nicotinonitnlo; (cis)-7-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,8, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(6-bromo-5-metoxi-3-piridiniI)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-(3-metil-5-isoxazolil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 5,8, 8a-octahidroisoquinolina; (cis)-7-furo[3,2-b]piridin-2-il-1 ,2,3,4,4a, 5,8,8a-octahidroisoquinolina; (c¡s)-6-(3-piridinil)-2 4^a,7Ja-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]pir¡dina; (c¡s)-6-(6-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-bromo-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-c¡clopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-fluoro-3-p¡ridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-c¡clopenta[c]pir¡dina; (cis)-6-(6-metil-3-piridini!)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-5-(2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]pirid¡n-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-6-(5-cloro-3-p¡ridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexah¡dro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-bromo-3-p¡ridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-fluoro-3-pirid¡n¡l)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-met¡l-3-pir¡dinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexah¡dro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-vinil-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (c¡s)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (c¡s)-6-(5-viniloxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H- ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-etinil-3-pir¡dini[)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-cicIopenta[c]piridina; (cis)-5-(2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-6-il)-2-metilnicotinonitrilo; (cis)-2-c[oro-5-(2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-6-il)nicotinonitrilo; (cis)-2-bromo-5-(2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-6-M)nicotinonitrilo; (cis)-6-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-cIoro-5-met¡I-3-pir¡dinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(5-metoxi-6-metil-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridina; (cis)-6-(3-metil-5-isoxazolil)-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-cic!openta[c]piridina; (cis)-2-(2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[c]pindin-6-il)furo[3,2-b]piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster, y profármaco de los mismos. Otra modalidad de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (l-VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición puede ser en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar un desorden, tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de la memoria, síndrome de Tourette, desórdenes de sueño, desorden de hiperactividad de déficit de atención, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, síndrome de extracción nicotínica, anorexia y otros desórdenes de alimentación, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, abuso de sustancias, cese de fumar y síndrome del intestino inflamatorio, en un mamífero en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (l-VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar el dolor en un mamífero en necesidad de tal tratamiento comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (l-VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo. Otra modalidad de la presente invenció se refiere a un método para tratar el dolor en un mamífero en necesidad de tal tratamiento comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I-VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar el dolor en un mamífero en necesidad de tal tratamiento comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (l-VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo en combinación con un opioide. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar el dolor en un mamífero en necesidad de tal tratamiento comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (l-VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo en combinación con un agente anti-inflamatorio no esferoide. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar el dolor en un mamífero en necesidad de tal tratamiento comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (l-VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo en combinación con un antidepresivo tricíclico. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar el dolor en un mamífero en necesidad de tal tratamiento comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (l-VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo en combinación con un anticonvulsionante tal como gabapentina o pregabalina.
Definición de Términos Según se utiliza a lo largo de esta especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados. El término "alquenilo" según se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena ramificada o recta que contiene de 2 a 1 0 carbonos, preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente en una cadena recta, y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metiIo-1 -hepteniIo, y 3-decenilo. El término "alcoxi" según se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de una porción oxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi" según se utiliza en la presente, significa un grupo alcoxi, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de otro grupo alcoxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, tert-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi. El término "alcoxialquilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo alcoxi, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, tert-butoximeíilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo alcoxi, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y tert-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo alcoxicarbonilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 2-(sec-butilcarbonil)etilo, 2-(isopropoxicarbonil)etil, y 2-(tert-butoxicarbonil)etilo. El término "alquilo" según se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena ramificada o recta que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. El término "alquilcarbonilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxoprop¡lo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1 -oxobutilo, y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi" según se utiliza en la presente, significa un grupo alquilcarbonilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de una porción oxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y tert-butilcarboniloxi. El término "alquiltio" según se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metilito, etiltio, tert-butiltio, y hexiltio. El término "alquinilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo hidrocarburo de cadena ramificada o recta que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferentemente 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente en una cadena recta, y que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1 -pentinilo, 3,4-dimetil-1 -pentinilo, y 1 -butinilo. El término "arilo" según se utiliza en la presente, significa un sistema de anillo monocíclico, o un sistema de anillo bicíclico fusionado en donde uno o más de los anillos fusionados son aromáticos. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, azulenilo, indanilo, ¡ndenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de esta invención se sustituyen con 0, 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (trifilo), -C(NH)NR10 i 1, -NR10R1 1 , (NR10Ri i )alquilo, (NR10Rii )carbonilo, (NR10 ii)carbonilaIquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NR 2S(0)2Ri3l C(NR12)NRi3Ri4, -CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)Ri3> -C(NCN)R12, -C(NNR12Ri3)R > -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; en donde R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo y arilalquilo, según se definen en la presente. Los grupos arilo de esta invención pueden sustituirse además con un grupo arilo adicional, según se define en la presente, o un heterociclo adicional, según se define en la presente, en donde el grupo arilo adicional y el heterociclo adicional se sustituyen con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR 0Rn, -NR 0R , (NRioR )alquilo, (NR10R )carbonilo, (NR-ioRuJcarbonilalquilo, (NR10Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2R13, -CíNR^NR^R^, CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR 2, o -S(0)2R12; en donde Ri2, i3, y R-i4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo y arilalquilo; según se define en la presente. El término "carbonilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi" según se utiliza en la presente, significa un grupo -C02H.
El término "carboxialquilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo carboxi, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo. El término "ciano" según se utiliza en la presente, significa un grupo -CN. El término "cianoalquilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo ciano, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo. El término "formilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo -C(0)H. El término "formilalquilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo formilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de formilalquilo incluyen, pero no se limitan a, formilmetilo y 2-formiletilo. El término "halo" o "halógeno" según se utiliza en la presente, significa -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" según se utiliza en la presente, significa al menos un halógeno, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de aloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, 1 ,2-difluoroetoxi, y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo" según se utiliza en la presente, significa al menos un halógeno, según se define en la presente, anexo a la porción molécula principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico" según se utiliza en la presente, significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los sistemas de anillo monocíclico se ejemplifican por cualquier anillo de 3 o 4 miembros que contienen un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5-, 6- o 7 miembros que contienen uno, dos o tres heteroátomos en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene de 0-2 enlaces dobles y el anillo de 6- y 7 miembros tiene de 0-3 enlaces dobles. Los ejemplos representativos de los sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepilo, aziridinilo, diazepinilo, ,3-dioxalanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo~ tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y tritianilo. Los sistemas de anillo bicíclico se ejemplifican por cualquiera de los sistemas de anillo heterocíclico anteriores fusionados a un grupo arilo según se define en la presente, un grupo cicloalquilo según se define en la presente, u otro sistema de anillo heterocíclico. Los ejemplos representativos de los sistemas de anillo bicíclico incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzodioxinilo, cinolinilo, furopiridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, piranopiridilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienopiridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo, tieno[2,3-bjpiridinilo y tiopiranopiridilo. Los sistemas de anillos tricíclicos se ejemplifican por cualquiera de los sistemas de anillo bicíclico anteriores fusionados a un grupo arilo según se define en la presente, un grupo cicloalquilo según se define en la presente, o un sistema de anillo heterocíclico. Los ejemplos representativos de los sistemas de anillo tricíclico incluyen, pero no se limita a, acridinilo, carbazolilo, carbolinilo, dibenzo[b,d]furanil, dibenzo[b,d]tienilo, nafto[2,3-b]furan, nafto[2,3-b]tienilo fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, triantrenilo, tioxantenilo y xantenilo. Los heterociclos de esta invención se sustituyen con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR10Rn, -NR10Rn, (NR10Rn)alquilo, (NR10Rn)carbonilo, (NR10R )carbonilalquilo, (NR10R )sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, C(NR12)NR13R14, -CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)Rl3, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)Ri4, -S(0)2OR12, o -S(0)2R12; en donde R12, R13, y Rn4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo y arilalquilo, según se definen en la presente. Los grupos heterociclos de esta invención pueden sustituirse además con un grupo arilo adicional, según se define en la presente, o un heterociclo adicional, según se define en la presente, en donde el grupo arilo adicional y el heterociclo adicional se sustituyen con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR10Rn , -NR10 n , (NR10R )alquilo, (NR10R )carbonilo, (NR10R )carbonilalquilo, (NR10R )sulfonilo, -NR12S(0)2R13, C(NR12)NR13Ri4, -CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12Ri3)Ri4, -S(0)2OR 2, o -S(0)2R12; en donde R12, R13, y Ri4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo y arilalquilo; según se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 5-[amino(imino)metil]tien-2-il, 5-(aminosulfonil)tien-2-il, 5-bromo-3-piridinilo, 3-bromo-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 6-cloro-3-piridinilo, 5-cloro-3-piridinilo, 6-Cloro-5-fluoro-3-piridin¡lo, 6-cloro-5-metil-3-pirid¡nilo, 5-ciano-3-piridinilo, 5,6-dicloro-3-piridinilo, 3,5-dimetil-4-isoxazol¡lo, 6-fluoro-3-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 3-metil-5-isoxazolilo, 2-metil-3-piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 6-metil-2-piridinilo, 2-metil-2H-tetrazo-5-¡lo, 5-nitro-1 ,3-tiazol-2-ilo, 6-fenil-3-piridazinilo, y 5-vinil-3-piridinilo. El término "hidroxi" según se utiliza en la presente, significa un grupo -OH. El término "hidroxialquilo" según se utiliza en la presente, significa al menos un grupo hidroxi, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "mercapto" según se utiliza en la presente, significa un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo" según se utiliza en la presente, significa al menos un grupo mercapto, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero no se limitan a, tiometilo, 2-tioetilo, y 3-tiopropilo. El término "-NR10 " según se utiliza en la presente, significa dos grupos, R10 y n , los cuales se anexan a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. R10 y Rn se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, y arilalquilo según se define en la presente. Los ejemplos representativos de - Ri0 incluyen, pero no se limitan a, acetilamino, amino, bencilamino, metilamino, dimetilamino, etilamino, fenilamino, y metilcarbonilamino. El término "(N R10R )alquilo" según se utiliza en la presente, significa un - Ri0Rn , según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de (NRi0Ri i)alquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, (metilamino)metilo, 2-aminoetilo, y (dimetilamino)metilo. El término "(NR10Rn )carbonilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo -NR 0Ri i , según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de (NR 0Rn)carbon¡lo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, y etilaminocarbonilo. El término "(NR10R-i i)carbonila!q uilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo (NR10Rii )carbonilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de (NRioR-i carbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-am¡no-2-oxoetilo, 2-(metilam¡no)-2-oxoetilo, 4-amino-4-oxobutilo, y 4-(dimet¡lamino)-4-oxobutilo. El término "(NR10R )sulfonilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo -NR10R , según se define en la presente, anexo a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de (NR10Rii)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo y bencilaminosulfonilo. El término "grupo protector de nitrógeno" o "grupo N-protector" según se utiliza en la presente, significa aquellos grupos pretendidos para proteger un grupo amino contra las reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno comprenden carbamatos, amidas, derivados de N-bencilo, y derivados de ¡mina. Los grupo protectores de nitrógeno preferidos son acetilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, pivaoilo, tert-butoxicarbonilo (Boc), trifluoroacetilo, y trifenilmetilo (tritilo).
El término "nitro" según se utiliza en la presente, significa un grupo -N02. El término "oxo" según se utiliza en la presente, significa una porción =0. El término "oxi" según se utiliza en la presente, significa una porción -0-. El término "sulfonilo" según se utiliza en la presente, significa un grupo -S02-. Los compuestos de la presente invención se nombraron por ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollados por Advanced Chemistry Development, Inc. , Toronto, ON, Canadá) o se dieron nombres que parecieron ser consistentes con la nomenclatura ACD. Se entenderá que los compuestos de la presente invención pueden ser ya sea cls o trans y que los ajustes de cis y trans se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La presente invención contempla estereoisómeros y mezclas de los mismos que se incluyen específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente de las materias prima comercialmente disponibles que contienen centros quirales o asimétricos o por preparación de mezclas racémicas seguidas por la resolución bien conocida por aquellos expertos en la materia. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1 ) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereomeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros óptimos en columnas cromatográficas quirales.
Determinación de la Actividad Biológica Datos In Vitro Determinación de las Potencias de Unión de Receptor de Acetilcolina Nicotínica Los compuestos de la presente invención se sometieron a un ensayo in vitro contra el receptor de acetilcolina nicotínica según se describe abajo y se encontró que eran aglutinantes eficaces para el receptor. Los protocolos In Vitro para la determinación de las potencias de unión de receptor de canal acetilcolina nicotínica de ligandos, se determinaron como sigue. La unión de [3H]-c¡tisina ([3H]-CYT) a receptores de aetilcolina nicotínica neuronal se logró utilizando las preparaciones de membrana sináptica cruda de cerebro de rata completo (Pabreza et al. , Molecular Pharmacol, 1990, 39:9). Las membranas lavadas se almacenaron a -80°C antes de utilizarse. Las alícuotas congeladas se descongelaron lentamente y se volvieron a suspender en 20 volúmenes de regulador (conteniendo: 120 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de MgCI2, y 50 mM de Tris-HCI, pH 7.4 @4°C). Después de centrifugarse a 20,000x por 15 minutos, las pastillas se volvieron a suspender en 30 volúmenes de regulador. Los compuestos de prueba se disolvieron en agua para elaborar soluciones concentradas de 1 0 m . Esta solución se diluyó así (1 : 100) con regulador (según anteriormente) y además se tomaron a través de siete diluciones de logaritmo seriales para producir soluciones de prueba de 10~5 a 10"1 M. El homogenato (conteniendo 125-150 µg de proteína) se agregó a tubos triples que contienen el rango de concentraciones de compuesto de prueba anteriormente descrito y [3H]-CYT (1.25 nM) en un volumen final de 500 µ?_. Las muestras se incubaron por 60 minutos a 4°C, entonces se filtran rápidamente a través de filtros Whatman GF/B pre-remojados en 0.5% de polietilenoimina utilizando 3 x 4 mL de regulador frío. Los filtros se cuentan en 4 mL de Ecolume® (ICN). La unión no específica se determinó en la presencia de 1 0 µ? (-)-nicotina y los valores se expresaron como un porcentaje de la unión total. Los valores IC50 se determinaron con el programa de fijación de curva de cuadros pequeños no lineales RS-1 (BBN) y los valores IC50 se convirtieron en los valores Ki utilizando la corrección Cheng y Prusoff (K¡=IC50/(1 +[ligante]/Kd de ligante). Los compuestos representativos de la presente invención se unieron a los receptores de acetilcolina nicotínica con afinidades de unión de 2300 nM a 0.029 nM. Los compuestos preferidos de la presente invención se unieron a los receptores de acetilcolina nicotínica con afinidades de unión menores a o iguales a 100 nM.
Datos In Vivo Determinación de Efectividad de los Ligandos de Receptor de Acetilcolina Nicotínica como Agentes Analgésicos en el Paradigma de Placa Caliente para Ratón Se utilizó un protocolo in vivo se utilizó para determinar la efectividad de los ligandos de receptor de acetilcolina nicotínica como agentes analgésicos en el paradigma de placa caliente para ratón. Los grupos separados de ratones, (n=8/grupo) se utilizaron por grupo de dosis. Todos los fármacos se administraron por vía de administración intraperitoneal. Los fármacos de prueba se disolvieron en agua para hacer una solución concentrada de 6.2 mM. Los animales se dosificaron con esta solución (1 0 mL/kg de peso corporal) por una dosis de 62 micromol/kg. Las dosis inferiores se administraron similarmente, siguiendo la dilución serial de la solución concentrada en incrementos de medio logaritmo. Los animales se dosificaron 30 minutos antes de probarse en la placa caliente. La placa caliente utilizada fue un monitor de analgesia automática (Modelo #AH P 1 6N , Omnitech Electronics, Inc. Of Columbus, Ohio). La temperatura de la placa caliente se mantuvo a 55°C y un tiempo de corte de 1 80 seg undos se utilizó. La duración hasta el décimo brinco se registró como la medida dependiente. U n aumento en la duración del décimo brinco en relación al control , se consideró un efecto. Los ejemplos representativos de la presente invención mostraron un efecto antinociceptivo en el paradigma de placa caliente para ratón en dosis gue varían de 62 µ?t???/kg a 6.2 µp???/kg . Los compuestos preferidos de la presente invención mostraron un efecto antinociceptivo en el paradigma de placa caliente para ratón en dosis menores a o iguales a 62 µG???/kg .
Determinación de Efectividad de los Ligandos de Receptor de Acetílcolina Nicotínica como Agentes Analgésicos en la Prueba de Formalina para Rata Otro protocolo in vivo utilizado para determinar la efectividad de los ligandos de receptor de acetilcolina nicotínica como agentes analgésicos fue la prueba de formalina para rata. Las ratas macho Sprague-Dawley (Charles River, Portage, MI) pesando de 200 a 400 gramos se utilizaron para todos los experimentos. Después de un período de aclimación de 20 minutos a las cajas individuales, 50 µ?_ de una solución de 5% de formalina se inyectó subcutánea en el aspecto dorsal de una de las patas traseras y las ratas se regresaron as í a las cajas de observación clara suspendidas arriba de paneles de espejo. Las ratas fueron observadas durante la fase 2 de la prueba de formalina que se definió como el período de 20 minutos de 30 a 50 minutos después de la inyección de formalina. El investigador registró los comportamientos nocifensivos en la pata inyectada de cuatro animales durante la sesión al observar los animales por un período de observación de 1 5 segundos durante cada intervalo de 1 minuto. Los comportamientos nocifensivos registrados incluyeron , contracción, adherencia o mordedura de la pata inyectada. En los estudios de respuesta a dosis, el compuesto de prueba (o salina) se administró intraperitonealmente 5 minutos antes de la inyección de formalina. Los compuestos representativos de la presente invención mostraron un efecto antinociceptivo en la prueba de formalina de rata en dosis que varían de 62 µ????/kg a 1 .9 µ?t???/kg. Los compuestos preferidos de la presente invención mostraron un efecto antinoniceptivo en la prueba de formalina de rata en dosis menores a o iguales a 62 µ????/kg. Los datos in vivo e in vitro demuestran que los compuestos de la presente invención se unen al receptor de acetilcolina nicotínica y son útiles para tratar el dolor. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el dolor por medio de receptores de acetilcolina nicotínica y el sistema colinérgico pueden demostrarse además por Williams, M. ; Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1 035-1045; y Arneric, S.P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995):95-109. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles para aminorar o prevenir los desórdenes afectados por receptores de acetilcolina nicotínica y el sistema colinérgico, tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de la memoria, Síndrome de Tourette, desórdenes del sueño, desorden de hiperactividad de déficit de atención, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y otros desórdenes alimenticios, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, abuso de sustancias, cese de fumar y síndrome de intestino inflamatorio. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la enfermedad de Alzheimer pueden demostrarse por Williams, M. ; Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1 045; y Arneric, S.P.; Sullivan, J.P.; Williams, W.; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds. ). Raven Press, New York (1995):95-109; Arneric, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J.P: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(1 ):79-100, Lindstrom, J. : Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease, Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; y Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong , M; Stauderman K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacaan, A I ; Chavez-Noriega, L E; Washburn M S; Vernier, J M; Cosford, N D P; McDonald , L A:The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutics. Life Sciences (1 988)62-(17/18): 160? -1606. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a, aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la enfermedad del Parkinson puede demostrarse por Williams, M.; Arneric, S.P. : Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1 035-1 045; Lindstrom, J . : Nicotinic Acetylcholine eceptors in Health and Disease, Molecular Neurobiology (1997) 15:193-222; y Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong , M; Stauderman K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacaan, A I ; Chavez-Noriega, L E; Washburn M S; Vernier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A:The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutics. Life Sciences (1 988)62-(17/18): 1601 -1606. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la disfunción de la memoria puede demostrarse por Williams, M. ; Arneric, S. P. : Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1045; Arneric, S.P. ; Sullivan, J. P.; Williams, W. ; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generatlon of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995):95-1 09; y Lindstrom, J. : Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease, Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el síndrome de Tourette puede demostrarse por Williams, M. ; Arneric, S. P. : Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1045; Arneric, S.P.; Sullivan, J .P.; Williams, W .; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progrese. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995):95-109; y Lindstrom, J. : Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease, Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar los desórdenes del sueño puede demostrarse por Williams, M.; Arneric, S.P.: Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1 035-1 045. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el desorden de hiperactividad de déficit de atención puede demostrarse por Williams, M. ; Arneric, S.P. : Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8); 1035-1045; Arneric, S.P. ; Holladay, M. W. ; Sullivan, J.P: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(1 ):79-100. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la neurodegeneración y para proporcionar neuroprotección puede demostrarse por Arneric, S.P. ; Sullivan, J .P .; Williams, W. ; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progrese. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995):95-109; Arneric, S. P. ; Holladay, . W.; Sullivan, J.P: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(1 ):79-100. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la inflamación puede demostrarse por Arneric, S.P. ; Sullivan, J.P.; Williams, W.; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995):95-109; Arneric, S.P. ; Holladay, M. W.; Sullivan, J.P: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(1 ):79-100.
La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la esclerosis lateral amiotrófica puede demostrarse por Williams, . ; Arneric, S.P. : Beyond the Tobacco Debate:dissect¡ng out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1045; Arneric, S. P.; Sullivan, J.P.; Williams, W. ; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995):95-109; Arneric, S. P.; Holladay, M. W. ; Sullivan, J.P: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(1 ):79-1 00. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la ansiedad puede demostrarse por Williams, M.; Arneric, S. P. : Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1045; Arneric, S.P. ; Sullivan, J.P. ; Williams, W.; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds. ), Raven Press, New York (1995):95-109; Arneric, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(1 ):79-100.
La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la depresión puede demostrarse por Arneric, S.P. ; SuJIivan, J.P.; Williams, W.; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.). Raven Press, New York (1 995):95- 09. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar manía y esquizofrenia puede demostrarse por Williams, M. ; Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1 035-1045; Arneric, S.P.; Sullivan, J.P. ; Williams, W.; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995):95-109; y Lindstrom, J. : Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease, Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar anorexia y otros desórdenes alimenticios puede demostrarse por Williams, M.; Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1 996)5(8): 1035-1045; Arneric, S. P.; Sullivan, J.P.; Williams, W. ; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progrese. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995):95-109; y Lindstrom, J. : Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease, Molecular Neurobiology (1997) 1 5:193-222. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la demencia inducida por SIDA puede demostrarse por Williams, M.; Arneric, S.P. : Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1 035-1045; Arneric, S.P. ; Sullivan, J.P.; Williams, W. ; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1 995):95-109; y Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease, Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la epilepsia puede demostrarse por Williams, M. ; Arneric, S.P.: Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1045; Arneric, S.P. ; Sullivan, J.P. ; Williams, W. ; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourt Generation of Progrese. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1 995) :95-1 09; y Lindstrom, J .: Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease, Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar la incontinencia urinaria puede demostrarse por Williams, M.; Arneric, S.P. : Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1 996)5(8): 1 035-1045. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar síndrome premenstrual puede demostrarse por Williams, M.; Arneric, S.P. : Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1 996) 5(8): 1035-1045; y Arneric, S.P. ; Sullivan, J.P. ; Williams, W. ; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995):95-109. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el abuso de sustancias puede demostrarse por Williams, M.; Arneric, S.P.: Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1 045; y Arneric, S.P. ; Sullivan, J. P. ; Williams, W. ; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995):95- 09. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el cese de fumar puede demostrarse por Williams, M. ; Arneric, S. P. : Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1 996)5(8): 1035-1 045; y Arneric, S.P.; Sullivan, J. P. ; Williams, W. ; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds. ), Raven Press, New York (1995):95-109. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el síndrome de intestino inflamatorio puede demostrarse por Williams, M.; Arneric, S.P. : Beyond the Tobacco Debate:dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. invest. Drugs (1 996)5(8): 1035-1 045; y Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease, Molecular Neurobiology (1997) 1 5: 1 93-222 El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente, significa un material de relleno no tóxico, inerte, sólido, semi-sólido o líquido, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa, y sucrosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como celulosa carboximetilo de sodio, celulosa de etilo y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de coco y ceras supositorias; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tal como propilenglicol, ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; ágar, agentes de entumecimiento tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones reguladoras de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como sulfato de laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes de coloración, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y saborizantes, conservadores y antioxidantes también pueden presentarse en la composición, de acuerdo al juicio del formulador. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para la administración oral en forma líquida o sólida, para la inyección parenteral o para la administración rectal. Las formas de dosificación para la administración local de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, rociadores, ungüentos e inhaladores. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores necesarios, reguladores o propulsores que pueden requerirse. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también se contempla como que se encuentran dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosificación actuales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse a fin de obtener una cantidad del (de los) compuesto (s) activo (s) que es (son) eficaz (ees) para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, las composiciones, y modo de administración. Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores u otros, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención, puede emplearse en forma pura o, en donde tales formas existen, en sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o forma de profármaco. Alternativamente, el compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la presente invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar desórdenes, en una proporción de beneficio/riesgo razonable aplicable al tratamiento médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el desorden a tratar y la severidad del desorden; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y los factores similares bien conocidos en las materias médicas. La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrada a un mamífero, y particularmente un humano, puede variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg/día. Más preferentemente, las dosis pueden encontrarse en el rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en múltiples dosis para propósitos de administración; por consecuencia, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para elaborar la dosis diaria. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para la administración oral en forma líquida o sólida para la inyección parenteral o para la administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a humanos y otros mamíferos oralmente, rectaimente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, localmente (como por polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como un rociador nasal u oral. El término "parenteralmente", según se utiliza en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen la infusión e inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intraarticular. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden soluciones no acuosas o acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como también polvos estériles para la reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de utilizarse. Los ejemplos de vehículos no acuosos o acuosos adecuados, diluyentes, solventes o portadores incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y lo similar), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso de dispersiones y mediante el uso de agentes tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de varios agentes antifúngicos y antibacteriales, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenol y lo similar. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y lo similar. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede originarse por la inclusión de agentes que retardan la absorción tal como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, a fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable disminuir la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material amorfo o cristalino con escasa solubilidad de agua. La velocidad de absorción del fármaco depende así de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se logra al disolver o suspender el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se elaboran al formar matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco para el polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de fármaco puede controlarse.
Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de utilizarse. Tales formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) materiales de relleno o extensores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silicílico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa; alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como ágar-ágar; carbonato de calcio, almidón de tapioca o papa, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolina y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato de laurilo de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas, y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de entumecimiento. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como materiales de relleno en cápsulas de gelatina de relleno duro o suave utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de peso molecular alto y lo similar. Las formas de dosificación sólida de tabletas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cortezas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacadores y también pueden ser de una composición de tal forma que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden encontrarse en forma micro-encapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación sólida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-glicol butileno, formamida de dimetilo, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez triturada, maíz, germen, oliva, ricino y cártamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietllenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitan y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsificadores, edulcorantes, agentes aromatizantes y saborizantes. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilatado, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto y mezclas de los mismos. Las composiciones para la administración vaginal o rectal son preferentemente supositorios que pueden prepararse al mezclar los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de coco, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se fusionan en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de liposomas. Según se conoce en la materia, los liposomas se derivan generalmente de fosfolipidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono o multi-laminales que se dispersan en el medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable para formar liposomas, puede utilizarse. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y lo similar. Los lípidos preferidos son fosfolipidos naturales y sintéticos y colinas de fosfatidilo (lecitinas) utilizadas por separado o juntas. Los métodos para formar liposomas se conocen bien en la materia. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N .Y. (1976), p. 33 et seq. La presente invención contempla compuestos farmacéuticamente activos ya sea sintetizados químicamente o formados por la biotransformación in vivo en compuestos de la fórmula (l-VI). Los compuestos de la invenció pueden existir en formas no solvatadas así como también solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes as las formas no solvatadas para los propósitos de la invención.
El término "sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, y profármaco" según se utiliza en la presente, se refiere a sales de carboxilato, sales de adición de aminoácido, iones anfotéricos, ésteres, amidas, y profármacos de los compuestos de la fórmula (I-VI) que se encuentran dentro del alcance y sondeo del juicio médico, adecuado para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo similar, se conmensuran con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, acetato 5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexah¡drociclopenta[c]pirrol-5-il)-3-piridinil; benzoato 5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexah¡drociclopenta[c]pirrol-5-iI)-3-piridinil, benzoato 2-cloro-5-( ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-¡l)-3-piridinil, acetato 2-cloro-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrocicIopenta[c]pirrol-5-il)-3-piridinil, benzoato [2-cloro-5-(1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexah id rociclopenta[c]pirrol-5-il)-3-piridinil] metilo, acetato [2-cloro-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-3-piridinil]metilo, acetato [5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirroI-5-il)-3-piridiniljmetilo, benzoato [5-(1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexah id rociclopenta[c]pirrol-5-il)-3-piridi ni I] metilo, 2-acetil-5-(3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirroIa, 2-acetil-5-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrola, 5-(6-cloro-3-piridinil)-2-(trifluoroacetil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexah id rociclopentafc] pirróla, 5-(3-piridinil)-2-trifluoroacetil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrola, 2-benzoil-5-(3-piridinil)- 1 ,2,3,3a,4,6a-hexah¡drociclopenta[c]pirrola, 2-benzoil-5-(6-cloro-3-pir¡dinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexah¡droc¡clopenta[c]pirrola, fenil 5-(6-cloro-3-piridin¡l)-3,3a,4,6a-tetraahidrociclopenta[c]pirrola-2(1 H)-carboxilato, y 5-(3-piridinil)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrola-2(1 H)-carboxilato. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos. El término "sai farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico de sondeo, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y los similar y se conmensuran con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la materia. Las sales pueden prepararse en su sitio durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la presente invención o por separado al reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición ácida representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartate, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, tilo, propilo, y butilo, sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, haluros de arilalquilo tales como bromuros de fenetilo y bencilo y otros. Los productos dispersables o solubles en aceite o agua, se obtienen de tal modo. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición acida farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básica pueden prepararse en su sitio durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de esta invención al reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amonio o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables, pero no limitadas a, cationes basados en metales álcali o metales de tierra alcalina tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y lo similar y el amonio cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dlmetilamina, trimetilamina, trietilamina, dtetilamina, etilamina y lo similar. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilenodiamina, etanolamina , dietanolamina , piperidina, piperazina y lo similar. Las sales preferidos de los compuestos de la presente invención incluyen fosfato, tris y acetato. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", seg ún se utiliza en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del j uicio médico de sondeo, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación , respuesta alérgica, y lo similar, se conmesuran con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido. Los profármacos de la presente invención , pueden transformarse rápidamente in vivo en compuestos de la fórmula (l-VI) , por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. El término "éster farmacéuticamente aceptable" o "éster", según se utiliza en la presente, se refiere a ásteres de compuestos de la presente invención q ue se hid rolizan in vivo e incluyen aq uellos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto principal o una sal del mismo. Los ejemplos de ésteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen ésteres de alq uilo Ci -a-C6 y ésteres de cicloalquilo C5-a-C7, a pesar de que los ésteres de alquilo C1-a-C4 se prefieren . Los ésteres de los compuestos de la fórmula ( l-VI) pueden prepararse de acuerdo a los métodos convencionales. El término "amida farmacéuticamente aceptable" o "amida", según se utiliza en la presente, se refiere a amidas no tóxicas de la presente invención derivadas de amonio, aminas de alquilo C^-a-Ce primarias y aminas de dialquilo d -a-Ce secundarias. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede encontrarse en la forma de un heterociclo de 5- o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amonio, amidas primarias de alq uilo C^a-Ca y amidas secundarias de dialquilo Ci-a-C2, se prefieren. Las amidas de los compuestos de la fórmula (I-VI) pueden prepararse de acuerdo a los métodos convencionales.
Abreviaturas Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos q ue siguen son : Ac para acetilo; acilo para alq uilcarbonilo; AIBN para 2,2'-azobis(2-metilpropionitril)N, N-dimetilformamida; Bn para bencilo; dppf para 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno; DMAP para dimetilaminopiridina; DME para 1 ,2-dimetoxietano; DMSO para dimetilsulfóxido; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para étanol; formalina para una solución de formaldehído (37% en peso) en agua; HPLC para cromatografía líquida de presión alta; LAH para hidruro de aluminio de litio; LDA para düsopropilamina de litio; MeOH para metanol; Ms para mesilato -S02CH3; Tf para (trifluorometil)sulfonil (-S02CF3); TFA para ácido trifluoroacético; TH F para tetrahidrofurano; TMS para trimetilsililo; Ts o tosilo para p-CH3(C6 H 4)S02-; y TsOH para ácido para-toluenosulfónico.
Preparación de los Compuestos de la Presente Invención Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos y métodos que ilustran un medio mediante el cual los compuestos de la invención pueden prepararse. Los compuestos de esta invención pueden prepararse por una variedad de procedimientos y vías sintéticas. Los procedimientos representativos y vías sintéticas se muestran en, pero no se limitan a, los Esquemas 1 -49.
Esquema 1 p.1 12. Las (cis)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5(1 H)-onas protegidas por nitrógeno de la fórmula general (3), en donde P es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como, pero no limitado a, alquilo, bencilo, trifenilmetilo (tritilo), acilo, p-toluenosulfonilo (Ts), carbonilo benciloxi (Cbz) o tert-butoxicarbonilo (Boc), pueden prepararse según se describe en el Esquema 1 . (cis)-3a,4,7,7a-Tetrahidro-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona, adquirida comercialmente o preparada según se describe en Helv. Chim. Acta (1996) 79(3), 875-894 y J. Org. Chem. (1951 ) 16, 501 -505, puede tratarse con hidruro de aluminio de litio para proporcionar (cis)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol según se describe en J. Am. Chem. Soc. (1980) 102(6), 2005-201 0. (cis)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahidro-1 H-isoindol puede tratarse con un precursor de grupo protector de nitrógeno tal como, pero no limitado a, dicarbonato de di-tert-butilo o cloroformato de bencilo para proporcionar isoindoles protegidos por nitrógeno de la fórmula general (1 ). Los isoindoles protegidos por nitrógeno de la fórmula general (1 ) pueden dividirse de manera oxidativa en la presencia de hidrato de óxido rutenio (IV) y paryodato de sodio según se describe en J. Org. Chem. (1 981 ) 46(19), 3936-3938 y Chem. Pharm. Bull. (1995) 43(8), 1318-1324) para proporcionar diácidos de la fórmula general (2). Los diácidos de la fórmula general (2) pueden tratarse con anhídrido acético y acetato de sodio según se describe en J. Org. Chem. (1 989) 54, 51 15-5122 para proporcionar (c¡s)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5(1 H)-onas protegidas por nitrógeno de la fórmula general (3). Alternativamente, (cis)-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de tert-butilo puede prepararse al tratar al il (2-propinil)carbamato tert-butilo para una ciclocarbonilación Pauson- Khand reductiva según se describe en Tetrahedron (1993) 49(23), 5047-5054. Una ciclocarbonilación asimétrica también se ha reportado en J. Org. Chem. (1999) 64, 5547-550 que puede permitir el acceso a análogos en exceso enantiomérico alto.
Esquema 2 Los triflatos de vinilo de la fórmula general (4), hidruros de estaño vinilo (5), haluros de vinilo de la fórmula general (6) y boronatos de vinilo de la fórmula general (7), en donde P es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como, pero no limitado a, alquilo, bencilo, tritilo, acilo, p-toluenosulfonilo (Ts), carbonilo benciloxl (Cbz) o tert-butoxicarbonilo (Boc), pueden prepararse según se describe en el Esquema 2. Las (cis)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5(1 H)-onas protegidas por nitrógeno de la fórmula general (3) pueden tratarse con una base tal como, pero no limitarse a, diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de potasio y N-feniltrifluormetanosulfonimida para proporcionar triflatos. de vinilo de la fórmula general (4) según se describe en Tetrahedron Lett. (1983) 24(1 0), 979-282). Los triflatos de vinilo de la fórmula general (4) pueden además elaborarse en hidruros de estaño vinilo de la fórmula general (5) según se describe en J. Org. Chem. (1986) 51 , 277-279. Los hidruros de estaño vinilo de la fórmula general (5) pueden tratarse con bromo o yodo para proporcionar haluros de vinilo de la fórmula general (4) según se describe en J. Org. Chem. (1985) 50, 2438-2443. Los triflatos de vinilo de al fórmula general (4) también pueden convertirse en boronatos de vinilo de la fórmula general (7) según se describe en Tetrahedron Lett. (2000) 41 (19), 3705-3708.
Esquema 3 Pd(0) (4) o (6) Pd(0) p >-SnMes ?-, ,,?, a, sp ' p-Nd F (5) R = arilo.heterociclo ^-JQJ Los compuestos azabicíclicos de la fórmula general (1 0), en donde P es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como, pero no limitado a, alquilo, bencilo, trifilo, acilo, p-toluenosulfonilo (Ts) y R es arilo o heterociclo, pueden prepararse según se describe en el Esquema 3. Los triflatos de vinilo de la fórmula general (4) o haluros de vinilo de la fórmula general (6) pueden tratarse con un catalizador de paladio y un arilo o ácido borónico heterocíclico (o un arilo análogo o hidruro de estaño heterocíclico) para proporcionar compuestos azabicíclicos de la fórmula general (1 0). Los hidruros de estaño vinilo de la fórmula general (5) pueden tratarse con un catalizador de paladio y un haluro de arilo o un haluro heterocíclico (o triflato) para proporcionar compuestos azabicíclicos de la fórmula generla (1 0). Los boronatos de vinilo de la fórmula general (7) pueden tratarse con un catalizador de paladio y un haluro de arilo o un haluro heterocíclico (o triflato) para proporcionar compuestos azabicíclicos de la fórmula general (10).
Esquema 4 (12) isómero menor Un método alternativo para preparar compuestos azabicíclicos de la fórmula general (10), en donde P es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como, pero no limitado a, alquilo, bencilo, tritilo, acilo, p-toluenosulfonilo (Ts) y R es arilo o heterociclo, puede utilizarse según se describe en el Esquema 4. Las (cis)- hexahidrociclopenta[c]pirrol-5(1 H)-onas protegidas por nitrógeno de la fórmula general (3) pueden tratarse con n-butillitio o tert-butillitio y un haluro de arilo o un haluro heterocíclico para proporcionar alcoholes de la fórmula general (1 1 ) y la fórmula general (12). En general, el diasteroémero principal producido en adiciones de arilo o aniones heterocíclicos para acetonas azabicíclicas fusionadas tales como, pero no limitadas a, (3) y otras aminoacetonas bicíclicas fusionadas relacionadas descritas en la presente se espera que se den como resultado de la adición nucleofílica al lado exo (o convexo) de la acetona azabicíclica según se ilustra en el Esquema 4. Los diastereómeros (1 1 ) y (12) pueden separarse con técnicas cromatográficas estándares utilizadas por aquellos expertos en la materia de química orgánica. Los alcoholes de la fórmula general (1 1 ) y la fórmula general (12) pueden tratarse con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina para proporcionar compuestos azabicíclicos de la fórmula general (10).
Esquema 5 ^ ^~R desproteger HN^ ^~ ' (10) (14) X=CI, Br o I (15) Los azabiciclos de la fórmula general (14) y azabiciclos de la fórmula general (1 5), en donde R es arilo o heterociclo y R^ es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse seg ún se describe en el Esq uema 5. El g rupo protector de nitrógeno en azabiciclos de la fórmula general (1 0) pueden removerse bajo condiciones conocidas por aquellos expertos en la materia de química orgánica para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (14). Los azabiciclos de la fórmula general (14) pueden tratarse con reactivos de alq uilatación o acilatacion y una base tal como, pero no limitarse a, trietilamina para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (15).
Esquema 6 Los azabiciclos de la fórmula general (16) y azabiciclos de la fórmula general (18), en donde R es arilo o heterociclo; R' es alquilo y R^ es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse seg ún se describe en el Esq uema 6. Los alcoholes de la fórmula general (1 1 ) o (1 2) pueden procesarse según se describe en el Esq uema 5 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (1 6). Los alcoholes de la fórmula general (1 1 ) o (12) también pueden tratarse con una base tal como, pero no limitarse a, hidruro de sodio y un reactivo de alquilatación para proporcionar compuestos alcoxi de la fórmula general (17). Los compuestos alcoxi de la fórmula general (17) pueden procesarse según se describe en el Esquema 5 para proporciona azabiciclos de la fórmula general (18).
Esquema 7 or r (exo) isómero menor (21) (22) Los azabiciclos de la fórmula general (21 ) y (22), en donde R es arilo o heterociclo y es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 7. Los alcoholes de la fórmula general (1 1 ) o (12) pueden deoxigenarse por tratamiento con clorooxoacetato de metilo seguido por hidruro de tributiltin según se describe en J. Org. Chem. (1996) 61 (20), 7189-7191 para proporcionar azabicíclicos de la fórmula general (19) y (20). En general, el diasterómero principal producido en las reacciones de deoxigenación realizadas en los compuestos (1 1 ) o (12) y relacionadas a los sistemas azabicíclicos fusionados descritos en la presente se espera que sea el isómero endo-sustituido. Los azabicíclicos de la fórmula general (19) y (20) pueden procesarse según se describe en el Esquema 5 para proporcionar azabicíclicos de la fórmula general (21) y (22). Los diastereómeros (21) y (22) pueden separarse con técnicas cromatográficas estándares utilizadas por aquellas expertos en la materia de química orgánica.
Esquema 8 r (endo)isómero mayor (exo) isómero menor (21) (22) Alternativamente, los azabicíclicos de la fórmula general (21) y (22), en donde R es arilo o heterociclo y Ri es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 8. Los azabiciclos de la fórmula general (10) pueden tratarse con un catalizador tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (24) y (25). En general, el diastereómero principal producido en las reacciones de hidrogenación realizadas en los compuestos de la fórmula general (10) y relacionadas a las definas azabicíclicas descritas en la presente se espera que sea el isómero endo- sustituido. Los azabiciclos de la fórmula general (24) y (25) pueden procesarse según se describe en el Esquema 5 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (21 ) y (22).
Esquema 9 1) H2l Pd/C Los azabiciclos de la fórmula general (28), (29), (30) y (31 ), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alq uilo y R-i es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esq uema 9. La (cis)-2-bencilhexahidrociclopenta[c]pirrol-4(1 H)-ona, preparada según se describe en Chem. Pharm. Bull. (1985) 33(7), 2762-2766, puede prepararse con un catalizador metálico de transición tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar (cis)-4-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato tert-butilo. El (cis)-4-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esq uemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (28), (29) , (30) y (31 ).
Esq uema 10 Los azabiciclos de la fórmula general (33), (34), (35) y (36), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alq uilo y R-¡ es según se define en la fórmula (I ), pueden prepararse según se describe en el Esq uema 1 0. La (cis)-1 -bencilhexahidrociclopenta[b]pirrol-4(1 H)-ona, preparada seg ún se describe en J . Org . Chem. ( 1 985) 50, 2403-2405, puede prepararse con un catalizador metálico de transición tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar (cis)-4-oxohexahidrociclopenta[b]pirrol-1 (2H)-carboxilato tert-butilo. El (cis)-4-oxohexahid rociclopenta[b]pirrol-1 (2H)-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (33), (34), (35) y (36).
Esquema 1 1 Los azabiciclos de la fórmula general (38), (39), (40) y (41 ), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R1 es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 1 1 . La (cis)-1 -bencilhexahidrociclopenta[b]pirrol-6(1 H)-ona, preparada según se describe en Tetrahedron Lett. (1 989) 30(41 ), 5547-5550, puede prepararse con un catalizador metálico de transición tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar (cis)-6-oxohexahidrociclopenta[b]pirrol-1 (2H)-carboxilato tert-butilo. El (cis)-6-oxohexahidrociclopenta[b]pirrol-1 (2H)-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (38), (39), (40) y (41 ).
Esquema 12 Los azabiciclos de la fórmula general (43), (44), (45), (46) y (47), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R-i es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 12. El (cis)-6,6-dicloro-5-oxohexahidrociclopenta[b]pirrol-1 (2H)-carboxilato bencilo, preparado según se describe en Tetrahedron Lett. (1997) 38(1 1 ), 1869-1872, puede tratarse con polvo de zinc y cloruro de amonio para proporcionar (cis)-5-oxohexah¡drocic!openta[b]pirrol-1 (2H)-carboxilato bencilo. El (cis)-5-oxohexahidrociclopenta[b]pirrol-1 (2H)-carboxilato bencilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (43), (44), (45), (46) y (47).
Esquema 13 8 Los azabiciclos de la fórmula general (49), (50), (51 ) y (52), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 13. La (cis)-1 -benciIoctahidro-4H-indol-4-ona, preparada según se describe en J. Am. Chem. Soc. (1983) 105(22), 6629-6637, puede prepararse con un catalizador metálico de transición tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar (cis)-4-oxoocatahidro-1 H-indol-1 -carboxilato di-tert-butilo. El (cis)-4-oxooctahidro-1 H-indol-1 -carboxiIato di-tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (49), (50), (51 ) y (52).
Esquema 14 Los azabiciclos de la fórmula general (54), (55), (56) (57) y (58), en donde R es arilo o heterocicio, R' es alquilo y R-¡ es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esq uema 14. El (cis)-5-oxooctahidro-1 H-indol-1 -carboxilato tert-butilo, preparado según se describe en J . Med . Chem. (1992) 35(19), 3547-3560, puede procesarse según se describe en los Esq uemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (54), (55), (56), (57) y (58).
Esquema 15 Los azabiciclos de ia fórmula general (60), (61 ), (62) (63) y (64), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y -) es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 15. El (cis)-6-oxooctahidro-1 H-indol-1 -carboxiIato tert-butilo, preparado según se describe en J. Org. Chem. (1996) 61 (20), 7106-71 15, puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (60), (61 ), (62), (63) y (64).
Esquema 16 Los azabiciclos de la fórmula general (66), (67), (68) y (69), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 16. El (cis)-7-oxooctahidro-1 H-indol-1 -carboxilato metilo, preparado según se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1995) 2671 -2672, puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (66), (67), (68) y (69).
Esquema 1 7 Los azabiciclos de la fórmula general (71 ), (72), (73) y (74), en donde R es arllo o heterociclo, R' es alq uilo y R-¡ es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esq uema 17. El (cis)-4-oxooctahidro-2H-isoindol-2-carboxilato bencilo, preparado según se describe en Eur. J . ed . Chem. (1991 ) 26, 889-906 , puede procesarse según se describe en los Esq uemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (71 ), (72), (73) Y (74).
Esquema 18 Los azabiciclos de la fórmula general (76), (77), (78) (79) y (80) , en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R-¡ es según se define en la fórmula (I ), pueden prepararse según se describe en el Esquema 1 8. El (cis)-5-oxooctahidro-2H-isoindol-2-carboxilato tert-butilo, preparado según se describe en WO 9806720, puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (76), (77), (78), (79) y (80).
Esquema 19 Los azabiciclos de la fórmula general (82), (83), (84) y (85), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y es según se define en la fórmula (I), puede prepararse según se describe en el Esquema 19. La (cis)-5-(benciloxi)octahidro-2H-ciclopenta[b]piridin-2-ona, preparada según se describe en WO 95261 87, puede tratarse con un agente reductor tal como, pero no limitarse a, complejo de borano-tetrahidrofurano o hidruro de aluminio de litio y tratarse sí con dicarbonato de di-tert-butilo (otro reactivo protector de nitrógeno adecuado también puede utilizarse tal como, pero no limitarse a, cloroformato de bencilo) para proporcionar (cis)-5- (benciloxi)octahidro-l H-ciclopenta[b]pirid¡na-1 -carboxilato tert-butilo. El (cis)-5-(benciloxi)octahidro- H-ciclopenta[b]p¡rid¡na-1 -carbox¡lato íert-butilo puede tratarse con un catalizador metálico de transición tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno y tratarse así con un agente oxidante para proporcionar (cis)-5-oxooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina-1 -carboxilato tert-butilo. El (cis)-5-oxooctahidro-1 H-ciclopenta[b] pirid ¡na- 1 -carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (82), (83), (84) y (85).
Esquema 21 Los azabiciclos de la fórmula general (88), (89), (90), (91 ), (92), (93), (94), (95) y (96), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y Ri es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 21 . La (cis)-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3,4,4a,5,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina, preparada según se describe en J. Org. Chem. (1996) 61 (1 1 ), 3584-3585, puede tratarse con un reactivo de hidroboratación tal como, pero no limitarse a, diborano o 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano seguido por el tratamiento con el peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio acuoso para proporcionar alcoholes estereoisoméricos, (cis)-1 -[(4-metilfeniI)sulfonil]octahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-6-ol y (cis)-1 -[(4-met¡lfenil)sulfonil]octahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-7-ol. Los alcoholes pueden separarse utilizando métodos cromatográficos conocidos por aquellos expertos en la materia de química orgánica. Los alcoholes pueden tratarse con naftalenuro de sodio y tratarse así con dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar (cis)-6-hidroxioctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina-1 -carboxilato tert-butilo o (cis)-7-hidroxioctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina-2-carboxilato tert-butilo. Los alcoholes pueden oxidarse así bajo condiciones Swern (D SO/cloruro oxaiilo/trietilamina) para proporcionar las acetonas correspondientes, (cis)-6-oxooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina-1 -carboxilato tert-butilo o (cis)-7-oxooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina-1 -carboxilato tert-butilo. El (cis)-6-oxooctahidro-1 H-cicIopenta[b]piridina-1 -carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabicicios de la fórmula general (88), (89), (90), (91 ) y (92). El (cis)-7-oxooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina-1 -carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabicicios de la fórmula general (93), (94), (95) y (96).
Esquema 22 Un método alternativo para preparar azabicicios de la fórmula general (88), (89), (90), (91 ) y (92), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y es según se define en la fórmula (I), puede utilizarse según se describe en el Esquema 22. La 1 -[(4-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,3,4,4a,5-hexahidro-6H-ciclopenta[b]piridin-6- ona, preparada según se describe en J. Org . Chem. (1996) 61 (16), 5540-5552, puede tratarse con un catalizador metálico de transición tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno y después tratarse con un agente reductor tal como, pero no limitarse a, borohidruro de sodio para proporcionar alcoholes estereoisométricos. Los alcoholes estereoisoméricos pueden tratarse con naftalenuro de sodio y después tratarse con dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar los alcoholes estereoisoméricos protegidos por N-boc. Los alcoholes estereoisoméricos protegidos por N-boc pueden oxidarse bajo condiciones Swern (DMSO/cloruro de oxalilo/trietilamina) para proporcionar (cis)-6-oxooctah¡dro-1 H-ciclopenta[b]piridina- -carboxilato de tert-butilo. El (cis)-6-oxooctahidro-1 H-ciclopenta[b]piridina-1 -carboxilato de tert-butilo puede procesarse según se describe en ios Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (88), (89), (90), (91 ) y (92).
Esquema 23 (94) (95) (96) (97) Los azabiciclos de la fórmula general (94), (95), (96) y (97), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y RÍ es según se define en la fórmula (I ), pueden prepararse según se describe en el Esquema 23. El (trans)-5-oxooctahidro-2H-ciclopenta[c]piridina-2- carboxilato bencilo, preparado según se describe en Eur. J. Med . Chem. (1 991 ) 26, 889-906, puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (94), (95), (96) y (97).
Esq uema 24 Los azabiciclos de la fórmula general (98), (99), ( 1 00) y ( 101 ), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alq uilo y R-\ es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esq uema 24. El (trans)-5-oxooctahidro-2H-ciclopenta[c]piridina-2- carboxilato bencilo, preparado según se describe en Eur. J . Med . Chem. (1 991 ) 26, 889-906, puede epimerizarse con una base tal como, pero no limitarse a, trietilamina para proporcionar (cis)-5- oxooctahidro-2H-ciclopenta[c]piridina-2-carboxilato bencilo. El (cis)- 5-oxooctahidro-2H-ciclopenta[c]piridina-2-carboxilato bencilo puede procesarse seg ún se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (98), (99) , (100) y (101 ).
Esq uema 25 Los azabiciclos de la fórmula general (1 03), (1 04), ( 1 05), (1 06) y (1 07), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R-¡ es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esq uema 25. La (cis)-hexahidro-spiro[6H-ciclopenta[c]piridina-6,2'-[1 ,3]dioxolan]-3(2H)-ona, preparada según se describe en Tetrahedron:Asymmetry ( 1 997) 8(17), 2893-2903, puede tratarse con un agente reductor tal como, pero no limitarse a, complejo de tetrahidrofurano de boro o hidruro de aluminio de litio, tratado con ácido acuoso y después tratado con dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar (cis)-6-oxooctahidro-2H-ciclopenta[c]piridina-2-carboxilato tert-butilo. El (cis)-6-oxooctahidro-2H-ciclopenta[c]p¡ridina-2-carboxilato tert-butilo puede procesarse seg ún se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general ( 1 03), (104), (105), (1 06) y (1 07).
Esquema 26 Los azabiciclos de la fórmula general (109), (110), (111) y (1 2), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y i es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 26. El (trans)-7-oxooctahidro-2H-ciclopenta[c]piridina-2-carboxilato bencilo, preparado según se describe en Eur. J. Med. Chem. (1991) 26, 889-906, puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (109), (110), (111) y (112).
Esquema 27 Los azabiciclos de la fórmula general (114), (115), (116) y (117), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y Rn es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 27. El (trans)-7-oxooctahidro-2H-ciclopenta[c]piridina-2- carboxilato bencilo, preparado según se describe en Eur. J. ed. Chem. (1991) 26, 889-906, puede epimerizarse con una base tal como, pero no limitarse a, trietilamina para proporcionar (cis)-7- oxooctahiro-2H-ciclopenta[c]p¡ridina-2-carboxilato bencilo. El (cis)-7- oxooctahidro-2H-ciclopenta[c]piridina-2-carboxiIato bencilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (114), (115), (116) y (117).
Los azabiciclos de la fórmula general (94), (95), (96) y (97), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R1 es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 23. El (trans)-5-oxooctahidro-2H-ciclopenta[c]piridina-2-carboxilato bencilo, preparado según se describe en Eur. J. Med. Chem. (1 991 ) 26, 889-906, puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (94), (95), (96) y (97).
Esquema 29 (124) (125) (126) (127) Los azabiciclos de la fórmula general (124), (125), (126) y (127), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y Ri es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 29. El (trans)-5-oxooctahidro-1 (2H)-quinolinacarboxílato tert-butilo, preparado según se describe en Eur. J. Med. Chem. (1991 ) 34(9), 2736-2746, puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (124), (125), (126) y (127).
Esquema 30 (134) (135) (135) (137) Los azabiciclos de la fórmula general (129), (1 30), (131 ), (132), (133), (134), (135), (136), (1 37) y (1 38), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y ¾ es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 30. La (trans)-1 ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroquinolina, preparada según se describe en J. Med. Chem. (1999) 42(15), 2862-2869, puede tratarse con dicarbonato de di-tert-butilo en un solvente tal como, pero no limitarse a, THF o 1 ,4-dioxano para proporcionar (trans)-3,4,4a,5,8,8a-hexahidro-1 (2H)-quinolinacarboxilato tert-butilo. El (trans)- 3,4,4a,5,8,8a-hexahidro-1 (2H)-quinolinacarboxilato íert-buíilo puede procesarse según se describe en el Esquema 21 para proporcionar acetonas (trans)-6-oxooctahidro-1 (2H)-quinolinacarboxilato tert-butilo y (trans)-7-oxooctahidro-1(2H)-quinolinacarboxilato tert-butilo. Las acetonas pueden separarse utilizando los métodos conocidos por aquellos expertos en la materia de química orgánica tal como, pero no limitarse a, cromatografía. El (trans)-6-oxooctahidro-1(2H)-quinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (129), (130), (131), (132) y (133). El (trans)-7-oxooctahidro-1 (2H)-quinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (134), (135), (136), (137) y (138). (144) (145) (146) (147) (148) Los azabíciclos de la fórmula general (139), (140), (141 ), (142), (143), (144), (145), (146), (147) y (148), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R-, es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 31 . La (cis)- ,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidroquinolina, preparada según se describe en J. Med. Chem. (1999) 42(15), 2862-2869, puede tratarse con dicarbonato de di-tert-butilo en un solvente tal como, pero no limitarse a, THF o 1 ,4-dioxano para proporcionar (cis)-3, 4,4a, 5,8, 8a-hexah¡dro-1 (2H)-quinolinacarboxilato tert-butilo. El (cis)-3,4,4a,5,8,8a-hexahidro-1 (2H)-quinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en el Esquema 21 para proporcionar acetonas (cis)-6-oxooctahidro-1 (2H)-quinolinacarboxilato tert-butilo y (cis)-7-oxooctahidro-1 (2H)-quinolinacarboxilato tert-butilo. Las acetonas pueden separarse utilizando los métodos conocidos por aquellos expertos en la materia de química orgánica tal como, pero no limitarse a, cromatografía. El (cis)-6-oxooctahidro-1 (2H)-quinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (139), (140), (141 ), (142) y (143). El (cis)-7-oxooctahidro-1 (2H)- quinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (144), (145), (146), (147) y (148).
Esquema 32 Los azabiciclos de la fórmula general (150), (151 ), (152) y (153), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R1 es según se define en la fórmula ( I ), pueden prepararse según se describe en el Esquema 32. 8-Quinolinol, adquirido de Aldrich, puede tratarse con un catalizador de platino tal como, pero no limitarse a, platino en carbono bajo una atmósfera de nitrógeno para proporcionar (cís)-decahidro-8-quinolinol. El (c¡s)-decahidro-8-quinolinol puede tratarse con un reactivo de grupo protector de nitrógeno tal como, pero no limitarse a, dicarbonato de di-tert-butilo y después oxidarse bajo condiciones Swern para proporcionar (cis)-8-oxooctahidro-1 (2H)-quinolinacarboxilato tert-butilo. El (cis)-8-oxooctahidro-1 (2H)- quinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en ios Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (150), (151 ), (152) y (153).
Esquema 33 Los azabiciclos de la fórmula general (155), (156), (157) y (158), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R-] es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 33. El (trans)-2-benciloctahidro-5(1 H)-isoquinolinona, preparada según se describe en J. Am. Chem. Soc. (1991 ) 1 13(23), 8863-8878, puede tratarse con un catalizador metálico tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar (trans)-5-oxooctahidro-2(1 H)-isoquinolinacarboxilato tert-butilo. La (trans)-5-oxooctahidro-2(1 H)-isoquinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (155), (156), (157) y (158).
Esquema 34 (160) (161) (162) (163) Los azabiciclos de la fórmula general (160), (161 ), (162) y (163), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y Ri es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 34. El hidrobromuro de (cis)-decahidro-5-¡soquinol¡nol, preparado según se describe en J. ed. Chem. (1968) 1 1 (5), 997-100, puede tratarse con dicarbonato de di-tert-butilo y después oxidarse bajo condiciones Swern para proporcionar (cis)-5-oxooctahidro-2(1 H)- isoquinolinacarboxilato tert-butilo. El (cis)-5-oxooctahidro-2(1 H)- isoquinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (160), (161 ), (162) y (163).
Esquema Los azabicicios de la fórmula general (165), (166), (167), (168) y (169), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R, es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 35. La (cis)-2-benciloctahidro-6(2H)-isoquinolinona, preparada según se describe en J. Med. Chem. (1987) 30(7), 121 0-1214, puede tratarse con un catalizador metálico de transición tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar (cis)-6-oxooctahidro-2( H)-isoquinolinacarboxilato tert-butilo. El (cis)-6-oxooctahidro-2(1 H)-isoquinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabicicios de la fórmula general (165), (166), (167), (168) y (169).
Esquema 36 Los azabiciclos de la fórmula general (171 ), (172), (173), (174) y (1 75), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R-? es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 36. La (trans)-2-benciloctahidro-6(2H)-isoquinolinona, preparada según se describe en J. ed. Chem. (1987) 30(7), 121 0-1214, puede tratarse con un catalizador metálico de transición tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar (trans)-6-oxooctahidro-2(1 H)-isoquinolinacarboxilato tert-butilo. El (trans)-6-oxooctahidro-2(1 H)-isoquinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (171 ), (172), (173), (174) y (175).
Esquema 37 Los azabiciclos de la fórmula general (177), (178), (179), (180) y (181 ), en donde R es arilo o heterocicio, R' es alquilo y R-i es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 37. El (cis)-7-oxooctahidro-2(1 H)- ¡soquinolinacarboxilato etilo, preparado según se describe en J. Am. Chem. Soc. (1998) 120(41 ), 10676-1 0686, puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (177), (178), (179), (180) y (181 ).
Esquema 38 Los azabiciclos de la fórmula general (1 82), (183), (184), (185) y (186), en donde R es arilo o heterocicio, R' es alquilo y R-i es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 38. El (trans)-7-oxooctahidro-2(1 H)- isoquinolinacarboxilato etilo, preparado según se describe en J. Am. Chem. Soc. (1998) 120(41 ), 10676-10686, puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (182), (183), (184), (185) y (186).
Los azabiciclos de la fórmula general (1 88), (189), (190) y (191 ), en donde R es arilo o heterocicio, R' es alquilo y Ri es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 39. La (trans)-2-metiloctahidro-8(2H)-isoquinolinona, preparada según se describe en J. Org. Chem. (1974) 39(22), 3210- 3215, puede tratarse con cloroformato 1 -cloroetilo seguido por metanol y después el tratamiento con dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar (trans)-8-oxooctahidro-2(1 H)- isoquinolinacarboxilato tert-butilo. El (trans)-8-oxooctahidro-2(1 H)- isoquinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (188), (189), (190) y (191 ).
Esquema 40 Los azabiciclos de la fórmula general (192), (193), (194) y (195), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R, es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 40. El (cis)-2-bencildecahidro-8-isoquinolinol, preparado según se describe en Tetrahedron Lett. (1998) 39(29), 51 85-5188, puede tratarse con un catalizador metálico de transición tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de dicarbonato de di-tert-butiio y después oxidarse con piridinio dicromato (PDC) para proporcionar (cis)-8-oxooctahidro-2(1 H)-isoquinolinacarboxilato tert-butilo. El (cis)-8-oxooctahidro-2(1 H)-isoquinolinacarboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (192), (1 93), (194) y (195).
Esquema 41 (197) (198) (199) (200) Los azabiciclos de la fórmula general (197), (198), (199) y (200), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R-, es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 41 . La (cis)-3-[(4-metilfenmil)sulfonil]-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona, preparada según se describe en Heterocyles (1989) 28(1 ), 29-32, puede tratarse con un agente reductor tal como, pero no limitarse a, borohidruro de sodio para proporcionar alcoholes estereoisoméricos. Los alcoholes estereoisoméricos pueden tratarse con naftalenuro de sodio y después tratarse con dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar alcoholes estereoisoméricos protegidos por N-boc. Los alcoholes estereoisoméricos protegidos por N-boc pueden ser un agente oxidado bajo condiciones Swern (DMSO/cloruro de oxalilo/trietilamina) para proporcionar (cis)-6-oxo-3-azabiciclo[3.2.0]heptano-3-carboxilato tert-butilo. El (cis)-6-oxo-3-azabiciclo[3.2.0]heptano-3-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (1 97), (198), (199) y (200).
Esquema 42 s 2-8 Los azabiciclos de la fórmula general (201 ), (202), (203) y (204), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 42. La (cis)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2-azabiciclo[3.2.0]heptan-7-ona, preparada según se describe en Heterocycles (1989) 28(1 ), 29-32, puede procesarse según se describe en el Esquema 41 para proporcionar (cis)-7-oxo-2-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato tert-butilo. El (cis)-7-oxo-2-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (201 ), (202), (203) y (204).
Esquema 43 Los azabiciclos de la fórmula general (205), (206), (207) y (208), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R-i es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 43. La (cis)-2-[(4-metiIfenil)suIfonil]-2- azabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona, preparada según se describe en Tetrahedron Lett. (1993) 34(1 ), 27-30, puede procesarse según s describe en el Esquema 41 para proporcionar (cis)-6-oxo-2- azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato tert-butilo. El (cis)-6-oxo-2- azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (205), (206), (207) y (208).
Esquema 44 R O RJP . .tO2» J5X R1 (214) R (215) R1 (216) R1 (217) R1 (218) Los azabiciclos de la fórmula general (210), (21 1 ), (212), (213), (214), (215), (216), (217) y (218), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 44. La (cis)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-7-ona, preparada según se describe en Tetrahedron Lett. (1999) 40(15), 4857-4860, puede tratarse con hidruro de aluminio de litio (LAH) seguido por dicarbonato de di-tert-butilo y después el tratamiento con un agente de hidroboratación tal como, pero no limitarse a, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano para proporcionar una mezcla estereoisomérica de alcoholes, (c¡s)-2-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato tert-butilo y (cis)-3-h¡droxi-6-azabic¡clo[3.2.0]heptano-6-carboxilato tert-butilo. Los alcoholes pueden separarse utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la materia de química orgánica tal como, pero no limitarse a, cromatografía y después oxidarse bajo condiciones Swern para proporcionar las acetonas correspondientes. El (cis)-2-oxo-6-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (210), (21 1 ), (212) y (213). El (cis)-3-oxo-6-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (214), (215), (216), (217) y (218).
Esquema 45 (220) ? (221) (222) (223) K Los azabiciclos de la fórmula general (220), (221 ), (222) y (223), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y Rt es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 45. La (cis)-6-azabiciclo[3.2.0]hept-3-en-7-ona, preparada según se describe en Tetrahedron Lett. (1985) 26(16), 1907-1910, puede tratarse con hidruro de aluminio de litio (LAH) seguido por dicarbonato de di-tert-butilo y según el tratamiento con un agente de hidroboratación tal como, pero no limitarse a, 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano para proporcionar una mezcla estereoisomérica de alcoholes, (cis)-3-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato tert-butilo y (cis)-4-hidroxi-6-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato tert-butilo. Los alcoholes pueden separarse utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la materia de química orgánica tal como, pero no limitarse a, cromatografía y después oxidarse bajo condiciones Swern para proporcionar las acetonas correspondientes. El (cis)-4-oxo-6-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (220), (221 ), (222) y (223).
Los azabiciclos de la fórmula general (225), (226), (227), (228), (229), (230), (231 ), (232), (233) y (234), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R, es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 46. La (cis)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-3-en-8-ona, adquirida de Maybridge o preparada según se describe en J. Am. Chem. Soc. (1968), 90(14), 3897-3898, puede tratarse con hidruro de aluminio de litio (LAH) seguido por dicarbonato de di-tert-butilo y después el tratamiento con un agente de hidroboratación tal como, pero no limitarse a, 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano para proporcionar una mezcla estereoisomérica de alcoholes, (cis)-3-hidrox¡-7-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato tert-butilo y (cis)-4-hidroxi-7-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato tert-butilo. Los alcoholes pueden separarse utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la materia de química orgánica tal como, pero no limitarse a, cromatografía y después oxidarse bajo condiciones Swern para proporcionar las acetonas correspondientes. El (cis)-3-oxo-7-azabíciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (225), (226), (227), (228) y (229). El (cis)-4-oxo-7-azabiciclo[4.2.0]heptano-7-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (230), (231 ), (232), (233) y (234).
Esquema 47 Los azabiciclos de la fórmula general (234), (235), (236) y (237), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y Ri es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 47. La (cis)-7-azabiciclo[4.2.0]oct-4-en-8-ona, preparada según se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1977) 874-884, puede tratarse con hidruro de aluminio de litio, seguido por dicarbonato de di-tert-butilo y después el tratamiento con un agente de hidroboratación tal como, pero no limitarse a, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano para proporcionar una mezcla estereoisomérica de alcoholes, (cis)-4-hidroxi-7-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato tert-butilo y (cis)-5-hidroxi-7-azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato tert-butilo. Los alcoholes pueden separarse utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la materia de química orgánica tal como, pero no limitarse a, cromatografía y después oxidarse bajo condiciones Swern para proporcionar las acetonas correspondientes. El (cis)-5-oxo-7- azabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (234), (235), (236) y (237).
Esquema 48 (239) . (240) (24.1) (242) Los compuestos azabicíclicos de la fórmula general (239), (240), (241 ) y (242), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R-i es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 48. El 4-oxo-3,4-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxilato bencilo, preparado según se describe en J. Chem. Soc , Perkin Trans I. (1977) 874-874, puede tratarse con éter vinilo bencilo en una cicloadición fotoquímica [2+2] para proporcionar (cis)-8-(benciloxi)-5-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]octano-2-carboxilato bencilo utilizando la metodología descrita en Helv. Chim. Acta (1991 ) 74, 163-177. El (cis)-8-(benciloxi)-5-oxo-2-azabicicIo[4.2.0]octano-2-carboxilato bencilo, puede tratarse con 1 ,2-etanodiol y eterato de dietilo trifluoruro de boro y después tratarse con níquel Raney para proporcionar (cis)-2-azabiciclo[4.2.0]octan-8-ol. El (cis)-2-azabiciclo[4.2.0]octan-8-ol. El (cis)-2-azabiciclo[4.2.0]octan-8-ol puede tratarse con un catalizador metálico de transición tal como, pero no limitarse a, paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de dicarbonato de di-tert-butilo y después oxidarse bajo condiciones Swern para proporcionar (cis)-8-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]octano-2-carboxilato tert-butilo. El (cis)-8-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]octano-2-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (239), (240), (241 ) y (242).
Esquema 49 — Esquemas 2-8 Boc Los azabiciclos de la fórmula general (244), (245), (246) y (247), en donde R es arilo o heterociclo, R' es. alquilo y Ri es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 49. El (cis)-8-hidroxi-2-azabicicIo[4.2.0]octano-2-carboxilato tert-butilo, preparado según se describe en el Esquema 48, puede tratarse con cloruro de metanosulfonilo y una base tal como, pero no limitarse a, trietilamina para proporcionar (cis)-2-azabiciclo[4.2.0]oct-7-eno-2-carboxilato tert-butilo. El (cis)-2-azabiciclo[4.2.0]oct-7-eno-2-carboxilato tert-butilo puede tratarse con un reactivo de boro tal como, pero no limitarse a, 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano y después peróxido de hidrógeno básico para proporcionar una mezcla de alcoholes estereoisoméricos. Los alcoholes pueden separarse utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la materia de química orgánica tal como, pero no limitarse a, cromatografía y después oxidarse bajo condiciones Swern para proporcionar las acetonas correspondientes. El (cis)-7-oxo-2-azabiciclo[4.2.0]octano-2-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (244), (245), (246) y (247).
Esquema 50 1. NaBH4 Los azabiciclos de la fórmula general (249), (250), (251 ) y (252), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y Ri es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse según se describe en el Esquema 50. La 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.2.0]octan-8- ona, preparada según se describe en Heterocycles (1989) 28(1 ), 29- 32, puede tratarse con un agente reductor tal como, pero no limitarse a, borohidruro de sodio seguido por el naftalenuro de sodio para remover el grupo protector de N-tosilo. La amina puede tratarse con di-tert-dicarbonato y después oxidarse bajo condiciones Swern (DMSO/cloruro de oxalilo/trietilamina) para proporcionar (cis)-8-oxo-3- azabiciclo[4.2.0]octano-3-carboxilato tert-butilo. El (cis)-8-oxo-3- azabiciclo[4.2.0]octano-3-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (249), (250), (251 ) y (252).
Esquema 51 Los azabiciclos de la fórmula general (254), (255), (2516) y (257), en donde R es arilo o heterociclo, R' es alquilo y R-i es según se define en la fórmula (I), pueden prepararse seg ún se describe en el Esquema 51 . La 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.2.0]octan-7-ona puede prepararse de ácido 4-aminobutírico comercialmente disponible utilizando la metodolog ía sintética descrita en Heterocycles (1 989) 28(1 ), 29-32. El ácido 4-aminobutírico puede tratarse con cloruro 4-metütoluenosulfonilo para proporcionar el ácido butírico N-proteg ido. El ácido butírico N-protegido puede tratarse con pirrolidina y un cloroformato tal como , pero no limitarse a, isobutilcloroformato para proporcionar la amida. La amida puede tratarse con una base fuerte tal como, pero no limitarse a, hidruro de sodio y bromuro de alilo para proporcionar N-alil-4-metil-N-[4-oxo-4-(1 -pirrolidinil)butil]bencenosulfonamida. N-Alil-4-metil-N-[4-oxo-4-(1 -pirrolidinil)butil]bencenosulfonamida puede tratarse con anhidruro de trifluorometanosulfonilo y una base tal como, pero no limitarse a, colidina para proporcionar el prod ucto 2+2 imino el cual puede tratarse con agua para proporcionar (cis)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[4.2.0]octan-7-ona. La (cis)-3-[(4-met¡lfeniI)sulfonil]-3-azabiciclo[4.2.0]octan-7-ona puede tratarse con un agente reductor tal como, pero no limitarse a, borohidruro de sodio para proporcionar alcoholes estereoisoméricos. Los alcoholes estereoisoméricos pueden procesarse según se describe en el Esquema 41 para proporcionar alcoholes estereoisoméricos protegidos por N-boc. Los alcoholes estereoisoméricos protegidos por N-boc pueden oxidarse bajo condiciones Swern (DMSO/cloruro de oxalilo/trietilamina) para proporcionar (cis)-7-oxo-3-azabiciclo[4.2.0]octano-3-carboxilato tert- butilo. El (cis)-7-oxo-3-azabiciclo[4.2.0]octano-3-carboxilato tert-butilo puede procesarse según se describe en los Esquemas 2-8 para proporcionar azabiciclos de la fórmula general (254), (255), (256) y (257). Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor por referencia a los siguientes Ejemplos, los cuales se pretenden como una ilustración y no una limitación en el alcance de la invención.
Ejemplo 1 Hidrocloruro (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)- , 2, 3, 3a, 4,6a- hexahidrociclopentafclpirrola Ejemplo 1 A (cis)-2,3,3a.4.7.7a-hexahidro-1 H-isoindol Una suspensión de hidruro de aluminio de litio (21 .4 g, 0.562 mol) en THF (700 mL) a temperatura ambiente se trató con cis-1 ,2,3,6-tetrahidroftalimida (Aldrich; 37 g, 0.245 mol) en pequeñas partes. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche después se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente cuidadosamente por la adición secuencia! de agua (22 mL), THF (22 mL), 15% de KOH acuoso (22 mL), y agua (80 mL). La mezcla de diluyó con éter de dietilo (100 mL), se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y después se filtró (lavado de cloruro de metileno). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un aceite (26.1 g). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1 .76-2.02 (m, 2H), 2.10-2.33 (m, 3H), 2.34-2.56 (m, 2H), 2.61 -2.79 (m, 2H), 2.87-3.17 (m, 2H), 5.53-6.03 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 124 (M+H)+.
Ejemplo 1 B (cis)-1.3,3a,4.7,7a-hexahidro-2H-isoindol-2-carboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 1 A (26 g, 0.21 mol) en cloruro de metileno (250 mL) a 0°C se trató con dicarbonato de di-tert-butilo (46.1 g, 0.21 mol). La solución se agitó por 30 minutos a 0°C y después 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua salada, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 15% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto principal (36 g). 1H NMR (CDCl3, 300 Hz) d 1 .45 (s, 9H), 1 .84-1 .99 (m, 2H), 2.1 1 -2.40 (m, 4H), 3.07 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.33-3.53 (m, 2H), 5.60 (bs, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+.
Ejemplo 1 C (cis)-3,4-bis(carboximetiP-1 -pirrolidinacarboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 1 B (36 g, 0.16 mol) en tetracloruro de carbono (360 mL), acetonitrilo (360 mL), y agua (540 mL) se trató con paryodato de sodio (138 g, 0.645 mol) seguido por hidrato de óxido de rutenio catalítico (IV) (0.885 g, 0.0066 mol). La mezcla se agitó vigorosamente por 24 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con cloruro de metileno (500 mL) y agua (100 mL), y se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se pasó a través de un obturador pequeño de S¡02 (lavado de cloruro de metileno), después se evaporó bajo presión reducida. El sólido se cristalizó de éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (23.3 g). H NM (CD3OH, 300 Hz) S 1.45 (s, 9H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.37-2.52 (m, 2H), 2.52-2.76 (m, 2H), 3.05-3.21 (m, 2H), 3.35-3.56 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 1H), 6.11 (m, 1H); MS (DCI/NH3) /z 288 (M+H)+.
Ejemplo 1 D (cis)-5-oxohexahidrociclopentarclpirrol-2(1 H)-carboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 1C (23 g) en anhídrido acético (140 mL) se trató con acetato de sodio (5.3 g, 0.065 mol). La mezcla de reacción se agitó a 120°C por 3 horas después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró (lavado de éter de dietilo) y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 30% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto principal (11.7 g). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.45 (s, 9H), 2.12 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.65 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)+.
Ejemplo 1 E 5-hidroxi-5-(3-piridinil)hexahidroc¡clopentaíclpirrol-2(1 H)-carboxilato tert-butilo 2-CIoro-5-yodopiridina (1 .38 g , 5.75 mmol), preparado según se describe en Tetrahedron Letters 34, 7493-7496 (1993), en THF (7 mL) se trató con litio n-butilo (2.5 de solución en hexanos, 2.30 mL, 5.75 mmol) gota a gota durante 20 minutos a -78°C. Después de agitar a -78°C por 40 minutos, la mezcla se trató gota a gota con el producto del Ejemplo 1 D (0.259 g, 1 .15 mmol) en éter dietilo (3 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 30 minutos y después se dejó calentar a 0°C. La mezcla se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado y se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con cloruro de amonio saturado, agua, agua salada, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto principal (0.255 g). S (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+.
Ejemplo 1 F (cis)-5-(6-cloro-3-p¡ridiníl)-313a,4,6a-tetrahidrociclopentarc1p¡rrol- 2(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 1 E (0.098 g, 0.290 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0.045 mL, 0.58 mmol), trietilamina (0.080 mL, 0.609 mmol) y DMAP catalítico (0.001 g). Después de agitarse a temperatura ambiente por 16 horas, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto principal (0.036 g, 39%). S (DCI/NHg) m/z 321 (M+H)+.
Ejemplo 1 G Hidrocloruro de (cis)-5-(6-cloro-3-piridin¡0-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a- hexah id rociclopentaM pirróla El producto del Ejemplo 1 F (0.036 g, 0.1 12 mmol) en metanol (1 mL) se trató con 1 M de solución de HCI en éter de dietilo (2 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 horas, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanol y éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (0.034 g, 100%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.75 (m, 1 H), 3.15 (m, 2H), 3.32-3.55 (m, 4H), 3.82 (m, 1 H), 6.24 (m, 1 H), 7.46 (d , J=8.46 Hz, 1 H), 7.95 (dd , J=2.57, 8.46 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.21 Hz, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 221 (M+H)+; Anal. Caled, para C12H13CIN2-1 .8HCI: C, 50.34; H, 5.21 ; N, 9.78. Encontrado: C, 50.40; H, 5.35; N, 9.61.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de (cis)-5-(5-metoxi-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a- hexahidrociclopentaícl pirróla Eíemplo 2A (cis)-5-hidroxi-5-(5-metoxi-3-piridinil)hexahidrociclopentarclpirrol- 2(1 H)-carboxilato tert-butilo Litio n-butilo (2.5M de solución en hexanos, 1 .5 mL, 3.81 mmol) se agregó gota a gota durante 20 minutos a 3-bromo-5-metoxipiridina (0.717 g, 3.81 mmol), preparada según se describe en WO 00/44755 en THF (4 mL) a -78°C. Después de agitarse a -78°C por 40 minutos, el producto del Ejemplo 1 D (0.286 g , 1 .27 mmol) en éter de dietilo (4 mL) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción y se agitó a -78°C por un adicional de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó así calentar a 0°C y después se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de amonio saturado, agua, agua salada, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto princpal (0.142 g, 33%). MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 2B (cis)-5-(5-metoxi-3-piridinil -3,3a.4.6a-tetrahidrociclopentafclpirrol- 2(1 H)-carboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 2A (0.207 g, 0.619 mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0.144 mL, 1 .86 mmol), trietilamina (0.27 mL, 1 .92 mmol) y DMAP catalítico (0.002 g). Después de agitarse a temperatura ambiente por 16 horas, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto principal (0.038 g, 19%). MS (DCI/NHa) m/z 317 (M+H)+.
Ejemplo 2C Hidrocloruro de (cis -5-(5-metoxi-3-piridiniQ-1 ,2,3,3a.4,6a- hexahidrociclopentafclpirrola El producto del Ejemplo 2B (0.038 g, 0.120 mmol) en metanol (1 mL) se trató con 1 M de solución de HCI en éter de dietilo (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanol y éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (0.022 g, 64%). H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.82 (m, 1 H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.33-3.61 (m, 4H), 3.88 (m, 1 H), 4.07 (s, 3H), 6.54 (m, 1 H), 8.17 (bs, 1 H), 8.49 (bs, 1 H), 8.57 (bs, 1 H); MS (DCI/N H3) m/z 217 (M+H)+; Anal. Caled, para C18H1 eON2*2.2HCI: C, 52.66; H, 6.19; N, 9.45. Encontrado: C, 52.45; H, 5.99; N, 9.17.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de (cis^-5-(6-cloro-5-rnetil-3-piridiniQ- , 2, 3.3a, 4,6a- hexahídrociclopentafcl pirróla Ejemplo 3A 5-(6-cloro-5-metil-3-piridinin-5-hidroxihexahiclrociclopenta[c1pirrol- 2( H)-carboxilato tert-butilo Litio n-butilo (2.5 M de solución en hexanos, 1 .31 mL, 3.27 mmol) se agregó gota a gota durante 20 minutos a una solución de -78°C de 5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina (0.675 g, 3.27 mmol) en THF (4 mL). Después de agitarse a -78°C por 40 minutos, el producto del Ejemplo 1 D (0.368 g, 1 .64 mmol) en TH F (3 mL) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción . Después de agitarse a -78°C por 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C y después se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de amonio saturado, agua, agua salada, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiOz, 50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto principal (0.300 g, 52%). S (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+.
Ejemplo 3B (cis)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridiniQ-3,3a,4,6a- tetrahidrociclopentaíc1pirrol-2(1 H)-carboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 3A (0.300 g, 0.852 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0.198 mL, 2.56 mmol), trietilamina (0.38 mL, 2.73 mmol) y DMAP catalítico (0.003 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y después los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto principal (0.167 g, 50%). MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 3C Hidrocloruro de (cis)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4.6a- hexahidrociclopenta pirróla El producto del Ejemplo 3B (0.167 g, 0.500 mmol) en metanol (1 mL) se trató con 1 M de solución de HCI en éter de dietilo (3 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 horas, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanol y éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (0.095 g, 70%). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.40 (s, 3H), 2.74 (m, 1 H), 3.1 1 -3.20 (m, 2H), 3.36-3.54 (m, 4H), 3.81 (m, 1 H), 6.2 (m, 1 H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.6 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 235 (M+H)+; Anal. Caled, para C13H15CIN2- 1 .1 HCI: C, 56.81 ; H, 5.90; N, 10.19. Encontrado: C, 56.52; H, 5.90; N , 9.97.
Ejemplo 4 Hidrocloruro de (cis)-5-(3-piridinil)- , 2, 3, 3a, 4.6a- hexahidrociclopentarcl pirróla Ejemplo 4A (cis)-5-{r(tr¡fluorometiDsulfon¡noxi}-3,3a,4,6a- tetra idrociclopentarc1pirrol-2(1 HVcarboxilato El producto del Ejemplo 1 D (3.0 g, 13.3 mmol) en THF (80 mL) se trató con litio bis(trimetilsilil)amida (1 .0 M de solución en THF, 17.3 mL, 17.3 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 30 minutos y después una solución de N-feniltrifluorometanosulfonamida (6.65 g, 18.6 mmol) en THF (20 mL) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 hora y después se calentó a -10°C, y se agitó por una hora adicional. Los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía (Si02 > 10% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (4.44 g, 94%). MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+.
Ejemplo 4B (cis)-5-(trimetilestanil)-3,3a.4.6a-tetrahidrociclopentaíclpirrol-2( H)- carboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 4A (1 .00 g, 2.80 mmol) en THF (15 mL) se trató con heaxmetilditin (0.826 g, 2.52 mmol), cloruro de litio (0.712 g, 1 6.8 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.065 g, 2% de mol) y se agitó a 60°C por 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con éter de dietilo, se lavó con 1 N de hidróxido de sodio acuoso, agua, agua salada, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (S¡02, 10% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.769 g , 74%). MS (DCI/NH3) m/z 372, 374 (M+H)+.
Ejemplo 4C (c¡s)-5-(3-piridinil)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopentafclpirrol-2(1 H)- carboxilato tert-butilo 3-Bromopiridina (0.129 g, 0.82 mmol), trifenilamina (0.020 g, 0.065 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.015 g, 2% de mol) en 1 -metil-2-pirrolidinona anhidro (4 ml_) se trataron con el producto del Ejemplo 4B (0.305 g, 0.82 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (2 ml_). La mezcla de reacción se agitó a 60°C por 16 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y 1 N de hidróxido de sodio acuoso. La parte orgánica se separó, se lavó con 1 N de hidróxido de sodio acuoso, agua, agua salada, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (S'!02, 50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto principal (0.163 g, 69%). MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)+.
Ejemplo 4D Hidrocloruro de hídrocloruro de (cis)-5-(3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a- hexah id rociclopentafcl pirróla El producto del Ejemplo 4C (0.163 g, 0.570 mmol) en metanol (1 mL) se trató con 1 M de solución de HCI en éter de dietilo (2 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 horas, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanol y éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (0.138 g , 93%). H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.85 (m, 1 H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.35-3.59 (m, 4H), 3.89 (m, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 8.09 (dd, J=5.8, 8.5 Hz, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 8.97 (d, J = 1 .4 Hz, 1 H); S (DCI/N H3) m/z 187 (M+H)+; Anal. Caled, para C12H14N2»2HCI.0.2H2O: C, 54.85; H, 6.29; N , 10.66. Encontrado: C, 54.73; H, 6.66; N, 10.58.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de (cis)-5-(3-metil-5-isoxazolil)-1 ,2, 3, 3a, 4,6a- hexahidrociclopentaf el pirróla Ejemplo 5A 5-(3-met¡l-5-isoxazolil)-3.3a,4.6a-tetrahid rociclopentafcl pirrol-2(1 H)- carboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 4A (41 1 mg, 1 .15 mmol), trifenilarsina (28 mg, 0.092 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (21 mg, 0.023 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona anhidro (6 mL) se trataron con 3-met¡l-5-(tributilestanil)isoxazola (448 mg, 1 .2 mmol, preparada de acuerdo al Sakamoto, T. ; et al. , Tetrahedron, 1991 , 47, 51 1 1 ) en 1 -metil-2-pirrolidinona (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche, se dejó enfriar a temperatura ambiente y 1 M de KF acuoso (1 .5 mL) se agregó. La mezcla se agitó por 0.5 horas, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua (5X), agua salada, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente de hexano a 30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 220 mg (66%) del compuesto principal. S (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+.
Ejemplo 5B Hidrocloruro de (cis)-5-(3-metil-5-isoxazol¡l)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a- hexahid rocíelo penta pirro la El producto del Ejemplo 5A (220 mg, 0.759 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se trató con una solución de 4M de HCI en 1 ,4-dioxano (1 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por 1 hora, se agregaron unas pocas gotas de éter de dietilo dando como resultado la precipitación de un sólido blanco que se colectó por filtración y se secó a 60°C para proporcionar 126 mg (73%) de la sal hidrocloruro. 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.27 (s, 3H), 2.70 (m, 1 H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.35-3.55 (m, 4H), 3.83 (m, 1 H), 6.26 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 191 (M+H)+; Anal. Caled, para Cn H^NzO^HCI: C, 58.28; H, 6.67; N, 12.36. Encontrado: C, 58.18; H, 6.55; N, 12.27.
Ejemplo 6 Hidrocloruro de (c¡s)-5-(5,6-d¡cloro-3-p¡r¡d¡ni0- , 2, 3,3a, 4, 6a- hexahidrociclopentaícl pirróla Ejemplo 6A 5-(5,6-dicloro-3-piridinin-3,3a,4,6a-tetrahidrocicloDentarc1pirrol-2(1 H)- carboxilato 2,3-Dicloro-5-yodopiridina (0.288 g, 1 .05 mmol), trifenilarsina (0.026 g, 0.084 mmol), y tris(dibencil¡denoacetona)dipaladio(0) (0.01 9 g, 2% de mol) en 1 -metil-2-pirrolidinona anhidro (5 mL) se trataron con el producto del Ejemplo 4B (0.392 g, 1 .05 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (2 mL). Después de agitarse a 60°C por 5 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y 1 N de hidróxido de sodio acuoso. El extracto orgánico se separó, se lavó con 1 N de hidróxido de sodio acuoso, agua, agua salada, se secó sobre Na2S0 , se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto princpal (0.228 g, 61 %). MS (DCI/NH3) miz 355 ( +H)+.
Ejemplo 6B Hidrocloruro de (cis)-5-(5.6-dicloro-3-pir¡dinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a- hexahidrociclopentarcl pirróla El producto del Ejemplo 6A (0.228 g, 0.642 mmol) en metanol (1 mL) se trató con una solución de 1 M de HCI en éter de dietilo (2 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 horas, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanol y éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (0.120 g, 73%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.75 (m, 1 H), 3.17 (m, 2H), 3.31 -3.55 (m, 4H), 3.83 (m, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+; Anal. Caled, para C12H12CI2N2-HCI: C, 49.43; H, 4.49; N, 9.61 . Encontrado: C, 49.32; H, 4.60; N, 9.38.
Ejemplo 7 Hidrocloruro de (cis)-2-metil-5-(3-metil-5-isoxazolil)-1 .2.3.3a.4.6a- hexah id rociclopentafcl pirróla El producto del Ejemplo 5B (22 mg, 0.1 1 mmol), 37% de formaldehído en agua y ácido fórmico se agitaron a reflujo por 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 98:2:0.1 de CH2CI2/ eOH/NH4OH) para proporcionar 13 mg (54%) de la base libre que se procesó según se describe en el Ejemplo 5B para proporcionar el compuesto principal como la sal hidrocloruro. 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.28 (s, 3H), 2.70 (m, 1 H), 2.90 (s, 3H), 3.07-3.22 (m, 2H), 3.30-3.60 (m, 4H), 3.84 (m, 1 H), 6.25 (br s, 1 H), 6.32 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 205 (M+H)+; Anal. Caled, para ?·p ?14?2?·???·0.25?2?·. C, 58.77; H, 7.19; N, 11 .42.
Encontrado: C, 59.09; H, 6.91 ; N, 1 1 .49.
Ejemplo 8 Dihidrocloruro de (cis)-5-(5-cloro-3-piridinil)-1 ,2.3, 3a, 4, 6a- hexahidrociclopentaícl pirróla Ejemplo 8A (cis)-5-(5-cloro-3-pir¡din¡D-1 .2.3,3a.4.6a-hexahídrocíclopentarclpirrola El producto del Ejemplo 4B y trifluorometanosulfonato de 5-cloro-3-piridinilo, preparado según se describe en (WO 9740012), se procesaron según se describe en el Ejemplo 4C para proporcionar el compuesto principal (42% de producción) como un aceite amarillo ligero: MS (DCI/NH3) m/z 321 , 323 (M+H)+.
Ejemplo 8B Dihidrocloruro de (cis)-5-(5-cloro-3-píridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a- hexah id rociclopentaícl pirróla El producto del Ejemplo 8A (190 mg, 0.59 mmol) en 10 mide 1 : 1 de EtOAc/EtOH se trató con una solución de 4 de HCI en 1 ,4-dioxano (1 .5 mL, 3.8 mmol). La mezcla se refluyó por 1 hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El sólido blanco se colectó por filtración para proporcionar 170 mg del compuesto princpal como la sal dihidrocloruro. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 2.84 (m, 1 H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.30-3.60 (m, 4H), 3.88 (m, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.86-8.88 (m, 2H); MS (DCI/N H3) m/z 221 , 223 ( +H)+; Ana!. Caled, para C12H13CIN2-2HCI: C, 49.09; H, 5.15; N, 9.54. Encontrado: C, 48.83; H, 4.89; N, 9.35.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de (cisV5-(3-bromo-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-1 .2, 3, 3a, 4, 6a- hexahidrociclopentaíc] pirróla 3-Bromo-5-cloro-1 ,2,4-tiadiazol (Acros; 19.7 mg, 0.099 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (0.2 mL) se trató con 0.1 mL de una solución de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (8.6 mg, 0.02 mmol), trifenilarsina (1 1.5 mg, 0.08 mmol) y yoduro de cobre(l) (1.8 mg, 0.02 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (0.5 mL). La mezcla de reacción se trató así con el producto del Ejemplo 4B (35 mg, 0.094 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (0.1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60°C, se agitó durante la noche y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con 0.5 mL de 1 .0N de NaOH acuoso. La fase acuosa se extrajo dos veces con 5 mL de CH2CI2. Todas las fases orgánicas se combinaron y se filtraron a través de un cartucho de 900 mg de gel de sílice (Alltech). El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Waters Nova-Pak HR C18 6 m 60 25 x 100 mm, 50-95% de MeCN/1 0 mM de NH4Oac durante 10 minutos a 40 mL/min) para proporcionar la base libre. La base libre se disolvió en MeOH (0.3 mL) y se trató con 1 .0M de solución de HCI en éter de dietilo (0.5 mL, 0.5 mmol). La solución se agitó a 40°C por 16 horas dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado se trituró con éter de dietilo (2X) y se secó bajo presión reducida para proporcionar 20.9 mg (82%) del compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 2.82 (ddd, J=2.3, 4.2, 16.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.40 (dd, J=3.1, 12.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=8.3, 12.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 8.7, 12.1, 1H), 3.89 (tt, J=2.7, 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.3, 4.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 272, 274 (M+H)+.
Ejemplo 10 Hidrocloruro de (cis)-5-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,2, 3, 3a, 4,6a- hexahidrociclopentarcl pirróla El producto del Ejemplo 4B y 2-bromotiazol (adquirido de Aldrich) se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 2.86 (ddd, J=2.2, 4.2, 16.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=5.0, 11.6 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 3.1, 11.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 8.1, 11.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=8.7, 11.6 Hz, 1H), 3.84 (tt, J=2.6, 8.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=2.2, 4.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 193 (M+H)+. Ejemplo 11 Hidrocloruro de (cis)-5-(3,5-dinnetil-4-isoxazolil)- ,2, 3, 3a, 4,6a- hexahidrociclopentarcl pirróla El producto del Ejemplo 4B y 3,5~dimetil-4-yodoisoxazol (adquirido de Avocado) se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. H NMR (CD3OD) d 2.30 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.67 (ddd, J=1.8, 4.2, 16.5 Hz, 1H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.38 (dd, J=7.8, 11.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=8.7, 11.6 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 5.73 (dd, J=2.0, 3.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 205 (M+H)+.
Ejemplo 12 Hidrocloruro de (cis)-5-(1 H-imidazol-4-il)-1 ,2, 3.3a.4.6a- hexahidrociclopentarclpirrola El producto del Ejemplo 4B y 4-yodoimidazol (adquirido de Combi-Blocks) se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 2.71 (dd, J=1.9, 16.5 Hz, 1H), 3.10 (tt, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 5.5, 12.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J=2.8, 11.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.1, 11.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=8.7, 11.6 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 6.19 (dd, J=2.0, 3.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 176 (M+H)+.
Ejemplo 13 Hidrocloruro de (cis)-5-(1 ,3-tiazol-5-¡n-1.2.3.3a.4.6a- hexahidrociclopentaf el pirróla El producto del Ejemplo 4B y 5-bromotiazol, preparados según se describe en (Red. Trav. Chim. Pays-Bas, (1954), 73, 325) se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 2.79 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 8.0, 11.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=8.7, 11.5 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.51 (s, 1H); MS (ESI) m/z 193 (M+H)+.
Ejemplo 14 Hidrocloruro de (cis)-5-imidazolí1 ,2-alpiridin-3-il)-1 , 2, 3.3a.4, 6a- hexahidrociclopentaFcl pirróla El producto del Ejemplo 4B y 3-bromo¡midazo[1 ,2-ajpiridina, preparados según se describe en J. Org. Chem. (1965), 30, 4085-4090, se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 2.80 (dd, J = 1.7, 16.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 5.5, 11.7 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 3.0, 11.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=8.1, 11.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=8.7, 11.6 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 6.35 (d', J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.73 (s, 1H); MS (ESI) m/z 226 (M+H)*.
Ejemplo 15 Hidrocloruro de (cis)-5-(imidazoM ,2-alpiridin-6-il)-1 ,2, 3,3a, 4, 6a- hexah id rociclopentaf el pirróla El producto del Ejemplo 4B y 6-bromoim¡dazo[1 ,2-ajpiridina, preparados según se describe en J. Org. Chem. (1978), 43, 2900-2906, se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 2.90 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.23-3.36 (m, 1H), 3.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.1, 11.5 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.59 (dd, J=5.9, 6.7 Hz, 1H), 7.97-8.04 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 9.05 (d, J=7.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 226 ( + H)+.
Ejemplo 16 Hidrocloruro de (,cis)-5-(tienof3.2-b1p¡ridin-2-il)-1.2, 3, 3a, 4, 6a- hexahidrociclopentafclpirrola El producto del Ejemplo 4B y 2-yodotieno[3,2-b]piridina, preparados según se describe en J. Heterocycl. Chem. (1984), 21, 785-790, se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. H NMR (CD3OD) d 2.94 (ddd, J=2.2, 3.9, 16.4 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.49 (dd, J=8.1, 11.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=8.6, 11.7 Hz, 1H), 3.92 (tt, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.2, 4.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (dd, J=5.6, 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.0, 5.6 Hz, 1H), 9.04 (d, J=8.1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 243 (M+H)+.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopentarc1pirrol-5- iQ-2-tiofenosulfonamida El producto del Ejemplo 4B y 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (adquirido de Fluorochem USA) se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 2.74 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 8.5, 11.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 8.7, 11.8 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 6.04 (br s, 1H), 7.06 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.48 (, J=3.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 271 (M+H)+.
Ejemplo 19 Dihidrocloruro de (cis)-5-(6-metil-3-piridinin- ,2, 3, 3a, 4,6a- hexahidrociclopentarclpirrola Ejemplo 19A (cis)-5-(6-metíl-3-p¡r¡d¡nil)-313a,4,6a-tetrahidrociclopentafclp¡rrol- 2(1 H)-carboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 4B y 5-bromo-2-metilpiridina, preparados según se describe en WO 0044755, se procesaron según se describe en el Ejemplo 4C para proporcionar el compuesto principal (50% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
Eiemolo 1 9B Dihidrocloruro de (cis)-5-(6-metil-3-piridiniQ-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a- hexah id rociclopentafcl pirróla El producto del Ejemplo 19A se procesó según se describe en el Ejemplo 8B para proporcionar el compuesto principal (88% de producción). 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) d MS (ESI) m/z 124 (M+H)+; Anal. Calculado para C13H16N2.2HCI: C, 57.15; H, 6.64; N, 10.25. Encontrado: C, 56.88; H, 6.65; N, 10.23.
Ejemplo 20 Hidrocloruro de (c¡s)-5-(2-metil-3-piridin¡l)- .2.3, 3a, 4, 6a- hexahidrociclopentafclpírrola Ejemplo 20A (cis)-5-(2-metil-3-piridinil)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopentarclpirrol- 2(1 H)-carboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 4B y 3-bromo-2-metilpir¡dina se procesaron según se describe en el Ejemplo 4C para proporcionar el compuesto principal (19% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
Ejemplo 20B Hidrocloruro de (cis)-5-(2-metil-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a- hexahidrociclopentarcl pirróla El producto del Ejemplo 20A se procesó según se describe en el Ejemplo 8B para proporcionar el compuesto principal (53% de producción). H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 2.78 (m, 1 H), 2.85 (s, 3H), 3.20-3.60 (m, 6H), 3.90 (m, 1 H), 6.08 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=5.7, 7.8 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J=1 .7, 7.5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+; Anal. Calculado para Cn 3Hn 6N2.2HCI«0.25H2O: C, 56.23; H, 6.71 ; N, 10.09. Encontrado: C, 56.40; H, 6.57; N, 9.96.
Ejemplo 21 Hidrocloruro de (cis)-5-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)- .2, 3, 3a, 4,6a- hexahidrociclopentalcl pirróla Ejemplo 21 A (cis)-5-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-3,3a,4,6a- tetrahidrociclopentafclpirrol-2(1 H)-carboxílato tert-butilo 2-Cloro-3-fluoro-5-yodop¡r¡dina (0.400 g, 1 .08 mmol), preparado según se describe en J. Org. Chem. (1993), 58, 7832, trifenilarsina (0.026 g, 0.084 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.019 g, 2% de mol) en 1 -metil-2-pirrolidinona anhidro (5 mL) se trataron con el producto del Ejemplo 4B (0.310 g, 1 .20 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (2 mL). Después de agitarse a 60°C por 5 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y 1 N de hidróxido de sodio acuoso. El extracto orgánico se separó, se lavó con 1 N de hidróxido de sodio acuoso, agua, agua salada, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02l 50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto principal (0.226 g, 62%). MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+.
Ejemplo 21 B Hidrocloruro de (cis)-5-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a. ,6a- hexahidrociclopentafcl pirróla El producto del Ejemplo 21 A (215 mg, 0.60 mmol) en CH2CI2 (1 mL) y TFA (1 mL) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; CHCI3/MeOH/NH4OH 90: 10: 1 ) para proporcionar la base libre del compuesto principal. La base libre se disolvió en eOH y se trató con una solución de 1 M de HCl en éter de dietilo para proporcionar 137 mg (77%) del compuesto principal. H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.76 (m, 1 H), 3.1 8 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 4H), 3.83 (m, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 7.86 (dd, J=2.0, 9.9 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H); S (DCI/NH3) m/z 239 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H12CI FN2«1 .5HCI.0.2CH3OH: C, 48.88; H, 4.81 ; N, 9.34. Encontrado: C, 49.00; H, 4.53; N, 8.95.
Ejemplo 23 Hidrocloruro de (cis)-5-(6-fluoro-3-p¡ridinil)-1 ,2, 3, 3a.4,6a- hexah id rociclopentarcl pirróla Ejemplo 23A 5-í6-fluoro-3-pirid¡nil)-3.3a.4,6a-tetrahidrociclopentaíclpírrol-2(1 H)- carboxilato tert-butilo 5-Bromo-2-fluoropiridina (0.200 g, 0.538 mmol), trifenillarsina (0.013 g, 0.043 mmol), y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.010 g, 2% de mol) en 1 -metil-2-pirrolidinona anhidro (2 mL) se trataron con el producto del Ejemplo 4B (0.392 g, 1 .05 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60°C por 16 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y 1 N de hidróxido de sodio acuoso. La parte orgánica se separó, se lavó con 1 N de hidróxido de sodio acuoso, agua, agua salada, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto principal (0.126 g, 77%). MS (DCI/NHs) m/z 305 (M+H)+.
Ejemplo 23B Hidrocloruro de (cis 5-(6-fluoro-3-Diridinil)-1 .2.3.3a.4.6a- hexahidrociclopentafclpirrola El producto del Ejemplo 23A (0.126 g, 0.414 mmol) en metanol (1 mL) se trató con 1 de solución de HCI en éter de dietilo (2 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 horas, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanol y éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (0.067g, 67%). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.76 (m, 1 H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.36-3.55 (m, 4H), 3.81 (m, 1 H), 6.16 (m, 1 H), 7.07 (ddd, J=0.7, 2.7, 8.8 Hz, 1 H), 8.09 (ddd. J=2.7, 7.8, 8.6 Hz, 1 H); MS (DCI/NHs) m/z 205 (M+H)+.
Ejemplo 24 Hidrocloruro de (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopentarc1p¡rrol-5- il)-2-tiofenocarboximidamida El producto del Ejemplo 4B y la base libre de monohidrocloruro de 5-cloro-2-tiofenocarboximidam¡da, preparados según se describe en EP 819690, se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. 1 H NMR (CD3OD) d 2.74 (br d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.27-3.41 (m, 2H), 3.38 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 6.21 (br s, 1 H), 7.29 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=4.0 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 234 (M+H)+.
Ejemplo 25 Hidrocloruro de (cis)-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1 .2.3.3a.4.6a- hexahidrociclopentarclpirrola El producto del Ejemplo 4B y 5-bromo-2-metil-2H-tetrazola, preparados según se describe en Can. J. Chem. (1973), 51 , 2315-2322, se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. 1 H NMR (CD3OD) d 2.94 (ddd, J=2.2, 4.1 , 17.2 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J=5.3, 1 1 .9 Hz, 1 H), 3.18-3.24 (m, 1 H), 3.37 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J=8.0, 12.0 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J=8.7, 1 1 .9 Hz, 1 H), 3.85 (tt, J=2.6, 7.9 Hz, 1 H), 4.35 (s, 3H), 6.51 (dd, J=2.2, 4.1 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 192 (M+H)+.
Ejemplo 26 Hidrocloruro de (cis)-5-(tienof2.3-b1piridin-5-il)-1 ,2,3,33,4.6a- hexahidrociclopentarclpirrola El producto del Ejemplo 4B y 5-bromotieno[2,3-b]piridina, preparados según se describe en J. Heterocycl. Chem. (1 968), 5, 773-778, se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 2.87 (dd, J=2.9, 16.4 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 5.0, 1 1 .9 Hz, 1 H), 3.26 (tt, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.42 (dd, J=2.7, 11.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=8.0, 11.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=8.9, 11.7 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 6.36 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 243 (M+H)+.
Ejemplo 27 Hidrocloruro de (cis)-5-(ímidazon .2-alpiridin-7-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a- hexahidrociclopentarclpirrola El producto del Ejemplo 4B y 7-cloroimidazo[1 ,2-ajpiridina, preparados según se describe en J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 53-62, se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. H NMR (CD3OD) d 2.85 (dd, J = 1.6, 16.5 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=5.5, 12.0 Hz, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.35-3.37 (m, 1H), 3.40 (dd, J=3.1, 12.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=8.3, 11.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.1, 11.6 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 6.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=7.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 226 (M+H)+.
Ejemplo 28 Hidrocloruro de (cis)-5-(2-Diridinil)-1 ,2,3.3a.4.6a- hexahidrociclopentarclpirrola El producto del Ejemplo 4B y 2-bromopiridina (adquirido de Aldrich) se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 2.92 (dd, J = 1.9, 16.5 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 5.5, 12.0 Hz, 1H), 3.26-3.29 (m, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.44 (dd, J=3.3, 12.3 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.96 (tt, J=2.7, 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J=6.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.53 (dt, J=4.0, 11.1 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=0.9, 5.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 187 (M+H)+.
Ejemplo 29 Hidrocloruro de (cis)-5-(4-piridinil)-1.2.3, 3a.4,6a- exahidrociclopentarcl pirróla El producto del Ejemplo 4B y la base libre de hidrocloruro de 4-bromopiridina (adquirida de Aldrich) se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. H NMR (CD3OD) d 2.86 (dd, J=1.7, 16.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 5.3, 11.6 Hz, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.42 (dd, J=3.1, 11.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=8.7, 11.6 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 6.87 (dd, J=2.2, 3.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.75 (d, J=6.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 187 (M+H)+.
Ejemplo 30 Hidrocloruro de (cis)-5-(5-nitro-1.3-tiazol-2-il)- .2, 3.3a.4,6a- hexahidrociclopentafcl pirróla El producto del Ejemplo 4B y 2-bromo-5-nitrotiazola (adquirida de Aldrich) se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. H NMR (CD3OD) d 2.85 (dd, J = 1.9, 16.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.38 (dd, J=3.1, 11.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 8.3, 12.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=8.4, 11.6 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 6.67 (dd, J=2.2, 4.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H); MS (ESI) m/z 238 ( +H)+.
Ejemplo 31 Hidrocloruro de (cis)-5-(6-metil-2-piridiniQ-1 ,2.3, 3a, 4,6a- hexahidrociclopentaFclpirrola El producto del Ejemplo 4B y 2-bromo-6-metilpiridina (adquirida de Aidrich) se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. H NMR (CD3OD) d 2.59 (s, 3H), 2.92 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.47-3.65 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 6.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J=6.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 201 (M+H)+.
Ejemplo 31 Hidrocloruro de (cis -5-(1.3,4-tiadiazol-2-in-1 , 2, 3, 3a, 4.6a- hexahidrociclopentafclpirrola El producto del Ejemplo 4B y 2-bromo-1 ,3,4-tiadiazola, preparados según se describe en Chem. Ber. (1956), 56, 1534, 1543, se procesaron según se describe en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD) d 2.86 (m, 1H), 3.20 (dd, J=4.3, 11.8 Hz, 1H), 3.30-3.60 (m, 5H), 3.84 (m, 1H), 6.52 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H); MS (ESI) m/z 194 (M+H)+.
Ejemplo 34 Bis(4-metilbencenosulfonato) (endo)-5-(3- piridinil)octahidrociclopentafclpirrola Ejemplo 34A (endo)-5-(3-piridinil)octahidrociclopentafc1pirrola El producto del Ejemplo 1 G (0.077 g, 0.263 mmol) en etanol se trató con gas hidrógeno (1 atm) en la presencia de Pd/C (0.008 g, 10% en peso) y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El recipiente de reacción se evacuó, se purgó con nitrógeno y el catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (S¡02, CHCI3/MeOH/NH4OH, 90: 1 0:1 ) para proporcionar el compuesto principal (0.036 g, 39%). S (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+.
Ejemplo 34B Bis(4-metilbencenosulfonato) (endo)-5-(3- piridin i Poetan id rociclopentafcl pirróla El producto del Ejemplo 34A (0.020 g , 0.0795 mmol) en metanol se trató con ácido p-toluenosulfónico (.030 g, 0.159 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se cristalizó de etanol y éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (0.015 g, 30%). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.67 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.52 (m, 2H), 3.1 1 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 4H), 8.03 (dd, J=5.7, 8.1 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+.
Ejemplo 35 (cis)-5-(6-cloro-3-piridin¡l)octahidrociclopentarclpirrol-5-ol El producto del Ejemplo 1 E (0.044 g, 0.130 mmol) en metanol (1 mL) se trató con 1 M de solución de HCI en éter de dietilo (1 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 horas, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanoi y éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (0.031 g, 87%). H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.38 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 3.24 (m, 2H), 3.41 (d, J=5.5 Hz, 4H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 239 (M + H)+.
Ejemplo 36 Hidrocloruro de (endo)-5-(6-cloro-3- piridiniPoctahidrociclopentafclpirrola Ejemplo 36A (endo)-5-(6-cloro-3-piridininoctahidrociclopentarc1 pirróla El producto del Ejemplo 1 E (0.336 g, 0.994 mmol (en acetonitrilo (5 mL) a 0°C se trató con 4-(dimetilamino)piridina (0.672 g , 1 .49 mmol) y cloruro de oxaliio metilo (0.32 mL, 1 .19 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL), agua (20 mL), agua salada (20 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (5 mL) y se trató con hidruro de tributiltin (0.401 mL, 1 .49 mmol) y AIBN (0.024 g, 0.149 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 1 00°C por 3 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 30% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 0.019 g (6%) del exo-isómero y 0.094 g (29%) del endo-isómero. Exo-isómero: 1 H NMR (CD3OD, 300 Hz) d 1 .47 (s, 9H), 1 .86 (m, 2H), 1 .99 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.14-3.30 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 323, 325 (M+H)+. Endo-isómero: H NMR (CDCI3, 300 Hz) d 1 .47 (s, 9H), 1 .48 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.09 (m, 1 H), 3.35 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.4 Hz); MS (DCI/NH3) m/z 323, 325 (M+H)+.
Ejemplo 36B Hidrocloruro de (endo)-5-(6-cloro-3- piridiniDoctah id rociclopentaícl pirróla El endo-isómero del Ejemplo 36A (0.094 g, 0.292 mmol) en metanol (1 mL) se trató con 1 M de solución de HCI en éter de dietilo (1 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 horas, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanol y éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (0.062 g, 32%). H NMR (CD3OD, 300 Hz) d 1 .51 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.13-3.38 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=2.7, 8.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.7, 1 H); MS (DCI/N H3) m/z 223 (M+H)+.
Ejemplo 37 Hidrocloruro de (exo)-5-(6-cloro-3- piridiniDoctahidrociclopentarclpirrola El exo-isómero del Ejemplo 36A (0.01 9 g , 0.059 mmol) en metano! (1 mL) se trató con 1 M de solución de HCI en éter de dietilo (1 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 horas, los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanol y éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (0.01 1 g, 72%). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1 .99 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.40 (m, 1 H), 3.61 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.6 hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 223 (M + H)+.
Ejemplo 38 Fumarato de (cis)-5-(3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4,6a- hexahidrociclopentarbl pirróla Ejemplo 38A 5-oxohexahidrociclopentafblpirrol-1 (2H)-carboxilato bencilo 6,6-dicloro-5-oxohexahidrociclopenta[b]pirrol-1 (2H)-carboxilato bencilo (3.87 g, 1 1.8 mmol), preparado según se describe en Tetra edron Lett. (1997), 38, 1869-1872, en MeOH (60 mL) a 0°C se trató con cloruro de amonio sólido (6.32 g, 1 18 mmol) seguido por ducto de zinc (Aldrich; 3.09 g, 47.2 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 2.57 g (84%) del compuesto principal. MS (DCI/NH3) m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 38B S-ff rifluorometiDsulfoninoxil-S.Sa.e.Ba-tetahidrociclopentaíblPirrol- 1 (2H)-carboxilato bencilo 5-{r(trifluorometil)sulfonilloxi>-3.3a,4.6a-tetrahidrociclopentarblpirrol- 1 (2H)-carboxilato bencilo El producto del Ejemplo 38A (1.56 g, 6.02 mmol) en THF (30 mL) a -78°C se trató con bis(trimetilsilil)amida de potasio (0.5M de solución en tolueno, 14.4 mL, 7.22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 50 minutos y después una solución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (2.58 g, 7.22 mmol) en THF (5 mL) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 hora y después se enfrió rápidamente por la adición de agua. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico se lavó con NH4CI acuoso saturado, agua salada, se secó (Na2S04), se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 1.84 g (78%) de una mezcla 4: 1 del compuesto principal. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+.
Ejemplo 38C 5-(trimetilestanil 3,3a,6,6a-tetrar)idrociclopentarblpirrol-1 (2?-?- carboxilato bencilo La mezcla de producto del Ejemplo 38B (260 mg, 0.664 mmol) en TH F (3.3 ml_) se trató con hexametilditin (218 mg, 0.664 mmol), cloruro de litio (84 mg, 2.0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0.0013 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60°C por 14 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite (lavado éter de dietilo). El filtrado se lavó con 1 N de hidróxido de sodio acuoso (2X), agua, agua salada, se secó (Na2S04), se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 15% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 160 mg (57%) de una mezcla 4:1 de los compuestos principales. MS (DCl/NH3) m/z 423, 425 (M+H)\ Ejemplo 38D 5-(3-p¡ridinil)-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopentarblpirrol-1 (2H)-carboxilato bencilo 5-(3-pir¡dinil)-3.3a,4,6a-tetrahidrociclopentarblpirrol-1 í2H)-carboxilato bencílo La mezcla del Ejemplo 38C (140 mg , 0.332 mmol) y 3-bromopiridina (0.042 mL, 0.43 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 4C. La purificación por cromatografía (Si02, 30% de EtOAc/hexanos) proporcionó 90 mg (85%) de una mezcla 4: 1 de los compuestos principales. MS (DCI/NH3) m/z 321 ( +H)+.
Ejemplo 38E Fumarato (cis)-5-(3-pir¡dinin-1 , 2, 3, 3a, 4.6a- hexahidrociclopentarblpirrola Fumarato (cis)-5-(3-piridiniQ-1 ,2,3,3a.6.6a- hexahidrociclopentarblpirrola Se agregó yodotrimetilsilano (43 ?, 0.30 mmol) a una solución de 0°C de la mezcla del Ejemplo 38D (80 mg, 0.25 mmol) en 2.5 mL de acetonitrilo. La solución se agitó por 3 horas a 0°C después se concentró bajo presión reducida. El residuo se pasó a través de un obturador de gel de sílice (10% de lavado MeOH/CH2CI2) para proporcionar 38 mg (82%) de una mezcla de las aminas libre. Las aminas libre se disolvieron en MeOH y el ácido fumárico se agregó (23 mg, 0.19 mmol). Después de 30 minutos, se agregaron unas pocas gotas de éter dietilo originando la formación de un precipitado que se colectó así por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida para proporcionar 42 mg de una mezcla 4: 1 de los compuestos principales. 1 H NMR para el isómero mayor (D20, 300 ???) d 1 .95 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 3.13-3.49 (m, 5H), 6.36 (m, 1 H), 6.60 (s, 2H), 7.77 (dd , J=2.6, 8.5 Hz, 1 H), 8.34 (m, 1 H), 8.60 (m, 1 H), 8.83 (m, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 187 (M+H)\ Los valores máximos para el isómero menor en el 1 H NMR se oscurecen por el isómero mayor, excepto para el protón olefínico (multiplete a 6.45 ppm) que se permite para una determinación rigurosa de las proporciones del producto.
Ejemplo 39 Fumarato de (ci)-5-(5-bromo-3-p¡rid¡nil)- ,2.3, 3a, 4.6a- hexahidrociclopenta pirrola Ejemplo 39A (cis 5-(5-bromo-3-piridinin-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[clPirrol- 2(1 H)-carbox¡lato tert-butilo 3,5-Dibromopiridina (0.656 g, 2.77 mmol) y el producto del Ejemplo 4B (1.03 g, 2.77 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 4C para proporcionar 477 mg (47%) de este compuesto. MS (DCI/NH3) m/z 365, 367 (M+H)+.
Ejemplo 39B Fumarato de (cis)-5-(5-bromo-3-piridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4,6a- hexahidrociclopentafcl pirróla El producto del Ejemplo 39A (0.1 1 0 g, 0.302 mmol) en CH2CI2 (mL) se trató con TFA (1 mL). Después de agitarse por 30 minutos, la solución se concentró y después se diluyó con 10% de NH4OH/ eOH. Esta se concentró bajo presión reducida y el residuo se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (90: 10: 1 de eluyente CHCl3:MeOH :NH4OH). El filtrado se concentró para lograr la base libre del compuesto principal que se diluyó con MeOH y se trató con ácido fumárico (0.033 g, 0.28 mmol) para lograr el compuesto principal (77 mg, 67%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.75 (m, 1 H), 3.1 1 -3.21 (m, 2H), 3.35-3.59 (m, 4H), 3.89 (m, 1 H), 6.29 (m, 1 H), 6.65 (s, 2H), 8.12 (dd , J=2.0, 2.1 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 265, 267 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H1 4N2»C4H404: C, 50.41 ; H, 4.49; N, 7.35. Encontrado: C, 50.51 ; H, 4.53; N, 7.33.
Ejemplo 40 Fumarato de (cis)-5-(5-vinil-3-piridin¡0-1 , 2, 3.3a.4,6a- hexahidrociclopentafclpirrola Ejemplo 40A (cis)-5-(5-vinil-3-piridínil)-3,3a.4.6a-tetrahidrociclopentafclp¡rrol- 2(1 H)-carboxilato tert-butilo Tributil(vinil)tin (0.656 g, 2.77 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.026 g, 0.23 mmol) en tolueno anhidro se trataron con el producto del Ejemplo 39A (1 .03 g, 2.77 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 3 días a 100°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de flash para lograr el compuesto principal (279 mg, 93%). MS (DCl/NH3) m/z 312 (M+H)+.
Ejemplo 40B Fumarato de (cis)-5-(5-vinil-3-p¡ridinil)-1 , 2, 3, 3a.4, 6a- hexahidrociclopentarclpirrola El producto del Ejemplo 40A (0.279 g, 0.894 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 39B para proporcionar el compuesto principal. 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.80 (m, 1 H), 3.14-3.54 (m, 6H), 3.83 (m, 1 H), 5.45 (d, J = 1 1.2 Hz, 1 H), 5.98 (d, J=18.0 Hz, 1 H), 6.27 (m, 1 H), 6.66 (s, 2H), 6.80 (dd, J=1 1 .2, 18.0 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=20, 2.0 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.0 hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+; Anal. Calculado para C14H1 6N2« C4H404: C, 65.84; H, 6.14; N, 8.53. Encontrado: C, 65.64; H , 6.07; N, 8.30.
Ejemplo 41 (cis)-5-(1 ,2,3,3a 6a-hexah¡drociclopentarclpirrol-5-il)nicotinon¡trilo Ejemplo 41 A (cisV5-(5-ciano-3-piridinin-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c1pirrol- 2( 1 H)-carboxilato tert-butilo 3-Bromo-5-cianopiridina (0.251 g, 1 .37 mmol) y el producto del Ejemplo 4B (0.510 g, 137 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 4C para proporcionar 232 mg (54%) del compuesto principal. MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
Ejemplo 41 B Fumarato de (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopentarclpirrol-5- iQnicotinonitrilo El producto del Ejemplo 41A (0.091 g, 0.29 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 39B para proporcionar el compuesto principa! (0.059 g , 62%). 1H N R (CD3OD, 300 MHz) d 2.77 (m, 1 H), 3.12-3.33 (m, 2H), 3.28-3.54 (m, 4H), 3.83 (m, 1 H), 6.37 (m, 1 H), 6.65 (s, 2H), 8.28 (dd, J=2.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=1 .70 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+; Anal. Calculado para C^H^ s-C^C : C, 62.38; H, 5.23; N, 12.84. Encontrado: C, 62.52; H, 5.27; N, 13.01 .
Ejemplo 42 Hidrocloruro de (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4.6a- exahidrociclopentarclpirrola Ejemplo 42A (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopentarc1pirrol- 2( H -carboxilato (+)-tert-butilo . (cis)-5-(6-cloro-3-piridin¡l)-3.3a,4,6a-tetrahidroc¡clopentarclpirrol- 2(1 H)-carboxilato (-)-tert-butilo El producto racémico del Ejemplo 1 F se separó en sus enantiómeros individuales en una columna Chiralpak AS (4.6 mm X 250 mm) utilizando 98:2 hexano:etanol como eluyente. El enantiómero más móvil, tiempo de retención = 12.54 minutos, [a]D-46.1 (c 2.0, CH2CI2). El enantiómero menos móvil, tiempo de retención = 17.66 minutos [a]D 48.8 (c 2.0, CH2CI2).
Ejemplo 42B Hidrocloruro de (cis)-5-(6-cloro-3-pirid¡nil)-1 .2, 3, 3a.4, 6a- hexahidrociclopentarclpirrola El enantiómero más móvil, (cis)-5-(6-cloro-3-pir¡dinil)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato (-)-tert-Butilo, del Ejemplo 42A se procesó según se describe en el Ejemplo 1 G para lograr el compuesto principal. H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.75 (m, 1 H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.32-3.55 (m, 4H), 3.82 (m, 1 H), 6.24 (m, 1 H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 221 , 223 (M+H)+.
Ejemplo 43 Hidrocloruro de (cis)-5-(6-cloro-3-p¡rid¡nil)-1 ,2,3,3a.4,6a- hexahidrociclopentaMpirrola El enantiómero menos móvil, (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato (+)-tert-butilo, del Ejemplo 42A se procesó según se describe en el Ejemplo 1 G para lograr el compuesto principal. 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.75 (m, 1 H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.32-3.55 (m, 4H), 3.82 (m, 1 H), 6.24 (m, 1 H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1 H), 8.47 (d , J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 221 , 223 (M+H)+.
Ejemplo 44 Fumarato de (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a- hexahidrociclopentafclpirrola Ejemplo 44A (cis)-4-oxohexahidrociclopentarclpirrol-2(1 H)-carboxilato tert-butilo (cis)-2-Bencilhexahidrociclopenta[c]pirrol-4(1 H)~ona, preparada según se describe en Heterocycies (1988), 27(3), 643-644, y di-tert-butil-dicarbonato en metanol se trataron con gas hidrógeno en la presencia de hidróxido de paladio (20% en peso). Después de completarse la reacción, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y el catalizador se removió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal. 1 H NM (CD3OD, 300 MHz) d 1.45 (s, 9H), 1 .87 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 2.34-2.39 (m, 2H), 2.74 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 3.15 (br m, 1 H), 3.42-3.74 (m, 3H).
Ejemplo 44B (c¡s)-6-(f(trifluoromet¡nsulfon¡noxi)-3.3a,4,6a- tetrahidrociclopentarclpirrol-2(1 H)-carboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 44A (1 .78 g, 7.88 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 4A para lograr el compuesto principal (1 .57 g, 56%). MS (DCl/NH3) m/z 358 (M+H)\ 375 (M+NH4)+.
Ejemplo 44C (cis)-6-(trimetilestanil)-3,3a,4,6a-tetrahidrociclopenta[clpirrol-2(1 H)- carboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 44B (0.303 g, 0.848 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 4B para lograr el compuesto principal (0.225 g, 71 %). MS (DCI/NH3) m/z 372, 374 (M+H)+.
Ejemplo 44D (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3.3a.4.6a-tetrahidrociclopentarclpirrol- 2(1 H)-carbox¡lato tert-butilo 2-Cloro-5-yodopiridina y el producto del Ejemplo 44C se procesaron según se describe en el Ejemplo 4C para lograr el compuesto principal. MS (DCI/NH3) m/z 321 , 323 (M+H)+.
Ejemplo 44E Fumarato de (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)- ,2, 3, 3a.4, 6a- hexah id rociclopentarcl pirróla El producto del Ejemplo 44D se procesó según se describe en el Ejemplo 39B para lograr el compuesto principal: H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.50 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 2H), 4.10 (m, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 7.46 (dd , J=0.7, 8.1 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NHa) m/z 221, 223 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H13CI 2.C4H404: C, 57.06; H, 5.09; N, 8.32. Encontrado: C, 57.15; H, 5.33; N, 8.36.
Ejemplo 45 Dihidrocloruro de (cisM-(3-piridinil)-octahidrociclopentarclpirrol-4-ol Ejemplo 45A (cis)-4-hidroxi-4-(3-piridinil)-1.2, 3.3a.4.6a- hexahidrociclopentafclpirrola 3-Bromopiridina (4.36 g, 27.6 mmol) y el producto del Ejemplo 44A (2.07 g, 9.19 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1E para lograr el compuesto principal (0.743 g, 27%). MS (DCI/NHg) m/z 305 (M+H)+.
Ejemplo 45B Dihidrocloruro de (cis)-4-(3-piridinil)-octahidrociclopentarc1pirrol-4-ol El producto del Ejemplo 45A se procesó según se describe en el Ejemplo 35 para lograr el compuesto principal. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.92 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.32-2.51 (m, 2H), 2.98-3.14 (m, 2H), 3.23-3.43 (m, 3H), 3.49 (d, J=11.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 5.9, 8.4 Hz, 1H), 8.79-8.82 (m, 2H), 9.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H); MS (DCI/NHs) m/z 205 (M + H)+.
Ejemplo 46 (endo)-4-(6-cloro-3-ptridinil)octahidrociclopentafc1pirrol-4- metilbencenosulfonato Ejemplo 46A (cis)-tert-but¡l-4-hidroxi-4-(6-cloro-3-pír¡din¡0- hexahidrociclopentarclpirrol-2(1 H)-carboxilato 5-Bromo-2-clorop¡ridina (1 .82 g , 9.46 mmol) y el producto del Ejemplo 44A (1 .64 g, 7.28 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para lograr el compuesto principal (1 .25 g, 51 %). MS (DCI/NH3) m/z 339, 341 ( +H)+.
Ejemplo 46B (endo)-tert-butil-4-(6-cloro-3-pirid i ni Docta hidrocíclopentafcl pirróla carboxilato (exo)-tert-but¡l-4-(6-cloro-3-piridinil)octahidroc¡clopentarc1pirrola carboxilato El producto del Ejemplo 46A (0.250 g, 0.738 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 36A. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 1 0-30% de gradiente de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 0.044 g (1 8%) del exo-isómero de elución más rápida y 0.145 g (61 %) del endo-isómero de elución más lente. MS (DCI/NH3) m/z 323, 325 (M+H)+.
Ejemplo 46C (endo)-4-(6-cloro-3-piridininoctahidrociclopentarclpirrol-4- metilbencenosulfonato El endo-isómero del Ejemplo 46B (0.094 g, 0.292 mmol) en EtOAc (5 mL) se trató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0.074 g, 0.39 mmol). La solución se calentó para reflujo por 4 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se colectó por filtración (lavado EtOAc) y se secó bajo alto vacío para lograr el compuesto principal como un sólido blanco (107 mg , 71 %). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1 .76 (m, 1 H), 1 .90-2.10 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (dd, J = 9.7, 1 1 .5 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J = 7.8, 1 1 .6 Hz, 1 H), 2.99-3.12 (m, 2H), 3.27 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.64 (dd, J=8.4, 11 .0 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.76 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 223, 225 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H15CIN2« 1 .2C7H803S: C, 57.07; H, 5.77; N, 6.52. Encontrado: C, 56.92; H, 5.79; N, 6.57.
Ejemplo 47 4-metilbencenosulfonato de (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3- azabiciclor3.2.01hept-6-eno Ejemplo 47A (cis)-3-r(4-metilfenil)sulfon¡n-3-azabiciclor3.2.01heptan-6-ol (cis)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (8.55 g , 32.2 mmol), preparada según Gobeaux y Ghosex, Heterocycles, (1989) 28(1 ), 29-32, en 2: 1 THF/CH2CI2 (150 mL) a 0°C se trató con una solución de 2M de LiBH4 (19.3 mL, 38.7 mmol). Después de 0.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente de manera cuidadosa con 2-propanol (10 mL), se dejó calentar a temperatura ambiente y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo dos veces con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua salada, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para lograr el compuesto principal como un sólido blanco (8.20 g, 95%).
Ejemplo 47B (cis)-tert-butil-6-hidroxi-3-azabiciclor3.2.01heptano-3-carboxilato Una solución de naftalenuro de sodio se preparó de acuerdo al procedimiento descrito por Heathcock eí al. , J. Org. Chem. (1989), 54, 1548-1562 al agregar naftaleno (15.4 g, 120 mmol) a una suspensión de mezcla verde oscuro resultante a temperatura ambiente por 2 horas. El producto del Ejemplo 47A (8.10 g, 30.3 mmol) en 100 mL de DME a -78°C se trató lentamente con la solución de naftalenuro de sodio (~65 mL) hasta que persistió un color verde ligero. La mezcla de reacción se enfrió así rápidamente a -78°C por la adición de 200 mL de agua. La mezcla se dejó calentar a 0°C y dicarbonato de di-tert-butilo (6.94 g, 31 .8 mmol) se agregó. Después de 0.5 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. El extracto orgánico se lavó con agua salada, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (5 a 30% de gradiente EtOAc/CH2CI2) para lograr el compuesto principal como un sólido blanco (5.26 g, 81 %). MS (DCI/N H3) m/z 214 (M+H)+.
Ejemplo 47C (cis)-tert-butil-6-oxo-3-azabiciclor3.2.01heptano-3-carboxilato DMSO (4.15 ml_, 58.5 mmol) se agregó gota a gota a una solución de cloruro de oxalilo (2.55 mL, 29.3 mmol) en CH2CI2 (100 mL) a -78°C (evolución de gas). Después de 1 5 minutos, una solución del producto del Ejemplo 47B (5.20 g, 24.4 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se agregó gota a gota. Después de 30 minutos, se agregó trietilamina gota a gota y la mezcla blanca se agitó a -78°C por 6 horas después se dejó calentar a -40°C por una hora adicional. La mezcla se diluyó así con agua y se dejó calentar a temperatura ambiente. Las capas se separaron y el extracto orgánico se lavó con agua y agua salada, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (10 a 20% de gradiente EtOAc/CH2CI2) para lograr el compuesto principal como un aceite viscoso (4.05 g, 79%). MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+.
Ejemplo 47D (cis)-tert-butilo-6-(6-cloro-3-piridinil -6-hidroxi-3- azabicicloí3.2.01heptano-3-carboxilato 5-Bromo-2-cloropiridina (0.888 g, 4.62 mmol) y el producto del Ejemplo 47C (0.750 g , 3.55 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para lograr el compuesto principal (1 .15 g, 66%). MS (DCI/NHs) m/z 325, 327 (M+H)+.
Ejemplo 47E (cis)-tert-butil-6-(6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclor3.2.01hept-6-eno-3- carboxilato El producto del Ejemplo 47D (0.400 g, 1.23 mmol), trietilamina (0.36 ml_, 2.6 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.19 mL, 2.5 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (3 mg) se combinaron en THF y se calentaron a reflujo por 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (10% de EtOAc/CH2CI2) para lograr el compuesto principal como una espuma blanca (0.280 mg, 74%). MS (DCI/NH3) m/z 307, 309, (M+H)+.
Ejemplo 47F 4-metilbencenosulfonato de (cís)-6-(6-cloro-3-piridini0-3- azabiciclof3.2.01hept-6-eno El producto del Ejemplo 47E (0.160 g, 0.522 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 46C para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.122 mg, 62%). 1H NMR (CD3OD , 300 MHz) d 2.36 (s, 3H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.40 (d, J = 1 1 .9 Hz, 1 H), 3.51 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J = 3.4, 6.4 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=3.7, 6.5 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=0.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.89 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 207, 209 (M+H)+; Anal.
Calculado para C H C, 57.06; H, 5.05; N, 7.39. Encontrado: C, 56.79; H, 4.93; N, 7.24.
Ejemplo 48 (endo)-6-(6-cloro-3-piridin¡l)-3-azab¡ciclof3.2.01heptano-4- metilbencenosulfonato Ejemplo 48A (endo)-tert-butil-6-(6-cloro-3-piridinil)-'3-azabiciclor3.2.01heptano-3- carboxilato (exo)-tert-butil-6-(6-cloro-3-pir¡dini0-3-azabictclor3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 47D (0.250 g, 0.770 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 36A. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 5-20% de gradiente de acetato de etilo/CH2CI2) para proporcionar 0.035 g (15%) del exo-isómero de elución más rápida y 0.131 g (55%) del endo-isómero de elución más lenta. Exo-isómero: H NMR (CDCI3, 300 Hz) d 1 .51 (s, 9H), 2.18-2.36 (m, 2H), 2.84-3.02 (m, 2H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.44 (m, 1 H), 3.60-3.74 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 309, 31 1 (M+H)+. Endo-isómero: 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1 .42 (s, 9H), 2.07 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 3.01 -3.32 (m. 4H), 3.60 (br m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.43 (br d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.25 (br s, 1 H); MS (DCI/NHa) m/z 309, 31 1 (M+H)+.
Ejemplo 48B 4-metilbencenosulfonato de (endo)-6-(6-cloro-3-p¡ridínil)-3- azabicicloF3.2.01heptano El endo-isómero del Ejemplo 48A (0.130 g, 0.421 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 46C para lograr el compuesto principal como un sólido blanco (0.135 g, 84%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.19 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.68 (m. 1 H), 3.08 (dd, J=3.9, 13.1 Hz, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.30-3.41 (m, 3H), 3.52 (m, 1 H), 3.96 (br q, J=9.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 3.7, 8.1 Hz, 1 H), 7.69 (d , J=8.2 Hz, 2H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 209, 21 1 (M+H)+; Anal. Calculado para C, 56.76; H, 5.56; N, 7.35. Encontrado: C, 56.75; H, 5.49; N , 7.26.
Ejemplo 49 4-metilbencenosulfonato de (exo)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3- azabiciclor3.2.01heptano El exo-isómero del Ejemplo 48A (0.035 g, 0.125 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 46C para lograr el compuesto principal como un sólido blanco (0.026 g, 60%). 1 H NMR (CD3OD , 300 MHz) d 2.25-2.50 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.26-3.36 (m, 4H), 3.61 (br d, J=1 1 .2 Hz, 1 H), 3.61 (br d, J=1 1 .2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.84 (m, 1 H), 8.27 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 209, 21 1 (M+H)+; Anal.
Calculado para Cn H^CI ^CrHeOsS: C, 56.76; H , 5.56; N, 7.35. Encontrado: C, 56.45; H, 5.52; N, 7.1 1 .
Ejemplo 50 4-metilbencenosulfonato (cis -6-(5,6-dicloro-3-piridini0-3- azabiciclor3.2.01hept-6-eno Ejemplo 50A (cis)-tert-butil-6-(5,6-dicloro-3-p¡ridin¡0-6-hidroxi-3- azabiciclor3.2.01heptano-3-carbox¡lato 2,3-Dicloro-5-bromopiridina (0.758 g, 2.77 mmol) y el producto del Ejemplo 47A (0.450 g, 2.13 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para lograr el compuesto principal (0.565 g, 74%). MS (DCI/NH3) m/z 359, 361 (M+H)+.
Ejemplo 50B (cis)-tert-butil-6-(5.6-dicloro-3-piridinil)-3-azabiciclof3.2.01 ept-6-eno- 3-carboxilato El producto del Ejemplo 50A (0.359 g, 1 .00 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 47E para lograr el compuesto principal como un sólido blanco (0.131 g , 38%). MS (DCI/NH3) m/z 341 , 343 (M+H)+.
Ejemplo 50C 4-metilbencenosulfonato de (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3- azab¡ciclor3.2.01hept-6-eno El producto del Ejemplo 50B (0.125 g, 1 .00 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 46C para lograr el compuesto principal como un sólido blanco (0.108 g , 72%). H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.37 (s, 3H), 3.02-3.13 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.52 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J=3.7, 6.4 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=3.8, 6.5 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J-8.1 Hz, 2H), 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 241 , 243 (M+H)+; Anal. Calculado para Cn C, 52.31 ; H, 4.39; N, 6.78. Encontrado: C, 52.25; H, 4.52; N, 6.62.
Ejemplo 51 4-metilbencenosulfonato de (endo)-6-(5,6-dicloro-3-piridiniQ-3- azabic¡clo[3.2.01heptano Ejemplo 51A (endo)-tert-butil-6-(5.6-dicloro-3-p¡ridinil)-3-azabiciclor3.2.01rieptano- 3-carboxilato (exo)-tert-butil-6-(5.6-d¡cloro-3-piridin¡n-3-azabiciclor3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 50A (0.185 g, 0.515 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 36A. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, 5-20% de gradiente de acetato de etilo/CH2CI2) para proporcionar 0.018 g (1 0%) del exo-isómero de elución más rápida y 0.80 g (45%) del endo-isómero de elución más lenta. Los datos para el exo-isómero: H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.51 (s, 9H), 2.18-2.36 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1H); S (DCI/NH3) m/z 343, 345 (M+H)+. Datos para el endo-isómero: 1H NMR (CDCIg, 300 MHz) d 1.44 (br s, 9H), 2.07 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.03-3.32 (m, 4H), 3.58 (br s, 1H), 3.70 (br q, J = 9.8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H); MS (DC/NH3) m/z 343, 345 (M+H)+.
Ejemplo 51B 4-metilbencenosulfonato de (endo)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3- azabiciclor3.2.01heptano El endo-isómero del Ejemplo 51A (0.077 g, 0.22 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 46C para lograr 0.066 g (71%) del compuesto principal como un sólido blanco. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.18 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 3.08 (dd, J=3.7, 13.2 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.97 (br q, J = 9.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 243, 245 (M+H)+; Anal. Calculado para C11H12Cl2N2«C7He03S: C, 52.05; H, 4.85; N, 6.74. Encontrado: C, 52.11; H, 4.70; N, 6.63.
Ejemplo 52 Sulfonato 4-metilbenceno de (cis)-5-(6-fen¡lpiridazin-3-il)- 1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopentarclpirrola Ejemplo 52A 5-(6-fenilpiridazin-3-il)-3,3a.4,6a-tetrahidrociclopentarclpirrol-2(1 H)- carboxilato tert-butilo El producto del Ejemplo 4B (0.200 g, 0.538 mmol), 3-cloro-6-fen¡lpiridazina (0.205 g, 1 .08 mmol), bis(tri-t-butilfosfina)paladio(O) (0.00275 g, 0.0538 mmol, comercialmente disponible de Strem) y fluoruro de cesio (0.1 80 g, 1 .18 mmol) se combinaron en 1 ,4-dioxano (1 ml_), de acuerdo al procedimiento reportado por G.C. Fu y colaboradores en J . Am. Chem. Soc. (2002) 124, 6343-6348, y se agitaron a 85°C por 36 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un obturador de Si02 (lavado de acetato de etilo). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, 20% de acetato de etilo/hexanos) para lograr el compuesto principal. MS (DCI/N H3) m/z 364 (M+H)+.
Ejemplo 52B Sulfonato 4-metilbenceno de (cis)-5-(6-fenilpiridazin-3-il)- 1 ,2,3.3a,4,6a-hexahidrociclopentarclpirrola El producto del Ejemplo 51A (0.075 g, 0.28 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 46C para lograr el compuesto principal. 1 H NMR (CD3OD, 300 Hz) d 2.36 (s, 3H), 2.98-308 (m, 1 H), 3.20 (dd, J=4.4, 1 1 .9 Hz, 1 H), 3.30-3.60 (m, 5H), 3.91 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.69 (d , J=8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.10 (m, 2H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 264 (M + H)+; Anal. Calculado para CuH^Ns-C/HsOaS : C, 66.18; H, 5.79; N, 9.65. Encontrado: C, 65.94; H, 5.62; N, 9.54.
Ejemplo 53 (cis 2-metil-5-(6-fenilpiridazin-3-il)-1 .2.3.3a.4.6a- hexahidrociclopentaíd pirróla El producto del Ejemplo 52B (0.090 g, 0.21 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 7 para lograr el compuesto principal. 1 H NMR (CD3OD, 300 Hz) d 2.33 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.85 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 7.47-7.59 (m, 3H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07-8.10 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)\ Se entenderá que la descripción detallada precedente y los Ejemplos son meramente ilustrativos y no se tomarán como limitaciones en el alcance de la invención, el cual se define por las reivindicaciones anexas. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán aparentes para aquellos expertos en la materia. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos que se relacionan a las estructuras qu ímicas, sustituyentes, derivados, intermedios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin alejarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de los mismos, en donde '= =r= representa un enlace único o un enlace doble; A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y Ch ; D se selecciona del grupo q ue consiste de CH2, CH2CH2 y CH2CH2CH2, con la condición de que cuando D es CH2CH2CH2, entonces A es un enlace covalente; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2 ) y CH2CH2; 2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2, y CH2CH2, con la condición de que cuando Z es CH2CH2, entonces Y es un enlace covalente, y además con la condición de que cuando Y es CH2CH2, entonces Z es un enlace covalente; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alq uilo, benciloxicarbonilo, cianoalq uilo, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, -NR10R1 1 , (NR 0Ri i )alquilo y (NR10Rn )carbon¡lalq uilo en donde R10 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo y heterociclo, con la condición de que uno de R2 o R4 es hidrógeno; y R3 y R5 ambos están ausentes o se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi e hidroxi; con la condición de que cuando A es un enlace covalente, D es CH2 y Y es un enlace covalente, entonces Z es diferente a un enlace covalente; y además con la condición de que cuando A es un enlace covalente, D es CH2 y Z es un enlace covalente, entonces Y es diferente a un enlace covalente. 2. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (I I) (II), o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo. 3. El compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 4. El compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 5. Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2CH2. 6. El compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque Y es CH2 y Z es CH2. 7. El compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque Y es CH2CH2 y Z es un enlace covalente. 8. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (III) (HQ, o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo. 9. El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es un enlace covalente. 10. El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 11 . El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque =1== representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; y R4 es heterociclo. 12. El compuesto según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (trifilo), -C(N H ) N Ri 0Rn , -N R10R1 1 , (NRioR jalquilo, (NR1 0 Rn)carbonilo, (NR10R-M)carbon¡lalqu¡lo, ( N R i 0 R )sulfonilo, -NR 2S(0)2Ri 3, C(NRl 2)NR1 3Ri 4, -CH2C(NR12)NR13Ri 4, -C(NOR12)R13, -C(N CN)R1 2, - C(NNR12R1 3) R 4, -S(0)2OR12, y -S(0)2R12. 13. El compuesto según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo y tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfon¡lo, y -CÍNhONR-^Rn . 14. El compuesto según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro. 15. El compuesto según la reivindicación 14, es decir (cis)-5-(3-piridinil)- ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola. 16. El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 17. El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque ~ representa un enlace doble; Y es CH2; Z es un enlace covalente; R2 es heterociclo; R3 y R5 están ausentes; y R4 es hidrógeno. 18. El compuesto según la reivindicación 17, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, ¡soquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)N R 0Rn , -NR10R1 1 , (NR 0Rn)alquilo, (N Ri 0R )carbonilo, (NR 0R )carbonilalquilo, (NR1 0Rn )sulfonilo, -N R12S(0)2Ri 3, C(NR1 2)NR1 3Ri4, -CH2C(N R1 2)NRi 3Ri4, -C(NOR12)R13, -C(N CN)R12, -C(NN R1 2R13)Ri4, -S(0)2O R1 2, -S(0)2R1 2. 19. El compuesto según la reivindicación 17 , caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo y t¡eno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NRi0Rn)sulfonilo, y -C(NH)NR10R . compuesto según la reivindicación caracterizado porque el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro. 21 . El compuesto según la reivindicación 20, es decir (cis)-5-(3-piridinil)-1 ,2,3,3a,6,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola. 22. El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2CH2. 23. El compuesto según la reivindicación 8 caracterizado porque Y es CH2 y Z es CH2. 24. El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque Y es CH2CH2 y Z es un enlace covalente. 25. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (IV) (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo. 26. El compuesto según la reivindicación 25, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es un enlace covalente. 27. El compuesto según la reivindicación 25, caracterizado porque ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; R2 es hidrógeno; 3 y R5 están ausentes; y R4 es heterociclo. 28. El compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, ¡sobenzotienilo, isoindolilo, ¡soquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (trifilo), -C(NH)NR10R , -NR10R11 , (N ^R^alquilo, (NR10R )carbonilo, (NRi0Rii)carbonilalquilo, (NR10Rii)sulfon¡lo, -NRi2S(0)2Ri3, C(NR12)NR13Ri4, -CH2C(NR12)NR13R14, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12 l y -S(0)2R12. 29. El compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, ¡soxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo y tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfonilo, -C(NH)NR10Rn . 30. El compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro. 31 . El compuesto según la reivindicación 30, seleccionado del grupo que consiste de (cis)-6-(6-metil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-eno; y (cis)-6-(5,6-dicloro-3-p¡ridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-eno. 32. El compuesto según la reivindicación 25, caracterizado porque r= representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; R2, R3 y 5 son hidrógeno; y R4 es heterociclo. 33. El compuesto según la reivindicación 32, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]pirid¡nilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxí, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NR 0Rn, -NR10Rn, (NRi0Rii)alquilo, (NRiQR-ii)carbonilo, (NR10Rn)carbonilalquilo, (NR10R )sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, C(NR12)NR13Ri4. -CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)Rl3, -C(NCN)R12) -C(NNR12R13)Ri4> -S(0)2OR12, y -S(0)2Ri2. 34. El compuesto según la reivindicación 32, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de imidazoiilo, isoxazoiilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazoiilo, tiazolilo, tienilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo y tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfonilo, y -C(NH)NR10Rn. 35. El compuesto según la reivindicación 32, caracterizado porque el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro. 36. El compuesto según la reivindicación 35 seleccionado del grupo que consiste de (exo)-6-(6-cloro-3-p¡r¡dinil)-3-azabic¡clo[3.2.0]heptano; (exo)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptano; y (endo)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptano. 37. El compuesto según la reivindicación 25, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 38. El compuesto según la reivindicación 25, caracterizado porque = representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es hidrógeno; R3 y R5 están ausentes; y R4 es heterociclo. 39. El compuesto según la reivindicación 38, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NR 0 , -NR10R , (NR 0Rii)alquilo, (NR10Rn)carbonilo, (NR 0Rii)carboniIalquilo, (NR 0Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, C(NR12)NR13Ri4, -CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)Ri4, -S(0)2OR12, y -S(0)2R12. 40. El compuesto según la reivindicación 38, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[ ,2-a] piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo y tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfonilo, y -C(NH)NR10Rn. 41. El compuesto según la reivindicación 40, seleccionado del grupo que consiste de (cis)-5-(3-metil-5-isoxazolil)-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-2-metil-5-(3-met¡l-5-isoxazolil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(3-bromo-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-1 , 2, 3,3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 , 2, 3, 3a, 4 ,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopentatb]pirrola; (c¡s)-5-( 1 H-imidazol-4-¡l)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(1 ,3-tiazol-5-il)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(imidazo[1 ,2-a]pir¡dinil-3-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(imidazo[1 ,2-a]piridinil-6-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(tieno[3,2-b]piridinil-2-il)-1 ,2, 3,3a,4,6a-hexahidrociclopentai;b]pirrola; (cis)-5-( 1 -tritil-1 H-im¡dazol-4-il)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(5-aminosulfonil)-2-tienil)- 1 , 2, 3, 3a , 4, 6a-hexahidrocicIopenta[b]pirrola; (cis)-5-(5-amino(imino)metil)-2-tienil)- , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(2-metil-2H-tetrazo1-5-il)-1 ,2, 3 ,3a, 4, 6a- hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(tieno[2,3-b]piridin-5-il)-1 ,2,3,3a,4,6a- exahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(imidazo[1 ,2-a]piridinil-7-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-5-(5-nitro-1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-1 ,2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; (cis)-5-(6-feni(piridazin-3-il)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrola; (cis)-2-metil-5-(6-fenilpiridazin-3-il)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b] pirróla; 42. El compuesto según la reivindicación 38, caracterizado porque el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro. 43. El compuesto según la reivindicación 42, seleccionado del grupo que consiste de (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(5-metoxi-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-cloro-5-metil-3-pir¡dinil)-1 ,2,3,3a, 4, 6a-hexah¡drociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexah¡drociclopenta[c]p¡rrola; (c¡s)-5-(5,6-dicloro-3-p¡ridinil)-1 ,2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopentafc] pirróla; (cis)-5-(5-cloro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-metil-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopentafc] pirróla; (cis)-5-(2-metil-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexah id rociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a- exahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)-2-cianometil-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexahidroc¡clopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(2-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(4-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(6-metil-2-pir¡dinil)-1 , 2, 3, 3a, 4, 6a-hexah id rociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(5-bromo-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrocicIopenta[c] pirróla; (cis)-5-(5-vinil-3-piridinil)-1 , 2, 3, 3a, 4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (cis)-5-(1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)nicotinonitrilo; (3aS,6aR)-5-(6-cloro-3-piridmiI)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla; (3aR,6aS)-5-(6-cloro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c] pirróla. 44. El compuesto según la reivindicación 25, caracterizado porque '= r= representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 y R3 son hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; y R4 es heterociclo. 45. El compuesto según la reivindicación 44, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridinilo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NR 0 , -NR10R , (NR10R )alquilo, (NRi0Rn)carbonilo, (NR10Rn)carboni[alqu¡lo, (NR10Rii)sulfonilo, -NRi2S(0)2Ri3, C(NR12)NR13Ri4, -CH2C(NR12)NR13Ri4l -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12, -C(NNR12R13)Ri4, -S(0)2OR12, y -S(0)2Ri2. 46. El compuesto según la reivindicación 44, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo y tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR10Rn)sulfonilo, y -C(NH)NR10Rii- 47. El compuesto según la reivindicación 44, caracterizado porque el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro. 48. El compuesto según la reivindicación 47 seleccionado del grupo que consiste de (cis)-5-(3-piridinil)octahidrociclopenta[c]pirrola; (endo)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidrociclopenta[c]pirrola; (exo)-5-(6-cloro-3-piridin i l)octahidrociclopenta[c] pirróla; y (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)octa idrociclopenta[c]pirrol-5-ol. 49. El compuesto según la reivindicación 25, caracterizado porque ~ representa un enlace doble; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo; R3 y R5 están ausentes; y R4 es hidrógeno. 50. El compuesto según la reivindicación 49, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridiniIo o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltío, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haioalcoxi, hafoalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(N H)NR1 0Ri i , -N R10 11 , (N RioRn)alquilo, (NR 0Rn)carbonilo, (N R 0Rn )carbonilalquilo, (NR-ioRí sulfonilo, -NR12S(0)2R13, C(NR12)NR13Ri4, -CH2C(N R1 2)NR1 3Ri 4, -C(NOR1 2)Ri3, -C(NCN)R12, -C(NNR12R1 3)Ri4, -S(0)2OR1 2, y -S(0)2R 2. 51 . El compuesto según la reivindicación 49, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo y tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR^RuJsulfonilo, y -C(NH)NR1 0Ri i . 52. El compuesto según la reivindicación 49, caracterizado porque el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro. 53. El compuesto según la reivindicación 52 es decir (cis)-6-(6-cIoro-3-piridinil)-1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrola. 54. El compuesto según la reivindicación 25, caracterizado porque '=^z representa un enlace único; Y es un enlace covalente; Z es CH2; R2 es heterociclo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; R4 y R5 son hidrógeno. 55. El compuesto según la reivindicación 54, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirroliio, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tieniio, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazoülo, benzofuranilo, cinolinilo, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,2-b]piridinilo, furo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,2-b]piridini!o o tieno[2,3-b]piridinilo en donde el heíerociclo se sustituye con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, trifenilmetil (tritilo), -C(NH)NRioRn, -NR-10R11, (NR10R11)alquilo, (NR 0Rn)carbon¡lo, (NR 0Rn)carbonilalquilo, (NRi0Rn)sulfonilo, -NR12S(0)2Ri3, C(NR12)NR13R14, -CH2C(NR12)NR13Ri4, -C(NOR12)R13, -C(NCN)R12l -C(NNR12R13)R14, -S(0)2OR12> y -S(0)2R12. 56. El compuesto según la reivindicación 54, caracterizado porque el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, isoxazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo y tieno[2,3-b]piridin¡lo en donde el heterociclo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, (NR 0Rn)sulfonilo, y -C(NH)NR 0Rii. 57. El compuesto según la reivindicación 54, caracterizado porque el heterociclo es piridinilo sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alqueniloxi, alcoxi, alquilo, alquinilo, ciano, halógeno, y nitro. 58. El compuesto según la reivindicación 57 seleccionado del grupo que consiste de (c¡s)-4-(3-piridiniI)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ol; y (endo)-4-(6-cloro-3-piridinil)octahidrociclopenta[c]pirro!a. 59. El compuesto según la reivindicación 25, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2CH2. 60. El compuesto según la reivindicación 25, caracterizado porque Y es CH2 y Z es CH2. 61 . El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (V) (V), o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo. 62. El compuesto según la reivindicación 61 , caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es un enlace covalente. 63. El compuesto según la reivindicación 61 , caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 64. El compuesto según la reivindicación 61 , caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 65. El compuesto según la reivindicación 61 , caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2CH2. 66. El compuesto según la reivindicación 61 , caracterizado porque Y es CH2 y Z es CH2. 67. El compuesto según la reivindicación 61 , caracterizado porque Y es CH2CH2 y Z es un enlace covalente. 68. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo. 69. El compuesto según la reivindicación 68, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es un enlace covalente. 70. El compuesto según la reivindicación 68, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 71 . El compuesto según la reivindicación 68, caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 72. El compuesto según la reivindicación 68, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2CH2. 73. El compuesto según la reivindicación 68, caracterizado porque Y es CH2 y Z es CH2. 74. El compuesto según la reivindicación 68, caracterizado porque Y es CH2CH2 y Z es un enlace covalente. 75. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 76. Un método para tratar un desorden, caracterizado porque el desorden se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, desorden de hiperactividad de déficit de atención, depresión, síndrome de extracción nicotínica, síndrome de Tourette y esquizofrenia en un mamífero comprendiendo administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo. 77. Un método para tratar el dolor en un mamífero comprendiendo administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo. 78. Un método para tratar el dolor en un mamífero comprendiendo administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo en combinación con un agente anti-inflamatorio no esteroide. 79. Un método para tratar el dolor en un mamífero comprendiendo administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo en combinación con un opioide. 80. Un método para tratar el dolor en un mamífero comprendiendo administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo en combinación con un antidepresivo tricíclico. 81 . Un método para tratar el dolor en un mamífero comprendiendo administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, amida, éster o profármaco del mismo en combinación con un anticonvulsionante.
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