UA73540C2 - Diarylcarboxamides - Google Patents

Diarylcarboxamides Download PDF

Info

Publication number
UA73540C2
UA73540C2 UA2002075475A UA2002075475A UA73540C2 UA 73540 C2 UA73540 C2 UA 73540C2 UA 2002075475 A UA2002075475 A UA 2002075475A UA 2002075475 A UA2002075475 A UA 2002075475A UA 73540 C2 UA73540 C2 UA 73540C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
azadicyclo
carboxamide
2oct
oct
thiophene
Prior art date
Application number
UA2002075475A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA73540C2 publication Critical patent/UA73540C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується нових діарилкарбоксамідів або їх фармацевтично прийнятних солей, способів їх 2 отримання, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх використання у терапії. Наступним об'єктом є отримання активних сполук, що є потужними лігандами для нікотинових ацетилхолінових рецепторів (МАСНК).
Використання сполук, які зв'язують нікотинові ацетилхолінові рецептори при лікуванні ряду розладів із залученням зменшеної холінергічної функції, як-то хвороба Альцгеймера, розлади пізнавальної здатності або уваги, тривожність, депресія, припинення паління, нейрозахист, шизофренія, аналгезія, синдром Туретта та 70 хвороба Паркінсона, описано МесОбопаїд ек аї. (1995) "Місоїіпіс АсеїйуІспоЇїпе Кесеріоге: Моіесшціаг Віоіоду,
Спетівігу апа Рагтасоіоду" (Нікотинові ацетилхолінові рецептори: Молекулярна Біологія, Хімія та
Фармакологія", розділ 5 у Аппца! Керогіз іп Меадісіпа! Спетівігу, т. ЗО, с.41-50, Асадетіс Ргевзв Іпс., Зап
Оіедо, СА: та у МУШіаатве еї аї. (1994) "Мецйгопа! Місоїіпіс Асеіспоїїпе Кесеріоге" (Нейроннні нікотинові ацетилхолінові рецептори), Огид Мемуз 5 Регзресіїмев, т. 7, с.205-223. 12 Згідно з винаходом, виявлено, що сполуки формули І: ку ТА о |! де: 20 А є:
С и,
МО Мдиу
Ор є атоми оксигенуабо сульфуру; с 25 Е є простий зв'язок, атом оксигену чи сульфуру, або МА 9; о
К є атом гідрогену або метил;
Аг! є 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів нітрогену, нуль чи один атом оксигену та нуль чи один атом сульфуру:
Аг2 є 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів о 3о нітрогену, нуль чи один атом оксигену та нуль чи один атом сульфуру, або; «І 8-, 9- або 10--ленну конденсовану ароматичну або гетероароматичну кільцеву систему, що містить від нуля до трьох атомів нітрогену, нуль чи один атом оксигену та нуль чи один атом сульфуру; й причому, коли Аг? є незаміщений феніл, Аг! не є піразолілом; со 35 ароматичні кільця Аг! та Аг, як варіант, заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з групи, до складу ча якої входять: атом галогену, С 4.4алкіл, Со далкеніл, Со .лалкініл, СМ, МО», МАВ, СНОМ в?, ОК, СНоОКУ, со та СЕз, але якщо Атп- феніл, а Аг2 - хінолініл, то Аг? заміщений 0, 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: С 4 далкіл, Со далкеніл, Со далкініл, СМ, МО», МЕ'В?, СНОМ В, ОК, СНоОВК та « сов; т0 В", в? та КЗ незалежно є С. далкіл, арил, гетероарил, С(О)К?, С(О)МНЕ5, С(О)В", 50288, або В" та В? 8 с можуть разом представляти (СН2))! (СНІ), де 5 - атом оксигену чи сульфуру, МЕ, або зв'язок; :з» | дорівнює 2, З чи 4;
К дорівнює 0, 1 чи 2;
В", 5, ве, в", ВВ, в «та КО, незалежно є С. далкіл, арил, або гетероарил: -І або їх енантіомер та фармацевтично прийнятні солі, за умови, що; о (1) якщо 0 є атом оксигену, Е є простий зв'язок, А є: с -- їз (
Пк І о 1 г2 є кі : усі ' : : «льні пі : не а Аг або А"- є кільце піразолу, тодіусі необов'язкові замісники на кільці піразолу є атом гідрогену; і (2) якщо Аг! є піридинове кільце, Аг? є арил, а А є: ще о с ї І по тоді усі необов'язкові замісники на кільці піридину повинні бути атомом гідрогену; а формула | не повинна представляти: 60 б5 т я н щ- ща не о є потужними лігандами нікотинових ацетилхолінових рецепторів. 70 Якщо не показано інше, С.іалкіли стосуються тут, наприклад, метилу, етилу, н-пропілу, н-бутилу, 1-пропілу, 1-бутилу, трет-бутилу, втор-бутилу, які поодинці або як частина іншої групи, можуть мати лінійний або розгалужений ланцюг, а Сз.алкіли можуть також бути циклічними, наприклад, циклопропілом, циклобутилом. Алкіли, описані тут, можуть, як варіант, бути заміщеними одним-трьома атомами галогену.
Якщо не показано інше, арил стосується фенільного кільця, яке може, як варіант, бути заміщеним 7/5 одним-трьома наступними замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: атом галогену, С /.далкіл,
Со далкеніл, Со далкініл, МЕ'В?, СНОМ 2, ОКУ, СНО, СО, СМ, МО» та СЕЗ.
Якщо не показано інше, гетероарил стосується 5- або б-ч-ленного ароматичного або гетероароматичного кільця, що містить від нуля до трьох атомів нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру, за умови, що кільце містить щонайменше один атом нітрогену, оксигену або сульфуру і може, як варіант, бути заміщеним одним чи більше замісниками, вибраними з групи, до складу якої входять: атом галогену, С. .далкіл, Со лалкеніл, Со далкініл, МЕ'В?, СНОМ В, ОКУ, СНО, СО, СМ, МО» та СЕЗ.
Якщо не показано інше, галоген стосується флуору, хлору, брому, або йоду.
Фармацевтично прийнятні похідні включають сольвати та солі. Наприклад, сполуки формули | можуть утворювати кислотно-адитивні солі з кислотами, як-то звичайні фармацевтично прийнятні кислоти, наприклад, с малеїновою, гідрохлоридною, гідробромідною, фосфатною, оцтовою, фумаровою, саліциловою, лимонною, о молочною, мигдалевою, винною та метансульфоновою кислотами.
Кращі сполуки згідно з винаходом єсполуками формули І, де А є 7 со 2 7 Мп «г або їх енантіомерами та фармацевтично прийнятними солями.
Кращі втілення винаходу включають сполуки формули І де ОО є атом оксигену; або їх енантіомери та й фармацевтично прийнятні солі. со
Кращі втілення винаходу включають сполуки формули І де Е є простий зв'язок; або їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі. -
Кращі втілення винаходу включають сполуки формули І, де Е є атом оксигену або МЕ "9; або їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі.
Кращі втілення винаходу включають сполуки формули І, де Аг! є 5- або б-членне ароматичне або « гетероароматичне кільце, що містить нуль або один атом нітрогену, нуль або один атом оксигену та нульабо 7- с один атом сульфуру, або їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі. Серед них сполуки, в яких Аг! є ц бензольне кільце, фуранове кільце або тіофенове кільце, є особливо кращими. "» Кращі втілення винаходу включають сполуки формули І, де Аг? є 5- або б-членне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру, або їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі. Серед них сполуки, в яких Аг! є - бензольне кільце, фуранове кільце, тіофенове кільце, або піридинове кільце є особливо кращими. 2) Кращі втілення винаходу включають сполуки формули І, де ароматичне кільце Аг" є заміщеним -ЕАг? та карбоксамідною або тіокарбоксамідною групою, С(-О)МНА, але не подальшими замісниками; або їх енантіомери о та фармацевтично прийнятні солі. «» 20 Кращі втілення винаходу включають сполуки, в яких замісники на Аг 7", -ЕАг? та карбоксамідна або о тіокарбоксамідна група, С(І-С)МНА, розташовані у положенні 1,3 стосовно один одного, або їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі.
Кращі втілення винаходу включають сполуки формули І, де Аг!" або Аг? є заміщеними нуль або одним замісником, вибраним з групи, до складу якої входять: атом галогену, С 4.далкіл, Со.алкеніл, Со лалкініл, СМ,
МО», МеВ, СНОМ 2, ОКУ, СНО, СО та СЕ»; або їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі. (Ф) Особливо кращі втілення винаходу такожвключають сполуки формули І, де А -
ФІ ОГ бо я и
О є атом оксигену;
Е є простий зв'язок;
Аг! є 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить нуль або один атом нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру, а найкраще є бензольне кільце, фуранове кільце бо або тіофенове кільце;
Аг? є 5- або б-членне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру;
Ароматичне кільце Аг!" є заміщеним -ЕАг? та карбоксамідною групою, С(-О)МНА, але не подальшими замісниками, а ці замісники на Аг розташовані переважно у положенні 1,3 стосовно один одного;
Аг? є заміщеним нуль або одним замісником, вибраними з групи, до складу якої входять: атом галогену,
С. далкіл, Содалкеніл, Содалкініл, СМ, МО», МА'В?, СНоМв'К?, ОКУ, СНоОКУ, СО" та СЕ; або їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі. 70 Особливо кращі втілення винаходувключають сполуки формули І, де А є:
ОГ
Я ЦІ
О є атом оксигену; 19 Е є атом оксигену, або МН;
Аг! є 5- або б-ч-ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить нуль або один атом нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру та переважно є бензольне кільце, фуранове кільце або тіофенове кільце;
Аг! є 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру;
Ароматичне кільце Аг! є заміщеним -ЕАг? та карбоксамідною групою, С(-О)МНА, але не подальшими замісниками, а ці замісники на Аг! розташовані переважно у положенні 1,3 стосовно один одного;
Аг? є заміщеним нуль або одним замісником, вибраними з групи, до складу якої входять: атом галогену, с
С. удалкіл, Содалкеніл, Содалкініл, СМ, МО», МА'К?, СНоМА'В?, ОЗ, СНЬОМКУ, СО» та СЕ»; або їх о енантіомери та фармацевтично прийнятні солі.
Кращі втілення винаходу включають сполуки згідно з формулою І, де А є: - о :
Кк
М" п ч а конфігурація атома карбону у хінуклідині до якого приєднаний амідний атом нітрогену, є ю
В-конфігурацією, та їх фармацевтично прийнятні солі.
Кращі сполуки згідно з винаходом включають наступні: о
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-фенілфуран-2-карбоксамід); -
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3-тієніл)бензамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-фенілбензамід); «
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(З-піридил)бензамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід); - с М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3-метоксифеніл)бензамід); ц М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(2-метоксифеніл)бензамід); "» М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3--ацетиламінофеніл)бензамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3-флуорфеніл)бензамід):
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(З-метилфеніл)бензамід): -І М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(2-тієніл)бензамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфеніл)бензамід); о М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамід); ос М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(4-флуорфеніл)бензамід); їх 50 М-(1-азадицикло(2,2,21окт-3-илу(5-(3-піридил)фуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-тієніл)уфуран-2-карбоксамід); о М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-бензо|р|фураніл)фуран-2-карбоксамід):
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-піридил)фуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-тієніл)уфуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід);
Ф, М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід); ко М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-метилфеніл)фуран-2-карбоксамід); во ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-піридил)фуран-2-карбоксамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3З-піридил)тіофен-2-карбоксамід); 65 ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-(З-піридил)тіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З-нітрофеніл)фуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З-трифлуорметилфеніл)фуран-2-карбоксамід):
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)тіофен-2-карбоксамід); 70 М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-метоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3З-етоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)уфуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикпо/|2,2,2)окт-3-ил)(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)тіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)тіофен-2-карбоксамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3З-піридил)тіофен-3-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіазол-3-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіазол-3-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(8-хінолініл)тіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-фенілтіофен-3-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-фенілтіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-ціанофеніл)тіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід); сч
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-гідроксифеніл)тіофен-2-карбоксамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З-піридиламіно)тіофен-2-карбоксамід); і)
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-хлорфеніл)тіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолініл)феніл)тіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3--амінометил)феніл)тіофен-2-карбоксамід); о зо М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-фенокситіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)фуран-2-карбоксамід); -
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід); ю
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-формілфеніл)тіофен-2-карбоксамід); та
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(гідроксіетил)феніл)тіофен-2-карбоксамід). ме)
Особливо кращі сполуки згідно з винаходом включають наступні: ї- (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілфуран-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(3-тієніл)бензамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-фенілбензамід); « (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(З-піридил)бензамід); з с (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід); . (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(З-метоксифеніл)бензамід); и?» (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(2-метоксифеніл)бензамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(3-(М-ацетиламіно)феніл)бензамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(3-флуорфеніл)бензамід); -І (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-(З-метилфеніл)бензамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(2-тієніл)бензамід); о (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфеніл)бензамід); с (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-«4-трифлуорфеніл)бензамід); ве (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-піридил)фуран-2-карбоксамід); о (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-тієніл)уфуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-бензо|б|Іфураніл)фуран-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-тієніл)уфуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід);
Ф) (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід); ка (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-"4-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамід); во (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метилфеніл)фуран-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-піридил)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід); 65 (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід);
(К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(4-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(4-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(4-(З-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-нітрофеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-("З-трифлуорметилфеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід); 70 (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-етоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)уфуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-3-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіазол-3-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіазол-3-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(8-хінолініл)тіофен-2-карбоксамід); (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід); сч (5)-М-(1-азадицикло(2,2,2|окт-3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілтіофен-3-карбоксамід); і) (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(4-фенілтіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-ціанофеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід); о зо (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-гідроксифеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-піридиламіно)тіофен-2-карбоксамід); - (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-хлорфеніл)тіофен-2-карбоксамід); ю (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолініл)феніл)тіофен-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(амінометил)феніл)тіофен-2-карбоксамід); ме) (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-фенокситіофен-2-карбоксамід); ї- (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-формілфеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(гідроксіетил)феніл)тіофен-2-карбоксамід); « та їх фармацевтично прийнятні солі. з с Серед цих сполук, наступні сполуки згідно з винаходом є особливо кращими: . (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілфуран-2-карбоксамід); и?» (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(3-тієніл)бензамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-фенілбензамід); -І (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(3-(М-ацетиламіно)феніл)бензамід); о (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-(2-тіеніл)бензамід); с (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-піридил)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-тієніл)уфуран-2-карбоксамід); ве (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-бензо|б|Іфураніл)фуран-2-карбоксамід); о (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-тієніл)уфуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-"4-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамід);
Ф) (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метилфеніл)фуран-2-карбоксамід); ка (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-піридил)фуран-2-карбоксамід); во (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(4-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід); 65 (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-нітрофеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-("З-трифлуорметилфеніл)фуран-2-карбоксамід);
(Кк)-М-(1-азадицикло|2-2,2|окт-3-ил)(5-(3-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-етоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-3-карбоксамід); 70 (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(8-хінолініл)тіофен-2-карбоксамід); (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілтіофен-3-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(4-фенілтіофен-2-карбоксамід); (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(3-("М-метиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-гідроксифеніл)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-піридиламіно)тіофен-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолініл)феніл)тіофен-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(амінометил)феніл)тіофен-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-фенокситіофен-2-карбоксамід); сч (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід); і) (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(гідроксіетил)феніл)тіофен-2-карбоксамід); та їх фармацевтично прийнятні солі.
Серед цих сполук, наступні сполуки згідно з винаходом є найкращими: о зо (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-піридил)фуран-2-карбоксамід); - (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)фуран-2-карбоксамід); ю (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід); (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-"4-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід); ме) (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід); ї- (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-нітрофеніл)фуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-("З-трифлуорметилфеніл)фуран-2-карбоксамід); « (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід); з с (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід); . (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)тіофен-2-карбоксамід); и?» (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-3-карбоксамід); (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід); (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід); -І (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(4-фенілтіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-ціанофеніл)тіофен-2-карбоксамід); о (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-гідроксифеніл)тіофен-2-карбоксамід); с (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-фенокситіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)фуран-2-карбоксамід); ве (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(гідроксіетил)феніл)тіофен-2-карбоксамід); о та їх фармацевтично прийнятні солі.
Способи отримання
У схемах реакцій та наступному тексті А, Е, Аг! та Аг", якщо не показано інше, визначено вище для формули |. о Сполуки формули І, в яких Е є одиничні зв'язки, можна отримувати способами, показаними у схемі 1. іме) 60 б5
Схема 1 п др 0-5, Ее прортий і бкиут Ам Н 900 свт упо дн го ки КОТ жо а - у | ит 2-2, Е- простий дної | Аг ж ма сни ТТ
МЕ х
М - дк м) - а -
Сполуки формули І, де О є атом оксигену, а Е є простий зв'язок, можна отримувати зі сполуки формули Мі, й де / є атом галогену або замісник О5БО-СЕ» у позиції кільця Аг", в якій наявний зв'язок з кільцем Аг?, реакцією з прийнятною органометалічною сполукою формули МІ! у присутності, придатних органометалічного каталізатору та розчиннику, придатні сполуки формули МІЇ включають боронові кислоти, в яких М є В(ОН)», та сполуки органостануму, в яких М. є придатний триалкілстаніл, наприклад, триметилстаніл або три-н-бутилстаніл, придатні органометалічні каталізатори включають комплекси паладію(О), наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або комбінацію трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) та, придатного ліганду, триарилфосфіну або триариларсину, наприклад, трифенілфосфіну, три(о-толіл)фосфіну або трифеніларсину, придатні розчинники включають інертні етерні розчинники, наприклад, 1,2-диметоксіетан, тетаргідрофуран, чи 1,4-діоксан, або спирти, як-то етанол, або їх суміші. Якщо сполука формули Мі! є сч бороновою кислотою, присутність придатної основи на додаток до інших реагентів є кращою, придатні основи включають карбонат натрію, карбонат цезію та гідроксид барію. Реакцію проводять при температурі 0-1209С, а (о) переважно при температурі 60-12026.
Сполуки формули І, де О є атом оксигену, а Е є простий зв'язок, можна також отримати з органометалічних сполук формули МІЇЇ реакцією зі сполуками формули ІХ, в яких / є атом галогену або замісник 0О5ООСЕз, У («3 зр присутності, придатних органометалічного каталізатору та розчиннику, придатні сполуки формули МІІЇ включають боронові кислоти, в яких М є В(ОН); та сполуки органостануму, в яких М є придатний триалкілстаніл, наприклад, - триметилстаніл або три-н-бутилстаніл, придатні органометалічні каталізатори включають комплекси паладію(0), ку наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) або комбінацію трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) та, придатного ліганду, триарилфосфіну або триариларсину, наприклад, трифенілфосфіну, три(о-толіл)фосфіну або о з5 трифеніларсину, придатні розчинники включають інертні, етерні розчинники, наприклад, 1,2-диметоксіетан, р. тетрагідрофуран, чи 1,4-діоксан, або спирти, як-то етанол, або їх суміші. Якщо сполука формули Мі! є бороновою кислотою, присутність придатної основи на додаток до інших реагентів є кращою, придатні основи включають карбонат натрію, карбонат цезію та гідроксид барію. Реакцію проводять при температурі 0-1209С, а переважно при температурі 60-12026. «
Сполуки формули І, де О є атом оксигену, а Е є простий зв'язок, можна також отримати зі сполукформули Х Щ- с реакцією з придатною сполукою формули ХІ, де І. є придатну віддеплювану групу, використовуючи, придатний ц спосіб ацилування, придатні відщеплювані групи Ї включають: ОН, атом галогену, Оалкіл, Оарил, ОСОалкіл, "» ОСОарил, придатний спосіб ацилування включає обробку сполуки формули Х сполукою формули Хі при 0-12022 у придатному розчиннику. Присутність основи, або, коли М - ОН, засобу сполучення, може також бути необхідною для відбуття реакції. Придатні для реакції основи включають: 4-(М,М-диметиламіно)піридин, піридин, -| триетиламін, М,М-діїізопропілетиламін. Кращою основою є М,М-діїзопропілетиламін. Придатні засоби сполучення, сю коли / - ОН, включають: карбодіїміди, наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодімід або гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл-З-етилкарбодіїміду; реагенти фосфонію, наприклад, гексафлуорфосфат 1 бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію або гексафлуорфосфат їх 50 бензо-триазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію; та реагенти уронію, наприклад, тетрафлуорборат
О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію. Кращим засобом сполучення є тетрафлуорборат м) О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію. Придатні розчинники для реакції включають
М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид, тетрагідрофуран, або хлороформ. Кращим розчинник є
М,М-диметилформамід. Реакцію переважно проводять при температурі 0-502С, а найкраще при температурі 25 20-30.
ГФ) Сполуки формули І, в яких О є сульфур, а Е є простий зв'язок, можна отримувати зі сполук формули І, в яких О є атом оксигену, а Е є простий зв'язок, реакцією з придатним сульфідом у придатному розчиннику. о Кращими сульфідами є сульфіди фосфору, зокрема, димер 4-метоксифенілтіонофосфінсульфіду ("реагент
Лоуссона") та пентасульфід дифосфору. Придатні розчинники для реакції включають арильні вуглеводневі 60 розчинники, наприклад, толуолі чи ксилол. Реакцію проводять при температурі 0-200 С, а переважно при температурі 50-18020.
Деякі сполуки формули МІ, де д) є атом галогену, можна отримувати зі сполук формули МІ, де .) є атом гідрогену, реакцією з придатним засобом галогенування у придатному розчиннику. Придатні засоби галогенування включають бром. Придатні розчинники включають оцтову кислоту. Реакцію переважно проводять 65 при температурі 0-502С, а найкраще при температурі 0-25960.
Сполуки формули МІ, де) є О5025СЕз, можна отримувати зі сполук формули МІ, де у є ОН, реакцією з трифлуорметансульфоновим ангідридом або іншим трифлуорметансульфонілувальним засобом у присутності основи та придатного розчиннику. Придатні основи включають піридин та 2,6-ди-трет-бутилпіридин. Реакцію переважно проводять при температурі приблизно від -78 до 1202С, а найкраще при температурі приблизно від -18 до 096.
Сполуки формули МІ, де . є атом гідрогену, атом галогену, ОН, або О5ООСЕ»з, можна отримувати зі сполук формули Х реакцією з придатною сполукою формули ХІЇ, де Ї є придатну відщдщеплювану групу, а )У є атом гідрогену, атом галогену, ОН, або О5025СЕз, використовуючи придатний спосіб ацилування. Придатні 70 Ввідщеплювані групи Ї включають: ОН, атом галогену, Оалкіл, ОСарил, ОСОалкіл, ОСОарил. Придатний спосіб ацилування включає обробку сполуки формули Х зі сполукою формули ХіЇ при 0-1209С у придатному розчиннику. Присутність основи, або, коли Ї - ОН, засобу сполучення, можуть також бути необхідною для відбуття реакції. Придатні для реакції основи включають: 4-(М,М-диметиламіно)піридин, піридин, триетиламін,
М,М-діізопропілетиламін. Кращою основою є М,М-дізопропілетиламін. Придатні засоби сполучення, коли У - ОН, 75 включають: карбодіїміди, наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодіїмід або гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл-З-етилкарбодіїміду; реагенти фосфонію, наприклад, гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію або гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію; та реагенти уронію, наприклад, тетрафлуорборат
О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію. Кращим засобом сполучення є тетрафлуорборат 20 О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію. Придатні розчинники для реакції включають
М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид. тетрагідрофуран, або хлороформ. Кращим розчинник є
М,М-диметилформамід. Реакцію переважно проводять при температурі 0-502С, а найкраще при температурі 20-3096.
Сполуки формули МІЇЇ, в яких М є В(ОН)», можна отримувати зі сполук формули Мі, в яких у є атом с 29 гідрогену, атом галогену, або О5О2СЕ», способами, відомими фахівцям. Наприклад, сполуки формули МІ, в яких Ге)
У є атом гідрогену або галогену, можна перетворювати у сполуки формули МІ, в яких М є В(ОН) 5, перетворенням у відповідні сполуки ариллітію або арилмагнію, потім реакцією з триметилборатом та наступним гідролізом одержаного боратного естеру. Реакцію проводять у придатному інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофуран. Альтернативно, сполуки формули Мі, де у є атом галогену або О5ООСЕз, можна о 30 перетворювати у сполуки формули МІ, в яких М є В(ОН) о, реакцією з біс(пінаколято)дибором та « органометалічним каталізатором, потім гідролізом одержаного боратного естеру. Стосовно звичайних способів для здійснення таких перетворень, дивися, наприклад. Огдапіс Зупіпезез, 1963, СоїІ. Мої. 4, 68; 9. Огу. Спет. о 1995,60, 7508. с
Сполуки формули МІ, в яких М є триалкілстаніл, можна отримувати зі сполук формули МІ, в яких .) є атом 35 гідрогену, атом галогену, або О5О2СЕ»з, способами, відомими фахівцям. Наприклад, сполуки формули МІ, в яких -
У є атом гідрогену або галоген, можна перетворювати у сполуки формули МІ, в яких М є триалкілстаніл, перетворенням у відповідні сполуки ариллітію або арилмагнію, потім реакцією прийнятного галогеніду триалкілстанілу. Реакцію проводять у придатному інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Реакцію « проводять при температурі від -782С до 202С, переважно при -78-02С. Альтернативно, сполуки формули МІ, де У 40 є атом галогену або О5ООСІЕз, можна перетворювати у сполуки формули МІ, в яких М є триалкілстаніл, З с реакцією з прийнятним біс(триалкілстанумом). Реакцію проводять у придатному інертному розчиннику, з» наприклад, тетрагідрофурані, у присутності придатного органометалічного каталізатору, наприклад, тетракіс(трифенілфосфіну). Реакцію проводять при температурі 0-1502С, переважно 20-10090.
Сполуки формули МІ, де М є В(ОН)» або триалкілстаніл, можна отримувати зі сполук формули Х реакцією з придатною сполукою формули Хі, де Ї є придатну відщеплювану групу, М є В(ОН)» або триалкілстаніл, - використовуючи, придатний спосіб ацилування, придатні відщеплювані групи Ї. включають: ОН, атом галогену, (4) Оалкіл, ОСарил, ОСОалкіл, ОСОарил. Придатний спосіб ацилування включає обробку сполуки формули Х сполукою формули ХІЇЇ при 0-1202С у придатному розчиннику. Присутність основи, або, коли Ї - ОН, засобу і-й сполучення, можуть також бути необхідною для відбуття реакції. Придатні для реакції основи включають: г» 50 4-(М,М-диметиламіно)піридин, піридин, триетиламін, М,М-діізопропілетиламін. Кращою / основою є о М,М-діїізопропілетиламін. Придатні засоби сполучення, коли Ї - ОН, включають: карбодіїміди, наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодіїмід або гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл-3-етилкарбодіїміду; реагенти фосфонію, наприклад, гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонію або гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію; та реагенти уронію, наприклад, тетрафлуорборат
О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію. Кращим засобом сполучення є тетрафлуорборат (Ф) О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію. Придатні розчинники для реакції включають
ГІ М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид, тетрагідрофуран, або хлороформ. Кращим розчинник є
М,М-диметилформамід. Реакцію переважно проводять при температурі 0-502С, а найкраще при температурі во 20-30.
Сполуки формули Хі можна отримувати зі сполук формули ХІЇ, де / є атом галогену або замісник О5ОоСЕ» у позиції кільця Аг", в якій наявний зв'язок з кільцем Аг 2, реакцією з прийнятною органометалічною сполукою формули МІ! у присутності придатних органометалічного каталізатору та розчиннику. Придатні сполуки формули
МІЇ включають боронові кислоти, в яких М є В(ОН)», та сполуки органостануму, в яких М є придатний 65 триалкілстаніл, наприклад, триметилстаніл або три-н-бутилстаніл. Придатні органометалічні каталізатори включають комплекси паладію(0), наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) або комбінацію трис(дибензилідієнацетон)дипаладію(0) та придатного триарилфосфін або триариларсину ліганд, наприклад, трифенілфосфін, три(о-толіл)фосфін або трифеніларсину у придатних розчинниках, включають інертні етерні розчинники, наприклад, 1,2-диметоксіетан, тетрагідрофуран, чи 1,4-діоксан, або спирти, як-то етанол, або їх суміші. Якщо сполукою формули МІ! є боронова кислота, присутність, придатної основи на додаток до інших реагентів є кращою. Придатні основи включають карбонат натрію, карбонат цезію та гідроксид барію. Реакцію проводять при температурі 0-1202С, а переважно при температурі 60-12096.
Сполуки формули ХІ можна також отримати з органометалічних сполук формули ХІЇЇ реакцією зі сполуками формули ІХ, в яких У є атом галогену або О502СЕ»з, у присутності придатних органометалічного каталізатору та 7/0 розчиннику. Придатні сполуки формули Хі включають боронові кислоти, в яких М є В(ОН)» та сполуки органостануму, в яких М є придатний триалкілстаніл, наприклад, триметилстаніл або три-н-бутилстаніл. Придатні органометалічні каталізатори включають комплекси паладію(0), наприклад, тетра-кіс(трифенілфосфін)паладію(0) або комбінацію трис(дибензиліденацетон)ідипаладію(0) та придатного ліганду триарилфосфіну або триариларсину, наприклад, трифенілфосфіну, три(о-толіл)уфосфіну або трифеніларсину у придатних 75 розчинниках, що включають інертні етерні розчинники, наприклад, 1,2-диметоксіетан, тетрагідрофуран, або 1,4-діоксан, або спирти, як-то етанол, або їх суміші. Якщо сполукою формули МІ є боронова кислота, присутність, придатної основи на додаток до інших реагентів є кращою. Придатні основи включають карбонат натрію, карбонат цезію та гідроксид барію. Реакцію проводять при температурі 0-1202С, а переважно при температурі 60-12090.
Сполуки формули МІЇ та сполуки формули ХІІ наявні у продажу, або їх можна отримувати способами, відомими фахівцям. Зокрема, способи, що є відомими фахівцям, перетворення арилгалогенідів або гетероарилгалогенідів у арил- або гетероарилборонові кислоти або арил- або гетероарилтриалкілстанани, що забезпечують способи перетворення сполук формули ІХ, в яких У є атом галогену, у сполуки формули МІ, а сполук формули ХІЇ, в яких у) є атом галогену, у сполуки формули ХІІ. Наприклад, боронові кислоти можна Ге синтезувати з арил- або гетероарилгалогенідів перетворенням у сполуки ариллітію або арилмагнію, потім о реакцією з триметилборатом, або реакцією з біс(пінаколято)дибором та органометалічним каталізатором, потім гідролізом одержаного боратного естеру (дивися, наприклад. Огдапіс Зупіпезев, 1963, СоїІ. Мої. 4, 68; 9. Ога.
Спет. 1995, 60, 7508). Триалкілстанани можна синтезувати з арил- або гетероарилгалогенідів перетворенням у сполуки ариллітію або арилмагнію, потім реакцією з прийнятним хлортриалкілстанумом, чи реакцією з (ав) прийнятним біс(триалкілстанумом) та органометалічним каталізатором. «
Сполуки формули !, де Е є атом оксигену чи сульфуру або МБО, можна отримати способами, представленими на схемі 2. І в)
Схема 2 нок со
Ти Аг 1 і -
І 0-5, «0, 5, ог МН ерт
Ат ЕН дн, ж кут м кб на й « о о - с х нг дт-нн м ОО, Ехо, 5, ог МН"?
Г. - аву ;» тк | шк Ба Аг; н о хм дпутен нХк -І о. АЛ Аг (95) й 0-5, БО, бої м с Ше СИ - І | ши б п АртЕН н ку їх дн, хі А рт ХУ абеу т: о о с х ср М І. 020 БО бог йо о Асі Ї. АКА,
ГФ) м К мевн х хе
Ох з Сполуки формули І, де О є атом оксигену, а Е є МАЕ", можна отримувати зі сполук формули Мі, де .) є атом бо галогену або замісник ОЗО2СЕ» у позиції кільця Аг", на якій утворюється зв'язок з атомом нітрогену, реакцією з прийнятним аміном формули ХІМ, в якому ЕН є МНЕ 79. Реакцію можна проводити нагріванням у інертному розчиннику у присутності придатної сильної основи. Придатні інертні розчинники включають етерні розчинники, наприклад, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, або ди(2-метоксіетил)іетер, вуглеводневий розчинник, наприклад, бензол або толуолі, або амідний розчинник, наприклад, диметилформамід, або 65 М-метил-2-піролідинон. Кращим розчинником є тетрагідрофуран. Придатні сильні основи включають алкоксид лужного металу або амідні основи, наприклад, трет-бутоксид натрію або трет-бутоксид калію,
біс(триметилсиліл)амід літію, або діззопропіламід літію. Кращою сильною основою є трет-бутоксид натрію.
Реакція може потребувати і її переважно проводять у присутності органометалічного каталізатору. Придатні органометалічні каталізатори включають комплекси паладію(0) з придатним фосфіновим лігандом, переважно триарилфосфіновим лігандом, а найкраще бідентатним триарилфосфіновим лігандом. Кращі ліганди включають 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-динафтил або 1,1'-бісс(ідифенілфосфіно)фероцен. Каталізатор можна синтезувати сполученням придатного джерела паладію(0), наприклад, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0), з фосфіновим лігандом, його можна створювати раніше або утворювати іп зіш з джерела паладію та фосфінового ліганду у реакційній суміші. Реакцію проводять при температурі 0-1502С, а переважно при температурі 60-12096, 70 Сполуки формули І, де О є атом оксигену, а Е є МЕ 9, можна отримувати зі сполук формули ІХ, де / є атом галогену або замісник ОЗО2СЕ» у позиції кільця Аг", на якій утворюється зв'язок з атомом нітрогену, реакцією з прийнятним аміном формули ХМ, в якому ЕН є МНЕ 79, Реакцію можна проводити нагріванням у інертному розчиннику у присутності придатної сильної основи. Придатні інертні розчинники включають етерні розчинники, наприклад, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, або ди(2-метоксіетил)іетер, вуглеводневий 75 розчинник, наприклад, бензол або толуолі, або амідний розчинник, наприклад, диметилформамід, або
М-метил-2-піролідинон. Кращим розчинником є тетрагідрофуран. Придатні сильні основи включають алкоксид лужного металу або амідні основи, наприклад, трет-бутоксид натрію або трет-бутоксид калію, біс(триметилсиліл)амід літію, або діззопропіламід літію. Кращою сильною основою є трет-бутоксид натрію.
Реакція може потребувати і її переважно проводять у присутності органометалічного каталізатору. Придатні органометалічні каталізатори включають комплекси паладію(0) з придатним фосфіновим лігандом, переважно триарилфосфіновим лігандом, а найкраще бідентатним триарилфосфіновим лігандом. Кращі ліганди включають 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-динафтил або 1,1'-бісс(ідифенілфосфіно)фероцен. Каталізатор можна синтезувати сполученням придатного джерела паладію(0), наприклад, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0), з фосфіновим лігандом, його можна створювати раніше або утворювати іп зїш з джерела паладію та фосфінового ліандуу ЄМ реакційній суміші. Реакцію проводять при температурі 0-1502С, а переважно при температурі 60-12026. Ге)
Сполуки формули І, де О є атом оксигену, а Е є атом оксигену або сульфур можна також отримати зі сполуки формули МІ, де у є атом галогену або замісник ОЗО2СЕ» у позиції кільця Аг", на якій утворюється зв'язок з атомом нітрогену, реакцією прийнятних сполук формули ХІМ, в яких ЕН є ОН або 5Н. Реакцію можна проводити нагріванням у інертному розчиннику у присутності придатної основи. Реакція може потребувати і її переважно о проводять у присутності каталізатору. Придатні інертні розчинники включають етерні розчинники, наприклад, «І тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, або ди(2-метоксіетил)етер, амідний розчинник, наприклад,
М,М-диметилформамід, або М-метилпіролідинон, або основний гетероциклічний ароматичний розчинник, о наприклад, піридин. Кращим розчинником є піридин. Придатні основи включають алкоксиди лужних металівабо «се карбонати лужних металів, наприклад, карбонат калію. Придатні органометалічні каталізатори включають мідь або її солі, переважно солі купруму(!), а найкраще йодид купруму(!). Реакцію проводять при температурі - 0-1502С, а переважно при температурі 100-15020.
Сполуки формули І, де О є атом оксигену, а Е є атом оксигену або сульфур можна також отримати зі сполуки формули ІХ, де У є атом галогену або замісник ОЗО2СЕ» у позиції кільця Аг", на якій утворюється зв'язок з « 0 ВтоМоМ нітрогену, реакцією прийнятних сполук формули ХУ, в яких ЕН є ОН або 5Н. Реакцію можна проводити - с нагріванням у інертному розчиннику у присутності придатної основи. Реакція може потребувати і її переважно проводять у присутності каталізатору. Придатні інертні розчинники включають етерні розчинники, наприклад, :з» тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, або ди(2-метоксіетил)етер, амідний розчинник, наприклад,
М,М-диметилформамід, або М-метилпіролідинон, або основний гетероциклічний ароматичний розчинник, наприклад, піридин. Кращим розчинником є піридин. Придатні основи включають алкоксиди лужних металів або -1 карбонати лужних металів, наприклад, карбонат калію. Придатні органометалічні каталізатори включають мідь або її солі, переважно солі купруму(!), а найкраще йодид купруму(!). Реакцію проводять при температурі о 0-1502С, а переважно при температурі 100-15090. с Сполуки формули І, де О є атом оксигену, а Е є атом оксигену чи сульфуру, або МЕ" можна також отримати їх 50 зі сполук формули Х реакцією з придатною сполукою формули ХМІ, де Е є атом оксигену чи сульфуру, або
МЕ "У, а І. є придатну відщеплювану груп, використовуючи, придатний спосіб ацилування. Придатні відщдеплювані с2 групи Ї включають: ОН, атом галогену, Оалкіл, ОСарил, ОСОалкіл, ОСОарил. Придатний спосіб ацилування включає обробку сполуки формули Х сполукою формули ХІ при 0-1202С у придатному розчиннику. Присутність основи, або, коли У - ОН, засобу сполучення, може також бути необхідною для відбуття реакції. Придатні для го реакції основи включають: 4-М,М-диметиламіно)піридин, піридин, триетиламін, М,М-діізопропілетиламін. Кращою о основою є М,М-діїізопропілетиламін. Придатні засоби сполучення, коли Ї - ОН, включають: карбодіїміди, наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодіїмід або гідрохлорид 1-(З3-диметиламінопропіл-З-етилкарбодіїміду; реагенти ю фосфонію, наприклад, гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію або гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію; та реагенти уронію, наприклад, 60 тетрафлуорборат О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію. Кращим засобом сполучення є тетрафлуорборат О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію. Придатні розчинники для реакції включають
М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид, тетрагідрофуран, або хлороформ. Кращим розчинником є
М,М-диметилформамід. Реакцію переважно проводять при температурі 0-502С, а найкраще при температурі 20-3096. б5 Сполуки формули І, де О є атом оксигену, а Е є атом оксигену чи сульфуру, або МЕ" можна також отримати зі сполук формули Х реакцією з придатною сполукою формули ХМІІ, де Е є атом оксигену чи сульфуру, або
МВ "9, а І. є придатну відщеплювану груп, використовуючи, придатний спосіб ацилування. Придатні відщеплювані групи Ї включають: ОН, атом галогену, Оалкіл, ОСарил, ОСОалкіл, ОСОарил. Придатний спосіб ацилування включає обробку сполуки формули Х сполукою формули ХМІЇ при 0-1202С у придатному розчиннику. Присутність основи, або, коли У - ОН, засобу сполучення, може також бути необхідною для відбуття реакції. Придатні для реакції основи включають: 4-М,М-диметиламіно)піридин, піридин, триетиламін, М,М-діїізопропілетиламін. Кращою основою є М,М-діїізопропілетиламін. Придатні засоби сполучення, коли Ї - ОН, включають: карбодіїміди, наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодіїмід або гідрохлорид 1-(З3-диметиламінопропіл-З-етилкарбодіїміду; реагенти 70 фосфонію, наприклад, гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію або гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію; та реагенти уронію, наприклад, тетрафлуорборат О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію. Кращим засобом сполучення є тетрафлуорборат О-бензотриазол-1-іл-М,М,М",М'-тетраметилуронію. Придатні розчинники для реакції включають
М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид, тетрагідрофуран, або хлороформ. Кращим розчинником є
М,Мм-диметилформамід. Реакцію переважно проводять при температурі 0-502С, а найкраще при температурі 20-3026.
Сполуки формул І, ХІМ, ХМ або ХМІЇ, в яких Е є МА У, а 279 є алкіл, можна отримувати зі сполук відповідної формули, де КО є атом гідрогену, придатним способом алкілування. Звичайні способи алкілування включають обробку прийнятним алкілгалогенідом або сульфонатним естером та основою, наприклад, гідридом натрію, у придатному розчиннику, наприклад, М,М-диметилформаміді, або відновне алкілування, використовуючи прийнятний альдегід або кетон разом з придатним відновником у присутності кислотного каталізатору та у інертному розчиннику. Кращим способом є відновне алкілування. Придатні відновники включають борогідрид натрію та ціаноборогідрид натрію. Кращим, придатним відновником є борогідрид натрію. Придатні інертні розчинники включають воду, метанол або етанол. Кращим розчинником є метанол. Придатні кислотні сч каталізатори включають оцтову кислоту або хлорид цинку. Кращим кислотним каталізатором є оцтова кислота. (3
Реакцію звичайно проводять при температурі 0-1002С, а переважно при 20-6520.
Сполуки формули І, ХТМ, ХМ або ХМІЇ, в яких Е є МЕ У, а В"О є арил або гетероарил, можна отримувати зі сполук відповідної формули, де КБ є атом гідрогену, реакцією прийнятного ароматичного або Га») зо гетероароматичного галогеніду або трифлуорметансульфонату. Реакцію можна проводити нагріванням у інертному розчиннику у присутності придатної сильної основи. Придатні інертні розчинники включають етерні в розчинники, наприклад, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, або ди(2-метоксіетил)етер, ю вуглеводневий розчинник, наприклад, бензол або толуолі, або амідний розчинник, наприклад,
М,М-диметилформамід, або М-метил-2-піролідинон. Кращим розчинником є тетрагідрофуран. Придатні сильні і.
Зз5 основи включають алкоксид лужного металу або амідні основи, наприклад, трет-бутоксид натрію або Мк трет-бутоксид калію, біс(триметилсиліл)амід літію, або діззопропіламід літію. Кращою сильною основою є трет-бутоксид натрію. Реакція може потребувати і її переважно проводять у присутності органометалічного каталізатору. Придатні органометалічні каталізатори включають комплекси паладію(0) з придатним фосфіновим лігандом, переважно триарилфосфіновий ліганд, а найкраще бідентатним триарилфосфіновим лігандом. Кращі « ліганди включають 2,2'-біс(ідифенілфосфіно)-1,1-динафтил або 1,1"-бісїідифенілфосфіно)фероцен. Каталізатор у) с можна синтезувати сполученням придатного джерела паладію(0), наприклад, й трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0), з фосфіновим лігандом, його можна створювати раніше або утворювати «» іп зи з джерела паладію та фосфінового ліганду у реакційній суміші. Реакцію проводять при температурі 0-1502С, а переважно при температурі 60-12026.
Сполуки формули І, в яких О є сульфур, а Е є атом оксигену або МЕ "9, можна отримувати зі сполук формули - І, в яких О є атом оксигену, а Е є атом оксигену, або МЕ 79, реакцією з придатним сульфідом у придатному оо розчиннику. Кращими сульфідами є сульфіди фосфору, зокрема, димер 4-метоксифенілтіонофосфінсульфіду (реагент Лоуссона") та пентасульфід дифосфору. Придатні розчинники для реакції включають арильні о вуглеводневі розчинники, наприклад, толуолі чи ксилол. Реакцію проводять при температурі 0-200 С, а
Щ» 70 переважно при температурі 50-1802С. о Сполуки формули ХМІ, де О є атом оксигену, а Е є МЕ"У, можна отримувати зі сполук формули ХІЇ, де / є атом галогену або замісник О5О2СЕ» у позиції кільця Аг", на якій утворюється зв'язок з атомом нітрогену, реакцією з прийнятним аміном формули ХІМ, в якому ЕН є МНЕ "У, або альтернативно, зі сполук формули ХМІЇ, ов в'яких Е є МАО, реакцією з прийнятною сполукою формули ХІМ, в якій / є атом галогену або замісник ОБО2СЕз у позиції кільця Аг", на якій утворюється зв'язок з атомом нітрогену. Реакцію можна проводити нагріванням у о інертному розчиннику у присутності придатної сильної основи. Придатні інертні розчинники включають етерні іме) розчинники, наприклад, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, або ди(2-метоксіетил)етер, вуглеводневий розчинник, наприклад, бензол або толуолі, або амідний розчинник, наприклад, 60 диметилформамід, або М-метил-2-піролідинон. Кращим розчинником є тетрагідрофуран. Придатні сильні основи включають алкоксид лужного металу або амідні основи, наприклад, трет-бутоксид натрію або трет-бутоксид калію, біс(триметилсиліл)амід літію, або дізопропіламід літію. Кращою сильною основою є трет-бутоксид натрію. Реакція може потребувати і її переважно проводять у присутності органометалічного каталізатору.
Придатні органометалічні каталізатори включають комплекси паладію(0) з придатним фосфіновим лігандом, 65 переважно триарилфосфіновим лігандом, а найкраще бідентатним триарилфосфіновим лігандом. Кращі ліганди включають 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-динафтил або 1,1'-бісс(ідифенілфосфіно)фероцен. Каталізатор можна синтезувати сполученням придатного джерела паладію(0), наприклад, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0), з фосфіновим лігандом, його можна створювати раніше або утворювати іп зіш з джерела паладію та фосфінового ліганду у реакційній суміші. Реакцію проводять при температурі 0-1502С, а переважно при температурі 60-12096,
Сполуки формули ХМІ, де О є атом оксигену, а Е є атом оксигену або сульфур можна отримувати зі сполук формули ХІЇ, де .) є атом галогену або замісник О5О-СЕ», у позиції кільця Аг", на якій утворюється зв'язок з атомом нітрогену, реакцією з прийнятною сполукою формули ХІМ, в якій ЕН є ОН або 5Н, або, альтернативно, зі сполукою формули ХМІЇ, в якій ЕН є ОН або 5Н, реакцією з прийнятною сполук формули ІХ, де У є атом галогену або замісник ОЗО2СЕ», у позиції кільця Аг", на якій утворюється зв'язок з атомом нітрогену. Реакцію можна 70 проводити нагріванням у інертному розчиннику у присутності придатної основи. Реакція може потребувати і її переважно проводять у присутності каталізатору. Придатні інертні розчинники включають етерні розчинники, наприклад, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, або ди(2-метоксіетил)етер, амідний розчинник, наприклад, М,М-диметилформамід, або М-метил-2-піролідинон, або основний гетероциклічний ароматичний розчинник, наприклад, піридин. Кращим розчинником є піридин. Придатні основи включають алкоксиди лужних 75 металів, або карбонати лужних металів, наприклад, карбонат калію. Придатні органометалічні каталізатори включають мідь або її солі, переважно солі купруму(І), а найкраще йодид купруму(І). Реакцію проводять при температурі 0-1502С, а переважно при температурі 100-15090.
Сполуки формул ІХ, Х та ХІЇ, ХІМ та ХМІЇ! наявні у продажу, відомі з літератури, або їх можна отримувати способами, відомими фахівцям.
Фахівець повинен розуміти, що деякі необов'язкові ароматичні замісники у сполуках згідно з винаходом можна уводити застосуванням ароматичних реакцій заміщення, або перетворенням функціональної групи для модифікації наявного заміснику, або їх комбінацією. Такі реакції можна проводити безпосередньо перед виконанням згаданих вище способів або негайно після цього, і їх включено як частковий аспект способу винаходу. Реагенти та реакційні умови для таких способів відомі в рівні техніки. Специфічні приклади с способів, які можна застосовувати, включають, але без обмеження, електрофільну функціоналізацію о ароматичного кільця, наприклад, нітруванням, галогенуванням, або ацилуванням; перетворення нітрогрупи у аміногрупу, наприклад, відновленням, як-то каталітичним гідруванням; ацилування, алкілування, сульфонілування аміногрупи або гідроксилу; заміщення аміногрупи іншою функціональною групою перетворенням у проміжну сіль діазонію, потім нуклеофільним або вільно-радикальним заміщенням солі о діазонію; або заміщення атому галогену іншою функціональною групою, наприклад, нуклеофільною або «т каталізованою органометалом реакцією заміщення.
Де необхідно, гідроксил, аміногрупа, або інші реакційні групи можуть бути захищеними, використовуючи МО) захисні групи, як описано у стандартному довіднику "Ргоїесіїпд дгоирв іп Огдапіс Зупіпевзів" (Захисні групи у со органічному синтезі), З'Я Єдйіоп (1999) Бу Сгеепе та МУців. 3о Вищезазначені описані реакції, якщо не сказано інше, звичайно проводять при тиску приблизно від одної до - трьох атмосфер, переважно при зовнішньому тиску (приблизно одна атмосфера).
Якщо не зазначено інше, вищеописані реакції проводять в інертній атмосфері, переважно в атмосфері азоту.
Сполуки згідно з винаходом та інтермедіати можна виділяти з їх реакційної суміші стандартними способами. «
Кислотно-адитивні солі сполук формули І, які можуть бути згаданими, включають солі мінеральних кислот, наприклад, гідрохлориди та гідроброміди; та солі, утворені органічними кислотами, як-то форміат, ацетат, в) с малеат, бензоат, тартрат та фумарат. "з Кислотно-адитивні солі сполуки формули | можуть бути утворені реакцією вільної основи або солі, " енантіомеру або її захищеного похідного, з одним чи більше еквівалентами прийнятної кислоти. Реакцію можна проводити у розчиннику або середовищі, в яких сіль нерозчинна, або у розчиннику, в яких сіль розчинна, як-то, наприклад, вода, діоксан, етанол, тетрагідрофуран або діетиловий етер, або суміші розчинників, які можна - видалити у вакуумі або сублімацією. Реакція може бути обмінною, або її можна проводити на іонообмінній смолі.
Га Сполуки формули І існують у таутомерній або енантіомерній формах, усі вони знаходяться в рамках винаходу. Різні оптичні ізомери можна виділяти розділенням рацемічної суміші сполук, використовуючи звичайні о способи, наприклад, фракційну кристалізацію, чи хіральну ВЕРХ. Альтернативно, індивідуальні енантіомери їх 20 можна отримати реакцією прийнятних оптично активних вихідних матеріалів у реакційних умовах, які не викликають рацемізацію. с Інтермедіати
Наступний аспект винаходу стосується інтермедіатів. Важливими серед інтермедіатів є сполуки формули МІ у схемі 1. Ці інтермедіати корисні у синтезі сполук формули І, але їх використання не обмежене синтезом таких сполук. Наприклад, сполуки формули МІ активні як ліганди для рецепторів ацетилхоліну, а тому виявляють
ГФ) корисність, описану для сполук формули |.
Відповідно, запропоновано також сполуку формули МІ: з Н
М. Ат "Фу
М 9 МІ де: 65 Аг! є бензольне, фуранове, або тіофенове кільце;
У є атом галогену, або О5ООСЕ»з, за умови, що коли Аг! є бензольне кільце, / може представляти тільки бром, йод, або О5ООСЕз у позиції мета- або пара- стосовно карбоксамідної групи; або її енантіомер та її фармацевтично прийнятні солі.
Кращі сполуки згідно з цим аспектом винаходу включають наступні:
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-бромбензамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-бромбензамід);
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-йодбензамід); 70 М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-йодбензамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-бромтіофен-2-карбоксамід);
ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромтіофен-3-карбоксамід); або їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі.
Особливо кращі сполуки згідно з цим аспектом винаходу включають наступні: (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксамід); (Кк)-М-(-азадициклої|2,2,2)окт-3-ил)(3-бромбензамід); (Кк)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(4-бромбензамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-йодбензамід); (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-йодбензамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(4-бромтіофен-2-карбоксамід); (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-3-карбоксамід); або їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі. сч
Проміжні сполуки також існують у енантіомерній формі і їх можна використовувати як виділені енантіомери, рацемати або суміші. і)
Фармацевтичні композиції
Наступний аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження стану або розладу, які представлено нижче, що виникають від дисфункції нейротрансмісії нікотинового о зо ацетилхолінового рецептору у ссавця, переважно людини, композиція включає кількість сполуки формули І, її енантіомеру або її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні або попередженні такого розлад - або стану, у суміші з інертним фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. ю
Для вищезгаданого використання застосовуване дозування залежатиме, безумовно, від застосовуваної сполуки, режим застосування і потрібного лікування. Однак, звичайно, задовільні результати отримують, коли о
Зв сполуки згідно з винаходом вживають при добовому дозуванні приблизно від О,їмг до 20мг на кг маси тіла ї- тварини, переважно у поділених дозах від 1 до 4 разів на добу або у формі з уповільненим вивільненням. Для людини, загальна добова доза знаходиться в межах від 5мг до 140Омг, переважно від 1Омг до 100мг, а форми дозованих одиниць, придатних для перорального вживання, включають від 2мг до 1400мг сполуки, змішаної з твердим або рідким фармацевтичним носієм або розріджувачем. «
Сполуки формули І, або їх енантіомери та фармацевтично прийнятні солі, можна використовувати самі по пт) с собі або у формі прийнятних медичних препаратів для парентерального або ентерального застосування. Згідно з наступним аспектом винаходу, запропоновано фармацевтичну композицію, що має масову частку сполуки згідно ;» з винаходом переважно менше ніж 80956, а краще менше ніж 5095, у суміші з інертним фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Прикладами розріджувачів та носіїв є: -І для таблеток та драже: лактоза, крохмаль, тальк, стеаринова кислота; для капсул: винна кислота або лактоза; і для розчинів для ін'єкцій: вода, спирти, гліцерин, рослинні олії; для супозиторіїв: с природні або твердіючі олії або воски.
Також запропоновано спосіб отримання такої фармацевтичної композиції, який включає змішування пи інгредієнтів. о Корисність
Наступний аспект винаходу стосується є використання сполук згідно з винаходом, їх енантіомерів або їх фармацевтично прийнятних солей у виробництві медикаменту для лікування чи профілактики одної з дв Нижчезгаданих хвороб або станів; та спосіб лікування чи профілактики одної з нижчезгаданих хвороб або станів, який включає застосування до пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з винаходом, Її
Ф) енантіомеру або її фармацевтично прийнятної солі. ка Сполуки згідно з винаходом є агоністами нікотинових ацетилхолінових рецепторів. Без обмеження теорією, вважають, що агоністи підтипу а7 МАСНК (нікотинового ацетилхолінового рецептору) повинні бути корисними при бо лікуванні чи профілактиці психічних розладів та розладів мислення і мають перевагу над сполуками, які є також агоністами підтипу о МАСНИК. Тому сполуки, які є селективними для підтипу о, МАСНК є кращими. Сполуки згідно з винаходом показані як фармацевтичні, зокрема при лікуванні чи профілактиці психічних розладів та розладів мислення. Приклади психічних розладів включають шизофренію, манії та маніакальну депресію і тривожність. Приклади розладів мислення включають хворобу Альцгеймера, труднощі навчання, труднощі 65 пізнання, дефіцит уваги, слабоумство Леві-Боді, втрату пам'яті та гіперактивний розлад з дефіцитом уваги.
Сполуки згідно з винаходом можуть також бути корисними як аналгетики при лікуванні болю (включаючи хронічний біль) та при лікуванні чи профілактиці хвороби Паркінсона, хвороби Хантингтона, синдром Турета та нейродегенеративні розлади, в яких наявна втрата холінергічних синапсів. Сполуки можуть крім того, бути показані при лікуванні чи профілактиці порушення біоритмів, для використання у індукуванні припинення паління та для лікування чи профілактики пагубної звички до нікотину (включаючи одержані від піддавання дії продуктів, що містять нікотин).
Також вважають, що сполуки згідно з винаходом корисні при лікуванні та профілактиці виразкового коліту.
Фармакологія
Фармакологічну активність сполук згідно з винаходом можна виміряти у тестах, описаних нижче: 70 Тест А - Дослідження спорідненості до підтипу о; МАСНК
Зв'язування 725І-у-бунгаротоксину (ВТХ) з мембранами гіпокампу щурів.
Гіпокамп щурів гомогенізували у 20 об'ємах холодного гомогенізаційного буферу (НВ: концентрації складових (мМ): трис(гідроксіетил)амінометан 50; МосСі» 1; Масі 120; КСІ 5: рН 7,4). Гомогенат центрифугували протягом 5 хвилин при 10009, надосадкову рідину залишали, а гранулу реекстрагували. Поєднані надосадкові шари 75 центрифугували протягом 20 хвилин при 120009, промивали та ресуспендували у буфері НВ. Мембрани (30-ВОмкг) інкубували з 5 нм І22Цо-ВТХ, 1мг/мл БСА (альбумін коров'ячої сироватки), тестованим лікувальним засобом та 2мММ Сасі» або 0,5мММ ЕСТА (етиленгліколь-біс(р-аміноетиловий етер)| протягом 2 годин при 2120, далі фільтрували та промивали 4 рази на Ватмановських скловолоконних фільтрах (щільність С), використовуючи збірник клітин ВгапдеІ. Попередня обробка фільтрів протягом З годин 195 (БСА/0,0195 РЕЇ (поліетиленімін) у воді була дуже необхідною для низьких пропусків фільтрів (0,0795 загального підрахунку за хвилину). Неспецифічне зв'язування було охарактеризоване 100мкМ (-)-нікотину, а специфічне зв'язування було звичайно 75905.
Тест В - Дослідження спорідненості стосовно підтипу о МАСНК
Зв'язування | ЗНІ-(-)-нікотину. Використовуючи модифікований спосіб Мартино-Барроу та Келлар (Мої. Рнагт сч » (1987) 31:169-174), мозок щурів (кору головного мозку та гіпокамп) гомогенізували як у аналізі зв'язування (о) (12515-ВТХ, центрифугували протягом 20 хвилин при 120009, двічі промивали, далі ресуспендували у буфері НВ, що містить 100мкМ діїзопропілфлуорфосфату. Через 20 хвилин при 42С, мембрани (приблизно 0,5мг) інкубували з ЗНМ ІЗНІ-(--нікотину, тестованим лікувальним засобом, їмкМ атропіном та 2мМ СаСі» або 05ММ ЕСТА Ф протягом 1 години при 42С, далі фільтрували Ватмановських скловолоконних фільтрах (щільність С) (попередня « оброблені протягом 1 години 0,595 РЕЇ), використовуючи збірник клітин Вгапаеї!ї. Неспецифічне зв'язування було охарактеризоване 100мкМ карбахолу, а специфічне зв'язування було звичайно 8496. Щео,
Аналіз даних зв'язування для тестів А та В со
Величини ІКьо та псевдо коефіцієнти Хілла (Ну) розраховували, використовуючи програму нелінійної підгонки
Зо кривої АГ/КТ (де еап А, Мипвоп Р у та Кодрага О (1977) Ат. 9. РпузіоІ.,, 235:Е97-Е102). Криві насичення в. підганяли до одно-місцевої моделі, використовуючи нелінійну регресійну програму ЕМАРІТТЕК (І еайеграгтом,
В.9. (1987)) з одержанням величин К р 1,67 та 1,70нМ для лігандів 722І-52-ВТХ та ІЗНІ-(-)-нікотину відповідно.
Величини К, оцінювали, використовуючи загальне рівняння Ченг-Пруссофа: «
К;- ПКооу(2 (ліганді) /Кої)") 77-13 - то де величину п - | використовували всякого разу, коли Ну х 1,5, а величину п - 2 використовували коли с Нн 21,5. Зразки досліджували у потрійній кількості, вони були звичайно - 595. Величини К,; визначали, :з» використовуючи 6 або більше концентрацій лікувального засобу. Сполуки згідно з винаходом є сполуками зі спорідненістю до зв'язування (К)) менше 10мкМ у Тесті А або Тесті В, вказуючи, що можна очікувати, що вони
Мають корисну терапевтичну активність. -1 Сполуки згідно з винаходом мають перевагу в тому, що вони можуть бути менш токсичними, бути більш ефективними, бути більш довгодіючими, мати широкі межі активності, бути більш потужними, продукувати меншу (95) побічну дію, легше поглинаються або мають інші корисні фармакологічні властивості. сл Загальні експериментальні способи
Комерційні реагенти використовували без подальшої очистки. Мас-спектри реєстрували, використовуючи т. мас-спектрометр НемЛей Раскагі 5988А або МісгоМавзз Сцацго-1 та виражали як т/7. для вихідного о молекулярного іона. Кімнатна температура стосується 20-2596.
Приклади
Наступні приклади є кращими необмежувальними прикладами, що охоплюють кращі аспекти винаходу.
Інтермедіат 1 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-илуу5-бромфуран-2-карбоксамід)
Суміш дигідрохлориду М-1-азадициклої|2,2,2)окт-З-иламіну (655мг), 5-бромфуран-2-карбонової кислоти (Ф) (681мг), гідрату 1-гідроксибензотриазолу (457мг), тетрафлуорборату ка О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (1,069Гг), та М,М-діізопропілетиламіну (2,5мл) у
М,М-диметилформаміді (1Омл) перемішували до отримання гомогенного розчину, далі тримали при кімнатній бо температурі протягом ночі. Розчин випарювали та залишок розподіляли між водним розчином гідроксиду натрію та хлороформом. Шар хлороформу сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали, а залишок очищали хроматографією на силікагелі у твердофазному екстракційному патроні, використовуючи суміш насиченого аміаком метанолу з хлороформом як елюент. Сполуку далі розчиняли у тетрагідрофурані (20мл), додавали надлишок гідрогенхлориду (бмл; 1М розчин у діетиловому етері) та розчин випарювали, далі 65 перекристалізовували з суміші метанолу з діетиловим етером з одержанням гідрохлориду потрібної сполуки як безбарвної твердої речовини (538мг); МС з електророзпиленням (ЕР) 299, 301 (тн).
Інтермедіат 2 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,21окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксамід)
Суміш дигідрохлориду(К)-1-азадицикло|2,2,2|окт-З-иламін (4г), 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти (4,25Гг), гідрату 1-гідроксибензотриазолу (2,77г), тетрафлуорборату О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (6,6бг), та М,М-діїізопропілетиламіну (14мл), у М,М-диметилформаміді (10О0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин випарювали та залишок розподіляли між водним розчином гідроксиду натрію та хлороформом. Шар хлороформу сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі та елювали сумішшю 3,5М метанольного аміаку з хлороформом з градієнтом 5905-2095. Випарювання розчиннику дало жовту тверду речовину (5,87г); МС (ЕР") 315, 317 (тн). 70 Інтермедіат З (5)-М-(1-азадицикло|2,2,21окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксамід)
Суміш дигідрохлориду(5)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-З-иламіну (1,9г), 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти (1,97г), гідрату 1-гідроксибензотриазолу (1,28г тетрафлуорборату
О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (3,06г), та М,М-діізопропілетиламіну (8,Змл) у
М,М-диметилформаміді (20мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин випарювали та 75 залишок розподіляли між водним розчином гідроксиду натрію та хлороформом. Шар хлороформу сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі та елювали сумішшю З3,5М метанольного аміаку з хлороформом з градієнтом 5950-2095. Випарювання розчиннику дало білу тверду речовину (Зг); МС (ЕР") 315, 317 (тн).
Інтермедіат 4 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(З3-бромбензамід)
Отримано способом, аналогічним описаному для отримання інтермедіату 71 з дигідрохлориду (К)-1-азадициклої|2,2,2|окт-З3-иламіну та З-бромбензойної кислоти; сполуку очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш насиченого аміаком метанолу з хлороформом як елюент. Сполуку далі розчиняли у тетрагідрофурані, додавали надлишок гідрогенхлориду (1М розчин у діетиловому етері) та розчин випарювали, далі перекристалізовували з суміші метанолу з діетиловим етером з одержанням гідрохлориду с потрібної сполуки як безбарвної твердої речовини; МС (ЕР) 309, 311 (тн). Ге)
Інтермедіат 5 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-бромбензамід)
Отримано способом, аналогічним описаному для отримання інтермедіату 71 з дигідрохлориду (К)-1-азадицикло|2,2,2|окт-З3-иламіну та 4-бромбензойної кислоти; сполуку очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш насиченого аміаком метанолу з хлороформом як елюент. Сполуку далі о розчиняли у тетрагідрофурані, надлишок гідрогенхлориду (1М розчин у діетиловому етері) додавали та розчин «Її випарювали, далі перекристалізовували з суміші метанолу з трет-бутил-метиловим етером з одержанням гідрохлориду потрібної сполуки як безбарвної твердої речовини; МС (ЕР ")309,311 (тн). о
Інтермедіат 6 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-йодбензамід) со
Отримано способом, аналогічним описаному для отримання інтермедіату 1 з дигідрохлориду м (К)-1-азадицикло|2,2,2|окт-3-иламіну та З3-йодбензойної кислоти; сполуку очищали твердофазною екстракцією на силікагелі використовуючи суміш насиченого аміаком метанолу з хлороформом як елюент, потім обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент, фракції з вмістом продукту випарювали, залишок « розчиняли у метанолі, додавали надлишок розчину гідрогенхлориду (4М у 1,4-діоксан) та розчин випарювали з -о 79 одержанням гідрохлориду потрібної сполуки як безбарвної твердої речовини; МС (ЕР) 357 (ТН"). с Інтермедіат 7 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-йодбензамід) :з» Отримано способом, аналогічним описаному отриманню оінтермедіату 1 з дигідрохлориду (К)-1-азадицикло|2,2,2|окт-3-иламіну та 4-йодбензойної кислоти; сполуку очищали твердофазною екстракцією на 415 силікагелі використовуючи суміш насиченого аміаком метанолу з хлороформом як елюент, потім -1 обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту випарювали, залишок і95) розчиняли у метанолі, додавали надлишок розчину гідрогенхлориду (4М у 1,4-діоксан) та розчин випарювали з с одержанням гідрохлориду потрібної сполуки як безбарвної твердої речовини; МС (ЕР) 357 (ТН").
Інтермедіат 8 (К)-М-(1-азадициклої|2,2,2окт-3-ил)(4-бромтіофен-2-карбоксамід) ве (А) 4-бромтіофен-2-карбонова кислота о Оксид хрому(М!І) (20г) та концентровану сульфатну кислоту (32г) розчиняли у воді (5Омл) та після завершення розчинення об'єм доводили до 100мл водою 5бмл одержаного розчину додавали краплями до розчину 4-бромтіофен-2-карбоксальдегіду (19,1г) у ацетоні (200мл) і перемішували при 09С. Через 2 години вв розчин розбавляли водою та екстрагували хлороформом. Органічні екстракти промивали водою, далі екстрагували водним розчином гідроксиду натрію. Лужну суміш підкислювали обережним додаванням
Ф) концентрованої гідрохлоридної кислоти, далі екстрагували хлороформом. Органічний шар далі сушили ко сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Одержану тверду речовину перекристалізовували з суміші дієтилового етеру з гексаном з одержанням безбарвної твердої речовини; МС (ЕР) 207, 209 (тн). 60 (В) (КО-М-(1-азадицикло|2.2.2окт-3-ил)(4-бромтіофен-2-карбоксамід) Отримано способом, аналогічним описаному для отримання інтермедіату 1 з дигідрохлориду М-1-азадицикло(|2,2,2|окт-З-иламіну та 4-бромтіофен-2-карбонової кислоти. Залишок від випарювання реакційної суміші розподіляли між водною гідрохлоридною кислотою та хлороформом. Водний шар далі підлужували водним розчином гідроксиду натрію та екстрагували хлороформом. Органічні екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали і 65 одержану тверду речовину перекристалізовували з суміші етилацетату з гексаном з одержанням титульної сполуки як безбарвної твердої речовини: МС (ЕР ")315, 317 (тн).
Інтермедіат 9 (К)-М-(1-азадициклої|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-3-карбоксамід) (А) 5-бромтіофен-3-карбонова кислота
Бром (46,5г) у оцтовій кислоті (200мл) додавали краплями до розчину тіофен-З3-карбонової кислоти (З8г) у оцтовій кислоті (ЗООмл). Після завершення додавання перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин Реакційну суміш виливали у 2000мл води з льодом та осаджений твердий продукт збирали та перекристалізовували з води з одержанням безбарвної твердої речовини; МС (ЕР) 205, 207 (ТТН). (В). (К)-М-(1-азадициклої|2,2,2)окт-3-ил)(5-бромтіофен-3-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному для отримання інтермедіату 71 з дигідрохлориду 70. (К)-1-азадицикло!|2,2,2|окт-3-иламіну та 5-бромтіофен-3-карбонової кислоти. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту випарювали, залишки розчиняли у метанолі, додавали надлишок розчину гідрогенхлориду (4М у 1,4-діоксан) та розчин випарювали.
Після сушки під вакуумом, гідрохлорид потрібної сполуки отримали як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР 7) 75. 315, 317 (тН")
Приклад 1 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-фенілфуран-2-карбоксамід)
Гідрохлорид / (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) (100мг), фенілборонову кислоту (45мГг), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)(2Омг), карбонат цезію (547мг), у суміші 1,2-диметоксіетану (бмл), етанолу (1,5мл) та води (Імл) перемішували при кип'ятінні під зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 17 годин. Розчин випарювали та залишок розчиняли у хлороформі. Розчин промивали водним розчином карбонату натрію та органічний шар далі сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали.
ВЕРХ очистка, використовуючи суміш з градієнтом від 1:11 насиченого аміаком метанолу у хлороформі до хлороформу дала потрібну сполуку як безбарвну тверду речовину (бЗмг); МС (ЕР") 297 (тн).
Приклад 2 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід) с
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, зо (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та З-флуорбензолборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та води.
Сполуку очищали фільтруванням через твердофазний екстракційний патрон з силікагелем, використовуючи суміш насиченого аміаком метанолу з хлороформом як елюент, далі обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аегв о
Вопаарак? Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової « кислоти як елюент. Випарювання розчиннику дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвної твердої речовини; МС (ЕР") 315 (ТН). о
Приклад З (К)-М-(1-азадициклої|2,2,2)окт-3-ил)(3-(3-тіеніл)бензамід) со
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-1-азадицикло|2,2,2|окт-3-илу(З3-бромбензамід) та З-тіофенборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші - тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїег5
Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,190 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання розчиннику дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвної твердої «
Речовини; МС (ЕР") 313 (тн). З7З
Приклад 4 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-фенілбензамід) с Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з ; з» (К)-1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-бромбензаміду) та фенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали флеш-хроматографією на силікагелі та елювали 3950-1095 сумішшю 3,5 Н метанольного аміаку з - 175 хлороформом. Випарювання розчиннику дало потрібну сполуку як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР 7) 307 (тн). о Приклад 5 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(3-(3З-піридил)бензамід) с Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-бромбензаміду) та піридин-З-боронової кислоти, використовуючи ве тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку о очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУ/аїегз Вопаараке Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) ов додавали та розчин випарювали. Після сушки під вакуумом, дигідрохлорид потрібної сполуки отримали як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 308 (тн).
Ф, Приклад 6 (К) М-(1-азадициклої|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід) ко Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(0,1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та фенілборонової кислоти, використовуючи бо тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аїегз Вопдарак? Сов, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР У 313 (тн).
Приклад 7 (К)-М-(1-азадициклої|2,2,2окт-3-ил)(3-(3-метоксифеніл)бензамід) 65 Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-бромбензаміду) та З-метоксифенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 337 (тн).
Приклад 8 (К)-М-(1-азадициклої|2,2,2окт-3-ил)(3-(2-метоксифеніл)бензамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-бромбензаміду) та 2-метоксифенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. Сполуку очищали 70 обернено-фазовою ВЕРХ на колонці Уу/аїег Вопдараке Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 337 (тн).
Приклад 9 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3-М-ацетиламіно)феніл)бензамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з 15. (К)-М-(1-азадицикло(2,2,2)окт-3-ил)(3-бромбензаміду) та 3-(М-ацетиламіно)фенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води.
Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 364 (тн).
Приклад 10 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3-флуорфеніл)бензамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадициклої|2,2,2окт-3-ил)(3З-бромбензаміду) та З-флуорбензолборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аїегт ВопдаракФ Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу СМ та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало о трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 325 (тн).
Приклад 11 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(З-метилфеніл)бензамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-бромбензаміду) та З-метилфенілборонової кислоти, використовуючи о тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. Сполуку очищали «г обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало о трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 321 (тн). со
Приклад 12 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(2-тієніл)бензамід)
Зо Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з - (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-бромбензаміду) та 2-тіофенборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), карбонат цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу « та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало - 70 трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) (тн). с Приклад 13 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)|3-(3,5-дихлорфеніл)бензамід) ; з» Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикпої|2,2,2|окт-3-ил)(3-бромбензаміду) та 3,5-дихлорфенілборонової кислоти, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), карбонату цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. Сполуку очищали - 15 обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало о трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 375,377 МН). с Приклад 14 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(2-нафтилбензамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з ї- (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-бромбензаміду) та 2-нафталінборонової кислоти, о тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), карбонату цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало дв трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 357 (тн).
Приклад 15 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(4-флуорфеніл)бензамід)
Ф) Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з ка (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-бромбензаміду) та 4-флуорфенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. Сполуку очищали во обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 325 (ТТН).
Приклад 16 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(З-піридинфуран-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з 685 (К)-М-(1-азадициклої|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та піридин-З-боронової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Після сушки під вакуумом, дигідрохлорид потрібної сполуки отримали як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 298 (тн).
Приклад 17 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-тієнілуфуран-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та З-тіофенборонової кислоти, 70 тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), карбонату натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аїегз Вопдарак? Сов, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водної трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 303 (тн).
Приклад 18 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-бензо|р|фураніл)фуран-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та бензо|р|фуран-2-боронової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водної трифлуороцтової кислоти як елюенту. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 337 (тн).
Приклад 19 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(4-піридил)фуран-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та піридин-4-боронової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. СМ Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з о градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Після сушки під вакуумом, дигідрохлорид потрібної сполуки отримали як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 298 (МОТ). о
Приклад 20 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-тіеніл)уфуран-2-карбоксамід) «г
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та 2-тіофенборонової кислоти, використовуючи о тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку с очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аїегз Вопдарак? Сов, використовуючи суміші з градієнтом 32 ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом - продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 303 (тн).
Приклад 21 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з « (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та З-метоксифенілборонової кислоти, - т0 використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та с води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з "з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водної трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР 327 (тн).
Приклад 22 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід) - 15 Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та 2-метоксифенілборонової кислоти, (95) використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та сл води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з ї- 7о вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину: МС (ЕР) 327 (тн). о Приклад 23 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(4-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та 4-флуорфенілборонової кислоти, вв Використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з (Ф) градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з ка вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 315 (тн).
Приклад 24 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-нафтилфуран-2-карбоксамід) во Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамід) та 2-нафталінборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води.
Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водної трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом 65 продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 347 (тн).
Приклад 25 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З-метилфеніл)фуран-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та З-метилфенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води.
Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 311 (тн).
Приклад 26 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з 70. (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та З-фуранборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат цезію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 287 (тн).
Приклад 27 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамід)
Суміш (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) (146бмг), 2-(три-н-бутилстаніл)фурану (0,15мл), трис(ідибензиліденацетон)дипаладію(0)(1Змг), хлориду літію (59мг) та три(о-толіл)фосфіну (44мг) у 1,2-диметоксіетані (2мл) перемішували при кип'ятінні під зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 5 годин. Розчин фільтрували та випарювали. Сполуку очищали фільтруванням
Через твердофазний екстракційний патрон з силікагелем, використовуючи суміш насиченого аміаком метанолу з хлороформом як елюент, далі обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину (59мг); МС (ЕР") 287 (тн). с
Приклад 28 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(2-піридил)фуран-2-карбоксамід) о
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 29 з (КО-М-(0,1-азадицикло!|2,2,2|окт-3-ил)х5-бромфуран-2-карбоксамід) та /2-(три-н-бутилстаніл)піридин. Сполуку очищали фільтруванням через твердофазний екстракційний патрон з силікагелем, використовуючи суміш насиченого аміаком метанолу з хлороформом як елюент, далі обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУ/аїег5 («в»)
Вопдараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової «т кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Після сушки під вакуумом, Іс) дигідрохлорид потрібної сполуки отримали як світло-жовту тверду речовину; МС (ЕР) 298 (ТтН"). с
Приклад 29 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід)
Зо Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з ї- (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та піридин-4-боронової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з « градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у З с діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером з» дала дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 314 (тн).
Приклад 30 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-ІЗ-піридил)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та піридин-З-боронової кислоти, і використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та оз води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом і-й продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у «» 20 діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером о дала дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 14 (тн).
Приклад 31 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 27 з (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) і 0/0 2-(три-н-бутилстаніл)піридину. Сполуку 59 очищали фільтруванням через твердофазний екстракційний патрон з силікагелем, використовуючи суміш
ГФ) насиченого аміаком метанолу з хлороформом як елюент, далі обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУ/аїег5 7 Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,190 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. 60 Перекристалізація з суміші метанол /діетиловий етер дала дигідрохлорид потрібної сполуки як світло-жовту тверду речовину; МС (ЕР) 314 (тн).
Приклад 32 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 27 з 65 (К)-М-11-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(4-бромтіофен-2-карбоксаміду) та 2-(три-н-бутилстаніл)піридину. Сполуку очищали фільтруванням через твердофазний екстракційний патрон з силікагелем, використовуючи суміш насиченого аміаком метанолу з хлороформом як елюент, далі обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УМаїегв
Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,190 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок
Возчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Після сушки під вакуумом, дигідрохлорид потрібної сполуки отримали як світло-жовту тверду речовину; МС (ЕР) 314 (ТН"7).
Приклад 33 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(4-бромтіофен-2-карбоксаміду) та піридин-4-боронової кислоти, 70 використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водної трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Після сушки під вакуумом, дигідрохлорид потрібної сполуки отримали як 75 безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 314 (тН")
Приклад 34 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-ІЗ-піридил)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(4-бромтіофен-2-карбоксаміду) та піридин-3З-боронової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїег Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 314 (тн). с
Приклад 35 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-І3-"-М-ацетиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід) о
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та 3-(М-ацетиламіно)фенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та води.
Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдарак? Сів, використовуючи суміші з (2 градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом « продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. ів)
Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала гідрохлорид потрібної сполуки як жовту со тверду речовину; МС (ЕР") 354 (ТН).;
Зо Приклад 36 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З-нітрофеніл)фуран-2-карбоксамід) ї-
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та З-нітрофенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та карбонат натрію у суміші диметилового етеру « етиленгліколю та вод. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. З с Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину » гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала гідрохлорид потрібної сполуки як жовту тверду речовину; МС (ЕР) 342 (тн).
Приклад 37 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-3-трифлуорметилфеніл)фуран-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з і (К)-М-(1-азадицикло(2,2,2|окт-3-илух5-бромфуран-2-карбоксаміду) та З-трифлуорметилфеніл-боронової кислоти, оз використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. сл Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом «» 20 продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Після сушки під вакуумом, гідрохлорид потрібної сполуки о отримали як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 365 (тн).
Приклад 38 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З3-хлорфент)фуран-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та З-хлорфенілборонової кислоти,
ГФ) використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. 7 Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у 60 діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Після сушки під вакуумом, гідрохлорид потрібної сполуки отримали як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 331 (тн).
Приклад 39 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з 65 (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксамід)уу та 3-(М-ацетиламіно)фенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та води.
Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 370 (тН.).
Приклад 40 (К)-М-(1-(К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)тіофен-2-карбоксамід
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, З (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та З-флуорфенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та води.
Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з 70 градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 331 (тн).
Приклад 41 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та З-метоксифенілборонової кислоти, 75 використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та води.
Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 343 (тн).
Приклад 42 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-етоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід) 20 Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та З-етоксифенілборонової кислот, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з с 25 вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 357 (тТН"). г)
Приклад 43 (К)-М-(1 -азадициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(3.5-диметилізоксазол-4-іл)уфуран.2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксаміду) та 3,5 диметилізоксазоліл-4-боронової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та - 30 води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці МУаіеге Вопдараке Сів, використовуючи суміші 3 «фр градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у о діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером се дала гідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину: МС (ЕР) 316 (тн).
Зо Приклад 44 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3,5-диметилізоксазол-4-ил)тіофен-2-карбоксамід) -
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та 3,5-диметилізоксазоліл-4-боронової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та « води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з 7 70 градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом с продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у з діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала гідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 332 (тн).
Приклад 45 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)тіофен-2-карбоксамід) -1 Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та гідрохлориду З-амінофенілборонової (95) кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та сл води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом т. продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М 50 у о діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину: МС (ЕР") 328 (тн).
Приклад 46 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3З-піридил)тіофен-3-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-3-карбоксаміду) та піридин-З-боронової кислоти, (Ф. використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. ко Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Фракції з вмістом во продукту далі випарювали та залишок розчиняли у метанолі. Надлишок розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) додавали та розчин випарювали. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 314 МН").
Приклад 47 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(4-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-1-азадицикло|2,2,Хокт-З3-иламіну б5 дигідрохлориду та 5-(4-хлорфеніл)уфуроєвої кислоти; сполуку очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш, насичений аміаком метанол/хлороформ як елюент; МС (ЕР) 331, 333 (тн.
Приклад 48 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З-піридинтіазол-3-карбоксамід)
Суміш дигідрохлориду (К)-1-азадицикло|2,2,2)|окт-З-иламіну (294мг). 2-(З-піридил)тіазол-4-карбонової кислоти (З04мг), гідрату 1-гідроксибензотриазолу (199мг), тетрафлуорборату
О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (473г) та М,М-діізопропілетиламіну (1,Омл) у
М,М-диметилформаміді (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин випарювали та залишок розподіляли між водним розчином гідроксиду натрію та хлороформом. Розчин випарювали та залишок очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аїегз Вопдарак? Сов, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували 70 випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додавання надлишку розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину (428мг); МС (ЕР) 315 (тн).
Приклад 49 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-піридинтіазол-3-карбоксамід)
Суміш дигідрохлориду (К)-1-азадицикло|2,2,2)|окт-З-иламіну (23бмг), 2-(4-піридил)тіазол-4-карбонової 75 кислоти (243мг), гідрату 1-гідроксибензотриазолу (5омГг), тетрафлуорборату
О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (379мг) та М,М-діізопропілетиламіну (0,82мл) у
М,М-диметилформаміді (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин випарювали та залишок розподіляли між водним розчином гідроксиду натрію та хлороформом. Розчин випарювали та залишок очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аїегз Вопдарак? Сов, використовуючи суміші з градієнтом 20 ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала дигідрохло-рид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину (428мг); МС (ЕР") 315 (тн).
Приклад 50 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)-тіофен-2-карбоксамід) с 25 Формальдегід (3790 розчин у воді, О,18мл) додавали до розчину ге) (К)-М-(1-азадицикло/2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)-тіофен-2-карбоксаміду) (92мг) у 195 оцтовій кислоті у метанолі (5мл). Через 30 хвилин при кімнатній температурі додавали ціаноборогідрид натрію (Зб5мг) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчин випарювали та залишок очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу о 30 та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували випарюванням фракцій з « вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала о дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину (54мг); МС (ЕР") 356 (тн). со
Приклад 51 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(8-хінолініл)тіофен-2-карбоксамід)
Зо Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з т (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та 8-хінолінборонової кислоти, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), карбонату натрію у суміші ДМЕ та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопаараке Св, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу « та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували випарюванням фракцій з З7З 70 вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину гідрогенхлориду (1М у с діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала :з» дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 364 (тн.
Приклад 52 (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з -1 (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та піридин-З-боронової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та (95) води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з сл градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину т» 50 гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим о етером дала дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 314 (ТН).
Приклад 53 (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, від (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та піридин-4-боронової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші 1,2-диметоксіетану та води. (Ф) Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з ко градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину во гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 314 (ТН).
Приклад 54 (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 27 з (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та 2-(три-н-бутилстаніл)піридину. Сполуку 65 очищали флеш-хроматографією сумішшю з градієнтом елювали сумішшю 3,5 Н метанольного аміаку з хлороформом з градієнтом 5956-2095 як елюентом. Гідрохлорид отримували випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 314 (тН")
Приклад 55 (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та фенілборонової кислоти, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аїегз Вопдарак? Сов, використовуючи суміші з градієнтом 70 ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР У 313 (тн).
Приклад 56 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-фенілтіофен-3-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-3-карбоксаміду) та фенілборонової кислоти, використовуючи 75 тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аїегз Вопдарак? Сов, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водної трифлуороцтової кислоти як елюент. Випарювання фракцій з вмістом продукту дало трифлуорацетат потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 313 (тн).
Приклад 57 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-фенілтіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(4-бромтіофен-2-карбоксаміду) та фенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аїегз Вопдарак? Сов, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували се випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину о гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з етилацетату дала гідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР) 313 (тн).
Приклад 58 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-ІЗ-ціанофеніл)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з ? (8)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксамід) та З-ціанофенілборонової КИСЛОТИ, «ф використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/агегз Вопдарак? Св, використовуючи суміші з що) градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували с випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчинення залишку у метанолі, додавання надлишку розчину
Зо гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарювання. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим - етером дала гідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину; МС (ЕР") 338 (тн).
Приклад 59 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід)
Метоксид натрію (14мл, 0,5М розчин у метанолі) додавали до розчину « (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)тіофен-2-карбоксаміду) (550мг) у метанолі (Б5мл), далі - додавали параформальдегід (117мг). Суміш гріли при кип'ятінні під зворотним холодильником протягом 1 с години. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, додавали борогідрид натрію (175мг) та з» розчин далі гріли при кип'ятінні під зворотним холодильником протягом 2 годин. Додавали водний розчин гідроксиду калію (1М, 1,4мл). Нагрівання при кип'ятінні під зворотним холодильником продовжували протягом 2 годин та реакційну суміш далі залишали при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випарювали та 49 залишок очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопааракяе Сів, використовуючи суміші з 7 градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували оз випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим і-й етером дала дигідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину (120мг); МС (ЕР) 342 (тн).
Її 50 Приклад 60 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-гідроксифеніл)тіофен-2-карбоксамід) о До (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-метоксифеніл)тіофен-2-карбоксаміду) (900мг) додавали 4895 водної гідробромідної кислоти (1Омл) та льодяної оцтової кислоти (1Омл). Після нагрівання при кип'ятінні під зворотним холодильником протягом 4 годин додавали насичений водний розчин карбонату натрію та твердий карбонат натрію для доведення рН до 10. Водний шар екстрагували хлороформом та поєднані екстракти сушили сульфатом магнію. Після фільтрування та випарювання, залишок очищали флеш-хроматографією,
ГФ) використовуючи суміші з градієнтом 5595-2095 З3,5М метанольного аміаку з хлороформом як елюент. Отриманий 7 продукт очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці МУайегз Вопдараке Сі, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину 60 гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала гідрохлорид потрібної сполуки як безбарвну тверду речовину (32мг); МС (ЕР) 329 (тН У.
Приклад 61 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(З-піридиламіно)тіофен-2-карбоксамід)
Суміш (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) (315мг), З-амінопіридину (188мгГ), 65 трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (46мг), рацемічного 2,2'-бісбідифенілфосфіно)-1,1-динафтилу (62мг) та трет-бутоксиду натрію (192мг) у тетрагідрофурані (1Омл) гріли при кип'ятінні під зворотним холодильником протягом 20. Суміш фільтрували та залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи суміші З,5М метанольного аміаку з хлороформом з градієнтом 5965-2095 як елюент. Сполуку далі очищали обернено-фазовою
ВЕРХ на колонці УУагегз Вопадаракяе Сів8, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,190 водного
Возчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала дигідрохлорид потрібної сполуки як жовту тверду речовину (77мг); МС (ЕР") 329 (тн).
Приклад 62 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5--хлорфеніл)тіофен-2-карбоксамід) 70 Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та З-хлорфенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали флеш-хроматографією, використовуючи суміші З,5М метанольного аміаку з хлороформом з градієнтом 5965-2095 як елюент з одержанням титульної сполуки як безбарвної твердої речовини; 75 МС (ЕР") 347 (тн).
Приклад 63 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(3-"4-морфолініл)феніл)тіофен-2-карбоксамід)
Суміш (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-хлорфеніл)тіофен-2-карбоксаміду) (0,98Г), морфоліну (О,5мл), трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (132мг), рацемічного 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-динафтилу (180мг) та трет-бутоксиду натрію (554мг) у тетрагідрофурані (25мл) гріли при кип'ятінні під зворотним холодильником протягом 20 години під азотом. Суміш фільтрували та залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи суміші З,5М метанольного аміаку з хлороформом з градієнтом 5905-2090 як елюент. Суміш далі піддавали обернено-фазовій ВЕРХ на колонці УУаїегз Вопдараке Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Гідрохлорид отримували випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину с гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим о етером дала дигідрохлорид потрібної сполуки як тверду речовину (400мг); МС (ЕР) 398 (тн).
Приклад 64 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3--амінометил)феніл)тіофен-2-карбоксамід)
До розчину (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-ціанофеніл)тіофен-2-карбоксаміду) (311мг) у метанолі та оцтової кислоти (1:1, 1Омл) додавали каталітичну кількість 1095 Ра-С та суміш гідрували при БОфунт/квдюйм С протягом 36 години. Суміш фільтрували через шар броунмілериту. Залишок очищали спершу « флеш-хроматографією, використовуючи суміші З3,5М метанольного аміаку з хлороформом з градієнтом 5905-2090 як елюент, далі обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїегє Вопдараке С в, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Вільну основу со отримували підлуженням фракцій з вмістом продукту та екстракцією у хлороформі, потім випарюванням 3о потрібної сполуки (23мг); МС (ЕР") 342 (тн). ї-
Приклад 65 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-фенокситіофен-2-карбоксамід)
До розчину (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-илу(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) (46З3мг) у піридині (1Омл) додавали фенол (158мг), йодид купруму (32мг) та карбонат калію (97мг). Суміш перемішували при 12590 « протягом 65 годин під азотом. Воду додавали та водний шар екстрагували хлороформом. Після випарювання залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи суміші З3,5М метанольного аміаку з хлороформом з не) с градієнтом 5956-2095 як елюент, далі обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аїеге Вопаараке Св, використовуючи "з суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Вільну основу " отримували підлуженням фракцій з вмістом продукту та екстракцією у хлороформі, потім випарюванням до потрібної сполуки (8Омг); МС (ЕР") 329 (тн). 75 Приклад 66 ((К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)фуран-2-карбоксамід) ї Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з (95) (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамід) та З-амінофенілборонової кислоти, використовуючи тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та карбонат натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та і-й води. Сполуку очищали флеш-хроматографією, використовуючи суміші З,5М метанольного аміаку з
ЧК» 50 хлороформом з градієнтом 5905-2095 як елюент, далі обернено-фазовою ВЕРХ на колонці УУаїег Вопдараке о Сів, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,196 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Вільну основу отримували підлуженням фракцій з вмістом продукту та екстракцією у хлороформі, потім випарюванням до потрібної сполуки; МС (ЕР) 312 (тн). 5 Приклад 67 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)-фуран-2-карбоксамід)
До розчину (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)фуран-2-карбоксаміду) (220мг) у 195 оцтовій (Ф) кислоті у етанолі (1Омл) формальдегід (0,2бмл) додавали. Через 45 хвилин додавали ціаноборогідрид натрію
Ге (89мг). Суміш перемішували протягом 4 годин. Воду додавали та розчин підлужували до рН більше 10 додаванням твердого карбонату натрію. Водний шар екстрагували хлороформом та екстракти сушили во сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Сполуку очищали флеш-хроматографією, використовуючи суміші З3,5М метанольного аміаку з хлороформом з градієнтом 5956-2090 як елюент. Гідрохлорид отримували випарюванням фракцій з вмістом продукту, розчиненням залишку у метанолі, додаванням надлишку розчину гідрогенхлориду (1М у діетиловому етері) та випарюванням. Перекристалізація з суміші метанолу з діетиловим етером дала дигідрохлорид потрібної сполуки як тверду речовину (141мг); МС (ЕР") 340 (ТН"). 65 Приклад 68 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-формілфеніл)тіофен-2-карбоксамід)
Отримано способом, аналогічним описаному у прикладі 1, з
(К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксаміду) та З-формілфенілборонової кислоти, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), карбонату натрію у суміші тетрагідрофурану, етанолу та води. Сполуку очищали обернено-фазовою ВЕРХ на колонці У/аїегз Вопдарак? Сов, використовуючи суміші з градієнтом ацетонітрилу та 0,195 водного розчину трифлуороцтової кислоти як елюент. Вільну основу отримували підлуженням фракцій з вмістом продукту. Водний шар екстрагували хлороформом та випарювали до потрібної сполуки; МС (ЕР) 341 (тТтН7).
Приклад 69 (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(гідроксиметил)феніл)тіофен-2-карбоксамід)
До розчину (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-формілфеніл)тіофен-2-карбоксаміду) (875мг) у метанолі 70. АБмл) додавали борогідрид натрію (97,2мг). Суміш далі перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Залишок розподіляли між водою та хлороформом. Екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали, а залишок далі очищали флеш-хроматографією, використовуючи суміші З3,5М метанольного аміаку з хлороформом з градієнтом 595-2095 як елюент з одержанням титульної сполуки (547мг); МС (ЕР") 343 (тн).

Claims (40)

Формула винаходу
1. Сполука формули І: М АКТА, " дх ТТ ! 7 де: Ає с І І ; М М | «в) Г т й ю р - атоми оксигену або сульфуру, с Е - простий зв'язок, атоми оксигену чи сульфуру, або МВ 79, ВЕ є атом гідрогену або метил, 3 Агі - 5- або б-ч-ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 чи З атоми нітрогену, ї- оксигену або сульфуру, але не більше одного атома оксигену чи сульфуру. Аго - 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить 0, 1, 2 чи З атоми нітрогену, оксигену або сульфуру, але не більше двох атомів оксигену чи сульфуру, або 8-, 9- або 10--ленну конденсовану « ароматичну або гетероароматичну кільцеву систему, що містить 0, 1, 2 чи З атоми нітрогену, оксигену або сульфуру, але не більше двох атомів оксигену чи сульфуру, т с причому, коли Аг» - незаміщений феніл, Аг. не є піразолілом, "» ароматичні кільця Аг. та Аго заміщені 0, 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, до складу якої " входять: атом галогену, С .далкіл, Со далкеніл, Со.далкініл, СМ, МО», МА'В2, СНОМ в2, ОЗ, СНО, СО та СЕз, але, якщо Аг. - феніл, а Аг» - хінолініл, тоді Аго заміщений 0, 1, 2 або З замісниками, вибраними з групи, 75 до складу якої входять: С. .далкіл, Со.далкеніл, Соалкініл, СМ, МО», МА"В2, СНОМ В2, ОВ, СНОВЗ та СОУ, В В", в? та КЗ незалежно - С. .далкіл, арил, гетероарил, С(О)В?, С(О)МНАЯ, С(О)В", 50288, або В та в? о можуть разом бути (СН2))!Б(СН»)к, де С - атом оксигену чи сульфуру, МЕ? або простий зв'язок, сл | дорівнює 2, З чи 4, К дорівнює 0, 1 чи 2, ве 2", 5, ве, в", ВВ, в та КО незалежно - Сі далкіл, арил або гетероарил: о або її енантіомер та фармацевтично прийнятні солі, за умови, що: (1) якщо 0 - атом оксигену, Е - простий зв'язок, А є щі а С 7 ІІ а Аг або Аго - піразольне кільце, тоді усі замісники на піразольному кільці, як варіант, повинні бути бо атомом гідрогену, і (2) якщо Аг. - піридинове кільце, Аго - арил, аА є б5 М тоді усі замісники на піридиновому кільці, як варіант, повинні бути атомом гідрогену, а формула | не повинна представляти: с І ГІ МІ о.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що О - атом оксигену.
З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Е - простий зв'язок.
4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Е - атом оксигену або МА 79,
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А є ІІ
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг. - 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить нуль або один атом нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру, або її енантіомер та фармацевтично прийнятні солі.
7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Аг. - 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить нуль або один атом нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру, або її енантіомер та фармацевтично прийнятні солі. Га
8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг. - феніл, фурил, тіофеніл або тіазоліл.
9. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Аг. - феніл, фурил, тіофеніл або тіазоліл. і9)
10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аго- 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру, або її енантіомер та фармацевтично прийнятні солі. ав!
11. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Аго - 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом З сульфуру, або її енантіомер та фармацевтично прийнятні солі. ю
12. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що Аго - 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом о сульфуру, або її енантіомери та фармацевтично прийнятні солі. -
13. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що Аг» - феніл, фурил, тіофеніл чи піридиніл.
14. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що Аг» - феніл, фурил, тіофеніл або піридиніл.
15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг. - заміщений карбоксамідною або тіокарбоксамідною групою « С(-С)МНА, але не подальшими замісниками.
16. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що Аг - заміщений карбоксамідною або тіокарбоксамідною (/-Щ2 с групою С(-О)МНА, але не подальшими замісниками. ц
17. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що в ній замісники, -ЕАго та карбоксамідна або тіокарбоксамідна "» група С(І-С)МНА, на Аг розташовані у положенні 1,3 один відносно одного.
18. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що в ній замісники, -ЕАго та карбоксамідна або тіокарбоксамідна Група С(:ОС)МНА, на Аг розташовані у положенні 1,3 відносно один одного. -І
19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг. або Аго заміщені жодним або одним замісником, вибраним з с групи, до складу якої входять: атом галогену, С 4.4алкіл, Со далкеніл, Со алкініл, СМ, МО», Ме ва, сном в, ОЗ, СсНоОвВ3, СО та СЕ. 1
20. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що Аг. або Аго заміщені жодним або одним замісником, вибраним ї» 20 з групи, до складу якої входять: атом галогену, С 4.4алкіл, Со далкеніл, Со лалкініл, СМ, МО», МеВ, сном в, о ОВУ, СНО, СО та Сг.
21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: А є ЇЇ щей о ІІ іме) р - атом оксигену, Е - простий зв'язок, бо Аг - 5- або б--ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить нуль або один атом нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру, Аго - 5- або б-ч-ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру, б ароматичне кільце Аг, заміщене Аго та карбоксамідною групою С(-О)МНА, але не подальшими замісниками, а
Аго заміщений жодним або одним замісником, вибраними з групи, до складу якої входять: атом галогену,
С. далкіл, Со далкеніл, Со далкініл, СМ, МО», МВ'В?, СНОМ В, ОКУ, СНО, СО та СЕ.
22. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що Аг - бензольне кільце, фуранове кільце або тіофенове кільце, або її енантіомер та фармацевтично прийнятні солі.
23. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: А є ЇЇ бо" ІІ р - атом оксигену, Е - атом оксигену або МН, Аг - 5- або б-ч-ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить нуль або один атом нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру, Аго є 5- або б-ч-ленне ароматичне або гетероароматичне кільце, що містить від нуля до трьох атомів нітрогену, нуль або один атом оксигену та нуль або один атом сульфуру, ароматичне кільце Аг. є заміщеним ЕАг»о та групою С(-О)МНА, але не подальшими замісниками, Аго заміщений жодним або одним замісником, вибраними з групи, до складу якої входять: атом галогену,
С. далкіл, Со далкеніл, Со далкініл, СМ, МО», МА'В?, СНОМ В, ОВУ, СНоОВУ, СО та СЕ».
24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що Аг - бензольне кільце, фуранове кільце, або тіофенове кільце, або її енантіомер та фармацевтично прийнятні солі.
25. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що в ній ЕАго та карбоксамідна група С(-О)МНА на Аг. с розташовані у положенні 1,3 один відносно одного, або її енантіомер та фармацевтично прийнятні солі. г)
26. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи: ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-фенілфуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3-тієніл)бензамід), о М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(3-фенілбензамід), « М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(З-піридил)бензамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід), о М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3-метоксифеніл)бензамід), с М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(2-метоксифеніл)бензамід), Зо М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3-(М-ацетиламіно)феніл)бензамід), ї- М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3-флуорфеніл)бензамід), ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(З-метилфеніл)бензамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(2-тієніл)бензамід), « М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфеніл)бензамід), М-(1-азадицикло/2,2,2|окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамід), З с М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(3-(4-флуорфеніл)бензамід), "» М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3З-піридил)фуран-2-карбоксамід), " М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-тієніл)уфуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-бензо|р|фураніл)фуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-піридил)фуран-2-карбоксамід), ш- М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-тієніл)уфуран-2-карбоксамід), 2) М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід), о М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід), їх 20 М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-метилфеніл)фуран-2-карбоксамід), ме, ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамід), ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-піридил)фуран-2-карбоксамід), 59 ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід), ГФ) ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3З-піридил)тіофен-2-карбоксамід), ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід), де ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід), ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід), 6о ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-(З-піридил)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З-нітрофеніл)фуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З-трифлуорметилфеніл)фуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід), бо М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід),
М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-метоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3З-етоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід), ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)уфуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)тіофен-2-карбоксамід), ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3З-піридил)тіофен-3-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід), 70 М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіазол-3-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіазол-3-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М,М'-диметиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(8-хінолініл)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-фенілтіофен-3-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-фенілтіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-ціанофеніл)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-гідроксифеніл)тіофен-2-карбоксамід), ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(З-піридиламіно)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-хлорфеніл)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолініл)феніл)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3--амінометил)феніл)тіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-фенокситіофен-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)фуран-2-карбоксамід), сч М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-формілфеніл)тіофен-2-карбоксамід) та і) М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-(гідроксиметил)феніл)тіофен-2-карбоксамід), та її фармацевтично прийнятні солі.
27. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи: о зо (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілфуран-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід), - (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(3-тієніл)бензамід), ю (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-фенілбензамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(З-піридил)бензамід), ме) (К)-М-(1-азадицикло(2,2,2|окт-3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід), ї- (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(З-метоксифеніл)бензамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(2-метоксифеніл)бензамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(3-(М-ацетиламіно)феніл)бензамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(3-флуорфеніл)бензамід), « (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-(З-метилфеніл)бензамід), з с (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(2-тієніл)бензамід),
. (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфеніл)бензамід), и?» (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(4-флуорфеніл)бензамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-піридил)фуран-2-карбоксамід), -І (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-тієніл)уфуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-бензо|б|Іфураніл)фуран-2-карбоксамід), о (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)фуран-2-карбоксамід), с (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-тієніл)уфуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід), ве (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід), о (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метилфеніл)фуран-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамід), Ф) (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-піридил)фуран-2-карбоксамід), ка (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід), во (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло(2,2,2|окт-3-ил)(4-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло(2,2,2|окт-3-ил)(4-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло(2,2,2|окт-3-ил)(4-(З-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід), 65 (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-нітрофеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-("З-трифлуорметилфеніл)фуран-2-карбоксамід),
(К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-етоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)уфуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)тіофен-2-карбоксамід), 70 (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-3-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіазол-3-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіазол-3-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(8-хінолініл)тіофен-2-карбоксамід), (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілтіофен-3-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(4-фенілтіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-ціанофеніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-гідроксифеніл)тіофен-2-карбоксамід), сч (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-піридиламіно)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-хлорфеніл)тіофен-2-карбоксамід), і) (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолініл)феніл)тіофен-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(амінометил)феніл)тіофен-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-фенокситіофен-2-карбоксамід), о зо (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід), - (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-формілфеніл)тіофен-2-карбоксамід) та ю (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(гідроксиметил)феніл)тіофен-2-карбоксамід), та її фармацевтично прийнятні солі. ме)
28. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи: ї- (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілфуран-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(3-тієніл)бензамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(3-фенілбензамід), « (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід), з с (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(3-(М-ацетиламіно)феніл)бензамід),
. (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-(2-тієніл)бензамід), и?» (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-піридил)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло(2,2,2|окт-3-ил)(5-(3-тієніл/уфуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-бензо|б|Іфураніл)фуран-2-карбоксамід), -І (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-тієніл)уфуран-2-карбоксамід), о (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід), с (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамід), ве (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метилфеніл)фуран-2-карбоксамід), о (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-піридил)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід), Ф) (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(4-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід), ка (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-нітрофеніл)фуран-2-карбоксамід), во (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-("З-трифлуорметилфеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід), 65 (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-етоксифеніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)тіофен-2-карбоксамід),
(К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-3-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-(8-хінолініл)тіофен-2-карбоксамід), (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід), (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід), 70 (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-фенілтіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-фенілтіофен-3-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(4-фенілтіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-ціанофеніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-гідроксифеніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-піридиламіно)тіофен-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолініл)феніл)тіофен-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(амінометил)феніл)тіофен-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-фенокситіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід) та (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(гідроксіетил)феніл)тіофен-2-карбоксамід), та її фармацевтично прийнятні солі. сч
29. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи: (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід), і) (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3З-піридил)фуран-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-метоксифеніл)фуран-2-карбоксамід), о зо (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-флуорфеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(4-піридил)тіофен-2-карбоксамід), - (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід), ю (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(З-нітрофеніл)фуран-2-карбоксамід), ме) (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-("З-трифлуорметилфеніл)фуран-2-карбоксамід), ї- (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-хлорфеніл)фуран-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламіно)феніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-3-карбоксамід), « (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(3-піридил)тіофен-2-карбоксамід), з с (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-(2-піридил)тіофен-2-карбоксамід),
. (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(4-фенілтіофен-2-карбоксамід), и?» (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-ціанофеніл)тіофен-2-карбоксамід), (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-гідроксифеніл)тіофен-2-карбоксамід), (Кк)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-фенокситіофен-2-карбоксамід), -І (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-амінофеніл)фуран-2-карбоксамід). або (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(5-(3-(гідроксіетил)феніл)тіофен-2-карбоксамід), о та її фармацевтично прийнятні солі. с 30. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-29, яка відрізняється тим, що призначена для використання у терапії.
31. Використання сполуки за будь-яким одним з пп. 1-29 у виробництві медикаменту для лікування чи ве профілактики психотичних розладів або розладів, що порушують інтелектуальні здібності. о
32. Використання сполуки за будь-яким одним з пп. 1-29 у виробництві медикаменту для лікування чи профілактики хвороб або станів людини, в яких цілющою є активація нікотинового рецептора «7.
33. Використання сполуки за будь-яким одним з пп. 1-29 у виробництві медикаменту для лікування чи профілактики хвороби Альцгеймера, труднощів навчання, труднощів пізнання, дефіциту уваги, втрати пам'яті, Ге! слабоумства Леві-Боді, гіперактивного розладу з дефіцитом уваги, тривожності, шизофренії, манії або маніакальної депресії, хвороби Паркінсона, хвороби Хантингтона, синдрому Туретта, нейродегенеративних де розладів, в яких наявна втрата холінергічних синапсів, порушення біоритмів, припинення паління, звички до нікотину, включаючи одержану від піддавання дії продуктів, що містять нікотин, болю або виразкового коліту. 60
34. Спосіб лікування чи профілактики психотичних розладів або розладів, що порушують інтелектуальні здібності, який полягає в уведенні терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пп. 1-29.
35. Спосіб лікування чи профілактики хвороб або станів людини, в яких цілющою є активація нікотинового рецептора «7, який полягає в уведенні терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пп. 1 до 29. бо 36. Спосіб за п. З5, який відрізняється тим, що розладом є хвороба Альцгеймера, труднощі навчання,
труднощі пізнання, дефіцит уваги, втрата пам'яті, слабоумство Леві-Боді, гіперактивний розлад з дефіцитом уваги, тривожність, шизофренія, манія або маніакальна депресія, хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона, синдром Туретта, нейродегенеративні розлади, в яких наявна втрата холінергічних синапсів, порушення біоритмів, припинення паління, звичка до нікотину, включаючи одержану від піддавання дії продуктів, що містять нікотин, біль або виразковий коліт.
37. Спосіб отримання сполуки формули І, яку визначено у будь-якому одному з пп. 1-29, який включає: реакцію сполуки формули МІ: М Ат й 70 ! СО МІ де: У - атом галогену, або замісник О5О»-СЕ» у позиції кільця Аг, на якій утворюється зв'язок з кільцем Аго, з органометалічною сполукою формули МІ: Аго-М МІ! у присутності органометалічного каталізатора та розчинника.
38. Сполука формули МІ: Н ; МІ Сг чо о МІ де: Аг - бензольне, фуранове або тіофенове кільце, У - атом галогену або О5ООСЕ», за умови, що коли Аг) - бензольне кільце, .) може бути тільки бромом, йодом сч або О5ООСЕ» у позиції мета- або пара- відносно карбоксамідної групи, о або її енантіомер та фармацевтично прийнятні солі.
39. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи: М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамід), ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксамід), о 3о М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-бромбензамід), Й М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-бромбензамід), М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-йодбензамід), й М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-йодбензамід), со ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-бромтіофен-2-карбоксамід) або ІМ-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксамід), - або її енантіомер та фармацевтично прийнятні солі.
40. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи: (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамід), « дю (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксамід), з (5)-М-(1-азадицикло|2,2,2)окт-3-ил)(5-бромтіофен-2-карбоксамід), с (Кк)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(3-бромбензамід), ; » (Кк)-М-(1-азадицикло|2,2,2окт-3-ил)(4-бромбензамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(3-йодбензамід), (К)-М-(1-азадицикло|2,2,2|окт-3-ил)(4-йодбензамід), -1 15 (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(4-бромтіофен-2-карбоксамід) або (К)-М-(1-азадицикло/|2,2,2окт-3-ил)(5-бромтіофен-3-карбоксамід), (95) або її фармацевтично прийнятні солі. і-й Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Її 50 мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. Ф) іме) 60 б5
UA2002075475A 2000-02-18 2001-02-15 Diarylcarboxamides UA73540C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0000540A SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 New compounds
PCT/SE2001/000329 WO2001060821A1 (en) 2000-02-18 2001-02-15 Novel biarylcarboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73540C2 true UA73540C2 (en) 2005-08-15

Family

ID=20278508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002075475A UA73540C2 (en) 2000-02-18 2001-02-15 Diarylcarboxamides

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7001914B2 (uk)
EP (1) EP1259508B1 (uk)
JP (1) JP4084570B2 (uk)
KR (1) KR100769394B1 (uk)
CN (1) CN100345847C (uk)
AR (1) AR029798A1 (uk)
AT (1) ATE252099T1 (uk)
AU (1) AU782693B2 (uk)
BG (1) BG106977A (uk)
BR (1) BR0108456A (uk)
CA (1) CA2397233A1 (uk)
CO (1) CO5280046A1 (uk)
CZ (1) CZ20022787A3 (uk)
DE (1) DE60100996T2 (uk)
DK (1) DK1259508T3 (uk)
EE (1) EE05149B1 (uk)
ES (1) ES2208556T3 (uk)
HK (1) HK1050007A1 (uk)
HU (1) HUP0301069A3 (uk)
IL (1) IL150544A0 (uk)
IS (1) IS6492A (uk)
MX (1) MXPA02007543A (uk)
MY (1) MY123580A (uk)
NO (1) NO20023917L (uk)
NZ (1) NZ520094A (uk)
PL (1) PL202044B1 (uk)
PT (1) PT1259508E (uk)
RU (1) RU2263114C2 (uk)
SE (1) SE0000540D0 (uk)
SK (1) SK11792002A3 (uk)
TR (1) TR200400072T4 (uk)
UA (1) UA73540C2 (uk)
WO (1) WO2001060821A1 (uk)
ZA (1) ZA200205479B (uk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
US6492386B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
AU2001282873A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
EP1311505A2 (en) * 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
WO2002015662A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1419161A1 (en) 2001-08-24 2004-05-19 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted-heteroaryl-7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
EP1425286B1 (en) * 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
NZ531786A (en) 2001-10-02 2006-10-27 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
JP2005510482A (ja) * 2001-10-16 2005-04-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 線維筋痛症候群の治療方法
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
WO2003037896A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
JP2005511613A (ja) 2001-11-08 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
JP2005523288A (ja) 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
AU2003217275A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10211416A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
MXPA04012439A (es) * 2002-06-10 2005-04-19 Bayer Healthcare Ag Amidas de acidos 2-heteroarilcarboxilicos.
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
BR0317110A (pt) * 2002-12-11 2005-10-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc Tratamento de doenças com combinações de agonistas do receptor nicotìnico da acetilcolina alfa 7 e outros compostos
EP1587511A2 (en) * 2003-01-22 2005-10-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC Treatment of diseases with alpha-7 nach receptor full agonists
GB0310867D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000250A2 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging alpha 7-nicotinic cholinergic receptor
DE10334724A1 (de) * 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
KR20060125812A (ko) * 2003-12-22 2006-12-06 아스트라제네카 아베 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드
BRPI0417933A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Astrazeneca Ab composto, métodos para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou condição, e de distúrbios, e para a indução da cessação do hábito de fumar, composição farmacêutica, e, uso de um composto
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
US20090012127A1 (en) * 2005-06-29 2009-01-08 Astrazeneca Ab Thiophene-2-Carboxamide Derivatives as Alpha 7 Nicotinic Receptor Modulators
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
WO2009013535A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JP2013507417A (ja) 2009-10-13 2013-03-04 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー アセチルコリン受容体に関連する疾患の処置のための縮合アジン誘導体
BR112012029237A2 (pt) 2010-05-17 2016-11-29 Envivo Pharmaceuticals Inc forma cristalina de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida monohidratado
KR101928505B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101925971B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TWI589576B (zh) 2011-07-15 2017-07-01 諾華公司 氮雜－雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
RU2635522C2 (ru) 2012-05-08 2017-11-13 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
JP6478923B2 (ja) 2013-02-07 2019-03-06 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ムスカリンｍ４受容体アゴニストとしてのピペリジン−１−イル及びアゼピン−１−イルカルボキシレート
AU2014282977B2 (en) 2013-06-21 2018-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
FI20145054L (fi) * 2014-01-21 2015-07-22 Tellabs Oy Tiedonsiirtoverkon verkkoelementti
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
KR101623138B1 (ko) 2014-10-28 2016-05-20 한국원자력연구원 베타 아밀로이드 플라크 검출 및 알츠하이머 질환 진단 또는 치료용 조성물
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
FI791491A (fi) * 1979-05-10 1980-11-11 Kopo Konepohja Oy Traebitshugg
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
US5342845A (en) * 1990-08-31 1994-08-30 Nippon Shinyaku Company Limited Indole derivatives and drugs
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
FR2809731B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809730B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
TW593223B (en) 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6492385B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
US6492386B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
EP1311505A2 (en) 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
JP2004514722A (ja) 2000-12-01 2004-05-20 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ３−置換されたキヌクリジン及びこれをニコチンアンタゴニストとして使用する方法
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
BRPI0417933A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Astrazeneca Ab composto, métodos para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou condição, e de distúrbios, e para a indução da cessação do hábito de fumar, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20022787A3 (cs) 2003-02-12
DE60100996D1 (de) 2003-11-20
AU3259401A (en) 2001-08-27
DK1259508T3 (da) 2004-02-16
EP1259508B1 (en) 2003-10-15
HUP0301069A3 (en) 2004-09-28
ES2208556T3 (es) 2004-06-16
EP1259508A1 (en) 2002-11-27
ZA200205479B (en) 2003-12-31
CA2397233A1 (en) 2001-08-23
WO2001060821A1 (en) 2001-08-23
SK11792002A3 (sk) 2003-04-01
US7491734B2 (en) 2009-02-17
JP2003523342A (ja) 2003-08-05
NZ520094A (en) 2005-01-28
US7001914B2 (en) 2006-02-21
KR20020072585A (ko) 2002-09-16
DE60100996T2 (de) 2004-09-02
NO20023917L (no) 2002-09-16
MY123580A (en) 2006-06-30
PL202044B1 (pl) 2009-05-29
KR100769394B1 (ko) 2007-10-22
MXPA02007543A (es) 2002-12-13
PL357565A1 (en) 2004-07-26
ATE252099T1 (de) 2003-11-15
US20030008867A1 (en) 2003-01-09
PT1259508E (pt) 2004-03-31
EE200200459A (et) 2003-12-15
CO5280046A1 (es) 2003-05-30
BG106977A (bg) 2003-05-30
US20060128749A1 (en) 2006-06-15
BR0108456A (pt) 2003-04-01
US7214688B2 (en) 2007-05-08
IL150544A0 (en) 2003-02-12
TR200400072T4 (tr) 2004-02-23
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18
US20070149563A1 (en) 2007-06-28
RU2263114C2 (ru) 2005-10-27
HUP0301069A2 (hu) 2003-08-28
EE05149B1 (et) 2009-04-15
CN1400973A (zh) 2003-03-05
JP4084570B2 (ja) 2008-04-30
NO20023917D0 (no) 2002-08-16
HK1050007A1 (en) 2003-06-06
IS6492A (is) 2002-08-08
CN100345847C (zh) 2007-10-31
AR029798A1 (es) 2003-07-16
AU782693B2 (en) 2005-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73540C2 (en) Diarylcarboxamides
EP1539765B1 (en) Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists
EP1233964B1 (en) New use and novel n-azabicyclo-amide derivatives
EP1539764B1 (en) Aryl-substituted diazabicycloalkanes as nicotinic acetylcholine agonists.
JP4511196B2 (ja) チエニル化合物
CA2482536A1 (en) Pyrrolidinium derivatives as antagonists of m3 muscarinic receptors
JP2017525733A (ja) Ｆｔｌ３およびｊａｋの阻害剤としての大環状ｎ−アリール−トリシクロピリミジン−２−アミンポリエーテルの誘導体