ES2348282T3

ES2348282T3 - Compuestos de tienilo.

Info

Publication number: ES2348282T3
Application number: ES03721208T
Authority: ES
Inventors: Eifion AstraZeneca Wilmington PHILLIPS; Yan AstraZeneca Wilmington LI; Hui-Fang Amy AstraZeneca Wilmington CHANG
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-04-18
Filing date: 2003-04-15
Publication date: 2010-12-02
Anticipated expiration: 2023-04-15
Also published as: US7186836B2; JP4511196B2; IL164613A0; WO2003087103A1; NZ535978A; US20110124672A1; JP2005527588A; KR20040099448A; CA2482312A1; DE60333746D1; EP1499615A1; US20070142419A1; HK1079522A1; MXPA04010193A; ATE477256T1; NO20044997L; BR0309342A; AU2003224545A1; AU2003224545B2; US20050171106A1

Abstract

Un compuesto que tiene la formula **Fórmula** 5 y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que: Ar se selecciona entre un tiofeno, benzo[b]tiofeno o benzo[c]tiofeno conectado en la posicion 2 o 3 sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparicion entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogeno, - 10 CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, - (CH2)nNR1R2; n es 0, 1 o 2; R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparicion entre hidrogeno o alquilo C1--4; R es un sustituyente seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 15 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, o halogeno.

Description

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere a aminas heterocíclicas espiroazabicíclicas novedosas o a sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, a procedimientos para prepararlas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en terapia.

5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El uso de compuestos que se unen a receptores nicotínicos de acetilcolina para el tratamiento de una variedad de trastornos que implican una función colinérgica reducida tal como la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, neuroprotección, esquizofrenia, 10 analgesia, síndrome de Tourette y enfermedad de Parkinson se ha discutido en McDonald et al., (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Capítulo 5 de Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, págs. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; y en Williams et al., (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", "Drug News & Perspectives", vol.7205

15 223.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Esta invención comprende compuestos que son potentes ligandos de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR).

Son compuestos de la invención aquellos de acuerdo con la fórmula I:

imagen1

20

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

Ar se selecciona entre un tiofeno, benzo[b]tiofeno o benzo[c]tiofeno conectado a la posición 2 o 3 sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4

25 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, -CO2R1, -C(O)R1, -CN, NO2, -(CH2)nNR1R2;

n es 0, 1 ó 2; R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno o

alquilo C1--4; R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, o halógeno.

Los compuestos concretos de la invención son aquellos en los que R es hidrógeno y Ar es un tiofeno conectado a la posición 2 o 3 que tiene 0 o 1 sustituyentes seleccionados entre metilo, etilo, o halógeno.

Los compuestos particulares de la invención incluyen: (2'R)-5'-(tiofen-2-il)espiro[1-azabicyclo[2.2.2] octano-3,2'(3'H)-furo[2, 3-b]piridina]; (2'R)-5'-(tiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; (2'R)-5'-(benzo[b]tiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3

b]piridina];

(2'R)-5'-(benzo[b]tiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]; (2'R)-5'-(5-metiltiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3

b]piridina];

(2'R)-5'-(4-metiltiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]; (2'R)-5'-(5-clorotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3

b]piridina]; (2'R)-5'(5-clorotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];

Otros compuestos particulares de la invención incluyen:

(2'R)-5'-(5-fluorotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]; (2'R)-5'-(5-bromotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3

b]piridina]; (2'R)-5'-(5-fluorotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]; (2'R)-5'-(5-bromotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3

b]piridina];

(2'R)-4-{espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-2

carbonitrilo;

(2'R)-5-{espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-2

carbonitrilo.

En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos según la fórmula I y a su uso en terapia y a composiciones que los contienen.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a compuestos según la fórmula I en la que uno o más átomos están marcados con un radioisótopo del mismo elemento. En una forma particular de este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I está marcado con tritio.

En un aspecto particular, la invención se refiere al uso de compuestos según la fórmula I para la terapia de enfermedades mediadas por la acción de receptores nicotínicos de acetilcolina. Un aspecto particular de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I para la terapia de enfermedades mediadas por la acción de los receptores nicotínicos de acetilcolina �7.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe anteriormente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención se refiere a la composición farmacéutica anterior para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las que la activación del receptor nicotínico �7 sea beneficiosa.

Otro aspecto de la invención se refiere a la composición farmacéutica anterior para uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.

Otro aspecto de la invención se refiere a la composición farmacéutica anterior para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las que la activación del receptor nicotínico �7 sea beneficiosa.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria o trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgicas.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección o trastorno ilustrados a continuación, que surge de una disfunción de la neurotransmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en el tratamiento o la prevención de dicho trastorno o afección y un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.

Para los usos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto usado, el modo de administración y el tratamiento deseado. SIn embargo, en general se obtienen resultados satisfactorios cuando se administran los compuestos de la invención a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal animal. Dichas dosis pueden administrarse en dosis divididas de 1 a 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. Para el hombre, la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg a 1.400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden de 2 mg a 1.400 mg del compuesto mezclado con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido.

Los compuestos de fórmula I, o un enantiómero de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar solos o en forma de preparaciones medicinales apropiadas para administración enteral o parenteral. Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención mezclado con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.

Son ejemplos de diluyentes y vehículos:

para comprimidos y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico;

para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;

para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales;

para supositorios: ceras o aceites naturales o endurecidos.

Se proporciona también un procedimiento para la preparación de dicha composición farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes.

Es un aspecto adicional de la invención el uso de un compuesto según la invención, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una de las enfermedades o afecciones mencionadas a continuación; y un método de tratamiento

: o profilaxis de una de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, o un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos según la invención son agonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Sin estar limitado por la teoría, se cree que los agonistas del subtipo �7 del nAChR (receptor nicotínico de la acetilcolina) deberían ser útiles en el tratamiento

: o la profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual, y tener ventajas frente a compuestos que son o que también son agonistas del subtipo �4 del nAChR. Por lo tanto, se prefieren los compuestos que son selectivos del subtipo �7 del nAChR. Los compuestos de la invención están indicados como productos farmacéuticos, en particular en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual. Los ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía y depresión maníaca, y ansiedad. Los ejemplos de trastornos de deterioro intelectual incluyen enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, pérdida de memoria, y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Los compuestos de la invención pueden ser también útiles como analgésicos en el tratamiento del dolor (incluyendo dolor crónico) y en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica. Los compuestos pueden estar además indicados para el tratamiento o la profilaxis del desfase horario, para usar en la inducción del abandono del tabaquismo, deseo compulsivo y para el tratamiento o la profilaxis de la adicción a la nicotina (incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina).

Se cree también que los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento y la profilaxis de colitis ulcerosa.

Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo C1-4" designa un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal, ramificada o cíclica.

Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo C1-4 halogenado" designa un grupo alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno.

Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo C1-4 oxigenado" designa un grupo hidroxialquilo C1-4 o alcoxialquilo C1-4.

Métodos de preparación

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica sintética. Los métodos que pueden usarse para la síntesis de compuestos de fórmula I incluyen el método expuesto en el esquema 1. A menos que se indique otra cosa, Ar y R en el esquema 1 son como se definen anteriormente para la fórmula I.

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Esquema 1

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II en la que X representa un sustituyente halógeno u OSO2CF3 mediante reacción con un compuesto organometálico apropiado de fórmula III en presencia de un catalizador organometálico y disolvente adecuados. Los compuestos adecuados de fórmula III incluyen ácidos borónicos en los que M representa B(OH)2, ésteres de ácido borónico en los que M representa B(OY)2, en la que Y representa un grupo alquilo acíclico o cíclico o arilo adecuado, y compuestos de organoestaño en los que M representa un grupo trialquilestannilo adecuado, por ejemplo trimetilestannilo o tri-n-butilestannilo. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o una combinación de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y un ligando de triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o trifenilarsina. Los disolventes adecuados incluyen disolventes inertes de tipo éter, por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o alcoholes tales como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula III es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos. Las bases adecuadas incluyen carbonato sódico, carbonato de cesio e hidróxido de bario. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-120ºC, y preferiblemente a una temperatura de 60-120ºC.

Algunos compuestos de fórmula II en la que X representa halógeno se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II en la que X representa hidrógeno mediante reacción con un agente de halogenación adecuado en un disolvente adecuado. Los agentes de halogenación adecuados incluyen bromo. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y lo más preferiblemente a una temperatura de 0-25 ºC. Los compuestos de fórmula II pueden prepararse mediante los métodos descritos en la solicitud WO99/03859.

Los compuestos de fórmula II en los que X representa OSO2CF3 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II en la que X representa OH mediante reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico u otro agente de trifluorometanosulfonilación, en presencia de una base y un disolvente adecuados. Las bases adecuadas incluyen piridina y 2,6-di-t-butilpiridina. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de -78 a 120ºC, y lo más preferiblemente a una temperatura de -78 a 0ºC.

Los compuestos de fórmula III están comercialmente disponibles, se describen en la bibliografía de la química orgánica sintética o pueden prepararse mediante métodos conocidos por el experto en la técnica de la química orgánica sintética. Por ejemplo, los compuestos de fórmula III en la que M representa B(OH)2 pueden prepararse a partir de compuestos aromáticos adecuados que tienen grupos hidrógeno o halógeno, mediante la conversión en los correspondientes compuestos de aril-litio o arilmagnesio seguida de reacción con borato de trialquilo y posterior hidrólisis del éster borato resultante. De forma similar, pueden convertirse compuestos aromáticos adecuados que tienen grupos hidrógeno o halógeno en compuestos de fórmula III en la que M representa un grupo trialquilestannilo mediante conversión en los correspondientes compuestos de aril-litio o arilmagnesio seguida de reacción con un haluro de trialquilestannilo apropiado. La formación del compuesto de aril-litio o arilmagnesio se efectúa en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. Como alternativa, pueden convertirse compuestos aromáticos adecuados que tienen halógeno u OSO2CF3 en compuestos de fórmula III en la que M representa B(OH)2 mediante reacción con bis(pinacolato)diboro y un catalizador organometálico, seguida de hidrólisis del éster borato resultante, o en compuestos de fórmula III en la que M representa un grupo trialquilestannilo mediante reacción con un bis(trialquilestaño) apropiado en presencia de un catalizador organometálico adecuado. La reacción se efectúa en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, y el catalizador organometálico adecuado incluye, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 150ºC, y preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC. Para procedimientos típicos para efectuar dichas conversiones, véanse, por ejemplo Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68, J Org Chem 1995, 60, 7508.

Se exhibe una síntesis alternativa de compuestos de fórmula I en el esquema 2. A menos que se indique otra cosa, Ar, R, M y X en el esquema 2 son como se definen anteriormente para el esquema 1, y Ar y R son como se definen en la fórmula I. Las condiciones para efectuar la preparación descrita en el esquema 2 serían similares a aquellas en que se efectuarían las preparaciones descritas en el esquema 1 con los grupos M y X correspondientes.

imagen1

Esquema 2

5 Los compuestos de fórmula IV en la que M representa B(OH)2 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II en la que X es halógeno, mediante conversión en los correspondientes compuestos de aril-litio o arilmagnesio seguida de reacción con borato de trialquilo y posterior hidrólisis del éster borato resultante. De forma similar, los compuestos de fórmula IV en la que M representa SnR33 y R3 representa un grupo

10 alquilo C1-C6 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II en la que X es halógeno, mediante conversión en los correspondientes compuestos de aril-litio o arilmagnesio seguida de reacción con un haluro de trialquilestannilo apropiado. Se efectúa la formación del compuesto de aril-litio o arilmagnesio en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano y, como alternativa, los compuestos de

15 fórmula IV en la que M representa B(OH)2 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II en la que X representa halógeno u OSO2CF3 mediante reacción con bis(pinacolato)diboro y un catalizador organometálico, seguida de hidrólisis del éster borato resultante, y los compuestos de fórmula IV en la que M representa SnR33 y R3 representa un grupo alquilo C1-C6 pueden prepararse a partir de compuestos de

20 fórmula II en la que X representa halógeno u OSO2CF3 mediante reacción con un bis(trialquilestaño) apropiado R33SnSnR33 en presencia de un catalizador organometálico adecuado. La reacción se efectúa en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, y el catalizador organometálico adecuado incluye, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de

25 aproximadamente 0 a aproximadamente 150ºC, y preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC. Para procedimientos típicos para efectuar dichas conversiones, véanse, por ejemplo Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68, J Org Chem 1995, 60, 7508.

Otro aspecto de la invención se refiere por lo tanto a compuestos intermedios. Tales compuestos intermedios son útiles en la síntesis de compuestos de fórmula I, y otros compuestos que se unen a receptores de acetilcolina nicotínicos. Son intermedios particularmente útiles los compuestos de la siguiente fórmula IV:

imagen1

5

en la que:

M representa B(OH)2 , B(OR3)2 o SnR33;

R es un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado o halógeno.

10 R3 representa un grupo alquilo C1-C6.

Los compuestos concretos que son intermedios útiles incluyen:

(2'R)-5'-trimetilestannil-espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3

b]piridina].

El experto en la técnica observará que algunos sustituyentes aromáticos opcionales en

15 los compuestos de la invención se pueden introducir empleando reacciones de sustitución aromática o transformaciones de grupo funcional para modificar un sustituyente existente, o una combinación de ambos. Dichas reacciones se pueden efectuar antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y están incluidas como parte del aspecto del procedimiento de la

20 invención. Los reactivos y condiciones de reacción para dichos procedimientos son conocidos en la técnica. Los ejemplos específicos de procedimientos que se pueden emplear incluyen, pero no sin limitación, la funcionalización electrófila de un anillo aromático, por ejemplo mediante nitración, halogenación o acilación; la transformación de un grupo nitro en un grupo amino, por ejemplo mediante reducción, tal como por

25 hidrogenación catalítica; la acilación, alquilación, sulfonilación de un grupo amino o hidroxilo; la sustitución de un grupo amino por otro grupo funcional mediante conversión en una sal de diazonio intermedia, seguido de sustitución nucleófila o por radicales libres de la sal de diazonio; o la sustitución de un halógeno por otro grupo funcional, por ejemplo mediante reacciones de sustitución nucleófila o catalizadas por organometálico.

Cuando sea necesario, los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos se pueden proteger usando un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protecting groups in Organic Synthesis", 3ª edición (1999) de Greene y Wuts.

Las reacciones descritas antes, salvo que se indique lo contrario, normalmente se llevan a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera).

Salvo que se exponga lo contrario, las reacciones descritas anteriormente se llevan a cabo en una atmósfera inerte, preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno.

Los compuestos de la invención y los productos intermedios se pueden aislar de sus mezclas de reacción mediante técnicas habituales.

Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I que se pueden mencionar incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo, las sales hidrocloruro e hidrobromuro; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como sales formiato, acetato, maleato, benzoato, tartrato y fumarato. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I se pueden formar haciendo reaccionar la base libre o una sal, enantiómero o derivado protegido del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente en el que la sal sea soluble, p. ej., agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de disolventes, que se puede retirar a vacío o por liofilización. La reacción puede ser un procedimiento metatético o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico.

Los compuestos de fórmula I existen en formas tautoméricas o enantioméricas, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC quiral. Como alternativa, los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones de reacción que no causarán racemización.

Farmacología

La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se puede medir usando los ensayos expuestos a continuación:

Ensayo A -Ensayo de afinidad en el subtipo �7 del nAChR

5 Unión de [125I]-�-bungarotoxina (BTX) a membranas de hipocampo de rata. Se homogeneizaron hipocampos de rata en 20 volúmenes de tampón de homogeneización frío (HB: concentraciones de los constituyentes (mM): tris(hidroximetil)aminometano 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7,4). Se centrifugó el homogeneizado durante 5 minutos a 1000 g, se guardó el líquido sobrenadante y se

10 volvió a extraer el sedimento. Se centrifugó el conjunto de los sobrenadantes durante 20 minutos a 12000 g, se lavó y se volvió a suspender en HB. Las membranas (30-80 µg) se incubaron con [125I]�-BTX 5 nM, BSA 1 mg/ml (albúmina de suero bovino), fármaco de ensayo y CaCl2 2 mM o EGTA 0,5 mM [etilenglicol-bis(�-aminoetiléter)] durante 2 horas a 21ºC, y después se filtraron y se lavaron 4 veces sobre filtros de

15 fibra de vidrio Whatman (grosor C) usando un cosechador de células Brandel. El tratamiento previo de los filtros durante 3 horas con (BSA/0,01% de PEI (polietilenimina)) al 1% en agua, era crítico para los blancos de filtro bajos (0,07% de los recuentos por minuto totales). La unión no específica se describió mediante (-)nicotina 100 µM, y la unión específica era normalmente del 75%.

20 Ensayo B -Ensayo de afinidad en el subtipo �4 de nAChR

Unión de [3H]-(-)-nicotina. Usando un procedimiento modificado de Martino-Barrows y Kellar (Mol. Pharm. (1987) 31:169-174), se homogenizó cerebro de rata (corteza cerebral e hipocampo) como en el ensayo de unión de [125I]�-BTX, se centrifugó durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavó dos veces y después se volvió a suspender 25 en HB que contenía fluorofosfato de diisopropilo 100 µM. Después de 20 minutos a 4ºC, se incubaron las membranas (aproximadamente 0,5 mg) con [3H]-(-)-nicotina 3 nM, medicamento de ensayo, atropina 1 µM, y CaCl2 2 mM o EGTA 0,5 mM durante 1 hora a 4ºC, y después se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) (previamente tratados durante 1 hora con PEI al 0,5%) usando un cosechador de

30 células Brandel. La unión no específica se describió mediante carbacol 100 µM, y la unión específica era típicamente del 84%.

Análisis de los datos de unión para los ensayos A y B

Se calcularon los valores de CI50 y pseudocoeficientes de Hill (nH) usando el programa de ajuste de curva no lineal ALLFIT (DeLean A, Munson P. J. y Rodbard D (1977) Am.

J.235 Se ajustaron las curvas de saturación a un modelo de un sitio, usando el programa de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), dando los valores KD de 1,67 y 1,70 nM para los ligandos [125I]�-BTX y [3H]-(-)-nicotina respectivamente. Los valores de Ki se calcularon usando la ecuación general de Cheng-Prusoff:

Ki-[CI50]/(2+([ligando]/[KD]n)1/n-1)

en la que se usó un valor de n=1 siempre que nH< 1,5 y se usó un valor de n=2 cuando nH� 1,5. Se ensayaron las muestras por triplicado y típicamente eran ±5%. Los valores de Ki se determinaron usando 6 o más concentraciones de medicamento. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de unión (Ki) menores de 1000 nM tanto en el ensayo A como el ensayo B, lo que indica que se espera que tengan actividad terapéutica útil.

Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de actuación más prolongada, tener un intervalo de actividad más amplio, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, ser absorbidos más fácilmente o tener otras propiedades farmacológicas útiles.

Ejemplos

Se usaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Se usó n-butil-litio en forma de una disolución en hexano. Se registraron los espectros de masas utilizando un sistema de HPLC-MS que empleaba una HPLC HP-1100 y un Espectrómetro de Masas Micromass LCZ usando APCI como técnica de ionización, un sistema de HPLC-MS que empleaba una HPLC HP-1100 y un detector selectivo de masas de serie HP-1100 usando APCI como técnica de ionización, o un sistema de GC-MS que empleaba una cromatógrafo de gases HP-6890 y un detector selectivo de masas HP5973 que empleaba ionización de impacto de electrones, y se refirieron como m/z para el ión molecular parental. Temperatura ambiente designa 20-25ºC. Se prepararon 5'bromoeespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y otros precursores como se describe en la solicitud de patente internacional WO 99/03859. Las formas radiomarcadas de los ejemplos son útiles en un examen para el descubrimiento de compuestos medicinales novedosos que se unen a y modulan la actividad, mediante agonismo, agonismo parcial o antagonismo, del receptor nicotínico de acetilcolina �7. Se sintetizan dichos compuestos radiomarcados incorporando materiales de partida radiomarcados o, en el caso del tritio, mediante intercambio del hidrógeno por tritio mediante métodos conocidos. Los métodos conocidos incluyen (1)

5 halogenación electrófila, seguida de reducción del halógeno en presencia de una fuente de tritio, por ejemplo mediante hidrogenación con gas de tritio en presencia de un catalizador de paladio, o (2) intercambio de hidrógeno por tritio efectuado en presencia de gas de tritio y un catalizador organometálico adecuado (por ejemplo de paladio).

10 Ejemplo 1

(2'R)-5'-(Tiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

imagen1

Se dispusieron en un tubo sellado en atmósfera de nitrógeno (2'R)-5'-bromoespiro[1azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (162 mg, 0.55 mmol), ácido 215 tiofeno-borónico (0,39 mg, 0,84 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (42 mg, 0,036 mmol) y carbonato de sodio (0,38 mg, 3,6 mmol). Se añadieron agua (1 mL), etanol (1 mL) y tetrahidrofurano (4 mL). Después la mezcla se calentó a 70ºC y se agitó en nitrógeno durante 24 h. Luego se evaporó la mezcla a vacío y el residuo de la evaporación se repartió entre hidróxido de sodio acuoso diluido y cloroformo, las capas 20 se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. El extracto de cloroformo se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC en fase reversa en una Columna Waters Novapak-HR C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua de 0 -70% (conteniendo cada disolvente ácido trifluoroacético al 0,1 % como tampón) como eluyente. Las fracciones que

25 contenían el producto se evaporaron, después el residuo se disolvió en metanol. Se añadió ácido clorhídrico concentrado en exceso, y la solución se evaporó para dar la sal dihidrocloruro del compuesto del título (117 mg) en forma de un sólido incoloro; m/z 299 (100MH+).

Ejemplo 2

30 (2'R)-5'-(Tiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 1 a partir de (2'R)-5'-bromoespiro-[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y ácido 3-tiofenoborónico. Se obtuvo la sal dihidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 299 (100MH+).

imagen1

Ejemplo 3

(2'R)--5'-(Benzo[b]tiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

imagen1

10 Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 1 a partir de (2'R)-5'-bromo-espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y ácido benzo[b]tiofeno-2-boronico. El compuesto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo y obtenida en forma de un sólido pálido; m/z 349 (100MH+).

15 Ejemplo 4

(2'R)-5'-(Benzo[b]tiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

imagen1

Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 1 20 a partir de (2R)-5-bromo-espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y ácido benzo[b]tiofeno-3-boronico. El compuesto se purificó mediante cromatografía

instantánea utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo y obtenida en forma de un sólido pálido; m/z 349 (100MH+).

Ejemplo 5

(2'R)-5'-(5-Metiltiofen--2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

imagen1

Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 1 a partir de (2'R)-5'-bromo-espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y ácido 5-metiltiofeno-2-boronico. El compuesto se purificó mediante cromatografía

10 instantánea utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo y obtenida en forma de un sólido pálido; m/z 313 (100MH+).

Ejemplo 6

(2'R)-5'-(4-Metiltiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

imagen1

15 Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 1 a partir de (2'R)-5'-bromo-espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y ácido 4-metiltiofeno-2-boronico. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 313 (MH+).

Ejemplo 7

20 (2'R)-5'-(5-Clorotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo3-b]piridina] Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 1 a partir de (2'R)-5'-bromo-espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y ácido 5-clorotiofeno-2-boronico. Se obtuvo la sal dihidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 333 (MH+).

imagen1

Ejemplo 8

(2'R)-5'-(5-Clorotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

imagen1

(a)(2'R)-5'-Trimetilestannilespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina].

Se mezclaron (2'R)-5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3

10 b]piridina] (690 mg, 2,34 mmol), hexametildiestaño (1,225 g, 0,27 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (266 mg, 0,027 mmol) con 10 ml de tolueno y se sellaron en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a 120ºC en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar, después se filtró a través de tierra de diatomeas. Se diluyó el filtrado con cloroformo, se lavó con

15 bicarbonato de sodio saturado, se secó mediante MgSO4 y se evaporó después el disolvente. El compuesto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido pálido; m/z 377 379 381 (MH+).

(b) 4-Bromo-2-clorotiofeno

20 Se agitó 3,5-dibromotiofeno (1,74 g, 7,19 mmol) en éter anhidro (15 mL) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió n-butil litio (1,6M, 4,95 mL, 7,91 mmol), y se continuó agitando a -78ºC durante 15 min. Después, se añadió hexacloroetano (1,87 g, 7,91 mmol), y se continuó agitando durante otros 30 min. La mezcla de reacción se sofocó con cloruro de amonio saturado, se diluyó con éter, se lavó con agua y

25 salmuera, después se secó mediante MgSO4 y se filtró. Después se evaporó el disolvente para dar un aceite de color pardo que se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo como eluyente para dar el compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo claro (1,07 g); m/z 196 198 (MH+).

(c) (2'R)-5'-(5-Clorotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

Se disolvieron (2'R)-5'-trimetilestannilespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)furo[2,3-b]piridina] (140 mg, 0,37 mmol), 3-bromo-5-clorotiofeno (88 mg, 0,44 mmol) y 5 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (43 mg, 0,037 mmol) en tolueno (2 ml) y se sellaron en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla y se calentó a 120ºC en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se dejó que la mezcla se enfriara, después se filtró a través de tierra de diatomeas. Se diluyó el filtrado con cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó mediante MgSO4, se filtró, y después se 10 evaporó el disolvente. El compuesto se purificó mediante cromatografía instantánea seguida de HPLC en fase reversa en una Columna Waters Novapak-HR C18 utilizando un gradiente acetonitrilo/agua de 0 -65% (conteniendo cada disolvente ácido trifluoroacético al 0,1 % como tampón) como eluyente. Se evaporaron las fracciones recogidas que contenían producto. Se disolvió el residuo en metanol, se añadió

15 después ácido clorhídrico 1 N en exceso y se evaporó el disolvente, dando la sal dihidrocloruro del compuesto del título (35 mg) en forma de un sólido incoloro; m/z 333 335 (MH+).

Ejemplo 9

(2'R)-5-{Espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-220 carbonitrilo

imagen1

(a) 5-Bromotiofeno-2-carbonitrilo

Se disolvió 2-bromotiofeno-5-carboxaldehído (5,00 g, 26,2 mmol) en 150 mL de metanol/diclorometano (1:4 en volumen). Se añadieron secuencialmente piridina (4,25 25 mL, 52,4 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,82 g, 26,2 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente y después, al cabo de 2 horas, se evaporó el disolvente de la mezcla de reacción. El residuo fue disuelto en diclorometano (180 ml) y fue añadida piridina (4,25 ml, 52,4 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC, después se añadió dicloruro fenilfosfónico (10,20 g, 52,4 mmol).A continuación, se dejó calentar la 30 reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de

reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó a través de MgSO4, y el disolvente se evaporó. El compuesto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo para dar el compuesto del título (5,15 g) en forma de un sólido pálido.

(b): 5-Tri-n-butilestannil-tiofeno-2-carbonitrilo

Se añadió n-butil-litio (1,6 M, 640 ml, 1,60 mmol) a una disolución de 5-bromotiofeno2-carbonitrilo (200 mg, 1,06 mmol) en éter anhidro (10 ml) agitado a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 5 minutos, se añadió cloruro de tri-n-butilestannilo (346 mg, 1,60 mmol), se dejó calentar después la disolución a temperatura ambiente, y se agitó durante otra hora. Se inactivó la mezcla y se lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO4 y se evaporó después el disolvente dando un residuo oleoso marrón. La purificación mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo dio el compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo (296 g).

(c): (2'R)-5-{Espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-2carbonitrilo

Método A

Se mezclaron (2'R)-5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina] (115 mg, 0,39 mmol), 5-tri-n-butilestannil-tiofeno-2-carbonitrilo (180 mg, 0,45 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (46 mg, 0,04 mmol) con 2 mL de tolueno en atmósfera de nitrógeno, después el tubo se selló y la mezcla se calentó a 120ºC durante 6 h. Después se dejó que la mezcla se enfriara, y se filtró a través de celite. Se diluyó el filtrado con cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó mediante MgSO4 y se evaporó después el disolvente. La purificación mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo dio el compuesto del título en forma de un sólido pálido (98 g). m/z 324 (MH+).

Método B

Preparado mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 8 a partir de (2'R)-5'-trimetilestannilespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina] y 5-bromotiofeno-2-carbonitrilo.

Ejemplo 10

(2'R)-4-{Espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-2carbonitrilo

imagen1

5 (a) 4-Bromotiofeno-2-carbonitrilo

Preparado mediante un método análogo al descrito antes para la preparación de 5bromotiofeno-2-carbonitrilo a partir de 4-bromotiofeno-2-carboxaldehído y obtenido en forma de un sólido pálido.

(b) (2'R)-4-{Espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-210 carbonitrilo

Preparado mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 8 a partir de (2'R)-5'-trimetilestannilespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina] y 4-bromotiofeno-2-carbonitrilo. Se aisló el compuesto del título en forma de la sal dihidrocloruro que era un sólido incoloro; m/z 324 (MH+).

15 Ejemplo 11

(2'R)-5'-(5-Metiltiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]

imagen1

(a) 2-Metil-4-bromotiofeno

Se disolvió 2-bromo-5-metiltiofeno (1,20 g, 6,78 mmol) en 10 mL de THF anhidro, y se

20 enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió diisopropilamiduro de litio (2 M, 4,0 mg, 8,13 mmol), y se agitó a -78C durante 30 minutos, se añadió metanol (3 mL), después se dejó que la solución se calentara a la temperatura ambiente, y se agitó durante otra hora. Se inactivó la mezcla y se lavó con agua y salmuera, se secó mediante MgSO4, y se evaporó después el disolvente, para dar un residuo oleoso marrón. La purificación mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo dio el compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo (1,16 g).

(b) (2'R)-5'-(5-Metiltiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,35 b]piridina]

Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del Ejemplo 8 a partir de (2'R)-5'-trimetilestannilespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina] y 2-metil-4-bromotiofeno. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 313 (MH+).

10

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula

imagen1

5 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

Ar se selecciona entre un tiofeno, benzo[b]tiofeno o benzo[c]tiofeno conectado en

la posición 2 o 3 sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados

independientemente en cada aparición entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4

halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, 10 CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2;

n es 0, 1 ó 2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno o

alquilo C1--4;

R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 15 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, o halógeno.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Ar es un tiofeno conectado a la posición 2, o 3 que tiene 0 o 1 sustituyentes

20 seleccionados entre metilo, etilo, o halógeno, y R es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: (2'R)-5'-(tiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; (2'R)-5'-(tiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)furo[2,3-b]piridina];

25 (2'R)-5'-(benzo[b]tiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]; (2'R)-5'-(benzo[b]tiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];

(2'R)-5'-(5-metiltiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];

(2'R)-5'-(4-metiltiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];

(2'R)-5'-(5-clorotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];

(2'R)-5'(5-clorotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];

(2'R)-5'-(5-fluorotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];

(2'R)-5'-(5-bromotiofen-2-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];

(2'R)-5'-(5-fluorotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];

(2'R)-5'-(5-bromotiofen-3-il)espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina];

(2'R)-4-{espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-2carbonitrilo, o

(2'R)-5-{espiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'-il}tiofeno-2carbonitrilo.
4.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Reivindicación 1, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5.

La composición farmacéutica según la Reivindicación 4, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del receptor nicotínico �7.
6.

La composición farmacéutica según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
7.

La composición farmacéutica según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit

de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastornos por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
8.

El uso de un compuesto según la Reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del receptor ncotínico �7.
9.

Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
10.

El uso según la reivindicación 8, en el que la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
11.

El uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.
12.

El uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgicas.
13.

Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
14.

Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que uno o más de los átomos son un radioisótopo del elemento.
15.

Un compuesto según la reivindicación 14, en el que el radioisótopo es tritio.
16.

El uso de un compuesto según la reivindicación 15 en un examen para el descubrimiento de compuestos medicinales novedosos que se unen a y modulan la actividad mediante agonismo, agonismo parcial o antagonismo del receptor nicotínico de acetilcolina �7.
17. Un compuesto de fórmula IV:

imagen1

en la que: M representa B(OH)2 , B(OR3)2 o SnR33;

5 R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado o halógeno, y R3 representa un grupo alquilo C1-C6.
18. Un compuesto según la Reivindicación 17, que es (2'R)-5'-trimetilestannilespiro[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina].