HRP20040259A2 - Azabicyclic-subtituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease - Google Patents

Azabicyclic-subtituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease Download PDF

Info

Publication number
HRP20040259A2
HRP20040259A2 HR20040259A HRP20040259A HRP20040259A2 HR P20040259 A2 HRP20040259 A2 HR P20040259A2 HR 20040259 A HR20040259 A HR 20040259A HR P20040259 A HRP20040259 A HR P20040259A HR P20040259 A2 HRP20040259 A2 HR P20040259A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
azabicyclo
pyridine
carboxamide
oct
hept
Prior art date
Application number
HR20040259A
Other languages
English (en)
Inventor
Brad Alan Acker
Vincent Edward Groppi Jr
Eric Jon Jacobsen
David Walter Piotrowski
Steven Charles Reitz
Daniel Patrick Walker
Donn Gregory Wishka
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HRP20040259A2 publication Critical patent/HRP20040259A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Područje izuma
Nikotinski acetilkolinski receptori (nAChR) igraju veliku ulogu u aktivnosti centralnog živčanog sustava (CNS). Posebice, poznato je da su uključeni u kogniciju, učenje, raspoloženje, emocije, i zaštitu živčevlja. Postoji nekoliko vrsta nikotinskih acetilkolinskih receptora, i čini se da svaki od njih ima drugačiju ulogu u regulaciji funkcije CNS-a. Nikotin djeluje na sve te receptore i posjeduje različite aktivnosti. Nažalost, sve ove aktivnosti nisu poželjnije. Ustvari, jedna od najmanje poželjnih svojstava nikotina je njegova stvaranje ovisnosti i nizak omjer između efikasnosti i sigurnosti. Ovaj se izum odnosi na molekule koje imaju veći efekt na α7 nAChRs u usporedbi s drugim usko srodnim članovima ove velike receptorske obitelji, regulirane ligandima. Stoga, izum donosi spojeve koji su aktivne molekule lijeka s manje popratnih pojava.
Pozadina izuma
Receptori na površini stanica su, u načelu, odlične i dobro validirane mete za lijekove. nAChR prestavljaju veliku obitelj ionskih kanala, koji se otvaraju i zatvaraju uz pomoć liganada, koji kontroliraju živčanu aktivnost i moždanu funkciju. Ovi receptori imaju pentamernu strukturu. U sisavaca, ova je genska obitelj sasatvljena iz 9 alfa i 4 beta podjedinice koje se slažu tako da daju multiple podtipove receptora koji imaju različita farmakološka svojstva. Acetilkolin je endogeni regulator svih ovih podtipova, a nikotin neselektivno aktivira sve nAChRs.
Pokazalo se da je α7 nAChRs receptor kojeg je, kao metu, teško testirati. Nativni α7 nAChR je rutinski nemoguće stabilno eksprimirati u većini stanica sisavaca (Cooper i Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5):2140-51). Drugo svojstvo koje čini funkcionalne testove zahtjevnim je da se receptor inaktivira brzo (100 milisekundi). Brza inaktivacija značajno ograničava fukcionalne testove koji se mogu upotrijebiti da bi se izmjerila aktivnost kanala.
Nedavno su Eisele i sur. naznačili da se kimerni receptor stvara između N-terminalne domene α7 nAChR za koju se veže ligand (Eisele i sur., Nature, 366(6454), p 479-83,1993), i C-terminalne domene koja stvara prolaz receptora 5-HT3 koji se dobro eksprimira u oocitima roda Xenopus i istovremeno zadržava senzitivnost na nikotinske agoniste. Eisele i sur. koristili su N-terminalni dio ptičjeg (pilećeg) oblika α7 nAChR receptora i C-terminalni dio mišjeg oblika gena za 5-HT3. Međutim, u fiziološkim uvjetima je α7 nAChR je kalcijev kanal, a 5-HT3R je natrijev i kalijev kanal. Stvarno, Eisele i sur. objašnjavaju da se pileći α7 nAChR/mišji 5-HT3R ponaša sasvim drugačije od nativnog α7 nAChR s ulaznim elementom, ne vodi kalcij nego ga kalcijevi ioni u stvarnosti blokiraju. U WO 00/73432 A2 izvješćuje se o uvjetima testa u kojima se 5-HT3R mogu dobiti da provode kalcij. Ovaj se test može koristiti za pretraživanje na agonističku aktivnost za ovaj receptor.
US Patent 6,054,464 opisuje azabicikličke estere karbamskih kiselina korisne u terapiji, posebice u liječenju ili profilaksi psihotičnih poremećaja i poremećaja u intelektualnim sposobnostima, kao i intermedijere i upotrebu intermedijera u sintezi.
US Patent 5,977,144 opisuje pripravke benziliden- i cinamiliden-anabazeine i postupke za upotrebu ovih pripravaka za liječenje stanja povezanih s oštećenjima ili slabom funkcijom receptora nikotinskog podtipa u mozgu. Ovi pripravci ciljaju na receptorski podtip α7 s malom ili nikakvom aktivacijom drugih α4β2 ili drugih podtipova receptora.
US Patent 5,599,937 opisuje heteroaromatske kvinuklidine koji se koriste za liječenje bolesti povezane s funkcijom muskarinskih receptora.
US Patent 5,561,149 opisuje upotrebu heteroaromatskih mono ili bicikličih karbocikličkih spojeva, ili heterocikličnih karboksilnih kiselina, estera ili amida ili imidazolskih karbazola u proizvodnji lijekova prikladnih za liječenje poremećaja povezanih sa stresom, za povećanje budnosti, za liječenje rinitisa ili poremećaja induciranih serotoninom i/ili za istovremenu primjenu s drugim aktivnim agensom da bi se povećala njegova bioraspoloživost, ili za nazalnu primjenu.
US Patent 5,543,426 opisuje upotrebu i određenih 3,7-disupstituiranih indolnih spojeva za liječenje depresije i kognitivnih poremećaja.
US Patent 5,434,161 opisuje imidazopiridine kao serotonergičke antagoniste 5-HT3.
US Patent 5,362,740 opisuje dihidrobenzofuranske karboksamide korisne u liječenju poremećaja CNS-a, ali ne poremećaja motiliteta, i/ili refleksa povraćanja i/ili boli u sisavaca, i/ili migrene.
US Patent 5,352,685 opisuje tieno[3,2-b]piridinske derivate učinkovite u prevenciji i terapeutskom postupku simptoma koje uzrokuju gastrička hipanakineza, kardialgija, osjećaj abdominalne distenzije, anoreksija, neugodan osjećaj u gornjem abdomenu, abdominalgija, mučnina, povraćanje itd. uzrokovanih bolestima kao što su akutni ili kronični gastritis, čir na želucu i dvanaestercu, gastroneuroza, gastropoptoza, itd.
US Patent 5,342,845 opisuje indolske derivate i lijekove. Spoj opisan u izumu učinkovit je kao regulator gastrointestinalne motoričke aktivnosti, protiv migrene, antipsihotični ili antianksiozni lijek za demenciju ili ortostatsku hipertenziju.
US Patent 5,322,951 opisuje određeni 1-(2,3-dihidro-indol)karbonil intermedijera za pripravu 1-(2,3-dihidro)-1-karboksamid kao finalne produkte koji posjeduju antagonističku aktivnost prema 5-HT M-receptoru.
US Patent 5,272,154 opisuje 3,7 supstituirane indole indazolne spojeve i farmaceutske pripravke koji ih sadrže i opisani su kao korisni za liječenje psihijatrijskih poremećaja.
US Patent 5,217,975 opisuje azabicikličke spojeve za liječenje demencije.
US Patent 5,039,680 opisuje antagoniste 5-HT3 u prevenciji ili smanjenju ovisnosti o agensima koji izazivaju ovisnost.
US Patent 5,001,133 opisuje supstituirane heterocikličke amide i estere benzojeve kiseline kao antagoniste serotonina M.
US Patent 4,985,437 opisuje upotrebu određenih spojeva koji djeluju kao antagonisti 5-hidroksitriptaminskih (5-HT) i 5-HT3 receptora u liječenju kognitivnih poremećaja kao što su ponamnjkanje pažnje i memorije i stanja demencije.
US Patent 4,983,600 opisuje heterocikličke spojeve korisne kao antagoniste 5-HT3.
US Patent 4,973,594 opisuje upotrebu spojeva koji djeluju kao antagonisti 5-hidroksitriptaminskih (5-HT) i 5-HT3 receptora u liječenju depresije.
US Patent 4,973,247 opisuje 1-acil indazole za koji je opisano da imaju antagonističku aktivnost prema 5-HT3.
US Patent 4,935,511 opisuje antagonistička svojstava prema 5-HT3 benzoksazina i benzoksazepinskih karbamida uključujući aktivnost na CNS, protiv refleksa na povraćanje i gastričku prokinetičku aktivnost i koji nemaju nikakvu značajnu aktivnost na svojstva vezivanja receptora D2.
US Patent 4,921,982 opisuje 5-halo-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-karboksilnu kiseline koje su korisne kao intermedijeri za antagoniste 5-HT3.
US Patent 4,920,219 opisuje supstituirane zasićene i nezasićene indolne kinoline i benzazepinske karbamide i njihovu vrijednu upotrebu kao antagoniste 5-HT3, koji imaju aktivnost na CNS i gastričku prokinetičku aktivnost i nemaju nikakvu značajnu aktivnost na svojstva vezivanja receptora D2.
US Patent 4,920,127 opisuje supstituirane indole i njihovu upotrebu kao antagoniste receptora 5-HT3.
US Patent 4,910,193 opisuje liječenje gastrointestinalnih poremećaja.
US Patent 4,888,353 opisuje karboksamide kao anitiemetičke ili antipsihotične agense.
US Patent 4,882,327 opisuje određene heterocikličke N-supstituirane karboksamide koji imaju antagonističku aktivnost prema receptorima 5-HT3.
US Patent 4,845,092 opisuje postupak za liječenje visceralne boli u sisavaca, uključujući i ljude.
US Patent 4,835,162 opisuje agoniste i antagoniste nikotina kod obeshrabrivanja pušenja.
US Patent 4,822,795 opisuje farmacutski korisne estere i amide.
US Patent 4,803,199 opisuje farmaceutski korisne heterocikličke estere i amide kiselina ili alkilenima premošćene peperidine kao antagoniste serotonina M.
US Patent 4,798,829 opisuje 1-azabiciklo[3.2.2]nonanskih derivata koji imaju aktivnost pojačanja gastričkog motiliteta i/ili antiemetičku aktivnost i/ili antagonističku aktivnost prema receptorima 5-HT3.
US Patent 4,797,406 opisuje amide i estere koji sadrže piperidine i koriste se kao antagonisti serotonina M.
US Patent 4,721,720 opisuje postupak za liječenje refleksa na povraćanje, anksioznost i/ili sindrom iritabilnog kolona.
US Patent 4,612,319 opisuje premoštene kvinolizinidinilamida, pripravke koji ih sadrže i postupke za njihovu upotrebu.
US Patent 4,605,652 opisuje postupak za poboljšanje pamćenja ili za korekciju slabijeg pamćenja s arilamido (i ariltioamido)-azabicikloalkanima, i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima nastalim dodatkom kiselina, hidratima i alkoholatima.
WO 01/60821 A1 opisuje nove biarilkabroksamide i njihovu upotrebu u liječenju, posebice u profilaktičnom tretmanu pshihotičnih i intelektualno poremećenih stanja.
WO 01/36417 A1 opisuje nove N-azabiciklo-amidne derivate njihovu upotrebu u liječenju, posebice u profilaktičnom tretmanu pshihotičnih i intelektualno poremećenih stanja.
WO 00/73431 A2 opisuje dva testa vezivanja kojima se izravno mjeri afinitet i selektivnost spojeva na α7 nAChR i 5-HT3R. Združena upotreba ovih funkcionalnih i testova vezivanja može se koristiti kako bi se identificirali spojevi koji su selektivni agonisti za α7 nAChR.
WO 99/20633 opisuje benzoazinske derivate koji imaju antagonističku aktivnost prema receptorima 5-HT3/5-HT4.
WO 97/35860 opisuje nove benzoimidazolske derivate koji imaju antagonističku aktivnost prema receptorima 5-HT3/5-HT4.
WO 96/33186 opisuje supstituirane dihidrobenzofuranske derivate koji imaju afinitet za serotonergične receptore 5-HT3/5-HT4.
WO 95/27490 opisuje serotoninske antagoniste (5-HT3) za liječenje fibromijalgije.
WO 95/04742 opisuje tropil 7-azaindol-3-ilkarboksamide kao antitusičke agense.
WO 92/10494 opisuje nove spojeve koji su antagonisti receptora 5-HT3.
WO 91/17161 opisuje izokinolinske amide i estere kao antagoniste receptora 5-HT3.
WO 91/09593 opisuje antagoniste receptora 5-HT3 za liječenje mučnine, bradikardije ili nestabilnosti miokarda povezanom s hipotenzijom.
WO 90/14347, kako je sažeto prikazano u kemijskom sažetku 1991:143,158, opisuje N-kvinuklidinil-indolkarboksamidne derivate kao entiemetike.
EP 512 350 A2 opisuje 3-(idolil-2-karboksamido) kvinuklidine korisne u liječenju bolesti karakterizirane suviškom ili pojačanom senzitivnosti na serotonin, npr. psihoza, mučnina, povraćanje, demencija ili druge kognitivne bolesti, migrena, dijabetes. Spojevi se mogu koristiti da bi se kontrolirala anksioznost, agresivnost, depresija i bol. Spojevi su opisani kao antagonisti serotoninskih 5-HT3.
EP 496 064 A1 opisuje postupak za dobivanje supstituiranih benzofuranskih derivata. Spojevi su opisani kao korisni antagonisti receptora 5-HT3.
EP 483 836 A1 opisuje derivate pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilne kiseline, postupak za njihovu pripravu i antagoniste serotoninskih receptora, koje ih sadrže kao aktivne sastojke.
DE 3810552 A1 opisuje estere i amide indolil-, benzo[b]tiofenil-, benzo[b]furankarboksilne kiseline ili 4-amino-2 metoksi-benzojeve kiseline s N-heterocikličkim ili N-heterobicikličkim alkoholima ili aminima. Opisani spojevi imaju aktivnost protiv bolova, posebice migrene, djeluju kao antiaritmici u gastrointestinalnim poremećajima, želučanim smetnjama, čiru na želucu, žučnom mjehuru, spastičkom kolonu, Chronovoj bolesti, ulcerativnom kolitisu, karcinoidnom sindromu, dijareji različitih vrsta. Za spojeve je također opisano da ubrzavaju pražnjenje želuca, kontroliraju gastro-duodenalni i gastro-ezofagealni refluks, poremetnje u ezofagealnom motilitetu, kilu, srčanu insuficijenciju, hipotonični želudac, paralitički ileus, amnično depresivne psihoze i druge psihoze. Za ove se spojeve opisuje da su korisni u bolestima vezanim uz stres, senilnost i pojačavanju nazalne apsorpcije drugih agensa, npr. u liječenju emeze.
U Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11 (2001) 319-321, antagonist 5-HT3 tropisetron (IC 205-930) se spominje kao potentni i selektivni parcijalni agonist α7 nikotinskih receptora.
U Behavioral Brain Res., 113(2000) 169-181, tumači se da α7 nikotinski receptori mogu biti značajni terapeutska meta za liječenje Alzheimerove bolesti koristeci DMXBA koji je poznat kao GTS-21.
U Bioorg. & Med. Chem. Lett. 9 (1999) 1895-1900, opisuje se otkriće visoko potentnog, funkcionalno selektivnog agonista muskarinskog M1.
U Bioorg. & Med. Chem. Lett. 4 (1994) 695-698, opisuju se pirazolo[1,5-b]piridazin kao antagonist 5-HT3.
U Eur. J. Med. Chem., 34 (1999) 415-422, opisuju se amidi i esteri benzimidazol-2-karboksilne kiseline kao nova strukturna klasa liganada 5-HT3.
Bit izuma
Ovaj izum opisuje spojeve Formule I
[image]
gdje je Azabiciklo
[image]
W je
[image]
uz uvjet da se veza između C(=X)- skupine mogu postaviti na bilo koji slobodan atom ugljika unutar skupine W kako je dano u R3, R6 i R15;
X je O, ili S;
R0 je H, donji alkil, supstituirani donji alkil, ili halogenirani donji alkil;
Svaki R1 je H, alkil, cikloalkil, halogenirani alkil, supstituirani fenil, ili supstituirani naftil;
Svaki R2 je alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, F, Cl, Br, I, ili je R2 odsutan uz uvjet da je k2, k5, ili k6 jednako 0.
R2-3 je H, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, F, Cl, Br ili I;
k2 je 0 ili 1;
k5 i k6 su nezavisno 0, 1 ili 2;
A---A'---A'' je N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3)-N(R4), C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(R15)2-C(R3)=N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4), O-C(R3)=C(R3), O-C(R3)2=C(R3)2, C(R3)2-O-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-O, C(R3)2=C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3), S-C(R3)2=C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-S, C(R3)2=C(R3)2-S;
Svaki se R3 nezavisno veže za glavnu molekulu uz uvjet da se samo jedan R3, i ne R6 niti R15, veže navedenom vezom, H, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, -CN, -NO2, F, Br, Cl, I, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19, -S(O)2R19, -C(O)R19, -CO2R19, aril, R7 ili R9;
J, L, M i Q su N ili C(R6) uz uvjet da je samo jedan J, L, M ili Q – N a drugi su C(R6), nadalje uz uvjet da kada je glavna molekula vezana na piridinilski ostatak na M, Q je C(H), nadalje uz uvjet da postoji samo jedna veza na glavnu molekulu.
G i Y su C(R6), uz uvjet da su molekule vezane na fenilni ostatak Y, G i CH;
R4 je H, alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, halogenirani cikloalkil, supstituirani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, supstituirani heterocikloalkil, R7 ili R9;
Svaki je R5 nezavisno H, donji alkil ili donji alkenil;
Svaki je R6 nezavisno H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, OR5, SR5, -N(R5)2, ili veza s glavnom molekulom uz uvjet da je jedino R6 a ne i R3 ili R15 rečena veza;
V se odabire iz O, S, ili N(R4);
R7 je peteročlani heteroaromatski monociklički ostatak sadržan unutar 1-3 heteroatomnog prstena nezavisno odabranih iz skupine koja se sastoji od =N-, -N(R17)-, -O-, i –S-, i koja ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I, ili je R7 deveteročlani fuzionirani prsten kod kojeg je šesteročlani prsten fuzioniran s peteročlanim prstenom uključujući formulu
[image]
gdje je G1 O, S je NR17,
[image]
gdje je G C(R16) ili N, i svaki se G1 i G2 nezavisno odabiru iz C(R16)2 , C(R16), O, S, N ili N(R18), uz uvjet da oba G2 i G3 ne budu istovremeno O, istovremeno S, ili istovremeno O i S, ili
[image]
gdje je G C(R16) ili N, i svaki se G1 i G2 nezavisno odabiru iz C(R16)2, C(R16), O, S, N ili N(R17), svaki deveteročlani fuzionirani prsten koji ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I, gdje se ostatak R7 veže na druge supstituente kao što je definirano formulom I na bilo kojoj poziciji u prstenu na bilo kojem od prstena, kako je moguće u odnosu na valenciju.
Svaki je R8 nezavisno H, alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, ckiloalkil, halogenirani cikloalkil, supstituirani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, supstituirani heterocikloalkil, R7, R9,fenil ili supstituirani fenil.
R9 je šesteročlani heteroaromatski monociklički ostatak koji sadrži unutar prstena 1-3 heteroatoma odabranih iz =N- i ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i 0-3 supstituenata nezavisno selekcioniranih iz F, Cl, Br ili I ili, R9 je deseteročlani heteroaromatski biciklički ostatak u kojem su unutar jednog ili oba prstena 1-3 heteroatoma odabrani iz =N-, uključujući, ali bez ograničenja na, kinolinil ili izokinolinil, gdje svaki od deseteročlanih fuzioniranih prstenova ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i 0-3 supstituenta nezavisno odabrana iz F, Cl, Br ili I i imaju vezu direktno ili indirektno postavljenu na glavnu molekulu, gdje je to moguće u odnosu na valenciju;
Svaki je R10 nezavisno H, alkil, cikoalkil, heterocikloalkil, alkil supstituiran s jednim supstituentom odabranom iz R13, halogeniranog alkila, halogeniranog cikloalkila, halogeniranog cikloalkila, halogeniranog heterocikloalkila, fenila, ili supstituiranog fenila;
Svaki je R11 nezavisno H, alkil, cikoalkil, heterocikloalkil, halogenirani alkil, halogeniranog cikloalkil, ili halogenirani heterocikloalkil;
R12 je –NO2, -CN, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani alkil, halogenirani cikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, supstituirani alkil, supstituirani cikloalkil, supstituirani heterocikloalkil, -OR11, -SR11,-NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili -NR11S(O)2R11;
R13 je -CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili -NR11S(O)2R11;
Svaki je R14 H, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19,-S(O)2R19, -C(O)R19, -CO2R19, aril, R7 ili R9;
Svaki je R15 nezavisno alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19,- CO2R19, aril, R7, R9, ili veza na glavnu molekulu uz uvjet da je navedena veza samo jedan R15, i niti jedan od R6 ili R3.
Svaki je R16 nezavisno H, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani alikil, halogenirani cikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, supstituirani alkil, supstituirani cikoalkil, supstituirani heterocikloalkil, F, Br, Cl, I, -NO2, -CN, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili -NR11S(O)2R11, ili veza direktno ili indirektno vezana na glavnu molekulu, uz uvjet da je samo jedna navedena veza s glavnom molekulom unutar deveteročlanog fuzioniranog prstenastog ostatka, nadalje uz uvjet da fuzionirani prstenasti ostatak ima 0-1 supstituenta odabranog iz alkila, cikloalkila, heterocikloalila, halogeniranog alkila, halogeniranog cikloalkila, halogeniranog heterocikloalkila, supstituiranog alkila, supstituiranog cikloalkila, supstituiranog heterocikloalkila, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili NR11S(O)2R11, i nadalje uz uvjet da fuzinirani prstenasti ostatak ima 0-3 supstituenta odabrana iz F, Cl, Br, ili I;
R17 je H, alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, halogenirani cikloalkil, supstituirani cikoalkil, fenil, -SO2R8, ili fenil koji ima 1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituente nezavisno odabrane iz F, Cl, Br, ili I.
R18 je, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani alikil, halogenirani cikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, NR11S(O)2R11, -NO2, alkil supstituiran s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, I ili R13., cikloalkil supstituiran s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, I ili R13, heterocikloalkil supstituiran s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, I ili R13;
R19 je H, alkil, cikloalkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, supstituirani fenil, ili supstituirani naftil;
ili njihov farmaceutski pripravak, farmaceutski prihvatljiva sol, racemička smjesa, ili čisti enantiomer.
Spoj formule I koristi se kako bi se liječila bolest ili stanje, gdje je bolest, poremećaj, i/ili stanje jedna ili više ili kombinacija slijedećeg: simptomi - kognitivni i pomanjkanje pažnje Alzheimerove neuodegeneracije povezane s bolestima kao što su Alzheimerova bolest, presenilna demencija (lakši kognitivni poremećaj), senilna demencija, shizofrenija, psihoza, poremećaj pomanjkanja pažnje, hiperaktivni poremećaj pomanjkanja pažnje depresija, anksioznost, opći anksiozni poremećaj, poremećaj postraumatskog stresa, poremećaji raspoloženja i afekcije, lateralna amiotrofna skleroza, granični poremećaj ličnosti, traumatska povreda mozga, poremećaji u ponašanju i kogniciji općenito i u vezi s tumorima mozga, kompleks demencije kod AIDS-a, demencija povezana s Downovim sindromom, demencija povezana s Lewyijevim tijelima, Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest, kasna disknezija, Pickova bolest, deregulacija unosa hrane u što su uključene bulimija i anorexia neurosa, simptomi odvikavanja povezani s prestankom pušenja i uzimanjem lijekova koji izazivaju ovisnost, sindrom Gilles de Touretta, makularna degeneracija koja je povezana sa starenjem, glaukom, neurodegeneracija povezana s glaukomom, ili simptomi povezani s bolom.
Poželjni načini korištenja izuma mogu uključivati jedan ili više ili kombinaciju slijedećeg:
Spoj formule I, gdje X označava O.
Spoj formule I, gdje X označava S.
Spoj formule I, gdje je Azabiciklo jedan ili više I, II, III, IV, V, ili VI.
Spoj formule I, gdje je W bilo koji, jedan ili više od (a), (b), ili (c).
Spoj formule I, gdje je W bilo koji, jedan ili više od slijedećeg: tieno[2,3-b]piridin-2-il, tieno[2,3-b]piridin-5-il, tieno[2,3-b]piridin-6-il, tieno[3,2-b]piridin-2-il, tieno[3,2-b]piridin-5-il, tieno[3,2-b]piridin-6-il, tieno[2,3-c]piridin-2-il, tieno[2,3-c]piridin-5-il, tieno[3,2-c]piridin-2-il, tieno[3,2-c]piridin-6-il, furo[3,2-c]piridin-2-il, furo[3,2-c]piridin-6-il, furo[2,3-b]piridin-2-il, furo[2,3-c]piridin-2-il, furo[2,3-c]piridin-5-il, 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il, tieno[3,4-c]piridin-6-il, benzotieno[3,2-c]piridin-3-il, benzotieno[2,3-c]piridin-3-il, benzofuro[3,2-c]piridin-3-il, ili benzofuro[2,3-c]piridin-3-il,
svako od kojih se može supstituirati s najviše 4 različita ugljikova atoma kako to omogućava valencija i dopušteno je definicijom za W s F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -CF3, -OR5, -OR19, -SR5, -SR19, -N(R5)2, -N(R10)2, -C(O)R19, -CO2R19, -C(O)N(R10)2, S(O)2R19, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, aril, R7, R9,
i nadalje gdje je bilo koji od njih susptituiran na dušiku kako je dozvoljeno prema definiciji za W s alkilom, alogeniranim alkilom, supstituiranim alkilom, cikloalkilom, halogeniranim cikloalkilom, supstituiranim cikloalkilom, heterocikloalkilom, haloeniranil cikloalkilom, supstituiranim heterocikloalkilom, R7, ili R9,
uz uvjet da se jedan ugljikov atom koristi u vezi W s glavnom molekulom. Osoba sa uobičajenim poznavanjem struke prepoznat će koja je supstitucija dozvoljena tako da usporedi navedene ostatke s dopuštenim ostacima za W.
Spoj formule I, gdje je moguće da su (a), (b), ili (c) supstituirani kako je dozvoljava definicija za W sa do 4 supstituenta koji su F, Br, Cl, I, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -N(R5)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R10)2, -S(O)2R5, donji alkil, donji supstituirani alkil, ili donji alkinil,
gdje je R10 H, donji halogenirani alkil, ili donji alkil uz mogućnost supstitucije s –CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili - NR11S(O)2R11, gdje je R11 H, donji alkil, donji halogenirani alkil, donji supstituirani alkil. Osoba s uobičajenim poznavanjem struke prepoznat će gdje su , -OR19, -SR19, C(O)R19, -CO2R19 dozvoljeni supstituenti, -OR5, -SR5, -C(O)R5, -CO2R5 su također dozvoljeni budući da su skupine unutar R5 podgrupa onih koje su u R19. Nadalje, osoba s uobičajenim poznavanjem struke može označiti koji supstituenti su dozvoljeni na ugljiku ili dušiku kako to dozvoljava definicija za W.
Donji alkinil je ostatak s ravnim ili razgranatim lancem koji ima 2-4 ugljikova atoma i koji ima najmanje jedanu trostruku vezu ugljik-ugljik.
Druga skupina spojeva formule I uključuje spojeve gdje je Azabicilo II, V, ili VI i gdje je svaki k2, k5, i k6 nezavisno 0 ili 1. Druga skupina spojeva formule I uključuje spojeve gdje je R2 alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, ili nedostaje uz uvjet da su k2, k5, i k6 0. Druga skupina spojeva formule I uključuje spojeve gdje je R1 H ili donji alkil, i gdje je R2 donji alkil ili nedostaje uz uvjet da su k2, k5, i k6 0. druga skupina spojeva formule I uključuje spojeve gdje je Azabiciklo I i gdje je R2 alkil, halogenirani alkil, ili supstituirani alkil, ili gdje je Azabiciklo II ili IV i gdje je R2-3 H, alikl, ili supstituirani alkil.
Spojevi formule I, gdje je spoj bilo koji, jedan ili više ili kombinacija slijedećeg kao što su slobodne baze, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao čisti enantiomer ili njihova racemička smjesa:
Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-4(R)-N-(1-azabiciklo[2.2.1] hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; (+)-N-(endo-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; (-)-N-(endo-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[(exo)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R, 5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; (exo)-N-[1-Azabiciklo[3.2.1]oct-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; (3R,5R)-N-[1-Azabiciklo[3.2.1]oct-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(exo-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(exo-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;
Za sve identificirane spojeve, imenovanje specifičnog enantiomera ne ograničava područje izuma, već služi kao primjer. Imenovanje specifičnog enantiomera uključuje racemičke smjese navedenog spoja. Na primjer, imenovanje exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamida uključuje unutar područja ovog izuma exo-(rac)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid. Kada se raspravlja o čistom enantiomeru, spoj je racemička smjesa ili njihov čisti enantiomer. Kada je azabiciklo II, čisti enantiomeri uključuju exo-4(S) 1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il. Kada je Azabiciklo V, čisti enantiomeri uključuju exo-3(R), 5(R) 1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il.
Spoj formule I, gdje je spoj jedan ili više, ili kombinacija slijedećeg u obliku slobodne baze, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili čistog enantiomera ili njihove racemičke smjese:
N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-vinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-prop-1inillfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3-hidroksiprop-1-inil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 3-(6-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furo[3,2-c]piridin-2-il)prop-2-inoat; 2-(3-amino-3oksoprop-1-inil)-N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-klorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metiltio)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(formilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[formil(metil)amino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[(trifluoracetil)amino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-formilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(trifluoracetil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilsulfonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 6-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furo[3,2-c]piridin-2-karboksilat; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-viniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-etiniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-prop-1-iniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3-hidroksiprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 3-(6-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furoieno[3,2-c]piridin-2-il)prop-2-inoat; 2-(3-amino-3oksoprop-1-inil)-N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-cijanotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-klorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-fluorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-jodotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-trifluorometiltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metiltio)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(formilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[formil(metil)amino]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[(trifluoracetil)amino]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(ciklopropil)aminotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[dimetilamino]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-formiltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-acetil-N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(trifluoracetil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 6-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3-hidroksiprop-1-inil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 3-(5-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furo[2,3-c]piridin-3-il)prop-2-ionat; 3-(3-amino-3-oksoprop-1-inil)-N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-5-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-iodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-trifluorometilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metiltio)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(formilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[formil(metil)amino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[ (trifluoracetil)amino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(ciklopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-5-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(fluoracetil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 5-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furo[2,3-c]piridin-3-karboksilat; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-viniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-etiniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-prop-1-iniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3-hidroksiprop-1-inil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 3-(5-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[2,3-c]piridin-3-il)prop-2-ionat; 3-(3-amino-3-oksoprop-1-inil)-N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-cijanotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-klorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-fluorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-iodotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-trifluorometiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metiltio)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(formilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[formil(metil)amino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[(trifluoroacetil)amino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(ciklopropilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[dimetilamino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-formiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(fluoroacetil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metilsulfonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 5-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[2,3-c]piridin-3-karboksilat; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(feniletinil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3-difluoroprop-1-inil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(feniletinil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3-difluoroprop-1-inil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(feniletinil)tieno[3,2-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3,3-difluoroprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-5-karboksamid;
N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-metil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metiltio-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metoksi-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-kloro-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-vinil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etinil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-prop-1-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-fuorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-chlorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-bromofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metiltio)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;
N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(formilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetil(metil)amino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(trifluoroacetil)amino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(benzilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dietilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(diisopropililamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(ciklopropilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(aziridin-1-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(azetidin-1-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-formilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-acetil-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(trifluoracetil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(fenil)sulfonil]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilsulfonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metil-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metiltio-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metoksi-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-viniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etiniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-prop-1-iniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-cijanotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-fluorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-klorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-bromotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-jodotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-trifluormetiltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metiltio)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(formilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetil(metil)amino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(trifluoroacetil)amino)]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(benzoilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dietilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dizopropilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-(metilpiperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(ciklopropilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[dimetilamino)]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(aziridin-4-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(azetidin-4-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-formiltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-acetil-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(trifluoracetil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(fenil)sulfonil]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metil-furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metoksifuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etinillfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-propi-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-iodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-trifluorometilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-merkaptofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metiltio)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(formilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetilamino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetil(metil)amino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(benzoilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(dietilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(diizopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(ciklopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[4-metilpiperazin-1-il)karbonil]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(aziridin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(azetidin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(trifluoroacetil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(fenil)sulfonil]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etil-furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-iodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-trifluormetilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metiltio)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(formilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 2-(acetil(metil)amino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(trifluoracetil)amino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(benzoilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dietilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(diizopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(ciklopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(aziridin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(azetidin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 2-acetil-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(trifluoracetil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(fenil)sulfonil]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metil-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metiltio-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metoksi-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-viniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etiniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-pro-1-inil-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-cijanotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-fluorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-klorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-bromotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-jodotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-trifluorometiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-merkaptotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metiltio)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(formilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetilamino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetil(metil)amino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(trifluoracetil)amino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(benzoilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(dietilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(diizopropilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(ciklopropilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[dimetilamino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil])tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(aziridin-1-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(azetidin-1-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-formiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(trifluoroacetil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(fenil)sulfonil]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilsulfonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;
Spoj formule I, gdje je spoj bilo koja ili više ili kombinacija slijedećeg kao slobodna baza, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol kao čisti enantiomer ili racemična smjesa:
N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)- furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Spojevi formule I, gdje je spoj bilo koji ili više ili kombinacija slijedećeg kao slobodna baza, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol kao čisti enantiomer ili njegova racemička smjesa:
N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-klorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-bromofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-fluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; 2-acetil-N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 6-{[N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilamino]karbonil}furo[3,2-c]piridin-2-karboksilat; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-trifluormetilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetilamino)-N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-5-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-N-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 5-{[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilamino]karbonil}furo[2,3-c]piridin-3-karboksilat; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-etnilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-klorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-bromofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;2-(acetilamino)-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; 2-acetil-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 6-[2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-ilamino)karbonil]furo[3,2-c]piridin-2-karboksilat; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-trifluormetilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetilamino)-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-5-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 5-[2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-ilamino)karbonil]furo[2,3-c]piridin-2-karboksilat; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-klorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-bromofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; 2-acetil-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 6-[2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-ilamino)karbonil]furo[3,2-c]piridin-2-karboksilat; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-etnilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-trifluormetilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetilamino)-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-5-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili metil 5-[2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-ilamino)karbonil]furo[2,3-c]piridin-3-karboksilat.
Spoj formule I, gdje je spoj jedan ili više ili kombinacija slijedećeg kao slobodna baza, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol kao čisti enantiomer ili racemička smjesa:
N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]okt-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; ili N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid.
Spoj formule I, gjde je spoj jedan ili više ili kombinacija slijedećeg kao slobodna baza, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol kao čisti enantiomer ili njihova racemička smjesa:
N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; ili N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid.
Spoj formuleI, gdje je spoj jedna ili više ili kombinacija slijedećeg kao slobodna baza, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol kao čisti enantiomer ili racemička smjesa:
N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il][1]benzofuro[2,3-c]piridin-3-karboksamid; ili N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il][1]benzotieno[2,3-c]piridin-3-karboksamid;
Spoj formule I, gdje je spoj jedan ili više ili kombinacija slijedećeg kao slobodna baza, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol:
N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; ili N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid.
Daljnji poželjan način korištenja ovog izuma uključuje spojeve iz ovog izuma, farmaceutske pripravke koji sadrže aktivne spojeve kao slobodnu bazu ili kao farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljivi nosač; i postupke za liječenje naznačenih bolesti.
U drugom aspektu, izum uključuje liječenje sisavca, koji boluje od shizofrenije ili psihoze, tako da se primjenjuju spojevi formule I zajedno s antipsihotičnim lijekovima (također nazivane i antipsihotičnim agensima). spojevi iz ovog izuma i antipsihotični lijekovi mogu se primjenjivati istovremeno ili u odvojenim intervalima. Kada se primjenjuju istovremeno, spojevi se iz ovog izuma i antipsihotični lijekovi mogu staviti u isti farmaceutski pripravak. Alternativno se dva zasebna pripravka, tj. jedan koji sadrži spoj iz ovog izuma i drugi koji sadrži antipsihotični lijek, mogu davati istovremeno.
Daljnji poželjan način korištenja izuma donosi postupak koji se sastoji iz primjene terapijski učinkovite količine spoja iz ovog izuma ili farmaceutski pripravak, koji sadrži navedeni spoj,na sisavcu.
Ovaj izum također uključuje farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljivi ekcipijent. Farmaceutski pripravak primjenjuje se rektalno, topikalno, oralno, sublingvalno, ili parenteralno tijekom terapijski učinkovitog intervala. Farmaceutski pripravci daju se kako bi spoj ovog izuma dao u količini od otprilike 0,001 do 100 mg/kg tjelesne težine navedenog sisavca po danu.
Farmaceutski pripravak sadrži spoj formule I ili njegovu farmaceutski prihvaljivu sol, antipsihotični agens i famaceutski prihvatljiv ekscipijent. Farmaceutski pripravak daje se, kako bi se nezavisno primijenili navedeni spoj i navedeni agens, rektalno, topikalno, oralno, sublingvalno, ili parenteralno tijekom terapijski učinkovitog intervala. Farmaceutski pripravci daju se kako bi spoj ovog izuma dao u količini od otprilike 0,001 do 100 mg/kg tjelesne težine navedenog sisavca po danu. Farmaceutski pripravci daju se kako bi spoj ovog izuma dao u količini od otprilike 0,1 do 50 mg/kg tjelesne težine navedenog sisavca po danu.
Ovaj izum također uključuje upotrebu spoja prema formuli I ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli za pripravu medikamenta za liječenje bolesti ili stanja, gdje je bi se sisavcu olakšali simptomi nakon davanja terapijski učinkovitih količina agonista α7 nikotinskih acetilkolinskih receptora.
Ovaj izum također uključuje upotrebu spojeva prema formuli I ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli za pripravu medikamenta zaliječnje bolesti ili stanja, gdje , gdje je bi se sisavcu olakšali simptomi nakon davanja terapijski učinkovitih količina agonista α7 nikotinskih acetilkolinskih receptora, gdje je bolest ili stanje bilo koja, jedna ili više ili kombinacija slijedećeg: simptomi kognitivnog poremećaja i pomanjkanja pažnje kod Alzheimerove bolesti, neurodegenracija povezana s bolestima kao što su Alzheimerove bolest, presenilna demncija (lakši kognitivni poremećaj), senilna demencija, shizofrenija, psihoza, poremećaj pomanjkanja pažnje, hiperaktivni poremećaj pomanjkanja pažnje, depresija, aksioznost, opći anksiozni poremećaj, poremećaj posttraumaskog stresa, poremećaji raspoloženja i afekcije, amiotrofna lateralna skleroza, granični poremećaj ličnosti, traumatsko oštećenje mozga, oći problemi u ponašanju i kogniciji kao i oni povazani s tumorima mozga, kompleksom demencije povezane s AIDS-om, demencija povezana s Downovim sindromom, demncija povezana s Lewyijevim tijelima, Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolesti, kasna diskenzija, Pickova bolest, deregulacija unosa hrane u koju je uključena bulimija i anorexia nervosa, simptomi odvikavanja povezani s prestankom pušenja i prestankom uzimanja lijekova koji izazivaju ovisnost, Gilles de la Touretteov sindrom, makularna degeneracija povezana sa starejem, glaukom, neurodegeneracija povezana s glaukomom, ili simptomi povezani s boli.
Ovaj izum također uključuje postupak za liječenje bolesti ili stanja u sisavaca kojima je to potrebno, kod kojeg bi se sisavcu olakšali simptomi, davanjem agonista α7 nikotinskih acetilkolinskih receptora koje se sastoji iz primjene na sisavcu terapijski učinkovite količine spoja prema formuli I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum također uključuje postupak za liječenje bolesti ili stanja u sisavaca kojima je to potrebno, koji se sastoji iz davanja sisavcu terapijski učinkovitih količina spoja prema formuli I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje je bolest ilistanje bilo koja, jedna ili više, ili kombinacija slijedećeg: simptomi kognitivnog poremećaja i pomanjkanja pažnje kod Alzheimerove bolesti, neurodegenracija povezana s bolestima kao što su Alzheimerove bolest, presenilna demncija (lakši kognitivni poremećaj), senilna demencija, shizofrenija, psihoza, poremećaj pomanjkanja pažnje, hiperaktivni poremećaj pomanjkanja pažnje, depresija, aksioznost, opći anksiozni poremećaj, poremećaj posttraumaskog stresa, poremećaji raspoloženja i afekcije, amiotrofna lateralna skleroza, granični poremećaj ličnosti, traumatsko oštećenje mozga, oći problemi u ponašanju i kogniciji kao i oni povazani s tumorima mozga, kompleksom demencije povezane s AIDS-om, demencija povezana s Downovim sindromom, demncija povezana s Lewyijevim tijelima, Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolesti, kasna diskenzija, Pickova bolest, deregulacija unosa hrane u koju je uključena bulimija i anorexia nervosa, simptomi odvikavanja povezani s prestankom pušenja i prestankom uzimanja lijekova koji izazivaju ovisnost, Gilles de la Touretteov sindrom, makularna degeneracija povezana sa starejem, glaukom, neurodegeneracija povezana s glaukomom, ili simptomi povezani s boli.
Spojevi formule I (Azabiciklo je I) imaju optički aktivne centre na kvinuclidinskom prstenu. Spojevi ovog izuma uključuju kvinuklidine s 3R konfiguracijom i također uključuje racemičke smjese, razdvojene stereoizomere, i pripravke različitog stupnja stereokemijske čistoće. Na primjer, ali ne i ograničeno na, spojevi formule I sa stereospecifičnosti uključujući:
[image]
Spojevi formule I (Azabiciklo je II) imaju optičke centre na [2.2.1] azabicikličkom prstenu na C3 i C4. Područje ovog izuma uključuje racemičke smjese različitog stupnja stereokemijske čistoće, razdvojenih stereoizomera, i pripravka s različitog stupnja stereokemijske čistoće formule I koji su endo-4S, endo-4R, exo-4S, exo-4R:
[image]
Endo izomer je izomer gdje se nehidrogenski suptituent na C3 [2.2.1] azaiciklički spoj pruža prema većem od dva preostala mosta. Exo je izomer gdje se nehidrogenski suptituent na C3 [2.2.1] azaiciklički spoj pruža prema manjem od dva preostala mosta. Stoga, mogu postojati 4 različita izomera: endo-4S, endo-4R, exo-4S, exo-4R.
Spojevi formule I (Azabiciklo III) imaju optički aktivne centre na [2.2.1] azabicikličkom prstenu na C1, C4 i C5. Područje ovog izuma uključuje racemičke smjese različitog stupnja stereokemijske čistoće, razdvojene stereoizoemre, i pripravke različitog stupnja stereokemijske čistoće formule I koji su (1R, 4R, 5S), (1R, 4R, 5R), (1S, 4S, 5R), (1S, 4S, 5S).
[image]
Endo izomer je izomer gdje se nehidrogenski suptituent na C5 [2.2.1] azaiciklički spoj pruža prema većem od dva preostala mosta. Exo je izomer gdje se nehidrogenski suptituent na C5 [2.2.1] azaiciklički spoj pruža prema manjem od dva preostala mosta. Stoga, mogu postojati 4 različita izomera: exo-(1R, 4R, 5S), exo-(1S, 4S, 5R), endo-(1S, 4S, 5S), endo-(1R, 4R, 5R).
Spojevi formule I (Azabiciklo IV) imaju optički aktivne centre na [2.2.1] azabicikličkom prstenu na C1, C4 i C6. Područje ovog izuma uključuje racemičke smjese različitog stupnja stereokemijske čistoće, razdvojene stereoizoemre, i pripravke različitog stupnja stereokemijske čistoće formule I koji su exo-(1S, 4R, 6S), exo-(1R, 4S, 6R), endo-(1S, 4R, 6R), endo-(1R, 4S, 6S):
[image]
Endo izomer je izomer gdje se nehidrogenski suptituent na C6 [2.2.1] azaiciklički spoj pruža prema većem od dva preostala mosta. Exo je izomer gdje se nehidrogenski suptituent na C6 [2.2.1] azaiciklički spoj pruža prema manjem od dva preostala mosta. Stoga, mogu postojati 4 različita izomera: exo-(1S, 4R, 6S), exo-(1R, 4S, 6R), endo-(1S, 4R, 6R), i endo-(1R, 4S, 6S).
Spojevi formule I (Azabiciklo V) imaju optički aktivne centre na [3.2.1] azabicikličkom prstenu na C3 i C5. Područje ovog izuma uključuje racemičke smjese različitog stupnja stereokemijske čistoće, razdvojene stereoizoemre, i pripravke različitog stupnja stereokemijske čistoće formule I koji su endo-3S, 5R; endo-3R, 5S; exo-3R, 5R; exo-3S, 5S;
[image]
Spojevi formule I (Azabiciklo VI) imaju optički aktivne centre na [3.2.2] azabicikličkom prstenu s jednim centrom koji je C3 a R2 nedostaje. Područje ovog izuma uključuje racemičke smjese različitog stupnja stereokemijske čistoće, razdvojene stereoizoemre, i pripravke različitog stupnja stereokemijske čistoće formule I koji su 3(S) i 3(R):
[image]
Spojevi iz ovog izuma koji imaju specificiranu stereokemiju posjeduju različite razine aktivnosti i za određeni set vrijednosti za promjenjljive supstituente, jedan izomer može biti poželjniji od drugih izomera. Premda je poželjno da stereokemijska čistoća bude što je moguće veća, apsolutna čistoća nije neophodna. Ovaj izum obuhvaća racemičke smjese i pripravke različitog stupnja stereokemijske čistoće kada je Azabiciklo supstituiran sa samo jednim od amida/tioamida ili je supstituiran sa supstituentima uz dodatak amida/tioamida, npr., R2 je alkil. Kada se spominju racemičke smjese ili pripravci, misli se na racemičke smjese i pripravke s različitim stupnjem stereokemijske čistoće. Poželjnije se izvodi stereokemijski selektivna sinteza i/ili se reakcijski produkt provodi kroz prikladne purifikacijske korake kako bi se dobili, u značajnoj mjeri, enantiomerski čisti materijali. Prikladni stereoselektivni sintetski postupci za dobivanje enantiomerski čistih materijala dobro su poznati u struci, kao što su i postupci z apročišćavanje racemičkih smjesa u enentiomerski čiste frakcije.
Stereoselektivna sinteza i/ili provođenje reakcijskog produkta kroz prikladne purifikacijske korake daje, u značajnoj mjeri, enantiomerski čisti materijale. Prikladni stereoselektivni sintetski postupci za dobivanje enantiomerski čistih materijala dobro su poznati u struci, kao što su i postupci za pročišćavanje racemičkih smjesa u enentiomerski čiste frakcije.
Drugi način korištenja spojeva formule I uključuje bilo koji, jedan ili više, ili kombinacije slijedećih konfiguracija za spojeve:
[image]
gdje (i) spoj u racemičkoj smjesi, ili
(ii) spoj ima R stereokemiju na C-3 kako je ovdje objašnjeno i stereokemija nije specificirana na C-6.
Drugi način korištenja spojeva formule I uključuje bilo koji, jedan ili više, ili kombinacije slijedećih konfiguracija za spojeve:
[image]
gdje je (i) k2 je 0 (R2 nedostaje);
(ii) R2 je alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, ili aril;
(iii) R2 je alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, ili aril; ili
(iv) ostatak 2.2.1 ima exo-4(S) kako je ovdje objašnjeno.
Drugi način korištenja spojeva formule I uključuje bilo koji, jedan ili više, ili kombinacije slijedećih konfiguracija za spojeve:
[image]
(i) gdje je R2-3 H;
(ii) R2-3 je F, Cl, Br, I, alikil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, ili aril; ili
(iii) R2-3 je alikil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, ili aril.
Drugi način korištenja spojeva formule I uključuje bilo koji, jedan ili više, ili kombinacije slijedećih konfiguracija za spojeve:
[image]
gdje je (i) gdje je R2-3 H;
(ii) R2-3 je F, Cl, Br, I, alikil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, ili aril; ili
(iii) R2-3 je alikil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, ili aril.
Drugi način korištenja spojeva formule I uključuje bilo koji, jedan ili više, ili kombinacije slijedećih konfiguracija za spojeve:
[image]
gdje je (i) k2 je 0 (R2 nedostaje);
(ii) R2 nedostaje i gdje Azabiciklo ima stereokemiju 3R,5R;
(iii) k5 je 2, gdje R2-a alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil ili aril, i gdje je R2-b F, Cl, Br, I, alkil, halogenirani alil, supstituirani alkil, cikloalkil, ili aril;
(iv) k5 je 1, gdje je R2 alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil ili aril; ili
(v) k5 je 1, gdje je R2 F, Cl, Br, I, alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, ili aril.
Drugi način korištenja spojeva formule I uključuje bilo koji, jedan ili više, ili kombinacije slijedećih konfiguracija za spojeve:
[image]
gdje je (i) k6 je 0 (R2 nedostaje);
(ii) k6 je 2, gdje R2-a alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil ili aril, i gdje je svaki R2-b F, Cl, Br, I, alkil, halogenirani alil, supstituirani alkil, cikloalkil, ili aril;
(iii) k6 je 1, gdje je R2 alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil ili aril; ili
(iv) k6 je 1, gdje je R2 F, Cl, Br, I, alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, ili aril.
Drugi aspekti i načini korištenja izuma postaju očiti onima upoznatim sa stanjem tehnike iz slijedećih detaljnih opisa, povezanih sa primjerima i sa priloženim zahtjevima. Iako je izum primjenljiv u različitim oblicima načina korištenja, ovdje su opisani specifični načini korištenja izuma uz shvaćanje ovog opisa kao ilustrativnog, i i ne s namjerom da izum ograničava na,ovdje opisane, specifične načine korištenja.
Detaljan opis izuma
Neočekivano, pronašli smo da spojevi formule I:
[image]
gdje je Azabiciklo
[image]
W je,
[image]
uz uvjet da se veza između skupine –C(=X)- i skupine W nalazi na bilo kojem dostupnom ugljikovom atomu unutar skupine W kako je to omogućeno u R3, R6, i R15;
X je O, ili S;
R0 je H, donji alkil, supstituirani donji alkil, ili halogenirani donji alkil;
Donji alkil je ostatak s ravnim i ragranatim lancem koji ima 1-4 ugljikova atoma;
Halogenirani donji alkil je donji alkil koji ima 1 do (2n+1) supstituent(e) neovisno odabrane iz F, Cl, Br, ili I gdje je n maksimalan broj ugljikovih atoma u ostatku;
Supstituirani donji alkil je donji alkil koji ima 0-3 supstituenta neovisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I i koji nadalje imaju 1 supstituent odabran iz –CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -NR10C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2 NR10R10, - NR10S(O)2R10, fenil, ili fenil koji ima 1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I;
Svaki R1 je H, alkil, cikloalkil, halogenirani alkil, supstituirani fenil, ili supstituirani naftil;
Alikil je ostatak s ravnim ili razgranatim lancem koji ima 1-6 ugljikovih atoma;
Halogenirani alkil je alkilni ostatak koji ima 1-6 ugljikovih atoma i ima 1 do (2n+1) supstituenata nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I, gdje je n maksimalan broj ugljikovih atoma u ostatku.
Cikloalkil je ciklički alkilni ostatak koji ima 3-6 ugljikovih atoma;
Supstituirani fenil je fenil koji ima ili 1-4 supsupstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I, ili ima 1 supstituent odabran iz R12 i 0-3 supstituenta su nezavisno odabrana iz F, Cl, Br, ili I;
Supstutuirani naftil je naftalenski ostatak koji ima ili 1-4 supstituente nezavisno odabrane iz F, Cl, Br, ili I, ili ima 1 supstituent odabran iz R12 i 0-3 supstituenta su nezavisno odabrana iz F, Cl, Br, ili I, gdje supstitucija može biti nezavisno na bilo kojem od prstena ili oba prstena navedenog naftalenskog ostatka.
Svaki je R2 alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, F, Cl, Br, I, ili je R2 odsutan uz uvjet da k2, k5, ili k6 bude 0.
R2-3 je H, alikl, supstituirani alkil, halogenirani alikl, F, Cl, Br, ili I;
Supstituirani alkil je alkilni ostatak od 1-6 ugljikovih atoma i koji ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I, i koji nadalje imaju 1 supstituent odabran iz R7 , R9, –CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -NR10C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2 NR10R10, -NR10S(O)2R10, fenil, ili fenil koji ima 1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I;
k2 je 0 ili 1;
k5 ili k6 su nezavisno 0, 1, ili 2;
A---A'---A'' je N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3)-N(R4), C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(R15)-C(R3)=N, N(R4)-C(R3)2=C(R3)2, C(R3)2=C(R3)2-N(R4), O-C(R3)=C(R3), O-C(R3)2=C(R3)2, C(R3)2-O-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-O, C(R3)2-C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3), S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-S, C(R3)2-C(R3)2-S;
Svaki R3 je nazvisno povezan s glavnom molekulom uz uvjet da je samo jedan R3, i niti jedan R5 ili R15 nisu, navedena veza, H, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, -CN, -NO2, F, Br, Cl, I, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19, -S(O)2R19, -C(O)R19, -CO2R19, aril, R7, ili R9;
Aril je fenil, supstituirani fenil, nftil, ili supstituirani naftil;
Alkenil je ostatak s ravnim ili razgranatim lancem koji ima 2-6 ugljikovih atoma i ima najmanje jedanu dvostruku vezu ugljik-ugljik;
Halogenirani alkenil je nezasićeni alkenilski ostatak koji ima 2-6 ugljiovih atoma i ima 1 do (2n-1) supstituenta neovisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I, gdje je n maksimalan broj ugljikovih atom au ostatku;
Supstituirani alkenil je nezasićeni alkenilski ostatak koji ima 2-6 ugljikovih atoma i ima 0-3 supstituenta nezavisno odabrana iz F, ili Cl, i koji nadalje ima supstituent odabran iz R7, R9, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -NR10C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2 NR10R10, - NR10S(O)2R10, fenil, ili fenil koji ima 1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I;
Alkenil je ostatak s ravnim ili razgranatim lancem koji ima 2-6 ugljikovih atoma i ima najmanje jednu trostruku vezu ugljik-ugljik;
Halogenirani alkinil je nezasiceni alkinilski ostatak koji ima 3-6 ugljikovih atoma i ima 1 do (2n-3) supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I, gdje je n maksimalan broj ugljikovih atoma u ostatku;
Supstituirani alkinil je nezasiceni alkinilski ostatak koji ima 3-6 ugljikovih atoma i ima 1 do (2n-3) supstituenta nezavisno odabranih iz F, ili Cl, i nadalje ima 1 supstituent odabran iz R7, R9, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -NR10C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2 NR10R10, - NR10S(O)2R10, fenil, ili fenil koji ima 1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I;
Halogenirani cikloalkil je ciklički ostatak koji ima 3-6 ugljikovih atoma i ima 1-4 supstituenta nezavisno odabrana iz F, ili Cl;
Supstituirani cikloalkil je ciklički ostatak koji ima 3-6 ugljikovih atoma i ima 0-3 supstituenta nezavisno odabrana iz F, ili Cl, i nadalje ima 1 supstituent odabran iz R7, R9, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -NR10C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2 NR10R10, - NR10S(O)2R10, fenil, ili fenil koji ima 1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I;
Heterocikloalkil je ciklički ostatak koji ima 4-7 atoma s 1-2 atoma unutar prstena koji su –S-, -N(R17)-, ili –O-, i ima 1-4 supstituenta nezavisno odabrana iz F, ili Cl;
Supstituirani heterocikloalkil je ciklički ostatak koji ima 4-7 atoma s 1-2 atoma unutar prstena s prstenom koji je –S-, -N(R17)-, ili –O- i ima 0-3 supstituenta nezavisno odabrana iz F, ili Cl, i nadalje ima 1 supstituent odabran iz R7, R9, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -NR10C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -OS(O)2R10, -S(O)2 NR10R10, -NR10S(O)2R10, fenil, ili fenil koji ima 1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I;
J, L, M, i Q su N i C(R6) uz uvjet da jedino jedan J, L, M, ili Q, bude N i drugi su C(R6), nadalje uz uvjet da kada je glavna molekula povezana s piridinilskim ostatkom na M, Q je C(H), i nadalje uz uvjet da je samo jedna skupina vezana na glavnu molekulu.
G i Y su C(R6), uz uvjet da kada je za molekulu vezan fenilni ostatak na Y, G je CH;
R4 je H, alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, halogenirani cikloalkil, supstituirani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, supstituirani heterocikloalkil, R7, ili R9;
Svaki je R5 nezavisno H, donji alkil, ili donji alkenil;
Donji alkenil je ostatak s ravnim ili razgranatim lancem koji ima 2-4 ugljikova atoma i ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik;
Svaki R6 je nezavisno H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -N(R5)2, ili veza s glavnom molekulom uz uvjet da je samo jedan R6 i niti R3 ili R15 navedena veza;
V se odabire iz O, S, ili N(R4);
R7 je ostatak s 5-teročlanim prstenom koji sadrži unutar prstena 1-3 heteroatoma nezavisno odabranog iz skupine koja se sastoji iz =N-, -N(R17)-, -O-, i –S-, i koji ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i koji nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I, ili je R7, 9-teročlani ostatak s fuzioniranim prstenom koji ima fuzionirane 6-teročlani psten i 5-teročlani prsten uključujući formulu
[image]
gdje je G1 O, S ili NR17,
[image]
gdje je G C(R16) ili N, ili svaki G2 i G3 se nezavisno odabiru iz C(R16)2, C(R16), O, S, N, ili N(R18), uz uvjet da ni G2 ni G3 ne budu istovremeno O, istovremeno S, ili istovremeno O i S, ili
[image]
gdje je G C(R16) ili N, ili svaki G2 i G3 se nezavisno odabiru iz C(R16)2, C(R16), O, S, N, ili N(R17), svaki 9-teročlani ostatak s fuzioniranim prstenomkoji ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabrana iz F, Cl, Br, ili I gdje se ostatak R7 veže s drugim supstituentima kako je definiranu formulom I na bilo kojoj poziciji na bilo kojem prstenu kako valencija dopušta;
Svaki R8 je nezavisno H, alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, halogenirani cikloalkil, supstituirani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, supstituirani heterocikloalkil, R7, R9, fenil, ili supstituirani fenil;
R9 je 6-teročlani heteroaromatski monociklički ostatak koji unutar prstena os 1-3 heteroatoma odabranih iz =N- ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno obadrana iz F, Cl, Br, ili I ili R9 je 10-teročlani heteroaromatski biciklički ostatak koji ima jedan ili oba prstena odabran iz =N-, uključujući, ali ne i ograničavajući na, kinolinil ili izokinolinil, gdje svaki od 10-teročlanih fuzioniranih ostataka ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabrana iz F, Cl, Br, ili I, i ima vezu direktno ili indirektno vezan na glavnu molekulu tamo gdje to valencija dopušta.
Svaki R10 je nezavisno H, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkil supstituiran sa supstituentom 1 odabranom iz R13, heterocikloalkilom susptituiranim s supstituentnom 1 odabranim iz R13, halogeniranim alkilom, halogeniranim cikloalkilom, halogeniranim heterocikloalkilom, fenilom, ili supstituiranim fenilom.
Svaki R11 je nezavisno H, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani alkil, halogenirani cikloalkil, ili halogenirani heterocikloalkil;
R12 je –NO2, -CN, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani alkil, halogenirani cikloalkil, ili halogenirani heterocikloalkil, supstituirani alkil, supstituirani heterocikloalkil, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili -NR11S(O)2R11;
R13 je -CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili -NR11S(O)2R11;
Svaki je R14 H, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19,-S(O)2R19, -C(O)R19, -CO2R19, aril, R7 ili R9;
Svaki je R15 nezavisno alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19,- CO2R19, aril, R7, R9, ili veza na glavnu molekulu uz uvjet da je navedena veza samo jedan R15, i niti jedan od R6 ili R3.
Svaki je R16 nezavisno H, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani alikil, halogenirani cikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, supstituirani alkil, supstituirani cikoalkil, supstituirani heterocikloalkil, F, Br, Cl, I, -NO2, -CN, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili -NR11S(O)2R11, ili veza direktno ili indirektno vezana na glavnu molekulu, uz uvjet da je samo jedna navedena veza s glavnom molekulom unutar deveteročlanog fuzioniranog prstenastog ostatka, nadalje uz uvjet da fuzionirani prstenasti ostatak ima 0-1 supstituenta odabranog iz alkila, cikloalkila, heterocikloalila, halogeniranog alkila, halogeniranog cikloalkila, halogeniranog heterocikloalkila, supstituiranog alkila, supstituiranog cikloalkila, supstituiranog heterocikloalkila, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili NR11S(O)2R11, i nadalje uz uvjet da fuzinirani prstenasti ostatak ima 0-3 supstituenta odabrana iz F, Cl, Br, ili I;
R17 je H, alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, halogenirani cikloalkil, supstituirani cikoalkil, fenil, -SO2R8, ili fenil koji ima 1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituente nezavisno odabrane iz F, Cl, Br, ili I.
R18 je, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani alikil, halogenirani cikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, NR11S(O)2R11, -NO2, alkil supstituiran s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, I ili R13., cikloalkil supstituiran s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, I ili R13, heterocikloalkil supstituiran s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, I ili R13;
R19 je H, alkil, cikloalkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, supstituirani fenil, ili supstituirani naftil;
ili njihov farmaceutski pripravak, farmaceutski prihvatljiva sol, racemička smjesa, ili čisti enantiomer koristan u liječenju jedne ili kombinacije: simptomi - kognitivni i pomanjkanje pažnje Alzheimerove neuodegeneracije povezane s bolestima kao što su Alzheimerova bolest, presenilna demencija (lakši kognitivni poremećaj), senilna demencija, shizofrenija, psihoza, poremećaj pomanjkanja pažnje, hiperaktivni poremećaj pomanjkanja pažnje depresija, anksioznost, opći anksiozni poremećaj, poremećaj postraumatskog stresa, poremećaji raspoloženja i afekcije, lateralna amiotrofna skleroza, granični poremećaj ličnosti, traumatska povreda mozga, poremećaji u ponašanju i kogniciji općenito i u vezi s tumorima mozga, kompleks demencije kod AIDS-a, demencija povezana s Downovim sindromom, demencija povezana s Lewyijevim tijelima, Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest, kasna disknezija, Pickova bolest, deregulacija unosa hrane u što su uključene bulimija i anorexia neurosa, simptomi odvikavanja povezani s prestankom pušenja i uzimanjem lijekova koji izazivaju ovisnost, sindrom Gilles de Touretta, makularna degeneracija koja je povezana sa starenjem, glaukom, neurodegeneracija povezana s glaukomom, ili simptomi povezani s bolom.
U drugom aspektu, izum uključuje postupke za liječenje sisavca koji boluje od shizofrenije ili psihoze, davanjem spojeva formule I zajedno s antipsihotičnim lijekovima (zvanim također, antipsihotičnim agensima). Spojevi formule I i antipsihotični lijekovi se mogu davati istovremeno ili u odvojenim razmacima. Kada se daju istovremno, spojevi se formule I i antipsihotični lijekovi mogu staviti u isti farmaceutski pripravak. Alternativno, dva se odvojena pripravka, tj. jedan koji sadrži spojeve formule I i drugi koji sadrži antipsihotične lijekove, mogu davati istovremeno.
Ovaj izum također uključuje spojeve iz ovog izuma, farmaceutske pripravke koji sadrže aktivne spojeve, postupke z aliječenje identificiranih bolesti.
Upotrebljavati se mogu kratice koje su dobro poznate osobi sa uobičajenim poznavanjem struke (npr. «Ph» za fenil, «Me» za metil, «Et» za etil, «h» za sat ili sate, «min» za minutu ili minute, «rt» za sobnu temperaturu).
Sve temperature su u Celzijevim stupnjevima.
Sobna temperatura je u rasponu od 15-25 stupnjeva Celzija.
AChR odnosi se na acetilkolinski receptor.
Presenilna demencija poznata je i kao lakši kognitivni poremećaj.
nAChR odnosi se na nikotinski acetilkolinski receptor.
5HT3R odnosi se na receptor za serotonin tipa 3.
α-btx odnosi se na α-bungarotoksin.
FLIPR se odnosi na uređaj koji prodaje Molecular Devices, Inc. koji precizno mjeri staničnu fluorescenciju u testu na cijelim stanicama koji se radi u velikom mjerilu. (Schroeder i sur., J. Biomolecular Screening, 1(2), str. 75-80, 1996).
TLC se odnosi na kromatografiju na tankom sloju.
hpLC se odnosi na visokotlačnu kromatografiju.
MeOH se odnosi na metanol.
EtOH se odnosi na etanol.
IPA se odnosi na izopropil alkohol.
THF se odnosi na tetrahidrofuran.
DMSO se odnosi na dimetilsulfoksid.
DMF se odnosi na dimetilformamid.
EtOAc se odnosi na etil acetat.
Na2SO4 se odnosi na natrijev sulfat.
K2CO3 se odnosi na kalijev karbonat.
MgSO4 se odnosi na magnezijev sulfate.
Kada se Na2SO4, K2CO3, ili MgSO4, koriste kao agens za isušivanje, on je anhidrid.
TMS se odnosi na tetrametilsilan.
TEA se odnosi na trietilamin.
DIEA se odnosi na N,N-diizopropiletilamin.
MLA se odnosi na metillikakonitin.
Eter se odnosi na dietil eter.
HATU se odnosi na O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronij heksafluorofosfat.
DBU se odnosi na 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ene.
DPPA se odnosi na difenilfosforil azid.
50% zasićena 1:1 NaCl/NaHCO3 odnosi se na otopinu koja se dobije pripravom 1:1 zasićene otopine NaCl/NaHCO3 i dodatka jednakog volumena vode.
CH3SO2Cl odnosi se na metansulfonil klorid.
Halogen je F, Cl, Br, ili I.
Primjeri heteroarilnih skupina koji nisu uključeni, a uklapaju se u definiciju R7 i R9 uključuju, ali nisu ograničeni na, tienil, benzotienil, piridil, tiazolil, kinolil, pirazinil, pirimidil, imidazol, furanil, benzofuranil, benzotiazolil, izotiazolilm benzoizotiazolil, benzoizoksazolil, benzimidazolil, indolilm benzoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, pirolil, izokvinolinil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, pidridazinil, triazinil, izoindolil, purinil, oksadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, kvinazolinil, kvinoksalinil, naftridinil, furopiridinil, pirolopiridinil, ili tienopiridinil. Sve izomerni oblici neuključenih navedenih ostataka su uključeni, npr. benzofuranil uključuje 1-benzofuran-2-il, 1-benzofuran-3-il, 1-benzofuran-4-il, 1-benzofuran-5-il, 1-benzofuran-6-il, 2-benzofuran-7-il, 2-benzofuran-2-il, 2-benzofuran-3-il, 2-benzofuran-4-il, 2-benzofuran-5-il. Primjeri za R7 i R9 koji nisu uključeni mogu se supstituirati kako je dozvoljeno unutar odgovarajuće definicije R7 i R9 kako to dozvoljava valencija. Osoba s uobičajenim poznavanjem struke može identificirati dozvoljene supstitucije uspoređujući neuključene primjere s odgovarajućim definicijama za R7 i R9.
Neuključeni primjeri heterocikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolino, pirolidino, piperidino, piperazin, azetidino, azetidinono, oksindolo, dihidroimidazolo, pirolidino, ili izoksazolinil.
Broj ugljikovih atoma u različitim ostacima koji sadrže ugljik označen je prefiksom koji označava minimalni i maksimalni broj ugljikovih atoma u ostatku, t.j. prefiks Ci-j označava ostatak koji ima ugljikovih atoma cijeli broj «i» do cijelog broja «j», uključivo. Stoga, na primjer, C1-6 alkil označava alkil koji ima jedan do šest ugljikovih atoma.
Glavna molekula je Azabiciklo-N(Ri)-C(=X)-:
[image]
Nekih od amina opisanih ovdje zahtijevaju upotrebu skupine koja štiti amino, kako bi se osiguralo dodavanje funkcije na željeni dušik. Osobi s uobičajenim poznavanjem struke bilo bi važno znati gdje, unutar sintetske sheme, upotrijebiti navedenu skupinu. Skupine koje štite amino uključuju, ali nisu ograničene na, karbobenziloksi (CBz), tert butoksi karbonil (BOC) i slično. Primjeri prikladnih skupina koje štite amino, poznati su osobi koja poznaje stanje tehnike i može se pronaći u «Protective Groups in Organic Synthesis», 3. izdanje, Theodora Greene i Peter Wuts (autori).
Sisavci označavaju ljude i druge sisavce.
Slana otopina označava zasićenu vodenu otopinu natrijevog klorida.
Equ označava molarne ekvivalente.
IR se odnosi na infracrvenu spektroskopiju.
Lv se odnosi na izlazne skupine unutar molekule, uključujući Cl, OMe, OEt, ili miješani anhidrid.
Parr se odnosi na ime tvrtke koja prodaje posude u kojima se provode reakcije pod visokim tlakom.
PSI znači funta po kvadratnom inču.
NMR se odnosi na spektroskopiju nuklearne (protonske) magnetske rezonancije, kemijski pomaci se označavaju kao ppm (δ) u donjem polju u odnosu na TMS.
MS se odnosi na masenu spektroskopiju koja se izražava kao m/e ili jedinicom masa/naboj. HRMS se odnosi na masenu spektrometriju visoke rezolucije koja se izražava kao m/e ili s jedinicom masa/naboj. M+H+ označava pozitivan ion roditeljskog uz dodatak vodikovog atoma. M-H- označava negativni roditeljski ion minus vodikov ion. M+Na+ označava pozitivni roditeljski ion minus natrijev ion. M+K+ označava pozitivni roditeljski ion minus kalijev ion. EI se odnosi na elektronski udio. ESI se odnosi na ioniziciju s elektroničkim prskanjem. CI se odnosi na kemijsku ionizaciju. FAB se odnosi na bombardiranje atoma velikom brzinom.
Spojevi iz ovog izuma mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Pojam «farmaceutski» prihvatljive soli označava soli koje su dobivene iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih osnova uključujući anorganske osnove i organske osnove, , i soli dobivene iz anorganskih kiselina, i organskih kiselina. Soli dobivene iz anorganskih osnova uključuju aluminijeve, amonijeve, kalcijeve, feri i fero, litijeve, magnezijeve, kalijeve, natrijeve, cinkove, i slične. Soli dobivene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih, i tercijarnih amina, supstituiranih amina uključujući supstituirane amine koji se nalaze u prirodi, cikličke amine, kao što su arginin, betain, kafein, kolin, N,N-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminski izmjenjivači, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, i slično. Soli dobivene iz anorganskih soli uključuju klorovodičnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu, jodovodičnu kiselinu, sumporna kiselina fosforna kiselina, fosfitna kiselina, i slično. Soli izvedene iz famaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih kiselina uključuju soli C1-6 alkil karboksilnih kiselina, dikarboksilnih kiselina, i trikarboksilnih kiselina kao što octena kiselina, propionska kiselina, fumarna kiselina, sukcinična kiselina,vinska kiselina, maleinska kiselina, adipinska kiselina, i limunska kiselina, i aril i alkil sulfidne kiseline kao što je toluenska sulfidna kiselina i slično.
Pod pojmom «učinkovita količina» spoja, kako je ovdje u upotrebi, misli se na netoksične, ali dovoljne količine spoja(eva) da se dobije željeni učinak. Kako je dolje naznačeno, točna količina potrebna će varirati od subjekta do subjekta, ovisno o vrsti, starosti, i općem stanju subjekta, težini bolesti koja se liječi, pojedinom spoju(evima) koji se upotrebljava, načinu primjene, i slično. Stoga nije moguće specificirati točnu «učinkovitu količinu». Međutim, prikladnu učinkovitu količinu može odrediti stučnjak u području koristeći samo rutinske pokuse.
Terapijski učinkovita količina spoja(eva) koji se primjenjuje i režim doziranja za liječenje bolesnog stanja sa spojevima i/ili pripravcima iz ovog izuma ovisi o različitim čimbenicima, uključujući dob, težinu, spol i medicinski status subjekta, težinu bolesti, način i učestalost primjene, i pojedinog spoja koji se koristi, i stoga može varirati u širokom rasponu. Pripravci sadrže dobro poznate nosače i ekscipijente uz dodatak terapijski učinkovitih količina spjeva formule I. Farmaceutski pripravci mogu sadržavati aktivni sastojak u rasponu od približno 0,001-100 mg/kg/dan za odraslog, poželjno u rasponu od 0,1-50 mg/kg/dan za odraslog. Ukupna dnevna doza od 1-1000 mg aktivnog sastojka može biti prikladna za odraslog.
Uz spoj(eve) formule I, pripravci za terapijske svrhe mogu također sadržavati jedan ili više netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata. Pojam «nosač» ili «ekscipijent» ovdje znače bilo koju supstancu, koja nije terapijski agens, upotrijebljenu kao nosač i/ili razrjeđivač i/ili adjuvant, ili nosač za primjenu terapijskog agensa u subjekta, ili za dodatak farmaceutskom pripravku kako bi se poboljšala svojstva vezana uz rukovanje i skladištenje ili da bi se omogućilo ili olakšalo oblikovanje jedinične doze pripravka u odvojene jedinice kao što je kapsula ili tableta prikladna za oralnu primjenu. Ekscipijenti mogu uključivati, u smislu ilustracije, a ne i ograničavanja, razrjeđivače, dezintegrante, vezivne tvari, adhezive, tvari za razmočavanje, polimere, lubrikante, izglađivače, supstance koje se dodaju kako bi se maskiralo ili djelovalo protiv nepoželjnih okusa ili mirisa, okusi, boje, mirisi, i tvari koje se dodaju kako bi se poboljšao izgled pripravka. Prikladni ekscipijenti uključuju laktozu, saharozu, škrob u prahu, celulozne estere alkanoične kiseline, celulozni alkil esteri, talk, stearinska kiselina, magnezijev stearat, magnezijev oksid, natrijeve i kalcijeve soli fosfatne i sulfatne kiseline, želatina, akacijeva guma, natrijev alginat, polivinil-pirolidon, i/ili polivinil alkohol, i tada se tabletira i enkapsulira za odgovarajuću primjenu. Ovakve kapsule ili tablete mogu sadržavati pripravak s kontroliranim otpuštanjem i mogu biti pripravljene kao disperzija aktivnog sastojka u hidroksipropil-metil celulozi, ili drugim postupcima pozantima u struci. Za oralnu primjenu, farmaceutski pripravak može biti u obliku od, na primjer tablete, kapsule, suspenzije ili tekućine. Po želji, drugi aktivni sastojci mogu biti uključeni u pripravak.
Uz gore spomenuto oralno doziranje, pripravci iz ovog izuma mogu se primenjivati bilo kojim od primjerenih načina, u obliku farmaceutskih pripravaka prilagođenih takvoj primjeni, u dozama učinkovitim u namijenjenom liječenju. Pripravci mogu, na primjer, biti primjenjivani parenteralno, npr. intravaskularno, intraperitonealno, subkutano, ili imtramuskularno. Otopina soli, otopina dekstroze, ili voda mogu se koristiti kao prikladni nosači za parenetralnu primjenu. Pripravci za parenteralnu primjenu mogu biti u obliku vodene ili nevodene izotonične sterilne injekcione otopine ili suspenzije. Ove otopine i suspenzije mogu se pripraviti iz sterilnog praha ili granula koji imaju jedan ili više nosača spomenutih za upotrebu u pripravcima za oralnu primjenu. Spojevi se mogu otopiti u vodi, polietilen glikolu, propilen glikolu, EtOH, kukuruznom ulju, ulju sjemenki pamuka, ulju iz kikirikija, sezamovom ulju, benzil alkoholu, natrijevom kloridu, i/ili različitim puferima. Drugi adjuvanti ili načini primjene su dobro i široko poznati u faramceutskoj struci.
Serotoninski receptori tipa 3 (5HT3R) je član superobitelji ionskih kanala upravljajih ligandima, koja uključuje mišićne i neuronske nAChR, glicinski receptor, i γ-aminobutirično kiselinski receptor tipa A. Kao i drugi receptori iz ove superobitelji, 5HT3R pokazuje homologiju sekvenci u velikoj mjeri sa α7 nAChR, ali ova su dva ligandima upravljana ionska kanala funkcionalno vrlo različita. Na primjer, α7 nAChR se brzo inaktivira, vrlo je permeabilan za kalcij i aktivira se acetilkolinom i nikotinom. S druge strane, 5HT3R se inaktivira sporo, relativno je nepropusan za kalcij i aktivira se serotoninom. Ovi eksperimenti sugeriraju da proteini α7 nAChR i 5HT3R imaju isti stupanj homologije, ali da rade potpuno drugačije. Stvarno, farmakologija je ovih kanala sasvim različita. Na primjer, Ondasetron, visoko selektivan antagonist 5HT3R, ima malu aktivnost na α7 nAChR. Obratno je isto tako. Na prmjer, GTS-21, visoko selektivan agonist α7 nAChR, ima malu ativnost na 5HT3R.
α7 nAChR j eligandima upravljan Ca++ kanal koji se formira kao pentamer iz α7 podjedinica. U prethodnim studijama ustanovljeno je da se α-bungarotoksin (α-btx) selektivno veže za taj homopentamer, podtip α7 nAChR, i da α7 nAChR ima visoko afinitetno mjesto za vezivanje za i α-btx i metilkakonitin (MLA). α7 nAChR se eksprimira u velikim količinama u hipokampusu, ventralnom tegmentalnom području i ascedentnimkolinergičnim projekcijama iz nucleus basilis do talamokortikalnih područja. Agonisti α7 nAChR pojačavaju otpuštanje transmitora, pojačavaju kogniciju, aktivnost, pažnju, učenje i memoriju.
Podaci iz humanih i animalnih farmakoloških studija, pokazuju da nikotinski kolinergični neuronski putovi kontroliraju mnoge važne spekte kognitivne funkcije uključujući pažnju, učenje i memoriju (Levin, E.D., Psychopharmacology, 108:417-31, 1992; Levin, E. D. i Simon B. B., Psychopharmacology, 138:217-30, 1998). Na primjer, dobro je poznato da nikotin povećava kogniciju i pažnju u ljudi. ABT-418, spoj koji aktivira α4β2 i α7 nAChR, poboljšava kogniciju i pažnju u kliničkim pokusima za Alzheimerovu bolest i poremećaje sa smanjenom pažnjom (Potter, A. i sur., Psychopharmacology (Berl)., 142(4):334-42, Ožujak 1999; Wilens T. e. i sur., Am. J. Psychiatry, 156(12):1931-7, Prosinac, 1999). Također je jasno da nikotin i selektivni, ali slabi agonisti α7 nAChR povećavaju kogniciju i pažnju u glodavaca i nehumanih primata.
Shizofrenija je kompleksna bolest uzrokovana većim brojem čimbenika, genetičkim i negentičkim faktorim arizika koji proizvode konstelaciju pozitivnih i negativnih simptoma. Pozitivni simptomi uključuju diluzije i halucinacije i negativni uključuju manjaku afektu, kogniciji i obradi informacija. Niti jedan biološki element nije se pokazao kaodominantni patogeni faktor u ovoj bolesti. Stvarno, vjerojatno je da je shizofrenija sindrom koji nastaje kombinacijom mnogih faktora rizika s niskom penetracijom. Farmakološke studije pokazale su da su antagonisti dopaminskih receptora učinkoviti u liječenju očitih psihotičnih pojava (pozitivni simptomi) shizofrenije kao što su halucinacije i diluzije. Clozapine, «atipični» antipsihotični lijek, je nov zbog toga što je učinkovit u liječenju i pozitivnih i nekih negativnih simptoma ove bolesti. Upotrebljivost «Clozapine»-a kao lijeka, znatno je ograničena zbog toga što kontinuirana upotreba dovodi do povećanog rizika od agranulocitoze i infarkta. Niti jedan drugi antipsihotični lijek nije učinkovit u liječenju negativnih simptoma shizofenije. To je značajno zbog toga što uspostavljanje kognitivne funkcije najbolje predviđa uspješnost kliničkog i funkcionalnog isoda u shizofrenih pacijenata. (Green, M.F., Am. J. Psychiatry, 153:321-30,1996). Iz toga slijedi da je jasno da je potrebno imati bolje lijekove kako bi se liječili kognitivni poremećaji u shizofreniji kako bi se uspostavilo stanje boljeg mentalnog zdravlja u pacijenata s tim poremećajem.
Jedan aspekt kognitivnog deficita u shizofreniji može se mjeriti upotrebom potencijala povezanog sa slušnim događajem (P50), testa senzornog prolaza. U ovom testu se koriste elektroencefalografske bilješke (EEG) neuronske aktivnosti hipokampusa kak o bi se mjerio subjektov odgovor na niz auditornih podražaja (Adler, L. e. i sur., biol. Psychiatry, 46:8-18, 1999). Normalni ljudi na prvi podražaj odgovaraju s jačim stupnjem nego na drugi. Općenito, shizofreničari i shizotipni pacijenti n aoba podražaja odgovaraju skoro jednako (Cullum, C.M: i sur., Schizophr. Res., 10:131-41, 1993). Ovi podaci odražavaju nesposobnost shizofreničara da «filtriraju2 ili ignoriraju nevažne informacije. Izgleda da je deficit u senzornom prolazu jedan od glavnih patoloških svojstava bolesti (Cadenhead, K. S. i sur., Am. J. Psychiatry, 157:55-9, 2000). Mnoge studije pokazuju da nikotin normalizira senzorni deficit kod shizofrenije (Adler, L. E. i sur., Am. J. Psychiatry, 150:1856-61, 1993). Farmakološke studije pokazuju da je nikotinski efekt na senzorni prolaz odvija putem α7 nAChR (Adler, L. E. i sur., Schizophr. Bull., 24:189-202, 1998). Stvarno, biokemijski podaci pokazuju da shizofreničari imaju 50% manje receptora za α7 nAChR u hipokampusu, stoga dajući obrazloženje za djelomični gubitak funkcionalnosti α7 nAChR (Freedman, R. i sur. Biol. Psychiatry, 38:22-33, 1995). Interesanto, genetički podaci ukazuju da je polimorfizam u promotorskoj regiji gena α7 nAChR izrazito povezan s deficitom u senzornom prolazu kod shizofrenije (Freedman, R. i sur., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(2):587-92, 1997; Myles-Worsely, M. i sur., Am. J. Med. Genet, 88(5):544-50,1999). Do danas, niti jedna mutacija u kodirajućoj regiji za α7 nAChR nije identificirana. Stoga shizofreničari eksprimiraju isti α7 nAChR kao i neshizofreničari.
Selektivni agnisti α7 nAChR mogu se naći uz upotrebu funkcionalnog testa na FLIPR (vidi WO 00/73431 A2). FLIPR je dizajniran da čita fluorescentni signal iz svake jažice u pločicama s 96 ili 384 jažica brzinom od dva puta u sekundi tijekom 30 minuta. Ovaj se test može upotrijebiti da bi se precizno mjerila funkcionalna farmakologija α7 nAChR i 5HT3R. Da bi se takav test izveo, upotrebljavaju se stanične linije koje eksprimiraju funkcionalne oblike α7 nAChR koristeći α7/5HT3 kanal kao metu za lijek i stanične linij ekoj eeksprimiraju funkcionalni 5HT3R. U oba slučaja, ligandom upravljani kanal se eksprimira u SH-EP1 stanicama. Oba ionska kanala mogu dati jaki signal u FLIPR testu.
Spojevi iz ovog izuma su agonisti α7 nAChR i mogu se upotrebljavati u liječenju velikog broja bolesti. Na primjer, mogu se koristiti u liječenju shizofrenije, ili psihoze.
Shizofenija je bolest koja ima višestruke aspekte. Trenutno dostupni lijekovi su općenito usmjereni na kontrolu pozitivnih aspekata shizofenije, kao što su diluzije. Jedan lijek, Clozapine, usmjeren je na širi spektar simptoma povezanih sa shizofrenijom. Ovaj lijek ima mnoge popratne pojave i stoga, za mnoge pacijente, nije prikladan. Stoga, postoji potreba za lijekom kojim bi se liječile kognitivni i deficiti pažnje povezani sa shizofrenijom, Slično, postoji potreba i za lijekom koji liječi kognitivne i deficite pažnje povezane sa shizoafektivnim poremećajima, ili sličnim simptomima pronađenih kod srodnika shizofrenih pacijenata.
Psihoza je mentalni poremećaj karakteriziran s golemim nedostatkom u percepciji stvarnosti kod pacijenta. Pacijent može imati diluzije, i halucinacije i govoriti nesuvislo. Njegovo ponašanje može biti agitirano i često je nerazumljivo onima u njegovoj okolini. U prošlosti, pojam psihoza se primjenjivao na mnoga stanja koja nisu odgovarala striknoj definiciji danoj gore. Na primjer, poremećaji u raspoloženju bili su nazivani psihozama.
Postoji veliki broj antipsihotičnih lijekova. Konvencionali antipsihotični lijekovi uključuju Chloropromazine, Fluphenazine, Haloperidol, Loxapine, Mesoridazine, Molindone, Perphenazine, Pimozide, Thioridazine, Thiothixene, i Trifluoperazine. Svi ovi lijekovi imaju afinitet za dopaminske 2 receptore.
Ovi konvencionalni antipsihotični lijekovi imaju nekoliko popratnih pojava,uključujući sedaciju, dobitak na težini, tremor, povišeni nivo prolaktina, akateziju (neprestana motorička aktivnost), distoniju i ukočenost mišića. Ovi lijekovi mogu dovesti i do kasne diskinezije. Nažalost, samo oko 70% pacijenata sa shizofrenijom reagira na konvencionalne antipsihotične lijekove. Za ove pacijente, dostupni su atipični antipsihotični lijekovi.
Atipični antipsihotični lijekovi mogu umanjiti simptome psihoze i također poboljšati negativne simptome psihoze u većem stupnju nego konvencionalni antipsihotici. Ovi lijekovi mogu poboljšati neurokognitivni deficit. Kod atipičnih antipsihotičkih ljekova nije vjerojatno da će doći do ekstrapiramidalnih (motoričkih) popratnih pojava, i stoga , ovi atipični antipsihotični lijekovi ima manji rizik za nastajanje kasne diskinezije. Konačno, ovi lijekovi dovode do manjeg ili nikakvog povećanja prolaktina. Nažalost, ovi lijekovi nisu oslobođeni popratnih pojava. Premda ovi lijekovi mogu imati različite popratne pojave, popratne pojave skupine uključuju: agranulocitozu; povećani rizik od infarkta, dobitak na težini, somnolenciju, vrtoglavicu, tahikardiju, smanjeni volumen ejakulata, i umjereno prolongiranje QTc intervala.
U kombiniranoj terapiji za liječenje višestrukih simptoma bolesti kao što je shizofrenija, spojevi formule I i antipsihotični lijekovi mogu se davati istovremeno ili u odvojenim razmacima. Kada se daju istovremeno, spojevi formule I i antipsihotični lijekovi mogu se inkorporirati u jedan farmaceutski pripravak, apr. farmaceutski pripravakza kombiniranu terapiju. Alternativno se istovremeno mogu primjeniti dva odvojena pripravka, tj. jedan koji sadrži spojeve formule I i drugi koji sadrži antipsihotične lijekove. Primjeri antipsihotičnih lijekova, uz one koji su navedeni gore, uključuju, ali nisu i ograničeni na, Thorazine, Mellaril, Trilafon, Navane, Stelazine, Permitil, Prolixin, Risperdal, Zyprexa, Seroquel, ZELDOX, Acetophenazine, Carphenazine, Chloroprothixene, Droperiodol, Loxapine, Mesoridazine, Molidone, Ondansetron, Pimozide, Prochlorperazine, i Promazine.
Farmaceutski pripravak za kombiniranu terapiju može uključivati terapijski učinkovite količine spojeva formule I i terapijski učinkovite količine antipsihotičnih lijekova. Ovi pripravci se mogu formulirati s uobičajenim ekscipijentima, razrjeđivačima ili nosačima, i komprimirati u tablete, ili formulirati eliksire ili otopine primjerene za oralnu primjenu ili se primjenjuju intramuskularnim, intravenoznim putevima. spojevi se mogu primjenjivati rektalno, topikalno, oralno, sublingvalno, ili parenteralno i mogu se formulirati kao oblici sa dugotrajnim otpuštanjem i slično.
Kada se primjnjuju odvojeno, terapijski se učinkovite količine pripravaka koji sadrže spojeve formule I i antipsihotični lijekovi primjenjuju po drugačijem rasporedu. Jedan se može davati prije drugoga sve dok se vrijeme između dvije primjene nalazi unutar terapijski učinkovitog intervala. Terapijski učinkoviti interval je vremenski period koji počinje s jednim od (a) spoj formule I, ili (b) antipsihotični lijek se primjenjuje na čovjeka i završava na granici korisnog učinka u liječenju od shizofrenije ili psihoze kombinacije (a) i (b). Način primjene spojeva I i antipsihotičnog lijeka može biti različit. Stoga, jedan od ili oba agensa se mogu davati rektalno, topikalno, oralno, sublingvalno, ili parenteralno.
Kao što je rečeno, spojevi iz ovog izuma su agonisti α7 nAChR. Stoga ,kao drugi aspekt ovog izuma, spojevi iz ovog izuma mogu se koristiti u liječenju mnogih bolesti ukljkučujući i kognitivne i simptome smanjene pažnje kod Alzheimerove bolesti, neurodegeneracije povezane s bolestima kao što su Alzheimerove bolest, presenilna demencija (također poznata kao lakši kognitivni poremećaj), i senilna demencija.
Alzheimerove bolest ima više aspekata, uključujući smanjenu kogniciju i pažnju. Trenutno, ovi se deficiti liječe inhibitorima kolinesteraze. Ovi inhibitori smanjuju razgradnju acetilkolina, i stoga omogućuju opći nespecifični porast u aktivnosti kolinergičkog živčanog sustava. Budući da su lijekovi nespecifični, imaju široki raspon popratnih pojava. Stoga, postoji potreba za lijekovima koji stimuliraju dijelove kolinergičkih putova i stoga omogućavaju poboljšanje u kognitivnim i deficitima pažnje povezanih s Alzheimerovom bolesti bez popratnih pojava koje stvaraju nespecifične stimulacije kolinergičkih putova.
Neurodegeneracija je uobičajeni problem poezan s bolestima kao što je Alzheimerova bolest. Današnji lijekovi liječe samo neke simptome ove bolesti, a ne kontroliraju patologiju koja je u pozadini bolesti. Prema tome, bilo bi poželjno da se pribavi lijek koji može usporiti napredak Alzheimerove bolesti.
Presenilna demencija (lakši kognitivni poremećaj) prije se odnosi na poremećaj u memoriji nego na probleme smanjene pažnje i na drugi način poremećene kognitivne funkcije. Lakši kognitivni poremećaj se razlikuje od senilne demencije tako što lakši kognitivni poremećaj uključuje više prisutan i s većim poteškoćama problem gubitka pamćenja za dob pacijenta. Trenutno ne postoji lijek koji je specifično identificiran za liječenje lakšeg kognitivnog poremećaja, jednim dijelom zbog toga što je nedavno definirana kao bolest. Stoga, postoji potreba za lijekom kojim bi se liječili problemi s pamćenjem povezani s lakšim kognitivnim poremećajem.
Senilna demencija nije stanje povezano s jednom bolesti. Međutim, stanja klasificirana pod tim imenom vrlo često uključuju kognitivne i deficite u pažnji. U načelu, ovi se deficiti ne liječe. Prema tome, postoji potreba za lijekom koji donosi poboljšanje kognitivnog i deficita pamćenja povezanih sa senilnom demencijom.
Kao što je navedeno, spojevi iz ovog izuma su agonisti α7 nAChR. Stoga, i neke druge bolesti koje bi se liječile spojevima iz ovog izuma uključuju liječenje kognitivnih i deficita pažnje kao i neurodegeneracija povezana s bilo kojom jednom ili kombinacijom slijedećeg: poremećaj deficita pažnje, hiperaktivni poremećaj deficita pažnje, depresija, anksioznost, opći anksiozni poremećaj, poremećaj posttraumatskog stresa, poremećaji raspoloženja i afekta, amiotrofna lateralna skleroza, granični poremećaj ličnosti, traumatsko oštećenje mozga, problemi u kogniciji i ponašanju povezani s tumorim amozga, kompleks demencije u AIDS-u, demencija povezana s Downovim sindromom, demencija povezana s Lewyijevim tijelima, Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest, kasna diskinezija, Pickova bolest, deregulacija unosa hrane u što su uključene bulimija i anorexia neurosa, simptomi odvikavanja povezani s prestankom pušenja i uzimanjem lijekova koji izazivaju ovisnost, sindrom Gilles de Touretta, makularna degeneracija koja je povezana sa starenjem, glaukom, neurodegeneracija povezana s glaukomom, ili simptomi povezani s bolom.
Poremećaj deficita u pažnji općenito se liječi metilfenidatom, molekulom sličnom amfetaminu za koju postoji mogućnost zloupotrebe. Prema tome, bilo bi poželjno da se pribavi lijek koji liječi poremećaj deficita u pažnji i ima manje popratnih pojava od lijeka koji je trenutačno u upotrebi.
Hiperaktivni poremećaj deficita pažnje, poznat kao ADHD (prema engl. «attention deficit hyperactivity disorder»), je neurološki poremećaj u ponašanju koji ima 3-5% sve američke djece. ADHD se odnosi i na samo kognitivna i na i kognitivna i djelovanja u ponašanju interferirajući sa sposobnosti da se osoba zadrži na zadatku i da se inhibira u skladu s dobi. POstoji nekoliko tipova ADHD: podtip dominantno bez pažnje, podtip dominantno hiperaktivno-impulzivan, i kombinirani podtip. Liječenje može uključivati ljekove kao što su metilfenidat, dekstroamfetamin, ili pemolin, koji djeluju tako da samnjuju impulzivnost i hiperaktivnost i povećavaju pažnju. Trenutno ne postoji «lijek» za ADHD. Djeca s ovim poremećajem rijetko ga prerastu; stoga, postoji potreba za prikladnim lijekovima.
Depresija j eporemćaj u raspoloženju različitog trajanja normalno nekoliko mjeseci do više od dvije godine s različitim stupnjevima osjećaja uključujući žalost, očajanje i obeshrabrenost. Heterociklički antidepresanti (HCA) su trenutno najveća klasa antidepresanata, ali se inhibitori monoamino oksidaze (MAO) upotrebljavaju kod određenih vrsta depresije. Uobičajene popratne pojave uz HCA su sedacija i dobitak na težini. Kod starijih pacijenata s organskom bolesti mozga, popratne pojave uz HCA također uključuju i infarkte i simptome u ponašanju. Glavne popratne pojave kod uzimanja MAO dolaze od interakcija hrane i lijekova. Stoga bi agensi s manje popratnih pojava, bili korisni.
Anksiozni poremećaji (poremećaji s prominentnom anksioznosti ili fobičnim izbjegavanjem), predstavljaju područje gdje postoje nepokrivene medicinske potrebe u liječenju psihijatrijskih bolesti. Vidi «Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders», IV (1994), pp 393-394, za različite oblike anksioznosti.
Opći anksiozni poremećaj (GAD, prema engl. «general anxiety disorder») nastaje kada se osoba brine za stavri kao što su obitelj, zdravlje, ili posao gdje nema razloga za brigu i nije u mogućnosti da se ne brine. Približno 3 do 4% populacije SAD-a ima GAD tijekom godine. GAD zahvati ljude u djetinjstvu ili adolescenciji, ali može započeti također, i u odrasloj dobi. Češće zahvaća žene od muškaraca. Trenutno, liječenje uključuje terapiju kognicije i ponašanja, tehnike relaksacije i «biofeedback» kako bi se kontrolirala tenija mišića i lijekove kao što su benzodiazepini, imipramin, i buspiron. Ovi su lijekovi učinkoviti ali imaju probleme s popratnim pojavama. Stoga postoji potreba za farmaceutskim agensima koji bi rješavali simptome s manje popratnih pojava.
Anksioznost također uključuje i poremećaj posttraumatskog stresa (PTSD, prema engl. «post-traumatic stress disorder»), koji je oblik anksioznosti koji bude potaknut sjećanjem na tragičan događaj koji je direktno utjecao na pacijenta ili kojem je pacijent bio svjedoka. Poremećaj uobičajeno zahvaća one koji prežive traumaske događaje uključujući seksualni napad, fizički napad, rat, mučenje, prirodne katastrofe, automobilske nesreće, avionske nesreće, držanje talaca, ili koncentracioni logor. Patnja također može zahvatiti i radnike službe spašavanja kod avionskih nesreća ili masovnoj ubijanja, osobu koja je bila svjedok tragičnog događaja ili osobu koja je neočekivano izgubila voljenu osobu. Liječenje PTSD-a uključuje terapiju kognicije i ponašanja, grupnu psihoterapiju, i lijekove kao što su Clonazepam, Lorazepam i selektivni inhibitori ponovnog unosa srotonina kao što su Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine, Citalopram i Fluvoxamine. Ovi lijekovi pomažu kontroli anksioznosti kao i depresije. Različiti oblici terapije izlaganja (kao što je sistemska desenzitizacija i poplava slikama) upotrebljava se kod PTSD pacijenata. Postupak izlaganja za PTSD sastoji se iz opetovanog oslobađanja od traume, u kontroliranim uvjetima, s ciljem da se olakša procesiranje traume. Stoga, postoji potreba z aboljim farmaceutskim agensima za liječenje poremećaja posttraumatskog stresa.
Poremećaji ponašanja i afekta pripadaju velikoj grupi bolesti, uključujući monopolanu depresiju i bipolarni poremećaj raspoloženja. Ove se bolesti liječe s tri glavne klase spojeva. Prva skupina su heterociklički antidepresivi (HCA). Ova skupina uključuje dobro poznate tricikličke antidepresive. Druga skupina koja se upotrebljava za liječenje poremećaja u ponašanju su inhibitori monoamin oksigenaze (MAO) koji se koriste u pojedinim tipovima bolesti. Trći lijek je litij. Uobičajene popratne pojave HCA su sedacija i dobivanje na težini. Kod starijih pacijenata s organskom bolesti mozga, popratne pojave HCA također mogu uključivati infarkte i simptome u ponašanju. Glavna popratna pojava od uzimanja MAO dolazi od interakcije hrane i lijeka. Manje opasne popratne pojave uzimanja litija uključuju, ali nisu ograničene na, dobivanje na težini, povraćanje, proljev, poliuriju, polidipsiju, i tremor. Toksične popratne pojave uključuju perzistirajuće glavobolje, mentalnu konfuziju, i mogu dovesti do infarkta i srčanih aritmija. Zbog toga, agensi s manje popratnih pojava ili interakcija s hranom ili drugim lijekovima, bili bi korisni.
Granični poremećaj u ponašanju, premda ne tako dobro poznat kao bipolarni poremećaj, puno je češći. Ljudi koji imaju granični poremećaj u ponašanju boluju od poremećaja regulacije emocija. Farmaceutski se agensi koriste za liječenje specifičih simptoma, kao što je depresija ili poremećaji u razmišljanju.
Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) nastaje zbog infekcije s humanim virusom imunodeficijencije (HIV). Ovaj virus napada selekcionirane stanice i ometa ispravnu funkciju imunog, živčanog i drugih sustava. infekciaj HIV-om može dovesti do problema kao što su, ali ne i ograničeni na, poteškoće u razmišljanju, poznati kao i kompleks demencije u AIDS-u. Stoga, postoji potreba za lijekovima koji bi olakšali konfuziju i mentalno propadanje osoba s AIDS-om.
Amiotrofna lateralna skleroza, također poznata kao Lou Gehrigova bolest, pripada klasi poremećaja poznatih kao bolesti motornih neurona gdje specifične živčane stanice u mozgu i leđnoj moždini postepeno degeneriraju i negativno utječu na kontrolu pokreta pod kontrolom volje. Trenutno, nema lijeka za amiotorofnu lateralnu sklerozu premda se pacijenti mogu liječiti od nekih simptoma i premda se pokazalo da Riluzole poduljuje život pacijentima. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom kako bi se liječila ova bolest.
Do traumatskog oštećenja mozga dolazi kada se mozak ošteti iznenadnom fizičkom ozljedom glave. Simptomi traumatskog oštećenja mozga uključuju konfuziju i druge kognitivne probleme. Stoga, postoji potreba da se djeluje na simptome konfuzije i druge kognitivne probleme.
Tumori mozga su abnormalne izraslne tkiva koje se nalaze unutar lubanje. Simptomi tumora na mozgu uključuju probleme u ponašanju i kogniciji. U liječenju tumora koristi se kirurgija, zračenje i kemoterapija, ali i drugi agenski neophodni da se djeluje na povezane simptome. Stoga, postoji potreba da se djeluje na simptome probleme u ponašanju i kogniciji.
Osobe s Downovim sindromom imaju najmanje na jednoj od svojih stanica dodatan, kritični dio na kromosomu broj 21. Poznato je da za odrasle koji imaju Downov sindrom postoji rizik za demenciju tipa Alzheimer. Trenutno, nema dokazanog načina liječenja Downovog sindroma. Stoga, postoji potreba da se djeluje na demenciju povezanu s Downovim sindromom.
Genetički programirana degeneracija neurona u određenim područjima mozga uzrok je Huntingtonove bolesti. Rani simptomi Huntingtonove bolesti uključuje promjene rapoloženja, ili poteškoće u učenju novih stvari ili pamćenja podataka. Mnogi lijekovi koji se koriste za liječenje simptoma Huntingtonove bolesti imaju popratne pojave kao umor, nemir, ili hiperekscitabilnost. Trenutno, ne postoji liječenje koje bi zaustavilo ili vratilo unatrag napredak Huntingtonove bolesti. Stoga, postoji poteba za farmaceutskim agensom koji djeluje na simptome s manje popratnih pojava.
Demencija s Lewyijevim tijelima je neurodegenerativni poremećaj koji uklučuje abnormalne strukture poznate kao Lewyijeva tijela koja se nalaze u određenim dijelovima mozga. Simptomi demencije s Lewyijevim tijelima uključuju, ali nisu ograničeni na, fluktuirajuće kognitivne poremećaje s epizodama delirija. Trenutno, u liječenju se vodi briga o parkinskonovim i psihijatrijskim simptomima. Međutim, lijekovi koji kontroliraju tremor ili gubitak pokreta mišića mogu stvarno istaknuti bolest u pozadini demencije s Lewyijevim tijelima. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom kako bi se liječila demencija povezana s Lewyijevim tijelima.
Parkinsonova je bolest neurološki poremećaj karakteriziran tremorom, hipokinezijom, i ukočenosti mišića. Trenutno, nema liječenja kojim bi se zaustavila progresija bolesti. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom kako bi se liječila Parkinsonova bolest.
Kasna diskinezija povezana je s upotrebom konvencionalnih antipsihotičnih ljekova. Ova je bolest obilježena pokretima bez utjecaja volje vrlo često skupljanje usta i jezika i/ili okretanje ruku ili nogu. Incidencija kasne diskinezije je oko 5% po godini izloženosti lijeku među pacijentima koji uzimaju konvencionalne antipsihotične lijekove. U otprilike 2% osoba s bolesti, kasna diskinezija jako izobličuje. Trenutno nema generaliziranog liječenja za kasnu diskineziju. Nadalje, uklanjanjem lijekova koji dovode do tog efekta nije uvijek moguća zbog problema u pozadini. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom koji djeluje na simptome kasne diskinezije.
Pickova bolest nastaje zbog sporog progresivnog gubitka socijalnih vještina i promjena u ličnosti sa simptomima koji su nedostaci u intelektu, pamćenju i jeziku. Uobičajeni simptomi uključuju gubitak pamćenja, gubitak spontanosti, poteškoće u razmišljanju ili koncentraciji, ili smjetnje u govoru. Trenutno, nema specifičnog liječenja ili lijeka za Pickovu bolest ali neke od simptoma se mogu liječiti s kolinergičkim i antidepresantima koji potiču serotonin. Dodatno, antipsihotični lijekovi mogu smanjivati simptome kod FTD pacijenata koji imaju diluzije i halucinacije. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom kako bi se liječio progresivan gubitak socijalnih vještina i promjena u ponašanju i djelovalo na simptome s manje popratnih pojava.
Deregulacija unosa hrane povezana uz bolesti vezane s prehranom, uključujući bolest bulemia nervosa i anorexia nervosa, uključuju neurološke putove. Anorexia nervosa se liječi teško, zbog pacijenata koji ne ulaze ili ne ostaju u programima nakon ulaska. Trenutno, nema učinkovitog liječenja za osobe koji boluju od teškog oblika anorexia nervosa. Kognitivna i terapija ponašanja pomogla je pacijentima koji bolju od bulimije, međutim odgovor postoji u samo 50% i trenutno liječenje ne djeluje adekvatno na emocionalnu regulaciju. Stoga postoji potreba za farmaceutskim agensom kako bi se djelovalo na neurofiziološke probleme bolesti u pozadini, deregulacije unosa hrane.
Pušenje cigareta prepoznat je kao značajan javni zdravstveni problem već dulje vremena. Međutim, bez obzira na javnu svijest o zdravstvenom riziku, navike pušenja ostaju neobično ukorijenjene i teško ih se odviknuti. Iako postoji mnogo načina liječenja, ljudi još uvijek nastavljaju s pušenjem. Uobičajeni tretmani su transdermalna primjena nikotina ili u žvakaćoj gumi. Međutim, nikotin ima veliki broj djelovanja u tijelu, i stoga može imati mnoge popratne pojave. Jasno je da postoji i dugotrajna potreba i zahtjev za prikladnim i relativnom jednostavnim postupkom za pomoć pušačima u reduciranju ili eliminaciji potrošnje cigareta. Lijek koji bi selektivno stimulirao samo određene nikotinske receptore, bio bi koristan u programima za prestanak pušenja.
Programi za prestanak pušenja mogu uključivati i oralno davanje lijeka izbora. Lijek može biti u obliku tableta. Međutim, poželjno je da se dnevna doza daje tijekom budnih sati, primjenom serije doza koje se postepeno povećavaju tijekom dana. Poželjan način ovakve primjene je sporo topiva tableta za otapanje u ustima, tableta, ili žvakaća guma, u kojoj je lijek disperziran. Drugi lijek u liječenju ovisnosti o nikotinu je Zyban. Ovo nije nadoknađivanje nikotina kao što je žvakaća guma i flaster. To je djelovanje na druge djelove u mozgu, njegova je učinkovitost u pomoći u kontroli gladovanjem za nikotinom i mislima o korištenju cigarete kod ljudi koji pokušavaju prestati. Zyban nije jako učinkoviti, i potrebni su učinkoviti lijekovi da se pomogne pušačima u njihovoj želji da prestanu pušiti. Lijekovi se mogu primjenjivati transdermalno upotrebom kožnih flastera. U nekim slučajevima, lijekovi se mogu davati subkutanim injekcijama, posebice ako se koriste formulacije s polaganim otpuštanjem.
Upotreba lijeka i ovisnost je složeni fenomen, koji se ne može obuhvatiti jednom definicijom. Različiti lijekovi imaju različite učinke, i stoga različite tipove ovisnosti. Dva su glavna uzroka ovisnosti o lijeku, to su tolerancija i fizička ovisnost. Tolerancija nastaje kada korisnik mora uzimati progresivno sve veće doze kako bi se proizveo učinak izvorno dosegnut s manjim dozama. Fizička ovisnost nastaje kada kod korisnika dođe do stanja fiziološke adaptacije na lijek, a postoji i sindrom odvikavanja (apstinencije) kada se lijek više ne uzima. Do sindroma odvikavanja dolazi kada se s upotrebom lijeka prestane ili kada antagonist ukloni lijek s njegovog mjesta za vezivanje na stanični receptor, tako neutralizirajući njegovo djelovanje. Ovisnost o lijeku ne zahtijeva uvijek fizičku ovisnost.
Dodatno, ovisnost o drogama često uključuju fizičku ovisnost, to je, osjećaj zadovoljstva ili ispunjenja kada se droga uzima. Ovaj osjećaj navodi korisnika da ponavlja iskustvo s drogom ili da izbjegne neugodu neuzimanja droge. Droge koji dovode do snažne fizičke ovisnosti, kao što su nikotin, heroin i alkohol se često zloupotrebljavaju, i lanac ovisnosti je teško prekinuti. Lijekovi koji dovode do ovisnosti djeluju na CNS i općenito smanjuju anksionost i tenzije; dovode do, elacije, euforije, i drugih ugodnih promjena u raspoloženju; korisniku daju osjećaj povećanih mentalnih i fizičkih sposobnosti; ili mjenjaju senzornu percepciju na neki ugodan način. Među drogama koji se često zloupotrebljavaju su etil alkohol, opioidi, anksiolitici, hipnotici, kanabis (marihuana), kokain, amfetamin, i halucinogeni. Trenutno liječenje ovisnika često uključuje kombinaciju terapije ponašanja i davanja ljekova. Lijekovi kao što su metadon ili LAAM (levo-alfa-acetil-metadol), učinkoviti su u suprimiranju simptoma odvikavanja i gladovanja za lijekom povezanim s ovisnosti o narkoticima, tako smanjujući ilegalnu upotrebu droga i povećavajući vjerojatnost da će se osoba ostati na liječenju.
Primarni postupak medicinske pomoći odvikavanja o ovisnosti o drogama je da se pacijent prebaci na sličan lijek koji dovodi do blažih simptoma odvikavanja, i tada postupno smanjuje davanje substituirajućeg lijeka. Lijek koji se najčešće upotrebljava je metadon, koi se uzima oralno jedamput dnevno. Pacijenti počinju s najnižom dozom koja sprečava jake znakove apstinencije i tada se doza postepeno smanjuje. Zamjenski lijekovi se mogu upotrebljavati također u odvikavanju od sedativa. Pacijenti se mogu prebaciti na sedative s dugotrajnim djelovanjem, kao što su diazepam ili fenobarbital, koji se tada postepeno smanjuju.
Sindorm Gilles de la Touretta je nasljedan neurološki poremećaj. Poremećaj obilježavaju nekontrlirani zvukovi nazvani tikovima i pokreti bez kontrole volje. Ovi se simptomi općenito manifestiraju kod osobe, prije nego navrši 18 godina. Poremećaj pokreta može započeti jednostavnim tikovima koji progrediraju do višestrukih kompleksih tikova, uključujući i respiratorne i zvučne. Vokalni tikovi mogu započeti s mrmljajućim i snažnim zvukovima koji se mogu pretvoriti u kompulzivni izričaj. Koprolalija (opsceni govor bez utjecaja volje) se pojavljuje u 50% pacijenata. Teški tikovi i koprolalija mogu biti i fizički i socijalno onesposobljavaući. Tikovi su kompleksniji od mioklonusa, ali i manje tečni od koreičih pokreta, od kojih ih treba razlikovati. Pacijenti ih mogu suprimirati voljom tijekom sekundi ili minuta.
Trenutno se jednostavni tikovi liječe benzodiazepinima. Zajenostavne i kompleksne tikove može se koristiti Clonidine. Dugotrajna upotreba Clonidina ne uzrokuje kasnu dikineziju; ima hipotenziju kao limitirajuću nuspojavu. U još težim slučajevima mogu biti neophodni antipsihotici, kao što je Haloperidol, ali popratni učinci disforija, parkisnonizam, akatezija, i kasna diskinezija mogu ograničavati upotrebu antipsihotika. Postoji potreba za sigurnim i učinkovitim postupcima za liječenje ovog sindroma.
Makularna degereracija povezana sa starosnom dobi (AMD, prema engl. age-related macular degeneration) je česta bolest makule koja je mali dio retine i uz pomoć koje se dobiva oštar, centralni vid koji je potreban za aktivnosti «ravno naprijed» u koje ulaze čitanje i vožnja. Osobe s AMD gube čisti centralni vid. AMD dolazi u dva oblika mokri i suhi. U suhoj AMD, dolazi do sporog raspada stanica koje osjećaju svjetlost u makuli. Trenutno nema lijeka za suhu AMD. U mokroj AMD se nove, krhke stanice izrastaju u krvnim žilama ispod makule, kako se suha AMD pogoršava i ove žile često propuštaju krv i tekućinu i dovode do brzog oštećenja makule što ubrzo dovodi do gubitka centralnog vida. Neki se slučajevi mokre AMD mogu liječiti laserskom kirurgijom. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom kojim bi se liječila AMD.
Glaukom je u skupini bolesti do kojih dolazi zboj povećanja intraokularnog tlaka koje dovodi fo patološkig promjena u optičkom disku i negativno utječe na vidno polje. Lijekovi koji liječe glaukom ili smanjuju količinu tekućine koja ulazi u oko ili smanjuje oticanje tekućina iz oka kako bi se smanjio intraokularni tlak. Međutim, današnji lijekovi imaju nedostatke kao što su da ne dijeluju tijekom vremena ili dovode do popratnih pojava tako da očni specijalist treba ili propisati druge lijekove ili izmijeniti propis za lijek koji se upotrebljava. Postoji potreba za sigurnim i učinkovitim metodama za liječenje problema do kojeg dovodi manifestacija glaukoma.
Ishemički periodi u glaukomu dovode do otpuštanja ekscitotoksičnih amino kiselina i stimuliraju inducibilan oblik sintetaze dušikovog oksida (iNOS) koji dovode do neurodegeneracije. Alfa 7 nikotinski agonisti mogu stimulirati otpuštanje inhibicijske aminokiseline kao što su GABA koje će suprimirati hiperekscitabilnost. Alfa 7 nikotinski agonisti su također izravno neuroprotektivne prema tijelima živčanih stanica. Tako alfa 7 nikotinski agosnisti imaju potencijal da budu neuroprotektivni u glaukomu.
Osobe koje pate od boli često su izloženi onome što se naziva «strašna trijada», patnja od boli, koja dovodi do besanice i žalosti, što je sve vrlo teško za osobu koja pati i njezinu obitelj. Bole se može manifestirati u različitim oblicima, uključujući, ali ne i ograničavajući na, glavobolje svih jačina, bol u leđima, neurogene, ili bol vezanu uz druge poremećaje kao što su artritis i karcinom sam po sebi ili od eradikacijske terapije. Bol može biti ili kronična (ustrajna bol mjesecima ili godinama) ili akutna (kratkotrajna, istovremena bol koja informira osobu o mogućoj ozljedi i potrebi za liječenjem). Osobe koje pate od boli reagiraju različito na indivudualne terapije, s različitim stupnjevima uspješnosti. Postoji potreba za sigurnim i učinkovitim postupcima za liječenje boli.
Konačno, spojevi iz ovog izuma se mogu upotrbljavati u kombiniranoj terapiji s tipičnim i atipičnim antipsihotičnim lijekovima (također zvanim i antipsihotičnim agensima). Svi spojevi iz ovog izuma su korisni i mogu se također upotrebljavati u kombinaciji jedan s drugim kako bi se dobili faramceutski pripravci. Takva kombinacijska twrapija smanjuje učinkovitu dozu antipsihotičnih lijekova istoga smanjuje popratne učinke antipsihotičnih lijekova. Neki tipični antipsihotični lijekovi koji se mogu upotrebljavati u korištenju izuma uključuju Haldol. Neki atipični antipsihotični lijekovi uključuju Ziprasidone, Olanzepine, Resperidone, i Quetiapine.
Spojevi formule I mogu se pripraviti kako je prikazano na Shemi 1. Ključni korak u pripravi ove klase spojeva je u povezivanju azabicikličkog ostatka s potrebnim kiselim kloridom (Lv = Cl), miješanim anhidridom (npr., Lv = difenil fosforil, bis(2-okso-3-oksazolidinil) fosfonil, ili aciloksi opće formule O-C(O)-RLv, gdje RLv uključuje fenil ili t-butil), ili karboksilnu kiselinu (Lv = OH) u prisutnosti aktivirajućeg agensa. Prikladan aktivirajući agens je dobro poznat u struci, na primjer vidi Kiso, Y., Yajima, H. «Peptides» str. 39-91, San Diego, Ca, Academic Press, (1995), i uključuje, ali nije i ograničen na, agense kao što su karbodiimidi, fosfonijeve i uronijeve soli (kao što je HATU).
[image]
Općenito, kiselina se aktivira koristeći HATU ili se prevodi u acil azid upotrebom DPPA. Prikladan Azabicikolo-amin se doda u otopinu prikladne aktivirane kiseline ili azida da bi se dobio željeni konačni spoj. Ili se kiselina prevede u mješani anhidrid tretmanom s bis(2-okso-3-oksazolidinil) fosfinskom kiselinom u prisutnosti TEA s CH2Cl2 ili CHCl3 kao otapalom. Nastala anhidridna otopina direktno reagira s odgovarajućim aminom koji se ubrzo doda ili upotrebom DMF ili vodenom DMF kao otopinom. U nekim slučajevima, ester (Lv je OMe ili OEt) može reagirati direktno s aminom urefluksirajućim metanolom ili etanolom da bi dobili spojeve formule I.
Postoji nekoliko načina kojima se mogu dobiti aminski prekursori za Azabiciklo I. Određeni 6-supstituirani [2.2.2]-3-amini su poznati u struci. Priprava spojeva Azabiciklo I opisana je u Acta Pol. Pharm. 179-85 (1981). Alternativno,6-supstituirani-[2.2.2]-3-amini mogu se pripraviti redukcijom oksima ili imina odgovarajućeg 6-supstituiranog-3-kvinuklidinona metodama poznatim onome s uobičajenim poznavanjem stanja tehnike (vidi J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995), J. Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996)). Alternativno, 6-supstituirani-[2.2.2]-3-amini mogu se dobiti iz 6-supstituiranog-3-hidroksikvinuklidina Mitsunobu reakcijom nakon koje slijedi deprotekcija kako je opisano u Synth. Commun. 1895-1911 (1995). Alternativno, 6-supstituirani-[2.2.2]-3-amini mogu se dobiti konverzijom 6-supstituiranog-3-hidroksikvinuklidina u odgovarajući mezilat ili tozilat, nakon čega slijedi zamjena s natrijevim azidom i redukcija kako je opisano u J. Med. Chem. 587-593 (1975).
[image]
Oksimi se mogu pripraviti tretmanom 3-kvinuklidinona s hidroksilamin hidrokloridom u prisutnosti baze. Imini se mogu pripraviti tretmanom s 3-kvinuklidinonom s primarnim aminom u dehidrirajućim uvjetima. 3-hidroksikvinuklidini se mogu dobiti redukcijom 3-kvinuklidinona. 6-supstituirani-3-kvinuklidinoni se mogu dobiti poznatim postupcima (vidi J. Gen. Chem. Russia 3791-3795, (1963), J. Chem. Soc. Perkin Trans I 409-420 (1991), J. Org. Chem. 3982-3996 (2000)).
Osoba s uobičajenim poznavanjem stanja tehnike prepoznat će postupke opisane za rekaciju s nesupstituiranim 3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptan (Azabiciklo II gdje nedoastaje R2) je jednako primjenjiva na supstituirane spojeve (R2 je prisutan i nije H). Spojevi gdje R2 nije H mogu se dobiti iz prikladno supstituiranih nitro alkohola koristeći postupke opisane u Tetrahedron (1997), 53, str. 11121 kako je dolje prikazano. Postupci za sintezu nitro alkohola su dobro poznati u struci (vidi J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, str. 2608). Donja shema je modifikacija sinteze exo-3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptana kao bis(hidro para-toluensulfonat)-ne soli, dolje opisane u detalje, da bi pokazali kako se dobivaju amino prekursori. Željene soli mogu se dobiti korištenjem standardnih postupaka.
[image]
Spojevi Azabiciklo II gdje R2 nije H mogu se također dobiti modifikacijom intermedijera opisanih u sintezi exo-3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptana kao kao bis(hidro para-toluensulfonat)-ne soli, ovdje detaljno opisane. Na primjer, Int6 se može oksidirati u aldehid i tretirati s organometalnim reagensom da bi se dobio Int 20 koristeći postupke opisane u Tetrahedron (1999), 55, str. 13899. Int 20 se može prevesti u amin koristeći postupke opisane u sintezi exo-3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptana kao bis(hidro para-toluensulfonat)-ne soli. Jednom kada se dobije amin, željena sol se može dobiti koristeći standardne postupke.
[image]
Sheme su korištene za pripravu exo-3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptana. Međutim, opisane modifikacije su također primjenjive i za pripravu endo izomera.
N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept)-5-amin i 6-amin:
[image]
gdje Lv može biti –CH2Ph, -CH(Me)Ph, -OH, -OMe, ili –OCH2Ph.
Odgovarajući prekursori amina z aAzabciklo III i Azabiciklo IV mogu se dobiti redukcijom oksima ili imina odgovarajućeg N-2-azabiciklo[2.2.1]heptanona postupcima poznatim osobi s poznavanjem stanja tehnike (vidi J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995), J. Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996)). Oksimi se mogu dobiti tretmanom N-2-azabiciklo[2.2.1]heptanona s hidroksilamin hidrokloridom u prisutnosti baze. Imini se mogu pripraviti tretmanom N-2-azabiciklo[2.2.1]heptanona s primarnim aminom u dehidrirajućim uvjetima. N-2-azabiciklo[2.2.1]heptanoni se mogu pripraviti poznatim postupcima (vidi Tet. Lett. 1419-1422 (1999), J. Med. Chem. 2184-2191 (1992), J. Med. Chem. 706-720 (2000), J. Org. Chem., 4602-4616 (1995)).
Osoba s uobičajenim poznavanjem struke također će prepoznati da su postupci opisani za reakciju nesupstituiranih 1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amina ili 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-amina (R2 je odsutan) jednako primjenjljivi na supstituirane spojeve (R2 nije H) (azabiciklo V, odnosno VI). Supstiutent R2 se može unijeti, kako je to poznato poznavatelju stanja tehnike, putem standardne alkilacijske kemije. Izlaganje 1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ona ili 1-azabiciklo[3.2.1]nonan-3-ona bazi u pozadini kao što je LDA (litij diizopropilamid) u otapalu kao što je THF ili eter između 0ºC do -78ºC nakon čega će dodatak alkilirajućeg agensa (R2Lv, gdje Lv = Cl, Br, I, OT, itd.), nakon što se dopusti da se zagrije od otprilike 0ºC do sobne temperature nakon čega slijedi vodeni postupak, dovesti do željenog spoja kao mješavine izomera. Kromatografska rezolucija («flash», HPLC, ili kiralni HPLC) dat će željeni pročišćeni alkilirani keton s te točke, dobivanje oksima i redukcija koja slijedi, dat će željene stereoizomere.
Tioamidi se mogu pripraviti iz tioestera na raspolaganju direktnom zamjenom tioestera s aminoazabickličkog spoja. Tioester se može dobiti kako je opisano u J. Organometallic Chem., 95-98 (1987). Osoba s uobičajenim poznavanjem struke brzo bi ustanovila da se navedeni spojevi mogu dobiti također direktno iz amida što je ovdje opisano primjerom direktnog tretmana s reagensom kao što je Lawessonov reagens (vidi Lawesson i sur. u Bull. Soc. Chim. Belg., 229(1978)) ili P4S10 (vidi Chem. Rev., 45(1961)). Alternativno, može se u reakciju staviti ditiokarboksilna kiselina s odgovarajućom amino-azabiciklo spojem da bi nastao isti tioamid.
Priprava Amina:
Sinteza exo-3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptana kao bis(hidro para-toluensulfonat)-ne soli:
[image]
Korak A. Priprava 2-(benzoiloksi)-1-nitroetan (Int 1).
Benzil klorid (14,9 ml, 128 mmol) se doda u izmješanu otopinu nitroetanola (9,2 ml, 128 mmol) u suhom benzenu (120 ml). Otopina se refluksira tijekom 24 sata i tada koncentrira in vacuo. Sirovi se produkt pročisti kromatografijom na silika gelu. Elucija s heksanom-EtOAc (80:20) daje Int 1 kao bijelu krutinu (prinos 68%): 1H NMR (CDCl3) δ 8,0; 7,6; 7,4; 4,9; 4,8.
Korak B. Priprava etil E-4-(benzilamino)-2-butenoat (Int 2).
Etil E-4-bromo-2-butenoat (10 ml, 56 mmol, tehnički) se doda u izmješanu otopinu benzilamina (16 ml, 146 mmol) u CH2Cl2 (200 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa tijekom 15 minuta, i tada se razrijedi s eterom (1 l). Mješavina se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3x), osuši iznad Na2SO4, filtrira i koncentrira in vacuo. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu. Elucija s heksanima-EtOAc (70:30) daje Int 2 kao bistro ulje (prinos 62%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,4-7,2; 7,0; 6,0; 4,2; 3,8; 2,1-1,8; 1,3.
Korak C
Priprava etilnog estera trans-4-nitro-1-(fenilmetil)-3-pirolidinoctene kiseline (Int 3).
Otopina Int 1 (6,81 g, 34,9 mmol) i Int 2 (7,65 g, 34,9 mmol) u EtOH (70 ml) se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 15 sati i tada se koncentrira in vacuo. Ostatak se razrijedi s eterom (100 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaHSO3 (100 ml). Organski sloj se odvoji i osuši iznad Na2SO4, filtrira i koncentrira in vacuo. Elucija s heksanima-EtOAc (85:15) daje Int 3 kao bistro ulje (prinos 76%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,4-7,3; 4,8-4,7; 4,1; 3,8-3,6; 3,3-3,0; 2,7-2,6; 2,4-2,3; 1,2.
Korak D
Priprava etilnog estera trans-4-amino-1-(fenilmetil)-3-pirolidinoctene kiseline (Int 4).
Mješavina Int 3 (3,28 g, 11,2 mmol) i RaNi (1,5 g) u EtOH (100 ml) se stavi u Parrovu bocu i hidrogenira tijekom 4 sata u atmosferi vodika (46 psi) na sobnoj temperaturi. Mješavina se filtrira kroz Celite, i otapalo se ukloni in vacuo kako bi dobili Int 4 kao bistro ulje (prinos 100%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,3-7,2; 4,1; 3,6; 3,2; 3,0-2,9; 2,8; 2,8-2,4; 2,30-2,2; 1,2.
Korak E
Priprava etil estera trans-4-(1,1-dimetiletoksikarbonilamido)-1-(fenilmetil)-pirolidinoctene kiseline (Int 5).
Di-tert-butildikarbonat (3,67 g, 16,8 mmol) se doda u izmješanu otopinu Int 4 (2,94 g, 11,2 mmol) u CH2Cl2 (30 ml) ohlađenoj u ledenoj kupelji. Reakcija se ostavi da se stopli do sobne temperature i miješa preko noći. Mješavina se koncentrira in vacuo. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silika gelu. elucija s heksanima-EtOAc (80:20) daje Int 5 kao bijelu krutinu (prinos 77%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,4-7,2; 5,1-4,9; 4,1; 4,0-3,8; 3,6; 3,2-3,0; 2,8-2,6; 2,5-2,4; 2,3-2,1; 1,4; 1,3.
Korak F
Priprava trans (tert-butoksikarbonilamino)-4-(2-hidroksietil)-1-(N-fenilmetil) pirolidina (Int 6).
Prah LiAl4 (627 mg, 16,5 mmol) se doda u malim dijelovima u izmješanu otopinu Int 5 (3,0 g; 8,3 mmol) u bezvodnom THF (125 ml) u kupelji na -5°C. Mješavina se miješa tijekom 20 minuta u kupelji na -5°C, tada se gasi postepenim dodavanjem vode (0,6 ml), 15% (w/t, masa/volumen, prema engl. «weight/volume») vodneog NaOH (0,6 ml) i vode (1,8 ml). Doda se bezvodni K2CO3 u suvišku, mješavina se miješa tijekom 1 sata, tada se filtrira. Filtrat se koncentrira in vacuo. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu. Elucija s EtOAc daje Int 6 kao bijelu krutinu (prinos 94%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,4-7,3; 5,3-5,2; 4,1-4,0; 3,9-3,7; 3,3-3,2; 2,8-2,7; 2,3-2,1; 1,7; 1,5.
Int 6 je racemična mješavina koja se može razdvojiti kromatografski koristeći Diacel kiralnu AD kolonu. Od tako dobivena dva enantiomera, (+)-enantiomer, [α]25D+35(c 1,0; MeOH), daje odgovarajuće enantiomerski čiste exo-4-S konačne spojeve, a (-) enantiomer, [α]25D-34(c 0,98; MeOH), daje odgovarajuće enantiomerski čiste exo-4-R konačne spojeve, uvodeći promjene u ovdje opisanim metodama, koje nisu kritične.
Korak G
Priprava exo 3-(tert-butoksikarbonilamino)-1-azabiciklo[2.2.1]heptana (Int 7).
TEA (8,0 g, 78,9 mmol) se doda u izmješanu otopinu Int 6 (2,5 g, 7,8 mmol) u CH2Cl2 (50 ml), i reakcija se ohladi u ledenoj vodenoj kupelji. Tada se CH3SO2Cl (5,5 g; 47,8 mmol) dodaje kap po kap, i mješavina se miješa tijekom 10 minuta u ledenoj kupelji. Nastala žuta mješavina se razrijedi sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, ekstrahira s CH2Cl2 nekoliko puta sve dok produkt ostaje u vodenom sloju TLC-a. Organski se slojevi kombiniraju, isperu sa zacićenom otopinom soli, osuše iznad Na2SO4 i koncentriraju in vacuo. ostatak se otopi u EtOH (85 ml) i zagrijava do refluksa tijekom 16 sati. Reakcijska mješavina se ohladi na sobnu temperaturu, prenese u Parrovu bocu i tretira s 10% Pd/C katalizatorom (1,25 g). Hidrogenoliza se nastavlja preko noći. Postupak se ponavlja još tri puta dok se hidrogenoliza ne bude potpuna. Krajnja mješavina se filtrira kroz Celite i koncentrira in vacuo. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu. Elucija s CHCl3-MeOH-NH4OH (90:9,5:0,5) daje Int kao bijelu krutinu (prinos 46%): 1H NMR (CDCl3) δ 5,6-5,5; 3,8-3,7; 3,3-3,2; 2,8-2,7; 2,0-1,8; 1,7-1,5, 1,5.
Korak H
Priprava exo-3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptana bis(hidro-para-toluensulfonata).
Para-toluensulfonska kiselina monohidrat (1,46 g, 7,68 mmol) se doda u izmješanu otopinu Int 7 (770 mg, 3,63 mmol) u EtOH (50 ml). Reakcijska mješavina se zagrijava do refluksa tijekom 10 sati, nakon čega slijedi hlađenje na sobnu temperaturu. Precipitat se skupja vakuum filtracijom i ispire s hladnim EtOH da bi se dao exo-[2.2.1]-3-amin (kao racemična smjesa) kao bijela krutina (prinos 84%): 1H NMR (CD3OD) δ 7,7; 7,3; 3,9-3,7; 3,7-3,3; 3,2; 2,4; 2,3-2,2; 1,9-1,8. Odgovarajući amini mogu se dobiti korištenjem razdvojenog Int 6 kako bi se dobio exo-(4R)-[2.2.1]-3-amin i exo-(4R)-[2.2.1]-3-amin.
Sinteza endo-3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptana kao bis(hidro para-toluensulfonat)-ne soli:
[image]
Korak I. Priprava etil 5-hidroksi-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-karboksilata (Int 10).
Apsolutni EtOH (92,0 ml, 1,58 mol) se doda u mehanički izmješanu otopinu kalijevog etoksida (33,2 g, 395 mmol) u suhom toluenu (0,470 l). Kada je mješavina homogena, doda se 2-pirolidinon (33,6 g, 365 mmol), i tada se doda otopina dietiloksalata (53,1 ml, 390 mmol) u toluenu (98 ml) putem lijevka. Nakon završetka, postupno se doaju toluen (118 ml) i EtOH (78 ml). Mješavina se zagrijava do refluksa tijekom 18 sati. Mješavina se hladi na sobnu temperaturu i doda se vodena HCl (150 ml 6,0 M otopine). Mješavina se mehanički miješa tijekom 15 minuta. Vodeni se sloj ekstrahira s CH2Cl2, i kombinirani organski slojevi se suše iznad MgSO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo do žutog ostatka. Ostatak se rekristalizira iz EtOAc kako bi se dobio Int 10 kao žuta krutina (prinos 38%): 1H NMR (CDCl3) δ 11,4; 7,4; 4,3; 3,4; 2,6; 1,3.
Korak J. Priprava etil cis-3-hidroksi-2-oksopiperidina-4-karboksilata (Int 11)
Mješavina Int 10 (15 g, 81 mmol) i 5% rodija na ugljiku (2,0 g) u ledenoj octenoj kiselini se stavi u vodikovu atmosferu (2 psi). mješavina se trese tijekom 72 sata. Mješavina se filtrira kroz Celite, i filtrat se koncentrira in vacuo kako bi se dobio Int 11 kao bijela krutina (prinos 98%): 1H NMR (CDCl3) δ 6,3; 4,2; 4,0-3,8; 3,4; 3,3-3,2; 2,2; 1,3.
Korak K Priprava cis-4-(hidroksimetil)piperidin-3-ol (Int 12)
Int 11 (3,7 g; 19,9 mmol) kao krutine se doda u malim dijelovima u izmješanu otopinu LiAlH4 u THF (80 ml 1,0 M otopine) u ledenoj kupelji. Mješavina se zagrije do sobne temperature, i tada se reakcija zagrijava do refluksa tijekom 48 sati. Mješavina se ohladi u vodenoj kupelji prije nego što se doda voda (3,0 ml, 170 mmol) kap po kap, nakon čega slijedi postupi dodatak NaOH (3,0 ml15% (w/v) otopine) i vode (9,0 ml, 500 mmol). Doda se suvišak K2CO3, i mješavina se snažno miješa tijekom 15 minuta. Mješavina se filtrira, filtrat se koncentrira in vacuo kako bi se dobio Int 12 kao žuta krutina (prinos 70%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,3; 4,1; 3,7; 3,5-3,2; 2,9-2,7; 2,5-2,3; 1,5; 1,3.
Korak L. Priprava benzil cis-3-hidroksi-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (Int 13).
N-(benziloksi karboniloksi)sukcinimid (3,04 g; 12,2 mmol) se doda u izmješanu otopinu Int 12 (1,6 g; 12,2 mmol) u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3 (15 ml) na sobnoj temperaturi. Mješavina se mješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Organski i vodeni se slojevi odvoje. Vodeni se sloj ekstrahira s eterom (3 puta). Kombinirani se organski slojevi suše preko bezvodnog K2CO3, filtriraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobio Int 13 kao žuto ulje (prinos 99%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,4-7,3; 5,2; 4,3; 4,1; 3,8-3,7; 3,0-2,8; 2,1; 1,9-1,7; 1,4.
Korak M. Priprava benzil cis-3-hidroksi-4-[(4-metilfenil)sulfoniloksimetil]piperidin-1-karboksilata (Int 14).
Para-toluensulfonil klorid (1,0 g; 5,3 mmol) se doda u izmješanu otopinu Int 13 (3,6 g, 5,3 mmol) u piridinu (10 ml) u kupelji na -15ºC. Mješavina se miješa tijekom 4 sata, nakon čega slijedi dodatak HCl (4,5 ml &,0 M otopine). Doda se CH2Cl2 (5 ml). Odvoje se organski i vodeni slojevi. Vodeni se sloj ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani se organski slojevi isperu sa zasićenom otopinom soli, osuše uz MgSO4, fitriraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobioo Int 14 kako bezbojno ulje (prinos 78%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,8; 7,4-7,2; 5,1; 4,3-4,2; 4,1; 3,9-3,8; 2,9-2,7; 2,4; 1,9; 1,6-1,3.
Korak N. Priprava exo-1-azabiciklo[2.2.1] heptan-3-ola (Int 15).
Mješavina Int 14 (3,6 g; 8,6 mmol) ii 10% Pd/C katalizatora (500 mg) u EtOH (50 ml) se postavi u atmosferu s vodikom. Mješavina se trese tijekom 16 sati. Mješavina se filtrira kroz Celite. Kruti NaHCO3 (1,1 g; 13 mmol) se doda u filtrat, i mješavina se zagrijava u uljnoj kupelji na 50ºC tijekom 5 sati. Otapalo se uklanja in vacuo. Ostatak se otopi u zasićenoj vodenoj otopini K2CO3. Kontinuirana ekstrakcija vodenog sloja upotrebom stoja s ekstrakcijom tekućina/tekućina (18 h), nakon čega se osuši organski sloj preko anhidridnog K2CO3 i ukloni otapalo in vacuo, kako bi se dobio Int 15 kao bijela krutina (prinos 91%): 1H NMR δ 3,8; 3,0-2,8; 2,6-2,5; 2,4-2,3; 1,7, 1,1.
Korak O. Priprava endo-3-azido-1-azabiciklo[2.2.1] heptana (Int 16)
U mješavinu Int 15 (1,0 g;8,9 mmol) i trifenil fofina (3,0 g; 11,5 mmol) u toluen-THF (50 ml, 3:2) u ledenoj vodenoj kupelji, dodaj ese postupno otopina hidrazojeve kiseline u toluenu (15 ml u približno 2 M otopini) i otopina dietil azadikarboksilata (1,8 ml; 11,5 mmol) u toluenu (20 ml). Mješavina se dovede do sobne temperature i miješa tijekom 18 sati. Mješavina se ekstrahira s vodenom 1,0 M otopinom HCl. Vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc, i kombinirani organski slojevi se bace. pH vodenog sloja se podesi na 9 s 50% vodenom NaOH. Vodeni se sloj ekstrahira s CH2Cl2 (3 puta), i kombinirani se organski slojevi isperu sa zasićenom vodenom otopinom soli, osuše preko Na2SO4, filtrira i koncentrira in vacuo. Sirovi se produkt pročisti kromatografijom na silica gelu. Elucija s CHCl3-MeOH-NH4OH (92:7:1) daje Int 16 kao bezbojno ulje (prinos 41%): 1H NMR (CDCl3) δ 4,1; 3,2; 2,8; 2,7-2,5; 2,2; 1,9; 1,5.
Korak P. Priprava endo-3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptan bis(hidro-para-toluensulfonata).
Mješavina Int 16 (250 mg; 1,8 mmol) i 10% Pd/C katalizatora (12 mg) u EtOH (10 ml) se postavi u atmosferu s vodikom (15 psi). Mješavina se miješa 1 sat na sobnoj temperaturi. Mešavina se filtrira kroz Celit, i filtrat se koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u EtOH (10 ml) i doda se para-toluensulfonska kiselina monohidrat (690 mg; 3,7 mmol). Mješavina se miješa tijekom 30 minuta, i precipitat se filtrira. Precipitat se ispere postupno s hladnim EtOH i eterom. Precipitat se osuši in vacuo kako bi dao endo-[2.2.1]-3-Amin kao bijelu krutinu (prinos 85%): 1H NMR (CD3OD) δ 7,7; 7,3; 4,2; 3,9; 3,6-3,4; 3,3-3,2; 2,4, 2,3; 2,1.
Priprava 3.2.1-Amina:
Exo- i endo-1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amini se pripravljaju iz 1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ona (Thill, B.P., Asron, H. S., J. Org. Chem., 4376-4380 (1968) prema općem postupku kao što je opisano u Lewin, A. H. i sur., J. Med. Chem., 988-995(1998).
[image]
exo-1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amin dihidroklorid (exo-[3.2.1]- amin):
Mješavina 1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on hidroklorida (2,80 g; 17,3 mmol), etanol (25 ml), i hidroksilamin hidroklorid (1,56 g; 22,4 mmol) se tretiraju s natrij acetatom trihidratom (7,07 g; 51,2 mmol). Mješavina se miješa tijekom 3 sata i evaporira in vacuo. Ostatak se razrijedi s CH2Cl2, tretira s ugljenom, filtrira i evaporira. Nastali se materijal prevede u 1-propanol (45 ml) i zagrijava na 100ºC u uljnoj kupelji. Otopina se tretira s metalom natrija (6,4 g u dijelovima). Zagrijavanje traje 3 sata i mješavina se ohladi na sobnu temperaturu. voda se doda oprezno i organski sloj se ekstrahira, osuši (MgSO4), filtrira, zakiseli s MeOH/HCl(g), i evaporira- 2-propanol se doda i nastala krutina se filtrira i osuši in vacuo kako bi nastao exo-[3.2.1]-Amin s prinosom od 49%. MS za C7H14N2(HCl)2(ESI)(M+H)+ m/z = 127.
endo-1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amin dihidroklorid (endo-[3.2.1]-Amin):
Mješavina 1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on hidroklorida (2,80 g; 17,3 mmol=, etanol (25 ml), i hidroksilamin hidroklorida (1,56 g; 22,4 mmol) se tretira s natrijevim acetat trihidratom (7,07 g; 51,2 mmol). Mješavina se miješa tijekom 3 sata i evaporira in vacuo. Ostatak se razrijedi s CH2Cl2, tretira s ugljenom, filtrira i evaporira. Nastali oksim (3,1 mmol) se tretira s octenom kiselinom (30 ml) i hidrogenira na 50 psi preko PtO2 (50 mg) tijekom 12 sati. Mješavina se tada filtrira i evaporira. Ostatak se tada prevede u minimalnu kličinu vode (6 ml) i pH se podesi na >12 koristeći kruti NaOH. Mješavina se tada ekstrahira s etil acetatom (4 X 25 ml), osuši preko (MgSO4), filtrira, tretira s eterskom HCl i evaporira kako bi se dobio endo-[3.2.1]-Amin.
1-Azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amin
Priprava 3R,5R-[3.2.1]-Amin:
Ovaj se amin može dobiti također po slijedećoj metodi:
(3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-okso-3-pirolidin-karboksilna kiselina:
[image]
Prema postupku iz literature (Nielsen i sur. J. Med. Chem 1990, 70-77), mješavina itakonske kiseline (123,17 g; 946,7 mmol) i (S)-(-)-α-metil benzilamin (122,0 ml; 946,4 mmol) se zagrijavaju (točno) na 160 ̊C u uljnoj kupelji tijekom 4 sata. Nakon hlađenja, doda se MeOH (~200 ml) se doda i nastala krutina pokupu filtracijom, Krutina se tretira s EtOH (~700 ml) i zagrijava upotrebom parne kupelji dok ne ostane ~450 ml. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, krutina se pokupi i osuši kako bi se dobilo 83,2 g kao kristinična krutina: [α]25D= -80ºC (c 0,97; DMSO). 1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66; 7,2-7,4; 5,23; 3,4-3,55; 3,1-3,25; 2,4-2,65; 1,45; MS (EI) m/z 233 (M+).
(3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(hidroksimetil)pirolidin:
[image]
Suspenzija (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-okso-3-pirolidin-karboksilne kiseline (82,30 g; 352,8 mmol) u Et2O (200 ml) se dodaju mali djelovi u kašastu supenziju LiAlH4 (17,41 g; 458,6 mmol) u Et2O (700 ml). Za vrijeme dodatka mješavina započinje s refluksom. Dodatni lijevak koji sadrži suspenziju se ispere s Et2O (2 x 50 ml), i mješavina se zagrije u uljnoj kupelji na 50ºC tijekom dodatnih 2 sata i prvo se ohladi na sobnu temperaturi i tada dalje hladi upotrebom ledene kupelji. Mješavina se pažljivo tretira s H2O (62 ml). Nastali se precipitat filtrira i krutina osuši kako bi se dobilo 43,3 g [α]25D= -71 (c 0,94; CHCl3). 1H NMR ( 400 MHz, CHD3) δ 7,2-7,45; 3,6-3,7; 3,4-3,6; 3,19, 3.05-3,15; 2,35-2,55; 2,25-2.35; 1,95-2,1; 1,75-1,9; 1,42; HRMS (FAB) po računu za C13H19NO(MH+) 206,1545, nađeno 206,1532.
(3R)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(cijanometil)pirolidin:
[image]
Otopina (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(hidroksimetil)pirolidina (42,75 g, 208,23 mmol) u kloroformu (350 ml) se zagrijava do refluksa uz N2. Otopina se tretira s otopinom tionil klorida (41,8 ml; 573 mmol) u kloroformu (40 ml) kap po kap 45 min. Otopina se miješa dodatnih 30 minuta, ohladi koncentrira. Ostatak se razrijedi s H2O (~200 ml), doda se 1N NaOH do pH ~ 8 (pH papir). Doda se mali dio (~50 ml) zasićene NaHCO3 i osnovna se mješavina ekstrahira s EtOAc (3 x 400 ml=, ispere sa zasićenom otopinom soli, osuši iznda MgSO4, fitrira i koncentrira da bi se dobilo 46,52 g (3R)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(klorometil)pirolidina: MS (ESI+) m/z 224,2 (MH+). Klorid (208,0 mmol) se prenese u tikvicu, doda se DMSO (200 ml), i otopina se tretira sa NaCN (17,84 g, 363,9 mmol). Mješavina se zagrijava uz N2 u uljnoj kupelji na 100ºC preko noći i ohladi se. Smeđa mješavina se izlije u H2O (300 ml) i ekstrahira s EtOAc (1000 ml u dijelovima). Kombinirani organski sloj se ispere s H2O (6 x ~50 ml), slanom zasićenom otopinom (~100 ml), osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira kako bi se dobilo 40,61 g ulja: 1H NMR ( 400 MHz, CHCl3) δ 7,2-7,4; 3,26; 2,7-2,85; 2,4-2,6; 2,27; 2,1-2,2; 1,5-1,7; 1,41; MS (ESI+) za m/z 215,2 (M+H+)
(3R)-Metil 1-[(S)-1-feniletil]pirolidin-3-acetat:
[image]
Acetil klorid (270 ml; 3,8 mol) se pažljivo doda u tikvicu koja sadrži ohlađeni (0ºC) metanol (1100 ml). Nakon što se završi dodavanje, kisela se otopina miješa tijekom 45 minuta (0ºC) i tada se doda (3R)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(cijanometil)pirolidin (40,50 g; 189,0 mmol) u metanolu (200 ml). Ledena akupelj se ukloni i mješavina miješa tijekom 100 sati na sobnoj temperaturi. Natala suspenzija se koncentrira. Doda se voda (~600 ml), mješavina miješa tijekom 45 minuta i tada se podesi pH (napravi bazičnim) dodatkom ~700 ml zasićenog vodenog NaHCO3. Mješavina se ekstrahira s EtOAc (3 x 300 ml). Kombinirani organski slojevi se isperu sa slanom zasićenom otopinom, osuše (MgSO4), filtriraju kroz Celite i koncentriraju kako bi se dobilo 36,86 g ulja: 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 7,20-7,40; 3,69; 3,3-3,4; 2,85-2,6; 2,95; 2,40-2,70; 2,00-2,20; 1,10-1,65; MS (ESI+) za m/z 248,2 (M+H+).
(5R)-1-Azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on hidroklorid:
[image]
Otopina (3R)-Metil 1-[(S)-1-feniletil]pirolidin-3-acetat (25,72 g; 104,0 mmol) u THF (265 ml) se ohladi u N2 u CO2/acetonskoj kupelji. Slijedeće se doda ICH2Cl (22,7 ml, 312,0 mmol), i mješavina se miješa tijekom 30 min. Otopina 2,0 M litijevog diizopropipilamida (heptan/THF/etilbenzen, 156 ml, 312 mmol) dodaje se polako tijekom 30 min. Za vrijeme ovog dodavanja nutarnja temperatura dosiže maksimum od -40ºC. Nakon 1 sata, doda se zasićena NH4Cl (100 ml) u mješavinu i dopusti da se ugrije do sobne temperature. Organski se sloj razdvoji, osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira. Nastala se pjena kromatografira (300 g SiO2, CHCl3-MeOH-NH4OH (89:10:1) nakon toga CHCl3-MeOH (3:1). Frakcije produkta se spoje i koncentriraju kkao bi se dobio (5R)-3-okso-1-[(1S)-1-feniletil]-1-azoniabiciklo[3.2.1]oktan klorid (10,12 g) kao pjena (MS (ESI+) m/z 248,2 (M+H+). Ova pjena (10,1 g; 38 mmol) se prevede u MeOH (500 ml), 10% PD(C) (3,0 g) se doda i mješavina se hidrogenira (45 psi) preko noći. Mješavina se filtrira i ponovno stavi u redukcijske uvjete (9,1 g; 10% PD(C), 50 psi). Nakon 5 sati, TLC ukazuje na potrošnju (5R)-3-okso-1-[(1S)-1-feniletil]-1-azoniabiciklo[3.2.1]oktan klorida. Mješavina se fitrira, koncentrira i usitni (minimalno iPrOH) kako bi se dobilo 3,73 g u dva puta, kao krutina: [α]25D= 33 (c 0,97; DMSO); HRMS (FAB) po računu za C7H11NO(M+H+) 126,0919, nađeno 126,0937.
(3R,5R)-1-Azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amin dihidroklorid:
[image]
U tikvicu koja sadrži (5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on hidroklorid (3,64 g; 22,6 mmol), hidroksilamin hidroklorid (2,04 g; 29,4 mmol), i etanol (130 ml) se doda natrijev acetat trihidrat (9,23 g; 67,8 mmol). Mješavina se miješa tijekom 3 sata i filtrira i koncentrira. Nastali bijeli prah se prevede u n-propanol (100 ml) i natrij (~13,6 g; 618 mmol) se doda u 20-25 dijelova. Reakcija spontano prelazi u refluks, i reakcija se zagrijava u uljnoj kupelji (100°C). Dodatak je završen u ~20 min i mješavina se skrutne nakon ~40 min. Uljna kupelj se ukloni i doda n-propanol (2 x 25 ml) otapajući zaostali metal natrij. Miješavina se oprezno gasi tako da se dodaje H2O (100 ml) kap po kap. Doda se zasićena vodena otopina NaCl (20 ml), i slojevi odvoje. Organski se sloj osuši (MgSO4), filtrira, tretira sa svježe pripravljenim MeOH/HCl, i koncentrira. Nastala krutina se usitni s 30 ml EtOH, filtrira i osuši in vacuo kako bi se dobilo 3, 51 g kao bijele krutine: [α]25D= -3 (c 0,94; DMSO); 1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ 3,60-3,80; 2,95-3,10; 2,65-2,75; 1,90-2,15; 1,70-1,90; HRMS (FAB) po računu za C7H11N2 (M+H+) 127,1235; nađeno 127, 1235.
Priprava 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-amina bis(4-metilbenzensulfonata) ([3.2.2]-Amina)
[image]
Priprava tert-butil 4-(2-oksopropiliden)piperidin-1-karboksilata (Int 101):
Natrij hidrid (60%-tna uljna disperzija, 2.01 g; 50,2 mmol) se ispere s pentanom (3 X) u suspendira u suhom THF (40 ml). Otopina se ohladi na 0°C prije nego se dietil(2-oksopropil)fosfonat (9,75 g; 50,2 mmol) doda kap po kap. Nakon zavšenog dodatka, otopina se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom 30 min. Dodaje se butil 4-okso-1-piperidinkarboksilata (5,0 g; 25,1 mmol) u dijelovima tijekom 10 min, nakon čega se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Doda se zasićena vodena otopina amonijevog klorida, nakon čega se razrjedi s eterom. Organski se sloj ekstrahira s vodom. Organski se sloj osuši preko bezvodnog MgSO4, filtrira i koncentrira do žutog ulja. Sirovi se produkt pročisti kromatografijom na silika gelu. Elucija s heksanima-eterom (60:40) daje 4,5 g (75%) Int 101 kao bijela krutina: 1H NMR (CDCl3) δ 6,2; 3,5; 3,4; 2,9; 2,3; 2,2; 1,5.
Priprava tert-butil 4-(2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (Int 102):
Mješavina Int 101 (4,5 g; 19 mmol) i 10% paladija na aktivnom ugljiku (450 mg) u EtOH (150 ml) i stvai se u Parrovu bocu i hidrogenra tiejkom 5 sati na 50 psi. Mešavina se flitrira kroz Cellite, filtrat se koncentrira in vacuo kako bi se dobilo 4,3 g (94%) Int 102 kao čisto ulje: 1H NMR (CDCl3) δ 4,1; 2,8; 2,4; 2,2; 2,0; 1,7; 1,5; 1,1.
Priprava tert-butil 4-(3-bromo-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (Int 103):
U izmješanu otopinu litijevog heksametildisilamida u THF (20,0 ml; 1,0 M) u kupelji na -78°C. doda se klortrimetilsilan (11,0 ml, 86,4 mmol) kap po kap. Mješavina se miješa na -78°C tijekom 20 min, nakon čega se doda Int 102 (3,21 g; 13,3 mmol) u otopinu THF (50 ml) kap po kap. Nakon završenog dodatka, mješavina se miješa na -78°C tijekom 30 min. Mješavina se zagrijava do 0°C u ledenoj vodenoj kupelji i doda se feniltrimetilamonijev tribromid (5,25 g; 14,0 mmol). Mješavina se miješa u ledenoj kupelji tijekom 30 min, nakon čega slijedi dodatak vode i etera. Vodeni se sloj ispere s eterom, kombinirani organski slojevi se isperu sa zasićenom vodenom natrijevim tiosulfatnom otopinom. Organski se sloj osuši preko bezvodnog MgSO4, filtrira i koncentrira in vacuo kako bi se dobilo žuto ulje. Sirovi produkt se pročisti kromatografski na silika gelu. Elucija s heksanima-eterom (60:40) daje 2,2 g (52%) Int 103 kao žuto ulje:1H NMR (CDCl3) δ 4,2-4,1; 3,9; 2,8; 2,7; 2,6; 2,1-2,0; 1,7; 1,5; 1,2-1,1; 1,2.
Priprava 1-bromo-3-piperidin-4-ilaceton trifluoracetat (Int 104)
U izmješanu otopinu Int 103 (2,2 g; 6,9 mmol) u CH2Cl2 (30 ml) u ledenoj vodenoj kupelji, doda se trifluoroctena kiselina (10 ml; 130 mmol): Mješavina se miješa na 0°C tijekom 30 min. Hlapive tari se uklone in vacuo kako bi se dobilo 2,0 g (87%) Int 104 kao žuti ostatak: MS (ESI) za C8H15BrNO (M+H+) m/e 220.
Priprava 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-ona (Int 105)
U izmješanu otopinu DIEA (13 ml) u acetonitrilu (680 ml) na temperaturi refluksa doda se otopina Int 104 (2,0 g; 6,0 mmol) u acetonitrilu (125 ml) tijekom 4 sata putem injekcione pumpe. Mješavina se čuva na temperaturi refluksa preko noći. Mješavina se koncentria in vacuo i preostali ostatak se razdijeli u zasićenoj vodenoj otopini K2CO3 i CHCl3-MeOH (90:10). Vodeni se sloj ekstrahira s CHCl3-MeOH (90:10), i kombinirani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtrira i koncentrira in vacuo do smeđeg ulja. Sirovi se proizvod pročisti kromatografski na silika gelu. Elucija s CHCl3-MeOH-NH4OH (95:4,5:0,5) daje 600 mg (72%) Int 105 kao bistre krutine: 1H NMR (CDCl3) δ 3,7; 3,3-3,2; 3,1.3,0; 2,7; 2,3, 2,0-1,8.
U izmješanu mješavinu Int 105 (330 mg; 2,4 mmol) i natrijev acetat trihidrat (670 mg; 4,8 mmol) u EtOH (6,0 ml) doda se hidroksilamin hidroklorid (200 mg; 2,8 mmol). Mješavina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 10 sati. Mješavina se filtrira i filtrat se koncentrira in vacuo do žute krutine. U otopinu krutine (350 mg; 2,3 mmol) u n-propanolu (30 ml) na temperaturi refluksa se doda natrijev metal (2,0 g; 87 mmol) u malim dijelovima tijekom 30 minuta. Zagrijavanje na refluksu se održava tijekom 2 sata. otopina se ohladi na sobnu temperaturu i doda zasićena otopina soli. NMješavina se ekstrahira s N-propanolom, kombinirani organski slojevi se koncentriraju in vacuo. Ostatak se prevede u CHCl3 i zaostali kruti diejlovi se filtriraju. Filtrat se osuši preko bezvodnog MgSO4, filtrira i koncentrira in vacuo do bistre krutine. U izmješanu otopinu krutine (320 mg; 2,3 mmol) u EtOH (4 ml) se doda p-toluensulfonska kiselina monohidrat (875 m; 4,6 mmol). Otopina se zagrijava u vodenoj kupelji do 45°C tijekom 30 minuta, nakon čega se otapalo koncentrira kako bi se dobilo 710 mg (62%) ([3.2.2]-Amina kao bijele krutine: 1H NMR (CD3OD) δ 7,7; 7,3; 4,1-3,9; 3,6-3,4; 2,6-2,5; 2,4; 2,2-2,1; 2,1-2,0; 1,9.
Razdvajanje stereoizomera:
Amini se mogu vezati tako da daju odgovarajuće amide ili tioamide kao racemičke smjese. Racemička se smjesa tada može razdvojiti kromatografski koreisteći kiralne kolone ili kiralni HPLC, tehnike široko poznate u struci, kako bi se traženi razdvojeni enantiomer 3(R) i 3(S) navedenih amida i tioamida.
Slijedeći primjeri su dani kao primjeri i nije im namjera da ograniče područje izuma na samo one koje su dane u primjerima i imenovanim spojevima. Također, soli napravljene u primjerima su samo primjera radi i nije im namjera da ograniče izum. Bilo koju farmaceutski prihvatljivu sol može napraviti osoba s uobičaenim poznavanjem struke. nadalje, imenovanje specifičnih stereoizomera je primjera radi i nedostatak imenovanja specifičnih stereoizomera je zbog pojednostvljenja i niti metoda nomenklature nije u namjeri da na bilo koji način ograniči područje izuma. Izum uključuje slijedeće primjere u čistom stereomernom obliku u svim optički aktivnim sentrima ili kao racemičkim smjesama.
Vezanje amina sa željenom kiselinom:
Primjer 1(i): Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid fumarat:
[image]
U tikvicu se stavi 2-kloro-3-piridinol (20,0 g; 0,154 mol), NaHCO3 (19,5 g; 0,232 mol; 1,5 equ),i 150 ml vode. Tikvica se stavi u uljnu kupelj na 90ºC, i nakon 5 minuta se doda 37% vodnei formaldehid (40,5 ml; 0,541 mol; 3,5 equ) u šest nejednakih doza u slijedećem rasporedu: 12 ml; 3 x 8 ml; tada 2,2 ml; sve u intervalima od 90 minuta i konačnih se 2,3 ml doda nakon što se reakcija miješa tijekom 15 sati na 90ºC. Reakcija se miješa na 90ºC tijekom slijedećih 4 sata i tada ohladi tako da se tikvica stavi u ledenu kupelj. Tada se podesi pH reakcije na 1 koristeći 6N HCl. Reakcija se miješa tijekom 1,5 sata u ledenoj kupelji dopuštajući da se stvara neželjeni kruti oblik. Neželjeni kruti oblik se ukloni filtracijom, i filtrat se ekstrahira 7 puta s EtOAc. Kombinirani organski ekstrakti se koncentriraju in vacuo, u tikvicu se doda toluen i ukloni in vacuo do azeotropne vode, i tada se doda CH2Cl2 i ukloni in vacuo kako bi se dobio 2-kloro-6-(hidroksimetil)-3-piridinol (C1) kao blijedožuta krutina (prinos 81%) čistoće koja je dovoljna za narednu reakciju. MS (EI) za C6H6ClNO2, m/z: 159 (M)+.
C1 (11,6; 72,7 mmol) i NaHCO3 (18,3 g; 218 mmol) se doda u 200 ml H2O. Mješavina se miješa sve dok ne bude homogena, tikvica se stavi u ledenu kupelj, doda se jod (19,4 g; 76,3 mmol), i reakcija se miješa preko vikenda na sobnoj temperaturi.pH mješavine se podesi na 3 s 2N NaHSO4, i mješavina se ekstrahira s 4 x 50 ml EtOAC. Kombinirani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i filtrat se koncentrira in vacuo do žute krutine. Sirova krutina se ispere s EtOAc da bi se dobio 2-kloro-6-(hidroksimetil)-4-jodo-3-piridinol (C2) kao prljavo-bijela krutina (prinos 62%) i filtrat se koncentrira u malom volumenu i kromatografira preko 250 g silika gela (230-400 mrežica) eluiranje s 2,5:4,5:4:0,1 EtOAc/CH2Cl2/heksan/octena kiselina kako bi se dobio dodatni čisti C2 (prinos 12%). MS (EI) za C6H5ClNO2, m/z: 285 (M)+.
C2 (13,9 g; 48,6 mmol) se pomiješa s trimetilsililacetilenom (9,6 ml; 68 mmol), bis(trifenilfosfin)paladij diklorid (1,02; 1,46 mmol) i bakrenim jodidom (139 g; 0,73 mmol) u 80 ml CHCl3/40 ml THF uz N2. Dada se TEA (21 ml; 151 mmol), i reakcija se miješa tijekom 3 sata na sobnoj temperaturi i razrijedi s 200 ml CHCl3. Kombinrani se organski sloj ispere s 100 ml 50% zasićene NaCl, osuše preko MgSO4, koncentrira in vacuo do jantarno-žute krutine. Sirovi se materijal kromatografira preko silika gela (230-400 mrežica), eluira s 35% EtOAc/heksanom da bi se dobio 2-kloro-6-(hidroksimetil)-4-[(trimetilsilil)etinil]-3-piridinol (C3) kao zlatnu krutinu (prinos 92%). MS (EI) za C11H14ClNO2Si, m/z: 255(M)+.
(C3) (7,9 g; 31,2 mmol) i bakreni jodid (297 mg; 1,6 mmol) u 60 ml EtOH/60 ml TEA se dodaju u tkvicu. Reakcija se smjesti u uljnu kupelj na 70ºC tijekom 3,5 sati, ohladi na sobnu temperatruru, i koncentrira in vacuo. Ostatak se razdijeli između 100 ml 5% HCL i CH2Cl2 (4 x 50 ml). Kombinrani se organski sloj osuši preko MgSO4, filtrira, koncentrira in vacuo da bi se dobilo 6,5 g sirove jantarno-žute krutine. Sirovi se materijal kromatografira preko silika gela (230-400 mrežica), eluira s 35% EtOAc/heksanom. Dva seta frakcija s dva različita željena spoja identificiraju se uz pomoć TLC/UV. Dva se spoja eluiraju odvojeno. Frakcije koje se eluiraju u ranoj fazi se kombiniraju i koncentriraju kako bi se dobio [7-kloro-2-(trimetilsilil)furo[2,3-c]piridin-5-il]metanol (C5) kao bijela krutina (prinos 46%). Frakcije koje se eluiraju u kasnijoj fazi se kombiniraju i koncentriraju kako bi se dobio (7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C4) kao bijela krutina (prinos 27%). MS (EI) za C8H6ClNO2, m/z: 183(M)+za C4. HRMS (FAB) po računu za C11H14ClNO2Si, m/z: 255,0482; nađena 255,0481 za C5.
C5 (1,05 g; 4,1 mmol) i 10% Pd/C katalizator (1,05 g) se stave u 20 ml apsolutnog etanola. Doda se cikloheksan (4 ml, 40,1 mmol), reakcija se refluksira tijekom 2,5 sata,i tada filtrira kroz Celite. Fitrirana smjesa se ispere s 1:1 EtOH/CH2Cl2, i filtrat se koncentrira do blijedo-žute krutine. Ostatak se razdijeli između 40 ml zasićenog NaHCO3 i ekstrahira s CH2Cl2 (4 x 20 ml). Kombinrani se organski sloj osuši preko MgSO4, filtrira, i tada koncentrira in vacuo do blijedog ulja (1,04 g). Blijedo ulje se kromatografira preko 50 g silika gela (230-400 mrežica) eluira s 50-70% EtOAc/heksana kako bi se dobilo 5-hidroksimetil-2-trimetilsilil-furo[2,3-c]piridina(C14) kao bijele krutine (prinos 90%). MS (EI) za C11H15NO2Si, m/z: 221 (M)+.
C14 (770 mg; 4,48 mmol) se otopi u 10 ml MeOH. Doda se 2N NaOH (3 ml; 6 mmol) i reakcija miješa tijekom 1,5 sata na sobnoj temperaturi. Otopina se koncentrira in vacuo do ostatka. Doda se voda (20 ml) u ostataki ekstrahira s 4 x 10 ml CH2Cl2. Kombinirani se organski sloj suši preko bezvodnog K2CO3, filtrira, i koncentrira in vacuo kako bi se dobio furo[2,3-c]piridina-5-il metanol (C16) kao bijeli prah (prinos 90%). Analiza prema računu za C8H7NO2: C, 64,42; H, 4,73; N, 9,39. Pronađeno: C, 64,60; H, 4,56; N, 9,44.
Oksalil klorid (685 μl; 7,8 mmol) se otopi u 30 ml CH2Cl2 u suhoj tikvici uz N2. Tikvica se postavi u suhi-led/acetonsku kupelj, DMSO (1,11 ,l; 15,6 mmol) u 5 ml CH2Cl2 se doda kap po kap, mješavina se miješa tijekom 20 minuta. C16 (1,0 g; 6,7 mmol) se doda u10 ml CH2Cl2, i reakcija se miješa 30 minuta na –78ºC. Doda se TEA (4,7 ml, 33,5 mmol), dozvoli se da se reakcija ugrije na sobnu temperaturu, miješa 1 sat, ispere s 25 ml zasićenog NaHCO3. Organski se sloj osuši preko bezvodnog K2CO3, filtrira i koncentrira in vacuo do narančaste krutine. Sirovi se materijal kromatografira preko 50 g silika gela (230-400 mrežica) eluirajući s 33% EtOAc/heksan da bi se dobio furo[2,3-c]piridina-5-karbaldehid (C17) kao bijela krutina (prinos 86%). MS (EI) za C8H5NO2, m/z: 147 (M)+.
C17 (850 mg; 5,8 mmol) se otapa u 10 ml DMSO. KH2PO4 (221 mg; 1,6 mmol) u 3 ml H2O se doda i tada se doda NaClO2 (920 mg; 8,2 mmol) u 7 ml H2O, i reakcija se miješa 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se azrijedi s 25 ml vode, pH se namjesti na 10 s 2N NaOH, mješavina se ekstrahira s 3 x 20 ml etera. Kombinirani eterski sloj se baci. pH vodenog sloja se namjesti na 3,5 s 10% vodenom HCl i ekstrahira s 13 x 10 ml 10% MeOH/ CH2Cl2. Organski sloj MeOH/ CH2Cl2 se osuši preko bezvodnog Na2SO4, filtrira, i koncentrira in vacuo do blijedog ulja. Ostatak DMSO se ukloni u struji N2 na sobnoj temperaturi kako bi se dobila bijela pasta. Pasta se otopi u MeOH i koncentrira do suhog. Bijela krutina se ispere s eterom i osuši da bi se dobio sirovi furo[2,3-c]piridina-5-karboksilna kiselina (C18) (prinos 94%). MS (ESI) za C8H5NO3, 162,8 (M-H)-.
Korak 1a. Priprava karboksamida:
U izmješanu otopinu furo[2,3-c]piridina-5-karboksilne kiseline (C18) (294 mg, 18 mmol) u suhom THF-DMF (12 ml; 5:1), doda se DIEA (956 μl, 5,49 mmol), nakon čega slijedi exo-(4S)-[2.2.1]-3-Amin (747 mg; 1,64 mmol). Otopina se ohladi s ledenom kupelji prije nego se doda HATU (684 mg; 1,80 mmol). Dozvoli se da se otopina zagrije do sobne temperature i miješa tijekom 16 sati. Otopina se ukloni in vacuo, i preostali ostatak se razdijeli između zasićene vodene otopine K2CO3 i CHCl3-MeOH. Vodeni se sloj ekstrahira s 9:1 CHCl3-MeOH i kombinirani se organski slojevi isperu sa zasićenom otopinom soli, osuše iznad MgSO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobi o željeni karboksamid kao svjetlo-žuta krutina (420 mg, 100%): MS za C14H16N3O2,(ESI) m/e 258 (M+H).
Korak 1b. Priprava fumaratne soli.
U izmješanu otopinu produkta iz Koraka 1a (200 mg; 0,78 mmol) u acetonu (5 ml) doda se vruća otopina fumarne kiseline (90 mg; 0,78 mmol) u IPA (2 ml). Mješavina se miješa tijekom 30 minuta na 50ºC u vodenoj kupelji. Otapalo se ukloni in vacuo i preostali ostatak se otopi u acetonu (5 ml). Mješavina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Kruti precipitat se pokupi filtracijom i ispere s acetonom. Krutina se osuši in vacuo preko noći da bi se dobilo 156 mg (54%) iz Primjera 1(i) kao bijelu krutinu: 1H NMR (CD3OD) δ 8,9; 8,5; 8,1; 7,1; 6,7; 4,3; 3,7; 3,6; 3,4; 3,3; 3,2; 3,1; 2,2;1,9.
Primjer 1(i-b): Exo-4(R)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid, koristeći exo-(4R)-[2.2.1]-3-amin: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,9; 8,5; 8,1; 7,1; 6,7; 4,3; 3,7; 3,6; 3,4; 3,3; 3,2; 3,1; 2,2;1,9.
Primjer 1(i-c): Exo-(racemični)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid, koristeći exo-(4R)-[2.2.1]-3-amin.
Primjer 1(i-d): (+)-N-[endo-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid i
Primjer 1(i-e): (-)-N-[endo-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid:
U izmješanu otopinu furo[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (400 mg; 0,877 mmol) u bezvodnom DMF (10 ml) doda se DIEA (626 μl; 3,59 mmol) i endo-[2.2.1]-3-amin (175 mg; 0,877 mmol). Mješavina se ohladi na 0ºC u ledenoj kupelji, i doda se HATU (333 mg; 0,877 mmol) odjednom. Dozvoli se da se reakcijska se mješavina ugrije do sobne temperature i miješa preko noći. Otapalo se ukloni in vacuo, i ostatak se razdijeli između zasićene vodene otopine K2CO3 i CHCl3. Vodeni se sloj ekstrahira s CHCl3(2X). Kombinirani organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom soli, osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira in vacuo da bi se dobilo 230 mg krutine. Racemička se smjesa razdvoji kromatografskim putem koristeći Chiracel OJ kolonu. Amidi se pretvaraju u njihove fumaratne solne oblike kako je opisano u Koraku 1b. (+)-enantiomer ([α]25D31(c 0,28, MeOH)) daje Primjer 1-d, i (-)-enantiomer ([α]25D31(c 0,30, MeOH)) daje Primjer 1-e. Za Primjer 1-d: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,94; 8,46; 8,14; 7,13; 6,71; 4,75-4,70; 3,86-3,79; 3,48-3,42; 3,28-3,21; 2,21-2,03.
Primjer 1(i-f): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid: Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim uputama o vezivanju.
Primjer 1(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid: Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim uputama o vezivanju.
Primjer 1(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid: Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim uputama o vezivanju.
Primjer 1(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid: Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim uputama o vezivanju.
Primjer 1(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid: Prinos vezivanja je 70%. HRMS (FAB) po računu za C11H17N3O2 (MH+) 272,1399, nađeno 271,1413.
Primjer 1(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.1]non-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid·fumarat: Primjer 1(vi) dobiva se kao bijela krutina: 1H NMR (CD3OD) δ 8,9; 8,4; 8,1; 7,1; 6,7; 4,8-4,7; 3,8; 3,7-3,6; 3,5-3,3; 2,4; 2,2-2,0.
Primjer 2(i): N-[(exo-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid:
[image]
3-bromofuran (8,99 ml; 100,0 mmol) se otopi u DMF (8,5 ml), ohladi na 0ºC, tretira s POCl3 (9,79 ml; 105,0 mmol) kap po kap, miješa tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi i tada se zagrijava do 80ºC tijekom 2 sata. Mješavina se ohladi do sobne temperature, prelije preko leda (1 kg) i neutralizira do pH 9 s krutim K2CO3. Mješavina se mješa tijekom 1 sata, ekstrahira s Et2O (3 x 500 ml), osuši preko K2CO3 i koncentrira do tamno smeđeg ulja. Sirovi se materijal kromatografira na 600 g silika gela pakiranog u krutoj masi, eluira s 6% EtOAc/heksanom (4l), 8% EtOAc/heksanom (2l), 10% EtOAc/heksanom (1l), i konačno s 20% EtOAc/heksanom. Prikladne se frakcije kombiniraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobilo 14,22 g (81%) 3-bromo-2-furaldehida kao žutog ulja. MS (EI) m/z: 174(M+).
3-bromo-2-furaldehida (14,22 g; 81,3 mmol) kombinira se s etilen glikolom (6,55 ml; 117,4 mmol) i para-toluen sulfonske kiseline monohidrata (772 mg; 4,06 mmol) u benzenu (200 ml) i zagrijava do refluksa uz pomoć Dean-Starkovog uređaja tijekom 5 sati. Dodatni etilen gliol (1,64 ml; 29,41 mmol) i benzen (150 ml) se dodaju, i otopina se zagrijava tijekom dodatnih 2 sata. Mješavina se ohladi na sobnu temperaturu, tretira sa zasićenim NaHCO3 i miješa tijekom 0,5 sata. Slojevi se odvoje i organski se osuše preko Na2SO4 i koncentriraju do smeđeg ulja (18,8 g). Sirovi se materijal kromatografira na 700 g silika gela pakiranog u krutoj masi, eluira s 15% EtOAc/heksanom. Prikladne se frakcije kombiniraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobilo 16,45 g (92%) 2-(3-bromo-2-furil)-1,3-dioksolana kao žuto-narančastog ulja. MS (EI) m/z: 218 (M+).
2-(3-bromo-2-furil)-1,3-dioksolan (438 mg; 2,0 mmol) se otopi u Et2O (5 ml) u suhoj tikvici pod dušikom, ohladi do -78ºC, tretira kap po kap s tert-bultilitijem (2,59 ml; 4,4 mmol) i miješa tijekom 1 sata. DMF (178 μl; 2,3 mmol) u Et2O (2 ml) se dodaje kap po kap, mješavina se mješa tiejkom 4 sata na -78ºC, tada se tretira s oksalnom kiselinom dihidratom (504 mg; 4,0 mmol) nakon čega slijedi voda (2 ml). Hladna kupelj se ukloni i dozvoli da se mješavina ugrije do sobne temperature tijekom 1 sata. Mješavina se razrijedi s vodom (20 ml) i EtOAc (20 ml), slojevi se odvoje i vodeni se sloj ekstrahira s EtOAc (1 X 20 ml). Organski se dijelovi osuše preko Na2SO4 i koncentrira do žutog ulja. Sirovi materijal se kromatografira na 12 g silika gela pakiranog u krutoj masi, eluira s 15% EtOAc/heksanom. Prikladne se frakcije kombiniraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobilo 228 mg (68%) 2-(1,3-dioksolan-2-il)-3-furaldehida kao blijedo žuto ulje. MS (EI) m/z: 168 (M+).
2-(1,3-dioksolan-2-il)-3-furaldehid (2,91 g; 17,31 mmol) se kombinira s mravljom kiselinom (17 ml; 451 mmol) i vodom (4,25 ml) i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Mješavina se polako prenese u otopinu NaHCO3 (45 g; 541 mmol) u vodi (600 ml) i tada miješa tijekom 0,5 sata. Doda se EtOAc (200 ml), slojevi se odvoje, i vodeni se sloj ekstrahira s EtOAc (2 x 200 ml). Kombinirani se organski dijelovi osuše iznad Na2SO4 i koncentriraju do žutog ulja (3,28 g). Sirovi se materijal kromatografira na 90 g silika gela pakiranog u krutoj masi, eluira s 20% EtOAc/heksanom. Prikladne se frakcije kombiniraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobilo 2,45 g furan-2,3-dikarbaldehida lagano kontaminiranog s etilen glikol diformijatom kao žutim uljem. 1H NMR (CDCl3): δ 7,00 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 2 Hz, 1H); 10,07 (s, 1 H); 10,49 (s, 1 H) ppm.
Metil (acetilamino) (dimetoksifosforil)acetat (2,34 g; 9,8 mmol) se otopi u CHCl3 (40 ml), tretira s DBU (1,46 ml; 9,8 mmol), miješa tijekom 5 minuta tada se doda kap po kap u otopinu furan-2,3-dikarbaldehida (1,65 g; 8,9 mmol) na 0ºC u CHCl3 (80 ml). Mješavina se miješa tijekom 2,5 sati dok se hladna kupelj ne istroši, tada 5,5 sati na sobnoj temperaturi i konačno 24 sata na 50ºC. Mješavina se koncentrira in vacuo do žute uljaste krutine (6,66 g). Sirovi se materijal kromatgrafira na standardnom 100 g silika gelu pakiranom u krutoj masi, eluira s 65% EtOAc/heksanom. Prikladne se frakcije kombiniraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobilo 1,30 g (82%) metil furo[3,2-c]piridin-6-karboksilata kao žute krutine. MS (EI) m/z: 177 (M+).
Metil furo[3,2-c]piridin-6-karboksilat (1,55 g; 8,74 mmol) se otopi u MeOH (30 ml) i H2O (15 ml), tretira s 3N NaOH (6,4 ml) i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 7 sati. Mješavina se koncentrira do suhog, otopi u H2O (10 ml) zakiseli do pH 2 s koncentriranom HCl. Otopina se koncentrira do suhog, suspendira u manjim volumenima vode (7 ml) i nastala krutina pokupi putem filtracije (šarža A). filtrat se koncentrira, usitni s vodom (3 ml) i nastala krutina pokupi filtracijom (šarža B). Filtrat iz šarže B se koncentrira i s njim nastavi dalje bez prethodnog pročišćavanja kao mješavine kiselina/sol (šarža C). I šarža A i šarža B se osuše u vakuum pećnici na 50ºC tijekom 18 sati kako bi se dobilo 690 mg (48%) za šaržu A i 591 mg (42%) za šaržu B furo[3,2-c]piridin-6-karboksilne kiseline kao žute krutine. MS (EI) m/z: 164 (M+H+).
Primjeri 2(i); 2(i-a), 2(ii), 2(iii), 2(iv), i 2(vi) mogu se pripraviti prema postupcima vezivanja ovdje opisanim, radeći promjene koje nisu kritične.
Primjer 2(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid.
Primjer 2(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid.
Primjer 2(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid.
Primjer 2(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid.
Primjer 2(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid: Prinos za vezivanje je 94%. 1H NMR (400 Mz; CD3OD): δ 9,30; 8,75-8,80; 8,35-8,45; 7,35-7,45; 4,65-4,80; 3,25-3,80; 2,85-2,95; 2,30-2,45; 2,10-2,25; 1,95-2,10.
Primjer 2(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid.
Primjer 3(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid:
[image]
Oksal klorid (3,1 ml; 35 mmol) se otopi u 200 ml CH2Cl2 u osušenoj tikvici pod N2. Tikvica se postavi u suhi led/acetonsku kupelj na -78ºC, DMSO (4,95 ml; 70 mmol) u 10 ml CH2Cl2 se doda kap po kap, i mješavina se miješa tijekom 20 min. Doda se (7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C4) (5,5 g; 30 mmol) u 10 ml CH2Cl2, reakcija se mješa 30 minuta na -78ºC. Tada se doda TEA (21,3 ml; 153 mmol). Reakcija se miješa 30 minuta u suhi led/acetonskoj kupelji, suhi led/acetonska kupelj zamijeni se ledenom kupelji i reakcija miješa 1 sat i tada se ispere s 100 ml 1:1 zasićene NaCl/NaHCO3. Organski se sloj osuši preko bezvodnog K2CO3, filtrira i koncentrira in vacuo kako bi se dobio 7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (C6) kao blijedo žuta krutina (prinos 97%). MS (EI) za C8H4ClNO2 m/z: 181 (M+).
C6 (3,0 g; 16,5 mmol) se otopi u 40 ml DMSO. KH2PO4 (561 mg; 4,1 mmol) u 6,5 ml H2O se doda i tada se doda NaClO2 (2,6 g; 23,1 mmol) u 24 ml H2O, i reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se razrijedi s 200 ml H2O, pH se namjesti do 9 s 2N NaOH, i ostatak aldehida se ekstrahira u 3 x 50 ml etera. pH vodenog sloja se podesi na 3 s 10%-tnom vodenom HCl i ekstrahira s 4 x 50 ml EtOAc. Kombinirani vodeni sloj se osuši preko MgSO4, fitrira, i koncentrira in vacuo do bijele krutine. Krutina se ispere s eterom i osuši kako bi se dobila 7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilna kiselina (C7) (prinos 55%). MS (CI) za C8H4ClNO3 m/z: 198 (M+H).
C7 (980 mg; 4,98 mmol) se otopi u 75 ml MeOH koji sadrži 500 mg 20% paladijevog hidroksida na ugljiku u Parrovoj boci za miješanje od 250 ml. Reakcijska mješavina se hidrogenira na 20 PSI tijekom 24 sata. Katalizator se ukloni filtracijom i filtrat se koncentrira in vacuo kao bijela krutina. Krutina se otopi u MeOH i pusti kroz 20 ml Dowex 50W-X2 ionskog izmjenjivača (vodikov oblik) koji je prethodno ispran s MeOH. Kolona se eluira s 50 ml MeOH nakon čega slijedi 150 ml 5% TEA u MeOH kako bi se dobila 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilna kiselina (C8) (Prinos 74%). HRMS (FAB) po računu za C8H7NO3+H: 166,0504; pronađeno 166,0498 (M+H).
Primjer 3(i-a) može se pripraviti prema postupcima za vezivanje ovdje opisanima koristeći C8.
Slijedeći primjeri se mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 3(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 3(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 3(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 3(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 3(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,3dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid
Primjer 3(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-2,3dihidrofuro[3,2-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 4(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid:
[image]
Primjer 4(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amina ili endo-[2.2.1]-3-amina s 7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilnom kiselinom (C7).
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema postupcima za vezivanje opisanim ovdje:
Primjer 4(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 4(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)- 7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 4(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 4(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)- 7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 4(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)- 7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid
Primjer 5(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid:
[image]
2-kloro-6-(hidroksimetil)-4-jodo-3-piridinol (C2) (6,3 g; 22 mmol) se otopi u 30 ml DMF u suhoj tikvici po N2: Tikvica se postavi u ledenu kupelj i doda 60%-tni natrijev hidrid u mineralnom ulju (880 mg; 22 mmol). Reakcija se miješa 30 minuta i za to vrijeme tikvica drži u ledenoj kupelji. Ledena se kupelj ukloni na 30 minutai tada se tikvica vrati natrag u ledenu kupelj kako bi se reakcija ohladila. Doda se 3-bromo-2-metilpropen (23,1 mmol), i reakcija miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se razrijedi s 150 ml EtOAc i ispere s 4 x 50 ml 50% zasićene 1:1 NaCl/NaHCO3. Organski se sloj osuši preko bezvodnog Na2SO4, filtrira, i tada koncentrira in vacuo do blijedog ulja koje se kristalizira iz heksana kako bi se dobio (6-kloro-4-jodo-5-[(2-metil-2-propenil)oksi]-2-piridinil)metanol (C19) (Prinos 86%). HRMS (FAB) po računu za C10H11ClNO2+H: 339,9603; pronađeno 339,9604 (M+H).
C19 (6, 3 g; 18,9 mmol), natrijevog formijata (1,49 g; 21,8 mmol), TEA (8 ml; 57,2 mmol), paladij acetata (202 mg; 0,9 mmol) i tetra(n-butil)amonij klorida (5,25 g; 18,9 mmol) se dodaju u 30 ml DMF u suhu tikvicu pod N2. Reakcija se zagrijava do 60ºC tijekom 5 sati, izlije se u 150 ml EtOAc, i ispere s 4 x 50 ml 50% zasićene 1:1 NaCl/NaHCO3. Organski se sloj osuši preko bezvodnog Na2SO4, filtrira, i tada koncentrira in vacuo do blijedog ulja. Sirovi se materijal kromatografira na 40 g silika gela (Biotage), eluira s 30% EtOAc/heksanom kako bi se dobio (7-kloro-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C20) (Prinos 54%). MS (EI) za C10H12ClNO2, m/z: 213 (M)+.
C20 (2,11 g; 9,9 mmol) i 600 mg 10% Pd/C katalizatora stavi se u 30 ml EtOH u Parrovoj boci za mješanje od 250 ml. Tada se doda 2N NaOH (5 ml, 10 mmol) i mješavina se hidrogenira na 20 PSI tijekom 2,5 sata. Katalizator se ukloni filtracijom, filtrat se koncentrira in vacuo u vodeni ostatak. Zasićeni NaHCO3 (20 ml) se doda u ostatak i ekstrahira s 4 x 20 ml CH2Cl2. Kombinirani organski slojevi se osuše preko bezvodnog K2CO3, filtrira, koncentrira in vacuo da bi se dobio (3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C21) (Prinos 92%). MS (EI) za C10H13NO2, m/z: 179 (M)+.
Oksalil klorid (869 μl; 9,9 mmol) se otopi u 50 ml CH2Cl2 u suhoj tikvici pod N2. Tikvica se stavi u suhi led/acetonsku kupelj na -78ºC, DMSO (1,41 ml; 19,8 mmol) se u 5 ml CH2Cl2 dodaje kap po kap, i reakcija se miješa tijekom 20 minuta. Tada se doda C21 (1,53 g; 8,5 mmol) u 5 ml CH2Cl2, reakcija se miješa 30 minuta na -78ºC. Doda se TEA (5,9 ml; 42,5 mmol) i reakcija miješa 20 minuta na -78ºC. Ukloni se suhi led/acetonska kupelj, reakcija se miješa tijekom 1 sata i reakcija ispere s 25 ml zasićenog NaHCO3. Organski sloj se osuši preko bezvodnog K2CO3, filtrira, koncentrira in vacuo do narančaste krutine. Sirovi se materijal kromatografira na 40 g silika gela (Biotage), eluira s 25% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (C22) (Prinos 92%). MS (EI) za C10H11NO2, m/z: 177 (M)+.
C22 (1,35 g; 7,62 mmol) se otopi u 40 ml THF, 20 ml t-butanola, i 20 ml H2O. Doda se KH2PO4 (3,11 g; 22,9 mmol) i NaClO2 (2,58 g; 22,9 mmol), i reakcija miješa preko vikenda na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentrira in vacuo do ostatka. Ostatak se razdiejli između 20 ml vode i CH2Cl2 (2 x 50 ml). Kombinirani organski sloj se osuši preko bezvodnog Na2SO4, filtrira, koncentrira in vacuo da bi se dobila 3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilna kiselina (C23) (Prinos 99%). HRMS (FAB) po računu za C10H11NO3+H: 194,0817; pronađeno 194,0808 (M+H).
Primjer 5(i) može se dobiti vezivanjem C23 s ili exo-[2.2.1]-3-aminom ili endo-[2.2.1]-3-aminom koristeći ovdje opisane postupke za vezivanje.
Slijedeći primjeri mogu se pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 5(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 5(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 5(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 5(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 5(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid
Primjer 6(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid:
[image]
2-kloro-6-(hidroksimetil)-4-jodo-3-piridinol (C2) (4,6 g; 16 mmol), propargil trimetilsilan (2 g; 17,8 mmol), bis(trifenilfosfin) paldij diklorid (156 mg; 0,21 mmol); bakreni jodid (122 mg; 0,64 mmol) i piperidin (3,52 ml; 26,6 mmol), dodaju se u 25 ml DMF u suhoj tikvici pod N2. Mješavina se zagrijava na 45ºC tijekom 7 sati, miješa preko noći na sobnoj temperaturi, i razrijedi s 150 ml EtOAc. Mješavina se ispere s 4 x 50 ml 50% zasićene 1:1 NaCl/NaHCO3. Organski se sloj osuši preko bezvodnog Na2SO4, filtrira, i tada koncentrira in vacuo do jantarnog ulja. Sirovi se materijal kromatografira preko 40 g silika gela (230-400 mrežica) eluirajući s 35% EtOAc/heksan kako i se dobio (7-kloro-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C24) (prinos 44%). MS (CI) za C9H8ClNO2 m/z: 198 (M+H).
C24 (2,0 g; 10,8 mmol) se doda u 500 mg 10% Pd/C katalizatora u 25 ml EtOH u Parrovu bocu za miješanje od 250 ml. Doda se 2N NaOH (6 ml, 12 mmol), i reakcija hidrogenira na 20 PSI tijekom 6 sati. Katalizator se ukloni filtracijom, i filtrat se koncentrira in vacuo do vodenog ostatka. Ostatak se razdijeli između 50 ml 50% zasićenog NaCl i 30 ml CH2Cl2. Organski sloj se osuši preko bezvodnog K2CO3, filtrira, koncentrira in vacuo da bi se dobio (2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C25) (prinos 77%). MS (CI) za C9H9NO2 m/z: 164 (M+H).
Oksalil klorid (784 μl; 8,9 mmol) se otopi u 25 ml CH2Cl2 u suhoj tikvici pod N2. Tikvica se stavi u suhi led/acetonsku kupelj na -78ºC. Doda se DMSO (1,41 ml; 19,8 mmol) u 5 ml CH2Cl2 Reakcija se miješa tijekom 20 minuta i doda se C25 (1,53 g; 8,5 mmol) u 5 ml CH2Cl2. Reakcija se miješa 1 sat, doda se TEA (5,9 ml; 42,5 mmol) i reakcija miješa 30 minuta na -78ºC.Tikvica se stavi u ledenu kupelj, reakcija se miješa tijekom 1 sata. Reakcija se ispere s 50 ml zasićenog NaHCO3. Organski sloj se osuši preko bezvodnog K2CO3, filtrira, koncentrira in vacuo do obojene krutine. Sirovi se materijal kromatografira na 40 g silika gela (Biotage), eluira s 25% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (C26) (Prinos 99%). MS (EI) za C9H7NO2, m/z: 161 (M)+.
C26 (1,15 g; 7,1 mmol) se otopi u 40 ml THF, 20 ml t-butanola, i 20 ml H2O. Doda se 2-metil-2-buten (6,5 ml; 57,4 mmol), i tada se doda KH2PO4 (3,11 g; 22,9 mmol) i NaClO2 (2,58 g; 22,9 mmol). Reakcija se miješa 6 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentrira in vacuo. Voda (20 ml) se doda u ostatak, dok bijela krutina ostaje. Bijela se krutina prikupi, ispere s vodom itada s eterom,i osuši se kako bi se dobila 2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksilna kiselina (C27) (Prinos 70%). MS (EI) za C9H7NO3, m/z: 177 (M)+.
Primjer 6(i) može se dobiti vezivanjem C27 s ili exo-[2.2.1]-3-aminom ili endo-[2.2.1]-3-aminom.
Slijedeći primjeri mogu se pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 6(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 6(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 6(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 6(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 6(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid
Primjer 7(i): Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid·fumarat:
[image]
2-kloro-6-(hidroksimetil)-4-jodo-3-piridinol (C2) (7,14 g; 25,0 mmol) se otopi u DMF (50 ml) u suhoj tikvici pod N2, doda se natrijev hidridom (60%-tna disperzija u mineralnom ulju) (1,0 g; 25,0 ml), i reakcija se mješa 1 sat na sobnoj temperaturi. Doda se alil bromid (2,38 ml; 27,5 mmol), i reakcijska se mješavina miješa 48 sati na sobnoj temperaturi. Mješavina se razrijedi s EtOAc (50 ml) i ispere s 4 x 50 ml 50% zasićene 1:1 NaCl/NaHCO3. Organski se sloj osuši preko bezvodnog MgSO4, filtrira, i tada koncentrira in vacuo do bijele krutine. Krutina se ispere s heksanom i osuši kako bi se dobio 3-(aliloksi)-2-kloro-6-(hidroksimetil)-4-jodopiridin (C50) kao bijela krutina (prinos 68%). MS (EI) za C9H9ClNO2, m/z: 325 (M)+.
C50 (5,51 g; 16,9 mmol) se suspendira u benzenu (30 ml) u suhoj tikvici pod N2. Doda se azo(bis)izobutiril nitril (289 mg; 1,8 mmol),mješavina se brzo zagrije do refluksa, doda tributilin hidrid (4,91 ml; 18, 2 mmol) u benzenu (10 ml). Otopina se refluksira tijekom 1,5 sati, dozvoli da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrira in vacuo. Nastali se ostatak kromatografira preko 125 g silika gela pakiranog u krutoj smjesi, eluira se s gradijentom EtOAc/heksana (20%-60%) kako bi se dobio (7-kloro-3-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C51) (prinos 89%). MS (ESI) za C9H10ClNO2+H, m/z: 201,1 (M+H).
C51 (3,00 g; 15,0 mmol) se doda u 20% paladijev hidroksid na ugljiku (800 mg) i 2N NaOH (9,2 ml; 18,2 mmol) u Parrovu bocu za miješanje. Mješavina se hidrogenira na 20 PSI tijekom 3 sata, filtrira kroz Celite i koncentrira in vacuo do ostatka. Nastali ostatak se razdijeli između H2O (50 ml) i CH2Cl2 (4 x 30 ml). Organski se sloj osuši preko bezvodnog MgSO4, filtrira, i tada koncentrira in vacuo do bezbojnog ulja koje se stajanjem skrutne kako bi dalo 2,50 g (prinos veći od 100%) (3-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanola (C52) kao bijelu kristaliničnu krutinu. MS (EI) za C9H11NO2, m/z: 165 (M)+.
C52 (2,48 g; 15,03 mmol) se otopi u piridinu (15 ml), i octeni anhidrid (4,18 ml; 45,09 mmol) se dodaju i mjiešaju tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se koncentrira in vacuo, i ostatak se razrijedi s EtOAc (75 ml), ispere s 50%-tnim zasićenim NAHCO3 (4 x 30 ml), i osuši preko MgSO4. Organski se sloj filtrira, i koncentrira in vacuo kako bi se dobio (3-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metil acetat (C53) kao bezbojno ulje (prinos 92%). MS (EI) za C11H13NO3, m/z: 207 (M)+.
C53 (2,85 g; 13,8 mmol) se otopi u dioksanu (100 ml), doda se 2,3,5,6-tetraklorobenzokvinon (3,72; 15,1 mmol), i reakcija se zagrijava do refluksa tijekom 17 sati. Reakcija se koncentrira in vacuo. Nastals smeđa krutina se ispere s 1:1 EtOAc/eter (50 ml, i netopivi se materijal odfiltrira. Filtrat se koncentrira do smeđe krutine, otopi u MeOH (50 ml), tretira s 2N NaOH (16 ml, 32 mmol), i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Mješavina se koncentrira do suhog, otopi u 1N NaOH (75 ml), i ekstrahira s CH2Cl2 (4 x 50 ml). Organski se sloj osuši preko bezvodnog K2CO3, filtrira i koncentrira do bijele krutine (2,0 g). Sirovi materijal se adsorbira na silika gel (4g) i kromatografira na standrdnoj Biotage koloni od 40 g, eluira s 90%-tnim EtOAc/heksanom kako bi se dobio (3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C54) kao bijelu krutinu (prinos 84%). MS (EI) za C9H9NO2, m/z: 163 (M)+.
Oksalil klorid (1,16 ml; 13,2 mmol) doda se u CH2Cl2 (30 ml) u suhoj tikvici pod N2. i u suhi led/acetonskoj kupelji na -78ºC. Polagano se doda DMSO (18,8 ml; 26,5 mmol). Otopina se miješa tijekom 20 minuta i doda se C54 (1,88 g; 11,5 mmol). Mješavina se miješa 1 sat na -78ºC. tada 30 minuta na 0-5ºC. Materijal se ispere sa zasićenim NaHCO3 (75 ml), osuši preko K2CO3, filtrira, koncentrira in vacuo do žute krutine (3,23 g). Sirovi se materijal adsorbira na silika gel (6 g) i kromatografira na standardnoj Biotage koloni od 40 g, eluira s 25% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (C55) kao bijela krutina (Prinos 72%). MS (EI) za C9H7NO2, m/z: 161 (M)+.
C55 (1,33 g; 8,28 mmol) se otopi u THF (50 ml), tert-butilalkoholu (25 ml) i H2O (25 ml), pod N2, dodaju se se NClO2 (2,81 g; 24,84 mmol) i KH2PO4 (2,25 g; 16,56 mmol). Reakcijska se mješavina miješa preko noći na sobnoj temperaturi, koncentrira do suhog, otopi u 50% zasićenoj slanoj otopini (60 ml) i ekstrahira s eterom (3 X). TLC ekstrakata označava kiselinu kao i rezidualni aldehid, tako da se organski i vodeni slojevi kombiniraju i zaluže do pH 10 s NH4OH. Slojevi se odvoje i rezidualni aldehid se ekstrahira s dodatnim eterom. Vodeni sloj se zakiseli do pH 3 s koncentriranom HCl, i tada ekstrahira s CH2Cl2 (4 X). Velike količine kiseline ostaju u vodenom sloju, tako da se vodeni sloj koncentrira do suhog. Krutina se usitni s CHCl3 (4 X), i tada 10% MeOH/ CH2Cl2 (4 X) da bi se veći dio kiseline ekstrahirao u supernatant. Kombinirani se organski sloj osuši preko Na2PO4, filtrira, i koncentrira do obojene krutine (1,69 g prinos ; izoliranog veći od 100%). Krutina se razrijedi s CHCl3 i tada se zagrijava do refluksa tijekom 3 sata. Tikvica se ukloni s vatre, dozvoli da se lagano ohladi, i tada filtrira. Filtrat se koncentrira do obojene krutine (1,02 g) Krutina se usitni s eterom, filtrra i osuši kako bi se dobio 3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksilna kiselina (C56) kao lagano obojena krutina (prinos 51%). MS (CI) za C9H7NO3, m/z: 178 (M+H).
Primjer 7(i) dobije se vezivanjem exo-(4S)-[2.2.1]-3-amin s C56, nakon čega slijedi nastajanje fumaratne soli kako je opisano u Koracima 1a, odnosno 1b, kako bi se dobio Primjer 7(i) s prinosom od 77%. %). MS za C15H18N3O2, m/e: 272 (M+H).
Primjer 7(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid: Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 7(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid: Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 7(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid: Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 7(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid: Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 7(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid dihidroklorid.
Mješavina exo-[3.2.1]amina (0,199 g; 1,00 mmol), C56 (0,177 g, 1,00 mmol), THF (15 ml), DIEA (0,53 ml; 3,02 mmol), i DMF (4 ml) se ohladi u ledenoj kupelji i tretira s HATU (0,380 g; 1,00 mmol). Mješavina se ugrije do ambijetalne temperature i evaporira se. Ostatak se razrijedi s CHCl3 i ispere s vodenim NaOH (1N). Organski se sloj osuši (MgSO4), filrira, evaporira, i nastalo ulje pročisti kromatografijom na koloni (1:7:90; konc. NH4OH-MeOH-CHCl3). Nastane bis-kloridna sol i usitni se s 2-propanol/acetonom kako bi nastao željeni produkt (0,110 g; 30%). MS za C16H19N3O2 +H (ESI) (M+H)+ m/z: 286.
Primjer 8(i): Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid·fumarat:
[image]
Počevši s 1-kloro-2-butenom i 2-kloro-6-(hidroksimetil)-4-jodo-3-piridinolom (C2), pripravi se odgovarajućA 3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksilna kiselina (C60). HRMS (FAB) po računu za C10H9NO3+H: 192,0661; pronađeno 192,0659 (M+H). Primjer 8 dobije se vezivanjem exo-4(S)- [2.2.1]-3-amina s C60 nakon čega slijedi formiranje fumaratne soli kao što je opisano u Koracima 1a, odnosno1b da bi dali Primjer 8(i) s prinosom od 87%. MS za C16H20N3O2 (ESI) m/z: 286 (M+H).
Primjer 8(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 8(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 8(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer8(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 8(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid dihidroklorid.
Primjer 10(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid:
[image]
Etil glikolat (35,5 ml; 375 mmol) se dodaje polako (tijekom 20 minuta) u netopivu smjesu NaOH (15,8 g; 394 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (400 ml) pod N2 u tikvici smještenoj u ledenoj kupelji. Dozvoli se da se otopina ugrije do sobne temperature,mieša tijekom 30 minuta, i tijekom 10 minta dodaje se etil 2-kloronikotinat (27,84 g; 150 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (50 ml). Reakcija se zagrije na 65ºC tijekom 15 sati u uljnoj kupelji. Mješavina se koncentrira do suhog, ostatak rastopi u H2O (500 ml), ispere s heksanom (500 ml), zakiseli do pH 3 s 5% HCl,i ekstrahira s CHCl3 (4 x 400 ml). Kombinirani se organski sloj osuši preko MgSO4, filtrira,i koncentrira do žute krutine. Krutina se suspendira u eteru (200 ml) i zagrijava u parnoj kupelji sve dok se ne koncentrira na volumen od 40 ml. Dozvoli se da se materijal kristalizira preko noći, tada se filtrira kako bi se dobio 3-hidroksifuro[2,3-b]piridin-2-karboksilat (C40) kao blijedo narančasta krutina (prinos 41%). Dodatni materijal se dobije koncentriranjem filtrata. Rekristalizacija u eteru po drugi put daje (C40) kao blijedo žutu krutinu (prinos 7,3%). MS (EI) za C10H9NO4, m/z: 207 (M)+.
C40 (207 mg; 1,0 mmol)se doda u TEA (139 μl; 1,0 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) na sobnoj temperaturi i doda se 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-kloropiridin (393 g; 1,0 mmol). Otopina se miješa tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi, razrijedi s EtOAc (25 ml) i ispere sa zasićenom 50-tnom slanom otopinom (2 x 15 ml). Organski se sloj osuši preko Na2SO4, filtrira,i koncentrira do žutog ulja koje se stajanjem skrutnjava. Sirovi se materijal adsorbira n asilika gel(1,2 g) i kromatografira na 25 g silka gela pakiranog u krutoj smjesi, eluira s 20% EtOAc/heksanom kako se dobio etil 3-([(trifluorometil)sulfonil]oksi)furo[2,3-b]piridin-2-karboksilat (C41). kao bijela kristalinična krutina (prinos 98%). Analiza prema računu za C11H8F3NO6S: C, 38,94; H, 2,38; N, 4,13; pronađeno: C, 38,84; H, 2,29; N, 4,11.
C41 se doda u 10% Pd/C katalizator (68 mg) i NaHCO3 (336 mg; 2,0 mmol) u EtOH (100 ml)/H2O (5 ml) u 250 ml Parrovoj boci za miješanje. Mješavina se hidrogenira na 10 PSI tijekom 5 sati, filtrira i koncentrira do ostatka. Ostatak se razdijeli između 50% zasićenog NaHCO3 (80 ml) i EtOAC (80 ml). Organski se sloj osuši preko Na2SO4, filtrira,i koncentrira in vacuo u bezbojno ulje koje se stajanjem skrutnjava (793 mg). sirovi se materijal kromatografira na 40 g silka gela pakiranog u krutoj smjesi, eluira s 25% EtOAc/heksanom kako se dobio etil furo[2,3-b]piridin-2-karboksilat (C42) kao bijela krutina (prinos 90%) MS (EI) za C10H9NO3, m/z: 191 (M)+.
C42 (758 mg; 3,96 mmol) se otopi u MeOH (20 ml) i doda se litijhidroksid monohidrat (366 mg; 8,7 mmol) u 6 ml H2O pod N2. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, koncentrira skoro do suhog, razrijedi s H2O (5ml) i zakiseli do pH 3 s 10% HCl. Nastala krutina se pokupi filtracijom, ispere s dodatnom vodom i osuši kako bi se dobila furo[2,3-b]piridin-2-karboksilna kiselina (C43) kao bijela krutina (prinos 97%). MS (EI) za C8H5NO3, m/z: 163 (M)+.
Primjer 10(i) se može dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amina ili endo-[2.2.1]-3-amina s C43.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 10(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 10(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 10(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 10(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 10(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 10(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 11(i): Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-izopropililfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid·fumarat:
[image]
Koristeći metodu upotrijebljenu da bi se pripravila kiselina za Primjer 7(i) i uz promjene koje nisu kritične dobije se 3-izopropililfuro[2,3-c]piridin-5-karboksilna kiselina (C70) počevši od 1-kolro-3-metil-2-butena i 2-kloro-6-(hidroksimetil)-4-jodo-3-piridinola (C2). HRMS (FAB) po računu za C11H11NO3+H: 206,0817; pronađeno 206,0808 (M+H)+.
Primjer 11(i) se dobije vezivanjem exo-(4S)-[2.2.1]-3-amina s C70, nakn čega se stvara fumaratna sol kako je opisano u Koracima 1a, odnosno 1b, kako bi se dobio Primjer 11(i) s prinosom od 89%. MS za C17H22N3O2 (ESI) m/z: 300 (M+H).
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 11(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 11(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 11(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 11(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 11(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 12(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
[image]
Primjer 12(i) se može dobiti dodatkom Primjera 4(i) (0,72 mmol) i natrijevog tiometoksida (0,79 mmol) u DMF (3 ml) i miješanjem sve dok Primjer 4(i) ne pojavi na TLC. Reakcijska se smjesa tada razrijedi s MeOH i postavi na kolonu AG 50W-X2 izmjenjivač (vodikov oblik), ispere s MeOH, i produkt eluira s približno 5% TEA/MeOH otopinom na kolonu AMBERJET 4400 OH izmjenjivač. Sirovi se materijal može daljnje pročistiti kromatografiranjem na silika gelu pakiranom u krutoj smjesi, eluirajući s približno 0,5% NH4OH/8% MeOH/CH2Cl2.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 12(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 12(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 12(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 12(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 12(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 13(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
[image]
THF (200 ml) u suhoj tikvici pod N2 se ohladi stavljanjem tikvice u suhi led/acetonskoj kupelji na -78ºC. Diizopropilamin (0,70 ml; 5 mmol) u THF (3 ml) i 2-kloropiridin (9,46 ml; 100 mmol) i THF (30 ml) se dodaju kap po kap, i otopina se miješa tijekom 1 sata na -40ºC. Reakcija se gasi s 40 ml 6N HCl, razrjedi s 250 ml etera, i doda mala količina otopine natrijevog tiosulfata kako bi se uklonila boja joda. Otopina se neutralizira s zasićenim NAHCO3, filtrira,i ekstrahira s eterom (3 x 150 ml). Kombinirani organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju, i koncentriraju in vacuo. Sirovi se materijal kromatografira preko 600 g silike pakirane kao krute smjese, eluira s 20% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 2-klornikotinaldehid (C90) kao blijedo narančasta krutina (prinos 54%). MS (EI) za C6H4ClNO, m/z: 141 (M)+.
C90 (1,41 g; 10,01 mmol) se otopi u DMF (10 ml) i H2O (1 ml) pod N2. Dodaju se K2CO3 (1,56;11,27 mmol) i metil tioglikolat (1,00 ml; 11,25 mmol) u dijelovima. Reakcija se miješa na 35ºC tijekom 24 sata, hladi s hladnom H2O (75 ml),i stavi u ledenu kupelj kako bi se pojačala precipitacija. Precipitat se izolira filtracijom, kako bi se dobio metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilat (C101) kao narančastiprah (prinos 40%). MS (EI) za C9H7NO2S, m/z: 193 (M)+.
C101 (0,700 g; 3,63 mmol) se otopi u MeOH (15 ml) i 3 ml H2O. Doda se 2N NaOH (1,82 ml; 3,63 mmol) kap po kap, reakcija miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Reakcija se koncentrira in vacuo, i dada se H2O (40 ml) kako bi se otopio ostatak. Nastala se otopina zakiseli do pH 4 koristeći koncentriranu HCl, i precipitat se izolira filtracijom, dajući tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilnu kiselinu (C102) kao bijeli prah (prinos 85%). MS (EI) za C8H5NO2S, m/z: 179 (M)+.
Primjer 13(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amina ili endo-[2.2.1]-3-amina s C102.
Slijedeći se primjeri mogu dobiti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje
Primjer 13(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 13(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 13(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 13(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 13(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 13(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 14(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid:
[image]
2-nitrotiofen (33,76 g; 261,4 mmol) se suspendira u koncentriranoj HCl (175 ml) i zagrije do 50ºC. Kositar klorid (118,05 g; 523,2 mmol) se doda u dijelovima,održavajući temperaturu reakcije 45-50ºC uz pomoć ledene kupelji, koja se nakon dodatka ukloni. Dozvoli se da se otopina polagano ohladi do 30ºC tijekom 1 sata. Otopina se tada ohladi u ledenoj kupelji i filtrira. Talog se ispere s koncentriranom HCl (20 ml), osuši u struji zraka, ispere s eterom (50 ml) kako bi se dobila heksaklorokositrena sol 2-aminotiofena kao smeđa krutina (prinos 26%).
3,3-dimetil-2-formil propionitril natrij (3,33 g; 20,2 mmol) se može pripraviti postupkom opisanim u Berty, S. SH., i sur., J. Org. Chem, 47, 2216-2117 (1982). 3,3-dimetil-2-formil propionitril natrij se otopi u MeOH (40 ml), i dodaju se kap po kap koncentrirana HCl (4 ml) i heksaklorokositrena sol 2-aminotiofena (10,04 g; 19,1 mmol) u MeOH (130 ml), u mješavinu. Nakon dodatka, mješavina se zagrijava do refluksa u uljnoj kupelji (80ºC) tijekom 4 sata, tada se dodaju MeOH (10 ml) i koncentrirana HCl (10 ml). S refluksom se nastavi još 20 sati. Otopina se ohladi na sobnu temperaturu, i reakcija se koncentrira in vacuo. Ljubičasti se ostatak otopi u H2O (60 ml), i neotopljena se masa filtrira. Talog se pretvori u prah i snažno miješa s 5% MeOH/CHCl3 (105 ml) i za to vrijeme zagrijava do 55ºC. Mješavina se ohladi i filtrira, organski se sloj koncentrira do zelenog ulja. Sirovi se materijal kromatografira preko 130 g silike pakirane kao krute mase, eluira s 30% EtOAc/heksanom kako bi se dobio tieno[2,3-b]piridin-5-karbonitril (C105) kao blijedo žuta krutina (prinos 24%). HRMS (FAB) po računu za C8H4N2S+H: 161,0173, pronađen 161,0173 (M+H).
NaOH (0,138 g; 3,45 mmol) se doda u otopinu C105 (0,503 g; 3,14 mmol) otopi u 70% EtOH/H2O (12 ml). Mješavina se zagrijava do refluksa na 100ºC tijekom 3 sata. Reakcija se koncentrira in vacuo, i ostatak se otopi u H2O (8 ml) i neutralizira s koncentriranom HCl. Neotopljena se masa filtrira i ispere s eterom. Inicijalni NMR izoliranog materijala ukazuje na prisutnost intermedijera karboksamida, tako da se materijal suspendira u 1M NaOH (6 ml) i miješa preko noći. Doda se voda (10 ml), otopina se ekstrahira s eterom (3 x 10 ml), i mješavina se neutralizira s koncentriranom HCl. Netopiva se masa filtrira i ispere s eterom, kako bi se dobila tieno[2,3-b]piridin-5-karboksilna kiselina (C106) kao prljavobijela krutina (prinos 48%). MS (EI) za C8H5NO2S, m/z: 179 (M)+.
Primjer 14(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amin ili endo-[2.2.1]-3-amin s C106.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 14(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 14(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 14(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 14(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 14(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 14(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 15(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid:
[image]
2-nitrotiofen (12,9 g; 99,9 mmol) se otopi u koncentriranoj HCl (200 ml) i snažno miješa na 30ºC. Polagano se doda granulirani kositar (25 g; 210 mmol) u dijelovima. Kada se kositar potpuno otopi, doda se cinkov klorid (6,1 g; 44,7 mmol) u EtOH (70 ml= kap po kap, mješavina se zagrijava do 85ºC tijekom 1 sata, i ohladi se tako da se izlije preko leda (100 g). Mješavina se podesi na pH 10 s NH4OH, i nastala se neotopljena masa pažljivo filtrira kroz Celite preko noći. Tekućina se ekstrahira s CHCl3 (3 x 300 ml), i kombinirani se organski slojevi osuše preko MgSO4, filtriraju, i koncentriraju do smeđeg ulja. Sirovi se materijal kromatografira preko 250 g silike pakirane kao kruta smjesa; eluira s 35% EtOAc/heksanom kako bi se dobio tieno[2,3-b]piridin (C110) kao narančasto ulje (prinos 26%). MS (EI) za C7H5NS, m/z: 135 (M)+.
C110 (3,47 g; 25,7 mmol) se otopi u octenoj kiselini (12 ml) i zagrijava do 85ºC. 30%-tni vodikov preoksid (9 ml) se dodaje kap po kap i dozvoli se da se otopina miješa preko noći. dozvoli se da se reakcija ohladi do sobne temperature i hladi s paraformaldehidom sve dok peroksid test koji koristi papir sa škrobom i jodom, ne bude negativan. Otopina se razrijedi s H2O (100 ml) i neutralizira se s NaHCO3, tada se opetovano ekstrahira s CHCl3 (12 x 80 ml; 6 x 50 ml). Kombinirani se organski sloj osuši preko Na2SO4, filtrira, i koncentrira do smeđe krutine. Sirovi se materijal kromatografira preko 70 g silike pakirane kao kruta smjesa eluirajući s 3,5% MeOH/CH2Cl2 kako bi se dobio tieno[2,3-b]piridin-7-oksid (C111) kao blijedo žuta krutina (prinos 22%). MS (EI) za C7H5NOS, m/z: 151 (M)+.
Otopina od 0,5 M C111 (5 ml; 2,5 mmol) u CH2Cl2 razrijedi se s 8 ml CH2Cl2 pod N2. Doda se dimetil karbamil klorid (0,27 ml; 2,9 mmol) kap po kap, nakon čega slijedi dadoatak trimetilsilil cijanida (0,388 ml; 2,9 mmol) putem igle. Reakcija se miješa 9 dana i gasi se s 10% K2CO3, filtrira, i koncentrira do smeđe krutine. Sirovi se materijal kromatografira preko 25 g silike pakirane kao kruta smjesa, eluirajući s 35% EtOAc/heksanom kako bi se dobio tieno[2,3-b]piridin-6-karbonitril (C112) kao blijedo žuta krutina (prinos 100%) Analiza po računu za C8H4N2S: C, 59,98; H, 2,52; N, 17,49; pronađeno C, 59,91; H, 2,57; N, 17,43.
NaOH (398 mg, 9,95 mmol) se doda u dijelovima u otopinu C112 (674 mg; 4,2 mmol) u 70% EtOH/H2O (20 ml). Otopina se zagrijava do refluksa na 100ºC tijekom 24 sata, i reakcija se koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u H2O (15 ml) i ispere s eterom (3 x 10 ml). Da bi se pH podesio na 3,5; koristi se koncentrirana HCl, dajući precipitat. Netopiva se masa filtrira, dajući tieno[2,3-b]piridin-6-karboksilnu kiselinu (C113) kao bijelu krutinu (prinos 45%). MS (EI) za C8H5NO2S, m/z: 179 (M)+.
Primjer 15(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amin ili endo-[2.2.1]-3-amin s C113.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 15(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 15(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 15(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 15(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 15(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 15(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 16(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid:
[image]
THF (200 ml) se ohladi na -70ºC u suhoj tikvici na N2 i N-butillitij (24,4 ml; 55,0 mmol) se dodaje kap po kap. Reakcija se postavi u ledenu kupelj i DIA (7,71 ml; 55,0 mmol) i THF (29 ml) se dodaju kap po kap. Otopina se ponovno ohladi na -70ºC, i 3-kloropiridin (4,75 ml; 50,0 mmol) u THF (20 ml) se dodaju kap po kap. Reakcija se mješa tijekom 4 sata na -70ºC i hladi s H2O (500 ml). Ostavi se da se slojevi odvoje, vodeni se sloj ekstrahira s EtOAc (3 x 250 ml). Kombinirani se organski slojevi osuše preko MgSO4, filtriraju, i koncentriraju do tamno smeđe krutine. Sirovi se materijal kromatografira preko 250 g silike pakirane kao kruta smjesa; eluira s 50% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 3-kloroizonikotinaldehid (C120) kao prljavo bijela krutina (prinos 55%). MS (EI) za C6H4ClNO, m/z: 141 (M)+.
C120 (2,12 g; 14,9 mmol) se otopi u DMF (75 ml) s malom količinom H2O (7,5 ml). Metil tioglikolat (1,67 ml; 18,7 mmol) i K2CO3 (2,59 g; 18,7 mmol) se dodaju u dijelovima, i mješavina se miješa na 45ºC tijekom 24 sata. Reakcija se gasi s hladnom H2O (200 ml) i ekstrahira s EtOAc (3 x 150 ml). Kombinirani se organski sloj ispere s otopinom 50% NaCl (3 x 150 ml), osuši preko MgSO4, filtriraju, i koncentriraju do narančaste krutine. Sirovi se materijal kromatografira preko 40 g silike pakirane kao kruta smjesa; eluira s 50% EtOAc/heksanom kako bi se dobio tieno[2,3-c]piridin-2-karboksilat (C121) kao blijedo žuta krutina (prinos 22%).
C121 (577 mg; 2,99 mmol) se kombinira s 2M NaOH (1,5 ml; 3,0 mmol) u MeOH (15 ml) i H2O (1,5 ml). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Reakcija se koncentrira in vacuo i ostatk otopi u H2O (75 ml). Koncentrirana se HCl koristi kako bi se otopina zakiselila na pH 3. Netopiva se smjesa filtrira, ispere s H2O i eterom, osuši, dajući tieno[2,3-c]piridin-2-karboksilnu kiselinu (C122) kao prljavo bijelu krutinu (prinos 38%). HRMS (FAB) po računu za C8H5NO2S+H: 180,0119; pronađen 180,0119 (M+H).
Primjer 16(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amin ili endo-[2.2.1]-3-amin s C122.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 16(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 16(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 16(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 16(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 16(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 16(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 17(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid:
[image]
3-kloropiridin (9,5 ml; 99,9 mmol) se otopi u octenoj kiselini (35 ml) i zagrijava do 98ºC. 30%-tni se vodikov peroksid dodaje kap po kap, i reakcija se miješa tijekom 5 sati na 98ºC. Rekacija se ohladi i doda se paraformaldehid tako da se dobije negativan peroksidni test koji koristi papir sa škrobom i jodom. Otopina se koncentrira in vacuo i sirova se pasta kromatografira preko 600 g silike pakirane kao kruta smjesa, eluirajući s 4 l 2% MeOH/CH2Cl2, 4% MeOH/CH2Cl2, i finalno 1 l2% MeOH/CH2Cl2 kako bi se dobio 3-kloropiridin 1-oksid (C125) kao blijedo ulje (100%).
Otopina C125, 2M (10, ml; 20 mmol) se kombinaira s dodatnih 90 ml CH2Cl2. Doda se dimetilkarbamoil klorid (2,03 ml; 22,0 mmol) kap po kap, nakon čega slijedi dodatak trimetil sililcijanida (2,93 ml; 22,0 mmol) iglom. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 10 dana i gasi s K2CO3 (100 ml). Dozvoli se da se slojevi odvoje, organski se sloj osuši preko K2CO3, fitrira, koncentrira do narančaste krutine. Sirovi se materijal kromatografira preko 600 g silike pakrane kao kruta smjesa, eluira s 40% EtOAc7heksana kako bi se dobio 3-kloropiridin-2-karbonitril (C126) kao bijela krutina (prinos 59%). MS (EI) za C6H3 ClN2, m/z: 138 (M)+.
C126 (1,01 g; 7,29 mmol) i K2CO3 (1,10 g; 7,96 mmol) se dodaju u DMF (10 ml) i H2O (1 ml). Doda se metiltioglikolat (0,709 ml; 7,93 mmol) kap po kap, otopina se zagrijava do 40ºC i miješa tijekom 3 sata. Reakcija se hladi s hladnom H2O (70 ml) i stavi na led kako bi se poboljšala precipitacija. Netopiva se masa filtrira i talog otopi u CHCl3. Organski se sloj osuši preko MgSO4, filtrira, i koncentrira dajući metil 3-aminotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilat (C127) kao žutu krutinu (prinos 84%). HRMS (FAB) po računu za C9H8N2O2S+H: 209,0385; pronađen 209,0383 (M+H).
C127 (0,919 g; 4,42 mmol) se otopi u 50% hidrofosfornoj kiselini (35 ml) i ohladi u ledenoj kupelji. Natrijev se nitrit (0,61 g; 8,84 mmol) se otopi u minimalnoj količini H2O i dodaje kap po kap u prethodnu otopinu, i reakcija se miješa tijekom 3 sata na ledenoj kupelji. Koristi se 3M NaOH kako bi se podesio pH na 7,9, i otopina se ekstrahira s EtOAc (3 x 100 ml). Kombinirani orgaski sloj se osuši preko MgSO4, filtrira, i koncentrira dajući metil tieno[3,2-b]piridin-2-karboksilat (C127) kao žutu krutinu (prinos 44%). MS (EI) za C9H7NO2S, m/z: 193 (M)+.
Doda se 2M NaOH (0,8 ml; 1,6 mmol) i C128 (300 mg; 1,55 mmol) se dodaju u MeOH (8 ml) i H2O (1 ml) i miješaju tijekom 24 sata. Reakcija se koncentrira in vacuo, i ostatak se rastopi u H2O (5 ml). Da bi se pH podesio na 3,5; koristi se 5% HCl, i nastaje precipitat. Netopiva se masa fitlrira i ispere s eterom, dajući tieno[3,2-b]piridin-2-karboksilnu kiselinu (C129) kao smeđu krutinu (prinos 67%). HRMS (FAB) po računu za C8H5NO2S+H: 180,0119; pronađen 180,0121 (M+H).
Primjer 17(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amin ili endo-[2.2.1]-3-amin s C129.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 17(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 17(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 17(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 17(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 17(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 17(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid.
Primjer 18(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid:
[image]
Primjer 18(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amin ili endo-[2.2.1]-3-amin s komercijalno dostupnom tieno[3,2-b]piridin-5-karboksilnom kiselinom.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 18(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 18(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 18(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 18(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 18(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 18(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid.
Primjer 19(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid:
[image]
Metil 3-aminotiofen-2-karboksilat (1,52 g; 9,68 mmol) se otope u 2M NaOH (10 ml, 20 mmol) i zagrijava do refluksa na 115ºC u uljnoj kupelji tijekom 30 minuta. Mješavina se ohladi do sobne temperature, stavi u ledenu kupelj, pažljivo zakiseli s koncentriranom HCl.Netopiva se masa filtrira i ispere s H2O (25 ml). Talog se tada rastopi u acetonu (50 ml), osuši preko MgSO4, filtrira i koncentrira do guste paste. sirovi se materijal otopi u 1-propanolu (25 ml), oksalna kiselina (0,9 g; 10 mmol) se dodaje u dijelovima. Mješavina se zagrijava na 38ºC tijekom 45 minuta, ohladi na sobnu temperaturu, i ispere s eterom. Precipitat se izolira filtracijom, ispere s eterom, dajući 3-amino-tiofen oksalat (C135) kao prozračnu bijelu krutinu (prinos 70%). HRMS (FAB) po računu za C4H5NS+H: 100,0221; pronađen 100,0229 (M+H).
3,3-dimetil-2-formil propionitril natrij (5,38 g; 32,6 mmol) se otopi u MeOH (60 ml) s koncentriranom HCl (6 ml). C135 (6,16 g; 32,6 mmol) se suspendira u MeOH (200 ml) i doda kap po kap u kiselu otopinu. Mješavina se zagrijava do refluksa na 80ºC tijekom 5 sati kada se doda dodatnih 20 ml koncentrirane HCl i 20 ml H2O; mješavina nastavlja s refluksom tijekom slijedećih 12 sati. Mješavina se koncentrira in vacuo, ostatak se otopi u hladnoj H2O (100 ml). Nastali se precipitat odfiltrira i osuši, dajući tieno[3,2-b]piridin-6-karbonitril (C136) kao smeđu krutinu (prinos 44%). HRMS (FAB) po računu za C8H4N2S+H: 161,0173; pronađen 161,0170 (M+H).
Primjer 19(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amin ili endo-[2.2.1]-3-amin s C137.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 19(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 19(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 19(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 19(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 19(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 19(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid.
Primjer 20(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid:
[image]
4-kloropiridin hidroklorid (15 g; 99,9 mmol) je prevede u slobodnu bazu miješanjem 1000 ml 1:1 zasićenog NaHCO3/eter tijekom 1 sata. dozvoli se da se slojevi razdvoje, vodeni se sloj ekstrahira s eterom (2 x 175 ml), i kombinirani se organski sloj osuši preko MgSO4, filtrira i koncentrira do ulja. THF (300 ml) se ohladi na -70ºC u suhoj tikvici. N-butillitij (105,1 ml; 168,2 mmol) se dodaje kap po kap, i mješavina se stavi u ledenu kupelj. Dodaje se diizopropilamin (23,6 ml; 168,4 mmol) u THF (50 ml); žuta se otopina miješa tijekom 30 minuta, i rakcija ohladi na -70ºC. Slobodna baza 4-kloropiridinskog ula (9,55 g; 84,1 mmol) se otopi u THF (50 ml) i dodaje kap po kap u ohlađenu žutu otopinu, koja se nakon dodatka pretvori u tamno crvenu. Reakcija se miješa na -70ºC tijekom 2 sata. Tada se dodaje etil formijat (13,6 ml; 168, 3 mmol) u THF (25 ml) kap po kapu tamnu otopinu na -70ºC. Nakon 2 sata, reakcija se ugrije na -10ºC i hladi s vodom (450 ml). dozvoli se da se slojevi odvoje, vodeni se sloj ekstrahira s eterom (3 x 200 ml). Kombinirani se organski slojevi osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo do ulja. Sirovi se materijal kromatografira preko 320 g silike pakirane kao kruta smjesa s 30% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 4-kloropiridin-3-karboksaldehid (C140) kao narančasto ulje koje se pod vakuumom skrutnjava do narančaste krutine (prinos 21%).
C140 (2,53 g; 17,9 mmol) se otopi u DMF (20 ml) i H2O (2 ml). Dodaju se K2CO3 i metil tioglikolat (1,92 ml; 21,5 ml) u dijelovima. Reakcija se miješa na 45ºC tijekom 24 sata, tada hladi s hladnom H2O (100 ml), i tikvica se stavi na led kako bi se pojačala precipitacija. Precipitat se izolira filtracijom i osuši kako bi nastao tieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat (C141) kao bijela krutina (prinos 92%). MS (EI) za C9H7NO2S, m/z: 193 (M)+.
C141 (2,65 g; 13,7 mmol) se otopi u MeOH (70 ml) i H2O (5 ml). Dodaje se 2N NaOH (6,86 ml; 13,7 mmol) kap po kap, i reakcija miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Reakcija se koncentrira in vacuo, i doda se H2O (150 ml) kako bi se ostatak otopio. Nastala se otopina soli zakiseli do pH 3,5 koristeći koncentriranu HCl,i precipitat se izolira filtracijom i osuši dajući tieno[3,2-c]piridin-2-karboksilnu kiselinu (C142) kao bijeli prah (prinos 57%). HRMS (FAB) po računu za C8H5NO2S+H: 180,0119; pronađen 180,0124 (M+H).
Primjer 20(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amin ili endo-[2.2.1]-3-amin s C142.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 20(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 20(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 20(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 20(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 20(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 20(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid.
Primjer 21(i): Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid·fumarat:
[image]
Glioksilna kiselina monohidrat (20,3 g; 221 mmol) i benzil karbamat (30,6 g; 202 mmol) se dodaju u eter (200 ml). Otopina se miješa tijekom 24 sata na sobnoj temperaturi. Nastali gusti precipitat se filtrira, ostatak se ispere s eterom, dajući ([(benziloksi)karbonil]amino)(hidroksi)octenu kiselinu (C150) kao bijelu krutinu (prinos 47%). MS (EI) za C10H11NO5+H, m/z: 226 (M+H).
C150 (11,6 g; 51,5 mmol) se otopi u apsolutnom MeOH (120 ml) i ohladi u ledenoj kupelji. Koncentrirana sulfatna kiselina (2,0 ml) se oprezno doda kap po kap. Dopusti se da se ledena kupelj otopi i otopina se miješa tijekom 2 dana. Reakcija se gasi izlijevanjem 500 g leda na mješavinu sa zasićenom otopinom NaHCO3 (400 ml). Otopina se ekstrahira s EtOAc (3 x 300 ml), i kombinirani organski sloj se osuši preko MgSO4, filtrira i koncentrira do blijedog ulja koje kristalizira nakon stajanja, dajući metil ([(benziloksi)karbonil]amino)(metoksi)acetat (C151) kao bijelu krutinu (prinos 94%). Analiza po računu za C12H15NO5, C, 56;91; H, 5,97; N, 5,53, pronađeno: C, 56,99; H, 6,02; N, 5,60.
C151 (11,76 G; 46,4 mmol) se otopi u toluenu (50 ml) pod N2 i zagrijava do 70°C. fosforni se triklorid (23,2; 46,4 mmol) se dodaje kap po kap uz pomoć igle, i otopina se miješa tijekom 18 sati na 70°C. Doda se trimetil fosfit (5,47 ml; 46,4 mmol) kap po kap, i miješanje se nastavlja tijekom dodatna 2 sata na 70°C. Mješavina se koncentrira in vacuo do ulja, i sirovi se materijal otopi u EtOAc (100 ml) i ispere sa zasićenim NaHCO3 83 x 50 ml). Organski se sloj osuši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira do volumena od 30 ml. Ostatak otopine se snažno miješa i heksan se dodaje dok se ne stvori precipitat. Precipitirana se krutina ukloni filtracijom, dajući metil ([(benziloksi)karbonil]amino)(dimetoksifosforil)acetat (C152) kao bijelu krutinu (prinos 84%). MS (EI) za C13H18NO7P, m/z: 331 (M)+.
C152 (12,65 g; 38,2 mmol) i octeni anhidrid (9,02 ml; 95,5 mmol) u MeOH (100 ml) se dodaju u Parrovu tikvicu. Otopina se hidrogenira s 10% Pd/C katalizatorom (0,640 g) na 45 PSI tijekom 3 sata.Katalizator se filtrira,i filtrat se koncentrira in vacuo do ulja. Ulje se stavi pod reducirani tlak i skrutne kada se primjeni redukcija tlaka. Bijeli ostatk se otopi u maloj količini EtOAc i snažno miješa sve dok se ne počne stvarati precipitat. Precipitat se ukloni filtracijom kako bi se dobio metil (acetilamino)dimetoksifosforil)acetat (C153) kao bijeli prah (prinos 87%). MS (CI) za C7H14NO6P, m/z: 240 (M+H).
2,3-tiofen dikarboksaldehid (1,40 g; 9,9 mmol) se otopi u CH2Cl2 (100 ml) i tikvica se stavi u ledenu kupelj. C152 (2,63 g; 11,0 mmol) se otopi u CH2Cl2 (50 ml), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]udec-7-en (1,65 ml, 11,0 mmol) se doda, i ova se otopina dodaje kap po kap u ohlađenu otopinu tiofena. Reakcijska mješavina se miješa tijekom 1 sata i tikvica se drži u ledenoj kupelji i tada preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentrira in vacuo, i sirovi se materijal kromatografira na 300 g silike pakirane kao kruta smjesa, eluira s 50% EtOAc/heksanom. Frakcije se prikupe u dvije različite skupine kako bi se dobili željeni spojevi. Svaka skupina frakcija se kombinira i koncentrira odvojeno. Prva skupina frakcija daje metil tieno[2,3-c]piridin-5-karboksilat (C154) kao bijelu krutinu (prinos 41%), i druga skupina frakcija koja daje metil tieno[3,2-c]piridin-6-karboksilat (C155) kao žutu krutinu (prinos 38%). %). MS (EI) za C154 za C9H7NO2S, m/z: 193 (M)+. MS (EI) za C155 za C9H7NO2S, m/z: 193 (M)+.
C154 (736 mg; 3,8 mmol) se otopi u MeOH (16 ml) s vodom (2 ml). 2M NaOH (2,0 ml; 4,0 mmol) se doda kap po kap i otopina se miješa na sobnoj temperaturi. Nakon 2 dana (potpuni nestanak estera na TLC), reakcija se koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u H2O (12 ml), pH se podesi na 3,5 s 10% HCl. Kruti precipitat se ukloni filtracijom, i krutina se ispere s eterom, dajući tieno[2,3-c]piridin-5-karboksilnu kiselinu (C156) kao bijelu krutinu (prinos 58%). HRMS (FAB) po računu za C8H5NO2S+H: 180,0119; pronađen 180,0123 (M+H).
Vezivanje exo-(4S)-[2.2.1]-3-amina s C156, nakon čega slijedi formiranje fumaratne soli kako je opisano u koracima 1a, odnosno 1b, dajući Primjer 21(i) s prinosom 84%. MS za C14H16N3OS (ESI), m/z: 274 (M+H).
Primjer 21(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 21(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 21(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 21(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 21(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 21(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 22(i): Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid·fumarat:
[image]
Metil tieno[3,2-c]piridin-6-karboksilat (C155) (678 mg; 3,5 mmol) se otopi u MeOH (16 ml) i H2O (2 ml). 2M NaOH (1,8 ml; 3,6 mmol) se dodaje kap po kap, i otopina se miješa na sobnoj temperaturi. Nakon 2 dana (potpuni nestanak estera na TLC), otopina se koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u H2O (12 ml), i pH se podesi na 3,5 s 10%-tnom HCl. Kruti precipitat se ukloni filtracijom, krutina se ispere s eterom, dajući tieno[3,2-c]piridin-6-karboksilnu kiselinu (C160) kao bijelu krutinu (prinos 43%). HRMS (FAB) po računu za C8H5NO2S+H: 180,0119; pronađen 180,0123 (M+H).
Primjer 22 se dobije vezivanjem exo-(4S)-[2.2.1]-3-amina s C160, nakon čega slijedi formiranje fumaratne soli kako je opisano u koracima 1a, odnosno 1b, dajući Primjer 22(i) s prinosom 77%. MS za C14H16N3SO (ESI), m/z: 274 (M+H).
Primjer 22(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 22(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 22(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 22(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 22(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje. Primjer 22(v) se pripravlja vezivanjem C160 s exo-[3.2.1]-aminom. Prinos kod vezivanja je 58%. MS (EI) m/z: 274 (M+).
Primjer 22(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid. Ovaj se primjer može pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje.
Primjer 23(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid:
[image]
2,4.lutidin (51,4 ml; 0,445 mol) se doda kap po kap u 250 ml sumporne kiseline koja se puši u tikvici pod N2 u ledenoj kupelji. Otopina se tretira s kalijevim nitratom (89,9 g; 0,889 mol) u dijelovima, tijekom 15 minuta. Reakcija se miješa tijekom 1 sata u ledenoj kupelji, 2 sata na sobnoj temperaturi, i postepeno se zagrijava u uljnoj kupelji na 100°C tijekom 5 sati, i tada u uljnoj kupelji na 130°C tijekom 4 sata. Mješavina se ohladi, izlije u 1000 ml leda, i mješavina se neutralizira s NaHCO3 (1,000 g; 13,1 mol). Precipitirani Na2SO4 se ukloni filtracijom, krutina se otopi s 500 ml H2O i filtrat se ekstrahira s 4 x 500 ml etera. Kombinirani organski sloj se osuši preko MgSO4 i koncentrira in vacuo do žutog ulja (50 g). Sirovo ulje se destilira pod vacuumom i kako bi se dobile tri frakcije: 16 g ponovno dobivenog 2,4-lutidina (85°C); 16 g 2,4-dimetil-3-nitro-piridin (C169) kontaminiran s 25% 2,4-dimetil-5-nitro-piridinom (135-145°C), 16 g 2,4-dimetil-5-nitro-piridin (C170) kontaminiran s 2,4-dimetil-3-nitro-piridinom (145-153°C). 1H NMR C169 (CDCl3) δ 2,61; 2,62; 7,16; 9,05 ppm.
C170/C169 (75:25) (5,64 g; 37 mmol) se kombinira s benzenselenovim anhidridom (8,2 g; 22,8 mmol) u 300 ml dioksana u tikvici pod N2. Reakcija se zagrijava do refluksa tijekom 10 sati, ohladi, i koncentrira do tamno žutog ulja. Ulje se kromatografira preko 250 g silika gela (230-400 mrežic), eluira s 15% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 2-formil-4-metil-5-nitropiridin (C171) (66%). HRMS (EI) po računu za C7H6N2O3: 166,0378; pronađen 166,0383 (M+).
C171 (1,15 g; 6,9 mmol),p-toluen sulfonska kiselina (41 mg; 0,22 mmol) i etilen glikol (1,41 ml; 25 mmol) se dodaju u 25 ml toluena u tikvicu s Dean-Starkovim mehanizmom. Reakcija se zagrijava do refluksa tijekom 2 sata, ohladi na sobnu temperaturu, i koncentrira in vacuo do uljastog ostatka. sirovo se ulje kromatografira preko 40 g silika gela (Biotage), eluira s 20% EtOAc/heksanom kako bi se dobio 2-(1,3-dioksolan-2-il)-4-metil-5-nitropiridin (C172) (prinos 90%). MS (EI) za C9H10N2O4, m/z: 210 (M)+.
C172 (1,3 g; 6,2 mmol) i DMF dimetilacetal (1,12 ml; 8,4 mmol) se dodaju u 15 ml DMF pod N2. Reakcija se zagrijava do 90°C tijekom 3 sata, ohladi,i rekcija koncentrira in vacuo. Ostatak se kombinira s 1,25 g 5% Pd/BaSO4 u 20 ml EtOH u 250 ml Parrovoj boci za miješanje i hidrogenira na ambijentalnom tlaku sve dok ne prestane unos. Katalizator se ukloni filtracijom, filtrat se kombinira s 500 mg 10% Pd/C katalizatora u Parrovoj boci za miješanje. Mješavina se hidrogenira pri ambijentalnom tlaku tijekom 1 sata. Ne opaža se nikakav dodatan unos vodika. Katalizator se ukloni filtracijom, i filtrat se koncentrira in vacuo do tamno smeđe krutine. Sirovi materijal se kromatografira preko 50 g silika gela (230-400 mrežica), eluira s 7% MeOH/CH2Cl2. Prikladne se frakcije kombiniraju i koncentriraju kkao bi se dobio 5-(1,3-dioksolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin (C173) (prinos 69%). MS (EI) za C10H10N2O2, m/z: 190 (M)+.
C173 (800 mg; 4,21 mmol) se otopi u 44 ml 10% vodenog acetonitrila. Doda se p-toluen sulfonska kiselina (630 mg; 3,3, mmol), mješavina se zagrijava do refluksa tijekom 5 sati. Mješavina se ohladi na sobnu temperaturu, koncentrira in vacuo, i nastali se ostatak razrijedi s 15 zasićenog NaHCO3. Pokupi se blijedo žuta krutina, ispere s vodom, i osuši kako bi se dobio 1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (C174) (Prinos 81%). HRMS (FAB) po računu za C8H5N2O+H: 147,0558; pronađen 147,0564 (M+H).
C174 (500 mg; 3,42 mmol) se otopi u 1,5 ml mravlje kiseline. Otopina se ohladi u ledenoj kupelji, doda se 30% vodikov peroksid (722 μl; 6,8 mmol) kap po kap, reakcija se miješa 1 sat u ledenoj kupelji, i odstoji preko noće na 5°C. Mješavina se razrijedi s H2O, prikupi se krutina, ispere s H2O i osuši da bi nastalo 522 mg prljavo bijele krutine. Formijatna sol se doda u 7 ml H2O, doda se 3 ml 2N NaOH, i pH se podesi na 3 s 5%-tnom vodenom HCl. Precipita se prikupi i osuši kako bi se dobila 1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksilna kiselina (C176) (Prinos 67%). HRMS (FAB) po računu za C8H6N2O2+H: 163,0508; pronađen 163,0507 (M+H).
Primjer 23(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amina ili endo-[2.2.1]-3-amina s C176.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 23(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 23(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 23(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 23(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 23(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 23(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 24(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid:
[image]
5-(1,3-dioksolona-2-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin (C173) (1,05 g; 5,52 mmol) se otopi u 20 ml THF u suhoj tikvici pod N2. Doda se 60% natrijev hidrid (243 mg; 6,07 mmol), reakcija se miješa 30 minuta,doda metil jodid (360 μl; 5,8 mmol), reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentrira in vacuo i ostatak se razdijeli između 10 ml zasićenog NaCl i CH2Cl2 (4 x 10 ml). Kombinirani se organski slojevi osuše preko bezvodnog K2CO3 i koncentrira se in vacuo do tamno smeđe paste. Sirovi se materijal kromatograira preko 50 g silika gela (230-400 mrežica), eluira s 5% MeOH/CH2Cl2. Prikladne se frakcije kombiniraju i koncentriraju kako bi se dobio 5-(1,3-dioksolan-2-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin (C175) (prinos 86%). HRMS (FAB) po računu za C11H12N2O2+H: 205,0977; pronađen 205,0983.
C175 (920 mg; 4,5 mmol) se otopi u 25 ml 10% vodenog acetonitrila iu tikvici. Doda se p-toluen sulfonska kiselina (630 mg; 3,3, mmol), mješavina se zagrijava do 90°C tijekom 8 sati. Mješavina se ohladi na sobnu temperaturu, koncentrira in vacuo, i ostatak se razdvoji između NaHCO3 i CH2Cl2 (4 x 10 ml). Kombinirani se organski sloj osuši preko bezvodnog K2CO3 i koncentrira in vacuo kako bi se dobio 1-metil-pirolo[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (C177) (prinos 99%). HRMS (FAB) po računu za C19H8N2O+H: 161,0715; pronađen 161,0711.
C177 (690 mg; 4,3 mmol) se otopi u 2 ml mravlje kiseline. Otopina se ohladi u ledenoj kupelji, doda se 30%-tni vodeni vodikov peroksid (970 μl; 8,6 mmol) kap po kap, reakcija se miješa 1 sat u ledenoj kupelji, i ostavi da bude preko noći na 5°C. Mješavina se koncentrira do suhog, suspendira u H2O, pH se podesi na 7 s 2N NaOH. Mješavina se koncentrira do suhog, otopi u MeOH, propusti kroz 15 ml 50W-X2 ionski izmjenjivač (vodikov oblik), eluira s 200 ml MeOH nakon čega slijedi 200 ml 5% Et3N/MeOH. Bazični dio kojim se ispire se koncentrira do suhog kako bi se dobila 1-metil-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksilna kiselina (C178) (prinos 78%). HRMS (FAB) po računu za C9H8N2O2+H: 177,0664; pronađen 177,0672 (M+H).
Primjer 24(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amina ili endo-[2.2.1]-3-amina s C178.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 24(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 24(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 24(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 24(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 24(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 24(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 25(i): N-(exo-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid·fumarat:
[image]
Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetil acetat (5,17 g; 27,05 mmol) se otopi u CH2Cl2 (150 ml), doda sloj zasićenog NaHCO3 (220 ml), tretira s Br2 (8,6 ml; 162,3 mmol) i miješa vrlo polako tijekom 4 sata na sobnoj temperaturi. Mješavina se snažno miješa tijekom 30 minuta, razrijedi s CH2Cl2 (100 ml) i slojevi se odvoje. Vodeni se sloj ekstrahira s CH2Cl2 (2 x 100 ml) i kombinirani se organski slojevi koncentriraju u malom volumenu pod stujom dušika. Otopina se razrijedi s EtOH (200 ml), tretira s K2CO3 (822,13 g; 160,1 mmol) i miješa tijekom 2,5 dana na sobnoj temperaturi. Mješavina se koncentrira do suhog, razdijeli između 50% zasićenog NaCl (200 ml) i CH2Cl2 (5 x 200 ml), osuši preko Na2SO4 i koncentrira in vacuo do žute krutine (6,07 g). Sirovi se materijal adsorbira na silika gel (12 g) i kromatografira preko 250 g silika gela pakiranog kao kruta smjesa, eluira s gradijentom 50% EtOAc/heksan do 100% EtOAc. Prikladne se frakcije kombiniraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobio 5,02 g (81%) (3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol kao bijela krutina. MS (EI) m/z: 227 (M)+.
Oksalil klorid (1,77 ml; 20,1 mmol) se kombinira s CH2Cl2 (60 ml) u suhoj tikvici pod dušikom, ohladi na -78°C, tretira se kap po kap s DMSO (2,86 ml; 40,25 mmol) i miješa tijekom 20 min. Ohlađena otopina se tretira kap po kap s otopinom (3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanolom (4,0 mg; 17,5 mmol) u THF (50 ml), miješa tijekom 1 sat, tada se tretira s Et3N (12,2 ml; 87,5 mmol) kap po kap. Mješavina se miješa sa zasićenim NaHCO3 (120 ml) i organski slojevi se osuše preko K2CO3 i koncentriraju in vacuo do tamno žute krutine (3,91 g). Sirovi materjal se kromatografira preko 150 g silika gela pakiranog kao kruta smjesa, eluira s 30% EtOAc/heksan. Prikladne se frakcije kombiniraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobilo 3,93 g (99%) 3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid kao bijela krutina. MS (EI) m/z: 225 (M)+.
3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (3,26 g; 14,42 mmol) se otopi u THF (100 ml)/t-BuOH(50 ml)/H2O (50 ml), tretira se s NaOCl2 (4,89 g; 43,3 mmol) i KH2PO4 (3,92 g; 28,8 mmol), u jednom dijelu i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Bijel akrutina se pokupi filtracijom i filtrat se koncentrira in vacuo do suhog. Ostatak se suspendira u vodi (25 ml), zakiseli do pH 2 s koncentriranom HCl i nastala krutina pokupi filtracijom. Prikupljene krutine se suše u vakuum pećnici na 50°C tijekom 18 sati i kombiniraju kako bi se dobilo 3,52 g (99%) 3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline kao bijele krutine MS (EI) m/z: 225 (M+).
U izmješanu suspenziju 3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (182 mg; 0,75 mmol) u DMF (10 ml) doda se DIEA (400 μl; 2,30 mmol) i exo-4(S)- [2.2.1]-3-amin (343 mg; 0,75 mmol). Mješavina se ohladi u ledenoj kupelji na 0°C,i HATU (286 mg; 0,75 mmol) se doda u jednom dijelu. Reakcijska mješavina se ugrije do sobne temperature i miješa preko noći. Otapalo se ukloni in vacuo, i ostatak se razdijeli između zasićene vodene otopine K2CO3 i kloroform-metanola (95:5). Vodeni se sloj ekstrahira s kloroformom (3X). Kombinirani se organski slojevi isperu sa zasićenom slanom otopinom, osuše preko Na2SO4, filtrira i koncentrira in vacuo da bi se dobilo 50 mg (20%) amida kao bijele krutine.
U izmješanu otopinu gornjeg amida (50 mg; 0,15 mmol) u MeOH (5 ml) doda se otopina fumarne kiseline (66 mg; 0,35 mmol) u MeOH (5 ml).Otapalo se ukloni in vacuo, i ostatak koji ostane se razrijedi s acetonom (5 ml). Mješavina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Kruti precipitat se pokupi filtracijom, ispere s eterom,i osuši in vacuo prekonoći kako bi se dobilo 53 mg (70%) Primjera 25(i) kao bijele krutine: 1H NMR (CD3OD) δ 8,97; 8,36; 8,31; 6,72; 4,35-4,34; 3,78-3,72; 3,55-3,36; 3,28-3,25; 3,09; 2,25-2,17; 1,92-1,85.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 25(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 25(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 25(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 25(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 25(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 26(i): N-(exo-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid·fumarat:
[image]
Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (7,70 g; 51,63 mmol) se otopi u piridinu (845 ml), tretira s octenim anhidridom (14,36 ml; 154; 9 mmol) i miješa tijekom 18 sati na sobnoj temperaturi. Piridin se ukloni in vacuo i nastali ostatak se otopi u EtOAc (200 ml), ispere sa 50% zasićenim natrijevim bikarbonatom (4 x 90 ml), osuši preko MgSO4 i koncentrira in vacuo kako bi se dobilo 9,32 g (94%) furo[2,3-c]piridin-5-ilmetil acetata (956 mg; 5 mmol) kao žutog ulja. MS (EI) m/z: 191 (M+), 277, 148, 119, 118, 86, 84, 77, 63, 51, 50..
Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetil acetat (956 mg; 5 mmol) se otopi u CH2Cl2 (40 ml) i ohladi na 0°C. Klor se u obliku plina propušta u mjehurićima kroz otopinu tijekom 15 minuta, isto trenutka se ukloni hladna kupelj i mješavina se miješa tijekom 2 sata. Mješavina se ponovno ohladi na 0°C, zasiti se s klorom, ukloni se hladna kupelj i otopina ugrije na sobnu temperaturu. Otopini se doda sloj zasićenog NaHCO3 (50 ml), ekstrahira s CH2Cl2 (4 x 10 ml i tada s 1 x 20 ml), osuši preko K2CO3 i koncentrira do volumena od 20 ml pod strujom dušika. Otopina se razrijedi s EtOH (35 ml), tretira s K2CO3 (4,09 g; 29,6 mmol) i miješa tiejkom 18 sati na sobnoj temperaturi. Doda se voda (7 ml) i mješavina miješa tijekom 2 dana. Mješavina se koncentrira do suhog, razdijeli između 50% zasićenog NaCl (50 ml) i CH2Cl2 (4 x 50 ml), osuši preko K2CO3 i koncentrira in vacuo do smeđe krutine (833 mg). Sirovi se materijal kromatografira preko standardne 40 g Biotage kolone, eluirajući s 50% EtOAc/heksanom. Prikladne frakcije se kombiniraju i koncentriraju kako bi se dobilo 624 mg (68%) (3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanola kao žutog ulja. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,69; 5,56; 7,69; 8,55; 8,93 ppm:
Oksalil klorid (231 μl; 2,6 mmol) se kombinira s CH2Cl2 (10 ml), ohladi na -78°C, tretira s DMSO (373 μl; 5,3 mmol) kap po kap s otopinom (3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanola (420 mg; 2,3 mmol) u THF (5 ml)/ CH2Cl2 (5 ml), miješa tijekom 1 sata, tada se tretira kap po kap s Et3N (1,59 ml; 11,45 mmol). Mješavina se miješa tijekom 30 minuta na -78°C, tada 30 minuta na 0°C. Mješavina se ispere s zasićenim NaHCO3 (20 ml) i oranski se sloj osuši preko K2CO3 i koncentrira in vacuo do žute krutine (410 mg). sirovi se materijal kromatografira preko 20 g silika gepa pakiranog kao kruta smjesa, eluira s 15% EtOAc/heksanom. Prikladne se frakcije kombiniraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobilo 322 mg (77%) 3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehida kao bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 7,89; 8,33; 9,02; 10,18 ppm.
3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (317 mg; 1,74 mmol) se otopi u THF (10 ml)t-BuOH(5 ml)/H2O (5 ml), tretira s natrijevim kloritom (592 mg; 5,24 mmol) i KH2PO4 (473 mg; 3,48 mmol) i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcijska se mješavina koncentrira in vacuo do suhog, suspendira u vodi (10 ml), zakiseli na pH 3,5 s koncentriranom HCl i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Nastala se krutina filtrira, ispere s vodom i osuši u vakuum pećnici na 40°C tijekom 18 sati kako bi se dobilo 364 mg 3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline kao bijele krutine MS (EI) m/z: 197 (M+).
U izmješanu otopinu 3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (99 mg; 0,5 mmol) u anhidridnom DMF (10 ml) doda se DIEA (265 μl; 1,52 mmol) i exo-4(S)-[2.2.1]-3-amina (228 mg; 0,5 mmol). Mješavina se ohladiu kupelji acetonu/ledena voda do -5°C, i HATU (190 mg; 0,5 mmol) se dodaju u jednom dijelu. dozvoli se da se reakcijska mješavina ugrije do sobne temperature i miješa preko noći. Otapalo se ukloni in vacuo, i ostatak se razdijeli između zasićene vodene otopine K2CO3 i kloroforma. Vodeni se sloj se eksrahira s kloroformom (2X). Kombinirani se organski slojevi isperu sa zasićenom slanom otopinom, osuše preko Na2SO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobio amid kao bijela krutina (125 mg; 85%).
U izmješanu otopinu gornjeg amida (125 mg; 0,43 mmol) u acetonu (5 ml) doda se topla otopina fumarne kiseline (49,7 mg; 0,43 mmol) u izopropanolu (5 ml). Mješavina se zagrijava na 50°C tijekom 10 minuta. Otapala se uklone in vacuo, i ostatak koji zaostane se razrijedi s acetonom (5 ml). Mješavina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Krutina se prikuplja filtracijom,ispere s acetonom, suši pod visokim vakuumom preko noći kako bi dali 152 mg (87%) Primjera 26(i) kao bijela krutina: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,98; 8,42; 8,32; 6,71; 4,32-4,29; 3,73-3,68; 3,50-3,35; 3,26-3,20; 3,07; 2,22-2,13; 1,89-1,81.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 26(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 26(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 26(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 26(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 26(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
Primjer 27(i): N-(exo-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid:
[image]
N-butil litij (150,6 ml; 241 mmol) se doda kap po kap u eter (100 ml) na -20°C pod N2. 3.bromotianaften (10,5 ml; 80,3 mmol) se otopi u eteru (50 ml) i također se doda kap po kap u ohlađenu otopinu, mješajući na hladnom tijeo+kom 0,5 h. DMF (16,3 ml; 210 mmol) se otopi u eteru (75 ml) i doda kap po kap, i otopina se miješa dodatnih 15 sati na -20°C. Reakcija se ohladi na ledu (300 g) u 10% H2SO4 (200 ml) i miješa sve dok se oba sloja ne oboje žuto. Nastala se netopiva masa filtrira, dozvoli se da se talog osuši u struji zraka, dajući 1-benzotiofen-2,3-dikarbaldehid (C180) kao žutu krutinu (prinos 60%). HRMS (FAB) po računu za C10H6O2S+H: 191,0167; pronađen 191,0172 (M+H).
1-benzotiopen-2,3-dikarbaldehid (C180) (1,91 g; 10,0 mmol) se otopi u CH2Cl2 (100 ml) i ohladi u ledenoj kupelji. Metil(acetilamino)(dimetoksiforforil)acetat (C152) (2,63 g; 11,0 mmol) se otopi u CH2Cl2 (50 ml) i doda u 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ene (1,65 ml; 11,0 mmol), miješajući tijekom 5 minuta. Otopina se dodaje kap po kap u ohlađenu otopinu tiofena. Rakcijska se smjesa miješa na ledenoj kupelji tijekom 1 sata i tada preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentrira in vacuo i sirovi se materijal kromatografira preko 500 g silike pakirane kao kruta smjesa s 50% etil acetat/heksanom kako bi se dobio metil benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksilat (C181) kao bijela krutina (73%). MS za C13H9NO2S, m/z: 243 (M)+.
C181 (1,43 g; 5,87 mmol) se otopi u MeOH (25 ml) s H2O (3 ml). 2M NaOH (3,0 ml; 6,0 mmol) se doda kap po kap i otopina se miješa na sobnoj temperaturi. Nakon 4 dana (potpuni nestanak estera na TLC), reakcija se koncentrira in vacuo. Ostatak se otopi u H2O (5 ml) i pH se podesi na 3 s 10% HCl. Otopina se mješa preko noći prije nego se završi precipitacija. Netopiva se masa filtrira i talog se ispere s eterom, dajući metil benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksilnu kiselinu (C182) u 100%-tnom prinosu. HRMS (FAB) po računu za C12H7NO2S+H: 230,0276; pronađen 230,0275 (M+H).
Primjer 27(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amina ili endo-[2.2.1]-3-amina s (C182).
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 27(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid.
Primjer 27(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid.
Primjer 27(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid.
Primjer 27(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid.
Primjer 27(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid.
Primjer 27(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid.
Primjer 28(i): N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid:
[image]
3,4-dibromotiopen (12,5 ml; 113 mmol9 se kombiniraju s CuCN (30,4 g; 339 mmol) u DMF (40 ml) u suhoj tikvici pod dušikom koristeći viseću mješalicu. Reakcija se refluksira na 180°C tijekom 5 sati. Tamna se mješavina tada izlje u otopinu FeCl3 (113,6 g; 700 mmol) u 1,7 M HCl (200 ml) i zagrijava na 65°C tijekom 0,5 sata, također koristeći viseću mješalicu. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahira s CH2Cl2 (7 x 300 ml). Svaki se ekstrakt individualno ispere s 200 ml 6M HCl (2X), vodom, zasićenim NaHCO3, vodom. Organski se slojevi tada kombiniraju, osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentriraju, dajući 10,49 g (69%) 3,4-dicijanotiopena kao paperjastu tamno smeđu krutinu. HRMS (EI) po računu za C6H2N2S: 133,9939; pronađen 133,9929 (M+).
3,4-dicijanotiofen (5,0 g; 37,2 mmol) se suspendiraju u benzenu (150 ml) u suhoj tikvici pod dušikom koristeći viseću mješalicu. Diizobutil aluminj hidrid (1, M u toluenu) (82,0 ml; 82,0 mmol) se doda kap po kap, i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Reakcija se tada pažljivo gasi s MeOH (5 ml) i izlije u 30% H2SO4 (60 ml) s ledom (200 g). Masa se mijea sve dok se grudice ne otope, i ostavi se da se slojevi razdvoje. Vodeni se sloj ekstrahira s Et2O (4 x 200 ml), i kombinirani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju, i adsorbiraju na siliku. Sirovi se materijal kromatografira preko 225 g silike pakirane kao kruta masa, eluira s 40% EtOAc/heksanom. Prikladne frakcije se kombiniraju i koncentriraju kako bi se dobilo 1,88 g (36%) 3,4-tiofen dikarboksaldehida kao blijedo žute krutine. MS (EI) m/z: 140 (M+).
3,4-tiofen dikarboksaldehid (1,0 g; 7,13 mmol) se otopi u CH2Cl2 (40 ml) i ohladi na 0°C. Metil (acetilamino)dimetoksifosforil)acetat (1,88 g; 7,85 mmol) se otopi u CH2Cl2 (30 ml) i kombinira s DBU (1,1 ml; 7,85 mmol). Otopina se dodaje kap po kap u ohlađenu tiofensku otopinu nakon miješanja tijekom 5 minuta. Reakcijska se smjesa miješa na 0°C tijekom 1 sata i tada preko noći na sobnoj temperaturi. Hlapive se tvari uklone in vacuo i sirovi se materijal kromatografira preko 68 g silike pakirane kao kruta masa, eluira s 70% EtOAc/heksanom. Prikladne frakcije se kombiniraju i koncentriraju kako bi se dobilo 2.09 carbinolskog intermedijera kao bijele pjene. Intermedijer se otopi u CHCl3 (50 ml) i tretira s DBU (1,32 ml; 8,8 mmol) i trifluorocteni anhidrid (1,24 ml; 8,8 mmol) kap po kap. Reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi i tada se hladi s otopinom NaHCO3 (50 ml). Slojevi se odvoje, vodeni se sloj ekstrahira s CHCl3 (2 x 50 ml). Kombinirani se slojevi osuše preko MgSO4, filtriraju, i koncentriraju do žutog ulja. Ulje se kromatografira preko 50 g silike pakirane kao kruta smjesa, eluira s 90% EtOAc/heksanom. Prikladne se frakcije kombiniraju i koncentriraju kako bi se dobilo 1,2 g (88%) metil tieno[3,4-c]piridin-6-karboksilata kao žute krutine. MS (EI) m/z: 140 (M)+.
Metil tieno[3,4-c]piridin-6-karboksilat (250 mg; 1,3 mmol) se otopi u MeOH (7 ml) i vodi (1 ml). 2M NaOH (0,72 ml; 1,43 mmol) se doda kap po kap. Reakcija se miješa preko noći i prati uz pomoć TLC. Hlapive se tvari uklone in vacuo i ostatak se otopi u vodi (2 ml). 10% HCl se koristi kako bi se pH podesio na 3, reakcija se ponovno miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Vodena otopina se opetovano ekstrahira s EtOAc (20 x 10 ml). Kombinirani se oranski slojevi suše preko MgSO4, filtriraju, i koncentriraju do žute krutine. Količina produkta koja se izolira ekstrakcijom, minimalna je (67 mg), tako da se vodeni sloj koncentrira i pronađeno je da sadrži većinu produkta. Ekstrakcija krutog vodenog ostatka s EtOAc daje 225 mg (97%) tieno[3,4-c]piridin-6-karboksilne kiseline kao žute krutine. MS (EI) m/z: 179 (M+).
Primjer 24(i) može se dobiti vezivanjem ili exo-[2.2.1]-3-amina ili endo-[2.2.1]-3-amina s tieno[3,4-c]piridin-6-karboksilnom kiselinom.
Slijedeći se primjeri mogu pripraviti prema ovdje opisanim postupcima za vezivanje:
Primjer 28(i-a): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid.
Primjer 28(ii): N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid.
Primjer 28(iii): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid.
Primjer 28(iv): N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid.
Primjer 28(v): N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid.
Primjer 28(vi): N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid.
Materijali i metode za određivanje agonističke aktivnosti prema α7 nAChR
Stanični test za određivanje EC50 agonista α7 nAChR
Konstrukcija i ekspresija receptora za α7-5HT3:
cDNA koja kodira za N-terminalnu 201 amino kiselinu iz humanog α7 nAChR koja sadrži domenu za vezanje liganda ionskog kanala fuzonirana je sa cDNA koja kodira regiju za formiranje pora mišjeg receptora α7-5HT3 kako je opisano u Eisele JL, i sur. Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities, Nature (1993), Dec. 2; 366(6454):479-83, i modificirano u Groppi, i sur., WO 00/73431. Kimerni ionski kanal α7-5HT3 insertiran je u pGS175 i PGS179 koji sadrže gene za rezistenciju na G-418 odnosno higromicin B. Stanične linije koje eksprimiraju kimerni ionski kanal identificirane su prema svojim sposobnostima da vežu fluorescentni α-bungarotoksin na njihovu staničnu površinu. Stanice s najvećom količinom vezanog fluorescentnog α-bungarotoksina, izolirane su uz pomoć fluorescencijski aktiviranog razvrstavanja stanica (FACS, prema engl: Fluorescent Activated Cell Sorter). Stanične linije koje stabilno eksprimiraju kimerni α7 nAChR, identificirane su mjerenjem vezanja fluorescentnog α-bungarotoksina nakon što su stanice rasle u minimalnom esencijanom mediju koji sadrži nesencijalne amino kiseline u koje je dodan 10%-tni fetalni goveđi serum, L-glutamin; 100 jedinica/ml penicilin/streptomicin, 200 ng/mg fungizona, 400 μg/ml higromicina B, i 400 μg/ml G-418 na 37°C s 6% CO2 u standardnom staničnom inkubatoru tijekom najmanje 4 tjedna u kontinuiranoj kulturi.
Test za aktivnost himernog receptora α7-5HT3
Da bi se ispitala aktivnost α7-5HT3 ionskog kanala, stanice koje eksprimiraju kanale su zasađivane u svaku jažicu na pločicama s 96 ili 384 jažica (Corning #3614) i rastu do konfluentnog rasta prije testiranja. Na dan testiranja, na stanice se doda mješavina 1:1 2 mM «Calcium Green» 1, AM (Molecular Probes) otopljena u bezvodnom DMSO i 20%-tnom pluronskom F-127 (Molecular Probes). Ova se otopina doda direktno u medij za rast u svaku jažicu kako bi se dobila finalna koncentracija 2 μM. Stanice se inkubiraju s bojom 60 minuta na 37°C i tada se ispere s modificiranom verzijom uravnotežene otopine soli po Earleu (MMEBSS) kako je opisano u WO 00/73431. Ionski sastav MMEBSS je podešen kako bi se maksimirao tok kalcijevih iona kroz kimerni α7-5HT3 ionski kanal kako je opisano u WO 00/73431. Aktivnost spojeva na kimerni α7-5HT3 ionski kanal analizirana je uz pomoć FLIPR. Instrument je postavljen s ekscitacijskom valnom duljinom 488 nm koristeći energiju od 500 milivata. Fluorescentna emisija je mjerena preko 525 nm s prikladnim F-zaustavljanjem kako bi se održavao maksimalan omjer signala i šumova. Agonistička aktivnost svakog spoja se mjeri direktno dodavanjem spoja u stanice koje eksprimiraju kimerni α7-5HT3 ionski kanal i mjereći nastali porast u intracelularnom kalciju koji je uzrokovan aktivacijom kimernog ionskog kanala koju inducira agonist. Test je kvantitativan utoliko što se porast koji ovisi o koncentraciji intracelularnog kalcija ovisan o koncentraciji, mjeri kao promjena u fluorescenciji «Calcium Green»-a ovisnu o koncentraciji. Učinkovita koncentracija potrebna da spoj dovede do 50% maksimalnog porasta intracelularnog kalcija naziva se ED50. Slijedeći primjeri su testirani i imaju ED50 vrijednosti od približno 40 nM do približno 1200 nM: Primjer 1(i), Primjer 1(i-b), Primjer 1(i-d), Primjer 1(v), Primjer 1(vi), Primjer 2(v), Primjer 7(i), Primjer 7(v), Primjer 8(i), Primjer 11(i), Primjer 21(i), Primjer 21(v), Primjer 22(i), Primjer 22(v), Primjer 25(i), Primjer 26(i).
Konstante vezanja
Drugi način za mjerenje α7 nAChR agonističke aktivnosti je da se odredi konstanta vezanja potencijalnog agonista u testu kompeticijskog vezanja. Za agoniste α7 nAChR, postoji dobra korelacija između funkcionalnih vrijednosti ED50 koristeći kimerne α7-5HT3 ionske kanalekao mete za lijekove i afinitet vezanja spojeva za endogene α7 nAChR.
Priprava membrana
Muški Sprague-Dawley štakori (300-350 g) se žrtvuju dekapitacijom i mozak (cijeli mozak bez malog mozga) se brzo izreže, izvaže i homogenizira u 9 volumen/ g ukupne težine ledeno hladne 0,32 M saharoze koristeći rotirajuću prešu namještenu na 50 (10 udaraca ore i dolje). Homogenat se centrifugira na 1,000 x g tijekom 10 minuta na 4°C. Supernatant se prikuplja i centrifugira na 20,000 x g tijekom 20 minuta na 4°C. Nastali se talog suspendira do koncentracije proteina 1-8 mg/ml. Alikvoti od 5 ml homogenata se smrznu na –80°C dok se ne upotrijebe za testiranje. Nadan testiranja, alikvoti se otope na sobnoj temperaturi i razrijede s Krebsovim 20 mM hepes pufera pH 7,0 (na sobnoj temperaturi) koji sadrži 4,16 mM NaHCO3, 0,44 mM KH2PO4, 127 mM NaCl, 5,36 mM KCl, 1,26 mM CaCl2, i 0,98 mM MgCl2, tako da se doda 25-150 μg proteina po epruveti. Proteini se određuju po Bradfordovoj metodi (Bradford, M.M., Anal. biochem., 72, 248-254, 1976) koristeći goveđi albuminski serum kao standard.
Test vezanja
U studijama zasićenja, doda se 0,4 ml homogenata u epruvete koje sadrže pufer i različite koncentracije radioliganda, i inkubiraju se u finalnom volumenu od 0,5 ml tijekom 1 sata na 25°C. Nespecifično se vezanje određuje u tkivima koja se inkubiraju paralelno u prisutnosti 0,05 mls MLA za finalnu koncentraciju od 1 μM, koji se doda prije radioliganda. U studijama kompeticije, lijekovi se dodaju u rastućim koncentracijama u epruvete prije nego što se doda 0,05 mls [3H]-MLA za finalnu koncentraciju od 3,0 do 4,0 nM. Inkubacija se završava brzom vakuum filtracijom kroz Whatman GF/B stakleni filter papir koje je postavljen na Brandellov skupljač stanica s 48 jažica. filteri se prethodno umaču u 50 mM Tris HCl pH 7,0 – 00,0% polietilenimin. Filteri se brzo dva puta isperu s alikvotima od 5 ml hladne 0,9 %-tne otopine soli i tada se radioaktivnost određuje tekućom scintilacijskom spektrometrijom.
Analiza podataka
U studijama kompetitivnog vezanja, konstanta inibicije (Ki) se računa iz koncentracijski ovisne inhibicije vezanja [3H]-MLA koja se dobije uz pomoć programa nelinarne regresije prema Cheng-Prusoff jednakosti (Cheng, Y.C. i Prussoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, str. 3099-3108, 1973). Hillovi koeficijenti se dobiju koristeći nelinearnu regresiju (GraphPad Prism sigmoidalni odnos doza-odgovor s varijabilnim nagibom).

Claims (60)

1. Spoj, formule I [image] naznačen time da je Azabiciklo [image] W je [image] uz uvjet da se veza između C(=X)- skupine mogu postaviti na bilo koji slobodan atom ugljika unutar skupine W kako je dano u R3, R6 i R15; X je O, ili S; R0 je H, donji alkil, supstituirani donji alkil, ili halogenirani donji alkil; svaki R1 je H, alkil, cikloalkil, halogenirani alkil, supstituirani fenil, ili supstituirani naftil; svaki R2 je alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, F, Cl, Br, I, ili je R2 odsutan uz uvjet da je k2, k5, ili k6 jednako 0. R2-3 je H, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, F, Cl, Br ili I; k2 je 0 ili 1; k5 i k6 su nezavisno 0, 1 ili 2; A---A'---A'' je N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3)-N(R4), C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(R15)2-C(R3)=N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4), O-C(R3)=C(R3), O-C(R3)2=C(R3)2, C(R3)2-O-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-O, C(R3)2=C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3), S-C(R3)2=C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-S, C(R3)2=C(R3)2-S; svaki se R3 nezavisno veže za glavnu molekulu uz uvjet da se samo jedan R3, i ne R6 niti R15, veže navedenom vezom, H, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, -CN, -NO2, F, Br, Cl, I, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19, -S(O)2R19, -C(O)R19, -CO2R19, aril, R7 ili R9; J, L, M i Q su N ili C(R6) uz uvjet da je samo jedan J, L, M ili Q – N a drugi su C(R6), nadalje uz uvjet da kada je glavna molekula vezana na piridinilski ostatak na M, Q je C(H), nadalje uz uvjet da postoji samo jedna veza na glavnu molekulu; G i Y su C(R6), uz uvjet da su molekule vezane na fenilni ostatak Y, G i CH; R4 je H, alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, halogenirani cikloalkil, supstituirani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, supstituirani heterocikloalkil, R7 ili R9; svaki je R5 nezavisno H, donji alkil ili donji alkenil; svaki je R6 nezavisno H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, OR5, SR5, -N(R5)2, ili veza s glavnom molekulom uz uvjet da je jedino R6 a ne i R3 ili R15 rečena veza; V se odabire iz O, S, ili N(R4); R7 je peteročlani heteroaromatski monociklički ostatak sadržan unutar 1-3 heteroatomnog prstena nezavisno odabranih iz skupine koja se sastoji od =N-, -N(R17)-, -O-, i –S-, i koja ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I, ili je R7 deveteročlani fuzionirani prsten kod kojeg je šesteročlani prsten fuzioniran s peteročlanim prstenom uključujući formulu [image] gdje je G1 O, S je NR17, [image] gdje je G C(R16) ili N, i svaki se G1 i G2 nezavisno odabiru iz C(R16)2 , C(R16), O, S, N ili N(R18), uz uvjet da oba G2 i G3 ne budu istovremeno O, istovremeno S, ili istovremeno O i S, ili [image] gdje je G C(R16) ili N, i svaki se G1 i G2 nezavisno odabiru iz C(R16)2, C(R16), O, S, N ili N(R17), svaki deveteročlani fuzionirani prsten koji ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, ili I, gdje se ostatak R7 veže na druge supstituente kao što je definirano formulom I na bilo kojoj poziciji u prstenu na bilo kojem od prstena, kako je moguće u odnosu na valenciju; svaki je R8 nezavisno H, alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, ckiloalkil, halogenirani cikloalkil, supstituirani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, supstituirani heterocikloalkil, R7, R9,fenil ili supstituirani fenil; R9 je šesteročlani heteroaromatski monociklički ostatak koji sadrži unutar prstena 1-3 heteroatoma odabranih iz =N-i ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i 0-3 supstituenata nezavisno selekcioniranih iz F, Cl, Br ili I ili, R9 je deseteročlani heteroaromatski biciklički ostatak u kojem su unutar jednog ili oba prstena 1-3 heteroatoma odabrani iz =N-, uključujući, ali bez ograničenja na, kinolinil ili izokinolinil, gdje svaki od deseteročlanih fuzioniranih prstenova ima 0-1 supstituent odabran iz R18 i 0-3 supstituenta nezavisno odabrana iz F, Cl, Br ili I i imaju vezu direktno ili indirektno postavljenu na glavnu molekulu gdje je to moguće u odnosu na valenciju; svaki je R10 nezavisno H, alkil, cikoalkil, heterocikloalkil, alkil supstituiran s jednim supstituentom odabranom iz R13, halogeniranog alkila, halogeniranog cikloalkila, halogeniranog cikloalkila, halogeniranog heterocikloalkila, fenila, ili supstituiranog fenila; svaki je R11 nezavisno H, alkil, cikoalkil, heterocikloalkil, halogenirani alkil, halogeniranog cikloalkil, ili halogenirani heterocikloalkil; R12 je –NO2, -CN, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani alkil, halogenirani cikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, supstituirani alkil, supstituirani cikloalkil, supstituirani heterocikloalkil, -OR11, -SR11,-NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili -NR11S(O)2R11; R13 je -CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili -NR11S(O)2R11; svaki je R14 H, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19,-S(O)2R19, -C(O)R19, -CO2R19, aril, R7 ili R9; svaki je R15 nezavisno alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19,-CO2R19, aril, R7, R9, ili veza na glavnu molekulu uz uvjet da je navedena veza samo jedan R15, i niti jedan od R6 ili R3; svaki je R16 nezavisno H, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani alikil, halogenirani cikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, supstituirani alkil, supstituirani cikoalkil, supstituirani heterocikloalkil, F, Br, Cl, I, -NO2, -CN, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili -NR11S(O)2R11, ili veza direktno ili indirektno vezana na glavnu molekulu, uz uvjet da je samo jedna navedena veza s glavnom molekulom unutar deveteročlanog fuzioniranog prstenastog ostatka, nadalje uz uvjet da fuzionirani prstenasti ostatak ima 0-1 supstituenta odabranog iz alkila, cikloalkila, heterocikloalila, halogeniranog alkila, halogeniranog cikloalkila, halogeniranog heterocikloalkila, supstituiranog alkila, supstituiranog cikloalkila, supstituiranog heterocikloalkila, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili NR11S(O)2R11, i nadalje uz uvjet da fuzinirani prstenasti ostatak ima 0-3 supstituenta odabrana iz F, Cl, Br, ili I; R17 je H, alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, halogenirani cikloalkil, supstituirani cikoalkil, fenil, -SO2R8, ili fenil koji ima 1 supstituent odabran iz R18 i nadalje ima 0-3 supstituente nezavisno odabrane iz F, Cl, Br, ili I; R18 je, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenirani alikil, halogenirani cikloalkil, halogenirani heterocikloalkil, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, NR11S(O)2R11, -NO2, alkil supstituiran s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, I ili R13., cikloalkil supstituiran s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, I ili R13, heterocikloalkil supstituiran s 1-4 supstituenta nezavisno odabranih iz F, Cl, Br, I ili R13; R19 je H, alkil, cikloalkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, supstituirani fenil, ili supstituirani naftil; ili njihov farmaceutski pripravak, farmaceutski prihvatljiva sol, racemička smjesa, ili čisti enantiomer.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time da je X jednako O.
3. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time da je R1 jednako H, aklil, ili cikloalkil.
4. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time da je W jednako (a).
5. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time da je (a) jednako tieno[2,3-b]piridin-2-il, tieno[2,3-b]piridin-5-il, tieno[2,3-b]piridin-6-il, tieno[3,2-b]piridin-2-il, tieno[3,2-b]piridin-5-il, tieno[3,2-b]piridin-6-il, tieno[2,3-c]piridin-2-il, tieno[2,3-c]piridin-5-il, tieno[3,2-c]piridin-2-il, tieno[3,2-c]piridin-6-il, furo[3,2-c]piridin-2-il, furo[3,2-c]piridin-6-il, furo[2,3-b]piridin-2-il, furo[2,3-c]piridin-2-il, furo[2,3-c]piridin-5-il, 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il, svako od kojih se može supstituirati s najviše 4 različita ugljikova atoma kako to omogućava valencija i dopušteno je definicijom za W s F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -CF3, -OR5, -OR19, -SR5, -SR19, -N(R5)2, -N(R10)2, -C(O)R19, -CO2R19, -C(O)N(R10)2, S(O)2R19, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, aril, R7, R9, i nadalje gdje je bilo koji od njih susptituiran na dušiku kako je dozvoljeno prema definiciji za W s alkilom, alogeniranim alkilom, supstituiranim alkilom, cikloalkilom, halogeniranim cikloalkilom, supstituiranim cikloalkilom, heterocikloalkilom, haloeniranil cikloalkilom, supstituiranim heterocikloalkilom, R7, ili R9, uz uvjet da se jedan ugljikov atom koristi u vezi W s glavnom molekulom.
6. Spoj iz zahtjeva 5, naznačen time da se poželjni supstituenti selekcioniraju iz F, Br, Cl, I, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -N(R5)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R10)2, -S(O)2R5, donji alkil, donji supstituirani alkil, ili donji alkinil, gdje je R10 H, donji halogenirani alkil, ili donji alkil uz mogućnost supstitucije s -CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, ili - NR11S(O)2R11, gdje je R11 H, donji alkil, donji halogenirani alkil, donji supstituirani alkil.
7. Spoj iz zahtjeva 6, naznačen time da je Azabiciklo II, V, ili VI.
8. Spoj iz zahtjeva 7, naznačen time da su k2, k5 i k6 nezavisno 0 ili 1.
9. Spoj iz zahtjeva 8, naznačen time da je R2 alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, ili nedostaje uz uvjet da su k2, k5, i k6 0.
10. Spoj iz zahtjeva 9, naznačen time da je R1 H ili donji alkil, i gdje je R2 donji alkil ili nedostaje uz uvjet da su k2, k5, i k6 0.
11. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time da je spoj: Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-4(R)-N-(1-azabiciklo[2.2.1] hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; (+)-N-(endo-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; (-)-N-(endo-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[(exo)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R, 5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; (exo)-N-[1-Azabiciklo[3.2.1]oct-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; (3R,5R)-N-[1-Azabiciklo[3.2.1]oct-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(exo-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(exo-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje je spoj čisti enantiomer ili njegova racemička smjesa.
12. Spoj iz zahtjeva 11, naznačen time da je spoj: Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[(exo)-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; exo-N-[1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; (3R,5R)-N-[1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-2-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-2-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-2-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)-2-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[3,2-b]piridin-6-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Exo-4(S)-N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il)tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid.
13. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time da je spoj: N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-vinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-prop-1inillfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3-hidroksiprop-1-inil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 3-(6-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furo[3,2-c]piridin-2-il)prop-2-inoat; 2-(3-amino-3-oksoprop-1-inil)-N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-klorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metiltio)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(formilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[formil(metil)amino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[(trifluoracetil)amino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-formilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(trifluoracetil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilsulfonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 6-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furo[3,2-c]piridin-2-karboksilat; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-viniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-etiniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-prop-1-iniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3-hidroksiprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 3-(6-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furoieno[3,2-c]piridin-2-il)prop-2-inoat; 2-(3-amino-3oksoprop-1-inil)-N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-cijanotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-klorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-fluorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-jodotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-trifluorometiltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metiltio)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(formilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[formil(metil)amino]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[(trifluoracetil)amino]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(ciklopropil)aminotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[dimetilamino]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-formiltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-acetil-N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(trifluoracetil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 6-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3-hidroksiprop-1-inil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 3-(5-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furo[2,3-c]piridin-3-il)prop-2-ionat; 3-(3-amino-3-oksoprop-1-inil)-N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-5-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-iodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-trifluorometilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metiltio)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(formilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[formil(metil)amino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[ (trifluoracetil)amino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(ciklopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-5-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(fluoracetil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 5-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furo[2,3-c]piridin-3-karboksilat; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-viniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-etiniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-prop-1-iniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3-hidroksiprop-1-inil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 3-(5-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[2,3-c]piridin-3-il)prop-2-ionat; 3-(3-amino-3-oksoprop-1-inil)-N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-cijanotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-klorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-fluorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-iodotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-trifluorometiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metiltio)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(formilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[formil(metil)amino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[(trifluoroacetil)amino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(ciklopropilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[dimetilamino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-formiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(fluoroacetil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metilsulfonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 5-{[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[2,3-c]piridin-3-karboksilat; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(feniletinil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3-difluoroprop-1-inil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(feniletinil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3-difluoroprop-1-inil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(feniletinil)tieno[3,2-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-5-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3,3-difluoroprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-metil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metiltio-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metoksi-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-kloro-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-vinil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etinil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-prop-1-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-fuorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-chlorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-bromofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metiltio)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(formilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetil(metil)amino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(trifluoroacetil)amino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(benzilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dietilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(diisopropililamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(ciklopropilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(aziridin-1-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(azetidin-1-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-formilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-acetil-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(trifluoracetil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(fenil)sulfonil]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilsulfonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metil-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metiltio-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metoksi-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-kloro-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-viniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etiniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-prop-1-iniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-cijanotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-fluorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-klorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-bromotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-jodotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-trifluormetiltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metiltio)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(formilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetil(metil)amino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(trifluoroacetil)amino)]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(benzoilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dietilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dizopropilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-(metilpiperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(ciklopropilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[dimetilamino)]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(aziridin-4-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(azetidin-4-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-formiltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-acetil-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(trifluoracetil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(fenil)sulfonil]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metil-furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metoksifuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etinillfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-propi-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-iodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-trifluorometilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-merkaptofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metiltio)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(formilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetilamino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetil(metil)amino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(benzoilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(dietilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(diizopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(ciklopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[4-metilpiperazin-1-il)karbonil]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(aziridin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(azetidin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(trifluoroacetil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(fenil)sulfonil]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etil-furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-iodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-trifluormetilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metiltio)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(formilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 2-(acetil(metil)amino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(trifluoracetil)amino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(benzoilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dietilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(diizopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(ciklopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(aziridin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(azetidin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 2-acetil-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(trifluoracetil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(fenil)sulfonil]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metil-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metiltio-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metoksi-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-kloro-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-viniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etiniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-pro-1-inil-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-cijanotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-fluorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-klorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-bromotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-jodotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-trifluorometiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-merkaptotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metiltio)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(formilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetilamino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetil(metil)amino)-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(trifluoracetil)amino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(benzoilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(dietilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(diizopropilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(ciklopropilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[dimetilamino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil])tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(aziridin-1-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(azetidin-1-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-formiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(trifluoroacetil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(fenil)sulfonil]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilsulfonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje je spoj racemička smjesa ili čisti enantiomer.
14. Spoj iz zahtjeva 6, naznačen time da je Azabiciklo I, II, ili IV.
15. Spoj iz zahtjeva 14, naznačen time da je Azabiciklo I, gdje je R2 alkil, halogenirani alkil, ili supstituirani alkil, ili gdje je Azabiciklo II ili IV i gdje je R2-3 jednako H, alkil, ili supstituirani alkil.
16. Spoj iz zahtjeva 15, naznačen time da je spoj: N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-7-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)- furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-klorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid. ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje je spoj čisti enetiomer ili racemička smjesa.
17. Spoj iz zahtjeva 16, naznačen time da je spoj: N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)tieno[2,3-c]piridin-6-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje je spoj čisti enetiomer ili racemička smjesa.
18. Spoj iz zahtjeva 15, naznačen time da je spoj: N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-klorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-bromofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-fluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; 2-acetil-N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 6-{[N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilamino]karbonil}furo[3,2-c]piridin-2-karboksilat; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-trifluormetilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetilamino)-N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-5-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-N-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 5-{[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilamino]karbonil}furo[2,3-c]piridin-3-karboksilat; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-etnilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-klorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-bromofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;2-(acetilamino)-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; 2-acetil-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 6-[2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-ilamino)karbonil]furo[3,2-c]piridin-2-karboksilat; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-trifluormetilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetilamino)-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-5-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 5-[2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-ilamino)karbonil]furo[2,3-c]piridin-2-karboksilat; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-klorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-bromofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; 2-acetil-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil 6-[2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-ilamino)karbonil]furo[3,2-c]piridin-2-karboksilat; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-etnilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-trifluormetilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-(acetilamino)-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-5-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili metil 5-[2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-ilamino)karbonil]furo[2,3-c]piridin-3-karboksilat. ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje je spoj čisti enatiomer ili racemička smjesa.
19. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time da je W jednako (b).
20. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je (b) tieno[3,4-c]piridin-6-il, koji se može supstituirati s najviše 4 različita ugljikova atoma kako to omogućava valencija i dopušteno je definicijom za W s F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -CF3, -OR5, -OR19, -SR5, -SR19, -N(R5)2, -N(R10)2, -C(O)R19, -CO2R19, -C(O)N(R10)2, S(O)2R19, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, aril, R7, R9, i nadalje gdje je bilo koji od njih susptituiran na dušiku kako je dozvoljeno prema definiciji za W s alkilom, alogeniranim alkilom, supstituiranim alkilom, cikloalkilom, halogeniranim cikloalkilom, supstituiranim cikloalkilom, heterocikloalkilom, haloeniranil cikloalkilom, supstituiranim heterocikloalkilom, R7, ili R9, uz uvjet da se jedan ugljikov atom koristi u vezi W s glavnom molekulom.
21. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je Azabiciklo II, V, ili VI.
22. Spoj iz zahtjeva 21, naznačen time da su k2, k5 i k6 nezavisno 0 ili 1.
23. Spoj iz zahtjeva 22, naznačen time da je R2 alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, ili nedostaje uz uvjet da su k2, k5, i k6 0.
24. Spoj iz zahtjeva 23, naznačen time da je R1 H ili donji alkil, i gdje je R2 donji alkil ili nedostaje uz uvjet da su k2, k5, i k6 0.
25. Spoj po zahtjevu 24, naznačen time da spoj jest: N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje je spoj racemička smjesa ili čisti enatiomer.
26. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time da je Azabiciklo II, III, ili IV.
27. Spoj iz zahtjeva 26, naznačen time da je Azabiciklo I i gdje je R2 alkil, halogenirani alkil, ili supstituirani alkil, ili gdje je Azabiciklo II ili IV i gdje je R2-3 H, alikil, ili supstituirani alkil.
28. Spoj prema zahtjevu 24, naznačen time da spoj jest: N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje je spoj čisti enatiomer ili racemička smjesa.
29. Spoj po zahtjevu 3, naznačen time da W jest (c).
30. Spoj prema zahtjevu 29, naznačen time da je (c) benzotieno[3,2-c]piridin-3-il; benzotieno[2,3-c]piridin-3-il; benzofuro[3,2-c]piridin-3-il; ili benzofuro[2,3-c]piridin-3-il koji se može supstituirati s najviše 4 različita ugljikova atoma kako to omogućava valencija i dopušteno je definicijom za W s F, Br, Cl, I, -CN, -NO2, -CF3, -OR5, -OR19, -SR5, -SR19, -N(R5)2, -N(R10)2, -C(O)R19, -CO2R19, -C(O)N(R10)2, S(O)2R19, alkil, supstituirani alkil, halogenirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, halogenirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, halogenirani alkinil, aril, R7, R9, i nadalje gdje je bilo koji od njih susptituiran na dušiku kako je dozvoljeno prema definiciji za W s alkilom, alogeniranim alkilom, supstituiranim alkilom, cikloalkilom, halogeniranim cikloalkilom, supstituiranim cikloalkilom, heterocikloalkilom, haloeniranil cikloalkilom, supstituiranim heterocikloalkilom, R7, ili R9, uz uvjet da se jedan ugljikov atom koristi u vezi W s glavnom molekulom.
31. Spoj iz zahtjeva 30, naznačen time da je Azabiciklo II, V, ili VI.
32. Spoj iz zahtjeva 31, naznačen time da su svaki k2, k5 i k6 nezavisno 0 ili 1.
33. Spoj iz zahtjeva 32, naznačen time da je R2 alkil, halogenirani alkil, supstituirani alkil, ili nedostaje uz uvjet da su k2, k5, i k6 0.
34. Spoj iz zahtjeva 33, naznačen time da je R1 H ili donji alkil, i gdje je R2 donji alkil ili nedostaje uz uvjet da su k2, k5, i k6 0.
35. Spoj iz zahtjeva 34, naznačen time da spoj jest: N-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; N-((3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; N-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il][1]-benzofuro[2,3-c]piridin-3-karboksamid; N-[exo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il][1]-benzotieno[2,3-c]piridin-3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje je spoj racemička smjesa ili čisti enatiomer.
36. Spoj iz zahtjeva 30, naznačen time da je Azabiciklo I, III, ili IV.
37. Spoj iz zahtjeva 36, naznačen time da Azabiciklo I i gdje je R2 alkil, halogenirani alkil, ili supstituirani alkil, ili gdje je Azabiciklo II ili IV i gdje je R2-3 H, alikil, ili supstituirani alkil.
38. Spoj iz zahtjeva 37, naznačen time da spoj jest: N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje je spoj čisti enatiomer ili racemička smjesa.
39. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-38, antipsihotični agens, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
40. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 39, naznačen time da se navedeni spoj i navedeni agens namjeravaju davati nezavisno; rektalno, topikalno, oralno, sublingvalno, ili parentealno tijekom terapijski učinkovitog intervala.
41. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 39, naznačen time da se navedeni spoj primjenjuje u količini od otprilike 0,001 do otprilike 100 mg/kg tjelesne težine navedenog sisavca po danu.
42. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 39, naznačen time da se navedeni spoj primjenjuje u količini od otprilike 0,1 do otprilike 50 mg/kg tjelesne težine navedenog sisavca po danu.
43. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 39, naznačen time da sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-38 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
44. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 43, naznačen time da se navedeni spoj i daje rektalno, topikalno, oralno, sublingvalno, ili parentealno tijekom terapijski učinkovitog intervala.
45. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 43, naznačen time da se navedeni spoj primjenjuje u količini od otprilike 0,001 do otprilike 100 mg/kg tjelesne težine navedenog sisavca po danu.
46. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 43, naznačen time da se navedeni spoj primjenjuje u količini od otprilike 0,1 do otprilike 50 mg/kg tjelesne težine navedenog sisavca po danu.
47. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-38 za pripravu medikamenta za liječenje bolesti ili stanja, naznačena time da kod sisavca dolazi do olakšanja simptoma nakon primjene terapijski učinkovitih količina agonista α7 nikotinskog acetilkolinskog receptora.
48. Upotreba prema zahtjevu 47, naznačena time da bolest ili stanje jesu kognitivni simptomi ili simptomi manjka pažnje kod Alzheimerove bolesti, neurodegeneracija povezana s bolestima kao što je Alzheimerova bolest, presenilna demencija (lakši kognitivni poremećaj) ili senilna demencija.
49. Upotreba prema zahtjevu 47, naznačena time da bolest ili stanje jesu shizofrenija ili psihoza.
50. Upotreba po zahtjevu 49, naznačena time da kod sisavca dolazi do olakšanja simptoma nakon primjene terapijski učinkovitih količina agonista α7 nikotinskog acetilkolinskog receptora i antipsihotičnog agensa u terapijski učinkovitom intervalu.
51. Upotreba prema zahtjevu 47, naznačena time da bolest ili stanje jesu depresija, anksioznost, opći anksiozni poremećaj, poremećaj posttraumatskog stresa.
52. Upotreba prema zahtjevu 47, naznačena time da bolest ili stanje jesu poremećaj manjka pažnje, poremećaj hiperaktivnog manjka pažnje.
53. Upotreba prema zahtjevu 47, naznačena time da bolest ili stanje jesu poremećaji raspoloženja i afekcije, lateralna amiotrofna skleroza, granični poremećaj ličnosti, traumatska povreda mozga, poremećaji u ponašanju i kogniciji općenito i u vezi s tumorima mozga, kompleks demencije kod AIDS-a, demencija povezana s Downovim sindromom, demencija povezana s Lewyijevim tijelima, Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest, kasna disknezija, Pickova bolest, deregulacija unosa hrane u što su uključene bulimija i anorexia neurosa, simptomi odvikavanja povezani s prestankom pušenja i uzimanjem lijekova koji izazivaju ovisnost, sindrom Gilles de Touretta, makularna degeneracija koja je povezana sa starenjem, glaukom, neurodegeneracija povezana s glaukomom, ili simptomi povezani s bolom.
54. Postupak za liječenje bolesti ili stanja u sisavca kojemu je neophodno, naznačen time da kod sisavca dolazi do olakšanja simptoma nakon primjene agonista α7 nikotinskog acetilkolinskog receptora koji se sastoji iz davanja sisavcu terapiski učinkovitih količina spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-38.
55. Postupak prema zahtjevu 54, naznačen time da bolest ili stanje jesu kognitivni simptomi ili simptomi manjka pažnje kod Alzheimerove bolesti, neurodegeneracija povezana s bolestima kao što je Alzheimerova bolest, presenilna demencija (lakši kognitivni poremećaj) ili senilna demencija.
56. Postupak prema zahtjevu 54, naznačena time da bolest ili stanje jesu shizofrenija ili psihoza.
57. Postupak po zahtjevu 56, naznačena time da kod sisavca dolazi do olakšanja simptoma nakon primjene terapijski učinkovitih količina agonista α7 nikotinskog acetilkolinskog receptora i antipsihotičnog agensa u terapijski učinkovitom intervalu.
58. Postupak prema zahtjevu 54, naznačena time da bolest ili stanje jesu depresija, anksioznost, opći anksiozni poremećaj, poremećaj posttraumatskog stresa.
59. Postupak prema zahtjevu 54, naznačena time da bolest ili stanje jesu poremećaj manjka pažnje, poremećaj hiperaktivnog manjka pažnje.
60. Postupak prema zahtjevu 54, naznačena time da bolest ili stanje jesu poremećaji raspoloženja i afekcije, lateralna amiotrofna skleroza, granični poremećaj ličnosti, traumatska povreda mozga, poremećaji u ponašanju i kogniciji općenito i u vezi s tumorima mozga, kompleks demencije kod AIDS-a, demencija povezana s Downovim sindromom, demencija povezana s Lewyijevim tijelima, Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest, kasna disknezija, Pickova bolest, deregulacija unosa hrane u što su uključene bulimija i anorexia neurosa, simptomi odvikavanja povezani s prestankom pušenja i uzimanjem lijekova koji izazivaju ovisnost, sindrom Gilles de Touretta, makularna degeneracija koja je povezana sa starenjem, glaukom, neurodegeneracija povezana s glaukomom, ili simptomi povezani s bolom.
HR20040259A 2001-10-02 2004-03-17 Azabicyclic-subtituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease HRP20040259A2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32656501P 2001-10-02 2001-10-02
US32662901P 2001-10-02 2001-10-02
US33488601P 2001-11-15 2001-11-15
US33963301P 2001-12-12 2001-12-12
PCT/US2002/029827 WO2003029252A1 (en) 2001-10-02 2002-10-01 Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040259A2 true HRP20040259A2 (en) 2004-08-31

Family

ID=27502335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040259A HRP20040259A2 (en) 2001-10-02 2004-03-17 Azabicyclic-subtituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6911543B2 (hr)
EP (1) EP1432707B1 (hr)
JP (1) JP4371811B2 (hr)
KR (1) KR100614900B1 (hr)
AP (1) AP1635A (hr)
AR (1) AR037740A1 (hr)
AT (1) ATE551340T1 (hr)
BG (1) BG108650A (hr)
BR (1) BR0213612A (hr)
CA (1) CA2462453C (hr)
CO (1) CO5570667A2 (hr)
CZ (1) CZ2004408A3 (hr)
DK (1) DK1432707T3 (hr)
EA (1) EA007429B1 (hr)
ES (1) ES2383001T3 (hr)
GE (1) GEP20063814B (hr)
HR (1) HRP20040259A2 (hr)
HU (1) HUP0402289A2 (hr)
IL (1) IL160884A0 (hr)
IS (1) IS7188A (hr)
MA (1) MA27138A1 (hr)
MX (1) MXPA04003007A (hr)
MY (1) MY138252A (hr)
NO (1) NO20041368L (hr)
NZ (1) NZ531786A (hr)
OA (1) OA12708A (hr)
PL (1) PL369895A1 (hr)
RS (1) RS28004A (hr)
SK (1) SK1562004A3 (hr)
TN (1) TNSN04052A1 (hr)
WO (1) WO2003029252A1 (hr)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR036040A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US7977485B2 (en) * 2002-06-10 2011-07-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellshaft 2-heteroaryl carboxamides
WO2004013137A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
JP4890762B2 (ja) 2002-09-25 2012-03-07 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用
AU2003269413A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
EP1562959A2 (en) * 2002-11-01 2005-08-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
PT1949901E (pt) * 2002-12-06 2014-05-23 The Feinstein Inst Medical Res Método para a determinação de um agonista colinérgico selectivo para um receptor nicotínico alfa 7
ATE428711T1 (de) 2003-12-11 2009-05-15 Aventis Pharma Inc Substituierte 1h-pyrroloä3,2-b, 3,2-c und 2,3- cüpyridin-2-carbonsäureamide und verwandte analoga als inhibitoren von caseinkinase-i- epsilon
RU2389729C2 (ru) 2003-12-22 2010-05-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн 1н-индазолы, 1, 2-бензизоксазолы и 1, 2-бензизотиазолы, их получение и применение
JP2007516275A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 ファイザー・プロダクツ・インク 認知増強および精神病性障害のための治療的組合せ
MXPA06010852A (es) 2004-03-25 2007-01-16 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles, benzoisotiazoles, bencisoxazoles y preparacion y usos de los mismos.
EP1742944B1 (en) * 2004-04-22 2010-11-10 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
WO2005107719A2 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Sandoz Ag Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
WO2005111038A2 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 1h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
ES2342675T3 (es) * 2004-12-22 2010-07-12 Memory Pharmaceuticals Corporation Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico contra enfermedades relacionadas con el snc.
EP1863485A2 (en) * 2005-03-18 2007-12-12 Abbott Laboratories Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
FR2884822B1 (fr) * 2005-04-22 2007-06-29 Aventis Pharma Sa Derives de triazines, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20080052630A (ko) * 2005-09-01 2008-06-11 어레이 바이오파마 인크. Ｒａｆ 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
RU2476220C2 (ru) * 2007-08-02 2013-02-27 Таргасепт, Инк. (2s,3r)-n-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, новые солевые формы и способы их применения
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
SG10201504102QA (en) 2008-11-19 2015-06-29 Forum Pharmaceuticals Inc Treatment of cognitive disorders with (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
CN102802620A (zh) * 2009-05-11 2012-11-28 英维沃医药有限公司 使用某种α-7烟酸受体与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合治疗认知障碍
US8431595B2 (en) 2009-08-20 2013-04-30 The University Of Tennessee Research Foundation Furanopyridine cannabinoid compounds and related methods of use
JP5840143B2 (ja) 2010-01-11 2016-01-06 アストライア セラピューティクス， エルエルシーＡｓｔｒａｅａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｌｌｃ ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター
GB201002563D0 (en) 2010-02-15 2010-03-31 Cambridge Entpr Ltd Compounds
SG185594A1 (en) 2010-05-17 2012-12-28 Envivo Pharmaceuticals Inc A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
EP2727604A4 (en) 2011-06-30 2015-03-18 Toray Industries ANTIPRURIGINOUS AGENT
EP2846796A4 (en) 2012-05-08 2015-10-21 Forum Pharmaceuticals Inc METHODS OF MAINTAINING, PROCESSING OR ENHANCING COGNITIVE FUNCTION
WO2014128585A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Pfizer Inc. Azabenzimidazole compounds as inhibitors of pde4 isozymes for the treatment of cns and other disorders
LT3102576T (lt) 2014-02-03 2019-08-12 Vitae Pharmaceuticals, Llc Ror-gama dihidropirolopiridino inhibitoriai
US10131669B2 (en) 2014-07-24 2018-11-20 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidine compounds
AP2017009744A0 (en) 2014-08-06 2017-02-28 Pfizer Imidazopyridazine compounds
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CA2971413A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
CA2988968A1 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 Forum Pharmaceuticals, Inc. Aminobenzisoxazole compounds as agonists of a7-nicotinic acetylcholine receptors
US10301261B2 (en) 2015-08-05 2019-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Llc Substituted indoles as modulators of ROR-gamma
WO2017027600A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Forum Pharmaceuticals, Inc. GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
US11008340B2 (en) 2015-11-20 2021-05-18 Vitae Pharmaceuticals, Llc Modulators of ROR-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
WO2017143041A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US10899759B2 (en) 2016-09-30 2021-01-26 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
IL298639A (en) 2017-07-24 2023-01-01 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitors of gamma ror
CN113825543A (zh) 2019-03-19 2021-12-21 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱虫的氮杂-苯并噻吩和氮杂-苯并呋喃化合物
MX2022015038A (es) 2020-05-29 2023-01-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos como anthelminticos.
AR127495A1 (es) 2021-11-01 2024-01-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Compuestos de pirrolopiridazina como antihelmínticos

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194747A (en) 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
US4612319A (en) 1982-04-14 1986-09-16 Beecham Group P.L.C. Bridged quinolizidinylbenzamides, compositions containing them and methods for their use
FR2531083B1 (fr) 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
CH664567A5 (de) 1983-08-26 1988-03-15 Sandoz Ag Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide.
US4888353A (en) 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4605652A (en) 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
EP0405617A3 (en) 1985-03-14 1992-11-25 Beecham Group P.L.C. Medicaments for the treatment of anxiety
US4937247A (en) 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8520616D0 (en) 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
EP0254584B1 (en) 1986-07-25 1992-10-07 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
HU895334D0 (en) 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
DE3751404T2 (de) 1986-12-17 1995-12-21 Glaxo Group Ltd Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen.
EP0278173B1 (en) 1986-12-17 1993-11-03 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives in the treatment of depressions
US5322951A (en) 1987-01-05 1994-06-21 Beecham Group, P.L.C. Certain 1-(2,3-dihydro-indole)carbonyl intermediates
GB8701022D0 (en) 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
US4835162A (en) 1987-02-12 1989-05-30 Abood Leo G Agonists and antagonists to nicotine as smoking deterents
DE3852145T2 (de) 1987-02-18 1995-04-06 Beecham Group Plc Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten.
EP0289170B1 (en) 1987-04-25 1993-06-23 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3822792C2 (de) 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US4921982A (en) 1988-07-21 1990-05-01 Eli Lilly And Company 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists
AU611976B2 (en) 1987-12-24 1991-06-27 John Wyeth & Brother Limited Aroyl urea and carbamic acid derivatives of azabicyclo compounds
DE3810552A1 (de) 1988-03-29 1989-10-19 Sandoz Ag Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben
US4920219A (en) 1988-11-29 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Substituted saturated and unsaturated indole quinoline and benzazepine carboxamides and their use as pharmacological agents
WO1990014347A1 (en) 1989-05-24 1990-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Indole derivatives and medicine
EP0402056A3 (en) 1989-06-06 1991-09-04 Beecham Group p.l.c. Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4935511A (en) 1989-09-26 1990-06-19 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzoxazine and benzoxazepine carboxamide 5-HT3 antagonists
GB8928837D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
GB9009542D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5342845A (en) 1990-08-31 1994-08-30 Nippon Shinyaku Company Limited Indole derivatives and drugs
US5200415A (en) 1990-11-01 1993-04-06 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acid derivatives and their pharmaceutical use
GB9027098D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
HU211081B (en) 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
GB9028105D0 (en) 1990-12-27 1991-02-13 Erba Carlo Spa Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives
MX9102686A (es) 1990-12-27 1994-01-31 Erba Carlo Spa Carboxamidas de dihidrobenzofurano y proceso para su preparacion.
US5260303A (en) 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
DE4115215A1 (de) 1991-05-10 1992-11-12 Merck Patent Gmbh Indolderivate
WO1993009116A1 (en) 1991-11-07 1993-05-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinuclidine compound and medicinal use thereof
JP2699794B2 (ja) 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
WO1993021189A1 (en) 1992-04-10 1993-10-28 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings
SE9201478D0 (sv) 1992-05-11 1992-05-11 Kabi Pharmacia Ab Heteroaromatic quinuclidinenes, their use and preparation
US5977144A (en) 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
GB9406857D0 (en) 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
GB9507882D0 (en) 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
ES2109190B1 (es) 1996-03-22 1998-07-01 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados de bencimidazol con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht /5-ht
RU2186780C2 (ru) * 1997-05-30 2002-08-10 Ньюросерч А/С Производное 8-азабицикло [3.2.1]окт-2-ена, способы его получения, фармацевтическая композиция
FR2769915B1 (fr) 1997-10-21 2000-10-13 Synthelabo Derives d'indazole tricycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2212570T3 (es) 1998-06-01 2004-07-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Compuesto tetrahidronaftaleno y su utilizacion para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
SE9900100D0 (sv) * 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
JP2003501022A (ja) 1999-05-27 2003-01-14 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー イオンチャネルコンダクタンスを測定するための方法およびその組成物
SE9904176D0 (sv) * 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
TWI256314B (en) * 2000-02-09 2006-06-11 Mitsubishi Pharma Corp Preventive-therapeutical medicament for gastroesophageal reflux disease
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US20020016334A1 (en) 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
EP1381603A2 (en) * 2000-08-18 2004-01-21 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituedaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
AU2001284646A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
ES2348282T3 (es) 2002-04-18 2010-12-02 Astrazeneca Ab Compuestos de tienilo.
EP1499618B1 (en) 2002-04-18 2010-10-13 AstraZeneca AB Furyl compounds
DE60328010D1 (de) 2002-04-18 2009-07-30 Astrazeneca Ab Heterocyclische verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
IL160884A0 (en) 2004-08-31
PL369895A1 (en) 2005-05-02
MXPA04003007A (es) 2004-07-15
EP1432707A1 (en) 2004-06-30
JP4371811B2 (ja) 2009-11-25
ES2383001T3 (es) 2012-06-15
AP2004003002A0 (en) 2004-03-31
NO20041368D0 (no) 2004-04-01
BR0213612A (pt) 2004-08-24
HUP0402289A2 (hu) 2005-02-28
KR20040045466A (ko) 2004-06-01
MA27138A1 (fr) 2005-01-03
NZ531786A (en) 2006-10-27
EA200400387A1 (ru) 2004-10-28
NO20041368L (no) 2004-06-01
CZ2004408A3 (cs) 2005-03-16
GEP20063814B (en) 2006-05-10
AP1635A (en) 2006-07-14
DK1432707T3 (da) 2012-06-11
AR037740A1 (es) 2004-12-01
US6911543B2 (en) 2005-06-28
US20050234092A1 (en) 2005-10-20
CO5570667A2 (es) 2005-10-31
CA2462453A1 (en) 2003-04-10
WO2003029252A1 (en) 2003-04-10
US20030153595A1 (en) 2003-08-14
IS7188A (is) 2004-03-18
JP2005508932A (ja) 2005-04-07
OA12708A (en) 2006-06-26
MY138252A (en) 2009-05-29
CA2462453C (en) 2009-07-28
RS28004A (en) 2007-04-10
SK1562004A3 (sk) 2005-05-05
ATE551340T1 (de) 2012-04-15
BG108650A (en) 2005-04-30
KR100614900B1 (ko) 2006-08-25
EP1432707B1 (en) 2012-03-28
EA007429B1 (ru) 2006-10-27
US20050222196A1 (en) 2005-10-06
TNSN04052A1 (fr) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040259A2 (en) Azabicyclic-subtituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
EP1425286B1 (en) Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
US7067515B2 (en) Quinuclidines-substituted-multi-cyclic-heteroaryls for the treatment of disease
US20030236264A1 (en) Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
US6849620B2 (en) N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
CA2464194A1 (en) N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
JP2005511574A6 (ja) Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド
MXPA05006336A (es) Combinacion para el tratamiento de adhd.
AU2002339957A1 (en) Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
UA77447C2 (en) Azabicyclic-substituted fused heteroaryls, a pharmaceutical composition based thereon
AU2002348498A1 (en) Quinuclidines-substituted-multi-cyclic-heteroaryls for the treatment of disease

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060928

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn