JP2005508932A - 疾患治療のためのアザ二環式置換縮合ヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アザビシクロが式（II〜VII）であり、Ｗが式（VIII〜Ｘ）である式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は、製薬上許容される塩、またはそれらの組成物、ラセミ混合物または純粋なエナンチオマーの形態にあってよい。式Ｉの化合物は、α７が関連することが知られている医薬において有用である。
【化１】

Description

ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）活性において大きな役割を演じる。特に、それらは、認知、学習、情緒、情動および神経保護に関与することが知られている。ニコチン性アセチルコリン受容体の幾つかの型があり、そして各々はＣＮＳ機能の調節において異なる役割を有するようである。ニコチンはこのような受容体の全てに影響を及ぼし、そして種々の活性を有する。残念なことに、これらの活性の全てが望ましいとは限らない。実際、最も望ましくないニコチンの特性の一つは、その耽溺的性質および効力と安全性との比が低いことである。本発明は、α７ｎＡＣｈＲに対して、リガンド−ゲート制御受容体のこの大ファミリーの密接に関連する他の構成員と比較して大きな効果を有する分子に関する。
細胞表面受容体は、一般的に優秀かつ有効な薬剤標的である。ｎＡＣｈＲは、ニューロン活性および脳機能を制御するリガンド−ゲート制御イオンチャンネルの大きなファミリーを含む。これらの受容体は、五量体構造を有する。哺乳類において、この遺伝子ファミリーは、九つのアルファおよび四つのベータサブユニットからなり、これらのサブユニットは共に集合して受容体の複数のサブタイプを形成し、これらのサブタイプは特有の薬理学を有する。アセチルコリンは、これらサブタイプ全ての内因性調節剤である一方、ニコチンは全てのｎＡＣｈＲを非選択的に活性化する。
α７ｎＡＣｈＲは、検査に対して困難な標的であることが証明されている一つの受容体系である。天然α７ｎＡＣｈＲは、通常大部分の哺乳類細胞系で安定的に発現させることができない（Cooper および Millar，J．Neurochem．，1997，68（5）：2140-51）。α７ｎＡＣｈＲの機能的アッセイを挑戦的なものにする別の特色は、受容体が急速に（１００ミリ秒）不活性化されることである。この急速不活性化は、チャンネル活性の測定に使用できる機能的アッセイを大きく制限する。
最近、Eiseleらは、α７ｎＡＣｈＲのＮ末端リガンド結合ドメイン（Eiseleら，Nature，366（6454）、p479-83，1993）と、５−ＨＴ3受容体の孔形成Ｃ末端ドメインとの間で形成されたキメラ受容体が、ニコチン作動物質感受性を保持しながら、アフリカツメガエル属（Xenopus）卵母細胞で十分に発現されたことを示している。Eiseleらは、α７ｎＡＣｈＲ受容体のトリ（ニワトリ）型のＮ末端および５−ＨＴ3遺伝子のマウス型のＣ末端を用いた。しかしながら、生理的条件下では、α７ｎＡＣｈＲはカルシウムチャンネルである一方、５−ＨＴ3Ｒはナトリウムおよびカリウムチャンネルである。実際に、Eiseleらは、ニワトリα７ｎＡＣｈＲ／マウス５−ＨＴ3Ｒが天然α７ｎＡＣｈＲとは全く別様に行動し、孔要素がカルシウムを伝導するのではなくて、実際にはカルシウムイオンでブロックされることを教示している。ＷＯ ００／７３４３１Ａ２は、５−ＨＴ3Ｒをカルシウム伝導性にしうるアッセイ条件を報告している。このアッセイは、この受容体における作動物質活性のスクリーニングに用いることができる。
米国特許６,０５４,４６４は、治療、特に精神障害および知的欠陥障害の処置または予防に有用なカルバミン酸のアザ二環式エステル、ならびに中間体および合成における中間体の使用を開示している。
米国特許５,９７７,１４４は、ベンジリデン−およびシンナミリデン−アナバセインのための組成物、およびニコチン性サブタイプ脳受容体の欠損または機能不全に関連する状態を処置するためのこれら組成物の使用方法を開示している。これらの組成物は、α４β２または他の受容体サブタイプをほとんどまたは全く活性化することなく、α７受容体サブタイプを標的にする。
米国特許５,５９９,９３７は、ムスカリン受容体機能に関連する疾患を処置するためのヘテロ芳香族キヌクリジンを開示している。
米国特許５,５６１,１４９は、ストレス関連精神医学的障害の処置、覚醒の上昇、鼻炎もしくはセロトニン誘導障害の処置、および／または別の活性成分との共投与によるその生体利用性の上昇、または鼻内投与に適する医薬の製造における、単環式もしくは二環式の炭素環式または複素環式のカルボン酸、エステルもしくはアミド、またはイミダゾリルカルバゾールの使用を開示している。
米国特許５,５４３,４２６は、うつ病または認知障害を処置するための特定の３,７−二置換インドール化合物の使用を開示している。
米国特許５,４３４,１６１は、セロトニン作動性５−ＨＴ3拮抗物質としてのイミダゾピリジンを開示している。
米国特許５,３６２,７４０は、運動障害を除くＣＮＳ障害、および／または哺乳類の嘔吐および／または疼痛、および／または偏頭痛の処置に有用なジヒドロベンゾフランカルボキサミドを開示している。
米国特許５,３５２,６８５は、急性および慢性胃炎、胃および十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下垂などのような基礎をなす疾患によって引き起こされる胃運動低下、例えば胸やけ、腹部膨満感、無食欲、上腹部不快感、腹痛、吐き気、嘔吐などによって生じる症状の予防および治療的処置に有効なチエノ［３,２−ｂ］ピリジン誘導体を開示している。
米国特許５,３４２,８４５は、インドール誘導体および薬剤を開示している。該発明の化合物は、胃腸管運動活性調節剤、抗偏頭痛剤、抗精神病薬または不安解消薬として、および痴呆または起立性低血圧に対して有効であると開示されている。
米国特許５,３２２,９５１は、５−ＨＴ Ｍ受容体拮抗物質活性を有する１−（２,３−ジヒドロ）−１−カルボキサミド最終生成物の製造に有用な特定の１−（２,３−ジヒドロ−インドール）カルボニル中間体を開示している。
米国特許５,２７２,１５４は、３,７置換されたインドールおよびインダゾール化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物を開示しており、それらは精神医学的障害の処置に有用であると開示されている。
米国特許５,２１７,９７５は、痴呆を処置するためのアザ二環式化合物を開示している。
米国特許５,０３９,６８０は、依存性誘発剤に対する依存性を防止または低減させる際の５−ＨＴ3拮抗物質を開示している。
米国特許５,００１,１３３は、セロトニンＭ拮抗物質である置換安息香酸ヘテロ環式アミドおよびエステルを開示されている。
米国特許４,９８５,４３７は、注意および記憶欠陥、ならびに痴呆状態のような認知障害を処置するための、５−ＨＴ3受容体において５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の拮抗物質として作用する特定の化合物の使用を開示している。
米国特許４,９８３,６００は、５−ＨＴ3拮抗物質として有用なヘテロ環式化合物を開示している。
米国特許４,９７３,５９４は、うつ病を処置するための、５−ＨＴ3受容体において５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の拮抗物質として作用する化合物の使用を開示している。
米国特許４,９３７,２４７は、１−アシルインダゾールを開示しており、これらは５−ＨＴ3拮抗物質活性を有すると開示されている。
米国特許４,９３５,５１１は、ＣＮＳ、鎮吐および胃前運動活性を包含する５−ＨＴ3拮抗物質特性を有し、そして著しいＤ2受容体結合親和性を欠いたベンズオキサジンおよびベンズオキサアゼピンカルボキサミドを開示している。
米国特許４,９２１,９８２は、５−ＨＴ3拮抗物質の中間体として有用な５−ハロ−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−７−カルボン酸を開示している。
米国特許４,９２０,２１９は、置換された飽和および不飽和のインドールキノリンおよびベンズアゼピンカルボキサミド、ならびに著しいＤ2受容体結合特性を欠いた、ＣＮＳおよび胃前運動活性を有する５−ＨＴ3拮抗物質としてのそれらの価値ある使用を開示している。
米国特許４,９２０,１２７は、置換インドールおよび５−ＨＴ3受容体拮抗物質としてのそれらの使用を開示している。
米国特許４,９１０,１９３は、胃腸障害の処置を開示している。
米国特許４,８８８,３５３は、鎮吐剤または抗精神病剤として有用なカルボキサミドを開示している。
米国特許４,８８２,３２７は、５−ＨＴ3受容体拮抗物質活性を有する特定のヘテロ環式Ｎ−置換カルボキサミドを開示している。
米国特許４,８４５,０９２は、ヒトを包含する哺乳類の内臓痛の処置方法を開示している。
米国特許４,８３５,１６２は、喫煙抑止剤としてのニコチンに対する作動物質および拮抗物質を開示している。
米国特許４,８２２,７９５は、医薬的に有用なエステルおよびアミドを開示している。
米国特許４,８０３,１９９は、セロトニンＭ拮抗物質として医薬的に有用なヘテロ環式酸エステルおよびアミド、またはアルキレン架橋ピペリジンを開示している。
米国特許４,７９８,８２９は、胃運動向上活性および／または鎮吐活性および／または５−ＨＴ受容体作動物質活性を有する１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン誘導体を開示している。
米国特許４,７９７,４０６は、架橋ピペリジンを含むアミドおよびエステル、ならびにセロトニンＭ拮抗物質としての使用を開示している。
米国特許４,７２１,７２０は、嘔吐、不安および／または過敏性腸管症候群の処置方法を開示している。
米国特許４,６１２,３１９は、架橋キノリジニジニルアミド、それらを含む組成物およびそれらの使用方法を開示している。
米国特許４,６０５,６５２は、アリールアミド（およびアリールチオアミド）−アザビシクロアルカン、その製薬上許容される酸付加塩、水和物およびアルコラートによる、記憶を向上または記憶欠陥を矯正する方法を開示している。
ＷＯ ０１／６０８２１Ａ１は、新規ビアリールカルボキサミド、ならびに治療、特に精神および知的障害状態の処置または予防における使用を開示している。
ＷＯ ０１／３６４１７Ａ１は、新規Ｎ−アザビシクロ−アミド誘導体、ならびに治療、特に精神障害および知的障害障害の処置または予防における使用を開示している。
ＷＯ ００／７３４３１Ａ２は、α７ｎＡＣｈＲおよび５−ＨＴ3Ｒにおける化合物の親和性および選択性を直接測定するための二つの結合アッセイを開示している。これらの機
能的および結合アッセイの組み合わせ使用は、α７ｎＡＣｈＲの選択的作動物質である化合物の確認に用いることができる。
ＷＯ ９９／２０６３３は、５−ＨＴ3／５−ＨＴ4受容体に対して拮抗物質活性を有するベンゾアジン誘導体を開示している。
ＷＯ ９７／３５８６０は、セロトニン作動性５−ＨＴ3／５−ＨＴ4受容体に対して親和性を有する新規ベンズイミダゾール誘導体を開示している。
ＷＯ ９６／３３１８６は、５−ＨＴ4作動物質としての置換ジヒドロベンゾフラン誘導体を開示している。
ＷＯ ９５／２７４９０は、線維筋肉痛を処置するためのセロトニン拮抗物質（５−ＨＴ3）を開示している。
ＷＯ ９５／０４７４２は、鎮咳剤としてのトロピル７−アザインドール−３−イルカルボキシアミドを開示している。
ＷＯ ９２／１０４９４は、５−ＨＴ3受容体拮抗物質である新規化合物を開示している。
ＷＯ ９１／１７１６１は、５−ＨＴ3受容体拮抗物質としてのイソキノリンアミドおよびエステルを開示している。
ＷＯ ９１／０９５９３は、吐き気、徐脈または低血圧関連心筋不安定を処置するための５−ＨＴ3拮抗物質を開示している。
ＷＯ ９０／１４３４７Ａは、chemical abstract 1991-143, 158に抄録されているように、Ｎ−キヌクリジニル−インドールカルボキサミド誘導体を鎮吐剤であると開示している。
ＥＰ５１２３５０Ａ２は、セロトニンに対する過剰または亢進感受性を特徴とする疾患、例えば精神病、吐き気、嘔吐、痴呆または他の認知疾患、偏頭痛、糖尿病の処置に有用な３−（インドリル−２−カルボキサミド）キヌクリジンを開示している。これらの化合物は不安、攻撃性、うつ病および疼痛の制御に用いることができる。これらの化合物はセロトニン５−ＨＴ3拮抗物質として開示されている。
ＥＰ４９６０６４Ａ１は、置換ベンゾフラン誘導体の製造方法を開示している。これらの化合物は、有用な５−ＨＴ3受容体拮抗物質であると開示されている。
ＥＰ４８３８３６Ａ１は、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸誘導体、それらの製造方法、およびそれらを活性成分として含むセロトニン受容体拮抗物質を開示している。
ＤＥ３８１０５５２Ａ１は、インドリル−、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−、ベンゾ［ｂ］フランカルボン酸または４−アミノ−２−メトキシ−安息香酸と、Ｎ−ヘテロ環式またはＮ−ヘテロ二環式アルコールまたはアミンとのエステルおよびアミドを開示している。開示された化合物は、疼痛、特に偏頭痛に対する活性、胃腸障害、胃障害、胃炎潰瘍、胆嚢、痙攣性結腸、クローン病、潰瘍性大腸炎、カルチノイド症候群、種々の型の下痢のための不律動治療剤としての活性を有する。これらの化合物はまた、空腹になるのを促進し、胃十二指腸および胃食道逆流、食道運動の障害、裂孔性ヘルニア、心不全、低張胃、麻痺性イレウス、躁うつ病および他の精神病を制御すると開示されている。これらの化合物はまた、ストレス関連疾患、老化に対して、そして例えば嘔吐を処置する際の他の薬剤の鼻吸収を向上させるために有用であると開示されている。
Bioorg．& Med．Chem．Lett．11（2001）319-321では、５−ＨＴ3Ｒ拮抗物質トロピセトロン（ＩＣＳ２０５−９３０）が強力かつ選択的なα７ニコチン性アセチルコリン受容
体部分的作用物質として論じられている。
Behavioral Brain Res．，113（2000）169-181では、脳α７ニコチン受容体がＧＴＳ−２１として知られているＤＭＸＢＡを用いるアルツハイマー病の処置のための重要な治療標的でありうることが論じられている。
Bioorg. & Med．Chem．Lett．9（1999）1895-1900では、極めて強力な機能的に選択的なムスカリンＭ1作動物質の発見が論じられている。
Bioorg. & Med．Chem．Lett．4（1994）695-698では、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンおよびピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジンが５−ＨＴ3拮抗物質として論じられている。
Eur．J．Med．Chem．，34（1999）415-422では、ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸アミドおよびエステルが５−ＨＴ3リガンドの新しい構造クラスとして論じられている。
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2005508932
 ［式中、アザビシクロは、
Figure 2005508932
 であり、
Ｗは、
Figure 2005508932
 であり、ただし、−Ｃ(＝Ｘ)−基とＷ基との間の結合は、Ｒ3、Ｒ6およびＲ15において示されるようにＷ基中の任意の利用可能な炭素原子と結合していてよいものとし；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ0は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり；
各Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり；
各Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであるか、またはｋ2、ｋ5もしくはｋ6が０である場合には、Ｒ2は存在せず、
Ｒ2-3は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
ｋ2は、０または１であり；
ｋ5およびｋ6は、独立して、０、１または２であり；
Ａ---Ａ′---Ａ″は、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｃ(Ｒ15)2、Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ3)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ15)2−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)2−Ｏ−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2−Ｏ、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)2−Ｓ−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)−ＳまたはＣ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2−Ｓであり；
各Ｒ3は、独立して、コア分子との結合（ただし、一つだけのＲ3が該結合であり、そしてＲ6またはＲ15が該結合ではない場合）、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＳＲ19、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ19、−Ｃ(Ｏ)Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、アリール、Ｒ7またはＲ9であり；
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱは、ＮまたはＣ(Ｒ6)であり、ただし、Ｊ、Ｌ、ＭまたはＱの一つだけがＮであり、そして他方がＣ(Ｒ6)であるものとし、さらに、コア分子がＭにおいてピリジニル部分と結合している場合には、ＱはＣ(Ｈ)であるものとし、そしてさらに、コア分子との結合が一つだけ存在するものとし；
ＧおよびＹは、Ｃ(Ｒ6)であり、ただし、分子がＹにおいてフェニル部分と結合している場合には、ＧはＣＨであるものとし；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ7またはＲ9であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｎ(Ｒ5)2、またはコア分子との結合（ただし、一つだけのＲ6が該結合であり、そしてＲ3またはＲ15が該結合ではない場合）であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮ(Ｒ4)から選択され；
Ｒ7は、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ17)−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を環中に含み、そしてＲ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有する５員ヘテロ芳香族単環式部分であるか、またはＲ7は、５員環に縮合した６員環を有する９員縮合環部分であり、すなわち式
Figure 2005508932
 （式中、Ｇ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ17である）、
Figure 2005508932
 （式中、Ｇは、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり、そして各Ｇ2およびＧ3は、Ｃ(Ｒ16)2、Ｃ(Ｒ16)、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ(Ｒ18)から独立して選択され、ただし、Ｇ2およびＧ3は同時にＯ、同時にＳ、または同時にＯおよびＳでないものとする）、または
Figure 2005508932
 （式中、Ｇは、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり、そして各Ｇ2およびＧ3は、Ｃ(Ｒ16)2、Ｃ(Ｒ16)、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ(Ｒ17)から独立して選択される）を含み、各９員縮合環部分は、Ｒ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有し、ここで、Ｒ7部分は、原子価が許容するように、式Ｉで定義した他の置換基と何れかの環上の任意の位置で結合しており；
各Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ7、Ｒ9、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ9は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を環中に含み、そしてＲ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基を有する６員ヘテロ芳香族単環式部分であるか、またはＲ9は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または両方の環中に含む１０員ヘテロ芳香族二環式部分であり、すなわちキノリニルまたはイソキノリニルを含み（しかし、これらに限定されなるものではない）、各１０員縮合環部分は、Ｒ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そして原子価が許す場合には、コア分子と直接または間接的に結合した結合を有し；
各Ｒ10は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ13から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ13から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ13から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
各Ｒ11は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ12は、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11であり；
Ｒ13は、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11であり；
各Ｒ14は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、
Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＳＲ19、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ19、−Ｃ(Ｏ)Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、アリール、Ｒ7またはＲ9であり；
各Ｒ15は、独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＳＲ19、−ＣＯ2Ｒ19、アリール、Ｒ7、Ｒ9、またはコア分子との結合（ただし、一つだけのＲ15が該結合であり、そしてＲ6またはＲ3が該結合でない場合)であり；
各Ｒ16は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、またはコア分子と直接または間接的に結合した結合であり、ただし、９員縮合環部分中には、コア分子との該結合が一つだけ存在するものとし、さらに、縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11から選択される０〜１個の置換基を有するものとし、そして縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される０〜３個の置換基をさらに有するものとし；
Ｒ17は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ2Ｒ8であるか、またはＲ18から選択される１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルであり；
Ｒ18は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、−ＮＯ2、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ13から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ13から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ19は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルである］
またはその医薬組成物、製薬上許容される塩、ラセミ混合物もしくは純粋なエナンチオマーを開示する。
式Ｉの化合物は、疾患または状態を処置するために用いられ、該疾患、障害および／または状態は、次の何れか一つまたはそれ以上もしくは組み合わせである：アルツハイマーの認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、初老痴呆（軽度認知障害）、老人性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、外傷後ストレス障害、情緒および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳傷害、一般的および脳腫瘍に関連する行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群関連痴呆、レウィー小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性異常運動症、ピック病、神経性過食および無食欲を包含する摂食障害、禁煙および依存性薬剤中止に関連する禁断症状、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障関連神経変性または疼痛関連症状。
本発明の実施形態は、下記の一つまたはそれ以上もしくは組み合わせを包含することが
できる。
ＸがＯである式Ｉの化合物。
ＸがＳである式Ｉの化合物。
アザビシクロがＩ、II、III、IV、ＶまたはVIの何れか一つまたはそれ以上である式Ｉの化合物。
Ｗが（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の何れか一つまたはそれ以上である式Ｉの化合物。
Ｗが下記の何れか一つまたはそれ以上である式Ｉの化合物：
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−イル、チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル、チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−イル、フロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−イル、フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル、２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イ、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル、チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−イル、ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル、ベンゾチエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル、ベンゾフロ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イルまたはベンゾフロ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル、
それらの何れかは、場合により、原子価が許容し、かつＷの定義によって許容されるように、４個までの異なる炭素原子上で、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＲ5、−ＯＲ19、−ＳＲ5、−ＳＲ19、−Ｎ(Ｒ5)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ19、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、アリール、Ｒ7、Ｒ9で置換されており、
そしてさらに、それらの何れかは、場合により、Ｗの定義によって許容されるように、窒素上で、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ7またはＲ9で置換されており、
ただし、一つの炭素はＷをコア分子と結合するために用いられているものとする。当業者は、上記の部分をＷに許容される部分と比較して、どのような置換が許容されるのかを認めるであろう。
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）が、Ｗの定義が許容するように、場合により４個までの置換基で置換されている式Ｉの化合物において、該置換基は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｎ(Ｒ5)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、低級アルキル、低級置換アルキルまたは低級アルキニルであり、
ここで、Ｒ10は、Ｈ、低級ハロゲン化アルキル、または場合により−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11もしくは−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11で置換された低級アルキルであり、Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキル、低級置換アルキルである。当業者は、−ＯＲ19、−ＳＲ19、−Ｃ(Ｏ)Ｒ19または−ＣＯ2Ｒ19が許される置換基である場合には、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5も許されることを認めるであろう。なぜならば、Ｒ5の範囲内の基がＲ19における基のサブグループであるためである。さらに、当業者は、Ｗの定義によって許されるように、どの置換基が炭素または窒素上で許されるのかを確認することができる。
低級アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有し、そして少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状および分枝鎖状部分である。
式Ｉの化合物の別のグループは、Ｒ1がＨ、アルキルまたはシクロアルキルである化合物を包含する。
式Ｉの化合物の別のグループは、アザビシクロがII、ＶまたはVIであり、そして各ｋ2、ｋ5およびｋ6が独立して、０または１である化合物を包含する。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｒ2がアルキル、ハロゲン化アルキルもしくは置換アルキルであるか、またはｋ2、ｋ5もしくはｋ6が０である場合には存在しない化合物を包含する。式Ｉの化合物の別のグループは、Ｒ1がＨまたは低級アルキルであり、そしてＲ2が低級アルキルであるか、またはｋ2、ｋ5もしくはｋ6が０である場合には存在しない化合物を包含する。
式Ｉの化合物の別のグループは、アザビシクロがＩであり、そしてＲ2がアルキル、ハロゲン化アルキルもしくは置換アルキルであるか、またはアザビシクロがIIIもしくはIVであり、そしてＲ2-3がＨ、アルキルもしくは置換アルキルである化合物を包含する。
化合物が、純粋なエナンチオマーまたはそのラセミ混合物としての、遊離塩基であるか、またはその製薬上許容されうる塩である、以下に述べるいずれか１つの、または２つ以上の、または組合わせたものである、式(Ｉ)の化合物：
エキソ-4(S)-N-(l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
エキソ-4(R)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
エキソ-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
(＋)-N-[エンド-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
(−)-N-[エンド-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[(エキソ)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-3-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-
5-カルボキサミド;
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
エキソ-4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
(エキソ)-N-[1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
(3R,5R)-N-[1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
エキソ-4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
エキソ-4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミ；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
エキソ-4(S)-N-(l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
エキソ-4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-lH-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-l-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(エキソ-(4S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-(4S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドまたは
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド。
ここで示した化合物のすべてについて、特定のエナンチオマーの呼称は本発明の範囲を限定するものではなく、単に例示するだけのものである。特定のエナンチオマーの呼称は
この化合物のラセミ混合物を包含するものである。例えば、4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドは本発明の範囲のエキソ-(ラセミ)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドに含まれる。純粋なエナンチオマーが議論されるときは、化合物はラセミ混合物であるか、またはその純粋なエナンチオマーである。アザビシクロがIIのときは、純粋なエナンチオマーはエキソ-(4S)1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルを包含する。アザビシクロがＶのときは、純粋なエナンチオマーはエキソ-3(R),5(R)1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルを包含する。
化合物が、純粋なエナンチオマーまたはそのラセミ混合物としての、遊離塩基であるか、またはその製薬上許容されうる塩である、以下に述べるいずれか１つの、または２つ以上の、または組合わせたものである、式(Ｉ)の化合物：
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ビニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-ルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
メチル3-(6-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)プロパ-2-イノエート；
2-(3-アミノ-3-オキソプロパ-1-インイル)-N-[エキソ-(4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-フルオロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルチオ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(ホルミルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-[ホルミル(メチル)アミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-6-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ホルミルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(トリフルオロアセチル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルスルホニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
メチル6-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ビニルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-エチニルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-プロパ-1-インイルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(3-ヒドロキシプロパ-l-インイル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
メチル3-(6-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)プロパ-2-イノエート；
2-(3-アミノ-3-オキソプロパ-1-インイル)-N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-シアノチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-フルオロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ヨードチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-トリフルオロメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(ホルミルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-[ホルミル(メチル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-[ジメチルアミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-6-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ホルミルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
2-アセチル-N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(トリフルオロアセチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルスルホニル)チエノ[
3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
メチル6-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ビニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
メチル3-(5-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)プロパ-2-イノエート；
3-(3-アミノ-3-オキソプロパ-1-インイル)-N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルチオ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(ホルミルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[ホルミル(メチル)アミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(シクロプロピルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-5-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(トリフルオロアセチル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルスルホニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
メチル5-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ビニルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-エチニルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-プロパ-1-インイルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
メチル3-(5-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)プロパ-2-イノエート；
3-(3-アミノ-3-オキソプロパ-1-インイル)-N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-シアノチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ヨードチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-トリフルオロメチルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルチオ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(ホルミルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[ホルミル(メチル)アミノ]-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(シクロプロピルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[ジメチルアミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-5-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ホルミルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(トリフルオロアセチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルスルホニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
メチル5-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(フェニルエチニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-インイル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3,3-ジフルオロプロパ-1-
インイル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(フェニルエチニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-インイル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3,3-ジフルオロプロパ-1-インイル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(フェニルエチニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-インイル)チエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(3,3-ジフルオロプロパ-1-インイル)チエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-メチル-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-メチル-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-エチル-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-エチル-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メチル-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メチルチオ-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メトキシ-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-クロロ-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ビニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-フルオロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-メルカプトフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルチオ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ホルミルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
2-(アセチルアミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
2-(アセチル(メチル)アミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ベンゾイルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジエチルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジイソプロピルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[ジメチルアミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)
カルボニル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アジリジン-1-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ホルミルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
2-アセチル-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(トリフルオロアセチル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(フェニル)スルホニル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルスルホニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メチルチオ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メトキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ビニルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-エチニルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-プロパ-1-インイルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-シアノチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-フルオロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ヨードチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-トリフルオロメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-メルカプトチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ホルミルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
2-(アセチルアミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
2-(アセチル(メチル)アミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ベンゾイルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジエチルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジイソプロピルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4イル)チエノ[3,2-c]ピリジン6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[ジメチルアミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アジリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アゼチジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ホルミルチエノ[3,2-c]ピリジン
-6-カルボキサミド；
2-アセチル-N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(トリフルオロアセチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(フェニル)スルホニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ビニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-メチル-フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-メトキシ-フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-メルカプトフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルチオ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ホルミルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-(アセチルアミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-(アセチル(メチル)アミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ベンゾイルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ジエチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ジイソプロピルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(チオモルホリン-4イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(シクロプロピルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(アジリジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-アセチル-N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(トリフルオロアセチル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(フェニル)スルホニル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルスルホニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-エチル-フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-メルカプトフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルチオ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ホルミルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
2-(アセチルアミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
2-(アセチル(メチル)アミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ベンゾイルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジエチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジイソプロピルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-l-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)
フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アジリジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
2-アセチル-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(トリフルオロアセチル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(フェニル)スルホニル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルスルホニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-メチルチオ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-メトキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-クロロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ビニルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-エチニルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-プロパ-1-インイルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-シアノチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ヨードチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-トリフルオロメチルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-メルカプトチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルチオ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ホルミルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-(アセチルアミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-(アセチル(メチル)アミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)−３−(ベンゾイルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ジエチルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ジイソプロピルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(チオモルホリン-4イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(シクロプロピルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[ジメチルアミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペラジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(アジリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(アゼチジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ホルミルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-アセチル-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(トリフルオロアセチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(フェニル)スルホニル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドまたは
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルスルホニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド。
化合物が、純粋なエナンチオマーまたはそのラセミ混合物としての、遊離塩基であるか、またはその製薬上許容されうる塩である、以下に述べるいずれか１つの、または２つ以上の、または組合わせたものである、式(Ｉ)の化合物：
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド
；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-l-メチル-lH-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドまたは
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド。
化合物が、純粋なエナンチオマーまたはそのラセミ混合物としての、遊離塩基であるか、またはその製薬上許容されうる塩である、以下に述べるいずれか１つの、または２つ以上の、または組合わせたものである、式(Ｉ)の化合物：
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-フルオロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
2-(アセチルアミノ)-N-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-(ピロリジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-[ジメチルアミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-6-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
2-アセチル-N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
メチル6-[[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-ビニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-(アセチルアミノ)-N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-(ピロリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-5-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド；
N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-アセチル-N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
メチル5-[[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-フルオロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミ；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
2-(アセチルアミノ)-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-[ジメチルアミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-6-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
2-アセチル-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
メチル6-[(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルアミノ)カルボニル]フロ[3,2-c]ピリ
ジン-2-カルボキシレート；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-ビニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-(アセチルアミノ)-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-5-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-アセチル-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
メチル5-[(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルアミノ)カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-フルオロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
2-(アセチルアミノ)-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-[ジメチルアミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-6-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
2-アセチル-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
メチル6-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イルアミノ)カルボニル]フロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-ビニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-(アセチルアミノ)-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
N-5-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
3-アセチル-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミドまたは
メチル5-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イルアミノ)カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート。
化合物が、純粋なエナンチオマーまたはそのラセミ混合物としての、遊離塩基であるか、またはその製薬上許容されうる塩である、以下に述べるいずれか１つの、または２つ以上の、または組合わせたものである、式(Ｉ)の化合物：
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミドまたは
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド。
化合物が、純粋なエナンチオマーまたはそのラセミ混合物としての、遊離塩基であるか、またはその製薬上許容されうる塩である、以下に述べるいずれか１つの、または２つ以上の、または組合わせたものである、式(Ｉ)の化合物：
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミドまたは
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)チエノ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキサミド。
化合物が、純粋なエナンチオマーまたはそのラセミ混合物としての、遊離塩基であるか、またはその製薬上許容されうる塩である、以下に述べるいずれか１つの、または２つ以上の、または組合わせたものである、式(Ｉ)の化合物：
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル][1]ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたは
N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル][1]ベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド。
化合物が、純粋なエナンチオマーまたはそのラセミ混合物としての、遊離塩基であるか、またはその製薬上許容されうる塩である、以下に述べるいずれか１つの、または２つ以上の、または組合わせたものである、式(Ｉ)の化合物：
N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたは
N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-ベンゾチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド。
本発明のもう一つの実施形態は、本発明の化合物、遊離塩基もしくは製薬上許容される塩としての活性化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物、ならびに上記の疾患を処置する方法を包含する。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を抗精神病薬（抗精神病剤とも呼ばれる）と共に投与することによる、統合失調症または精神病を患っている哺乳類の処置を包含する。本発明の化合物および抗精神病薬は、同時にまたは別個の間隔で投与することができる。同時に投与する場合には、本発明の化合物および抗精神病薬を単一医薬組成物に組込むことができる。別法として、二つの異なる組成物、すなわち一方は本発明の化合物を含み、そして他方は抗精神病薬を含むものを、同時に投与することができる。
本発明のもう一つの実施形態は、本発明の化合物または該化合物を含有する医薬組成物の治療的有効量を哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩および製薬上許容される添加剤を含有する医薬組成物を包含する。この医薬組成物は、直腸内、局所的、経口的、舌下または非経口的に、治療的に効果的な間隔で投与される。この医薬組成物は、本発明の化合物を１日当たり約０.００１〜約１００mg／kg該哺乳類の体重の量で供給するように投与される。この医薬組成物はまた、本発明の化合物を１日当たり約０.１〜約５０mg／kg該哺乳類の体重の量で供給するように投与される。
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩、抗精神病剤および製薬上許容される添加剤を含む医薬組成物。この医薬組成物は、該化合物および該剤を、直腸内、局所的、経口的、舌下または非経口的に、治療的に効果的な間隔で独立して投与するように投与される。この医薬組成物は、本発明の化合物を１日当たり約０.００１〜約１００mg／kg該哺乳類の体重の量で供給するように投与される。この医薬組成物はまた、本発明の化合物を１日当たり約０.１〜約５０mg／kg該哺乳類の体重の量で供給するように投与される。
本発明はまた、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体作動物質の投与から哺乳類が症候的軽減を受ける、疾患または状態を処置する医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩の使用を包含する。
本発明はまた、治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体作動物質の投与から哺乳類が症候的軽減を受ける、疾患または状態を処置する医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩の使用を含み、該疾患または状態は次の何れか一つまたはそれ以上もしくは組み合わせである：アルツハイマーの認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、初老痴呆（軽度認知障害）、老人性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、外傷後ストレス障害、情緒および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障
害、外傷性脳傷害、一般的および脳腫瘍に関連する行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群関連痴呆、レウィー小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性異常運動症、ピック病、神経性過食および無食欲を包含する摂食障害、禁煙および依存性薬剤中止に関連する禁断症状、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障関連神経変性または疼痛関連症状。
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳類に投与することを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動物質の投与から哺乳類が症候的軽減を受ける、疾患または状態の処置が必要な哺乳類の該疾患または状態を処置する方法を包含する。
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳類に投与することを含む、疾患または状態の処置が必要な哺乳類の該疾患または状態を処置する方法を含み、該疾患または状態は次の何れか一つまたはそれ以上もしくは組み合わせである：アルツハイマーの認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、初老痴呆（軽度認知障害）、老人性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、外傷後ストレス障害、情緒および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳傷害、一般的および脳腫瘍に関連する行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群関連痴呆、レウィー小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性異常運動症、ピック病、神経性過食および無食欲を包含する摂食障害、禁煙および依存性薬剤中止に関連する禁断症状、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障関連神経変性または疼痛関連症状。
式Ｉの化合物（アザビシクロはＩである）は、キヌクリジン環上に光学活性中心を有する。本発明の化合物は、３Ｒ立体配置を有するキヌクリジンを含み、そしてまたラセミ混合物、個々の立体異性体、および立体化学的純度の程度が変動する組成物を包含する。これに限定されないが、例として、式Ｉの化合物は、立体特異性を有する化合物を含み、下記のものを包含する：
Figure 2005508932
式Ｉの化合物（アザビシクロはIIである）は、［２.２.１］アザ二環式環上のＣ３およびＣ４に光学活性中心を有する。本発明の範囲は、エンド−４Ｓ、エンド−４Ｒ、エキソ−４Ｓ、エキソ−４Ｒである式Ｉの立体化学的純度の程度が変動するラセミ混合物、個々の立体異性体、およびの立体化学的純度の程度が変動する組成物を含む：
Figure 2005508932
エンド異性体は、［２.２.１］アザ二環式化合物のＣ３における非水素置換基が、二つの残りの架橋のうち大きい方に向かって突き出た異性体である。エキソ異性体は、［２.
２.１］アザ二環式化合物のＣ３における非水素置換基が、二つの残りの架橋のうち小さい方に向かって突き出た異性体である。従って、四つの別個の異性体：エキソ−４（Ｒ）、エキソ−４（Ｓ）、エンド−４（Ｒ）およびエンド−４（Ｓ）が存在しうる。
式Ｉの化合物（アザビシクロはIIIである）は、［２.２.１］アザ二環式環上のＣ１、Ｃ４およびＣ５に光学活性中心を有する。本発明の範囲は、（１Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）、（１Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）、（１Ｓ,４Ｓ,５Ｒ）、（１Ｓ,４Ｓ,５Ｓ）である式Ｉの、立体化学的純度の程度が変動するラセミ混合物、個々の立体異性体、およびの立体化学的純度の程度が変動する組成物を含む：
Figure 2005508932
エンド異性体は、［２.２.１］アザ二環式化合物のＣ５における非水素置換基が、二つの残りの架橋のうち大きい方に向かって突き出た異性体である。エキソ異性体は、［２.２.１］アザ二環式化合物のＣ５における非水素置換基が、二つの残りの架橋のうち小さい方に向かって突き出た異性体である。従って、四つの別個の異性体：エキソ−（１Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）、エキソ−（１Ｓ,４Ｓ,５Ｒ）、エンド−（１Ｓ,４Ｓ,５Ｓ）、エンド−（１Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）が存在しうる。
式Ｉの化合物（アザビシクロはIVである）は、［２.２.１］アザ二環式環上のＣ１、Ｃ４およびＣ６に光学活性中心を有する。本発明の範囲は、エキソ−（１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ）、エキソ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｒ）、エンド−（１Ｓ,４Ｒ,６Ｒ）およびエンド−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）である式Ｉの立体化学的純度の程度が変動するラセミ混合物、個々の立体異性体、およびの立体化学的純度の程度が変動する組成物を含む：
Figure 2005508932
エンド異性体は、［２.２.１］アザ二環式化合物のＣ６における非水素置換基が、二つの残りの架橋のうち大きい方に向かって突き出た異性体である。エキソ異性体は、［２.２.１］アザ二環式化合物のＣ６における非水素置換基が、二つの残りの架橋のうち小さい方に向かって突き出た異性体である。従って、四つの別個の異性体：エキソ−（１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ）、エキソ−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｒ）、エンド−（１Ｓ,４Ｒ,６Ｒ）およびエンド−（１Ｒ,４Ｓ,６Ｓ）が存在しうる。
式Ｉの化合物（アザビシクロはＶである）は、［３.２.１］アザ二環式環上のＣ３およびＣ５に光学活性中心を有する。本発明の範囲は、エンド−３Ｓ,５Ｒ、エンド−３Ｒ,５Ｓ、エキソ−３Ｒ,５Ｒ、エキソ−３Ｓ,５Ｓである式Ｉの、立体化学的純度の程度が変動するラセミ混合物、個々の立体異性体、およびの立体化学的純度の程度が変動する組成物を含む：
Figure 2005508932
式Ｉの化合物（アザビシクロはVIである）は、［３.２.２］アザ二環式環上に光学活性中心を有し、一つの中心はＲ2が存在しない場合にはＣ３にある。本発明の範囲は、３（Ｓ）および３（Ｒ）である式Ｉの、立体化学的純度の程度が変動するラセミ混合物、個々の立体異性体、およびの立体化学的純度の程度が変動する組成物を含む：
Figure 2005508932
詳述した立体化学を有する本発明の化合物は異なるレベルの活性を有し、変動する置換基に対する所定組の値に関しては、一つの異性体が他の異性体よりも好ましいことがある。立体化学的純度は可能な限り高いことが望ましいが、絶対純度は要求されない。本発明は、アザビシクロがアミド／チオアミドだけで置換されている場合、またはアミド／チオアミドに加えて置換基で置換されている場合、例えばＲ2がアルキルである場合には、立体化学的純度が変動するラセミ混合物および組成物に関する。ラセミ混合物および組成物に言及される場合には、それは立体化学的純度が変動するラセミ混合物および組成物を意味する。鏡像異性的に実質的に純粋な物質が生成するように、立体選択的合成を行い、そして／または反応生成物を適切な精製段階に付することが好ましい。鏡像異性的に純粋な物質を製造するために好ましい立体選択的合成手順は、ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な分画に精製するための手順のように、当技術で周知である。
立体選択的合成および／または反応生成物を適切な精製段階に付することにより、実質的に鏡像異性的に純粋な物質が生成する。鏡像異性的に純粋な物質を製造するために適する立体選択的合成手順は、ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な分画に精製するための手順のように、当技術で周知である。
式Ｉの化合物の別の実施形態は、化合物に関する下記の立体配置の何れか一つまたはそれ以上もしくは組み合わせを包含する：
Figure 2005508932
 ここで、
（ｉ）化合物はラセミ混合物である、または
（ii）化合物は本明細書で論じたようにＣ−３においてＲ立体化学を有し、そしてＣ−６における立体化学は特定されない。
式Ｉの化合物の別の実施形態は、化合物に関する下記の立体配置の何れか一つまたはそ
れ以上もしくは組み合わせを包含する：
Figure 2005508932
 ここで、
（ｉ）ｋ2は０である（Ｒ2は存在しない）；
（ii）Ｒ2はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである；
（iii）Ｒ2はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである；または
（iv）２.２.１部分は本明細書で論じたようにエキソ−４（Ｓ）立体化学を有する。
式Ｉの化合物の別の実施形態は、化合物に関する下記の立体配置の何れか一つまたはそれ以上もしくは組み合わせを包含する：
Figure 2005508932
 ここで、
（ｉ）Ｒ2-3はＨである；
（ii）Ｒ2-3はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである；または
（iii）Ｒ2-3はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
式Ｉの化合物の別の実施形態は、化合物に関する下記の立体配置の何れか一つまたはそれ以上もしくは組み合わせを包含する：
Figure 2005508932
 ここで、
（ｉ）Ｒ2-3はＨである；
（ii）Ｒ2-3はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである；または
（iii）Ｒ2-3はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
式Ｉの化合物の別の実施形態は、化合物に関する下記の立体配置の何れか一つまたはそれ以上もしくは組み合わせを包含する：
Figure 2005508932
 ここで、
（ｉ）ｋ5は０である（Ｒ2は存在しない）；
（ii）Ｒ2は存在せず、この場合、アザビシクロは３Ｒ,５Ｒの立体化学を有する；
（iii）ｋ5は２であり、この場合、Ｒ2-aはアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールあり、そしてＲ2-bはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである；
（iv）ｋ5は１であり、この場合、Ｒ2はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールある；または
（ｖ）ｋ5は１であり、この場合、Ｒ2はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
式Ｉの化合物の別の実施形態は、化合物に関する下記の立体配置の何れか一つまたはそれ以上もしくは組み合わせを包含する：
Figure 2005508932
 ここで、
（ｉ）ｋ6は０である（Ｒ2は存在しない）；
（ii）ｋ6は２であり、この場合、各Ｒ2-aはアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールあり、そして各Ｒ2-bはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである；
（iii）ｋ6は１であり、この場合、Ｒ2はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである；または
（iv）ｋ6は１であり、この場合、Ｒ2はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールある。
本発明のさらなる態様および実施形態は、下記の詳細な記載の再検討から、実施例および添付の請求項を一緒に考慮すれば、当業者には明らかになるであろう。本発明は種々の形の実施形態が可能であるが、以下に記載することは本発明の特定の実施形態であり、本開示は例示を意図するものであって、これら特定の実施形態に本発明を限定することを意図するものではないと理解される。
発明の詳細な説明
驚くべきことに、本発明者らは、式Ｉの化合物：
Figure 2005508932
 ［式中、アザビシクロは、
Figure 2005508932
 であり、
Ｗは、
Figure 2005508932
 であり、ただし、−Ｃ(＝Ｘ)−基とＷ基との間の結合は、Ｒ3、Ｒ6およびＲ15において得られるようにＷ基中の任意の利用可能な炭素原子と結合していてよいものとし；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ0は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり；
低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の部分であり；
ハロゲン化低級アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される１〜（２ｎ＋１）個の置換基を有する低級アルキル部分であり、ｎは該部分中の最大炭素原子数であり；
置換低級アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そしてさらに、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニル、または、Ｒ18から選択される１個の置換基を有しかつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニル、から選択される１個の置換基を有する低級アルキルであり；
各Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり；
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の部分であり；
ハロゲン化アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される１〜（２ｎ＋１）個の置換基を有するアルキル部分であり、ｎは該部分中の最大炭素原子数であり；
シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル部分であり；
置換フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される１〜４個の置換基を有するフェニル、または、Ｒ12から選択される１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルの何れかであり；
置換ナフチルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される１〜４個の置換基を有するナフタレン部分、またはＲ12から選択される１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基を有するナフタレン部分の何れかであり、置換は、該ナフタレン部分の一方の環上だけで、または両方の環上で独立して行われていてよく；
各Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであるか、またはｋ2、ｋ5もしくはｋ6が０である場合には、Ｒ2は存在せず、
Ｒ2-3は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
置換アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そしてさらに、Ｒ7、Ｒ9、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニル、または、Ｒ18から選択される１個の置換基を有しかつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニル、から選択される１個の置換基を有するアルキル部分であり；
ｋ2は、０または１であり；
ｋ5およびｋ6は、独立して、０、１または２であり；
Ａ---Ａ′---Ａ″は、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｃ(Ｒ15)2、Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ3)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ15)2−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)2−Ｏ−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2−Ｏ、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)2−Ｓ−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)−ＳまたはＣ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2−Ｓであり；
各Ｒ3は、独立して、コア分子との結合（ただし、一つだけのＲ3が該結合であり、そしてＲ6またはＲ15が該結合でない場合）、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＳＲ19、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ19、−Ｃ(Ｏ)Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、アリール、Ｒ7またはＲ9であり；
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり；
アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状および分枝鎖状部分であり；
ハロゲン化アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される１〜（２ｎ−１）個の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり、ｎは該部分中の最大炭素原子数であり；
置換アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、そしてＦまたはＣｌから独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そしてさらに、Ｒ7、Ｒ9、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニル、または、Ｒ18から選択される１個の置換基を有しかつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニル、から選択される１個の置換基を有する不飽和アルケニル部分であり；
アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状および分枝鎖状部分であり；
ハロゲン化アルキニルは、３〜６個の炭素原子を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ
から独立して選択される１〜（２ｎ−３）個の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり、ｎは該部分中の最大炭素原子数であり；
置換アルキニルは、３〜６個の炭素原子を有し、そしてＦまたはＣｌから独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そしてさらに、Ｒ7、Ｒ9、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニル、または、Ｒ18から選択される１個の置換基を有しかつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニル、から選択される１個の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり；
ハロゲン化シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有し、そしてＦまたはＣｌから独立して選択される１〜４個の置換基を有する環状部分であり；
置換シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有し、そしてＦまたはＣｌから独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そしてさらに、Ｒ7、Ｒ9、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニル、または、Ｒ18から選択される１個の置換基を有しかつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニル、から選択される１個の置換基を有する環状部分であり；
ヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子を有する環状部分であり、該環中の１〜２個の原子は−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ17)−または−Ｏ−であり；
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子を有する環状部分であり、該環中の１〜２個の原子は−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ17)−または−Ｏ−であり、そしてＦまたはＣｌから独立して選択される１〜４個の置換基を有し；
置換ヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子を有する環状部分であり、該環中の１〜２個の原子は−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ17)−または−Ｏ−であり、そしてＦまたはＣｌから独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そしてさらに、Ｒ7、Ｒ9、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−Ｃ(Ｓ)Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ10、フェニル、または、Ｒ18から選択される１個の置換基を有しかつＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニル、から選択される１個の置換基を有し；
Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱは、ＮまたはＣ(Ｒ6)であり、ただし、Ｊ、Ｌ、ＭまたはＱの一つだけがＮであり、そして他方がＣ(Ｒ6)であるものとし、さらに、コア分子がＭにおいてピリジニル部分と結合している場合には、ＱはＣ(Ｈ)であるものとし、そしてさらに、コア分子との結合が一つだけ存在するものとし；
ＧおよびＹは、Ｃ(Ｒ6)であり、ただし、分子がＹにおいてフェニル部分と結合している場合には、ＧはＣＨであるものとし；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ7またはＲ9であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
低級アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状および分枝鎖状部分であり；
各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｎ(Ｒ5)2、またはコア分子との結合（ただし、一つだけのＲ6が該結合であり、そしてＲ3またはＲ15が該結合でない場合）であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮ(Ｒ4)から選択され；
Ｒ7は、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ17)−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を環中に含み、そしてＲ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有する５員ヘテロ芳香族単環式部分であるか、またはＲ7は、５員環に縮合した６員環を有する９員縮合環部分であり、すなわち式
Figure 2005508932
 （式中、Ｇ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ17である）、
Figure 2005508932
 （式中、Ｇは、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり、そして各Ｇ2およびＧ3は、Ｃ(Ｒ16)2、Ｃ(Ｒ16)、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ(Ｒ18)から独立して選択され、ただし、Ｇ2およびＧ3は同時にＯ、同時にＳ、または同時にＯおよびＳでないものとする）、または
Figure 2005508932
 （式中、Ｇは、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり、そして各Ｇ2およびＧ3は、Ｃ(Ｒ16)2、Ｃ(Ｒ16)、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ(Ｒ17)から独立して選択される）を含み、各９員縮合環部分は、Ｒ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有し、ここで、Ｒ7部分は、原子価が許容するように、式Ｉで定義した他の置換基と何れかの環上の任意の位置で結合しており；
各Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ7、Ｒ9、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ9は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を環中に含み、そしてＲ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有する６員ヘテロ芳香族単環式部分であるか、またはＲ9は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または両方の環中に含む１０員ヘテロ芳香族二環式部分であり、すなわちキノリニルまたはイソキノリニルを含み（しかし、これらに限定されるものではない）、各１０員縮合環部分は、Ｒ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有し、そして原子価が許す場合には、コア分子と直接または間接的に結合した結合を有し；
各Ｒ10は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ13から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ13から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ13から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
各Ｒ11は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲ
ン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ12は、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11であり；
Ｒ13は、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11であり；
各Ｒ14は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＳＲ19、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ19、−Ｃ(Ｏ)Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、アリール、Ｒ7またはＲ9であり；
各Ｒ15は、独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＳＲ19、−ＣＯ2Ｒ19、アリール、Ｒ7、Ｒ9、またはコア分子との結合（ただし、一つだけのＲ15が該結合であり、そしてＲ6またはＲ3が該結合でない場合）であり；
各Ｒ16は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、またはコア分子と直接または間接的に結合した結合であり、ただし、９員縮合環部分中には、コア分子との該結合が一つだけ存在するものとし、さらに、縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11から選択される０〜１個の置換基を有するものとし、そして縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される０〜３個の置換基をさらに有するものとし；
Ｒ17は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ2Ｒ8であるか、またはＲ18から選択される１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルであり；
Ｒ18は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、−ＮＯ2、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ13から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ13から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ13から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ19は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルである］
またはその医薬組成物、製薬上許容される塩、ラセミ混合物もしくは純粋なエナンチオマーが、アルツハイマーの認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、初老痴呆（軽度認知障害）、老人性痴呆、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、情緒および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳傷害、脳腫瘍に関連する行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群関連痴呆、レウィー小体関連痴呆、ハンチントン病、うつ病、一般的不安障害、加齢関連黄斑変性、パーキンソン病、遅発性異常運動症、ピック病、外傷後ストレス障害、神経性過食および無食欲を包含する摂食障害、禁煙および依存性薬剤中止に関連する禁断症状、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、緑内障、緑内障関連神経変性または疼痛関連症状の何れか一つまたは複合を処置するために有用であることを見出した。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を抗精神病薬（抗精神病剤とも呼ばれる）と共に投与することによる、統合失調症または精神病を患っている哺乳類の処置方法を包含する。式Ｉの化合物および抗精神病薬は、同時にまたは別個の間隔で投与することができる。同時に投与する場合には、式Ｉの化合物および抗精神病薬を単一医薬組成物に組み込むことができる。別法として、二つの異なる組成物、すなわち一方は式Ｉの化合物を含み、そして他方は抗精神病薬を含むものを、同時に投与することができる。
本発明はまた、本発明の化合物、該活性化合物を含む医薬組成物および上記疾患の処置方法を包含する。
当業者に周知の略語が用いられることがある（例えば、フェニルについては「Ｐｈ」、メチルについては「Ｍｅ」、エチルについては「Ｅｔ」、時間については「ｈ」、分については「ｍｉｎ」、および室温については「ｒｔ」）。
全ての温度は、摂氏度である。
室温は、１５〜２５摂氏度の範囲内にある。
ＡＣｈＲは、アセチルコリン受容体を指す。
初老痴呆は、軽度認知障害としても知られている。
ｎＡＣｈＲは、ニコチン性アセチルコリン受容体を指す。
５ＨＴ3Ｒは、セロトニン３型受容体を指す。
α−ｂｔｘは、α−ブンガロトキシンを指す。
ＦＬＩＰＲは、高処理能全細胞アッセイにおいて細胞性蛍光を正確に測定するために設計されたMolecular Devices，Inc．により市販されている装置を指す。（Schroederら，Ｊ．Biomolecular Screening，1（2），p75-80，1996）。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指す。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを指す。
ＭｅＯＨは、メタノールを指す。
ＥｔＯＨは、エタノールを指す。
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールを指す。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指す。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを指す。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを指す。
Ｎａ2ＳＯ4は、硫酸ナトリウムを指す。
Ｋ2ＣＯ3は、炭酸カリウムを指す。
ＭｇＳＯ4は、硫酸マグネシウムを指す。
Ｎａ2ＳＯ4、Ｋ2ＣＯ3またはＭｇＳＯ4が乾燥剤として用いられる場合には、それは無水である。
ＴＭＳは、トリメチルシランを指す。
ＴＥＡは、トリエチルアミンを指す。
ＤＩＥＡは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。
ＭＬＡは、メチルリックアコニチン（methyllycaconitine）を指す。
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。
ＤＢＵは、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンを指す。
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドを指す。
５０％飽和１：１ ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ3は、１：１ 飽和ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ3溶液を調製し、そして等容量の水を加えて調製した溶液を意味する。
ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌは、メタンスルホニルクロリドを指す。
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
Ｒ7およびＲ9の定義に属するヘテロアリール化合物の非包括的な例は、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジル、ピロロピリジニルまたはチエノピリジニルを包含するが、これらに限定されるものではない。非包括的な上記部分の全ての異性体形態が包含され、例えば、ベンゾフラニルは、１−ベンゾフラン−２−イル、１−ベンゾフラン−３−イル、１−ベンゾフラン−４−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イル、１−ベンゾフラン−７−イル、２−ベンゾフラン−１−イル、２−ベンゾフラン−２−イル、２−ベンゾフラン−３−イル、２−ベンゾフラン−４−イルまたは２−ベンゾフラン−５−イルを包含する。Ｒ7およびＲ9の非包括的な例は、原子価が許容するようにＲ7およびＲ9のそれぞれの定義内で許容されるように置換されていることができる。当業者は、非包括的な例をＲ7およびＲ9のそれぞれの定義と比較することによって、許容される置換基を確認することができる。
ヘテロシクロアルキルの非包括的な例は、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ、オキシインドロ、ジヒドロイミダゾロ、ピロリジノまたはイソオキサゾリニルを包含するが、これらに限定されるものではない。
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、部分中の最少および最大炭素原子数を表す接頭語によって示され、すなわち接頭語Ｃi-jは、整数「ｉ」から整数「ｊ」までの炭素原子を含めた部分を示す。従って、例えばＣ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子のアルキルを指す。
コア分子は、アザビシクロ−Ｎ(Ｒ1)−Ｃ(＝Ｘ)−である：
Figure 2005508932
本明細書に記載したアミンの若干は、所望の窒素の官能化を確保するためにアミン保護基の使用が必要である。当業者は、合成スキーム内で、該保護基を使用すべき場合を理解するであろう。アミノ保護基は、カルボベンジルオキシ（ＣＢｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを包含するが、これらに限定されるものではない。他の好適なアミノ保護基の例は、当業者に公知であり、そして“Protective Groups in Organic Synthesis”，第３版，Theodora Greene および Peter Wuts著に見出すことができる。
哺乳類は、ヒトおよび他の哺乳類を示す。
塩水は、塩化ナトリウムの飽和水溶液を指す。
Ｅｑｕは、モル当量を意味する。
ＩＲは、赤外分光分析を指す。
Ｌｖは、分子内の脱離基を指し、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔまたは混合無水物を包含する。
Ｐａｒｒは、加圧下に反応を行うために用いられるジャーを販売している会社の名称を指す。
ＰＳＩは、平方インチ当たりのポンドを意味する。
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光分析を指し、化学シフトはＴＭＳから下流領域にｐｐｍ単位（δ）で報告される。
ＭＳは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位として表される質量分析を指す。ＨＲＭＳは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位として表される高分解能質量分析を指す。Ｍ＋Ｈ+は、親プラス水素原子の陽イオンを指す。Ｍ−Ｈ-は、親マイナス水素原子の陰イオンを指す。Ｍ＋Ｎａ+は、親プラスナトリウム原子の陽イオンを指す。Ｍ＋Ｋ+は、親プラスカリウム原子の陽イオンを指す。ＥＩは、電子衝撃を指す。ＥＳＩは、電子スプレーイオン化を指す。ＣＩは、化学イオン化を指す。ＦＡＢは、高速原子衝撃を指す。
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態にあってよい。［製薬上許容される塩］という用語は、無機塩基および有機塩基を包含する製薬上許容される無毒性塩基から製造される塩、ならびに無機酸および有機酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの塩を包含する。無機酸から誘導される塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸などの塩を包含する。製薬上許容される有機無毒性酸から誘導される塩は、Ｃ1-6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸およびクエン酸、ならびにアリールおよびアルキルスルホン酸、例えばトルエンスルホン酸などの塩を包含する。
本明細書で提供される化合物の「有効量」という用語は、化合物の無毒性量であるが所望の効果を得るのに十分な量を意味する。以下で指摘するように、正確な必要量は、被験者の人種、年齢および一般的状態、処置される疾患の重さ、用いられる特定の化合物、投与方式などに応じて、被験者によって変動するであろう。従って、正確な「有効量」を明
記することはできない。しかしながら、適切な有効量は当業者がルーチン実験のみを用いて決定することができる。
投与される化合物の治療有効量、および本発明の化合物および／または組成物による疾患状態を処置するための投薬計画は、被験者の年齢、体重、性および病状、疾患の重さ、投与の経路および頻度、ならびに用いられる特定化合物を包含する種々のファクターに依存し、従って広く変動しうる。組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物に加えて、周知の担体および添加剤を含有する。医薬組成物は、成人に対して約０.００１〜１００mg／kg／日の範囲、好ましくは成人に対して約０.１〜５０mg／kg／日の範囲の活性成分を含有することができる。約１〜１０００mgの活性成分の全一日量が成人に対して適切でありうる。一日量は１日当たり１〜４回の分量で投与することができる。
式Ｉの化合物に加えて、治療的使用のための組成物は、一つまたはそれ以上の無毒性の製薬上許容される担体材料または添加剤を含むこともできる。本明細書における「担体」材料または「添加剤」という用語は、担体および／または希釈剤および／または助剤、または被験者に治療剤を送出するためのビヒクルとして用いられるか、または組成物の取り扱いもしくは貯蔵特性を改善するため、または経口投与に適するカプセルもしくは錠剤のような個別物への組成物の単位用量の形成を可能もしくは容易にするために組成物に添加される、それ自体は治療剤ではない任意の物質を意味する。添加剤は、例として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、潤滑剤、不快な味および臭いを遮蔽または中和するために添加される物質、矯味矯臭剤、染料、香料および組成物の外観を改善するために添加される物質を包含できるが、これらに限定されるものではない。容認できる添加剤は、乳糖、ショ糖、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールを包含し、次いで、好都合な投与のために製錠またはカプセル封入される。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散において、または当業者に公知の他の方法で提供できるような、制御放出処方物を含有することができる。経口投与のためには、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態にあってよい。所望により、他の活性成分を組成物に含めることもできる。
上記の経口投与に加えて、本発明の組成物は、任意の好適な経路で、このような経路に適合した医薬組成物の形態で、そして意図する処置に有効な用量で投与することができる。組成物は、例えば非経口的に、例えば静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与することができる。非経口投与のためには、生理食塩水、デキストロース溶液または水を好適な担体として用いることができる。非経口投与のための処方物は、水性もしくは非水性の等張性の滅菌の注射用の溶液または懸濁液の形態にあってよい。これらの溶液または懸濁液は、経口投与用処方物に用いるために上記した一つまたはそれ以上の担体または希釈剤を含む滅菌粉末または顆粒から製造することができる。化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液に溶解することができる。他の補助剤および投与様式は、製薬業界に充分に広く知られている。
セロトニン３型受容体（５ＨＴ3Ｒ）は、筋肉およびニューロンｎＡＣｈＲ、グリシン受容体、およびγ−アミノ酪酸Ａ型受容体を包含するリガンド−ゲート制御イオンチャンネルのスーパーファミリーの構成員である。この受容体スーパーファミリーの他の構成員のように、５ＨＴ3Ｒは、α７ｎＡＣｈＲとの高程度の配列相同性を有するが、二つのリガンド−ゲート制御イオンチャンネルは、機能的には非常に異なっている。例えば、α７ｎＡＣｈＲは急速に不活性化され、高度にカルシウム透過性であり、そしてアセチルコリ
ンおよびニコチンによって活性化される。他方において、５ＨＴ3Ｒは徐々に不活性化され、比較的にカルシウム不透過性であり、そしてセロトニンによって活性化される。これらの実験は、α７ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ3Ｒタンパク質が、ある程度の相同性を有するが非常に異なった機能を有することを示唆している。実際に、これらのイオンチャンネルの薬理学は非常に異なっている。例えば、高度に選択的な５ＨＴ3Ｒ拮抗物質、オンダンセトロンは、α７ｎＡＣｈＲにおける活性をほとんど有しない。逆もまた真実である。例えば、高度に選択的なα７ｎＡＣｈＲ作動物質、ＧＴＳ−２１は、５ＨＴ3Ｒにおける活性をほとんど有しない。
α７ｎＡＣｈＲは、α７サブユニットのホモペンタマーによって形成されるリガンド−ゲート制御Ｃａ++チャンネルである。以前の研究は、α−ブンガロトキシン（α−ｂｔＸ）がこのホモペンタマーα７ｎＡＣｈＲサブタイプと選択的に結合し、そしてα７ｎＡＣｈＲがα−ｂｔｘおよびメチルリックアコニチン（ＭＬＡ）の両者に対して高親和性結合部位を有することを確立した。α７ｎＡＣｈＲは、海馬、腹側被蓋部、および基底神経節から視床皮質部へ上昇するコリン作動性突起において高レベルで発現される。α７ｎＡＣｈＲ作動物質は神経伝達物質の放出を増加させ、そして認知、覚醒、注意、学習および記憶を向上させる。
ヒトおよび動物の薬理学的研究からのデータは、ニコチン性コリン作動性ニューロン経路が、注意、学習および記憶を包含する認知機能の多くの重要な様相を制御することを確立している（Levin，E.D.，Psychopharmacology，108：417-31，1992；Levin，E.D．および Simon B.B.，Psychopharmacology，138：217-30，1998）。例えば、ニコチンがヒトにおける認知および注意を向上させることは周知である。α４β２およびα７ｎＡＣｈＲを活性化する化合物であるＡＢＴ−４１８は、アルツハイマー病および注意欠陥障害の臨床試験において認知および注意を改善する（Potter，A．ら，Psychopharmacology（Berl).，142 (4)：334-42，Mar．1999；Wilens，T.E．ら，Am. J．Psychiatry，156 (12)：1931-7，Dec．1999）。ニコチン、および選択的ではあるが弱いα７ｎＡＣｈＲ作動物質は、げっ歯類およびヒト以外の霊長類における認知および注意を向上させることも明らかである。
統合失調症は、様々な、正および負の症状を生じさせる遺伝的及び非遺伝的危険因子によって引き起こされる複合した多因子性の病気である。正の症状は妄想および幻覚を包含し、そして負の症状は情動、注意、認知および情報処理の欠陥を包含する。この疾患においては、単一の生物学的要素が優勢な病原性因子として出現しているのではない。実際に、統合失調症は、多くの低浸透度の危険因子の組み合わせによって生じる症状であるらしい。薬理学的研究は、ドパミン受容体拮抗物質が、幻覚および妄想のような統合失調症の明白な精神的特徴（正の症状）の処置において効果的であることを確立した。「非定型」抗精神病薬、クロザピンは、この疾患の正の症状および若干の負の症状の双方の処置において有効であるので、新規である。薬剤としてのクロザピンの実用性は、連続使用が無顆粒球症および発作の危険率を上昇させるので、大きく制限される。他の何れの抗精神病薬も、統合失調症の負の症状の処置に有効でない。これは、認知機能の回復が、統合失調症患者の成功した臨床的および機能的成果を最も良く予想させるものなので、重大である（Green，M.F.，Am J Psychiatry，153：321-30，1996）。拡大すると、この障害を有する患者がより良い精神的健康を取り戻すために、統合失調症の認知障害を処置するには、より良い薬剤が必要であることは明らかである。
統合失調症の認知欠陥の一つの様相は、感覚ゲート制御の聴覚イベント関連電位（Ｐ５０）検査を用いて測定することができる。この検査では、海馬のニューロン活性の脳波（ＥＥＧ）記録を用いて、一連の聴覚「クリック」に対する被験者の応答を測定する（Adler，L.E．ら，Biol．Psychiatry，46：8-18，1999）。正常個体は、最初のクリックに対して、二番目のクリックよりも大きな程度で応答する。一般的に、統合失調症患者および精神分裂型患者は両方のクリックに対してほとんど同程度で応答する（Cullum，C.M．ら，Schizophr．Res.，10：131-41，1993）。これらのデータは、統合失調症患者が重要でない情報を「フィルター」または無視できないことを反映している。感覚ゲート制御の欠陥はこの疾患のカギとなる病理学的特徴の一つのように見える（Cadenhead，K.S．ら，Am．J．Psychiatry，157：55-9，2000）。複数の研究は、ニコチンが統合失調症の感覚欠陥を正常化することを示している（Adler，L.E．ら，Am．J．Psychiatry，150：1856-61，1993）。薬理学的研究は、感覚ゲート制御に対するニコチンの効果がα７ｎＡＣｈＲによることを示している（Adler，L.E．ら，Schizophr．Bull.，24：189-202，1998）。実際に、生化学的データは、統合失調症患者が５０％少ないα７ｎＡＣｈＲ受容体を海馬に有することを示しており、従ってα７ｎＡＣｈＲ機能の部分的損失に対する理論的解釈を得る（Freedman，R．ら，Biol．Psychiatry，38：22-33，1995）。興味深いことに、遺伝子データは、α７ｎＡＣｈＲ遺伝子のプロモーター領域における多形性が、統合失調症における感覚ゲート制御欠陥と強く関連することを示している（Freedman，R．ら，Proc．Nat'l Acad．Sci．USA，94 (2)：587-92，1997；Myles-Worsley，Mら，Am．J．Med．Genet，88 (5)：544-50，1999）。現在まで、α７ｎＡＣｈＲのコード領域における変異は確認されていない。従って、統合失調症患者は、統合失調症でない者と同じα７ｎＡＣｈＲを発現する。
選択的α７ｎＡＣｈＲ作動物質は、ＦＬＩＰＲ上での機能的アッセイを用いて見出すことができる（ＷＯ ００／７３４３１Ａ２参照）。ＦＬＩＰＲは、９６または３８４ウェルプレートの各ウェルからの蛍光シグナルを、３０分までの間、毎秒２回の速度で読みだすように設計されている。このアッセイは、α７ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ3Ｒの機能的薬理学を正確に測定するために用いることができる。このようなアッセイを行うために、薬剤標的としてのα７／５−ＨＴ3チャンネルを用いてα７ｎＡＣｈＲの機能的形態を発現した細胞系、および機能的５ＨＴ3Ｒを発現した細胞系が用いられる。両方の場合に、リガンド−ゲート制御イオンチャンネルはＳＨ−ＥＰ１細胞において発現された。両方のイオンチャンネルは、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて強いシグナルを生じさせることができる。
本発明の化合物はα７ｎＡＣｈＲ作動物質であり、そして広範囲の疾患の処置に用いることができる。例えば、それらは統合失調症または精神病の処置に用いることができる。
統合失調症は多くの様相を有する疾患である。現在利用可能な薬剤は、妄想のような統合失調症の正の様相の制御に一般的に向けられる。一つの薬剤、クロザピンは、統合失調症に関連する広いスペクトルの症状に向けられる。この薬剤は多くの副作用を有し、従って、多くの患者に適しない。従って、統合失調症に関連する認知および注意欠陥を処置するための薬剤が必要である。同様に、分裂情動障害に関連する認知および注意欠陥、または統合失調症患者の血縁者に見出される類似の症状を処置するための薬剤が必要である。
精神病は、患者の現実知覚の全体的欠陥を特徴とする精神障害である。この患者は妄想および幻覚に苦しむことがあり、そして言語が思考散乱性になることがある。その行動は興奮することがあり、そしてその周りの人々にはしばしば理解できない。過去には、精神病という用語は、上記の厳密な定義を満たさない多くの状態に適用されてきた。例えば、情緒障害は精神病と呼ばれた。
種々の抗精神病薬がある。従来の抗精神病薬は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、パーフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセンおよびトリフルオペラジンを包含する。これらの薬剤は全て、ドパミン２受容体に対して親和性を有する。
これら従来の抗精神病薬は、鎮静、体重増加、振戦、上昇したプロラクチンレベル、静坐不能（運動不穏）、ジストニーおよび筋肉硬直を包含する幾つかの副作用を有する。これらの薬剤は遅発性異常運動症を引き起こすこともある。残念ながら、統合失調症患者の約７０％だけが従来の抗精神病薬に応答するにすぎない。これらの患者には、非定型抗精神病薬が利用可能である。
非定型抗精神病薬は、精神病の正の症状を一般的に軽減することができる一方で、精神病の負の症状をも従来の抗精神病薬よりも大きな程度で改善する。これらの薬剤は神経認知欠陥を改善することができる。錐体外路（運動性）副作用は、非定型抗精神病薬によっては多分起こらないようであり、従って、これらの非定型抗精神病薬は遅発性異常運動症発生の低い危険率を有する。最終的に、これらの非定型抗精神病薬は、プロラクチンの上昇をほとんどまたは全く引き起こさない。残念ながら、これらの薬剤は副作用がないわけではない。これらの薬剤はそれぞれ異なる副作用を生じるが、一群としての副作用は次のものを包含する：無顆粒球症；発作の上昇した危険率、体重増加、嗜眠、めまい感、頻脈、減少した射精量およびＱＴｃ間隔の軽度延長。
統合失調症のような疾患の複数の症状を処置する組み合わせ療法において、式Ｉの化合物および抗精神病薬は、同時にまたは別個の間隔で投与することができる。同時に投与する場合には、式Ｉの化合物および抗精神病薬を単一医薬組成物、例えば製薬組み合わせ療法組成物に組み込むことができる。別法として、二つの異なる組成物、すなわち一方は式Ｉの化合物を含み、そして他方は抗精神病薬を含むものを、同時に投与することができる。抗精神病薬の例は、上記で列挙したものに加えて、トラジン、メラリル、トリラフォン、ナヴァネ、ステラジン、パーミチル、プロリキシン、リスペルダル、ジプレキサ、セロクエル、ＺＥＬＤＯＸ、アセトフェナジン、カルフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、オンダンセトロン、ピモジド、プロクロルペラジンおよびプロマジンを包含するが、これらに限定されるものではない。
製薬組み合わせ療法組成物は、式Ｉの化合物の治療有効量および抗精神病薬の治療有効量を含むことができる。これらの組成物は、普通の添加剤、希釈剤または担体と共に処方して錠剤に圧縮することができ、または好都合な経口投与のためにエリキシルもしくは液剤に処方するか、または筋肉内、静脈内経路で投与することができる。化合物は、直腸内、局所的、経口的、舌下または非経口的に投与することができ、そして遅延放出剤形などに処方することができる。
別個に投与する場合には、式Ｉの化合物および抗精神病薬を含む組成物の治療有効量は、異なるスケジュールで投与される。二つの投与間の時間が治療有効間隔以内にある限り、一方を他方の前に投与することができる。治療有効間隔は、（ａ）式Ｉの化合物、または（ｂ）抗精神病薬の何れか一方をヒトに投与した時から始まり、そして統合失調症または精神病の処置において（ａ）および（ｂ）の組み合わせの有益な効果の限度で終わる時間の期間である。式Ｉの化合物および抗精神病薬の投与方法は変動しうる。従って、一方の薬剤または両方の薬剤を、直腸内、局所的、経口的、舌下または非経口的に投与することができる。
上記で論じたように、本発明の化合物はα７ｎＡＣｈＲ作動物質である。それ故に、本発明の別の態様として、本発明の化合物は、アルツハイマーの認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、初老痴呆（軽度認知障害としても知られている）および老人性痴呆を包含する種々の疾患の処置に用いることができる。
アルツハイマー病は、認知および注意欠陥を包含する多くの様相を有する。現在、これらの欠陥はコリンエステラーゼ阻害剤で処置されている。これらの阻害剤はアセチルコリ
ンの分解を減速させ、これによってコリン作動性神経系の活性の一般的な非特異的増加を得る。薬剤は非特異的なので、それらは広範囲の副作用を有する。従って、コリン作動性経路の部分を刺激し、これによって、コリン作動性経路の非特異的刺激により副作用を引き起こすことなく、アルツハイマー病に関連する認知および注意欠陥の改善を得る薬剤が必要である。
神経変性は、アルツハイマー病のような疾患に関連する共通の問題である。現在の薬剤はこの疾患の若干を処置するが、それらは疾患の基礎をなす病因を制御しない。従って、アルツハイマー病の進行を遅らせる薬剤を提供することが望ましいであろう。
初老痴呆（軽度認知障害）は、注意欠陥問題というよりはむしろ、記憶障害に関し、認知機能は損なわれていない。軽度認知障害は、軽度認知障害が患者の年齢のわりには、より持続的およびやっかいな記憶喪失の問題を伴う点で、老人性痴呆と区別される。軽度認知障害の処置のために明確に確認された投薬法は、現在のところ存在しない。なぜならば、この疾患の確認が多少新しいためである。それ故に、軽度認知障害に関連する記憶問題を処置するための薬剤が必要である。
老人性痴呆は単一の疾患状態ではない。しかしながら、この病名に分類される状態は、認知および注意欠陥を包含する。一般的に、これらの欠陥は処置されない。従って、老人性痴呆に関連する認知および注意欠陥の改善を得る薬剤が必要である。
上記で論じたように、本発明の化合物はα７ｎＡＣｈＲ作動物質である。それ故に、本発明の化合物で処置されるさらに他の疾患は、次の何れか一つまたはそれ以上もしくは組み合わせに関連する認知および注意欠陥ならびに神経変性の処置を包含する：注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、外傷後ストレス障害、情緒および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳傷害、脳腫瘍に関連する行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群関連痴呆、レウィー小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性異常運動症、ピック病、神経性過食および無食欲を包含する摂食障害、禁煙および依存性薬剤中止に関連する禁断症状、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障関連神経変性または疼痛関連症状。
注意欠陥障害は、乱用に対して若干の可能性を有するアンフェタミン様分子であるメチルフェニデートで一般的に処置される。従って、注意欠陥障害を治療する一方で、現在使用されている薬剤よりも少ない副作用を有する薬剤を提供することが望ましいであろう。
注意欠陥多動障害は、別にＡＤＨＤとして知られており、全アメリカ小児の３〜５％を冒している神経行動障害である。ＡＤＨＤは、作業に留まり、かつ年齢相当の抑制を実行する個人の能力が妨害されることによる、認知単独または認知および行動両者の活動に関する。ＡＤＨＤの幾つかの型がある：主に不注意のサブタイプ、主に多動のサブタイプ、および混合サブタイプ。処置は、衝動性および多動性を減少させ、そして注意を上昇させるように作用するメチルフェニデート、デキストロアンフェタミンまたはペモリンのような薬剤投与を包含する。ＡＤＨＤに対する「治療法」は現在存在しない。この障害を有する小児はほとんどその苦しみから逃れることはなく；それ故に適切な医薬が必要である。
うつ病は、通常は数カ月から２年を越える期間で変動し、そして悲しみ、絶望および落胆を伴う感情の程度が変動する情緒障害である。ヘテロ環式抗うつ剤（ＨＣＡ）は、現在、抗うつ剤の最も大きいクラスであるが、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）が特定型のうつ病に用いられる。ＨＣＡ由来の共通の副作用は、鎮静および体重増加である。基質的脳疾患を有する高齢の患者において、ＨＣＡ由来の副作用は、発作および行動症状を包含することがある。ＭＡＯＩの使用に由来する主な副作用は、食事および薬剤の相互作用から生じる。それ故に、この場合にも副作用の少ない薬剤が有用であろう。
不安障害（顕著な不安または恐怖の回避を有する疾患）は、精神医学的疾患の処置におけるまだ対処されていない（umet）医学的必要の分野を表す。不安症の種々の疾患形態については、Diagnostic & Statistical Manual of Disorders，IV（1994)，pp393-394を参照されたい。
一般的不安障害（ＧＡＤ）は、心配する理由がないのに、家族、健康または仕事のようなことを心配し、心配せずにはいられない場合に生じる。１年の期間にアメリカの人口の約３〜４％がＧＡＤを有する。ＧＡＤは人々を小児期または思春期に最もしばしば襲うが、成人期にも始まることがある。それは男性よりもしばしば女性を冒す。現在、処置は認知−行動療法、弛緩技術、および筋肉緊張を制御するためのバイオフィードバック、ならびにベンゾジアゼピン、イミプラミンおよびブスピロンのような薬剤投与を伴う。これらの薬剤は有効であるが、全てが副作用の不利を有する。それ故に、より少ない副作用で症状を扱う医薬が必要である。
不安症はまた、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を包含し、これは患者を直接に冒すか、または患者が目撃してしまうことがある外傷的事件の記憶が誘因となる不安症の形態である。この障害は、普通には、性的暴行、肉体的暴行、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、飛行機墜落、人質状態または死の収容所を包含する外傷的事件からの生存者を冒す。苦悩はまた、飛行機墜落もしくは大量銃撃殺人におけるレスキュー隊員、悲劇的事故を目撃した人、または最愛の人を思いがけずに失った人を冒す。ＰＴＳＤの処置は、認知−行動療法、グループ心理療法、ならびに例えばクロンアゼパム、ロルアゼパムおよび選択的セロトニン再吸収阻害剤、例えばフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラムおよびフルヴォキサミンのような薬剤投与を包含する。これらの薬剤は、不安症およびうつ病の制御を助ける。種々の形態の曝露療法（例えば系統的脱感作療法および心像フラッディング）は全て、ＰＴＳＤ患者に用いられている。ＰＴＳＤの曝露療法は、外傷の処理の促進をめざして、制御された条件下で、外傷を繰り返し軽減することを伴う。それ故に、外傷後ストレス障害を処置するためのより優れた医薬が必要である。
情緒および情動障害は、単極性うつ病および双極性情緒障害を包含する大グループの疾患に属する。これらの疾患は、三つの主要な化合物クラスによって処置される。第一グループは、ヘテロ環式抗うつ剤（ＨＣＡ）である。このグループは、周知の三環式抗うつ剤を包含する。情緒障害を処置するために用いられる化合物の第二グループは、特定型の疾患に用いられるモノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）である。第三の薬剤はリチウムである。ＨＣＡ由来の共通の副作用は、鎮静および体重増加である。基質的脳疾患を有する高齢の患者において、ＨＣＡの副作用は、発作および行動症状を包含することがある。ＭＡＯＩの使用に由来する主な副作用は、食事および薬剤の相互作用から生じる。リチウムの使用に由来する良性の副作用は、体重増加、吐き気、下痢、多尿、多渇多飲および振戦を包含するが、これらに限定されるものではない。リチウム由来の毒性副作用は、持続性頭痛、精神的混乱を包含することがあり、そして発作および心不整脈に導くことがある。それ故に、副作用、または食事もしくは他の薬剤との相互作用の少ない薬剤が有用であろう。
境界人格障害は、双極性障害ほど周知ではないが、より一般的である。境界人格障害を有する人々は、衝動調節の異常を患っている。医薬は、特定の症状、例えば抑うつまたは思考の歪曲を処置するために用いられる。
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染に起因す
る。このウイルスは、選択された細胞を攻撃し、そして免疫系、神経系および他の系の適正な機能を損なう。ＨＩＶ感染は、他の問題、例えば思考困難、そのほかエイズ痴呆コンプレックスとして知られている問題を引き起こすことがあるが、これに限定されるものではない。それ故に、エイズを有する人々の混乱および精神的減退を軽減するための薬剤が必要である。
筋萎縮性側索硬化症は、ルー・ゲーリッグ（Lou Gehrig）病としても知られており、脳および脊髄の特定の神経細胞が徐々に変性して随意運動の制御に負の影響を及ぼす、運動ニューロン病としても知られている障害のクラスに属する。患者が彼らの若干の症状からの処置を受けることができるが、またRiluzoleが患者の生存を延長させることが示されているが、現在、筋萎縮性側索硬化症に対する治療法はない。それ故に、この疾患を処置する医薬が必要である。
外傷性脳傷害は、頭への突然の物理的攻撃によって脳が傷つけられるときに生じる。外傷性脳傷害の症状は、混乱および他の認知問題を包含する。それ故に、混乱および他の認知問題の症状を対処する必要がある。
脳腫瘍は、頭蓋の内部に見出される組織の異常増殖である。脳腫瘍の症状は、行動および認知問題を包含する。この腫瘍を処置するために外科手術、放射および化学療法が用いられるが、関連症状を扱う他の医薬が必要である。それ故に、行動および認知問題の症状を扱うことが必要である。
ダウン症候群を有する人々は、彼らの細胞の全てまたは少なくとも若干に、第２１染色体の余分な決定的部分を有する。ダウン症候群を有する成人は、アルツハイマー型痴呆の危険性があることが知られている。現在、ダウン症候群に対する証明された処置法は存在しない。それ故に、ダウン症候群に関連する痴呆を扱うことが必要である。
脳の一定領域の遺伝的にプログラムされたニューロン変性は、ハンチントン病を引き起こす。ハンチントン病の初期症状は、情緒の揺れ、または新しい事物の学習もしくは事実の記憶の困難を包含する。ハンチントン病の症状を処置するために用いられる大部分の薬剤は、疲労、不穏当または興奮過剰のような副作用を有する。現在、ハンチントン病の進行を停止または逆転するための処置法は存在しない。それ故に、より少ない副作用で症状を扱う医薬が必要である。
レウィー小体に関連する痴呆は、脳の一定領域に見出されるレウィー小体として知られている異常構造を伴う神経変性疾患である。レウィー小体に関連する痴呆の症状は、エピソード的せん妄を有する変動性認知障害を包含するが、これに限定されるものではない。現在、処置は、パーキンソン症候群および精神病症状を扱うことに関する。しかしながら、振戦または筋肉運動失調を制御する医薬は、レウィー小体に関連する痴呆の基礎をなす疾患を実際に悪化させることがある。それ故に、レウィー小体に関連する痴呆を処置する医薬が必要である。
パーキンソン病は、振戦、運動低下および筋肉硬直を特徴とする神経学的障害である。現在、この疾患の進行を止めるための処置法は存在しない。それ故に、パーキンソン病を扱う医薬が必要である。
遅発性異常運動症は、従来の抗精神病薬の使用に関連する。この疾患は、唇および舌の縮みおよび／または腕もしくは脚のもだえによって最もしばしば現される不随意運動を特徴とする。遅発性異常運動症の発症率は、従来の抗精神病薬を服用する患者のうち、１年当たりの薬剤曝露の約５％である。この疾患を有する患者の約２％において、遅発性異常
運動症は酷く外観を損なうものである。現在、遅発性異常運動症のための一般化した処置法は存在しない。さらに、効果原因薬剤の除去は、基礎となる問題のために、必ずしも選択肢ではない。それ故に、遅発性異常運動症の症状を扱う医薬が必要である。
ピック病は、徐々に進行する社会的技能の劣化および人格の変化に起因し、生じた症状は知性、記憶および言語を損なう。共通の症状は、記憶喪失、自発行動の欠如、思考または集中困難、および発語障害を包含する。現在、ピック病に対する特定の処置および療法は存在しないが、若干の症状はコリン作動性およびセロトニン増強性抗うつ剤で処置することができる。さらに、抗精神病薬投薬は、妄想または幻覚を経験するＦＴＤ患者の症状を軽減することがある。それ故に、徐々に進行する社会的技能の劣化および人格の変化を処置し、そしてより少ない副作用で症状を扱う医薬が必要である。
神経性過食および神経性無食欲を包含する摂食障害に関連する摂食調節障害は、神経生理学的経路を伴う。神経性無食欲は、患者がプログラムに参加しないか、または参加しても続かないので、処置が困難である。現在、重い神経性無食欲を患っている人々の有効な処置法は存在しない。認知行動療法は、神経性過食を患っている患者を助けてきた；しかしながら、応答率は僅か約５０％にすぎず、そして現在の処置は情動的調節を十分に扱っていない。それ故に、摂食調節異常疾患の基礎をなす神経生理学的問題を扱う医薬が必要である。
シガレット喫煙は、長い間主な公衆衛生学上の問題として認められてきた。しかしながら、健康ハザードが公然と知られているにもかかわらず、喫煙習慣は異常に頑固に続き、かつ打破するのが困難である。利用可能な多くの処置方法があるが、それでも人々は喫煙し続ける。ニコチンを経皮投与するか、またはチューインガム基剤に入れて投与することが普通の処置である。しかしながら、ニコチンは体内で多数の作用を有し、従って多くの副作用を有することがある。喫煙者をシガレット消費の減少または脱離において援助するための便利かつ容易な代替方法に対する長年の必要および要求の両方が存在することは明らかである。ニコチン性受容体の特定のものだけを選択的に刺激しうる薬剤は、禁煙プログラムに有用であろう。
禁煙プログラムは、選んだ薬剤の経口投与を伴うことができる。薬剤は錠剤の形態にあってよい。しかしながら、一日量を覚醒時間にわたって、１日の間に連続して増加する用量で投与することによって、投与することが好ましい。このような投与の好ましい方法は、薬剤が分散されている徐々に溶解する舌下錠、トローチまたはチューインガムである。ニコチン耽溺を処置する別の薬剤は、Ｚｙｂａｎである。これは、ガムまたはパッチであるようなニコチン代用物ではない。逆に、これは脳の他の領域で働き、そしてその有効性は、禁煙しようとする人々のニコチン渇望またはシガレット使用に関する思考の制御を助けることである。Ｚｙｂａｎは非常に有効なわけではないので、喫煙者が喫煙をやめようとする彼らの願望を補助するための有効な薬剤が必要である。これらの薬剤は、皮膚パッチを用いて経皮的に投与することができる。特定の場合には、特に持続放出性処方物を用いるならば、皮下注射によって投与することができる。
薬剤の使用および依存性は、単一の定義に要約できない複合した現象である。異なる薬剤は異なる効果、それ故に異なる型の依存性を有する。薬剤依存性は二つの基本的原因、すなわち、耐性および肉体的依存性を有する。耐性は、最初は少ない用量で得られた効果を生じさせるために、使用者が次第に増加する用量を服用せねばならないときに存在する。肉体的依存性は、使用者が薬剤に対する生理的適応状態を発展させたときに存在し、そして薬剤をもはや服用しないときに離脱（禁断）症状がある。離脱症状は薬剤を中止したとき、または拮抗物質が薬剤を細胞受容体上のその結合部位から追い払い、これによって薬剤の効果を中和するときに生じうる。薬剤依存性は、必ずしも肉体的依存性を必要としない。
さらに、薬剤依存性は、心理学的依存性、すなわち、薬剤を服用したときの快感または満足感をしばしば伴う。これらの感じは、使用者を薬剤経験の繰り返し、または薬剤が奪われる不快の回避に導く。強い肉体的依存性を生じる薬剤、例えばニコチン、ヘロインおよびアルコールはしばしば乱用され、そして依存性のパターンを打破することは困難である。依存性を生じる薬剤はＣＮＳに作用し、そして不安および緊張を一般的に減少させ；意気昂揚、多幸感または他の愉快な気分の変化を生じさせ；精神的および肉体的能力が増強した感じを使用者に得；または感覚的知覚を幾分愉快なように変更する。一般的に乱用される薬剤は、なかでもエチルアルコール、オピオイド、不安緩解剤、催眠剤、大麻（マリファナ）、コカイン、アンフェタミンおよび幻覚剤である。薬剤に耽溺した人々の現在の処置は、行動療法および投薬の組み合わせをしばしば伴う。メサドンまたはＬＡＡＭ（レボ−アルファ−アセチル−メサドール）のような医薬は、ニコチン耽溺に関連する禁断症状および薬剤渇望の抑制に有効であり、従って不法な薬剤使用を減少させ、そして個体が処置に留まる機会を改善する。麻薬耽溺に対して医学的に補助された主要な方法は、より軽度の禁断症状を生じる匹敵する薬剤に患者を切り替えさせ、次いで代用医薬を次第に止めさせることである。最も頻回に用いられる医薬はメサドンであり、１日１回経口服用される。患者は、より重い禁断徴候を防止する最低用量から始め、次いで用量を次第に減少させる。代用品は鎮静剤からの離脱のためにも使用することができる。患者を長期作用性鎮静剤、例えばジアゼパムまたはフェノバルビタールに切り替えさせ、次いでそれらを次第に減少させる。
ジル・ド・ラ・トゥレット症候群は、遺伝的な神経学的障害である。この障害は、チックと呼ばれる制御できない発声音および不随意運動を特徴とする。症状は、個体においてその人が１８才になる前に一般的に現れる。この運動障害は、単純なチックで始まり、これは呼吸および発声チックを包含する複数の複合したチックに進行する。発声チックは、うなるかまたは吠える騒音として始まり、そして脅迫的発語に進展することがある。汚言症（不随意の糞便発語）は患者の５０％に生じる。重いチックおよび汚言症は、肉体的および社会的に無能にすることがある。チックはミオクローヌスよりも複雑であるが、舞踏病運動よりもなだらかではなく、チックはこれらから区別されねばならない。患者はそれらを数秒または数分間随意に抑制することができる。
現在、単純なチックはベンゾジアゼピンでしばしば処置される。単純および複合チックの場合には、クロニジンを用いることができる。クロニジンの長期使用は遅発性異常運動症を生じることがなく；その限定的有害作用は低血圧である。より重い症例において、抗精神病剤、例えばハロペリドールを必要とすることがあるが、身体違和感、パーキンソン症候群、静坐不能および遅発性異常運動は、このような抗精神病剤の使用を制限することがある。この症候群を処置するための安全かつ有効な方法が必要である。
加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）は、読書および運転を包含する「まっすぐ前に」活動するために要求される鮮明な中心視覚の生成を援助する網膜の微小部である黄斑の一般的な眼疾患である。ＡＭＤを有する人々は彼らのハッキリした中心視覚を失っている。ＡＭＤは二つの形態：ウエットおよびドライを取る。ドライＡＭＤにおいて、黄斑の光感覚細胞が徐々に破壊している。現在、ドライＡＭＤのための治療法は存在しない。ウエットＡＭＤにおいて、ドライＡＭＤが悪化するように新しくて脆い血管が斑の下で成長し、そしてこれらの血管は血液および液をしばしば漏出させて、斑に迅速な損傷を引き起こし、中心視覚の急速な喪失に導く。レーザー外科手術は、ウエットＡＭＤの若干の症例を処置することができる。それ故に、ＡＭＤを扱うための医薬が必要である。
緑内障は、視神経円板の病理学的変化を引き起こす眼内圧の上昇に起因する疾患のグループ内にあり、そして視野に負の影響を及ぼす。緑内障を処置するための医薬は、眼内圧を低下させるために、眼に入る液量を減らすか、または眼から排出される液量を増やすことである。しかしながら、現在の薬剤は欠点を有し、例えばある時間にわたって作用しないか、または副作用を引き起こすので、眼の治療専門家は他の薬剤を処方せねばならないか、または使用している薬剤の処方を変更せねばならない。緑内障に現れる問題を処置するための安全かつ有効な方法が必要である。
緑内障における虚血期間は、興奮毒性性アミノ酸の放出を引き起こし、そして神経変性に導く誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を刺激する。アルファ７ニコチン性作動物質は、過剰興奮性を緩衝するであろうＧＡＢＡのような阻害性アミノ酸の放出を刺激することができる。アルファ７ニコチン性作動物質はまた、ニューロン細胞体に対して直接に神経保護性である。従って、アルファ７ニコチン性作動物質は緑内障において神経保護性である可能性を有する。
疼痛に苦しむ人々は、疼痛を患うこと、その結果としての不眠および悲しみの「恐ろしい三徴候」と呼ばれるものをしばしば有し、これらの全ては冒された個体およびその個体の家族には耐え難いことである。疼痛は、全ての重さの頭痛、背中痛、神経由来の疼痛、および他の病気、例えば関節炎に由来する疼痛、および癌の存在またはそれを刺激する治療に由来する癌の疼痛を包含するが、これらに限定されるものではない。疼痛は慢性（数カ月間または数年間の持続性疼痛）、または急性（傷害および処置の必要があるかもしれないことを人に知らせる短期間の即座の疼痛）でありうる。疼痛を患う人々は、個々の治療に対して変動する程度の成功率で別様に応答する。疼痛を処置するための安全かつ有効な方法が必要である。
最後に、本発明の化合物は、定型および非定型抗精神病薬（抗精神病剤とも呼ばれる）との組み合わせ療法に用いることができる。本発明の範囲内の全ての化合物は、医薬組成物を製造するために、相互の組み合わせのために有用であり、そして相互の組み合わせにおいて使用することもできる。このような組み合わせ療法は、抗精神病薬の有効量を低下させ、これによって抗精神病薬の副作用を低減させる。本発明の実施において使用できる若干の定型抗精神病薬は、ハルドールを包含する。若干の非定型抗精神病薬は、ジプラシドン、オランザピン、レスペリドンおよびクエチアピンを包含する。
式Ｉの化合物は、スキーム１に示すように製造することができる。このクラスの化合物の製造においてカギとなる段階は、アザ二環式部分と、必要な酸クロリド（Ｌｖ＝Ｃｌ）、混合無水物（例えばＬｖ＝ジフェニルホスホリル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニルまたはＲLvがフェニルまたはｔ−ブチルを含む一般式Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＲLvのアシルオキシ）、またはカルボン酸（Ｌｖ＝ＯＨ）とを、活性化試薬の存在下にカップリングさせることである。好適な活性化試薬は当技術で周知であり、例えばKiso，Y.，Yajima，H.“Peptides”pp.39-91，San Diego，CA，Academic Press, (1995）が参照され、そしてカルボジイミド、ホスホニウムおよびウロニウム塩（例えばＨＡＴＵ）のような剤を包含するが、これらに限定されるものではない。
Figure 2005508932
一般的に、酸はＨＡＴＵを用いて活性化されるか、またはＤＰＰＡを用いてアシルアジドに変換される。適切なアザビシクロ−アミンを適切な活性化された酸またはアジドの溶液に加えて、所望の最終化合物を得る。または、酸を、溶剤としてのＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨＣｌ3と共にＴＥＡの存在下にビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドで処理することによって、混合無水物に変換する。生成した無水物溶液を、添加した適切なアミンと、ニートでまたは溶剤としてＤＭＦもしくは水性ＤＭＦを用いて直接に反応させる。若干の場合には、エステル（ＬｖはＯＭｅまたはＯＥｔである）をアミンと、還流メタノールまたはエタノール中で直接反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。
アザビシクロＩのためのアミン前駆体を得ることのできる幾つかの方法がある。特定の６−置換−［２.２.２］−３−アミンは当技術で公知である。アザビシクロＩの化合物の製造は、Acta Pol．Pharm．179-85（1981）に記載されている。別法として、６−置換−［２.２.２］−３−アミンは、相当する６−置換−３−キヌクリジノンのオキシムまたはイミンを当業者に公知の方法により還元することによって製造することができる（J．Labelled Compds．Radiopharm.，53-60 (1995)，J．Med．Chem．988-995, (1998)，Synth．Commun．1895-1911 (1992)，Synth．Commun．2009-2015 (1996）参照）。別法として、６−置換−［２．２．２］−３−アミンは、６−置換−３−ヒドロキシキヌクリジンから、Synth．Commun．1895-1911（1995）に記載されているように、Mitsunobu反応に続く脱保護によって製造することができる。別法として、６−置換−［２.２.２］−３−アミンは、６−置換−３−ヒドロキシキヌクリジンを、J．Med．Chem．587-593 (1975）に記載されているように、相当するメシレートまたはトシレートに変換し、続いてナトリウムアジドとの置換反応および還元によって製造することができる。
Figure 2005508932
オキシムは、３−キヌクリジノンを、塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって製造することができる。イミンは、３−キヌクリジノンを、脱水条件下に第一級アミンで処理することによって製造することができる。３−ヒドロキシキヌクリジンは、３−キヌクリジノンの還元によって製造することができる。６−置換−３−キヌクリジノンは、公知の手順によって製造することができる（J. Gen. Chem. Russia 3791-3795 (1963)，J．Chem．Soc．Perkin Trans. I 409-420 (1991)，J．Org．Chem．3982-3996 (2000）参照）。
当業者は、非置換の３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（Ｒ2が存在
しないアザビシクロII）の反応について記載された方法を、置換された化合物（Ｒ2が存在し、そしてＨ以外である）に同様に適用できることを認めるであろう。Ｒ2がＨ以外である化合物は、適切に置換されたニトロアルコールから、以下に示すようにTetrahedron（１９９７），５３，ｐ.１１１２１に記載された手順を用いて製造することができる。ニトロアルコールを合成する方法は、当技術で周知である（J．Am．Chem．SoC (1947)，69，p2068参照）。下記のスキームは、ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）塩としてのエキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの本明細書で詳述した合成の改変であり、これらのアミン前駆体を得る方法を示す。
Figure 2005508932
Ｒ2がＨ以外であるアザビシクロIIのための化合物は、ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）塩としてのエキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの本明細書で詳述した合成において記載した中間体を改変することによって製造することもできる。例えば、Tetrahedron（1999)，55，p13899に記載された手順を用いて、中間体６をアルデヒドに酸化し、そして有機金属試薬で処理して中間体２０を得ることができる。中間体２０は、ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）塩としてのエキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの合成について記載した方法を用いてアミンに変換することができる。アミンが得られたら、標準的手順を用いて所望の塩を製造することができる。
Figure 2005508932
これらの用いられるスキームは、エキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンを製造するためのものである。しかしながら、論じた改変はエンド異性体の製造にも適用できる。
Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ）−５−アミンおよび６−アミン：
Figure 2005508932
 これらの式中、Ｌｖは−ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ(Ｍｅ)Ｐｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたは−ＯＣＨ2Ｐｈであってよい。
アザビシクロIIIおよびアザビシクロIVのためのそれぞれのアミン前駆体は、当業者に公知の方法により、相当するＮ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタノンのオキシムまたはイミンの還元によって製造することができる（J．Labelled Compds．Radiopharm．，53-60 (1995)，J．Med．Chem．988-995，(1998)，Synth．Commun．1895-1911 (1992)，Synth．Commun．2009-2015 (1996）参照）。オキシムは、Ｎ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタノンを、塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって製造することができる。イミンは、Ｎ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタノンを、脱水条件下に第一級アミンで処理することによって製造することができる。Ｎ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタノンは、公知の手順によって製造することができる（Tet．Lett．1419-1422 (1999)，J．Med．Chem．2184-2191 (1992)，J．Med．Chem．706-720 (2000)，J．Org．Chem．4602-4616 (1995）参照）。
当業者は、非置換の１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミンまたは１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−アミン（Ｒ2が存在しない）の反応について記載された方法を、置換された化合物（Ｒ2がＨ以外である）（アザビシクロがそれぞれＶおよびVIである）に同様に適用できることを認めるであろう。Ｒ2置換基は、当業者に公知のように標準的アルキル化化学によって導入することができる。１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オンまたは１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−オンを、ＴＨＦまたはエーテルのような溶剤中でＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）のようなヒンダード塩基に０℃〜−７８℃で曝露し、続いてアルキル化剤（Ｒ2Ｌｖ、ここで、Ｌｖ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓなど）を添加することにより、約０℃〜室温に温め、引き続き水性処理したのち、所望の化合物が異性体の混合物として得られるであろう。クロマトグラフィー分割（フラッシュ、ＨＰＬＣまたはキラルＨＰＬＣ）は、精製された所望のアルキル化ケトンを得るであろう。これらから、オキシムの形成、および後続の還元は所望の立体異性体を得るであろう。
チオアミドは、必要なチオエステルから、アミノアザ二環式化合物によるチオエステルの直接置換反応によって製造することができる。チオエステルは、J．Organometallic Chem.，95-98 (1987）に記載されたように製造することができる。当業者は、該化合物が、本明細書で例示したアミドから、ローソン試薬（Lawsson．ら，Bull．Soc．Chim．Belg.，229 (1978）参照）またはＰ4Ｓ10（Chem．Rev.，45 (1961）参照）のような試薬での直接処理により直接に製造できることも直ちに認めるであろう。別法として、ジチオカルボン酸エステルを相当するアミノ−アザ二環式化合物と反応させて、同じチオアミドを形成することができる。
アミンの製造：
ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）塩としてのエキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの合成：
Figure 2005508932
段階Ａ. ２−（ベンゾイルオキシ）−１−ニトロエタン（中間体１）の製造
ベンゾイルクロリド（１４.９mL、１２８mmol）を、乾燥ベンゼン（１２０mL）中のニトロエタノール（９.２mL、１２８mmol）の撹拌溶液に加える。この溶液を２４時間還流し、次いで真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡＣ（８０：２０）で溶出させて、中間体１を白色固体として得る（収率６８％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.０、７.６、７.４、４.９、４.８。
段階Ｂ. Ｅ−４−（ベンジルアミノ）−２−ブテン酸エチル（中間体２）の製造
Ｅ−４−ブロモ−２−ブテン酸エチル（１０mL、５６mmol、工業的グレード）を、ＣＨ2ＣＨ2（２００mL）中のベンジルアミン（１６mL、１４６mmol）の撹拌溶液に室温で加える。反応混合物を１５分間撹拌し、エーテル（１Ｌ）で希釈する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（×３）および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡＣ（７０：３０）で溶出させて、中間体２を透明油状物として得る（収率６２％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.４−７.２、７.０、６.０、４.２、３.８、３.４、２.１−１.８、１.３。
段階Ｃ. トランス−４−ニトロ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（中間体３）の製造
ＥｔＯＨ（７０mL）中の中間体１（６.８１ｇ、３４.９mmol）および中間体２（７.６５ｇ、３４.９mmol）の溶液を、室温で１５時間撹拌し、次いで真空濃縮する。残留物をエーテル（１００mL）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００mL）で希釈する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡＣ（８５：１５）で溶出させて、中間体３を透明油状物として得る（収率７６％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.４−７.３、４.８−４.７、４.１、３.８−３.６、３.３−３.０、２.７−２.６、２.４−２.３、１.２。
段階Ｄ. トランス−４−アミノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（中間体４）の製造
ＥｔＯＨ（１００mL）中の中間体３（３.２８ｇ、１１.２mmol）およびＲａＮｉ（１.５ｇ）の混合物を、Ｐａｒｒボトルに入れ、水素雰囲気中（４６psi）で室温で４時間水素化する。この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、溶剤を真空除去して、中間体４を透明油状物として得る（収率１００％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７.３−７.２、４.１、３.６、３.２、３.０−２.９、２.８、２.８−２.６、２.６−２.４、２.３０−２.２、１.２。
段階Ｅ. トランス−４−（１,１−ジメチルエトキシカルボニルアミド）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（中間体５）の製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３.６７ｇ、１６.８mmol）を、氷浴中で冷却したＣＨ2Ｃｌ2（３０mL）中の中間体４（２.９４ｇ、１１.２mmol）の撹拌溶液に加える。反応物を室温に温め、一夜撹拌する。この混合物を真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡＣ（８０：２０）で溶出させて、中間体５を白色固体として得る（収率７７％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７.４−７.２、５.１−４.９、４.１、４.０−３.８、３.６、３.２−３.０、２.８−２.６、２.５−２.４、２.３−２.１、１.４、１.３。
段階Ｆ. トランス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（Ｎ−フェニルメチル）ピロリジン（中間体６）の製造
ＬｉＡｌＨ4粉末（６２７mg、１６.５mmol）を少量ずつ、無水ＴＨＦ（１２５mL）中の中間体５（３.０ｇ、８.３mmol）の撹拌溶液に−５℃浴中で加える。この混合物を−５℃浴中で２０分間撹拌し、次いで水（０.６mL）、１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（０.６mL）および水（１.８mL）を順に加えてクエンチする。過剰の無水Ｋ2ＣＯ3を加え、この混合物を１時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を真空濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＥｔＯＡｃで溶出させて、中間体６を白色固体として得る（収率９４％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.４−７.３、５.３−５.２、４.１−４.０、３.９−３.７、３.３−３.２、２.８−２.７、２.３−２.１、１.７、１.５。
中間体６はラセミ混合物であり、これはDiacelキラルパックＡＤカラムを用いるクロマトグラフィーにより分割することができる。こうして得られた二つのエナンチオマーから、（＋）−エナンチオマー、［α]25 D＋３５（ｃ １.０、ＭｅＯＨ）は、相当する、鏡像異性的に純粋なエキソ−４−Ｓ最終化合物を生じる一方、（−）−エナンチオマー、［α]25 D−３４（ｃ ０.９８、ＭｅＯＨ）は、鏡像異性的に純粋なエキソ−４−Ｒ最終化合物を生じ、両者は本明細書に記載した方法を決定的に変更させるものでない。
段階Ｇ. エキソ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（中間体７）の製造
ＴＥＡ（８.０ｇ、７８.９mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）中の中間体６（２.５ｇ、７.８mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を氷−水浴中で冷却する。次いでＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（５.５ｇ、４７.８mmol）を滴下し、この混合物を氷−水浴中で１０分間撹拌する。生成した黄色混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＴＬＣにより生成物が水層中に残らなくなるまでＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出する。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮する。残留物をＥｔＯＨ（８５mL）に溶解し、１６時間還流加熱する。反応混合物を室温に冷却させ、Ｐａｒｒボトルに移し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１.２５ｇ）で処理する。ボトルを水素雰囲気中（５３psi）に１６時間入れる。この混合物をセライトに通して濾過し、新たな触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、１.２５ｇ）を加える。水素化分解を一夜続ける。この工程を水素化分解が終了するまでさらに３回繰り返す。最終混合物をセライトに通して濾過し、真空濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９０：９.５：０.５）で溶出させて、中間体７を白色固体として得る（収率４６％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ５.６−５.５、３.８−３.７、３.３−３.２、２.８−２.７、２.０−１.８、１.７−１.５、１.５。
段階Ｈ. エキソ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン ビス（ヒドロ−パラ−トルエンスルホネート）の製造
パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１.４６ｇ、７.６８mmol）を、ＥｔＯＨ（５０mL）中の中間体７（７７０mg、３.６３mmol）の溶液に加える。反応混合物を１０時間還流加熱し、次いで室温に冷却する。沈殿を真空濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄して、エキソ−［２.２.１］−３−アミン（ラセミ混合物として）を白色固体として得る（収率８４％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.７、７.３、３.８−３９.７、３.７−３.３、３.２、２.４、２.３−２.２、１.９−１.８。相当するアミンは、分割した中間体６を用いてエキソ−（４Ｒ）−［２.２.１］−３−アミンおよびエキソ−（４Ｓ）−［２.２.１］−３−アミンを得ることによって得ることができる。
ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）塩としてのエンド−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの合成：
Figure 2005508932
段階Ｉ． ５−ヒドロキシ−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（中間体１０）の製造
無水ＥｔＯＨ（９２.０mL、１.５８mol）を、乾燥トルエン（０.４７０Ｌ）中のカリウムエトキシド（３３.２ｇ、３９５mmol）の機械撹拌懸濁液に加える。この溶液が均質に
なったとき、２−ピロリジノン（３３.６ｇ、３９５mmol）を加え、次いでトルエン（９８mL）中のシュウ酸ジエチル（５３.１ｇ、３９０mmol）の溶液を滴下漏斗から加える。添加終了後、トルエン（１１８mL）およびＥｔＯＨ（７８mL）を順に加える。この混合物を１８時間還流する。この混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（６.０Ｍ溶液１５０mL）を加える。この混合物を１５分間機械的に撹拌する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し真空濃縮して黄色残留物にする。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶して、中間体１０を黄色固体として得る（収率３８％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １１.４、７.４、４.３、３.４、２.６、１.３。
段階Ｊ. シス−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（中間体１１）の製造
氷酢酸中の中間体１０（１５ｇ、８１mmol）および炭素上５％ロジウム（２.０ｇ）の混合物を、水素雰囲気中（５２psi）に入れる。この混合物を７２時間振盪する。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮して、中間体１１を白色固体として得る（収率９８％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ６.３、４.２、４.０−３.８、３.４、３.３−３.２、２.２、１.３。
段階Ｋ. シス−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール（中間体１２）の製造
中間体１１（３.７ｇ、１９.９mmol）を固体として少量ずつ、氷−水浴中のＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の撹拌溶液（１.０Ｍ溶液８０mL）に加える。この混合物を室温に温め、次いで反応混合物を４８時間還流加熱する。この混合物を氷−水浴中で冷却したのち、水（３.０mL、１７０mmol）を滴下し、続いてＮａＯＨ溶液（１５％（ｗ／ｖ）溶液３.０mL）および水（９.０mL、５００mmol）を順に加える。過剰のＫ2ＣＯ3を加え、この混合物を１５分間激しく撹拌する。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、中間体１２を黄色粉末として得る（収率７０％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４.３、４.１、３.７、３.５−３.２、２.９−２.７、２.５−２.３、１.５、１.３。
段階Ｌ. シス−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体１３）の製造
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３.０４ｇ、１２.２mmol）を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５mL）中の中間体１２（１.６ｇ、１２.２mmol）の撹拌溶液に室温で加える。この混合物を室温で１８時間撹拌する。有機層および水層を分離する。水層をエーテル（×３）で抽出する。一緒にした有機層を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、中間体１３を黄色油状物として得る（収率９９％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.４−７.３、５.２、４.３、４.１、３.８−３.７、３.０−２.８、２.１、１.９−１.７、１.４。
段階Ｍ. シス−３−ヒドロキシ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体１４）の製造
パラ−トルエンスルホニルクロリド（１.０ｇ、５.３mmol）を、−１５℃浴中のピリジン（１０mL）中の中間体１３（３.６ｇ、５.３mmol）の撹拌溶液に加える。この混合物を４時間撹拌し、続いてＨＣｌ（６.０Ｍ溶液４.５mL）を加える。ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）を加える。有機層および水層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、中間体１４を無色油状物として得る（収率７８％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.８、７.４−７.２、５.１、４.３−４.２、４.１、３.９−３.８、２.９−２.７、２.４、１.９、１.６−１.３。
段階Ｎ. エキソ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オール（中間体１５）の製造
ＥｔＯＨ（５０mL）中の中間体１４（３.６ｇ、８.６mmol）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５００mg）の混合物を、水素雰囲気中に入れる。この混合物を１６時間振盪する。この混合物をセライトに通して濾過する。固体ＮａＨＣＯ3（１.１ｇ、１３mmol）を濾液に加え、この混合物を油浴中で５０℃で５時間加熱する。溶剤を真空除去する。残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液に溶解する。液体−液体抽出装置を用いて水層を連続抽出し（１８ｈ）、続いて有機層を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、溶剤を真空除去して、中間体１５を白色固体として得る（収率９１％）：1Ｈ ＮＭＲ δ ３.８、３.０−２.８、２.６−２.５、２.４−２.３、１.７、１.１。
段階Ｏ. エンド−３−アジド−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（中間体１６）の製造
トルエン−ＴＨＦ（５０mL、３：２）中の中間体１５（１.０ｇ、８.９mmol）およびトリフェニルホスフィン（３.０ｇ、１１.５mmol）の混合物に氷−水浴中で、トルエン中のヒドラゾン酸溶液（約２Ｍ溶液１５mL）およびトルエン（２０mL）中のアザジカルボン酸ジエチル（１.８mL、１１.５mmol）の溶液を順に加える。この混合物を室温に温め、１８時間撹拌する。この混合物を１.０Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を捨てる。水層のｐＨを５０％ＮａＯＨ水溶液で９に調節する。水層をＣＨ2Ｃｌ2（×３）で抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９２：７：１）で溶出させて、中間体１６を無色油状物として得る（収率４１％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.１、３.２、２.８、２.７−２.５、２.２、１.９、１.５。
段階Ｐ. エンド−３−アミノ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）の製造
ＥｔＯＨ（１０mL）中の中間体１５（２５０mg、１.８mmol）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１２mg）の混合物を、水素雰囲気中（１５psi）に入れる。この混合物を室温で１時間撹拌する。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮する。残留物をＥｔＯＨ（１０mL）に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（６９０mg、３.７mmol）を加える。この混合物を３０分間撹拌し、沈殿を濾過する。沈殿を冷ＥｔＯＨおよびエーテルで順に洗浄する。沈殿を真空乾燥して、エンド−［２.２.１］−３−アミンを白色固体として得る（収率８５％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.７、７.３、４.２、３.９、３.６−３.４、３.３−３.２、２.４、２.３、１.２。
３.２.１−アミンの製造
エキソ−およびエンド−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミンは、１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（Thill．B.P.，Aaron，H.S.，J．Org．Chem.，4376-4380 (1968)) から、Lewin，A.H．ら，J．Med．Chem.，988-995 (1998）で論じられた一般的手順に従って製造される。
Figure 2005508932
エキソ−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン二塩酸塩（エキソ−［３.２.１］−アミン）：
１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン塩酸塩（２.８０ｇ、１７.３mmol）、エタノール（２５mL）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１.５６ｇ、２２.４mmol）の混合物を、酢酸ナトリウム三水和物（７.０７ｇ、５１.２mmol）で処理する。この混合物を３時間撹拌し、真空蒸発させる。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、活性炭で処理し、濾過し、蒸発させる。生成した材料を１−プロパノール（４５mL）に吸収させ、１００℃油浴中で加熱する。この溶液をナトリウム金属（少量ずつ６.４ｇ）で処理する。加熱を３時間続け、この混合物を室温に冷却する。水を注意深く加え、有機層を抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）で酸性化し、蒸発させる。２−プロパノールを加え、生成した固体を濾過し、真空乾燥して、エキソ−［３.２.１］−アミンを４９％の収率で得る。Ｃ7Ｈ14Ｎ2・(ＨＣｌ)2についてのＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｚ＝１２７。
エンド−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン二塩酸塩（エンド−［３.２.１］−アミン）：
１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン塩酸塩（２.８０ｇ、１７.３mmol）、エタノール（２５mL）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１.５６ｇ、２２.４mmol）の混合物を、酢酸ナトリウム三水和物（７.０７ｇ、５１.２mmol）で処理する。この混合物を３時間撹拌し、真空蒸発させる。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、活性炭で処理し、濾過し、蒸発させる。生成したオキシム（３.１mmol）を酢酸（３０mL）で処理し、ＰｔＯ2（５０mg）上で５０psiで１２時間水素化する。次いでこの混合物を濾過し、蒸発させる。残留物を少量の水（６mL）に吸収させ、固体ＮａＯＨを用いてｐＨを＞１２に調節する。次いでこの混合物を酢酸エチル（４×２５mL）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、エーテル性ＨＣｌで処理し、蒸発させて、エンド−［３.２.１］−アミンを得る。
１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン：
３Ｒ,５Ｒ−［３.２.１］−３−アミンの製造：
このアミンは下記の方法によっても製造することができる：
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸：
Figure 2005508932
 文献の手順（Nielsenら，J．Med．Chem 1990，70-77）に従って、イタコン酸（１２３.１７ｇ、９４６.７mmol）および（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１２２.０mL、９４６.４mmol）の混合物を、１６０℃油浴中で４時間加熱する（ニート）。冷却したとき、ＭｅＯＨ（約２００mL）を加え、生成した固体を濾過して集める。固体をＥｔＯＨ（約７００mL）で処理し、スチーム浴を用いて約４５０mLの溶剤が残るまで加熱する。室温に冷却したのち、固体を集め、乾燥して、８３.２ｇを結晶性固体として得る：［α]25 D＝−８０（ｃ ０.９７、ＤＭＳＯ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １２.６６、７.２０−７.４０、５.２３、３.４０−３.５５、３.１０−３.２５、２.４０−２.６５、１.４５；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ+）。
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン：
Figure 2005508932
 Ｅｔ2Ｏ（２００mL）中の（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸（８２.３０ｇ、３５２.８mmol）の懸濁液を、Ｅｔ2Ｏ（７００mL）中のＬｉＡｌＨ4（１７.４１ｇ、４５８.６mmol）のスラリーに少量ずつ加える。この混合物は添加中に還流し始める。懸濁液を含む滴下漏斗をＥｔ2Ｏ（２×５０mL）ですすぎ、この混合物を５０℃油浴中でさらに２時間加熱し、最初に室温に冷却し、次いで氷浴を用いてさらに冷却する。この混合物をＨ2Ｏ（６２mL）で注意深く処理する。生成した沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏですすぎ、捨てる。濾液を濃縮して黄色油状物にする。この油状物にＥｔＯＡｃを加えると、固体が生成し始める。ついでへキサンを加え、この混合物を濾過し、固体を乾燥して、４３.３ｇを得る。［α]25 D＝−７１（ｃ ０.９４、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７.２０−７.４５、３.６０−３.７０、３.４０−３.６０、３.１９、３.０５−３.１５、２.３５−２.５５、２.２５−２.３５、１.９５−２.１０、１.７５−１.９０、１.４２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ13Ｈ19ＮＯについて、計算値（ＭＨ+）２０６.１５４５、実測値２０６.１５３２。
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン：
Figure 2005508932
 クロロホルム（３５０mL）中の（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（４２.７５ｇ、２０８.２３mmol）の溶液を、Ｎ2下に還流加熱する。この溶液をクロロホルム（４０mL）中の塩化チオニル（４１.８mL、５７３mmol）の溶液で４５分間かけて滴下して処理する。この混合物をさらに３０分間撹拌し、冷却し、濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（約２００mL）で希釈し、ｐＨが約８（ｐＨ紙）になるまで１Ｎ ＮａＯＨを加える。少量（約５０mL）の飽和ＮａＨＣＯ3を加え、この塩基性混合物をＥｔＯＡＣ（３×４００mL）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジン４６.５１ｇを得る：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２４.２（ＭＨ+）。この塩化物（４６.３５ｇ、２０８.０mmol）をフラスコに移し、ＤＭＳＯ（２００mL）を加え、この溶液をＮａＣＮ（１７.８４ｇ、３６３.９mmol）で処理する。この混合物をＮ2下に１００℃油浴中で一夜加熱し、冷却する。この褐色混合物をＨ2Ｏ（３００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（少量ずつ１０００mL）で抽出する。一緒にした有機層を、Ｈ2Ｏ（６×約５０mL）、塩水（約１００mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、油状物４０.６ｇを得る：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７.２０−７.４０、３.２６、２.７０−２.８５、２.４０−２.６０、２.２７、２.１０−２.２０、１.５０−１.７０、１.４１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２１５.２（Ｍ＋Ｈ+）。
１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸（３Ｒ）−メチル：
Figure 2005508932
 塩化アセチル（２７０mL、３.８mol）を、冷却（０℃）メタノール（１１００mL）を入れたフラスコに注意深く加える。添加終了後、この酸性溶液を４５分間撹拌し（０℃）、次いでメタノール（２００mL）中の（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン（４０.５０、１８９.０mmol）を加える。氷浴を除去し、この混合物を室温で１００時間撹拌する。生成した懸濁液を濃縮する。水（約６００mL）を加え、この混合物を４５分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液約７００mLを加えてｐＨを調節する（塩基性にする）。この混合物をＥｔＯＡＣ（３×３００mL）で抽出する。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、セライトに通して濾過し、濃縮して、３６.６８ｇを油状物として得る：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７.２０−７.４０、３.６９、３.３０−３.４０、２.８５−２.９５、２.４０−２.７０、２.００−２.２０、１.１０−１.６５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４８.２（Ｍ＋Ｈ+）。
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン塩酸塩：
Figure 2005508932
 ＴＨＦ（２６５mL）中の１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸（３Ｒ）−メチル（２５.７２ｇ、１０４.０mmol）の溶液を、Ｎ2下にＣＯ2／アセトン浴中で冷却する。次にＩＣＨ2Ｃｌ（２２.７mL、３１２.０mmol）を加え、この混合物を３０分間撹拌する。２.０Ｍリチウムイソプロピルアミドの溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン、１５６mL、３１２mmol）を３０分間かけて徐々に加える。この添加中に内部温度は最高で−４０℃に達する。１時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００mL）を加え、この混合物を室温に温める。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。生成した泡状物をクロマトグラフィーにかける（３００ｇ ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（８９：１０：１）、続いてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（３：１））。生成物の分画をプールし、濃縮して、（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンクロリド（１０.１２ｇ）を泡状物として得る（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３０.１（Ｍ＋Ｈ+））。この泡状物（１０.１ｇ、３８mmol）をＭｅＯＨ（５００mL）に吸収させ、１０％Ｐｄ（Ｃ）（３.０ｇ）を加え、この混合物を一夜水素化する（４５psi）。この混合物を濾過し、再び還元条件に付する（９.１ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０psi）。５時間後、ＴＬＣは（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンクロリドが消費されたことを示す。この混合物を濾過し、濃縮し、磨砕して（最少量のｉＰｒＯＨ）、二つの収穫で３.７３ｇを固体として得る：［α]25 D＝３３（ｃ ０.９７、ＤＭＳＯ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ7Ｈ11ＮＯについて計算値（Ｍ＋Ｈ+）１２６.０９１９、実測値１２６.０９３７。
（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン二塩酸塩：
Figure 2005508932
 （５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン塩酸塩（３.６４ｇ、２２.６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２.０４ｇ、２９.４mmol）およびエタノール（１３０mL）を入れたフラスコに、酢酸ナトリウム三水和物（９.２３ｇ、６７.８mmol）を加える。この混合物を３時間撹拌し、濾過し、濃縮する。生成した白色固体をｎ−プロパノール（１００mL）に吸収させ、ナトリウム（約１３.６ｇ、６１８mmol）を２０〜２５回に分けて加える。反応物は自然に還流し始め、この反応物を油浴（１００℃）中で加熱する。添加を約２０分で終了し、この混合物は約４０分後に固化する。油浴を除去し、ｎ−プロパノール（２×２５mL）を加えて残留ナトリウム金属を溶解する。この混合物をＨ2Ｏ（１００mL）の滴下により注意深くクエンチする。飽和ＮａＣｌ水溶液（２０mL）を加え、層を分離する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、新たに調製したＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理し、濃縮する。生成した固体を３０mLのＥｔＯＨと共に磨砕し、真空濃縮して、３.５１ｇを白色固体として得る：［α]25 D＝−３（ｃ ０.９４、ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.６０−３.８０、２.９５−３.１０、２.６５−２.７５、１.９９−２.１５、１.７０−１.９０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ7Ｈ14Ｎ2について計算値（Ｍ＋Ｈ+）１２７.１２３５、実測値１２７.１２３５。
１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−アミン ビス（４−メチルベンゼンスルホネート（［３.２.２］−アミン）の製造
Figure 2005508932
４−（２−オキソプロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０１）の製造：
水素化ナトリウム（６０％油中分散液、２.０１ｇ、５０.２mmol）をペンタン（３×）で洗浄し、乾燥ＴＨＦ（４０mL）に懸濁させる。この溶液を０℃に冷却したのち、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジエチル（９.７５ｇ、５０.２mmol）を滴下する。添加終了後、この溶液を室温に温め、３０分間撹拌する。４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５.０ｇ、２５.１mmol）を１０分間かけて少量ずつ加え、続いて室温
で２時間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、続いてエーテルで希釈する。有機層を水で抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物にする。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−エーテル（６０：４０）で溶出させて、中間体１０１ ５.５ｇ（収率（７５％）を白色固体として得る：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ６.２、３.５、３.４、２.９、２.３、２.２、１.５。
４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０２）の製造：
ＥｔＯＨ（１５０mL）中の中間体１０１（４.５ｇ、１９mmol）および活性炭上の１０％パラジウム（４５０mg）の混合物をＰａｒｒボトルに入れ、５０psiで５時間水素化する。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮して、中間体１０２ ４.３ｇを透明油状物として得る：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.１、２.８、２.４、２.２、２.０、１.７、１.５、１.１。
４−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０３）の製造：
ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシリルアミドの撹拌溶液（２０.０mL、１.０Ｍ）に−７８℃浴中で、クロロトリメチルシラン（１１０.ｋＬ、８６.４mmol）を滴下する。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、続いて中間体１０２（３.２１ｇ、１３.３mmol）をＴＨＦ（５０mL）の溶液として滴下する。添加終了後、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。この混合物を氷−水浴中で０℃に温め、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（５.２５ｇ、１４.０mmol）を加える。この混合物を氷−水浴中で３０分間撹拌し、続いて水およびエーテルを加える。水層をエーテルで洗浄し、一緒にした有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して黄色油状物にする。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−エーテル（６０：４０）で溶出させて、中間体１０３ ２.２ｇ（収率（５２％）を黄色油状物として得る：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.２−４.１、３.９、２.８、２.７、２.６、２.１−２.０、１.７、１.５、１.２−１.１.２。
１−ブロモ−３−ピペリジン−４−イルアセトンのトリフルオロ酢酸塩（中間体１０４）の製造：
ＣＨ2Ｃｌ2（３０mL）中の中間体１０３（２.２ｇ、６.９mmol）の撹拌溶液に氷−水浴中で、トリフルオロ酢酸（１０mL、１３０ｍml）を加える。この混合物を０℃で３０分間撹拌する。揮発性物質を真空除去して、中間体１０４ ２.０ｇ（８７％）を黄色残留物として得る：Ｃ8Ｈ15ＢｒＮＯについてのＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ ２２０。
１−アザビシクロ［３.２.２］ノナン−３−オン（中間体１０５）の製造：
アセトニトリル（６８０mL）中のＤＩＥＡ（１３mL）の撹拌溶液に還流温度で、アセトニトリル（１２５mL）中の中間体１０４（２.０ｇ、６.０mmol）の溶液をシリンジポンプから４時間の期間かけて加える。この混合物を還流温度で一夜保つ。この混合物を真空濃縮し、残った残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液とＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９０：１０）との間に分配する。水層をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して褐色油状物にする。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９５：４.５：０.５）で溶出させて、中間体１０５ ６００mg（７２％）を透明固体として得る：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.７、３.３−３.２、３.１−３.０、２.７、２.３、２.０−１.８。
ＥｔＯＨ（６.０mL）中の中間体１０５（３３０mg、２.４mmol）および酢酸ナトリウム
・三水和物（６７０mg、４.８mmol）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２００mg、２.８mmol）を加える。この混合物を室温で１０時間撹拌する。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して黄色固体にする。ｎ−プロパノール（３０mL）中のこの固体（３５０mg、２.３mmol）の溶液に還流温度で、ナトリウム金属（２.０ｇ、８７mmol）を３０分間かけて少量ずつ加える。還流加熱を２時間続ける。この溶液を室温に冷却し、塩水を加える。この混合物をｎ−プロパノールで抽出し、一緒にした有機層を真空濃縮する。残留物をＣＨＣｌ3に吸収させ、残った固体を濾過する。濾液を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して透明固体にする。ＥｔＯＨ（４mL）中のこの固体（３２０mg、２.３mmol）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７５mg、４.６mmol）を加える。この溶液を水浴中で３０分間４５℃に温め、続いて溶剤を濃縮して、［３.２.２］−アミン７１０mg（６２％）を白色固体として得る：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.７、７.３、４.１−３.９、３.６−３.４、２.６−２.５、２.４、２.２−２.１、２.１−２.０、１.９。
立体異性体の分割：
アミンをカップリングさせて、適切なアミドまたはチオアミドをラセミ混合物として生成させることができる。次いで、このラセミ混合物を、当分野で広く知られたキラルカラムまたはキラルＨＰＬＣ技術を用いるクロマトグラフィーにより分割して、該アミドまたはチオアミドの必要な分割されたエナンチオマー３（Ｒ）および３（Ｓ）を得ることができる。
下記の実施例は例として提供されるものであり、そして提供される例および名称を挙げた化合物だけに本発明の範囲を限定することを意図するものではない。また、実施例で製造される塩は例示にすぎず、そして本発明の限定を意図するものではない。製薬上許容される任意の塩を当業者によって製造することができる。さらに、特定の立体異性体の名称は例示のためであり、特定の立体異性体の名称がないのは簡潔にするためであり、そして、何れの命名法も本発明の範囲の限定を意図するものではない。本発明は、下記の実施例を、全ての光学活性中心における純粋な立体異性体形態で、またはラセミ混合物として包含する。
さらに、提供される実施例は、実施例で示される特定のアミンを用いて行われる。しかしながら、開示された任意のアミンを決定的な変更を行うことなく使用することができるが、適切なアミンから出発する。それ故に、生成した化合物の立体特異性は描かれず、そして記載されないことがある。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書に記載の異なる立体異性体ならびにラセミ混合物を包含する。
アミンと必要な酸とのカップリング：
実施例１（ｉ）：エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド・フマレート：
Figure 2005508932
 ２−クロロ−３−ピリジンオール（２０.０ｇ、０.１５４mole）、ＮａＨＣＯ3（１９.５ｇ、０.２３２mole、１.５equ）および水１５０mLをフラスコに入れる。フラスコを９０℃の油浴中に入れ、５分後に３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０.５mL、０.５４１mole、３.５equ）を、六つの不等分量で次の順序で加える：１２mL、３×８mL、次いで２.２mL、全て９０分間隔、次いで反応物を９０℃で１５時間撹拌したのち最後に２.３mL。反応物を９０℃でさらに４時間撹拌し、次いでフラスコを氷浴中に入れて冷却する。次いで、６Ｎ ＨＣｌを用いて反応物のｐＨを１に調節する。反応物を氷浴中で１.５時間撹拌し、所望でない固体を形成させる。所望でない固体を濾過して除去し、濾液をＥｔＯＡｃで７回抽出する。一緒にした有機抽出物を真空濃縮し、トルエンをフラスコに加え、真空で水と共沸させて除去し、次いでＣＨ2Ｃｌ2を加え、真空除去して、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンオール（Ｃ１）を、後続の反応のために十分純粋な淡黄色固体（収率８１％）として得る。Ｃ6Ｈ6ＣｌＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１５９(Ｍ)+。
Ｃ１（１１.６ｇ、７２.７mmol）およびＮａＨＣＯ3（１８.３ｇ、２１８mmol）を２００mLのＨ2Ｏに加える。この混合物を均質になるまで撹拌し、フラスコを氷浴中に入れ、ヨウ素（１９.４ｇ、７６.３mmol）を加え、反応物を週末を通して室温で撹拌する。この混合物のｐＨを２Ｎ ＮａＨＳＯ4で３に調節し、この混合物を４×５０mLのＥｔＯＡｃで抽出する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮して黄色固体にする。この粗固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジンオール（Ｃ２）をオフホワイト色固体（収率６２％）として得、濾液を少量まで濃縮し、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）２５０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、２.５：４.５：４：０.１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／酢酸で溶出させて、追加の純粋なＣ２を得る（収率１２％）。Ｃ6Ｈ5ＣｌＩＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８５(Ｍ)+。
Ｃ２（１３.９ｇ、４８.６mmol）を、８０mLのＣＨＣｌ3／４０mLのＴＨＦ中のトリメチルシリルアセチレン（９.６mL、６８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１.０２ｇ、１.４６mmol）およびヨウ化第１銅（１３９mg、０.７３mmol）とＮ2中で一緒にする。ＴＥＡ（２１mL、１５１mmol）を加え、反応物を室温で３時間撹拌し、２００mLのＣＨＣｌ3で希釈する。この混合物を２×１５０mLの５％ＨＣｌで洗浄し、一緒にした有機層を２×５０mLのＣＨＣｌ3で抽出する。一緒にした有機層を１００mLの５０％飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して琥珀色油状物にする。この粗製材料をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）３５０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−３−ピリジンオール（Ｃ３）を黄金色固体として得る（収率９２％）。Ｃ11Ｈ14ＣｌＮＯ2ＳｉのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５５(Ｍ)+。
６０mLのＥｔＯＨ／６０mLのＴＥＡ中のＣ３（７.９ｇ、３１.２mmol）およびヨウ化第一銅（２９７mg、１.６mmol）をフラスコに加える。反応物を７０℃の油浴中に３.５時間入れ、室温に冷却し、真空濃縮する。残留物を１００mLの５％ＨＣｌおよびＣＨ2Ｃｌ2（４×５０mL）の間に分配する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗製の琥珀色固体６.５ｇにする。この粗製材料をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）３００ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。二つの異なる所望の化合物を含む二組の分画をＶＬＣ／ＵＶにより確認する。二つの化合物は別々に溶出する。早く溶出する分画のプールを一緒にし、濃縮して、［７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル］メタノール（Ｃ５）を白色固体として得る（収率４６％）。遅く溶出する分画のプールを一緒にし、濃縮して、（７−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｃ４）を白色固体として得る（収率２７％）。Ｃ8Ｈ6ＣｌＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１８３(Ｍ)+、Ｃ４。Ｃ11Ｈ14ＣｌＮＯ2ＳｉのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値２５５.０４８２、実測値２５５.０４８１、Ｃ５。
Ｃ５（１.０５ｇ、４.１mmol）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１.０５ｇ）を２０mLの無水ＥｔＯＨに入れる。シクロヘキセン（４mL、４０.１mmol）を加え、反応物を２.５時間還流し、次いでセライトに通して濾過する。フィルターケーキを１：１のＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濾液を濃縮して淡黄色固体にする。残留物を４０mLの飽和ＮａＨＣＯ3に分配し、ＣＨ2Ｃｌ2（４×２０mL）で抽出する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥して淡色油状物（１.０４ｇ）にする。この淡色油状物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）５０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、５−ヒドロキシメチル−２−トリメチルシリル−フロ［２,３−ｃ］ピリジン（Ｃ１４）を白色固体として得る（収率９０％）。Ｃ11Ｈ15ＮＯ2ＳｉのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２１(Ｍ)+。
Ｃ１４（７７０mg、３.４８mmol）を１０mLのＭｅＯＨに溶解する。２Ｎ ＮａＯＨ（３mL、６mmol）を加え、反応物を室温で１.５時間撹拌する。この溶液を真空濃縮して残留物にする。残留物に水（２０mL）を加え、４×１０mLのＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。一緒にした有機層を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（Ｃ１６）を白色固体として得る（収率９０％）。Ｃ8Ｈ7ＮＯ2の元素分析：計算値：Ｃ、６４.４２；Ｈ、４.７３；Ｎ、９.３９。実測値：Ｃ、６４.６０；Ｈ、４.５６；Ｎ、９.４４。
オキサリルクロリド（６８５μＬ、７.８mmol）を、乾燥フラスコに入れた３０mLのＣＨ2Ｃｌ2にＮ2中で溶解する。フラスコをドライアイス／アセトン浴中に入れ、５mLのＣＨ2Ｃｌ2中のＤＭＳＯ（１.１１mL、１５.６mmol）を滴下し、この混合物を２０分間撹拌する。１０mLのＣＨ2Ｃｌ2中のＣ１６（１.０ｇ、６.７mmol）を加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌する。ＴＥＡ（４.８mL、３３.５mmol）を加え、反応物を室温に温め、１時間撹拌し、２５mLの飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して橙色固体にする。この粗製材料をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）５０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（Ｃ１７）を白色固体として得る（収率８６％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１４７(Ｍ)+。
Ｃ１７（８５０mg、５.８mmol）を１０mLのＤＭＳＯに溶解する。３０mLのＨ2Ｏ中のＫＨ2ＰＯ4（２２１mg、１.６mmol）を加え、次いで７mLのＨ2Ｏ中のＮａＣｌＯ2（９２０mg、８.２mmol）を加え、反応物を室温で３時間撹拌する。反応物を水２５mLで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１０に調節し、この混合物を３×２０mLのエーテルで抽出する。一緒にしたエーテル層を捨てる。水層のｐＨを１０％ＨＣｌ水溶液で３.５に調節し、１３×１０mLの１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して淡色油状物にする。残留ＤＭＳＯをＮ2気流中で室温で除去して白色ペースト状物を得る。このペースト状物をＭｅＯＨに溶解し、濃縮乾固する。この白色固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、粗製フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ１８）を得る（収率９４％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ3のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６２.８（Ｍ−Ｈ)-。
段階１ａ. カルボキサミドの製造：
乾燥ＴＨＦ−ＤＭＦ（１２mL、５：１）中のフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ１８）（２９４mg、１.８０mmol）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（９５６μＬ、５.４９mmol）、次いでエキソ−（４Ｓ）−［２.２.１］−３−アミン（７４７mg、１.６４mmol）を加える。この溶液を氷浴で冷却したのち、ＨＡＴＵ（６８４mg、１.８０mmol）を加える。この溶液を室温に温め、１６時間撹拌する。溶剤を真空除去し、残った残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液および９：１のＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨの間に分配する。水層を９：１のＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨで抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、所望のカルボキサミドを淡黄色固体として得る（４２０mg、１００％）。Ｃ14Ｈ16Ｎ3Ｏ2のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋Ｈ）。
段階１ｂ. フマレート塩の製造：
アセトン（５mL）中の段階１ａからの生成物（２００mg、０.７８mmol）の撹拌溶液に、ＩＰＡ（２mL）中のフマル酸（９０mg、０.７８mmol）の熱溶液を加える。この混合物を５０℃水浴中で３０分間撹拌する。溶剤を真空除去し、残った残留物をアセトン（５mL）に溶解する。この混合物を室温で一夜撹拌する。固体沈殿を濾過により集め、アセトンで洗浄する。この固体を一夜真空乾燥して、実施例１（ｉ）１５６mg（５４％）を白色固体として得る：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.９、８.５、８.１、７.１、６.７、４.３、３.７、３.６、３.４、３.３、３.２、３.１、２.２、１.９。
実施例１（ｉ−ｂ）： エキソ−４（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド、エキソ−４（Ｒ）−［
２.２.１］−３−アミンを使用：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ ８.９、８.５、８.１、７.１、６.７、４.３、３.７、３.６、３.４、３.３、３.２、３.１、２.２、１.９。
実施例１（ｉ−ｃ）： エキソ−（ラセミ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド、エキソ−［２.２.１］−３−アミンを使用。
実施例１（ｉ−ｄ）： （＋）−Ｎ−［エンド−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル］フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド、および
実施例１（ｉ−ｅ）： （−）−Ｎ−［エンド−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル］フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：
無水ＤＭＦ（１００mL）中のフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４００mg、０.８７７mmol）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６２６μＬ、３.５９mmol）およびエンド−［２.２.１］−３−アミン（１７５mg、０.８７７mmol）を加える。この混合物を氷浴中で０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（３３３mg、０.８７７mmol）を一度に加える。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌する。溶剤を真空除去し、残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液およびＣＨＣｌ3の間に分配する。水層をＣＨＣｌ3（２×）で抽出する。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して固体２３０mgを得る。このラセミ混合物を、Chiralcel ＯＪカラムを用いてクロマトグラフィーにより分割する。両アミドを段階１ｂに記載したようにそれらのフマレート塩の形態に変換する。（＋）−エナンチオマー（[α]25 D ３１（ｃ ０.２８、ＭｅＯＨ））は実施例１−ｄを生じ、（−）−エナンチオマー（[α]25 D −３１（ｃ ０.３０、ＭｅＯＨ））は実施例１−ｅを生じる。実施例１−ｄについて：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ ８.９４、８.４６、８.１４、７.１３、６.７１、４.７５−４.７０、３.８６−３.７９、３.４８−３.４２、３.２８−３.２１、２.２１−２.０３。
実施例１（ｉ−ｆ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例１（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例１（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例１（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例１（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：カップリングからの収率は７０％である。Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ2のＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値（ＭＨ＋）２７２.１３９９、実測値２７２.１４１３。
実施例１（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド・フマレート：実施例１（vi）を白色固体として得
る：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.９、８.４、８.１、７.１、６.７、４.８−４.７、３.８、３.７−３.６、３.５−３.３、２.４、２.２−２.０。
実施例２（ｉ）： Ｎ−［（エキソ−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル］フロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ３−ブロモフラン（８.９９mL、１００.０mmol）をＤＭＦ（８.５mL）に溶解し、０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3（９.７９mL、１０５.０mmol）で滴下処理し、室温で１時間撹拌し、次いで８０℃に２時間加熱する。この混合物を室温に冷却し、氷（１kg）上に注ぎ、固体Ｋ2ＣＯ3でｐＨ９に中和する。この混合物を１時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ（３×５００mL）で抽出し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮して暗褐色油状物にする。この粗製材料を６００ｇスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４Ｌ）、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２Ｌ）、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）、最後に２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。適切な分画を一緒にし、真空濃縮して、３−ブロモ−２−フルアルデヒド１４.２２ｇ（８１％）を黄色油状物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ+）。
３−ブロモ−２−フルアルデヒド（１４.２２ｇ、８１.３mmol）を、ベンゼン（２００mL）中のエチレングリコール（６.５５mL、１１７.４mmol）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（７７２mg、４.０６mmol）と一緒にし、ディーン−スタークトラップを取り付けて５時間還流加熱する。追加のエチレングリコール（１.６４mL、２９.４１mmol）およびベンゼン（１５０mL）を加え、この溶液をさらに２時間加熱する。この混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、０.５時間撹拌する。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して褐色油状物（１８.８ｇ）にする。この粗製材料を７００ｇスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。適切な分画を一緒にし、真空濃縮して、２−（３−ブロモ−２−フリル）−１,３−ジオキソラン１６.４５ｇ（９２％）を黄橙色油状物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ+）。
２−（３−ブロモ−２−フリル）−１,３−ジオキソラン（３４８mg、２.０mmol）を、乾燥フラスコに入れたＥｔ2Ｏ（５mL）に窒素中で溶解し、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２.５９mL、４.４mmol）で滴下処理し、１時間撹拌する。Ｅｔ2Ｏ（２mL）中のＤＭＦ（１７８μＬ、２.３mmol）を滴下し、この混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いでシュウ酸二水和物（５０４mg、４.０mmol）、引き続き水（２mL）で処理する。冷却浴を除去し、この混合物を１時間かけて室温に温める。この混合物を水（２０mL）およびＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×２０mL）で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色油状物にする。この粗製材料を１２ｇスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。適切な分画を一緒にし、真空濃縮して、２−（１,３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルアルデヒド２２８mg（６８％）を淡黄色油状物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６８（Ｍ+）。
２−（１,３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルアルデヒド（２.９１ｇ、１７.３１mmol）をギ酸（１７mL、４５１mmol）および水（４.２５mL）と一緒にし、室温で１８時間撹拌する。この混合物を水（６００mL）中のＮａＨＣＯ3（４５ｇ、５４１mmol）の溶液に徐々に移し、０.５時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２００mL）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出する。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色油状物（３.２８ｇ）にする。この粗製材料を９０ｇスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。適切な分画を一緒にし、真空濃縮して、エチレングリコールジホルメートが僅かに夾雑したフラン−２,３−ジカルボアルデヒドイル）−３−フルアルデヒド２.４５ｇを黄色油状物として得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.００（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７.６７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、１０.０７（ｓ、１Ｈ）、１０.４９（ｓ、１Ｈ）ppm。
（アセチルアミノ）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（２.３４ｇ、９.８mmol）をＣＨＣｌ3（４０mL）に溶解し、ＤＢＵ（１.４６mL、９.８mmol）で処理し、５分間撹拌し、ＣＨＣｌ3（８０mL）中のフラン−２,３−ジカルボアルデヒドイル）−３−フルアルデヒド（１.６５ｇ、８.９mmol）の０℃溶液に滴下する。この混合物を２.５時間撹拌すると冷却浴は終了し、次いで室温で５.５時間撹拌し、最後に５０℃で２４時間撹拌する。この混合物を真空濃縮して黄色油状固体（６.６６ｇ）にする。この粗製材料を標準１００ｇスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。適切な分画を一緒にし、真空濃縮して、フロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル１.３０ｇ（８２％）を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７７（Ｍ+）。
フロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１.５５ｇ、８.７４mmol）をＭｅＯＨ（３０mL）およびＨ2Ｏ（１５mL）に溶解し、３Ｎ ＮａＯＨ（６.４mL）で処理し、室温で７時間撹拌する。この混合物を濃縮乾固し、Ｈ2Ｏ（１０mL）に溶解し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。この溶液を濃縮乾固し、少量の水（７mL）に懸濁させ、生成した固体を濾過により集める（ロットＡ）。濾液を濃縮し、水（３mL）と共に磨砕し、生成した固体を濾過により集める（ロットＢ）。ロットＢからの濾液を濃縮し、さらに精製することなく酸／塩混合物として進める（ロットＣ）。ロットＡおよびＢの両者を真空オーブン中５０℃で１８時間乾燥して、ロットＡについては６９０mg（４８％）、およびロットＢについては５９１mg（４２％）のフロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸を黄色固体として得る。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２（ｉ）、２（ｉ−ａ）、２（ii）、２（iii）、２（iv）および２（vi）は、本明細書に記載したカップリング手順に従って、決定的な変更を行うことなく製造することができる。
実施例２（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）フロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例２（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）フロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例２（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）フロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例２（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）フロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例２（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）フロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド：カップリングの収率は９４％である。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ ９.３０、８.７５−８.８０、８.３５−８.４５、７.３５−７.４５、４.６５−４.８０、３.２５−３.８０、２.８５−２.９５、２.３０−２.４５、２.１０−２.２５、１.９５−２.１０。
実施例２（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）フロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例３（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−３−イル）−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 オキサリルクロリド（３.１mL、３５mmol）を、乾燥フラスコに入れた２００mLのＣＨ2Ｃｌ2にＮ2中で溶解する。フラスコを−７８℃でドライアイス／アセトン浴中に入れ、１０mLのＣＨ2Ｃｌ2中のＤＭＳＯ（４.９５mL、７０mmol）を滴下し、この混合物を２０分間撹拌する。１０mLのＣＨ2Ｃｌ2中の（７−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｃ４）（５.５ｇ、３０mmol）を加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌する。次いでＴＥＡ（２１.３mL、１５３mmol）を加える。反応物をドライアイス／アセトン浴中で３０分間撹拌し、ドライアイス／アセトン浴を氷浴と交換し、反応物を１時間撹拌し、１００mLの１：１飽和ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、７−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（Ｃ６）を淡黄色固体として得る（収率９７％）。Ｃ8Ｈ4ＣｌＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１８１(Ｍ)+。
Ｃ６（３.０ｇ、１６.５mmol）を４０mLのＤＭＳＯに溶解する。６.５mLのＨ2Ｏ中のＫＨ2ＰＯ4（５６１mg、４.１mmol）を加え、次いで２４mLのＨ2Ｏ中のＮａＣｌＯ2（２.６ｇ、２３.１mmol）を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。反応物を２００mLのＨ2Ｏで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを９に調節し、残ったアルデヒドを３×５０mLのエーテル中に抽出する。水層のｐＨを１０％ＨＣｌ水溶液で３に調節し、４×５０mLのＥｔＯＡｃで抽出する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して白色固体にする。この固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、７−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ７）を得る（収率５５％）。Ｃ8Ｈ4ＣｌＮＯ3のＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ７（９８０mg、４.９８mmol）を、炭素上の２０％水酸化パラジウム５００mgを含む７５mLのＭｅＯＨに２５０mLのＰａｒｒシェーカーボトル中で溶解する。反応混合物を２０PSIで２４時間水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を真空濃縮して白色固体にする。この固体をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨで予備洗浄した２０mLのＤｏｗｅｘ５０Ｗ−Ｘ２イオン交換樹脂（水素型）に負荷する。このカラムを５０mLのＭｅＯＨ、続いて１５０mLのＭｅＯＨ中５％ＴＥＡで溶出させて、２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ８）を得る（収率７４％）。Ｃ8Ｈ7ＮＯ3＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１６６.０５０４、実測値１６６.０４９８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３（ｉ−ａ）は、本明細書で論じたカップリング手順に従ってＣ８を用いて製造することができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例３（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例３（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例３（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例３（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例３（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例３（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例４（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−７−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 実施例４（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかと、７−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ７）とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例４（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−７−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例４（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−７−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例４（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−７−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例４（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−７−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例４（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−７−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例５（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジンオール（Ｃ２）（６.３ｇ、２２mmol）を、乾燥フラスコに入れた３０mLのＤＭＦにＮ2中で溶解する。フラスコを氷浴に入れ、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（８８０mg、２２mmol）を加える。フラスコを氷浴中に保ちながら反応物を３０分間撹拌する。氷浴を３０分間除去し、次いでフラスコを氷浴中に入れ戻して反応物を冷却する。３−ブロモ−２−メチルプロペン（２３.１mmol）を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。反応物を１５０mLのＥｔＯＡｃで希釈し、４×５０mLの５０％飽和１：１ ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して淡色油状物にする。これをヘキサンから再結晶して、（６−クロロ−４−ヨード−５−［（２−メチル−２−プロペニル）オキシ］−２−ピリジニル）メタノール（Ｃ１９）を得る（収率８６％）。Ｃ10Ｈ11ＣｌＩＮＯ2＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値３３９.９６０３、実測値３３９.９６０４（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ１９（６.３ｇ、１８.９mmol）、ギ酸ナトリウム（１.４９ｇ、２１.８mmol）、ＴＥＡ（８mL、５７.２mmol）、酢酸パラジウム（２０２mg、０.９mmol）およびテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（５.２５ｇ、１８.９mmol）を、乾燥フラスコに入れた３０mLのＤＭＦにＮ2中で加える。反応物を６０℃に５時間加温し、１５０mLのＥｔＯＡｃ中に注ぎ、４×５０mLの５０％飽和１：１ ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して淡色油状物にする。この粗製材料を４０ｇのシリカゲル（Biotage）上のクロマトグラフィーにかけ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、（７−クロロ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｃ２０）を得る（収率５４％）。Ｃ10Ｈ12ＣｌＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１３(Ｍ)+。
Ｃ２０（２.１１ｇ、９.９mmol）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒６００mgを、２５０mL Ｐａｒｒシェーカーボトル中で３０mLのＥｔＯＨに装入する。次いで２Ｎ ＮａＯＨ（５mL、１０mmol）を加え、この混合物を２０PSIで２.５時間水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を真空濃縮して水性残留物にする。この残留物に飽和ＮａＨＣＯ3（２０mL）を加え、４×２０mLのＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。一緒にした有機層を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、（３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｃ２１）を得る（収率９２％）。Ｃ10Ｈ13ＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９７(Ｍ)+。
オキサリルクロリド（８６９μＬ、９.９mmol）を、乾燥フラスコに入れた５０mLのＣＨ2Ｃｌ2にＮ2中で溶解する。フラスコを−７８℃でドライアイス／アセトン浴中に入れ、５mLのＣＨ2Ｃｌ2中のＤＭＳＯ（１.４１mL、１９.８mmol）を滴下し、この混合物を２０分間撹拌する。次いで５mLのＣＨ2Ｃｌ2中のＣ２１（１.５３ｇ、８.５mmol）を加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌する。ＴＥＡ（５.９mL、４２.５mmol）を加え、反応物を−７８℃で２０分間撹拌する。ドライアイス／アセトン浴を除去し、反応物を１時間撹拌し、反応物を２５mLの飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、次いで真空濃縮して橙色固体にする。この粗製材料を４０ｇのシリカゲル（Biotage）上のクロマトグラフィーにかけ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（Ｃ２２）を得る（収率９２％）。Ｃ10Ｈ11ＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７７(Ｍ)+。
Ｃ２２（１.３５ｇ、７.６２mmol）を、４０mLのＴＨＦ、２０mLのｔ−ブタノールおよび２０mLのＨ2Ｏに溶解する。ＫＨ2ＰＯ4（３.１１ｇ、２２.９mmol）およびＮａＣｌＯ2（２.８５ｇ、２２.９mmol）を加え、反応混合物を週末にかけて室温で撹拌する。反応混合物を真空濃縮して残留物にする。この残留物を水２０mLおよびＣＨ2Ｃｌ2（２×５０mL）の間に分配する。一緒にした有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次いで真空濃縮して、粗製の３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ２３）を得る（収率９９％）。Ｃ10Ｈ11ＮＯ3＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値１９４.０８１７、実測値１９４.０８０８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５（ｉ）は、本明細書で論じたカップリング手順を用いて、Ｃ２３とエキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例５（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例５（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−
イル）−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例５（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例５（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例５（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例６（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−２−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジンオール（Ｃ２）（４.６ｇ、１６mmol）、プロパルギルトリメチルシラン（２ｇ、１７.８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１５６mg、０.２１mmol）、ヨウ化第一銅（１２２mg、０.６４mmol）およびピペリジン（３.５２mL、２６.６mmol）を、乾燥フラスコに入れた２５mLのＤＭＦにＮ2中で加える。この混合物を４５℃に７時間加温し、室温で一夜撹拌し、１５０mLのＥｔＯＡｃで希釈する。この混合物を４×５０mLの５０％飽和１：１ ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次いで真空濃縮して琥珀色油状物にする。この粗製材料を４０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上のクロマトグラフィーにかけ、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、（７−クロロ−２−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｃ２４）を得る（収率４４％）。Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ2のＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ２４（２.０ｇ、１０.８mmol）を、２５０mL Ｐａｒｒシェーカーボトル中で２５mLのＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒５００mgに加える。２Ｎ ＮａＯＨ（６mL、１２mmol）を加え、反応物を２０PSIで６時間水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を真空濃縮して水性残留物にする。この残留物を５０mLの５０％飽和ＮａＣｌおよび３０mLのＣＨ2Ｃｌ2の間に分配する。有機層を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、次いで真空濃縮して、（２−ジメチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｃ２５）を得る（収率９２％）。Ｃ9Ｈ9ＮＯ2のＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋Ｈ）。
オキサリルクロリド（７８４μＬ、８.９mmol）を、乾燥フラスコに入れた２５mLのＣＨ2Ｃｌ2にＮ2中で溶解する。フラスコを−７８℃でドライアイス／アセトン浴中に入れ、５mLのＣＨ2Ｃｌ2中のＤＭＳＯ（１.２６mL、１７.８mmol）を加える。この混合物を２０分間撹拌し、５mLのＣＨ2Ｃｌ2中のＣ２５（１.５３ｇ、８.５mmol）を加える。反応物を１時間撹拌し、ＴＥＡ（５.９mL、４２.５mmol）を加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌する。フラスコを氷浴中に入れ、反応物を１時間撹拌する。反応物を２５mLの飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、次いで真空濃縮して黄褐色固体にする。この粗製材料を４０ｇのシリカゲル（Biotage）上のクロマトグラフィーにかけ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、２−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（Ｃ２６）を得る（収率９９％）。Ｃ9Ｈ7ＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６１(Ｍ)+。
Ｃ２６（１.１５ｇ、７.１mmol）を、４０mLのＴＨＦ、２０mLのｔ−ブタノールおよび２０mLのＨ2Ｏに溶解する。２−メチル−２−ブテン（６.５mL、５７.４mmol）を加え、次いでＫＨ2ＰＯ4（３.１１ｇ、２２.９mmol）およびＮａＣｌＯ2（２.８５ｇ、２２.９mmol）を加える。反応混合物を室温で６時間撹拌する。反応物を真空濃縮する。残留物を水（２０mL）を加えると、白色固体が残る。この白色固体を集め、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥して、２−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ２７）を得る（収率７０％）。Ｃ9Ｈ7ＮＯ3のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７７(Ｍ)+。
実施例６（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとＣ２７とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例６（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−２−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例６（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−２−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例６（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−２−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例６（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−２−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例６（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例７（ｉ）： エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−３−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド・フマレート：
Figure 2005508932
 ２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジンオール（Ｃ２）（７.１４ｇ、２５.０mmol）を、乾燥フラスコに入れたＤＭＦ（５０mL）にＮ2中で溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１.０ｇ、２５.０mmol）を加え、反応物を室温で１時間撹拌する。臭化アリル（２.３８ｇ、２７.５mmol）を加え、反応物を室温で４８時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、４×２５mLの１：１ ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ3の５０％飽和溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して白色固体にする。この固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、３−（アリルオキシ）−２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨードピリジン（Ｃ５０）を白色固体として得る（収率６８％）。Ｃ9Ｈ9ＣｌＩＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２５(Ｍ)+。
Ｃ５０（５.５１ｇ、１６.９mmol）を、乾燥フラスコに入れたベンゼン（３０mL）にＮ2中で懸濁させる。アゾ（ビス）イソブチリルニトリル（２８９mg、１.８mmol）を加え、この混合物を速やかに還流加熱し、ベンゼン（１０mL）中の水素化トリブチル錫（４.９１mL、１８.２mmol）を加える。この混合物を１.５時間還流加熱し、室温に冷却させ、真空濃縮する。生成した残留物を１２５ｇスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜６０％）で溶出させて、（７−クロロ−３−メチル−２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｃ５１）を白色固体として得る（収率８９％）。Ｃ9Ｈ10ＣｌＮＯ2＋ＨのＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００.１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ５１（３.００ｇ、１５.０mmol）を、Ｐａｒｒシェーカーボトル中で炭素上の２０％水酸化パラジウム（８００mg）および２Ｎ ＮａＯＨ（９.２mL、１８.２mmol）に加える。この混合物を２０PSIで３時間水素化し、セライトに通して濾過し、真空濃縮して残留物にする。生成した残留物をＨ2Ｏ（５０mL）およびＣＨ2Ｃｌ2（４×３０mL）の間に分配する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して無色油状物にする。これは放置すると固化して、（３−メチル−３,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｃ５２）を白色固体として得る。Ｃ9Ｈ11ＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６５(Ｍ)+。
Ｃ５２（２.４８ｇ、１５.０３mmol）をピリジン（１５mL）に溶解し、酢酸無水物（４.１８mL、４５.０９mmol）を加え、Ｎ2中で室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（７５mL）で希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ3（４×３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。有機層を濾過し、真空濃縮して、酢酸（３−メチル−３,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル（Ｃ５３）を無色油状物として得る（収率９２％）。Ｃ11Ｈ13ＮＯ3のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０７(Ｍ)+。
Ｃ５３（２.８５ｇ、１３.８mmol）をジオキサン（１００mL）に溶解し、２,３,５,６−テトラクロロベンゾキノン（３.７２ｇ、１５.１mmol）を加え、反応物を１７時間還流加熱する。反応物を真空濃縮する。生成した褐色固体を１：１ ＥｔＯＡｃ／エーテル（５０mL）で洗浄し、不溶性材料を濾別する。濾液を真空濃縮して褐色固体にし、ＭｅＯＨ（５０mL）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（１６mL、３２mmol）で処理し、室温で１時間撹拌する。この混合物を濃縮乾固し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０mL）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（４×５０mL）で抽出する。一緒にした有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体（２.０ｇ）にする。この粗製材料をシリカゲル（４ｇ）に吸着させ、標準４０ｇ Biotageカラム上のクロマトグラフィーにかけ、９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、（３−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｃ５４）を白色固体として得る（収率８４％）。Ｃ9Ｈ9ＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６３(Ｍ)+。
オキサリルクロリド（１.１６mL、１３.２mmol）を、Ｎ2中および−７８℃のドライアイス／アセトン浴中で、乾燥フラスコに入れたＣＨ2Ｃｌ2（３０mL）に加える。ＤＭＳＯ（１８.８０mL、２６.５mmol）を徐々に加える。この混合物を２０分間撹拌し、Ｃ５４（１.８８ｇ、１１.５mmol）を加える。この混合物を−７８℃で１時間、次いで０〜５℃で３０分間撹拌する。この材料を飽和ＮａＨＣＯ3（７５mL）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して黄色固体にする（３.２ｇ）。この粗製材料をシリカゲル（６ｇ）に吸着させ、標準４０ｇ Biotageカラム上のクロマトグラフィーにかけ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、３−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（Ｃ５５）を白色固体として得る（収率７２％）。Ｃ9Ｈ7ＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６１(Ｍ)+。
Ｃ５５（１.３３ｇ、８.２８mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５mL）およびＨ2Ｏ（２５mL）にＮ2中で溶解し、ＮａＣｌＯ2（２.８１ｇ、２４.８４mmol）およびＫＨ2ＰＯ4（２.２５ｇ、１６.５６mmol）を加える。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮乾固し、５０％飽和塩水（６０mL）に溶解し、エーテル（３×）で抽出する。抽出物のＴＬＣが酸ならびに残留アルデヒドを示すので、有機層および水層を一緒にし、ＮＨ4ＯＨでｐＨ１０に塩基性化する。層を分離し、残留アルデヒドを追加のエーテルで抽出する。水層を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出する。大量の酸が水層に残るので、水層を濃縮乾固する。この固体をＣＨＣｌ3（４×）、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（４×）と共に磨砕して、多くの酸を上澄み液中に抽出する。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄褐色固体にする（１.６９ｇ、単離収率は１００％を超える）。この固体をＣＨＣｌ3で希釈し、３時間還流加熱する。フラスコを熱から除去し、僅かに冷却させ、次いで濾過する。濾液を濃縮して黄褐色固体にする（１.０２ｇ）。この固体をエーテルと共に磨砕し、濾過し、乾燥して、３−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ５６）を淡黄褐色固体として得る（収率５１％）。Ｃ9Ｈ7ＮＯ3のＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７（ｉ）は、それぞれ段階１ａおよび１ｂで概説したように、エキソ−（４Ｓ）−［２.２.１］−３−アミンとＣ５６とのカップリング、続いてフマレート塩の形成によって得られ、実施例７（ｉ）を収率７７％で得る。Ｃ15Ｈ18Ｎ3Ｏ2のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−３メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例７（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−３−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例７（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−３−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例７（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−３−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例７（ｖ）： （エキソ）−Ｎ−［１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−３−メチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド二塩酸塩。
エキソ−［３.２.１］−アミン（０.１９９ｇ、１.００mmol）、Ｃ５６（０.１７７ｇ、１.００mmol）、ＴＨＦ（１５mL）、ＤＩＥＡ（０.５３mL、３.０２mmol）およびＤＭＦ（４mL）の混合物を、氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（０.３８０ｇ、１.００mmol）で処理する。この混合物を周囲温度に温め、蒸発させる。残留物をＣＨＣｌ3で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、生成した油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（１：７：９０；濃ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3）。ビス−ヒドロクロリド塩を形成し、２−プロパノール／アセトンと共に磨砕して、所望の生成物を得る（０.１１０ｇ、３０％）。Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ2＋ＨのＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+ ｍ／ｚ＝２８６。
実施例８（ｉ）： エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−３−エチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド・フマレート：
Figure 2005508932
 １−クロロ−２−ブテンおよび２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジンオール（Ｃ２）から出発して、相当する３−エチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ６０）を製造した。Ｃ10Ｈ9ＮＯ3＋ＨのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値１９２.０６６１、実測値１９２.０６５９（Ｍ＋Ｈ）。実施例８は、それぞれ段階１ａおよび１ｂに記載したように、エキソ−（４Ｓ）−［２.２.１］−３−アミンとＣ６０とのカップリング、続いてフマレート塩の形成によって得られ、実施例８（ｉ）を収率８７％で得る。Ｃ16Ｈ20Ｎ3Ｏ2のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例８（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−３−エチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例８（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−３−エチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例８（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−３−エチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例８（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−３−エチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例８（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−３−エチルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１０（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 グリコール酸エチル（３５.５mL、３７５mmol）を、氷浴中に入れたフラスコを用いてＮ2中で、１,２−ジメトキシエタン（４００mL）中のＮａＯＨ（１５.８ｇ、３９４mmol）のスラリーに徐々に（２０分間かけて）加える。この混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、１,２−ジメトキシエタン（５０mL）中の２−クロロニコチン酸エチル（２７.８４ｇ、１５０mmol）を１０分間かけて加える。反応物を油浴中で１５時間６５℃に加温する。この混合物を濃縮乾固し、残留物をＨ2Ｏ（５００mL）に溶解し、ヘキサン（５００mL）で洗浄し、５％ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＣＨＣｌ3（４×４００mL）で抽出する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体にする。この固体をエーテル（２００mL）に懸濁させ、４０mLの体積に濃縮されるまで蒸気浴上で加熱する。この材料を一夜結晶化させ、次いで濾過して、３−ヒドロキシフロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｃ４０）を淡橙色固体として得る（収率４１％）。濾液の濃縮により追加の材料を得る。エーテル中で再結晶して、二番目の生成物（Ｃ４０）を淡黄色固体として得る（収率７.３％）。Ｃ10Ｈ9ＮＯ4のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０７(Ｍ)+。
Ｃ４０（２０７mg、１.０mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中のＴＥＡ（１３９μＬ、１.０mmol）に室温で加え、２−［Ｎ,Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（３９３mg、１.０mmol）を加える。この溶液を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５mL）で希釈し、５０％飽和塩水（２×１５mL）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物にする。これは放置すると固化する。この粗製材料をシリカゲル（１.２ｇ）に吸着させ、２５ｇスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、３−（［（トリフルオロメチルス）ルホニル］オキシ）フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｃ４１）を白色結晶性固体として得る（収率９８％）。Ｃ11Ｈ8Ｆ3ＮＯ6Ｓの元素分析：計算値：Ｃ、３８.９４；Ｈ、２.３８；Ｎ、４.１３。実測値：Ｃ、３８.８４；Ｈ、２.２９；Ｎ、４.１１。
Ｃ４１（１.３６ｇ、４.０mmol）を、２５０mL Ｐａｒｒシェーカーボトルに入れたＥｔＯＨ（１００mL）／Ｈ2Ｏ（５mL）中の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（６８mg）およびＮａＨＣＯ3（３３６mg、４.０mmol）に加える。この混合物を１０PSIで５時間水素化し、濾過し、濃縮して残留物にする。この残留物を５０％飽和ＮａＨＣＯ3（８０mL）およびＥｔＯＡｃ（８０mL）の間に分配する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して無色油状物にする。これは放置すると固化する（７９３mg）。この粗製材料を４０ｇスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｃ４２）を白色固体として得る（収率９０％）。Ｃ10Ｈ9ＮＯ3のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９１(Ｍ)+。
Ｃ４２（７５８mg、３.９６mmol）をＭｅＯＨ（２０mL）に溶解し、６mLのＨ2Ｏ中の水酸化リチウム一水和物（３６６mg、８.７mmol）にＮ2中で加える。反応物を室温で２時間撹拌し、殆ど乾固するまで濃縮し、Ｈ2Ｏ（５mL）で希釈し、１０％ＨＣｌでｐＨ３に酸性化する。生成した固体を濾過により集め、追加の水で洗浄し、乾燥して、フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ４３）を白色固体として得る（収率９７％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ3のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６３(Ｍ)+。
実施例１０（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとＣ４３とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例１０（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１０（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１０（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１０（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１０（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１０（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１１（ｉ）： エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−３−イソプロピルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド・フマレート：
Figure 2005508932
 実施例７（ｉ）の酸の製造に用いた方法を使用し、決定的な変更を行うことなく、１−クロロ−３−メチル−２−ブテンおよび２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジンオール（Ｃ２）から出発して、３−イソプロピルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ７０）を製造する。Ｃ11Ｈ11ＮＯ3＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値２０６.０８１７、実測値２０６.０８１７（Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１１（ｉ）は、それぞれ段階１ａおよび１ｂで概説したように、エキソ−（４Ｓ）−［２.２.１］−３−アミンとＣ７０とのカップリング、続いてフマレート塩の形成によって得られ、実施例１１（ｉ）を収率８９％で得る。Ｃ17Ｈ22Ｎ3Ｏ2のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例１１（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−３−イソプロピルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１１（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−３−イソプロピルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１１（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−３−イソプロピルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１１（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−３−イソプロピルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１１（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−３−イソプロピルフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１２（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−７−（メチルスルファニル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 実施例１２（ｉ）は、実施例４（ｉ）（０.７２mmol）およびナトリウムチオメトキシド（０.７９mmol）をＤＭＦ（３mL）に加え、ＴＬＣにより実施例４（ｉ）が存在しなくなるまで撹拌することによって得ることができる。次いで反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ２樹脂（水素型）のカラム上に負荷し、ＭｅＯＨですすぎ、生成物をＡＭＢＥＲＪＥＴ ４４００ ＯＨ樹脂のカラム上で約５％ＴＥＡ／ＭｅＯＨ溶液で溶出させることができる。この粗製材料をスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、約０.５％ＮＨ4ＯＨ／８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例１２（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−７−（メチルスルファニル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１２（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−７−（メチルスルファニル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１２（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−７−（メチルスルファニル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１２（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−７−（メチルスルファニル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１２（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−７−（メチルスルファニル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１３（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 乾燥フラスコに入れたＴＨＦ（２００mL）をＮ2中で、フラスコを−７８℃のドライアイス／アセトン浴に入れることによって冷却する。ブチルリチウム（１２５mL、２００mmol）を滴下し、続いてＴＨＦ（１０mL）中のヨードベンゼン（１１.１９mL、１００mmol）を滴下する。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。ＴＨＦ（３mL）中のジイソプロピルアミン（０.７０mL、５mmol）およびＴＨＦ（３０mL）中の２−クロロピリジン（９.４６mL、１００mmol）を順に滴下し、この溶液を−４０℃で１時間撹拌する。ＴＨＦ（２５mL）中のホルミルピリジン（１１.１mL、１００mmol）を滴下し、この溶液を−４０℃で１時間撹拌する。４０mLの６Ｎ ＨＣｌで反応を停止し、エーテル２５０mLで希釈し、少量のチオ硫酸ナトリウム溶液を加えてヨード色を消す。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、濾過し、エーテル（３×１５０mL）で抽出する。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。この粗製材料を６００ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、２−クロロニコチンアルデヒド（Ｃ９０）を淡橙色固体として得る（収率５４％）。Ｃ6Ｈ4ＣｌＮＯのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１４１(Ｍ)+。
Ｃ９０（１.４１ｇ、１０.０１mmol）をＤＭＦ（１０mL）およびＨ2Ｏ（１mL）にＮ2中で溶解する。Ｋ2ＣＯ3（１.５６ｇ、１１.２７mmol）およびチオグリコール酸メチル（１.００mL、１１.２５mmol）を滴下する。反応物を３５℃で２４時間撹拌し、冷Ｈ2Ｏ（７５mL）で停止し、氷浴中に入れて沈殿を促進する。沈殿を濾過により単離して、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ１０１）を橙色粉末として得る（収率４０％）。Ｃ9Ｈ7ＮＯ2ＳのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９３(Ｍ)+。
Ｃ１０１（０.７００ｇ、３.６３mmol）をＭｅＯＨ（１５mL）および３mLのＨ2Ｏに溶解する。２Ｎ ＮａＯＨ（１.８２mL、３.６３mmol）を滴下し、反応物を室温で２時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、Ｈ2Ｏ（４０mL）を加えて残留物を溶解する。生成した溶液を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、沈殿を濾過により単離して、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ１０２）を白色粉末として得る（収率８５％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ2ＳのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７９(Ｍ)+。
実施例１３（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとＣ１０２とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例１３（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１３（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１３（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１３（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１３（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１３（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１４（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ２−ニトロチオフェン（３３.７６ｇ、２６１.４mmol）を濃ＨＣｌ（１７５mL）に懸濁させ、５０℃に加熱する。塩化第一スズ（１１８.０５ｇ、５２３.２mmol）を少量ずつ加え、反応温度を氷浴で４５〜５０℃に保ち、添加後に氷浴を除去する。この溶液を徐々に１時間かけて３０℃に冷却させる。次いでこの溶液を氷浴中で冷却し、濾過する。このケーキを濃ＨＣｌ（２０mL）で洗浄し、空気流中で乾燥し、エーテル（５０mL）で洗浄して、２−アミノチオフェンのヘキサクロロ錫酸塩を褐色固体として得る（収率２６％）。
３,３−ジメチル−２−ホルミルプロピオンニトリルナトリウム（３.３３ｇ、２０.２mmol）は、Bertz, S.H.ら, J. Org .Chem., 47, 2216-2217（1982）に記載された方法から容易に製造することができる。３,３−ジメチル−２−ホルミルプロピオンニトリルナトリウムをＭｅＯＨ（４０mL）に溶解し、この混合物にＭｅＯＨ（１３０mL）中の濃ＨＣｌ（４mL）および２−アミノチオフェンのヘキサクロロ錫酸塩（１０.０４ｇ、１９.１mmol）を徐々に滴下する。添加したのち、この混合物を油浴中（８０℃）で４時間還流加熱し、次いでＭｅＯＨ（１０mL）および濃ＨＣｌ（１０mL）を加える。反応物をさらに２０時間還流し続ける。この溶液を室温に冷却し、反応物を真空濃縮する。紫色残留物をＨ2Ｏ（６０mL）に溶解し、このスラリーを濾過する。ケーキを粉砕し、５５℃に加熱しながら５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（１０５mL）と共に激しく撹拌する。この混合物を冷却し、濾過し、有機層を濃縮して緑色油状物にする。この粗製材料を１３０ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｃ１０５）を淡黄色固体として得る（収率２４％）。Ｃ8Ｈ4Ｎ2Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１６１.０１７３、実測値１６１.０１７３（Ｍ＋Ｈ）。
ＮａＯＨ（０.１３８ｇ、３.４５mmol）を、７０％ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１２mL）に溶解したＣ１０５（０.５０３ｇ、３.１４mmol）の溶液に加える。この混合物を１００℃で３時間還流加熱する。反応物をの真空濃縮し、残留物をＨ2Ｏ（８mL）に溶解し、濃ＨＣｌで中和する。このスラリーを濾過し、エーテルですすぐ。単離した材料の最初のＮＭＲはカルボキサミド中間体の存在を示すので、この材料を１Ｍ ＮａＯＨ（６mL）に懸濁させ、一夜撹拌する。水（１０mL）を加え、この溶液をエーテル（３×１０mL）で抽出し、この混合物を濃ＨＣｌで中和する。このスラリーを濾過し、エーテルですすいで、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ１０６）をオフホワイト色固体として得る（収率４８％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ2ＳのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７９(Ｍ)+。
実施例１４（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとＣ１０６とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例１４（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１４（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１４（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−チエ
ノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１４（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１４（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１４（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１５（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ２−ニトロチオフェン（１２.９ｇ、９９.９mmol）を濃ＨＣｌ（２００mL）に溶解し、３０℃で激しく撹拌する。粒状錫（２５ｇ、２１０mmol）を少量ずつ徐々に加える。錫が完全に溶解したとき、ＥｔＯＨ（７０mL）中の塩化亜鉛（６.１ｇ、４４.７mmol）を滴下し、この混合物を８５℃に加熱し、ＥｔＯＨ（３０mL）中のマロンジアルデヒドジエチルアセタール（２４mL、１００mmol）を加える。この溶液を８５℃で１時間撹拌し続け、氷（１００ｇ）上に注ぐことにより停止する。この混合物をＮＨ4ＯＨでｐＨ１０に調節し、生成したスラリーをセライトに通して注意深く一夜濾過する。この液をＣＨＣｌ3（３×３００mL）で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物にする。この粗製材料を２５０ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン（Ｃ１１０）を橙色油状物として得る（収率２６％）。Ｃ7Ｈ5ＮＳのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１３５(Ｍ)+。
Ｃ１１０（３.４７ｇ、２５.７mmol）を酢酸（１２mL）に溶解し、８５℃に加熱する。３０％過酸化水素（９mL）を滴下し、この溶液を一夜撹拌する。反応物を室温に冷却させ、澱粉ヨウ素紙を用いた過酸化物試験が陰性を証明するまでパラホルムアルデヒドで停止する。この溶液をＨ2Ｏ（１００mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ3で中和し、次いでＣＨＣｌ3（１２×８０mL、６×５０mL）で繰り返し抽出する。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体にする。この粗製材料を７０ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、３.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させて、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−オキシド（Ｃ１１１）を淡黄色固体として得る（収率２２％）。Ｃ7Ｈ5ＮＯＳのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１５１(Ｍ)+。
ＣＨ2Ｃｌ2中のＣ１１１の０.５Ｍ溶液（５mL、２.５mmol）を、Ｎ2中でＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。ジメチルカルバミルクロリド（０.２７mL、２.９mmol）を滴下し、続いてトリメチルシリルシアニド（０.３８８mL、２.９mmol）をシリンジから加える。反応物を９日間撹拌し、１０％Ｋ2ＣＯ3（１０mL）で停止する。層を分離させ、有機層を単離し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体にする。この粗製材料を２５ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、３５％ＭｅＯＨ／ヘキサンで溶出させて、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｃ１１２）を淡黄色固体として得る（収率１００％）。Ｃ8Ｈ4Ｎ2Ｓの元素分析：計算値：Ｃ、５９.９８；Ｈ、２.５２；Ｎ、１７.４９、実測値：Ｃ、５９.９１；Ｈ、２.５７；Ｎ、１７.４３。
ＮａＯＨ（３９８mg、９.９５mmol）を、７０％ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（２０mL）中のＣ１１２（６７４mg、４.２mmol）の溶液に少量ずつ加える。この溶液を１００℃で２４時間還流加熱し、反応物を真空濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（１５mL）に溶解し、エーテル（３×１０mL）で洗浄する。濃ＨＣｌを用いてｐＨを３.５に調節すると、沈殿が生じる。このスラリーを濾過して、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ１１３）を白色固体として得る（収率４５％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ2ＳのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７９(Ｍ)+。
実施例１５（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとＣ１１３とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例１５（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１５（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１５（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１５（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１５（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１５（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１６（ｉ）： Ｎ−（１−（アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ＴＨＦ（２００mL）を乾燥フラスコに入れてＮ2中で−７０℃に冷却し、Ｎ−ブチルリチウム（２４.４mL、５５.０mmol）を滴下する。反応物を氷浴に入れ、ＴＨＦ（２０mL）中のＤＩＡ（７.７１mL、５５.０mmol）を滴下する。この溶液を再び−７０℃に冷却し、ＴＨＦ（２０mL）中の３−クロロピリジン（４.７５mL、５０.０mmol）を滴下する。反応物を−７０℃で４時間撹拌し、ＴＨＦ（２０mL）中のギ酸エチル（４.４４mL、５５.０mmol）を加える。反応物を−７０℃でさらに３時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（５００mL）で停止する。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０mL）で抽出する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して暗褐色固体にする。この粗製材料を２５０ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、３−クロロイソニコチンアルデヒド（Ｃ１２０）をオフホワイト色固体として得る（収率５５％）。Ｃ6Ｈ4ＣｌＮＯのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１４１(Ｍ)+。
Ｃ１２０（２.１２ｇ、１４.９mmol）をＤＭＦ（７５mL）に少量のＨ2Ｏ（７.５mL）と共に溶解する。チオグリコール酸メチル（１.６７mL、１８.７mmol）およびＫ2ＣＯ3（２.５９ｇ、１８.７mmol）を少量ずつ加え、この混合物を４５℃で２４時間撹拌する。反応物を冷Ｈ2Ｏ（２００mL）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で抽出する。一緒にした有機層を５０％ＮａＣｌ溶液（３×１５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色固体にする。この粗製材料を４０ｇスラリーパックシリカ上のクロマトグラフィーにかけ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｃ１２１）を淡黄色固体として得る（収率２２％）。
Ｃ１２１（５７７mg、２.９９mmol）を、ＭｅＯＨ（１５mL）およびＨ2Ｏ（１.５mL）中の２Ｍ ＮａＯＨ（１.５mL、３.０mmol）と混合する。反応物を室温で２４時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、残留物をＨ2Ｏ（７５mL）に溶解する。濃ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ３に酸性化する。このスラリーを濾過し、Ｈ2Ｏおよびエーテルで洗浄し、乾燥して、チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ１２２）をオフホワイト色固体として得る（収率３８％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ2Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値１８０.０１１９、実測値１８０,０１１９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとＣ１２２とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例１６（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１６（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１６（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１６（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１６（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１６（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１７（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ３−クロロピリジン（９.５mL、９９.９mmol）を酢酸（３５mL）に溶解し、９８℃に加熱する。３０％過酸化水素（２８mL）を滴下し、反応物を９８℃で５時間撹拌する。反応物を冷却し、澱粉ヨウ素紙を用いて陰性の過酸化物試験が得られるようにパラホルムアルデヒドを加える。反応物を真空濃縮し、この粗製ペースト状物を６００ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、４Ｌの２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、２Ｌの４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2および最後に１Ｌの１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させて、３−クロロピリジン−１−オキシド（Ｃ１２５）を淡色油状物として得る（収率１００％）。
Ｃ１２５の２Ｍ溶液（１０mL、２０mmol）をさらに９０mLのＣＨ2Ｃｌ2と混合する。ジメチルカルバミルクロリド（２.０３mL、２２.０mmol）を滴下し、続いてトリメチルシリルシアニド（２.９３mL、２２.０mmol）をシリンジから加える。反応物を室温で１０日間撹拌し、１０％Ｋ2ＣＯ3（１００mL）で停止する。層を分離させ、有機層を単離し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色固体にする。この粗製材料を１６０ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、３−クロロピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ１２６）を白色固体として得る（収率５９％）。Ｃ6Ｈ3ＣｌＮ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１３８(Ｍ)+。
Ｃ１２６（１.０１ｇ、７.２９mmol）およびＫ2ＣＯ3（１.１０ｇ、７.９６mmol）を、ＤＭＦ（１０mL）およびＨ2Ｏ（１mL）に加える。チオグリコール酸メチル（０.７０９mL、７.９３mmol）を滴下し、この溶液を４０℃に加熱し、３時間撹拌する。反応物を冷Ｈ2０（７０mL）で停止し、氷上に置いて沈殿を促進する。このスラリーを濾過し、ケーキをＣＨＣｌ3に溶解する。この有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−アミノチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ１２７）を黄色固体として得る（収率８４％）。Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ2Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値２０９.０３８５、実測値２０９.０３８３（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ１２７（０.９１９ｇ、４.４２mmol）を５０％亜リン酸（３５mL）に溶解し、氷浴中で冷却する。亜硝酸ナトリウム（０.６１ｇ、８.８４mmol）を最少量のＨ2Ｏに溶解し、先の溶液に滴下し、反応物を氷浴中で３時間撹拌する。３Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを７.９に調節し、この溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ１２８）を黄色固体として得る（収率４４％）。Ｃ9Ｈ7ＮＯ2ＳのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９３(Ｍ)+。
２Ｍ ＮａＯＨ（０.８mL、１.６mmol）およびＣ１２８（３００mg、１.５５mmol）をＭｅＯＨ（８mL）およびＨ2Ｏ（１mL）に加え、２４時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、残留物をＨ2Ｏ（５mL）で溶解する。５％ＨＣｌを用いてｐＨを３.５に調節すると、沈殿が生じる。このスラリーを濾過し、エーテルで洗浄して、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ１２９）を褐色固体として得る（収率６７％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ2Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１８０.０１１９、実測値１８０.０１２１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとＣ１２９とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例１７（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１７（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１７（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１７（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１７（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１７（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例１８（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 実施例１８（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］
−３−アミンの何れかと市販のチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例１８（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１８（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１８（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１８（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１８（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１８（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例１９（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（１.５２ｇ、９.６８mmol）を２Ｍ ＮａＯＨ（１０mL、２０mmol）に溶解し、１１５℃油浴中で３０分間還流加熱する。この混合物を室温に冷却し、氷浴に入れ、濃ＨＣｌで注意深く酸性化する。このスラリーを濾過し、Ｈ2Ｏ（２５mL）ですすぐ。次いでケーキをアセトン（５０mL）に溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して濃厚なペースト状物にする。この粗製材料を１−プロパノール（２５mL）に溶解し、シュウ酸（０.９０mg、１０.０mmol）を少量ずつ加える。この混合物を３８℃に４５分間加熱し、室温に冷却し、エーテルで希釈する。沈殿を濾過により単離し、エーテルで洗浄して、シュウ酸３−アミノ−チオフェン（Ｃ１３５）をふわふわした白色固体として得る（収率７０％）。Ｃ4Ｈ5ＮＳ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１００.０２２１、実測値１００.０２２９（Ｍ＋Ｈ）。
３,３−ジメチル−２−ホルミルプロピオニトリルナトリウム（５.３８ｇ、３２.６mmol）をＭｅＯＨ（６０mL）に濃ＨＣｌ（６mL）と共に溶解する。Ｃ１３５（６.１６ｇ、３２.６mmol）をＭｅＯＨ（２００mL）に懸濁させ、上記の酸性溶液に滴下する。この混合物を８０℃で５時間還流加熱し、さらに２０mLの濃ＨＣｌおよび２０mLのＨ2Ｏを加えたとき；この混合物をさらに１２時間還流加熱し続ける。この混合物を真空濃縮し、残留物を冷Ｈ2Ｏ（１００mL）に溶解する。生成した沈殿を濾別し、乾燥して、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｃ１３６）を褐色固体として得る（収率４４％）。Ｃ8Ｈ4Ｎ2Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１６１.０１７３、計算値１６１.０１７０。
Ｃ１３６（１.９９ｇ、１２.５mmol）を７０％ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（２０mL）に溶解し、ＮａＯＨ（０.５２ｇ、１３.０mmol）を少量ずつ加える。この混合物を１００℃で１５時間加熱し、次いで室温に冷却させる。この混合物を真空濃縮する。残留物を冷Ｈ2Ｏ（３０mL）に溶解し、この溶液をエーテル（３×１０mL）ですすぐ。濃ＨＣｌでｐＨを３.５に調節して所望の生成物を沈殿させ、これを濾過により除去して、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ１３７）を黄褐色固体として得る（収率７７％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ2Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１８０.０１１９、計算値１８０.０１１８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとＣ１３７とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例１９（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１９（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１９（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１９（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１９（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例１９（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例２０（ｉ）： Ｎ−（１−（アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ４−クロロピリジン塩酸塩（１５mg、９９.９mmol）を１０００mLの１：１飽和ＮａＨＣＯ3／エーテル中で１時間撹拌することにより遊離塩基にする。層を分離させ、水層をエーテル（２×１７５mL）で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物にする。ＴＨＦ（３００mL）を乾燥フラスコ中で−７０℃に冷却する。Ｎ−ブチルリチウム（１０５.１mL、１６８.２mmol）を滴下し、この混合物を氷浴に入れる。ＴＨＦ（５０mL）中のジイソプロピルアミン（２３.６mL、１６８.４mmol）を滴下し、この黄色溶液を３０分間撹拌し、反応物を−７０℃に冷却する。この遊離塩基４−クロロピリジン油状物（９.５５ｇ、８４.１mmol）をＴＨＦ（５０mL）に溶解し、上記の冷却した黄色溶液に滴下すると、添加後に暗赤色に変わる。反応物を−７０℃で２時間撹拌する。次いでこの暗色溶液に−７０℃で、ＴＨＦ（２５mL）中のギ酸エチル（１３.６mL、１６８.３mmol）を滴下する。２時間ののち、反応物を−１０℃に温め、水（４５０mL）で停止する。層を分離させ、水層をエーテル（３×２００mL）で抽出する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物にする。この粗製材料を３２０ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、４−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒド（Ｃ１４０）を橙色油状物として得、これを真空中で橙色固体に固化させる（収率２１％）。
Ｃ１４０（２.５３ｇ、１７.９mmol）をＤＭＦ（２０mL）およびＨ2Ｏ（２mL）に溶解する。Ｋ2ＣＯ3（２.９７ｇ、２１.５mmol）およびチオグリコール酸メチル（１.９２mL、２１.５mmol）を少量ずつ加える。反応物を４５℃で２４時間撹拌し、次いで冷Ｈ2Ｏ（１００mL）で停止し、フラスコを氷上に置いて沈殿を促進する。この沈殿を濾過により単離し、乾燥して、チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ１４１）を白色固体として得る（収率９２％）。Ｃ9Ｈ7ＮＯ2ＳのＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：１９３(Ｍ)+。
Ｃ１４１（２.６５ｇ、１３.７mmol）をＭｅＯＨ（７０mL）およびＨ2Ｏ（５mL）に溶解する。２Ｎ ＮａＯＨ（６.８６mL、１３.７mmol）を滴下し、反応物を室温で２４時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、Ｈ2Ｏ（１５０mL）を加えて残留物を溶解する。生成した塩溶液を濃ＨＣｌを用いてｐＨ３.５に酸性化し、沈殿を濾過により単離し、乾燥して、チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ１４２）を白色粉末として得る（収率５７％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ2Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１８０.０１１９、実測値１８０.０１２４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとＣ１４２とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例２０（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２０（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例２０（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例２０（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例２０（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例２０（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
実施例２１（ｉ）： エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド・フマレート：
Figure 2005508932
 グリオキシル酸一水和物（２０.３ｇ、２２１mmol）およびベンジルカルバメート（３０.６ｇ、２０２mmol）をエーテル（２００mL）に加える。この溶液を室温で２４時間撹拌する。生成した濃密な沈殿を濾過し、残留物をエーテルで洗浄して、（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）（ヒドロキシ）酢酸（Ｃ１５０）を白色固体として得る（収率４７％）。Ｃ10Ｈ11ＮＯ5＋ＨのＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ１５０（１１.６ｇ、５１.５mmol）を無水ＭｅＯＨ（１２０mL）に溶解し、氷浴中で冷却する。濃硫酸を注意深く滴下する。この溶液を２日間撹拌すると氷浴は消滅する。反応物を氷５００ｇと飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４００mL）との混合物上に注ぐことにより停止する。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出し、一緒にした溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して淡色油状物にする。これは放置すると結晶化して、（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）（ヒドロキシ）酢酸メチル（Ｃ１５１）を白色固体として得る（収率９４％）。Ｃ12Ｈ15ＮＯ5の元素分析：計算値：Ｃ、５６.９１；Ｈ、５.９７；Ｎ、５.５３。実測値：Ｃ、５６.９９；Ｈ、６.０２；Ｎ、５.６０。
Ｃ１５１（１１.７６ｇ、４６.４mmol）をＮ2中でトルエン（５０mL）に溶解し、７０℃に加熱する。三塩化リン（２３.２mL、４６.４mmol）をシリンジから滴下し、この溶液を７０℃で１８時間撹拌する。次いで亜リン酸トリメチル（５.４７mL、４６.４mmol）を滴下し、撹拌を７０℃でさらに２時間続ける。この混合物を真空濃縮して油状物にし、この粗製材料をＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（３×５０mL）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して３０mLの体積にする。この残った溶液を、沈殿が形成されるまでヘキサンを加えながら激しく撹拌する。沈殿した固体を濾過により除去して、（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（Ｃ１５２）を白色固体として得る（収率８４％）。Ｃ13Ｈ18ＮＯ7ＰのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３１(Ｍ)+。
ＭｅＯＨ（１００mL）中のＣ１５２（１２.６５ｇ、３８.２mmol）および酢酸無水物（９.０２mL、９５.５mmol）を、Ｐａｒｒフラスコに加える。この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０.６４０ｇ）を用いて４５PSIで３時間水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空濃縮して油状物にする。この油状物を減圧中に置き、減圧を適用すると固化する。この白色残留物を少量のＥｔＯＡｃに溶解し、沈殿が形成し始めるまでペンタンを加えながら激しく撹拌する。この沈殿を濾過により除去して、（アセチルアミノ）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（Ｃ１５３）を白色粉末として得る（収率８７％）。Ｃ7Ｈ14ＮＯ6ＰのＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
２,３−チオフェンジカルボキシアルデヒド（１.４０ｇ、９.９９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解し、フラスコを氷浴に入れる。Ｃ１５２（２.６３ｇ、１１.０mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）に溶解し、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（１.６５mL、１１.０mmol）を加え、この溶液を上記の冷却したチオフェン溶液に滴下する。フラスコを氷浴に入れて反応混合物を１時間、次いで室温で一夜撹拌する。反応物を真空濃縮し、この粗製材料を３００ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。分画を異なる二つの群で集めて所望の化合物を得る。各群の分画を一緒にし、別々に濃縮する。第一群の分画は、チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（Ｃ１５４）を白色固体として得（収率４１％）、第二群の分画は、チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（Ｃ１５５）を黄色固体として得る（収率３８％）。Ｃ１５４の場合、Ｃ9Ｈ7ＮＯ2ＳのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９３(Ｍ)+。Ｃ１５５の場合、Ｃ9Ｈ7ＮＯ2ＳのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９３(Ｍ)+。
Ｃ１５４（７３６mg、３.８mmol）をＭｅＯＨ（１６mL）に水（２mL）と共に溶解する。２Ｍ ＮａＯＨ（２.０mL、４.０mmol）を滴下し、この溶液を室温で撹拌する。２日（ＴＬＣによりエステルの完全な消失）、反応物を真空濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（１２mL）に溶解し、１０％ＨＣｌでｐＨを３.５に調節する。沈殿した固体を濾過により除去し、この固体をエーテルですすいで、チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１５６）を白色固体として得る（収率５８％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ2Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１８０.０１１９、実測値１８０.０１２３（Ｍ＋Ｈ）。
それぞれ段階１ａおよび１ｂに記載したように、エキソ−（４Ｓ）−［２.２.１］−３−アミンとＣ１５６とのカップリング、続いてフマレート塩の形成によって、実施例２１（ｉ）を収率８４％で得る。Ｃ14Ｈ16Ｎ3ＯＳのＭＳ ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例２１（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３
−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例２１（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例２１（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例２１（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例２１（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例２２（ｉ）： エキソ−４（Ｓ）−Ｎ−（−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド・フマレート：
Figure 2005508932
 チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（Ｃ１５５）（６７８mg、３.５mmol）をＭｅＯＨ（１６mL）およびＨ2Ｏ（２mL）に溶解する。２Ｍ ＮａＯＨ（１.８mL、３.６mmol）を滴下し、この溶液を室温で撹拌する。２日（ＴＬＣによりエステルの完全な消失）、この溶液を真空濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（１２mL）に溶解し、１０％ＨＣｌでｐＨを３.５に調節する。沈殿した固体を濾過により除去し、この固体をエーテルですすいで、チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ１６０）を白色固体として得る（収率４３％）。Ｃ8Ｈ5ＮＯ2Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１８０.０１１９、実測値１８０.０１２３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２は、それぞれ段階１ａおよび１ｂに記載したように、エキソ−（４Ｓ）−［２.２.１］−３−アミンとＣ１６０とのカップリング、続いてフマレート塩の形成によって得られ、実施例２１（ｉ）を収率８４％で得る。Ｃ14Ｈ16Ｎ3ＯＳのＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例２２（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例２２（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例２２（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップ
リング手順に従って製造することができる。
実施例２２（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド：実施例２２（ｖ）は、本明細書で論じたカップリング手順を用いて、Ｃ１６０とエキソ−［３.２.１］−アミンとのカップリングによって製造することができる。カップリングの収率５８％。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２８７（Ｍ+）。
実施例２２（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド：この実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる。
実施例２３（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ２,４−ルチジン（５１.４mL、０.４４５mole）を、フラスコに入れた発煙硫酸に氷浴中Ｎ2中で滴下する。この溶液を硝酸カリウム（８９.９ｇ、０.８８９mole）で少量ずつ１５分間かけて処理する。反応物を氷浴中で１時間、室温で２時間撹拌し、１００℃油浴中で徐々に５時間、次いで１３０℃油浴中で４時間加熱する。この混合物を冷却し、氷１０００mL中に注ぎ、この混合物をＮａＨＣＯ3（１,１００ｇ、１３.１mole）で中和する。沈殿したＮａ2ＳＯ4を濾過により除去し、この固体を５００mLのＨ2Ｏで洗浄し、濾液を４×５００mLのエーテルで抽出する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で洗浄し、真空濃縮して黄色油状物にする（５０ｇ）。この粗製油状物を真空蒸留して三つの分画を得る：２,４−ルチジン１６ｇ（８５℃）、２５％の２,４−ジメチル−５−ニトロ−ピリジンが夾雑した２,４−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン（Ｃ１６９）１６ｇ（１３５〜１４５℃）、および２,４−ジメチル−３−ニトロ−ピリジンが夾雑した２,４−ジメチル−５−ニトロ−ピリジン（Ｃ１７０）１６ｇ（１４５〜１５３℃）を得る。Ｃ１６９の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.３３、２.５４、７.１０、８.４３ppm。Ｃ１７０の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.６１、２.６２、７.１６、９.０５ppm。
Ｃ１７０／Ｃ１６９（７５：２５）（５.６４ｇ、３７mmol）を、フラスコに入れたジオキサン３００mL中のベンゼンセレン酸無水物（８.２ｇ、２２.８mmol）にＮ2中で混合する。反応物を１０時間還流加熱し、冷却し、濃縮して暗黄色油状物にする。この油状物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）２５０ｇ上のクロマトグラフィーにかけ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、２−ホルミル−４−メチル−５−ニトロピリジン（Ｃ１７１）を得る（収率６６％）。Ｃ7Ｈ6Ｎ2Ｏ3のＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値１６６.０３７８、実測値１６６.０３８３。
Ｃ１７１（１.１５ｇ、６.９mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸（４１mg、０.２２mmol）およびエチレングリコール（１.４１mL、２５mmol）を、ディーン−スタークトラップを備えたフラスコ中のトルエン２５mLに加える。反応物を２時間還流加熱し、室温に冷却し、真空濃縮して油状残留物にする。この粗製油状物をシリカゲル（Biotage）４０ｇ上のクロマトグラフィーにかけ、２０％％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、２−（１,３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチル−５−ニトロピリジン（Ｃ１７２）を得る（収率９０％）。Ｃ9Ｈ10Ｎ2Ｏ4のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１０(Ｍ)+。
Ｃ１７２（１.３ｇ、６.２mmol）およびＤＭＦジメチルアセタール（１.１２mL、８.４mmol）を１５mLのＤＭＦにＮ2中で加える。反応物を９０℃に３時間加熱し、冷却し、反応物を真空濃縮する。残留物を２５０mL Ｐａｒｒシェーカーボトルに入れた２０mLのＥｔＯＨ中の１.２５ｇの５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4と混合し、この混合物を吸収が止むまで大気圧で水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を２５０mL Ｐａｒｒシェーカーボトルに入れた５００mgの１０％Ｐｄ／ＢａＳＯ4と混合する。この混合物を大気圧で１時間水素化する。追加の水素吸収は観察されない。触媒を濾過により除去し、濾液を真空濃縮して黄褐色固体にする。この粗製材料をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）５０ｇ上のクロマトグラフィーにかけ、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させる。適切な分画を一緒にし、濃縮して、５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン（Ｃ１７３）を得る（収率６９％）。Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ2のＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９０(Ｍ)+。
Ｃ１７３（８００mg、４.２１mmol）を１０％アセトニトリル水溶液４４mLに溶解する。ｐ−トルエンスルホン酸（６３０mg、３.３mmol）を加え、この混合物を５時間還流加熱する。この混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、生成した残留物を１５mLの飽和ＮａＨＣＯ3で希釈する。淡黄色固体を集め、水洗し、乾燥して、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（１７４）を得る（収率８１％）。Ｃ8Ｈ6Ｎ2Ｏ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１４７.０５５８、実測値１４７.０５６４（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ１７４（５００mg、３.４２mmol）をギ酸１.５mLに溶解する。この溶液を氷浴中で冷却し、３０％過酸化水素水溶液（７２２μＬ、６.８mmol）を滴下し、反応物を氷浴中で１時間撹拌し、５℃で一夜放置する。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、固体を集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥してオフホワイト色固体５２２mgを得る。このホルメート塩を７mLのＨ2Ｏに加え、３mLの２Ｎ ＮａＯＨを加え、５％ＨＣｌ水溶液でｐＨを３に調節する。沈殿を集め、乾燥して、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１７６）を得る（収率６７％）。Ｃ8Ｈ6Ｎ2Ｏ2＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１６３.０５０８、実測値１６３.０５０７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとＣ１７６とのカップリングによって製造することができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って得ることができる：
実施例２３（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２３（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２３（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２３（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２３（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２３（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２４（ｉ）： Ｎ−（１−（アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン（Ｃ１７３）（１.０５ｇ、５.５２mmol）を、乾燥フラスコに入れた２０mLのＴＨＦにＮ2中で溶解する。６０％水素化ナトリウム（２４３mg、６.０７mmol）を加え、反応物を３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（３６０μＬ、５.８mmol）を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。反応物を真空濃縮し、残留物を１０mLの飽和ＮａＣｌおよびＣＨ2Ｃｌ2（４×１０mL）の間に分配する。一緒にした有機層を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、真空濃縮して黄褐色ペースト状物にする。この粗製材料をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）５０ｇ上のクロマトグラフィーにかけ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させる。適切な分画を一緒にし、濃縮して、５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン（Ｃ１７５）を得る（収率８６％）。Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2の＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値２０５.０９７７、実測値２０５.０９８３。
Ｃ１７５（９２０mg、４.５mmol）を乾燥フラスコに入れた１０％アセトニトリル水溶液２５mLに溶解する。ｐ−トルエンスルホン酸（６３０mg、３.３mmol）を加え、この混合物を９０℃に８時間加熱する。この混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残留物を１５mLの飽和ＮａＨＣＯ3およびＣＨ2Ｃｌ2（４×１０mL）の間に分配する。一緒にした有機層を無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、真空濃縮して、１−メチル−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（１７７）を得る（収率９９％）。Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１６１.０７１５、実測値１６１.０７１１。
Ｃ１７７（６９０mg、４.３mmol）をギ酸２mLに溶解する。この溶液を氷浴中で冷却し、３０％過酸化水素水溶液（９７０μＬ、８.６mmol）を滴下し、反応物を氷浴中で１時間撹拌し、５℃で一夜放置する。この混合物を濃縮乾固し、Ｈ2Ｏに懸濁させ、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを７に調節する。この混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨに溶解し、５０Ｗ−Ｘ２イオン交換樹脂（水素型）１５mLに通し、２００mLのＭｅＯＨ、続いて５％Ｅｔ3／ＭｅＯＨで溶出させる。この洗浄液を濃縮乾固して、１−メチル−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１７８）を得る（収率７８％）。Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ2＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１７７.０６６４、実測値１７７.０６７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとＣ１７８とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例２４（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２４（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２４（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２４（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２４（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２５（ｉ）： Ｎ−（エキソ−（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド・１.５フマレート：
Figure 2005508932
 酢酸フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル（５.１７ｇ、２７.０５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１３０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２２０mL）を積層し、Ｂｒ2（８.３６mL、１６２.３mmol）で処理し、室温で極めてゆっくりと４.５時間撹拌する。この混合物を激しく３０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）で希釈し、層を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００mL）で抽出し、一緒にした有機層を窒素気流中で少量に濃縮する。この溶液をＥｔＯＨ（２００mL）で希釈し、Ｋ2ＣＯ3（２２.１３ｇ、１６０.１mmol）で処理し、室温で２.５日間撹拌する。この混合物を濃縮乾固し、５０％飽和ＮａＣｌ（２００mL）およびＣＨ2Ｃｌ2（５×２００mL）の間に分配し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して黄色固体にする（６.０７ｇ）。この粗製材料をシリカゲル（１２ｇ）に吸着させ、２５０ｇスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させる。適切な分画を一緒にし、真空濃縮して、（３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール５.０２ｇ（収率８１％）を白色固体として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ+）。
オキサリルクロリド（１.７７mL、２０.１mmol）を、乾燥フラスコに入れたＣＨ2Ｃｌ2（６０mL）と窒素中で混合し、−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（２.８６mL、４０.２５mol）で滴下処理し、２０分間撹拌する。この冷却溶液を、ＴＨＦ（５０mL）中の（３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（４.０mg、１７.５mmol）の溶液で滴下処理し、１時間撹拌し、次いでＥｔ3Ｎ（１２.２mL、８７.５mmol）で滴下処理する。この混合物を−７８℃で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌する。この材料を飽和ＮａＨＣＯ3（１２０mL）で洗浄し、有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、真空濃縮して暗黄色固体にする（３.９１ｇ）。この粗製材料を１５０ｇスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。適切な分画を一緒にし、真空濃縮して、３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド３.９３ｇ（９９％）を白色固体として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ+）。
３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（３.２６ｇ、１４.４２mmol）をＴＨＦ（１００mL）／ｔ−ＢｕＯＨ（５０mL）／Ｈ2Ｏ（５０mL）に溶解し、ＮａＣｌＯ2（４.８ｇ、４３.３mmol）およびＫＨ2ＰＯ4（３.９２ｇ、２８.８mmol）で一度に処理し、室温で１８時間撹拌する。白色固体を濾過により集め、濾液を真空濃縮乾固する。残留物を水（２５mL）に懸濁させ、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、生成した固体を濾過により集める。集めた固体を真空オーブン中で５０℃で１８時間乾燥し、一緒にして、３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸３.５２ｇ（９９％）を白色固体として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ+）。
ＤＭＦ（１０mL）中の３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１８２mg、０.７５mmol）の撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（４００μＬ、２.３０mmol）およびエキソ−４（Ｓ）−［２.２.１］−３−アミン（３４３mg、０.７５mmol）を加える。この混合物を氷浴中で０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２８６mg、０.７５mmol）を一度に加える。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌する。溶剤を真空除去し、残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液およびクロロホルム−メタノール（９５：５）の間に分配する。水層をクロロホルム（３×）で抽出する。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮してアミド５０mg（２０％）を白色固体として得る。
ＭｅＯＨ（５mL）中の上記アミド（５０mg、０.１５mmol）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（５mL）中のフマル酸（６６mg、０.３５mmol）の溶液を加える。溶剤を真空除去し、残った残留物をアセトン（５mL）で希釈する。この混合物を室温で一夜撹拌する。固体沈殿を濾過により集め、エーテルで洗浄し、一夜真空乾燥して、実施例２５（ｉ）５３mg（７０％）を白色固体として得る：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ ８.９７、８.３６、８.３１、６.７２、４.３５−４.３４、３.７８−３.７２、３.５５−３.３６、３.２８−３.２５、３.９０、２.２５−２.１７、１.９２−１.８５。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例２５（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２５（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２５（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２５（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２５（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−３−ブロモフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２６（ｉ）： Ｎ−［エキソ−（４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル］−３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド・フマレート：
Figure 2005508932
 フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−メタノール（７.７０ｇ、５１.６３mmol）をピリジン（４５mL）に溶解し、酢酸無水物（１４.３６mL、１５４.９mmol）で処理し、室温で１８時間撹拌する。ピリジンを真空除去し、生成した残留物をＥｔＯＡｃ（２００mL）に溶解し、５０％飽和重炭酸ナトリウム（４×９０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、酢酸フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル９.３２ｇ（９４％）を黄色油状物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９１（Ｍ+）、２７７、１４８、１１９、１１８、８６、８４、７７、６３、５１、５０。
酢酸フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル（９５６mg、５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（４０mL）に溶解し、０℃に冷却する。この溶液に塩素ガスを１５分間吹き込み、冷却浴を直ちに除去し、この混合物を２時間撹拌する。この混合物を０℃に再冷却し、塩素ガスを飽和させ、冷却浴を除去し、この溶液を室温に温める。この溶液に飽和ＮａＨＣＯ3（２０mL）を積層し、穏やかに２時間、次いで激しく１５分間撹拌する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（５０mL）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（１×４０mL、次いで１×２０mL）で抽出し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、窒素気流中で濃縮して体積２０mLにする。この溶液をＥｔＯＨ（３５mL）で希釈し、Ｋ2ＣＯ3（４.０９ｇ、２９.６mmol）で処理し、室温で１８時間撹拌する。水（７mL）を加え、この混合物を２日間撹拌する。この混合物を濃縮乾固し、５０％飽和ＮａＣｌ（５０mL）およびＣＨ2Ｃｌ2（４×５０mL）の間に分配し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、真空濃縮して褐色固体にする（８３３mg）。この粗製材料を標準４０ｇ Biotageカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。適切な分画を一緒にし、濃縮して、（３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール６２４mg（６８％）を黄色油状物として得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ４.６９、５.５６、７.６９、８.５５、８.９３ppm。
オキサリルクロリド（２３１μＬ、２.６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）と混合し、−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（３７３μＬ、５.３mmol）で滴下処理し、２０分間撹拌する。この冷却溶液を、ＴＨＦ（５mL）／ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中の（３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（４２０mg、２.３mmol）の溶液で滴下処理し、１時間撹拌し、次いでＥｔ3Ｎ（１.５９mL、１１.４５mol）で滴下処理する。この混合物を−７８℃で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（２０mL）で洗浄し、有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、真空濃縮して黄色固体にする（４１０mg）。この粗製材料を２０ｇスラリー充填シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。適切な分画を一緒にし、真空濃縮して、３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド３２２mg（７７％）を白色固体として得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.８９、８.３３、９.０２、１０.１８ppm。
３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（３１７mg、１.７４mmol）をＴＨＦ（１０mL）／ｔ−ＢｕＯＨ（５mL）／Ｈ2Ｏ（５mL）に溶解し、塩化ナトリウム（５９２mg、５.２４mmol）およびＫＨ2ＰＯ4（４７３mg、３.４８mmol）で一度に処理し、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮乾固し、水（１０mL）に懸濁させ、濃ＨＣｌでｐＨ３.５に酸性化し、室温で２時間撹拌する。生成した固体を濾過し、水洗し、真空オーブン中で４０℃で１８時間乾燥し、一緒にして、３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸３６４mgを白色固体として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ+）。
ＤＭＦ（１０mL）中の３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（９９mg、０.５mmol）の撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（２６５μＬ、１.５２mmol）およびエキソ−４（Ｓ）−［２.２.１］−３−アミン（２２８mg、０.５mmol）を加える。この混合物をアセトン／氷水浴中で−５℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１９０mg、０.５mmol）を一度に加える。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌する。溶剤を真空除去し、残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液およびクロロホルムの間に分配する。水層をクロロホルム（２×）で抽出する。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮してアミドを白色固体として得る（１２５mg、８５％）。
アセトン（５mL）中の上記アミド（１２５mg、０.４３mmol）の撹拌溶液に、イソプロパノール（５mL）中のフマル酸（４９.７mg、０.４３mmol）の温溶液を加える。この混合物を５０℃に１０分間加温する。溶剤を真空除去し、残った残留物をアセトン（５mL）で希釈する。この混合物を室温で一夜撹拌する。固体を濾過により集め、アセトンで洗浄し、一夜高真空乾燥して、実施例２６（ｉ）１５２mg（８７％）を白色固体として得る：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ ８.９８、８.４２、８.３２、６.７１、４.３２−４.２９、３.７３−３.６８、３.５０−３.３５、３.２６−３.２０、３.０７、２.２２−２.１３、１.８９−１.８１。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例２６（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２６（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２６（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２６（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２６（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−３−クロロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
実施例２７（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 Ｎ−ブチルリチウム（１５０.６ml、２４１mmol）を、Ｎ2中−２０℃でエーテル（１００ml）に滴下する。３−ブロモチアナフテン（１０.５ml、８０.３mmol）をエーテル（５０ml）に溶解し、同様に上記の冷却溶液に滴下し、０.５時間冷却撹拌する。ＤＭＦ（１６.３ml、２１０mmol）をエーテル（７５ml）に溶解し、滴下し、この溶液を−２０℃でさらに１５時間撹拌する。反応物を１０％Ｈ2ＳＯ4（２００ml）中の氷（３００ｇ）上で停止し、両方の相が黄色に変色するまで撹拌する。生成したスラリーを濾過し、ケーキを空気流中で乾燥させて、１−ベンゾチオフェン−２,３−ジカルボアルデヒド（Ｃ１８０）を黄色固体として得る（収率６０％）。Ｃ10Ｈ6Ｏ2Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値１９１.０１６７、実測値１９１.０１７２（Ｍ＋Ｈ）。
１−ベンゾチオフェン−２,３−ジカルボアルデヒド（Ｃ１８０）（１.９１ｇ、１０.０mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）に溶解し、氷浴中で冷却する。（アセチルアミノ）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（Ｃ１５２）（２.６３ｇ、１１.０mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）に溶解し、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（１.６５ml、１１.０mmol）に加え、５分間撹拌する。この溶液を上記の冷却したチオフェン溶液に滴下する。反応混合物を氷浴中で１時間、次いで室温で一夜撹拌する。反応物を真空濃縮し、この粗製材料を５００ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｃ１８１）を白色固体として得る（収率７３％）。Ｃ13Ｈ9ＮＯ2ＳのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４３(Ｍ)+。
Ｃ１８１（１.４３ｇ、５.８７mmol）をＭｅＯＨ（２５ml）にＨ2Ｏ（３ml）と共に溶解する。２Ｍ ＮａＯＨ（３.０ml、６.０mmol）を滴下し、この溶液を室温で撹拌する。４日（ＴＬＣによりエステルの完全な消失）ののち、反応物を真空濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（５mL）に溶解し、１０％ＨＣｌでｐＨを３に調節する。この溶液を一夜撹拌したのち、沈殿が終了する。このスラリーを濾過し、ケーキをエーテルですすいで、収率１００％のベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１８２）を白色固体として得る。Ｃ12Ｈ7ＮＯ2Ｓ＋ＨのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：計算値２３０.０２７６、実測値２３０.０２７５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７（ｉ）は、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかと（Ｃ１８２）とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：
実施例２７（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド。
実施例２７（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド。
実施例２７（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド。
実施例２７（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド。
実施例２７（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド。
実施例２７（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド。
実施例２８（ｉ）： Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド：
Figure 2005508932
 ３,４−ジブロモチオフェン（１２.５ml、１１３mmol）を、乾燥フラスコに入れたＤＭＦ（４０ml）中のＣｕＣＮ（３０.４ｇ、３３９mmol）と、窒素中で頭上撹拌機を用いて混合する。反応物を１８０℃で５時間還流加熱する。次いでこの暗色混合物を１.７Ｍ ＨＣｌ（２００ml）中のＦｅＣｌ3（１１３.６ｇ、７００mmol）の溶液に注ぎ、再び頭上攪拌機を用いて６５℃で０.５時間加熱する。反応物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（７×３００ml）で抽出する。各抽出物をそれぞれ２０mlずつの６Ｍ ＨＣｌ（２×）、水、飽和ＮａＨＣＯ3および水で抽出する。次いで有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、３,４−ジシアノチオフェン１０.４９ｇ（６９％）をふわふわした黄褐色固体として得る。Ｃ6Ｈ2Ｎ2ＳのＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値１３３.９９３９、実測値１３３.９９２９（Ｍ+）。
３,４−ジシアノチオフェン（５.０ｇ、３７.２mmol）を、乾燥フラスコに入れたベンゼン（１５０ml）に窒素中で頭上撹拌機を用いて懸濁させる。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１.０Ｍ）（８２.０ml、８２.０mmol）を滴下し、反応物を室温で２時間撹拌する。次いで反応物をＭｅＯＨ（５ml）で注意深くクエンチし、氷（２００ｇ）を含む３％Ｈ2ＳＯ4（６０ml）上に注ぐ。このスラリーを全ての塊が溶解するまで撹拌し、層を分離させる。水層をＥｔ2Ｏ（４×２００ml）で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、シリカに吸着させる。この粗製材料を２２５ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。適切な分画を一緒にし、濃縮して、３,４−チオフェンジカルボアルデヒド１.８８ｇ（３６％）を淡黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１４０（Ｍ+）。
３,４−チオフェンジカルボアルデヒド（１.０ｇ、７.１３mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（４０ml）に溶解し、０℃に冷却する。（アセチルアミノ）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１.８８ｇ、７.８５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）に溶解し、ＤＢＵ（１.１ml、７.８５mmol）と混合する。この溶液を５分間撹拌したのち、上記の冷却したチオフェン溶液に滴下する。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で一夜撹拌する。揮発性物質を真空除去し、この粗製材料を６８ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。適切な分画を一緒にし、濃縮して、カルビノール中間体２.０９ｇを白色泡状物として得る。この中間体をＣＨＣｌ3（５０ml）に溶解し、ＤＢＵ（１.３２ml、８.８mmol）およびトリフルオロ酢酸無水物（１.２４ml、８.８mmol）で滴下処理する。反応物を室温で一夜撹拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ml）で停止する。層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（２×５０ml）で抽出する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物にする。この油状物を５０ｇスラリー充填シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる。適切な分画を一緒にし、濃縮して、チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル１.２ｇ（８８％）を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９３（Ｍ+）。
チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（２５０mg、１.３mmol）をＭｅＯＨ（７mL）および水（１mL）に溶解する。２Ｍ ＮａＯＨ（０.７２mL、１.４３mmol）を滴下する。反応物を室温で一夜撹拌し、ＴＬＣにより監視する。揮発性物質を真空除去し、残留物を水（２mL）に溶解する。１０％ＨＣｌを用いてｐＨを３に調節し、反応物を再び室温で一夜撹拌する。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２０×１０ml）で繰り返し抽出する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体にする。抽出により単離した生成物の量は最少量（６７mg）なので、水層を濃縮すると、大部分の生成物を含有することが分かる。この固体の水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出して、チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸２２５mg（９７％）を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７９（Ｍ+）。
実施例２８（ｉ）は、本明細書で論じた手順を用いて、エキソ−［２.２.１］−３−アミンまたはエンド−［２.２.１］−３−アミンの何れかとチエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸とのカップリングによって得ることができる。
下記の実施例は、本明細書で論じたカップリング手順に従って製造することができる：実施例２８（ｉ−ａ）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例２８（ii）： Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例２８（iii）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例２８（iv）： Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例２８（ｖ）： Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
実施例２８（vi）： Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド。
α７ｎＡＣｈＲ作動物質活性を決定するための材料および方法
α７ｎＡＣｈＲ作動物質のＥＣ 50 を測定するための細胞に基づくアッセイ
α７−５ＨＴ 3 受容体の構築および発現：
Eisele JL, ら, Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities, Nature（1993), Dec. 2；366（6454)：479-83に記載され、そしてＧｒｏｐｐｉ, ら, ＷＯ ００／７３４３１により改変されたように、イオンチャンネルのリガンド結合ドメインを含有するヒトα７ｎＡＣｈＲに由来するＮ−末端２０１アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、マウス５ＨＴ3受容体の孔形成領域をコードするｃＤＮＡに融合させた。このキメラα７−５ＨＴ3イオンチャンネルを、それぞれＧ−４１８およびヒグロマイシンＢに対する耐性遺伝子を含有するｐＧＳ１７５およびｐＧＳ１７９に挿入した。両方のプラスミドを同時にＳＨ−ＥＰ１細胞にトランスフェクトし、Ｇ−４１８およびヒグロマイシンＢの両者に耐性の細胞系を選択した。キメライオンチャンネルを発現する細胞系を、それらの細胞表面上の蛍光α−ブンガロトキシンを結合するそれらの能力によって確認した。蛍光α−ブンガロトキシン結合の最高量を有する細胞を、蛍光活性化細胞ソーター（ＦＡＣＳ）を用いて単離した。１０％の胎児ウシ血清、Ｌ−グルタミン、１００単位／mlのペニシリン／ストレプトマイシン、２５０ng／mgのフンギゾン、４００μｇ／mlのヒグロマイシンＢ、および４００μｇ／mlのＧ−４１８を補充した非必須アミノ酸を含有する最小必須培地中で、標準の哺乳類細胞インキュベーターで６％ＣＯ2を用いて、３７℃で少なくとも４週間の連続培養で細胞を成長させたのち、蛍光α−ブンガロトキシン結合を測定することによって、キメラα７−５ＨＴ3を安定的に発現した細胞系を確認した。
キメラα７−５ＨＴ 3 受容体の活性のアッセイ
α７−５ＨＴ3イオンチャンネルの活性をアッセイするために、このチャンネルを発現する細胞を、９６または３８４ウェルディッシュ（Corning＃３６１４）の何れかの各ウェルに塗布し、コンフルエンスまで成長させたのち、アッセイした。アッセイする日に、無水ＤＭＳＯに溶解した２mMカルシウムグリーン１，ＡＭ（Molecular Probes）および２０％プルロニックＦ−１２７（Molecular Probes）の１：１混合物を細胞に負荷した。この溶液を各ウェルの成長培地に、最終濃度２μＭに達するまで直接に加えた。細胞を染料と共に３７℃で６０分間インキュベートし、ＷＯ ００／７３４３１に記載されたように改変バージョンのＥａｒｌｅの均衡塩溶液（ＭＭＥＢＳＳ）で洗浄した。キメラα７−５ＨＴ3イオンチャンネルを通るカルシウムイオンの流量を最大にするために、ＭＭＥＢＳＳのイオン条件をＷＯ ００／７３４３１に記載されたように調節した。キメラα７−５ＨＴ3イオンチャンネルに対する化合物の活性をＦＬＩＰＲで分析した。５００ミリワットの電力を用いて４８８ナノメーターの励起波長で装置を設定した。最高シグナル対ノイズ比を維持するために、適切なＦ−ストップで５２５ナノメーターを超える波長で、蛍光発光を測定した。キメラα７−５ＨＴ3イオンチャンネルを発現する細胞に化合物を直接に加え、そして細胞内カルシウムの生じた増加（これはキメライオンチャンネルの作動物質誘導活性化によって引き起こされる）を測定することによって、各化合物の作動物質活性を測定した。このアッセイは、細胞内カルシウムの濃度依存性増加がカルシウムグリーン蛍光の濃度依存性変化として測定されるように定量的である。細胞内カルシウムの５０％最大増加を引き起こすために必要な化合物の有効濃度を、ＥＣ50と呼ぶ。下記の実施例を試験したところ、約４０nM〜約１２００nMのＥＣ50値を有する：実施例１（ｉ）、実施例１（ｉ−ｂ）、実施例１（ｉ−ｄ）、実施例１（ｖ）、実施例１（vi）、実施例２（ｖ）、実施例７（ｉ）、実施例７（ｖ）、実施例８（ｉ）、実施例１１（ｉ）、実施例２１（ｉ）、実施例２１（ｖ）、実施例２２（ｉ）、実施例２２（ｖ）、実施例２５（ｉ）および実施例２６（ｉ）。
結合定数：
α７ｎＡＣｈＲ作動物質活性を測定するための別の方法は、潜在的作動物質の結合定数を競争結合アッセイで決定することである。α７ｎＡＣｈＲ作動物質の場合、薬剤標的としてのキメラα７−５ＨＴ3イオンチャンネルを用いた機能的ＥＣ50値と、内因性α７ｎＡＣｈＲに対する化合物の結合親和性との間に、良好な相関性がある。
膜の調製
雄Sprague-Dawleyラット（３００〜３５０ｇ）を断頭により犠牲にし、脳（小脳を除いた全脳）を迅速に摘出し、秤量し、そして回転乳棒を用いて設定５０（１０回の上下ストローク）で、９体積／ｇ湿潤量の氷冷０.３２Ｍショ糖中で均質化する。この均質化物を１,０００xgで１０分間４℃で遠心する。上澄み液を集め、２０,０００xgで２０分間４℃で遠心する。生成したペレットを再懸濁させて、タンパク質濃度１〜８mg／mLにする。均質化物５mLのアリコートをアッセイに必要となるまで−８０℃で凍結する。アッセイする日に、アリコートを室温で解凍し、そして４.１６mM ＮａＨＣＯ3、０.４４mM ＫＨ2ＰＯ
4、１２７mM ＮａＣｌ、５.３６mM ＫＣｌ、１.２６mM ＣａＣｌ2および０.９８mM ＭｇＣｌ2を含有するクレブス−２０mM Ｈｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７.０（室温）で、試験管当たり２５〜１５０μｇのタンパク質が加えられるように希釈する。標準としてウシ血清アルブミンを用い、Bradford法（Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976）によってタンパク質を決定する。
結合アッセイ
飽和試験のために、緩衝液および種々の濃度の放射性リガンドを入れた試験管に、均質化物０.４mLを加え、そして最終体積０.５mLで１時間２５℃でインキュベートする。非特異的結合を、０.０５mlのＭＬＡ（最終濃度１μＭ）（これは放射性リガンドの前に加える）の存在下で、平行してインキュベートした組織で決定した。競合試験において、薬剤を上昇する濃度で試験管に加えたのち、０.０５mlの［3Ｈ］−ＭＬＡ（最終濃度３.０〜４.０nM）を加える。４８ウェルBrandel細胞ハーベスターに載せたWhatman ＧＦ／Ｂガラスフィルター紙を通して迅速に真空濾過することによってインキュベーションを終了させる。フィルターは５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７.０〜０.０５％ポリエチレンイミンに前浸漬する。フィルターを５mLアリコートの冷０.９％食塩水で迅速に２回洗浄し、次いで液体シンチレーション分光分析によって放射能を計数する。
データ分析
競合結合試験において、Cheng-Prusoffの式（Cheng, Y.C. Prussoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, p.3099-3108, 1973）による非線形回帰フィッティングプログラムから得た［3Ｈ］−ＭＬＡ結合の濃度依存性阻害から、阻害定数（Ｋｉ）を計算した。Ｈｉｌｌ係数は、非線形回帰（可変傾斜によるGraphPad Prism Ｓ字状の用量−応答）を用いて得た。

Claims (60)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2005508932
     の化合物、またはその製薬上許容される塩、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマー。
    上記式中、アザビシクロは、
    Figure 2005508932
     であり、
    Ｗは、
    Figure 2005508932
     であり、ただし、−Ｃ(＝Ｘ)−基とＷ基との間の結合は、Ｒ3、Ｒ6およびＲ15において示されるようにＷ基中の任意の利用可能な炭素原子と結合していてよいものとし；
    Ｘは、ＯまたはＳであり；
    Ｒ0は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり；
    各Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルであり；
    各Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであるか、またはｋ2、ｋ5もしくはｋ6が０である場合には、Ｒ2は存在せず、
    Ｒ2-3は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
    ｋ2は、０または１であり；
    ｋ5およびｋ6は、独立して、０、１または２であり；
    Ａ---Ａ′---Ａ″は、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)、Ｎ＝Ｃ(Ｒ3)−Ｃ(Ｒ15)2、Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｎ(Ｒ4)、Ｃ(Ｒ3)2−Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ15)2−Ｃ(Ｒ3)＝Ｎ、Ｎ(Ｒ4)−Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2−Ｎ(Ｒ4)、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)、Ｏ−Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)2−Ｏ−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)−Ｏ、Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)
    2−Ｏ、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)、Ｓ−Ｃ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)2−Ｓ−Ｃ(Ｒ3)2、Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)−ＳまたはＣ(Ｒ3)2−Ｃ(Ｒ3)2−Ｓであり；
    各Ｒ3は、独立して、コア分子との結合（ただし、一つだけのＲ3が該結合であり、そしてＲ6またはＲ15が該結合ではない場合）、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＳＲ19、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ19、−Ｃ(Ｏ)Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、アリール、Ｒ7またはＲ9であり；
    Ｊ、Ｌ、ＭおよびＱは、ＮまたはＣ(Ｒ6)であり、ただし、Ｊ、Ｌ、ＭまたはＱの一つだけがＮであり、そして他はＣ(Ｒ6)であるものとし、さらに、コア分子がＭにおいてピリジニル部分と結合している場合には、ＱはＣ(Ｈ)であるものとし、そしてさらに、コア分子との結合が一つだけ存在するものとし；
    ＧおよびＹは、Ｃ(Ｒ6)であり、ただし、分子がＹにおいてフェニル部分と結合している場合には、ＧはＣＨであるものとし；
    Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ7またはＲ9であり；
    各Ｒ5は、独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
    各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｎ(Ｒ5)2、またはコア分子との結合（ただし、一つだけのＲ6が該結合であり、そしてＲ3またはＲ15が該結合ではない場合）であり；
    Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮ(Ｒ4)から選択され；
    Ｒ7は、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ17)−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を環中に含み、そしてＲ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有する５員ヘテロ芳香族単環式部分であるか、またはＲ7は、５員環に縮合した６員環を有する９員縮合環部分であり、すなわち式
    Figure 2005508932
     （式中、Ｇ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲ17である）、
    Figure 2005508932
     （式中、Ｇは、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり、そして各Ｇ2およびＧ3は、Ｃ(Ｒ16)2、Ｃ(Ｒ16)、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ(Ｒ18)から独立して選択され、ただし、Ｇ2およびＧ3は同時にＯ、同時にＳ、または同時にＯおよびＳでないものとする）、または
    Figure 2005508932
     （式中、Ｇは、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり、そして各Ｇ2およびＧ3は、Ｃ(Ｒ16)2、Ｃ(Ｒ16)、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ(Ｒ17)から独立して選択される）を含み、各９員縮合環部分は、Ｒ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有し、ここで、Ｒ7部分は、原子価が許容するよ
    うに、式Ｉで定義した他の置換基と何れかの環上の任意の位置で結合しており；
    各Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ7、Ｒ9、フェニルまたは置換フェニルであり；
    Ｒ9は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を環中に含み、そしてＲ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基を有する６員ヘテロ芳香族単環式部分であるか、またはＲ9は、＝Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子を一方または両方の環中に含む１０員ヘテロ芳香族二環式部分であり、すなわちキノリニルまたはイソキノリニルを含み（しかし、これらに限定されるものではない）、各１０員縮合環部分は、Ｒ18から選択される０〜１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基を有し、そして原子価が許す場合には、コア分子と直接または間接的に結合した結合を有し；
    各Ｒ10は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ13から選択される１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ13から選択される１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ13から選択される１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
    各Ｒ11は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ12は、−ＮＯ2、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11であり；
    Ｒ13は、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11であり；
    各Ｒ14は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＳＲ19、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ19、−Ｃ(Ｏ)Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、アリール、Ｒ7またはＲ9であり；
    各Ｒ15は、独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−ＳＲ19、−ＣＯ2Ｒ19、アリール、Ｒ7、Ｒ9、またはコア分子との結合（ただし、一つだけのＲ15が該結合であり、そしてＲ6またはＲ3が該結合でない場合）であり；
    各Ｒ16は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、またはコア分子と直接または間接的に結合した結合であり、ただし、９員縮合環部分中には、コア分子との該結合が一つだけ存在するものとし、さらに、縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ
    Ｎ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11または−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11から選択される０〜１個の置換基を有するものとし、そして縮合環部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される０〜３個の置換基をさらに有するものとし；
    Ｒ17は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、−ＳＯ2Ｒ8であるか、またはＲ18から選択される１個の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択される０〜３個の置換基をさらに有するフェニルであり；
    Ｒ18は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−ＣＮ、−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11、−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11、−ＮＯ2、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ13から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたアルキル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ13から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ19は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルである。
  2. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1がＨ、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｗが(ａ）である、請求項３に記載の化合物。
  5. （ａ）が、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−イル、チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル、チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−６−イル、フロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［３,２−ｃ］ピリジン−６−イル、フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル、２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルまたは１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルであり、
    場合により、原子価が許容し、かつＷの定義によって許容されるように、４個までの異なる炭素原子上で、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＲ5、−ＯＲ19、−ＳＲ5、−ＳＲ19、−Ｎ(Ｒ5)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ19、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、アリール、Ｒ7、Ｒ9で置換されており、
    そしてさらに、場合により、Ｗの定義によって許容されるように、窒素上で、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ7またはＲ9で置換されており、
    ただし、一つの炭素はＷをコア分子と結合するために用いられているものとする、請求項４に記載の化合物。
  6. 場合により置換基がＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｎ(Ｒ5)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、低級アルキル、低級置換アルキルまたは低級アルキニルから選択され、
    ここで、Ｒ10はＨ、低級ハロゲン化アルキル、または場合により、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ11、−
    ＮＲ11Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ11もしくは−ＮＲ11Ｓ(Ｏ)2Ｒ11で置換された低級アルキルであり、ここでＲ11はＨ、低級アルキル、低級ハロゲン化アルキルまたは低級置換アルキルである、請求項５に記載の化合物。
  7. アザビシクロがII、ＶまたはVIである、請求項６に記載の化合物。
  8. 各ｋ2、ｋ5およびｋ6が独立して、０または１である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ2がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキルであるか、またはｋ2、ｋ5もしくはｋ6が０である場合には存在しない、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ1がＨまたは低級アルキルであり、そしてＲ2が低級アルキルであるか、またはｋ2、ｋ5もしくはｋ6が０である場合には存在しない、請求項９に記載の化合物。
  11. 化合物が、
    エキソ-4(S)-N-(l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    エキソ-4(R)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    エキソ-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    (＋)-N-[エンド-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    (−)-N-[エンド-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[(エキソ)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-3-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-
    カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    エキソ-4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
    (エキソ)-N-[1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    (3R,5R)-N-[1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    エキソ-4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    エキソ-4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボ
    キサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミ；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    エキソ-4(S)-N-(l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    エキソ-4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-lH-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-l-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(エキソ-(4S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-(4S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
    である請求項１０に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩、ここで化合物は純粋なエナンチオマーであるか、そのラセミ混合物であるものとする。
  12. 化合物が、
    エキソ-4(S)-N-(l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[(エキソ-(4S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミ；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    エキソ-4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    (エキソ)-N-[1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    (3R,5R)-N-[1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    エキソ-4(S)-N-(l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    エキソ-4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    エキソ-4(S)-N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-(4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
    である請求項１１に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩、ここで化合物はそのラセミ混合物であるか、純粋なエナンチオマーであるものとする。
  13. 化合物が、
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ビニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-ルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    メチル3-(6-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)プロパ-2-イノエート；
    2-(3-アミノ-3-オキソプロパ-1-インイル)-N-[エキソ-(4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-フルオロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルチオ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(ホルミルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-[ホルミル(メチル)アミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-6-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ホルミルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(トリフルオロアセチル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルスルホニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    メチル6-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ビニルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-エチニルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-プロパ-1-インイルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(3-ヒドロキシプロパ-l-インイル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    メチル3-(6-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)プロパ-2-イノエート；
    2-(3-アミノ-3-オキソプロパ-1-インイル)-N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-シアノチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-フルオロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ヨードチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-トリフルオロメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(ホルミルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-[ホルミル(メチル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-[ジメチルアミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-6-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-ホルミルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    2-アセチル-N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(トリフルオロアセチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    メチル6-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ビニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    メチル3-(5-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)プロパ-2-イノエート；
    3-(3-アミノ-3-オキソプロパ-1-インイル)-N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルチオ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(ホルミルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[ホルミル(メチル)アミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(シクロプロピルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-5-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(トリフルオロアセチル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルスルホニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    メチル5-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ビニルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-エチニルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-プロパ-1-インイルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    メチル3-(5-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)プロパ-2-イノエート；
    3-(3-アミノ-3-オキソプロパ-1-インイル)-N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-シアノチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ヨードチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-トリフルオロメチルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルチオ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(ホルミルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[ホルミル(メチル)アミノ]-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(シクロプロピルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-[ジメチルアミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-5-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-ホルミルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(トリフルオロアセチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(メチルスルホニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    メチル5-[[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イルアミノ]カルボニル]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(フェニルエチニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-インイル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3,3-ジフルオロプロパ-1-インイル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(フェニルエチニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-インイル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3-(3,3-ジフルオロプロパ-1-インイル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(フェニルエチニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-インイル)チエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[エキソ-4(S)-l-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-2-(3,3-ジフルオロプロパ-1-インイル)チエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-メチル-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-メチル-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-エチル-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-エチル-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メチル-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メチルチオ-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メトキシ-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-クロロ-フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ビニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-フルオロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-メルカプトフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルチオ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ホルミルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    2-(アセチルアミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    2-(アセチル(メチル)アミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ベンゾイルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジエチルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジイソプロピルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[ジメチルアミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アジリジン-1-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ホルミルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    2-アセチル-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(トリフルオロアセチル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(フェニル)スルホニル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルスルホニル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メチルチオ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-メトキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ビニルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-エチニルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-プロパ-1-インイルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-シアノチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-フルオロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ヨードチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-トリフルオロメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-メルカプトチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ホルミルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    2-(アセチルアミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    2-(アセチル(メチル)アミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ベンゾイルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジエチルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジイソプロピルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4イル)チエノ[3,2-c]ピリジン6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[ジメチルアミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アジリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アゼチジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ホルミルチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    2-アセチル-N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(トリフルオロアセチル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(フェニル)スルホニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ビニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-メチル-フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-メトキシ-フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-メルカプトフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルチオ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ホルミルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-(アセチルアミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-(アセチル(メチル)アミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ベンゾイルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ジエチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ジイソプロピルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(チオモルホリン-4イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(シクロプロピルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(アジリジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-アセチル-N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(トリフルオロアセチル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(フェニル)スルホニル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルスルホニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-エチル-フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-メルカプトフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルチオ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ホルミルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    2-(アセチルアミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    2-(アセチル(メチル)アミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ベンゾイルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジエチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ジイソプロピルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-l-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アジリジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    2-アセチル-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(トリフルオロアセチル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-[(フェニル)スルホニル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(メチルスルホニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-メチルチオ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-メトキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-7-クロロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ビニルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-エチニルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-プロパ-1-インイルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-シアノチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ヨードチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-トリフルオロメチルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-メルカプトチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルチオ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ホルミルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-(アセチルアミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-(アセチル(メチル)アミノ)-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)−３−(ベンゾイルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ジエチルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ジイソプロピルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(チオモルホリン-4イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(シクロプロピルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[ジメチルアミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3,5R)-l-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(ピペラジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(モルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(アジリジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(アゼチジン-1-イルカルボニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-ホルミルチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-アセチル-N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(トリフルオロアセチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-[(フェニル)スルホニル]チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-((3R,5R)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(メチルスルホニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
    である請求項１０に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩、ここで化合物はそのラセミ混合物であるか、純粋なエナンチオマーであるものとする。
  14. アザビシクロがＩ、IIIまたはIVである請求項６に記載の化合物。
  15. アザビシクロがＩであり、Ｒ2がアルキル、ハロゲン化アルキル、または置換されたアルキルであるか、またはアザビシクロがIIIまたはIVで、Ｒ2-3がＨ、アルキルまたは置換されたアルキルである請求項１４に記載の化合物。
  16. 化合物が、
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-フロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-イソプロピルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-7-(メチルスルファニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-l-メチル-lH-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド
    である請求項１５に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩、ここで化合物は純粋なエナンチオマーであるか、そのラセミ混合物であるものとする。
  17. 化合物が、
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-エチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド
    である請求項１６に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩、ここで化合物は純粋なエナンチオマーであるか、そのラセミ混合物であるものとする。
  18. 化合物が、
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-
    6-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-フルオロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    2-(アセチルアミノ)-N-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-(ピロリジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-2-[ジメチルアミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-6-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
    2-アセチル-N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    メチル6-[[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-ビニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-(アセチルアミノ)-N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-(ピロリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-5-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド；
    N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-3-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-アセチル-N-[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    メチル5-[[1-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルアミノ]カルボニル]フロ[
    2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-フルオロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミ；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    2-(アセチルアミノ)-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-2-[ジメチルアミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-6-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
    2-アセチル-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    メチル6-[(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルアミノ)カルボニル]フロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-ビニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド;
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-(アセチルアミノ)-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-5-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジ
    カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-3-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-アセチル-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    メチル5-[(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルアミノ)カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-エチニルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-プロパ-1-インイルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-シアノフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-フルオロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-ヨードフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-トリフルオロメチルフロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    2-(アセチルアミノ)-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-2-[ジメチルアミノ]フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    N-6-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[3,2-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
    2-アセチル-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド；
    メチル6-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イルアミノ)カルボニル]フロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシレート；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-ビニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-エチニルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-プロパ-1-インイルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-シアノフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-フルオロフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-トリフルオロメチルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-(アセチルアミノ)-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5
    -カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-[ジメチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    N-5-[l-(6-メチル)-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド；
    N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)-3-ホルミルフロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    3-アセチル-N-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド；
    メチル5-[2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イルアミノ)カルボニル]フロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート
    である請求項１５に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩、ここで化合物は純粋なエナンチオマーであるか、そのラセミ混合物であるものとする。
  19. Ｗが（ｂ）である、請求項３に記載の化合物。
  20. （ｂ）が、チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−イルであり、
    場合により、原子価が許容し、かつＷの定義によって許容されるように、４個までの異なる炭素原子上で、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＲ5、−ＯＲ19、−ＳＲ5、−ＳＲ19、−Ｎ(Ｒ5)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ19、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、アリール、Ｒ7、Ｒ9で置換されており、
    そしてさらに、場合により、Ｗの定義によって許容されるように、窒素上で、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ7またはＲ9で置換されており、
    ただし、一つの炭素はＷをコア分子と結合するために用いられているものとする、請求項１９に記載の化合物。
  21. アザビシクロがII、ＶまたはVIである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 各ｋ2、ｋ5およびｋ6が独立して、０または１である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ2がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキルであるか、またはｋ2、ｋ5もしくはｋ6が０である場合には存在しない、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ1がＨまたは低級アルキルであり、そしてＲ2が低級アルキルであるか、またはｋ2、ｋ5もしくはｋ6が０である場合には存在しない、請求項２３に記載の化合物。
  25. 化合物が、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン
    −６−カルボキサミド
    である請求項２４に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、ここで化合物はそのラセミ混合物であるか、純粋なエナンチオマーであるものとする、。
  26. アザビシクロがＩ、IIIまたはIVである、請求項２０に記載の化合物。
  27. アザビシクロがＩであり、そしてＲ2がアルキル、ハロゲン化アルキルもしくは置換アルキルであるか、またはアザビシクロがIIIもしくはIVであり、そしてＲ2-3がＨ、アルキルまたは置換アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 化合物が、
    Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）チエノ［３,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
    である請求項２７に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、ここで化合物はその純粋なエナンチオマーであるか、ラセミ混合物であるものとする。
  29. Ｗが（ｃ）である、請求項３に記載の化合物。
  30. （ｃ）が、ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル、ベンゾチエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル、ベンゾフロ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イルまたはベンゾフロ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イルであり、
    場合により、原子価が許容し、かつＷの定義によって許容されるように、４個までの異なる炭素原子上で、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＲ5、−ＯＲ19、−ＳＲ5、−ＳＲ19、−Ｎ(Ｒ5)2、−Ｎ(Ｒ10)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ19、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、アリール、Ｒ7、Ｒ9で置換されており、
    そしてさらに、場合により、Ｗの定義によって許容されるように、窒素上で、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ7またはＲ9で置換されており、
    ただし、一つの炭素はＷをコア分子と結合するために用いられているものとする、請求項２９に記載の化合物。
  31. アザビシクロがII、ＶまたはVIである、請求項３０に記載の化合物。
  32. 各ｋ2、ｋ5およびｋ6が独立して、０または１である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ2がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキルであるか、またはｋ2、ｋ5もしくはｋ6が０である場合には存在しない、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ1がＨまたは低級アルキルであり、そしてＲ2が低級アルキルであるか、またはｋ2、ｋ5もしくはｋ6が０である場合には存在しない、請求項３３に記載の化合物。
  35. 化合物が、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ
    ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３Ｒ,５Ｒ）−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［３.２.２］ノナ−３−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［エキソ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル］［１］ベンゾフロ［２,３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［エキソ−４（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−３−イル］［１］ベンゾチエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
    である請求項３４に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、ここで化合物はそのラセミ混合物であるか、純粋なエナンチオマーであるものとする。
  36. アザビシクロがＩ、IIIまたはIVである、請求項３０に記載の化合物。
  37. アザビシクロがＩであり、そしてＲ2がアルキル、ハロゲン化アルキルもしくは置換アルキルであるか、またはアザビシクロがIIIもしくはIVであり、そしてＲ2-3がＨ、アルキルもしくは置換アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
  38. 化合物が、
    Ｎ−（１−（６−メチル）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−６−イル）−ベンゾチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
    である請求項３７に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、ここで化合物はその純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物であるものとする。
  39. 請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物、抗精神病剤および製薬上許容される添加剤を含む医薬組成物。
  40. 化合物および剤が直腸内、局所的、経口的、舌下または非経口的に、治療的に効果的な間隔で独立して投与される、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 化合物が１日当たり約０.００１〜約１００mg／kg哺乳類の体重の量で投与される、請求項３９に記載の医薬組成物。
  42. 化合物が１日当たり約０.１〜約５０mg／kg哺乳類の体重の量で投与される、請求項３９に記載の医薬組成物。
  43. 請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物および製薬上許容される添加剤を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
  44. 化合物が直腸内、局所的、経口的、舌下または非経口的に、治療的に効果的な間隔で投与される、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 化合物が１日当たり約０.００１〜約１００mg／kg哺乳類の体重の量で投与される、請求項４３に記載の医薬組成物。
  46. 化合物が１日当たり約０.１〜約５０mg／kg哺乳類の体重の量で投与される、請求項４３に記載の医薬組成物。
  47. α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動物質の治療有効量の投与から哺乳類が症候的軽減を受ける、疾患または状態を処置する医薬を製造するための、請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物の使用。
  48. 疾患または状態がアルツハイマーの認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、初老痴呆（軽度認知障害）または老人性痴呆である、請求項４７に記載の使用方法。
  49. 疾患または状態が統合失調症または精神病である、請求項４７に記載の使用。
  50. 治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体作動物質および抗精神病剤を治療的に効果的な間隔で投与することから哺乳類が症候的軽減を受ける、請求項４９に記載の使用。
  51. 疾患または状態がうつ病、不安症、一般的不安障害または外傷後ストレス障害である、請求項４７に記載の使用。
  52. 疾患または状態が注意欠陥障害または注意欠陥多動障害である、請求項４７に記載の使用。
  53. 疾患または状態が情緒および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳傷害、一般的および脳腫瘍に関連する行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群関連痴呆、レウィー小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性異常運動症、ピック病、神経性過食および無食欲を包含する摂食障害、禁煙および依存性薬剤中止に関連する禁断症状、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障関連神経変性または疼痛関連症状である、請求項４７に記載の使用。
  54. 治療有効量の請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動物質の投与から哺乳類が症候的軽減を受ける疾患または状態の処置が必要な哺乳類の該疾患または状態を処置する方法。
  55. 疾患または状態がアルツハイマーの認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、初老痴呆（軽度認知障害）または老人性痴呆である、請求項５４に記載の方法。
  56. 疾患または状態が統合失調症または精神病である、請求項５４に記載の方法。
  57. 治療有効量のα７ニコチン性アセチルコリン受容体作動物質および抗精神病剤を治療的に効果的な間隔で投与することから哺乳類が症候的軽減を受ける、請求項５６に記載の方法。
  58. 疾患または状態がうつ病、または不安症、ならびに一般的不安障害および外傷後ストレス障害である、請求項５４に記載の方法。
  59. 疾患または状態が注意欠陥障害または注意欠陥多動障害である、請求項５４に記載の方法。
  60. 疾患または状態が情緒および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳傷害、一般的および脳腫瘍に関連する行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群関連痴呆、レウィー小体関連痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性異常運動症、ピック病、神経性過食および無食欲を包含する摂食障害、禁煙および依存性薬剤中止に関連する禁断症状、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障関連神経変性または疼痛関連症状である、請求項５４に記載の方法。
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