PL202044B1 - Nowe biarylokarboksyamidy, ich zastosowanie, sposób wytwarzania biarylokarboksyamidów i związki pośrednie - Google Patents

Nowe biarylokarboksyamidy, ich zastosowanie, sposób wytwarzania biarylokarboksyamidów i związki pośrednie

Info

Publication number
PL202044B1
PL202044B1 PL357565A PL35756501A PL202044B1 PL 202044 B1 PL202044 B1 PL 202044B1 PL 357565 A PL357565 A PL 357565A PL 35756501 A PL35756501 A PL 35756501A PL 202044 B1 PL202044 B1 PL 202044B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
azabicyclo
oct
carboxamide
thiophene
furan
Prior art date
Application number
PL357565A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357565A1 (pl
Inventor
Eifion Phillips
Richard Schmiesing
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL357565A1 publication Critical patent/PL357565A1/pl
Publication of PL202044B1 publication Critical patent/PL202044B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy biarylokarboksyamidów o ogólnym wzorze I, w którym A, D, E, Ar 1 , Ar 2 maja znaczenie zdefiniowane w opisie, albo ich enancjomerów oraz ich farmaceutycznie do- puszczalnych soli. Wynalazek dotyczy równie z zastosowania tych biarylokarboksyamidów do wytwarzania leku, zw laszcza do leczenia lub profilaktyki zaburze n psychotycznych oraz za- burze n zwi azanych z upo sledzeniem intelektu- alnym. Wynalazek dotyczy tak ze sposobu wy- twarzania tych biarylokarboksyamidów. Wyna- lazek dotyczy ponadto zwi azków po srednich o ogólnym wzorze VI, w którym Ar 1 oraz J maj a znaczenie podane w opisie. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe biarylokarboksyamidy, ich zastosowanie, sposób wytwarzania biarylokarboksyamidów i związki pośrednie stosowane w tym sposobie.
McDonald i inni, (1995), w „Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology”, rozdział 5, w Annual Reports w Medicinal Chemistry, tom 30, str. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; i Williams i inni, (1994), w „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors”, Drug News & Perspectives, tom 7, str. 205-223 opisali zastosowanie związków, które wiążą się z nikotynowymi receptorami cholinergicznymi, w leczeniu wielu zaburzeń wywołanych zmniejszoną czynnością cholinergiczną, takich jak choroba Alzheimera, zaburzenie funkcji poznawczych lub zaburzenie uwagi, lęk, depresja, zaprzestanie palenia, w ochronie neurologicznej, schizofrenii, analgezji, zespole Tourette'a i chorobie Parkinsona.
Istniała potrzeba dostarczenia substancji czynnych, które są silnymi ligandami nikotynowych receptorów cholinergicznych (nAChR).
Wynalazek dotyczy biarylokarboksyamidów o ogólnym wzorze I:
D w którym:
A oznacza:
E oznacza wią zanie pojedyncze, atom tlenu, atom siarki lub NR10;
R oznacza atom wodoru lub metyl;
Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy, tiofenowy lub tiazolowy;
Ar2 oznacza fenyl, furyl, tiofenyl, pirydyl, naftyl, benzofuranyl lub chinolinyl;
Ar1 i Ar2 są ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 i CF3; lecz gdy Ar1 oznacza pierścień benzenowy, a Ar2 oznacza chinolinyl, to wówczas Ar2 jest ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi grupy obejmującej C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3 i CO2R4;
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają C1-C4-alkil, C(O)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8, albo R1 i R2 mogą razem oznaczać (CH2)jG(CH2)]k, gdzie G oznacza atom tlenu, atom siarki, NR9 lub wiązanie pojedyncze;
j oznacza 2, 3 lub 4; k oznacza 0, 1 lub 2;
R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 niezależnie oznaczają C1-C4-alkil; albo ich enancjomerów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z tym ż e wzór I nie przedstawia:
PL 202 044 B1
Korzystne związki według wynalazku stanowią związki o wzorze I, w którym D oznacza atom tlenu.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym E oznacza wiązanie pojedyncze.
Korzystne są również związki o wzorze I, w którym E oznacza atom tlenu lub NR10.
Korzystne związki według wynalazku stanowią związki o wzorze I, w którym A oznacza
2
Korzystne są związki o wzorze I, w którym Ar2 oznacza fenyl, furyl, tiofenyl lub pirydyl.
Korzystne związki według wynalazku stanowią związki o wzorze I, w którym Ar1 jest podstawiony wyłącznie grupą karboksyamidową lub grupą tiokarboksyamidową C(=D)NHA.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym -EAr2 i grupa karboksyamidowa lub tiokarboksyamidowa C(=D)NHA, podstawniki pierścienia Ar1, znajdują się w pozycji 1,3 względem siebie.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym Ar1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 i CF3.
Korzystne związki według wynalazku stanowią związki o wzorze I, w którym:
A oznacza:
D oznacza atom tlenu;
E oznacza wią zanie pojedyncze;
Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy, tiofenowy lub tiazolowy;
Ar2 oznacza fenyl, furyl, tiofenyl, pirydyl, naftyl, benzofuranyl lub chinolinyl;
pierścień aromatyczny Ar1 jest podstawiony wyłącznie Ar2 i grupą karboksyamidową, C(=O)NHA;
Ar2 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym spośród atomu chlorowca, C1-C4-alkilu, C2-C4-alkenylu, C2-C4-alkinylu, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 i CF3. Korzystne są związki o wzorze I, w którym Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy lub tiofenowy, albo ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne związki według wynalazku stanowią związki o wzorze I, w którym:
A oznacza:
D oznacza atom tlenu;
E oznacza atom tlenu lub NH;
Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy, tiofenowy lub tiazolowy;
Ar2 oznacza fenyl, furyl, tiofenyl, pirydyl, naftyl, benzofuranyl lub chinolinyl;
pierścień aromatyczny Ar1 jest podstawiony wyłącznie EAr2 i grupą C(=O)NHA;
Ar2 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym spośród atomu chlorowca, C1-C4-alkilu, C2-C4-alkenylu, C2-C4-alkinylu, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 i CF3.
PL 202 044 B1
Korzystne są związki o wzorze I, w którym Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy lub tiofenowy, albo ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym EAr2 i grupa karboksyamidowa, C(=O)NHA, w pierścieniu Ar1 znajdują się w pozycji 1,3 względem siebie, albo jego enancjomer oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Do korzystnych związków według wynalazku należą następujące związki:
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylofurano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-tienylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-fenylobenzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-pirydylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-metoksyfenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-metoksyfenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-(N-acetyloamino)fenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-fluorofenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-metylofenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-tienylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3,5-dichlorofenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-naftylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(4-fluorofenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-tienylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-benzo[b]furanylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-tienylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-4-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-naftylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metylofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-furylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-furylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(nitrofenylo)furan-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-trifluorometylofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(-3-metoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-etoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-3-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiazolo-3-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiazolo-3-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N'-dimetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
PL 202 044 B1
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(8-chinolinylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-3-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-cyjanofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-metyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-hydroksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydyloamino)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(4-morfolinylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(aminometylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenoksytiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid); N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-formyIofenylo)tiofeno-2-karboksyamid) i N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-hydroksymetylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid).
Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku należą następujące związki: (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylofurano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-tienylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-fenylobenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-pirydylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-metoksyfenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-metoksyfenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-(N-acetyloamino)fenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-fluorofenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-metylofenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-tienylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3,5-dichlorofenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-naftylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(4-flurofenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-tienylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-benzo[b]furanylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-tienylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-naftylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metylofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-furylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-furylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-nitrofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-trifluorometylofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
PL 202 044 B1 (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-etoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiazolo-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiazolo-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(8-chinolinylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-cyjanofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-metyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-hydroksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydyloamino)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(4-morfolinylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(aminometylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenoksytiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid); (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-formylofenylo)tiofeno-2-karboksyamid) i (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(hydroksymetylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid). Wśród tych wymienionych powyżej związków szczególnie korzystne są następujące związki: (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylofurano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-tienylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-fenylobenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-(N-acetyloamino)fenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-tienylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-tienylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-benzo[b]furanylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-tienylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-naftylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metylofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-furylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-nitrofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-trifluorometylofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
PL 202 044 B1 (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-etoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(8-chinolinylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-cyjanofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-metyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-hydroksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydyloamino)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(4-morfolinylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(aminometylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenoksytiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid) i (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(hydroksymetylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid).
Wśród tych wymienionych powyżej związków najkorzystniejsze są następujące związki:
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-nitrofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-trifluorometylofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-3-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-cyjanofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-hydroksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenoksytiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)-furano-2-karboksyamid) i (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(hydroksymetylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid).
Biarylokarboksyamidy zdefiniowane powyżej przeznaczone są do stosowania leku.
Wynalazek dotyczy również zastosowania biarylokarboksyamidów zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zaburzeń psychotycznych oraz zaburzeń związanych z upoś ledzeniem intelektualnym.
Wynalazek dotyczy także zastosowania biarylokarboksyamidów zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki chorób lub stanów, w których korzystna jest aktywacja nikotynowego receptora α7 u ludzi.
PL 202 044 B1
Wynalazek dotyczy także zastosowania biarylokarboksyamidów zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki choroby Alzheimera, deficytu w procesie uczenia się, deficytu poznawczego, deficytu uwagi, utraty pamięci, otępienia w chorobie rozsianych ciał Lewy'ego, zaburzenia nadpobudliwości z deficytem uwagi, lęku, schizofrenii, manii lub depresji maniakalnej, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a, zaburzeń neurodegeneracyjnych charakteryzujących się ubytkiem synaps cholinergicznych, zespołu nagłej zmiany strefy czasowej, zaburzeń związanych z zaprzestaniem palenia, uzależnienia nikotynowego, w tym uzależnienia od produktów zawierających nikotynę, bólu lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania biarylokarboksyamidów o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych powyżej, polegającego na tym, związek o ogólnym wzorze VI:
1 w którym J oznacza atom chlorowca znajdujący się w pierś cieniu Ar1 w pozycji, w której powstaje wiązanie z pierścieniem Ar2, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o ogólnym wzorze VII:
Ar—Μ
VII w którym M oznacza grupę B(OH)2 lub grupę cynoorganiczną, w obecnoś ci katalizatora metaloorganicznego w postaci kompleksu palladu(0) i rozpuszczalnika.
Wynalazek dotyczy poza tym związków pośrednich o ogólnym wzorze VI:
w którym:
Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy lub tiofenowy;
J oznacza atom chlorowca, z tym że gdy Ar1 oznacza pierścień benzenowy, J może oznaczać tylko atom bromu lub jodu w pozycji meta lub para względem grupy karboksyamidowej; albo ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Do korzystnych związków o wzorze VI należą następujące związki: N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamid); N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamid); N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromobenzamid); N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-jodobenzamid); N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-jodobenzamid); N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromotiofeno-2-karboksyamid) i N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-3-karboksyamid); oraz ich enancjomery.
Do szczególnie korzystnych związków o wzorze VI należą następujące związki:
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamid);
PL 202 044 B1 (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromobenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-jodobenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-jodobenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromotiofeno-2-karboksyamid) i (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-3-karboksyamid).
O ile nie wskazano inaczej, wymienione tu grupy C1-C4-alkilowe, np. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, i-propyl, i-butyl, t-butyl, s-butyl, zarówno same jak i stanowiące część innych grup, mogą stanowić grupy prostołańcuchowe lub grupy o rozgałęzionych łańcuchach, a grupy C3-C4-alkilowe mogą stanowić także grupy cykliczne, czyli cyklopropyl, cyklobutyl. Wymienione tu grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione 1 - 3 atomami chlorowca.
O ile nie wskazano inaczej, atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Związki o wzorze I można stosować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, takich jak solwaty i sole. Przykładowo związki o wzorze I mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami, takimi jak typowe farmaceutycznie dopuszczalne kwasy, np. kwas maleinowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, octowy, fumarowy, salicylowy, cytrynowy, mlekowy, migdałowy, winowy i kwas metanosulfonowy.
Sposoby wytwarzania związków według wynalazku oraz związków wyjściowych i pośrednich opisano poniżej.
1
O ile nie wskazano inaczej, na schematach reakcji i w poniższym opisie podstawniki A, E, Ar1 i Ar2 mają znaczenie jak zdefiniowano powyż ej dla wzoru I.
Związki o wzorze I, w którym E oznacza wiązanie pojedyncze, można otrzymać zgodnie ze
PL 202 044 B1
Związki o wzorze I, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza wiązanie pojedyncze, można także wytworzyć ze związków o wzorze VI, w którym J oznacza atom chlorowca lub podstawnik OSO2CF3 znajdujący się w pierścieniu Ar1 w pozycji, w której powstaje wiązanie z pierścieniem Ar2, drogą reakcji z odpowiednim związkiem metaloorganicznym o wzorze VII, w obecności odpowiedniego katalizatora metaloorganicznego i rozpuszczalnika. Do odpowiednich związków o wzorze VII należą kwasy boronowe, w których M oznacza B(OH)2 oraz związki cynoorganiczne, w których M oznacza odpowiednią grupę trialkilostannylową, np. trimetylostannyl lub tri-n-butylostannyl. Do odpowiednich katalizatorów metaloorganicznych należą kompleksy palladu(0), np. tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) lub połączenie tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0) i odpowiedniego ligandu triarylofosfinowego lub triaryloarsynowego, np. trifenylofosfiny, tri(o-tolilo)fosfiny lub trifenyloarsyny. Do odpowiednich rozpuszczalników należą obojętne rozpuszczalniki eterowe, np. 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, albo alkohole, takie jak etanol, albo ich mieszaniny. Gdy związek o wzorze VII stanowi kwas boronowy, oprócz innych reagentów korzystna jest obecność odpowiedniej zasady. Do odpowiednich zasad należą węglan sodu, węglan cezu i wodorotlenek baru. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0-120°C, korzystnie zaś w temperaturze 60-120°C.
Związki o wzorze I, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza wiązanie pojedyncze, można również otrzymać ze związków metaloorganicznych o wzorze VIII drogą reakcji ze związkiem o wzorze IX, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, w obecności odpowiedniego katalizatora metaloorganicznego i rozpuszczalnika. Do odpowiednich związków o wzorze VIII należą kwasy boronowe, w których M oznacza B(OH)2 oraz związki cynoorganiczne, w których M oznacza odpowiednią grupę trialkilostannylową, np. trimetylostannyl lub tri-n-butylostannyl. Do odpowiednich katalizatorów metaloorganicznych należą kompleksy palladu(0), np. tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) lub połączenie tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0) i odpowiedniego ligandu triarylofosfinowego lub triaryloarsynowego, np. trifenylofosfiny, tri(o-tolilo)fosfiny lub trifenyloarsyny. Do odpowiednich rozpuszczalników należą obojętne rozpuszczalniki eterowe, np. 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, albo alkohole, takie jak etanol, albo ich mieszaniny. Gdy związek o wzorze VIII stanowi kwas boronowy oprócz innych reagentów korzystna jest obecność odpowiedniej zasady. Do odpowiednich zasad należą węglan sodu, węglan cezu i wodorotlenek baru. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0-120°C, korzystnie zaś w temperaturze 60-120°C.
Związki o wzorze I, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza wiązanie pojedyncze, można także wytworzyć ze związków o wzorze X drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze XI, w którym L oznacza odpowiednią grupę odszczepiając ą się, z zastosowaniem odpowiedniej procedury acylowania. Do odpowiednich grup odszczepiających się L należą: OH, atom chlorowca, OAlkil, OAryl, OCOAlkil, OCOAryl. Odpowiednią procedurę acylowania stanowi podziałanie na związek o wzorze X związkiem o wzorze XI w temperaturze 0-120°C w odpowiednim rozpuszczalniku. Dla zajścia reakcji może być także konieczne dodanie zasady, albo gdy Y=OH, środka sprzęgającego. Do odpowiednich zasad stosowanych w reakcji należą: 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina. Korzystną zasadą jest N,N-diizopropyloetyloamina. Do odpowiednich środków sprzęgających w przypadku, gdy L=OH, należą: karbodiimidy, np. 1,3-dicykloheksylokarbodiimid lub chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu; reagenty fosfoniowe, np. heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytripirolidynofosfoniowy; oraz reagenty uroniowe, np. tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy. Korzystnym środkiem sprzęgającym jest tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w reakcji są N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran lub chloroform. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w temperaturze 0-50°C, najkorzystniej w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze I, w którym D oznacza atom siarki, a E oznacza wiązanie pojedyncze, można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza wiązanie pojedyncze, drogą reakcji z odpowiednim sulfidem, w odpowiednim rozpuszczalniku. Korzystnymi sulfidami są sulfidy fosforu, zwłaszcza dimer sulfidu 4-metoksyfenylotiono-fosfinowego („odczynnik Lawessona”), i pentasulfid difosforu. Do odpowiednich rozpuszczalników reakcyjnych należą arylowe rozpuszczalniki węglowodorowe, np. toluen lub ksylen. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0-200°C, a korzystnie w temperaturze 50-180°C.
Pewne związki o wzorze VI, w którym J oznacza atom chlorowca, można wytworzyć ze związków o wzorze VI, w którym J oznacza atom wodoru, drogą reakcji z odpowiednim środkiem chlorowcującym,
PL 202 044 B1 w odpowiednim rozpuszczalniku. Odpowiednim środkiem chlorowcującym jest brom. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest kwas octowy. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w temperaturze 0-50°C, najkorzystniej zaś w temperaturze 0-25 °C.
Związki o wzorze VI, w którym J oznacza OSO2CF3, można wytworzyć ze związków o wzorze VI, w którym J oznacza OH, drogą reakcji z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym lub innym ś rodkiem trifluorometanosulfonylującym, w obecności zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika. Do odpowiednich zasad należą pirydyna i 2,6-di-t-butylopirydyna. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w temperaturze od -78 do 120°C, najkorzystniej zaś w temperaturze od -78 do 0°C.
Związki o wzorze VI, w którym J oznacza atom wodoru, atom chlorowca, OH lub OSO2CF3, można wytworzyć ze związków o wzorze X, drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze XII, w którym L oznacza odpowiednią grupę odszczepiają c ą się , a J oznacza atom wodoru, atom chlorowca, OH lub OSO2CF3, z zastosowaniem odpowiedniej procedury acylowania. Do odpowiednich grup odszczepiających się L należą: OH, atom chlorowca, OAlkil, OAryl, OCOAlkil, OCOAryl. Odpowiednią procedurę acylowania stanowi podziałanie na związek o wzorze X związkiem o wzorze XII w temperaturze 0-120°C w odpowiednim rozpuszczalniku. Dla zajścia reakcji może być także konieczne dodanie zasady, albo gdy L=OH, środka sprzęgającego. Do odpowiednich zasad stosowanych w reakcji należą: 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina. Korzystną zasadą jest N,N-diizopropyloetyloamina. Do odpowiednich środków sprzęgających gdy Y=OH należą: karbodiimidy, np. chlorowodorek 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu lub 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu; reagenty fosfoniowe, np. heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytripirolidynofosfoniowy; oraz reagenty uroniowe, np. tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy. Korzystnym środkiem sprzęgającym jest tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w reakcji są N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran lub chloroform. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w temperaturze 0-50°C, najkorzystniej zaś w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze VIII, w którym M oznacza B(OH)2, można wytworzyć ze związków o wzorze VI, w którym J oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub OSO2CF3, zgodnie ze znanymi w chemii metodami. Przykładowo związki o wzorze VI, w którym J oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, można przeprowadzić w związki o wzorze VIII, w którym M oznacza B(OH)2, drogą przemiany w odpowiednie związki arylolitowe lub arylomagnezowe, a następnie drogą reakcji z boranem trimetylu, po czym drogą hydrolizy otrzymanego estru boranu. Reakcję tę prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie. Alternatywnie związki o wzorze VI, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, można przeprowadzić w związki o wzorze VIII, w którym M oznacza B(OH)2, drogą reakcji z bis(pinakolano)diboronem i katalizatorem metaloorganicznym, a następnie drogą hydrolizy otrzymanego estru boranu. Typowe procedury stosowane w celu prowadzenia takich przemian można znaleźć, np. w Organic Syntheses, 1963, Coll. tom. 4, 68; w J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.
Związki o wzorze VIII, w którym M oznacza grupę trialkilostannylową, można wytworzyć ze związków o wzorze VI, w którym J oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub OSO2CF3, z zastosowaniem znanych w chemii sposobów. Przykładowo związki o wzorze VI, w którym J oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, można przeprowadzać w związki o wzorze VIII, w którym M oznacza grupę trialkilostannylową, drogą przemiany w odpowiednie związki arylolitowe lub arylomagnezowe, a następnie drogą reakcji z odpowiednim halogenkiem trialkilostannylu. Reakcję tę prowadzi się w odpowiednim oboję tnym rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze od -78°C do 20°C, korzystnie w temperaturze od -78°C do 0°C. Alternatywnie związki o wzorze VI, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, można przeprowadzać w związki o wzorze VIII, w którym M oznacza grupę trialkilostannylową, drogą reakcji z odpowiednią bis(trialkilocyną). Reakcję tę prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie, w obecności odpowiedniego katalizatora metaloorganicznego, np. tetrakis(trifenylofosfiny). Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0°C-150°C, korzystnie w temperaturze 20°C-100°C.
Związki o wzorze VIII, w którym M oznacza B(OH)2 lub grupę trialkilostannylową, można wytworzyć ze związków o wzorze X drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze XIII, w którym L oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, M oznacza B(OH)2 lub grupę trialkilostannylową, z zastosowaniem odpowiedniej procedury acylowania. Do odpowiednich grup odszczepiających się L należą: OH, atom chlorowca, OAlkil, OAryl, OCOAlkil, OCOAryl. Odpowiednią procedurę acylowania stanowi podziałanie na związek o wzorze X związkiem o wzorze XIII w temperaturze 0-120°C w odpowiednim
PL 202 044 B1 rozpuszczalniku. Dla zajścia reakcji może być także konieczne dodanie zasady, albo gdy L=OH, środka sprzęgającego. Do odpowiednich zasad stosowanych w reakcji należą: 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina. Korzystną zasadą jest N,N-diizopropyloetyloamina. Do odpowiednich środków sprzęgających gdy L=OH należą: karbodiimidy, np. chlorowodorek 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu lub 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu; reagenty fosfoniowe, np. heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-ilo-ksytripirolidynofosfoniowy; oraz reagenty uroniowe, np. tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy. Korzystnym środkiem sprzęgającym jest tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w reakcji są N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran lub chloroform. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w temperaturze 0-50°C, najkorzystniej zaś w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze XI można wytworzyć ze związków o wzorze XII, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, podstawniki znajdujące się w pierścieniu Ar1 w pozycji, w której tworzy się wiązanie z pierścieniem Ar2, drogą reakcji z odpowiednim związkiem metaloorganicznym o wzorze VII, w obecności odpowiedniego katalizatora metaloorganicznego i rozpuszczalnika. Odpowiednimi związkami o wzorze VII są kwasy boronowe, w których M oznacza B(OH)2, oraz związki cynoorganiczne, w których M oznacza odpowiednią grupę trialkilostannylową, np. trimetylostannyl lub tri-n-butylostannyl. Do odpowiednich katalizatorów metaloorganicznych należą kompleksy palladu(0), np. tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) lub połączenie tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0) i odpowiedniego ligandu triarylofosfinowego lub triaryloarsynowego, np. trifenylofosfina, tri(o-tolilo)fosfina lub trifenyloarsyna. Do odpowiednich rozpuszczalników należą obojętne rozpuszczalniki eterowe, np. 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, albo alkohole, takie jak etanol, albo ich mieszaniny. Gdy związek o wzorze VII stanowi kwas boronowy oprócz innych reagentów korzystna jest obecność odpowiedniej zasady. Do odpowiednich zasad należą węglan sodu, węglan cezu i wodorotlenek baru. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0-120°C, korzystnie zaś w temperaturze 60-120°C.
Związki o wzorze XI można również otrzymać ze związków metaloorganicznych o wzorze XIII drogą reakcji ze związkiem o wzorze IX, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, w obecności odpowiedniego katalizatora metaloorganicznego i rozpuszczalnika. Do odpowiednich związków o wzorze XIII należą kwasy boronowe, w których M oznacza B(OH)2, oraz zwią zki cynoorganiczne, w których M oznacza odpowiednią grupę trialkilostannylową, np. trimetylostannyl lub tri-n-butylostannyl. Do odpowiednich katalizatorów metaloorganicznych należą kompleksy palladu(0), np. tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) lub połączenie tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0) i odpowiedniego ligandu triarylofosfinowego lub triaryloarsynowego, np. trifenylofosfina, tri(o-tolilo)fosfina lub trifenyloarsyna. Do odpowiednich rozpuszczalników należą obojętne rozpuszczalniki eterowe, np. 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, albo alkohole, takie jak etanol, albo ich mieszaniny. Gdy związek o wzorze VIII stanowi kwas boronowy oprócz innych reagentów korzystna jest obecność odpowiedniej zasady. Do odpowiednich zasad należą węglan sodu, węglan cezu i wodorotlenek baru. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0-120°C, korzystnie zaś w temperaturze 60-120°C.
Związki o wzorze VII i związki o wzorze XIII są dostępne w handlu albo można je wytworzyć zgodnie ze znanymi w chemii metodami. Znane są zwłaszcza sposoby przeprowadzania halogenków arylowych lub halogenków heteroarylowych w kwasy arylo- lub heteroaryloboronowe albo arylo- lub heteroarylotrialkilostannany, sposoby przeprowadzania związków o wzorze IX, w którym J oznacza atom chlorowca, w związki o wzorze VII oraz związków o wzorze XII, w którym J oznacza atom chlorowca, w związki o wzorze XIII. Przykładowo kwasy boronowe można zsyntetyzować z halogenków arylowych lub heteroarylowych przez przeprowadzenie w związki arylolitowe lub arylomagnezowe, a nastę pnie drogą reakcji z boranem trimetylu, albo drogą reakcji z bis(pinakolano)diboronem i katalizatorem metaloorganicznym, a następnie drogą hydrolizy otrzymanego estru, boranu (patrz, np. Organic Syntheses, 1963, Coll. tom 4, 68; 7. Org. Chem. 1995, 60, 7508). Trialkilostannany można zsyntetyzować z halogenków arylowych lub heteroarylowych, drogą przemiany w związki arylolitowe lub arylomagnezowe, a następnie drogą reakcji z odpowiednią chlorotrialkilocyną, albo drogą reakcji z odpowiednią bis(trialkilocyną ) i z katalizatorem metaloorganicznym.
Związki o wzorze I, w którym E oznacza atom tlenu, atom siarki lub NR10, można otrzymać zgodnie ze sposobami przedstawionymi na schemacie 2.
PL 202 044 B1
Związki o wzorze I, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza NR10, można wytworzyć ze związków o wzorze VI, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, podstawniki znajdujące się w pierś cieniu Ar1 w pozycji, w której wiąże się atom azotu, drogą reakcji z odpowiednią aminą o wzo10 rze XIV, w którym EH oznacza NHR10. Reakcję tę można prowadzić przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej mocnej zasady. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należą rozpuszczalniki eterowe, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan lub di(2-metoksyetylo)eter, rozpuszczalniki węglowodorowe, np. benzen lub toluen, albo rozpuszczalniki typu amidu, np. N,N-dimetyloformamid lub N-metylo-2-pirolidynon. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Do odpowiednich mocnych zasad należą alkoholany metali alkalicznych lub zasady aminowe, np. t-butanolan sodu lub t-butanolan potasu, bis(trimetylosililo)amidek litu, albo diizopropyloamidek litu. Korzystną mocną zasadą jest t-butanolan sodu. W reakcji tej może zaistnieć potrzeba dodania katalizatora metaloorganicznego, korzystnie zaś reakcję tę prowadzi się w obecności takiego katalizatora. Do odpowiednich katalizatorów metaloorganicznych należą kompleksy palladu(0) z odpowiednimi ligandami fosfinowymi, korzystnie ligandem triarylofosfinowym, zaś najkorzystniej z dwukleszczowym ligandem triarylofosfinowym. Do korzystnych ligandów należy 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl albo 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen. Katalizator można zsyntetyzować przez połączenie odpowiedniego źródła palladu(0), np. tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0), z ligandem fosfinowym, oraz można je uprzednio wytwarzać albo in situ przez dodanie źródła palladu i liganda fosfinowego do mieszaniny reakcyjnej. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0-150°C, a korzystnie w temperaturze 60-120°C.
Związki o wzorze I, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza NR , można także wytworzyć ze związków o wzorze IX, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, podstawniki znajdujące się w pierścieniu Ar2 w pozycji, w której wiąże się atom azotu, drogą reakcji z odpowiednią aminą 10 o wzorze XV, w którym EH oznacza NHR10. Reakcję tę można prowadzić przez ogrzewanie w obojętnym
PL 202 044 B1 rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej mocnej zasady. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należą rozpuszczalniki eterowe, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan lub di(2-metoksyetylo)eter, rozpuszczalniki węglowodorowe, np. benzen lub toluen, albo rozpuszczalniki typu amidu, np. N,N-dimetyloformamid albo N-metylo-2-pirolidynon. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Do odpowiednich mocnych zasad należą alkoholany metali alkalicznych lub zasady aminowe, np. t-butanolan sodu lub t-butanolan potasu, bis(trimetylosililo)amidek litu, albo diizopropyloamidek litu. Korzystną mocną zasadą jest t-butanolan sodu. W reakcji tej może zaistnieć potrzeba dodania katalizatora metaloorganicznego, korzystnie zaś reakcję tę prowadzi się w obecności takiego katalizatora. Do odpowiednich katalizatorów metaloorganicznych należą kompleksy palladu(0) z odpowiednimi ligandami fosfinowymi, korzystnie z ligandem triarylofosfinowym, a najkorzystniej z dwukleszczowym ligandem triarylofosfinowym. Do korzystnych ligandów należy 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl albo 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen. Katalizator można zsyntetyzować przez połączenie odpowiedniego źródła palladu(0), np. tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0), z ligandem fosfinowym, oraz można je uprzednio wytwarzać albo in situ przez dodanie źródła palladu i liganda fosfinowego do mieszaniny reakcyjnej. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0-150°C, a korzystnie w temperaturze 60-120°C.
Związki o wzorze I, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza atom tlenu lub siarki, można wytworzyć ze związków o wzorze VI, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, podstawniki znajdujące się w pierścieniu Ar1 w pozycji, w której wiąże się atom tlenu, drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze XIV, w którym EH oznacza OH lub SH. Reakcję tę można prowadzić przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej zasady. W reakcji tej może zaistnieć potrzeba dodania katalizatora, korzystnie zaś reakcję tę prowadzi się w obecności takiego katalizatora. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należą rozpuszczalniki eterowe, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan lub di(2-metoksyetylo)eter, rozpuszczalniki typu amidu, np. N,N-dimetyloformamid lub N-metylo-2-pirolidynon, albo zasadowy heterocykliczny rozpuszczalnik aromatyczny, np. pirydyna. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest pirydyna. Odpowiednimi zasadami są alkoholany metali alkalicznych oraz węglany metali alkalicznych, np. węglan potasu. Do odpowiednich katalizatorów metaloorganicznych należy miedź i jej sole, korzystnie sole miedzi(I), najkorzystniej zaś jodek miedzi(I). Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0-150°C, a korzystnie w temperaturze 100-150°C.
Związki o wzorze I, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza atom tlenu lub atom siarki, można także wytworzyć ze związków o wzorze IX, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, podstawniki znajdujące się w pierścieniu Ar2 w pozycji, w której wiąże się atom azotu, drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze XV, w którym EH oznacza OH lub SH. Reakcję tę moż na prowadzić przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej zasady. W reakcji tej może zaistnieć potrzeba dodania katalizatora, korzystnie zaś reakcję tę prowadzi się w obecności takiego katalizatora. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należą rozpuszczalniki eterowe, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan lub di(2-metoksyetylo)eter, rozpuszczalniki typu amidu, np. N,N-dimetyloformamid lub N-metylo-2-pirolidynon, albo zasadowy heterocykliczny rozpuszczalnik aromatyczny, np. pirydyna. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest pirydyna. Odpowiednimi zasadami są alkoholany metali alkalicznych oraz węglany metali alkalicznych, np. węglan potasu. Do odpowiednich katalizatorów metaloorganicznych należy miedź i jej sole, korzystnie sole miedzi(I), najkorzystniej zaś jodek miedzi(I). Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0-150°C, a korzystnie w temperaturze 100-150°C.
Związki o wzorze I, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza atom tlenu, atom siarki lub NR10, można także wytworzyć ze związków o wzorze X drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze XVI, w którym E oznacza atom tlenu, atom siarki lub NR10, a L oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, z zastosowaniem odpowiedniej procedury acylowania. Do odpowiednich grup odszczepiających się L należą: OH, atom chlorowca, OAlkil, OAryl, OCOAlkil, OCOAryl. Odpowiednią procedurę acylowania stanowi podziałanie na związek o wzorze X związkiem o wzorze XI w temperaturze 0-120°C w odpowiednim rozpuszczalniku. Dla zajścia reakcji może być także konieczne dodanie zasady, albo gdy Y=OH, środka sprzęgającego. Do odpowiednich zasad stosowanych w reakcji należą: 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina. Korzystną zasadą jest N,N-diizopropyloetyloamina. Do odpowiednich środków sprzęgających gdy L=OH należą: karbodiimidy, np. chlorowodorek 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu lub 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu; reagenty fosfoniowe, np. heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytripirolidynofosfoniowy; oraz reagenty
PL 202 044 B1 uroniowe, np. tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy. Korzystnym środkiem sprzęgającym jest tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w reakcji są N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran lub chloroform. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w temperaturze 0-50°C, najkorzystniej zaś w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze XV, w którym EH oznacza OH, SH lub NHR10, można wytworzyć ze związków o wzorze X drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze XVII, w którym L oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, a EH oznacza OH, SH lub NHR10, z zastosowaniem odpowiedniej procedury acylowania. Do odpowiednich grup odszczepiających się L należą: OH, atom chlorowca, OAlkil, OAryl, OCOAlkil, OCOAryl. Odpowiednią procedurę acylowania stanowi podziałanie na związek o wzorze X związkiem o wzorze XVII w temperaturze 0-120°C w odpowiednim rozpuszczalniku. Dla zajścia reakcji może być także konieczne dodanie zasady, albo gdy L=OH, środka sprzęgającego. Do odpowiednich zasad stosowanych w reakcji należą: 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina. Korzystną zasadą jest N,N-diizopropyloetyloamina. Do odpowiednich środków sprzęgających gdy L=OH należą: karbodiimidy, np. chlorowodorek 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu lub 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu; reagenty fosfoniowe, np. heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytripirolidynofosfoniowy; oraz reagenty uroniowe, np. tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy. Korzystnym środkiem sprzęgającym jest tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w reakcji są N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran lub chloroform. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w temperaturze 0-50°C, najkorzystniej zaś w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze I, XIV, XV lub XVII, w których E oznacza NR10, a R10 oznacza alkil, można wytwarzać ze związków o odpowiednich wzorach, w których R10 oznacza atom wodoru, drogą odpowiedniej procedury alkilowania. Typowe procedury alkilowania obejmują działanie odpowiednim halogenkiem alkilu lub sulfonianem i zasadą, np. wodorkiem sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w N,N-dimetyloformamidzie, albo alkilowanie redukcyjne z uż yciem odpowiedniego aldehydu lub ketonu razem z odpowiednim środkiem redukującym, w obecności katalizatora kwasowego i w obojętnym rozpuszczalniku. Korzystnym sposobem jest alkilowanie redukcyjne. Do odpowiednich środków redukujących należą borowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu. Korzystnym środkiem redukującym jest borowodorek sodu. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należą woda, metanol lub etanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol. Do odpowiednich katalizatorów kwasowych należą kwas octowy lub chlorek cynku. Korzystnym katalizatorem kwasowym jest kwas octowy. Reakcję tę zwykle prowadzi się w temperaturze 0-100°C, korzystnie zaś w temperaturze 20-65°C.
Związki o wzorze I, w którym D oznacza atom siarki, a E oznacza atom tlenu lub NR10, można 10 wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza atom tlenu lub NR10, drogą reakcji z odpowiednim siarczkiem w odpowiednim rozpuszczalniku. Korzystnymi siarczkami są siarczki fosforu, zwłaszcza dimer sulfidu 4-metoksyfenylotionofosfinowego („odczynnik Lawessona”), i pentasiarczek difosforu. Do odpowiednich rozpuszczalników reakcyjnych należą arylowe rozpuszczalniki węglowodorowe, np. toluen lub ksylen. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0-200°C, a korzystnie w temperaturze 50-180°C.
Związki o wzorze XVI, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza NR10, można wytworzyć ze związków o wzorze XII, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, podstawniki znajdujące się w pierścieniu Ar1 w pozycji, w której wiąże się atom azotu, drogą reakcji z odpowiednią aminą, związkiem o wzorze XIV, w którym EH oznacza NHR10, albo alternatywnie ze związków o wzorze XVII, w którym EH oznacza NHR10, drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze IX, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, podstawniki znajdujące się w pierścieniu Ar2 w pozycji, w której wiąże się atom azotu. Reakcję tę można prowadzić przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej mocnej zasady. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należą rozpuszczalniki eterowe, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan lub di(2-metoksyetylo)eter, rozpuszczalniki węglowodorowe, np. benzen lub toluen, albo rozpuszczalniki typu amidu, np. N,N-dimetyloformamid albo N-metylo-2-pirolidynon. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Do odpowiednich mocnych zasad należą alkoholany metali alkalicznych lub zasady aminowe, np. t-butanolan sodu lub t-butanolan potasu, bis(trimetylosililo)amidek litu, albo diizopropyloamidek litu. Korzystną mocną zasadą jest t-butanolan sodu. W reakcji tej może zaistnieć potrzeba dodania katalizatora
PL 202 044 B1 metaloorganicznego, korzystnie zaś reakcję tę prowadzi się w obecności takiego katalizatora. Do odpowiednich katalizatorów metaloorganicznych należą kompleksy palladu(0) z odpowiednimi ligandami fosfinowymi, korzystnie z ligandem triarylofosfinowym, zaś najkorzystniej z dwukleszczowym ligandem triarylofosfinowym. Do korzystnych ligandów należy 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl albo 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen. Katalizator można zsyntetyzować przez połączenie odpowiedniego źródła palladu(0), np. tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0), z ligandem fosfinowym, oraz można je uprzednio wytwarzać albo in situ przez dodanie źródła palladu i liganda fosfinowego do mieszaniny reakcyjnej. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0-150°C, a korzystnie w temperaturze 60-120°C.
Związki o wzorze XVI, w którym D oznacza atom tlenu, a E oznacza atom tlenu lub atom siarki, można wytworzyć ze związków o wzorze XII, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, podstawniki znajdujące się w pierścieniu Ar1 w pozycji, w której atom tlenu lub atom siarki tworzy wiązanie, drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze XIV, w którym EH oznacza OH lub SH, albo alternatywnie ze związków o wzorze XVII, w którym EH oznacza OH lub SH, drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze IX, w którym J oznacza atom chlorowca lub OSO2CF3, podstawniki znajdujące się w pierścieniu Ar2 w pozycji, w której atom tlenu lub atom siarki tworzy wiązanie. Reakcję tę można prowadzić przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej zasady. W reakcji tej moż e zaistnieć potrzeba dodania katalizatora, korzystnie zaś reakcję tę prowadzi się w obecności takiego katalizatora. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należą rozpuszczalniki eterowe, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan lub di(2-metoksyetylo)eter, rozpuszczalniki typu amidu, np. N,N-dimetyloformamid lub N-metylo-2-pirolidynon, albo zasadowy heterocykliczny rozpuszczalnik aromatyczny, np. pirydyna. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest pirydyna. Odpowiednimi zasadami są alkoholany metali alkalicznych oraz węglany metali alkalicznych, np. węglan potasu. Do odpowiednich katalizatorów metaloorganicznych należy miedź i jej sole, korzystnie sole miedzi(I), najkorzystniej zaś jodek miedzi(I). Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0-150°C, a korzystnie w temperaturze 100-150°C.
Związki o wzorze IX, X, oraz XII, XIV i XVII są dostępne w handlu, są znane w literaturze, albo można je wytworzyć zgodnie ze znanymi w chemii metodami.
Fachowcy zdają sobie sprawę, iż pewne ewentualnie występujące podstawniki aromatyczne w związkach według wynalazku można wprowadzić stosując reakcje aromatycznego podstawienia, albo drogą transformacji grup funkcyjnych prowadzonych w celu modyfikowania występujących już podstawników albo stosując połączenia tych dróg. Reakcje takie można prowadzić albo przed albo niezwłocznie po powyżej opisanych procesach, stanowią one część aspektu sposobu według wynalazku. Reagenty i warunki prowadzenia reakcji takich procedur są znane w chemii. Przykładowymi konkretnymi procedurami, które można zastosować są, lecz nie wyłącznie, wprowadzanie elektrofilowych grup funkcyjnych do pierścienia aromatycznego, np. drogą nitrowania, chlorowcowania lub acylowania; przekształcenie grupy nitrowej w grupę aminową, np. na drodze redukcji, takiej jak uwodornianie katalityczne; acylowanie, alkilowanie, sulfonylowanie grupy aminowej lub hydroksylowej; zastąpienie grupy aminowej inną grupą funkcyjną na drodze przemiany w związek pośredni, sól diazoniową, a następnie drogą podstawienia nukleofilowego albo wolnorodnikowego soli diazoniowej; albo zastąpienie atomu chlorowca inną grupą funkcyjną, np. na drodze reakcji podstawienia nukleofilowego albo podstawienia katalizowanego związkami metaloorganicznymi.
W razie potrzeby grupę hydroksylową, aminową albo inne grupy reaktywne, można zabezpieczać z użyciem grup zabezpieczających, opisanych w literaturze „Protecting groups in Organic Synthesis”, wydanie 3, (1999) przez Greena i Wutsa.
Powyżej opisane reakcje, o ile nie podano inaczej, zwykle prowadzi się, pod ciśnieniem około 0,1 - 0,3 MPa, zwłaszcza pod ciśnieniem atmosferycznym (około 0,1 MPa).
O ile inaczej nie stwierdzono, powyż ej opisane reakcje prowadzi się w atmosferze gazu oboję tnego, korzystnie w atmosferze azotu.
Związki według wynalazku i związki pośrednie można wyodrębniać z ich mieszanin reakcyjnych z zastosowaniem typowych technik.
Do soli addycyjnych z kwasami związków o wzorze I, które można wymienić, należą sole kwasów mineralnych, np. chlorowodorek lub bromowodorek; oraz sole kwasów organicznych, takie jak mrówczan, octan, maleinian, benzoesan, winian i fumaran.
Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I można wytworzyć drogą reakcji wolnej zasady lub soli, enancjomeru lub jego zabezpieczonej pochodnej, z 1 lub większą liczbą równoważników odpowiedniego kwasu. Reakcję tę można prowadzić w rozpuszczalniku lub ośrodku, w którym sól jest
PL 202 044 B1 nierozpuszczalna albo w rozpuszczalniku, w którym sól jest rozpuszczalna, np. wodzie, dioksanie, etanolu, tetrahydrofuranie lub eterze dietylowym, albo mieszaninie tych rozpuszczalników, które można usunąć pod próżnią albo drogą liofilizacji. Reakcja ta może być reakcją podwójnej wymiany albo można ją prowadzić na żywicy jonowymiennej.
Związki o wzorze I mogą występują w postaciach tautomerycznych lub enancjomerycznych; wszystkie te postacie są objęte zakresem tego wynalazku. Różne izomery optyczne można wyodrębnić przez rozdzielanie mieszaniny racemicznej związków z zastosowaniem typowych technik, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, albo metodą chiralnej HPLC. Alternatywnie poszczególne enancjomery można otrzymać drogą reakcji odpowiednich optycznie czynnych związków wyjściowych w warunkach reakcji, które nie powodują racemizacji.
Związki o wzorze VI są użyteczne w syntezie związków o wzorze I, lecz ich zastosowanie nie ogranicza się do syntezy tych związków. Przykładowo związki o wzorze VI są aktywne jako ligandy receptorów cholinergicznych, a zatem wykazują taką samą użyteczność jaką opisano dla związków o wzorze I.
Związki te także występują w postaciach enancjomerycznych i można je stosować jako oczyszczone enancjomery, racematy lub mieszaniny.
Środki farmaceutyczne według wynalazku są przeznaczone do leczenia oraz profilaktyki stanu lub zaburzenia, których przykłady podano poniżej, wynikającego z dysfunkcji neurotransmisji nikotynowego receptora cholinergicznego u ssaka, korzystnie u człowieka. Zawierają one związek o wzorze I, jego enancjomer albo farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznej w leczeniu lub profilaktyce takiego zaburzenia lub stanu, w mieszaninie z obojętnym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W przypadku leczenia powyżej wymienionych wskazań ilość podawanego związku będzie oczywiście zmieniać się w zależności od stosowanego związku, sposobu podawania i żądanego leczenia. Jakkolwiek na ogół zadowalające rezultaty uzyskuje się, gdy związki według wynalazku podaje się co dziennie w dawce około 0,1 - 20 mg na kg masy ciała pacjenta, korzystnie w dawkach podzielonych 1-4 razy dziennie albo w postaci o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku ludzi całkowita dawka dzienna wynosi 5 - 1400 mg, korzystniej wynosi od 10 mg do 100 mg, a jednostkowe postacie dawkowane odpowiednie do podawania ustnego zawierają 2 - 1400 mg związku zmieszanego ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki o wzorze I, ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, można stosować same albo w postaci preparatów medycznych odpowiednich do podawania jelitowego lub pozajelitowego. Środek farmaceutyczny zawiera korzystnie mniej niż 80%, korzystniej mniej niż 50% wagowych związku według wynalazku w mieszaninie z obojętnym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Przykładowymi rozcieńczalnikami i nośnikami są:
- dla tabletek i drażetek: laktoza, skrobia, talk, kwas stearynowy; dla kapsułek: kwas winowy lub laktoza:
- dla roztworów do iniekcji: woda, alkohole, gliceryna, oleje roś linne: dla czopków: naturalne lub utwardzone oleje oraz woski.
Środki farmaceutyczne według wynalazku zazwyczaj wytwarza się przez zmieszanie składników.
Związki według wynalazku, ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania leku do leczenia oraz profilaktyki jednej z poniżej podanej chorób lub stanów. W trakcie leczenia lub profilaktyki pacjentowi podaje się terapeutycznie skuteczną ilość zwią zku według wynalazku, jego enancjomeru albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związki według wynalazku są agonistami nikotynowych receptorów cholinergicznych. Nie ograniczając się do teorii sądzi się, iż agoniści podtypu α7 receptora nAChR (nikotynowych receptorów cholinergicznych) powinni być użyteczni w leczeniu oraz profilaktyce zaburzeń psychotycznych i zaburzeń upośledzenia intelektualnego, oraz że mają przewagę nad związkami będącymi lub będącymi także agonistami podtypu α4 receptora nAChR. Zatem są korzystniejsze związki, które są selektywne względem podtypu α7 receptora nAChR. Związki według wynalazku są wskazane jako środki farmaceutyczne, a zwłaszcza w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń psychotycznych oraz zaburzeń związanych z upośledzeniem intelektualnym. Do przykładowych zaburzeń psychotycznych należą schizofrenia, mania i depresja maniakalna oraz lęk. Do przykładowych zaburzeń związanych z upośledzeniem intelektualnym należą choroba Alzheimera, deficyt w procesie uczenia się, deficyt poznawczy, deficyt uwagi, otępienie w chorobie rozsianych ciał Lewy'ego, utrata pamięci i zaburzenie nadpobudliwości
PL 202 044 B1 z deficytem uwagi. Związki według wynalazku mogą być również użyteczne jako środki przeciwbólowe w leczeniu bólu (w tym bólu chronicznego) oraz w leczeniu lub profilaktyce choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a i zaburzeń neurodegeneracyjnych charakteryzujących się ubytkiem synaps cholinergicznych. Związki te mogą być ponadto wskazane do leczenia lub profilaktyki zespołu nagłej zmiany strefy czasowej, do zastosowania w sprzyjaniu zaprzestania palenia, jak również do leczenia lub profilaktyki uzależnienia nikotynowego (w tym uzależnienia od produktów zawierających nikotynę).
Uważa się również, iż związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu oraz profilaktyce wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
Czynność farmakologiczną związków według wynalazku można określić w poniżej podanych testach.
Test A - Próba powinowactwa względem podtypu α7 receptora nAChR
Wiązanie się 125I-a-bungarotoksyny (BTX) do szczurzych błon hipokampa. Szczurze hipokampy homogenizowano w 20 objętościach zimnego buforu do homogenizacji (HB: stężenia składników (mM): tris(hydroksymetylo)aminometan 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7,4). Homogenat odwirowano w ciągu 5 minut przy 1000 g, supernatant zlano i peletkę ponownie wyekstrahowano. Połączone supernatanty odwirowywano w ciągu 20 minut przy 12000 g, przemyto i ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w HB. Błony (30-80 μg) inkubowano z 5 nM [125I] a-BTX, 1 mg/ml BSA (albumina surowicy bydlęcej), badanym lekiem oraz z 2 mM CaCl2 lub z 0,5 mM EGTA [glikol-bis(e-aminoetyloeter)etylenowy] przez 2 godziny w temperaturze 21°C, po czym przesączono i przemyto 4-krotnie nad filtrami z włókna szklanego Whatman (o grubości C) z użyciem urządzenia do zbierania komórek Brandel. Wstępne podziałanie na filtry przez 3 godziny 1% (BSA/0,01% PEI (polietylenoimina) w wodzie było istotne dla małej resztkowej radioaktywności filtrów w przypadku ślepej próby (0,07% całkowitych zliczeń na minutę). Niespecyficzne wiązanie opisano przez 100 μM (-)-nikotyny i specyficzne wiązanie wyniosło zwykle 75%.
Test B - Próba powinowactwa względem podtypu α4 receptora nAChR
Wiązanie [3H]-(-)-nikotyny. Zastosowawszy zmodyfikowaną procedurę z Martino-Barrows i Kellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174), mózg szczura (kora i hipokamp) homogenizowano jak w próbie wiązania [125I] a-BTX, odwirowywano przez 20 minut przy 12000 x g, przemyto dwukrotnie, po czym ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w HB zawierającym 100 μM fluorofosforanu diizopropylu. Po 20 minutach w temperaturze 4°C błony (w przybliżeniu 0,5 mg) inkubowano z 3 nM [3H]-(-)-nikotyny, badanym lekiem, 1 μM atropiny i 2 mM CaCl2 lub 0,5 mM EGTA przez 1 godzinę w temperaturze 4°C, po czym przesączono nad filtrami z włókna szklanego Whatman (grubość C) (uprzednio na które podziałano przez 1 godzinę 0,5% PEI) z użyciem urządzenia do zbierania komórek Brandel. Niespecyficzne wiązanie opisano przez 100 μM karbacholu, i specyficzne wiązanie wynosiło zwykle 84%.
Analiza danych z prób wiązania dla prób A i B
Wartości IC50 i pseudo-współczynników Hill (nH) obliczono z użyciem programu dopasowywania nieliniowej krzywej ALLFIT (DeLean A, Munson P J i Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102). Krzywe nasycenia dopasowano do jednego modelu miejsca z użyciem programu regresji nieliniowej ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)) i otrzymano wartości KD wynoszące 1,67 i 1,70 nM dla odpowiednio ligandów 125I-a-BTX i [3H]-(-)-nikotyny. Wartości K oszacowano z użyciem ogólnego równania Chenga-Prusoffa:
Ki=[IC50]/((2+([ligand]/KD])n)1/n-1) gdzie wartość n=1 przyjmuje się gdy nH < 1,5, a wartość n=2 przyjmuje się gdy nH 1,5. Próbki badano w trzykrotnych powtórzeniach i zwykle było ± 5%. Wartości Ki określono z użyciem leku w 6 lub większej liczbie stężeń. Związki według wynalazku są związkami o powinowactwie wiązania (Ki) mniejszym niż 10 μM w obu testach A lub B, wskazującymi, że należy spodziewać się, że związki te cechują się użyteczną aktywnością terapeutyczną.
Zaletę związków według wynalazku stanowi ich mniejsza toksyczność, lepsza skuteczność, dłuższe działanie, szerszy zakres działania, silniejsze działanie, rzadsze pojawianie się działań ubocznych i łatwiejsza wchłanialność oraz inne użyteczne właściwości farmakologiczne.
Ogólne procedury doświadczalne przedstawiono poniżej.
Dostępne w handlu reagenty stosowano bez dalszego oczyszczania. Widma masowe rejestrowano z użyciem spektormetru masowego Hewlett Packard 5988A albo MicroMass Quattro-1, oraz rejestrowano jako m/z dla macierzystego jonu cząsteczki. Temperatura pokojowa oznacza 20-25°C.
PL 202 044 B1
P r z y k ł a d y
Poniżej podane przykłady ilustrują korzystne postacie realizacji wynalazku.
Z w i ą z e k p o ś r e d n i 1 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamid)
Mieszaninę dichlorowodorku (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy (655 mg), kwasu 5-bromofurano-2-karboksylowego (681 mg), hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (457 mg), tetrafluoroboranu O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (1,069 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (2,5 ml) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) mieszano, aż do uzyskania homogenicznego roztworu, po czym pozostawiono do odstania się przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodny roztwór wodorotlenku sodu i chloroform. Warstwę chloroformu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem wkładu do ekstrakcji w fazie stałej z użyciem mieszanin amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta. Związek następnie rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml), dodano nadmiaru chlorowodoru (5 ml; 1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano, po czym w wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej (538 mg); MS (ES+) 299, 301 (MH+).
Z w i ą z e k p o ś r e d n i 2 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamid)
Mieszaninę dichlorowodorku (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy (4 g), kwasu 5-bromotiofeno-2-karboksylowego (4,25 g), hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (2,77 g), tetrafluoroboranu O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (6,6 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (14 ml) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodny roztwór wodorotlenku sodu i chloroform. Warstwę chloroformu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym i wymyto mieszaninami 5%-20% 3,5N roztwór metanolowy amoniaku/chloroform. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano żółtą substancję stałą (5,87 g); MS (ES+) 315, 317 (MH+).
Z w i ą z e k p o ś r e d n i 3 (S)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamid)
Mieszaninę dichlorowodorku (S)-N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy (1,9 g), kwasu 5-bromotiofeno-2-karboksylowego (1,97 g), hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (1,28 g), tetrafluoroboranu O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (3,06 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (8,3 ml) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór odparowano i pozostałość rozdzielono pomię dzy wodny roztwór wodorotlenku sodu i chloroform. Warstwę chloroformu wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym i wymyto mieszaninami 5%-20% 3,5M metanolowy roztwór amoniaku/chloroform. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano białą substancję stałą (3 g); MS (ES+) 315, 317 (MH+).
Z w i ą z e k p o ś r e d n i 4 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego przy wytwarzaniu związku pośredniego 1, z dichlorowodorku (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy i kwasu 3-bromobenzoesowego, związek oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta. Związek następnie rozpuszczono w tetrahydrofuranie, dodano nadmiaru chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano, po czym w wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 309, 311 (MH+).
Z w i ą z e k p o ś r e d n i 5 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromobenzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego przy wytwarzaniu związku pośredniego 1, z dichlorowodorku (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy i kwasu 4-bromobenzoesowego, związek oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta. Związek następnie rozpuszczono w tetrahydrofuranie, dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano, po czym w wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter t-butylowo-metylowy
PL 202 044 B1 otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 309, 311 (MH+).
Z w i ą z e k p o ś r e d n i 6 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-jodobenzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego przy wytwarzaniu związku pośredniego 1, z dichlorowodorku (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy i kwasu 3-jodobenzoesowego, związek oczyszczono metodą ekstrakcji w fazie stałej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta, po czym metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt odparowano, pozostałość rozpuszczono w metanolu, dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (4M roztwór w 1,4-dioksanie) i roztwór odparowano, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 357 (MH+).
Z w i ą z e k p o ś r e d n i 7 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-jodobenzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego przy wytwarzaniu związku pośredniego 1, z dichlorowodorku (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy i kwasu 4-jodobenzoesowego, związek oczyszczono metodą ekstrakcji w fazie stałej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta, po czym metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt odparowano, pozostałość rozpuszczono w metanolu, dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (4M roztwór w 1,4-dioksanie) i roztwór odparowano, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 357 (MH+).
Z w i ą z e k p o ś r e d n i 8 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromotiofeno-2-karboksyamid) (A) Kwas 4-bromotiofeno-2-karboksylowy
Tlenek chromu(VI) (20 g) i stężony kwas siarkowy (32 g) rozpuszczono w wodzie (50 ml), po rozpuszczeniu dodano wody do uzyskania objętości 100 ml. Do roztworu 4-bromotiofeno-2-karboksyaldehydu (19,1 g) w acetonie (200 ml) w trakcie mieszania i w temperaturze 0°C wkroplono 55 ml otrzymanego roztworu. Po 2 godzinach roztwór rozcieńczono wodą i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, po czym wyekstrahowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Mieszaninę alkaliczną zakwaszono przez ostrożne dodanie stężonego roztworu kwasu chlorowodorowego, po czym wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną następnie wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Otrzymaną substancję stałą poddano rekrystalizacji z mieszaniny eter dietylowy/heksan i otrzymano bezbarwną substancję stałą; MS (ES+) 207, 209 (MH+).
(B) (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromotiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego przy wytwarzaniu związku pośredniego 1, z dichlorowodorku (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy i kwasu 4-bromotiofeno-2-karboksylowego. Pozostałość po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej rozdzielono pomiędzy wodny roztwór kwasu chlorowodorowego i chloroform. Warstwę wodną następnie zalkalizowano przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, a następnie otrzymaną substancję stałą poddano rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej: MS (ES+) 315, 317 (MH+).
Z w i ą z e k p o ś r e d n i 9 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-3-karboksyamid) (A) Kwas 5-bromotiofeno-3-karboksylowy
Do roztworu kwasu tiofeno-3-karboksylowego (38 g) w kwasie octowym (300 ml) wkroplono brom (46,5 g) w kwasie octowym (200 ml). Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wlano do 2000 ml mieszaniny lód/woda i wytrąconą substancję stałą odsączono i poddano rekrystalizacji z wody, w wyniku czego otrzymano bezbarwną substancję stałą; MS (ES-) 205, 207 (MH+).
PL 202 044 B1 (B) (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-3-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego przy wytwarzaniu związku pośredniego 1, z dichlorowodorku (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy i kwasu 5-bromotiofeno-3-karboksylowego. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt odparowano, pozostałość rozpuszczono w metanolu, dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (4M roztwór w 1,4-dioksanie) i roztwór odparowano. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 315, 317 (MH+).
P r z y k ł a d 1 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylofurano-2-karboksyamid)
Chlorowodorek (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) (100 mg), kwas fenyloboronowy (45 mg), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (20 mg), węglan cezu (547 mg) w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu (6 ml), etanolu (1,5 ml) i wody (1 ml) mieszano przez 17 godzin w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu. Roztwór odparowano i pozostałość rozpuszczono w chloroformie. Roztwór przemyto wodnym roztworem węglanu sodu, a następnie warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą HPLC z użyciem gradientu mieszaniny 1:1 amoniakalnego roztworu metanolu w chloroformie i chloroformu otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (63 mg); MS (ES+) 297 (MH+).
P r z y k ł a d 2 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 3-fluorobenzenoboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono przez przesączenie przez wkład z żelu krzemionkowego do ekstrakcji w fazie stałej z użyciem mieszanin amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta, a nastę pnie metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 315 (MH+).
P r z y k ł a d 3 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-tienylo)benzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu 3-tiofenoboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 313 (MH+).
P r z y k ł a d 4 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-fenylobenzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu fenyloboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym i wymyto z użyciem mieszanin 3%-10% 3,5N metanolowy roztwór amoniaku/chloroform. W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 307 (MH+).
P r z y k ł a d 5 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-pirydylo)benzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu pirydyno-3-boronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody.
Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru
PL 202 044 B1 (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 308 (MH+).
P r z y k ł a d 6 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu fenyloboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i w ęglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 313 (MH+).
P r z y k ł a d 7 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-metoksyfenylo)benzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu 3-metoksyfenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 337 (MH+).
P r z y k ł a d 8 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-metoksyfenylo)benzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu 2-metoksyfenyloboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i wę glanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 337 (MH+).
P r z y k ł a d 9 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-(N-acetyloamino)fenylo)benzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu 3-(N-acetyloamino)fenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 364 (MH+).
P r z y k ł a d 10 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-fluorofenylo)benzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu 3-fluorobenzenoboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i w ę glanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 325 (MH+).
P r z y k ł a d 11 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-metylofenylo)benzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu 3-metylofenyloboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 321 (MH+).
PL 202 044 B1
P r z y k ł a d 12 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-tienylo)benzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu 2-tiofenoboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) (MH+).
P r z y k ł a d 13 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3,5-dichlorofenylo)benzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu 3,5-dichlorofenyloboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i wę glanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 375, 377 (MH+).
P r z y k ł a d 14 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-naftylo)benzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu 2-naftalenoboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 357 (MH+).
P r z y k ł a d 15 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(4-fluorofenylo)benzamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamidu) i kwasu 4-fluorofenyloboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 325 (MH+).
P r z y k ł a d 16 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu pirydyno-3-boronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i w ęglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej: MS (ES+) 298 (MH+).
P r z y k ł a d 17 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-tienylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 3-tiofenoboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i w ęglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 303 (MH+).
PL 202 044 B1
P r z y k ł a d 18 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-benzo[b]furanylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu benzo[b]furano-2-boronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 337 (MH+).
P r z y k ł a d 19 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu pirydyno-4-boronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i w ę glanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 298 (MH+).
P r z y k ł a d 20 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-tienylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 2-tiofenoboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 303 (MH+).
P r z y k ł a d 21 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 3-metoksyfenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 327 (MH+).
P r z y k ł a d 22 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 2-metoksyfenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 327 (MH+).
P r z y k ł a d 23 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 4-fluorofenylo-boronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 315 (MH+).
PL 202 044 B1
P r z y k ł a d 24 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-naftylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 2-naftalenoboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 347 (MH+).
P r z y k ł a d 25 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metylofenylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 3-metylofenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 311 (MH+).
P r z y k ł a d 26 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-furylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 3-furanoboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i wę glanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 287 (MH+).
P r z y k ł a d 27 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-furylo)furano-2-karboksyamid)
Mieszaninę (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) (146 mg),
2-(tri-n-butylostannylo)furanu (0,15 ml), tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0) (13 mg), chlorku litu (59 mg) i tri(o-tolilo)fosfiny (44 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (2 ml) mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu przez 5 godzin. Roztwór przesączono i odparowano. Związek oczyszczono przez przesączenie przez wkład z żelu krzemionkowego do ekstrakcji w fazie stałej z użyciem mieszanin amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta, a następnie metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej (59 mg); MS (ES+) 287 (MH+).
P r z y k ł a d 28 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 29, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i 2-(tri-n-butylo-stannylo)pirydyny. Związek oczyszczono przez przesączenie przez wkład z żelu krzemionkowego do ekstrakcji w fazie stałej z użyciem mieszanin amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta, a następnie metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. Po odparowaniu pod próżnią otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej; MS (ES+) 298 (MH+).
P r z y k ł a d 29 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu pirydyno-4-boronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i w ęglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak®
PL 202 044 B1
C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 314 (MH+).
P r z y k ł a d 30 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu pirydyno-3-boronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 314 (MH+).
P r z y k ł a d 31 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 27, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i 2-(tri-n-butylostannylo)pirydyny. Związek oczyszczono przez przesączenie przez wkład z żelu krzemionkowego do ekstrakcji w fazie stałej z użyciem mieszanin amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta, a następnie metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej; MS (ES+) 314 (MH+).
P r z y k ł a d 32 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 27, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-ylo)(4-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i 2-(tri-n-butylo-stannylo)pirydyny. Związek oczyszczono przez przesączenie przez wkład z żelu krzemionkowego do ekstrakcji w fazie stałej z użyciem mieszanin amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta, a następnie metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej; MS (ES+) 314 (MH+).
P r z y k ł a d 33 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu pirydyno-4-boronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i w ęglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 314 (MH+).
P r z y k ł a d 34 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu pirydyno-3-boronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje
PL 202 044 B1 zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 314 (MH+).
P r z y k ł a d 35 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid) Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 3-(N-acetyloamino)fenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej; MS (ES+) 354 (MH+).
P r z y k ł a d 36 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-nitrofenylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 3-nitrofenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie eteru dimetylowego glikolu etylenowego i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci ż ó ł tej substancji stał ej; MS (ES+) 342 (MH+).
P r z y k ł a d 37 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-trifluorometylofenylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 3-trifluorometylofenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 365 (MH+).
P r z y k ł a d 38 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 3-chlorofenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 331 (MH+).
P r z y k ł a d 39 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid) Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu 3-(N-acetyloamino)fenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 370 (MH+).
PL 202 044 B1
P r z y k ł a d 40 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorotienylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu 3-fluorofenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 331 (MH+).
P r z y k ł a d 41 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu 3-metoksyfenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i wę glanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 343 (MH+).
P r z y k ł a d 42 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-etoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamid) i kwasu 3-etoksyfenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 357 (MH+).
P r z y k ł a d 43 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)furano-2-karboksyamid) Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 3,5-dimetyloizoksazolilo-4-boronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej: MS (ES+) 316 (MH+).
P r z y k ł a d 44 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)tiofeno-2-karboksyamid) Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu 3,5-dimetyloizoksazolilo-4-boronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej: MS (ES+) 332 (MH+).
P r z y k ł a d 45 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i chlorowodorku kwasu 3-aminofenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters
Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje
PL 202 044 B1 zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej: MS (ES+) 328 (MH+).
P r z y k ł a d 46 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-3-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-3-karboksyamidu) i kwasu pirydyno-3-boronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu cezu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Frakcje zawierające produkt następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i roztwór odparowano. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 314 (MH+).
P r z y k ł a d 47 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z dichlorowodorku (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy i kwasu 5-(4-chlorofenylo)pirośluzowego, związek oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta; MS (ES+) 331, 333 (MH+).
P r z y k ł a d 48 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiazolo-3-karboksyamid)
Mieszaninę dichlorowodorku (R)-N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy (294 mg), kwasu 2-(3-pirydylo)tiazolo-4-karboksylowego (304 mg), hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (199 mg), tetrafluoroboranu O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (473 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (1,0 ml) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór odparowano, a pozostałość rozdzielono pomiędzy wodny roztwór wodorotlenku sodu i chloroform. Roztwór odparowano i pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej (428 mg); MS (ES+) 315 (MH+).
P r z y k ł a d 49 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiazolo-3-karboksyamid)
Mieszaninę dichlorowodorku (R)-N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminy (236 mg), kwasu 2-(4-pirydylo)tiazolo-4-karboksylowego (243 mg), hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (159 mg), tetrafluoroboranu O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (379 mg) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,82 ml) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodny roztwór wodorotlenku sodu i chloroform. Roztwór odparowano i pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej (428 mg); MS (ES+) 315 (MH+).
P r z y k ł a d 50 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Do roztworu (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)tiofeno-2-karboksyamidu) (92 mg) w 1% kwasie octowym w metanolu (5 ml) dodano formaldehydu (37% roztwór w wodzie, 0,18 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej dodano cyjanoborowodorku sodu (35 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór odparowano i pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru
PL 202 044 B1 roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej (54 mg); MS (ES+) 356 (MH+).
P r z y k ł a d 51 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(8-chinolinylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu 8-chinolinoboronowego, tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0), węglanu sodu w mieszaninie DME i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 364 (MH+).
P r z y k ł a d 52 (S)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu pirydyno-3-boronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i w ęglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 314 (MH+).
P r z y k ł a d 53 (S)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu pirydyno-4-boronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 314 (MH+).
P r z y k ł a d 54 (S)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 27, z (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i 2-(tri-n-butylostannylo)pirydyny. Związek oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszaniny 5%-20% 3,5N amoniakalny roztwór metanolu/chloroform jako eluenta. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 314 (MH+).
P r z y k ł a d 55 (S)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu fenyloboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i w ęglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 313 (MH+).
PL 202 044 B1
P r z y k ł a d 56 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-3-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-3-karboksyamidu) i kwasu fenyloboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i w ęglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano trifluorooctan związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 313 (MH+).
P r z y k ł a d 57 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-fenylotiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu fenyloboronowego, z uż yciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i w ęglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Zwią zek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 313 (MH+).
P r z y k ł a d 58 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-cyjanofenylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu 3-cyjanofenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 338 (MH+).
P r z y k ł a d 59 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo) (5-(3-(N-metyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Do roztworu (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)tiofeno-2-karboksyamidu) (550 mg) w metanolu (5 ml) dodano metanolanu sodu (14 ml, 0,5M roztwór w metanolu), po czym paraformaldehydu (117 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano borowodorku sodu (175 mg), po czym roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Dodano wodnego roztworu wodorotlenku potasu (1M, 1,4 ml). Ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin prowadzono przez 2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej (120 mg); MS (ES+) 342 (MH+).
P r z y k ł a d 60 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-hydroksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Do (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamidu) (900 mg) dodano 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego (10 ml) i lodowatego kwasu octowego (10 ml). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny dodano nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu oraz stałego węglanu sodu w celu doprowadzenia do pH = 10. Warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem i połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i odparowaniu pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszanin 5%-20% 3,5M metanolowy roztwór amoniaku/chloroform jako
PL 202 044 B1 eluenta. Otrzymany produkt oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej (32 mg); MS (ES+) 329 (MH+).
P r z y k ł a d 61 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydyloamino)tiofeno-2-karboksyamid)
Mieszaninę (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) (315 mg),
3-aminopirydyny (188 mg), tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0) (46 mg), racemicznego 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1-binaftylu (62 mg) i tert-butanolanu sodu (192 mg) w tetrahydrofuranie (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę przesączono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszanin 5%-20% 3,5M metanolowy roztwór amoniaku/chloroform jako eluenta. Związek oczyszczono dodatkowo metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej (77 mg); MS (ES+) 329 (MH+).
P r z y k ł a d 62 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu 3-chlorofenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją gradientową mieszanin 5%-20% 3,5M metanolowy roztwór amoniaku/chloroform, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej; MS (ES+) 347 (MH+).
P r z y k ł a d 63 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(4-morfolinylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid) Mieszaninę (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)tiofeno-2-karboksyamidu) (0,98 g), morfoliny (0,5 ml), tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0) (132 mg), racemicznego 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (180 mg) i tert-butanolanu sodu (554 mg) w tetrahydrofuranie (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę przesączono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją gradientową mieszanin 5%-20% 3,5M metanolowy roztwór amoniaku/chloroform. Mieszaninę następnie poddano HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci substancji stałej (400 mg); MS (ES+) 398 (MH+).
P r z y k ł a d 64 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(aminometylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Do roztworu (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-cyjanofenylo)tiofeno-2-karboksyamidu) (311 mg) w metanolu i kwasie octowym (1:1, 10 ml) dodano katalityczną ilość 10% Pd-C i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 0,34 MPa przez 36 godzin. Mieszaninę przesączono przez wkład celite. Pozostałość oczyszczono najpierw metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszanin 5-20% 3,5M metanolowy roztwór amoniaku/chloroform jako eluenta, a następnie metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Wolną zasadę wytworzono w wyniku zalkalizowania frakcji zawierających produkt i wyekstrahowania chloroformem, a nastę pnie odparowania i otrzymano zwią zek tytuł owy (23 mg); MS (ES+) 342 (MH+).
PL 202 044 B1
P r z y k ł a d 65 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenoksytiofeno-2-karboksyamid)
Do roztworu (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) (463 mg) w pirydynie (10 ml) dodano fenolu (158 mg), jodku miedzi (32 mg) i wę glanu potasu (97 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 125°C przez 65 godzin w atmosferze azotu. Dodano wody i warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem. Po odparowaniu pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszanin 5-20% 3,5M metanolowy roztwór amoniaku/chloroform jako eluenta, po czym metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Wolną zasadę wytworzono w wyniku zalkalizowania frakcji zawierających produkt i wyekstrahowania chloroformem, a następnie odparowania i otrzymano związek tytułowy (80 mg); MS (ES+) 329 (MH+).
P r z y k ł a d 66 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)furano-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamidu) i kwasu 3-aminofenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszanin 5-20% 3,5M metanolowy roztwór amoniaku/chloroform jako eluenta, po czym metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Wolną zasadę wytworzono w wyniku zalkalizowania frakcji zawierających produkt i wyekstrahowania chloroformem, a następnie odparowania i otrzymano związek tytułowy; MS (ES+) 312 (MH+).
P r z y k ł a d 67 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid)
Do roztworu (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)furano-2-karboksyamidu) (220 mg) w 1% kwasie octowym w etanolu (10 ml) dodano formaldehydu (0,26 ml). Po 45 minutach dodano cyjanoborowodorku sodu (89 mg). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Dodano wody i roztwór zalkalizowano do pH > 10 przez dodanie stał ego wę glanu sodu. Warstw ę wodną wyekstrahowano chloroformem i ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Związek oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszanin 5-20% 3,5M metanolowy roztwór amoniaku/chloroform jako eluenta. Chlorowodorek wytworzono przez odparowanie frakcji zawierających produkt, rozpuszczenie pozostałości w metanolu, dodanie nadmiaru roztworu chlorowodoru (1M roztwór w eterze dietylowym) i odparowanie. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter dietylowy otrzymano dichlorowodorek związku tytułowego w postaci stałej substancji (141 mg); MS (ES+) 340 (MH+).
P r z y k ł a d 68 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-formylofenylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 1, z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamidu) i kwasu 3-formylofenyloboronowego, z użyciem tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu, w mieszaninie tetrahydrofuranu, etanolu i wody. Związek oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami w kolumnie Waters Bondapak® C18 z elucją gradientową acetonitryl/0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego. Wolną zasadę wytworzono w wyniku zalkalizowania frakcji zawierających produkt. Warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem oraz odparowano i uzyskano związek tytułowy; MS (ES+) 341 (MH+).
P r z y k ł a d 69 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(hydroksymetylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid)
Do roztworu (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-formylofenylo)tiofeno-2-karboksyamidu) (875 mg) w metanolu (15 ml) dodano borowodorku sodu (97,2 mg). Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Pozostał o ść rozdzielono pomię dzy wodę i chloroform. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, po czym pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszanin 5-20% 3,5M metanolowy roztwór amoniaku/chloroform jako eluenta, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (547 mg); MS (ES+) 343 (MH+).

Claims (26)

1. Biarylokarboksyamidy o ogólnym wzorze I:
D w którym:
A oznacza:
E oznacza wiązanie pojedyncze, atom tlenu, atom siarki lub NR10;
R oznacza atom wodoru lub metyl;
Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy, tiofenowy lub tiazolowy;
Ar2 oznacza fenyl, furyl, tiofenyl, pirydyl, naftyl, benzofuranyl lub chinolinyl;
Ar1 i Ar2 są ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 i CF3; lecz gdy Ar1 oznacza pierścień benzenowy, a Ar2 oznacza chinolinyl, to wówczas Ar2 jest ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi grupy obejmującej C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3 i CO2R4;
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają C1-C4-alkil, C(O)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8, albo R1 i R2 mogą razem oznaczać (CH2)jG(CH2)]k, gdzie G oznacza atom tlenu, atom siarki, NR9 lub wiązanie pojedyncze;
j oznacza 2, 3 lub 4; k oznacza 0, 1 lub 2;
R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 niezależnie oznaczają C1-C4-alkil; albo ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, z tym ż e wzór I nie przedstawia:
2. Związki według zastrz. 1, w których D oznacza atom tlenu.
3. Związki według zastrz. 2, w których E oznacza wiązanie pojedyncze. 10
4. Związek według zastrz. 2, w którym E oznacza atom tlenu lub NR10.
5. Związki według zastrz. 1, w których A oznacza
PL 202 044 B1
6. Związki według zastrz. 5, w których Ar2 oznacza fenyl, furyl, tiofenyl lub pirydyl.
1
7. Zwią zki wedł ug zastrz. 1, w których Ar1 jest podstawiony wyłącznie grupą karboksyamidową lub grupą tiokarboksyamidową C(=D)NHA.
8. Związki według zastrz. 7, w których -EAr2 i grupa karboksyamidowa lub tiokarboksyamidowa C(=D)NHA, podstawniki pierścienia Ar1, znajdują się w pozycji 1,3 względem siebie.
9. Zwią zki wedł ug zastrz. 1, w których Ar1 lub Ar2 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 i CF3.
10. Związki według zastrz. 1, w których:
A oznacza:
D oznacza atom tlenu;
E oznacza wią zanie pojedyncze;
Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy, tiofenowy lub tiazolowy;
Ar2 oznacza fenyl, furyl, tiofenyl, pirydyl, naftyl, benzofuranyl lub chinolinyl; pierścień aromatyczny Ar1 jest podstawiony wyłącznie Ar2 i grupą karboksyamidową, C(=O)NHA; Ar2 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, CN, NO2, NR1R2, CH2N R1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 i CF3.
11. Związki według zastrz. 10, w których Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy lub tiofenowy, albo ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
12. Związki według zastrz. 1, w których A oznacza:
D oznacza atom tlenu;
E oznacza atom tlenu lub NH;
Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy, tiofenowy lub tiazolowy;
Ar2 oznacza fenyl, furyl, tiofenyl, pirydyl, naftyl, benzofuranyl lub chinolinyl; pierścień aromatyczny Ar1 jest podstawiony wyłącznie EAr2 i grupą C(=O)NHA;
Ar2 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 i CF3.
13. Związki według zastrz. 12, w których Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy lub tiofenowy, albo ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
14. Związki według zastrz. 13, w których EAr2 i grupa karboksyamidowa, C(=O)NHA, w pier1 ścieniu Ar1 znajdują się w pozycji 1,3 względem siebie, albo ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
15. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej: N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylofurano-2-karboksyamid); N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid); N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-tienylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-fenylobenzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-pirydylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-metoksyfenylo)benzamid);
PL 202 044 B1
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-metoksyfenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-(N-acetyloamino)fenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-fluorofenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-metylofenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-tienylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3,5-dichlorofenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-naftylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(4-fluorofenylo)benzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-tienylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-benzo[b]furanylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-tienylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-4-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-naftylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metylofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-furylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-furylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(nitrofenylo)furan-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-trifluorometylofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(-3-metoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-etoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-3-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiazolo-3-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiazolo-3-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N'-dimetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(8-chinolinylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-3-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-cyjanofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-metyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-hydroksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydyloamino)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(4-morfolinylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(aminometylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenoksytiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)furano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid);
PL 202 044 B1
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-formyIofenylo)tiofeno-2-karboksyamid) i
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-hydroksymetylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid).
16. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej:
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylofurano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-tienylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-fenylobenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-pirydylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-metoksyfenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-metoksyfenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-(N-acetyloamino)fenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-fluorofenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-metylofenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-tienylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3,5-dichlorofenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-naftylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(4-flurofenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-tienylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-benzo[b]furanylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-tienylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-naftylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metylofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-furylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-furylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-nitrofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-trifluorometylofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-etoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiazolo-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiazolo-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(8-chinolinylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
PL 202 044 B1 (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-cyjanofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-metyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-hydroksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydyloamino)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(4-morfolinylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(aminometylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenoksytiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid); (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-formylofenylo)tiofeno-2-karboksyamid) i (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(hydroksymetylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid).
17. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej: (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylofurano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-tienylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-fenylobenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(3-(N-acetyloamino)fenylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-(2-tienylo)benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-tienylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-benzo[b]furanylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-tienylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-naftylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metylofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-furylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-nitrofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-trifluorometylofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-etoksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(8-chinolinylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
PL 202 044 B1 (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenylotiofeno-3-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-cyjanofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-metyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-hydroksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydyloamino)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(4-morfolinylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(aminometylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenoksytiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N,N-dimetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid) i (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(hydroksymetylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid).
18. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej:
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-metoksyfenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-fluorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(4-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-nitrofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-trifluorometylofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-chlorofenylo)furano-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(N-acetyloamino)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-3-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(2-pirydylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-fenylotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-cyjanofenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-hydroksyfenylo)tiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-fenoksytiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-aminofenylo)-furano-2-karboksyamid) i (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-(3-(hydroksymetylo)fenylo)tiofeno-2-karboksyamid).
19. Biarylokarboksyamidy zdefiniowane w zastrz. 1 - 18 do stosowania jako lek.
20. Zastosowanie biarylokarboksyamidów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 18 do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zaburzeń psychotycznych oraz zaburzeń związanych z upośledzeniem intelektualnym.
21. Zastosowanie biarylokarboksyamidów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 18 do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki chorób lub stanów, w których korzystna jest aktywacja nikotynowego receptora α7 u ludzi.
22. Zastosowanie biarylokarboksyamidów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 18 do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki choroby Alzheimera, deficytu w procesie uczenia się, deficytu poznawczego, deficytu uwagi, utraty pamięci, otępienia w chorobie rozsianych ciał Lewy'ego, zaburzenia nadpobudliwości z deficytem uwagi, lęku, schizofrenii, manii lub depresji maniakalnej, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, zespołu Tourette'a, zaburzeń neurodegeneracyjnych charakteryzujących się ubytkiem synaps cholinergicznych, zespołu nagłej zmiany strefy czasowej, zaburzeń związanych z zaprzestaniem palenia, uzależnienia nikotynowego, w tym uzależnienia od produktów zawierających nikotynę, bólu lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
PL 202 044 B1
23. Sposób wytwarzania biarylokarboksyamidów o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych w zastrz. 1 znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze VI:
18, w którym J oznacza atom chlorowca znajdujący się w pierś cieniu Ar1 w pozycji, w której powstaje wiązanie z pierścieniem Ar2, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o ogólnym wzorze VII:
Ar—Μ
VII w którym M oznacza grupę B(OH)2 lub grupę cynoorganiczną, w obecności katalizatora metaloorganicznego w postaci kompleksu palladu(0) i rozpuszczalnika.
24. Związki pośrednie o ogólnym wzorze VI:
w którym:
Ar1 oznacza pierścień benzenowy, furanowy lub tiofenowy;
J oznacza atom chlorowca, z tym że gdy Ar1 oznacza pierścień benzenowy, J może oznaczać tylko atom bromu lub jodu w pozycji meta lub para względem grupy karboksyamidowej; albo ich enancjomery oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
25. Związek według zastrz. 24, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej:
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromobenzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-jodobenzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-jodobenzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromotiofeno-2-karboksyamid) i
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-3-karboksyamid);
oraz ich enancjomery.
26. Związek według zastrz. 24, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej:
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromofurano-2-karboksyamid);
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamid);
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-2-karboksyamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-bromobenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromobenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(3-jodobenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-jodobenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(4-bromotiofeno-2-karboksyamid) i (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)(5-bromotiofeno-3-karboksyamid).
PL357565A 2000-02-18 2001-02-15 Nowe biarylokarboksyamidy, ich zastosowanie, sposób wytwarzania biarylokarboksyamidów i związki pośrednie PL202044B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0000540A SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 New compounds
PCT/SE2001/000329 WO2001060821A1 (en) 2000-02-18 2001-02-15 Novel biarylcarboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357565A1 PL357565A1 (pl) 2004-07-26
PL202044B1 true PL202044B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=20278508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357565A PL202044B1 (pl) 2000-02-18 2001-02-15 Nowe biarylokarboksyamidy, ich zastosowanie, sposób wytwarzania biarylokarboksyamidów i związki pośrednie

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7001914B2 (pl)
EP (1) EP1259508B1 (pl)
JP (1) JP4084570B2 (pl)
KR (1) KR100769394B1 (pl)
CN (1) CN100345847C (pl)
AR (1) AR029798A1 (pl)
AT (1) ATE252099T1 (pl)
AU (1) AU782693B2 (pl)
BG (1) BG106977A (pl)
BR (1) BR0108456A (pl)
CA (1) CA2397233A1 (pl)
CO (1) CO5280046A1 (pl)
CZ (1) CZ20022787A3 (pl)
DE (1) DE60100996T2 (pl)
DK (1) DK1259508T3 (pl)
EE (1) EE05149B1 (pl)
ES (1) ES2208556T3 (pl)
HU (1) HUP0301069A3 (pl)
IL (1) IL150544A0 (pl)
IS (1) IS6492A (pl)
MX (1) MXPA02007543A (pl)
MY (1) MY123580A (pl)
NO (1) NO20023917L (pl)
NZ (1) NZ520094A (pl)
PL (1) PL202044B1 (pl)
PT (1) PT1259508E (pl)
RU (1) RU2263114C2 (pl)
SE (1) SE0000540D0 (pl)
SK (1) SK11792002A3 (pl)
TR (1) TR200400072T4 (pl)
UA (1) UA73540C2 (pl)
WO (1) WO2001060821A1 (pl)
ZA (1) ZA200205479B (pl)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492386B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
WO2002016358A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
EP1311505A2 (en) * 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
WO2002017358A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
DE10103954B4 (de) 2001-01-30 2005-10-06 Advalytix Ag Verfahren zur Analyse von Makromolekülen
PE20021019A1 (es) * 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
DE10120035B4 (de) 2001-04-24 2005-07-07 Advalytix Ag Verfahren und Vorrichtung zur Manipulation kleiner Flüssigkeitsmengen auf Oberflächen
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
US6562816B2 (en) 2001-08-24 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
ATE355293T1 (de) * 2001-09-12 2006-03-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-(2.2.1)bicycloheptane für die behandlung von krankheiten
EP1432707B1 (en) 2001-10-02 2012-03-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US20040259909A1 (en) * 2001-10-16 2004-12-23 Mccarthy Dennis Treatment of fibromyalgia syndrome
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
WO2003037896A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
WO2003040147A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease__________________________________________________________________________________________________________________________
JP2005510523A (ja) 2001-11-09 2005-04-21 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー アザ二環式フェニル縮合複素環式化合物、及びα７ＮＡＣＨＲリガンドとしての当該化合物の使用
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
US6858613B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
US6894042B2 (en) 2002-02-19 2005-05-17 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
DE10211416A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
US7977485B2 (en) * 2002-06-10 2011-07-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellshaft 2-heteroaryl carboxamides
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
GB0220581D0 (en) * 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
CA2508004A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Pharmacia & Upjohn Company Llc Treatment of diseases with combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and other compounds
EP1587511A2 (en) * 2003-01-22 2005-10-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC Treatment of diseases with alpha-7 nach receptor full agonists
GB0310867D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
US20050129610A1 (en) * 2003-06-24 2005-06-16 Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging alpha7-nicotinic cholinergic receptor
DE10334724A1 (de) * 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
CN1914201A (zh) * 2003-12-22 2007-02-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 烟碱乙酰胆碱受体配体
KR20060123365A (ko) * 2003-12-22 2006-12-01 아스트라제네카 아베 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드
RU2367665C2 (ru) * 2004-02-04 2009-09-20 НьюроСёрч А/С Диазабициклические арильные производные в качестве лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2007001225A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Astrazeneca Thiophene-2-carboxamide derivatives as alpha 7 nicotinic receptor modulators.
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
EP3150589A1 (en) 2007-06-08 2017-04-05 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
TW200911808A (en) * 2007-07-23 2009-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
AU2010305825A1 (en) 2009-10-13 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme B.V. Condensed azine - derivatives for the treatment of diseases related to the acetylcholine receptor
CA2799744C (en) 2010-05-17 2020-01-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
KR101928505B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101925971B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TWI589576B (zh) 2011-07-15 2017-07-01 諾華公司 氮雜－雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9585877B2 (en) 2012-05-08 2017-03-07 Forum Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
JP6478923B2 (ja) 2013-02-07 2019-03-06 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ムスカリンｍ４受容体アゴニストとしてのピペリジン−１−イル及びアゼピン−１−イルカルボキシレート
EA029430B1 (ru) 2013-06-21 2018-03-30 Такеда Фармасьютикл Компани Лимитед Производные 1-сульфонилпиперидина в качестве модуляторов рецепторов прокинетицина
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
FI20145054L (fi) * 2014-01-21 2015-07-22 Tellabs Oy Tiedonsiirtoverkon verkkoelementti
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
KR101623138B1 (ko) 2014-10-28 2016-05-20 한국원자력연구원 베타 아밀로이드 플라크 검출 및 알츠하이머 질환 진단 또는 치료용 조성물
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
FI791491A7 (fi) * 1979-05-10 1981-01-01 Kopo Konepohja Oy Puun palahakkuri.
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
EP0546181B1 (en) * 1990-08-31 1995-08-02 Nippon Shinyaku Company, Limited Indole derivatives and their use as serotonin antagonists
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
FR2809730B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
FR2809731B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
TW593223B (en) 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492386B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
WO2002016358A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6492385B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
EP1311505A2 (en) 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002017358A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
EP1339712B1 (en) 2000-12-01 2008-02-06 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use as nicotinic agonists
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
KR20060123365A (ko) * 2003-12-22 2006-12-01 아스트라제네카 아베 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1259508A1 (en) 2002-11-27
NO20023917L (no) 2002-09-16
TR200400072T4 (tr) 2004-02-23
SK11792002A3 (sk) 2003-04-01
PT1259508E (pt) 2004-03-31
CO5280046A1 (es) 2003-05-30
US7491734B2 (en) 2009-02-17
US7214688B2 (en) 2007-05-08
MXPA02007543A (es) 2002-12-13
HUP0301069A2 (hu) 2003-08-28
NZ520094A (en) 2005-01-28
DK1259508T3 (da) 2004-02-16
US20030008867A1 (en) 2003-01-09
EE05149B1 (et) 2009-04-15
CN100345847C (zh) 2007-10-31
CA2397233A1 (en) 2001-08-23
CZ20022787A3 (cs) 2003-02-12
MY123580A (en) 2006-06-30
EP1259508B1 (en) 2003-10-15
RU2263114C2 (ru) 2005-10-27
DE60100996T2 (de) 2004-09-02
US20070149563A1 (en) 2007-06-28
BG106977A (bg) 2003-05-30
IL150544A0 (en) 2003-02-12
ES2208556T3 (es) 2004-06-16
US20060128749A1 (en) 2006-06-15
JP4084570B2 (ja) 2008-04-30
IS6492A (is) 2002-08-08
KR20020072585A (ko) 2002-09-16
WO2001060821A1 (en) 2001-08-23
BR0108456A (pt) 2003-04-01
EE200200459A (et) 2003-12-15
US7001914B2 (en) 2006-02-21
HK1050007A1 (en) 2003-06-06
ATE252099T1 (de) 2003-11-15
HUP0301069A3 (en) 2004-09-28
CN1400973A (zh) 2003-03-05
AU782693B2 (en) 2005-08-18
ZA200205479B (en) 2003-12-31
NO20023917D0 (no) 2002-08-16
DE60100996D1 (de) 2003-11-20
JP2003523342A (ja) 2003-08-05
KR100769394B1 (ko) 2007-10-22
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18
AU3259401A (en) 2001-08-27
PL357565A1 (pl) 2004-07-26
UA73540C2 (en) 2005-08-15
AR029798A1 (es) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL202044B1 (pl) Nowe biarylokarboksyamidy, ich zastosowanie, sposób wytwarzania biarylokarboksyamidów i związki pośrednie
US6683090B1 (en) N-azabicyclo-amide derivatives
EP1539765B1 (en) Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists
HK1050007B (en) Novel biarylcarboxamides
HK1077571B (en) Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100215