ES2208556T3 - Nuevas biarilcarboxamidas. - Google Patents

Nuevas biarilcarboxamidas.

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ES2208556T3
ES2208556T3 ES01904770T ES01904770T ES2208556T3 ES 2208556 T3 ES2208556 T3 ES 2208556T3 ES 01904770 T ES01904770 T ES 01904770T ES 01904770 T ES01904770 T ES 01904770T ES 2208556 T3 ES2208556 T3 ES 2208556T3
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ES
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oct
carboxamide
thiophene
furan
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Eifion AstraZeneca Wilmington PHILLIPS
Richard AstraZeneca Wilmington SCHMIESING
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AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que D es oxígeno o azufre; E es un enlace sencillo, oxígeno, azufre, o NR10; R es hidrógeno o metilo; Ar1 es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que no hay más de 1 átomo de oxígeno o de azufre; Ar2 es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que no hay más de 2 átomos de oxígeno o de azufre; o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado de 8, 9 ó 10 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que no hay más de 2 átomos de oxígeno o de azufre.

Description

Nuevas biarilcarboxamidas.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevas biarilcarboxamidas, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, a procedimientos para prepararlas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en terapia. Un objeto adicional es proporcionar compuestos activos que son ligandos potentes para receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs).
Antecedentes de la invención
El uso de compuestos que se unen a receptores nicotínicos de acetilcolina en el tratamiento de un abanico de trastornos que implican una función colinérgica reducida, tales como enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson, ha sido tratado en McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Capítulo 5 en Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, p. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; y en Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol. 7, p. 205-223.
Descripción de la invención
Según la invención, se ha descubierto que los compuestos de fórmula I:
1
en la que:
A representa:
2
D representa oxígeno o azufre;
E representa un enlace sencillo, oxígeno, azufre, o NR^{10};
R representa hidrógeno o metilo;
Ar^{1} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre:
Ar^{2} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado de 8, 9 ó 10 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre;
en la que, cuando Ar^{2} es fenilo sustituido, Ar^{1} no es pirazolilo;
los anillos aromáticos Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{4}, y CF_{3}; pero si Ar^{1} es fenilo y Ar^{2} es quinolinilo, entonces Ar^{2} está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, y CO_{2}R^{4};
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, C(O)R^{5}, C(O)NHR^{6}, C(O)R^{7}, SO_{2}R^{8}, o R^{1} y R^{2} juntos pueden ser (CH_{2})_{j}G(CH_{2})_{k} en la que G es oxígeno, azufre, NR^{9}, o un enlace;
j es 2 a 4;
k es 0 a 2;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente alquilo C_{1-4}, arilo o heteroarilo;
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con las condiciones de que:
si D representa oxígeno, E representa un enlace sencillo y A representa:
3
y o Ar^{1} o Ar^{2} representan un anillo de pirazol, entonces todos los sustituyentes opcionales en el anillo de pirazol son hidrógeno; y
si Ar^{1} representa un anillo de piridina, Ar^{2} representa un anillo de arilo, y A representa:
4
entonces todos los sustituyentes opcionales en el anillo de piridina deben de ser hidrógeno; y la fórmula I no representa:
5
como ligandos potentes para receptores de acetilcolina nicotínicos.
Excepto que se indique de otro modo, los grupos alquilo C_{1-4} referidos aquí, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, s-butilo, bien solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los grupos alquilo C_{3-4} también pueden ser cíclicos, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo. Los grupos alquilo citados aquí pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógeno.
Excepto que se indique de otro modo, arilo se refiere a un anillo fenílico que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres de los siguientes sustituyentes, seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{4}, CN, NO_{2}, y CF_{3}.
Excepto que se indique de otro modo, heteroarilo se refiere a un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, con la condición de que el anillo contenga al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{4}, CN, NO_{2}, y CF_{3}.
Excepto que se indique de otro modo, halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.
Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos, tales como los ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metanosulfónico.
Compuestos preferidos de la invención son compuestos según la fórmula I en la que A representa:
6
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realizaciones preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que D representa oxígeno; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realizaciones preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que E representa un enlace sencillo; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realizaciones preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que E representa oxígeno o NR^{10}; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realizaciones preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que Ar^{1} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre estos, se prefieren particularmente compuestos en los que Ar^{1} representa un anillo bencénico, un anillo de furano o un anillo de tiofeno.
Realizaciones preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que Ar^{2} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre estos, se prefieren particularmente compuestos en los que Ar^{2} representa un anillo bencénico, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, o anillo de piridina.
Realizaciones preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que el anillo aromático Ar^{1} está sustituido con -EAr^{2} y el grupo carboxamida o tiocarboxamida, C(=D)NHA, pero sin sustituyentes adicionales; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realizaciones preferidas de la invención incluyen compuestos en los que los sustituyentes -EAr^{2} y el grupo carboxamida o tiocarboxamida, C(=D)NHA, en Ar^{1}, están colocados en una relación 1,3 entre sí; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realizaciones preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que Ar^{1} o Ar^{2} está sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{4}, y CF_{3}; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realizaciones particularmente preferidas de la invención también incluyen compuestos de fórmula I en la que A representa:
7
D representa oxígeno;
E representa un enlace sencillo;
Ar^{1} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1 átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, y lo más preferible representa un anillo bencénico, un anillo de furano o un anillo de tiofeno;
Ar^{2} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre;
El anillo aromático Ar^{1} está sustituido con -EAr^{2} y el grupo carboxamida, C(=O)NHA, pero sin sustituyentes adicionales, y estos sustituyentes en Ar^{1} están colocados lo más preferible en una relación 1,3 entre sí;
Ar^{2} está sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{4}, y CF_{3}; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realizaciones particularmente preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que A representa:
8
D representa oxígeno;
E representa oxígeno, o NH;
Ar^{1} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, y más preferiblemente representa un anillo bencénico, un anillo de furano o un anillo de tiofeno;
Ar^{2} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre;
El anillo aromático Ar^{1} está sustituido con -EAr^{2} y el grupo carboxamida, C(=O)NHA, pero sin sustituyentes adicionales, y estos sustituyentes en Ar^{1} están colocados más preferiblemente en una relación 1,3 entre sí;
Ar^{2} está sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{4}, y CF_{3}; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realizaciones preferidas de la invención incluyen compuestos según la fórmula I en la que A representa:
9
y la configuración del átomo de carbono en la quinuclidina a la que está unido el nitrogeno amídico es (R), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-tienil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-piridil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metoxifenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-metoxifenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N-acetilamino)fenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-fluorofenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metilfenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-tienil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3,5-diclorofenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-naftil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(4-fluorofenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-tienil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-benzo[b]furanil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-furil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trifluorometilfenil)-furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-etoxifenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiazol-3-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiazol-3-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(8-quinolinil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-3-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)fenil)-tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridilamino)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(4-morfolinil)fenil)-tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(aminometil)fenil)-tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-formilfenil)tiofen-2-carboxamida); y
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)fenil)-tiofen-2-carboxamida).
Compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen los siguientes:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-tienil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida); (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-piridil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metoxifenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-metoxifenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N-acetilamino)-fenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-f1uorofenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metilfenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-tienil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3,5-diclorofenil)-benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-naftil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(4-f1uorofenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-tienil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-benzo[b]furanil)-furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-furil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida):
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)-fenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)-fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-etoxifenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiazol-3-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiazol-3-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(8-quinolinil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-3-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)-tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridilamino)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(4-morfolinil)-fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(aminometil)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetil-amino)fenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-formilfenil)tio-fen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)fenil)tiofen-2-carboxamida);
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre estos compuestos, se prefieren más particularmente los siguientes compuestos de la invención:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-tienil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-car-boxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N-acetilamino)fenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-tienil)benzamida); (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-tienil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-benzo[b]furanil)-furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.3]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trif1uorometilfenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)tio-fen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)tio-fen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-etoxifenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilami-no)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(8-quinolinil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-car-boxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-3-car-boxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-car-boxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridilamino)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(4-morfolinil)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(aminometil)fe-nil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilami-no)fenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)fenil)tiofen-2-carboxamida);
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre estos compuestos, se prefieren de forma más particular los siguientes compuestos de la invención:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)-fenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trif1uorometilfenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)fenil)tiofen-2-carboxamida);
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Métodos de preparación
En los esquemas de reacción y en el texto a continuaciones, A, E, Ar^{1} y Ar^{2}, excepto que se indique de otro modo, son como se definen anteriormente para la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I, en la que E representa un enlace sencillo, se pueden preparar según los métodos perfilados en el Esquema 1.
Esquema 1
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Los compuestos de fórmula I, en la que D representa oxígeno y E representa un enlace sencillo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula VI, en la que J representa un un sustituyente halógeno o OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en la que se forma el enlace al anillo Ar^{2}, por reacción con un compuesto organometálico apropiado de fórmula VII en presencia de un catalizador organometálico adecuado y un disolvente. Compuestos adecuados de fórmula VII incluyen ácidos borónicos, en los que M representa B(OH)_{2}, y compuestos de organoestaño, en los que M representa un grupo trialquilestannilo adecuado, por ejemplo trimetilestannilo o tri-n-butilestannilo. Catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o una combinación de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y un ligando triarilfosfínico o triarilarsínico adecuado, por ejemplo trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o trifenilarsina. Disolventes adecuados incluyen disolventes de tipo éter inertes, por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, o alcoholes, tales como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula VII es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos. Bases adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, e hidróxido de bario. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-120ºC, y preferiblemente a una temperatura de 60-120ºC.
Los compuestos de fórmula I, en la que D representa oxígeno y E representa un enlace sencillo, también se pueden preparar a partir de compuestos organometálicos de fórmula VIII por reacción con un compuesto de fórmula IX, en la que J representa un halógeno o OSO_{2}CF_{3}, en presencia de un catalizador organometálico adecuado y un disolvente. Compuestos adecuados de fórmula VIII incluyen ácidos borónicos, en los que M representa B(OH)_{2}, y compuestos de organoestaño, en los que M representa un grupo trialquilestannilo adecuado, por ejemplo trimetilestannilo o tri-n-butilestannilo. Catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o una combinación de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y un ligando triarilfosfínico o triarilarsínico adecuado, por ejemplo trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o trifenilarsina. Disolventes adecuados incluyen disolventes de tipo éter inertes, por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, o alcoholes, tales como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula VIII es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos. Bases adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, e hidróxido de bario. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-120ºC, y preferiblemente a una temperatura de 60-120ºC.
Los compuestos de fórmula I, en la que D representa oxígeno y E representa un enlace sencillo, también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula X por reacción con un compuesto adecuado de fórmula XI, en la que L representa un grupo saliente adecuado, usando un procedimiento de acilación adecuado. Grupos salientes L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado implica el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI a 0-120ºC en un disolvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando Y = OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que ocurra la reacción. Bases adecuadas para la reacción incluyen: 4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es N,N-diisopropiletilamina. Agentes de acoplamiento adecuados, cuando L = OH, incluyen: carbodiimidas, por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Disolventes adecuados para la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y lo más preferible a una temperatura de 20-30ºC.
Los compuestos de fórmula I, en la que D representa azufre y E representa un enlace sencillo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I, en la que D representa oxígeno y E representa un enlace sencillo, por reacción con un sulfuro adecuado en un disolvente adecuado. Los sulfuros adecuados son sulfuros de fósforo, en particular el dímero de sulfuro de 4-metoxifeniltionofosfina ("reactivo de Lawesson"), y pentasulfuro de difósforo. Disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes de hidrocarburos arílicos, por ejemplo tolueno o xileno. La reacción se realiza a una temperatura de 0-200ºC, y preferiblemente a una temperatura de 50-180ºC.
Algunos compuestos de fórmula VI, en la que J representa halógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI, en la que J representa hidrógeno, por reacción con un agente halogenante adecuado en un disolvente adecuado. Agentes halogenantes adecuados incluyen bromo. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y lo más preferible a una temperatura de 0-25ºC.
Los compuestos de fórmula VI, en la que J representa OSO_{2}CF_{3}, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI, en la que J representa OH, por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico u otro agente trifluorometanosulfonante, en presencia de una base y un disolvente adecuado. Bases adecuadas incluyen piridina, y 2,6-di-t-butilpiridina. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de -78 a 120ºC, y lo más preferible a una temperatura de -78 a 0ºC.
Los compuestos de fórmula VI, en la que J representa hidrógeno, halógeno, OH, o OSO_{2}CF_{3}, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula X por reacción con un compuesto adecuado de fórmula XII, en la que L representa un grupo saliente adecuado y J representa hidrógeno, halógeno, OH, o OSO_{2}CF_{3}, usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos salientes L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado implica el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XII a 0-120ºC en un disolvente adecuado. La presencia de una base o, cuando L = OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es N,N-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento adecuados, cuando Y = OH, incluyen: carbodiimidas, por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Disolventes adecuados para la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y lo más preferible a una temperatura de 20-30ºC.
Los compuestos de fórmula VIII, en la que M representa B(OH)_{2}, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI, en la que J representa hidrógeno, halógeno, o OSO_{2}CF_{3}, por métodos conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, se pueden convertir compuestos de fórmula VI, en la que J representa hidrógeno o halógeno, en compuestos de fórmula VIII en la que M representa B(OH)_{2} vía conversión en los compuestos de aril-litio o arilmagnesio correspondientes, seguido de reacción con borato de trimetilo e hidrólisis subsiguiente del éster de borato resultante. La reacción se realiza en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. Como alternativa, los compuestos de fórmula VI, en la que J representa halógeno o OSO_{2}CF_{3}, se pueden convertir en compuestos de fórmula VIII, en la que M representa B(OH)_{2}, vía reacción con bis(pinacolato)diboro y un catalizador organometálico, seguido de hidrólisis del éster de borato resultante. Para procedimientos típicos para efectuar tales conversiones, véase, por ejemplo, Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.
Los compuestos de fórmula VIII, en la que M representa un grupo trialquilestannilo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI, en la que J representa hidrógeno, halógeno, o OSO_{2}CF_{3}, por métodos conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VI, en la que J representa hidrógeno o halógeno, se pueden convertir en los compuestos de fórmula VIII, en la que M representa un grupo trialquilestannilo, vía conversión en los compuestos de aril-litio o arilmagnesio correspondientes, seguido de reacción con un haluro de trialquilestannilo apropiado. La reacción se realiza en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de -78ºC hasta 20ºC, preferiblemente a -78ºC hasta 0ºC. Como alternativa, los compuestos de fórmula VI, en la que J representa halógeno o OSO_{2}CF_{3}, se pueden convertir en compuestos de fórmula VIII, en la que M representa un grupo trialquilestannilo, vía reacción con el bis(trialquilestaño) apropiado. La reacción se realiza en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador organometálico adecuado, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina). La reacción se realiza a una temperatura de 0ºC hasta 150ºC, preferiblemente a 20ºC hasta 100ºC.
Los compuestos de fórmula VIII, en la que M representa B(OH)_{2} o un grupo trialquilestannilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula X por reacción con un compuesto adecuado de fórmula XIII, en la que L representa un grupo saliente adecuado, M representa B(OH)_{2} o un grupo trialquilestannilo, usando un procedimiento de acilación adecuado. Grupos salientes L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado implica el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XIII a 0-120ºC en un disolvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando L = OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que ocurra la reacción. Bases adecuadas para la reacción incluyen: 4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es N,N-diisopropiletilamina. Agentes de acoplamiento adecuados, cuando L = OH, incluyen: carbodiimidas, por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Disolventes adecuados para la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y lo más preferible a una temperatura de 20-30ºC.
Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XII, en la que J representa un un sustituyente halógeno o OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en la que se forma el enlace al anillo Ar^{2}, por reacción con un compuesto organometálico apropiado de fórmula VII en presencia de un catalizador organometálico adecuado y un disolvente. Los compuestos adecuados de fórmula VII incluyen ácidos borónicos, en los que M representa B(OH)_{2}, y compuestos de organoestaño, en los que M representa un grupo trialquilestannilo adecuado, por ejemplo trimetilestannilo o tri-n-butilestannilo. Catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o una combinación de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y un ligando triarilfosfínico o triarilarsínico adecuado, por ejemplo trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o trifenilarsina. Disolventes adecuados incluyen disolventes etéreos inertes, por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, o alcoholes, tal como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula VII es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos. Bases adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, e hidróxido de bario. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-120ºC, y preferiblemente a una temperatura de 60-120ºC.
Los compuestos de fórmula XI también se pueden preparar a partir de compuestos organometálicos de fórmula XIII por reacción con un compuesto de fórmula IX, en la que J representa un halógeno o OSO_{2}CF_{3}, en presencia de un catalizador organometálico adecuado y un disolvente. Los compuestos adecuados de fórmula XIII incluyen ácidos borónicos, en los que M representa B(OH)_{2}, y compuestos de organoestaño, en los que M representa un grupo trialquilestannilo adecuado, por ejemplo trimetilestannilo o tri-n-butilestannilo. Catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o una combinación de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y un ligando triarilfosfínico o triarilarsínico adecuado, por ejemplo trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o trifenilarsina. Disolventes adecuados incluyen disolventes de tipo éter inertes, por ejemplo 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, o alcoholes, tal como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula VIII es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos. Las bases adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, e hidróxido de bario. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-120ºC, y preferiblemente a una temperatura de 60-120ºC.
Los compuestos de fórmula VII y compuestos de fórmula XIII están comercialmente disponibles, o se pueden preparar por métodos conocidos por el experto en la técnica. En particular, se conocen métodos por el experto en la técnica para la conversión de haluros de arilo o haluros de heteroarilo en ácidos aril- o heteroarilborónicos, o aril- o heteroariltrialquilestannanos, proporcionando métodos para la conversión de compuestos de fórmula IX, en la que J representa halógeno, en compuestos de fórmula VII, y compuestos de fórmula XII, en la que J representa halógeno, en compuestos de fórmula XIII. Por ejemplo, los ácidos borónicos se pueden sintetizar a partir de haluros de arilo o de heteroarilo vía conversión en los compuestos de aril-litio o arilmagnesio, seguido de reacción con borato de trimetilo, o vía reacción con bis(pinacolato)diboro y un catalizador organometálico, seguido de hidrólisis del éster de borato resultante (véase, por ejemplo, Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508). Los trialquilestannanos se pueden sintetizar a partir de haluros de arilo o de heteroarilo, vía conversión en los compuestos de aril-litio o arilmagnesio seguido de reacción con el clorotrialquilestaño apropiado, o vía reacción con el bis(trialquilestaño) apropiado y un catalizador organometálico.
Los compuestos de fórmula I, en la que E representa oxígeno, azufre, o NR^{10}, se pueden preparar según los métodos perfilados en el Esquema 2.
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Esquema 2
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12
Los compuestos de fórmula I, en la que D representa oxígeno y E representa NR^{10}, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI, en la que J representa un sustituyente halógeno o OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en la que se forma el enlace al nitrógeno, por reacción con una amina apropiada de fórmula XIV, en la que EH representa NHR^{10}. La reacción se puede realizar calentando en un disolvente inerte en presencia de una base fuerte adecuada. Los disolventes inertes adecuados incluyen disolventes de tipo éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o éter di(2-metoxietílico), un disolvente de tipo hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un disolvente de tipo amida, por ejemplo dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona. El disolvente preferido es tetrahidrofurano. Bases fuertes adecuadas incluyen bases de tipo alcóxido o amiduros de metales alcalinos, por ejemplo t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, o diisopropilamiduro de litio. La base fuerte preferida es t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, presencia de un catalizador organometálico. Catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un ligando de triarilfosfina, y lo más preferible un ligando de triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos incluyen 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno. El catalizador se puede sintetizar por combinación de una fuente adecuada de paladio (0), por ejemplo tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), con el ligando de fosfina, y se puede preformar, o se puede formar in situ incluyendo la fuente de paladio y el ligando de fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de 60-120ºC.
Los compuestos de fórmula I, en la que D representa oxígeno y E representa NR^{10}, también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IX, en la que J representa un sustituyente halógeno o OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{2} en la que se forma el enlace al nitrógeno, por reacción con una amina apropiada de fórmula XV en la que EH representa NHR^{10}. La reacción se puede realizar calentando en un disolvente inerte en presencia de una base fuerte adecuada. Los disolventes inertes adecuados incluyen disolventes de tipo éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o éter di(2-metoxietílico), un disolvente de tipo hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un disolvente de tipo amida, por ejemplo dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona. El disolvente preferido es tetrahidrofurano. Bases fuertes adecuadas incluyen bases de tipo alcóxidos o amiduros de metales alcalinos, por ejemplo t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, o diisopropilamiduro de litio. La base fuerte preferida es t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, presencia de un catalizador organometálico. Catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un ligando de triarilfosfina, y lo más preferible un ligando de triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos incluyen 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno. El catalizador se puede sintetizar por combinación de una fuente adecuada de paladio (0), por ejemplo tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), con el ligando de fosfina, y se puede preformar o se puede formar in situ incluyendo la fuente de paladio y el ligando de fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de 60-120ºC.
Los compuestos de fórmula I, en la que D representa oxígeno y E representa oxígeno o azufre, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI, en la que J representa un sustituyente halógeno o OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en la que se forma el enlace al oxígeno, por reacción con compuesto apropiado de fórmula XIV, en la que EH representa OH o SH. La reacción se puede realizar calentando en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, presencia de un catalizador. Disolventes inertes adecuados incluyen disolventes de tipo éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o éter di(2-metoxietílico), un disolvente de tipo amida, por ejemplo dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona, o un disolvente aromático heterocíclico básico, por ejemplo piridina. El disolvente preferido es piridina. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metales alcalinos, o carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de potasio. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen cobre o sus sales, preferiblemente sales de cobre (I), y lo más preferible yoduro de cobre (I). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de 100-150ºC.
Los compuestos de fórmula I, en la que D representa oxígeno y E representa oxígeno o azufre, también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IX, en la que J representa un sustituyente halógeno o OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{2} en la que se forma el enlace al nitrógeno, por reacción con un compuesto apropiado de fórmula XV, en la que EH representa OH o SH. La reacción se puede realizar calentando en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, presencia de un catalizador. Disolventes inertes adecuados incluyen disolventes de tipo éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o éter di(2-metoxietílico), un disolvente de tipo amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida, o N-metil-pirrolidinona, o un disolvente aromático heterocíclico básico, por ejemplo piridina. El disolvente preferido es piridina. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metales alcalinos, o carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de potasio. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen cobre o sus sales, preferiblemente sales de cobre (I), y lo más preferible yoduro de cobre (I). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de 100-150ºC.
Los compuestos de fórmula I, en la que D representa oxígeno y E representa oxígeno, azufre, o NR^{10}, también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula X por reacción con un compuesto adecuado de fórmula XVI, en la que E representa oxígeno, azufre, o NR^{10}, y L representa un grupo saliente adecuado, usando un procedimiento de acilación adecuado. Grupos salientes L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado implica el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI a 0-120ºC en un disolvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando Y = OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que ocurra la reacción. Bases adecuadas para la reacción incluyen: 4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es N,N-diisopropiletilamina. Agentes de acoplamiento adecuados, cuando L = OH, incluyen: carbodiimidas, por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Disolventes adecuados para la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y lo más preferible a una temperatura de 20-30ºC.
Los compuestos de fórmula XV, en la que EH representa OH, SH, o NHR^{10}, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula X por reacción con un compuesto adecuado de fórmula XVII, en la que L representa un grupo saliente adecuado y EH representa OH, SH o NHR^{10}, usando un procedimiento de acilación adecuado. Grupos salientes L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado implica el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XVII a 0-120ºC en un disolvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando L = OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que ocurra la reacción. Bases adecuadas para la reacción incluyen: 4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es N,N-diisopropiletilamina. Agentes de acoplamiento adecuados, cuando L = OH, incluyen: carbodiimidas, por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Disolventes adecuados para la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y lo más preferible a una temperatura de 20-30ºC.
Los compuestos de fórmulas I, XIV, XV o XVII, en las que E representa NR^{10} y R^{10} representa un grupo alquilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula correspondiente, en la que R^{10} representa hidrógeno, mediante un procedimiento de alquilación adecuado. Procedimientos de alquilación típicos incluyen tratamiento con un haluro de alquilo apropiado o un éster de tipo sulfonato y una base, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, o una alquilación reductora usando el aldehído o cetona apropiados junto con un agente reductor adecuado en presencia de un catalizador ácido y en un disolvente inerte. El método preferido es alquilación reductora. Agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. El agente reductor preferido es borohidruro de sodio. Los disolventes inertes adecuados incluyen agua, metanol o etanol. El disolvente preferido es metanol. Los catalizadores ácidos adecuados incluyen ácido acético o cloruro de cinc. El catalizador ácido preferido es ácido acético. La reacción se realiza habitualmente a una temperatura de 0-100ºC, y preferiblemente a 20-65ºC.
Los compuestos de fórmulas I, XIV, XV o XVII, en las que E representa NR^{10} y R^{10} representa un grupo arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula correspondiente, en la que R^{10} representa hidrógeno, por reacción con un haluro o trifluorometanosulfonato aromático o heteroaromático apropiado. La reacción se puede realizar calentando un disolvente inerte en presencia de una base fuerte adecuada. Los disolventes inertes adecuados incluyen disolventes de tipo éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o éter di(2-metoxietílico), un disolvente de tipo hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un disolvente de tipo amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona. El disolvente preferido es tetrahidrofurano. Bases fuertes adecuadas incluyen bases de tipo alcóxidos o amidas de metales alcalinos, por ejemplo t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, o diisopropilamiduro de litio. La base fuerte preferida es t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, presencia de un catalizador organometálico. Catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un ligando de triarilfosfina, y lo más preferible un ligando de triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos incluyen 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno. El catalizador se puede sintetizar por combinación de una fuente adecuada de paladio (0), por ejemplo tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0), con el ligando de fosfina, y se puede preformar o se puede formar in situ incluyendo la fuente de paladio y el ligando de fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de 60-120ºC.
Los compuestos de fórmula I, en la que D representa azufre y E representa oxígeno o NR^{10}, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I, en la que D representa oxígeno y E representa oxígeno, o NR^{10}, por reacción con un sulfuro adecuado en un disolvente adecuado. Los sulfuros preferidos son sulfuros de fósforo, en particular el dímero de sulfuro de 4-metoxifeniltionofosfina ("Reactivo de Lawesson"), y pentasulfuro de difósforo. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes de tipo hidrocarburos arílicos, por ejemplo tolueno o xileno. La reacción se realiza a una temperatura de 0-200ºC, y preferiblemente a una temperatura de 50-180ºC.
Los compuestos de fórmula XVI, en la que D representa oxígeno y E representa NR^{10}, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XII, en la que J representa un sustituyente halógeno o OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en la que se forma el enlace al nitrógeno, por reacción con una amina apropiada de fórmula XIV, en la que EH representa NHR^{10}, o, como alternativa, a partir de compuestos de fórmula XVII, en la que EH representa NHR^{10}, por reacción con un compuesto apropiado de fórmula IX, en la que J representa un halógeno o sustituyente OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{2} en la cual se forma el enlace al nitrógeno. La reacción se puede realizar calentando en un disolvente inerte en presencia de una base fuerte adecuada. Disolventes inertes adecuados incluyen disolventes de tipo éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o éter di(2-metoxietílico), un disolvente de tipo hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un disolvente de tipo amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona. El disolvente preferido es tetrahidrofurano. Bases fuertes adecuadas incluyen bases de tipo alcóxidos o amidas de metales alcalinos, por ejemplo t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, o diisopropilamiduro de litio. La base fuerte preferida es t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, presencia de un catalizador organometálico. Catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un ligando de triarilfosfina, y lo más preferible un ligando de triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos incluyen 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno. El catalizador se puede sintetizar por combinación de una fuente adecuada de paladio (0), por ejemplo tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), con el ligando de fosfina, y se puede preformar o se puede formar in situ incluyendo la fuente de paladio y el ligando de fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de 60-120ºC.
Los compuestos de fórmula XVI, en la que D representa oxígeno y E representa oxígeno o azufre, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XII, en la que J representa un sustituyente halógeno o OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en el que se forma el enlace al oxígeno o al azufre, por reacción con un compuesto apropiado de fórmula XIV, en la que EH representa OH o SH, o, como alternativa, a partir de compuestos de fórmula XVII, en la que EH representa OH o SH, por reacción con un compuesto apropiado de fórmula IX, en la que J representa un sustituyente halógeno o OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{2} en la que se forma el enlace al oxígeno o al azufre. La reacción se puede realizar calentando en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada. La reacción puede requerir, y se realiza preferiblemente en, presencia de un catalizador. Disolventes inertes adecuados incluyen disolventes de tipo éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o éter di(2-metoxietílico), un disolvente de tipo amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona, o un disolvente aromático heterocíclico básico, por ejemplo piridina. El disolvente preferido es piridina. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metales alcalinos, o carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de potasio. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen cobre o sus sales, preferiblemente sales de cobre (I), y lo más preferible yoduro de cobre (I). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de 100-150ºC.
Los compuestos de fórmula IX, X y XB, XIV, y XVII están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar por métodos conocidos por el experto en la técnica.
Se apreciará por el experto en la técnica que ciertos sustituyentes aromáticos opcionales en los compuestos de la invención se pueden introducir empleando reacciones de sustitución aromática, o transformaciones de grupos funcionales para modificar un sustituyente existente, o una combinación de los mismos. Tales reacciones se pueden efectuar antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y están incluidas como parte del aspecto del proceso de la invención. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son conocidos en la técnica. Ejemplos específicos de procedimientos que se pueden emplear incluyen, pero no se limitan, a funcionalización electrófila de un anillo aromático, por ejemplo vía nitración, halogenación, o acilación; transformación de un grupo nitro en un grupo amino, por ejemplo vía reducción, tal como mediante hidrogenación catalítica; acilación, alquilación, sulfonación de un grupo amino o hidroxilo; sustitución de un grupo amino por otro grupo funcional vía conversión en una sal de diazonio intermedia seguido de sustitución nucleófila o por radicales libres de la sal de diazonio; o sustitución de un halógeno por otro grupo funcional, por ejemplo vía reacciones de sustitución nucleófilas o catalizadas de forma organometálica.
Cuando sea necesario, los grupos hidroxi, amino, u otros grupos reactivos se pueden proteger usando un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protecting Groups in Organic Synthesis" 3ª Edición (1999), por Greene y Wuts.
Las reacciones descritas anteriormente, excepto que se especifique de otro modo, se realizan habitualmente a una presión de alrededor de 1 a alrededor de 3 atmósferas, preferiblemente a presión ambiente (alrededor de 1 atmósfera).
Excepto que se indique de otro modo, las reacciones anteriormente descritas se realizan en una atmósfera inerte, preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de la invención e intermedios se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción por técnicas estándar.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula I que se pueden mencionar incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo, las sales de hidrocloruro e hidrobromuro; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como sales de formiato, acetato, maleato, benzoato, tartrato, y fumarato.
Las sales de adición de ácidos, de los compuestos de fórmula I, se pueden formar haciendo reaccionar la base libre, o una sal, enantiómero o derivado protegido de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o en un medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente en el que la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de disolventes, que se puede eliminar a vacío o por liofilización. La reacción puede ser un proceso metatético o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula I existen en formas tautómeras o enantiómeras, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada, o HPLC quiral. Como alternativa, los enantiómeros individuales se pueden obtener por reacción de materiales de partida apropiados, ópticamente activos, en condiciones de reacción que no provoquen racemización.
Intermedios
Un aspecto adicional de la invención se refiere a los intermedios. De interés entre los intermedios están los compuestos de fórmula VI en el Esquema 1. Estos intermedios son útiles en la síntesis de compuestos de fórmula I, pero su uso no está limitado a la síntesis de tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VI son activos como ligandos para receptores de acetilcolina, y por lo tanto comparten las utilidades descritas para compuestos de 
\hbox{fórmula I.}
En consecuencia, también se proporciona un compuesto de fórmula VI:
13
en la que:
Ar^{1} representa un anillo bencénico, de furano o de tiofeno;
J representa halógeno, o OSO_{2}CF_{3}, con tal de que, cuando Ar^{1} representa un anillo bencénico, J puede representar sólo bromo, yodo, o OSO_{2}CF_{3} en una posición meta o para con respecto al grupo carboxamídico; o un enantiómero del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos preferidos de este aspecto de la invención incluyen los siguientes:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromobenzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-yodobenzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-yodobenzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromotiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-3-carboxamida);
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos de este aspecto de la invención incluyen los siguientes:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromobenzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-yodobenzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-yodobenzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromotiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-3-carboxamida);
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos intermedios también existen en formas enantiómeras, y se pueden usar como enantiómeros puros, racematos o mezclas.
Composiciones farmacéuticas
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un estado o trastorno como se ejemplifica a continuación que surge de la disfunción de la neurotransmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o estado, en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Para los usos anteriormente mencionados, la dosis administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 20 mg por kg de peso corporal del mamífero, preferiblemente dada en dosis divididas de 1 a 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. Para un hombre, la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg a 1.400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral comprenden de 2 mg a 1.400 mg de compuesto mezclado con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido.
Los compuestos de fórmula I, o un enantiómero de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar por sí mismos o en forma de preparaciones médicas apropiadas para administración entérica, parenteral. Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de diluyentes y vehículos adecuados son:
-
para comprimidos y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;
-
para disoluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; para supositorios: aceites naturales o endurecidos o ceras.
También se proporciona un procedimiento para la preparación de tal composición farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes.
Utilidad
Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto según la invención, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o estados mencionados a continuación; y un método de tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o estados mencionados anteriormente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención, o un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente.
Los compuestos según la invención son agonistas de receptores nicotínicos de acetilcolina. Aunque no se está limitado por la teoría, se cree que los agonistas del subtipo nAChR (receptor nicotínico de acetilcolina) \alpha_{7} deben ser útiles en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos del deterioro intelectual, y tienen ventajas sobre compuestos que son, o también son, agonistas del subtipo nAChR \alpha_{4}. Por lo tanto, se prefieren los compuestos que son selectivos para el subtipo nAChR \alpha_{7}. Los compuestos de la invención están indicados como productos farmacéuticos, en particular en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos del deterioro intelectual. Ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía y depresión maníaca, y ansiedad. Ejemplos de trastornos del deterioro intelectual incluyen enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia con cuerpos de Lewy y trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como analgésicos en el tratamiento del dolor (incluyendo dolor crónico), y en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, y trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica. Los compuestos pueden estar indicados además para el tratamiento o profilaxis de la desacomodación horaria, para uso en la inducción del abandono del tabaquismo, y para el tratamiento o profilaxis de la adición a la nicotina (incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina).
También se cree que los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento y profilaxis de colitis ulcerativa.
Farmacología
La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se puede medir en los ensayos expuestos a continuación:
Ensayo A Ensayo para determinar la afinidad en el subtipo de nAChR \alpha_{7} ^{125}I-\alpha-Bungarotoxina (BTX) que se une a membranas del hipocampo de rata
Se homogeneizaron hipocampos de rata en 20 volúmenes de tampón de homogeneización frío (HB: concentraciones de constituyentes (mM): tris(hidroximetil)amino-metano 50; MgCl_{2} 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). El homogeneizado se centrifugó durante 5 minutos a 1000 g, se guardó el sobrenadante y se reextrajo el pelete. Los sobrenadantes reunidos se centrifugaron durante 20 minutos a 12.000 g, se lavaron, y se resuspendieron en HB. Se incubaron membranas (30-80 \mug) con 5 nM [^{125}I]\alpha-BTX, 1 mg/ml de BSA (albúmina de suero bovino), fármaco de ensayo, y 2 mM de CaCl_{2} o 0,5 mM de EGTA [etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)] durante 2 horas a 21ºC, y entonces se filtraron y se lavaron 4 veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) usando un cosechador de células Brandel. El pretratamiento de los filtros durante 3 horas con 1% de (BSA/0,01% PEI (polietilenimina)) en agua fue crítico para blancos de filtros pobres (0,07% de recuentos totales por minuto). La unión no específica se describió mediante 
\hbox{100  \mu M}
de (-)-nicotina, y la unión específica fue típicamente 75%. Ensayo B Ensayo para determinar la afinidad por el subtipo nAChR \alpha_{4} Unión de [^{3}H]-(-)-nicotina
Usando un procedimiento modificado de Martino-Barrows y Kellar (Mol Pham (1987) 31: 169-174), se homogeneizó cerebro de rata (córtex e hipocampo) como en el ensayo de unión de [^{125}I]\alpha-BTX, se centrifugó durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavó dos veces, y entonces se resuspendió en HB que contiene 100 \muM de fluorofosfato de diisopropilo. Tras 20 minutos a 4ºC, se incubaron membranas (aproximadamente 0,5 mg) con 3 nM de [^{3}H]-(-)-nicotina, fármaco de ensayo, 1 \muM de atropina, y 2 mM de CaCl_{2} o 0,5 mM de EGTA durante 1 hora a 4ºC, y entonces se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) (pretratados durante 1 hora con 0,5% de PEI) usando un cosechador de células Brandel. La unión no específica se describió mediante 100 \muM de carbacol, y la unión específica fue típicamente 84%.
Análisis de los datos de unión para los Ensayos A y B
Los valores de IC_{50} y de los coeficientes de pseudo Hill (n_{H}) se calcularon usando el programa de ajuste de curva no lineal ALLFIT (DeLean A, Munson P J y Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102). Las curvas de saturación se ajustaron a un modelo de un sitio, usando el programa de regresión no lineal ENZFITTER 
\hbox{(Leatherbarrow,}
R.J. (1987)), produciendo valores de K_{D} de 1,67 y 1,70 nM para los ligandos ^{125}I-\alpha-BTX y [_{3}H]-(-)-nicotina, respectivamente. Los valores de K_{i} se estimaron usando la ecuación general de Cheng-Prusoff:
K_{i}=[IC_{50}]/((2+([ligando]/K_{D}])^{n})^{1/n}-1)
en la que se usó un valor de n = 1 siempre que n_{H} < 1,5, y se usó un valor de n = 2 cuando n_{H} \geq 1,5. Las muestras se analizaron por triplicado, y fueron típicamente \pm5%. Los valores de K_{i} se determinaron usando 6 o más concentraciones de fármaco. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de unión (K_{i}) menores que 10 \muM en el Ensayo A o en el Ensayo B, indicando que se espera que tengan actividad terapéutica útil.
Procedimientos experimentales generales
Se usaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Los espectros de masas se registraron usando un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5988A o un MicroMass Quattro-1, y se dan como m/z para el ion molecular progenitor. La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son ejemplos preferidos no limitantes que engloban aspectos de la invención.
Intermedio 1
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida)
Se agitó una mezcla de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina (655 mg), ácido 5-bromofuran-2-carboxílico (681 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (457 mg), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1,069 g), y N,N-diisopropiletilamina (2,5 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml) hasta que se obtuvo una disolución homogénea, y entonces se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó la disolución, y el residuo se repartió entre hidróxido de sodio acuoso y cloroformo. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice en un cartucho de extracción en fase sólida usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente. El compuesto se disovió entonces en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió cloruro de hidrógeno en exceso (5 ml; disolución 1M en éter dietílico), y la disolución se evaporó, y entonces se recristalizó en metanol/éter dietílico para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro (538 mg); MS (ES+) 299, 301 (MH+).
Intermedio 2
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida)
Se agitó una mezcla de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina (4 g), ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico (4,25 g), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,77 g), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (6,6 g), y N,N-diisopropiletilamina (14 ml), en N,N-dimetilformamida (100 ml), a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó la disolución, y el residuo se repartió entre hidróxido de sodio acuoso y cloroformo. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, y se eluyó con mezclas al 5%-20% de amoníaco metanólico 3,5N/cloroformo. La evaporación del disolvente dio un sólido amarillo (5,87 g); MS (ES+) 315, 317 (MH+).
Intermedio 3
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida)
Se agitó una mezcla de dihidrocloruro de (S)-N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina (1,9 g), ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico (1,97 g), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,28 g), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (3,06 g), y N,N-diisopropiletilamina (8,3 ml), en N,N-dimetilformamida (20 ml), a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó la disolución, y el residuo se repartió entre hidróxido de sodio acuoso y cloroformo. La capa de cloroformo se secó (Mg_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, y se eluyó con mezclas al 5%-20% de amoníaco metanólico 3,5M/cloroformo. La evaporación del disolvente dio un sólido blanco (3 g); MS (ES+) 315, 317 (MH+).
Intermedio 4
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 1 a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamina y ácido 3-bromobenzoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente. El compuesto se disolvió entonces en tetrahidrofurano, se añadió cloruro de hidrógeno en exceso (disolución 1 M en éter dietílico), y la disolución se evaporó y entonces se recristalizó en metanol/éter dietílico para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 309, 311 (MH+).
Intermedio 5
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromobenzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 1 a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido 4-bromobenzoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente. El compuesto se disolvió entonces en tetrahidrofurano, se añadió cloruro de hidrógeno en exceso (disolución 1 M en éter dietílico), y la disolución se evaporó y entonces se recristalizó en metanol/éter t-butil-metílico para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 309, 311 (MH+).
Intermedio 6
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-yodobenzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 1 a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido 3-yodobenzoico; el compuesto se purificó mediante extracción en fase sólida sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente, seguido de HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron, el residuo se disolvió en metanol, se añadió cloruro de hidrógeno en exceso (4M en 1,4-dioxano), y se evaporó la disolución para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 357 (MH+).
Intermedio 7
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-yodobenzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 1 a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido 4-yodobenzoico; el compuesto se purificó mediante extracción en fase sólida sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente, seguido de HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron, el residuo se disolvió en metanol, se añadió cloruro de hidrógeno en exceso (4M en 1,4-dioxano), y se evaporó la disolución para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 357 (MH+).
Intermedio 8
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromotiofen-2-carboxamida) (A) Ácido 4-Bromotiofen-2-carboxílico
Se disolvió, en agua (50 ml), óxido de cromo (VI) (20 g), y ácido sulfúrico concentrado (32 g), y, cuando la disolución estuvo terminada, el volumen se completó hasta 100 ml con agua. Se añadieron gota a gota 55 ml, de la disolución restaurada, a una disolución de 4-bromotiofen-2-carboxaldehído (19,1 g) en acetona (200 ml) agitada a 0 ºC. Después de 2h, la disolución se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, entonces se extrajeron con hidróxido de sodio acuoso. La mezcla alcalina se acidificó mediante adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado, y entonces se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó entonces (Mg_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó. El sólido resultante se recristalizó en éter dietílico/hexano para dar un sólido incoloro; MS (ES+) 207, 209 (MH+).
(B) (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromotiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 1 a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido 4-bromotiofen-2-carboxílico. El residuo procedente de la evaporación de la mezcla de reacción se repartió entre ácido clorhídrico acuoso y cloroformo. La capa acuosa se basificó entonces con hidróxido de sodio acuoso, y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron, y el sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 315, 317 (MH+).
Intermedio 9
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-3-carboxamida) (A) Ácido 5-bromotiofen-3-carboxílico
Se añadió gota a gota bromo (46,5 g) en ácido acético (200 ml) a una disolución de ácido tiofen-3-carboxílico (38 g) en ácido acético (300 ml). Después de que hubo terminado la adición, la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en 2000 ml de hielo/agua, y el sólido precipitado se recogió y se recristalizó en agua para dar un sólido incoloro; MS (ES^{-}) 205, 207 (MH+).
(B) (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-3-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito para la preparación del intermedio 1 a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido 5-bromotiofen-3-carboxílico. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron, el residuo se disolvió en metanol, se añadió cloruro de hidrógeno en exceso (4M en 1,4-dioxano), y se evaporó la disolución. Tras secar a vacío, la sal de hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro; MS (ES+) 315, 317 (MH+).
Ejemplo 1 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida)
Se agitó a reflujo, en una atmósfera de nitrógeno durante 17 h, hidrocloruro de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) (100 mg), ácido fenilborónico (45 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg), carbonato de cesio (547 mg), en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (6 ml), etanol (1,5 ml) y agua (1 ml). La disolución se evaporó, y el residuo se disolvió en cloroformo. La disolución se lavó con carbonato de sodio acuoso, y la capa orgánica se secó entonces (Mg_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante HPLC usando un gradiente 1:1 de metanol amoniacal en cloroformo, y cloroformo dio el compuesto del título como un sólido incoloro (63 mg); MS (ES+) 297 (MH+).
Ejemplo 2 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-fluorobenceno-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó por filtración a través de un cartucho de extracción en fase sólida de gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente, y entonces mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. La evaporación del disolvente dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 315 (MH+).
Ejemplo 3 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-tienil)benzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido 3-tiofenborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol, y agua. El compuesto se purificó por HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. La evaporación del disolvente dio el trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 313 (MH+).
Ejemplo 4 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido fenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol, y agua. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, y se eluyó con mezclas al 3%-10% de amoníaco metanólico 3,5N/cloroformo. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 307 (MH+).
Ejemplo 5 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-piridil)benzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido piridin-3-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol, y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. Tras secar a vacío, se obtuvo la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 308 (MH+).
Ejemplo 6 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido fenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol, y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 313 (MH+).
Ejemplo 7 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metoxifenil)-benzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido 3-metoxifenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 337 (MH+).
Ejemplo 8 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-metoxifenil)-benzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido 2-metoxifenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 337 (MH+).
Ejemplo 9 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N-acetilamino)-fenil)benzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido 3-(N-acetilamino)fenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 364 (MH+).
Ejemplo 10 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-fluorofenil)-benzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido 3-fluorobencenoborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 325 (MH+).
Ejemplo 11 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metilfenil)benzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido 3-metilfenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)palladio(0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 321 (MH+).
Ejemplo 12 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-tienil)benzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido 2-tiofenoborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+)(MH^{+}).
Ejemplo 13 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3,5-diclorofenil)-benzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido 3,5-diclorofenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 375,377 (MH+).
Ejemplo 14 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-naftil)benzamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido 2-naftalenoborónico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 357(M H+).
Ejemplo 15 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(4-fluorofenil)benzamida
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida) y ácido 4-fluorofenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 325 (MH+).
Ejemplo 16 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido piridin-3-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. Tras secar a vacío, se obtuvo la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 298 (MH+).
Ejemplo 17 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-tienil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-tiofenoborónico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 303(MH+).
Ejemplo 18 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-benzo[b]furanil)-furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido benzo[b]furan-2-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 337(MH+).
Ejemplo 19 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido piridin-4-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. Tras secar a vacío, se obtuvo la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 298 (MH+).
Ejemplo 20 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 2-tiofenoborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 303 (MH+).
Ejemplo 21 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-metoxifenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 327 (MH+).
Ejemplo 22 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-metoxifenil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 2-metoxifenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 327 (MH+).
Ejemplo 23 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 4-fluorofenil-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 315 (MH+).
Ejemplo 24 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 2-naftalenoborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 347 (MH+).
Ejemplo 25 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-metilfenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 311 (MH+).
Ejemplo 26 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-furanoborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 287 (MH+).
Ejemplo 27 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-furil)furan-2-carboxamida)
Se agitó a reflujo, en una atmósfera de nitrógeno, durante 5 h, una mezcla de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) (146 mg), 2-(tri-n-butilestannil)-furano (0,15 ml), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (13 mg), cloruro de litio (59 mg), y tri(o-tolil)fosfina (44 mg) en 1,2-dimetoxietano (2 ml). La disolución se filtró y se evaporó. El compuesto se purificó mediante filtración a través de un cartucho de extracción en fase sólida de gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente, y entonces mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro (59 mg); MS (ES+) 287 (MH+).
Ejemplo 28 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 29 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y 2-(tri-n-butilestannil)-piridina. El compuesto se purificó mediante filtración a través de un cartucho de extracción en fase sólida de gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente, y entonces mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. Tras secar a vacío, se obtuvo la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido amarillo pálido; MS (ES+) 298 (MH+).
Ejemplo 29 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido piridin-4-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución.
La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+).
Ejemplo 30 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido piridin-3-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+).
Ejemplo 31 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 27 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y 2-(tri-n-butilestannilo)-piridina. El compuesto se purificó mediante filtración a través de un cartucho de extracción en fase sólida de gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente, y entonces mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido amarillo claro; MS (ES+) 314 (MH+).
Ejemplo 32 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 27 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromotiofen-2-carboxamida) y 2-(tri-n-butilestannil)-piridina. El compuesto se purificó mediante filtración a través de un cartucho de extracción en fase sólida de gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente, y entonces mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. Tras secar a vacío, se obtuvo la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido amarillo calro; MS (ES+) 314 (MH^{+}).
Ejemplo 33 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido piridin-4-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. Tras secar a vacío, se obtuvo la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+).
Ejemplo 34 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido piridin-3-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+).
Ejemplo 35 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)-fenil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-(N-acetilamino)-fenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido amarillo; MS (ES+) 354 (MH+).
Ejemplo 36 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-nitrofenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de etilenglicol-dimetil-éter y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido amarillo; MS (ES+) 342 (MH+).
Ejemplo 37 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trifluorometilfenil)-furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-trifluorometil-fenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. Tras secar a vacío, se obtuvo la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 365 (MH+).
Ejemplo 38 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-clorofenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. Tras secar a vacío, se obtuvo la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 331 (MH+).
Ejemplo 39 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)-fenil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido 3-(N-acetilamino)-fenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 370 (MH+).
Ejemplo 40 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido 3-fluorofenil-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 331 (MH+).
Ejemplo 41 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido 3-metoxifenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 343 (MH+).
Ejemplo 42 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-etoxifenil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido 3-etoxifenil-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol, y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 357 (MH+).
Ejemplo 43 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3,5-dimetil-isoxazolil-4-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro: MS (ES+) 316 (MH^{+}).
Ejemplo 44 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido 3,5-dimetil-isoxazolil-4-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 332 (MH^{+}).
Ejemplo 45 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) e hidrocloruro de ácido 3-aminofenilborónico, using tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 328 (MH+).
Ejemplo 46 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-3-carboxamida) y ácido piridin-3-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron entonces, y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico), y se evaporó la disolución. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+).
Ejemplo 47 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido 5-(4-clorofenil)-furoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente; MS (ES+) 331, 333 (MH+).
Ejemplo 48 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiazol-3-carboxamida)
Se agitó a temperatura ambiente toda la noche una mezcla de dihidrocloruro de (R)-N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina (294 mg), ácido 2-(3-piridil)tiazol-4-carboxílico (304 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (199 mg), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N,N'-tetrametiluronio (473 g), y N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se evaporó la disolución, y el residuo se repartió entre hidróxido de sodio acuoso y cloroformo. La disolución se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro (428 mg); MS (ES+) 315 (MH+).
Ejemplo 49 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiazol-3-carboxamida)
Se agitó a temperatura ambiente toda la noche una mezcla de dihidrocloruro de (R)-N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina (236 mg), ácido 2-(4-piridil)tiazol-4-carboxílico (243 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (159 mg), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N,N'-tetrametiluronio (379 mg), y N,N-diisopropiletilamina (0,82 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se evaporó la disolución, y el residuo se repartió entre hidróxido de sodio acuoso y cloroformo. La disolución se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro (428 mg); MS (ES+) 315 (MH+).
Ejemplo 50 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)-fenil)tiofen-2-carboxamida)
Se añadió formaldehído (disolución al 37% en agua, 0,18 ml) a una disolución de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)-tiofen-2-carboxamida) (92 mg) en ácido acético al 1% en metanol (5 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió cianoborohidruro de sodio (35 mg), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La disolución se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro (54 mg); MS (ES+) 356 (MH+).
Ejemplo 51 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(8-quinolinil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido 8-quinolinborónico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de sodio en una mezcla de DME, y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 364 (MH+).
Ejemplo 52 (S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido piridin-3-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+).
Ejemplo 53 (S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido piridin-4-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH^{+}).
Ejemplo 54 (S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 27 a partir de (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y 2-(tri-n-butilestannil)-piridina. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con una mezcla al 5%-20% de metanol amoniacal 3,5N / cloroformo como eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+)
Ejemplo 55 (S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido fenilborónico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 313 (MH+).
Ejemplo 56 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-3-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-3-carboxamida) y ácido fenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 313 (MH+).
Ejemplo 57 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido fenilborónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol, y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en acetato de etilo dio la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 313 (MH+).
Ejemplo 58 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido 3-cianofenil-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 338 (MH+).
Ejemplo 59 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)fenil)-tiofen-2-carboxamida)
Se añadió metóxido sódico (14 ml, disolución 0,5M en metanol) a la disolución de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida) (550 mg) en metanol (5 ml), y después se añadió paraformaldehído (117 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió borohidruro de sodio (175 mg), y la disolución se calentó entonces a reflujo durante 2 h. Se añadió hidróxido de potasio acuoso (1 M, 1,4 ml). El calentamiento a reflujo se realizó durante 2 h, y la mezcla de reacción se dejó entonces a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro (120 mg); MS (ES+) 342 (MH+).
Ejemplo 60 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)tiofen-2-carboxamida)
A la (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)tiofen-2-carboxamida) (900 mg), se añadió ácido bromhídrico acuoso al 48% (10 ml) y ácido acético glacial (10 ml). Tras calentar a reflujo durante 4 h, se añadió carbonato de sodio acuoso saturado y carbonato de sodio sólido, para ajustar el pH hasta 10. La capa acuosa se extrajo con cloroformo, y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras filtración y evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando mezclas al 5%-20% de amoníaco metanólico 3,5M/cloroformo como el eluyente. El producto obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro (32 mg); MS (ES+) 329 (MH+).
Ejemplo 61 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridilamino)tiofen-2-carboxamida)
Se calentó a reflujo durante 20 h la mezcla de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) (315 mg), 3-aminopiridina (188 mg), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (46 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (62 mg), y t-butóxido de sodio (192 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se filtró, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando mezclas al 5%-20% de amoníaco metanólico 3,5M/cloroformo como el eluyente. El compuesto se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido amarillo (77 mg); MS (ES+) 329 (MH+).
Ejemplo 62 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) y ácido 3-clorofenil-borónico, usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando mezclas al 5%-20% de amoníaco metanólico 3,5M/cloroformo como el eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 347 (MH+).
Ejemplo 63 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(4-morfolinil)-fenil)tiofen-2-carboxamida)
Se calentó a reflujo durante 20 h en nitrógeno una mezcla de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)tiofen-2-carboxamida) (0,98 g); morfolina (0,5 ml), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O) (132 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (180 mg), y t-butóxido de sodio (554 mg) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla se filtró, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando mezclas al 5%-20% de amoníaco metanólico 3,5M/cloroformo como el eluyente. La mezcla se sometió entonces a HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como sólido (400 mg); MS (ES+) 398 (MH+).
Ejemplo 64 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(aminometil)fenil)-tiofen-2-carboxamida)
A la disolución de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofen-2-carboxamida) (311 mg) en metanol y ácido acético (1:1, 10 ml) se añadió una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre C, y la mezcla se hidrógeno a 50 p.s.i. durante 36 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita. El residuo se purificó primero mediante cromatografía ultrarrápida usando mezclas al 5%-20% de amoníaco metanólico 3,5M/cloroformo como el eluyente, y después mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La base libre se preparó basificando las fracciones que contienen el producto y extracción en cloroformo, seguido de evaporación para dar el compuesto del título (23 mg); MS (ES+) 342 (MH+).
Ejemplo 65 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida)
A una disolución de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida) (463 mg) en piridina (10 ml), se añadió fenol (158 mg), yoduro de cobre (32 mg) y carbonato de potasio (97 mg). La mezcla se agitó a 125ºC durante 65 h en nitrógeno. Se añadió agua, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando mezclas al 5%-20% de amoníaco metanólico 3,5M/cloroformo como el eluyente, y después mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético como el eluyente. La base libre se preparó basificando las fracciones que contienen el producto y extracción en cloroformo, seguido de evaporación para dar el compuesto del título (80 mg); MS (ES+) 329 (MH+).
Ejemplo 66 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromafuran-2-carboxamida) y ácido 3-aminofenil-borónico, using tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando mezclas al 5%-20% de amoníaco metanólico 3,5M/cloroformo como el eluyente, y después mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La base libre se preparó basificando las fracciones que contienen el producto y extracción en cloroformo, seguido de evaporación para dar el compuesto del título; MS (ES+) 312 (MH+).
Ejemplo 67 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)-fenil)furan-2-carboxamida)
A la disolución de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida) (220 mg) en ácido acético al 1% en etanol (10 ml) se añadió formaldehído (0,26 ml). Después de 45 min, se añadió cianoborohidruro de sodio (89 mg). La mezcla se agitó durante 4 h. Se añadió agua, y la disolución se basificó hasta pH>10 añadiendo carbonato de sodio sólido. La capa acuosa se extrajo con cloroformo, y los exgtractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando mezclas al 5%-20% de amoníaco metanólico 3,5M/cloroformo como el eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de disolución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. La recristalización en metanol/éter dietílico dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como sólido (141 mg); MS (ES+) 340 (MH+).
Ejemplo 68 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-formilfenil)tiofen-2-carboxamida)
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 a partir de (R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromatiofen-2-carboxamida) y ácido 3-formilfenil-borónico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak® using un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La base libre se preparó basificando las fracciones que contienen el producto. La capa acuosa se extrajo mediante cloroformo y se evaporaron para dar el compuesto del título; MS (ES+) 341 (MH+)
Ejemplo 69 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)-fenil)tiofen-2-carboxamida)
Ala disolución de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-formilfenil)tiofen-2-carboxamida) (875 mg) en metanol (15 ml), se añadió borohidruro de sodio (97,2 mg). La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 4 h. El residuo se repartió entre agua y cloroformo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó, y el residuo se purificó entonces mediante cromatografía ultrarrápida usando mezclas al 5%-20% de amoníaco metanólico 3,5M/cloroformo como el eluyente para dar el compuesto del título (547 mg); MS (ES+) 343 (MH+).

Claims (40)

1. Un compuesto de la fórmula I:
14
en la que:
A es:
15
D es oxígeno o azufre;
E es un enlace sencillo, oxígeno, azufre, o NR^{10};
R es hidrógeno o metilo;
Ar^{1} es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que no hay más de 1 átomo de oxígeno o de azufre;
Ar^{2} es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que no hay más de 2 átomos de oxígeno o de azufre; o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado de 8, 9 ó 10 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que no hay más de 2 átomos de oxígeno o de azufre;
en la que, cuando Ar^{2} es fenilo no sustituido, Ar^{1} no es pirazolilo;
en la que los anillos aromáticos Ar^{1} y Ar^{2} están sustituidos con 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{4}, y CF_{3}; pero si Ar^{1} es fenilo y Ar^{2} es quinolinilo, entonces Ar^{2} está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, y CO_{2}R^{4};
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, C(O)R^{5}, C(O)NHR^{6}, C(O)R^{7}, SO_{2}R^{8}, o R^{1} y R^{2} juntos pueden ser (CH_{2})_{j}G(CH_{2})_{k} en la que G es oxígeno, azufre, NR^{9}, o un enlace sencillo;
j es 2, 3 ó 4;
k es 0, 1 ó 2;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente alquilo C_{1-4}, arilo o heteroarilo;
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condiciones de que:
(1) si D representa oxígeno, E representa un enlace sencillo y A representa:
16
y o Ar^{1} o Ar^{2} representan un anillo de pirazol, entonces todos los sustituyentes opcionales en el anillo de pirazol deben ser hidrógeno; y
(2) si Ar^{1} representa un anillo de piridina, Ar^{2} representa un anillo de arilo, y A representa:
17
entonces todos los sustituyentes opcionales en el anillo de piridina deben de ser hidrógeno; y
(3) la fórmula I no representa:
18
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que D representa oxígeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que E representa un enlace sencillo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que E representa oxígeno o NR^{10}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A representa
19
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar^{1} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que Ar^{1} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar^{1} representa fenilo, furilo, tiofenilo o tiazolilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que Ar^{1} representa fenilo, furilo, tiofenilo o tiazolilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar^{2} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que Ar^{2} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\newpage
12. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que Ar^{2} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que Ar^{2} representa un fenilo, furilo, tiofenilo, o piridinilo.
14. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que Ar^{2} representa un fenilo, furilo, tiofenilo, o piridinilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar^{1} está sustituido con el grupo carboxamida o tiocarboxamida, C(=D)NHA, pero sin sustituyentes adicionales.
16. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que Ar^{1} está sustituido con el grupo carboxamida o tiocarboxamida, C(=D)NHA, pero sin sustituyentes adicionales.
17. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que los sutitiuyentes -EAr^{2} y el grupo carboxamida o tiocarboxamida C(=D)NHA en Ar^{1} están colocados en una relación 1,3 entre sí.
18. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que los sutitiuyentes -EAr^{2} y el grupo carboxamida o tiocarboxamida C(=D)NHA en Ar^{1} están colocados en una relación 1,3 entre sí.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar^{1} o Ar^{2} está sustituido con zero o un sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{4}, y CF_{3}.
20. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que Ar^{1} o Ar^{2} está sustituido con zero o un sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{4}, y CF_{3}.
21. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
A representa:
20
D representa oxígeno;
E representa un enlace sencillo;
Ar^{1} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene zero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre;
Ar^{2} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre;
el anillo aromático Ar^{1} está sustituido con Ar^{2} y el grupo carboxamida C(=O)NHA, pero sin sustituyentes adicionales; y
Ar^{2} está sustituido con cero o un sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{4}, y CF_{3}.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que Ar^{1} representa un anillo bencénico, un anillo de furano, o un anillo de tiofeno; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
23. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
A representa:
21
D representa oxígeno;
E representa un oxígneo o NH;
Ar^{1} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene zero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre;
Ar^{2} representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre;
el anillo aromático Ar^{1} está sustituido con EAr^{2} y el grupo carboxamida C(=O)NHA, pero sin sustituyentes adicionales; y
Ar^{2} está sustituido con cero o un sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{4}, y CF_{3}.
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que Ar^{1} representa un anillo bencénico, un anillo de furano, o un anillo de tiofeno; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
25. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que EAr^{2} y el grupo carboxamida, C(=O)NHA, en Ar^{1}, está en una relación de posición 1,3 entre sí; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
26. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto del grupo de:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-tienil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-piridil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metoxifenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-metoxifenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N-acetilamino)fenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-fluorofenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metilfenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-tienil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3,5-diclorofenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-naftil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(4-fluorofenil)benzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-tienil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-benzo[b]furanil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan-2-car-boxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-furil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fe-nil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trifluorometilfenil)-furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fe-nil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-etoxifenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiazol-3-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiazol-3-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N'-dimetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(8-quinolinil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-3-carboxami-da);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)fenil)-tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridilamino)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(4-morfolinil)fenil)-tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(aminometil)fenil)-tiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)furan-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-formilfenil)tiofen-2-carboxamida); y
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)fenil)-tiofen-2-carboxamida),
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
27. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto del grupo de:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)fu-ran-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-tienil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-piridil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metoxifenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-metoxifenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N-acetilamino)-fenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-f1uorofenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metilfenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-tienil)ben-zamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3,5-diclorofenil)-benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-naftil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(4-f1uorofenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-tienil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-benzo[b]furanil)-furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-furil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida):
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.3.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)-fenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)-fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-etoxifenil)tio-fen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxa-zol-4-il)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxa-zol-4-il)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tio-fen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiazol-3-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiazol-3-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(8-quinolinil)tio-fen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-car-boxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-3-car-boxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-car-boxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tio-fen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)-tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridilamino)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(4-morfolinil)-fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(aminometil)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetil-amino)fenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-formilfenil)tiofen-2-carboxamida); y
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)fenil)tiofen-2-carboxamida);
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
28. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto del grupo de:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-tienil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N-acetilamino)fenil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-tienil)benzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-tienil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-benzo[b]furanil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo(2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)-fenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-chlorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-etoxifenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-chlorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N;N-dimetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(8-quinolinil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-3-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cyanofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridilamino)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(4-morfolinil)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(aminometil)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)furan-2-carboxamida); y
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)fenil)tiofen-2-carboxamida);
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
29. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto del grupo de:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-chlorofenil)furan-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cyanofenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)tiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida); o
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)fenil)tiofen-2-carboxamida);
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
30. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para uso en terapia.
31. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos del deterioro intelectual.
32. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o estados en el ser humano en las que es beneficiosa la activación del receptor nicotínico \alpha7.
33. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desacomodación horaria, abandono del tabaquismo, adicción a la nicotina, incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerativa.
34. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para uso en un método de tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos del deterioro intelectual, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
35. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para uso en un método de tratamiento o profilaxis de enfermedades o estados en el ser humano en las que es beneficiosa la activación del receptor nicotínico \alpha7, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
36. El compuesto según la reivindicación 35, en el que el trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, y trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desacomodación horaria, abandono del tabaquismo, adicción a la nicotina, incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerativa.
37. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de formula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI:
22
en la que J representa un sustituyente halógeno o OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en la que se forma el enlace al anillo Ar^{2}, con un compuesto organometálico de fórmula VII
VIIAr_{2}-M
en presencia de un catalizador organometálico y un disolvente.
38. Un compuesto de fórmula VI:
23
en la que:
Ar^{1} representa un anillo bencénico, de furano o de tiofeno;
J representa halógeno, o OSO_{2}CF_{3}, con la condición de que, cuando Ar^{1} representa un anillo bencénico, J sólo puede representar bromo, yodo, o OSO_{2}CF_{3} en una posición meta o para al grupo carboxamida;
o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
39. Un compuesto según la reivindicación 38, seleccionándose dicho compuesto del grupo:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromobenzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-yodobenzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-yodobenzamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromotiofen-2-carboxamida); o
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-3-carboxamida);
o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
40. Un compuesto según la reivindicación 38, seleccionándose dicho compuesto del grupo:
(R)-N-(1-Azabiciclo(2.2.2]oct-3-il)(5-bromofuran-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-2-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-bromobenzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromobenzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-yodobenzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-yodobenzamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-bromotiofen-2-carboxamida); o
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-bromotiofen-3-carboxamida);
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
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