SK1562004A3 - Azabicyklické substituované anelované heteroarylové zlúčeniny na liečenie chorôb - Google Patents
Azabicyklické substituované anelované heteroarylové zlúčeniny na liečenie chorôb Download PDFInfo
- Publication number
- SK1562004A3 SK1562004A3 SK156-2004A SK1562004A SK1562004A3 SK 1562004 A3 SK1562004 A3 SK 1562004A3 SK 1562004 A SK1562004 A SK 1562004A SK 1562004 A3 SK1562004 A3 SK 1562004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- pyridine
- carboxamide
- oct
- hept
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 104
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 301
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 190
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- -1 thieno [2,3-b] pyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 576
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 209
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 122
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 102
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 95
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 77
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 69
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 34
- IQQNMLSLUVURHZ-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC2=C1OC=C2 IQQNMLSLUVURHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 33
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 29
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 26
- UZIYZYPHBOMKBY-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC2=C1C=CO2 UZIYZYPHBOMKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 24
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 22
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 21
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 18
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 17
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 17
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 17
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 14
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 11
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims description 9
- RLBRZMUOZZGMQL-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)c1cc2cccnc2o1 RLBRZMUOZZGMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 9
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 claims description 9
- TUPZWIXDHKKDRH-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC2=C1C=CS2 TUPZWIXDHKKDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 claims description 8
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 claims description 8
- MVTCXSGPYZCCHC-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine-3,5-dicarboxamide Chemical compound O1C=C(C=2C1=CN=C(C=2)C(=O)N)C(=O)N MVTCXSGPYZCCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 7
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 7
- PAYJWQZDXBKDIP-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridine-2,6-dicarboxamide Chemical compound O1C(=CC=2C=NC(=CC=21)C(=O)N)C(=O)N PAYJWQZDXBKDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- CZXIPBIBWCODNX-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC2=C1SC=C2 CZXIPBIBWCODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 6
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 6
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- BXAUULGWZHMQQD-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)furo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CNC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=CO2 BXAUULGWZHMQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YCGCCACFPSQKTC-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC=C2SC(C(NC3C4NCC(C4)C3)=O)=CC2=C1 YCGCCACFPSQKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VALZEWQNFPSFDY-UHFFFAOYSA-N [1]benzothiolo[3,2-c]pyridine-3-carboxamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)N)N=C2 VALZEWQNFPSFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- CFCQXPSHKBWZAW-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(C)=CC2=CC(C(=O)NC2C3CCN(C3)C2)=N1 CFCQXPSHKBWZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAYBPJFMIGTFCJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-ethylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(CC)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 QAYBPJFMIGTFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UJCAMMCNOFMQFK-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 UJCAMMCNOFMQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SUHGWRWARRKLAF-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(NC2)CC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2 SUHGWRWARRKLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YQPPJWRWINKNBH-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)furo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1C(NC2)CC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=CO2 YQPPJWRWINKNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCGLVDJXHZPEDR-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[2,3-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2C=CSC2=NC(C(NC2C3CC(NC3)C2)=O)=C1 WCGLVDJXHZPEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SGIWRTBMGVBZPF-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-ethylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(CC)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 SGIWRTBMGVBZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OZUHTEWMIOUTAT-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CNC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2 OZUHTEWMIOUTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPRBETWGSUMHNJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N1=C2SC=CC2=CC(C(NC2C3NCC(C3)C2)=O)=C1 IPRBETWGSUMHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BUHIVGMQHHPOAD-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[2,3-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2C=CSC2=NC(C(NC2C3NCC(C3)C2)=O)=C1 BUHIVGMQHHPOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HMDWNRYMJRVMAM-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-ethylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2CC HMDWNRYMJRVMAM-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 4
- PTGWFYYEAUFEAS-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2 PTGWFYYEAUFEAS-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 4
- QMVIATCYBMQPLJ-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]furo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=CO2 QMVIATCYBMQPLJ-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 4
- GECFKQPBFPRTBN-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[2,3-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2C=CSC2=NC(C(=O)N[C@H]2CN3CC[C@@](C3)(C2)[H])=C1 GECFKQPBFPRTBN-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 4
- XGRYNRMGVCZDEI-TVKKRMFBSA-N n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1C2CCN(C2)C1)C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2 XGRYNRMGVCZDEI-TVKKRMFBSA-N 0.000 claims description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UHADCXYRFWNAIW-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C2C=CSC2=C1 UHADCXYRFWNAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YDKTUROIIKITSB-SBXXRYSUSA-N N-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]-3-ethylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N12C[C@H](C(CC1)C2)NC(=O)C=2C=C1C(=CN2)OC=C1CC YDKTUROIIKITSB-SBXXRYSUSA-N 0.000 claims description 3
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 3
- 102000047725 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108700006085 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 claims description 3
- SUMSSPBFKITZJS-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1N(C2)CCC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OCC2 SUMSSPBFKITZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLKYWLBZPRKGLI-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-3,3-dimethyl-2h-furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C)(C)COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)CCN2C1 HLKYWLBZPRKGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UISJQFRHOKFCPH-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-7-chlorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(C(=O)NC2C3CCN(C3)C2)=CC2=C1OC=C2 UISJQFRHOKFCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWQOMVDYVKPFGT-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2SC(C(NC3C4CCN(C4)C3)=O)=CC2=C1 ZWQOMVDYVKPFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHJCURQHDAPUTC-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)thieno[2,3-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2C=CSC2=NC(C(NC2C3CCN(C3)C2)=O)=C1 FHJCURQHDAPUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XIPNELDADKBOAX-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(NC3C4CCN(C4)C3)=O)=CC2=C1 XIPNELDADKBOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTCLLNIQYHKZTM-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)thieno[3,2-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2SC=CC2=NC(C(NC2C3CCN(C3)C2)=O)=C1 OTCLLNIQYHKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STLJFTLTPDKJAD-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)thieno[3,2-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2C=CSC2=CC(C(NC2C3CCN(C3)C2)=O)=C1 STLJFTLTPDKJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIOCVHVCLYFTNA-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OCC2 PIOCVHVCLYFTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASWNCLKQEVAEIJ-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C1=CC2=CC=CN=C2S1 ASWNCLKQEVAEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DRFMHBYFHONRDX-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)thieno[2,3-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C1=CC=C(C=CS2)C2=N1 DRFMHBYFHONRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSNUCVLHNMEIHO-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(NC2)CC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OCC2 RSNUCVLHNMEIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCKIAQSJMORJAT-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(C)=CC2=CC(C(=O)NC2C3CC(NC3)C2)=N1 NCKIAQSJMORJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IXFRRIIETRNXCK-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-propan-2-ylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(C)C)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 IXFRRIIETRNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNFSQVAKAWSSRD-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-7-chlorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(C(=O)NC2C3CC(NC3)C2)=CC2=C1OC=C2 LNFSQVAKAWSSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTEXJTURMFKNDM-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)furo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2OC(C(NC3C4CC(NC4)C3)=O)=CC2=C1 HTEXJTURMFKNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNWGUNXVNNPTRY-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N1=C2SC=CC2=CC(C(NC2C3CC(NC3)C2)=O)=C1 PNWGUNXVNNPTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBIXGXIHVLFSSW-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(NC2)CC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2 MBIXGXIHVLFSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBRUHXPJHPDEJX-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,2-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2SC=CC2=NC(C(NC2C3CC(NC3)C2)=O)=C1 JBRUHXPJHPDEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEYQHNXVKUAVLF-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1C(NC2)CC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=CS2 VEYQHNXVKUAVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMPOXXPYEZPIFP-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CNC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OCC2 VMPOXXPYEZPIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVTLBMKUKYNDSL-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(C)=CC2=CC(C(=O)NC2C3NCC(C3)C2)=N1 SVTLBMKUKYNDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBPFMMGLBKBOPW-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3,3-dimethyl-2h-furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C)(C)COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 CBPFMMGLBKBOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CSTSRAAHIPFVJP-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 CSTSRAAHIPFVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYQGFPNKEPKXIF-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-7-chlorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(C(=O)NC2C3NCC(C3)C2)=CC2=C1OC=C2 KYQGFPNKEPKXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWHZPUNXNIVHGD-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)furo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2OC(C(NC3C4NCC(C4)C3)=O)=CC2=C1 NWHZPUNXNIVHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTYRAYACCCVFLK-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2SC(C(NC3C4NCC(C4)C3)=O)=CC2=C1 RTYRAYACCCVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWDYFMVWQRYDOQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CNC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2 JWDYFMVWQRYDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NEZKVWDPONTSKX-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,2-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2SC=CC2=NC(C(NC2C3NCC(C3)C2)=O)=C1 NEZKVWDPONTSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWCBOVSKYOLMCY-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,2-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2C=CSC2=CC(C(NC2C3NCC(C3)C2)=O)=C1 CWCBOVSKYOLMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGRYNRMGVCZDEI-KFJBMODSSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1C2CCN(C2)C1)C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2 XGRYNRMGVCZDEI-KFJBMODSSA-N 0.000 claims description 3
- KNCCZXPKHHBLRS-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OCC2 KNCCZXPKHHBLRS-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 3
- AZBZVTRQUFCVRK-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(C)=C2 AZBZVTRQUFCVRK-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 3
- KPKOUWOUCOKWLR-VXGBXAGGSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3,3-dimethyl-2h-furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OCC2(C)C KPKOUWOUCOKWLR-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 3
- XIUHNKYALCBRDG-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-chlorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2Cl XIUHNKYALCBRDG-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 3
- ZCHLHQVYHFPHIF-VXGBXAGGSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C ZCHLHQVYHFPHIF-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 3
- IZQTXXCWLFVPBE-CHWSQXEVSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-propan-2-ylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C(C)C IZQTXXCWLFVPBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 claims description 3
- REENQZUMJKLTTI-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-chlorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1Cl)=CC2=C1OC=C2 REENQZUMJKLTTI-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 3
- KLCOONYZJWSMJR-ZWNOBZJWSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N1=C2SC=CC2=CC(C(=O)N[C@H]2CN3CC[C@@](C3)(C2)[H])=C1 KLCOONYZJWSMJR-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims description 3
- KOAYYDMNZMGYAO-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2 KOAYYDMNZMGYAO-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 3
- WUWXDQWMLKKAAB-GHMZBOCLSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[3,2-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2SC=CC2=NC(C(=O)N[C@H]2CN3CC[C@@](C3)(C2)[H])=C1 WUWXDQWMLKKAAB-GHMZBOCLSA-N 0.000 claims description 3
- RSYULNOZIQJAEW-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=CS2 RSYULNOZIQJAEW-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 3
- ZULBNBDSXRGSBO-JLOHTSLTSA-N n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]-3-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C)=COC2=CN=C1C(=O)N[C@H]1C(C2)CCN2C1 ZULBNBDSXRGSBO-JLOHTSLTSA-N 0.000 claims description 3
- VEPNWVXJDUROKQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1SC=C2C=NC(=CC21)C(=O)N VEPNWVXJDUROKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYMYLEGNHTZXPL-DGCLKSJQSA-N 2-acetyl-n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C(C)=O)S2 FYMYLEGNHTZXPL-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940122578 Acetylcholine receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- ZHYWTGZVVOVGDC-JOPIAHFSSA-N N-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]-3-propan-2-ylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N12C[C@H](C(CC1)C2)NC(=O)C=2C=C1C(=CN2)OC=C1C(C)C ZHYWTGZVVOVGDC-JOPIAHFSSA-N 0.000 claims description 2
- NVJTYLACYONXPS-TVKKRMFBSA-N N-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound O=C(N[C@@H]1CN2CCC1C2)c1cc2ccsc2cn1 NVJTYLACYONXPS-TVKKRMFBSA-N 0.000 claims description 2
- NZMHBPQNKRGLGA-UHFFFAOYSA-N [1]benzofuro[2,3-c]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)N)=C2 NZMHBPQNKRGLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHANKJDOPVCXFZ-UHFFFAOYSA-N [1]benzothiolo[2,3-c]pyridine-3-carboxamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)N)=C2 NHANKJDOPVCXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- SGLYJOHWGSYQTC-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)O)=COC2=C1 SGLYJOHWGSYQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPWZDQUIUXNYBL-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 SPWZDQUIUXNYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- BYBPLULIAIEHMQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1N(C2)CCC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1NC=C2 BYBPLULIAIEHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLCAHCVZIQTZGW-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine-3-carboxamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(C=N2)=C1C=C2C(=O)NC1C(C2)CCN2C1 PLCAHCVZIQTZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHZZUMYIOSNBCX-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)thieno[3,2-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(NC3C4CCN(C4)C3)=O)=CC2=N1 WHZZUMYIOSNBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVJZNIPRBMCDKQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC=C2SC(C(NC3C4CCN(C4)C3)=O)=CC2=C1 WVJZNIPRBMCDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPNXDMQDHFOXTB-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)thieno[3,4-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1C2=CSC=C2C=NC=1C(=O)NC1C(C2)CCN2C1 NPNXDMQDHFOXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGGVTSMYTBRWBD-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)furo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical class C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=CO2 MGGVTSMYTBRWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUHXDMFVNUYWCY-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C1=CN=C(SC=C2)C2=C1 GUHXDMFVNUYWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDTGACMGHOMNHT-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)thieno[3,2-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C1=CC=C(SC=C2)C2=N1 PDTGACMGHOMNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KBRSTIRSKCZNET-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(NC2)CC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1NC=C2 KBRSTIRSKCZNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLPDFZMXXBCWCI-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-bromofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(Br)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 OLPDFZMXXBCWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAIAQXANXQLMKJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-cyanofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1C(NC2)CC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C#N)O2 JAIAQXANXQLMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBYJJYJYJMZYMW-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-iodofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(I)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 VBYJJYJYJMZYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQBSHEUJMPMRFG-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-prop-1-ynylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(C#CC)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 ZQBSHEUJMPMRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIBARGOBWVKYBW-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-(trifluoromethyl)furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(F)(F)F)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 DIBARGOBWVKYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYDYDPWVFSIELV-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-bromofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(Br)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 JYDYDPWVFSIELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEMPUIWYTDLPCM-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-chlorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(Cl)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 YEMPUIWYTDLPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOZINEIDMMJKHX-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-cyanofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(NC2)CC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C#N LOZINEIDMMJKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLOZTBVOUHJMGE-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-ethenylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C=C)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 VLOZTBVOUHJMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLULAXOFMJKKJJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-fluorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(F)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 DLULAXOFMJKKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNEWFQAPSZNSAU-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-iodofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(I)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 DNEWFQAPSZNSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFXBRRYEMJXHLH-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-prop-1-ynylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C#CC)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 NFXBRRYEMJXHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBLBXIJBIDURQY-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine-3-carboxamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(C=N2)=C1C=C2C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 PBLBXIJBIDURQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZHIYSKYLVWRSD-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2SC(C(NC3C4CC(NC4)C3)=O)=CC2=C1 LZHIYSKYLVWRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISJMSQWBJLZJMC-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC=C2SC(C(NC3C4CC(NC4)C3)=O)=CC2=C1 ISJMSQWBJLZJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGAHLJZXRFFHCV-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,4-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1C2=CSC=C2C=NC=1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 HGAHLJZXRFFHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SAAVYJDGJNRCPF-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-1-methylpyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C)C=CC2=CC(C(=O)NC2C3NCC(C3)C2)=N1 SAAVYJDGJNRCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMMOVKILQILCCP-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CNC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1NC=C2 ZMMOVKILQILCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBUWVXVUHBDPPM-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-(trifluoromethyl)furo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 BBUWVXVUHBDPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILBWBTRJNVDIGO-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-bromofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(Br)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 ILBWBTRJNVDIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSDYXZJDFHKZOK-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-chlorofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(Cl)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 XSDYXZJDFHKZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNBXXSKBZPGGFI-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-cyanofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CNC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C#N)O2 WNBXXSKBZPGGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVMFBERUKIFGFF-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-ethynylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CNC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C#C)O2 KVMFBERUKIFGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMINVOCBYCNMGK-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-fluorofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(F)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 ZMINVOCBYCNMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSGVPEJUBBSRGP-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-iodofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(I)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 MSGVPEJUBBSRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYFPQRKKNOUMCB-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-prop-1-ynylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(C#CC)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 GYFPQRKKNOUMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVGDGVGJBJYIGY-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-(trifluoromethyl)furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(F)(F)F)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 FVGDGVGJBJYIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZNHVOFOIRXUSG-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-bromofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(Br)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 XZNHVOFOIRXUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWFWRAQRWDYUOU-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-chlorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(Cl)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 JWFWRAQRWDYUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQIPAGSNGSQLAL-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-cyanofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CNC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C#N MQIPAGSNGSQLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNKVZOSOCJETGJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-ethenylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C=C)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 MNKVZOSOCJETGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMEOMSBZXCGIBO-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-ethynylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CNC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C#C OMEOMSBZXCGIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXISYKMEOYRRDY-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-fluorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(F)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 MXISYKMEOYRRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFDYMVLMPSDDHW-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-formylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C=O)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 PFDYMVLMPSDDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALIMJFBGDOCMMB-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-iodofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(I)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 ALIMJFBGDOCMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFCIFCMCUUDWOH-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-prop-1-ynylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C#CC)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 HFCIFCMCUUDWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXLJESGIXCWSOP-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-propan-2-ylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(C)C)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 PXLJESGIXCWSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMJYVAHNMUHUFI-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-[1]benzothiolo[3,2-c]pyridine-3-carboxamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(C=N2)=C1C=C2C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 NMJYVAHNMUHUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWIGUFUNEGKZIN-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(NC3C4NCC(C4)C3)=O)=CC2=C1 IWIGUFUNEGKZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRDGENZJYCWWHR-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,4-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1C2=CSC=C2C=NC=1C(=O)NC1C(C2)NCC2C1 KRDGENZJYCWWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMWJXPPYECOQSU-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-1-methylpyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1N(C)C=C2 BMWJXPPYECOQSU-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- HGXOQYJTRDEMIP-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1NC=C2 HGXOQYJTRDEMIP-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- JAHMWSLCTCRAQM-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-(trifluoromethyl)furo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C(F)(F)F)O2 JAHMWSLCTCRAQM-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 2
- SMIVLTRXOIEQDW-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-(trifluoromethyl)thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C(F)(F)F)S2 SMIVLTRXOIEQDW-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 2
- WPSQFWUFBDNVBK-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-bromofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(Br)O2 WPSQFWUFBDNVBK-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 2
- FEVNGRPXRBQDDH-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-chlorofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(Cl)O2 FEVNGRPXRBQDDH-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 2
- OXKITBJCHYFNFV-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-chlorothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(Cl)S2 OXKITBJCHYFNFV-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 2
- AILAMDCESXISMB-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-cyanofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C#N)O2 AILAMDCESXISMB-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- PRXDBPOZNVSAQK-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-cyanothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C#N)S2 PRXDBPOZNVSAQK-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- IJUQMJCODKNIRJ-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-ethenylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C=C)O2 IJUQMJCODKNIRJ-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- LHDTUEIACZKBBS-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-ethylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(CC)=C2 LHDTUEIACZKBBS-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- CJRHYUFGXAGIBS-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-ethylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(CC)O2 CJRHYUFGXAGIBS-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- JXPHQSRJCZTHAN-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-ethynylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(C#C)=C2 JXPHQSRJCZTHAN-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- LSOPWSVGHCFBPE-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-ethynylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C#C)O2 LSOPWSVGHCFBPE-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- NOJMDOODEXZZBS-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-ethynylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C#C)S2 NOJMDOODEXZZBS-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- GYGLDUNLQJGGFE-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-fluorofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(F)O2 GYGLDUNLQJGGFE-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 2
- HNVJZDJFRNESMC-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-fluorothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(F)S2 HNVJZDJFRNESMC-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 2
- HKIZYBZKXVCDCM-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-formylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(C=O)=C2 HKIZYBZKXVCDCM-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- IZSRWPSBYMWLLY-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-formylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C=O)O2 IZSRWPSBYMWLLY-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- PMTXVVXYIAIADW-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-formylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C=O)S2 PMTXVVXYIAIADW-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- RADWLZASCOLZNY-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-methylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C)O2 RADWLZASCOLZNY-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- YPDFNJZDSIQNGI-TZMCWYRMSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-prop-1-ynylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(C#CC)=C2 YPDFNJZDSIQNGI-TZMCWYRMSA-N 0.000 claims description 2
- QYYKYYRVDCTIFU-TZMCWYRMSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-prop-1-ynylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C#CC)O2 QYYKYYRVDCTIFU-TZMCWYRMSA-N 0.000 claims description 2
- QOVHVYNXDPUQIT-TZMCWYRMSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-prop-1-ynylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C#CC)S2 QOVHVYNXDPUQIT-TZMCWYRMSA-N 0.000 claims description 2
- CDZGUFIFAAXJNK-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-sulfanylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(S)O2 CDZGUFIFAAXJNK-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 2
- GNONFQWHLWYGOM-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-(trifluoromethyl)furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C(F)(F)F GNONFQWHLWYGOM-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- CQKNZAZVJDHWKZ-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-(trifluoromethyl)furo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C(C(F)(F)F)=CO2 CQKNZAZVJDHWKZ-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- NSUODROOZZYHOX-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-bromofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2Br NSUODROOZZYHOX-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- DEZMKRHGKHNOBY-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-bromothieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2Br DEZMKRHGKHNOBY-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- UOHBUWVWRCXFMI-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-cyanofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C#N UOHBUWVWRCXFMI-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- XDUJRFFQHLFEEE-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-cyanofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C(C#N)=CO2 XDUJRFFQHLFEEE-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- MKRNJIUOJGUTNX-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-ethenylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C=C MKRNJIUOJGUTNX-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- MVUCDGSOHASWFG-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-ethenylthieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2C=C MVUCDGSOHASWFG-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- RHVYGNBFKRJAMQ-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-ethylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C(CC)=CO2 RHVYGNBFKRJAMQ-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- UKQSLNRUOMTZFC-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-ethynylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C#C UKQSLNRUOMTZFC-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- ZRUFKHQMYJCMSX-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-ethynylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C(C#C)=CO2 ZRUFKHQMYJCMSX-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- FIDCCISNNHKQHG-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-ethynylthieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2C#C FIDCCISNNHKQHG-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- JKYFWDKDVNPIDA-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-fluorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2F JKYFWDKDVNPIDA-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- AKFKRJKSXRGBSY-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-fluorothieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2F AKFKRJKSXRGBSY-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- JDHIIDVHVQIMNW-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-formylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C=O JDHIIDVHVQIMNW-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- MQZXSAYVKBQZKQ-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-formylthieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2C=O MQZXSAYVKBQZKQ-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- OVLDNTXEOKGVRI-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-iodofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2I OVLDNTXEOKGVRI-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- FKUUZJTUQBPOMT-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-iodothieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2I FKUUZJTUQBPOMT-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- VXYHIVKUZVPSON-VXGBXAGGSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-methylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C(C)=CO2 VXYHIVKUZVPSON-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 2
- WJVLVFHVABWEFX-TZMCWYRMSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-prop-1-ynylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C#CC WJVLVFHVABWEFX-TZMCWYRMSA-N 0.000 claims description 2
- NDYYHIPYNBJYAU-TZMCWYRMSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-prop-1-ynylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C(C#CC)=CO2 NDYYHIPYNBJYAU-TZMCWYRMSA-N 0.000 claims description 2
- ITKKBWQLZITTHQ-TZMCWYRMSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-prop-1-ynylthieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2C#CC ITKKBWQLZITTHQ-TZMCWYRMSA-N 0.000 claims description 2
- ASEWTZJMKWMDDU-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-sulfanylthieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2S ASEWTZJMKWMDDU-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- AUWSMELWLYXLAA-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-4-chlorofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1Cl)=CC2=C1C=CO2 AUWSMELWLYXLAA-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- BNDULPAVZACHFO-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-4-chlorothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1Cl)=CC2=C1C=CS2 BNDULPAVZACHFO-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- HTONEPWEXPPEJT-GHMZBOCLSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-4-methoxyfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1OC)=CC2=C1C=CO2 HTONEPWEXPPEJT-GHMZBOCLSA-N 0.000 claims description 2
- NFSXBHSPKJUHKF-VXGBXAGGSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-4-methylfuro[3,2-c]pyridine-6-carbothioamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=S)C(N=C1C)=CC2=C1C=CO2 NFSXBHSPKJUHKF-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 2
- GVCWZKFGRBIUKC-VXGBXAGGSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-4-methylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1C)=CC2=C1C=CO2 GVCWZKFGRBIUKC-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 2
- HHYSIQJPPAFWCB-VXGBXAGGSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-4-methylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1C)=CC2=C1C=CS2 HHYSIQJPPAFWCB-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 2
- UDRJJQLMUKASBP-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-chlorothieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1Cl)=CC2=C1SC=C2 UDRJJQLMUKASBP-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 2
- SGFWGVAXXGBHAX-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1OC)=CC2=C1OC=C2 SGFWGVAXXGBHAX-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- VFLJRYNLFYQSRU-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-methoxythieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1OC)=CC2=C1SC=C2 VFLJRYNLFYQSRU-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- YAELCJOHLJERDN-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1C)=CC2=C1OC=C2 YAELCJOHLJERDN-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- UWSAQNPKCPJTPQ-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-methylthieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1C)=CC2=C1SC=C2 UWSAQNPKCPJTPQ-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims description 2
- GGOZOLLGCCOMOZ-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]furo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2OC(C(=O)N[C@H]3CN4CC[C@@](C4)(C3)[H])=CC2=C1 GGOZOLLGCCOMOZ-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- FIXHTQYSIZLNEX-GHMZBOCLSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[3,2-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N[C@H]3CN4CC[C@@](C4)(C3)[H])=CC2=N1 FIXHTQYSIZLNEX-GHMZBOCLSA-N 0.000 claims description 2
- CITWWADKVZIUDE-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[3,2-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2C=CSC2=CC(C(=O)N[C@H]2CN3CC[C@@](C3)(C2)[H])=C1 CITWWADKVZIUDE-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- RXGHULSMJIVVTA-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 RXGHULSMJIVVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 claims description 2
- KVOXCIRHGHAVNM-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C2SC=CC2=C1 KVOXCIRHGHAVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KBWCDRZERIYILQ-TVKKRMFBSA-N N-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N12C[C@H](C(CC1)C2)NC(=O)C2=CC1=C(C=N2)C=CS1 KBWCDRZERIYILQ-TVKKRMFBSA-N 0.000 claims 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 2
- JUJSOMXLYYCAON-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=CS2 JUJSOMXLYYCAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PUURRMSCPPYHGA-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,2-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2C=CSC2=CC(C(NC2C3CC(NC3)C2)=O)=C1 PUURRMSCPPYHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JBVHGIHVMZRRJJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CNC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=CS2 JBVHGIHVMZRRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KTEXIXPZKKQNSC-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C=CSC2=N1 KTEXIXPZKKQNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 2
- XUCVBCVUQIKODX-VXGBXAGGSA-N 3-acetamido-n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2NC(C)=O XUCVBCVUQIKODX-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- PBABVYPRICJGDY-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2 PBABVYPRICJGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHKUGMJFVWOBKQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2 OHKUGMJFVWOBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWMVIXDBVWDGJO-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)thieno[3,2-b]pyridine-2-carboxamide Chemical class C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C1=CC2=NC=CC=C2S1 JWMVIXDBVWDGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYQFAERSNXVRMJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-(trifluoromethyl)furo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 IYQFAERSNXVRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPGBHINVZREIHL-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(NC3C4CC(NC4)C3)=O)=CC2=C1 FPGBHINVZREIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBTJNEFKDBCAKA-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-iodothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(I)S2 ZBTJNEFKDBCAKA-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims 1
- HGOJHWQYRDVMMA-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-sulfanylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(S)S2 HGOJHWQYRDVMMA-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims 1
- KQAJOIDQGKSLFL-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-(trifluoromethyl)thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2C(F)(F)F KQAJOIDQGKSLFL-NXEZZACHSA-N 0.000 claims 1
- ZEDILXDTHOTBRH-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-chlorothieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2Cl ZEDILXDTHOTBRH-NXEZZACHSA-N 0.000 claims 1
- DZVZZQODDQDLJT-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-methylthieno[2,3-c]pyridine-5-carbothioamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=S)C(N=C1C)=CC2=C1SC=C2 DZVZZQODDQDLJT-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims 1
- UGFXJHJGPGBAAC-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N[C@H]3CN4CC[C@@](C4)(C3)[H])=CC2=C1 UGFXJHJGPGBAAC-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims 1
- YRUSEZGLHJOAFH-ZWNOBZJWSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[3,4-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1C2=CSC=C2C=NC=1C(=O)N[C@H](C1)CN2CC[C@@]1([H])C2 YRUSEZGLHJOAFH-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims 1
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- DSARAHGYZHXMQZ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=C2SC=CC2=N1 DSARAHGYZHXMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 96
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 53
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 45
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 108040006409 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Proteins 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 102000015296 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Human genes 0.000 description 36
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 36
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 36
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 32
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 13
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 13
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 7
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 6
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N methyllycaconitine hydrochloride Natural products C1CC(OC)C2(C3C4OC)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5C6(O)C4(O)C2N(CC)CC31COC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)CC(C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- QZHXIGDVIINLKX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(hydroxymethyl)-4-iodopyridin-3-ol Chemical compound OCC1=CC(I)=C(O)C(Cl)=N1 QZHXIGDVIINLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 5
- IZLZCXOWFDCZLD-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 IZLZCXOWFDCZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BEVAEUJOJMQCIU-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC2=C1OC=C2 BEVAEUJOJMQCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Nc3ncc(Cl)c(n3)-c3c[nH]c4cc(C)ccc34)cc(c2)C2CC2)C[C@@H](C)N1 FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 0.000 description 4
- PXTZUYPPAYUOEY-UHFFFAOYSA-N 7-chlorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(C(=O)O)=CC2=C1OC=C2 PXTZUYPPAYUOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- ZZEHSWOSYCXPIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxyfuro[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCC)OC2=N1 ZZEHSWOSYCXPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- VJENICOVWOKEGT-UHFFFAOYSA-N (2-trimethylsilylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=C2OC([Si](C)(C)C)=CC2=C1 VJENICOVWOKEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKUGOEKKIILFPA-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)methyl acetate Chemical compound N1=C(COC(C)=O)C=C2C(C)COC2=C1 PKUGOEKKIILFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIPATFUJPNFNLZ-UHFFFAOYSA-N (3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound N1=C(CO)C=C2C(C)=COC2=C1 JIPATFUJPNFNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSMXJEKOIIULPX-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-4-iodo-5-prop-2-enoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC(I)=C(OCC=C)C(Cl)=N1 YSMXJEKOIIULPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJPCATMALHOQOZ-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC(Cl)=C2OC(C)=CC2=C1 VJPCATMALHOQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBIISAARLQVUQA-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-3,3-dimethyl-2h-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)N=C(Cl)C2=C1C(C)(C)CO2 LBIISAARLQVUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYTYBRREMOCQHE-UHFFFAOYSA-N (7-chlorofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound ClC1=NC(CO)=CC2=C1OC=C2 JYTYBRREMOCQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N (R)-(4-fluoro-2-propylphenyl)-(1H-imidazol-2-yl)methanol Chemical compound CCCc1cc(F)ccc1[C@@H](O)c1ncc[nH]1 IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQELPILICRHYOE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(hydroxymethyl)pyridin-3-ol Chemical compound OCC1=CC=C(O)C(Cl)=N1 NQELPILICRHYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMQBZSJLELBSRO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2h-furo[2,3-c]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound N1=C(C=O)C=C2C(C)(C)COC2=C1 IMQBZSJLELBSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXKYFUGAAFLYJL-BXGYHSFXSA-N 3-[(5e)-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylidene]-3,4-dihydro-2h-pyridin-6-yl]pyridine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC(OC)=CC=C1\C=C/1C(C=2C=NC=CC=2)=NCCC\1 BXKYFUGAAFLYJL-BXGYHSFXSA-N 0.000 description 3
- GXWYGAIVEGCARB-UHFFFAOYSA-N 3-ethylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2C(CC)=COC2=C1 GXWYGAIVEGCARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPPLSMNLMJCFBS-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound N1=C(C=O)C=C2C(C)=COC2=C1 JPPLSMNLMJCFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKHZOVOHNKSEQG-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2C(C)=COC2=C1 JKHZOVOHNKSEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 3
- QBZPLRCENXPNIR-UHFFFAOYSA-N 7-chlorofuro[2,3-c]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC(C=O)=CC2=C1OC=C2 QBZPLRCENXPNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 3
- 101000783401 Bungarus multicinctus Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 3
- GSTWPWWOLRJLFK-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-iodo-5-(2-methylprop-2-enoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC(=C)COC1=C(Cl)N=C(CO)C=C1I GSTWPWWOLRJLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 3
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 3
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 3
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRAKJSUXVQJONI-UHFFFAOYSA-N ethyl furo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 FRAKJSUXVQJONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 3
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 3
- LKXRQBNEOKIHRW-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(C=O)=CC2=C1OC=C2 LKXRQBNEOKIHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000009151 sensory gating Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATOORYZBTGJGEL-UHFFFAOYSA-N (3,3-dimethyl-2h-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound N1=C(CO)C=C2C(C)(C)COC2=C1 ATOORYZBTGJGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFKPQRMZZJGVRU-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound N1=C(CO)C=C2C(C)COC2=C1 FFKPQRMZZJGVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- YXBQZBXTBLRJKZ-FYZOBXCZSA-N (5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N2CC[C@]1([H])CC(=O)C2 YXBQZBXTBLRJKZ-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZEPFDKCZQKGBT-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical class C1CC2C(N)CN1C2 LZEPFDKCZQKGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVJFNUWSKALVNL-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical class C1C(N)CC2CCN1C2 LVJFNUWSKALVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNHZVHKPTBBLRA-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CCN1C2 KNHZVHKPTBBLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXBQZBXTBLRJKZ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(=O)CC2CCN1C2 YXBQZBXTBLRJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USMDCCKFBJQYKA-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CCN1CC2 USMDCCKFBJQYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSWXGLJGQDOZOL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC2=C1OCC2 WSWXGLJGQDOZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAGGLVAWUUHLEY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-3-carbaldehyde Chemical compound C1=COC(C2OCCO2)=C1C=O CAGGLVAWUUHLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQSRCIILSKBLOI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromofuran-2-yl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=COC(C2OCCO2)=C1Br CQSRCIILSKBLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPUKXPTXCGNQJR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(hydroxymethyl)-4-(2-trimethylsilylethynyl)pyridin-3-ol Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC(CO)=NC(Cl)=C1O UPUKXPTXCGNQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHPAGGHFIDLUMB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C=O KHPAGGHFIDLUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCQYVRHJGXFE-UHFFFAOYSA-N 2-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=C2OC(C)=CC2=C1 IOVCQYVRHJGXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQOINWAKHMHHTO-UHFFFAOYSA-N 2-methylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C2OC(C)=CC2=C1 OQOINWAKHMHHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGLYQLOQMWMXAE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2h-furo[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2C(C)(C)COC2=C1 NGLYQLOQMWMXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSAVZSUPQGDMRC-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran-2-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=COC=1C=O KSAVZSUPQGDMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYBOQGYUHATTJC-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2C(C(C)C)=COC2=C1 UYBOQGYUHATTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 2
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- 101710195183 Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 2
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000009225 cognitive behavioral therapy Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N dihydro-benzofuran Natural products C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 230000010482 emotional regulation Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- AHIXHWRUDZFHEZ-UHFFFAOYSA-N furan-2,3-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1C=O AHIXHWRUDZFHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUKNFBHTKFKPEH-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridin-5-ylmethanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC2=C1OC=C2 UUKNFBHTKFKPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N levacetylmethadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)([C@@H](OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- AXXXNDPZZKCHAH-QWHCGFSZSA-N methyl 2-[(3r)-1-[(1s)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]acetate Chemical compound C1[C@@H](CC(=O)OC)CCN1[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 AXXXNDPZZKCHAH-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- ZFCLYJSFOBGLFF-UHFFFAOYSA-N methyl furo[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC2=C1C=CO2 ZFCLYJSFOBGLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 2
- QLAJSAFFGXMIGO-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)furo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2OC(C(NC3C4CCN(C4)C3)=O)=CC2=C1 QLAJSAFFGXMIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKFNIMNXHHVAB-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N1=C2SC=CC2=CC(C(NC2C3CCN(C3)C2)=O)=C1 PNKFNIMNXHHVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBGGQJWUFSJRDO-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3,3-dimethyl-2h-furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C)(C)COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 ZBGGQJWUFSJRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJRHKWLZVFZTFX-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2SC(C(=O)N[C@H]3CN4CC[C@@](C4)(C3)[H])=CC2=C1 VJRHKWLZVFZTFX-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZBWCOZDGHJCGSC-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=N1 ZBWCOZDGHJCGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940018503 zyban Drugs 0.000 description 2
- LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N α-bungarotoxin Chemical compound C(/[C@H]1O[C@H]2C[C@H]3O[C@@H](CC(=C)C=O)C[C@H](O)[C@]3(C)O[C@@H]2C[C@@H]1O[C@@H]1C2)=C/C[C@]1(C)O[C@H]1[C@@]2(C)O[C@]2(C)CC[C@@H]3O[C@@H]4C[C@]5(C)O[C@@H]6C(C)=CC(=O)O[C@H]6C[C@H]5O[C@H]4C[C@@H](C)[C@H]3O[C@H]2C1 LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GLJCSEMYUCHNJA-GPJOBVNKSA-N (3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N2CC[C@]1([H])C[C@@H](N)C2 GLJCSEMYUCHNJA-GPJOBVNKSA-N 0.000 description 1
- IFARNTRSDZVQOX-NWDGAFQWSA-N (3s)-3-(chloromethyl)-1-[(1s)-1-phenylethyl]pyrrolidine Chemical compound N1([C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)CC[C@H](CCl)C1 IFARNTRSDZVQOX-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- CFGKWSDAMXTRHE-ONGXEEELSA-N (3s)-5-oxo-1-[(1s)-1-phenylethyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound N1([C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)C[C@@H](C(O)=O)CC1=O CFGKWSDAMXTRHE-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NMBYTCZMEUZKSJ-FTLRAWMYSA-N (5r)-1-[(1s)-1-phenylethyl]-1-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound C1([C@H](C)[N+]23C[C@H](CC2)CC(=O)C3)=CC=CC=C1 NMBYTCZMEUZKSJ-FTLRAWMYSA-N 0.000 description 1
- IIPJFASIZVDONL-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-2-trimethylsilylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC(Cl)=C2OC([Si](C)(C)C)=CC2=C1 IIPJFASIZVDONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCZWMIDCZWBX-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine-3-carboxamide Chemical class C1=CC(C(=O)N)=NOC2=CC=CC=C21 NNFCZWMIDCZWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQPWGSSJHTJBH-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)-9h-carbazole Chemical compound C1=CNC(C=2C=3NC4=CC=CC=C4C=3C=CC=2)=N1 UMQPWGSSJHTJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UALFYMMGEYDHHJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCN1CC2 UALFYMMGEYDHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVRTYYYRIRFPW-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1C(N)CC2CCN1CC2.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 WOVRTYYYRIRFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RASGVORPWAYILQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical class C1CC2CCN1CCC2 RASGVORPWAYILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJGCPIIPXGIHS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-piperidin-4-ylpropan-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.BrCC(=O)CC1CCNCC1 RUJGCPIIPXGIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXQKGNGJVZKFA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCCl JKXQKGNGJVZKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSAFKRSMGOSHRK-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound CCOP(=O)(CC(C)=O)OCC RSAFKRSMGOSHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXSYTACTOMVLJ-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=NC2=C1 RHXSYTACTOMVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-3-carboxylic acid (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) ester Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC3CC4CCC(C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVIAZOBDFNZPB-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepine-2-carboxamide Chemical class N1C(C(=O)N)=CC=CC2=CC=CC=C21 GVVIAZOBDFNZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- IAXKDYYTMWUUIA-UHFFFAOYSA-N 2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-amine Chemical compound C1C2C(N)CC1NC2 IAXKDYYTMWUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOPTYAZDFSMTN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1Cl RSOPTYAZDFSMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- HGMKWFMIOFOYOX-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-3-methylbutanenitrile;sodium Chemical compound [Na].CC(C)C(C=O)C#N HGMKWFMIOFOYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETCYVKOCFWWTL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1h-indol-7-ol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1O RETCYVKOCFWWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran Chemical compound BrC=1C=COC=1 LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical class C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLJXRTRRJSMURJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O OLJXRTRRJSMURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- SDRZCVDIDNFMAD-UHFFFAOYSA-N 7-oxidothieno[2,3-b]pyridin-7-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC2=C1SC=C2 SDRZCVDIDNFMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- FJCWELGHBURNRJ-DGGCSGMNSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.O1C=CC=2C1=CN=C(C2)C(=O)N[C@@H]2CN1CCC2C1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.O1C=CC=2C1=CN=C(C2)C(=O)N[C@@H]2CN1CCC2C1 FJCWELGHBURNRJ-DGGCSGMNSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010964 Coprolalia Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030644 Esophageal Motility disease Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018045 Gastroptosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100348848 Mus musculus Notch4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJZWEQHOMJRNQ-MWLCHTKSSA-N N-[(3R,5R)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-sulfanylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(S)=C2 STJZWEQHOMJRNQ-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000018526 Narcotic-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008234 Tics Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- RQTYGPRJDFTUGU-RYUDHWBXSA-N [(3s)-1-[(1s)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound N1([C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)CC[C@H](CO)C1 RQTYGPRJDFTUGU-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N abt-418 Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC(C)=NO1 ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N acetophenazine Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000276 acetophenazine Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 108020000715 acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124604 anti-psychotic medication Drugs 0.000 description 1
- 230000002738 anti-smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XZSMZRXAEFNJCU-UHFFFAOYSA-N carfenazine Chemical compound C12=CC(C(=O)CC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 XZSMZRXAEFNJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009852 carfenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000009226 cognitive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 229940051068 counteract pain Drugs 0.000 description 1
- YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N crotyl chloride Chemical compound C\C=C\CCl YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- PMIMPBYTPPRBGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1Cl PMIMPBYTPPRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEMHDISEJAEDNP-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC2=C1C=CO2 KEMHDISEJAEDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940095895 haldol Drugs 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N loxapine succinate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNIODZSMNMILW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)C(NC(C)=O)P(=O)(OC)OC MXNIODZSMNMILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHXBEISAFXKIN-UHFFFAOYSA-N methyl thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2SC(C(=O)OC)=CC2=C1 SUHXBEISAFXKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLTANAWLDBYGFU-VTLKBQQISA-N methyllycaconitine Chemical compound C([C@]12CN([C@@H]3[C@@]4(O)[C@]5(O)[C@H]6[C@@H](OC)[C@@H]([C@H](C5)OC)C[C@H]6[C@@]3([C@@H]1[C@@H]4OC)[C@@H](OC)CC2)CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)C[C@H](C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-VTLKBQQISA-N 0.000 description 1
- FRZAEBZEHFXWKR-UHFFFAOYSA-N methyllycaconitine Natural products CCN1CC2(COC(=O)c3ccccc3N4C(=O)CC(C)C4=O)CCC(O)C56C7CC8C(O)C7C(O)(CC8OC)C(O)(C(OC)C25)C16 FRZAEBZEHFXWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRQFXFYSOYZRI-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1-methylpyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C)C=CC2=CC(C(=O)NC2C3CCN(C3)C2)=N1 QNRQFXFYSOYZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHQWXJTWVJYOAE-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(NC3N4CCC(CC4)C3)=O)=CC2=C1 LHQWXJTWVJYOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRIBIZDDLCKYAI-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)furo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C1=CC2=CC=CN=C2O1 NRIBIZDDLCKYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXRIIBXZJMEXEL-WLHGVMLRSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2 ZXRIIBXZJMEXEL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- PTWBCENGUOUJTM-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C2)CCC1CC2NC(=O)C1=CC2=CC=NC=C2S1 PTWBCENGUOUJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWVSGLPSSZYJEP-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-1-methylpyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C)C=CC2=CC(C(=O)NC2C3CC(NC3)C2)=N1 OWVSGLPSSZYJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQKKSFEJMAOHM-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-chlorofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(Cl)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 ODQKKSFEJMAOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYGPPFYAODECX-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-ethynylfuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1C(NC2)CC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C#C)O2 NCYGPPFYAODECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHHWESCMDQDRQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-2-fluorofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2OC(F)=CC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 ODHHWESCMDQDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYZOAVRFJVDBKN-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-ethynylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C(NC2)CC2C1NC(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2C#C CYZOAVRFJVDBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNICXWBUDFSTRG-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-3-formylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C=O)=COC2=CN=C1C(=O)NC1C(CN2)CC2C1 FNICXWBUDFSTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECJGZLRBSYLQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,2-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(NC3C4CC(NC4)C3)=O)=CC2=N1 HDECJGZLRBSYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJNJEDOJPDPND-UHFFFAOYSA-N n-(3-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)thieno[3,2-b]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(NC3C4NCC(C4)C3)=O)=CC2=N1 INJNJEDOJPDPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJXXPSSVMROTBY-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-(trifluoromethyl)furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(C(F)(F)F)=C2 JJXXPSSVMROTBY-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- HDUCRXAGWRGVPD-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-bromofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(Br)=C2 HDUCRXAGWRGVPD-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- NZWYCFPHNHLLLR-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-bromothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(Br)S2 NZWYCFPHNHLLLR-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- QONBWAJUVOCXLO-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-chlorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(Cl)=C2 QONBWAJUVOCXLO-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- ZOXDTYARCQQQEM-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-cyanofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(C#N)=C2 ZOXDTYARCQQQEM-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- RLCMRQNMJSIQJW-DGCLKSJQSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-ethenylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(C=C)S2 RLCMRQNMJSIQJW-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- ZVUZEUMRIRBLTE-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-fluorofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(F)=C2 ZVUZEUMRIRBLTE-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- QGCATBMMZTVKKL-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-iodofuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC(I)=C2 QGCATBMMZTVKKL-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- CRBKTJVPVPRNFV-MWLCHTKSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-iodofuro[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1C=C(I)O2 CRBKTJVPVPRNFV-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- GRVJQUTVWPFUAP-ZYHUDNBSSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-cyanothieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1SC=C2C#N GRVJQUTVWPFUAP-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- AURVACGZWSGPCY-NXEZZACHSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-3-sulfanylfuro[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1)=CC2=C1OC=C2S AURVACGZWSGPCY-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- MYMRUXISGMLQAH-GHMZBOCLSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-4-methoxythieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=O)C(N=C1OC)=CC2=C1C=CS2 MYMRUXISGMLQAH-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- VJQBBQSYMZFMJY-VXGBXAGGSA-N n-[(3r,5r)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-4-methylthieno[3,2-c]pyridine-6-carbothioamide Chemical compound N([C@H]1CN2CC[C@@](C2)(C1)[H])C(=S)C(N=C1C)=CC2=C1C=CS2 VJQBBQSYMZFMJY-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000007107 neurocognitive deficit Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- LHLRIVKZRMTHAH-UHFFFAOYSA-N nitroso 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)ON=O LHLRIVKZRMTHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical class CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSEKKSKUONNSQM-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCC([NH3+])CC JSEKKSKUONNSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000010254 physiological adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003196 psychodysleptic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSDPDBQVZHCRC-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(C(=O)O)C=NN21 HRSDPDBQVZHCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000198 serotonin 5-HT3 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNUNCPXYUNVRRF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-oxopropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)CC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UNUNCPXYUNVRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVXZTYVDRMTHSV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-oxopropylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)C=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 DVXZTYVDRMTHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDJXFFRMCPJRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-bromo-2-oxopropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC(=O)CBr)CC1 XYDJXFFRMCPJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003461 thalamocortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGCSHAYMNOFFNA-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 XGCSHAYMNOFFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVJNINZHOJSDD-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2SC=CC2=C1 IOVJNINZHOJSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDWFURAFRCAVOH-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C2SC=CC2=C1 JDWFURAFRCAVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTSOZLHVFLYDNN-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C=CSC2=N1 KTSOZLHVFLYDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUWERVDNLIFQL-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C=CSC2=N1 MJUWERVDNLIFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAMOERRWMZNPJ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 MVAMOERRWMZNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical compound NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- ULYLMHUHFUQKOE-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-ynyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CC#C ULYLMHUHFUQKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblasť techniky
Nikotínové acetyloholínové receptory (nAChR) hrajú dôležitú úlohu v činnosti centrálneho nervového systému (CNS). Je známe, že sa predovšetkým podieľajú na kognícii, učení, nálade, emóciách a neuroprotekcii. Existuje niekoľko typov nikotínových acetylcholínových receptorov a zdá sa, že každý z týchto typov má odlišnú úlohu pri regulačnej CNS funkcii. Nikotín ovplyvňuje všetky takéto receptory a má rôzne aktivity. Bohužial ale nie všetky tieto aktivity sú žiadúce. V skutočnosti,j e jednou z najmenej žiadúcich vlastností nikotínu jeho návýkovosť a nízky pomer medzi účinnosťou a bezpečnosťou. Vynález sa týka molekúl, . ktoré vykazujú vyšší účinok na oí7 nAChR ako iné blízko príbuzné členy tejto veľkej rodiny metabotropných receptorov. .Vynález sa teda týka zlúčenín, ktoré sú účinnými liečivami s menším počtom vedľajších účinkov.
Doterajší stav techniky
Receptory bunkových povrchov sú všeobecne vynikajúcimi a overenými liekovými cieľmi. nAChR zahŕňajú veľkú rodinu metabotropne riadených iónových kanálov, ktoré regulujú neuronálnu aktivitu a funkciu mozgu. Tieto receptory majú pentamernú štruktúru. U cicavcov sa táto génová rodina skladá z deviatich alfa podjednotiek a štyroch beta podjednotiek, na ktorých vzájomnom preskupovaní je založený vznik niekoľkých subtypov receptorov, ktoré majú príznačnú farmakológiu.
Acetylcholín je endogénny regulátor všetkých týchto súbtypov, zatiaľ čo nikotín neselektívne aktivuje všetky nAChR.
oí7 nAChR je jedným receptorovým systémom, o ktorom sa ukázalo, že je problematickým cielom na testovanie. Natívny «7 nAChR vo väčšine cicavčích bunkových líniách nie je rutinne možné stabilne exprimovať (Cooper and Millar, Náture, 366 (6454), str. 360 až 364, 1997). Ďalší fakt, ktorý nezľahčuje funkčné stanovenie a7 nAChR je, že receptor je rýchlo (100 milisekúnd) inaktivovaný. Táto rýchla inaktivácia veľmi obmedzuje funkčné stanovenie, ktoré je možné použiť na meranie aktivity kanála.
Eisele et al. nedávno oznámili, že chimérický receptor vytvorený medzi N-terminálnou väzbovou doménou pre ligand a 7 nAChR (Eisele et al., Náture, 366 (6454), str. 479 až 483, 1993) a pórotvornou C-terminálnou doménou receptora 5-TH3 je dobre exprimovaný v oocytoch Xenopus, pričom si uchová citlivosť voči nikotínovým agonistom. Eisele et al. použili Nkoniec vtáčej (hydinovej) formy «7 nAChR receptora a C-koniec myšacej formy génu pre 5-HT3. Za fyziologických podmienok je ale a7 nAChR vápnikovým kanálom, zatiaľ čo 5-HT3R je sodíkovým a draslíkovým kanálom. Eisele et al. skutočne uvádzajú, že hydinový oí7 nAChR/myšací 5-HT3R sa chová celkom inak ako natívny a7 nAChR: pórová zložka vápnik neprepúšťa, a v skutočnosti je iónmi vápnika blokovaná. Vo WO 00/73431 A2 sú uvedené podmienky stanovenia, za ktorých je možné 5-HT3R prinútiť, aby vápnik prepúšťal. Toto stanovenie je možné použiť pri preverovaní aktivity agonistov na tomto receptore.
V US patente č. 6 054 464 sú opísané azabicyklické estery karbamových kyselín, ktoré sú užitočné pri liečení, najmä pri liečení alebo profylaxii psychotických porúch a porúch sprevádzaných znížením intelektu, a tiež medziprodukty a použitie týchto medziproduktov pri syntéze.
V US patente č. 5 977 144 sú opísané kompozície na báze benzylidén- a cinnamylidénanabaseínov a spôsoby použitia týchto kompozícií pri liečení stavov súvisiacich s defektmi alebo dysfunkciou podtypov nikotínových receptorov v mozgu. Tieto kompozície sú zamerané na receptory podtypu a7 s malou alebo žiadnou aktiváciou α4β2 alebo iných subtytov.
V US patente č. 5 599 937 sú opísané heteroaromatické chinuklidíny, ktoré sa používajú pri liečení chorôb súvisiacich s funkciou muskarínových receptorov.
V US patente č. 5 561 149 je opísané použitie mono- alebo bicyklických karbocyklických alebo heterocyklických karboxylových kyselín, esterov alebo amidov alebo imidazolylkarbazolu pri výrobe liečiva, ktoré je vhodné na liečenie psychických porúch spojených so stresom, zvýšenie pozornosti, liečenie rhinitis alebo porúch vyvolaných serotonínom a/alebo spoločné podávanie s inou účinnou látkou za účelom zvýšenia jej biologickej dostupnosti, alebo na nasálne podávanie.
V US patente č. 5 543 426 je opísané použitie určitých 3,7-disubstituovaných indolových zlúčenín pri liečení depresií alebo kognitívnych porúch.
V US patente č. 5 434 161 sú opísané imidazopyridíny, ako serotonergickí antagonisti 5-HT3.
V US patente č. 5 3 62 740 sú opísané dihydrobenzof uránové karboxamidy, ktoré sú užitočné pri liečení CNS porúch, porúch gastrointestinálnej motility a/alebo emézie a/;älebo bolesti u cicavcov a/alebo migrény.
V US patente č. 5 352 685 sú opísané tieno [3,2-b]pyridínové deriváty, ktoré sú užitočné pri prevencii a liečení symptómov vyvolaných žalúdočnou hypokinéziou, ako je pálenie záhy, pocit brušnej distenzie, anorexie, nepríjemný pocit v nadbrušku, bolesti brucha, nausea, zvracanie atď., vyvolaných základnou chorobou, ako sú akútna a chronická gastritis, žalúdočné a dvanástnikové vredy, žalúdočná neuróza, gastroptóza atď.
V US patente č. 5 342 845 sú opísané indolové deriváty a liečivá. O týchto zlúčeninách sa uvádza, že sú účinné ako regulátory gastrointestinálnej motorickej aktivity, antimigrénové, antipsychotické alebo anxiolytické činidlá a činidlá užitočné pri liečení demencie alebo ortostatickej hypotenzie.
V US patente č. 5 322 951 sú opísané určité l-(2,3-dihydroindol)karbonylové medziprodukty, ktoré sú užitočné pri príprave 1-(2,3-dihydro)-1-karboxamidových konečných produktov, ktoré vykazujú aktivitu antagonistu receptora 5-HT M.
V US patente č. 5 272 154 sú opísané 3,7-substituované indolové a indazolové zlúčeniny a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú. O týchto látkach sa uvádza, že sú užitočné pri liečení psychických porúch.
V US patente č. 5 217 975 sú opísané azabicyklické zlúčeniny na liečenie demencie.
V US patente č. 5 039 680 sú opísaní antagonisti 5-HT3, ktorí sú užitoční pri prevencii alebo znižovaní závislosti na látkach, ktoré závislosť vyvolávajú.
V US patente č. 5 001 133 sú opísané heterocyklické amidy a estery substituovanej benzoovej kyseliny ako antagonisti serotonínu M.
V US patente č. 4 985 437 je opísané použitie určitých zlúčenín, ktoré pôsobia ako antagonisti 5-hydroxytryptamínu (5-HT) na receptoroch 5-HT3 na liečenie kognitívnych porúch, ako je hypoprosexia, deficit pamäte a stavy demencie.
V US patente č. 4 983 600 sú opísané heterocyklické zlúčeniny užitočné ako antagonisti 5-HT3.
V US patente č. 4 973 594 je opísané použitie zlúčenín, ktoré pôsobia ako antagonisti 5-hydroxytryptamínu (5-HT) na receptoroch 5-HT3 pri liečení depresie.
V US patente č. 4 937 247 sú opísané 1-acylindazoly, ako látky vykazujúce aktivitu antagonistu 5-HT3.
V US patente č. 4 935 511 sú opísané benzoxazín- a benzoxazepínkarboxamidové zlúčeniny s vlastnosťami antagonistu 5-HT3, ako je CMS aktivita, antiemetická aktivita a prokinetická gastrická aktivita, ktoré nevykazujú významnú väzbovú afinitu na receptor D2.
V US patente č. 4 921 982 sú opísané 5-halogén-2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofurán-7-karboxylové kyseliny, ktoré sú užitočné ako medziprodukty pri príprave antagonistov 5-HT3.
'J US patente č. 4 920 219 sú opísané substituované nasýtené a nenasýtené indolové, chinolínové a benzazepínové karboxamidy a ich výhodné použitie ako antagonistov 5-HT3, ktoré vykazujú CNS a prokinetíckú gastrickú aktivitu a nevykazujú významnú väzbovú aktivitu k D2.
V US patente č. 4 920 127 sú opísané substituované indoly a ich použitie ako antagonistov receptora 5-HT3.
V US patente č. 4 910 193 je opísané liečenie gastrointestinálnych porúch.
V US patente č. 4 888 353 sú opísané karboxamidy užitočné ako antiemetické a antipsychotické činidlá.
V US patente č. 4 882 327 sú opísané určité heterocyklické N-substituované karboxamidy, ktoré vykazujú aktivitu antagonistu receptora 5-HT3.
V US patente č. 4 845 092 je opísaný spôsob liečenia viscerálnej bolesti u cicavcov, vrátane ludí.
V US patente č. 4 835 162 sú opísaní agonisti a antagonisti nikotínu, ako činidlá odradzujúce od fajčenia.
V US patente č. 4 822 795 sú opísané farmaceutický užitočné estery a amidy.
V US patente č. 4 803 199 sú opísané farmaceutický užitočné estery a amidy heterocyklických. kyselín alebo piperidíny s alkylenovým mostíkom ako antagonisti serotonínu.
V US patente č. 4 793 829 sú opísané 1-azabicyklo[3, 2,2]nonanové deriváty, ktoré zvyšujú žalúdočnú motilitu a/alebo vykazujú antiemetickú aktivitu a/alebo aktivitu antagonistu receptora 5-HT.
V US patente č. 4 797 406 sú opísané amidy a estery obsahujúce premostené piperidíny a ich použitie ako antagonistov serotonínu M.
V US patente č. 4 721 720 je opísaný spôsob liečenia emézie, úzkosti a/alebo syndrómu dráždivého čreva.
V US patente č. 4 612 319 sú opísané premostené chinolizinidinylamidy, kompozície, ktoré ich obsahujú a ich použitie.
V US patente č. 4 605 652 je opísaný spôsob zlepšovania pamäte alebo korigovania deficitu pamäte za použitia arylamido (a aryltioamido)azabicykloalkánov, ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami, hydrátov a alkoholátov.
Vo WO 01/60821 Al sú opísané nové biarylkarboxamidy a ich použitie pri liečení, najmä liečení alebo profylaxii psychotických stavov a stavov s poruchou intelektu.
Vo WO 01/36417 Al sú opísané nové N-azabicykloamidové deriváty a ich použitie pri liečení, najmä liečení alebo profylaxii psychotických porúch a porúch intelektu.
Vo WO 00/73431 A2 sú opísané dve väzbové stanovenia, ktorými je možné priamo merať afinitu a selektivitu zlúčenín na a7 nAChR a 5-HT3R. Kombinácie týchto funkčných a väzbových stanovení je možné použiť pri identifikácii zlúčenín, ktorí sú selektívnymi agonistami a7 nAChR.
Vo WO 99/20633 sú opísané benzoazínové deriváty, ktoré vykazujú antagonistickú aktivitu na receptoroch 5-HT3/5-HT4.
Vo WO 97/35860 sú opísané nové benzimidazolové deriváty, ktoré vykazujú afinitu k serotoninergným receptorom 5-HT3/5-HT4.
Vo WO 96/33186 sú opísané substituované dihydrobenzofuránové deriváty ako agonisti 5-HT3/5-HT4.
Vo WO 95/27490 sú opísaní antagonisti serotonínu (5-HT3) na liečenie fibromyalgie.
Vo WO 95/04742 sú opísané tropyl-7-azaindol-3-karboxamidyako antitusíva.
Vo WO 92/10494 sú opísané nové zlúčeniny, ktoré sú antagonistami receptora 5-HT3.
Vo WO 91/17161 sú opísané amidy a estery izochinolínu ako antagonisti receptora 5-HT3.
Vo WO 91/09593 sú opísaní antagonisti 5-HT3 na liečenie nauzey, bradykardie alebo hypotenzie súvisiacej s nestabilitou myokardu.
Vo WO 90/14347 A, sú podía abstraktu v Chemical Abstracts 1991: 143, 158, opísané N-chinuklídinylindolkarboxamidové deriváty, ako antiemetiká.
V EP 512 350 A2 sú opísané 3-(indolyl-2-karboxamido)chinuklidíny užitočné pri liečení chorôb, pre ktoré je charakteristická nadmerná alebo zvýšená citlivosť na serotonín, ako je napríklad psychóza, nauzea, zvracanie, demencia alebo iné kognitívne choroby, migréna, diabetes. Zlúčeniny je možné používať pri zvládaní úzkosti, agresie, depresie a bolesti. Tieto zlúčeniny sú opísané ako antagonisti serotonínu 5-HT3.
V EP 496 064 Al je opísaný spôsob výroby substituovaných benzofuránových derivátov. O týchto zlúčeninách sa uvádza, že sú antagonistami receptora 5-HT3.
V EP 483 836 Al sú opísané deriváty pyrazolo[1,5-a]pyridín-3-karboxylovej kyseliny, spôsob ich výroby a antagonisti receptora serotonínu, ktoré ich obsahujú ako účinnú prísadu.
V DE 3810552 Al sú opísané estery a amidy indolyl-, benzo[b]tiofenyl-, benzo[b]furankarboxylových kyselín alebo 4-amíno-2-metoxybenzoových kyselín s N-heterocvklickými alebo N-heterobicyklickými alkoholmi alebo amínmi. O týchto zlúčeninách sa uvádza, že pôsobia proti bolesti, najmä migréne, ako antiarytmiká pri gastrointestinálnych poruchách, žalúdočných poruchách, žalúdočných vredoch, poruchách žlčníka, spastickej časti hrubého čreva, Crohnovej chorobe, ulcerózny kolitis, karcinoidnom syndrómu a hnačkách rôznych typov. Tiež sú uvádzané ako látky zrýchľujúce vyprázdňovanie žalúdka, obmedzujúci gastroduodenálny a gastroesofageálny reflux, poruchy motility esofágu, hiátovú herníu, nedostatočnosť srdca, hypotonický žalúdok, paralytický ileus, maniodepresívnu psychózu a iné psychózy. Tiež sa uvádza ich užitočnosť pri chorobách súvisiacich so stresom, senilite a zvyšovaní nosnej absorpcie iných činidel, napríklad pri liečení emézie.
V Bioorg. & Med. Chem. Lett . 11 (2001) 319 až 321, je diskutovaný tropisetrón (ICS 205-930) ako účinný a selektívny parciálny agonista oí7 nikotínového receptora.
V Behavioral Brain Res., 113 (2000) 169 až 181 je diskutovaná potenciálna dôležitosť mozgového nikotínového receptora a7 ako terapeutického . ciela pri liečení Alzheimerovej choroby za použitia látky DMXBA, ktorá je známa ako GTS-21.
V Bioorg. & Med. Chem. Lett. 9 (1999) 1895 až 1900 je diskutovaný objav vysoko účinného funkčne selektívneho muškarínového agonistu Ml.
V Bioorg. & Med. Chem. Lett. 4 (1994) 695 až 698 sú diskutované pyrazolo[1,5-a]pyridíny a pyrazolo(1,5b]pyridazíny ako antagonisti 5-HT3.
In Eur. J Med. Chem., 34 (1999) 415 až 422 sú diskutované amidy a estery benzimidazol-2-karboxylových kyselín ako nová štruktúrna trieda ligandov 5-HT3.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
Azabicyklo
N
X
(I)
R.1 kde
W predstavuje
(a)
skupinu vzorca a, b
pričom väzba medzi skupinou -C(=X)- a skupinou W môže byť pripojená na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je k dispozícii v rámci skupiny W, za podmienok uvedených v definícii R3, Rs a
X predstavuje C alebo S;
Ro predstavuje H, nižšiu alkylskupinu, substituovanú nižšiu alkylskupinu alebo halogénovanú nižšiu alkylskupinu;
Ri pri každom svojom výskyte predstavuje H, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú fenylskupinu alebo substituovanú naftylskupinu;
R2 pri každom svojom výskyte predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, arylskupinu, F, Cl, Br, I, alebo R2 chýba, pričom k2, k5 alebo ks predstavuje číslo 0;
R2-3 predstavuje H, alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, F, Cl, Br alebo I;
k2 predstavuje číslo 0 alebo 1;
ks a k6 predstavuj e nezávisle číslo 0, 1 alebo 2;
A---A'---A predstavuje skupinu vzorca N (R4)-C (R3) =C (R3) ,
N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3) -N(R4) , C(R3)2-N(R4) -C(R3)2í C (R15) 2-C (R3) =N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4) ,
O-C (r3) =c (r3) , O-C (R3) 2-C (R3) 2, C (R3) 2-o-c (r3) 2,
C(R3) =C(R3)-0, C(R3)2-C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3) ,
S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2, C(R3) =C(R3)-s alebo C (R3) 2-C (R3) 2-S ;
R3 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle väzbu k základnej štruktúre molekuly, za prepokladu, že len jeden z R3 a žiadny z R6 alebo R1S je tiež touto väzbou, H, alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, alkenylskupinu, substituovanú alkenylskupinu, halogénovanú alkenylskupinu, alkynylskupinu, substituovanú alkynylskupinu, halogénovanú alkynylskupinu, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -ORi9/ -C (O) N (Rlo) 2, -N(Rio)2, -SRi9, -S(O)2Ri9, -C(O)R19, -CO2R19, arylskupinu,
R7 alebo R9;
J, L, M a Q predstavujú N alebo skupinu C(R6), pričom len jeden z J, L, M a Q predstavuje N, a ostatné predstavujú skupinu C(RS), pričom ďalej keď je základná štruktúra molekuly pripojená k pyridinylovému zvyšku v polohe M, Q predstavuje skupinu C(H) . a pričom ďalej existuje len jedno spojenie so základnou štruktúrou molekuly;
G a Y predstavujú skupinu C(R6), pričom keď je molekula pripojená k fenylovému zvyšku v polohe Y, potom G predstavuje skupinu CH;
R4 predstavuje vodík, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, substituovanú heterocykloalkylskupinu, R7 alebo R9;
R5 predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle H, nižšiu alkylskupinu alebo nižšiu alkenylskupinu;
Rs predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle H, F,
Br, I, Cl, -CN, -CF3, -0R5, -SRs alebo. -N(R5)2, alebo väzbu k základnej štruktúre molekuly, pričom len jeden R6 a žiadny z R3 alebo R15 predstavuje takú väzbu;
V je zvolený zo súboru pozostávajúceho z O, Sa N(R4) ;
R7 predstavuje päťčlenné heteroaromatické monocyklické zvyšky obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z =N-, -N(R17)-, -O- a
-S-, pričom tieto monocyklické zvyšky obsahujú 0 až 1 substituent zvolený z Ria a ďalej 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, alebo R7 predstavuje 9členný anelovaný cyklický zvyšok, ktorý obsahuje Sčlenný kruh anelovaný k 5člennému kruhu, ako je zvyšok vzorca
kde Gi predstavuje 0, S alebo NR17,
kde G predstavuje C(Ri6) alebo N; a každý z G2 a G3 je nezávisle zvolený z C(Ri6)2/ C(Ri6), 0, S, N a N(Ri8), pričom G2 a . G3 nepredstavujú súčasne 0, súčasne S alebo súčasne O a S, alebo kde G predstavuje C (Ris) alebo N; a každý z G2 a G3 je nezávisle zvolený z C(RiS)2, C(Ri6), O, S, N a N(R17); pričom každý 9členný anelovaný cyklický zvyšok obsahuje 0 až 1 substituent zvolený zo súboru pozostávajúceho z R18 a ďalej 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, pričom zvyšok R 7 je viazaný k iným substituentom, ako sú definované vo všeobecnom vzorci I, v ktorejkoľvek z polôh na ktoromkoľvek kruhu, kde to valencia umožňuje;
Ra nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje vodík, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, hetero-cykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkyl-skupinu, substituovanú heterocykloalkylskupinu, R7, R9, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu;
R9 predstavuje 6členné heteroaromatické monocyklické zvyšky obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy zvolené z =N-, a 0 až 1 substituent zvolený z R18, a 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, alebo R9 predstavuje lOčlenné heteroaromatické bicyklické zvyšky, ktoré v jednom kruhu alebo v obidvoch kruhoch obsahujú 1 až 3 heteroatómy zvolené z =N-, ktorých neobmedzujúcim príkladom je chinolylskupina a izochinolylskupina, pričom každý lOčlenný anelovaný kruhový zvyšok obsahuje 0 až 1 substituent zvolený z RiS, a 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, a obsahuje väzbu, ktorá je priamo alebo nepriamo pripojená k základnej štruktúre molekuly v mieste, kde to valencia umožňuje,·
Rio predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, alkylskupinu substituovanú 1 substituentom cykloalkylskupinu zvoleným z R13/ cykloalkylskupinu substituovanú 1 substituentom zvoleným z Ri3, heterocykloalkylskupinu substituovanú 1 substituentom zvoleným z R13, halogénovanú alkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu;
Rn predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu alebo halogénovanú heterocykloalkylskupinu;
R12 predstavuje skupinu cykloalkylskupinu,
-N02, -CN, alkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú halogénovanú alkylskupinu, substituovanú ha1ogénovanú a1ky1skup inu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, substituovanú substituovanú cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, skupinu -0Rllz -SRllz -NRuRn, -C(O)R1X, -C(O)NRuRu, -NRuC (0) Ru, -S (0) jNRnRu alebo -NRnSÍOsRn;
R13 predstavuje skupinu vzorca -CN, -CF3, -N02, -ORu, -SRu, -NRnRllz -C(O)Rllz -CÍOjNRuRu, -NR1XC (0) Rllz -S (O) 2NRuRu alebo -NR1XS (0) 2Rllz·
R14 predstavuje pri každom svojom výskyte H, alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, alkenylskupinu, substituovanú alkenylskupinu, halogénovanú alkenylskupinu, alkynylskupinu, substituovanú alkynylskupinu, halogénovanú alkynylskupinu, F, Br, Cl,
I, -CN, -no2, -or19, -c (o)n(r10)2, -nír10)2, -sr19,
-S(O)2R19z -C(O)Ri9, -CO2R19, arylskupinu, R7 alebo R9;
R15 predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, alkenylskupinu, a1kyny1skup i nu, substituovanú alkenylskupinu, a1kyny1skup inu, alkenylskupinu, halogénovanú substituovanú halogénovanú a 1 kyny 1 s kup inu, F, Br, Cl, I, -CN, -N02, -0R19, -C (0) N(R10) 2/ -N(Rio)2í -SRig, -CO2Ri9, arylskupinu, R7 alebo R9 alebo väzbu k základnej molekulárnej štruktúre, pričom túto väzbu predstavuje len jeden R15 a žiadny z R6 alebo R3;
R16 predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, substituovanú heterocykloalkylskupinu, F, Cl, Br, I, skupinu -N02, -CN, -ORn, -SR11( -NRuRii, -C(O)Ru, -C (0) NRuRn, -NRuC (0) Rllz -S (0) jNRnRu, “NRuS (0) 2Rn alebo väzbu, ktorá je priamo alebo nepriamo pripojená k základnej štruktúre molekuly, pričom v 9člennom anelovanom kruhovom zvyšku je prítomná len jedna taká väzba k základnej štruktúre molekuly, pričom ďalej anelovaný kruhový zvyšok obsahuje 0 až 1 substituent zvolený zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny, cykloalkylskupiny, heterocykloalkylskupiny, halogénovanej alkylskupiny, halogénovanej cykloalkylskupiny, halogénovanej heterocykloalkylskupiny, substituovanej alkylskupiny, substituovanej cykloalkylskupiny, substituovanej heterocykloalkylskupiny, -ORn, -SRu, -NR^Ru, -C(O)R11; -N02, -C(O)NRnRn, -CN, -SRUC (0) R1X, - S (O) 2KRuRn a
-NR11S (0) 2Rh, a pričom ďalej anelovaný kruhový zvyšok obsahuje 0 až 3 substituenty zvolené z F, Cl, Br a I;
Riv predstavuje vodík, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, fenylskupinu, skupinu -SO2Ra alebo fenyl-skupinu, ktorá obsahuje 1 substituent zvolený z Ria, a ďalej obsahuje 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z F, Cl, Br a I;
R18 predstavuje alkylskupinu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, skupinu -ORu, -SRu, -NRuRu, -C(0)Rllz -C(O)NRUR11( -CN, -HRUC(O)R11( -S (O) 2NRuRn,
-NRuS (0)2Ru, -N02z alkylskupinu substituovanú 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br, I a R13, cykloalkylskupinu substituovanú 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br, I a R13, alebo heterocykloalkylskupinu substituovanú 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br, I a R13;
a
R19 predstavuje H, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú fenylskupinu alebo substituovanú naftylskupinu ;
a ich farmaceutické kompozície, farmaceutický vhodné soli, racemické zmesi a čisté enantioméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa používajú pri liečení choroby alebo stavu, kde chorobami, poruchami a/alebo stavmi sú jeden alebo viacej zo: symptómov Alzheimerovej choroby, ako je kognitívny deficit a hypoprosexia, neurodegenerácie spojené s chorobami, ako je Alzheimerova choroba, presenilná demencia (mierna kognitívna porucha), senilná demencia, schizofrénia, psychózy, hypoprosexia, hyperaktívne poruchy s hypoprosexiou, poruchy nálady a afektívne poruchy, amyotrofické laterálne sklerózy, hraničné poruchy, traumatického poškodenia mozgu, behaviorálnych a kognitívnych problémov spojených s nádormi mozgu, demencie spojené s AIDS, demencie spojené s Downovým spojené s Lewyho telieskami, depresie, generalizovanej úzkostnej vekom, Parkinsonovej
Pickovej choroby, dysregulácie príjmu syndrómom, demencie Huntingtonovej choroby, poruchy, degenerácie makuly spojenej s choroby, tardívnej dyskinézie, posttraumatickéj stresovej poruchy, potravy, ako je bulímia a anorexia nervóza, symptómov z odňatia spojenými s odvykaním fajčenia a adiktívnym drogám, Gilles de la Tourettovho syndrómu, glaukómu, neurodegenerácie spojenej s glaukómom alebo symptómov spojených s bolesťou, alebo ich kombinácie.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Uskutočnenia tohto vynálezu môžu zahŕňať jedno alebo viacej z nasledujúcich uskutočnení alebo ich kombináciu:
Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X predstavuje 0.
Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X predstavuje S.
Zlúčenina všeobecného vzorca I, predstavuje ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek zo II, III, IV, V, a VI.
kde kde Azabicyklo zvyškov vzorca I,
Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde W predstavuje ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek zo zvyškov vzorca (a) , (b) , alebo (c).
tieno[3,2-c]pyridin-2-yl, furo[3,2-c]pyridin-2-yl, furofuro[2,3-b]pyridin-2-yl, furo[2,3-c]-pyridin-5-yl, 2,3Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde W predstavuje ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek z nasledujúcich zvyškov: tieno [2,3-b]pyridin-2-yl, tieno[2,3-b]pyridin-5-yl, tieno[2,3b]pyridín-6-yl, tieno[3,2-b]pyridin-2-yl, tieno[3,2-b]pyridin5-yl, tieno-[3,2-b]pyridin-6-yl, tieno[2,3-c]pyridin-2-yl, tieno[2,3-c]-pyridín-5-yl, tieno[3,2-c]pyridín-6-yl, [3,2-c]pyridin-6-yl, furo[2,3-c]pyridin-2-yl, dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl, IH-pyrrolo-[2,3-c]pyridin-5yl, tieno-[3,4-c]pyridin-6-yl, benzotieno-[3,2-c]pyridin-3-yl, benzo-tieno (2,3-c]pyridin-3-yl, benzo-furo[3,2-c]pyridin-3-yl a benzofuro[2,3-c]pyridin-3-yl, z ktorých každý je prípadne substituovaný až na 4 rôznych atómoch uhlíka, ako to valencia a definícia W umožňuje, fluórom, brómom, chlórom, jódom, -CN, -N02, -CF3, -0R5, -0R19, -SRs, -SR19, -N(R5)2, -N(R1o)2, -C(O)R19, -CO2R19, -C (0) N (Rio) 2,
-S(O)2R19, alkylskupinou, substituovanou alkylskupinou, halogénovanou alkylskupinou, alkenylskupinou, substituovanou alkenylskupinou, halogénovanou alkenylskupinou, alkynylskupinou, substituovanou alkynylskupinou, halogénovanou alkynylskupinou, arylskupinou, R7, R9, a ďalej kde ktorýkoľvek z nich je prípadne substituovaný na dusíku, ako to definícia W umožňuje, alkylskupinou, halogénovanou alkylskupinou, substituovanou alkylskúpinou, cykloalkylskupinou, halogénovanou cykloalkylskupinou, substituovanou cykloalkylskupinou, heterocykloalkylskupinou, halogénovanou heterocykloalkylskupinou, substituovanou heterocykloalkylskupinou, R7 alebo R19, pričom pre väzbu W k základnej štruktúre molekuly je využitý len jeden uhlík. Odborník v tomto odbore bude jednoducho schopný určiť aká substitúcia je možná na základe porovnania uvedených zvyškov so zvyškami, ktoré umožňuje definícia W.
Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde zvyšok vzorca a, b alebo c je prípadne substituovaný ako to definícia W umožňuje až 4 substituentmi, ktorými sú F, Br, Cl, I, -CN, -CF3, -OR5, -SRs, -N(R5)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R10)2, -S(O)2R5, nižšia alkylskupina, substituovaná nižšia alkylskupina alebo nižšia alkyny1skupina, kde Rio predstavuje vodík, halogénovanú nižšiu alkylskupinu alebo nižšiu alkylskupinu prípadne substituovanú -CN, -CF3, -N02, -ORu, -SRii, -NRnRu, -C(O)Rn, -C (0) NRnRu, -NRnCÍOjRn, -S(0)2NRnRn alebo -NRuS (O) 2RU, kde Rn predstavuje vodík, nižšiu alkylskupinu, halogénovanú nižšiu alkylskupinu, substituovanú nižšiu alkylskupinu. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že keď -ORig, -SRX9, -C(O)R19 alebo -CO2R19 je možný substituent, potom je možným substituentom tiež -0R5, -SR5, -C(O)R5 alebo -CO2R5, pretože skupiny, ktoré sú vo význame R5, sú podsúborom RX9. Okrem toho je odborník v tomto odbore schopný určiť, ktoré substituenty môžu byť na uhlíku alebo dusíku podľa definície W.
Pod pojmom nižší alkynyl sa rozumejú zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú 2 až 4 atómy uhlíka a aspoň jednu trojnú väzbu uhlík-uhlík.
Ďalšiu skupinu zloučeniny, kde Rx cykloalkylskupinu.
zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria predstavuje vodík, alkylskupinu alebo
Ďalšiu skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca II, V, alebo VI a kde každý z k2/ k5, a k6 predstavuje nezávisle číslo 0 alebo 1. Ďalšiu skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, kde R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, alebo chýbajú s tou podmienkou, že k2, k5 alebo ks predstavuje číslo 0. Ďalšiu skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, kde Ri predstavuje vodík alebo nižšiu alkylskupinu, a kde R2 predstavuje nižšiu alkylskupinu, alebo chýbajú s tou podmienkou, že k2, k5 alebo k6 predstavuje číslo 0.
Ďalšiu skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca I a kde R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu alebo substituovanú alkylskupinu alebo kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca III alebo IV a kde R2.3 predstavuje vodík, alkylskupinu alebo substituovanú alkylskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú exo-4(S)-N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5“ ka rboxamid;
exo-4(R)-N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridí n-5 -karboxamid;
exo-N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
(+)-N-[endo-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]furo[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
(-)-N-[endo-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]furo[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxami d;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxami d;
N- [ (exo)-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]furo[3, 2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[3,2-c]pyridín- 6 -karboxamid ,·
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)furo [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín -5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro [2,3-c] pyridín-5-karboxamid,·
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-y1)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N- (1- (6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)- 2-metylfuro[2,3-c]pyrídín-5-karboxamid;
N- ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1] okt-3 -yl) -2 -metylfuro [2,3 - c] pyridín- 5 - karboxamid;
exo-4(S)-N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-metylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
(exo)-N-[1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl]-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
(3R,5R)-N-[1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl]-3-metylfuro[2,3-c]pyr i dín-5-karboxamid;
exo-4(S)-N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-etylfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-ýl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,·
N- (1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-b]pyridín-2-karboxami d ;
N- (1- (6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-b]pyridin-2-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklof3,2,1]okt-3-yl)furo[2,3-b]pyridín-2-karboxamid;
N- (1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)furo[2,3-b]pyridín-2-karboxamid;
exo-4(S)-N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-7-(metylsulfanyl) furo[2,3 -c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b]-pyridín 2-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-2 -karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)tieno [2,3-b]pyridín-2-karboxamid ;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b]-pyridín 5 - karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)tieno [2,3-b]pyridín-5-karboxamid ;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno [2,3-b]pyridín-6-karboxamid.;
N-(1-(6-metyl) azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b]-pyridín 6-karboxami d,
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid ;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxamid ;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-c]-pyridín
- karboxami d ,·
Ν~ ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2 ,. 1] okt-3-yl) tieno [2,3 - c] pyridín-2 -karboxamid;
N- (1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)tieno [2,3-c]pyridín-2-karboxamid,·
N- (1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2- karboxamid,N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]-pyridín 2-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxamid;
N- (1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)tieno [3,2-b]pyridín-2-karboxamid ;
N- (1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]-pyridín 5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid;
N- (1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid ;
N- (1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-y1)tieno [3,2-b]pyrídín-6-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hep t - 3-yl)tieno[3,2-b]-pyridín
6-karboxamíd;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)tieno [3,2-b]pyridín-6-karboxamíd;
N- (1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxamíd;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl)tieno[3,2-c]-pyridín 2-karboxamíd;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno [3,2-c]pyridín-2-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxamid;
exo-4(S) -N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-c]-pyridín 5-karboxamíd;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N- (1-azabicyklo [3,2,2]ηοη-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
exo-4(S)-N-(1-azabicyklo[2,2,1]bept-3-yl)tieno[3,2 - c]pyridín- 6 -karboxami d;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-c]-pyridín6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid ,·
N-(1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-1-metyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-1-metyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-1-metyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (exo-(4S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (1- (6-metyl)azabícyklo[2,2,1]hept-3-yl) -3-brómfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-(4S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabícyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3-chlórfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid; a
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid vo forme volnej bázy alebo farmaceutický vhodnej soli, a čisté enantioméry alebo racemické zmesi týchto entít.
V prípade všetkých menovaných zlúčenín uvedenie názvu konkrétneho enantioméru rozsah vynálezu žiadnym spôsobom neobmedzuje, ale slúži ako príklad. Uvedením konkrétneho enantioméru sú zahrnuté tiež racemické zmesi tejto zlúčeniny. Napríklad, keď je menovaný exo-4(S)-N-(1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl) furo [2,3-c] pyridín-5-karboxamid, do rozsahu vynálezu tiež spadá exo-(rac)-N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid. V prípade, že ' je diskutovaný čistý enantiomér, je zlúčeninou racemická zmes alebo čistý enantiomér. Keď Azabícyklo predstavuje skupinu vzorca II, čisté enantioméry zahŕňajú exo-4(S)-l-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl. Keď Azabícyklo predstavuje skupinu vzorca V, čisté enantioméry zahŕňajú exo-3(R),5(R)-1-aza bícyklo[3,2,1]okt-3-yl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-2-vinylfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-2-etynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,l]hept-3-yl]-2-prop-l-ynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-2-(3-hydroxyprop-l-ynyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
metyl-3 -(6-{[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-ylamíno]karbonyl}furo[3,2-c]pyridin-2-yl) prop-2-ynoát;
2- (3-amino-3-oxoprop-l-ynyl)-N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-2-kyanofuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-2-chlórfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]- 2-fluórfuro[3,2 - c] pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-jódfuro[3,2-cj pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-trifluórmetylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-(metyltio)furo[3,2-c]pyridin-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-(metylamino)furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-(formylamíno) furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-[formyl(metyl)amino] furo[3,2-c)pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-[(trifluóracetyl)amino]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-6- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]furo[3,2-c]pyridín-2,6-dikarboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-formylfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-(trifluóracetyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-(metylsulfonyl)furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
metyl-6-{ [exo-4 (S) -1-azabicyklo.[2,2, 1] hept-3-ylaminoj karbonyl } furo [3,2 - c] pyr.idín-2 -karboxylá t;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-vinyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid,N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-etynyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-2-prop-l-ynyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-(3-hydroxyprop-1 -ynyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
metyl-3-(6 - {[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-ylamino] karbonyl}tieno[3,2-c]pyridin-2-yl)prop-2-ynoát;
2-(3-amíno-3-oxoprop-l-ynyl)-N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-kyanotieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-chlórtieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-fluórtieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-j ódtieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-trifluórmetyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-(metyltio)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-(metylamíno)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-(formylamíno)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabícyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-[formyl(metyl)amino] tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-[(trifluóracetyl) amino] tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-(cyklopropylamíno)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-[dimetylamino] tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-6-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]tieno[3,2-c]pyridín-2,6-dikarboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-formyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-acetyl-N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,l]hept-3-yl]-2-(trifluóracetyl) tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4 (S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-(metylsulfonyl)tieno[3, 2-c]pyridín-6-karboxamid;
metyl-6-{ [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-ylamíno]karbonyl}tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxylát;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-vinylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-etynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-prop-l-ynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-3-(3-hydroxyprop-1 -ynyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
metyl-3 -(5-{[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-ylamíno]karbonyl}furo[2,3-c]pyridín-3-yl)prop-2-ynoát;
3-(3-amíno-3-oxoprop-l-ynyl)-N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-kyanofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept- 3-yl]-3 - fluórfuro [2,3-c] pyridín-5 -karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yil -3-jódŕuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3 -trifluórmetylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(metyltio)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(metylamíno)furo [2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(formylamíno)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-[formyl(metyl)amino] furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4 (S) -1-äzabicykio [2,2,1] hept-3-yl] - 3- [ (trif luóracetyl) amino]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(cyklopropylamino)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-[dimetylamino] furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-5-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]furo[2,3-c]pyridín -3,5-dikarboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-y1]-3-formylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(trifluóracetyl) furo(2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-(metylsulfonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
metyl-5-{[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-ylamíno]karbonyl}furo[2,3-c]pyridín-3-karboxylát;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-vinyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-etynyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-prop-l-ynyltieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(3-hydroxyprop-1 -ynyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
metyl-3-(5-{[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,l]hept-3-ylamíno]karbonyl}tieno [2,3-c]pyridin-3-yl)prop-2-ynoát;
3-(3-amíno-3-oxoprop-l-ynyl)-N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-kyanotieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-chlórtieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-fluórtieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-3-jódtieno[2,3-c] pyr idín- 5 -karboxamid,N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-trifluórmetyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(metyltio)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(metylamíno)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(formy1amino)tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo[2,2,l]hept-3-yl]-3-[formyl(metyl)amino]tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-[(trifluóracetyl)amino]tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(cyklopropylamíno)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3 -[dimetylamino]tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-5- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]tieno[2,3-c]pyridín-3,5-dikarboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-formy1tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-3-(trifluóracetyl) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-3 -(metylsulfonyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
metyl-5-{[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-ylamíno]karbonyl}tieno[2,3-c]pyridín-3-karboxylát;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(fenyletynyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(3,3,3-trifluórprop-l-ynyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-3-(3,3-difluórprop 1-ynyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-3-(fenyletynyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-3-(3,3,3-trifluórprop-l-ynyl)tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-3-(3,3-difluórprop -1-ynyl) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-(fenyletynyl)tieno[3 , 2-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]-2-(3,3,3-trifluórprop-l-ynyl)tieno [3,2-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-(3,3-difluórprop -1-ynyl)tieno[3,2-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1] okt- 3 -yl) -2-metylfuro [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-metylfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-etylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-3-etylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid,·
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-4-metylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-metyltiofuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- { (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-metoxyfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-chlórfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-vinylfuro[3,2-c] pyridín-6 -karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-etynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-prop-l-ynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-kyanofuro[3,2-c] pyridín-6 -karboxami d;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-etynylfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid,N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-prop-l-ynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-kyanofuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl) -2-fluór fu.ro [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-chlórfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-brómfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid,·
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-j ódfuro[3,2-c]pyridín- 6 - karboxamid ,N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-trifluórmetylfuro [3,2-cj pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-3-trifluórmetylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-merkaptofuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(metyltio)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(metylamíno)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(formylamino)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-(acetylamíno)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-(acetyl(metyl)amino)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-[(trifluóracetyl)amino]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2 -(benzoylamíno)furo[3,2-c]pyridín-S-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(dietylamíno)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(diizopropylamíno)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-(pyrrolidin-l-yl)furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-(piperidín-1-yl)furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(morfolin-4-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-(tiomorfolin-4-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-(piperazín-1-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(4-metylpiperazin-1-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-(cyklopropylamíno)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[dimetylamino]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperidín-1-ylkarbonyl) furo [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-(piperazín-1-ylkarbonyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid,44
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[(4-metylpiperazin-1-yl) karbonyl] furo [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-(morfolin-4-ylkarbonyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2 -(tiomorfolin-4-ylkarbonyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2 -(aziridin-l-ylkarbo nyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(azetidin-1-ylkarbo nyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-formylfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
2-aeetyl-N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(trifluóracetyl)furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[(fenyl)sulfonyl]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(metylsulfonyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-metyltieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-metyltiotieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-metoxytieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-chlórtieno [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-vinyltieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-etynyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-prop-l-ynyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-kyanotieno[3,2-c] pyr idín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-fluórtieno[3,2-c] pyridín- 6 -karboxami d;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-chlórtieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-brómtieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-jódtíeno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-trifluórmetyltieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-merkaptotieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(metyltio)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-(metylamíno)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(formylamino)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-(acetylamíno)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-(acetyl(metyl)amino)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-[(trifluóracetyl)amino] tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(benzoylamíno)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2 -(dietylamino)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(diizopropylamíno) tieno[3,2-c]pyrídín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(pyrrolidin-l-yl)tieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid,·
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperidin-1-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(morfolin-4-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(tiomorfolin-4-yl) tieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperazin-l-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(4-metylpiperazin-1-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(cyklopropylamino) tieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[dimetylamino]tieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabícyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperidin-l-ylkarbonyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperazin-l-ylkarbonyl) tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2- [(4-metylpiperaz
-1-yl)karbonyl]tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(morfolin-4-ylkarbonyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(tiomorfolin-4-ylkarbonyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(aziridin-l-ylkarbonyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(azetidin-l-ylkarbonyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-formyltieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
2-acetyl-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid,·
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(trifluóracetyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[(fenyl)sulfonyl]1 tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(metylsulfonyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-vinylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-( (3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-7-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-7-metoxyfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamíd;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-etynylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamíd;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-prop-1-ynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-kyanofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-fluórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-j ódfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N-((3R, 5R)-l-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-trifluórmetylfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-merkaptofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(metyltio)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(metylamíno)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-3-(formylamíno)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
3- (acetylamíno)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid,3- (acetyl(metyl)amino)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-[(trifluóracetyl) amino]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(benzoylamíno)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(dietylamíno)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(diizopropylamíno) furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(pyrrolidin-l-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperidin-l-yl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(morfolin-4-yl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(tiomorfolin-4-y1) furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperazin-l-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(4-metylpíperazin-1-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(cyklopropylamino) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabícyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -[dimetylamino]furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperidín-1-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperazin-l-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,
N- ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1] okt-3 -yl) - 3- [ (4-nietylpiperazin -1-yl)karbonyl]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(morfolin-4-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(tiomorfolin-4-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(aziridin-1-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridíη-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-3-(azetídin-l-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-3-formylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
3-acetyl-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(trifluóracetyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2, l].okt-3-yl) -3- [ (fenyl)sulfonyl] 1 furo. [2,3 - c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(metylsulfonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-etylfuro[2,3-c]pyridín - 5 -karboxamid ,N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-etynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,·
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-prop-l-ynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-kyanofuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabícyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-fluórfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-l-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-2-brómfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-jódfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid,·
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-trifluórmetylfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-merkaptofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(metyltio)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(metylamíno)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(formylamíno)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
2- (acetylamíno)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
2- (acetyl(metyl)amino)-N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabícyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[(trifluóracetyl) amino] furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- ( (31?., SR) -1-azabicyklo [3,2, 1] okt-3-yI) -2- (benzoylamínc) fur [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2 -(dietylamino)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(diizopropylamíno) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(pyrrolidin-l-yl) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperidín-1-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(morfolin-4-yl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(tiomorfolin-4-yl) furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperazin-l-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(4-metylpiperazin-1-yl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(cyklopropylamino) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,·
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[dimetylamino]furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-(piperidin-l-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperazin-l-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[(4-metylpiperazin -1-yl)karbonyl]furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(morfolin-4-ylkarbonyl) furo [2,3 -c] pyridín-.5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okfc-3-yl)-2 -(tiomorfolin-4-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,·
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(aziridin-1-ylkarbonyl) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(azetidin-l-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-formylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
2-acetyl-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okfc-3-yl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(trifluóracetyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5κ)-1-azabicyklo[3,2,1]okt- 3-y1)- 2 -[(fenyl)sulfonvlj 1furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-(metylsulfonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt- 3-yl)- 7-metyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-7-metyltiotieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-7-metoxytieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-7-chlórtieno[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-vinyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-etynyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-prop-l-ynyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-kyanotieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-fluórtieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,2]okt-3-yl)-3-chlóreieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-brómtieno [2,3-c] pyridín-5 -karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-jódtieno [2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-trifluórmetyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-3-merkaptotieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(metyltio)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(metylamíno)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(formylamíno)tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
3-(acetylamíno)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
3- (acetyl(metyl)amino)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3- [ (trifluóracetyl)amino]tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl) -3- (benz.oylamíno) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(dietylamino) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(díizopropylamíno) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(pyrrolidin-l-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(piperidín-1-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(morfolin-4-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(tiomorfolin-4-yl) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperazín-1-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(4-metylpiperazin-1-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(cyklopropylamíno) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-[dimetylamino] tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperidín-1-ylkarbonyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperazin-l-ylkarbonyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -[(4-metylpiperazin -1-yl)karbonyl]tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(morfolin-4-ylkarbonyl) tieno [2,3-c] pyridín-5-karboxamid
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(tiomorfolin-4-ylkarbonyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(aziridin-l-ylkarbonyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(azetidin-l-ylkarbonyl) tieno [2,3 - c] pyridín-5-karboxamid,N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-formyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,3-acetyl-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt- 3-yl)-3 -(trifluóracetyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl'/ -3 - [ (fenyl) sulf onyl] 1tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid; a
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(metylsulfonyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid vo forme volnej bázy alebo farmaceutický vhodnej soli, a čisté enantioméry alebo racemické zmesi týchto entít.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid ;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid ;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (1- (6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-7-chlórfuro[2,3-c)pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1] hept-6-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-3,3-dimetyl-2,3 -dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(S-metyl)azabicyklo[2, 2,2]okt-3-yl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-etylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)furo[2,3-b]pyridín-2 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)furo [2,3-b]pyridín-2-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)furo [2,3-b]pyridín-2-karboxamid ;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-izopropylfnro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid,N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl) -7- (metylsulfanyl) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín - 2 -karboxamid ,N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno [2,3-b]pyridín-2-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín -5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín
-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl) azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)tieno [2,3-c]pyridín -2-karboxamid,N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín -2-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno [3,2-b]pyridín-2-karboxamid;
N- (1- (6-metyl) azabicyklo [2,2,2] okt-3-yl) tieno [3,2-b]pyridín -5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno [3,2-b]pyridín-5-karboxamid;
N- (I-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-y1)tieno[3
- 6-karboxamid,b]pyrídínN-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno [3,2-b]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno [3,2-b]pyridín-6-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno [3,2-c]pyridín-2-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,2-c] pyridín-2-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno [2,3-c]pyridín-5-karbox amid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno [2,3-c]pyridín-5-karbox amid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karbox amid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]he amid;
-6-yl)t ieno[3,2-c]pyridín-6-karbox
N- (.1- (6-metyl) azabicyklo [2,2,2] okt-3-yl) - lH-pyrrolo [2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,l]hept-5-yl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-1-metyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-1-metyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-1-metyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-3-brómfuro [2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-3-chlórfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
M- (2-azabicyklo [2 ,. 2,1 ] hept-5-yl) -3 - chlórfuro [2,3 -c j pyridín-5 -karboxamíd; a
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid vo forme voľnej bázy alebo farmaceutický vhodnej soli, a čisté enantioméry alebo racemické zmesi týchto entít.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú
N- [1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl]-2-etynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamíd;
N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-2-prop-l-ynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [1- (6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl]-2-kyanofuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamíd;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-2-fluórfuro[3,2-c]pyridín-6 -karboxamíd;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2] okt-3-yl]-2-chlórfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamíd;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-2-brómfuro [3,2-c]pyridín-6-karboxamíd;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]- 2 - j ódfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamíd;
N- [1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-yi]-2-trifluórmetylfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
2- (acetylamíno)-N-[1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo [3,2-c]pyridín-6-karboxamid,N- [1- (6-metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-yl]-2-(pyrrolidin-1-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-yl]-2-[dimetylamino]furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-6- [1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[3,2-c]pyridín -2,6-dlkarboxamid;
2-acetyl-N-[1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
metyl-6-{[1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-ylamíno]karbonyl}furo[3,2-c]pyridín-2-karboxylát;
N- [1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-yl]-3-vinylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabícyklo [2,2,2]okt-3-yl]-3-etynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-3-prop-l-ynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [1- (6-metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-yl]-3-kyanofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-3-fluórfuro[2,3-c]pyri din-5-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-3-jódfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-3-trifluórmetylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
3- (acetylamíno)-N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-3-(pyrrolidin-1-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-3-[dimetylamino]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-5-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[2,3-c]pyridín -3, 5-dikarboxamid;
N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-3-formylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
3-acetyl-N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
metyl-5-{[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylamíno]karbonyl}furo[2,3-c]pyridín-3-karboxylát;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-etynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2 -azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-prop-l-ynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1] hept-5-yl) -2 -kyanofu.ro [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-fluórfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-chlórfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-brómfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-2-jódfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,i]hept-5-yl)-2-trifluórmetylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-(acetylamíno)-N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2 -(pyrrolidin-l-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-S-yl)-2-[dimetylamino]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-6 -[1-(β-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[3,2-c]pyridín-2,6-dikarboxamid;
2-acetyl-N-(2-azabicyklo[2,2,1] hept-5-y1)furo[3,2-c]pyridín-karboxamid;
metyl-6-[(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-ylamíno)karbonyl]furo[3,2-c]pyridín-2-karboxylát;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-vinylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-etynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-prop-l-ynylfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-yl)-3-kyanofuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid,N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-fluórfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-jódfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-trifluórmetylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid,·
3-(acetylamíno)-N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-y1)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3 -(pyrrolidin-l-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3- [dimetylamino]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-5-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[2,3-c]pyridín-3,5-dikarboxami d;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)- 3-formylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
3-acetyl-N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept- 5-y1)furo[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
metyl-5-[(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-ylamíno)karbonyl]furo[2,3-c]pyridín-3-karboxylát;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-etynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid,N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-prop-l-ynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-kyanofuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-fluórfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-chlórfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-brómfuro[3,2-c] pyridín-6 -karboxamid;
N- (2-azabicvklo[2,2,Ij hept-6-yl)-2-jódfuro[3,2-cj pyridín-6- karboxamid ,·
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-trifluórmetylfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid ,·
2- (acetylamíno) -N- (2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl) furo [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-2-(pyrrolidin-l-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-2- [dimetylamino]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-6-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[3,2-c]pyridín-2,6-dikarboxamid;
2-acetyl-N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)furo[3,2-c]pyridín-6 -karboxamid;
metyl-6-[2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-ylamíno)karbonyl]furo[3,2-c]pyridín-2-karboxylát;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-vinylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-etynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-prop-1-ynylfuro[2,3-c]pyridín- 5 - karboxamid ,·
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-kyanofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-fluórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3 -jódfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-trifluórmetylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid ;
-(acetylamíno)-N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-(pyrrolidin-l-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-[dimetylamino]furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-5-[1-(5-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[2,3-c]pyridín-3,5-dikarboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3 - formylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
3-acetyl-N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)furo[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid; a metyl-5- [2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-ylamíno) karbonyl] furo[2,3-c]pyridín-3-karboxylát vo forme voľnej bázy alebo farmaceutický vhodnej soli, a čisté enantioméry alebo racemické zmesi týchto encít.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú
N- (1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno [3,4-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,4-c]-pyridín6-karboxamid;
N- ( (3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,4-c]pyridín-S-karboxamid; a
N- (1-azabicyklo[3,2,2] ηοη-3-yl)tieno[3,4-c] pyridín-6-karboxamid vo forme volnej bázy alebo farmaceutický vhodnej soli, a čisté enantioméry alebo racemické zmesi týchto entít.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,4-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,4-c]pyridín-6-karboxamid; a
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno [3,4-c]pyridín-6karboxamid vo forme volnej bázy alebo farmaceutický vhodnej soli, a čisté enantioméry alebo racemické zmesi týchto entít.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú
N- (1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)benzotíeno[3,2-c]pyridín-3-karboxamid;
N- (1- (6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)benzotieno[3,2-c] pyridín-3-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-benzotieno[3,2-c]pyridín-3-karboxamid,N- (1-azabicyklo [3,2,2]ηοη-3-yl)-benzotieno[3,2-c]pyridín-3-karboxamid,N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] [1]benzofuro [2,3-c]pyridín-3-karboxamid; a
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl][1]benzotieno[2,3-c]pyridín-3-karboxamid vo forme voľnej bázy alebo farmaceutický vhodnej soli, a čisté enantioméry alebo racemické zmesi týchto entít.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)benzotieno [3,2-c]pyridín-3-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)benzotieno[3,2-c]pyridín-3 -karboxamid; a
N- (2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl) benzotieno [3,2-c] pyridín-3 -karboxamid vo forme volnej bázy alebo farmaceuticky vhodnej soli, a čisté enantioméry alebo racemické zmesi týchto entít.
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny podía vynálezu, farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú účinné zlúčeniny vo forme volnej bázy alebo farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič, a ďalej spôsoby liečenia uvedených chorôb.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsoby liečenia cicavca, ktorý trpí schiozofréniou alebo psychózou, ktorých podstata spočíva v tom, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú spolu s anti-psychotickými liečivami (tiež označovanými ako antipsychotické činidlá). Zlúčeniny všeobecného vzorca I a antipsychotické liečivá je možné podávať súčasne alebo v nezávislých intervaloch. V prípade súčasného podávania môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I a antipsychotické liečivá začlenené do jedinej farmaceutickej kompozície. Alternatívne je možné súčasne podávať dve oddelené kompozície, pričom jedna obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca I a druhá antipsychotické liečivá.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podía vynálezu alebo farmaceutickej kompozície, ktorá ju obsahuje.
Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol a farmaceutický vhodný excipient. Tieto farmaceutické kompozície je možné podávať rektálne, topicky, perorálne, sublinguálne alebo parenterálne počas terapeuticky efektívneho intervalu. Farmaceutická kompozícia sa podáva tak, aby zlúčenina podlá vynálezu bola dodaná v množstve od asi 0,001 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca za deň. Farmaceutickú kompozíciu je tiež možné podávať tak, aby zlúčenina podlá vynálezu bola dodaná v množstve od asi 0,1 do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca za deň.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol, antipsychotické činidlo a farmaceutický vhodný nosič. V tomto prípade je možné podávať zlúčeninu a činidlo nezávisle, rektálne, topicky, perorálne, sublinguálne alebo parenterálne počas terapeuticky efektívneho intervalu. Farmaceutická kompozícia sa podáva tak, aby zlúčenina podía vynálezu bola dodaná v množstve od asi 0,001 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca za deň. Farmaceutickú kompozíciu je tiež možné podávať tak, aby zlúčenina podía vynálezu bola dodaná v množstve od asi 0,1 do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca za deň.
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie chorôb alebo stavov, pri ktorých sa u cicavca môže dosiahnuť symptomatická úlava podávaním terapeuticky účinného množstva agonistu nikotínového acetylcholinového receptora a7.
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie chorôb alebo stavov, pri ktorých sa u cicavca môže dosiahnuť symptomatická úlava podávaním terapeuticky účinného množstva a.gonistu nikotínového acetylcholinového receptora «7, pričom chorobou alebo stavom je kognitívny deficit a hypoprosexia ako symptóm Alzheimerovej choroby, neurodegenerácia spojená s chorobami, ako je Alzheimerova choroba, presenilná demencia (mierna kognitívna porucha), senilná demencia, schizofrénia, psychóza, hypoprosexia, hyperaktívna porucha s hypoprosexiou, depresia, úzkosť, generalizovaná úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha, porucha nálady a afektívna porucha, amyotrofická laterálna skleróza, hraničná porucha, traumatické poškodenie mozgu, behaviorálne a kognitívne problémy spojené s nádormi mozgu, demencia spojená s AIDS, demencia spojená s Downovým syndrómom, demencia spojená s Lewyho telieskami, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, tardívna dyskinézia, Pickova choroba, dysregulácia príjmu potravy, ako je bulímia a anorexia nervóza, symptómy z odňatia spojenými s odvykaním fajčenia a adiktívnych drog, Gilles de la Tourettov syndróm, glaukóm, degenerácia makuly spojená s vekom, neurodegenerácia spojená s glaukómom alebo symptómy spojené s bolesťou, alebo ich kombinácie.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia chorôb alebo stavov cicavca, ktorý takéto liečenie potrebuje a pri ktorom sa dosiahne symptomatická úlava podávaním agonistu nikotínového acetyl-cholínového receptora «7 tak, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia chorôb alebo stavov cicavca, ktorý takéto liečenie potrebuje, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli, pričom chorobou alebo stavom je kognitívny deficit a hypo-prosexia ako symptóm Alzheimerovej choroby, presenilná demencia (mierna kognitívna porucha), senilná demencia, schizofrénia, psychóza, hypoprosexia, hyperaktívna porucha s generalizovaná úzkostná hypoprosexiou, depresia, úzkosť, porucha, posttraumatická stresová porucha, porucha nálady a afektívna porucha, amyotrofická laterálna skleróza, hraničná porucha, traumatické poškodenie mozgu, behaviorálne . a kognitívne problémy spojené s nádormi mozgu, demencia spojená s AIDS, demencia spojená s Downovým syndrómom, demencia spojená s Lewyho telieskami, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, tardívna dyskinézia, Pickova choroba, dysregulácia príjmu potravy, ako je bulímia a anorexia nervóza, symptómy z odňatia spojenými s odvykaním’ fajčenia a adiktívnych drog, Gilles de la Tourettov syndróm, glaukóm, degenerácia makuly spojená s vekom, neurodegenerácia spojená s glaukómom alebo symptómy spojené s bolesťou, alebo ich kombinácie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I (kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca I) obsahujú opticky aktívne centrá na chinuklidínovom kruhu. Do rozsahu zlúčenín podlá vynálezu spadajú chinuklidíny s 3R konfiguráciou a tiež racemické zmesi, jednotlivé stereoizoméry a kompozice s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty. Ako neobmedzujúci príklad je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I s nasledujúcou stereošpecificitou:
Zlúčeniny všeobecného predstavuje skupinu vzorca vzorca I II) obsahujú (kde Azabicyklo opticky aktívne centrum alebo centrá v polohách C3 a C4 [2,2,1]azabicyklického kruhu. Do rozsahu vynálezu spadajú racemické zmesi s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty, jednotlivé stereoizoméry a kompozície s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú endo-4S, endo-4R, exo-4S, exo4R
H
endo-dS
endoAB. exo-AS exo-AR
Endo-izomérom je izomér, v ktorom je substituent, ktorý nie je vodíkom, v polohe C3 [2,2,1]azabicyklickej zlúčeniny orientovaný smerom k dlhšiemu z dvoch zostávajúcich mostíkov. Exo-izomérom je izomér, v ktorom je substituent, ktorý nie je vodíkom, v polohe C3 [2,2,1]azabicyklickej zlúčeniny orientovaný smerom ku kratšiemu z dvoch zostávajúcich mostíkov. Môžu sa teda vyskytovať štyri jednotlivé izoméry: exo-4(R), exo-4(S), endo-4(R), and endo-4(S).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I (kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca III) obsahujú opticky aktívne centrum alebo centrá v polohách Cl, C4 a C5 [2,2,1]azabicyklického kruhu.
Do rozsahu vynálezu spadajú racemické zmesi s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty, jednotlivé stereoizoméry a kompozície s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú (1R,4R,5S), (1R,4R,5R), (1S,4S,5R) , (1S,4S,5S) :
Η
R ,Ν.
ο
Η
exoASAS,5R endo-~íRAR,5R endo-ASAS,5S exoAR,4R}5S
Endo-izomérom je izomér, v ktorom je substituent, ktorý nie je vodíkom, v polohe C5 [2,2,1]azabicyklickej zlúčeniny orientovaný smerom k dlhšiemu z dvoch zostávajúcich mostíkov. Exo-izomérom je izomér, v ktorom je substituent, ktorý nie je vodíkom, v polohe C5 [2,2,1]azabicyklickej zlúčeniny orientovaný smerom ku kratšiemu z dvoch zostávajúcich mostíkov. Môžu sa teda vyskytovať štyri jednotlivé izoméry: exo-(ÍR,4R,5S), exo-(1S,4S,5R), endo-(1S,4S,5S) a endo(1R,4R,5R).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I (kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca IV) obsahujú opticky aktívne centrum alebo centrá v ' polohách Cl, C4 a C6 [2,2,1]azabicyklického kruhu. Do rozsahu vynálezu spadajú racemické zmesi s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty, jednotlivé stereoizoméry a kompozície s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú exo-(1S,4R,6S), exo-(ÍR,4S,6R), endo-(1S,4R,6R) a endo(1R,4S,6S):
endo-lR,4S,6S endo-lS,4R,ôR exo- 1R,4S,6R exo-lSAR,6S
Endo-izomérom je izomér, nie je vodíkom, v polohe C6 orientovaný smerom k dlhšiemu v ktorom je substituent, ktorý [2,2,1]azabicyklickéj zlúčeniny z dvoch zostávajúcich mostíkov.
Exo-izomérom je izomér, v ktorom je substituent, ktorý nie je vodíkom, v polohe C6 [2,2,1]azabicyklickéj zlúčeniny orientovaný smerom ku kratšiemu z dvoch zostávajúcich mostíkov. Môžu sa teda vyskytovať štyri jednotlivé izoméry: exo-(1S,4R,6S) , exo-(ÍR,4S,6R), endo-(1S,4R,6R) a endo(1R,4S,6S).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I (kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca V) obsahujú opticky aktívne centrum alebo centrá v polohách C3 a C5 [3,2,1]azabicyklíckého kruhu. Do rozsahu vynálezu spadajú racemické zmesi s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty, jednotlivé stereoizoméry a kompozície s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré- sú endo-3S,5R, endo-3R,5S, exo3R,5R a exo-3S,5S:
ero-3J?, 5R exo-3S, 5S
Zlúčeniny všeobecného vzorca I (kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca VI) obsahujú opticky aktívne centrá na [3,2,2] azabicyklickom kruhu, pričom jedno centrum je v polohe C3, keď R2 chýba. Do rozsahu vynálezu spadajú racemické zmesi s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty, jednotlivé stereoizoméry a kompozície s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú 3(S) a 3(R):
Zlúčeniny podľa vynálezu s konkrétnou stereochémiou môžu mať rozdielnu úroveň aktivity a pri daných konkrétnych významoch substituentov sa môže väčšia prednosť dávať jednému izoméru oproti izomérom iným. Aj keď je žiadúce dosiahnuť čo najvyššiu stereochemickú čistotu, absolútna čistota nie je nutná. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú racemické zmesi a kompozície s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty, keď je zvyšok Azabicyklo substituovaný len amidom/tioamidom alebo je okrem amidu/tioamidu substituovaný ďalšími substituentmi, napríklad R2 = alkyl. Pokiaľ sú v texte zmienené racemické zmesi a kompozície, jedná sa o racemické zmesi a kompozície s rôznymi stupňami stereochemickej čistoty. Prednostne sa uskutočňuje stereoselektívna syntéza a/alebo sa reakčný produkt podrobí vhodným purifikačným stupňom tak, aby sa získali v podstate enantiomérne čisté látky. Vhodné spôsoby stereoselektívnej syntézy, ktorými je možné získať enantiomérne čisté látky, sú v tomto odbore dobre známe. Tiež sú dobre známe spôsoby čistenia racemických zmesí, ktorými je možné získať opticky čisté frakcie.
Stereoselektívnou syntézou a/alebo podrobením reakčného produktu vhodným purifikačným stupňom sa získajú v podstate enantiomérne čisté látky. Vhodné spôsoby stereoselektívnej syntézy, ktorými je možné získať enantiomérne čisté látky sú v tomto odbore dobre známe a známe sú aj spôsoby čistenia racemických zmesí za vzniku enantiomérne čistých frakcií.
Ďalšie uskutočnenie zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňa ktorúkoľvek alebo ktorékoľvek z nasledujúcich konfigurácií zlúčenín
(!)
(ϋ) alebo ich kombináciu, pričom (i) zlúčenina je racemickou zmesou alebo (íí) zlúčenina v polohe C-3 vykazuje R stereochémiu, ako je diskutovaná v tomto texte, a v polohe C-6 je stereochémia nešpecifikovaná,
Ďalšie uskutočnenie zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňa ktorúkoľvek alebo ktorékoľvek z nasledujúcich konfigurácií zlúčenín
alebo ich kombináciu, kde (i) k2 predstavuje číslo 0 (R2 chýba);
(ii) R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu;
(iii) R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu; alebo (iv) 2,2,1 zvyšok má exo-4(S) stsreochémiu, ako je diskutovaná v tomto texte.
Ďalšie uskutočnenie zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňa ktorúkoľvek alebo ktorékoľvek z nasledujúcich konfigurácií zlúčenín
alebo ich kombináciu, kde (i) R2-3 predstavuje vodík;
(ii) R2-3 predstavuje F, Cl, Br, I, alkylskupinu, halogénovanú alylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu; alebo (iii) R2-3 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu.
Ďalšie uskutočnenie zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňa ktorúkoľvek alebo ktorékoľvek z nasledujúcich konfigurácií zlúčenín
alebo ich kombináciu, kde (i) R2_3 predstavuj e vodík,(ii) R2_3 predstavuje F, Cl, Br, I, alkylskupinu, halogénovanú alylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu; alebo (iii) R2-3 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu.
Ďalšie uskutočnenie zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňa ktorúkoľvek alebo ktorékoľvek z nasledujúcich konfigurácií zlúčenín
alebo ich kombináciu, kde (i) k5 predstavuje číslo 0 (R2 chýba) ;
(ii) R2 chýba a kde Azabicyklo má stereochémiu 3R,5R;
(iii) k5 predstavuje číslo 2, kde R2-a predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu, a kde R2-b predstavuje F, Cl, Br, I, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu;
8' (iv) k5 predstavuje číslo 1, kde R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu,· alebo (v) k5 predstavuje číslo 1, kde R2 predstavuje F, Cl, Br, I, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu.
Ďalšie uskutočnenie zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňa ktorúkolvek alebo ktorékoľvek z nasledujúcich konfigurácií zlúčenín
alebo ich kombináciu, kde (i) k6 predstavuje číslo 0 (R2 chýba);
(ii) ks predstavuje číslo 2, kde každý R2-a predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu, a kde každý R2-b predstavuje F, Cl, Br, I, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu;
(iii) k6 predstavuje číslo 1, kde R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu; alebo (iv) k6 predstavuje číslo 1, kde R2 predstavuje F, Cl, Br, i, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu alebo arylskupinu.
Ďalšie aspekty a uskutočnenia vynálezu budú pre odborníka v tomto odbore jasnejšie na základe ďalej uvedeného podrobnejšieho opisu a príkladu uskutočnenia a patentových nárokov. Akonáhle je vynález možné rôzne modifikovať, sú ďalej opísané jeho konkrétne uskutočnenia, ktoré je ale treba chápať ako uskutočnenia ilustratívne, na ktoré sa rozsah vynálezu neobmedzuj e.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
S prekvapením sme zistili, že zlúčeniny všeobecného vzorca I
Azabícyklo
W (I)
predstavuj e skupinu vzorca a, b alebo c
pričom väzba medzi skupinou -C(=X)- a skupinou W môže byť pripojená na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je k dispozícii v rámci skupiny W, za podmienok uvedených v definícii R3, R6 a Ris;
X predstavuje 0 alebo S;
Ro predstavuje H, nižšiu alkylskupinu, substituovanú nižšiu alkylskupinu alebo halogénovanú nižšiu alkylskupinu;
nižšia alkylskupina predstavuje priamy alebo rozvetvený zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka;
halogénovaná nižšia alkylskupina predstavuje nižšiu alkylskupinu, ktorá obsahuje 1 až (2n+l) substituentov zvolených z F, Cl, Br a I, kde n predstavuje maximálny počet atómov uhlíka vo zvyšku;
substituovaná nižšia alkylskupina predstavuje nižšiu alkylskupinu, ktorá obsahuje 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z F, Cl, Br a I, a ďalej obsahuje 1 substituent zvolený zo súboru pozostávajúceho z -CN, -N02, -ORlo, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10,
-C(O)N(R10) 2, -NR10C(O)N(R10) 2, -NR10C (O) R10, -S(O)R10,
-S(0)2Rio, -OS(0)2Rio, -S(O)2NR10R10, NR10S (C) 2R1o, fenylskúpiny a fenylskupiny, ktorá obsahuje 1 substituent zvolený z Ri8 a ďalej obsahuje 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z F, Cl, Br a I;
Rx pri každom svojom výskyte predstavuje H, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú fenylskupinu alebo substituovanú naftylskupinu;
alkylskupina predstavuje priamy alebo rozvetvený zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka;
halogénovanú alkylskupina predstavuje alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje 1 až (2n+l) substituentov zvolených z F, Cl, Br a I, kde n predstavuje maximálny počet atómov uhlíka vo zvyšku;
cykloalkylskupina predstavuje cyklický alkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka;
substituovaná fenylskupina predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br a I, alebo substituovaná 1 substituentom zvoleným z R12 a 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br a I;
substituovaná naftylskupina predstavuje zvyšok odvodený od naftalénu, ktorý je substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br a I, alebo substituovaný 1 substituentom zvoleným z R12 a 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br a I, pričom substitúcia môže byť nezávisle len na jednom kruhu alebo na obidvoch kruhoch naftalénového zvyšku,92 alkylskupinu
R2 pri každom svojom výskyte predstavuje halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, arylskupinu, F, Cl, Br, I, alebo R2 chýba, pričom k2, ks alebo ks predstavuje číslo 0;
R2-3 predstavuje H, alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, F, Cl, Br alebo I;
substituovaná alkylskupina predstavuje alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z F, Cl, Br a I, a ďalej obsahuje 1 substituent zvolený zo súboru pozostávajúceho z R7, Rg, -CN, -NO2, -ORioz -SRio, -NRiqRjo, -C(O)R10/ -C(O)ORi0, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NRi0C(O)N(R10)2, -NR10C (O) R10,
-S (O) Rio, -S(O)2R10, -OS(0)2Rio, -S (0) 2NR10Ri0, -NRi0S (O) 2R10, fenylskupiny a fenylskupiny, ktorá obsahuje 1 substituent zvolený z Ŕ18 a ďalej obsahuje 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z F, Cl, Br a I;
k2 predstavuje číslo 0 alebo 1;
k5 a k6 predstavuje nezávisle číslo 0, 1 alebo 2;
A---A'---A predstavuje skupinu vzorca N (R4)-C (R3) =C (R3) ,
N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3) -N (R4) , C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(Ris)2-C(R3)=N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4) , O-C(R3) =C(R3) , O-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-O-C(R3)2,
C(R3) =C(R3)-o, C(R3)2-C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3) ,
S-C (R3) 2-C (R3) 2, C(R3)2-S-C(R3) 2, C (R3) =C (R3)-S alebo C (R3) 2-C (R3) 2-S ;
R3 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle väzbu k základnej štruktúre molekuly, za prepokladu, že len jeden z R3 a žiadny z R6 alebo Ri5 je tiež touto väzbou, H, alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, alkenylskupinu, substituovanú alkenylskupinu, halogénovanú alkenylskupinu, alkynylskupinu, substituovanú alkynylskupinu, halogénovanú alkynylskupinu, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -0R19, -C (0) N (Rio) 2, -N(R10)2, -SR19, -S(O)2R19, -C(0)Ri9, -CO2R19, arylskupinu,
R7 alebo R9;
arylskupina predstavuje fenylskupinu, substituovanú fenylskupinu, naftylskupinu alebo substituovanú naftylskupinu;
alkenylskupina predstavuje zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 6 atómami uhlíka a aspoň jednou dvojnou väzbou uhlík-uhlík ,halogénovaná alkenylskupína predstavuje nenasýtený alkenylový zvyšok s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje 1 až (2n1) substituentov nezávisle zvolených z F, Cl, Br a I, kde n predstavuje maximálny počet uhlíkových atómov v tomto zvyšku;
substituovaná alkenylskupína predstavuje nenasýtený alkenylový zvyšok s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z -F a -Cl, a ďalej 1 substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z R7, Rg, -CN, -N02, -OR10/ “SR10, -NR10R10, -C(0)Rio,
-C(O)OR10, -C(S)R10, -C (O) N (Rio) 2, -NR10C (0) N (Ri0) 2,
-NR10C(O)Ri0, -S(O)Ri0, -S(O)2R10, -OS(O)2Ri0, - S (0) 2NR10Rio ,
-NR10S (O) 2Rio/ fenylskupiny a fenylskupiny, ktorá obsahuje 1 substituent zvolený z Ri8 a ďalej obsahuje 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z F, Cl, Br a I;
alkynylskupina predstavuje zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a aspoň jednu trojnú väzbu uhlík-uhlík;
halogénovaná alkynylskúpina predstavuje nenasýtený alkynylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje 1 až (2n3) substituentov nezávisle zvolených z F, Cl, Br a I, kde n predstavuje maximálny počet uhlíkových atómov v tomto zvyšku;
substituovaná alkynylskúpina predstavuje nenasýtený alkynylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z -F a Cl, a ďalej 1 substituent zvolený zo súboru pozostávajúceho z R7, R9,
-CN, -N02, -OR10, -SR10, -NRioR10, -C(O)R10, -C(O)OR10,
-C(S)R10, -C (0) N (R10) 2, -NR10C(O)N(R10)2, -NR10C(O)R10,
-s (O) Rio, -S(O)2R10, -OS(O)2Ri0, -S (0) 2NR10Ri0, -NR10S (0) 2R1o , fenylskupiny a fenylskupiny, ktorá obsahuje 1 substituent zvolený z Ri8 a ďalej obsahuje 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z F, Cl, Br a I;
halogénovaná cykloalkylskupina predstavuje cyklický zvyšok, ktorý obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka a 1 až 4 substituenty nezávisle zvolené z F a Cl;
substituovaná cykloalkylskupina predstavuje cyklický zvyšok, ktorý obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka a 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z -F a Cl, a ďalej 1 substituent zvolený zo súboru pozostávajúceho z R7, Rg, -CN, -N02, -ORio, -SR10, -NRloRio, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10,
-C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10) 2, -NR10C(O)R10, -S(O)R10,
-S(0)2Rio, -OS(O)2R10, -S(0)2NRíoRio, -NR10S (0) 2R10/ fenylskupiny a fenylskupiny, ktorá obsahuje 1 substituent zvolený z R nezávisle zvolené z F, Cl, Br a I;
heterocykloalkylskupina predstavuje cyklický zvyšok obsahujúci 4 až 7 atómov, pričom 1 až 2 atómy v kruhu predstavujú -S-, -N(Ri7)- alebo -0-;
halogénovaná heterocykloalkylskupina predstavuje cyklický zvyšok obsahujúci 4 až 7 atómov, pričom 1 až 2 atómy v kruhu predstavujú -S-, -N(Ri7)- alebo -0-, ktorý je substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z
F a Cl;
substituovaná heterocykloalkylskupina predstavuje cyklický zvyšok obsahujúci 4 až 7 atómov, pričom 1 až 2 atómy v kruhu predstavujú -S-, -N(R17)- alebo -0-, ktorý je substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z -F a Cl, a ďalej 1 substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z R7, R9, -CN, -N02, -ORi0, -SRi0, -NR10R10, -C(O)R10, -C(0)ORio, -C(S)R10, -C (0) N (R10) 2,
-NR10C(O)N(R10)2, -NRi0C(O)R10, -S (O) Rio, -S(O)2R10,
-OS(0)2Rio, -S (0) 2NRloRio, -NR1oS (0) 2R10í fenylskupiny a fenylskupiny, ktorá obsahuje 1 substituent zvolený z R18 a ďalej obsahuje 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z F, Cl, Br a I;
J, L, M a Q predstavujú N alebo skupinu C (R6) , pričom len jeden z J, L, M a Q predstavuje N, a ostatné predstavujú skupinu C(R6), pričom keď je základná štruktúra molekuly pripojená k pyridinvlovému zvyšku v polohe M, Q predstavuje skupinu C(H) a pričom ďalej existuje len jedno spojenie so základnou štruktúrou molekuly,· a ďalej obsahuje 0 až 3 substituenty molekula
G a Y predstavujú skupinu C(RS), pričom keď js pripojená k fenvlovému zvyšku v polohe Y, potom G predstavuje skupinu CH;
R4 predstavuje vodík, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, substituovanú heterocykloalkylskupinu, R7 alebo R9;
R5 predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle H, nižšiu alkylskupinu alebo nižšiu alkenylskupinu;
nižšia alkenylskupina predstavuje zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a aspoň jednu dvojnú väzbu uhlík-uhlík,Rg predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -0R5, -SR5 alebo -N(R5)2, alebo väzbu k základnej štruktúre molekuly, pričom len jeden R6 a žiadny z R3 alebo R15 predstavuje takú väzbu;
V je zvolený zo súboru pozostávajúceho z O, S a N(R4);
R7 predstavuje päťčlenné heteroaromatické monocyklické zvyšky obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z =N-, -N(R17)-Z -O- a
-S-, pričom tieto zvyšky obsahujú 0 až 1 substituentzvolený z R18 a ďalej 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, alebo R7 predstavuje 9členný anelovaný kruhový zvyšok, ktorý obsahuje Sčlenný zvyšok anelovaný k Sčlennému zvyšku je zvyšok vzorca ako
kde Gi predstavuje 0, S alebo NRX7,
kde G predstavuje C (Ri6) alebo N; a každý z C2 a G3 je nezávisle zvolený z C(Rie)2, C(Ri6), 0, S, N a N(Ri8), pričom G2 a G3 nepredstavujú súčasne 0, súčasne S alebo súčasne O a S, alebo
kde G predstavuje C(Rig) alebo N; a každý z G2 a G3 je nezávisle zvolený z C(R1S)2, C(Ri6), O, S, N a N(Ri7), pričom každý 9členný anelovaný kruhový zvyšok obsahuj e 0 až 1 substituent zvolený zo súboru pozostávajúceho z R18 a ďalej 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, pričom zvyšok R7 je viazaný k iným substituentom, ako sú definované vo všeobecnom vzorci I, v. ktorejkoľvek z polôh na obidvoch kruhoch, ako to valencia umožňuje;
Rg nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje vodík, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, netere-cykloalkylskupinu, halegénovanú heterocykloalkyl-skupinu, substituovanú heterocykloalkylskupinu, R7, R9, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu;
R9 predstavuje 6členné heteroaromatické monocyklické zvyšky obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy zvolené z =N-, a 0 až 1 substituent zvolený z R18 a 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, alebo R9 predstavuje lOčlenné heteroaromatické bicyklické zvyšky, ktoré v jednom kruhu alebo v obidvoch kruhoch obsahujú 1 až 3 heteroatómy zvolené z- =N-, ktorých neobmedzujúcim príkladom je chinolylskupina a izochinolylskupina, pričom každý lOčlenný anelovaný kruhový zvyšok obsahuje 0 až 1 substituent zvolený z R18 a 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, a obsahuje väzbu, ktorá je priamo alebo nepriamo pripojená k základnej štruktúre molekuly v mieste, kde to valencia umožňuje;
Rio predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, alkylskupinu substituovanú 1 substituentom zvoleným z R13, cykloalkylskupinu substituovanú 1 substituentom zvoleným z R13, heterocykloalkylskupinu substituovanú 1 substituentom zvoleným z R13, halogénovanú alkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu;
Rn predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkyl99 skupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu alebo alkylskupinu, ha1og á novanú halogénovanú heterocykloalkylskupinu,R12 predstavuje skupinu cykloalkyls kup i nu,
-N02, -CN, alkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, alkylskupinu, halogénovanú halogénovanú alkylskupinu, substituovanú halogénovanú cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, substituovanú substituovanú cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, skupinu -ORn, -SRu, -NRnRn, -C(O)Rn, -C(O)NRnRn, -NR1XC (0) RK, -S (0) 2NR13.Ru alebo -NRnSÍOhRn;
Rx3 predstavuje skupinu vzorca -CN, -CF3, -N02, -ORn, -SRu,
-NRhRh, -C(0)Rn, -C (0) NRnRu, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRn alebo -NRnS (O) 2Rnž
R14 predstavuje pri každom svojom výskyte H, alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, alkenylskupinu, substituovanú alkenylskupinu, halogénovanú alkenylskupinu, alkynylskupinu, substituovanú alkynylskupinu, halogénovanú alkynylskupinu, F, Br, Cl, I, -CN, -N02, -0R19/ -C(O)N(R10)2, -N(R1o)2, -SR19,
-S(O)2R19, -C(0)R19, -CO2Ri9, arylskupinu, R7 alebo R9;
Ri5 predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, alkenylskupinu, substituovanú alkenylskupinu, halogénovanú alkenylskupinu, alkynylskupinu, substituovanú alkynylskupinu, halogénovanú alkynylskupinu, F, Br, Cl, I, -CN, -N02, -0R19,
-C (O) N(Rio) 2, -N (Rio) 2, -SR13, -CO2Ri9, arylskupinu, R7
100 alebo Rg alebo väzbu k základnej molekulárnej štruktúre, pričom túto väzbu tiež predstavuje len jeden R15 a žiadny z Rs alebo R3;
R1S predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, substituovanú heterocykloalkylskupinu, F, Cl, Br, I, skupinu -N02, -CN, -GRu, -SRn, -NRiiRn, -C(O)Rn, -C (O)NRuRn, -NRnC (0) Rn, -S (O) 2NRnRn, -NRuS(O) 2Rh alebo väzbu, ktorá je priamo alebo nepriamo naviazaná k základnej štruktúre molekuly, pričom v 9člennom anelovanom kruhovom zvyšku je prítomná len jedna taká väzba k základnej štruktúre molekuly, pričom ďalej anelov.aný kruhový zvyšok obsahuje 0 až 1 substituent zvolený zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny, cykloalkylskupiny, heterocykloalkylskupiny, halogénovanej alkylskupiny, halogénovanej cykloalkylskupiny, halogénovanej heterocykloalkylskupiny, substituovanej alkylskupiny, substituovanej cykloalkylskupiny, substituovanej heterocykloalkylskupiny, -ORX1, -SRn, -NRnRn, -C(O)RU, -N02, -C(0)NRxiRn, -CN, -NRX1C (0) Ru, -S (0) 2NRURU a -NRnS (0) 2Rn, a pričom ďalej anelovaný kruhový zvyšok obsahuje 0 až 3 substituenty zvolené z F, Cl, Br a I;
R17 predstavuje vodík, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, ŕenylskupinu, skupinu -SO2R8 alebo fenyl-skupinu, ktorá obsahuje 1 substituent
101 zvolený z R13 a ďalej obsahuje 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z F, Cl, Br a I;
R18 predstavuje alkylskupinu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, skupinu -ORu, -SRu, -NRuRu, -C(O)Ru, -C(O)NRuRii, -CN, -NRuC(O)Ru, -S (O) 2NRuRn,
-NRuS(O)2Ru, -N02, alkylskupinu substituovanú 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými - z F, Cl, Br, I a R13, cykloalkylskupinu substituovanú 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br, I a R13, alebo heterocykloalkylskupinu substituovanú 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br, I a R13;
a
R19 predstavuje H, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú fenylskupinu alebo substituovanú naftylskupinu;
a ich farmaceutické kompozície, farmaceutický vhodné soli, racemické zmesi a čisté enantioméry sú užitočné pri liečení ktoréhokoľvek jedného alebo viac ako jedného z nasledujúcich stavov alebo ich kombinácie: symptómov Alzheimerovej choroby, ako je kognitívny deficit a hypoprosexia, neurodegenerácie spojené s chorobami, ako je Alzheimerova choroba, presenilná demencia (mierna kognitívna porucha) , senilná demencia, schizofrénie, psychózy, hypoprosexie, hyperaktívne poruchy s hypoprosexiou, porúch nálady a efektívnych porúch, amyotrofickej laterálnej sklerózy, hraničnej poruchy, traumatického poškodenia mozgu, behavioráIných a kognitívnych problémov spojených s nádormi mozgu, demencie spojenej s AIDS,
102 demencie spojenej s Downovým syndrómom, demencie s Lewvho telieskami, Huntingtonovej choroby, depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy, degenerácie makuly spojenej s vekom, Parkinsonovej choroby, tardívnej dyskinézie, Pickovej choroby, posttraumatickej stresovej poruchy, dysregulácie príjmu potravy, ako je bulímia a anorexia nervóza, symptómov z odňatia spojenými s odvykaním fajčenia a adiktívnych drog, Gilles de la Tourettovho syndrómu, glaukómu, neurodegenerácie spojenej s glaukómom alebo symptómov spojených s bolesťou.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsoby liečenia cicavca, ktorý trpí schiozofréniou alebo psychózou, ktorých podstata spočíva v tom, že sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca I spolu s antipsychotickými liečivami. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a antipsychotické liečivá je možné podávať súčasne alebo v nezávislých intervaloch. V prípade súčasného podávania môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I a antipsychotické liečivá začlenené do jedinej farmaceutickej kompozície. Alternatívne je možné súčasne podávať dve oddelené kompozície, pričom jedna obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca I a druhá antipsychotické liečivá.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny podlá vynálezu, farmaceutické kmpozície, ktoré obsahujú aktívne zlúčeniny a spôsoby liečenia uvedených chorôb.
Môžu byť používané skratky, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe (napríklad skratky Ph pre fenyl, Me pre metyl, Et pre etyl, h pre hodiny, min pre minúty a tm. pre teplotu miestnosti).
Všetky teploty sú uvádzané v stupňoch Celsia.
103
Pod pojmom teplota miestnosti sa rozumie teplota v rozmedzí od 15 do 25°C.
Skratkou AChR sa označuje receptor acetylcholínu alebo acetylcholínový receptor.
Presenilná demencia je tiež známa ako mierna kognitívna porucha.
Skratkou nAChR sa označuje acetylcholínový receptor nikotínového typu alebo acetylcholínový nikotínový receptor.
Skratkou 5HT3R sa označuje receptor serotonínu typu 3.
Skratkou α-btx sa označuje α-bungarotoxín.
Pod označením FLIPR sa rozumie zariadenie dodávané firmou Molecular Devices, Inc., ktoré je skonštruované na presné meranie bunkovej fluorescencie pri vysoko výkonnom stanovení na celých bunkách (Schroeder et. al. , J. Biomolecular Screeníng, 1(2), str. 75 až 80, 1996).
Skratka TLC označuje chromatografiu na tenkej vrstve.
Skratka HPLC označuje vysokotlakovú kvapalinovú chromatograf iu .
MeOH znamená metanol.
EtOH znamená etanol.
IPA znamená izopropylalkohol.
104
DHF znamená tetrahydrofurán.
DMSO znamená dimetylsulfoxid.
DMF znamená dimetylformamid.
EtOAc znamená etylacetát.
Na2SO4 znamená síran sodný.
K2CO3 znamená uhličitan draselný.
MgSO4 znamená síran horečnatý.
Pokial sa zlúčeniny Na2SO4, K2CO3 alebo MgSO4 používajú ako sušiace činidlá, sú bezvodné.
TMS znamená tetrametylsilán.
TEA znamená trietylamín.
DIEA znamená diizopropyletylamín.
MLA znamená metyllykakonitín.
Éter znamená dietyléter.
HATU znamená 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát.
DBU znamená 1,8-diazabicyklo [5,4,0]undec-7-én.
DPPA znamená difenylfosforylazid.
105
Pod pojmom 50% NaCl/NaHCO3 (1:1) sa. rozumie roztok, ktorý sa pripraví tak, že sa pripraví zmes nasýtený roztok NaCl/NaHCO3 v pomere 1:1 a pridá sa do rovnakého objemu vody.
CH3SO2C1 znamená metánsulfonylchlorid.
Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo j ód.
Ako neobmedzujúce príklady heteroarylových zvyškov, ktoré spadajú do definície R7 a R9, je možné uviesť tienyl-, benzotienyl-, pyridyl-, tiazolyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzotiazolyl-, izotiazolyl-, benzizotiazolyl-, benzizoxazolyl-, benzimidazolyl-, indolyl-, benzoxazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, izoxazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, izochinolinyl-, cinnolinyl-, indazolyl-, indolizinyl-, ftalazinyl-, pydridazinyl-, triazinyl-, izoindolyl-, purinyl-, oxadiazolyl-, furazanyl-, benzofurazanyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftridinyl-, furopyridinyl-, pyrrolopyridinyl- alebo tienopyridinylskupinu a podobne. Do ich rozsahu vynálezu spadajú všetky izomérne formy. Napríklad do rozsahu benzofurylskupiny spadá 1-benzofuran-2-yl-, l-benzofuran-3-yl-, l-benzofuran-4-yl-, 1-benzofuran-5-yl-, l-benzofuran-6-yl-, l-benzofuran-7-yl-, 2-benzofuran-l-yl-, 2-benzofuran-2-yl-, 2-benzofuran-3-yl-, 2-benzofuran-4-yl alebo 2-benzofuran-5-ylskupina. Skupiny uvedené ako neobmedzujúce príklady R7 a R9 môžu byť substituované spôsobom, aký umožňuje definícia R7 a R8 a valencia. Na základe porovnania týchto príkladov a definície R7 a Ra j s odborník v tomto odbore schopný určiť možnosť takejto substitúcie.
106
Ako neobmedzujúce príklady heterocykloalkylskupín je možné uviesť tetrahydrofuráno-, tetrahydropyrano-, morfolíno-, pyrrolidíno-, piperidíno-, piperazíno-, azetidíno-, azetidinóno-, oxindolo-, dihydroimidazolo-, pyrrolidíno- alebo izoxazolinylskupinu.
Počty atómov uhlíka v rôznych uhľovodíkových zvyškoch sú uvedené ako prefix, ktorý udáva minimálny a maximálny počet atómov uhlíka v tomto zvyšku, to je prefix Ci-j udáva, že zvyšok obsahuje i až j (vrátane) atómov uhlíka, kde i a j sú celé čísla. Napríklad Cx-6 alkyl predstavuje alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ústrednou štruktúrou molekuly je Azabicyklo-N (Rx) -C(=X)-:
zvyšok vzorca väzba k ústrednej štruktúre molekuly wN i
Ri ústredná štruktúra molekuly
Niektoré z opísaných amínov môžu na zaistenie funkcionalizácie požadovaného dusíka vyžadovať použitie chrániacich skupín aminoskupiny. Odborník v tomto odbore je schopný určiť, kedy v rámci syntetickej schémy použiť takú chrániacu skupinu. Ako neobmedzujúce príklady chrániacich skupín aminoskupiny je možné uviesť benzyloxykarbonylskupinu (CBz), terc-butoxykarbonylskupinu (BOC) a. podobne. Odborníkom v tomto odbore sú
107 príklady ďalších chrániacich skupín amínoskupiny známe a je možné ich nájsť v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene a Peter Wuts.
Pod pojmom cicavec sa rozumie človek a iní cicavci.
Pod pojmom sblný roztok sa rozumie nasýtený vodný roztok chloridu sodného.
Skratkou ekv. sa rozumejú molárne ekvivalenty.
Skratka IR označuje infračervenú spektroskopiu.
Skratka Lv označuje odstupujúce skupiny v molekule, ako Cl, OH alebo zmesný anhydrid.
Parr je označenie spoločnosti, ktorá predáva nádoby určené na uskutočňovanie reakcií za tlaku.
Skratka NMR označuje spektrá nukleárnej (protónovej) magnetickej rezonancie. Chemické posuny sú uvádzané v dieloch na milión dielov (δ) smerom dole od TMS.
Skratka MS označuje hmotnostnú spektrometriu vyjadrenú ako pomer m/e alebo hmotnosť/náboj. HRMS znamená hmotnostnú spektrometriu s vysokým rozlíšením vyjadrenú ako pomer m/e alebo hmotnosť/náboj. M+H+ znamená kladný rodičovský ión plus atóm vodíka. M-H' znamená záporný rodičovský ión mínus atóm vodíka. M+Na+ znamená kladný rodičovský ión plus atóm sodíka. M+K+ znamená kladný rodičovský ión plus atóm draslíka. EI znamená ionizáciu nárazom elektrónu. ESI znamená ionizáciu elektrosprejom. Cl znamená chemickú
108 ionizáciu. FAB znamená ionizáciu bombardovaním rýchlymi atómami.
železité, podobne.
etanolamín, glukamín,
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vo forme farmaceutický vhodných solí. Pod pojmom farmaceutický vhodná sol sa rozumie sol pripravená za použitia farmaceutický vhodnej netoxickej bázy, ako anorganickej bázy alebo organickej bázy, a soli pripravené za použitia anorganických a organických kyselín. Ako soli s anorganickými bázami je možné uviesť soli hliníka, soli amónne, soli, soli vápenaté, železnaté, litné, horečnaté, draselné, sodné, zinočnaté a Ako soli s farmaceutický vhodnými netoxickými organickými bázami je možné uviesť primárne, sekundárne a terciárne amínové soli, soli substituovaných amínových zlúčenín, vrátane prirodzených substituovaných amínových zlúčenín, soli cyklických amínových zlúčenín, ako sú arginín, betain, kofeín, cholín, N,N-dibenzyletyléndiamín, dietylamín, 2-dietylamínoetanol, 2-dimetylamínoetanol, etyléndiamín, N-etylmorfolín, N-etylpiperidín, glukózamín, histidín, hydrabamín, izopropylamín, lysín, metylglukamín, morfolín, piperazín, piperidín, polyamínové živica, prokaín, puríny, teobromín, trietylamín, trimetylamín, tripropylamín a podobne. Ako soli s anorganickými kyselinami je možné uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou fosforitou a podobne. Ako soli s farmaceutický vhodnými netoxickými organickými kyselinami je možné uviesť soli Ch-g alkylkarboxylových kyselín, dikarboxylových kyselín a trikarboxylových kyselín, ako je kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina propiónová, kyselina vínna, kyselina maleinová a kyselina adipová, alkylsulfonové kyseliny, ako je p-toluénsulfonová kyselina a podobne.
109
Pod pojmom účinné množstvo zlúčeniny sa v tomto texte rozumie množstvo zlúčeniny, ktoré je netoxické, ale je dostatočné na dosiahnutie požadovaného účinku. Ako je tiež uvedené ďalej, presné potrebné množstvo pri jednotlivých subjektoch kolísa v závislosti na druhu, veku a celkovom stave daného subjektu, závažnosti liečenej choroby, konkrétne použitej zlúčenine, spôsobe podávania a podobne. Účinné množstvo teda nie je možné vyjadriť pomocou presných čísiel, odborník v tomto odbore ale takéto množstvo bude schopný stanoviť v rámci rutinných skúšok.
Podávané množstvo terapeuticky ·- účinnej zlúčeniny a dávkovací režim pri liečení chorobných stavov za použitia zlúčenín a/alebo kompozícií podľa tohto vynálezu závisí na rôznych faktoroch, ako je vek, hmotnosť, pohlavie a zdravotný stav subjektu, závažnosť liečenej choroby, spôsob a frekvencia podávania, konkrétna podávaná zlúčenina, a vo veľkej miere teda kolísa. Kompozície okrem terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú dobre známe nosiče a excipienty. Farmaceutické kompozície môžu obsahovať účinnú prísadu v množstve od asi 0,001 do 100 mg/kg/deň v prípade dospelých, prednostne od asi 0,1 do 50 mg/kg/deň v prípade dospelých. U dospelých pacientov môže byť vhodná celková denná dávka od asi 1 do 1000 mg účinnej prísady. Túto dennú dávku je možné podávať vo forme až štyroch čiastkových dávok za deň.
Okrem zlúčenín všeobecného vzorca I terapeutické kompozície tiež môžu obsahovať jeden alebo viacej netoxických, farmaceutický vhodných nosičov alebo excipientov. Pod pojmom nosič alebo excipient sa v tomto texte rozumie akákoľvek látka, ktorá sama o sebe nie je liečivou látkou, ktorá sa používa ako nosič a/alebo riedidlo a/alebo adjuvans alebo
110 vehikulum, slúžiaca na dodávku terapeutického činidla subjektu alebo ktorá sa pridáva za účelom zlepšenia vlastností farmaceutickej kompozície z hladiska manipulácie alebo skladovania, alebo ktorá zjednodušuje prípravu dávkovacích jednotiek, pri ktorej je kompozícia rozčlenená na diskrétne telieska, ako sú tobolky alebo tablety vhodné na perorálne podávanie. Ako ilustratívne a neobmedzujúce príklady excipientov je možné uviesť riedidlá, rozvoľňovadlá, spojivá, zmáčadlá, polyméry, lubrikanty, klzné činidlá, látky maskujúce alebo potlačujúce neprijateľnú chuť alebo zápach, aromatizačné látky, farbiace látky, vonné látky a látky zlepšujúce vzhľad kompozície. Ako prijateľné excipienty je možné uviesť laktózu, sacharózu, škrobový prášok, estery celulózy s alkánovými kyselinami, alkylestery celulózy, mastenec, kyselinu stearovú, stearan horečnatý, oxid horečnatý, sodné a vápenaté soli kyseliny fosforečnej a sírovej, želatínu, klovatinu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidón a/alebo polyvinylalkohol. Kompozície určené na obvyklé podávanie majú formu tabliet alebo toboliek, ktoré môžu obsahovať formulácie s riadeným uvoľňovaním, ktoré je možné dosiahnuť za použitia disperzie účinnej zlúčeniny v hydroxypropylmetylcelulóze alebo inými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Farmaceutické kompozície na perorálne podávanie môžu mať napríklad formu tablety, tobolky, suspenzie alebo kvapaliny. V prípade potreby kompozícia tiež môže obsahovať iné účinné prísady.
Okrem perorálneho podávania je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá je danému spôsobu prispôsobená, a v dávke, ktorá je účinná z hľadiska zamýšľaného liečenia. Kompozície je možné napríklad podávať parenterálne, napríklad intravaskulárne, intraperitoneálne,
111 subkutánne alebo intramuskulárne. V prípade· parenterálneho podávania je možné ako vhodný nosič použiť solný roztok, roztok dextrózy alebo vody. Parenterálne formulácie môžu mať formu vodného alebo nevodného izotonického sterilného injekčného roztoku alebo suspenzie. Tieto roztoky a suspenzie -je možné pripravovať zo sterilných práškov alebo granulí obsahujúcich jeden alebo viacej z nosičov alebo riedidiel menovaných vyššie v súvislosti s perorálnymí formuláciami. Zlúčeniny môžu byť rozpustené vo vode, polyetylénglykole, propylénglykole, etanole, kukuričnom oleji, bavlníkovom oleji, podzemnícov.om oleji, sezamovom oleji, benzylalkohole, chloride sodnom a/alebo rôznych pufroch. Odborníkom v odbore farmácie je dobre známy rad ďalších adjuvantov a spôsobov podávania.
Receptor serotonínu typu 3 (5HT3R) je člen nadrodiny metabotropných kanálov, do ktorej patrí svalový a neuronálny nAChR, receptor glycínu a receptor gamma-amínomaslovej kyseliny typu A. Podobne ako ostatní členovia tejto nadrodiny receptorov 5HT3R vykazuje veľký stupeň sekvenčnej homológie s a7 nAChR, ale funkčne sa tieto dva metabotropné iónové kanály veľmi líšia. Napríklad «7 nAChR je rýchlo inaktivovaný, je vysoko priestupný pre vápnik a je aktivovaný acetylcholínom a nikotínom. Oproti je tomu 5HT3R inaktivovaný pomaly, je relatívne nepriestupný pre vápnik a je aktivovaný serotonínom. Tieto experimenty svedčia o tom, že proteíny «7 nAChR a 5HT3R vykazujú určitý stupeň homológie, ale funkčne sa veľmi líšia. Farmakológia týchto kanálov je teda veľmi odlišná. Napríklad Ondansetrón, vysoko selektívny antagonista 5HT3R, vykazuje malú aktivitu na a7 nAChR, a naopak, napríklad GTS-21, vysoko selektívny agonista a7 nAChR, vykazuje malú aktivitu na 5HT3R.
a7 nAChR je metabotropne riadený Ca++ kanál, ktorý tvorí homopentamér a 7 podjednotiek. Pri skorších štúdiách sa
112 ukázalo, že α-bungarotoxí n (α-btx) sa selektívne vía.že k tomuto homopentamérnemu subtypu «7 nAChR, a že a7 nAChR obsahuje väzbové miesto s vysokou afinitou pre α-btx a metyllykakonitín (MLA). a7 nAChR je vo vysokých koncentráciách exprimovaný v hippokampe, ventrálnej tegmentálnej oblasti a vzostupných cholinergných výbežkoch z bazálneho ganglia do talamokortikálnej oblasti. Agonisti a7 nAChR zvyšujú uvoľňovanie neurotransmitera, a zlepšujú kogniciu, vigilitu, sústredenie, učenie a pamäť.
Informácie z farmakologických štúdií na ľuďoch a zvieratách potvrdzujú, že nikotínové cholínergné neuronálne dráhy riadia rad dôležitých aspektov kognitívnej funkcie, ako je sútredenie, učenie a pamäť (Levin, E. D., Psychopharmacology, 103; 417 až 431, 1992; Levin, E. D. a Šimon B. B., Psychopharmacology, 138:217-30, 1998). Je napríklad dobre známe, že nikotín u ľudí zlepšuje kogniciu a sústredenie.- ABT-418, zlúčenina, ktorá aktivuje α4β2 a a7 nAChR, pri klinických štúdiách Alzheimerovej choroby a poruchy s hypoprosexiou zlepšuje kogniciu a sústredenie (Potter, A. et. al., Psychopharmacology (Berl)., 142(4): 334 až 342, marec 1999; Wilens, T. E. et. al. , Am. J. Psychiatry, 156 (12): 1931 až 1937, december 1999). Tiež je jasné, že nikotín a selektívni, ale nie slabí, agonisti a7 nAChR zlepšujú kogniciu a sústredenie hlodavcov a nehumánnych primátov.
Schizofrénia je složitým multifaktoriálnym ochorením, ktoré je vyvolané genetickými a negenetickými rizikovými faktormi, ktoré vyvolávajú súbor pozitívnych a negatívnych symptómov. Ako pozitívne symptómy je možné uviesť bludy a halucinácie a ako negatívne symptómy je možné uviesť emočný deficit, deficit sústredenia, kognitívny deficit a deficit v spracovaní informácií. Ako dominantný patogénny faktor pri
113 tejto chorobe nevystupuje žiaden jednotlivý biologický činiteľ. Je teda pravdepodobné, že schizofrénia je syndrómom, ktorý je vyvolaný kombináciou veľkého množstva málo prenikavých rizikových faktorov. Farmakologické štúdie svedčia o tom, že antagonisti receptora dopamínu sú účinní pri liečení zjavných psychotických príznakov (pozitívnych symptómov) schizofrénie, ako sú halucinácie a bludy. Klozapín, typické aktipsychotické liečivo, je nový, pretože je účinný pri liečení pozitívnych a niektorých negatívnych symptómov tejto choroby. Užitočnosť klozapínu ako liečiva je ale do veľkej miery obmedzená, pretože jeho dlhodobé užívanie vedie na zvýšené riziko agranulocytózy a kŕčov. Pri liečení negatívnych symptómov schizofrénie nie je účinné žiadne iné antipsychotické liečivo. To je dôležité, pretože obnovenie kognitívnych funkcií je najlepším prorokom úspešného klinického a funkčného výsledku u schizofrenických pacientov (Green, M. F., Am. J. Psychiatry, 153: 321 až 330, 1996) . Potreba vyvinúť lepšie liečivá, ktoré by umožňovali liečenie kognitívnych porúch u schizofrénie v rámci obnovenia lepšieho stavu mentálneho zdravia pacientov s touto chorobou, teda celkom zjavne pretrváva.
Jeden z aspektov kognitívneho deficitu pri schiozofrénii je možné merať pomocou potenciálu spojeného so zvukovým javom (P50) u senzorického vrátkovania. Pri tejto skúške sa na meranie reakcie subjektu na rad klapnutí používajú elektroencefalografy neuronálnej aktivity hippokampu (Adler, L. E. et. al., Biol, Psychiatry, 46: 8 až 18, 1999). Normálny subjekt reaguje na prvý zvukový podnet viac ako na druhý. Schizofrenici a schízotypní pacienti reagujú na obidve klapnutia takmer rovnako (Cullum, C. M, et. al., Schizcphr.
131 az .41, 1993)
Tieto výsledky odrážajú neschopnosť schizofrenikov filtrovať alebo ignorovať nie
114 dôležité informácie. Zdá sa, že deficit vrátkovania je kľúčovým znakom tejto choroby (Cadenhead, K. S. et. al. , Am. J. Psychiatry, 157: 55 až 59, 2000). Rad štúdií ukazuje, že nikotín normalizuje senzorický deficit schizofrénie (Adler, L. E. et. al. , Am. J. Psychiatry, 150: 1856 až 1861, 1993). Farmakologické štúdie svedčia o tom, že pôsobenie nikotínu na senzorické vrátkovanie prebieha cez «7 nAChR (Adler, L. E. et. al., Schizophr. Bull., 24: 189 až 202, 1998). Biochemické dáta ukazujú, še schizofrenici v hippokampe majú o 5 0 % menej a7 nAChR receptorov, čo je podkladom čiastočnej straty funkčnosti a7 nAChR (Freedman, R. et. al. , Biol. Psychiatry, 38: 22 až 33, 1995). Genetické údaje svedčia o tom, že s deficitom senzorického vrátkovania pri schizofrénii blízko súvisí polymorfizmus promotorovej oblasti génu pre «7 nAChR (Freedman, R. et. al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(2): 587 až 592,1997; Myles-Worsley, M. et. al. ,
Am. J. Med. Genet, 88(5) : 544 až 550, 1999) . Doposiaľ nebola identifikovaná žiadna mutácia v oblasti kódujúcej «7 nAChR. Schizofrenici teda exprimujú rovnaký a7 nAChR ako jedinci, ktorí schizofréniou netrpia.
Selektívnych agonistov a7 nAChR je možné nájsť pomocou funkčného stanovenia na FLIPR (pozri WO 00/73431 A2). FLIPR je skonštruovaný tak, aby čítal fluorescenčný signál z každej jamky 96- alebo 384jamkovej platni až dvakrát za sekundu počas až 30 minút. Toto stanovenie je možné použiť pri presnom meraní funkčnej farmakológie oí7 nAChR a 5HT3R. Pri tejto skúške sa používajú bunkové línie, ktoré exprimujú funkčné formy oí7 nAChR za použitia «7/5-HT3 kanála ako cieľa pre liečivo a bunkových línií, ktoré exprimujú funkčný 5HT3R. V obidvoch prípadoch je metabotropne riadený iónový kanál exprimovaný v bunkách SH-EPl. Obidva iónové kanály pri FLIPR stanovení poskytujú robustný signál.
s en z o r i ck é ho
115
Zlúčeniny podlá vynálezu sú agonsiti «7 nAChR a je možné ich používať pri liečení radu rôznych chorôb. Napríklad sa môžu používať pri liečení schizofrénie alebo psychózy.
Schizofrénia je choroba, ktorá má rad aspektov. Liečivá, ktoré sú v súčasnosti dostupné, obvykle napomáhajú potlačovaniu pozitívnych aspektov schizofrénie, ako sú bludy. Jedno liečivo, klozapín, účinkuje na širšie spektrum symptómov schizofrénie. Má ale rad vedľajších účinkov a pri veľkom počte pacientov teda nie je vhodné. Potreba vyvinúť liečivo na liečenie kognitívneho deficitu a deficitu sústredenia pri schizofrénii teda pretrváva. Podobne stále pretrváva potreba takého liečiva na liečenie kognitívneho deficitu a deficitu sústredenia pri schizoafektívnych poruchách, alebo podobných symptómov, ktoré postihujú príbuzných schizofrenických pacientov.
Psychóza je mentálnou poruchou, pre ktorú je charakteristické ťažké porušenie percepcie reality. Pacient môže trpieť bludmi plynulosť jeho reči.
a halucináciami a môže byť porušená Jeho chovanie môže byť agitované a pre ostatných je často nepochopiteľné. V minulosti sa slovom psychóza označoval rad stavov, ktoré nezodpovedajú užšej definícii uvedenej vyššie. Ako psychózy boli napríklad označované afektívne poruchy.
Existuje rad rôznych antipsychotických liečiv. Ako obvyklé antipsychotické liečivá je možné uviesť chlórpromazín, flufenazín, haloperidol, loxapín, mesoridazín, molindón, perfenazín, pimozid, tioridazín, tiotixén a trifluóperazín. Všetky tieto liečivá vykazujú afinitu na receptor dopamínu 2.
116
Tieto obvyklé antipsychotické liečivá majú závažné vedľajšie účinky, ako je sedacia, hmotnostný prírastok, traslavosť, zvýšená hladina prolaktínu, akatízia (motorický nepokoj), dystónia a stuhlosť svalov. Tiež môžu vyvolávať tardívnu dyskinéziu. Na liečenie obvyklými antipsychotickými liečivami bohužiaľ zodpovedá len asi 70 % pacientov so schizofréniou. Pre týchto pacientov sú dostupné atypické antipsychotické liečivá.
Atypické antipsychotiká sú obvykle schopné zmierňovať pozitívne symptómy psychózy a súčasne tiež kladne ovplyvňovať jej negatívne príznaky vo väčšej miere ako obvyklé antipsychotiká. Môžu znižovať neurokognitívny deficit. Nie je pravdepodobné, že by sa u týchto atypických antipsychotík vyskytovali extrapyramidálne (motorické) vedľajšie účinky, takže riziko, že by vyvolávali tardívnu dyskinéziu je nižšie. Tieto atypické antipsychotiké tiež nezvyšujú hladinu prolaktínu, alebo ju zvyšujú len málo. Bohužiaľ aj tieto liečivá nie sú bez vedľajších účinkov. Aj keď každé z týchto liečiv vyvoláva iné vedľajšie účinky, je možné ako ich súhrnné príklady uviesť agranulocytózu, zvýšené riziko kŕčov, hmotnostný prírastok, somnolenciu, závrate, tachykardiu, znížený ejakulačný objem a mierne predĺženie QTc intervalu.
V rámci kombinačnej terapie, ktorou sa majú liečiť mnohopočetné symptómy chorôb, ako v prípade schizofrénie, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I a antipsychotické liečivá podávať súčasne alebo v oddelených intervaloch. Pri súčasnom podávaní zlúčeniny všeobecného vzorca I antipsychotické liečivá môžu byť začlenené v jedinej farmaceutickej kompozícii, napríklad farmaceutickej kompozícii na kombinovanú terapiu. Alternatívne je možné súčasne podávať dve oddelené kompozície, pričom jedna obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca
117
I a druhá antipsychotícké liečivá. Okrem liečiv, ktoré už holi uvedené vyššie, je možné ako neobmedzujúce príklady antipsychotík uviesť Torazín, Mellaril, Trilafón, Navan, Stelazín, Permitil, Prolixín, Risperdal, Zyprexa, Seroquel, ZELDOX, Acetofenazín, Carfenazín, Chlórprotixén, Droperidol, Loxapín, Mesoridazín, Molindón, Ondansetrón, Pimozid, Prochlórperazín a Promazín.
Farmaceutická kompozícia na kombinovanú terapiu môže obsahovať terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a terapeuticky účinné množstvo antipsychotického liečiva. Tieto kompozície je možné formulovať za použitia obvyklých excipientov, riedidiel alebo nosičov a lisovať ich na tablety, alebo je ich možné spracovávať na formu elixírov alebo roztokov na obvyklé perorálné podávanie, alebo je ich možné podávať intramuskulárne alebo intravenózne. Zlúčeniny je možné podávať rektálne, topicky, perorálne, sublinguálne alebo parenterálne, pričom môžu byť formulované ako formy s predĺženým uvoľňovaním a podobne.
Pri oddelenom podávaní sa terapeuticky účinné množstvá kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I a antipsychotícké liečivá podávajú v rôznom režime. Je možné ich podávať jedno po druhom, pokiaľ doba medzi dvoma podaniami spadá do terapeuticky efektívneho intervalu. Terapeuticky efektívny interval predstavuje časový úsek, ktorého počiatok je daný podaním (a) zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo (b) antipsychotického liečiva človeku, a ktorého koniec je daný hranicou osožného účinku pri liečení schizofrénie alebo psychózy pomocou kombinácie (a) a (b) . Spôsoby podávania zlúčeniny všeobecného vzorca I a antipsychotiká môžu byť rôzne. Jedno alebo obidve z činidiel je teda možné podávať rektálne, topicky, perorálne, sublinguálne alebo parenterálne.
118
Ako už bolo uvedené vyššie, zlúčeniny podľa vynálezu, sú agonisti cc7 nAChR, a je možné ich používať pri liečení rôznych chorôb, ako je kognitívny deficit a deficit sústredenia, ako symptóm Alzheimerovej choroby, neurodegenerácie pri Alzheimerovej chorobe, presenilnej demencie (tiež známe ako mierne kognitívne poruchy) a senilnej demencie.
. Alzheimerova choroba má rad aspektov, ako sú kognitívny deficit a deficit sústredenia. V súčasnej dobe sú tieto deficity liečené inhibítormi cholínesterázy. Tieto inhibítory spomaľujú odbúravanie acetylcholínu, a tým vyvolávajú celkové nešpecifické zvýšenie aktivity cholinergného nervového systému. Pretože sú to liečivá nešpecifické, vyvolávajú rad rôznych vedľajších účinkov. Potreba vyvinúť liečivo, ktoré by stimulovalo časť cholinergných dráh a znižovalo kognitívny deficit a deficit sústredenia pri Alzheimerovej chorobe bez vedľajších účinkov, ktoré má nešpecifická stimulácia, teda pretrváva.
Neurodegenerácia je obvyklým problémom pri chorobách, ako je Alzheimerova choroba. Súčasné liečivá liečia niektoré zo symptómov tejto choroby, ale neovplyvňujú základnú patológiu choroby. Bolo by teda žiadúce vyvinúť liečivo, ktoré by spomaľovalo progresiu Alzheimerovej choroby.
Pri presenilnej demencii (mierna kognitívna porucha) je postihnutá predovšetkým pamäť, a nie sústredenie a iné kognitívne funkcie. Mierna kognitívna porucha sa od senilnej demencie líši tým, že pri nej z hladiska veku pacienta dochádza na trvalejšiu a nepríjemnejšiu stratu pamäti. V súčasnej dobe neexistujú žiadne liečivá, ktoré by boli špeciálne určené na liečenie miernej kognitívnej poruchy, čo
119 j s do istej miery dané tým, že táto choroba bola rozpoznaná len nedávno. Existuje teda potreba vyvinúť liečivo na liečenie problémov s pamäťou pri miernej kognitívnej poruche.
Senilná demencia nie je jediným chorobným stavom. Stavy, ktoré sa uvádzajú pod týmto názvom, často zahŕňajú kognitívny deficit a deficit sústredenia. Tieto deficity obvykle nie sú liečené. Existuje teda potreba vyvinúť liečivo, ktoré by znižovalo kognitívny deficit a deficit sústredenia pri senilnej demencii.
Ako už bolo uvedené vyššie, zlúčeniny podlá vynálezu sú agonisti «7 nAChR. Ako ďalšie choroby, ktoré je možné liečiť zlúčeninami pódia vynálezu, je teda možné uviesť kognitívny deficit a deficit sústredenia a tiež neurodegeneráciu spojenú s hypoprosexiou, hyperaktivitu s hypoprosexiou, afektívne poruchy, amyotrofickú laterálnu sklerózu, hraničnú poruchu osobnosti, traumatické poškodenie mozgu, behaviorálne a kognitívne problémy pri mozgových, nádoroch, demenciu spojenú s AIDS, demenciu spojenú s Downovým syndrómom, demenciu- s Lewyho telieskami, Huntingtonovu chorobu, depresiu, generalizovanú úzkostnú poruchu, degeneráciu makuly spojenú s vekom, Parkinsonovu chorobu, tardívnu dyskinéziu, Pickovu chorobu, posttraumatickú stresovú poruchu, dysreguláciu príjmu potravy, ako je bulímia a anorexia nervóza, symptómy z odňatia spojenými s odvykaním fajčenia a adiktívnych drog, Gilles de la Tourettov syndróm, glaukóm, neurodegeneráciu spojenú s glaukómom alebo symptómy spojené s bolesťou.
-'Poruchu s hypoprosexiou je všeobecne možné liečiť metylfenidátom, látkou amfetamínového typu, ktorá má určitý potenciál pre abusus. Bolo by teda žiadúce vyvinúť liečivo na
120 liečenie tejto poruchy, ktoré by nemalo vedľajšie účinky, ktoré majú liečivá používané v súčasnosti.
Hyperaktivita s hypoprosexiou je porucha, ktorá býva uvádzaná ako attention deficit hyperactivity disorder alebo pod skratkou ADHD. Táto neurobehaviorálna porucha postihuje 3 až 5 % všetkých amerických detí. ADHD sa týka len kognitívnych funkcií alebo kongitívnych funkcií a behaviorálneho deja tým, že rušivo zasahuje do schopnosti osoby vytrvať v činnosti a mať zábrany primerané veku. Existuje niekoľko typov ADHD: podtyp s prevažujúcou nepozornosťou, podtyp s prevažujúcou hyperaktivitou a impulzivitou a kombinovaný podtyp. Liečenie tejto poruchy môže zahŕňať podávanie metylfenidátu, dextroamfetamínu alebo pemolínu, ktoré znižujú impulzivitu a hyperaktivitu a zvyšujú pozornosť. V súčasnej dobe neexistuje žiadna liečba ADHD. Deti z tejto choroby zriedka vyrastú. Existuje teda potreba nájsť vhodné liečivo.
Deprezia je afektívnou poruchou s rôznou dobou trvania normálne niekoľko mesiacov až viac ako dva roky, pri ktorej subjekt v rôznej miere pociťuje smútok, zúfalstvo a skľúčenosť. V súčasnej dobe sú najväčšou triedou antidepresív heterocyklické antidepresíva, ale v prípade niektorých konkrétnych typov depresie sa používajú inhibítory monoamín oxidázy (MAOI). Obvyklými vedľajšími účinkami HCA sú sedácia a vzostup hmotnosti a u starších pacientov s organickým postihnutím mozgu záchvatmi a behaviorálne symptómy. Hlavné vedľajšie účinky MAOI vznikajú na základe interakcií s potravou a liekmi. Činidlá, ktoré by mali menej vedľajších účinkov by teda boli užitočné.
Liečba úzkostných porúch (porúch s prominentnou úzkosťou alebo fóbiou) predstavuje oblasť, ktorej potreby nie sú
121 naplnené. Rôzne formy úzkosti pozri Diagnostic- & Statistical Manual of Mental Disorders, IV (1994), str. 393 až 394.
Ku generalizovanej úzkostnej poruche dochádza v prípade, že sa osoba obáva o také veci, ako je rodina, zdravie alebo práca, a nemá na to dôvod, a nie je schopná tieto obavy potlačit. V USA táto porucha v priebehu roku postihuje asi 3 až 4 % populácie. Častejšie ňou trpia ľudia v detstve alebo adolescencii, ale tiež v rannej dospelosti. Postihuje častejšie ženy ako mužov. V súčasnosti sa pri liečení využíva .kognitívno-behaviorálna terapia, relaxačné techniky a biofeedback pri regulácii svalovej tenzie a liečivá, ako benzodiazepíny, imipramín a buspirón. Tieto liečivá sú účinné, ale všetky majú sklon vyvolávať vedľajšie účinky. Existuje teda potreba vyvinúť farmaceutické činidlo ovplyvňujúce tieto symptómy, ktoré by malo menej vedľajších účinkov.
Posttraumatická stresová porucha je tiež formou úzkosti, ktorá je vyvolaná vzpomienkami na traumatickú udalosť, ktorá sa stala priamo pacientovi, alebo ktorou bol pacient svedkom. Porucha často postihuje osoby, ktoré prežili traumatické udalosti, ako sexuálne napadnutie, fyzickú inzultáciu, vojnu, mučenie, prírodné katastrofy, automobilové nehody, letecké nehody, situáciu, pri ktorej boli vzatí ako rukojemníci, alebo tábor smrti. Porucha tiež môže postihovať záchranárov pri leteckých nešťastiach alebo masovej strelbe, osoby, ktoré boli svedkami tragickej nehody alebo neočakávane stratili blízku osobu. Pri liečení tejto poruchy sa využíva kognitívnobehaviorálna terapia, skupinová terapia a liečivá, ako sú klonazepám, lorazepám a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, ako fluoxetín, sertralín, paroxetín, citaloprám a fluvoxamín. Tieto liečivá potlačujú úzkosť aj depresiu. Používajú sa tiež rôzne formy expozičnej terapie
122 (ako systematické desenzitizácie a obrazové vytesnenie). V rámci expozičnej terapie pacient za riadených podmienok opakovane prežíva traumu, čo mu zjednoduší spracovanie takejto udalosti. Potreba vyvinúť lepšie farmaceutické činidlá na liečenie posttraumatickéj stresovej poruchy teda pretrváva.
Poruchy nálady a. afektívne poruchy spadajú do veľkej skupiny chorôb, ako,j e monopolárna depresia a bipolárna porucha. Tieto choroby sa liečia tromi hlavnými triedami zlúčenín. Prvú skupinu tvoria heterocyklícké antidepresíva (HCA). Do nej patria dobre známe tricyklické antidepresíva. Druhú skupinu zlúčenín, ktoré sa používajú pri liečení porúch nálady, tvoria inhibítory monoamín oxidázy (MAOI), ktorými sa liečia určité typy týchto chorôb. Tretím typom liečiva je lítium. Obvyklými vedľajšími· účinkami HCA sú sedácia a vzostup hmotnosti. U starších pacientov s organickým postihnutím mozgu HCA môžu vyvolávať kŕče a behaviorálne príznaky. Hlavné vedľajšie účinky MAOI sú dané interakciami týchto liečiv s potravou. Ako neobmedzujúce príklady benigných vedľajších účinkov pri podávaní lítia je možné uviesť vzostup hmotnosti, nauzeu, diareu, polyúriu, polydipsiu a tremor. Medzi toxické vedlajšie účinky lítia patrí pretrvávajúca bolesť hlavy, zmätenosť, a tiež kŕče a srdcová arytmía. Činidlá, ktoré by mali menej vedľajších účinkov alebo interakcií s jedlom alebo inými liečivami, by teda boli užitočné.
Aj keď hraničná porucha osobnosti nie je taká známa ako bipolárna porucha,, je častejšia. Ľudia s touto poruchou majú narušenú reguláciu emócií. Jej špecifické symptómy, ako je depresia alebo deformované myslenie, sa liečia farmaceutickými činidlami.
123
Syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) vzniká na základe infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV). Tento vírus atakuje vybrané bunky a poškodzuje správne fungovanie imunitného systému, nervového systému a iných systémov. Infekcia HIV môže vyvolávať ďalšie problémy, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú obtiaže pri premýšľaní, inak známe ako demencia spojená s AIDS (AIDS dementia complex). Existuje teda potreba vyvinúť liečivá, ktoré by zmierňovali zmätenosť a mentálny poklesu osôb s AIDS.
Amyotrofická laterálna skleróza, ktorá je tiež známa ako Lou Gehrigova choroba, patrí do triedy porúch, označovaných ako choroby motorických neurónov. Dochádza pri nej k postupnej degenerácii špecifických nervových buniek v mozgu a mieche, čo negatívne postihuje ovládanie voľných pohybov. V súčasnej dobe neexistuje žiadna liečba tejto choroby, aj keď sa liečia niektoré symptómy a ukázalo sa, že Riluzole predlžuje dobu prežitia pacientov. Existuje teda potreba vyvinúť farmaceutické činidlo na liečenie tejto choroby.
K traumatickému poškodeniu mozgu dochádza pri poškodení mozgu náhlym fyzickým inzultom hlavy. Ako jeho príznaky je možné uviesť zmätenosť a iné kognitívne problémy. Existuje teda potreba sústrediť sa na príznaky zmätenosti a iné kognitívne problémy.
Nádory mozgu predstavujú abnormálny rast tkaniva vo vnútri lebky. Ako ich príznaky je možné uviesť behaviorálne a kognitívne problémy. Pri ich liečení sa používajú chirurgické metódy, ožiarovanie a chemoterapi a t a le súvisiace symptómy vyžadujú použitie ďalších činidel. Existuje teda potreba sústrediť sa na tieto behaviorálne a kognitívne symptómy.
124
Osoby trpiace Downovým syndrómom majú vo všetkých alebo aspoň niektorých bunkách navyše kritickú časť 21. chromozómu. 0 dospelých s Downovým syndrómom je známe, že sú ohrození demenciou Alzheimerovho typu. V súčasnej dobe neexistuje žiadna overená liečba Downovho syndrómu. Existuje teda potreba sústrediť sa na demenciu pri Downovom syndróme.
Geneticky naprogramovaná degenerácia neurónov v určitých oblastiach mozgu vyvoláva Huntingtonovu chorobu. Skoré symptómy Huntingtonovej choroby zahŕňajú kolísanie nálady alebo obtiažne učenie nových vecí alebo zapamätovávanie si faktov. Väčšina liečiv, ktoré sa používajú pri liečení symptómov Huntingtonovej choroby, má vedľajšie účinky, ako sú únava, nepokoj alebo nadmerná výbušnosť. V súčasnosti neexistuje žiadna liečba, ktorá by zastavila alebo revertovala progresiu Huntingtonovej choroby. Je teda potrebné vyvinúť symptomatické liečivá s menším počtom vedľajších účinkov.
Demencia s Lewyho telieskami je neurodegeneratívnou poruchou, pri ktorej sa v určitých oblastiach mozgu nachádzajú abnormálne štruktúry, známe ako Lewyho telieska. Ako neobmedzujúce príklady symptómov tejto poruchy je možné uviesť fluktujúcu kognitívnu poruchu s epizodickým delíriom. V súčasnej dobe je liečba zameraná na parkinsonské a psychické symptómy. Liečivá, ktoré by potlačovali tremor alebo stratu svalového pohybu, by ale mohli skutočne zmierniť základnú chorobu pri demencii s Lewyho telieskami. Existuje teda potreba vyvinúť farmaceutické činidlo na liečenie demencie s Lewyho.telieskami.
Parkinsonova choroba je neurologickou poruchou, ktorá sa prejavuje trasľavosťou, hypokinéziou a svalovou stuhlosťou. V súčasnej dobe neexistuje žiadna liečba, ktorá by zastavila
125 progresiu tejto choroby. Potreba vyvinúť farmaceutické činidlo, ktorým by bolo možné liečia Parkinsonovu chorobu, teda pretrváva.
Tardívna dyskinézia súvisí s používaním obvyklých antipsychotických liečiv. Táto choroba sa prejavuje mimovolnými pohybmi, často rytmickými pohybmi úst a jazyka a/alebo skrútením horných alebo dolných končatín. Incidencia tardívnej dyskinézie u pacientov užívajúcich obvyklé antipsychotiká je asi 5% za jeden rok expozície. Približne u 2 % osôb trpiacich touto chorobou je tardívna dyskinézia znetvorujúca. V súčasnej dobe neexistuje žiadna generalizovaná liečba tardívnej dyskinézie. Okrem toho, vysadenie liečiv, ktoré majú tieto účinky, často nie je možné vzhladom k základným problémom. Potreba vyvinúť farmaceutické činidlo na symptómy tardívnej dyskinézie teda pretrváva.
Pickova choroba je výsledkom pomalého progresívneho úpadku sociálnych schopností a zmien osobnosti, ktorej výslednými príznakmi je porucha intelektu, pamäti a reči. Ako obvyklé symptómy je možné uviesť stratu pamäti, nedostatok spontaneity, obtiažne myslenie a koncentrácia a poruchy reči. V súčasnej dobe neexistuje žiadna špecifická liečba Pickovej choroby, ale niektoré symptómy je možné liečiť pomocou cholinergných antidepresív a antidepresív zvyšujúcich serotonín. Antipsychotická medikácia okrem toho môže zmierniť symptómy pacientov, ktorí trpia bludmi alebo halucináciami. Potreba vyvinúť farmaceutické činidlo na liečenie progresívneho úpadku sociálnych schopností a zmien osobnosti, ktoré by malo menej vedlajších účinkov, teda pretrváva.
Dysregulácia príjmu potravy spojená s poruchami príjmu potravy, ako je bulímia nervóza a anorexia nervóza, zahŕňa
126 neuropsychologické dráhy. Anorexiu nervóza je obtiažne liečiť, pretože sa pacienti nezúčastňujú následných programov, alebo v nich nevytrvajú. V súčasnej dobe neexistuje žiadna účinná liečba osôb, ktoré trpia ťažkou anorexiou nervóza. Kognitívnebehaviorálna terapia týmto pacientom môže pomôcť, ale len asi 50 % pacientov na ňu odpovedá. Súdobá liečba adekvátne nepostihuje emocionálnu reguláciu. Potreba vyvinúť farmaceutické činidlá, ktoré by pôsobili na neuropsychologické problémy základných chorôb u dysregulácie príjmu potravy, teda pretrváva.
Fajčenie cigariet je dlhú dobu považované za hlavný problém verejného zdravia. Cez verejné varovania o hazarde so zdravím je fajčenie neobyčajne vytrvalé a obtiažne sa mu odvyká. Napriek dostupnej liečby ktorá existuje, ludia stále fajčia. Transdermálne podávanie nikotínu alebo podávanie vo forme žuvačiek má na organizmus rad účinkov, a teda aj rad vedlajších účinkov. Je zrejmé, že stále trvá potreba a dopyt po účelnom a relatívne jednoduchom spôsobe, ktorý by fajčiarom pomohol znížiť alebo eliminovať spotrebu cigaret. Pri odvykacích programoch pre fajčiarov by bolo užitočné liečivo, ktoré by mohlo selektívne stimulovať len určité nikotínové receptory.
Odvykacie programy pre fajčiarov môžu zahŕňať perorálne podávanie zvoleného liečiva. Liečivo môže mať podobu tabliet. Prednosť sa ale dáva podávaniu dennej dávky počas dňa, pri ktorom sa počas dňa podáva rad postupne rastúcich dávok. Prednosť sa tiež dáva pomaly rozpustným pastilkám, tabletám alebo žuvačkám, v ktorých je liečivo dispergované. Ďalším liečivom, ktoré sa používa pri liečení závislosti na nikotíne, je Zybar:. V jeho prípade sa nejedná o substitúciu nikotínu ako u žuvačiek a náplastí, Zyban pôsobí na iné oblasti mozgu,
127 pričom ľudia, ktorí sa pokúšajú odvykať fajčeniu, pomáha zvládať veľkú chuť po nikotíne alebo myšlienky na cigarety. Zyban nie je ale velmi účinný, a je teda potrebné vyvinúť liečivá, ktoré by účinne pomáhali fajčiarom pri ich prianí odvykať fajčeniu. Tieto liečivá je možné podávať transdermálne za použitia transdermálnych náplastí. V niektorých prípadoch by bolo vhodné použiť subkutánne injekčné podávanie, najmä pri formuláciách s pomalým uvolňovaním.
Užívanie drog a závislosť je zložitým fenoménom, ktorý nie je možné vyjadriť jedinou definíciou. Rôzne drogy majú rôzne účinky, a teda existujú rôzne typy závislostí. Drogová závislosť má dve základné príčiny, toleranciu a fyzickú závislosť. K tolerancii dochádza, keď užívateľ musí progresívne zvyšovať svoje dávky, aby dosiahol účinok, ku ktorému skôr stačili dávky nižšie. K fyzickej závislosti dochádza, keď si užívateľ vyvinul stav fyziologickej adaptácie na drogu a pri prerušení jej užívania vzniká abstinenčný syndróm. Abstinenčný syndróm sa môže vyvinúť, keď sa preruší užívanie drogy alebo keď drogu z jej väzbového miesta na bunkových receptoroch vytesní agonista. K fyzickej závislosti nedochádza pri všetkých drogových závislostiach.
Pri drogovej závislosti sa často vyvíja závislosť psychická, to je príjemný pocit alebo uspokojenie z drogy. Tieto pocity užívateľa vedú k opakovanému požívaniu drogy alebo k vyhýbaniu sa pocitu nepríjemnosti z odňatia drogy. Abusus drog, ktoré vyvolávajú silnú fyzickú závislosť, ako nikotín, heroín a alkohol, je častý a kruh takejto závislosti je obtiažné prerušiť. Drogy, ktoré vyvolávajú závislosť, pôsobia na centrálny nervový systém, obvykle znižujú úzkosť a napätie,· spôsobujú eláciu, eufóriu alebo iné príjemné zmeny nálady,· užívateľovi poskytujú pocit vyšších mentálnych a
128 fyzických schopností; alebo určitým príjemným spôsobom menia senzorické vnímanie. Ako drogy, pri ktorých dochádza na častý abus, je možné uviesť etylalkohol, ópioidy, anxiolytiká, hypnotiká, marihuanu, kokaín, amfetamíny a halucinogény. V súčasnosti sú ľudia závislí na drogách často liečení kombináciou behaviorálnej terapie a medikácie. Medikácie, ako metadón alebo LAAM (levo-alfa-acetylmetadol) , sú účinné pri potlačovaní abstinenčných symptómov a bažení po droge závislosti na narkotikách, a tak znižujú používanie nepovolených drog a zvyšujú šance na vytrvanie v liečbe. Primárnym spôsobom asistovanej abstinencie u závislosti na narkotikách je prevedenie pacienta na drogu, ktorá je porovnateľná, ale vyvoláva miernejšie abstinenčné symptómy, ktoré sa potom postupne vysadia. Najčastejšie sa takto používa metadón, ktorý sa podáva perorálne raz za deň. Liečba sa zahajuje najnižšou dávkou zabraňujúcou vzniku najzávažnejších abstinenčných príznakov, ktorá sa postupne znižuje. Substitučná terapia sa tiež môže používať pri odvykaní sedatívam. Pacienti sa prevedú na dlhodobo pôsobiace sedatíva, ako diazepam alebo fenobarbitál, ktorých dávky sa potom postupne znižujú.
Gilles de la Tourettov syndróm je dedičnou neurologickou poruchou, ktorá sa prejavuje nekontrolovanými zvukmi, označovanými ako tiky, a mimovolnými pohybmi. Symptómy sa obvykle manifestujú pred 18 rokom veku. Pohybová porucha sa môže najprv prejavovať ako obyčajný tik, ktorý progreduje na mnohopočetné komplexné tiky, ktoré zahŕňajú tiež respiračnú a vokálnu zložku. Vokálnymi tikmi môžu najprv byť chrochtavé alebo brechavé zvuky až kompulzívne prejavy. Koprolálía (mimovolné skatologické prejavy) sa vyskytuje pri 50 % pacientov. Ťažké tiky a koprolálie môžu pacienta fyzicky a sociálne invalidizovať. Tiky sú skôr komplexnejšie ako
129 myoklonus a menej plynulé ako pohyby u chorey, od ktorých sa musia odlíšiť. Pacient tiky môže na dobu sekúnd alebo minút volne potlačiť.
Prosté tiky sa v súčasnosti často liečia benzodiazepínmi. V prípade prostých a komplexných tikov je možné použiť klonidín. Dlhodobé užívanie klonídínu nevyvoláva tardívnu dyskinéziu; jeho obmedzujúcim hypotenzia. Pri ťažších stavoch antipsychotiká, ako haloperidol, obmedzené vedľajšími účinkami, parkinsonizmus, atatízia nežiadúcim účinkom je môže byť nutné nasadiť používanie je je. dysfória, ale ich ako a tardívna dyskinézia. Potreba vyvinúť bezpečný a účinný spôsob liečenia tohto syndrómu teda pretrváva.
Degenerácia makuly spojená s vekom je obvyklou očnou chorobou makuly, čo je malá oblasť v retine, ktorá pomáha dosiahnuť ostré centrálne videnie, ktoré je potrebné pri takých činnostiach, ako je čítanie a riadenie. Osoby trpiace touto poruchou strácajú schopnosť čistého centrálneho videnia. Táto porucha má dve formy: vlhkú a suchú. Pri suchej forme dochádza na pomalé zhrútenie svetločivných buniek v makule. V súčasnej dobe neexistuje žiadna liečba tejto formy. Pri vlhkej forme so zhoršovaním suchej formy dochádza na tvorbu fragilných ciev pod makulou, čo rýchlo vedie na stratu centrálneho videnia. Niektoré prípady vlhkej formy je možné liečiť pomocou laserovej chirurgie. Existuje teda potreba vyvinúť liečivo, ktorým by bolo možné liečiť degeneráciu makuly spojenú s vekom.
Glaukóm je jedna zo skupiny chorôb, ktoré vznikajú na základe zvýšenia nitroočného tlaku, ktorý vyvoláva patologické zmeny terča zrakového nervu a negatívne postihuje zorné pole.
130
Liečivá, ktorými sa glaukóm lieči, buď znižujú množstvo kvapaliny privádzanéj do oka, alebo zvyšujú odvádzanie kvapaliny z oka, čím znižujú nitroočný tlak. Súčasné liečivá ale majú niektoré nedostatky, napríklad nepôsobia dlhodobo alebo vyvolávajú vedľajšie účinky, a tak očný lekár musí buď predpísať iné liečivo alebo zmeniť preskripciu užívaného liečiva. Potreba vyvinúť bezpečný a účinný spôsob liečenia problémov, ktoré sa manifestujú ako glaukóm, teda pretrváva.
Ischemické periódy glaukómu vyvolávajú uvoľňovanie excitotoxických aminokyselín a stimulujú indukovatelnú formu oxidu dusnatého (iNOS), čo vedie na neurodegeneráciu. a7 nikotínoví agonisti môžu stimulovať uvoľňovanie inhibičných aminokyselín, ako GABA, ktoré tlmia hyperexcitabilitu. «7 nikotínoví agonisti tiež majú priamy neuroprotektívny účinok na neuronálne bunky, a pri glaukóme sú teda potenciálnymi neuroprotektívnymi činidlami.
Osoby postihnuté bolesťou často prechádzajú stavom, ktorý je označovaný ako desivá triáda. Tou je utrpenie spôsobené bolesťou, výsledná nespavosť a smútok, ktoré sú kruté k postihnutému aj jeho rodine. Bolesť sa manifestuje v rôznych formách, ako sú bolesti hlavy všetkých intenzít, bolesť chrbtice, neurogénna bolesť, bolesť pri iných chorobách, ako je artritis a rakovina (bolesť vyvolaná samotnou chorobou, terapiou alebo ožarovaním) a ďalšie. Bolesť môže byt chronická (bolesť pretrvávajúca mesiace alebo roky) alebo akútna (krátkodobá bolesť, ktorá jedinca informuje o možnom poranení a potrebe liečby). Osoby, ktoré trpia bolesťou, na jednotlivé typy terapie reagujú rozdielne s rôznymi stupňami úspechu. Potreba vyvinúť účinné a bezpečné spôsoby liečenia bolesti stále pretrváva.
131
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné používať pri kombinačnej terapii spolu s typickými a atypickými antipsychotikmi. Z tohto hľadiska sú užitočné všetky zlúčeniny podľa vynálezu a je možné ich používať vo vzájomných kombináciách pri príprave farmaceutických kompozícií. Pomocou takejto kombinovanej terapie je možné znížiť účinnú dávku antípsychotického liečiva, a tak znížiť vedľajšie účinky antipsychotík. Ako príklad niektorých typických antipsychotík používaných v praxi je možné uviesť haldol. Ako príklady atypických antipsychotík je možné uviesť ziprasidón, olanzapín, risperidón a kvetiapín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 1. Kľúčovým stupňom pri príprave tejto triedy zlúčenín je kopulácia azabicyklického zvyšku s požadovaným chloridom kyseliny (Lv = Cl) , zmesným anhydridom (napríklad Lv = dífenylfosforyl, bis(2-oxo-3oxazolidinyl)fosfinyl alebo acyloxy všeobecného vzorca 0-C(0)RLv, kde RLv zahŕňa fenyl alebo terc-butyl) alebo karboxylovou kyselinou (Lv = OH) za prítomnosti aktivačného činidla. Vhodné aktivačné činidlá sú dobre známe, pozri napríklad Kiso, Y., Yajima, H. Peptides str. 39 až 91, San Diego, Kalifornia, USA, Academic Press, (1995). Ako ich neobmedzujúce príklady je možné uviesť činidlá, ako sú karbodiimidy, fosfóniové a uróniové soli (ako HATU).
Azabicyklo
Schéma
O +
W \v
Obvykle sa kyselina aktivuje za použitia DPPA prevedie na acylazid.
H
N W
Azabicyklo Ύ O použitia HATU alebo sa za Do roztoku zodpovedajúcej
132 aktivovanej kyseliny alebo azidu sa pridá vhodný Azabicyklo-amín, čím sa získa požadovaná konečná zlúčenina. Alternatívne je kyselinu možné reakciou s chloridom bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej· kyseliny za prítomnosti TEA a dichlórmetánu alebo trichlórmetánu ako rozpúšťadla previesť na zmesný anhydrid. Výsledný roztok zmesného anhydridu sa priamo nechá reagovať so zodpovedajúcim amínom, ktorý sa pridáva in substancia alebo za použitia dimetylformamidu alebo vodného dimetylformamidu ako rozpúšťadla. V niektorých prípadoch je možné nechať priamo reagovať ester (Lv = OMe alebo OEt) s amínom v refluxujúcom metanole .alebo etanole za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Existuje niekoľko spôsobov, ktorými je možné získať amínový prekurzor pre Azabicyklo vzorca I. Niektoré 6substituované-[2,2,2]-3-amíny sú známe. Príprava zlúčenín obsahujúcich Azabicyklo vzorca I je opísaná v Acta Pol. Pharm. 179 až 185 (1981). Alternatívne je 6-substituovaný [2,2,2]-3amín možné pripravovať redukciou oximu alebo imínu zodpovedajúceho 6 - substituovaného-3-chinuklidinónu za použitia spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe (pozri J. Labelled Compds. Radiopharm. , 53 až 60 (1995), J. Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895 až 1911 (1992), Synth. Commun. 2009 až 2015 (1996)). Alternatívne je 6-substituovaný amín možné pripravovať z 6-substituovaného-3 hydroxychinuklidínu Mitsunobuho reakciou a následnou deprotekciou (pozri Synth. Commun. 1895 až 1911 (1995)). Alternatívne je 6-substituovaný [2,2,2]-3-amín možné pripravovať tak, že sa 6-substituovaný-3-hydroxychinuklidín prevedie na zodpovedajúci metansulfonát alebo toluén-sulfonát a potom sa uskutoční vytesnenie azidom sodným a redukcia (pozri J. Med. Chem. 587 až 593 (1975)).
133
OH í < T
Rf N nh2
6-Substituovaný-[2,2,2]-3-amín
Oximy je možné pripravovať tak, že sa 3-chinuklidínón nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu za prítomnosti bázy. Imíny je možné pripravovať tak, že sa 3-chinuklidínón nechá reagovať s primárnym amínom za dehydratačných podmienok. 3-Hydroxychinuklidíny je možné pripravovať redukciou 3-chinuklidinónov. 6-Substituované-3-chinuklidínóny je možné pripravovať známymi spôsobmi (pozri J. Gen. Chem. Russia 3791 až 3795, (1963), J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1409-420 (1991), J. Org. Chem. 3982-3996 (2000)).
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že spôsoby, ktoré sú opísané pre reakciu nesubstituovaného 3-amíno-l-azabicyklo[2,2,1]heptánu (Azabicyklo vzorca II, kde R2 chýba) je .možné rovnako aplikovať na substituované zlúčeniny (kde R2 je prítomný a je odlišný od vodíka). Zlúčeniny, kde R2 je odlišný od vodíka je možné pripravovať z vhodne substituovaných nitroalkoholov spôsobmi opísanými v Tetrahedron (1997), 53, str. 11121, ako je znázornené ďalej. Spôsoby syntézy
134 nitroalkoholov sú dobre známe (pozri J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, 2608). Spôsob znázornený v nasledujúcej schéme je modifikáciou syntézy 3-amíno-l-azabicyklo[2,2,1] heptánu ako bis(hydro-p-toluénsulfonátovej) soli. Táto schéma ilustruje spôsob, akým je možné získať amínové prekurzory. Požadované soli je možné pripravovať za použitia štandardných spôsobov.
t?AO-2rsub-[2,2:1]-3-Amín
Zlúčeniny pre Azabicyklo vzorca II, kde R2 je odlišný od vodíka, je tiež možné pripravovať modifikáciou medziproduktov opísaných v syntéze exo-3-amino-1-azabicyklo[2,2,1]heptánu ako bis (hydro-p-toluénsulfonátovej) soli, ktorá je podrobne opísaná v tomto texte. Napríklad medziprodukt 6 je možné oxidovať na aldehyd, ktorý sa nechá reagovať s organokovovým činidlom za vzniku medziproduktu 20 spôsobom opísaným v Tetrahedron (1999), 55, str. 13899. Medziprodukt 20 je možné previesť na amín za použitia spôsobov opísaných na syntézu
135 exo-3-amino-l-azabicvklo[2,2,1j heptánu ako bis(hydro-p-toluénsulfonátovej) soli. Zo získaného .amínu je požadovanú sol možné pripraviť štandardným postupom.
Táto schéma sa použije pri príprave exo-3-amíno-l-azabicyklo[2,2,1]heptánu. Diskutované modifikácie je možné tiež aplikovať na prípravu endo izoméru.
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept)-5-amín a -6-amín:
2-azabicyklo[2,2,1]heptan-5-amin [2,2,1] -5-amín
2-azabicyklo [2,2,1] heptán-6-atnín [2,2,1]-6-amín
136 kde Lv môže predstavovať -CH2Ph, -CH(Me)Ph, -OH, -OCH2Ph.
-OMe alebo
Zodpovedajúce amínové prekurzory pre Azabicyklo vzorca III a Azabicyklo vzorca IV je možné pripravovať redukciou oximu alebo imínu zodpovedajúceho N-2azabicyklo[2,2,1]heptanónu spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe (pozri J. Labelled Compds·. Radiopharm. , 53 až 60 (1995), J. Med. Chem. 988 až 995, (1998), Synth. Comntun. 1895 až 1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996)). Oximy je možné pripravovať reakciou N-2-azabicyklo[2,2,1]heptanónov s hydrochloridom hydroxylamínu za prítomnosti bázy. Imíny je možné pripravovať reakciou N-2--azabicyklo[2,2,1]heptanónov s primárním amínom za dehydratačných podmienok. N-2Azabicyklo[2,2,1]heptanóny je možné pripravovať známymi spôsobmi (pozri Tet. Lett. 1419 až 1422 (1999), J. Med. Chem. 2184 až 2191 (1992), J. Med. Chem. 706 až 720 (2000), J. Org. Chem., 46.02-4616 (1995)).
Odborníkom v tomto odbore tiež bude zrejmé, že spôsoby opísané pre reakcie nesubstituovaného 1azabicyklo[3,2,1]oktán-3-amínu alebo 1-azabicyklo[3,2,2]nonan3-amínu (R2 chýba) je možné rovnako aplikovať na substituované zlúčeniny (R2 je odlišný od vodíka) (Azabicyklo je skupina vzorca V a VI) . Substituent R2 je možné zavádzať štandardnými alkylkačnými postupmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe. Po expozícii 1-azabicyklo-[3,2,1]oktan-3-ónu alebo 1azabicyklo[3,2, 2]nonan-3-ónu bránenej bázy, ako LDA (lítiumdiizopropylamidu) v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuránu alebo éteru pri teplote 0 až -78°C a následnom pridaní alkylačného činidla (R2Lv, kde Lv = Cl, Br, I, OTs atď.), zahriatí na teplotu miestnosti a spracovaní vodou sa získa požadovaná zlúčenina vo forme zmesi izomérov. Chromato137 grafickým štiepením (mžikovou HPLC alebo chirálnou HPLC) sa získajú požadované purifikované alkylované ketóny. Nasledovne sa vytvorením oximu a následnou redukciou získajú požadované stereoizoméry.
Tioamidy je možné pripravovať zo zodpovedajúcich tioesterov tak, že sa tioester vytesní amínoazabicyklickou zlúčeninou. Tioester je možné pripraviť spôsobom opísaným v J. Organo-metallic Chem., 95-98 (1987). Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že takéto zlúčeniny je tiež možné pripravovať priamo z amidov, ktorých príklady sú uvedené v tomto texte, priamou reakciou s činidlom, ako Lawessonovým činidlom (pozri Lawesson et. al., Bull. Soc. Chim. Belg., 229 (1978)) alebo P4S10 (pozri Chem. Rev., 45 (1961)). Alternatívne je možné nechať reagovať ester ditiokarboxylovej kyseliny so zodpovedajúcou amínoazabicyklozlúčeninou za vzniku rovnakého tioamídu.
138
Príprava amínov
Syntéza exo-3-amino-1-azabicyklo[2,2,1] heptánu vo forme bis(hydro-p-toluénsulfonátovej ) soli:
H H exo-[2,2,1 J-3-Amín
Stupeň A. Príprava 2-(benzoyloxy)-1-nitroetánu (medziproduktu 1)
Benzoylchlorid (14,9 ml, 128 mmol) sa pridá do miešaného roztoku nitroetanolu (9,2 ml, 128 mmol) v suchom benzéne (120 ml) . Vzniknutý roztok sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánov a etylacetátu (80:20) ako elučného činidla. Získa sa medziprodukt 1 vo forme bielej pevnej látky (68% výťažok): 'H NMR (CDCl3) o 8,0, 7,6, 7,4, 4,9, 4,8.
139
Stupeň B. Príprava etyi-E-4-(benzylamíno)-2-butenoátu (medziproduktu 2)
Etyl-E-4-bróm-2-butenoát (10 ml, 56 mmol, technickej kvality) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku benzylamínu (16 ml, 146 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) . Reakčná zmes sa 15 minút mieša a zriedi éterom (1 liter). Éterová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3x) a vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánov a etylacetátu (70:30) ako elučného činidla. Získa sa medziprodukt 2 vo forme číreho oleja (62% výťažok): ľH NMR (CDC13) δ 7,4-7,2, 7,0, 6,0, 4,2, 3,8, 3,4, 2,1-1,8, 1,3.
Stupeň C. Príprava etylesteru trans-4-nitro-l-(fenylmetyl)-3pyrrolidínoctovej kyseliny (medziproduktu 3)
Roztok medziproduktu 1 (6,81 g, 34,9 mmol) a medziproduktu 2 (7,65 g, 34,9 mmol) v etanole (70 ml) sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi dietyléterom (100 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) . Organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánov a etylacetátu (85:15) ako elučného činidla. Získa sa medziprodukt 3 vo forme číreho oleja (76% výťažok): XH NMR (CDC13) δ 7,4-7,3, 4,8-4,7, 4,1, 3,8-3,6, 3,3-3,0, 2,7-2,6, 2,4-2,3, 1,2.
140
Stupeň D. Príprava etylesteru trans-4-amino-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidínoctovej kyseliny (medziproduktu 4)
Zmes medziproduktu 3 (3,28 g, 11,2 mmol) a Raneyovho niklu (1,5 g) v etanole (100 ml) sa umiestni do Parrovej nádoby a hydrogenuje počas 4 hodín pod atmosférou vodíka (317 kPa) pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa medziprodukt 4 vo forme číreho oleja (100% výťažok): XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,3-7,2, 4,1, 3,6,
3,2, 3,0-2,9, 2,8, 2,8-2,6, 2,6-2,4, 2,30-2,2, 1,2.
Stupeň E. Príprava etylesteru trans-4-(1,1-dimetyletoxykarbonylamido)-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidínoctovej kyseliny (medziproduktu 5)
Diterc-butyldikarbonát (3,67 g, 16,8 mmol) sa pridá do miešaného roztoku medziproduktu 4 (2,94 g, 11,2 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) chladenom v ľadovom kúpeli. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, cez noc mieša a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánov a etylacetátu (80:20) ako elučného činidla. Získa sa medziprodukt 5 vo forme bielej pevnej látky (77% výťažok): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,4-7,2, 5,1-4,9, 4,1, 4,0-3,8, 3,6,
3,2-3,0, 2,8-2,6, 2,5-2,4, 2,3-2,1, 1,4, 1,3.
Stupeň F. Príprava trans-(terc-butoxykarbonylamíno)-4-(2-hydroxyetyl)-1-(N-fenylmetyl)pyrrolidínu (medziproduktu 6)
Lítiumalumíniumhydrid vo forme prášku (627 mg, 16,5 mmol) sa po malých dávkach pridá do miešaného roztoku medziproduktu
141 (3,0 g, 8,3 mmol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (125 ml) v kúpeli s teplotou -5°C. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša v kúpeli s teplotou -5°C, potom rozloží postupným prídavkom vody (0,6 ml), 15% (hmotnosť/objem) vodného hydroxidu sodného (0,6 ml) a vody (1,8 ml). K výslednej zmesi sa pridá uhličitan draselný v nadbytku. Zmes sa 1 hodinu mieša a potom prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa medziprodukt 6 vo forme bielej pevnej látky (94% výťažok): 2H NMR (CDCla) δ 7,4-7,3, 5,3-5,2, 4,1-4,0, 3,9-3,7, 3,3-3,2, 2,8-2,7, 2,3-2,1, 1,7, 1,5.
Medziprodukt 6 je racemickou zmesou, ktorú je možné opticky štiepiť chromatografiou na stĺpci Diacel Chiral Pack AD. Získajú sa dva enantioméry. Z ( + )-enantioméru, [a] 25D +35 (c 1,0, MeOH), sa získajú zodpovedajúce enantiomérne čisté exo-4-S konečné zlúčeniny, zatial čo z (-)-enantioméru, [ce] 25D -34 (c 0,98, MeOH), sa získajú enantiomérne čisté exo-4-R konečné zlúčeniny, pričom sa v spôsoboch opísaných v tomto texte uskutočnia nepodstatné zmeny.
Stupeň G. Príprava exo-3-(terc-butoxykarbonylamíno)-1-azabicyklo [2,2,1]heptánu (medziproduktu 7).
TEA (8,0 g, 78,9 mml) sa pridá do miešaného roztoku medziproduktu 6 (2,5 g, 7,8 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) . Reakčná zmes sa ochladí v kúpeli z ladu a vody a prikvapká sa k nej CH3SO2C1 (5,5 g, 47,8 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša v kúpeli z ladu a vody. Vzniknutá žltá zmes sa zriedi nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a niekoľkokrát extrahuje dichlórmetánom, dokial TLC neukáže, že vo vodnej vrstve už nie je prítomný žiadny produkt. Organické
142 vrstvy sa espoja, premyjú soľným roztokom, vysušia síranom sodným a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etanole (85 ml) . Etanolický roztok sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti, umiestni do Parrovej nádoby a pridá sa k nej katalytické 10% palládium na uhlíku (1,25 g). Zmes sa 16 hodín udržuje pod atmosférou vodíka (365,4 kPa) a potom prefiltruje cez celit. K filtrátu sa pridá čerstvý katalyzátor (10% palládium na uhlíku, 1,25 g) a v hydrogenolýze sa pokračuje cez noc. Tento postup sa ešte trikrát opakuje, dokiaľ hydrogenolýza nie je úplná. Výsledná zmes sa prefiltruje cez celit a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi CHCI3: MeOH: NH4OH (90:9,5:0,5) ako elučného činidla. Získa sa medziprodukt 7 vo forme bielej pevnej látky (46% výťažok) ·. XH NMR (CDCI3) δ 5,6-5,5, 3,8-3,7, 3,3-3,2, 2,8-2,7, 2,0-1,8,
1,7-1,5, 1,5.
Stupeň H. Príprava bis(hydro-p-toluénsulfonátu) exo-3-amíno-l-azabicyklo [2,2,1]heptánu
Monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (1,46 g, 7,68 mmol) sa pridá do miešaného roztoku medziproduktu 7 (770 mg, 3,63 mmol) v etanole (50 ml) . Reakčná zmes 10 hodín zahrieva k spätnému toku a potom ochladí na teplotu miestnosti. Zrazenina sa zhromaždí vákuovou filtráciou a premyje chladným etanolom. Získa sa exo-[2,2,1]-3-amín (ako racemická zmes) vo forme bielej pevnej látky (84% výťažok): 1H NMR (CD3OD) δ 7,7, 7,3, 3,9-3,7, 3,7-3,3, 3,2, 2,4, 2,3-2,2,
1,9-1,8. Zodpovedajúce amíny je možné získať tak, že sa opticky rozštiepi medziprodukt 6 a získa sa exo-(4R)-[2,2,1]3-amín a. exo-(4S) - [2,2,1]-3-amín.
143
Syntéza endo-3-amíno-1-azabicyklo [2,2,1jheptánu vo forme bis (hydro-p-to'luénsulf onátovej ) soli
N
IV0H
Nj H 15 n3
->
P
NH2
H • 2TsOH endo-[2}2p J-3-Amín
Stupeň I. Príprava etyl-5-hydroxy-6-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-karboxylátu (medziproduktu 10)
Absolútny etanol (92,0 ml, 1,58 mol) sa pridá k mechanicky miešanej suspenzii etoxidu draselného (33,2 g, 395 mmól) v suchom toluéne (0,470 1) . Po dosiahnutí homogenity sa do zmesi pridá 2-pyrrolidinón (33,6 g, 395 mmol) a potom za použitia kvapkacieho lievika roztok dietyloxalátu (53,1 ml, 390 mmol) v toluéne (98 ml). Po dokončení prídavku sa do zmesi postupne pridá toluén (118 ml) a etanol (78 ml). Vzniknutá zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej vodná kyselina chlorovodíková (150 ml 6,0M roztoku) . Vzniknutá zmes sa 15 minút mechanicky mieša. Vodná vrstva sa. extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom
144 horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na žltý zvyšok. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa medziprodukt 10 vo forme žltej pevnej látky (38% výťažok): Úl NMR (CDC13) δ 11,4, 7,4, 4,3, 3,4, 2,6, 1,3.
Stupeň J. Príprava etyl-cis-3-hydroxy-2-oxopiperidín-4-karboxylátu (medziproduktu 11)
Zmes medziproduktu 10 (15 g, 81 mmol) a 5% rodia na uhlíku (2,0 g) v ladovej kyseline octovej sa umiestni pod atmosféru vodíka (358,5 kPa) . Vzniknutá zmes sa 72 hodín trepe, potom prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa medziprodukt 11 vo forme bielej pevnej látky (98% výťažok): NMR (CDC13) δ 6,3, 4,2, 4,03,8, 3,4, 3,3-3,2, 2,2, 1,3.
Stupeň K. Príprava cis-4-(hydroxymetyl)piperidin-3-ólu (medziproduktu 12)
Medziprodukt 11 (3,7 g, 19,9 mmol) vo forme pevnej látky sa po malých dávkach pridá do miešaného roztoku lítiumalumínium-hydridu v tetrahydrofuráne (80 ml 1,0 M roztoku) chladenom v kúpeli z ladu a vody. Vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, potom 48 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí v kúpeli z ladu a vody a prikvapká sa k nej voda (3,0 ml, 170 mmol) a postupne sa pridá hydroxid sodný (3,0 ml 15% (hmotnosť/ objem) roztok) a voda (9,0 ml, 500 mmol). Do zmesi sa pridá uhličitan draselný v nadbytku. Vzniknutá zmes sa 15 minút intenzívne mieša, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa medziprodukt 12 vo forme žltého prášku (70% výťažok): XH NMR (DMSO-ds) δ 4,3, 4,1, 3,7, 3,5-3,2, 2,9-2,7, 2,5-2,3, 1,5, 1,3.
145
Stupeň L. Príprava benzyl-cis-3-hydroxy-4-(hydroxymetyl)piperidín-l-karboxylátu (medziproduktu 13)
N-(Benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (3,04 g, 12,2 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku medziproduktu 12 (1,6 g, 12,2 mmol) v nasýtenom vodnom hydrogénuhl i čítané sodnom (15 ml) . Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Organická a vodná vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (3x) . Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodným uhličitanom draselným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa medziprodukt 13 vo forme žltého oleja (99% výťažok): XH NMR (CDC13) δ 7,4-7,3, 5,2, 4,3, 4,1, 3,8-3,7, 3,0-2,8,
2,1, 1,9-1,7, 1,4.
Stupeň M. Príprava benzyl-cis-3-hydroxy-4-[(4-metylfenyl)sulfonyloxymetyl]piperidín-l-karboxylátu (medziproduktu 14)
Para-toluénsulfonylchlorid (1,0 g, 5,3 mmol) sa pridá do miešaného roztoku medziproduktu 13 (3,6 g, 5,3 mmol) v pyridíne (10 ml) v kúpeli s teplotou -15°C. Vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša, hneď potom sa k nej pridá kyselina chlorovodíková (4,5 ml 6,0M roztoku) a dichlórmetán (5 ml) . Organická a vodná vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľným roztokom, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa medziprodukt 14 vo forme bezfarebného oleja (78% výťažok) .· ’Ή NMR (CDCI3) δ 7,8,
7,4-7,2, 5,1, 4,3-4,2, 4,1, 3,9-3,8, 2,9-2,7, 2,4, 1,9, 1,61,3.
146
Stupeň N. Príprava exo-1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-olu (medziproduktu 15)
Zmes medziproduktu 14 (3,6 g, 8,6 mmol) a katalytického 10% palládia na uhlíku (500 mg) v etanole (50 ml) sa umiestni pod atmosféru vodíka. Vzniknutá zmes sa 16 hodín trepe a potom prefiltruje cez celit. Do filtrátu sa pridá pevný hydrogénuhličitan sodný (1,1 g, 13 mmol) . Výsledná zmes sa 5 hodín zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 50°C. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom vodnom roztoku uhličitanu draselného. Vodná vrstva sa kontinuálne extrahuje za použitia zariadenia na extrakciu kvapalina-kvapalina (18 hodín). Organická vrstva sa vysuší bezvodným uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa medziprodukt 15 vo forme bielej pevnej látky (91% výťažok): 1H NMR δ 3,8, 3,0-2,8, 2,6-2,5, 2,4-2,3, 1,7, 1,1.
Stupeň O. Príprava endo-3-azido-1-azabicyklo[2,2,1]heptánu (medziproduktu 16)
Do zmesi medziproduktu 15 (1,0 g, 8,9 mmol) a trifenylfosfínu (3,0 g, 11,5 mmol) v zmesi toluénu a tetrahydrofuránu (50 ml, 3:2) v kúpeli z ladu a vody sa postupne pridá roztok kyseliny dusíkovodíkovej v toluéne (15 ml asi 2M roztoku) a roztok dietylazodikarboxylátu (1,8 ml, 11,5 mmol) v toluéne (20 ml). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a 18 hodín mieša. Vzniknutá zmes sa extrahuje l,0M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa odložia. Hodnota pH vodnej vrstvy sa 50% vodným roztokom hydroxidu sodného upraví na 9. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x) . Spojené organické vrstvy sa premyjú solným roztokom, vysušia síranom
147 sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi CHC13:MeOH:NH4OH (92:7:1) ako elučného činidla. Získa sa medziprodukt 16 vo forme bezfarebného oleja (41% výťažok) : 1H NMR (CDC13) δ 4,1, 3,2, 2,8, 2,7-2,5, 2,2, 1,9, 1,5.
Stupeň P. Príprava bis(hydro-p-toluénsulfonátu) endo-3-amíno1-azabicyklo[2,2,1]heptánu
Zmes medziproduktu 16 (250 mg, 1,8 mmol) a katalytického 10% palládia na uhlíku (12 mg) v etanole (10 ml) sa umiestni pod atmosféru vodíka (103,4 kPa) . Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok .sa rozpustí v etanole (10 ml) a do etanolického roztoku sa pridá monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny. Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša. Zrazenina sa odfiltruje, postupne premyje chladným etanolom a éterom a suší za vákua. Získa sa endo-[2,2,1]-3-amín vo forme bielej pevnej látky (85% výťažok): XH NMR (CD3OD) δ 7,7, 7,3, 4,2, 3,9, 3,6-3,4, 3,3-3,2, 2,4, 2,3, 2,1.
Príprava 3,2,1-amínu
Exo- a endo-1-azabicyklo[3,2,1]oktán-3-amíny sa pripravia z 1-azabicyklic[3,2,1]oktan-3-ónu (Thill, B. P., Aaron, H. S., J. Org. Chem. , 4376 až 4380 (1968)) za použitia všeobecného postupu, ktorý je opísaný v Lewin, A. H., et al., J. Med. Chem., 988-995 (1998).
N'
148
D i hydrochlorid exo-1-azabícyklo [3,2,1] oktán-3-amínu (exo[3,2,1] -amínu)
Zmes hydrochloridu 1-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-ónu (2,80 g, 17,3 mmol), etanolu (25 ml) a hydrochloridu hydroxylamínu (1,56 g, 22,4 mmol) sa zmieša s trihydrátom octanu sodného (7,07 g, 51,2 mmol). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom a dichlórmetánová zmes sa zmieša s aktívnym uhlíkom, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa vyberie do 1-propanolu (45 ml) . Propanolický roztok sa v olejovom kúpeli zahrieva na 100 °C a zmieša s kovovým sodíkom (6,4 g, po častiach). Vzniknutá zmes sa ďalšie 3 hodiny zahrieva, potom ochladí na teplotu miestnosti a opatrne sa k nej pridá voda.
Organická vrstva sa extrahuje, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje, okyslí metanolickým chlorovodíkom a odparí. Do zvyšku sa pridá 2-propanol. Pevná látka sa odfiltruje a suší za vákua. Získa sa exo-[3,2,1]-amín v 49% výťažku. MS pre C7H14N2. (HCI) 2 (ESI) (M+H)+ m/z=127 .
Dihydrochlorid endo-1-azabicyklo [3,2,1]oktán-3-amín (endo[3,2,1] amínu)
Zmes hydrochloridu 1-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-ónu (2,80 g, 17,3 mmol), etanolu (25 ml) a hydrochloridu hydroxylamínu (1,56 g, 22,4 mmol) sa zmieša s trihydrátom octanu sodného (7,07 g, 51,2 mmol). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom, zmieša s aktívnym uhlíkom, prefiltruje a filtrát sa odparí. Vzniknutý oxím (3,1 mmol) sa zmieša s kyselinou octovou (30 ml) a 12 hodín hydrogenuje za tlaku 345 kPa za prítomnosti oxidu pľatičitého (50 mg) . Vzniknutá
149 zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa vyberie do minimálneho množstva vody (6 ml) a hodnota pH vodného roztoku sa za použitia pevného hydroxidu sodného upraví na >12, vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (4x25 ml) , vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa zmieša s HCI v éteri. Zmes sa odparí a získa sa endo-[3,2,1]-amín.
1-Azabícyklo[3,2,1]oktán-3-amín
Tento amín je tiež možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
(3S)-1-[(S)-1-Fenetyl]-5-oxo-3-pyrrolidínkarboxylová kyselina .0
Podlá spôsobu opísaného v literatúre (Nielsen et al. J. Med. Chem 1990, 70 až 77) sa zmes itakónovej kyseliny (123,17 g, 946,7 mmol) a (S)-(-)-a-metylbenzylamínu (122,0 ml, 946,4 mmol) in substancia 4 hodiny zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 160°C. Zmes sa ochladí a pridá sa k nej metanol (asi 200 ml) . Vytvorená pevná látka sa odfiltruje a zmieša s etanolom (asi 70 0 ml) . Etanolická zmes sa zahrieva v parnom kúpeli, dokiaľ sa objem rozpúšťadla nezníži na 450 ml a potom ochladí na teplotu miestnosti. Pevná látka sa zhromaždí a vysuší. Získa sa 83,2 g produktu vo forme kryštalickej pevnej látky: [a] 25d= -80 (c 0,97, DMSO). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 12,66, 7,20-7,40, 5,23, 3,40-3,55, 3,10-3,25, 2,40-2,65, 1,45; MS (EI) m/z 233 (M+) .
150 (3S)-1-[(S)-1-Fenetyl]-3-(hydroxymetyl)pyrrolidín
-OH
N
Suspenzia (3S)-1- [ (S)-1-fenetyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylovej kyseliny (82,30 g, 352,8 mmol) v éteri (200 ml) sa po malých dávkach pridá k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (17,41 g, 458,6 mmol) v éteri (700 ml). Vzniknutá zmes počas prídavku začne refluxovať. Lievik, ktorý obsahuje suspenziu sa premyje éterom (2 x 50 ml) . Výsledná zmes sa ďalšie 2 hodiny zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 50ľC, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a potom ochladí za použitia ladového kúpeľa. Získaná zmes sa opatrne zmieša s vodou (62 ml). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a odloží. Filtrát sa skoncentruje na žltý olejovitý zvyšok. Keď sa k tomuto oleji pridá etylacetát, začne sa tvoriť pevná látka. Pridá sa hexán a zmes sa prefiltruje. Pevná látka sa vysuší. Získa sa 43,3 g produktu. [a]25D=-71 (c 0,94, CHC13) ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20-7,45, 3,60-3,70, 3,40-3,60, 3,19,
3,05-3,15, 2,35-2,55, 2,25-2,35, 1,95-2,10, 1,75-1,90, 1,42;
HRMS (FAB) vypočítané pre Ci3H19NO (MH+) 206,1545, nájdené
206,1532.
(3R)-1-[(S)-1-Fenetyl]-3-(kyanometyl)pyrrolidín
151
Roztok (3S)-1- [ (S)-1-fenetyl]-3-(hydroxymetyl)pyrrolidínu (42,75 g, 208,23 mmol) v chloroforme (350 ml) sa pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku. Vzniknutý roztok sa po kvapkách počas 45 minút zmieša s roztokom tionylchorídu (41,8 ml, 573 mmol) v chloroforme (40 ml). Vzniknutá zmes sa ďalších 30 minút mieša, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi vodou (asi 200 ml) a k vodnej zmesi sa pridáva IM hydroxid sodný, dokiaľ indikačný papierik neukáže pH asi 8. Do zmesi sa pridá malá dávka (asi 50 ml) nasýteného hydrogénuhličitanu sodného. Bázická zmes sa extrahuje etylacetátom (3x400 ml), premyje soľným roztokom, ,vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa 46,51 g (3S)-1- [(S)-1-fenetyl]-3-(chlórmetyl)pyrrolidínu. MS- (ESI+) m/z
224,2 (MH+) . Tento chlorid (46,35 g, 208,0 mmol) sa premiestni do nádoby a pridá sa k nemu dimetylsulfoxid (200 ml). Výsledný roztok sa zmieša s kyanidom sodným (17,84 g, 363,9 mmol). Vzniknutá zmes sa pod atmosférou dusíka cez noc zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 100°C a ochladí. Hnedá zmes sa naleje do vody (300 ml) a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (1000 ml, po častiach). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (6 x asi 50 ml) , soľným roztokom (asi 100 ml) , vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 40,61 g oleja. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20-7,40, 3,26, 2,70-2,85, 2,40-2,60, 2,27, 2,10-2,20, 1,50-1,70, 1,41;
MS (ESI + ) for m/z 215,2 (M+H+) (3R)-Metyl-1-[(S)-1-fenyletyl]pyrrolidin-3-acetát
152
Acetylchlorid (270 ml, 3,8 mol) sa opatrne pridá do nádoby obsahujúcej chladený (0°C) metanol (1100 ml). Kyslý roztok sa 45 minút mieša (0°C) a pridá sa k nemu (3R)-1-[(S)1-fen-etyl]-3 -(kyanometyl)pyrrolidín (40,50 g, 189,0 mmol) v metanole (200 ml). Ľadový kúpeľ sa odstaví a zmes sa 100 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá suspenzia sa skoncentruje. Do zvyšku sa pridá voda (asi 600 ml). Vodná zmes sa 45 minút mieša a potom sa zalkalizuje prídavkom 700 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (3x300 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľným roztokom, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú cez celit a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 36,86 g produktu vo forme oleja: XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20-7,40, 3,69, 3,30-3,40, 2,85-2,95, 2,-40-2,70, 2,00-2,20, 1,10-1,65; MS (ESI+) m/z 248,2 (M+H+) .
Hydrochlorid (5R)-1-azabicyklo [3,2,1]oktan-3-ónu
Roztok (3R)-metyl-1- [ (S)-1-fenyletyl]pyrrolidín-3-acetátu (25,72 g, 104,0 mmol) v tetrahydrofuráne (265 ml) sa pod atmosférou dusíka chladí v kúpeli zo suchého ladu a acetónu a pridá sa k nemu jódchlórmetán (22,7 ml, 312,0 mmol). Výsledná zmes sa 30 minút mieša a pomaly počas 30 minút sa k nej pridá 2,0M roztok lítiumdíizopropylamidu (heptán/tetrahydrofurán/etylbenzén, 156 ml, 312 mmol). Počas tohto prídavku vnútorná teplota dosiahne maximum -40’C. Do zmesi sa po 1
153 hodine pridá nasýtený chlorid amónny (100 ml) . Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok vo forme peny sa chromatografuje (300 g SiO2, CHCI3: MeOH:NH4OH (89:10:1) a potom CHCl3:MeOH (3:1)). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a skoncentrujú. Získa sa chlorid (5R)-3-oxo-l- [ (1S)-1-fenyletyl]-1-azoniabicyklo[3,2,1]oktánu (10,12 g) vo forme peny (MS (ES.I.+ ) m/z 23 0,1 (M+H+) . Táto pena (10,1 g, 38 mmol) sa vyberie do metanolu (500 ml) a k metanolickému roztoku sa pridá 10% palládium na uhlíku (3,0 g) . Reakčná zmes sa cez noc hydrogenuje za tlaku 310,3 kPa, potom prefiltruje a znovu podrobí redukčným podmienkam (9,1 g, 10% palládium na uhlíku, 345 kPa) n Po 5 hodinách TLC ukáže, že chlorid (5R)-3-oxo-l- [ (1S)-1-fenyletyl]-1-azoniabicyklo[3,2,1]oktánu je spotrebovaný. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa trituruje s minimálnym množstvom izopropylalkoholu. Získa sa 3,37 g (z dvoch frakcií) produktu vo forme pevnej látky: [oí]25d=33 (c 0,97, DMSO); HRMS (FAB) vypočítané pre C7HnN0 (M+H+) 126,0919, nájdené 126,0937.
Díhydrochlorid (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] oktán-3-amínu
(3R, 5RH3,2;.1]-Arilín
Do nádoby obsahujúcej hydrochlorid (5R)-1-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-ónu (3,64 g, 22,6 mmol), hydrochlorid hydroxylamínu (2,04 g, 29,4 mmol) a etanol (130 ml) sa pridá trihydrát octanu sodného (9,23 g, 67,8 mmol). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša, prefiltruje filtrát sa skoncentruje. Biely pevný
154 zvyšok sa vyberie do n-propanolu (100 ml) . K výslednému roztoku sa v 20 až 25 dávkach pridá sodík (asi 13,6 g, 618 mmol). Reakčná zmes začne spontánne refluxovať a zahrieva sa v olejovom kúpeli s teplotou 100°C. Prídavok je dokončený počas asi 20 minút a po asi 40 minútach zmes stuhne. Olejový kúpel sa odstaví a do zmesi sa pridá n-propanol (2 x 25 ml) , ktorým sa rozpustí zostávajúci sodík. Zmes sa opatrne rozloží prikvapkaním vody (100 ml). Do vodnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu sodného (20 ml) a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje, zmieša s čerstvo pripraveným metanolickým chlorovodíkom a skoncentruje. Získaná pevná látka sa trituruje s 30 ml etanolu, odfiltruje a suší za vákua. Získa sa 3,51 g produktu vo forme bielej pevnej látky: [a] 25D= -3 (c 0,94, DMSO); ľH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 3,60-3,80, 2,95-3,10, 2,65-2,75, 1,902,15, 1,70-1,90; HRMS (FAB) vypočítané pre C7H14N2 (M+H+)
127,1235, nájdené 127,1235.
Príprava bis (4-metylbenzénsulfonátu) 1-azabicyklo[3,2,2]nonán-3-aminu ([3,2,2]-aminu) .Br
BOC
BOC
101
BOC
102
BOC
103
TFA [3;2ŕ2]-Amin
105
H
104
155
Príprava terc-butyl- 4 -(2-oxopropyliden)piperidín-1-karboxylátu (medziproduktu 101)
Hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 2,01 g, 50,2 mmol) sa premyje pentánom (3x) a suspenduje v suchom tetrahydrofuráne (40 ml) . Vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C, hneď potom sa k nemu prikvapká dietyl-(2-oxopropyl)fosfonát (9,75 g, 50,2 mmol). Po dokončení prídavku sa roztok zahreje na teplotu miestnosti, 30 minút mieša a počas 10 minút sa k nemu po častiach pridá terc-butyl-4-oxo-l-piperidínkarboxylát (5,0 g, 25,1 mmol) . Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej nasýtený vodný roztok chloridu Vzniknutá zmes sa zriedi dietyléterom. Organická Organická vrstva sa vysuší bezvodným síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na žltý olejovitý zvyšok. Surový produkt sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánov a éteru (60:40) ako elučného činidla. Získa sa 4,5 g (75 %) medziproduktu 101 vo forme bielej pevnej látky: XH NMR (CDC13) δ 6,2, 3,5, 3,4, 2,9, 2,3, 2,2, 1,5.
amónneho vrstva sa extrahuje vodou.
Príprava terc-butyl-4- (2-oxopropyl)piperidín-1-karboxylátu (medziproduktu 102)
Zmes medziproduktu 101 (4,5 g, 19 mmol) a 10% palládia na aktívnom uhlíku (450 mg) v etanole (150 ml) sa umiestni do Parrovej nádoby a hydrogenuje počas 5 hodín pri 345 kPa. Zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 4,3 g (94 %) medziproduktu 102 vo forme číreho oleja: 1H NMR (CDCl3) δ 4,1, 2,8, 2,4, 2,2, 2,0, 1,7, 1,5, 1,1.
156
Príprava terc-butyl - 4- (3-bróm-2-oxopropyl) r ' peridín-1-karboxylátu (medziproduktu 103)
Do miešaného roztoku lítiumhexametyldisilylamidu v
| tetrahydrofuráne (20,0 ml, 1,0 M) v kúpeli s teplotou -78°C sa | |||||
| prikvapká chlórtrimetylsilán | (11,0 ml, | 86,4 | mmol) | . Vzniknutá | |
| zmes sa 20 minút mieša pri | -78°C, hneď | potom | sa k | nej | |
| prikvapká medziprodukt 102 | (3,21 | 9/ | 13,3 | mmol) | v |
| tetrahydrofuráne (50 ml) . Po | dokončení | prídavku | sa zmes | 30 |
minút mieša pri -78°C, potom zahreje na 0°C v kúpeli z ľadu a vody a pridá sa k nej fenyltrimetyl-amóniumtribromid (5,25 g, 14,0 mmol). Vzniknutá zmes 30 minút mieša v ľadovom kúpeli, hneď potom sa k nej pridá voda a éter. Vodná vrstva sa premyje éterbm. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodným síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej. Surový produkt sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánov a éteru (60:40) ako elučného činidla. Získa sa 2,2 g (52 %) medziproduktu 103 vo forme svetlo žltého oleja. ľH NMR (CDC13) δ 4,2-4,1, 3,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,1-2,0, 1,7, 1,5, 1,2-1,1,2.
Príprava trifluóracetátu l-bróm-3-piperidin-4-ylacetónu (medziproduktu 104)
Do miešaného roztoku medziproduktu 103 (2,2 g, 6,9 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) v kúpeli z ľadu a vody sa pridá trifluoroctová kyselina (10 ml, 130 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri 0°C. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Získa sa 2,0 g (87 %) medziproduktu 104 vo forme žltého zvyšku. MS (ESI) for C3Hi5BrNO [M+H] m/e 220.
157
Príprava 1-azabicyklo [3,2,2] nonan-3-όη-· (medziproduktu 105)
Do miešaného roztoku DIEA (13 ml) v acetonitrile (680 ml) sa pri teplote spätného toku počas 4 hodín pomocou injekčnej striekačky pridá roztok medziproduktu 104 (2,0 g, 6,0 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc udržuje pri teplote spätného toku a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného a zmes trichlórmetánu a metanolu (90:10). Vodná vrstva sa extrahuje zmesou trichlórmetánu a metanolu (90:10). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na hnedý olej. Surový produkt sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi CHCI3: MeOH :NH4OH (95:4,5:0,5) ako elučného činidla. Získa sa 600 mg (72 %) medziproduktu 105 vo forme čírej pevnej látky. XH NMR (CDCl3) δ 3,7, 3,3-3,2, 3,1-3,0, 2,7, 2,3, 2,ΟΙ,8.
Do miešanej zmesi medziproduktu 105 (330 mg, 2,4 mmol) a trihydrátu octanu sodného (670 mg, 4,8 mmol) v etanole (6,0 ml) sa pridá hydrochlorid hydroxylaminu (200 mg, 2,8 mmol). Vzniknutá zmes sa 10 hodín mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na žltú pevnú látku. Do roztoku pevnej látky (350 mg, 2,3 mmol) v n-propanole (30 ml) sa pri teplote spätného toku po malých dávkach počas 30 minút pridá kovový sodík (2,0 g, 87 mmol). V zahrievaní k spätnému toku sa 2 hodiny pokračuje. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu soľný roztok. Vzniknutá zmes sa extrahuje n-propanolom. Spojené organické vrstvy sa skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie do trichlórmetánu a pevná látka sa odfiltruje. Filtrát sa vysuší bezvodným síranom horečnatým,
158 prefiltruje a skoncentruje za. sniženého tlaku na číri pevnú látku. Do miešaného roztoku tejto pevnej látky (320 mg, 2,3 mmol) v etanole (4 ml) sa pridá monohydrát ptoluénsulfónovej kyseliny (875 mg, 4,6 mmol). Získaný roztok sa 30 minút zahrieva vo vodnom kúpeli na 45 °C a potom skoncentruje. Získa sa 710 mg (62 %) [3,2,2] amínu vo forme bielej pevnej látky. 1H NMR (CD3OD) δ 7,7, 7,3, 4,1-3,9, 3,63,4, 2,6-2,5, 2,4, 2,2-2,1, 2,1-2,0, 1,9.
Optické štiepenie stereoizomérov
Amín je možné kopulovať za vzniku zodpovedajúcich amidov alebo tioamidov vo forme racemickej zmesi. . Racemickú zmes je možné opticky štiepiť chromatografiou za použitia chirálnych stĺpcov alebo chirálnej HPLC, dobre známymi postupmi. Tak sa získajú požadované 3 (R) a 3 (S) enantioméry uvedených amidov alebo tioamidov.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú. Tiež soli pripravované podlá príkladov uskutočnenia sú ilustratívnymi príkladmi. Príprava všetkých farmaceutický vhodných solí je v rozsahu odbornej rutiny. Uvedené názvy konkrétnych stereoizomérov slúžia ako príklady, zatial čo vypustenie názvov konkrétnych stereoizomérov zjednodušenie. Vynález tiež nie je obmedzený použitým názvoslovím. Príklady uskutočnenia zahŕňajú príklady látok v čistých stereoizomérnych formách na všetkých opticky aktívnych centrách alebo vo forme racemických zmesí.
slúži na akýmkoľvek
159
V príkladoch je ilustrované vždy použitie jedného konkrétneho amínu. Použiť ale je možné ktorýkolvek opísaný amín, čo okrem zmeny zodpovedajúceho východzieho amínu, vyvolá len nepodstatné zmeny. Stereošpecificita výsledných zlúčenín teda nie je znázornená a nemusí byť uvedená. Do rozsahu vynálezu ale spadajú rôzne stereoizoméry, ako sú opísané v tomto texte, a tiež racemické zmesi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Kopulácia amínu s požadovanou kyselinou
Príklad 1 ( i )
Fumarát exo-4(S)-N-(1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamidu
hoA^oh o
2-Chlór-3-pyridinol (20,0 g, 0,154 mol), NaHCO3 (19,5 g, 0,232 mol, 1,5 ekv.) a 150 ml vody sa umiestni do nádoby. Nádoba sa umiestni do olejového kúpela s teplotou 90°C a po 5 minútach sa pridá 37% vodný formaldehyd (40,5 ml, 0,541 mol, 3,5 ekv.). Tento prídavok sa uskutočňuje postupne v nasledujúcom poradí: 12 ml, 3 x 8 ml, potom 2,2 ml, vždy v intervale 90 minút, a na záver, potom čo sa reakčná zmes 15 hodín mieša pri 90°C, 2,3 ml. Reakčná zmes sa mieša pri 90°C počas ďalších 4 hodín a potom ochladí v ľadovom kúpeli. Hodnota pH reakčnej zmesi sa za použitia 6M kyseliny chlorovodíkovej upraví na 1. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša v ľadovom kúpeli, pričom vznikne nežiadúca pevná látka. Táto nežiadúca pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa extrahuje 7 x
160 etylacetátom. Spojené organické extrakty sa skoncentrujú za zníženého tlaku. Do nádoby sa potom pridá toluén, ktorý sa odparí za zníženého tlaku, aby sa azeotropicky odstránila voda. Do zvyšku sa pridá dichlórmetán, ktorý sa potom odstráni za zníženého tlaku. Získa sa 2-chlór~6-(hydroxymetyl)-3pyridinol (zlúčenina Cl) vo forme svetlo žltej pevnej látky (81% výťažok). Tento produkt je natoľko čistý, aby ho bolo možné použiť pre ďalšiu reakciu. MS (EI) CSH6C1NO2, m/z: 159(M)+.
Zlúčenina Cl (11,6 g, 72,7 mmol) a NaHCO3 (18,3 g, 218 mmol) sa pridajú do 200 ml vody. Zmes sa mieša, dokial sa nedosiahne homogenita, nádoba sa umiestni do ľadového kúpeľa a k jej obsahu sa pridá jód (19,4 g, 76,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez víkend pri teplote miestnosti. Hodnota pH zmesi sa upraví na 3 za použitia 2N NaHSO4. Výsledná zmes sa extrahuje 4x50 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodným MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na žltý pevný zvyšok. Surová pevná látka sa premyje etylacetátom. Získa sa 2-chlór-6-(hydroxymetyl)-4-jód-3pyridinol (zlúčenina C2) vo forme špinavo bielej pevnej látky (62% výťažok). Filtrát sa skoncentruje na malý objem a chromatograf uje na 250 g silikagélu (38 až 63 pm) za použitia zmesi EtOAc/dichlórmetan/hexán/kyselina octová v pomere 2,5:4,5:4:0,1 ako elučného činidla. Získa sa ďalšia čistá zlúčenina C2 (12% výťažok). MS (EI) C6H5C1INO2, m/z: 285(M)+.
Zlúčenina C2 (13,9 g, 48,6 mmol) sa pod atmosférou dusíka zmieša s trimetylsilylacetylénom (9,6 ml, 68 mmol), chloridom bis (trifenylfosfin)palladnatým (1,02 g, 1,46 mmol) a jodidom meďným (139 mg, 0,73 mmol) v 80 ml CHCl3/40 ml THF. Do zmesi sa pridá TEA (21 ml, 151 mmol) . Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi 200 ml CHC13.
161
Zriedená zmes sa premyje 2x150 ml 5% HCI. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 2x50 ml CHC13. Spojené organické vrstvy sa premyjú 100 ml 50% nasýteného NaCl, vysuší bezvodným MgS04 a za zníženého tlaku skoncentrujú na jantárovo zafarbený olej. Surová látka sa chromatograf uje na 3 50 g silikagélu (3 8 až 63 pm) , za použitia 35% EtOAc/hexán ako elučného činidla. Získa sa 2-chlór-6-(hydroxymetyl)-4-[(trimetylsilyl)etynyl]-3pyridinol (C3) vo forme zlatej pevnej látky (92% výťažok). MS (EI) CnH^ClNOzSi, m/z: 255 (M)+ .
Do nádoby sa predloží zlúčenina C3 (7,9 g, 31,2 mmol) a jodid med’ný (297 mg, 1,6 mmol) v zmesi 60 ml EtOH/60 ml TEA. Reakčná zmes sa 3,5 hodiny zahrieva v olejovom kúpeli pri teplote 70°C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml 5% HCI a CH2C12 (4x50 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodným MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 6,5 g surového jantárovo zafarbeného oleja. Surová látka sa chromatografuje na 300 g silikagéli (38 až 63 pm) za použitia 30 až 40% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, pomocou TLC/UV sa identifikujú dve sady frakcií s dvoma odlišnými požadovanými zlúčeninami. Tieto dve zlúčeniny sa eluujú oddelene. Skoro eluované frakcie sa spoja a skoncentrujú. Získa sa [7-chlór-2-(trimetylsilyl)furo[2,3-c]pyridin-5-yl]metanol (zlúčenina C5 vo forme bielej pevnej látky (46% výťažok) . Frakcie eluované pozdejšie sa spoja a skoncentrujú. Získa sa (7chlórfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)metanol (zlúčenina C4) vo forme bielej pevnej látky (27% výťažok) . MS (EI) C8HSC1NO2, m/z : 183 (M)+ pre zlúčeninu C4. HRMS (FAB) vypočítané pre CnH14ClNO2Si m/z: 255,0482, nájdené 255,0481 pre zlúčeninu C5.
162
Zlúčenina C5 (1,05 g, 4,1 mmol) a katalytické 10% palládium na uhlíku (1,05 g) sa pridajú k 20 ml absolútneho EtOH. K výslednej zmesi sa pridá cyklohexén (4 ml, 40,1 mmol). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom prefiltruje cez celit. Filtračný koláč sa premyje zmesou EtOH/CH2Cl2 v pomere 1:1. Filtrát sa skoncentruje na svetlo žltú pevnú látku. Zvyšok sa rozdelí medzi 40 ml nasýteného NaHCO3 a extrahuje CH2C12 (4x20 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodným MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na svetlý olej (1,04 g). Tento olej sa chromatografuje na 50 g silikagélu (38 až 63 pm) za použitia 50-70% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 5hydroxymetyl-2-trimetylsilylfuro [2,3-c]pyridín (zlúčenina C14) vo forme bielej pevnej látky (90% výťažok). MS (EI) CnH15NO2Si, m/z: 221 (M)+.
Zlúčenina C14 (770 mg, 3,48 mmol) sa rozpustí v 10 ml
MeOH. K výslednému roztoku sa pridá 2M NaOH (3 ml, 6 mmol) . Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Vzniknutý roztok sa skoncentruje za zníženého tlaku. Do zvyšku sa pridá voda (20 ml) a vodná zmes sa extrahuje 4x10 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy sa vysušia K2CO3, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa furo[2,3-c]pyridin-5-ylmetanol (C16) vo forme bielej pevnej látky (90% výťažok). Analýza vypočítané pre C8H7NO2: C, 64,42; H, 4,73; N, 9,39. Nájdené: C, 64,60; H. 4,56; N, 9,44.
Oxalylchlorid (685 μΐ, 7,8 mmol) sa rozpustí v 30 ml CH2C12 v suchej nádobe pod atmosférou dusíka. Nádoba sa umiestni do kúpeľa zo suchého ľadu a acetónu a k jej obsahu sa prikvapká DMSO (1,11 ml, 15,6 mmol) v 5 ml CH2C12. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša a pridá sa k nej zlúčenina C16 (1,0 g, 6,7 mmol) v 10 ml CK2C12. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri
163
-78°C a pridá sa k nej TSA (4,7 ml, 33,5 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 1 hodinu mieša a premyje 25 ml nasýteného NaHCO3. Organická vrstva sa vysuší bezvodným K2CO3, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na oranžovú pevnú látku. Surová látka sa chromatografuje na 50 g silikagélu (38 až 63 pm) za použitia 33% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa· sa furo[2,3-c]pyridín-5-karbaldehyd (C17) vo forme bielej pevnej látky (86% výťažok). MS (EI) C8H5NO2, m/z: 147 (M)+.
Zlúčenina C17 (850 mg, 5,8 mmol) sa rozpustí v 10 ml
DMSO. K vzniknutému roztoku sa pridá KH2PO4 (221 mg, 1,6 mmol) v 3 ml vody a potom NaClO2 (920 mg, 8,2 mmol) v 7 ml vody. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom zriedi 25 ml vody a jej pH sa 2M NaOH upraví na 10. Zmes sa extrahuje 3x20 ml éteru. Spojené éterové vrstvy sa- zahodia. Hodnota pH vodnej vrstvy sa 10% vodnou HCI upraví na 3,5 a vodná vrstva sa extrahuje 13x10 ml 10% MeOH/CH2Cl2. MeOH/CH2Cl2 organická vrstva sa vysuší bezvodným Na2SO4, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na svetlý olej. Zvyškový DMSO sa odstráni pod prúdom dusíka pri teplote miestnosti. Získa sa biela· pastovitá látka. Táto látka sä rozpustí v MeOH a metanolický roztok -sa skoncentruje do sucha. Biela pevná látka sa premyje éterom a vysuší. Získa sa surová furo[2,3-c]pyridín-5-karboxylová kyselina (zlúčenina C18) (94% výťažok). MS (ESI) C8H5NO3, 162,8 (M-H)’.
Stupeň la. Príprava karboxamidu
Do miešaného roztoku furo[2,3-c] pyridín-5-karboxylovej kyseliny (C18) (294 mg, 1,80 mmol) v zmesi suchého tetrahydrofuránu a DMF (12 ml, 5:1) sa pridá DIEA (956 pl,
164
5,49 mmol) a potom exo-(4S)-[2,2,1]-3-amín (747 mg, 1,64 mmol). Vzniknutý roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu HATU (684 mg, 1,80 mmol). Vzniknutý roztok sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a 16 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok K2CO3 a zmes CHCl3:MeOH (9:1). Vodná vrstva sa extrahuje zmesou CHCl3:MeOH (9:1). Spojené organické vrstvy sa. premyjú solným roztokom, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa požadovaný karboxamid vo forme svetlo žltej pevnej látky (420 mg, 100 %) : MS pre Ci4HisN3O2 (ESI) m/e 258 (M+H).
Stupeň lb. Príprava fumarátovej soli
Do miešaného roztoku produktu zo stupňa la (200 mg, 0,78 mmol) v acetóne (5 ml) sa pridá horúci roztok kyseliny fumarovej (90 mg, 0,78 mmol) v IPA (2 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša vo vodnom kúpeli s teplotou 50°C. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku a Zvyšok sa rozpustí v acetóne (5 ml) . Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Pevná zrazenina sa odfiltruje, premyje acetónom a cez noc suší za vákua. Získa sa 156 mg (54%) titulnej zlúčeniny príkladu l(i) vo forme bielej pevnej látky: ΣΗ NMR (CD3OD) δ 8,9, 8,5, 8,1, 7,1, 6,7, 4,3, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3,
3.2, 3,1, 2,2, 1,9.
Príklad 1 (i-b)
Exo-4(R)-N- (1-azabicyklo [2,2,1] hept-3-yl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid sa pripraví za použitia exo-(4R)- [2,2,1]-3-amínu: Úí NMR (400 MHz, MeOH-dJ δ 8,9, 8,5, 8,1, 7,1, 6,7,
4.3, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, 2,2, 1,9.
165
Príklad 1 (i-c)
Exo-(rac)-N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3 - c] pyridín-5-karboxamid sa pripraví za použitia exo-[2,2,1]-3-amínu.
Príkladl (i-d) ( + )-N- [Endo-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] furo[2,3-c]-pyridín5-karboxamid a
Príklad 1 (i-e) (-)-N-[Endo-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]furo [2,3-c] pyridín-5-karboxamid
Do miešaného roztoku furo[2,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (400 mg, 0,877 mmol) v bezvodnom DMF (10 ml) sa pridá DIEA (626 μΐ, 3,59 mmol) a endo-[2,2,1]-3-amín (175 mg, 0,877 mmol). Vzniknutá zmes sa v ľadovom kúpeli ochladí na 0°C a v jednej dávke sa k nej pridá HATU (333 mg, 0,877 mmol) . Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok K2CO3 a CHC13. Vodná vrstva sa extrahuje CHC13 (2x). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľným roztokom, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 230 mg pevnej látky. Racemická zmes sa podrobí optickému štiepeniu pomocou chromatografie na stĺpci Chiralcel OJ. Amidy sa prevedú na formu fumarátovej soli spôsobom opísaným v stupni lb. Z ( + )enantioméru ( [a] 25n 31 (c 0,28, MeOH)) sa získa zlúčenina uvedená v príklade 1-d a z (-)-enantioméru ( [a] 25D -31 (c 0,30,
166
MeOH)) sa získa zlúčenina uvedená v príklade l-e. Zlúčenina z príkladu 1-d: ’Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,94, 8,46, 8,14,
7,13, 6,71, 4,75-4,70, 3,86-3,79, 3,48-3,42, 3,28-3,21, 2,212,03.
Príklad 1 (i-f)
N-(1-(6-Metyl)azabícyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 1 (ii)
N- (1-(6-Metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-yl) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 1 (iii)
N-(2-Azabícyklo [2,2,1]hept-5-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 1 (iv)
N-(2-Azabícyklo [2,2,1]hept-6-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
167
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 1 (v)
N- ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Výťažok z kopulácie je 70 %. HRMS (FAB) vypočítané pre C15H17N3O2 (MH+) 272,1399, nájdené 272,1413.
Príklad 1 (vi)
Fumarát N-(1-azabicyklo [3,2,2]non-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamidu
Titulná zlúčenina z príkladu l(vi) sa získa vo forme bielej pevnej látky: XH NMR (CD3OD) δ 8,9, 8,4, 8,1, 7,1, 6,7, 4,8-4,7, 3,8, 3,7-3,6, 3,5-3,3, 2,4, 2,2-2,0.
Príklad 2 (i)
N-[(Exo-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid
3-Brómfurán (8,99 ml, 100,0 mmol) sa rozpustí v DMF (8,5 ml) . Vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C a po kvapkách zmieša s POC13 (9,79 ml, 105,0 mmol). Výsledná zmes sa mieša 1
168 hodinu pri teplote miestnosti, potom 2 hodiny zahrieva r.a 80°C, ochladí na teplotu miestnosti, naleje na ľad (1 kg) a pevným K2CO3 zneutralizuje na pH 9. Zmes sa 1 hodinu mieša a extrahuje Et2O (3x500 ml), vysuší K2CO3 a skoncentruje na tmavohnedý olej. Surová látka sa chromatografuje na 600 g silikagélu plneného vo forme suspenzie, za použitia 6% etylacetátu v hexáne (4 litre), 8% etylacetátu v hexáne (2 litre) , 10% etylacetátu v hexáne (1 liter) a na záver 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa 14,22 g (81 %) 3-bróm-2-furaldehydu vo forme žltého oleja. MS (EI) m/z: 174 (M+) .
3-Bróm-2-furaldehyd (14,22 g, 81,3 mmol) sa zmieša s etylénglykolom (6,55 ml, 117,4 mmol) a monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (772 mg, 4,06 mmol) v benzéne (200 ml). Vzniknutá zmes sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku za použitia Dean-Starkovho odlučovača a pridá sa k nej ďalší etylénglykol (1,64 ml, 29,41 mmol) a benzén (150 ml). Vzniknutý roztok sa ďalšie 2 hodiny zahrieva. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a zmieša s nasýteným NaHCO3. Vzniknutá zmes sa 0,5 hodiny mieša. Vrstvy sa oddelia. Organické vrstvy sa vysušia Na2SO4 a skoncentrujú na hnedý olej (18,8 g). Surová látka sa chromatografuje na 700 g silikagélu plneného vo forme suspenzie, za použitia 15% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa 16,45 g (92%) 2-(3-bróm-2-furyl)-1,3-dioxolánu vo forme žltooranžového oleja. MS (EI) m/z: 218 (M+) .
2-(3-Bróm-2-furyl)-1,3-dioxolán (438 mg, 2,0 mmol) sa v suchej nádobe pod atmosférou dusíka rozpustí v Et2O (5 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí na -78°C a po kvapkách zmieša s terc-butyllítiom (2,59 ml, 4,4 mmol). Vzniknutá zmes sa 1
169 hodinu mieša a prikvapká sa k nej DMF (173 ul, 2,3 mmol) v Et2O (2 ml) . Zmes sa 4 hodiny mieša pri -78°C a zmieša s dihydrátom kyseliny šťavelovej (504 mg, 4,0 mmol) a potom vodou (2 ml) . Chladiaci kúpeľ sa odstaví a zmes sa počas 1 hodiny nechá zahriať na teplotu miestnosti, zriedi vodou (20 ml) a EtOAc (20 ml). Vrstvy sa oddelia a a vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (1x20 ml). Organické vrstvy sa vysušia Ma2SO4 a skoncentrujú na žltý olej. Surová látka sa chromatografuje na 12 g silikagélu plneného vo forme suspenzie, za použitia 15% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa 228 mg (68%) 2-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-furaldehydu vo forme svetlo žltého oleja. MS (EI) m/z: 168 (M+) .
2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-furaldehyd (2,91 g, 17,31 mmol) sa zmieša s kyselinou mravenčou (17 ml, 451 mmol) a vodou (4,25 ml) . Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, a potom pomaly pridá do roztoku NaHCO3 (45 g, 541 mmol) vo vode (600 ml) . Výsledná zmes sa 0,5 hodiny mieša a pridá sa k nej EtOAc (200 ml) . Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (2x200 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia Na2SO4 a skoncentrujú na žltý olej (3,28 g). Surová látka sa chromatografuje na 90 g silikagélu plneného vo forme suspenzie, za použitia 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú. Získa sa 2,45 g furán-2,3-dikarbaldehydu, ktorý je mierne znečistený diformiátom etylénglykolu, vo forme žltého oleja. 1HNMR (CDC13) : δ 7,00, 7,67, 10,07, 10,49 ppm.
Metyl(acetylamíno)(dimetoxyfosforyl)acetát (2,34 g,
9,8 mmol) sa rozpustí v CHC13 (40 ml) . Vzniknutý roztok sa zmieša s DBU (1,46 ml, 9,8 mmol) . Zmes sa 5 minút mieša a potom prikvapká do roztoku furán-2,3-dikarbaldehydu (1,65 g,
170
8,9 mmol) v CHC13 (80 ml) s teplotou 0°C. Výsledná zmes so 2,5 hodiny mieša, pričom sa teplota chladiaceho kúpela nechá vyrovnať s teplotou okolia, potom 5,5 hodiny pri teplote miestnosti a na záver 24 hodín pri 50°C a potom skoncentruje za zníženého tlaku na žltú olejovitú pevnú látku (6,66 g). Surová látka sa chromatografuje na štandardných 100 g silikagélu plneného vo forme suspenzie, za použitia 65% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa 1,30 g (82 %) metylfuro [3,2-c]-pyridín-6-karboxylátu vo forme žltej pevnej látky. MS (EI) m/z: 177 (M+) .
Metylfuro [3,2-c]pyridín-6-karboxylát (1,55 g, 8,74 mmol) sa rozpustí v MeOH (30 ml) a H2O (15 ml) . Metanolický roztok sa zmieša s 3M NaOH (6,4 ml). Vzniknutá zmes sa 7 hodín mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje do sucha a zvyšok sa rozpustí v H2O (10 ml) . Vodný roztok sa koncentrovanou HCI okyslí na pH 2 a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa suspenduje v malom množstve vody (7 ml). Vzniknutá pevná látka sa zhromaždí filtráciou (frakcia A). Filtrát sa - skoncentruj e a zvyšok sa trituruje s vodou (3 ml) . Vzniknutá pevná látka sa zhromaždí filtráciou (frakcia B). Filtrát z frakcie B sa Skoncentruje a nechá bez ďalšieho prečistenia ako zmes kyseliny a soli (frakcia C) . Frakcie A a B sa 18 hodín sušia vo vákuovej sušiarni pri 50’C. Získa sa 690 mg (48 %) v prípade frakcie A a 591 mg (42 %) v prípade frakcie B furo[3,2-c]pyridín-6karboxylovej kyseliny vždy vo forme žltej pevnej látky. MS (Cl) m/z: 164 (M+H+) .
Zlúčeniny z príkladov 2 (i), 2(i-a), 2 (ii) , 2(iii), 2(iv), a 2 (vi) je možné pripraviť za použitia kopulačných postupov opísaných v tomto texte, v ktorých sa uskutočnia nepodstatné zmeny.
171
Príklad 2 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid
Príklad 2 (ii)
N- (1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid
Príklad 2 (iii)
N- (2-Azabicyklo [2,2,1] hept-5-yl) furo [3,2-c] pyridín-6-karboxamid
Príklad 2 (iv)
N- (2-Azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl) furo [3,2-c] pyridín-6-karboxamid
Príklad- 2 (v)
N- ( (3R, 5R) -1-Azabicyklo [3,2,1] okt-3 -yl) furo [3,2-c] pyridín-6-karboxamid
Výťažok z kopulácie je 94 %. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,30, 8,75-8,80, 8,35-8,45, 7,35-7,45, 4,65-4,80, 3,25-3,80,
2,85-2,95, 2,30-2,45, 2,10-2,25, 1,95-2,10.
Príklad 2 (vi)
N-(1-Azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid
172
Príklad 3 (i)
N-(1-Azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Oxalylchlorid (3,1 ml, 35 mmol) sa rozpustí v 200 ml CH2C12 vo vysušenej nádobe pod atmosférou dusíka. Nádoba sa umiestni do kúpela zo suchého ladu a acetónu s teplotou -78°C. Do zmesi sa prikvapká DMSO (4,95 ml, 70 mmol) v 10 ml CH2C12. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša a pridá sa k nej (7-chlór[2,3-c]pyridin-5-yl)metanol (zlúčenina C4) (5,5 g, 30 mmol) v ml CH2C12. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -78°C, hneď potom sa k nej pridá TEA (21,3 ml, 153 mmol), a zmes sa mieša 30 minút v kúpeli zo suchého ladu a acetónu s teplotou -78°C, ktorá sa nahradí ľadovým kúpeľom. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom premyje 100 ml zmesi nasýteného NaCl/NaHCO3 v pomere 1:1. Organická vrstva sa vysuší bezvodným K2CO3, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 7-chlór-fuŕo[2,3-c]pyridín-5-karbaldehyd (zlúčenina C6) vo forme svetlo žltej pevnej látky (97% výťažok). MS (EI) C8H4C1NO2 m/z: 181 (M) + .
Zlúčenina C6 (3,0 g, 16,5 mmol) sa rozpustí v 40 ml DMSO. Do roztoku sa pridá KH2PO4 (561 mg, 4,1 mmol) v 6,5 ml vody a potom NaC102 (2,6 g, 23,1 mmol) v 24 ml vody. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, zriedi 200 ml vody a jej pH sa 2M NaOH upraví na 9, Všetok zostávajúci aldehyd sa extrahuje do 3x50 ml éteru. Hodnota pH vodnej vrstvy sa 10%
173 vodnou HCI upraví na 3 a vzniknutá zmes sa extrahuje 4x5 0 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodným MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na bielu pevnú látku. Táto pevná látka sa premyje éterom a vysuší. Získa sa 7-chlórfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxylová kyselina (zlúčenina C7) (55% výťažok). MS (Cl) C8H4C1NO3, m/z:
198 (M+H).
Zlúčenina C7 (980 mg, 4,98 mmol) sa v 250ml Parrovej trépanej nádobe rozpustí v 75 ml MeOH s obsahom 500 mg 2 0% hydroxidu palladnatého na uhlíku a 24 hodín hydrogenuje za tlaku 137,4 kPa.· Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na bielu pevnú látku. Pevná látka sa rozpustí v MeOH. Výsledný roztok sa umiestni na 20 ml ionexovej živice Dowex 50W-X2 (vodíková forma), ktorá bola napred premytá MeOH. Stĺpec sa eluuje 50 ml MeOH a potom 150 ml 5% TEA v MeOH. Získa sa 2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín5-karboxylová kyselina (zlúčenina C8) (74% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C8H7NO3+H: 166,0504, nájdené 166,0498 (M+H)+.
Zlúčeninu z príkladu 3(i-a) je možné pripraviť kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte za použitia zlúčeniny C8.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 3 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
174
Príklad 3 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 3 (iii)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 3 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 3 (v)
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 3 (vi)
N- (1-Azabicyklo [3,2,2] non-3-y 1) -2,3-dihydrofuro [2,3-c] pyridín -5-karboxamid
175
Príklad 4 (i)
N- (1-Azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid
Titulnú zlúčeninu z príkladu 4(i) je možné získať kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amínu s 7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxylovou kyselinou (C7).
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 4 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl) -7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 4 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-7-chlórfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid
Príklad 4 (iii)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
176
Príklad 4 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 4 (v)
N- ((3R, 5R) -1-Azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl)-7-chlórfuro [2,3-c] pyridín-5-karboxamid
Príklad 5 (i)
N-(1-Azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Zlúčenina C2 {6,3 g, 22 mmol) sa rozpustí v 30 ml DMF v suchej nádobe pod atmosférou dusíka. Nádoba sa umiestni do ľadového kúpeľa a pridá sa 60% hydrid sodný v minerálnom oleji (880 mg, 22 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút za chladenia v ladovom kúpeli. Ľadový kúpeľ sa na 30 minút odstaví a reakčná zmes sa do nej znovu umiestni. Do zmesi sa pridá 3bróm-2-metylpropén (23,1 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, zriedi 150 ml EtOAc a premyje 4x50 ml zmesou 50% NaCl/NaHCO3 v pomere 1:1. Organická vrstva sa vysuší bezvodným Na2S04, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na svetlý olej, ktorý sa nechá vykryštalizovať z hexánov. Získa sa (6-chlór-4-jod-5-[(2metyl-2-propenyl)oxy]-2-pyridinyl)metanol (zlúčenina C19) (86% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C10HiiC1INO2+H : 339,9603, nájdené 339,9604 (M+H)+.
177
Zlúčenina C19 (6,3 g, 18,9 mmol), mravenčan sodný (1,49 g, 21,8 mmol), TEA (8 ml, 57,2 mmol), octan palládnatý (202 mg, 0,9 mmol) a tetra (n-butyl) ammóniumchlorid (5,25 g, 18,9 mmol) sa pridajú k 30 ml DMF v suchej nádobe pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva na 60°C a potom naleje do 150 ml EtOAc. Výsledná zmes s.a premyje 4x50 ml zmesi 50% NaCl/NaHCO3 v pomere 1:1. Organická vrstva sa vysuší bezvodným Na2SO4, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na svetlý olej. Surová látka sa chromatografuje na 40 g silikagélu (Biotage), za použitia 30% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu sa spoja a skoncentrujú. Získa sa (7chlór-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridin-5-yl) metanol (zlúčenina C20) (54% výťažok). MS (EI) Ci0H12C] NO2, m/z: 213 (M)+.
Zlúčenina C20 (2,11 g, 9,9 mmol) a 600 mg katalytického
10% palládia na uhlíku v 30 ml EtOH sa predloží do 250ml Parrovej trepanej nádoby. Do zmesi sa pridá 2M NaOH (5 ml, 10 mmol) . Reakčná zmes sa 2,5 hodiny hydrogenuje za tlaku 137,4 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje, a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na vodný zvyšok. Do zvyšku sa pridá nasýtený NaHCO3 (20 ml) a zvyšok sa extrahuje 4x20 ml CH2C12. Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodným K2CO3, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa (3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5yl)metanol (zlúčenina C21) (92% výťažok). MS (EI) Οχ0Η13ΝΟ2, m/z: 179 (M)+.
Oxalylchlorid (869 μΐ, 9,9 mmol) sa rozpustí v 50 ml CH2C12 v suchej nádobe pod atmosférou dusíka. Nádoba sa umiestni do kúpeľa zo suchého ľadu a acetónu s teplotou -78°C.
178
Do zmesi sa prikvapká DMSO (1,41 ml, 19,8 mmol) v 5 ml CK2C12. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša a pridá sa k nej 3,3-dimetyl2.3- di-hydrofuro [2,3-c]pyridin-5-yl)metanol (C21) (1,53 g, 8,5 mmol) v 5 ml CH2C12. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -78°C a pridá sa k nej TEA (5,9 ml, 42,5 mmol) . Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri at -78°C. Chladiaci kúpeľ sa odstaví. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a premyje 25 ml nasýteného NaHCO3. Organická vrstva sa vysuší bezvodným K2CO3, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na oranžovú pevnú látku. Surová látka sa chromatografuje na 40 g silikagélu (Biotage) za použitia 25% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5karbaldehyd (zlúčenina C22) (92% výťažok) . MS (EI) Ci0HnNO2, m/z: 177 (M)+.
Zlúčenina C22 (1,35 g, 7,62 mmol) sa rozpustí v 40 ml THF, 20 ml terc-butanolu a 20 ml vody. Do vzniknutej zmesi sa pridá KH2PO4 (3,11 g, 22,9 mmol) a NaClO2 (2,58 g, 22,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez víkend pri teplote miestnosti a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 20 ml vody a CH2C12 ' (2x50 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodným Na2SO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa surová 3,3-dimetyl2.3- dihydrofuro-[2,3-c]pyridín-5-karboxylová kyselina (C23) (99% výťažok) . HRMS (FAB) vypočítané pre Ci0HuNO3+H: 194,0817, nájdené 194,0808 (M+H)+.
Zlúčeninu z príkladu (i) je možné pripraviť kopuláciou zlúčeniny C23 s exo-[2,2,1]-3-amínom alebo endo-[2,2,1]-3-amínom za použitia kopulačných postupov opísaných v tomto texte.
179
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravov kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 5 (i-a)
N- (1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 5 (ii)
N- (1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 5 (iii)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 5 (iv)
N- (2-Azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl) -3,3-dimetyl-2,3 -dihydrofuro [2 , 3-c] pyridín-5-karboxamid
Príklad 5 (v)
N-((3R,5R)-1-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3,3-dimetyl-2,3 -dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
180
Príklad 6 (i)
N-(1-Azabicyklo [2,2,1]hept-3-y1)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
2-Chlór-6-(hydroxymetyl)-4-jod-3-pyridinol (zlúčenina C2) (4,6 g, 16 mmol), propargyltrimetylsilán (2 g, 17,8 mmol), chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (156 mg, 0,21 mmol), jodid meďný (122 mg, 0,64 mmol) a piperidín (3,52 ml, 26,6 mmol) sa pridajú k 25 ml DMF v suchej nádobe pod atmosférou dusíka. Výsledná zmes sa 7 hodín zahrieva na 45°C, cez noc mieša pri teplote miestnosti a zriedi 150 ml EtOAc. Zriedená zmes sa premyje 4x50 ml 50% NaCl/NaHCO3 v pomere 1:1. Organická vrstva sa vysuší bezvodným Na2SO4, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na jantárovo zafarbený olej. Surová látka sa chromatografuje na 40 g silikagélu (38 až 63 μτη) za použitia 35% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa (7-chlór-2metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)metanol (zlúčenina C24) (44% výťažok) . MS (Cl) pre C9H8C1NO2, m/z: 198 (M+H)+.
Zlúčenina C24 (2,0 g, 10,8 mmol) sa pridá k 500 mg katalytického 10% palládia na uhlíku v 25 ml EtOH v 250ml Parrovej trepanej nádobe. Do zmesi sa pridá 2M NaOH (6 ml, 12 mmol). Reakčná zmes sa hydrogenuje za tlaku 137,4 kPa počas 6 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na vodný zvyšok. Zvyšok sa rozdelí medzi 50 ml 50% NaCl a 30 ml CH2C12. Organická vrstva sa vysuší bezvodným K2CO3, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za
181 (2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5Získa zníženého tlaku, yl) metanol (zlúčenina C25) (77% výťažok) . MS (Cl) pre C9H9NO2, m/z: 164(M+H)+.
Oxalylchlorid (784 μΐ, 8,9 mmol) sa rozpusti v 25 ml CH2C12 v suchej nádobe pod atmosférou dusíka. Nádoba sa umiestni do kúpeľa zo suchého ľadu a acetónu s teplotou -78°C. Do zmesi sa pridá DMSO (1,26 ml, 17,8 mmol) v 5 ml CH2C12. Vzniknutá zmes sa 2 0 minút mieša a pridá sa k nej zlúčenina C25 (1,53 g, 8,5 mmol) v 5 ml CH2C12. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej TEA (5,9 ml, 42,5 mmol) . Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -78°C. Nádoba sa umiestni do ľadového kúpeľa. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom premyje 50 ml nasýteného NaHCO3. Organická vrstva sa vysuší bezvodným K2CO3, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na zlatohnedú pevnú látku. Surová látka sa chromatografuje na 40 g silikagélu (Biotage) za použitia 25% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5karbaldehyd (26) (99% výťažok). MS (EI) C9H7NO2, m/z: 161 (M)+.
Zlúčenina C26 (1,15 g, 7,1 mmol) sa rozpustí v 40 ml THF, 20 ml terc-butanolu a 20 ml vody. K výslednému roztoku sa pridá 2-metyl-2 -butén (6,5 ml, 57,4 mmol) a potom KH2PO4 (3,11 g, 22,9 mmol) a NaC102 (2,58 g, 22,9 mmol) . Reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Do zvyšku sa pridá voda (20 ml) . Biela pevná látka sa zhromaždí, premyje vodou a potom éterom a vysuší. Získa sa 2-metylfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxylová kyselina (zlúčenina C27) (70% výťažok). MS (EI) C9H7NO3, m/z:
177 (M)+.
182
Zlúčeninu z príkladu 6 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]- 3-amínu so zlúčeninou
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripraviť použitia kopulačných postupov opísaných v tomto texte.
Príklad 6 (i-a)
N- (1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 6 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 6 (iii)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-karboxamid
Príklad 6 (iv)
N- (2-Azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-karboxamid
PríkladS (v)
N-((3R,5R)-1-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)- 2-metylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid za
183
Príklad 7 (i)
Fumarát exo-4(S)-N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamidu
2-Chlór-6-(hydroxymetyl)-4-jod-3-pyridinol (zlúčenina C2) (7,14 g, 25,0 mmol) sa rozpustí v DMF (50 ml) v suchej nádobe pod atmosférou dusíka. Do vzniknutého roztoku sa pridá hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji) (1,0 g, 25,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu- pri teplote miestnosti, hneď potom sa k nej pridá allylbromid (2,38 ml, 27,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti, zriedi EtOAc (50 ml) a premyje 4x25 ml 50% NaCl/NaHCO3 (1:1) . Organická vrstva, sa vysuší MgSO4, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na bielu pevnú látku. Pevná látka sa premyje hexánom a vysuší. Získa sa 3-(allyloxy)-2-chlór-6(hydroxy-metyl)-4-jódpyridín (zlúčenina C50) vo forme bielej pevnej látky (68% výťažok). MS (EI) C9H9C1INO2, m/z: 325 (M)+.
Zlúčenina C50 (5,51 g, 16,9 mmol) sa suspenduje v benzéne (30 ml) v suchej nádobe pod atmosférou dusíka. K suspenzii sa pridá azo(bis)izobutyrylnitrit (289 mg, 1,8 mmol). Výsledná zmes sa rýchlo zahreje k spätnému toku a pridá sa k nej tributylcínhydrid (4,91 ml, 18,2 mmol) v benzéne (10 ml). Vzniknutý roztok sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na 125 g silikagélu plneného vo forme suspenzie, za použitia gradientu etylacetátu v hexáne (20% až 60%). Získa sa (7 - chlór-3-metyl-2,3-dihydrofuro184 [2,3-c]pyridin-5-yl)metanol (C51) vo forme bielej pevnej látky (89% výťažok) . MS (ESI) pre C9Hi0C1NO2+H, m/z: 200,1 (M+H) .
Zlúčenina C51 (3,00 g, 15,0 mmol) sa pridá k 20% hydroxidu palladnatému na uhlíku (800 mg) a 2M NaOH (9,2 ml, 18,2 mmol) v Parrovej trepanej nádobe. Reakčná zmes sa 3 hodiny hydrogenuje za tlaku 137,4 kPa, prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a CH2C12 (4x30 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na bezfarebný olej, ktorý počas stánia stuhne. Získa sa 2,50 g (viac ako 100% výťažok) (3-metyl-2,3dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)-metanolu (zlúčenina C52) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky. MS (EI) C9H11NO2, m/z: 165 (M)+.
Zlúčenina C52 (2,48 g, 15,03 mmol) sa rozpustí v pyrídíne (15 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá acetanhydrid (4,18 ml, 45,09 mmol). Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi EtOAc (75 ml) , premyje 50% nasýteným NaHC03 (4x30 ml) a vysuší MgS04. Organická vrstva sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa (3-metyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5yl)metylacetát (zlúčenina C53) vo forme bezfarebného oleja (92% výťažok). MS (EI) CnH13NO3, m/z: 207 (M) + .
Zlúčenina C53 (2,85 g, 13,8 mmol) sa rozpustí v dioxáne (100 ml) . K dioxánovému roztoku sa pridá 2,3,5,6-tertachlórbenzochinón (3,72 g, 15,1 mmol) . Reakčná zmes sa 17 hodín zahrieva k spätnému toku a skoncentruje za zníženého tlaku, hnedý pevný zvyšok sa premyje zmesou EfOAc/éter v pomere 1:1 (50 ml) a nerozpustná látka sa odfiltruje. Filtrát sa skon185 centruje na hnedú pevnú látku, ktorá sa rozpustí v MeOH (50 ml) . Metanolický roztok sa zmieša s 2M NaOH (16 ml, 32 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v IN NaOH (75 ml) a výsledný roztok sa extrahuje CH2C12 (4x50 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia K2CO3, prefiltrujú a skoncentrujú na bielu pevnú látku (2,0 g).
Surová látka sa naadsorbuje na silikagél (4 g) a chromatografuje na štandardnom stĺpci Biotage 40 g za použitia 90% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa (3metylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)metanol (zlúčenina C54) vo forme bielej pevnej látky (84% výťažok) . MS (EI) C9H9NO2, m/z: 163 (M)+.
Oxalylchlorid (1,16 ml, 13,2 mmol) sa pridá k CH2C12 (30 ml) v suchej nádobe pod atmosférou dusíka chladenej v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu pri -78°C. Do zmesi sa pomaly pridá DMSO (18,80 ml, 26,5 mmol). Výsledný roztok sa 20 minút mieša a pridá sa k nemu zlúčenina C54 (1,88 g, 11,5 mmol) .
Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78°C a potom 30 minút pri 0 až 5°C. Látka sa vysuší K2CO3, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na žltú pevnú látku (3,23 g). Surová látka sa naadsorbuje na silikagél (6 g) a chromatografuje na štandardnom stĺpci Biotage 40 g za použitia 25% etylacetátu v hexáne. Získa sa 3-metylfuro[2,3-c]pyridín5-karbaldehyd (zlúčenina C55) vo forme bielej pevnej látky (72% výťažok). MS (EI) C9H7NO2, m/z: 161 (M) + .
Zlúčenina C55 (1,33 g, 8,28 mmol) sa rozpustí v THF (50 ml). Do vzniknutého roztoku sa pod atmosférou dusíka pridá terc-butanol (25 ml), voda (25 ml) a NaClO2 (2,81 g, 24,84 mmol) a KH2PO4 (2,25 g, 16,56 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje do sucha.
186
Zvyšok sa rozpustí v 50% soľnom roztoku (60 ml) a extrahuje éterom (3x) . TLC extraktov ukazuje kyselinu a tiež zvyškový aldehyd. Organická a vodná vrstva sa teda spoja a hydroxidom amónnym zalkalizujú na pH 10. Vrstvy sa oddelia a zvyškový aldehyd sa extrahuje ďalším éterom. Vodná vrstva sa koncentrovanou HCI okyslí na pH 3 a extrahuje CH2C12 (4x) . Vo vodnej vrstve je stále prítomné velké množstvo kyseliny. Vodná vrstva sa teda skoncentruje do sucha. Pevná látka sa trituruje s CHC13 (4x) a potom 10% MeOH/CH2Cl2 (4x) , aby sa velké množstvo kyseliny extrahovalo do supernatantu. Spojené organické vrstvy sa vysušia Na2SO4, prefiltrujú a skoncentrujú na zlatohnedú pevnú látku (1,69 g, viac ako 100% izolovaný výťažok) . Pevná látka zriedi CHC13 a vzniknutá zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Nádoba sa odstaví od zdroja tepla. Obsah sa nechá mierne schladnúť a potom prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje na zlatohnedú pevnú látku (1,02 g). Pevná látka sa trituruje s éterom, prefiltruje a vysuší. Získa sa 3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxylová kyselina (zlúčenina C56) vo forme svetlo-zlatohnedej pevnej látky (51% výťažok). MS (Cl) C9H7NO3, m/z: 178 (M+H) + .
Zlúčenina z príkladu 7 (i) sa získa tak, že sa kopuluje exo-(4S)-[2,2,1]-3-amín sa zlúčeninou C56 a potom sa spôsobom opísaným v stupňoch la a lb pripraví fumarátová sol (77% výťažok) . MS pre C15Hi8N3O2 (ESI) m/e 272 (M+H) .
Príklad 7 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
187
Príklad 7 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-y1)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 7 (iii)
N- (2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)- 3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 7 (iv)
N- (2-Azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl) - 3-metylfuro [2,3 - c] pyridín-5-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 7 (v)
Dihydrochlorid (exo)-N-[1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl]-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamidu
Zmes exo-[3,2,1]amínu (0,199 g, 1,00 mmol), zlúčeniny C56 (0,177 g, 1,00 mmol), THF (15 ml), DIEA (0,53 ml, 3,02 mmol) a DMF (4 ml) sa ochladí v ľadovom kúpeli a zmieša s HAT'U ' 188 (0,380 g, 1,00 mmol;. Vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu okolia a odparí. Zvyšok sa zriedi CHC13 a premyje IM vodným NaOH. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prečistí mžikovou chromatografiou za použitia zmesi kone. NH4OH:MeOH:CHCI3 (1:7:90) ako elučného činidla. Vznikne bishydrochloridová sol, ktorá sa trituruje so zmesou 2-propanolu a acetónu. Získa sa požadovaný produkt (0,110 g, 30 %) . MS pre ClsHi9N3O2+H (ESI) (M+H)+m/z=286.
Príklad 8 (i)
Fumarát exo-4(S)-N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-etylfuro- [2,3-c]pyridín-5-karboxamidu
OH
Za použitia l-chlór-2-buténu a 2-chlór-6-(hydroxymetyl)4-jód-3-pyridinolu (zlúčeniny C2) sa pripraví zodpovedajúca 3etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxylová kyselina (zlúčenina C60) . HRMS (FAB) vypočítané pre C10H9NO3+H: 192,0661, nájdené 192,0659 (M+H). Zlúčenina z príkladu 8 sa pripraví tak, že sa exo-4 (S)-[2,2,1]-3-amín kopuluje so zlúčeninou C60 a potom sa spôsobom opísaným v stupňoch la a lb pripraví fumarátová sol. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise 8 (i) v 87% výťažku. MS pre C16H2oN302 (ESI) m/e 286 (M+H) .
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
189
Príklad 8 (ί - a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-etylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid
Príklad 8 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-3-etylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid
Príklad 8 (iii)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid
Príklad 8 (iv)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid
Príklad8 (v)
N- ( (3R, 5R) -1-Azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl) -3-etylfuro [2,3-c] pyridín-5-karboxamid
190
Príklad 10 (í)
N-(1-Azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-b]pyridín-2 -karboxamid
Etylglykolát (35,5 ml, 375 mmol) sa pomaly (počas 20 minút) pridá k suspenzii NaOH (15,8 g, 394 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (400 ml) v suchej nádobe pod atmosférou dusíka za chladenia v ľadovom kúpeli. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 30 minút mieša a počas 10 minút sa k nej pridá etyl-2-chlórnikotinát (27,84 g, 150 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (50 ml) . Reakčná zmes sa 15 hodín v olejovom kúpeli zahrieva na 65°C a potom sa skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí vo vode (500 ml), premyje hexánom (500 ml), okyslí na pH 3 5% HCI a extrahuje CHC13 (4x400 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na žltú pevnú látku. Pevná látka sa suspenduje v éteri (200 ml) . Vzniknutá suspenzia sa zahrieva v parnom kúpeli, dokiaľ sa neskoncentruj e na objem 40 ml. Látka sa cez noc nechá vykryštalizovať a potom odfiltruje. Získa sa etyl-3hydroxyfuro[2,3-b]pyridín-2-karboxylát vo forme svetlo oranžovej pevnej látky (41% výťažok). Ďalšia látka sa získa skoncentrovaním filtrátu. Po druhom prekryštalizovaní z éteru sa získa etyl-3-hydroxyfuro[2,3-b]-pyridín-2-karboxylát (zlúčenina C40) vo forme svetlo žltej pevnej látky (7,3% výťažok). MS (EI) C10H9NO4, m/z: 207 (M) + .
191
O mmol) sa pri
Zlúčenina C40 (207 mg, 1,0 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k TEA (139 μΐ, 1,0 mmol) v CH2C12 (5 ml) . Do vzniknutej zmesi sa pridá bis(trifluórmetylsulfonyl)amino] - 5-chlórpyridín 1,0 mmol). Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, zriedi EtOAc (25 ml) a premyje 50% soľným roztokom (2x15 ml) . Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na žltý olej, ktorý počas stánia stuhne. Surová látka sa naadsorbuje na silikagél (1,2 g) a chromatografuje na 25 g silikagélu- plneného vo forme suspenzie, za použitia 20% etylacetátu v hexáne. Získa sa etyl-3-([(trifluórmetyl)sulfonyl] oxy)furo[2,3-b]pyridín-2-karboxylát (zlúčenina C41) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (98% výťažok). Analýza vypočítané pre CnH8F3NO6S: C, 38,94; H, 2,38; N, 4,13, nájdené: C, 38,84; H', 2,29; N,
4,11.
2-[N,N(393 mg,
Zlúčenina C41 (1,36 g, 4,0 mmol) sa pridá ku katalytickému 10% palládiu na uhlíku (68 mg) a NaHCO3 (336 mg, 4,0 mmol) v zmesi EtOH (100 ml)/voda (5 ml) v'250ml Parrovej trepanej nádobe. Vzniknutá zmes sa hydrogenuje 5 hodín pri 34,5 kPa, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozdelí medzi 50% nasýtený NaHCO3 (80 ml) a EtOAc (80 ml) . Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na bezfarebný olej, ktorý počas stánia stuhne (793 mg) . Surová látka sa chromatografuje na 40 g silikagélu plneného vo forme suspenzie, za použitia 25% etylacetátu v hexáne. Získa sa etylfuro[2,3-b]pyridín-2karboxylát (zlúčenina C42) vo forme bielej pevnej látky (90% výťažok). MS (EI) C10H9NO3, m/z: 191 (M)+.
Zlúčenina C42 (758 mg, 3,96 mmol) sa rozpustí v MeOH (20 ml) k vzniknutému roztoku sa pod atmosférou dusíka pridá
192 monohydrát hydroxidu litného (366 mg, 3,7 mmol) v 6 m.l vody. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje takmer do sucha. Zvyšok sa zriedi vodou (5 ml) a 10% HCI okyslí na pH 3 . Výsledná pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje ďalšou vodou a vysuší. Získa sa furo [2,3b]-pyridín-2-karboxylová kyselina (C43) vo forme bielej pevnej látky (97% výťažok) . MS (EI) C8H5NO3, m/z: 163 (M) + .
Zlúčeninu z príkladu 10 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amínu so zlúčeninou C43.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 10 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-b]pyridín-2-karboxamíd
Príklad 10 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)furo [2,3-b]pyridín-2-karboxamíd
Príklad 10 (iii)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)furo[2,3-b]pyridín-2-karboxamíd
193
Príklad 10 (iv)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)furo[2,3-b]pyridín-2 -karboxamid
Príklad 10
N- ( (3R, 5R) -1-Azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl) furo [2,3 -b] pyridín-2 -karboxamid
Príklad 10 (vi)
N- (1-Azabicyklo [3,2,2] ηοη-3-yl) furo [2,3-b] pyridín-2-karboxamid
Príklad 11 (i)
Fumarát exo-4(S)-N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamidu .OH
Spôsobom opísaným na prípravu kyseliny z príkladu 7 (i), v ktorom sa uskutočnia nepodstatné zmeny, sa za použitia 1chlór-3-metyl-2-buténu a 2-chlór-6-(hydroxymetyl)-4-jód-3pyridinolu (zlúčeniny C2) ako východzích látok pripraví 3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxylová kyselina (zlúčenina C70) . HRMS (FAB) vypočítané pre C11H11NO3+H: 206,0817, nájdené 206,0817 (M+H) + .
Zlúčenina z príkladu 11 (i) sa pripraví tak, že sa exo- (4S)- [2,2,1]-3-amín kopuluje so zlúčeninou C70 a potom sa
194 spôsobom opísaným v stupňoch la a 1b pripraví fumarátová sol. Získa sa zlúčenina z príkladu 11 (i) v 89% výťažku. MS pre C17H22N3O2 (ESI) m/e: 3 00 (M+H) .
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 11 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 1 1 (ii)
N- (1- (6-Metyl) azabicyklo [2,2,2] okt-3 -yl],-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 11 (iii)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 11 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 11 (v)
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
195 r í k 1 a d 12 (i)
N-(1-Azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Zlúčeninu z príkladu 12 (i) je možné pripraviť tak, že sa zlúčenina z príkladu 4 (i) (0,72 mmol) a tiometoxid sodný (0,79 mmol) pridajú k DMF (3 ml). Vzniknutá zmes sa mieša, dokial TLC neukáže neprítomnosť zlúčeniny z príkladu 4 (i) . Reakčná zmes sa zriedi MeOH a umiestni na stĺpec živice AG 50W-X2 resín (vodíková forma), premyje metanolom a produkt sa eluuje približne 5% roztokom TEA v MeOH na stĺpec živice Amberjet 4400 OH. Surovú látku je ďalej možné prečistiť chromatografiou na silikagéli plnenom vo forme suspenzie, za použitia zmesi približne 0,5% NH4OH/8% MeOH/CH2Cl2 ako elučného činidla.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 12 (-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,l]hept-3-yl)-7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
196
Príklad 12 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2] okt-3-yl)-7-(metylsulfanyl)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 12 (iii)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 12 (iv)
N- (2-Azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl) -7- (metylsulfanyl) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 12 (v)
N- ( (3R, 5R) -1-Azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl) -7- (metylsulfanyl) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 13 (i)
N- (1-Azabicyklo [2,2,1] hept-3-yl) tieno [2,3-b] pyridín-2-karboxamid
THF (200 ml) v suchej nádobe pod atmosférou dusíka sa ochladí tak, že sa nádoba umiestni do kúpela zo suchého ladu a acetónu s teplotou -78°C. Do nádoby sa prikvapká butyllítium (125 ml, 200 mmol) a potom jódbenzén (11,19 ml, 100 mmol) v
197
THF (10 ml) . Takto pripravený roztok sa 30 minút mieša pri -78°C a postupne sa k nemu prikvapká diizopropylamín (0,70 ml, 5 mmol) v THF (3 ml) a 2-chlórpyridín (9,46 ml, 100 mmol) v THF (30 ml) . Roztok sa 1 hodinu mieša pri -40°C a prikvapká sa k nemu formyl- piperidín (11,1 ml, 100 mmol) v THF (25 ml) . Reakčný roztok sa 1 hodinu mieša pri -40°C a potom rozloží 40 ml 6M HC1, zriedi 250 ml éteru, pridá sa k nemu malé tiosíranu sodného, aby sa odstránilo jódové
Roztok sa zneutralizuje nasýteným NaHCO3, prefiltruje a filtrát sa extrahuje éterom (3x150 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia Na2SO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Surová chromatografuje na 600 g silikagélu plneného suspenzie, za použitia 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 2-chlórnikotínaldehyd (zlúčenina C90) vo forme svetlo oranžovej pevnej látky (54% výťažok). MS (EI) C6H4C1NO, m/z: 141 (M)+.
množstvo zafarbenie.
látka sa vo forme
Zlúčenina C90 (1,41 g, 10,01 mmol) sa pod atmosférou dusíka rozpustí v DMF (10 ml) a vode (1 ml) . Do vzniknutého roztoku sa po častiach pridá K2CO3 (1,56 g, 11,27 mmol) a metyltioglykolát (1,00 ml, 11,25 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri 35°C, rozloží chladnou vodou (75 ml) a chladí v ľadovom kúpeli, aby sa podporilo zrážanie. Zrazenina sa odfiltruje. Získa sa metyltieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát (zlúčenina C101) vo forme oranžového prášku (40% výťažok). MS (EI) C9H7NO2S, m/z: 193 (M)+.
Zlúčenina C101 (0,700 g, 3,63 mmol) sa rozpustí v MeOH (15 ml) a 3 ml vody. K tomuto roztoku sa prikvapká 2M NaOH (1,82 ml, 3,63 mmol) . Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí prídavkom vody (40 ml) . Vodný roztok sa
198 koncentrovanou HCI okyslí na pH. Zrazenina, sa odfiltruje, čím sa získa tieno [2,3-b]pyridín-2-karboxylová kyselina (zlúčenina C102) vo forme bielej pevnej látky (85% výťažok). MS (EI) CsHsNOaS, m/z: 179 (M) + .
Zlúčeninu z príkladu 13 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amínu so zlúčeninou
C102.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 13 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b]-pyridín2-karboxamid
Príklad 13 (ii)
N- (1- (6-Metyl) azabicyklo [2,2,2] okt-3-yl) tieno [2,3-b]pyridín-2-karboxamid
Príklad 13 (iii)
N- (2-Azabicyklo [2,2,1] hept-5-yl) tieno [2,3-b] pyridín-2-karboxamid
Príklad 13 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno [2,3-b]pyridín-2 -karboxamid .
199
P ν' klad (v)
N-((3R,5R) -1-Azabicyklo [3,2,1] okt-3 - yl) tieno [2,3 -b] pyridín-2 -karboxamid
Príklad 13 (vi)
N-(1-Azabicyklo [3,2,2]non-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-2 -karboxamid
Príklad 14 (i)
N-(1-Azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid
2-Nitrotiofén (33,76 g, 261,4 mmol) sa suspenduje v koncentrovanej HCI (175 ml). Vzniknutá suspenzia sa zahrieva na 50°C a po častiach sa k nej pridá chlorid cínatý (118,05 g,
523.2 mmol). Počas prídavku sa reakčná teplota udržuje medzi 45 a 50°C za použitia chladiaceho kúpeľa, ktorá sa po dokončení prídavku odstaví. Roztok sa počas hodiny nechá pomaly schladnúť na 30°C, ochladí v ladovom kúpeli a prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje koncentrovanou HCI (20 ml), vysuší prúdom vzduchu a premyje éterom (50 ml). Získa sa hexachlórstannátová soľ 2-amínotiofénu vo forme hnedej pevnej látky (26% výťažok).
Sodnú sol 3,3-dimetyl-2-formylpropionitrilu (3,33 g,
20.2 mmol) je možné jednoducho pripraviť spôsobom opísaným v
200
Bertz, S. H., et al. , J.Org. Chem., 47, 223.6 až 2217 (1982).
Sodná sol 3,3-dimetyI-2-ŕormylpropionitrilu sa rozpustí v MeOH (40 ml) ak vzniknutému roztoku sa pomaly prikvapká koncentrovaná HCI (4 ml) a hexachlórstannátová sol 2-amínotiofénu (10,04 g, 19,1 mmol) v MeOH (130 ml). Po dokončení prídavku sa vzniknutá zmes 4 hodín zahrieva k spätnému toku v olejovom kúpeli (80°C) , hneď potom sa k nej pridá MeOH (10 ml) a koncentrovaná HCI (10 ml) . Reakčná zmes sa ďalších 20 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku. Purpurovo zafarbený zvyšok sa rozpustí vo vode (60 ml) a získaná suspenzia sa prefiltruje. Filtračný koláč sa rozmrví na prášok a za zahrievania na 55°C sa intenzívne mieša s 5% MeOH/CHCl3 (105 ml). Výsledná zmes sa ochladí a prefiltruje. Organická vrstva sa skoncentruje na zelený olej. Surová látka sa chromatografuje na 130 g siliky plnenej vo forme suspenzie, za použitia 30% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa tieno[2,3-b]pyridín-5-karbonitril (zlúčenina C105) vo forme svetlo žltej pevnej látky (24% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C8H4N2S+H: 161,0173, nájdené 161,0173 (M+H) +.
NaOH (0,138 g, 3,45 mmol) sa pridá do roztoku zlúčeniny C105 (0,503 g, 3,14 mmol) v 70% EtOH/H2O (12 ml). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny refluxuje pri 100°C a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (8 ml) a vodný roztok sa zneutralizuje koncentrovanou HCI. Výsledná suspenzia sa prefiltruje a premyje éterom. Počiatočné NMR izolovanej látky ukáže prítomnosť karboxamidového medziproduktu. Látka sa teda suspenduje v IM NaOH (6 ml) . Výsledná suspenzia sa cez noc mieša a pridá sa k nej voda (10 ml) (3x10 ml) .
Vodný roztok sa sa zneutralizuje extrahuje éterom koncentrovanou HCI
Zmes
Suspenzia sa prefiltruje a premyje éterom.
Získa sa tieno-[2,3-b]pyridín-5-karboxylová kyselina
201 (zlúčenina C106) vo forme špinavo bielej pevnej látky (48% výťažok). MS (EI) C8K5NO2S, m/z: 179 (M) + .
Zlúčeninu z príkladu 14 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amínu so zlúčeninou C106.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 14 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabícyklo [2,2,1]hept-3-yl) tieno[2,3-b] -pyridín5-karboxamid
Príklad 14 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabícyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid
Príklad 14 (iii)
N-(2-Azabícyklo [2,2,1] hept-5-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid
Príklad 14 (iv)
N-(2-Azabícyklo [2,2,1] hept-6-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid
202 p
klad 14 (v)
N-((3R, 5R)-1-Azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamíd
Príklad 14 (vi)
N-(1-Azabicyklo [3,2,2]non-3-yl)tieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamíd
Príklad 15 (i)
N-(1-Azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b] pyridín-6-karboxamíd
2-Nitrotiofén (12,9 g, 99,9 mmol) sa rozpustí v koncentrovanej HCI (200 ml). Vzniknutý roztok sa intenzívne mieša pri 30°C a postupne sa k nemu po častiach pridajú cínové granule (25 g, 210 mmol) . Po úplnom rozpustení cínu sa do roztoku prikvapká chlorid zinočnatý (6,1 g, 44,7 mmol) v EtOH (70 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva na 85 °C a pridá sa k nej dietylacetal malondialdehydu (24 ml, 100 mmol) v EtOH (30 ml) . Roztok sa ďalšiu 1 hodinu mieša pri 85°C a potom rozloží naliatím na lad (100 g). Hodnota pH výslednej zmesi sa hydroxidom amónnym upraví na 10. Suspenzia sa cez noc opatrne prefiltruje cez celit. Materský lúh sa extrahuje CHC13 (3x300 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na hnedý olej. Surová látka sa chromatografuje na 250 g siliky plnenej vo forme suspenzie, za použitia 35% etylacetátu v hexáne ako elučného
203 činidla. Získa sa tieno-[2,3-b] pyridín (zlúčenina CHO) vo forme oranžového oleja (26% výťažok). MS (EI) C7H5NS, m/z: 135 (M) + .
Zlúčenina C110 (3,47 g, 25,7 mmol) sa rozpustí v octovej kyseline (12 ml) . Vzniknutý roztok sa zahrieva na 85°C a prikvapká sa k nemu 30% peroxid vodíka (9 ml) . Reakčná zmes sa cez noc mieša, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a rozkladá paraformaldehydom, dokial reakcia jódu na škrobovom papieriku nie je negatívna. Roztok sa zriedi vodou (100 ml), zneutralizuje NaHCO3 a opakovane extrahuje CHC13 (12x80 ml, 6x50 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia Na2SO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na hnedú pevnú látku. Surová látka sa chromatografuje na 70 g siliky plnenej vo forme suspenzie, za použitia 3,5% MeOH/CH2Cl2 ako elučného činidla. Získa sa tieno [2,3-b]-pyridín-7-oxid (zlúčenina Clll) vo forme svetlo žltej pevnej látky (22% výťažok). MS (EI) C-7H5NOS m/z: 151 (M) + .
roztoku sa pomocou dimetylkarbamylchlorid striekačky 2,9 mmol) prikvapká a potom forme suspenzie, elučného činidla.
A 0,5M roztok zlúčeniny Clll (5 ml, 2,5 mmol) v CH2C12 sa pod atmosférou dusíka zriedi 8 ml CH2C12. Do vzniknutého inj ekčnej (0,27 ml, trimetylsilylkyanid (0,388 ml, 2,9 mmol). Reakčná zmes sa 9 dní mieša a potom rozloží 10% K2CO3 (10 ml) . Vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa izoluje, vysuší K2CO3, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na hnedú pevnú látku. Surová látka sa chromatografuje na 25 g siliky plnenej vo za použitia 35% etylacetátu v hexáne ako Získa sa tieno [2,3-b]pyridín-6-karbonitril (C112) vo forme svetlo žltej pevnej látky (100% výťažok). Analýza vypočítané pre CgH4N2S: C, 59,98; H, 2,52; N, 17,49, nájdené: C, 59,91; H, 2,57; N, 17,43.
204
NaOH (398 mg, 9,95 mmol) sa po častiach pridá do roztoku zlúčeniny C112 (674 mg, 4,2 mmol) v 70% EtOH/H20 (20 ml) . Výsledný roztok sa 24 hodín refluxuje pri 100°C. Reakčná zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (15 ml') a vodná zmes sa premyje éterom (3x10 ml) . Pomocou koncentrovanej HCI sa pH upraví na 3,5, pričom dôjde na vznik zrazeniny. Výsledná suspenzia sa prefiltruje. Získa sa tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxylová kyselina (zlúčenina C113) vo forme bielej pevnej látky (45% výťažok). MS (EI) C3H5NO2S, m/z: 179(M)+.
Zlúčeninu z príkladu 15 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amínu so zlúčeninou C113 .
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 15 (i-a)
N- (1- (6-Metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b]-pyridín6-karboxamid
Príklad 15 (ii)
N- (1- (6-Metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl) tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid
Príklad 15 (iii)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid
205
Príklad
5 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid
Príklad 15 (v)
N-((3R, 5R)-1-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid
Príklad 15 (vi)
N- (1-Azabicyklo [3,2,2] ηοη-3-yl) tieno [2,3 -b] pyridín-6-karboxamid
Príklad 16 (i)
N-(1-Azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxamid
THF (200 ml) sa v suchej nádobe pod atmosférou dusíka ochladí na -70°C a prikvapká sa k nemu n-butyllítium (24,4 ml, 55,0 mmol). Reakčná zmes sa chladí v ľadovom kúpeli a prikvapká sa k nej diizopropylamín (7,71 ml, 55,0 mmol) v THF (20 ml). Vzniknutý roztok sa znovu ochladí na -70°C a prikvapká sa k nemu 3-chlórpyridín (4,75 ml, 5 0,0 mmol) v THF (20 ml). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri -70°C a pridá sa k nej etylformiát (4,44 ml, 55,0 mmol) v THF (20 ml) . Reakčná
206 zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny pri -70 °C a potom rozloží vodou (500 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (3x250 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na tmavohnedú pevnú látku. Surová látka sa chromatografuje na 250 g siliky plnenej vo forme suspenzie, za použitia 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 3-chlórizonikotínaldehyd (zlúčenina C120) vo forme špinavo bielej pevnej látky (55% výťažok).. MS (EI) C6H4C1NO, m/z: 141 (M)+.
Zlúčenina C120 (2,12 g, 14,9 mmol) sa rozpustí v DMF (75 ml) obsahujúcom malé množstvo H2O (7,5 ml) . Do vzniknutého roztoku sa po častiach pridá metyltioglykolát (1,67 ml, 18,7 mmol) a K2CO3 (2,59 g, 18,7 mmol). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri 45°C a potom rozloží chladnou vodou (200 ml) . Vodná zmes sa extrahuje EtOAc (3x150 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú 50% roztokom NaCl (3x150 ml) , vysušia MgSO4, prefiltrujú a skoncentrujú na oranžovú pevnú látku. Surová látka sa chromatografuje na 40 g siliky plnenej vo forme suspenzie, za použitia 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa etyltieno[2,3-c] pyridín-2-karboxylát (zlúčenina C121) vo forme svetlo žltej pevnej látky (22% výťažok).
Zlúčenina C121 (577 mg, 2,99 mmol) sa zmieša s 2M NaOH (1,5 ml, 3,0 mmol) v MeOH (15 ml) a H20 (1,5 ml) . Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (75 ml) . Hodnota pH sa za použitia koncentrovanej HCI zníži na 3. Suspenzia sa prefiltruje, premyje H20 a éterom a vysuší. Získa sa tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxylová kyselina (zlúčenina C122) vo forme špinavo bielej pevnej látky (38% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C8H5NO2S+H: 180,0119, nájdené 180,0119 (M+H)+.
207
Zlúčeninu z príkladu 16 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amínu so zlúčeninou C122 .
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 16 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-c] -pyridín2-karboxamid
Príklad 16 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxamid
Príklad 16 (iii)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxamid
Príklad 16 (iv)
N- (2-Azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl) tieno [2,3-c] pyridín-2-karboxamid
Príklad 16 (v)
N-((3R,5R)-1-Azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxamid
208
Príklad 16 (vi)
N- (1-Azabícyklo [3,2,2] non.-3 -yl) tieno [2,3 - c] pyridín-2 -karboxamid
Príklad 17 (i)
N-(1-Azabícyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2 -karboxamid
3-Chlórpyridín (9,5 ml, 99,9 mmol) sa rozpustí v octovej kyseline (35 ml) . Vzniknutý roztok sa zahrieva na 98°C a prikvapká sa k nemu 30% peroxid vodíka (2 8 ml) . Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri 98°C, potom ochladí a až do negatívneho výsledku jódovej reakcie na škrobovom papieriku sa k nej prikvapkává paraform-aldehyd. Roztok sa skoncentruje za zníženého tlaku a surová pasta sa chromatografuje na 600 g' siliky plnenej vo forme suspenzie za použitia 4 litrov 2% MeOH/CH2Cl2, 2 litrov 4% MeOH/CH2Cl2 a na záver 1 litra 10% MeOH/CH2Cl2. Získa sa 3-chlór-pyridín-l-oxid (zlúčenina C125) vo forme svetlého oleja (100% výťažok).
2M roztok 3-chlórpyridín-1-oxidu (zlúčeniny C125) (10 ml, mmol) sa zmieša s ďalšími 90 ml CH2C12. Do vzniknutej zmesi sa pomocou injekčnej striekačky prikvapká dimetylkarbamoylchlorid (2,03 ml, 22,0 mmol) a potom trimetylsilylkyanid (2,93 ml, 22,0 mmol). Reakčná zmes sa 10 dní mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží 10% K2CO2
209 (100 ml). Vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa vysuší X2CO3, prefiltruje a skoncentruje na oranžovú pevnú látku. Surová látka sa chromatografuje na 160 g siliky plnenej vo forme suspenzie, za použitia 40% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 3-chlórpyridín-2-karbonitril (zlúčenina C126) vo forme bielej pevnej látky (59% výťažok) . MS (EI) C6H3C1N2, m/z: 138 (M)+.
Zlúčenina C126 (1,01 g, 7,29 mmol) a K2CO3 (1,10 g,
7,96 mmol) sa pridajú k DMF (10 ml) a vode (1 ml) . Do vzniknutej zmesi sa prikvapká metyltioglykolát (0,709 ml, 7,93 mmol) . Vzniknutý roztok sa zahrieva na 40°C a 3 hodiny mieša, potom rozloží chladnou vodou (70 ml) . Vzniknutá zmes sa chladí v ladovom kúpeli, aby sa podporilo zrážanie. Výsledná suspenzia sa prefiltruje a filtračný koláč sa rozpustí v CHC13. Organický roztok sa vysuší MgSO4, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa metyl-3-amíno-tieno[3,2-b]pyridín-2karboxylát (zlúčenina C127) vo forme žltej pevnej látky (84% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C9H8N2O2S+H: 209,0385, nájdené 209,0383 (M+H)+.
Zlúčenina C127 (0,919 g, 4,42 mmol) sa rozpustí v 50% kyseline fosfornej (35 ml) a vzniknutý roztok sa chladí v ladovom kúpeli. Dusitan sodný (0,61 g, 8,84 mmol) sa rozpustí v minimálnom množstve vody a prikvapká k skôr pripravenému roztoku. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša v ladovom kúpeli a jej pH sa 3M NaOH upraví na 7,9. Výsledný roztok sa extrahuje EtOAc (3x100 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia MgSO4/, prefiltrujú a skoncentrujú. Získa sa metyltieno[3,2-b]pyridín2-karboxylát (zlúčenina C128) vo forme žltej pevnej látky (44% výťažok) . MS (EI) C9H7NO2S, m/z.· 193 (M) + .
210
2Μ NaOH (0,8 ml, 1,6 mmol) a zlúčenina C128 (300 mg, 1,55 mmol) sa pridajú k MeOH (S ml) a vode (1 ml). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (5 ml) . Hodnota pH vodného roztoku sa 5% HCI upraví na 3,5, pričom vznikne zrazenina. Vytvorená suspenzia sa prefiltruje a premyje éterom. Získa sa tieno-[3,2-b]pyridín-2-karboxylová kyselina (C129) vo forme hnedej pevnej látky (67% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre CsHsNOsS+H: 180,0119, nájdené 180,0121 (M+H)+.
Zlúčeninu z príkladu 17 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amínu so zlúčeninou C129.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 17 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]-pyridín2-karboxamid
Príklad 17 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxamid
Príklad 17 (iii)
N- (2-Azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxamid
211
Príklad 17 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxamid
Príklad 17 (v)
N-((3R,5R)-1-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxamid
Príklad 17 (vi)
N- (1-Azabicyklo [3,2,2] ηοη-3-yl) tieno [3,2-b] pyridín-2 -karboxamid
Príklad 18 (i)
N-(1-Azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid
Zlúčeninu z príkladu 18 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amínu s tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxylovou kyselinou, ktorá je dostupná na trhu.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
212
Príklad 13 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl)tieno[3,2-b]-pyridín 5-karboxamid
Príklad 18 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2] okt-3-yl) tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid
Príklad 18 (iii)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid
Príklad 18 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid
Príklad 18 (v)
N- ( (3R,5R)-1-Azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid
Príklad 18 (vi)
N-(1-Azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid
213
P r í k 1 a d 19 (i)
N-(1-Azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxamid
Metyl-3-amínotiofén-2-karboxylát (1,52 g, 9,68 mmol) sa rozpustí v 2M NaOH (10 ml, 20 mmol). Vzniknutý roztok sa 30 minút refluxuje v olejovom kúpeli pri 115°C. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, chladí v ladovom kúpeli a opatrne okyslí koncentrovanou HC1. Získaná suspenzia sa prefiltruje a premyje vodou (25 ml) . Filtračný koláč sa rozpustí v acetóne (50 ml) , vysuší MgSO4, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na viskóznu pastu. Surová látka sa rozpustí v 1-propanole (25 ml) a k vzniknutému roztoku sa po častiach pridá kyselina šťavelová (0,90 g, 10,0 mmol). Reakčná zmes sa 45 minút zahrieva na 38°C, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi éterom. Zrazenina sa izoluje filtráciou a premyje éterom. Získa sa oxalát 3-amíno-tiofénu (zlúčenina C135) vo forme páperovitej pevnej látky (70% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C4H5NS+H: 100,0221, nájdené 100,0229 (M+H) + .
Sodná sol 3,3-dimetyl-2-formylpropionitrilu (5,38 g, 32,6 mmol) sa rozpustí v MeOH (60 ml) s koncentrovanou HC1 (6 ml) . Zlúčenina C135 (6,16 g, 32,6 mmol) sa suspenduje v
MeOH (200 ml) a prikvapká ku kyslému roztoku. Vzniknutá zmes sa 5 hodín refluxuje pri 80°C, pridá sa k nej ďalších 20 ml koncentrovanej HCl a 20 ml vody a v refluxovaní sa pokračuje ďalších 12 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje za zníženého
214 tlaku. Zvyšok sa rozpustí chladnou K20 (100 ml) . Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa tieno[3,2-b] pyridín-6-karbonitril (zlúčenina C136) vo forme hnedej pevnej látky (44% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C8H4N2S+H: 161,0173, nájdené 161,0170 (M+H) + .
Zlúčenina C136 (1,99 g, 12,5 mmol) sa rozpustí v 70% EtOH/H2O (20 ml) . Do vzniknutého roztoku sa po častiach pridá NaOH (0,52 g, 13,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 15 hodín zahrieva na 100°C, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v chladnej H2O (30 ml). Vodný roztok sa premyje éterom (3x10 ml). Hodnota pH sa skoncentrovanou HCI upraví na 3,5. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje. Získa sa tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxylová kyselina (zlúčenina C137) vo forme zlatohnedej pevnej látky (77% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C8H5NO2S+H: 180,0119, nájdené 180,0118 (M+H)+.
Zlúčeninu z príkladu 19(i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amínu so zlúčeninou C137.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príkladl9(i)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]-pyridín6-karboxamid
215
Príklad 19 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín -6-karboxamid
Príklad 19 (iii)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxamid
Príklad 19 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxamid
Príklad 19 (v)
N- ( (3R, 5R) -1-Azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl) tieno [3,2-b] pyridín-6 -karboxamid
Príklad 19 (vi)
N- (1-Azabicyklo [3,2,2] non-3 -yl) tieno [3,2-b]pyridín-6-karboxamid
Príklad 20 (i)
N-(1-Azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxamid
216
Z hydrochloridu 4-cč.lórpyridínu (15 g, 99,9 mmol) sa pripraví voľná báza tak, že sa hydrochlorid 4-chlórpyridínu 1 hodinu mieša v 1000 ml zmesi nasýtený NaHCO3/éter (1:1) . Vrstvy sa oddelia vodná vrstva sa extrahuje éterom (2x175 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a skoncentrujú na olej. THF (300 ml) sa v suchej nádobe ochladí na -70°C a prikvapká sa k nemu n-butyl lítium (105,1 ml, 168,2 mmol). Vzniknutá zmes sa chladí v ľadovom kúpeli a prikvapká sa k nej diizopropylamín (23,6 ml. 168,4 mmol) v THF (50 ml) . Žltý roztok sa 30 minút mieša. Reakčná zmes sa ochladí na -70°C. 4-Chlórpyridínový olej (voľná báza) (9,55 g, 84,1 mmol) sa rozpustí v THF (50 ml) a tento roztok sa prikvapká k chladenému žltému roztoku, ktorý sa po prípravku zafarbí na tmavočerveno. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri -70°C. K vzniknutému tmavému roztoku sa potom pri -70°C prikvapká etyl-formiát (13,6 ml, 168,3 mmol) v THF (25 ml). Po 2 hodinách sa reakčná zmes zahreje na -10°C a rozloží vodou (450 ml) . Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva.sa extrahuje éterom (3x200 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na olej. Surová látka sa chromatografuje na 320 g siliky plnenej vo forme suspenzie za použitia 30% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 4-chlórpyridin-3-karboxaldehyd (zlúčenina C140) vo forme oranžového oleja, ktorý za vákua stuhne na oranžovú pevnú látku (21% výťažok).
Zlúčenina C140 (2,53 g, 17,9 mmol) sa rozpustí v DMF (20 ml) a vode (2 ml) . Do vzniknutého roztoku sa po častiach pridá K2CO3 (2,97 g, 21,5 mmol) a metyltioglykolát (1,92 ml, 21,5 mmol) . Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri 45°C a potom rozloží chladnou vodou (ICO ml), Reakčná nádoba sa umiestni na lad, aby sa podporilo zrážanie. Zrazenina sa odfiltruje a
217 vysuší. Získa sa metyltieno[3,2-cl pyridín-2-karboxylát (zlúčenina C141) vo forme bielej pevnej látky (92% výťažok). MS (EI) C9H7NO2S, m/z: 193 (M)+.
Zlúčenina C141 (2,65 g, 13,7 mmol) sa rozpustí v MeOH (70 ml) a vode (5 ml). Do vzniknutého roztoku sa prikvapká 2M NaOH (6,86 ml, 13,7 mmol) . Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí vodou (150 ml) . Vzniknutý roztok soli sa koncentrovanou HCI okyslí na pH 3,5. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa tieno [3,2-c]pyridín-2-karboxylová kyselina (zlúčenina C142) vo forme bielej pevnej látky (57% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C8H5NO2S+H: 180,0119, nájdené
180,0124 (M+H)+.
Zlúčeninu z príkladu 20 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amínu so zlúčeninou C142.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 20 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno [3,2-c]-pyridín2-karboxamid
Príklad 20 (ii)
N- (1- (6-Metyl)azabicyklo[2,2,2] okt-3-yl) tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxamid
218
Príklad 20
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-c]pyridín-2 -karboxamid
Príklad 20 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl) tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxamid
Príklad 20 (v)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl) tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxamid
Príklad 20 (vi)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxamid
Príklad 21 (i)
Fumarát exo-4(S)-N-(1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamidu
Monohydrát kyseliny glyoxylovej (20,3 g, 221 mmol) benzylkarbamát (30,6 g, 202 mmol) sa pridajú k éteru (200 ml) Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti Vzniknutá hustá zrazenina sa odfiltruje a premyje éterom
219
Získa sa ([(benzyloxy)karbonyl]amino) (hydroxy)octová kyselina (zlúčenina C150) vo forme bielej pevnej látky (47% výťažok). MS (CI) CíqHuNOs+H m/z: 226 (M+H) +.
Zlúčenina C150 (11,6 g, 51,5 mmol) sa rozpustí v absolútnom MeOH (12 0 ml) . Vzniknutý roztok sa chladí v ľadovom kúpeli a opatrne sa k nemu prikvapká koncentrovaná kyselina sírová (2,0 ml) . Tento roztok sa 2 dni mieša, pričom sa teplota ľadového kúpeľa nechá vyrovnať s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží naliatím na zmes 500 g ľadu a nasýteného roztoku NaHCO3 (400 ml). Výsledný roztok sa extrahuje EtOAc (3x300 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a skoncentrujú na svetlý olej, ktorý počas stánia vykryštalizuje.
metyl([(benzyloxy)karbonyl]amino)(metoxy)acetát
C151) vo forme bielej pevnej látky (94% výťažok). Analýza vypočítané pre C12H15NO5: C, 56,91; H, 5,97; N, 5,53, nájdené: C, 56,99; H, 6,02; N, 5,60.
Získa sa (zlúčenina
Zlúčenina C151 (11,76 g, 46,4 mmol) sa pod atmosférou dusíka rozpustí v toluéne (50 ml). Vzniknutý roztok sa zahrieva na 70°C a injekčnou striekačkou sa k nemu prikvapká chlorid fosforitý (23,2 ml, 46,4 mmol). Roztok sa 18 hodín zahrieva na 70 °C a prikvapká sa k nemu trimetylf osf it (5,47 ml, 46,4 mmol). Reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny mieša pri 70°C a potom skoncentruje za zníženého tlaku na olej. Surová látka sa rozpustí v EtOAc (100 ml) a premyje nasýteným NaHC03 (3x50 ml). Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na objem 30 ml. K tomuto roztoku sa za intenzívneho miešania pridáva hexán, dokiaľ nevznikne zrazenina. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje. Získa sa metyl{[(benzyloxy)karbonyl] amino) (dimetoxyf osf oryl) acetát (zlúčenina C152) vo forme
220
| bielej pevnej látky | (84% vyť | ažok) | . MS (EI) C13Hj8NO7?, m/z: 331 |
| (M) + . | |||
| Zlúčenina C152 | (12,65 | 9/ | 38,2 mmol) a acetanhydrid |
| (9,02 ml, 95,5 mmol) | v MeOH | (100 | ml) sa umiestnia do Parrovej |
nádoby. Reakčný roztok sa za prítomnosti katalytického 10% palládia na uhlíku (0,640 g) 3 hodiny hydrogenuje za tlaku 309,15 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na olej. Olej za zníženého tlaku stuhne. Biely zvyšok sa rozpustí v malom množstvo EtOAc a k vzniknutému roztoku sa za intenzívneho miešania pridáva pentán, dokiaľ sa nezačne tvoriť zrazenina. Zrazenina sa odfiltruje. Získa sa metyl(acetylamíno) (dimetoxyfosforyl)acetát (zlúčenina C153) vo forme bielej pevnej látky (87% výťažok) . MS (Cl) pre C7H14NOeP, m/z: 240 (M+H)+.
2,3-Tioféndikarboxaldehyd (1,40 g, 9,99 mmol) sa rozpustí v CH2CI2 (100 ml) a reakčná nádoba sa umiestni do ladového kúpeľa. Zlúčenina C153 (2,63 g, 11,0 mmol) sa rozpustí v
CH2C12 (50 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá 1,8diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-én (1,65 ml, 11,0 mmol). Výsledný roztok sa prikvapká k chladenému roztoku tiofénu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu za chladenia v ľadovom kúpeli a cez noc pri teplote miestnosti a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Surová látka sa chromatografuje na 300 g siliky plnenej vo forme suspenzie, za použitia 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Frakcie sa zhromaždia do dvoch rôznych skupín, aby sa získali požadované zlúčeniny. Každá skupina frakcií sa oddelene mieša a skoncentruje. Z prvej skupiny frakcií sa získa metyltieno[2,3-c]-pyridín-5-karboxylát (zlúčenina C154) vo forme bielej pevnej látky (41% výťažok). Z druhej skupiny frakcií sa získa metyltieno[3,2-c]pyridín-6221 karboxylát (zlúčenina C155) vo forme žltej pevnej látky (38% výťažok). MS (EI) C154 pre C9H7NO2S, m/z: 193 (M) + . MS (EI) C155 pre C9H7NO2S, m/z: 193 (M) + .
Zlúčenina C154 (736 mg, 3,8 mmol) sa rozpustí v MeOH (16 ml) obsahujúcom vodu (2 ml) . Do vzniknutého roztoku sa prikvapká 2M NaOH (2,0 ml, 4,0 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti. Po 2 dňoch (Podlá TLC úplné vymiznutie esteru) sa reakčná zmes skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (12 ml) a pH vodnej zmesi sa 10% HCI upraví na 3,5. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a premyje éterom. Získa sa tieno[2,3-c] pyridín-5-karboxylová kyselina (zlúčenina C156) vo forme bielej pevnej látky (58% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C8H5NO2S+H: 180,0119, nájdené 180,0123 (M+H)+.
Kopuláciou exo-(4S)- [2,2,1]-3-amínu so zlúčeninou C156 a následným vytvorením fumarátovej soli podlá stupňov la a lb sa získa zlúčenina z príkladu 21 (i) v 84% výťažku. MS pre C14H16N3OS (ESI) m/e: 274 (M+H) .
Príklad 21 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl) tieno[2,3-c]-pyridín5-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 21 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridin-5-karboxamid
222
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 21 (iii)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 21 (iv)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 21 (v)
N-((3R,5R)-1-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid:
Výťažok z kopulácie je 66 %. MS (EI) m/z 287 (M-+).
Príklad 21 (vi)
N-(1-Azabicyklo[3,2,2]non-3-yl) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
223
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 22 (i)
Fomarát exo-4(S)-N- (1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamidu
Metyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxylát (C155) (678 mg, 3,5 mmol) sa rozpustí v MeOH (16 ml) a vode (2 ml). K vzniknutému roztoku sa prikvapká 2M NaOH (1,8 ml, 3,6 mmol) . Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti. Po 2 dňoch (Podlá TLC úplné vymiznutie esteru)) sa roztok skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (12 ml) a pH vodnej zmesi sa 10% HCI upraví na 3,5. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a premyje éterom. Získa sa tieno [3,2-c]pyridín6-karboxylová kyselina (zlúčenina C160) vo forme bielej pevnej látky (43% výťažok) . HRMS (FAB) vypočítané pre C8H5NO2S+H: 180,0119, nájdené 180,0123 (M+H)+.
Zlúčenina z príkladu 22 sa získa tak, že sa kopuluje exo(4S) - [2,2,1]-3-amín so zlúčeninou C160 a potom sa podía stupňov la a lb pripraví fumarátová sol. Získa sa titulná zlúčenina z príkladu 22 (i) v 77% výťažku. MS pre C14H16N3S0 (ESI) m/e: 274 (M+H).
Príklad 22 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-c]-pyridín6-karboxamid
224
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 22 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 22 (iii)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1] hept-5-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 22 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 22 (v)
N-((3R,5R)-1-Azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid
225
Titulná zlúčenina z príkladu 22(v) sa pripraví kopuláciou zlúčeniny C160 s exo-[3, 2,1]-amínom za použitia kopulačného postupu opísaného v tomto texte. Výťažok z kopulácie je 58 %. MS (EI) m/z 287 (M+) .
Príklad 22 (vi)
N- (1-Azabicyklo [3,2,2] ηοη-3-yl) tieno [3,2-c] pyridín-6-karboxamid
Túto zlúčeninu je možné pripraviť kopulačnými postupmi diskutovanými v tomto texte.
Príklad 23 (i)
N-(1-Azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
2,4-Lutidín (51,4 ml, 0,445 mol) sa prikvapká k 250 ml dymivej kyseliny sírovej v nádobe pod atmosférou dusíka chladenej v ľadovom kúpeli. Výsledný roztok sa po počas 15 minút po častiach zmieša s dusičnanom draselným (89,9 g, 0,889 mol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu v ľadovom kúpeli, 2 hodiny pri teplote miestnosti, postupne v olejovom kúpeli 5 hodín zahrieva na 100°C a potom 4 hodiny na 130°C, ochladí, naleje na 1000 ml ľadu a zneutralizuje NaHCO3 (1,100 g, 13,1 mol) . Vyzrážaný Na2SO4 sa odfiltruje, pevná látka sa premyje 500 ml vody a filtrát sa extrahuje 4x500 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodným MgSO4 a
226 skoncentrujú za zníženého tlaku na žltý olej (50 g) . Surový olej predestiluje za zníženého tlaku. Získajú sa tri frakcie: 16 g regenerovaného 2,4-lutidínu (85°C), 16 g 2,4-dimetyl-3nitropyridínu (zlúčeniny C169) kontaminovaného 25 % 2,4dimetyl-5-nitropyridínu (135 až 145°C) a 16 g 2,4-dimetyl-5nitropyridínu (zlúčeniny C170) kontaminovaného 2,4-dimetyl-3 nitropyridínom (145 až 153°C). 1H NMR zlúčeniny C169 (CDC13) δ 2,33, 2,54, 7,10, 8,43 ppm. 1H NMR zlúčeniny C170 (CDC13) δ 2,61, 2,62, 7,16, 9,05 ppm.
Zlúčeniny C170/C169 (75:25) (5,64 g, 37 mmol) sa v nádobe pod atmosférou dusíka zmiešajú s anhydridom benzénselénovej kyseliny (8,2 g, 22,8 mmol) v 300 ml dioxánu. Reakčná zmes sa 10 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a skoncentruje na tmavožltý olej . Olej sa chromatografuje na 250 g silikagélu (38 až 63 μτη) za použitia 15% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 2-formyl-4-metyl-5-nitropyridín (C171) (66% výťažok) . HRMS (EI) vypočítané pre Ο7Η6Ν2Ο3: 166,0378, nájdené 166,0383 (M+) Zlúčenina C171 (1,15 g, 6,9 mmol), p-toluénsulfonová kyselina (41 mg, 0,22 mmol) a etylénglykol (1,41 ml, 25 mmol) sa pridajú k 25 ml toluénu v nádobe vybavenej Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku na olejovitý zvyšok. Surový sa olej chromatografuje na 40 g silikagélu (Biotage) , za použitia 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 2-(1,3dioxolan-2-yl)-4-metyl-5-nitropyridín (zlúčenina C172) (90% výťažok). MS (EI) C9H10N2O4, m/z: 210 (M) + .
Zlúčenina C172 (1,3 g, 6,2 mmol) a dimetylacetal DMF (1,12 ml, 8,4 mmol) sa pod atmosférou dusíka pridajú k 15 ml
227
DMF. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 90°, ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa zmieša s 1,25 g 5% Pd/BaSO4 v 20 ml EtOH v 250ml Parrovej trepanej nádobe. Táto zmes sa až do skončenia absorpcie hydrogenuje za okolitého tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa zmieša s 500 mg katalytického 10% palládia na uhlíku v 250ml Parrovej trepanej nádobe. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu hydrogenuje za okolitého tlaku až do skončenia absorpcie vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na zlatohnedú pevnú látku. Surová látka sa chromatografuje na 50 g silikagélu (38 až 63 pm), za použitia 7% MeOH/CH2Cl2 ako elučného činidla. Získa sa 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín (zlúčenina C173) (69% výťažok). MS pre Ci0H10N2O2, (EI) m/z: 190 (M)+.
Zlúčenina C173 (800 mg, 4,21 mmol) sa rozpustí v 44 ml· 10% vodného acetonitrilu. Do vzniknutého roztoku sa pridá p-toluénsulfonová kyselina (630 mg, 3,3 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi 15 ml nasýteného NaHCO3. Svetložltá pevná látka sa zhromaždí, premyje vodou a vysuší. Získa sa lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karbaldehyd (zlúčenina C174) (81% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C8H6N2O+H: 147,0558, nájdené 147,0564 (M+H)+.
Zlúčenina C174 (500 mg, 3,42 mmol) sa rozpustí v 1,5 ml kyseliny mravenčej. Vzniknutý roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a prikvapká sa k nemu 30% vodný peroxid vodíka (722 pl, 6,8 mmol) . Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša v ľadovom kúpeli, cez noc nechá stáť pri 5°C a zriedi vodou. Pevná látka sa zhromaždí, premyje vodou a vysuší. Získa sa 522 mg špinavo bielej pevnej látky. Táto formiátová sol sa pridá k 7 ml vody. Do vzniknutej zmesi sa pridajú 3 ml 2M NaOH a pH zmesi sa 5%
228 vodnou HCI upraví na 3. Zrazenina sa zhromaždí a vysuší. Získa sa IH-pyrrolo[2,3-c]-pyridín-5-karboxylová kyselina (zlúčenina C176) (67% výťažok) . HRMS (FAB) vypočítané pre C8H6N2O2+H:
163,0508, nájdené 163,0507 (M+H).
Zlúčeninu 23 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amínu so zlúčeninou C176.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 23 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)Azabicyklo [2,2,1]hept-3-y1)-IH-pyrrolo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 23 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-IH-pyrrolo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 23 (iii)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 23 (iv)
N-[2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
229
Príklad 23 (v)
N-((3R,5R)-1-Azabícyklo [3,2,1]okt-3-yl)-IH-pyrrolo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 23 (vi)
N-(1-Azabícyklo[3,2,2]non-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid
Príklad 24 (i)
N-(1-Azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-1-metyl-IH-pyrrolo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
I ch3
5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-IH-pyrrolo[2,3-c] pyridín (zlúčenina C173) (1,05 g, 5,52 mmol) sa vo vysušenej nádobe pod atmosférou dusíka rozpustí v 20 ml THF. Do vzniknutého roztoku sa pridá 60% hydrid sodný (243 mg, 6,07 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša a pridá sa k nej metyljodid (360 pl, 5,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 10 ml nasýteného NaCl a CH2C12 (4x10 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodným K2CO3 a skoncentrujú za zníženého tlaku na zlatohnedú pastu. Surová látka sa chromatografuje na 50 g silikagélu (38 až 63 pm) za použitia 5% MeOH/CH2Cl2 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú. Získa sa 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-metyl-lH230 pyrrolo [2,3-c] pyridín (zlúčenina C175) (86% výťažok; . HRMS (FAB) vypočítané pre CnHi2N2O2+H: 205,0977, nájdené 205,0983.
Zlúčenina C175 (920 mg, 4,5 mmol) sa v nádobe rozpustí v ml 10% vodného acetonitrilu. Do vzniknutého roztoku sa pridá p-toluénsulfonotá kyselina (630 mg, 3,3 mmol). Výsledná zmes sa 8 hodín zahrieva na 90’C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 15 ml nasýteného NaHC03 a CH2C12 (4x10 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodným K2CO3 a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa 1-metylpyrrolo [2,3-c]pyridín-5-karbaldhyd (zlúčenina C177) (99% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C9H8N2O+H: 161,0715, nájdené 161,0711.
Zlúčenina C177 (690 mg, 4,3 mmol) sa rozpustí v 2 ml kyseliny mravenčej. Roztok sa ochladí v ladovom kúpeli a prikvapká sa k nemu 3 0% vodný peroxid vodíka (970 μΐ, 8,6 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša v ladovom kúpeli a nechá cez noc stáť pri 5°C. Vzniknutá zmes sa skoncentruje do sucha a suspenduje vo vode. Hodnota pH vodnej suspenzie sa 2M NaOH upraví na 7. Vzniknutá zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa rozpustí v MeOH. Tento metanolický roztok sa nechá prejsť 15ml ionexovej živice 50W-X2 (vodíková forma) za použitia 200 ml MeOH a potom 200 ml 5% Et3N/MeOH. Bázický premývací lúh sa skoncentruje do sucha. Získa sa 1-metylpyrrolo[2,3-c] pyridín-5-karboxylová kyselina (zlúčenina C178) (78% výťažok). HRMS (FAB) vypočítané pre C9H8N2O2+H: 177,0664, nájdené 177,0672 (M+H)+.
Zlúčeninu z príkladu exo-[2,2,1]-3-amínu alebo
24(i) je možné pripraviť endo-[2,2,1]-3-amínu so kopuláciou zlúčeninou
C178 .
231
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 24 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-1-metyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 24 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-1-metyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 24 (iii)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-1-metyl-ΙΗ-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 24 (iv)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-1-metyl-ΙΗ-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid ;
Príklad 24 (v)
N-((3R,5R)-1-Azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-1-metyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 25 (i)
N-(Exo-(4S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid · 1,5 fumarát
232
N
1.5
HO
OH
Furo[2,3-c]pyridin-5-ylmetylacetát (5,17 g, 27,05 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (130 ml) . Vzniknutý roztok sa prevrství nasýteným NaHCO3 (220 ml) a zmieša s Br2 (8,36 ml, 162,3 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 4,5 hodiny velmi pomaly pri teplote miestnosti a potom 30 minút intenzívne a zriedi CH2C12 (100 ml). Vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje CH2C12 (2x100 ml) . Spojené organické vrstvy sa pod prúdom dusíka skoncentrujú na malý objem. Výsledný roztok sa zriedi EtOH (200 ml) a etanolická zmes sa zmieša s K2CO3 (22,13 g, 160,1 mmol). Vzniknutá zmes sa 2,5 dňa mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje do sucha, rozdelí medzi 50% nasýtený NaCl (200 ml) a CH2C12 (5x200 ml) , vysuší Na2SO4 a skoncentruje za zníženého tlaku na žltú pevnú látku (6,07 g). Surová látka sa naadsorbuje na silikagél (12 g) a chromatografuje na 250 g silikagélu plneného vo forme suspenzie, za použitia gradientu 50% EtOAc v hexáne až 100% EtOAc ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa 5,02 g (81%) (3-brómfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)metanolu vo forme bielej pevnej látky. MS (EI) m/z: 227 (M+) .
Oxalylchlorid (1,77 ml, 20,1 mmol) sa zmieša s CH2C12 (60 ml) vo vysušenej nádobe pod atmosférou dusíka, ochladí na -78°C a po kvapkách zmieša s DMSO (2,86 ml, 40,25 mmol). Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša. Získaný chladený roztok sa po kvapkách zmieša s roztokom (3-brómfuro[2,3-c]pyridin-5yl)metanolu (4,0 mg, 17,5 mmol) v THF (50 mi). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a potom po kvapkách zmieša s Et3N (12,2 ml, 87,5 mmol) . Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri -78°C a 30
233 minút pri O’C a premyje nasýteným NaHCO3 (120 ml) . Organická vrstva sa vysuší K2CO3 a skoncentruje za zníženého tlaku na tmavú žltú pevnú látku (3,91 g). Surová látka sa chromatografuje na 150 g silikagélu plneného vo forme suspenzie, za použitia 30% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa 3,93 g (99%) 3-brómfuro-[2,3-c]pyridín-5karbaldehydu vo forme bielej pevnej látky. MS (EI) m/z: 225 (M+) .
3-Brómfuro [2,3-c]pyridín-5-karbaldehyd (3,26 g,
14,42 mmol) sa rozpustí v THF (100 ml)/t-BuOH (50 ml)/H2O (50 ml) . Vzniknutý roztok sa zmieša s jedinou dávkou NaOCl2 (4,89 g, 43,3 mmol) a KH2PO4 (3,92 g, 28,8 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Biela pevná látka odfiltruje a filtrát sa za zníženého tlaku skoncentruje do sucha. Zvyšok sa suspenduje vo vode (25 ml). Vodná zmes sa koncentrovanou HCI okyslí na pH 2. Vzniknutá pevná látka sa zhromaždí filtráciou a 18 hodín suší pri 50°C vo vákuovej sušiarni. Získa sa 3,52 g (99 %) 3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS (EI) m/z: 241 (M+) .
Do miešanej suspenzie 3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5karboxylovej kyseliny (182 mg, 0,75 mmol) v DMF (10 ml) sa pridá DIEA (400 μΐ, 2,30 mmol) a exo-4 (S) - [2,2,1]-3-amín (343 mg, 0,75 mmol) . Vzniknutá zmes sa v ľadovom kúpeli ochladí na 0°C a v jednej dávke sa k nej pridá HATU (286 mg, 0,75 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok K2CO3 a zmes chloroformu a metanolu (95:5) . Vodná vrstva sa extrahuje chloroformom (3x). Spojené organické
234 vysušia vrstvy sa premyjú soľným prefiltrujú a filtrát sa Získa sa 50 mg (20 %) amidu roztokom, vysušia síranom sodným, skoncentruje za zníženého tlaku, vo forme bielej pevnej látky.
Do miešaného roztoku vyššie uvedeného amidu (50 mg, 0,15 mmol) v MeOH (5 ml) sa pridá kyselina fumarová (66 mg, 0,35 mmol) v MeOH (5 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa zriedi acetónom (5 ml) . Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje dietyléterom a suší cez noc za vákua. Získa sa 53 mg (70 %) titulnej zlúčeniny z príkladu 25 (i) vo forme bielej pevnej látky: XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,97, 8,36, 8,31, 6,72, 4,35-4,34, 3,78-3,72, 3,55-3,36, 3,28-3,25,
3,09, 2,25-2,17, 1,92-1,85.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte možné pripravovať
Príklad 25 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 25 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-3-brómfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 25 (iii)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-brómfuro[2,3-c]pyridín - 5 -karboxamid
235
Príklad
Q
Z.
't
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid
Príklad 25 (v)
N-((3R,5R)-1-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)- 3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 26 (i)
Fumarát N-[exo-(4S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamidu
Furo [2,3-c]pyridin-5-ylmetanol (7,70 g, 51,63 mmol) sa rozpustí v pyridíne (45 ml). Pyridínový roztok sa zmieša s acetanhydridom (14,36 ml, 154,9 mmol). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni pyridín. Zvyšok sa rozpustí v EtOAc (200 ml). Etylacetátový roztok sa premyje 50% nasýteným hydrogénuhličítanom sodným (4x90 ml) , vysuší MgS04 a skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 9,32 g (94 %) furo[2,3-c]pyridin-5-ylmetylacetátu vo forme žltého oleja. MS (EI) m/z: 191 (M*), 277, 148, 119, 118, 86, 84, 77, 63, 51, .
Furo[2,3-c]pyridín-5-ylmetylacetát (956 mg, 5 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (40 ml) . Vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C
236 a 15 minú“ sa ním nechá prebublávať chlór. Chladiaci kúpeľ sa hneď odstaví. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, znovu ochladí na 0°C a nasýti chlórom. Chladiaci kúpeľ sa odstaví. Vzniknutý roztok sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a pridá sa k nej nasýtený NaHCO3 (20 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny mierne a 15 minút intenzívne, zriedi nasýteným NaHCO3 (50 ml), extrahuje CH2C12 (1x4 0 ml potom 1x2 0 ml) , vysuší K2CO3 a pod prúdom dusíka skoncentruje na objem 20 ml. Výsledný roztok sa zriedi EtOH (35 ml) a zmieša s K2CO3 (4,09 g, 29,6 mmol) . Získaná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda (7 ml) . Vodná zmes sa 2 dni mieša a potom skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozdelí medzi 50% NaCl (50 ml) a CH2C12 (4x5 0 ml), vysuší K2CO3 a skoncentruje za zníženého tlaku na hnedú pevnú látku (833 mg). Surová látka sa chromatografuje na štandardnom stĺpci Biotage 40 g za použitia 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú. Získa sa 624 mg (68%) (3chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)metanolu vo forme žltého oleja. :H NMR (DMSO-d6) : δ 4,69, 5,56, 7,69, 8,55, 8,93 ppm.
Oxalylchlorid. (231 μΐ, 2,6 mmol) sa zmieša s CH2C12 (10 ml) . Vzniknutá zmes sa ochladí na -78°C a po kvapkách zmieša s DMSO (373 μΐ, 5,3 mmol) . Výsledná zmes sa 20 minút mieša. Získaný chladený roztok sa po kvapkách zmieša s roztokom (3-chlórfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)metanolu (420 mg, 2,3 mmol) v THF (5 ml)/CH2Cl2 (5 ml). Zmes sa 1 hodinu mieša a po kvapkách zmieša s Et3N (1,59 ml, 11,45 mmol). Zmes sa mieša 30 minút pri -78° C a potom 3 0 minút pri 0°C a premyje nasýteným NaHC03 (20 ml) . Organická vrstva sa vysuší K2CO3 a skoncentruje za zníženého tlaku na žltú pevnú látku (410 mg) . Surová látka sa chromatografuje na 20 g silikagélu plneného vo forme suspenzie, za použitia 15% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú za
237 zníženého tlaku. Získa sa 322 mg (77 %) 3chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karbaldehydu vo forme bielej pevnej látky. XH NMR (CDC13) : δ 7,89, 8,33, 9,02, 10,18 ppm.
3-Chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karbaldehyd (317 mg, 1,74 mmol) sa rozpustí v THF (10 ml)/t-BuOH (5 ml)/H2O (5 ml) . Tento roztok sa zmieša s jednou dávkou chloritanu sodného (592 mg, 5,24 mmol) a KH2PO4 (473 mg, 3,48 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a za zníženého tlaku skoncentruje do sucha. Zvyšok sa suspenduje vo vode (10 μΐ). Vodná suspenzia sa koncentrovanou HCI okyslí na pH 3,5 a 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a 18 hodín suší vo vákuovej sušiarni pri 40°C. Získa sa 364 mg 3-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS (EI) m/z: 197 (M+) .
Do miešaného roztoku 3-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5karboxylovej kyseliny (99 mg, 0,5 mmol) v bezvodnom DMF (10 ml) sa pridá DIEA (265 μΐ, 1,52 mmol) a exo-4(S)-[2,2,1]3-amin (228 mg, 0,5 mmol) . Vzniknutá zmes sa v kúpeli z acetónu a ladovej vody ochladí na -5°C a v jednej dávke sa k nej pridá HATU (190 mg, 0,5 mmol) . Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok K2CO3 a chlórform. Vodná vrstva sa extrahuje chloroformom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľným roztokom, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa amid vo forme bielej pevnej látky (125 mg, 85 %).
Do miešaného roztoku tohto amidu (125 mg, 0,43 mmol) v acetóne (5 ml) sa pridá teplý roztok kyseliny fumarovej
238 (49,7 mg, 0,43 mmol) v izopropylalkohole (5 ml) . Vzniknutá zmes sa 10 minút zahrieva na 50°C. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi acetónom (5 ml) . Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Pevná látka sa odfiltruje, premyje acetónom a cez noc suší za vysokého vakua. Získa sa 152 mg (87 %) zlúčeniny z príkladu 26 (i) vo forme bielej pevnej látky. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,98, 8,42, 8,32, 6,71, 4,32-4,29, 3,73-3,68, 3,50-3,35, 3,26-3,20, 3,07, 2,22-2,13, 1,89-1,81.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 26 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 26 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)-3-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 26 (iii)
N-(2-Azabícyklo [2,2,1]hept-5-yl)-3-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 26 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-3-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid
239
Príklad 26 (v)
N-((3R,5R)-l-Azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl) - 3-chlórfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid
Príklad 27 (i)
N-(1-Azabicyklo[2,2,1]hept-3-y1)benzotieno[3,2-c]pyridín-3 -karboxamid
n-Butyllítium (150,6 ml, 241 mmol) sa pri -20°C pod atmosférou dusíka prikvapká k éteru (100 ml). 3-Brómtianaftén (10,5 ml, 80,3 mmol) sa rozpustí v éteri (50 ml) a prikvapká k chladnému roztoku. Zmes sa 0,5 hodiny za chladu mieša. DMF (16,3 ml, 210 mmol) sa rozpustí v éteri (75 ml) a prikvapká. Roztok sa mieša ďalších 15 hodín pri -20°C. Reakčná zmes sa naleje na ľad (300 g) v 10% H2SO4 (200 ml) . Vzniknutá suspenzia sa mieša, dokial obidve vrstvy nezožltnú. Suspenzia sa prefiltruje, a filtračný koláč sa vysuší prúdom vzduchu. Získa sa 1-benzo-tiofén-2,3-dikarbaldehyd (zlúčenina C180) vo forme žltej pevnej látky (60% výťažok) . HRMS (FAB) vypočítané pre C10H5O2S+H: 191,0167, nájdené 191,0172 (M+H)+.
Zlúčenina C180 (1,91 g, 10,0 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (100 ml). Vzniknutý roztok sa chladí v ľadovom kúpeli. Metyl(acetylamíno)(dimetoxyfosforyl) acetát (zlúčenina C152) (2,63 g, 11,0 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (50 ml) a vzniknutý roztok sa počas 5 minútového miešania pridá k 1,8240 diazabicyklo [5,4,0]-undec-7-ér.u (1,65 ml, 11,0 mmol). Takto pripravený roztok sa prikvapká k chladenému roztoku tiofénu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša v ľadovom kúpeli a potom cez noc pri teplote miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Surová látka sa chromatografuje na 500 g siliky plnenej vo forme suspenzie, za použitia 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa metylbenzotieno[3,2-c]-pyridín-3karboxylát (zlúčenina C181) (73 %) vo forme bielej pevnej látky. MS pre C13H9NO2S (EI) m/z: 243 (M+) .
Zlúčenina C181 (1,43 g, 5,87 mmol) sa rozpustí v metanole (25 ml) a vode (3 ml). Do vzniknutého roztoku sa prikvapká 2M NaOH (3,0 ml, 6,0 mmol) . Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti. Po 4 dňoch (Podľa TLC úplné vymiznutie esteru) sa reakčná zmes skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (5 ml) a hodnota pH vodného roztoku sa 10% HCI upraví na 3. Roztok sa cez noc mieša, dokial zrážanie nie je dokončené. Suspenzia sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje éterom. Získa sa (100% výťažok) benzotieno[3,2-c]-pyridín-3-karboxylová kyselina, zlúčenina (C182) vo forme bielej pevnej látky. HRMS (FAB) vypočítané pre Ci2H7NO2S+H 230,0276, nájdené 230,0275 (M+H).
Zlúčeninu z príkladu 27 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amín so zlúčeninou (C182).
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
241 klad 27 (i-a)
N-(1- (6-Metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-y1)benzotieno [3,2-c] pyrídín-3-karboxamid
Príklad 27 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)benzotieno[3,2-c]pyridín-3-karboxamid
Príklad 27 (iii)
N-(2 -Azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)benzotieno[3,2-c]pyridín-3 -karboxamid
Príklad 27 (iv)
N-(2-Azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)benzotieno[3,2-c]pyridín-3 -karboxamid
Príklad 27 (v)
N-((3R, 5R)-1-Azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-benzotieno[3,2-c]pyridín-3-karboxamid
Príklad 27 (vi)
N-(1-Azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)-benzotieno[3,2-c]pyridín-3 karboxamid
242
Príklad 28 (i)
N-(1-Azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,4-d]pyridín-6 -karboxamid
3,4-Dibrómtiofén (12,5 ml, 113 mmol) sa v suchej nádobe pod atmosférou dusíka za použitia vyššie vedeného miešadla zmieša s CuCN (30,4 g, 339 mmol) v DMF (40 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri 180°C. Vzniknutá tmavá zmes sa naleje do roztoku FeCl3 (113,6 g, 700 mmol) v 1,7M HCI (200 ml). Takto pripravená zmes sa 0,5 hodiny vyššie vedeným miešadlom mieša pri 65°C, ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje CH2C12 (7x300 ml). Každý extrakt sa individuálne premyje vždy 200 ml 6M HCI (2x), vody, nasýteného NaHCO3 a vody. Organické vrstvy sa spoja, vysušia MgSO4, prefiltrujú a skoncentrujú. Získa sa 10,49 g (69 %) 3,4-dikyanotiofénu vo forme páperovitej zlatohnedej pevnej látky. HRMS (EI) vypočítané pre CsH2N2S: 133,9939, nájdené 133,9929 (M+) .
3,4-Dikyanotiofén (5,0 g, 3 7,2 mmol) sa v suchej nádobe pod atmosférou dusíka za použitia vyššie vedeného miešadla suspenduje v benzéne (150 ml) . K suspenzii sa prikvapká diizo-butylaluminumhydrid (l,0M v toluéne) (82,0 ml, 82,0 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, opatrne rozloží MeOH (5 ml) a naleje na zmes 3 0% H2S.O4 (60 ml) a ľadu (200 g) . Suspenzia sa mieša, dokiaľ sa všetky hrudky nerozpustia. Vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje Et2O (4x200 ml) . Organické vrstvy sa spoja, vysušia MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa naadsorbuje na siliku. Surová
243 zorme látke sa chromatografuj e na 225 g siliky plnenej vo suspenzie, za použitia 40% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú. Získa sa 1,88 g (36%) 3,4-tioféndi-karboxaldehydu vo forme svetlo žltej pevnej látky. MS (EI) m/z: 140 (M+) .
3,4-Tioféndikarboxaldehyd (1,0 g, 7,13 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (40 ml) . Vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C. Metyl(acetylamíno)(dimetoxyfosforyl)acetát (zlúčenina C153) (1,88 g, 7,85 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (30 ml) a zmieša s DBU (1,1 ml, 7,85 mmol). Tento roztok sa po 5minútovom miešaní prikvapká k chladenému tiofénovému roztoku. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0°C a potom cez noc pri teplote miestnosti. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Surová látka sa chromatografuje na 68 g siliky plnenej vo forme suspenzie, za použitia 70% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú. Získa sa 2,09 g karbinolového medziproduktu vo forme bielej peny. Medziprodukt sa rozpustí v CHC13 (50 ml) a roztok sa po kvapkách zmieša s DBU (1,32 ml, 8,8 mmol) a anhydridom trifluóroctovej kyseliny (1,24 ml, 8,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a rozloží nasýteným roztokom NaHCO3 (50 ml) . Vrstvy sa oddelia, a vodná vrstva sa extrahuje CHC13 (2x50 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na žltý olej. Tento olej sa chromatografuje na 50 g siliky plnenej vo forme suspenzie, za použitia 90% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú. Získa sa 1,2 g (88%) metyltieno[3,4-c]pyridín-6-karboxylátu vo forme žltej pevnej látky. MS (EI) m/z: 193 (M+) .
Metyltieno[3,4-c]pyridín-S-karboxylát (250 mg, 1,3 mmol) sa rozpustí v MeOH (7 ml) a vode (1 ml) . Do vzniknutého
244 roztoku sa prikvapká 2M NaOH (0,72 ml, 1,43 mmol) . Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestností a priebeh reakcie sa monitoruje pomocou TLC. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (2 ml). Hodnota pH sa 10% HCI upraví na 3. Reakčná zmes sa znovu mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vodný roztok sa opakovane extrahuje EtOAc (20x10 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia MgSO4, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na žltú pevnú látku. Množstvo produktu izolovaného extrakciou je minimálne (67 mg). Vodná vrstva sa teda skoncentruje a zistí sa, že obsahuje väčšinu produktu. Extrakciou pevného vodného zvyšku etylacetátom sa získa 225 mg (97 %) tieno [3,4-c]pyridín-6karboxylovej kyseliny vo forme žltej pevnej látky. MS (EI) m/z: 179 (M+) .
Zlúčeninu z príkladu 28 (i) je možné pripraviť kopuláciou exo-[2,2,1]-3-amínu alebo endo-[2,2,1]-3-amín s tieno [3,4-c] pyridín-6-karboxylovou kyselinou za použitia postupov opísaných v tomto texte.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov je možné pripravovať kopulačnými postupmi opísanými v tomto texte.
Príklad 28 (i-a)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo [2,2,1] hept-3-yl) tieno[3,4-c]-pyridín6-karboxamid
Príklad 28 (ii)
N-(1-(6-Metyl)azabicyklo[2,2,2] okt-3-yl) tieno[3,4-c]pyridín-6-karboxam i d
245
Príklad
8 (iii)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,4-c]pyridín-6-karboxamid
Príklad 28 (iv)
N-(2-Azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,4-c]pyridín-6-karboxamid
Príklad 28 (v)
N-((3R,5R)-1-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,4-c]pyridín-6-karboxamid
Príklad 28 (vi)
N-(1-Azabicyklo [3,2,2]ηοη-3-yl)tieno[3,4-c]pyridín-6-karboxamid
Materiály a metódy, ktoré slúžia pri stanovení aktivity agonistov a7 nAChR
Stanovenie EC50 agonistov a7 nAChR na bunkách
Konštrukcia a expresia receptora α7-5ΗΤ3 cDNA kódujúca 201 N-terminálnych aminokyselín z humánneho cť7 nAChR obsahujúca väzbovú doménu iónového kanála pre ligand sa fúzuj e s cDNA kódujúcou pórotvornú oblasť myšacieho receptora 5HT3 spôsobom opísaným v Eisele, J. L., et al. , Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinci ligand binding and channel specificities, Náture (1993), 2.
24S decembra, 366 (6454) ·. 479 až 433, ktorý bol modifikovaný postupom opísaným vo WO 00/ 73431 (Grcppi et al . ) . Chimérický a7-5HT3 iónový kanál sa inzertuje do pGS175, ktorý obsahuje gén rezistencie voči G-418, a do pGS179, ktorý obsahuje gén rezistencie voči hygromycínu B. Obidvoma plazmidmi sa súčasne transfekujú bunky SH-EP1. Selektujú sa bunkové línie, ktoré sú rezistentné ako voči G-418, tak voči hygromycínu B. Bunkové línie exprimujúce chimérický iónový kanál sa identifikujú na základe schopnosti viazať fluórescentný a-bunga-rotoxín na svojom bunkovom povrchu. Bunky, ktoré viažu najväčšie množstvo f luórescentného cx-bungarotoxínu, sa izolujú za použitia zariadenia Fluórescent Activated Celí Sorter (FACS). Bunkové línie stabilne exprimujúce chimérický cc7-5HT3 sa identifikujú pomocou merania väzby fluórescentného α-bungaro-toxínu po aspoň 4týždňovej kultivácii buniek v minimálnom esenciálnom médii obsahujúcom neesenciálne aminokyseliny doplnenom 10% fetálnym hovädzím sérom, L-glutamínom, penicilínom/streptomycínom (100 jednotiek/ml), fungizónom (250 ng/mg), hygromycínom B (400 pg/ml) a G-418 pri 37°C v atmosfére 6% oxidu uhličitého v štandardnom inkubátore na cicavčie bunky v kontinuálnej kultúre.
Stanovenie aktivity chimérického receptora oí7-5HT3
Za účelom stanovenia aktivity iónového kanála a7-5HT3 sa bunky exprimujúce tento kanál navzorkujú do každej z jamiek na 96- alebo 384jamkovej platni (Corning č. 3614) a pestujú do konfluentného nárastu. V deň stanovenia sa k bunkám pridá zmes 2mM farbiva Calcium Green 1, AM (Molecular Probes) rozpusteného v bezvodnom DMSO a 20% Pluronic F-127 (Molecular Probes) v pomere 1 : 1. Tento roztok sa pridá priamo k rastovému médiu v každej z jamiek tak, aby sa dosiahlo 2μΜ konečná koncentrácia. Bunky s farbivom sa inkubujú 60 minút
247 pri 37°C a potom vyváženého soľného premyjú modifikovanou verziou Earlovho roztoku (MMEBSS) (pozri WO 00/73431). Iónové podmienky v MME3SS sa nastavia tak, aby sa maximalizoval priechod vápnikových iónov chimérickým a7-5HT3 iónovým kanálom (pozri WO 00/73431). Aktivita zlúčenín na chimérickom a7-5HT3 iónovom kanáli sa analyzuje za použitia prístroja FLIPR. Tento prístroj sa nastaví na excitáciu pri vlnovej dĺžke 488 nm za použitia výkonu 500 mW. Fluórescentná emisia sa meria nad 525 nm so zodpovedajúcim clonovým číslom, aby sa udržal maximálny pomer signálu k šumu. Agonistická aktivita každej zlúčeniny sa meria tak, že sa zlúčenina pridá priamo k bunkám exprimujúcim chimérický oí7-5HT3 iónový kanál a stanoví sa výsledné zvýšenie intracelulárneho vápnika, ktoré je vyvolané aktiváciou chimérického vápnikového kanála indukovanou agonistom. Toto stanovenie je kvantitatívne, takže sa zvýšenie intracelulárneho vápnika závislé na koncentrácii meria ako zmena fluorescencie farbiva Calcium Green v závislosti na koncentrácii. Efektívna koncentrácia zlúčeniny, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50 % maximálneho zvýšenia intracelulárneho vápnika, sa označuje ako EC50. Skúšané zlúčeniny z príkladov l(i), l(i-b), l(i-d), 1(v), 1(vi), 2(v), (i) , 7 (v) , 8 (i) , ll(i), 21(i), 21(v), 22(i), 22 (v) , 25(i) a (i) vykázali hodnoty EC50 asi 40nM až asi 1200nM.
Väzbové konštanty
Ďalším postupom, ktorým je možné merať aktivitu agonistov «7 nAChR je stanovenie väzbových konštánt potenciálneho agonistu pri kompetitívnom väzbovom stanovení. V prípade agonistov «7 nAChR existuje dobrá korelácia medzí funkčnými hodnotami EC50 za použitia chimérického a7-5HT3 iónového kanála ako liekovým cieľom a väzbovou afinitou zlúčenín k endogénnemu a7 nAChR.
248
Príprava membrán
Samci potkana Sprague-Dawley s hmotnosťou 300 až 350 g sa usmrtia dekapitáciou. Ich mozgy (celý mozog bez cerebella) sa rýchlo vyrežú, zvážia a homogenizujú v 9 objemoch/g vlhkej hmotnosti ladovo chladnej 0,32M sacharózy za použitia roztieradla nastavenej na 50 (10 úderov hore a dole). Homogenát sa pri 4°C 10 minút centrifuguje pri lOOOxg. Supernatant sa zhromaždí a pri 4°C 20 minút centrifuguje pri 20 OOOxg. Získaná peleta sa resuspenduje na koncentráciu proteínu 1 až S mg/ml. Alikvóty 5 ml homogenátu sa zmrazia pri -80°C a v tomto stave skladujú, dokial nebudú potrebné pri stanovení. V deň stanovenia sa alikvóty nechajú rozustiť pri teplote miestnosti a zriedia Krebsovým roztokom - 20mM pufrom Hepes (pH 7,0, s teplotou miestnosti), ktorý obsahuje 4,16mM NaHCO3, 0,44mM KH2PO4/ 127mM NaCl, 5,36mM KC1, l,26mM CaCl2 a 0,98mM MgCl2 tak, že do každej skúmavky sa predloží 25 až 150 pg proteínu. Proteíny sa určia Bradfordovou metódou (Bradford, M. M., Anál. Biochem., 72, 248-254, 1976) za použitia hovädzieho sérového albumínu ako štandardu.
Väzbové stanovenie
Za účelom saturačných skúšok sa 0,4 ml homogenátu pridá do skúmaviek obsahujúcich pufor a rádioligand s rôznymi koncentráciami. Skúmavky (konečný objem 0,5 ml) sa inkubujú 1 hodinu pri 25°C. Nešpecifická väzba sa stanoví v tkanivách inkubovaných paralelne za prítomnosti 0,005 ml MLA v konečnej koncentrácii lpM, ktorý sa pridá pred rádioligandom. Pri kompetitívnych štúdiách sa do skúšobných skúmaviek pred prídavkom [3H]-MLA s konečnou koncentráciou 3,0 až 4,0nM pridajú zlúčeniny v narastajúcej koncentrácii. Na záver
249 inkubácie sa uskutoční rýchla vákuová filtrácia cez sklenený filtračný papier Whatman GF/3 pripevnený na 48jamkovom zbierači buniek Brande1. Filtre sa napred namáčajú v 50mM Tris HCI (pH 7,0) - 0,05% polyetylénimínu. Filtre sa rýchlo dvakrát premyjú 5ml alikvóty chladného 0,9% soľného roztoku a pomocou kvapalinovej scintilačnej spektrometrie sa stanoví rádioaktivita.
Analýza dát
Pri kompetitívnych štúdiách sa inhibičná konštanta (Ki) vypočíta z inhibície väzby [3H]-MLA závislej na koncentrácii za použitia programu pre nelineárnu regresiu podlá ChengPrusoffovej rovnice (Cheng, Y. C. a Prussoff, W. H., Biochem. Pharmacol., 22, str. 3099 až 3108, 1973). Hillove koeficienty sa získajú za použitia nelineárnej regresie (GraphPad Prism sigmoidálna závislosť na dávke s variabilným sklonom).
Claims (58)
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
X
Azabicyklo ,
N 'W.
Ri :d kde
Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca I, II, III, IV, V alebo VI pričom väzba medzi skupinou -C(=X)- a skupinou W môže byť pripojená na ktoromkolvek atóme uhlíka, ktorý je k dispozícii v rámci skupiny W, za podmienok uvedených v definícii R3, Rs a
Ris;
251
X predstavuje O alebo S;
Ro predstavuje H, nižšiu alkylskupinu, substituovanú nižšiu alkylskupinu alebo halogénovanú nižšiu alkylskupinu;
Rx pri každom svojom výskyte predstavuje H, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú fenylskupinu alebo substituovanú naftylskupinu;
R2 pri každom svojom výskyte predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, arylskupinu, F, Cl, Br, I, alebo R2 chýba, pričom k2, k5 alebo ks predstavuje číslo 0;
R2-3 predstavuje H, alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, F, Cl, Br alebo I;
k2 predstavuje číslo 0 alebo 1;
k5 a k6 predstavuje nezávisle číslo 0, 1 alebo 2;
A---A'---A predstavuje skupinu vzorca N (R4)-C (R3) =C (R3) ,
N=C(R3)-C(Ri5)2, C(R3)=C(R3)-N(R4) , C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(R15)2-C(R3)=N, N(R4) -C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4) , O-C(R3) =C(R3) , O-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-O-C(R3)2,
C (R3) =C (R3)-O, C(R3)2-C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3) ,
S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2, C(R3) =C(R3)-S alebo C (R3) 2-C (R3) 2-S ;
R3 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle väzbu k základnej štruktúre molekuly, za prepokladu, že len jeden z R3 a žiadny z Rs alebo Ri5 je tiež touto väzbou, H,
252 alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, alkenylskupinu, substituovanú alkenylskupinu, halogénovanú alkenylskupinu, alkynylskupinu, substituovanú alkynylskupinu, halogénovanú alkynylskupinu, -CN, -N02z F, Br, Cl, I, -0RX9, -C (O) N (R10) 2, -N (Rio) 2, “SRig, -S(O)2R19, -C(O)R19, -CO2Ri9, arylskupinu,
R7 alebo R9;
J, L, M a Q predstavujú N alebo skupinu C(Re), pričom len jeden z J, L, M a Q predstavuje N, a ostatné predstavujú skupinu C(RS), pričom ďalej keď je základná štruktúra molekuly pripojená k pyridinylovému zvyšku v polohe M, Q predstavuje skupinu C (H) a pričom ďalej existuje len jedno spojenie so základnou štruktúrou molekuly;
G a Y predstavujú skupinu C(RS), pričom keď je molekula pripojená k fenylovému zvyšku v polohe Y, potom G predstavuje skupinu CH;
R4 predstavuje vodík, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, substituovanú heterocykloalkylskupinu, R7 alebo R9;
Rs predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle H, nižšiu alkylskupinu alebo nižšiu alkenylskupinu;
Rs predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle H, F,
Br, I, Cl, -CN, -CF3, -0Rs, -SRs alebo -N(R5)2, alebo väzbu k základnej štruktúre molekuly, pričom len jeden Rfí a žiadny z R3 alebo Ri5 predstavuje takú väzbu;
253 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z O, S a N(R4) ;
predstavuje päťčlenné heteroaromatické monocyklické zvyšky obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z =N-, -N(R17)-, -O- a -S-, pričom tieto monocyklické zvyšky obsahujú 0 až 1 substituent zvolený z R18 a ďalej 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, alebo R7 predstavuje 9členný anelovaný cyklický zvyšok, ktorý obsahuje 6členný kruh anelovaný k 5člennému kruhu, ako je zvyšok vzorca kde Gi predstavuje O, S alebo NRi7, kde G predstavuje C(R16) alebo N; a každý z G2 a G3 je nezávisle zvolený z C(R16)2z C (Rig) , 0, S, N a N(R18), pričom G2 a G3 nepredstavujú súčasne O, súčasne S alebo súčasne 0 a S, alebo kde G predstavuje C(R16) alebo N; a každý z G2 a G3 je nezávisle zvolený z C(Rie)2, C(Rig), 0, S, N a N (Ri7) , pričom každý 9členný anelovaný cyklický zvyšok obsahuje 0 až 1 substituent zvolený zo súboru pozostávajúceho z R1S a
254 ďalej C až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, pričom zvyšok R7 je viazaný k iným substituentom, ako sú definované vo všeobecnom vzorci I, v ktorejkoľvek z polôh na ktoromkoľvek kruhu, kde to valencia umožňuje;
Rs nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje vodík, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, substituovanú heterocykloalkylskupinu, R7, R9, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu;
R9 predstavuje 6členné heteroaromatické monocyklické zvyšky obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy zvolené z =N-, a 0 až 1 substituent zvolený z R18, a 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, alebo R9 predstavuje lOčlenné heteroaromatické bicyklické zvyšky, ktoré v jednom kruhu alebo v obidvoch kruhoch obsahujú 1 až 3 heteroatómy zvolené z =N-, ktorých neobmedzujúcim príkladom je chinolylskupina a izochinolylskupina, pričom každý lOčlenný anelovaný kruhový zvyšok obsahuje 0 až 1 substituent zvolený z R1S, a 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br a I, a obsahuje väzbu, ktorá je priamo alebo nepriamo pripojená k základnej štruktúre molekuly v mieste, kde to valencia umožňuje;
Rio predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, alkylskupinu substituovanú 1 substituentom
255 zvoleným z R33, cykloalkylskupinu substituovanú substituentom zvoleným z R13, heterocykloalkylskupinu substituovanú 1 substituentom zvoleným z R13, halogénovanú alkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, fenylskupinu alebo substituovanú f enyl skupinu ,11 predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu alebo halogénovanú heterocykloalkylskupinu;
Rx2 predstavuje skupinu cykloalkylskupinu,
-N02, -CN, alkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, alkylskupinu, halogénovanú halogénovanú alkylskupinu, substituovanú halogénovanú cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, substituovanú substituovanú cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, skupinu -ORu, -SRn, -NRnRn, -C(O)RU, -C(O)NRnRu, -NRUC(O)R11( -S (0) jNRuRn alebo -NR11S(0)2R11;
R13 predstavuje skupinu vzorca -CN, -CF3, -N02, -ORu, -SRn,
-NRnRu, -C(0)Ru, -C(O)NR11RU, -NR13C (0) Ru, -S(O)2NRuRn alebo -NRhS(0)2Rii;
Ri4 predstavuje pri každom svojom výskyte H, alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, alkenylskupinu, substituovanú alkenylskupinu, halogénovanú alkenylskupinu, alkynylskupinu, substituovanú alkynylskupinu, halogénovanú alkynylskupinu, F, Br, Cl,
256
-N02,
-CN,
-0R19, -C(C)N(R10)2í -n(r10)2, -sr19,
-S(O)2Ri9, -C(O)Ri9, -CO2Ri9, arylskupinu, R7 alebo R9;
Ris predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, alkenylskupinu, alkynylskupinu, substituovanú alkenylskupinu, alkynylskupinu, alkenylskupinu, halogénovanú substituovanú halogénovanú alkynylskupinu, F, Br, Cl, I, -CN, -N02, -0R19, -C (0) N (Rio) 2, -N(Ri0)2, -SR19, -CO2Ri9, arylskupinu,
R7 alebo R9 alebo väzbu k základnej molekulárnej štruktúre, pričom túto väzbu predstavuje len jeden R15 a žiadny z Rs alebo R3;
Ris predstavuje nezávisle pri* každom svojom výskyte vodík, alkylskupinu, cykloalkyl-skupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, substituovanú heterocykloalkylskupinu, F, Cl, Br, I, skupinu -N02, -CN, -ORn, -SRllz -NRuRn, -C(O)Rn, -CÍONRnRn, -NR^C (0) Rllz -S (0) jNRnRu, -NRuS(0) 2Rh alebo väzbu, ktorá je priamo alebo nepriamo pripojená k základnej štruktúre molekuly, pričom v 9člennom anelovanom kruhovom zvyšku je prítomná len jedna taká väzba k základnej štruktúre molekuly, pričom ďalej anelovaný kruhový zvyšok obsahuje 0 až 1 substituent zvolený zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny, cykloalkylskupiny, heterocykloalkylskupiny, halogénovanej alkylskupiny, halogénovanej cykloalkylskupiny, halogénovanej heterocykloalkylskupiny, substituovanej alkylskupiny, substituovanej cykloalkylskupiny, substituovanej
257 heterocykloalkylskupiny, -ORn, -SRn, -URnRn, -C(O)Rii; -N02, -CtOjKRuRu, -CN, -NRnC (O) Rn, -S(O)2NR11R11 a
-NRnS (O) 2Rn, a pričom ďalej anelovaný kruhový zvyšok obsahuje 0 až 3 substituenty zvolené z F, Cl, Br a I;
R17 predstavuje vodík, alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, cykloalkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, substituovanú cykloalkylskupinu, ŕenylskupinu, skupinu -SO2R8 alebo ŕenylskupinu, ktorá obsahuje 1 substituent zvolený z R18/ a ďalej obsahuje 0 až 3 substituenty nezávisle zvolené z F, Cl, Br a I;
R1S predstavuje alkylskupinu, cykloalkylskupinu, heterocykloalkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, halogénovanú cykloalkylskupinu, halogénovanú heterocykloalkylskupinu, skupinu -ORn, -SRn, -NRnRu, -C(O)Rn, -CÍOjNRnRu, -CN, -NRUC(O)RU, - S (O) 2NRnRn,
-NRX1S (0) 2Rn, -N02, alkylskupinu substituovanú 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br, I a RX3, cykloalkylskupinu substituovanú 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br, I a Ri3, alebo heterocykloalkylskupinu substituovanú 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z F, Cl, Br, I a Ri3;
a
R19 predstavuje H, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú ŕenylskupinu alebo substituovanú naftylskupinu,a ich farmaceutický vhodné soli, racemické zmesí a čisté enantioméry.
258
2. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde X predstavuje 0.
3. Zlúčeniny podľa nároku 2, kde kde R3 predstavuje vodík, alkylskupinu alebo cykloalkylskúpinu.
4. Zlúčeniny podlá nároku 3, kde W predstavuje skupinu vzorca (a).
5. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde skupina vzorca (a) predstavuje tieno[2,3-b]pyridin-2-yl, tieno[2,3-b]pyridin-5-yl, tieno[2,3-b]pyridin-6-yl, tieno[3,2-b]pyridin-2-yl, tieno[3,2-b]pyridin-5-yl, tieno[3,2-b]pyridin-6-yl, tieno[2,3c]pyridin-2-yl, tieno [2,3-c]pyridín-5-yl, tieno[3,2-c]pyridin2-yl, tieno[3,2-c]pyridin-6-yl, furo-[3,2-c)pyridin-2-yl, furo[3,2-c] pyridin-6-yl, furo[2,3-b]-pyridín-2-yl, furo[2,3-c]pyridin-2-yl, furo [2,3-c]-pyridin-5-yl, 2,3dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl alebo lH-pyrrolo-[2,3-c]pyridin-5-yl, z ktorých každý je prípadne substituovaný až na 4 rôznych atómoch uhlíka, ako to valencia a definícia W umožňuje, fluórom, brómom, chlórom, jódom, -CN, -N02, -CF3, -0R5, -ORi9, -SR5, -SR19í -N(Rs)2, -N(R10)2, -C(O)R19, -CO2R19, -C(O)N(R10)2,
-S(O)2R19, alkylskupinou, substituovanou alkylskupinou, halogénovanou alkylskupinou, alkenylskupinou, substituovanou alkenylskupinou, halogénovanou alkenylskupinou, alkynylskupinou, substituovanou alkynylskupinou, halogénovanou alkynylskupinou, arylskúpinou, R7, R9, a ďalej prípadne substituovaný na dusíku, ako to definícia W umožňuje, alkylskupinou, halogénovanou alkylskupinou, substituovanou alkylskupinou, cykloalkylskupinou, halogénovanou
259 cykloalkylskupinou, substituovanou cykloalkylskúpinou, heterocykloalkylskupinou, halogénovanou heterocykloalkylskupinou, substituovanou heterocykloalkylskupinou, R7 alebo R19, pričom pre väzbu W k základnej štruktúre molekuly je využitý jeden uhlík.
6. Zlúčeniny podlá nároku 5, kde prípadné substituenty sú zvolené z F, Br, Cl, I, -CN, · -CF3, -0R5, -SR5, -N(R5)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C (0) N (Rio) 2, -S(O)2R5, nižšej alkylskupiny, substituovanej nižšej alkylskupiny a nižšej alkynylskupiny, kde R10 predstavuje vodík, halogénovanú nižšiu alkylskupinu alebo nižšiu alkylskupinu prípadne substituovanú -CN, -CF3, -N02, -ORn, -SRn, -NRnRn, -C(O)RU, -C (O) NRnRn, -NRuC(0)Rn, -S (0)2NRnRii alebo -NRuS(0)2Rn, kde Ru predstavuje vodík, nižšiu alkylskupinu, halogénovanú nižšiu alkylskupinu, substituovanú nižšiu alkylskupinu.
7. Zlúčeniny podlá nároku 6, kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca II, V, alebo VI.
8. Zlúčeniny podľa nároku 7, kde každý z k2, k5 a ks predstavuje nezávisle číslo 0 alebo 1.
9. Zlúčeniny podlá nároku 8, kde R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu alebo chýba s tou podmienkou, že k2, k5 alebo ke predstavuje číslo 0.
10. Zlúčeniny podľa nároku 9, kde Rx predstavuje vodík alebo nižšiu alkylskupinu, a kde R2 predstavuje nižšiu
260 alkylskupinu, alebo chýba s tou podmienkou, že k2, predstavuje číslo 0.
11. Zlúčeniny podlá nároku 10, ktorými sú exo-4(S)-N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
k5 alebo k exo-4(R)-N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
exo-N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
( + )-N-[endo-l-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
(-)-N-[endo-l-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [ (exo)-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
261
N -(1- (6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)furo[3,2 - c]pyridín - 6 - karboxamid ,N- ( (3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)furo [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c] pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c] pyridín -5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo [2,2,1] hept-3-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-7-chlórfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
262
N-(1 - (6 -metyl) azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3,3-dimetyl-2,3 -dihydrofu.ro [2,3 -c] pyrídín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-y1)-2-metylfuro[2, 3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-metylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
exo-4(S) -N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3-metylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
(exo) -N-[1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl]-3-metylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
(3R, 5R) -N-[1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl]-3-metylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
exo-4(S) -N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3-etylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
263
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]ckt- 3-yl) - 3- etylf uro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid,N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-b] pyridín-2-karbox amid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl) furo[2,3-b]pyridín
-2-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-y1) furo[2,3-b]pyridín-2 - karboxamid ,N-(1-azabicyklo [3,2,2]ηοη-3-yl)furo[2,3-b] pyridín-2-karboxami d;
exo-4(S)-N-(1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl) - 3- izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl) -3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl) -3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl) -7-(metylsulfanyl)· furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl) -7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
264
N- (1-azabicyklo [2,2,1] hept-3 - yl) tieno [2 , 3 - b] pyridín-2 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl) tieno[2,3-b]-pyridín 2 - karboxamid ,Ν- ((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxamid;
N-(1-azabicyklo [3,2,2]non-3-yl)tieno[2,3-b] pyridín-2-karboxamid ,Ν- (1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid ,Ν- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,l]hept-3-yl)tieno[2,3-b]-pyridín 5-karboxamid ,Ν- ((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5 -karboxamid ,Ν- (1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)tieno[2,3-b] pyridín-5-karboxamid ,Ν- (1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b] pyridín-6-karboxamid ,Ν- (1- (6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl) tieno[2,3-b]-pyridín6-karboxamid,
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6 -karboxamid;
265
N- (1-azabicyklo [3,2,2]non-3-yl)tieno[2,3-b] pyridín-6-karboxamid;
N- (1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-c]-pyridín 2-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxamid;
N- (1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)tieno[2,3-c] pyridín-2-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]-pyridín 2-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxami d ;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]-pyridín· 5-karboxamid;
266
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-azabicyklo [3,2,2]ηοη-3-yl)tieno[3,2-b] pyridín-5-karboxami d ;
N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl) tieno[3,2-b]-pyridín 6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl) tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo [3,2,2]ηοη-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl) tieno[3,2-c]-pyridín 2-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,2-c] pyridín-2- karboxamid ,exo-4(S)-N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
267
N- (1-- (6-metyl) azabícyklo [2 2 , 1] hept-3 - yl) tieno [2,3 - c] -pyridín
5- karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)tieno[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
exo-4 (S)-N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl) tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,1]hept-3-yl) tieno[3,2-c]-pyridín
6- karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (1-azabicyklo [3,2,2]non-3-yl)tieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid ;
N- (1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,1]hept-3-yl)-IH-pyrrolo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-IH-pyrrolo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
268
N- (1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl) pyridín-5-karboxamid;
metyl-lH-pyrrolo [2,3-c]N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-1-metyl- 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-1-metyl-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (exo-(4S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-brómfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-brómfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-(4S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -3-chlórfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl) - 3- chlórfuro[2,3-cJpyridín-5-karboxamid; a
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-y1)-3-chlórfuro [2,3-c]pyridin-5-karboxamid a ich farmaceutický vhodné soli, pričom každá z týchto zlúčenín je vo forme čistého enantioméru alebo racemickej zmesi.
269
12. Zlúčeniny podlá nároku 11, ktorými sú exo-4(S)-N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-c]pyridín- 5-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxami d;
N-[(exo)-(4S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]furo[3,2-c]pyridín -6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)furo [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxami d;
N- (1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
270
N- ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-metylfuroĹ2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
exo-4(S)-N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3-metylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,· (exo)-N-[1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl]-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
(3R,5R)-N-[1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl]-3-metylfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
exo-4(S)-N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3-etylfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl) azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)furo[2,3-b]pyridín-5-karboxamid ;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-y1)tieno[2,3-b]-pyridín 5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid;
271
N-(1-azabicyklo [3,2,2]non-3-yl)tieno [2,3-b]pyridín-5-karboxamid,·
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b]pyridin-6-karboxamid ;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-b]-pyridín 6-karboxamid,
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)tieno [2,3-b]pyridín-6-karboxamid,·
N-(I-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl) azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b]-pyridín
5- karboxamid;
N-((3R,5R) -l-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid,·
N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)tieno [3,2-b]pyridin-5-karboxamid,·
N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno [3,2-b]pyridín-6-karboxamid,
N-(1-(5-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-b] -pyridín6- karboxamid;
272
N-((3R,5R)-1-azabicyklo£3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxamíd;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxamíd,· exo-4(S) -N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín- 5-karboxamíd;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[2,3-c]-pyridín 5-karboxamíd;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
exo-4(S) -N-(1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,2-c]-pyridín 6-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamíd;
N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-(4S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-chlórfuro[2,3 - c] pyridín-5-karboxamíd;
273
N- (1 - í-metyl) azabicyklo [2,2,1] hept-3-y1) - 3 - chlórfuro [2,3 - c] pyridín-5-karboxamid; a
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl) -3-chlórfuro [2,3-c] pyridín-5-karboxamid a ich farmaceutický vhodné soli, pričom zlúčeniny sú racemické zmesi alebo čisté enantioméry.
13. Zlúčeniny podlá nároku 10, ktorými sú
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] - 2-vinylfuro [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl] -2-etynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-prop-l-ynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -2-(3-hydroxyprop-1-ynyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid,· metyl-3-(6-{[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-ylamíno]karbonyl}furo[3,2-c]pyridín-2-yl)prop-2-ynoát;
2-(3-amino-3-oxoprop-l-ynyl)-N-[exo-4(S) -1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-y1] -2-kyanofuro [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
274
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-ylj -2-chlórfuro [3.2-c] pyridí n-6-karboxamid ,Ν- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -2-fluórfuro [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -2-jódfuro[3,2-c]pyridín- 6 - karboxamid ,Ν- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -2-trifluórmetylf uro [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -2-(metyltio)furo [3,2-c] pyridín-6-karboxamid,Ν- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -2-(metylamíno)furo [3,2-c] pyridí n-6-karboxamid ,Ν- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] - 2-(formylamíno)furo [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -2-[formyl(metyl)amino]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -2-[(trifluóracetyl) amino] furo [3,2-c] pyridín-6-karboxamid,Ν-6- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] furo[3,2-c]pyridín -2,6 - dikarboxamí d ,Ν- [exo-4(S) -1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -2-formylfuro [3,2 - c] pyridín-6-karboxamid;
275
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yi]-2-(trifluóracetyl) furo [3,2 - c] pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-(metylsulfonyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
metyl-6-{[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-ylamíno]karbonyl }furo [3,2-c]pyridín-2-karboxylát;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-vinyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-etynyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-prop-l-ynyltieno [3,2-c)pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-(3-hydroxyprop-1 -ynyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
metyl-3-(6-{[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-ylamíno]karbonyl}tieno[3,2-c]pyridín-2-yl)prop-2-ynoát;
2-(3-amíno-3-oxoprop-l-ynyl)-N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-kyanotieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-chlórtieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
276
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-fiuórtieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-jódtíeno[3,2-c]pyridín- 6 -karboxamid,N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-trifluórmetyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-2-(metyltio)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;:
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-(metylamíno)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-(formylamíno)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-[formyl(metyl)amino]tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-[(trifluóracetyl) amino]tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-(cyklopropylamíno)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-[dimetylamino] tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-6-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-y1]tieno [3,2-c]pyridín-2,6-dikarboxamid;
277
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-formyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-acetyl-N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]tieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid,·
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-(trifluóracetyl) tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -2-(metylsulfonyl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
metyl-6-{[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-ylamíno]karbonyl}tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxylát;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -3-vinylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -3-etynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -3-prop-1-ynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -3-(3-hydroxyprop-1 -ynyl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
metyl-3 -(5-{[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-ylamíno] karbonyl}furo[2,3-c]pyridín-3-yl)prop-2-ynoát;
3- (3-amíno-3-oxoprop~l-ynyl)-N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
278
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-kyssofurc[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-fluórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] -3-jódfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-trifluórmetylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3 -(metyltio)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-(metylamíno)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3 -(formylamíno)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-[formyl(metyl)amino] furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3 -[(trifluóracetyl) amino]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3 -(cyklopropylamíno) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-3-[dimetylamino]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
279
N-5 - [exo - 4 (S) - 1-azabicyklo [2,2,1] hept-- 3 - yl ] furo [2,3-c] pyridí r -3,5 - dikarboxamid ;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-formylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-y1]-3-(trifluóracetyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-y1]-3-(metylsulfonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
metyl-5-{[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-ylamíno]karbonyl}furo[2,3-c]pyridín-3-karboxylát ,N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-vinyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-etynyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-prop-l-ynyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1] hept-3-yl]-3-(3-hydroxyprop-1-ynyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
metyl-3-(5-{ [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-ylamíno] karbonyl}tieno [2,3-c]pyridin-3-yl)prop-2-ynoát;
3-(3-amíno-3-oxoprop-l-ynyl)-N- [exo-4 (S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl]tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
280 r - ľ exo-4 ( 5 } -1-azabicyklo [2,2,1] hep ;; -3 - yl] -3 - kyano tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-chlórtieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] - 3-fluórtieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-jódtieno[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -3-trifluórmetyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-(metyltio)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-(metylamíno)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,l]hept-3-yl]-3-(formylamíno)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,·
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -3-[formyl(metyl) amino] tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-[(trifluóracetyl) amino] tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-(cyklopropylamíno)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
281
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept - 3-yl] - 3 -[dimetylamino] tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-5-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl] tieno[2,3-c] pyridín-3,5-dikarboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -3-formyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl] -3-(trifluóracetyl) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1] hept-3-yl] -3- (metylsulfonyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
metyl-5-{[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-ylamíno]karbonyl}tieno[2,3-c]pyridín-3-karboxylát;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-(fenyletynyl) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -3-(3,3,3-trifluórprop-l-ynyl)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] - 3-(3,3-difluórprop 1-ynyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -3-(fenyletynyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] - 3-(3,3,3-trifluórprop-l-ynyl)tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
282
N- [exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-3-(3,3-difluórprop -1-ynyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] -2-(fenyletynyl)tieno[3,2-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S) -1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl]-2-(3,3,3-trifluórprop-1-ynyl)tieno [3,2-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl] - 2-(3,3-difluórprop -1-ynyl)tieno[3,2-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-metylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-metylfuro [3,2-c]pyridín-6 -karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-etylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-etylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-metylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-metyltiofuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-metoxyfuro [3,2-c]pyridín-6 -karboxamid;
283
N- ( (3R,5R) -1-azabicyklo [3,2,1jokt-3-yl) -4-chlórfuro [3,2-c] pyridín- 6 -karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-vinylfuro [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-etynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-prop-l-ynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-kyanofuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-etynylfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-prop-l-ynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-kyanofuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-fluórfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-chlórfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-brómfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
284
N- ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl) -2-jódfuro [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)- 2-trifluórmetylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)- 3 -trifluórmetylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-merkaptofuro [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(metyltio)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(metylamíno)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(formylamíno)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-(acetylamíno)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-(acetyl(metyl)amino)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[(trifluóracetyl)amino]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(benzoylamíno)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
285
N-({3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)- 2 -(dietylamíno)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(diizopropylamíno)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(pyrrolidin-l-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperidín-1-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(morfolín-4-yl)furo [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(tiomorfolin-4-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperazín-1-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(4-metylpiperazin-1-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(cyklopropylamíno)furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-[dimetylamino]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
286
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2 -(piperidín-1-ylkarbonyl)furo[3, 2-clpyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2 -(piperazín-1-ylkarbonyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(<3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[(4-metylpiperazín-1-yl)karbonyl]furo [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(morfolin-4-ylkarbonyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(tiomorfolin-4-ylkarbonyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl) -2- (aziridin-l-ylkarbo nyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(azetidin-l-ylkarbo nyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-formylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-acetyl-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(trifluóracetyl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-[(fenyl)sulfonyl] furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
287
N- ( (3R,5R) -1-azabícyklo[3,2,1] okt - 3 - yl) - 2 - (metylsulfonyl) furo[3,2-cj pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-y1)-4-metyltieno [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-metyltiotíeno- . [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-metoxytienor [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-chlórtieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-vinyltierio[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-etynyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-prop-l-ynyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-kyanotieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-fluórtieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-chlórtieno [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
288
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1 jokt-3-y1)-2-brómtieno'3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-j ódtieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-trifluórmetyltieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-merkaptotieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- ((3R, 5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(metyltio) tieno[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(metylamíno)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(formylamino)tieno [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
2-(acetylamíno)-N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl) tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-(acetyl(metyl)amino)-N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid ;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-[(trifluóracetyl)amino] tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(benzoylamíno)Lieno[3,2-c]pyrídín-6-karboxamid;
289
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2- ídietylamlno)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl) - 2-(diizopropylamíno) tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(pyrrolidin-l-yl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperidín-1-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(morfolin-4-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(tiomorfolin-4-yl) tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperazin-l-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
>
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl) -2-(4-metylpiperazin-1-yl) tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(cyklopropylamíno) tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-[dimetylamino]tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
290
N-(í 3R,5R) -1-azabicyklo [3,2,1] okt- 3-yl) - 2 - 'piperidín-1-ylkarbonyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2 -(piperazín-1-ylkarbonyl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[(4-metylpiperazin -1-yl)karbonyl]tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2 -(morfolin-4-ylkarbonyl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl) -2-(tiomorfôlin-4-ylkarbonyl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl) -2-(aziridin-l-ylkarbonyl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl) -2-(azetidin-1-ylkarbonyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl) - 2- formyltieno [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
2-acetyl-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(trifluóracetyl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid ;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]ckt-3-yl)-2 -[(fenyl)sulfonyl]1tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
291
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-2-(metylsulfonyl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-vinylfuro [2,3-c] pyridín-5 -karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-7-metylfuro [2,3-c] pyridín-5 -karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-7-metoxyfuro[2,3-c] pyridín- 5 -karboxamid ,N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-etynylfuro [2,3-c] pyridín-5-karboxamid,·
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-prop-l-ynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-kyanofuro [2,3-c]pyridín- 5 -karboxamid ,·
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)-3-fluórfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-jódfuro [2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-trifluórmetylfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-merkaptofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
292
N- ( (3R, 5R) -· 1-azabicyklo [3,2,1] okt - 3 - yl) - j - {metylxoj furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd,·
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(metylamíno)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(formylamíno)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
3- (acetylamíno)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
3- (acetyl(metyl)amino)-N-((3 R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3 -[(trifluóracetyl) amino]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(benzoylamíno)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(dietylamino)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(diizopropylamíno) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(pyrrolidín-1-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(piperidin-1-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamíd;
293
N- ( (3?., 5R) - 1 -azabicyklo [3,2,1] ckt-3-yl) -3- (morfolin-4-ylj furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3 -(tiomorfolin-4-yl) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperazín-1-yl)furo [2,3-c] pyridín-5-karboxamid,Ν- ((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(4-metylpiperazin-1-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(cyklopropylamino) furo [2,3-c] pyridín-5-karboxamid,Ν- ((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-[dimetylamino]furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperidin-l-ylkarbonyl)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperazin-l-ylkarbonyl)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-[(4-metylpiperazin -1-yl) karbonyl] furo [2,3 -c] pyridín-5-karboxamid,Ν- ((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-y1)-3-(morfolin-4-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
294
N- ( (3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-y1)-3 -(tiomcrfolin-4-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl) - 3-(aziridin-l-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(azetidin-l-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-formylfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
3-acetyl-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-y1)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(trifluóracetyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3 -[(fenyl)sulfonyl]1 furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(metylsulfonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-etynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-prop-1-ynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
295
N- ( (2R, bR) -1-azabicyklo [3,2, pvridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2, pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2, pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2, pyridín-5 -karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2, pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2, [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2, [2,3-c]pyridín-5-karboxamid,·
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2, [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2, [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2, [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
2-(acetylamíno)-N-((3R,5R)-1 [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
3 - yl·) - 2 - kyanotu.ro [ 2,3 - c ] okt-3-yl)-2-fluórfuro [2,3-c] okt-3-yl)-2-chlórfuro [2,3-c]okt-3-yl)-2-brómfuro [2,3-c]okt-3-yl)-2-jódfuro[2,3-c]okt-3-yl)-2-trifluórmetylfuro okt-3-yl)-2-merkaptofurookt-3-yl)-2-(metyltio)furookt-3-yl)-2-(metylamíno)furookt-3-yl)-2-(formylamíno)furo zabicyklo[3,2,1] okt-3-yl)furo
296
2- (acetyl(metyl)amino) -N-( (3R,ER) -1-azabicyklo[3,2,1]okt -3 -yl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[(trifluóracetyl)amino] furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(benzoylamíno)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R, 5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(dietylamíno)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl) -2-(diizopropylamíno) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl) - 2-(pyrrolidin-l-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperidin-l-yl)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(morfolin-4-yl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(tiomorfolin-4-yl) furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperazin-l-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl) - 2-(4-metylpiperazin-1-yl) furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid,297
N- ( (3R,5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl) --2- (cyklopropylamino) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-[dimetylamino]furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperidin-1-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(piperazín-1-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R) -1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2 -[(4-metylpiperazin -1-yl)karbonyl]furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(morfolin-4-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(tiomorfolin-4-ylkarbonyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(aziridin-l-ylkarbonyl) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-l-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-2-(azetidin-l-ylkarbonyl) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-formylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
2 98
2-acefcyl-N- ( (3R, 5R) - 1 - azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl) furo [2,3-cj pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-(trifluóracetyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-2-[(fenyl)sulfonyl]1 furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-(metylsulfonyl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-7-metyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-7-metyltiotieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-7-metoxytieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-7-chlórtieno[2,3-c]pyr i din-5-karboxami d;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-y1)-3-vinyltieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-etynyltieno[2,3 - c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-prop-1-ynyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
299
N-((3R,5κ)-1 - azabicyklo [3,2,1] okt - 3- yl) - 3 - kyano l. i c '.o f 2,3 - c ] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-fluórtieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- ( (3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-chlórtieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-brómtieno[2,3-c]pyridín-5 -karboxami d;
N- ((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-jódtieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-trifluórmetyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-merkaptotieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(metyltio)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(metylamíno)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(formylamíno)tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
3 -(acetylamíno)-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)tieno [2,3-c] pyridín-5 - karboxamid
300
3- (acetyl (metyl) amín.:) -N- ( (3R, 5R) - i-azabicyklo [3,2, l]akt-3-yl)tieno[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3 -[(trifluóracetyl) amino]tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,·
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(benzoylamíno)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(dietylamíno)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(diizopropylamíno) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(pyrrolidin-l-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperidin-l-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(morfolin-4-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(tiomorfolin-4-yl) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperazin-1-yl) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3 -(4-metylpiperazin-1-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
301
N- ( (3R, οχ) -1-azabicyklo [3,2,1] ok.t-3-yl) - 3- (cyklopxppylamír.o) tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-[dimetylamino]tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(pyrrolidín-1-ylkarbonyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperidín-1-ylkarbonyl)tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(piperazín-1-ylkarbonyl)tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-[(4-metylpiperazin -1-yl)karbonyl]tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(morfolin-4-ylkarbonyl)tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(tiomorfolin-4-ylkarbonyl)tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(aziridin-l-ylkarbonyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R) -1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(azetidin-1-ylkarbonyl)tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-formyltieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
302
3-acetyl-N-((3R,5R)-1-azabicyklo[3,2,1]okc-3-yl) c léno[2,3-cJ pyridín-5-karboxamid,N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(trifluóracetyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-[(fenyl)sulfonyl]1tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid; a
N-((3R, 5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-3-(metylsulfonyl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid a ich farmaceutický vhodné soli, pričom zlúčeniny sú racemické zmesi alebo čisté enantioméry.
14. Zlúčeniny podlá nároku 6, kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca I, III alebo IV.
15. Zlúčeniny podľa nároku 14, kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca I a kde R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu alebo substituovanú alkylskupinu, alebo kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca III alebo IV a kde R2_3 predstavuje vodík, alkylskupinu alebo substituovanú alkylskupinu.
16. Zlúčeniny podľa nároku 15, ktorými sú
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)furo[2,3-c]pyridín-5karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
303
N- (2-azabicyklo[2,2,1] hept-6-yl)furo[2,3 - c]pyridín-5-kar boxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl) furo[3,2-c]pyridín-6 -karboxamid;
N- (2-azabícyklo[2,2,1]hept-5-yl)furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1] hept-5-yl)-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-7-chlórfuro [2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-7-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)- 3,3-dimetyl-2,3 -dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
304
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5 [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
d imstyl- 2,3 -d ihy :ro
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-2-metylfuro [2,3 - c] pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)-3-metylfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-metylfuro[2,3-c] pyridín-5 -karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
305
N-(1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,2]c -karboxamid;
-yl)furo[2,3-b]pyridin-2
N-(2-azabícyklo[2,2,1]hept-5-yl)furo[2,3-b]pyridín-2-karboxamid ;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)furo[2,3-b]pyridín-2-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-yl)-3 -izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-izopropylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,·
N-(1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,2]okt-3-yl)-7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-7-(metylsulfanyl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabícyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno [2,3-b]pyridín-2-karboxamid;
306
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[2,3-b]pyridín-2 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl) tieno[2,3-b] pyridín -5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]bept-5-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5 -karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín - 6 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno [2,3-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín -2-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno[2,3-c]pyridín-2 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín
-2-karboxamid;
307
N- (2-azabicyklo [2 -karboxamíd;
1]hept -5-yl)tieno [3,2-b]pyridín-2 N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,2-b]pyridín-2 -karboxamíd;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-b] pyridín -5-karboxamíd;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamíd;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín -6 -karboxami d;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno [3,2-b]pyridín-6-karboxamíd;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno [3,2-b]pyridín-6-karboxamíd;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín -2-karboxamíd;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno [3,2-c]pyridín-2-karboxamíd;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxamíd;
308
N-(1-(6-metyl)azabícyklo [2,2,2]ckt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín- 5-karboxamid,·
N-(2-azabícyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karbox amid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karbox amid;
N-(1-(6-metyl)azabícyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karbox amid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karbox amid;
N-(1-(6-metyl)azabícyklo [2,2,2]okt-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1] hept-5-yl)-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabícyklo [2,2,2]okt-3-yl)-1-metyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-1-metyl-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
309
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-1-metyl-IH-pyrro]o[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-y1)-3-brómfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-3-brómfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl) -3-chlórfuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-chlórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid; a
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-3-chlórfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid a ich farmaceutický vhodné soli, pričom zlúčeniny sú čisté enantioméry alebo racemické zmesi.
17. Zlúčeniny podľa nároku 16, ktorými sú
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl) furo[2,3-c]pyridín-5karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
310
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept- 6-yl)furo[2,3 - c]pyridí n - 5-karbcxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)furo[3,2-c]pyridín-6 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)furo [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-2-metylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)-3-metylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridín-5
-karboxamid;
311 'í - (1 - (6-metyl) azabicyklo [2,2,2) okt-3-yl) -3 -etylfuro [2,3 - c] pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-y1)-3-etylfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín -5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-5-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1] hept-6-yl)tieno[2,3-b]pyridín-5-karboxamid,N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-b]pyridín -6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-5-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)tieno[2,3-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-b]pyridín -5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-b]pyridín-5 -karboxamid;
312
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept- 6-y1)tieno[3,2-bjpyridín-5-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-y1)tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-b] pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-y1)tieno[3,2-b]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-5-yl)tieno [2,3-c]pyridín-5-karboxami d;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)tieno[2,3-c]pyridín-5-karboxamid ;
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,2-c]pyridín-6-karboxami d;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)tieno [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
a ich farmaceutický vhodné soli, pričom zlúčeniny sú čisté enantioméry alebo racemické zmesi.
313
13. Zlúčeniny podlá nároku 15, ktorými sú
N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2] okt-3-yl] -2-etynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl] -2-prop-1-ynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-2-kyanofuro [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-2-fluórfuro [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-2-chlórfuro [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2] okt-3-yl] -2-brómfuro [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl] -2 - j ódfuro [3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2] okt-3-yl] -2-trifluórmetylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2-(acetylamíno)-N- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-2-(pyrrolidin-1-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
314
N-lí-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-vi]-2-[dimetylsmínol furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-6-[1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl] furo[3,2-c]pyridín -2,6-dikarboxamid;
2-acetyl-N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2] okt-3-yl]furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
metyl-6-{[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylamino]karbonyl} furo [3,2-c] pyridín-2-karboxylát ,Ν- [1- (6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl]-3-vinylfuro [2,3-c]pyridín- 5 -karboxamid ,Ν- [1- (6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]-3-etynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl]-3-prop-l-ynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl]-3-kyanofuro [2,3-c]pyridín-5-karboxamid ,Ν- [1- (6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-y1]-3-fluórfuro[2,3-c]pyridín- 5 - karboxamid ,Ν- [1- (6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl] - 3-j ódfuro[2,3-c]pyridin-5-karboxamid;
N-[1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl] -3-trifluórmetylfuro[2,3 - c)pyridín-5-karboxamid;
315
3 -(acetylamíno)-N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2] okt-3-y1J furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- [1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl] - 3-(pyrrolidin-1-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-[1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl]-3-[dimetylamino] furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-5- [1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[2,3-c]pyridín -3,5 -dikarboxamid.;
N-[1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl]-3-formylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
3-acetyl-N-[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl]furo[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
metyl-5-{[1-(6-metyl)azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylamíno]karbonyl}furo[2,3-c]pyridín-3-karboxylát
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-etynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-prop-l-ynylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-kyanofuro[3,2-c]pyridín-6 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-fluórfuro[3,2-c]pyridín-6
-karboxamid;
316
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept- 5-yl)-2-chlórfuro[3,2 - c]pyr:d:n - 6 -karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-brómfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-2-j ódfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-2-trifluórmetylfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
2- (acetylamíno)-N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1] hept-5-yl)-2-(pyrrolidin-l-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-S-yl)-2-[dimetylamino]furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-6- [1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl] furo[3,2-c]pyridín-2,6-dikarboxamid;
2-acetyl-N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)furo[3,2-c]pyridín-6 -karboxamid;
metyl-6-[(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-ylamíno)karbonyl]furo[3,2-c]pyridín-2-karboxylát;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-vinylfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
317
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-vi)-3-etynylfuro[2,3-c]pyridín - 5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-3-prop-1-ynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-kyanofuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3-fluórfuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)-3 -jódfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-5-yl)-3-trifluórmetylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
3-(acetylamíno)-N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)furo[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)-3-(pyrrolidin-l-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-5-yl)-3- [dimetylamino]furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-5-[1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl] furo[2,3-c]pyridín-3,5-dikarboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-yl)- 3 - formy1furo[2,3-c]pyridín-5
-karboxamid;
318
2-acetyl-N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
metyl-5-[(2-azabicyklo [2,2,1]hept-5-ylamíno)karbonyl]furo[2,3-c]pyridín-3-karboxylát;
N- (2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl) -2 -etynylfu.ro [3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-2-prop-1-ynylfuro[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-2-kyanofuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-2-fluórfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1] hept-6-yl)-2-chlórfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-brómfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-j ódfuro[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-2-trifluórmetylfuro[3,2-c]pyridín-6 -karboxamid;
2-(acetylamíno)-N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)furo[3,2-c] pyridín-6 -karboxamid;
319
N-(2-azabicyklo[2,2,1] hept-6-yl)-2-(pyrrolidin-l-yl)furo[3,2-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-2-[dimetylamino]furo[3,2-c] pyridín-6-karboxamid;
N-6-[1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl] furo[3,2-c]pyridín-2,6-dikarboxamid;
2-acetyl-N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl) furo[3,2-c]pyridín-6 -karboxamid;
metyl-6-[2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-ylamíno)karbonyl]furo[3,2-c]pyridín-2-karboxylát;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-3-vinylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl) -3-etynylfuro [2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-3-prop-1-ynylfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-kyanofuro[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-3-fluórfuro[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1] hept-6-yl)-3-jódfuro[2,3-c] pyridín-5-karboxamid;
320
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)-3-trifluórmetylfuro [2,3-c]pyridín- 5 -karboxamid;
3-(acetylamíno)-N-(2-azabicyklo[2,2,1] hept-6-yl) furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid,·
N-(2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl)-3-(pyrrolidin-l-yl)furo[2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl)-3-[dimetylamino]furo [2,3-c]pyridín-5-karboxamid;
N-5-[1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl] furo[2,3-c]pyridín-3,5-dikarboxamid;
N- (2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-yl) -3-formylfuro [2,3-c]pyridín-5 -karboxamid;
3-acetyl-N-(2-azabicyklo [2,2,1]hept-6-yl) furo[2,3-c]pyridín-5 -karboxamid; a metyl-5-[2-azabicyklo [2,2,1] hept-6-ylamíno) karbonyl]furo[2,3-c] pyridín-3-karboxylát a ich farmaceutický vhodné soli, pričom zlúčeniny sú čisti enantioméry alebo racemické zmesi.
19. Zlúčeniny podlá nároku 3, kde W predstavuje skupinu vzorca b.
20. Zlúčeniny podľa nároku 19, kde skupina vzorca (b) predstavuje tieno[3,4-c]pyridin-6-yl, ktorý je
321 prípadne substituovaný až na 4 rôznych atómoch uhlíka, ako to valencia a definícia W umožňuje, fluórom, brómom, chlórom, jódom, -CN, -N02, -CF3, -0R5z -ORi9, -SR5, -SRig, -N(R5)2,
-N(R10)2, -C(O)R19í -CO2Ris, -C(O)N(R10)2, -S(O)2Ri9, alkylskupinou, substituovanou alkylskupinou, halogénovanou alkylskupinou, alkenylskupinou, substituovanou alkenylskupinou, halogénovanou alkenylskupinou, alkynylskupinou, substituovanou alkynylskupinou, halogénovanou alkynylskupinou, arylskupinou, R7, R9, a ďalej prípadne substituovaný na dusíku, ako to definícia W umožňuje, alkylskupinou, halogénovanou alkylskupinou, substituovanou alkylskupinou, cykloalkylskupinou, halogénovanou cykloalkylskupinou, substituovanou cykloalkylskupinou, heterocykloalkylskupinou, halogénovanou heterocykloalkylskupinou, substituovanou heterocykloalkylskupinou, R7 alebo Rig, pričom pre väzbu W k základnej štruktúre molekuly je využitý jeden uhlík.
21. Zlúčeniny podľa nároku 20, kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca II, V alebo VI.
22. Zlúčeniny podlá nároku 21, kde každý z k2, k5 a k6 predstavuje nezávisle číslo 0 alebo 1.
23. Zlúčeniny podía nároku 22, kde R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu alebo chýba s tou podmienkou, že k2, k5 alebo ks predstavuje číslo 0.
24. Zlúčeniny podľa nároku 23, kde R3 predstavuje vodík alebo nižšiu alkylskupinu, a kde R2 predstavuje nižšiu
322 alkylskupinu, alebo chyba s tou podmienkou, že k2, k5 alebo k predstavuje číslo 0.
25. Zlúčeniny podľa nároku 24, ktorými sú
N-(1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-yl)tieno[3,4-c]pyridín-6-karboxamid;
N-(1-(6-metyl)azabícyklo[2,2,1] hept-3-yl) tieno[3,4-c]-pyridín6-karboxamid;
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl) tieno[3,4-c]pyridín-6-karboxamid; a
N-(1-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yl)tieno[3,4-c] pyridín-6-karboxamid a ich farmaceutický vhodné soli, pričom zlúčeniny sú racemické zmesi alebo čisté enantioméry.
26. Zlúčeniny podľa nároku 20, kde Azabícyklo predstavuje skupinu vzorca I, III alebo IV.
27. Zlúčeniny podľa nároku 26, kde Azabícyklo predstavuje skupinu vzorca I a kde R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu alebo substituovanú alkylskupinu, alebo kde Azabícyklo predstavuje skupinu vzorca III alebo IV a kde R2-3 predstavuje vodík, alkylskupinu alebo substituovanú alkylskupinu.
323
23. Zlúčeniny podlá nároku 27, ktorými sú
N- (1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)tieno[3,4-c]pyridín-6-karboxamid;
N- (2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)tieno[3,4-c] pyridín-6-karboxamid,- a
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)tieno[3,4-c]pyridín-6karboxamid a ich farmaceutický vhodné soli, pričom zlúčeniny sú čisté enantioméry alebo racemické zmesi.
29. Zlúčeniny podlá nároku 3, kde W predstavuje skupinu vzorca c.
30. Zlúčeniny podlá nároku 29, kde skupina vzorca c predstavuje benzotieno [3,2-c]pyridin-3-yl, benzotieno[2,3-c]pyridin-3-yl, benzofuro [3,2-c]pyridin-3-yl alebo benzofuro[2,3-c]pyridín-3-yl, ktoré sú prípadne substituované až na 4 rôznych atómoch uhlíka, ako to valencia a definícia W umožňuje, fluórom, brómom, chlórom, jódom, -CN, -NO2, -CF3, -OR5, -OR19, -SR5, -SR19, -N(Rs)2, -n(r10)2, -C(O)R19, -co2r19, -C(O)N(R10)2,
-S(O) 2Ri9, alkylskupinou, substituovanou alkylskupinou, halogénovanou alkylskupinou, alkenylskúpinou, substituovanou alkenylskupinou, halogénovanou alkenylskupinou, alkynylskupinou, substituovanou alkynylskúpinou, halogénovanou alkynylskupinou, arylskupinou, R7, R9,
324 a ďalej prípadne substituované na dusíku, ako to definícia W umožňuje, alkylskupinou, halogénovanou alkylskupinou, substituovanou alkylskupinou, cykloalkylskupinou, halogénovanou cykloalkylskupinou, substituovanou cykloalkylskupinou, heterocykloalkylskupinou, halogénovanou heterocykloalkylskupinou, substituovanou heterocykloalkylskupinou, R7 alebo R19, pričom pre väzbu W k základnej štruktúre molekuly je využitý len jeden uhlík.
31. Zlúčeniny podľa nároku 30, kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca II, V alebo VI.
32. Zlúčeniny podľa nároku 31, kde každý z k2, k5 a k6 predstavuje nezávisle číslo 0 alebo 1.
33. Zlúčeniny podľa nároku 32, kde R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu, substituovanú alkylskupinu, alebo chýba s tou podmienkou, že k2, k5 alebo ks predstavuje číslo 0.
34. Zlúčeniny podľa nároku 33, kde Rx predstavuje vodík alebo nižšiu alkylskupinu, a kde R2 chýba alebo predstavuje nižšiu alkylskupinu, alebo chýba s tou podmienkou, že k2, k5 alebo ks predstavuje číslo 0.
35. Zlúčeniny podľa nároku 34, ktorými sú
N- (1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)benzotieno[3,2-c]pyridín-3 -karboxamíd;
N- (1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl)benzotieno[3,2-c]pyridín-3-karboxamíd;
325
N-((3R,5R)-1-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-benzotieno[3,2-c]pyridín-3-karboxamid,N-(1-azabicyklo[3,2,2]non-3-y1)-benzotieno[3,2-c]pyridín-3 -karboxamid;
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] [1]benzofuro [2,3-c]pyridín-3-karboxamid; a
N-[exo-4(S)-1-azabicyklo [2,2,1]hept-3-yl] [1]benzotieno[2,3-c]pyridín-3-karboxamid a ich farmaceutický vhodné soli, pričom zlúčeniny sú racemické zmesi alebo čisté enantioméry.
36. Zlúčeniny podlá nároku 30, kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca I, III alebo IV.
37. Zlúčeniny podľa nároku 36, kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca I a kde R2 predstavuje alkylskupinu, halogénovanú alkylskupinu alebo substituovanú alkylskupinu, alebo kde Azabicyklo predstavuje skupinu vzorca III alebo IV a kde R2_3 predstavuje vodík, alkylskupinu alebo substituovanú alkylskupinu.
38. Zlúčeniny podľa nároku 37, ktorými sú
N-(1-(6-metyl)azabicyklo [2,2,2]okt-3-yl)benzotieno[3,2-c]pyridín-3-karboxamid;
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-yl)benzotieno[3,2-c]pyridín-3 -karboxamid; a
326
N-(2-azabicyklo[2,2,1]hept-6-yl)benzotieno[3,2-c]pyridín-3 -karboxamid a ich farmaceutický vhodné soli, pričom zlúčeniny sú čisté enantioméry alebo racemické zmesi.
39. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 38, antipsychotické činidlo a farmaceutický vhodný excipient.
40. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 39, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina a činidlo sa majú podávať nezávisle rektálne, topicky, perorálne, sublinguálne alebo parenterálne · počas terapeuticky efektívneho intervalu.
41. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 39, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina sa podáva v množstve od asi 0,001 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca za deň.
42. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 39, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina sa podáva v množstve od asi 0,1 do asi 50 mg/kg telesnej - hmotnosti cicavca za deň.
43. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 38 a farmaceutický vhodný excipient.
44. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 43, vyznačujúca sa tým, že sa zlúčenina podáva rektálne, topicky, perorálne, sublinguálne alebo parenterálne počas terapeuticky efektívneho intervalu.
327
45. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 43, vy3načujúca sa tým, že zlúčenina sa podáva v množstve od asi 0,001 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca za deň.
46. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 43, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina sa podáva v množstve od asi 0,1 do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca za deň.
47. Použitie zlúčeniny podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 38 na výrobu liečiva na liečenie chorôb alebo stavov, pri ktorých sa u cicavca môže dosiahnuť symptomatická úlava podávaním terapeuticky účinného množstva agonistu nikotínového acetylcholinového receptora a7.
48. Použitie podľa nároku 47, pri ktorom chorobou alebo stavom je kognitívny deficit a hypoprosexia ako symptóm Alzheimerovej choroby, neurodegenerácie spojená s chorobami, ako je Alzheimerova choroba, presenilná demencia (mierna kognitívna porucha) alebo senilná demencia.
49. Použitie podľa nároku 47, pri ktorom chorobou alebo stavom je schizofrénia alebo psychóza.
50. Použitie podľa nároku 49, pri ktorom sa u cicavca môže dosiahnuť symptomatická úľava podávaním terapeuticky účinného množstva agonistu nikotínového acetylcholinového receptora a7 a antipsychotického činidla počas terapeuticky efektívneho intervalu.
51. Použitie podľa nároku 47, pri ktorom chorobou alebo stavom je depresia, úzkosť, generalizovaná úzkostná porucha alebo posttraumatická stresová porucha.
328
52. Použitie podlá nároku 47, pri ktorom chorobou alebo stavom je hypoprosexia alebo hyperaktívna porucha s hypoprosexiou.
53. Použitie podlá nároku 47, pri ktorom chorobou alebo stavom sú porucha nálady a afektívna porucha, amyotrofická laterálna skleróza, hraničná porucha, traumatické poškodenie mozgu, behaviorálne a kognitívne problémy všeobecne a spojené s nádormi mozgu, demencia spojená s AIDS, demencia spojená s Downovým syndrómom, demencia spojená s Lewyho telieskami, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, tardívna dyskinézia, Pickova choroba, dysregulácia príjmu potravy, ako je bulímia a anorexia nervóza, symptómy z odňatia spojené s odvykaním fajčenia a adiktívnych drog, Gilles de la Tourettov syndróm, glaukóm, degenerácia makuly spojená s vekom, neurodegenerácia spojená s glaukómom alebo symptómy spojené s bolesťou.
54. Spôsob liečenia choroby alebo stavu cicavca, ktorý takéto liečenie potrebuje, vyznačujúci sa tým, že pri ňom cicavec môže dosiahnuť symptomatickú úľavu podávaním terapeuticky účinného množstva agonistu nikotínového acetylcholínového receptora a7, pri ktorom sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 38.
55. Spôsob podľa nároku 54, vyznačujúci sa tým, že chorobou alebo stavom je kognitívny deficit a hypoprosexia ako symptóm Alzheimerovej choroby, neurodegenerácia spojená s chorobami, ako je Alzheimerova choroba, presenilná demencia (mierna kognitívna porucha) alebo senilná demencia.
329
56. Spôsob podľa nároku 54, vyznačujúci sa tým, že chorobou alebo stavom je schizofrénia alebo psychóza.
57. Spôsob podľa nároku 56, vyznačujúci sa tým, že sa u cicavca môže dosiahnuť symptomatická úľava podávaním terapeuticky účinného množstva agonistu nikotínového acetylcholínového receptora «7 a antipsychotického činidla počas terapeuticky efektívneho intervalu.
58. Spôsob podlá nároku 54, vyznačujúci sa tým, že chorobou alebo stavom je depresia, úzkosť, generalizovaná úzkostná porucha alebo posttraumatická stresová porucha.
59. Spôsob podľa nároku 54, vyznačujúci sa tým, že chorobou alebo stavom je hypoprosexia alebo hyperaktívna porucha s hypoprosexiou.
60. Spôsob podlá nároku 54, vyznačujúci sa tým, že chorobou alebo stavom sú porucha nálady a afektívna porucha, amyotrofická laterálna skleróza, hraničná porucha, traumatické poškodenie mozgu, behaviorálne a kognitívne problémy všeobecne a spojené s nádormi mozgu, demencia spojená s AIDS, demencia spojená s Downovým syndrómom, demencia spojená s Lewyho telieskami, , Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, tardívna dyskinézia, Píckova choroba, dysregulácia príjmu potravy, ako je bulímia a anorexia nervóza, symptómy z odňatia spojené s odvykaním fajčenia a adiktívnych drog, Gilles de la Tourettov syndróm, glaukóm, degenerácia makuly spojená s vekom, neurodegenerácia spojená s glaukómom alebo symptómy spojené s bolesťou.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32656501P | 2001-10-02 | 2001-10-02 | |
| US32662901P | 2001-10-02 | 2001-10-02 | |
| US33488601P | 2001-11-15 | 2001-11-15 | |
| US33963301P | 2001-12-12 | 2001-12-12 | |
| PCT/US2002/029827 WO2003029252A1 (en) | 2001-10-02 | 2002-10-01 | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1562004A3 true SK1562004A3 (sk) | 2005-05-05 |
Family
ID=27502335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK156-2004A SK1562004A3 (sk) | 2001-10-02 | 2002-10-01 | Azabicyklické substituované anelované heteroarylové zlúčeniny na liečenie chorôb |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6911543B2 (sk) |
| EP (1) | EP1432707B1 (sk) |
| JP (1) | JP4371811B2 (sk) |
| KR (1) | KR100614900B1 (sk) |
| AP (1) | AP1635A (sk) |
| AR (1) | AR037740A1 (sk) |
| AT (1) | ATE551340T1 (sk) |
| BG (1) | BG108650A (sk) |
| BR (1) | BR0213612A (sk) |
| CA (1) | CA2462453C (sk) |
| CO (1) | CO5570667A2 (sk) |
| CZ (1) | CZ2004408A3 (sk) |
| DK (1) | DK1432707T3 (sk) |
| EA (1) | EA007429B1 (sk) |
| ES (1) | ES2383001T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20063814B (sk) |
| HR (1) | HRP20040259A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0402289A2 (sk) |
| IL (1) | IL160884A0 (sk) |
| IS (1) | IS7188A (sk) |
| MA (1) | MA27138A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA04003007A (sk) |
| MY (1) | MY138252A (sk) |
| NO (1) | NO20041368L (sk) |
| NZ (1) | NZ531786A (sk) |
| OA (1) | OA12708A (sk) |
| PL (1) | PL369895A1 (sk) |
| RS (1) | RS28004A (sk) |
| SK (1) | SK1562004A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN04052A1 (sk) |
| WO (1) | WO2003029252A1 (sk) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR036040A1 (es) * | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| DE50305587D1 (en) * | 2002-06-10 | 2006-12-14 | Bayer Healthcare Ag | 2-heteroarylcarbonsäureamide |
| US7176198B2 (en) * | 2002-08-01 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease |
| JP4890762B2 (ja) | 2002-09-25 | 2012-03-07 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用 |
| WO2004039366A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy |
| JP2006506395A (ja) * | 2002-11-01 | 2006-02-23 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | ＣＮＳ疾患の治療のための、α７ニコチンアゴニスト活性及び５ＨＴ３アンタゴニスト活性を有する化合物 |
| US7238715B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-07-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| CA2507502C (en) * | 2002-12-06 | 2011-11-29 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Inhibition of inflammation using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| CN100439367C (zh) | 2003-12-11 | 2008-12-03 | 安万特药物公司 | 作为酪蛋白激酶Iε抑制剂的取代的1H-吡咯并[3,2-b、3,2-c和2,3-c]吡啶-2-甲酰胺以及相关类似物 |
| DE602004010299T2 (de) | 2003-12-22 | 2008-09-18 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole und 1,2-benzisothiazole und deren herstellung und anwendungen |
| WO2005063296A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combination for cognition enhancement and psychotic disorders |
| CN103724343A (zh) | 2004-03-25 | 2014-04-16 | 记忆药物公司 | 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途 |
| WO2006001894A1 (en) | 2004-04-22 | 2006-01-05 | Memory Pharmaceutical Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| EP1744750A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| BRPI0510212A (pt) * | 2004-05-07 | 2007-10-16 | Memory Pharm Corp | 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos |
| MX2007007328A (es) | 2004-12-22 | 2007-07-25 | Memory Pharm Corp | Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico y preparacion y sus usos. |
| US20060211686A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Abbott Laboratories | Alpha7 Neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions |
| FR2884822B1 (fr) * | 2005-04-22 | 2007-06-29 | Aventis Pharma Sa | Derives de triazines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2007027855A2 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Array Biopharma Inc. | Raf inhibitor compounds and methods of use thereof |
| US8106066B2 (en) * | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| US8316104B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for collaborative system |
| RU2476220C2 (ru) * | 2007-08-02 | 2013-02-27 | Таргасепт, Инк. | (2s,3r)-n-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, новые солевые формы и способы их применения |
| US8697722B2 (en) * | 2007-11-02 | 2014-04-15 | Sri International | Nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| PE20110711A1 (es) | 2008-11-19 | 2011-10-11 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de trastornos cognitivos con (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| MX2011011972A (es) * | 2009-05-11 | 2011-12-08 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de trastornos cognitivos con determinados receptores de acido nicotinico alfa-7 en combinacion con inhibidores de acetilcolinesterasa. |
| US8431595B2 (en) | 2009-08-20 | 2013-04-30 | The University Of Tennessee Research Foundation | Furanopyridine cannabinoid compounds and related methods of use |
| RU2560729C2 (ru) | 2010-01-11 | 2015-08-20 | АСТРАЕА ТЕРАПЕУТИКС, ЭлЭлСи | Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов |
| GB201002563D0 (en) | 2010-02-15 | 2010-03-31 | Cambridge Entpr Ltd | Compounds |
| DK2571874T3 (en) | 2010-05-17 | 2016-05-17 | Forum Pharmaceuticals Inc | A crystalline form of (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
| RU2014103098A (ru) | 2011-06-30 | 2015-08-10 | Торэй Индастриз, Инк. | Противозудный агент |
| CA2872005A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| BR112015019276A2 (pt) | 2013-02-19 | 2017-07-18 | Pfizer | compostos de azabenzimidazol como inibidores de isoenzimas de pde4 para o tratamento de distúrbios do snc e outros distúrbios |
| SG11201606080SA (en) | 2014-02-03 | 2016-08-30 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma |
| US10131669B2 (en) | 2014-07-24 | 2018-11-20 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds |
| DK3177624T3 (da) | 2014-08-06 | 2019-07-01 | Pfizer | Imidazopyridazinforbindelser |
| PT3207043T (pt) | 2014-10-14 | 2019-03-25 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Inibidores de di-hidropirrolopiridina de ror-gama |
| US9845308B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Isoindoline inhibitors of ROR-gamma |
| US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| AU2015362790A1 (en) | 2014-12-16 | 2017-07-20 | Axovant Sciences Gmbh | Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors |
| RU2017145964A (ru) | 2015-06-10 | 2019-07-10 | Аксовант Сайенсиз Гмбх | Аминобензизоксазольные соединения в качестве агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов |
| ES2856931T3 (es) | 2015-08-05 | 2021-09-28 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Moduladores de ROR-gamma |
| WO2017027600A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS |
| EP3377482B1 (en) | 2015-11-20 | 2021-05-12 | Vitae Pharmaceuticals, LLC | Modulators of ror-gamma |
| TWI757266B (zh) | 2016-01-29 | 2022-03-11 | 美商維它藥物有限責任公司 | ＲＯＲ－γ調節劑 |
| KR20180110132A (ko) * | 2016-02-16 | 2018-10-08 | 반더빌트유니버시티 | 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m1의 양성 알로스테릭 조절제 |
| US9481674B1 (en) | 2016-06-10 | 2016-11-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US10899759B2 (en) | 2016-09-30 | 2021-01-26 | Vanderbilt University | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1 |
| AR112461A1 (es) | 2017-07-24 | 2019-10-30 | Vitae Pharmaceuticals Inc | PROCESOS PARA LA PRODUCCIÓN DE SALES Y FORMAS CRISTALINAS DE INHIBIDORES DE RORg |
| WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
| CA3133100A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
| BR112022024156A2 (pt) | 2020-05-29 | 2023-02-14 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compostos heterocílicos antelmínticos |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| ZA832549B (en) | 1982-04-14 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active compounds |
| FR2531083B1 (fr) | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| WO1985001048A1 (en) | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Sandoz Ag | Aromatic esters or amides of carboxylic acid and sulfonic acid |
| US4888353A (en) | 1986-02-28 | 1989-12-19 | Erbamont, Inc. | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| US4605652A (en) | 1985-02-04 | 1986-08-12 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes |
| DE3688296T2 (de) | 1985-03-14 | 1993-11-04 | Beecham Group Plc | Arzneimittel zur behandlung von erbrechen. |
| US4937247A (en) | 1985-04-27 | 1990-06-26 | Beecham Group P.L.C. | 1-acyl indazoles |
| GB8520616D0 (en) | 1985-08-16 | 1985-09-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4910193A (en) | 1985-12-16 | 1990-03-20 | Sandoz Ltd. | Treatment of gastrointestinal disorders |
| DE3782107T2 (de) | 1986-07-25 | 1993-04-01 | Beecham Group Plc | Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
| HU895334D0 (en) | 1986-07-30 | 1990-01-28 | Sandoz Ag | Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions |
| EP0278173B1 (en) | 1986-12-17 | 1993-11-03 | Glaxo Group Limited | Use of heterocyclic derivatives in the treatment of depressions |
| ATE152623T1 (de) | 1986-12-17 | 1997-05-15 | Glaxo Group Ltd | Verwendung von heterozyklischen derivaten zur herstellung von arzneimitteln |
| US5322951A (en) | 1987-01-05 | 1994-06-21 | Beecham Group, P.L.C. | Certain 1-(2,3-dihydro-indole)carbonyl intermediates |
| GB8701022D0 (en) | 1987-01-19 | 1987-02-18 | Beecham Group Plc | Treatment |
| US4835162A (en) | 1987-02-12 | 1989-05-30 | Abood Leo G | Agonists and antagonists to nicotine as smoking deterents |
| DE3852145T2 (de) | 1987-02-18 | 1995-04-06 | Beecham Group Plc | Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten. |
| EP0289170B1 (en) | 1987-04-25 | 1993-06-23 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3822792C2 (de) | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
| US4921982A (en) | 1988-07-21 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists |
| AU611976B2 (en) | 1987-12-24 | 1991-06-27 | John Wyeth & Brother Limited | Aroyl urea and carbamic acid derivatives of azabicyclo compounds |
| DE3810552A1 (de) | 1988-03-29 | 1989-10-19 | Sandoz Ag | Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben |
| US4920219A (en) | 1988-11-29 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Substituted saturated and unsaturated indole quinoline and benzazepine carboxamides and their use as pharmacological agents |
| WO1990014347A1 (en) | 1989-05-24 | 1990-11-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Indole derivatives and medicine |
| EP0402056A3 (en) | 1989-06-06 | 1991-09-04 | Beecham Group p.l.c. | Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4935511A (en) | 1989-09-26 | 1990-06-19 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzoxazine and benzoxazepine carboxamide 5-HT3 antagonists |
| GB8928837D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| GB9009542D0 (en) | 1990-04-27 | 1990-06-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DE69111816T4 (de) | 1990-08-31 | 1996-08-01 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Indolederivate und ihre verwendung als serotonin-antagoniste. |
| US5200415A (en) | 1990-11-01 | 1993-04-06 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acid derivatives and their pharmaceutical use |
| GB9027098D0 (en) | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| HU211081B (en) | 1990-12-18 | 1995-10-30 | Sandoz Ag | Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB9028105D0 (en) | 1990-12-27 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives |
| IL100432A (en) | 1990-12-27 | 1996-01-19 | Erba Carlo Spa | Dihydrobenzopuran carboxamides, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5260303A (en) | 1991-03-07 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists |
| DE4115215A1 (de) | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| WO1993009116A1 (en) | 1991-11-07 | 1993-05-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinuclidine compound and medicinal use thereof |
| JP2699794B2 (ja) | 1992-03-12 | 1998-01-19 | 三菱化学株式会社 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体 |
| EP0635508B1 (en) | 1992-04-10 | 1999-10-06 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings |
| SE9201478D0 (sv) | 1992-05-11 | 1992-05-11 | Kabi Pharmacia Ab | Heteroaromatic quinuclidinenes, their use and preparation |
| US5977144A (en) | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
| IT1265057B1 (it) | 1993-08-05 | 1996-10-28 | Dompe Spa | Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi |
| GB9406857D0 (en) | 1994-04-07 | 1994-06-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB9507882D0 (en) | 1995-04-18 | 1995-05-31 | Pharmacia Spa | Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists |
| SE9600683D0 (sv) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| ES2109190B1 (es) | 1996-03-22 | 1998-07-01 | Univ Madrid Complutense | Nuevos derivados de bencimidazol con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht /5-ht |
| CA2289574C (en) * | 1997-05-30 | 2007-04-24 | Neurosearch A/S | 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors |
| FR2769915B1 (fr) | 1997-10-21 | 2000-10-13 | Synthelabo | Derives d'indazole tricycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ATE255888T1 (de) | 1998-06-01 | 2003-12-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten |
| SE9900100D0 (sv) * | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
| EP1180142A2 (en) | 1999-05-27 | 2002-02-20 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Methods and compositions for measuring ion channel conductance |
| SE9904176D0 (sv) * | 1999-11-18 | 1999-11-18 | Astra Ab | New use |
| TWI256314B (en) * | 2000-02-09 | 2006-06-11 | Mitsubishi Pharma Corp | Preventive-therapeutical medicament for gastroesophageal reflux disease |
| SE0000540D0 (sv) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US20010036943A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-11-01 | Coe Jotham W. | Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines |
| JP4616971B2 (ja) | 2000-07-18 | 2011-01-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途 |
| US20020016334A1 (en) | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Coe Jotham Wadsworth | Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) |
| WO2002016358A2 (en) * | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands) |
| WO2002015662A2 (en) * | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists |
| AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| DE10211415A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Bicyclische N-Biarylamide |
| AU2003225456B2 (en) | 2002-04-18 | 2009-02-05 | Astrazeneca Ab | Furyl compounds |
| JP4511196B2 (ja) | 2002-04-18 | 2010-07-28 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | チエニル化合物 |
| MXPA04010190A (es) | 2002-04-18 | 2005-02-03 | Astrazeneca Ab | Compuestos heterociclicos. |
-
2002
- 2002-10-01 HU HU0402289A patent/HUP0402289A2/hu unknown
- 2002-10-01 CA CA002462453A patent/CA2462453C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-01 PL PL02369895A patent/PL369895A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-01 JP JP2003532500A patent/JP4371811B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-01 NZ NZ531786A patent/NZ531786A/en unknown
- 2002-10-01 DK DK02778286.1T patent/DK1432707T3/da active
- 2002-10-01 OA OA1200400087A patent/OA12708A/en unknown
- 2002-10-01 AP APAP/P/2004/003002A patent/AP1635A/en active
- 2002-10-01 ES ES02778286T patent/ES2383001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-01 KR KR1020047004871A patent/KR100614900B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-10-01 GE GE5551A patent/GEP20063814B/en unknown
- 2002-10-01 IL IL16088402A patent/IL160884A0/xx unknown
- 2002-10-01 SK SK156-2004A patent/SK1562004A3/sk unknown
- 2002-10-01 CZ CZ2004408A patent/CZ2004408A3/cs unknown
- 2002-10-01 AT AT02778286T patent/ATE551340T1/de active
- 2002-10-01 WO PCT/US2002/029827 patent/WO2003029252A1/en active Application Filing
- 2002-10-01 EA EA200400387A patent/EA007429B1/ru unknown
- 2002-10-01 MX MXPA04003007A patent/MXPA04003007A/es unknown
- 2002-10-01 BR BR0213612-0A patent/BR0213612A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-01 RS YUP-280/04A patent/RS28004A/sr unknown
- 2002-10-01 EP EP02778286A patent/EP1432707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-01 US US10/262,257 patent/US6911543B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-02 MY MYPI20023689A patent/MY138252A/en unknown
- 2002-10-02 AR ARP020103718A patent/AR037740A1/es unknown
-
2004
- 2004-03-17 HR HR20040259A patent/HRP20040259A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-03-18 IS IS7188A patent/IS7188A/is unknown
- 2004-03-24 BG BG108650A patent/BG108650A/xx unknown
- 2004-03-30 CO CO04030193A patent/CO5570667A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-01 MA MA27603A patent/MA27138A1/fr unknown
- 2004-04-01 TN TNP2004000052A patent/TNSN04052A1/fr unknown
- 2004-04-01 NO NO20041368A patent/NO20041368L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-26 US US11/137,912 patent/US20050222196A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-26 US US11/139,066 patent/US20050234092A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1562004A3 (sk) | Azabicyklické substituované anelované heteroarylové zlúčeniny na liečenie chorôb | |
| EP1425286B1 (en) | Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases | |
| US7067515B2 (en) | Quinuclidines-substituted-multi-cyclic-heteroaryls for the treatment of disease | |
| US20030236264A1 (en) | Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease | |
| US6849620B2 (en) | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease | |
| EP1438308A1 (en) | N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists | |
| EP1442037A1 (en) | Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands | |
| JP2005511574A6 (ja) | Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド | |
| AU2002339957A1 (en) | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease | |
| UA77447C2 (en) | Azabicyclic-substituted fused heteroaryls, a pharmaceutical composition based thereon | |
| ZA200402171B (en) | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease | |
| AU2002348498A1 (en) | Quinuclidines-substituted-multi-cyclic-heteroaryls for the treatment of disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |