MXPA04012439A - Amidas de acidos 2-heteroarilcarboxilicos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a nuevas amidas de acidos 2-heteroarilcarboxilicos y a su uso para la preparacion de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y para la mejora de la percepcion, la capacidad de concentracion, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.(ver formula I)en la que R1 significa 1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilo, que esta eventualmente sustituido en el atomo de nitrogeno con un resto seleccionado del grupo de alquilo C1-C4, bencilo u oxi; A significa oxigeno o azufre; el anillo B significa benzo o pirido, que estan eventualmente sustituidos con restos del grupo de halogeno, ciano, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, alquilo C1-C y alcoxi C1-C6; E significa C?C, arilo y heteroarilo, pudiendo estar el arilo y heteroarilo sustituidos con restos del grupo de halogeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6; asi como los solvatos, sales y solvatos de las sales de estos compuestos.

Description

AMIDAS DE ÁCIDOS 2-HETEROARILCARBOXÍLICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La invención se refiere a nuevas amidas de ácidos 2 -heteroarilcarboxilicos , a procedimientos para su preparación asi como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria. Los receptores nicotinicos de acetilcolina (nAChR) forman una gran familia de canales de iones que se activan mediante el mensajero endógeno acetilcolina (Galzi et al., Neuropharmacol. 1995, 34 , 563-582 ) . Un nAChR funcional está compuesto por cinco subunidades, que pueden ser distintas (determinadas combinaciones de al- 9 y ß-1-4 , ?, d, e) o idénticas ( .?-9) . Esto conduce a la formación de una pluralidad de subtipos que muestran una distinta distribución en la musculatura, el sistema nervioso y otros órganos (McGhee et al., Annu. Rev. Physiol., 1995, 5J7 , 521-54 6 ) . La activación de los nAChR conduce a un influjo de cationes en la célula y a la estimulación de células nerviosas o musculares. La activación selectiva de subtipos individuales de nAChR limita esta estimulación a los tipos de células que poseen los correspondientes subtipos, y puede evitar asi efectos secundarios indeseados, como por ejemplo la REF: 160583 estimulación de nAC en la musculatura. Los experimentos clínicos con nicotina y experimentos en distintos modelos animales refieren un papel de los receptores nicotínicos centrales de acetilcolina en procesos de aprendizaje y memoria (por ejemplo Rezvani et al., Biol .. Psychiatry, 2001, 49 , 258-267) . Los receptores nicotínicos de acetilcolina del subtipo alfa-7 (nAChR a7) tienen una concentración especialmente alta en regiones cerebrales importantes para el aprendizaje y la memoria, como el hipocampo y la corteza cerebral (Séguéla et al., J. Neurosci . , 1993, 13, 596-604). El nAChR a7 posee una permeabilidad especialmente alta para los iones de calcio, eleva la neurotransmisión glutamatérgica, influye sobre el crecimiento de neuritas y modula de este modo la plasticidad neuronal (Broide et al., Mol . Neurobiol . , 1999, 20, 1-16) . Se describen determinadas amidas de ácidos N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) heteroarilcarboxílicos para el tratamiento de, entre otros, psicosis en el documento DE-A 3724059. Se dan a conocer amidas de ácidos N- (azabicicloalquil) heteroaril-carboxílieos , especialmente amidas del ácido N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-il) benzotiofen-3-carboxílico en los documentos WO 93/15073 o EP-A 485962 como precursores para la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos.

Es conocida por los documentos US 4.605.652 y EP-A 372.335 por ejemplo la amida del ácido N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) tiofen-2-carboxílico y su actividad mej oradora de la memoria. En el documento JP-A 14030084 se describen 1-azabicicloalcanos para el tratamiento de, entre otros, demencia, trastorno de déficit de atención con hiperactividad y trastornos del aprendizaje y la memoria. De los documentos WO 02/44176, WO 02/085901, WO 01/60821, EP-A 1231212 y EP-A 1219622 son conocidos otros agonistas de receptor nicotinico «7 de acetilcolina para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula en la que R1 significa 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, que está eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un resto seleccionado del grupo de alquilo C1-C4, bencilo y oxi, R2 significa hidrógeno o alquilo Ci-C6, R3 significa hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-C6, R4 significa hidrógeno, halógeno, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo Ci-C3, alquil Ci-C6-carbonilo, alquil Ci-C6-amino, formilo, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6-carbonilo, alquil Ci-C6-tio, alquil Ca-C6-carbonilamino, alquil Ci- Ce-aminocarbonilo, alquil Ci-C4-sulfonilamino, cicloalquil C3-C8-carbonilamino, cicloalquil C3-C3- aminocarbonilo, pirrolilo, alquil Ci-C6- aminocarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino , hidroxi, fenilo o heterociclilo, en los que el alquilo Ci-Ce puede estar eventualmente sustituido con hidroxi, ciano amino, alquil Ci-Ce-aminocarbonilamino, alquil Ci- Cs-aminocarboxilo, heterociclilo o arilo, el alquil C6-aminocarbonilo puede estar eventualmente sustituido con alcoxi Cx-Cs o alquil Ci-C6-amino, y el alquil Ci-C3- carbonilamino puede estar eventualmente sustituido con alcoxi Ci-C6/ y el heterociclilo puede estar eventualmente sustituido con oxo, significa oxígeno o azufre, anillo B significa benzo o pirido que están eventualmente sustituidos con restos del grupo de halógeno, ciano, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, alquilo Ci-C6 y alcoxi Ci-C6, y significa C=C, arilo y heteroarilo, pudiendo estar el arilo y heteroarilo sustituidos con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, alcoxi Ci-C6 y alquilo Ci-C6, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Como solvatos, se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos que forman un complejo en estado sólido o liquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvato en los que la coordinación se realiza con agua. Como sales se prefieren en el marco de la invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) pueden ser sales de adición de ácido de los compuestos con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico. Como sales pueden citarse también sin embargo sales con bases convencionales, como por ejemplos sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio o potasio) , sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas como por ejemplo monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, arginina, lisina, dimetilaminoetanol , dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina . Los compuestos según la invención pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiomeros , diastereoisómeros) . La invención se refiere por ello tanto a los enantiómeros o diastereoisómeros como a las respectivas mezclas. Estas mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros pueden separarse de forma conocida en los componentes individuales estereoisoméricos . En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen en general el siguiente significado: Alcoxi Ci-C3 y alcoxi Ci~C4 representan un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, de forma especialmente preferida de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes abarcan metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi . Alquilo Ci-C3 y alquilo C1-C4 representan un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 , de forma especialmente preferida de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes abarcan metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Alquil Ci-Cg-amino y alquil Ci-C4-amino representan un resto mono- o dialquilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono por resto alquilo. Los ejemplos no limitantes abarcan metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, n-propilamino, di-n-propilamino, isopropilamino, diisopropilamino, terc-butilamino, di- tercbutilamino, n-pentilamino, di-n-pentilamino, n-hexilamino, di-n-hexilamino, etilmetilamino, isopropilmetilamino, n-butiletilamino, n-hexil-isopentilamino . Alquil Cx-Cg-carbonilamino y alquil C1-C4-carbonilamino representan un resto alquilcarbonilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, de forma especialmente preferida de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes abarcan metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, te_rc-butilcarbonilamino, n-pentilcarbonilamino y n-hexilcarbonilamino . Alquil Ci-C6-aminocarboxilo y alquil Ci-C4-aminocarboxilo representan un resto mono- o dialquilaminocarboxilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, de forma especialmente preferida de 1 a 3 átomos de carbono por resto alquilo. Los ejemplos no limitantes abarcan meti1aminocarboxi1o, dimeti1aminocarboxi1o , etilaminocarboxilo, dietilaminocarboxilo, n-propilaminocarboxilo, di-n-propilaminocarboxilo, isopropilaminocarboxilo, diisopropilaminocarboxilo, terc-butilaminocarboxilo, di- erc-butilaminocarboxilo, n-pentilaminocarboxilo, di-n-pentilaminocarboxilo, n-hexilaminocarboxilo, di-n-hexilaminocarboxilo, etilmetilaminocarboxilo, isopropilmetilaminocarboxilo, n-butiletilaminocarboxilo, n-hexil-isopentilaminocarboxilo . Alquil Ci-C6-aminocarbonilo y alquil Ci-C -aminocarbonilo representan un resto mono- o dialquilaminocarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, de forma especialmente preferida de 1 a 3 átomos de carbono por resto alquilo. Los ejemplos no limitantes abarcan metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, di-n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, diisopropilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, di- erc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, di-n-pentilaminocarbonilo, n-hexi1aminocarbonilo, di - -hexi1aminocarboni1o , etilmetilaminocarbonilo, isopropilmetilaminocarbonilo, n-butiletilaminocarbonilo, n-hexil - isopentilaminocarbonilo. Alquil Ci-C6-aminocarbonilamino y_ alquil Ci-C4-aminocarbonilamino representan un resto mono- dialquilaminocarbonilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, de forma especialmente preferida de 1 a 3 átomos de carbono por resto alquilo. Los ejemplos no limitantes abarcan metilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbonilamino, etilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilamino, n-propilaminocarbonilamino, di-n-propi1amino-carboni1amino , isopropi1aminocarboni1amino , diisopropilaminocarbonilamino, terc-butilaminocarbonilamino, di- erc-butilaminocarbonilamino, n-pentilaminocarbonilamino, di-n-pentilaminocarbonilamino, n-hexilaminocarbonilamino, di-n-hexi1aminocarbonilamino, etilmetilami ocarbonilamino , isopropiImeti1amino-carboni1amino , n-butiletilaminocarbonilamino, n-hexil-isopentilamino-carbonilamino . Alquil Cx-Cg-carbonilo representa un resto alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes abarcan: acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, te c-butilcarbonilo, pentilcarbonilo y hexilcarbonilo. Alquil Ci-Gj-sulfonilamino representa un resto alquilsulfonilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente se citan: metanosulfonilamino, etanosulfonilamino, n-propanosulfonilamino, isopropanosulfonilamino , tere-butanosulfonilamino . Alcoxi Cx-Cg-carbonilo y alcoxi Ci-C4-carbonilo representan un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y de forma especialmente preferida de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes abarcan metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Alcoxi Ci-C6-carbonilamino y alcoxi Ci-C4-carbonilamino representan un resto alcoxicarbonilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, y de forma especialmente preferida de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes abarcan metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino y n- exoxicarbonilamino . Cicloalquil C3-C3-aminocarbonilo representa un resto cicloalguilaminocarbonilo de 3 a 6 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros. Los ejemplos no limitantes abarcan ciclopropilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbonilo , ciclopentilaminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo, cicloheptilaminocarbonilo y ciclooctilaminocarbonilo . Cicloalquil C3-C8-carbonilamino y cicloalquil C5-C6-carbonilamino representan un resto cicloalquilcarbonilamino de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros. Los ejemplos no limitantes abarcan ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, cicloheptilcarbonilamino y ciclooctilcarbonilamino . Heterociclilo representa un resto no aromático mono- o policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico, generalmente de 4 a 10, preferiblemente 5 a 8 átomos de anillo y hasta 3, preferiblemente hasta 2 heteromxembros de anillo del grupo de N, 0, S, SO, S02. Los restos heterociclicos pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Los ejemplos no limitantes abarcan restos heterociclilo saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros con hasta dos heteroátomos de anillo del grupo de 0, N y S, como tetrahidrofuran-2-ilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo y perhidroazepinilo . Heteroarilo representa un resto aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 átomos de anillo y hasta 5 heteroátomos del grupo de 0, S y/o N. Se prefieren heteroarilos de 5 a 6 miembros con hasta 4 heteroátomos . El resto heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de carbono o heteroátomo. Los ejemplos no limitantes abarcan: tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo .

Heterociclilcarbonilamino representa un grupo carbonilo que está unido con un resto no aromático mono- o policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico, generalmente de 4 a 10, preferiblemente de 5 a 8 átomos de anillo y hasta 3, preferiblemente hasta 2 heteromiembros de anillo del grupo de N, O, S, SO, S02. Los restos heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados . Los ejemplos no limitantes abarcan grupos carbonilo unidos a restos heterocíclicos saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros con hasta dos heteroatomos de anillo del grupo de O, N y S, como tetrahidrofuran-2-ilcarbonilamino, piperazinilcarbonilamino, -metilpiperazinilcarbonilamino, pirrolidin-2-ilcarbonilamino, pirrolidin-3-ilcarbonilamino, pirrolinilcarbonilamino, piperidinilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino y perhidroazepinilcarbonilamino . Heteroarilcarbonilamino represente un grupo carbonilamino que está unido con un resto aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 áotmos de anillo y hasta 5 heteroátomos del grupo de S, 0 y/o N. Se prefieren heteroarilos de 5 a S miembros con hasta 4 heteroáotmos . El resto heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de carbono o heteroátomo al grupo carbonilamino. Los ejemplos no limitantes abarcan: tienilcarbonilamino, furilcarbonilamino, pirrolilcarbonilamino, tiazolilcarbonilamino, isoxazolilcarbonilamino, oxadiazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino , tetrazolilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino, indolilcarbonilamino, indazolilcarbonilamino, benzofuranilcarbonilami.no , benzotiofenilcarbonilamino, guiñolinilcarbonilamino, isoquinolinilcarbonilamino . Heterociclilcarbonilo representa un grupo carbonilo que está unido con un resto no aromático mono- o policiclico, preferiblemente mono- o bicíclico generalmente de 4 a 10, preferiblemente de 5 a 8 átomos de anillo, y hasta 3, preferiblemente hasta 2 heteromiembros de anillo del grupo de N, 0, S, SO, S02. Los restos heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados . Los ejemplos no limitantes abarcan: grupos carbonilo unidos con restos heterociclilo saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros con hasta dos heteroátomos de anillo del grupo de 0, N y S, como tetrahidrof ran-2 -ilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, N-metilpiperazinilcarbonilo, pirrolidin-2-ilcarbonilo, pirrolidin-3 -ilcarbonilo , pirrolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo y perhidroazepinilcarbonilo . Arilo representa un resto carbociclico aromático mono- a tricíclico generalmente de 6 a 10 átomos de anillo de carbono. Los ejemplos no limitantes abarcan fenilo y naftilo. Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo, de forma especialmente preferida flúor y cloro. Alquil Ci-C6-tio y alquil Ci-C-tio representan un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, de forma especialmente preferida de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes abarcan metilito, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio. Cuando los restos en los compuestos según la invención están eventualmente sustituidos, los restos pueden estar sustituidos una o varias veces de forma igual o distinta, a menos que se indique otra cosa. Se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R1 significa (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo y R2, R3, R4, A, E y el anillo B poseen los significados dados anteriormente, asi como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Se prefieren igualmente compuestos de fórmula (I) en la que R2 significa hidrógeno o metilo y R1, R3, R4, A, E y el anillo B poseen los significados dados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I) en la que R2 significa hidrógeno, y R1, R3, R4, A, E y el anillo B poseen los significados dados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I) en la que R3 significa hidrógeno o metilo, y R1, R2, R4, A, E y el anillo B poseen los significados dados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I) en la que R3 significa hidrógeno, y R1, R2, R4, A, E y el anillo B poseen los significados dados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos.

Se prefieren igualmente compuestos de fórmula (I) en la que R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometoxi, hidroximetilo, metoxi o heterociclilo de 6 miembros, y R1, R2, R3, A, E y el anillo B poseen los significados dados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos. Se prefieren igualmente compuestos de fórmula (I) en la que A significa un átomo de azufre, y R1, R2, R3, R4, E y el anillo B poseen los significados dados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Se prefieren igualmente compuestos de fórmula (I) en la que A significa un átomo de oxígeno y R1, R2, R3, R4, E y el anillo B poseen los significados dados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Se prefieren igualmente los compuestos de fórmula (I) en la que el anillo B significa benzo, que está sustituido eventualmente con 1 a 3 restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y alquilo Ci-C4, y R1, R2, R3, R4, A y E poseen los significados dados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Se prefieren igualmente compuestos de fórmula (I) en la que E significa fenileno, que está eventualmente sustituido con restos del grupo de flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometoxi , alquilo Ci-C4 y alcoxi Ca-C3, y R1, R2, R3, R4, A y el anillo B poseen los significados dados anteriormente, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Son igualmente preferidos compuestos de fórmula (I) en la que R1 significa 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 significa hidrógeno o alquilo d-C4í R3 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo o alquilo Ci-C4, R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo alquil Ci-C4-carbonilo, alquil Ci-C4-amino, formilo, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C4/ alcoxi Ci-C-carbonilo, alquil Ci-C4-tio, alquil Ci-C4-carbonilamino, alquil Ci- C -aminocarbonilo, alquil Ci-C4-sulfonilamino, cicloalquil C3-C6-carbonilamino , cicloalquil C3-C6- aminocarbonilo, pirrolilo, alquil Ci-C4- aminocarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxi, fenilo o heterociclilo, en los que el alquilo Ci-C4 puede estar eventualmente sustituido con hidroxi, ciano, araino, alquil Ci-C4- aminocarbonilamino, alquil Ci-C4-aminocarboxilo, heterociclilo o arilo, el alquil Ci-C4-aminocarbonilo puede estar eventualmente sustituido con alcoxi Ci-C4 o alquil Ci-C4-amino, el alquil Ca-C4-carbonilamino puede estar eventualmente sustituido con alcoxi Ci-C4, y el heterociclilo puede estar eventualmente sustituido con oxo , A significa oxígeno o azufre, el anillo B significa benzo o pirido, que está eventualmente sustituido correspondientemente con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y Ci-C4, y E significa C=C, arilo o heteroarilo, pudiendo estar arilo y heteroarilo sustituidos con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, alcoxi Ci-C y alquilo C1-C4, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Son igualmente preferidos compuestos de fórmula (I) en la que R1 significa 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilo, R2 y R3 significan hidrógeno, R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo Ci-C , alquil C1-C4-carbonilo, alquil Ci-C-amino, formilo, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C , alcoxi Ci-C-carbonilo, alquil Ci-C4-tio, alquil Ci-C4-carbonilamino, alquil Ci- C4-aminocarbonilo, alquil Ci-C4-sulfonilamino, cicloalquil C3-C6-carbonilamino, cicloalquil C3-C6- aminocarbonilo, pirrolilo, alquil Ci-C - aminocarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxi, fenilo o heterociclilo, en los que el alquilo Ci-C4 puede estar eventualmente sustituido con hidroxi, ciano, amino, alquil Ci-C4- aminocarbonilamino, alquil Ci-C4-aminocarboxilo, heterociclilo o arilo, el alquil Ci-C4-aminocarbonilo puede estar eventualmente sustituido con alcoxi C1-C4 o alquil Ci-C4-amino, el alquil Ci-C4-carbonilamino puede estar eventualmente sustituido con alcoxi C1-C4, y el heterociclilo puede estar eventualmente sustituido con oxo, A significa oxígeno, el anillo B significa benzo o pirido, que está eventualmente sustituido correspondientemente con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y alquilo C^-C , y E significa C=C, arilo o heteroarilo, pudiendo estar arilo y heteroarilo sustituidos con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, alcoxi C3.-C4 y alquilo Ci-C4/ así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Son igualmente preferidos compuestos de fórmula (I) en la que 1 significa 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 significa hidrógeno o alquilo ??-?e, R3 significa hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-Ce, R4 significa hidrógeno, halógeno, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci-C3, alquil Ca-C6-carbonilo, alquil Ci-Cg-amino, formilo, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-Cg, alcoxi Ci-C6-carbonilo , alquil Ci-C6-tio, alquil Ci-Ce-carbonilaniino, alquil Ci- C4-sulfonilamino, cicloalquil C3-C8-carbonilamino, pirrolilo, alquil Cx-Cs-aminocarbonilamino, heterociclilcarbonilo, fenilo o heterociclilo, en los que el alquilo Ci-C6 puede estar eventualmente sustituido con hidroxi, amino, alquil Ci-Cg-aminocarbonilamino, alquil Ci-C3-aminocarboxilo, heterociclilo o arilo, el alquil Ci-Ce-carbonilamino puede estar eventualmente sustituido con alcoxi Cx-C3, y el heterociclilo puede estar eventualmente sustituido con oxo, A significa oxígeno o azufre, el anillo B significa benzo o pirido, que está eventualmente sustituido correspondientemente con restos del grupo de halógeno, ciano, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, alquilo Cx-C5 y alcoxi Cx-C3, y E significa C=C, arilo o heteroarilo, pudiendo estar arilo y heteroarilo sustituidos con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, alcoxi Ca-C6 y alquilo Ci-C6, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Son igualmente preferidos compuestos de fórmula (I) en la que R1 significa 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 significa hidrógeno o alquilo Ci-Cg, R3 significa hidrógeno, halógeno o alquilo Ci~-C6, R4 significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo alcoxi Ci-Cg o heterociclilo, estando el alquilo eventualmente sustituido con un resto hidroxi, A significa oxigeno o azufre, el anillo B significa benzo o pirido, que está eventualmente sustituido correspondientemente con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, alquilo C1-C6 y alcoxi Ci-C6, y E significa C=C, arileno o heteroarileno, pudiendo estar arileno y heteroarileno sustituidos con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, alquilo Ci-C6 y alcoxi i~Ce, asi como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos. Son igualmente preferidos compuestos de fórmula en la que R1 significa (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 y R3 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, R4 significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci-C3, alcoxi Cx-Ce o heterociclilo, estando el alquilo eventualmente sustituido con un resto hidroxi, y RB significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, alquilo Ci-C3 o alcoxi ¾- Cs así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Son igualmente muy especialmente preferidos compuestos de fórmula (la) en la que R1 significa (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 y R3 significan hidrógeno, R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometoxi , hidroximetilo, metoxi o heterociclilo de 6 miembros y RB significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquilo Ci-C4 así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Son igualmente preferidos compuestos de fórmula en la que R1 significa {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 y R3 significan independientemente entre si hidrógeno o metilo, R4 significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo Ci-C6, alcoxi ¾-?6 o heterociclilo, estando el alquilo eventualmente sustituido con un resto hidroxi, y RB significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, alquilo Ci-Cg y alcoxi Ci~ C6 asi como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Son igualmente preferidos compuestos de fórmula (Ib) en la que R1 significa {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 y R3 significan hidrógeno, R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometoxi, hidroximetilo, metoxi o heterociclilo de 6 miembros y RB significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquilo C1-C4, asi como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Son igualmente preferidos compuestos de fórmula en la que E significa fenileno, R4 significa alcoxi Ci-C^, aminometileno, hidroxicarbonilo, cicloalquil C3-C8-carbonilamino, un grupo de fórmula en la que R5 significa alquilo C1-C6, n significa cero, 1, 2, 3 ó 4, o heterociclilo de 5 a 6 miembros que está eventualmente sustituido con oxo, A significa azufre u oxigeno, asi como sus solvatos, sales o solvatos de las sales.

Preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que E significa fenileno, R4 significa alcoxi ^-Cq, aminometileno, hidroxicarbonilo, cicloalquil C3-C6-carbonilamino, un grupo de fórmula en la que R5 significa alquilo C1-C4, n significa cero, 1 ó 2, o heterociclilo de 5 a 6 miembros que está eventualmente sustituido con oxo, A significa azufre u oxigeno, asi como sus solvatos, sales o solvatos de las sales. De forma especialmente preferida, la invención se refiere a compuestos de las siguientes fórmulas así como a los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . Son muy especialmente preferidas combinaciones de dos o más de los ámbitos de preferencia anteriormente citados. La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de compuestos según la invención, según el cual se hacen reaccionar compuestos de fórmula X^E-R4 (II) , en la que R4 tiene el significado dado anteriormente y/o X1 en el caso de que E signifique arileno o heteroarileno, representa -B(0H)2 o y el en caso de que E represente -C=C-, repre hidrógeno, con un compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3, A y el anillo B poseen los significados citados anteriormente y X2 representa triflato o halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, y [A] los compuestos (I) resultantes se hacen reaccionar con los correspondientes reactivos de alquilación en el átomo de nitrógeno de la quinuclidina, o [B] los compuestos (I) resultantes se oxiden con agentes de oxidación adecuados en el átomo de nitrógeno de la quinuclidina, y los compuestos (I) resultantes se hacen reaccionar eventualmente con los correspondientes disolventes (i) y/o bases o ácidos (ii) hasta sus solvatos, sales o solvatos de las sales. La reacción de los compuestos (II) y (III) tiene lugar en general en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de transición, en presencia de una base y eventualmente en presencia de yoduro de cobre (I) . Preferiblemente, el procedimiento según la invención se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 70 °C a 110 °C a presión normal . Son disolventes inertes por ejemplo éteres como dioxano, tetrahidrofurano o 1 , 2 -dimetoxietano; hidrocarburos como benceno, xileno o tolueno; compuestos nitroaromáticos como nitrobenceno; amidas de ácido carboxílico eventualmente N-alquiladas como dimetilformamida, dimetilacetamida; alquilsulfóxidos como dimetilsulfóxido o lactamas cíclicas como N-metilpirrolidona . Se prefieren disolventes del grupo de dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y 1 , 2 -dimetoxietano . Como catalizadores de metal de transición se prefieren emplear compuestos de paladio (0) o paladio (II) , especialmente cloruro de bis (difenilfosfanoferrocenil) paladio (II), diclorobis (trifenilfosfina) aladio o tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) . Como bases se prefieren hidróxidos o sales alcalinos como acetato de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de sodio, eventualmente en forma de sus soluciones acuosas . Las etapas de procedimiento [A] y [B] pueden llevarse a cabo en disolvente inerte y a temperaturas de -30 a 50 °C y a presión normal . Como bases para la etapa de procedimiento [A] pueden utilizarse hidruros alcalinos como hidruro de potasio o sodio, hidróxidos alcalinos como hidróxido de sodio o potasio o carbonatos alcalino como carbonato de sodio o potasio. Como reactivos de alquilación para la etapa de procedimiento [A] pueden utilizarse halogenuros de alquilo como yoduro de metilo o halogenuros de bencilo como bromuro de bencilo. Como agente de oxidación para la etapa de procedimiento [B] son adecuados especialmente peróxido de hidrógeno o ácido metacloroperbenzoico . Las reacciones catalizadas por metales de transición pueden llevarse a cabo de forma análoga a la conocida en la bibliografía, por ejemplo reacción con alquinos : véase N. Krause et al., J. Org. Chem. , 1998, 6_3; con cetonas, compuestos aromáticos y alquenos; véase por ejemplo A. Suzuki, Acc . Chem. Res . , 1982, 15, 178 y siguientes; Miyaura, et al., J. Am. Chem. Soc, 1989, 111, 314; J.K. Stille, Angew. Chem. , 1986, 98, 504 y con aminas sustituidas, véase S.L. Buchwald et al., J. Organómet. Chem. , 1999, 576, 125 y siguientes (véase también J. Tsu i, "Palladium Reagents and Catalysts", Wiley, Nueva York, 1995). Los compuestos (II) son conocidos o pueden sintetizarse análogamente a procedimientos conocidos a partir de los correspondientes reactantes. Los compuestos (III) pueden prepararse mediante reacción de compuestos de fórmula RXR2NH (IV) , en la que R1 y R2 poseen los significados dados anteriormente, con un compuesto de fórmula en la que R3, X2, A y el anillo B poseen los significados citados anteriormente, y X3 representa hidroxi o halógeno, preferiblemente bromo o cloro. La reacción de los compuestos (IV) y (V) se realiza, en el caso de que X3 represente halógeno, en general en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 0°C a 50°C a presión normal.

Los disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno; éteres como dietiléter, metil- terc-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter; hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo; compuestos nitroaromáticos como nitrometano; esteres de ácido carboxílico como acetato de etilo; cetonas como acetona o 2-butanona; amidas de ácido carboxílico eventualmente N-alquiladas como dimetilformamida o dimetilacetamida; alquilsulfóxidos como dimetilsulfóxido; ácidos nitrilocarboxílicos como acetonitrilo o compuestos heteroaromáticos como piridina. Se prefieren dioxano, dimetilformamida o cloruro de metileno. Son bases por ejemplo hidróxidos alcalinos como hidróxido de sodio o potasio; carbonatos e hidrogenocarbonatos alcalinos como carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio o potasio; o amiduros como diisopropilamiduro de litio; alquilaminas como trietilamina o diisopropiletilamina, preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina, y otras bases como DBU. La reacción se realiza, en el caso de que X3 represente hidroxi, en general en disolventes inertes, en presencia de agentes de condensación, eventualmente en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 20 a 50 °C a presión normal. El concepto "disolvente inerte" abarca por ejemplo hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1 , 2-dicloroetano o tricloroetileno; éteres como dietiléter, metil- terc-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter; hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo; compuestos nitroaromáticos como nitrometano ; esteres de ácido carboxílico como acetato de etilo cetonas como acetona; amidas de ácido carboxílico eventualmente N-alquiladas como dimetilformamida o dime ilacetamida; alquilsulfóxidos como dimetilsulfóxido ; ácidos nitrilocarboxílieos como acetonitrilo y compuestos heteroaromáticos como piridina . Se prefieren tetrahidrofurano, dimetilformamida, 1, 2-dicloroetano o cloruro de metileno. Son agentes de condensación en el sentido de la invención por ejemplo carbodiimidas como por ejemplo ?,?' -dietil-, N, N' -dipropil- , N, N' -diisopropil- , ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N- (3-dimetilaminoisopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDC) , N- -propiloximetilpoliestireno (PS-carbodiimida) ; compuestos carbonílicos como carbonildiimidazol ; compuestos de 1,2-oxazolio como 3 -sulfato de 2-etil-5-fenil-1, 2-oxazolio o perclorato de 2- terc-butil-5-metilisoxazolio; compuestos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l , 2-dihidroguinolina; además anhídrido del ácido propanofosfónico, cloroformiato de isobutilo, cloruro de bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri (dimetilamino) -fosfonio, hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -N, ?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) , tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l- (2H) -piridil) -1,1, 3, 3 -tetrametiluronio (TPTU) , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (HATU) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) y sus mezclas. Eventualmente, puede ser ventajoso emplear el agente de condensación en presencia de un nucleófilo auxiliar como por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) . Son bases por ejemplo carbonatos e hidrogenocarbonatos alcalinos, como por ejemplo carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, bases orgánicas como alquilaminas , por ejemplo trietilamina o iV-metilmorfolina, -metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina . Se prefieren especialmente la combinación de clorhidrato de N- (3 -dimetilaminoisopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDC) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y trietilamina en dimetilformamida o de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,W ^.N'-tetrametiluronio (HATU) y diisopropiletilamina en dimetilformamida . Los compuestos (IV) y (V) son conocidos o pueden sintetizarse análogamente a procedimientos conocidos a partir de los correspondientes reactantes (véase por ejemplo "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katrizki et al., Ed. Elsevier, 1996) . Asi, pueden obtenerse por ejemplo ácidos benzotiofeno-2-carboxilicos sustituidos a partir de los correspondientes 2-halogenobenzaldehídos sustituidos mediante reacción con éster metílico del ácido mercaptoacético (véase por ejemplo A.J. Bridges et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 7499) y la posterior saponificación del éster. Esquema de reacción 1 : Y = F, Cl, Br X2 = halógeno o triflato Para la síntesis de los correspondientes derivados de pirido es posible una reacción a partir de 2-halogenobenzonitrilos con éster metílico del ácido mercaptoacético hasta los ésteres 3-aminobenzotiofeno-2-carboxílicos : Esquema de reacción 2 : El átomo de nitrógeno mostrado en el anillo puede sustituirse en cualquiera de las posiciones 1 a 4 en el compuesto aromático por un grupo CH. La función amino puede separarse mediante diazotación. Finalmente, el éster puede saponificarse al compuesto diana. Los ácidos benzofurano-2-carboxilicos sustituidos son asequibles, por ejemplo, según D. Bogdal et al., Tetrahedron, 2000, 56, 8769. Los compuestos según la invención son adecuados para uso como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en hombres y animales. Actúan como agonistas de nAChR a7 y muestran un espectro de actividad farmacológica valioso no predecible. Los compuestos según la invención pueden utilizarse a causa de sus propiedades farmacológicas solos o en combinación con otros principios activos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, especialmente de la enfermedad de Alzheimer. A causa de su actividad selectiva como agonistas de nAChR OÍ7, son especialmente adecuados para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria, especialmente después de trastornos cognitivos, como aparecen por ejemplo en la "lesión cognitiva moderada", trastornos del aprendizaje y la memoria asociados a la edad, pérdida de memoria asociada a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, apoplejía, demencia que aparece tras apoplejías ("demencia post-apoplej ía" ) , traumatismo craneoencefálico postraumático, trastornos generales de la concentración, trastornos de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, demencia con corpúsculos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal, incluyendo síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal , esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jakob, demencia por VIH, esquizofrenia, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. Los compuestos según la invención pueden utilizarse solos o en combinación con otros principios activos para la profilaxis y el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos (para una clasificación véase "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms" , 2a ed.., Meskey y Begduk, Ed. , IASP-Press, Seattle, 1994) , especialmente para el tratamiento de dolores inducidos por cáncer y dolores neuropáticos crónicos, como por ejemplo en neuropatía diabética, neuralgia postherpética, lesión nerviosa periférica, dolor central (por ejemplo como consecuencia de isquema cerebral) y neuralgia trigeminal, y otros dolores crónicos, como por ejemplo lumbago, dolor de espalda (dolor de la parte baja de la espalda) o dolores reumáticos. Además, estos principios activos son adecuados también para terapia de dolores agudos primarios de cualquier origen y de los estados de dolor secundarios resultantes de ellos, así como para la terapia de estados de dolor cronificados anteriormente agudos. Los compuestos según la invención pueden utilizarse solos o en combinación con otros principios activos para el tratamiento de esquizofrenia. La actividad in vi tro de los compuestos según la invención puede mostrarse en los siguientes ensayos: 1. Determinación de la afinidad de las sustancias de ensayo por nAC R oc7 mediante la inhibición de la unión de licaconitina de metilo [3H] a membranas cerebrales de rata El ensayo de unión de licaconitina de metilo [3H] es una modificación de los procedimientos descritos por Davies et al. en Neuropharmacol . , 1999, 138, 679-690.

Se homogeneiza tejido cerebral de rata (hipocampo o cerebro total) en tampón de homogeneización (10% p/v, sacarosa 0,32 M, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM (PMSF) , MaM3 al 0,01% (p/v), pH 7,4, 4°C) a 600 rpm en un homogeneizador de vidrio. Se centrifuga el homogeneizado (1000 x g, 4°C, 10 min) y se retira el sobrenadante. Se suspende el sedimento de nuevo (20 °C, p/v) y se centrifuga la suspensión (1.000 x g, 4°C, 10 min) . Se combinan ambos sobrenadantes y se centrifugan (15.000 x g, 4°C, 30 min.). El sedimento así obtenido se designa como fracción P2. Se suspende dos veces el sedimento P2 en tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 1 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 M, pH 7,4) y se centrifuga la suspensión (15.000 x g, 4°C, 30 min. ) . Se resuspende el residuo en tampón de unión y se incuba en un volumen de 250 µ? (cantidad de proteína de membrana 0,1-0,5 mg) en presencia de licaconitina de metilo [3H] 1-5 nM, BSA (albúmina de suero bovino) al 0,1% (p/p) y distintas concentraciones de sustancia de ensayo durante 2 , 5 horas a 21°C. A continuación, se incuba en presencia de GC-bungarotoxina 1 µ? o nicotina 100 µ? o MLA (metilicaconitina) 10 µ?. La incubación se termina mediante la adición de 4 mi de PBS (Na2HP04 20 mM, H2P04 5 mM, NaCl 150 mM, pH 7,4, 4°C) y filtración a través de filtros de fibra de vidrio de tipo A/E (Gelman Sciences) que se habían dejado reposar antes 3 horas en polietilenimina (PEI) al 0,3% (v/v) . El filtro se lava dos veces con 4 mi de PBS (4°C) y se determina la radiactividad unida por medidas de centelleo. Todos los ensayos se llevan a cabo como determinaciones por triplicado. A partir del valor de CIso de los compuestos (concentración de la sustancia de ensayo que reduce un 50% el ligando unido al receptor) , la constante de disociación KD y la concentración L de licaconitina de metilo [3H] , se determinó la constante de disociación ¿ de la sustancia de ensayo según la ecuación ¾= CI50/ (l+L/¾) . En lugar de licaconitina de metilo [3H] , pueden utilizarse también otros radioligandos selectivos de nAChR OÍ7 como por ejemplo [125I] -a-bungarotoxina o radioligandos no selectivos de nAChR junto con inhibidores de otros nAChR. Los datos de actividad in vitro representativos para los compuestos según la invención se reproducen en la tabla A. Tabla A N° ejemplo Valor de K± (nM) 3 60 4 24 17 17 19 20 20 1,6 N° ejemplo Valor de K± (nM) 73 < 1 75 < 0,1 76 3,3 90 14 102 62 108 17 116 17 130 26 149 97 150 35 151 88 154 3 163 14 175 8,3 186 120 La idoneidad de los compuestos según la invención para el tratamiento de trastornos cognitivos puede mostrarse en los siguientes modelos animales : 2. Ensayo de reconocimiento de objetos El ensayo de reconocimiento de objetos es un ensayo de memoria. Mide la capacidad de ratas (y ratones) de diferenciar entre objetos conocidos y desconocidos.

El ensayo se describe en Blokland et al . , NeuroReport , 1998, 9_, 4205-4208; A. Ennaceur et al., Behav. Brain Res . , 1998, .31, -47-59; A. Ennaceur, et al., Pyschopharmacology, 1992, 109, 321-330 y Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol . , 1997, 337, 126-135. En un primer ciclo, se confronta una rata en un recinto de observación grande por lo demás vacío con dos objetos idénticos. La rata investiga ampliamente ambos objetos, es decir, olfatea y toca. En un segundo ciclo, después de un tiempo de espera de 24 horas, la rata se dispone de nuevo en el recinto de observación. Ahora se ha sustituido uno de los objetos conocidos por un nuevo objeto desconocido. Cuando la rata reconoce el objeto conocido, investiga ante todo el objeto desconocido. Después de 24 horas sin embargo, una rata ha olvidado normalmente cuál objeto ha investigado ya en el primer ciclo, y por tanto inspecciona igualmente ambos objetos. La administración de una sustancia con actividad mej oradora del aprendizaje y la memoria puede conducir por tanto a que una rata reconozca un objeto observado ya en el primer ciclo 24 horas antes. Entonces, investiga el nuevo objeto desconocido más detalladamente que el ya conocido. Esta capacidad de memoria se expresa como un índice de discriminación. Un índice de discriminación de cero significa que la rata investiga ambos objetos, el viejo y el nuevo, el mismo tiempo; es decir, no ha reconocido el objeto viejo y reacciona ante ambos objetos como si fueran nuevos. Un Indice de discriminación mayor de cero significa que la rata inspecciona el nuevo objeto durante más tiempo que el viejo; es decir, la rata ha reconocido el objeto viejo. 3. Ensayo de reconocimiento social : El ensayo de reconocimiento social es un ensayo para probar la actividad mej oradora del aprendizaje y la memoria de sustancias de ensayo. Se disponen ratas adultas, que se crían en grupos, durante 30 minutos antes del inicio del ensayo individualmente en jaulas de ensayo. Cuatro minutos antes del inicio del ensayo, se lleva el animal de ensayo a una jaula de observación. Después de ese tiempo de adaptación, se dispone un animal joven con el animal de ensayo y se mide durante 2 minutos el tiempo que tarda el animal adulto en investigar el animal joven (prueba 1) . Se miden todos los comportamientos claramente dirigidos al animal joven, es decir, inspección ano-genital, seguimiento así como aseo de la piel en los que el animal mayor está a una distancia de como máximo 1 cm del animal joven. Después, se retira el animal joven y se deja el adulto en su jaula de ensayo (a las 24 horas de retención, el animal se devuelve a su jaula madriguera) . Antes o después del primer ensayo, se trata el animal de ensayo adulto con sustancia de ensayo. Según el punto temporal del tratamiento, puede influirse en el aprendizaje o en la memoria de la información sobre el animal joven mediante la sustancia. Después de un intervalo de tiempo fijado (retención), se repite el ensayo (prueba 2) . Cuanta mayor sea la diferencia entre los tiempos de investigación reseñados en las pruebas 1 y 2, mejor recuerda el animal adulto al animal joven. Los compuestos según la invención son adecuados para uso como medicamento para hombres y animales. Pertenecen también a la presente invención preparados farmacéuticos que contienen, además de coadyuvantes y vehículos inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, uno o más compuestos según la invención, o constituidos por uno o más compuestos según la invención, así como procedimientos para la preparación de estos preparados . Los compuestos según la invención deben estar presentes en estos preparados a una concentración de 0,1 a 99,5% en peso, preferiblemente de 0,5 a 95% en peso de la mezcla total . Además de los compuestos según la invención, los preparados farmacéuticos pueden contener también otros principios activos farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos citados anteriormente pueden prepararse de forma convencional según procedimientos conocidos . Los nuevos principios activos pueden transformarse de forma conocida en formulaciones convencionales, como comprimidos, grageas, pildoras, granulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, utilizando vehículos o disolventes inertes no tóxicos f rmacéuticamente adecuados. A este respecto, el compuesto activo terapéutico debe estar presente a una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la formulación, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación dado. Las formulaciones se preparan por ejemplo mediante dilución del principio activo con disolventes y/o vehículos, eventualmente utilizando emulsionantes y/o agentes de dispersión, pudiéndose emplear eventualmente en el caso de uso de agua como diluyente, disolventes orgánicos como coadyuvantes . ¦ La administración puede realizarse de forma convencional, preferiblemente oral, transdérmica o parenteral, especialmente perlingual o intravenosa. Pero puede realizarse también mediante inhalación por la boca o la nariz, por ejemplo con ayuda de un pulverizador, o tópicamente sobre la piel . En general, ha mostrado ser ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg en el empleo oral, preferiblemente aproximadamente 0,005 a 3 mg/kg de peso corporal, para alcanzar un resultado activo. A pesar de ello, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades citadas, y por supuesto dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, de su tipo de formulación y del punto temporal o intervalo en el que se realiza la administración. Asi, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la cantidad mínima citada anteriormente, mientras que en otros casos deben superarse los límites superiores citados anteriormente . En el caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable separar éstas en varias dosis individuales durante el día. A menos que se indique otra cosa, todos los datos de cantidades se refieren a porcentajes en peso. La relación de disolventes, relación de dilución y datos de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen. El dato "p/v" significa "peso/volumen" . Así, por ejemplo "10% p/v" significa que 100 mi de solución o suspensión contienen 10 g de sustancia. Abreviaturas : DAD Detector de disposición de diodos DBU 1 , 5-Diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno DCI Ionización química directa (en EM) DMAP 4-N,-V-Dimetilaminopiridina DMF N/JV-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido d.t. del teórico (en el rendimiento) EDC N' - (3 -Dimetilaminopropil) -.N-etilcarbodiimida x HC1 eq. equivalente ESI Ionización por electropulverizacion (en EM) HATU Hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l- il) -?,?,?' ,N' -tetrametiluronio HOBt 1-Hidroxi-líJ-benzotriazol x ¾0 HPLC Cromatografía líquida de alta presión/alta resolución conc . Concentrado LC-EM Cromatografía líquida con espectroscopia de masas acoplada EM Espectroscopia de masas RMN Espectroscopia de resonancia nuclear PBS Solución salina tamponada con fosfato PdCl2 (dppf) Cloruro de bis (difenilfosfanoferrocenil) paladio (II) PdCl2 (PPh3) 2 Diclorobis (trifenilfosfina)paladio Pd(PPh3) Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) Ph Fenilo TA Temperatura ambiente TR Tiempo de retención (en HPLC) TBTU Tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) - N,N,N' ,?' -tetrametiluronio THF Tetrahidrofur no TRIS Tris (hidroximetil) aminometano Procedimientos de HPLC y LC-EM Procedimiento 1 (HPLC) : Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 µm; eluyente: A= 5 mi de HCIO4/I de ¾0, eluyente B= acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 6,5 min 90% de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura: 30°C; detección: UV 210 nm. Procedimiento 2 (LC-EM) : Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Symmetry C 18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 µ??; eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%, eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05%; gradiente: 0 min 5% de B - 4,5 min 90% de B -> 5,5 min 90% de B; estufa: 50°C; flujo: 1,0 ml/min; detección UV: 210 nm. Procedimiento 3 (LC-EM) : Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 µp?; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05%, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%; gradiente: 0 min 90% de A - 4,0 min 10% de A -> 6,0 min 10% de A; estufa: 40 °C; flujo: 0,5 mi/min; detección UV: 208-400 nm. Procedimiento 4 (LC-EM) : Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 µp?; eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%, eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05%; gradiente: 0,0 min 5% de B 2,0 min 40% de B -> 4,5 min 90% de B - 5,5 min 90% de B; estufa: 45 °C; flujo: 0,0 min 0,75 ml/min -> 4,5 min 0,75 ml/min - 5,5 min 1,25 ml/min; detección UV: 210 nm. Procedimiento 5 (LC-EM) : Instrumento de EM: Micromass TOF (LCT) ; instrumento de HPLC: conexión de dos columnas Waters 2690; columna: YMC-ODS- AQ, 50 rom x 4,6 mm, 3,0 um; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%; gradiente: 0,0 min 100% de A ¦) 0,2 min 95% de A ¦ 1,8 min % de A - 1,9 min 10% de A -> 3,2 min 10% de A; estufa: 40°C; flujo: 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm. Procedimiento 6 (LC-EM) : Inyección en flujo. Instrumento: Micromass Platform LCZ + Quatrro LCZ ; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05%, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%; gradiente: 0,0 min 30% de A ¦) 1,0 min 30% de A; flujo: 0,2-0,3 ml/min; HPLC: instrumento HPllOO; detección UV: DAD. Procedimiento 7 (HPLC) : Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 µp?; eluyente A= 5 mi de HC10/1 de H20, eluyente B= acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B -» 0,5 min 2% de B - 4,5 min 90% de B - 9 min 90% de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura: 30°C; detección: ÜV 210 nm. Compuestos de partida: Instrucciones generales de trabajo A Síntesis de ésteres metílicos de ácido 1-benzotiofeno-2-carboxilico Se disponen 1,5 equivalentes de hidruro de sodio (al 60% en aceite de parafina) en DMSO absoluto (suspensión 0,60-1,26 M) en atmósfera de argón. Se añaden gota a gota lentamente a temperatura ambiente 1,1 equivalentes de éster metílico del ácido mercaptoacético a la mezcla de reacción, y se deja agitar hasta la terminación del desprendimiento de hidrógeno (aproximadamente 15 minutos) a temperatura ambiente. Se disuelven 1,0 equivalentes del correspondiente benzaldehido en DMSO absoluto (solución 1,60-3,36 M) y se añade a temperatura ambiente a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita hasta la terminación de la reacción (aproximadamente 5-10 min) y a continuación se vierte en agua con hielo. El precipitado resultante se separa por filtración con succión, se seca a vacio a 40°C durante una noche y se hace reaccionar de nuevo en bruto.

Instrucciones generales de trabajo B Síntesis de ácidos 1-benzotiofeno-2-carboxílicos hace reaccionar ei corresponctienre ester metílico del ácido 1-benzotiofeno-2-carboxílico con una mezcla a partes iguales de THF y solución acuosa de hidróxido de potasio 2 N (solución 0,28 M-0,47 M) . Se deja agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se separa el THF a vacío y se ajusta a ácida la mezcla de reacción con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se separa por filtración con succión y se seca a vacío a 40°C. Instrucciones generales de trabajo C Enlace amida entre 3-quinuclidinamina y ácidos 2-benzotiofeno- o 2-benzofuranocarboxílicos Se disponen 1,0 eq. del correspondiente enantiómero del clorhidrato de 3-quinuclidinamina junto con 1 eq. del ácido carboxílico y 1,2 eq. de HATU a 0°C en DMF. Después de la adición de 1,2 eq. de A7,iV-diisopropiletilamina, la mezcla se agita a TA. Después de 30 minutos, se añaden otros 2,4 eq. de N^N-diisopropiletilamina y se agita durante una noche a TA. Ejemplo 1A Ácido 6-bromo-l-benzofurano-2-carboxílico Se disponen 8,0 g (39,8 mmol) de 4-bromo-2-hidroxibenzaldehído y 1,47 g (3,98 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio junto con 22 g (159,19 mmol) de carbonato de potasio anhidro. Se añaden 9,07 g (83,57 mmol) de áster metílico del ácido cloroacético . La mezcla de reacción se calienta durante 4 horas a 130 °C y a continuación se enfría mediante un baño de hielo a 0°C. Se añaden 100 mi de THF y una solución de 13,4 g (238,8 mmol) de hidróxido de potasio en 50 mi de agua, y la mezcla se agita a continuación durante una noche a TA. El THF se separa a presión reducida. La fase acuosa restante se diluye con agua y se ajusta a ácida con ácido clorhídrico concentrado. El producto precipitado se filtra y se seca a alto vacío. Para la purificación fina, se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente : tolueno, tolueno-ácido acético 50:1, tolueno-ácido acético-acetato de etilo 35:1:5). El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aislan 3,8 g (40% d.t.) del compuesto del título. XH-RMN (400 MHz, metanol-d4) : d= 7,91 (m, 1H) , 7,61-7,51 (m, 3H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,1 min EM (ESIpos) : m/z= 258 (M+N¾)+.

Ejemplo 2A N- [ ( 3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida Se hacen reaccionar 3,8 g (15,77 mmol) de ácido 6-bromobenzofurano-2-carboxílico (ejemplo 1A) , 3,14 g (15,77 mmol) de diclorhidrato de (i¾) -3-aminoquinuclidina, 7,19 g (18,92 mmol) de HATU, 7,34 g (56,76 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y 50 mi de DMF según las instrucciones generales de trabajo C. Se suspende en metanol el producto bruto y se agita junto con un intercambiador iónico ácido (Dowex® WX2-200) durante unos 20 minutos. El intercambiador iónico cargado se lava sucesivamente con metanol, diclorometano y de nuevo con metanol. El producto se eluye con metanol-trietilamina 90:10. El disolvente se separa a presión reducida en rotavapor. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacio. Se aislan 5,14 g (85% d.t.) del compuesto del titulo. Para análisis, se transforma una pequeña cantidad en el clorhidrato mediante ácido clorhídrico 4 N en dioxano . ^-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d= 10,55 (a s, 1H) , 9,22 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,75-7,55 (m, 3H) , 4, 43-4,29 (m, 1H) , 3,70-3,55 (m, 1H) , 3,45-3,10 (m, 5H) , 2,25-2,00 (m, 2H) , 1,98-1,82 (m, 2H) , 1,80-1,60 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,9 min. E (ESIpos) : m/z= 349 (M+H)+. LC-EM (procedimiento 2): TR= 1,49 min. EM (ESIpos) : m/z= 349 (M+H)+. Ejemplo 3A Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-1-benzofurano-2-carboxamida Se hacen reaccionar 240 mg (0,98 mmol) de ácido 5-bromobenzofurano-2-carboxilico, 200 mg (0,98 mmol) de diclorhidrato de (R) -3-aminoquinuclidina, 450 mg (1,18 mmol) de HATU, 460 mg (3,54 mmol) de W,W-diisopropiletilamina y 2,0 mi de DMF según las instrucciones generales de trabajo C. La mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativa. A continuación, se mezcla el producto con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Se aislan 202 mg (53% d.t.) del compuesto del título. ¦""H-RMN (200 Hz, DMS0-d6) : d= 9,38 (s a, 1H) , 8,88 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,38-7,20 (m, 2H) , 7,09 (dd, 1H) , 4,43-4,29 (m, 1H) , 3,70-3,55 (m, 1H) , 3,45-3,10 (m, 5H) , 2,25-2,00 (m, 2H), 1,98-1,82 (m, 2H) , 1,80-1,60 (m, 1H) .

EM (ESlpos) : m/z= 349 (M+H)+ (base libre) . LC-EM (procedimiento 3) : TR= 2,71 min. EM (ESIpos) : m/z= 349 (M+H)+ (base libre) . Ejemplo 4A Ácido 7-bromo-5-fluoro-l-benzofurano-2-carboxilico Se disponen 1,0 g (5,24 mmol) de 2-bromo-4-fluorofenol en 4,0 mi de ácido trifluoroacético . Se añaden en porciones durante 20 minutos 1,47 g (10,47 mmol) de hexametilentetraamina . A continuación, se calienta a reflujo durante 28 horas. Se añaden a TA 6 mi de agua y 3 mi de ácido sulfúrico al 50%. Después de 2 horas, se extrae dos veces con 60 mi de acetato de etilo en total. Las fases orgánicas combinadas se lavan cuatro veces con ácido clorhídrico 1 N y una vez con agua. Se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacío. El producto bruto (sin purificación adicional) y 0,19 g (0,52 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio se disponen conjuntamente con 2,9 g (20,96 mmol) de carbonato de potasio anhidro. Se añaden 1,19 g (11,0 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético . Se calienta la mezcla de reacción a 130°C durante 4 horas y a continuación se enfría a 0°C mediante un baño de hielo. Se añaden 18 mi de THF y una solución de 1,76 g (31,44 mmol) de hidróxido de potasio en 18 mi de agua. Se agita durante una noche a TA. El disolvente se separa a presión reducida. Se diluye con agua y se ajusta a ácido con ácido clorhídrico concentrado. Se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa a presión reducida en rotavapor. Se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente: tolueno-ácido acético 40:1). El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aislan 257 mg (19% d.t. en ambas etapas) del compuesto del título . ½-RMN (400 MHz, metanol-d4) : d= 7,60 (m, 1H) , 7,48-7,35 (m, H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,1 min. EM (ESIpos) : m/z= 276 (M+NH4)+. Ejemplo 5A N- [ (31?) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fluoro-7-bromo-l- benzofurano-2-carboxamida Se hacen reaccionar 143 mg (0,55 mmol) de ácido 5- fluoro-7-bromo-l-benzofurano-2-carboxílico (ejemplo 4A) , 100 mg (0,50 mmol) de diclorhidrato de (J?) -3-aminoquinuclidina, 229,14 mg (0,6 mmol) de HATU, 234 mg (1,81 mmol) de N, N-diisopropiletilamina y 2,0 mi de DMF según las instrucciones generales de trabajo C. Se separa la DMF a presión reducida y se disuelve el producto bruto en lejía de sosa 1 N. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa a presión reducida con rotavapor. El producto bruto se suspende en metanol y se agita junto con intercambiador iónico ácido (Dowex° WX2-200) durante aproximadamente 20 minutos. El intercambiador iónico cargado se lava tres veces con 30 mi de metanol cada vez, después con agua, de nuevo con metanol, con diclorometano y finalmente otra vez con metanol. El producto se eluye con metanol-trietilamina 95:5. El disolvente se separa a presión reducida en rotavapor. Se aislan 181 mg (98% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (400 MHz , metanol-d4) : d= 7,59 (d, 1H) , 7,53-7,46 (m, 2H) , 4,24-4,18 (m, 1H) , 3,34-3,29 (m, 1H) , 3,07-2,97 (m, 1H) , 2,93-2,77 (m, 4H) , 2,13-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,86 (m, 1H) , 1,84-1,75 (m, 2H) , 1,63-1,53 (m, 1H) . EM (ESIpos) : m/z= 367 (M+H)+. LC-EM (procedimiento 3): TR= 2,92 min EM (ESIpos) : m/z= 367 (M+H)+.

Ejemplo 6A Ester metílico del ácido 7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxílico A partir de 27,8 g (137,1 mmol) de 3-bromo-2-fluorobenzaldehído, con 8,2 g (205,7 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite de parafina) y 16,0 g (150,9 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético, se obtienen 20,57 g de una mezcla del compuesto del título y el correspondiente ácido (aproximadamente 1:1) según las instrucciones generales de trabajo A. Ejemplo 7A Ácido 7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxílico A partir de 10,0 g (36,9 mmol) de éster metílico del ácido 7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxílico se obtienen 8,99 g (91,0% d.t.) del producto deseado según las instrucciones generales de trabajo B. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : 5= 13,76 (s a, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,46 (dd, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,4 min.

Ejemplo 8A Clorhidrato de N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida xHCI Se hacen reaccionar 903,8 mg (3,52 mmol) de ácido 7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxilico (ejemplo 7A) , 700 mg (3,52 mmol) de diclorhidrato de {R) -3-aminoquinuclidina, 1604,0 mg (4,22 mmol) de HATU, 1635,7 mg (12,66 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 7,0 mi de DMF según las instrucciones generales de trabajo C. La mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en una mezcla 1:1 de ácido clorhídrico 4 M en dioxano y ácido clorhídrico 1 N, a continuación se concentra y se seca a alto vacío. Se obtienen 1087 mg (77% d.t.) del compuesto del título . ^¦H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d= 10,01 (s a, 1H) , 9,15 (d, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 3,80-3,10 (m, 6H) , 2,22 (m, 1H) , 2,14 (m, 1H) , 1, 93 (m, 2H) , 1,78 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,1 min. E (ESIpos) : m/z= 365 (M+H)+ (base libre).

Ejemplo 9A Ester metílico del ácido 6-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxílico A partir de 6,54 g (32,2 mmol) de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído, con 1,93 g (48,3 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite de parafina) y 3,76 g (35,5 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético, según las instrucciones generales de trabajo A, se obtienen 4,06 g (46% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d= 8,42 (d, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H) , 3,90 (s, 3H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 5,3 min. EM (ESIpos) : m/z= 270 (M+) . Ejemplo 10A Ácido 6-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxílico A partir de 4,0 g (14,8 mmol) de éster metílico del ácido 6-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxílico (del ejemplo 9A) , según las instrucciones generales de trabajo B, se obtienen 3,55 g (94% d.t.) del producto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d= 13,48 (s a, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,63 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,5 min.

Ejemplo 11A Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxamida xHCI Se hacen reaccionar 900,0 mg (3,50 mmol) de ácido 4-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxilico (ejemplo 10A) , 697,0 mg (3,50 mmol) de diclorhidrato de {R) -3-aminoquinuclidina, 1597,1 mg (4,20 mmol) de HATU, 1628,7 mg (12,60 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 8,0 mi de DMF según las instrucciones generales de trabajo C. La mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en una mezcla 1:1 de ácido clorhídrico 4 M en dioxano y ácido clorhídrico 1 N y la solución se concentra a continuación. La cristalización con metanol/etanol (1:10) proporciona 594 mg (42% d.t.) del compuesto del título en forma de cristales pardo-amarillentos . "'"H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d= 9,81 (s a, 1H) , 8,76 (m, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 3,51-2,93 (m, 6H) , 2,12-1,92 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , 1,58 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,1 min. (ESIpos) : m/z= 364 (M+) (base libre) Ejemplo 12A Ester metílico del ácido 5-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxílico A partir de 2,99 g (14,7 mmol) de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído, con 0,88 g (22,1 mmol) de hidruro de sodio (al 60%) y 1,72 g (16,2 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético, según las instrucciones generales de trabajo A, se obtienen 2,76 g (69,1% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d= 8,29 (d, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,69 (dd, 1H) , 3,90 (s, 3H) . ¦ HPLC (procedimiento 1): TR= 5,2 min. EM (ESIpos) : m/z= 270 (M+) . Ejemplo 13A Ácido 5-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxílico A partir de 2,7 g (9,96 mmol) de éster metílico del ácido 5-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxílico (del ejemplo 12A) , según las instrucciones generales de trabajo B, se obtienen 2,41 g (94% d.t.) del producto deseado. """H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d= 13,67 (s a, 1H) , 8,27 (m, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,66 (dd, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,5 min.

Ejemplo 14A Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxamida Se hacen reaccionar 133,7 mg (0,52 mmol) de ácido 5-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxilico (ejemplo 13A) , 155,4 mg (0,78 mmol) de diclorhidrato de (R) -3-aminoquinuclidina, 296, 7 mg (0,78 mmol) de HATÜ, 369, 8 mg (2,86 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 1,5 mi de DMF según las instrucciones generales de trabajo C. La mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en acetonitrilo y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Finalmente, se separa el disolvente. Se aislan 175 mg (84% d.t.) del compuesto del titulo. ¦""H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d= 9,44 (s a, 1H) , 8,95 (d, 1H) , 8,30-8,10 (m, 2H) , 8,03 (d, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 4,38-4,20 (m, 1H) , 3,80-3,55 (m, 1H) , 3,42-3,05 (m, 5H) , 2,25-2,00 (m, 2H) , 1, 98-1, 62 (m, 3H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,1 min. EM (ESIpos) : m/z= 365 (M+H)+ (base libre) .

Ejemplo 15A 4- (4-Bromofenil)morfol Se añade gota a gota lentamente una solución de 6,94 mi (134,8 mmol) de bromo en 25 mi de ácido acético durante .un intervalo de 40 minutos a una solución de 20 g (122,5 mmol) de N-fenilmorfolina en 170 mi de ácido acético a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agita la mezcla de reacción en 750 mi de agua y se ajusta con lejia de sosa al 45% a pH 11. El precipitado resultante se separa por filtración con succión, se lava con agua y se seca a alto vacio. Después de la cristalización con etanol, se obtienen 18,6 g (62,9% d.t.) del compuesto del titulo. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d= 7,37 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H) , 3, 73 (m, 4H) , 3, 08 (m, 4H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,9 min. E (ESIpos) : m/z= 242 (M+H)+. Ejemplo 16A 4- (4-Bromofenil) -3-morfolinona Se añaden 1,41 g (6,20 mmol) de cloruro de benciltrietilamonio y 0,98 g (6,20 mmol) de permanganato de potasio a una solución de 500 mg (2,07 mmol) de 4- (4-bromofenil) morfolina (ejemplo 15A) en 10 mi de diclorometano . Después de 5 horas a reflujo, se concentra el contenido del matraz a vacio y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa. El producto concentrado se seca a alto vacio. Se obtienen 217 mg (35,7% d.t.) del compuesto del titulo. LC-EM (procedimiento 4) : TR= 2,9 min, m/z= 255 (M+) . Ejemplo 17A Trifluorometanosulfonato de 3- (4-morfolinil) fenilo Se añaden gota a gota lentamente 2,18 mi (12,9 mmol) de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico a una solución enfriada a -10°C de 1,54 g (8,6 mmol) de 3- (4-morfolinil) fenol y 3,59 mi (25,8 mmol) de trietilamina en 10 mi de diclorometano. Se agita durante 30 minutos a -10 °C y a continuación durante 30 minutos a 0°C. Se lava sucesivamente con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 10%, agua y una solución saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 2,41 g (90,1% d.t.) del compuesto del título.

^"H-R N (200 MHz, CDC13) : d= 7,28 (m, 1H) , 6,88 (m, 6,73 (m, 2H) , 3,86 (m, 4H) , 3,18 (ra, 4H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,8 min. EM (ESIpos) : m/z= 312 (M+H)+. Ejemplo 18A Trifluorometanosulfonato de 4- (4-morfolinilcarbonil) fenil Se añaden gota a gota lentamente 1,23 mi (7,24 mmol) de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico a una solución enfriada a -10°C de 1,0 g (4,83 mmol) de 4- (4-morfolinilcarbonil) fenol y 2,02 mi (14,48 mmol) de trietilamina en 20 mi de diclorometano . Se agita durante 30 minutos a -10 °C y a continuación durante 30 minutos a 0°C. Se lava sucesivamente con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 10%, agua y una solución saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra a vacio y se seca el residuo a alto vacio. Se obtienen 1,71 g (94,6% d.t.) del compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) : d= 7,62 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H) , 3, 86-3, 34 (m, 8H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,2 min.

EM (ESIpos) : m/z= 357 (M+NH )+. Ejemplo 19A Ester metílico del ácido 7- [4- ( 4-morfolinil ) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxílico Se añaden sucesivamente 3,42 mi de solución de carbonato de sodio 2 M, así como 83,5 mg (0,11 mmol) de PdCl2(dppf), a una solución de 619,1 mg (2,28 mml) de éster metílico del ácido 7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxílico (ejemplo 6?) y 520 mg (2,51 mmol) de ácido 4- (4-morfolinil) fenilbórico en 10 mi de DMF. Se calienta durante 16 horas a 80°C. Después del enfriamiento, se filtra a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa. El producto concentrado se seca a alto vacío. Se obtienen 146,7 mg (16,4% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,6 min. EM (ESIpos) : m/z= 354 (M+H)+.

Ejemplo 20A Ácido 7- [4- (4-morfolinil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxílico agita una solución de 330 mg (0,77 mmol) de éster metílico del ácido 7- [4- (4-morfolinil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxilico (ejemplo 197A) en 6 mi de una mezcla 1:1 de metanol y lejía de potasa 2 N durante 2 horas a temperatura ambiente y 1 hora a 50°C. La mezcla de reacción se concentra a vacío, se mezcla con agua y a continuación se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se separa por filtración con succión, se lava dos veces con agua y se seca a alto vacío. Se obtienen 292 mg de producto bruto, que se hace reaccionar sin purificación adicional. Ejemplo 21A Ácido 7- (2-metoxifenil) -1-benzofurano-2-carboxílico Se disponen 5,0 g (20,7 mmol) de ácido 7-bromo-1 benzofurano-2-carboxílico (ejemplo 29A) y 3,78 g (24,9 mmol) de ácido 2-metoxifenilbórico en 50 mi de DMF. Después de la adición de 31,1 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y 1,2 g (1,04 mmol) de Pd(PPh3) , se calienta a 90°C. Después de 18 horas, se separa por destilación el disolvente. El residuo se reparte entre ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, y se extrae tres veces con 200 mi de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacio. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, fase móvil: diclorometano/metanol/ácido acético 100:10:1) . Después de la concentración y el secado a alto vacío, se obtienen 2,97 g (53,2% d.t.) del compuesto del título, ½-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d= 13,46 (s, 1H) , 7,73 (dd, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,48-7,33 (m, 4H) , 7,20 (d, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 3, 75 (s, 3H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,5 min. EM (ESIpos) : m/z= 286 (M+NH4)+. Ejemplo 22A Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxamida xHCI Se añaden 3,58 g (18,7 mmol) de EDC, 2,52 g (18,7 mml) de HOBt y 7,8 ml (56 mmol) de trietilamina a una solución enfriada a 0°C de 4,0 g (15,6 mmol) de ácido 7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxílico (ejemplo 7A) y 3,10 g (15,6 mmol) de diclorhidrato de (S) -3-aminoquinuclidina en 50 ml de DMF. Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detiene mediante la adición de una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 10%. El precipitado obtenido después de la adición de acetato de etilo se separa por filtración. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 4,70 g (68% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 8A) . Ejemplo 23A Clorhidrato de N- [ {3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- ( 4-formilfenil ) -1-benzotiofeno-2-carboxamida x HCI Se disponen 200 mg (0,50 mmol) de clorhidrato de [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzotiofeno-2 carboxamida (ejemplo 11A) y 74,6 mg (0,50 mmol) de ácido formilfenilbórico en 2 mi de DMF. Después de la adición de 0,75 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y 20,3 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf), se calienta a 80°C. Después de 18 horas, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacio, se obtienen 163,8 mg (75,0% d.t.) del compuesto del título. 1H-R N (200 MHz, DMSO-d6) : d= 10,09 (s, 1H) , 10,07 (s a, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 8,50 (m, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,15-7,97 (m, 5H) , 7,87 (dd, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,45-3,12 (m, 5H) , 2,23 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H) , 1,91 (m, 2H) , 1,76 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,1 min. E (ESIpos): m/z= 391 (M+H)+ (base libre). Ejemplo 24A Ester metílico del ácido 6-ciano-l-benzotiofeno-2-carboxílico Se calientan en 12,3 mi de DMSO, durante 2,5 horas a 80°C, 4,08 g (23,2 mmol) de 4-ciano-2-nitrobenzaldehído, 2,46 g (23,2 mmol) de éster metílico del ácido mercaptoacético y 6,46 mi (46,4 mmol) de trietilamina . La solución de reacción se añade a 400 mi de agua con hielo. Después de la adición de 4 mi de ácido acético, se separa por filtración con succión el precipitado resultante, se lava dos veces con agua y se seca durante una noche a 50°C a vacio. Se obtienen 4,19 g (83,2% d.t.) del compuesto del titulo. ^-RMN (200 MHz, DMS0-d6) : d= 8,73 (d, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H) , 3,92 (s, 3H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,4 min. EM (ESIpos) : m/z= 218 (M+H)+. Ejemplo 25A Ácido 6-ciano-l-benzotiofeno-2-carboxílico Correspondientemente a las instrucciones generales de trabajo B, se obtienen, a partir de 0,6 g (2,76 mmol) de éster metílico del ácido 6-ciano-l-benzotiofeno-2-carboxílico (ejemplo 24?) , 0,49 g (61,6% d.t.) del producto deseado. HPLC (procedimiento 1): TR= 3,9 min. EM (ESIpos): m/z= 222 (M+H)+. Ejemplo 26A Clorhidrato de W- [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-1-benzotiofeno-2-carboxamida Se hacen reaccionar 320,8 mg (1,1 mmol) de ácido ciano-l-benzotiofeno-2-carboxilico (ejemplo 25A) , 200 mg (1,0 mmol) de diclorhidrato de (R) -3-aminoquinuclidina, 458,3 mg (1,21 mmol) de HATU, 467,3 mg (3,62 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 4,0 mi de DMF según las instrucciones generales de trabajo C. La mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico 4 M en dioxano, a continuación se concentra y se seca a alto vacío. Se obtienen 222,1 mg (64% d.t.) del compuesto del título. Hí-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d= 9,80 (m, 1H) , 9,12 (d, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H) , 7,83 (dd, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 3,76-3, 05 (m, 6H) , 2,23 (m, 1H) , 2,13 (m, 1H) , 1,92 (m, 2H) , 1,76 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,6 min. EM (ESIpos) : m/z= 312 (M+H)+ (base libre) . Ejemplo 27? Diclorhidrato de 6- [ [Z) -amino (hidroxiimino) metil] -iV- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2-carboxamida x 2 HCI Se calientan a 80°C durante 3 horas 800 mg (2,0 mmol) de lorhidrato de N- [( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano- -benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 26A) , 278,1 mg (4,0 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 829,5 mg (6,0 mml) de carbonato de potasio en 8 mi de una mezcla 8:1 de agua y etanol. La mezcla se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol/solución de amoniaco al 25%, 100:20:4). Las fracciones de producto se combinan, se concentran, se mezclan con metanol y ácido clorhídrico 4 M en dioxano, a continuación se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 447,3 mg (53,6% d.t.) del compuesto del título. ¦""H-RMN (200 MHz , DMSO-d6) : d= 11,15 (m, 1H) , 10,22 (m, 1H) , 9,36 (d, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,46 (m, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 7,73 (dd, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 3,93-3,10 (m, 6H) , 2,32-2,05 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 2,9 min. EM (ESIpos)= m/z= 345 ( +H)+ (base libre). Ejemplo 28A 3-Bromo-2-hidroxibenzaldehído Se disponen 20,0 g (115,6 mmol) de 2-bromofenol en 500 mi de acetonitrilo seco. Se añaden 16,84 g (176,87 mmol) de cloruro de magnesio seco, 23,4 g de paraformaldehído granulado y 41,9 mi (300,6 mmol) de trietilamina . La mezcla de reacción se calienta a 4 horas a reflujo, después se enfria a 0°C y se mezcla con 300 mi de ácido clorhídrico 2 N. La fase acuosa se extrae tres veces con 200 mi de dietiléter cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa a vacío. Se aislan 24 g (64% d.t., contenido de 62% según HPLC) del compuesto del título, que se hacen reaccionar sin purificación adicional posterior. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,25 min. EM (ESIpos) : m/z= 202 (M+H)+. Ejemplo 29A Ácido 7-bromo-l-benzofurano-2-carboxílico Se calientan a 130°C durante 6 horas 13,5 g (40,3 mmol) de 3-bromo-2-hidroxibenzaldehído (ejemplo 28A, contenido 62%) junto con 9,18 g (84, 62 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético, 1,49 g (4,03 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio y 22,28 g (161,18 mmol) de carbonato de potasio. Después de enfriar a TA, se añaden 100 mi de agua y 100 mi de THF, así como 13,57 g (241,77 mmol) de hidróxido de potasio y se agita durante una noche a TA. El disolvente se separa a presión reducida, el residuo se suspende en 400 mi de agua y se lava cuatro veces con 400 mi de dietiléter en total. Se ajusta a pH 0 con ácido clorhídrico concentrado con enfriamiento con hielo, y se extrae cinco veces con 700 mi de acetato de etilo en total. La fase orgánica se lava con 100 mi de solución saturada de cloruro de sodio y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se libera completamente de los restos de disolvente a alto vacío y se agita con 80 mi de dietiléter. El producto se separa por filtración y se lava con un poco de dietiléter enfriado con hielo. Se aislan 4,8 g (47% d.t.) del compuesto del titulo. """H-RMN (200 MHz, DMS0-d6) : d= 13,5 (s a, 1H) , 7,86-7,72 (m, 2H) , 7,79 (s, 1H) , 7,31 (t, 1H) . (DCI/NH3) : m/z= 258 ( +NH )+. Ejemplo 30A N- [ [3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida Se hacen reaccionar 5,20 g (21,57 mmol) de ácido 7-bromobenzofurano-2-carboxílico (ejemplo 29?) , 4,3 g (21,57 mmol) de diclorhidrato de (i?) -3-aminoquinuclidina, 9,84 g (25,89 mmol) de HATU, 13,53 mi (74,68 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 21 mi de DMF según las instrucciones generales de trabajo C. El disolvente se separa a presión reducida, el producto bruto se suspende en 100 mi de acetato de etilo y se lava 15 veces con 1,5 1 de lejia de sosa en total. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se libera de disolvente. Se aislan 5,2 g (69% d.t.) del compuesto del titulo. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d= 8,48 (d, 1H) , 7,85-7, 65 (m, 3H) , 7,25 (t, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 2, 80-2, 60 (m, 4H) , 1,90 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 1,58 (m, 2H) , 1,35 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,79 min, EM (ESIpos) : m/z= 349 (M+H)+. [a]20D= 26,9° (c= 0,50, metanol) . En algunos ejemplos de realización, se utiliza el correspondiente clorhidrato, que se obtiene mediante mezclado del compuesto del titulo con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N y a continuación concentración y secado a alto vacio. Ejemplo 31A N- [ (35) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida Se hacen reaccionar 4,0 g (16,59 mmol) de ácido 7-bromobenzofurano-2-carboxílico (ejemplo 29A) , 3,3 g (16,59 mmol) de diclorhidrato de (S) -3-aminoquinuclidina, 7,57 g (19,91 mmol) de HATU, 10,41 mi (59,74 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 21 mi de DMF según las instrucciones generales de trabajo C. El disolvente se separa a presión reducida, el producto bruto se suspende en 100 mi de acetato de etilo y se lava 15 veces con 1,5 1 de lejía de sosa 1 N 'en total. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se libera de disolvente. Se aislan 5,0 g (85% d.t.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del ejemplo 30A. [a]20D= -28,0° (c= 0,1, metanol) . Ejemplo 32A Trifluorometanosulfonato de 2- (4-morfolinil) fenilo Se añaden gota a gota lentamente 2,78 mi (16,4 mmol) de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico a una solución enfriada a -10°C de 2 g (10,9 mmol) de 2- (4-morfolinil) fenol y 4,57 mi (32,8 mmol) de trietilamina en 15 mi de diclorometano . Se agita durante 30 minutos a -10°C y a continuación durante 30 minutos a 0°C. Se lava sucesivamente con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 10%, agua y una solución saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 3,48 g (87,6% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,9 min.

EM (ESIpos) : m/z= 312 (M+H)+. Ejemplo 33A Clorhidrato de N- [ (3J¾) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3-formilfenil) -1-benzotiofeno-2-carboxamida HCl Se disponen 200 mg (0,50 mmol) de clorhidrato de N- [ (3J¾) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 11A) y 74,6 mg (0,50 mmol) de ácido formilfenilbórico en 1 mi de DMF. Después de la adición de 0,75 mi de una solución de carbonato de sodio 2 M y 20,3 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , se calienta a 80°C. Después de 18 h, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se concentra de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 92,4 mg (39,5% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,11 min. EM (ESIpos) : m/z= 391 (M+H)+ (base libre) . Ejemplos de realización: Instrucciones generales de trabajo D: Se disuelven 1,5 eq. de bis (pinacolato) diboro, 3,25 eq. de acetato de potasio seco, 1,3 eq. del compuesto alogenoaromático sustituido o del trifluorometanosulfonato de arilo sustituido en DMP (aproximadamente 1 ml/mmol de compuesto halogenoaromático o trifluorometanosulfoanto de arilo) . Se burbujea durante 15 minutos argón a través de la mezcla de reacción, a continuación se mezcla con 0,05 eq. de PdCl2(dppf) y se calienta a 90°C durante 2 horas. A continuación, se añade 1,0 eq. de la correspondiente N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] benzotiofeno-2-carboxamida o N- [ [3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] enzofurano-2 -carboxamida sustituida con bromo, 5 eq. de solución acuosa de carbonato de sodio 2 M y otros 0,05 eq. de PdCl2(dppf). La mezcla de reacción se calienta durante 6-12 horas a 90°C. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto obtenido (base libre) se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Instrucciones generales de trabajo E: Se añade gota a gota una solución de 50 mg (0,11 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2- { [ [3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil} -l-benzotien-7-il) benzoico (ejemplo 75), 103 mg (0,27 mmol) de HATU y 52,5 mg (0,41 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 0,5 mi de DMF. Después de 16 h a temperatura ambiente, se mezcla la mezcla de reacción con 0,1 mi de agua, se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se purifican, se mezclan con 2 mi de ácido clorhídrico 1 N, se concentran a vacio y se secan a alto vacío. Instrucciones generales de trabajo F: Se añaden 0,24 mmol de cloruro de ácido y 84 µ? (0,60 mmol) de trietilamina a una solución de 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato de N- ( (3.R) -quinuclidin-3-il) - [7- (3-aminofenil) benzo [£>] tiofen-2-il] carboxamida (ejemplo 21) en 0,5 mi de DMF. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se mezcla la mezcla de reacción con 0,5 mi de lejía de sosa 1 N y 15 mi de acetato de etilo y se filtra. Se purifica la fase orgánica concentrada mediante HPLC preparativa. Se reúnen las fracciones de producto, se mezclan con ácido clorhídrico 1 N, se concentran de nuevo a vacío y se secan a alto vacío. Ejemplo 1 N- [ (3.R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [2- (hidroximetil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida Se calienta durante 18 horas a 80-85°C una mezcla de 130 mg (0,86 mmol) de ácido 2- (hidroximetil) fenilbórico, 200 mg (0,57 mmol) de N- [ (31?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 2?) , 1,72 mi (1,72 mmol) de lejía de sosa 1 N, 40 mg (0,06 ramol) de cloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenopaladxo (II) y 2 mi de DMF. El disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 20:1, diclorometano-metanol-amoniaco 80:20:2) . El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, los últimos restos de disolvente se separan a alto vacío. Se aislan 149 mg (63% d.t.) del compuesto del título. ¦""H-RMN (200 MHz, CDC13) : d= 7,71-7,28 (m, 8H) , 6,77 (d, 1H) , 4,62 (s, 2H) , 4,28-4,12 (m, 1H) , 3,56-3, 38 (m, 1H) , 3, 04-2, 78 (m, 4H) , 2,75-2,59 (m, 1H) , 2,16-2,02 (m, 1H) , 1,93-1,66 (m, 3H) , 1,66-1,45 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,6 min. LC-EM (procedimiento 2) : TR= 1,49 min. EM (ESIpos) : m/z= 377 (M+H)+. Ejemplo 2 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [3- (hidroximetil) fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida Se calienta durante 18 horas a 80-85°C una mezcla de 130 mg (0,86 mmol) de ácido 3- (hidroximetil) fenilbórico, 200 mg (0,57 mmol) de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 2A) , 172 ml (1,72 mmol) de lejía de sosa 1 N, 40 mg (0,06 mmol) de cloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) y 2 ml de DMF. El disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 20:1, diclorometano-metanol-amoniaco 80:20:2) . El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aislan 127 mg (54% d.t.) del compuesto del titulo. """H-RM (200 MHz, CDC13) : d= 7,86 (d, 1H) , 7, 72-7,28 (m, 7H) , 6,77 (d, 1H), 4,62 (s, 2H) , 4,28-4,12 (m, 1H) , 3,56-3,38 (m, 1H) , 3,04-2,78 (m, 4H) , 2,75-2,59 (m, 1H) , 2,16-2,02 (m, 1H) , 1,93-1,66 (m, 3H) , 1,66-1,45 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,5 min. LC-EM (procedimiento 2): TR= 1,50 min. EM (ESIpos) : m/z= 377 (M+H)+. Ejemplo 3 N- [ (3i¾) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [4- (hidroximetil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida Se calienta durante 18 horas a 80-85°C una mezcla de 130 mg (0,86 mmol) de ácido 4- (hidroximetil) fenilbórico, 200 mg (0,57 mmol) de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 2A) , 1,72 mi de lejía de sosa 1 N, 40 mg (0,06 mmol) de cloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenopaladxo (II) y 2 mi de DMF. El disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 20:1, diclorometano-metanol-amoniaco 80:20:2). El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aislan 55 mg (23% d.t.) del compuesto del título. ¦""H-RM (200 MHz, CDC13) : d= 7,83 (d, 1H) , 7, 69-7,28 (m, 7H) , 6,77 (d, 1H), 4,62 (s, 2H) , 4,28-4,12 (m, 1H) , 3,56-3,38 (m, 1H) , 3,04-2,78 (m, 4H) , 2,75-2,59 (m, 1H) , 2,16-2,02 (m, 1H) , 1,93-1,66 (m, 3H) , 1,66-1,45 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,5 min. LC-EM (procedimiento 2): TR= 1,46 min. EM (ESIpos) : m/z= 377 (M+H)+. Ejemplo 4 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [4- (4-morfolinil) fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida Se calienta durante 18 horas a 80-85 °C una mezcla de 180 mg (0,86 mmol) de ácido 4- (4-morfolinil) fenilborico, 200 mg (0,57 mmol) de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 2A) , 1,72 mi (1,72 mmol) de lejía de sosa 2 N, 40 mg (0,06 mmol) de cloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio y 2 mi de DMF. El disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente : diclorometano, diclorometano-metanol 20:1, diclorometano-metanol -amoniaco 80:20:2) . El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aislan 79 mg (32% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) : d= 7,84-7,29 (m, 7H) , 6,99 (d, 1H) , 6,84-6,70 (m, 1H) , 4,28-4,13 (m, 1H) , 3,97-3,83 (m, 2H) , 3,59-3,36 (m, 1H) , 3,29-3,13 (m, 2H) , 3,04-2,78 (m, 4H) , 2,75-2,59 (m, 1H) , 2,16-2,02 (m, 1H) , 1,93-1,66 (ra, 3H) , 1,66-1,45 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,5 min. LC-EM (procedimiento 2) : TR= 1,74 min, EM (ESIpos) : m/z= 432 (M+H) +.

Ejemplo 5 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [4- (metoxi) fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida Se calienta durante 18 horas a 80-85°C una mezcla de 130 mg (0,86 mmol) de ácido 4-metoxifenilbórico, 200 mg (0,57 mmol) de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 2A) , 1,72 mi (1,72 mmol) de lejía de sosa 1 N, 40 mg (0,06 mmol) de cloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) y 2 mi de DMF. El disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 20:1, diclorometano-metanol-amoniaco 80:20:2) . El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aislan 160 mg (68% d.t.) del compuesto del título. ½-RMN (200 MHz, CDCI3) : d= 7, 84-7,75 (m, 1H) , 7,62-7,45 (m, 5H) , 6,99 (m, 2H) , 6,84-6,70 (m, 1H) , 4,28-4,13 (m, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,59-3,36 (m, 1H) , 3,04-2,78 (m, 4H) , 2,75-2,59 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H) , 1, 93-1, 66 (m, 3H) , 1, 66-1,45 (m, 1H) .

HPLC (procedimiento 1): TR= 4,0 min. LC-EM (procedimiento 3) : TR= 3,2 min. EM (ESIpos): m/z= 377 (M+H)+. Ejemplo 6 N- [ (32?) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [3- (metoxi) fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida Se calienta durante 18 horas a 80-85°C una mezcla de 130 mg (0,86 mmol) de ácido 3-metoxifenilbórico, 200 mg (0,57 mmol) de W- [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 2A) , 1,72 mi (1,72 mmol) de lejía de sosa 1 N, 40 mg (0,06 mmol) de cloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) y 2 mi de DMF. El disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 20:1, diclorometano-metanol-amoniaco 80:20:2). El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aislan 151 mg (64% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (200 MHz , CDC13) : d= 7,90-7, 80 (m, 1H) , 7,72-7,08 (m, 5H) , 6,95-6,85 (m, 1H) , 6,84-6,70 (m, 1H) , 4,28-4,13 (m, 1H) , 3,87 (s, 3H), 3,59-3,36 (m, 1H) , 3,04-2,78 (m, 4H) , 2, 75-2,59 (m, 1H) , 2,16-2,02 (m, 1H) , 1,93-1, 66 (m, 3H) , 1,66-1,45 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,0 min. LC-EM '(procedimiento 2): TR= 1,87 min. EM (ESIpos) : m/z= 377 (M+H)+. Ejemplo 7 N- [ {3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-fluorofenil) -1-benzofurano-2-carboxamida Se calienta durante 18 horas a 80-85°C una mezcla de 120 mg (0,86 mmol) de ácido 4-fluorofenilbórico, 200 mg (0,57 mmol) de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 2A) , 1,72 mi (1,72 mmol) de lejía de sosa 1 N, 40 mg (0,06 mmol) de cloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio. (II) y 2 mi de DMF. El disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 20:1, diclorometano-metanol-amoniaco 80:20:2) . El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aislan 155 mg (68% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) : d= 7,99 (s, 1H) , 7, 64-7, 46 (m, 5H) , 7,22-7,07 (m, 2H) , 6,84-6,70 (m, 1H) , 4,28-4,13 (m, 1H) , 3,59-3,36 (m, 1H) , 3,04-2,78 (m, 4H) , 2,75-2,59 (m, 1H) , 2,16-2,02 (m, 1H) , 1,93-1,66 (m, 3H) , 1,66-1,45 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,1 min. LC-EM (procedimiento 2) : TR= 1,92 min. EM (ESIpos) : m/z= 365 (M+H)+. Ejemplo 8 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4- Se calienta durante 18 horas a 80-85°C una mezcla de 180 mg (0,86 mmol) de ácido 4- (trifluorometoxi) fenilbórico, 200 mg (0,57 mmol) de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 2A) , 1,72 mi (1,72 mmol) de lejía de sosa 1 N, 40 mg (0,06 mmol) de cloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) y 2 mi de D F. El disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente: diclorornetano, diclorometano-metanol 20:1, diclorometano-metanol-amoniaco 80:20:2) . El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, los últimos restos de disolvente se separan a alto vacío. Se aislan 155 mg (68% d.t.) del compuesto del titulo. XH-RMN (200 Hz, CDCI3) : d= 7,82 (s, 1H) , 7,72-7,45 (m, 5H) , 7,36-7,27 (m, 2H) , 6, 84-6, 70 (m, 1H) , 4,28-4,13 (m, 1H) , 3,59-3,36 (m, 1H) , 3, 04-2,78 (m, 4H) , 2,75-2,59 (m, 1H) , 2,16-2,02 (m, 1H) , 1,93-1,66 (m, 3H) , 1,66-1,45 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,4 min. LC-EM (procedimiento 2) : TR= 2,2 min. EM (ESIpos) : m/z= 431 (M+H)+. Ejemplo 9 iV- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- ( 3-hidroxi-l-propinil) -1-benzofurano-2-carboxamida Se calienta a reflujo durante una noche una mezcla de 289 mg (5,15 mmol) de alcohol propargilico, 150 mg (0,43 mmol) de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 2A) , 1,6 mg (0,01 mmol) de yoduro de cobre (I), 15 mg (0,02 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), 61 mg (0,86 mmol) de pirrolidina y 1 mi de THF. El producto bruto se mezcla con 10 mi de lejía de sosa 1 N y se extrae tres veces con 100 mi de acetato de etilo en total. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se separa el disolvente a presión reducida. El producto bruto se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt ; eluyente: diclorometano- trietilamina 100:1, después diclorometano-metanol- trietilamina 100:1:1 hasta diclorometano-metanol-trietilamina 100:10:1) . El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aislan 40 mg (27% d.t.) del compuesto del título . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,3 min. LC-EM (procedimiento 3) : TR= 2,6 min. EM (ESIpos) : ru/z= 325 (M+H)+. Ejemplo 10 N- t (3J?) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fluoro-7- (4- fluorofenil ) -1-benzofurano-2-carboxamida Se calienta durante una noche a 85°C una mezcla de 40 mg (0,29 mmol) de ácido 4-fluorofenilbóxico, 70 mg (0,19 mmol) de N-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fluoro-7-bromo-l- benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 5A) , 0,57 mi (0,57 mmol) de lejía de sosa 1 N, 14 mg (0,02 mmol) de cloruro de 1,1'- bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) y 2 mi de DMF. El disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se mezcla con lejía de sosa 1 N y se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo en total. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se suspende en metanol y se agita junto con intercambiador iónico ácido (Dowex9 WX2-200) durante aproximadamente 20 minutos. El Íntercambiador iónico cargado se lava tres veces con 30 mi de metanol cada una, después con agua, de nuevo con metanol, con diclorometano, de nuevo con metanol, con THF y finalmente otra vez con metanol. El producto se eluye con metanol-trietilamina 95:5. El disolvente se separa a presión reducida en rotavapor. Para la purificación fina, se purifica a través de gel de sílice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente : diclorometano-trietilamina 100:1, después dielorómetaño-metanol-trietilamina 100:1:1 hasta diclorometano-metanol-trietilamina 100:10:1). El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacío. Se aislan 51 mg (70% d.t.) del compuesto del título. 1H- M (400 MHz, metanol-d4) : d= 7,99-7,90 (m, 2H) , 7,59 (s, 1H) , 7,45-7,35 (m, 2H) , 7,30-7,22 (m, 2H) , 4,24-4,18 (m, 1H) , 3,34-3,29 (m, 1H) , 3,07-2,97 (m, 1H) , 2,93-2,77 (m, 4H) , 2,13-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,86 (m, 1H) , 1,84-1,75 (m, 2H) , 1, 63-1,53 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,3 min. LC-EM (procedimiento 3): TR= 3,08 min.

EM (ESIpos) : m/z= 383 (M+H)+. Ejemplo 11 N- [ {3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fluoro-7- (4-trifluorometoxifenil) -1-benzo-furano-2-carboxamida Se calienta durante una noche a 85°C una mezcla de 40 mg (0,29 mmol) de ácido 4- (trifluorometoxi) fenilbórico, 70 mg (0,19 mmol) de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fluoro-7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 5A) , 0,57 mi (0,57 mmol) de lejía de sosa 1 N, 14 mg (0,02 mmol) de cloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) y 2 mi de DMF. El disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se mezcla con lejía de sosa 1 N y se extrae tres veces con 100 mi acetato de etilo en total. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se suspende en metanol y se agita junto con intercambiador iónico ácido (Dowex® WX2-200) durante aproximadamente 20 minutos. El intercambiador iónico cargado se lava tres veces con 30 mi de metanol cada vez, después con agua, de nuevo con metanol, con diclorometano, de nuevo con metanol, con THF y finalmente otra vez con metanol. El producto se eluye con metanol-trietilamina 95:5. El disolvente se separa a presión reducida en rotavapor. Para la purificación fina, se purifica a través de gel de silice 60 (Merck, Darmstadt; eluyente: diclorometano-trietilamina 100:1, después diclorometano- metanol-trietilaminá 100:1:1 hasta diclorometano-metanol- trietilamina 100:10:1). El disolvente se separa a presión reducida. Finalmente, se separan los últimos restos de disolvente a alto vacio. Se aislan 52 mg (61% d.t.) del compuesto del titulo. """H-RMN (400 MHz, metanol-d4) : d= 8, 08-8, 00 (m, 2H) , 7,59 (s, 1H) , 7,49-7,41 (m, 4H) , 4,24-4,18 (m, 1H) , 3,34-3,29 (m, 1H) , 3,07-2,97 (m, 1H) , 2,93-2,77 (m, 4H) , 2,13-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,86 (m, 1H) , 1,84-1,75 (m, 2H) , 1,63-1,53 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,6 min. LC-EM (procedimiento 3): TR= 3,37 min. E (ESIpos) : m/z= 449 (M+H)+. Ejemplo 12 Clorhidrato de IV- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fenil- 1-benzotiofeno-2-carboxamida Se añaden 0,15 mi de una solución acuosa '2 M de carbonato de sodio y 4,1 mg (0,005 mmol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 40 mg (0,10 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 14A) y 12,1 mg (0,10 mmol) de ácido fenilbórico en 1 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante 14 horas a 80°C, se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa, y posterior mezclado con ácido clorhídrico 1 N, así como secado a alto vacío, se obtienen 7,3 mg (18% d.t.) del compuesto del título . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,2 min. EM (ESIpos) : m/z= 363 (M+H)+ (base libre). Ejemplo 13 Clorhidrato de N- [ [3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-fenil-1-benzotiofeno-l-carboxamida Se añaden 0,15 mi de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio y 4,1 mg (0,005 mmol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 40 mg (0,10 mmol) de clorhidrato de N-[{3R)~1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -ß-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 11A) y 12,1 mg (0,10 mmol) de ácido fenilbórico en 1 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante 14 horas a 80°C, se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa y el posterior mezclado con ácido clorhídrico 1 N, así como el secado a alto vacío, se obtienen 14,5 mg (37% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d5) : d= 9,91 (m, 1H) , 9,02 (d, 1H) , 8,38 (m, 1H) , 8,32 (m, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 7,78 (m, 3H) , 7,58-7,37 (m, 3H) , 4,32 (m, 1H) , 3, 78-3,03 (m, 6H) , 2,28-2, 05 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,78 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,2 min. ¦ EM (ESIpos) : m/z= 363 (M+H)+ (base libre) . Ejemplo 14 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3-metoxifenil) -1-benzo-tiofeno-2-carboxamida Se añaden 0,3 mi de solución acuosa 0,2 de carbonato de sodio y 4,1 mg (0, 005 mmol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 40 mg (0,10 mmol) de clorhidrato de N- [ (3.R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 11A) y 15,1 mg (0,10 mmol) de ácido 3-metoxifenilbórico en 1 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante 14 horas a 80°C, se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa, el posterior mezclado con ácido clorhídrico 1 N, así como el secado a alto vacío, se obtienen 25,5 mg (57% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d= 9,70 (s, 1H) , 8,97 (d, 1H) , 8,38 (m, 1H) , 8,28 (m, 1H) , 7,99 (m, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,37 (m, 3H) , 6,98 (m, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,79-3,12 (m, 6H) , 2,28-2,00 (m, 2H) , 1,99-1,68 (m, 3H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,2 min. EM (ESIpos) : m/z= 393 (M+H) + (base libre). Ejemplo 15 N- [ {3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3-hídroxi-l-propinil) -1-benzotiofeno-2-carboxamida Se disuelven 120 mg (0,30 mmol) de clorhidrato de N- [ (3.R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 11A) , 10,5 mg (0,01 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 4,6 mg (0,02 mmol) de yoduro de cobre (I) en 1,5 mi de trietilamina/DMF (2:1) en atmósfera de argón, y se agita durante 1 hora a 60°C. Después de la adición de 25,1 mg (0,45 mmol) de alcohol propargílico, se calienta otras 16 horas a 70°C. Después del enfriamiento, se filtra a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa, se concentra y se seca el producto a alto vacio. Se obtienen 12 mg (11% d.t.) del compuesto del título. ""¦H-RM (200 MHz, DMSO-d6) : d= 8,73 (d, 1H) , 8,20 (m, 2H) , 7,96 (d, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 4,34 (s, 2H) , 4,09 (m 1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,16-2,77 (m, 5H) , 1,99 (m, 1H) , 1,91 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H) , 1, 49 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,4 min. EM (ESIpos) : m/z= 341 (M+H)+. Ejemplo 16 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-fenil-1-benzotiofeno-2-carboxamida Se añaden 0,14 mi de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio y 5,7 mg (0, 007 mmol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 56 mg (0,14 mmol) de clorhidrato de N-[{3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) y 18,7 mg (0,15 mmol) de ácido fenilbórico en 1 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta a 80°C. Después de 3 horas a esta tempratura, se añaden otros 5,7 mg (0,007 mmol) de PdCl2(dppf) y se agita durante otras 12 horas a 80°C. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa, el posterior mezclado con ácido clorhídrico 1 N, así como el secado a alto vacío, se obtienen 10,6 mg (18% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,2 min. EM (ESIpos) : m/= 363 (M+H) + (base libre). Ejemplo 17 Clorhidrato de N- [ [3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (3-metoxifenil) -1-benzo-tiofeno-2-carboxamida Se añaden 0,16 mi de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio y 4,2 mg (0, 005 mmol) de PdCl2 (dppf) a una mezcla de 49 mg (0,10 mmol) de clorhidrato de W-[(3i?)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) y 15,8 mg (0,10 mmol) de ácido 3-metoxifenilbórico en 1 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante 14 horas a 80 °C, después se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa, el posterior mezclado con ácido clorhídrico 1 N, así como el secado a alto vacío, se obtienen 8,0 mg (18% d.t.) del compuesto del titulo. HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,2 min. EM (ESIpos) : m/z= 393 (M+H) (base libre) . Ejemplo 18 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-metoxifenil) -1-benzo-tiofeno-2-carboxamida Se añaden 0,22 mi de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio y 6,1 mg (0, 007 mmol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 60 mg (0,15 mmol) de clorhidrato de N-[{3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) y 22,7 mg (0,15 mmol) de ácido 2-metoxifenilbórico en 1 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante 14 horas a 80°C, después se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa, el posterior mezclado con ácido clorhídrico 1 N, así como el secado a alto vacío, se obtienen 12,8 mg (18% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,2 min. EM (ESIpos) : m/z= 393 (M+H)+ (base libre) .

Ejemplo 19 Clorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (4-morfolinil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Se añaden 0,22 mi de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio y 6,1 mg (0,007 mmol) de PdCl2 (dppf) a una mezcla de 60 mg (0,15 mmol) de clorhidrato de N- [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) y 30,9 mg (0,15 mmol) de ácido 4- (4-morfolinil) fenilbórico en 1 mi de DMF. Después de 4,5 horas, se añaden otra vez 6,1 mg (0, 007 mmol) de PdCl2(dppf). Después de 12 horas adicionales, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. La purificación del producto bruto se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 4 N. Después del secado a alto vacío, se obtienen 20,6 mg (25% d.t.) del compuesto del título. 2H-RMN (300 MHz, metanol-d4) : d= 8,21 (s, 1H) , 7,97 (m, 2H) , 7,93 (s, 1H) , 7,83 (m, 2H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 4, 46 (m, 1H) , 4,13 (m, 4H) , 3,83 (m, 1H) , 3,78 (m, 4H) , 3,49 (m, 1H) , 3,43-3,17 (m, 4H) , 2,38 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1, 96 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,3 rain. EM (ESIpos) : m/z= 448 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 20 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (hidroximetil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Se disponen 50 mg (0,15 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7 -bromo- 1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) y 22,7 mg (0,15 mmol) de ácido 4-(hidroximetil) fenilborico en 1 mi de DMF. Después de la adición de 0,22 mi de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio y 6,1 mg (0,01 mmol) de PdCl2(dppf), se calienta a 80°C. Después de 14 horas, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. La purificación del producto bruto se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Después del secado a alto vacío, se obtienen 9 mg (9% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,8 min.

E (ESIpos) : ra/z= 393 (M+H) + (base libre). De forma análoga, se obtienen los compuestos citados en guiente tabla: Tabla 2: Ejemplo 51 Clorhidrato de 7- [3- (acetilamino) fenil] -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -3-benzotiofeno-2-carboxamida x HCI Se añaden 0,75 mi de solución acuosa de carbonato de sodio 2 M y 20,3 mg (0,02 miaol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 200 mg (0,50 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) y 89,1 mg (0,50 mmol) de ácido 3- (acetamido) fenilbórico en 2 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante 17 horas a 80°C. Se añaden otros 89,1 mg (0,50 mmol) de ácido 3- (acetamido) fenilbórico, 1,5 mi de lejía de sosa 1 N, asi como 81,3 mg (0,1 mmol) de PdCl2 (dppf) y se calienta otras 18 horas a 80 °C. Después del enfriamiento, se filtra a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa. El producto bruto obtenido se purifica de nuevo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol/amoniaco 100:10:2) . Las fracciones de producto se purifican, se suspenden en una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 243,2 mg (86,6% d.t.) del compuesto del título. ¾-RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d= 10,16 (s, 1H) , 10,10 (s a, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,38 (s, 1H) , 8,06 (m, 1H) , 7,98 (dd, 1H) , 7,65 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,37 (m, 1H), 4,33 (m, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 3,45-3,13 (m, 5H) , 2,22 (m, 1H), 2,14 (m, 1H) , 2,08 (s, 3H) , 1,91 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,9 min. (ESIpos) : m/z= 420 (M+H)+ (base libre) Ejemplo 52 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [4- (4-morfolinil ) fenil ] -1-benzotiofeno-2-carboxamida xHCI Se disponen 100 mg (0,25 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6 -bromo- 1 -benzotiofeno -2 -carboxamida (ejemplo 11A) y 51,5 mg (0,25 mmol) de ácido 4-morfolinofenilbórico en 1 mi de DMF. Después de la adición de 0,37 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y 10,2 mg (0,01 mmol) de PdCl2 (dppf ) , se calienta a 80 °C. Después de 16 horas, se añaden otros 51,5 mg (0,25 mmol) de ácido 4-morfolinofenilbórico, 0,37 mi de solución 2 M de carbonato de sodio, así como 10,2 mg (0,01 mmol) de PdCl2(dppf) . Se calienta durante otras 4 horas a 80°C. Después del enfriamiento, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 en dioxano y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 83 mg (69% d.t.) del compuesto del título . 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d= 10,20 (s a, 1H) , 9,07 (d, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,71 (m, 3H) , 7,10 (m, 2H) , 4,33 (m, 1H) , 3,78 (m, 4H) , 3,73-3,07 (m, 10H) , 2,22 (m, 1H) , 2,17 (m, 1H) , 1,93 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,8 min. EM (ESIpos) : m/z= 448 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 53 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1-benzotiofeno-2-carboxamida x HCI Se disuelven 154 mg (0,37 mmol) de diclorhidrato de 6- [amino (hidroxiimino)metil] -N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 27A) en 2 mi de DMF y 0,75 mi de THF. Se mezclan 250 mg de tamices moleculares de 4 Á y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de 44,4 mg (1,11 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) , se calienta durante 20 minutos a 60°C y a continuación se enfria a temperatura ambiente. A continuación, se añade una solución de 90 µ? (1,11 mmol) de acetato de etilo en 1 mi de THF a la mezcla de reacción, después se calienta durante 14 horas a 80°C. Después de la adición de otros 29,6 mg (0,74 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y 0,88 mi (11,1 mmol) de acetato de etilo en 1 mi de THF, se calienta durante otras 24 horas a 70 °C. La reacción se detiene mediante la adición de agua. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacio, se obtienen 41,9 mg (23,6% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN T300 MHz, DMSO-d6) : ' d= 10,15 (s a, 1H) , 9,14 (d, 1H) , 8,70 (m, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 3,75-3,13 (m, 6H) , 2,70 (s, 3H) , 2,23 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,92 (m, 2H) , 1,77 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,8 min. EM (ESIpos) : m/z= 369 (M+H)+ (base libre) . Ejemplo 54 Clorhidrato de IV- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [2- (hidroximetil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida x HCI Se disponen 100 mg (0,25 mmol) de clorhidrato de N-[ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 11A) y 37,8 mg (0,25 mmol) de ácido 2-(hidroximetil) fenilbórico en 1 mi de DMF. Después de la adición de 0,37 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y 10,2 mg (0,01 mmol) de PdCl2(dppf), se calienta a 80°C. Después de 14 horas, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante separación dos veces mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 27 mg (24,4% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (200 MHz, D S0-d6) : d= 10,10 (s a, 1H) , 9,06 (d, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,02 (m, 2H) , 7,61 (m, 1H) , 7,54-7,36 (m, 4H) , 4,43 (s, 2H) , 4,33 (m, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 3,55-3,12 (m, 5H) , 2,23 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H) , 1,92 (m, 2H) , 1,77 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,9 min. EM (ESIpos) : m/z= 393 (M+H)+ (base libre) . Ejemplo 55 Clorhidrato de IJ- [ [3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (5-fenil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1-benzotiofeno-2-carboxamida HCI Se disuelven 110 mg (0,26 mmol) de diclorhidrato de 6-[amino (hidroximino)metil] -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 27A) en 2 mi de DMF y 0,75 mi de THF. Se mezclan con 250 mg de tamices moleculares de 4 Á y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de 31,2 mg (0,79 mmol) de hidruro de sodio (suspensión el 60% en aceite mineral) , se calienta durante 20 minutos a 60°C y a continuación se enfría a temperatura ambiente. Se añade una solución de 100 µ? (0,79 irimol) de éster metílico del ácido benzoico en 1 mi de THF a la mezcla de reacción, y se calienta durante 14 horas a 80°C. Se añaden otros 20,8 mg (0,52 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y 0,99 mi (7,91 mmol) de éster metílico del ácido benzoico en 1 mi de THF, y se calienta durante otras 24 horas a 70°C. La reacción se detiene mediante la adición de agua. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 45,7 mg (32% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,5 min. (ESIpos) : m/z= 431 (M+H)+ (base libre) Ejemplo 56 Clorhidrato de N- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (5-bencil-1, 2, -oxadiazol-3-il) -1-benzotiofeno-2-carboxamida XHCI Se disuelven 110 mg (0,26 mmol) de diclorhidrato de 6-f amino (hidroximino) metil] -N- [ [3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 27A) en 2 mi de D F y 0,75 mi de THF. Se mezcla con 250 mg de tamices moleculares de 4 Á y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de 31,2 mg (0,79 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) , se calienta durante 20 minutos a 60 °C y a continuación se enfría a temperatura ambiente. Se añade una solución de 110 µ? (0,79 mmol) de éster metílico del ácido fenilacético en 1 mi de THF y se calienta durante 14 horas a 80 °C. Después de la adición de otros 20,8 mg (0,52 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y 1,14 mi (7,91 mmol) de éster metílico del ácido fenilacético en 1 mi de THF, se calienta otras 24 horas a 70 °C. La reacción se detiene mediante la adición de agua. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 4,1 mg (3% d.t.) del compuesto del título . Hi- MN (300 MHz, metanol-d4) : d= 8,63 (s, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 8,04 (d, 1H) , 7,43-7,27 (m, 5H) , 4,47 (m, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 3,87 (ra, 1H) , 3,52-3,20 (m, 5H) , 2,40 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,11 (m, 2H) , 1,97 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,4 min. EM (ESIpos) : m/z=445 (M+H) + (base libre) .

Ej mplo 57 Diclorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [4-( 4-morfolinilmetil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida 2 HCI Se añaden sucesivamente 330 mg (3,75 mmol) de morfolina y 40 mg (0,56 mmol) de cianoborohidruro de sodio a una solución de 80 mg (0,19 mmol) de clorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-formilfenil) -1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 23A) en 1,5 mi de una mezcla 6:1 de metanol y ácido acético. Después de 2 horas a temperatura ambiente y 6 horas a 80°C, se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 87,7 mg (88% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d= 11,26 (s a, 1H) , 10,29 (s a, 1H) , 9,18 (d, 1H) , 8,41 (m, 2H) , 8,06 (d, 1H) , 7,89 (m, 2H) , 7,81 (d, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 4,39 (m, 2H) , 4,34 (m, 1H) , 4, 05-3,03 (m, 6H) , 2,23 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H) , 1,92 (m, 2H) , 1, 76 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,5 min. EM (ESIpos) : m/z= 462 (M+H)+ base libre.

Ejemplo 58 Clorhidrato de N- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [ 4- ( dimetilamino) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Se añaden 0,33 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y 9,1 mg (0,01 mmol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 100 mg (0,22 mmol) de clorhidrato de N- [ {3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8?) y 36,8 mg (0,22 mmol) de ácido 4- (dimetilamino) fenilbórico en 1 " mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante 16 h a 80 °C. Se añaden otros 36,8 mg (0,22 mmol) de ácido 4- (dimetilamino) fenilbórico, 36,5 mg (0,04 mmol) de PdCl2 (dppf) , asi como 0,67 mi de lejía de sosa 1 N y se calienta otras 3 horas a 80°C. Después del enfriamiento, se filtra a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se suspenden en una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 50,6 mg (47% d.t.) del compuesto del título. ""¦H-RMN (300 MHz, metanol-d ) : d= 8,26 (s, 1H) , 7,95 (m, 3H) , 7,80 (m, 2H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 3, 82 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 3,45-3,16 (m, 10H) , 2,37 (m, 1H) , 2,29 (m, 1H), 2,10 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,6 min. EM (ESIpos) : m/z= 406 (M+H)+ (base libre) . Ejemplo 59 Formiato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il] -7- (2-tienil ) -1-benzotiofeno-2-carboxamida x HCOOH Se disponen 100 mg (0,25 mmol) de clorhidrato de N-[ ( 3.R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) y 31,9 mg (0,25 mmol) de ácido 2-tiofenobórico en 1,5 mi en DMF. Después de la adición de 0,37 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y 9,11 mg (0,01 mmol) de PdCl2(dppf), se calienta a 85°C. Después de 14 horas, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente A: acetonitrilo, eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1%; gradiente: 10% de A ¦) 95% de A) . Las fracciones de producto se concentran y se secan a alto vacio. Se obtienen 30 mg (28% d.t.) del compuesto del titulo. Hí-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d= 8,80 (d, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 7,72 (m, 3H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,28 (dd, 1H) , 4,12 (m, 1H) , 3,36 (m, 1H) , 3,18-2,80 (m, 5H) , 2,03 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 1,74 (m, 2H) , 1,52 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,2 min. EM (ESIpos) : m/z= 369 ( +H)+ (base libre) . Ejemplo 60 Clorhidrato de 7- (5-acetil-2-tienil) -N- [ (3R) azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzo-tiofeno-2-carboxamida Se disponen 100 mg (0,25 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) y 42,3 mg (0,25 mmol) de ácido 5-acetil-2-tienilbórico en 1,5 mi de DMF. Después de la adición de 0,37 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y 9,11 mg (0,01 mmol) de PdCl2(dppf), se calienta a 85°C. Después de 14 horas, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se suspenden en una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N, se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 52 mg (46% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : 8= 10,25 (s a, 1H) , 9,23 (d, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 8,06 (m, 1H) , 7,89 (m, 1H) , 7,82 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 3,73-3,13 (m, 5H) , 2,60 (s, 3H) , 2,23 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,93 (m, 2H) , 1,76 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,1 min. EM (ESIpos) : m/z= 411 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 61 Clorhidrato de N-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- ( 6-???-2-piperidinil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 123,4 mg (0,49 mmol) de 6- ( -bromofenil) -2-piperidinona, 142,2 mg (0,56 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 146,6 mg (1,49 mmol) de acetato de potasio, 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf), 150 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de N-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) , 0,93 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf) en 2 mi de DMF. Después del secado a alto vacio, se obtienen 7,3 mg (4% d.t.) del compuesto del titulo. HPLC (procedimiento 1): TR= 3,9 min. EM (ESIpos) : m/z= 460 (M+H)+ (base libre).

Ejemplo 62 Clorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3- (hidroximetil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Se disponen 200 mg (0,45 mmol) de clorhidrato de N-[ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) y 74,6 mg (0,49 mmol) de ácido 3-(hidroximetil) fenilbórico en 3 mi de DMF. Después de la adición de 0,67 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y 18,2 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , se calienta a 80°C. Después de 14 horas, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante separación con HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacio, se obtienen 40 mg (19% d.t.) del compuesto del título. ¾-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d= 10,47 (s a, 1H) , 9,17 (d 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7, 63-7, 47 (m 4H) , 7,43 (d, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 4,33 (m, 1H) , 3,62 (m, 1H) 3,39 (m, 2H), 3,20 (m, 3H) , 2,11 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,9: (m, 2H), 1,75 (m, 1H) .

HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,9 min. EM (ESIpos) : m/z= 393 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 63 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2- (4-morfolinil) fenil] -1-benzotiofeno-2 -carboxamida x HCI Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 100 mg (0,41 mmol) de 4- (2-bromofenil) morfolina, 121,0 mg (0,48 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 101,3 mg (1,03 mmol) de acetato de potasio, 11,6 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , 127,6 mg (0,32 mmol), clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) , 0,79 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 11,6 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf) en 2 mi de DMF . Después del secado a alto vacío, se obtienen 38,9 mg (48% d.t.) del compuesto del titulo. ""lí-RM (200 MHz, D SO-d6) : d= 10,20 (s a, 1H) , 9,04 (d, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,93 (dd, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 7,37 (dd, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 4,32 (m, 1H) , 3,62 (m, 1H) , 3,48-3,10 (m, 9H) , 2,69 (m, 4H) , 2,19 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,73 (m, 1H) .

HPLC (procedimiento 1): TR= 4,3 min. EM (ESIpos) : m/z= 448 (M+H)+ (base libre). Ejemplo 64 Clorhidrato de carbamato de 2- (2- { [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil} -1-benzotien-7-il) benciletilo x HC1 Se añaden 32,5 µ? (0,23 mmol) de trietilamina y 16,6 mg (0,23 mmol) de isocianato de etilo a una suspensión de 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2- (hidroximetil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 131) a 1 mi de una mezcla 5:1 de THF y DMF. Después de 18 horas a temperatura ambiente, se añaden otros 16,6 mg (0,23 mmol) de isocianato de etilo, así como una cantidad catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina . Se agita otras 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a vacío y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 29 mg (47% d.t.) del compuesto del título.

HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,2 min. EM (ESIpos) : m/z= 464 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 65 Clorhidrato de carbamato de 2- (2- { [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] -oct-3 -ilamino] carbonil} -l-benzotien-7-il) bencilmetilo x HCI Se añaden 32,5 µ? (0,23 mmol) de trietilamina y 13,3 mg (0,23 mmol) de isocianato de metilo a una suspensión de 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2- (hidroximetil) fenil] -1-benzotiofeno-2 -carboxamida (ejemplo 131) en 1 mi de una mezcla 5:1 de THF y DMF. Después de 18 horas a temperatura ambiente, se añaden otros 16,6 mg (0,23 mmol) de isocianato de metilo, así como una cantidad catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina. Se agita otras 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a vacío y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 5 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 18 mg (30% d.t.) del compuesto del título. ^H-RMN (400 MHz, metanol -d4) : d= 8,18 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,63-7,42 (m, 4H) , 7,38 (m, 2H) , 4,42 (m, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 3,40-3,25 (m, 4H) , 2,57 (m, 3H) , 2,37 (m, 1H) , 2,26 (m, 1H) , 2,09 (m, 2H) , 1,94 (m, 1H) . LC-EM (procedimiento 4) : TR= 2,7 min, m/z= 464 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 66 Clorhidrato de ÍV- [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (2 -oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 116,5 mg (0,49 mmol) de 1- (4-bromofenil) -2-pirrolidinona, 142 , 2 mg (0,56 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 119,1 mg (1,21 mmol) de acetato de potasio, 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , 150 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de N-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il] - 7 -bromo-1-benzotiofeno-2 -carboxamida (ejemplo 8A) , 0,93 mi de solución 2 de carbonato de sodio y otros 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf) en 2 mi de DMF. Después del secado a alto vacio, se obtienen 71 mg (39% d.t.) del compuesto del título. ¦""H-R (400 Hz, metanol-d4) : d= 8,16 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,75 (m, 2H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 4,01 (m, 2H) , 3,85 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 3,42-3,26 (m, 4H) , 2,65 (m, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 2,24 (m, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 1, 96 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,0 min. EM (ESIpos) : ra/z= 446 (M+H)+ (base libre) . Ejemplo 67 Diclorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (1-piperazinil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 165,6 mg (0,49 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4- (4-bromofenil) -1-piperazinocarboxílico, 142,2 mg (0,56 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 119,1 mg (1,21 mmol) de acetato de potasio, 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf), 150 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) , 0,93 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 13 , 7 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf) en 2 mi de D F. El compuesto purificado mediante HPLC preparativa se disuelve en 3 mi de metanol, se mezcla con 3 mi de ácido clorhídrico 4 M en dioxano y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. El contenido del matraz se concentra a vacío y el residuo se destila azeo róp camente dos veces con tolueno. Después del secado a alto vacío, se obtienen 54 mg (28% d.t.) del compuesto del título . ^-RMN (300 MHz , metanol-d4) : d= 8,17 (s, 1H) , 7,87 (dd, 1H) , 7,66 (m, 2H) , 7,52 (dd, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,75-3,13 (m, 13H) , 2,38 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,7 min. EM (ESIpos) : m/z= 447 (M+H) + (base libre). Ejemplo 68 Clorhidrato de N- [ (32¾) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (3-???-4-morfolinil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 120 mg (0,39 mmol) de 4- (4-bromofenil) -3-morfolinona, 115,3 mg (0,45 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 96,6 mg (0,98 mmol) de acetato de potasio, 11,1 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , 121,6 mg (0,30 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] - 7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8?) , 0,76 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 11,1 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) en 2 mi de DMF. Después del secado a alto vacío, se obtienen 24 mg (16% d.t.) del compuesto del título. ¾-R (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,17 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,80 (ra, 2H) , 7,55 (m, 4H) , 4,46 (m, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 4,09 (m, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 3,84 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 3,41-3,26 (m, 4H) , 2,39 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,8 min. EM (ESIpos) : m/z= 462 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 69 Clorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3- (1-pirrolidinil) fenil] -1-benzotiofeno-2 -carboxamida HCI Según las instrucciones generales de trabajo D,. se hacen reaccionar 109,8 mg (0,49 mmol) de 1- (3-bromofeniDpirrolidina, 142,2 mg (0,56 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 119,1 mg (1,21 mmol) de acetato de potasio, 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf), 150,0 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] - 7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) , 0,93 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) en 2 mi de DMF. Después del secado a alto vacío, se obtienen 88,4 mg (51% d.t.) del compuesto del título. ^¦H-RMN (200 MHz , DMSO-d6) : d= 10,28 (s a, 1H) , 9,11 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,95 (dd, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,36 (dd, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 3,80-3,10 (m, 10H) , 2,21 (m, 1H) , 2,11 (m, 1H) , 2,95 (m, 6H) , 1, 75 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,2 min. EM (ESIpos) : m/z= 432 (M+H)+ (base libre) . Ejemplo 70 Clorhidrato de N- [ (31?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] - 7- [3- (4-morfolinil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida x HCI Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 151,1 mg (0,49 mmol) de trifluorometanosulfonato de 3- (4 -morfolinil) fenilo (ejemplo 17A) , 142,2 mg (0,56 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 119,1 mg (1,21 mmol) de acetato de potasio, 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , 150,0 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de N- [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) , 0,93 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y otros 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) en 2 mi de DMF. Después del secado a alto vacío, se obtienen 125,3 mg (68% d.t.) del compuesto del título . ¦""H- M (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,26 (s, 1H) , 7,99 (m, 2H) , 7,86 (d, 1H) , 7,75 (m, 2H) , 7,59 (m, 2H) , 4,47 (m, 1H) , 4,10 (m, 4H) , 3,83 (m, 1H) , 3,76 (m, 4H) , 3,73 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,37 (m, 3H) , 2,38 (m, 1H) , 2,29 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1, 96 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,9 min. EM (ESIpos) : m/z= 448 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 71 Diclorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (1-pirrolidinil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 109,8 mg (0,49 mmol) de 1- (4-bromofenil) pirrolidina, 142,2 mg (0,56 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 119,1 mg (1,21 mmol) de acetato de potasio, 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , 150,0 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 -il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) , 0,93 ml de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) en 2,5 ml de DMF. Después del secado a alto vacío, se obtienen 24,8 mg (13% d.t.) del compuesto del título . "??-??? (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,26 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,92 (m, 2H) , 7,75 (m, 2H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 4,47 (m, 1H) , 3,92-3,76 (m, 5H) , 3,51 (m, 1H) , 3,45-3,18 (m, 4H) , 2,42-2,23 (m, 6H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,1 min. E (ESIpos) : m/z= 432 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 72 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [4- (4-morfolinilcarbonil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 164,7 mg (0,49 mmol) de trifluorometanosulfonato de 4- (4-morfolinilcarbonil) fenilo (ejemplo 18A) , 142,2 mg (0,56 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 119,1 mg (1,21 mmol) de acetato de potasio, 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf), 150,0 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de N-[{3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) , 0,93 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf) en 2,5 mi -de DMF. A continación de una primera purificación mediante HPLC preparativa, se lleva a cabo una cromatografía en columna en gel de sílice (fase móvil: diclorometano-metanol-amoniaco 90:9:1). Después del secado a alto vacío, se obtienen 24,8 mg (13% d.t.) del compuesto del título. ^¦H-RMN (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,22 (s, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,83 (m, 2H) , 7,62 (m 2H) , 7,55 (m, 2H) , 4,47 (m, 1H) , 3,90-3,26 (m, 14H) , 2,38 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,8 min. EM (ESIpos) : m/z= 476 (M+H) + (base libre). Ejemplo 73 Diclorhidrato de 7- [2- (aminometil) fenil] -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2 -carboxamida x 2 HCI Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 534,2 mg (1,87 mmol) de 2-bromobencilcarbamato de tere-butilo, 474,1 mg (1,87 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 397,0 mg (4,04 mmol) de acetato de potasio, 45,5 mg (0,06 mmol) de PdCl2(dppf), .500 mg (1,24 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabicilco [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8?) , 3,11 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 45,5 mg (0,06 mmol) de PdCl2(dppf) en 6,0 mi de DMF. A continuación de la purificación mediante HPLC preparativa, se concentran las fracciones de producto combinadas, se suspenden en metanol, se mezclan con ácido clorhídrico 1 N y se agitan durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la concentración y el secado a alto vacío, se obtienen 121 mg (20% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 3,6 min. EM (ESIpos) : m/z= 392 ( +H)+ (base libre). Ejemplo 74 Clorhidrato de N- [ (323) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-{ 3- [ (2, 2-dimetilpropanoil) -amino] fenil}-l-benzotiofeno-2-carboxamida HCI Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 143,5 mg (0,56 mmol) de N- (3-bromofenil) -2, 2-dimetilpropanamida, 142,2 mg (0,56 mmol) de bis (pinacolato) diboto, 119,1 mg (1,21 mmol) de acetato de potasio, 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , 150,0 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) , 0,93 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) en 2,0 mi de DMP. A continuación de una primera purificación mediante HPLC preparativa, se lleva a cabo una cromatografía en columna en gel de sílice (fase móvil: diclorometano-metanol-amoniaco 90:9:1) . Después del secado a alto vacío, se obtienen 32,4 mg (17% d.t.) del compuesto del título . ¾-RM (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,16 (s, 1H) , 8,01 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 7,63-7,48 (m, 3H) , 7,47 (m, 2H) , 4,44 (m, 1H) , 3,84 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 3,41-3,27 (m, 4H) , 2,38 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) , 1,32 (s, 9H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,3 min. EM (ESIpos) : m/z= 462 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 75 Clorhidrato del ácido 3- (2 - { [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil} -l-benzotíen-7-il) benzoico [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno- 2 -carboxamida (ejemplo 8A) y 82,6 mg (0,50 mmol) de ácido 3 - carboxifenilbórico en 1,5 mi de D F . Después de la adición de 0,78 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y 20,3 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf), se calienta a 60°C. Después de 18 horas, se añaden otros 20,3 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf) y se calienta durante otras 18 horas a 90 °C. Después del enfriamiento, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 3:1 de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 103 mg (45% d.t.) del compuesto del título, """H-RMM (300 MHz, DMSO-d6) : d= 10,28 (s a, 1H) , 9,13 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,29 (m, 1H) , 8,08-7,95 (m, 3H) , 7,71 (dd, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 4,33 (m, 1H) , 3,85-3,12 (m, 6H) , 2,22 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,91 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,9 min. EM (ESIpos) : m/z= 407 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 76 Clorhidrato de N- [ (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 - il] -7- [2 -( { [ (metilamino) carbonil] -aminojmetil) fenil] -1-benzotiofeno-2 -carboxamida x HCI Se añaden 51,0 µ? (0,37 mmol) de trietilamina y 43,5 µ? (0,73 mmol) de isocianato de metilo a una suspensión de 85 mg (0,18 mmol) de diclorhidrato de 7- [2- (aminometil) fenil] -N- [ {2R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 73) en 1 mi de una mezcla 5:1 de THP y DMF. Después de 18 horas a temperatura ambiente, se concentra a vacio la mezcla de reacción y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 65,5 mg (74% d.t.) del compuesto del título. ^¦H-RM (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,18 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,58-7,44 (m, 3H) , 7,43-7,29 (m, 3H) , 4,43 (m, 1H) , 4,15 ( , 2H) , 3,82 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 3,41-3,27 (m, 4H) , 2,62 (m, 1H) , 2,08 (m, 2H) , 1,94 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,8 min. LC-E (procedimiento 4) : TR= 2,5 min.

EM (ESIpos) : m/z 448 (M+H) + (base libre) Ejemplo 77 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [3 - (1H-pirrol-l-il) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida x HCI Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 124,4 mg (0,56 mmol) de 1- (3-bromofenil) -1H-pirrol, 142,2 mg (0,56 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 119,1 mg (1,21 mmol) de acetato de potasio, 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , 150,0 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) , 0,93 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) en 2,0 mi de DMF. Después del secado a alto vacío, se obtienen 86,9 mg (48% d.t.) del compuesto del título. ^-RM (400 MHz, DMS0-d6) : d= 9,92 (s a, 1H) , 9,03 (d, 1H) , 8,39 (m, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,77-7,57 (m, 5H) , 7,49 (m, 2H) , 6,31 (m, 2H) , 4,32 (m, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 3,57-3,13 (m, 5H) , 2,21 (m, 1H) , 2,13 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,5 min.

EM (ESIpos) : m/z= 428 (M+H) + (base libre). Ej emplo 78 Clorhidrato de N- [ (312) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3- (4-morfolinilcarbonil) fenil] -1-benzotiofeno-2 -carboxamida Se añaden 103 mg (0,27 mmol) de HATU y 70,8 µ? (0,41 mmol) de N/N-diisopropiletilamina a una solución de 50 g (0,11 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2- { [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -l-benzotien-7-il) benzoico (ejemplo 75) y 19,7 µ? (0,23 mmol) de morfolina en 0,5 mi de DMF a 0°C. Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de purificación mediante HPLC preparativa, se concentran las fracciones de producto, se mezclan con una mezcla 3:1 de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacio, se obtienen 43 mg (74% d.t.) del compuesto del título . ^"H- MN (200 Hz, DMSO-d6) : d= 10,66 (s a, 1H) , 9,33 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,98 (dd, 1H) , 7,87-7,45 (m, 6H) , 4,34 (m, 1H) , 3,87-3,06 (m, 14H) , 2,18 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,74 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,8 min.

EM (ESIpos) : m/z= 476 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 79 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (4-morfolinil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Se añaden 330,7 mg (0,87 mmol) de HATU y 112,4 mg (0,87 mmol) de if,.Z\r-diisopropiletilamina a una mezcla de 144,3 mg (0,72 mmol) de diclorhidrato de S-3 -aminoquinuclidina y 300 mg (0,72 mmol) de ácido 7- [4- (4-morfolinil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxílico (ejemplo 20?) en 3 mi de DMF a 0°C. Después de 30 minutos, se añaden a 0°C otros 224,8 mg (1,74 mmol) de i\,iV-diisopropiletilamina y se agita durante 19 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcla con algo de agua y acetonitrilo y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se purifican, se mezclan con una mezcla 3:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 158 mg (45% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 19) .

Ejemplo 80 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3- (4-morfolinil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida xHCI Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 151,1 mg (0,49 mmol) de trif1uorornetanosulfonato de 3- (4-morfolinil) fenilo (ejemplo 17A) , 142,2 mg (0,56 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 119,1 mg (1,21 mmol) de acetato de potasio, 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , 144 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-l-carboxamida (ejemplo 30A) , 0,93 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf) en 2 mi de DMF. Después del secado a alto vacio, se obtienen 32 mg (18% d.t.) del compuesto del título.

"""H-RM (300 Hz, DMSO-ds) : d= 10,27 (s a, 1H) , 8,96 (d, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,78 (ra, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,43 (m, 3H) , 7,17 (m, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 3,82 (m, 4H) , 3,63 (m, 1H) , 3,44-3,10 (m, 9H) , 2,22 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1,91 (m, 2H) , 1, 75 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,8 min. EM (ESIpos) : m/z= 432 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 81 Clorhidrato de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzo-tiofeno-2-carboxamida Se disponen 200 mg (0,50 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 8A) y 68,2 mg (0,50 mmol) de ácido 3-aminofenilbórico en 1,5 mi de DMF. Después de la adición de 0,78 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y 20,3 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , se calienta durante 18 horas a 60°C. Después del enfriamiento, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante separación con HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 3:1 de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 201 mg (98% d.t.) del compuesto del título. ""H-R N (200 Hz, DMS0-d6) : d= 10,63 (s a, 1H) , 9,33 (d, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,00 (dd, 1H) , 7,76-7,58 (m, 4H) , 7,55 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 3,62 (m, 1H) , 3,42 (m, 2H) , 3,19 (m, 3H) , 2,19 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,73 (m, 1H) , HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,5 min.

(ESIpos) : m/z= 378 (M+H) + (base libre) Ejemplo 82 Clorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [ (metoxiacetil) amino] -fenil}-l-benzotiofeno-2-carboxamida Se añaden 96,4 mg (0,025 mmol) de HATU y 71,5 µ? (0,41 mmol) de I^Ií-diisopropiletilamina a una solución de 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato de 7- (3 -aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 81) y 18,5 µ? (0,24 mmol) de ácido metoxiacético en 0,5 mi de DMF a 0°C. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de purificación mediante HPLC preparativa, se concentran las fracciones de producto, se mezclan con una mezcla 3:1 de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 7 mg (11% d.t.) del compuesto del título. ^-RM (300 MHz, DMSO-d6) : d= 10,13 (s a, 1H) , 9,97 (s, 1H) , 9,04 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,13 (m, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,50 m, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 4,03 (s, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 3,56-3,12 (m, 8H) , 2,22 (m, 1H) , 2,14 (m, 1H) , 1,91 (m, 2H) , 1,75 (ra, 1H) .

HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,0 min. EM (ESIpos) : m/z= 450 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 83 Clorhidrato de N- [ ( 3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] - 7- [ - (2 -oxo-l-pirrolidinil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 161,9 mg (0,67 mmol) de 1- (4-bromofenil) -2-pirrolidinona, 197,5 mg (0,78 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 165,4 mg (1,69 mmol) de acetato de potasio, 19,0 mg (0,03 mmol) de PdCl2 (dppf) , 200 mg (0,52 mmol) de clorhidrato de _V- [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) , 1,30 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 19,0 mg (0,03 mmol) de PdCl2(dppf) en 2,5 mi de DMF. Después del secado a alto vacío, se obtienen 166,6 mg (65% d.t.) del compuesto del título. ^-RMN (200 MHz, DMSO-ds) : d= 10,06 (s a, 1H) , 8,96 (d, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,83 (m, 3H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,69 (dd, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 4,00-3,75 (m, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 3,49-3,10 (m, 5H) , 2,55 (m, 2H) , 2,23 (m, 1H) , 2,10 (m, 3H) , 1,91 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) .

HPLC (procedimiento 1): TR= 4,0 min. EM (ESIpos) : m/z= 430,5 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 84 Clorhidrato de 7- [3 - (acetilamino) fenil] -N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2-carboxamida HC1 Se añaden 0,67 mi de solución de carbonato de sodio 2 M Y 18,3 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 200 mg (0,45 mmol) de clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 22A) y 80,2 mg (0,45 mmol) de ácido 3- (acetamido) fenilbórico en 2 mi de DMF . La mezcla de reacción se calienta durante 17 horas a 80 °C. Se añaden otros 40,1 mg (0,22 mmol) de ácido 3- (acetamido) fenilbórico , 1,34 mi de lejía de sosa 1 N, así como 73,2 mg (0,09 mmol) de PdCl2 (dppf) , y se calienta otras 18 horas a 70 °C. Después del enfriamiento, se filtra a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 124,5 mg (59% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con el compuesto enantiomérico (ejemplo 51) . Ejemplo 85 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (3-metoxifenil) -1-benzo-tiofeno-2-carboxamida Se añaden 0,67 mi de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio y 18,3 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) a una mezcla de 200 mg (0,45 mmol) de clorhidrato de N-[{3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2 -carboxaraida (ejemplo 22A) y 68,1 mg (0,45 mmol) de ácido 3-metoxifenilbórico en 2 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante 17 horas a 80 °C, se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. A continuación de una purificación mediante HPLC preparativa, se lleva a cabo una cromatografía en columna en gel de sílice (fase móvil: diclorometano-metanol-amoniaco 90:9:1). Las fracciones de producto se concentran, se suspenden en una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 2 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 97,7 mg (48% d.t.) del compuesto del título. ^-RMN (200 MHz, DMS0-d6) : d= 10,25 (s a, 1H) , 9,11 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 7,47 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 4,32 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,63 (m, 1H) , 3,49-3,10 (m, 5H) , 2,20 (m, 1H) , 2,13 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,74 (m, 1H) . Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 17) . Ejemplo 86 Clorhidrato del ácido 4- (2- {[ (31?) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil } -l-benzofuran-7-il) benzoico Se disponen 150 mg (0,43 mmol) de clorhidrato de N- [ (312) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 71,3 mg (0,43 mmol) de ácido 4-carboxifenilbórico en 1,5 mi de D F. Después de la adición de 0,64 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y 17,5 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf), se calienta durante 18 horas a 80°C. Después del enfriamiento, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas, se concentra el filtrado y se reparte entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se lava con acetato de etilo y se concentra a continuación. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se combinan, se concentran, se mezclan con una mezcla 3:1 de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. El producto bruto se agita con acetonitrilo. Después de la separación por filtración con succión, así como el secado a alto vacío, se obtienen 37 mg (20% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d= 10,37 (s a, 1H) , 9,15 (d, 1H) , 8,08 (m, 4H) , 7,93 (s, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,47 (dd, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 3,77-3,32 (m, 3H) , 3,32 (m, 3H) , 2,23 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1,92 (m, 2H) , 1,76 (m, 1H) .

HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,9 min. EM (ESIpos) : m/z= 391 ( +H)+ (base libre) . Ejemplo 87 Clorhidrato de N- [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3-(trifluorometoxi) fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida Se disponen 200 mg (0,52 mmol) de clorhidrato de N-t (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 106,8 mg (0,52 mmol) de ácido 3-(trifluorometoxi) fenilbórico en 2,0 mi de DMF. Después de la adición de 0,78 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y 21,2 mg (0,03 mmol) de PdCl2 (dppf) , se calienta durante 17 horas a 70 °C. Después del enfriamiento, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se combinan, se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 48,8 mg (20% d.t.) del compuesto del título. 2H-RMN (200 MHz, D SO-d6) : d= 10,18 (s a, 1H) , 9,00 (d, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 4,34 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3,35 (m, 2H) , 3,23 (m, 3H) , 2,22 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1,92 (m, 2H) , 1, 76 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,5 min. EM (ESIpos) : m/z= 431 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 88 Clorhidrato de N- [ (35) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- (2 -metoxifenil) -1-benzo-tiofeno-2-carboxamida Se añaden 0,67 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y 18,3 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 200 mg (0,45 mmol) de clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 22A) y 68,1 mg (0,45 mmol) de ácido 2-metoxifenilbórico en 2 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante 17 horas a 70 °C, después del enfriamiento se filtra a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se suspenden en una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhxdrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 112 mg (58% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d= 10,38 (s a, 1H) , 9,07 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,37 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,62 (m, 1H) , 3,35 (m, 2H) , 3,19 (m, 3H) , 2,19 (m, 1H) , 2,13 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,73 (m, 1H) . Los datos analíticos restantes coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 18) . Ejemplo 89 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3-(hidroximetil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida Se disponen 150 mg (0,43 mmol) de clorhidrato de [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 65,3 mg (0,43 mmol) de ácido (hidroximetil) fenilbórico en 1,5 mi de DMF. Después de la adición de 0,64 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y 17,5 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf), se calienta durante 18 horas a 60 °C. Se añaden otros 17,5 mg de PdCl2(dppf) y se agita otras 18 horas a 90 °C. Después del enfriamiento, se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas . A continuación de una primera purificación mediante HPLC preparativa, se lleva a cabo una cromatografía en columna en gel de sílice (fase móvil: dic1orómetaño-me ano1-amoniaco 90:9:1). Las fracciones de producto se combinan, se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se concentran de nuevo . Después del secado a alto vacío, se obtienen 45 mg (24%) del compuesto del título. ^-R (400 MHz, metanol-d4) : d= 7,98 (m, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,65 (m, 2H) , 7,52 (dd, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 4,72 (s, 2H) , 4,51 (m, 1H) , 3,87-3,26 (m, 6H) , 2,39 (m, 1H) , 2,23 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,9 min. EM (ESIpos) : m/z= 377 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 90 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (3-???-4-morfolinil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 205,4 mg (0,70 mmol) de 4- (4-bromofenil) -3-morfolinona (ejemplo 16A) , 204,4 mg (0,81 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 171,2 mg (1,74 mmol) de acetato de potasio, 19,6 mg (0,03 mmol) de PdCl2(dppf), 207 mg (0,54 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) , 1,34 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 19,6 mg (0,03 mmol) de PdCl2 (dppf) en 2 mi de DMF. Después del secado a alto vacío, se obtienen 233 mg (85% d.t.) del compuesto del título. Hí-R N (200 MHz, DMSO-d6) : d= 10,32 (s a, 1H) , 9,07 (d, 1H) , 7,95 (m, 3H) , 7,80 (dd, 1H) , 7,70 (dd, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,44 (dd, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 4,26 (s, 2H) , 4,02 (m, 2H) , 3,83 (m, 2H) , 3,64 (m, 1H) , 3,37 (m, 2H) , 3,21 (m, 3H) , 2,23 (m, 1H) , 2,11 (m, 1H) , 1,91 (m, 2H) , 1,74 (m, 1H) .

HPLC (procedimiento 1): TR= 4,5 min. EM (ESIpos) : m/z= 446 (M+H) + (base libre). Ejemplo 91 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2- (4-morfolinil) fenil] -1-benzofurano-2 -carboxamida x HC! Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 225 mg (0,93 mmol) de trifluorometanosulfonato de 2- (4-morfolinil) fenilo (ejemplo 32A) , 272 mg (1,07 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 228 mg (2,33 mmol) de acetato de potasio, 26 mg (0,04 mmol) de PdCl2(dppf), 250 mg (0,72 mmol) de N- [ (31?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) , 1,8 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 26 mg (0,04 mmol) de PdCl2(dppf) en 2 mi de DMF. Después del secado a alto vacío, se obtienen 82 mg (24% d.t.) del compuesto del título. """H-RM (400 MHz, DMSO-ds) : d= 9,76 (s, 1H) , 8,82 (d, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,46-7,37 (m, 3H) , 7,23-7,14 (m, 2H) , 4,33 (m, 1H) , 3,83-3, 04 (m, 6H) , 3,55 (s, 4H) , 2,68 (s, 4H) , 2,16 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 1,95-1,84 (m, 2H) , 1, 79-1, 67 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,1 min.

EM (ESIpos) : m/z= 432 ( +H) + (base libre). Ejemplo 92 Clorhidrato de N- [ (31?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (4-morfolin.il) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida Se añaden 444 mg (2,15 mmol) de ácido 4- (4-morfolinil) fenilbórico y 4,3 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 500 mg (0,143 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 105 mg (0,14 mmol) de PdCl2(dppf) en 5 mi de DMF. Se calienta la mezcla de reacción durante una noche a 100 °C. El disolvente se separa a presión reducida, y el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas . La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se disuelven en metanol y se mezclan con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 393 mg (59% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (200 MHz, DMS0-ds) : d= 10,45 (s, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,75-7,55 (m, 2H) , 7,40 (t, 1H) , 7,18 (d, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 3,80 (m, 4H) , 3,75-3,00 (m, 6H) , 3,20 (m, 4H) , 2,30-2,02 (m, 2H) , 2,00-1,62 (m, 3H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,79 min. EM (ESIpos) : m/z= 432 (M+H) + (base libre). Ejemplo 93 Clorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [4- (4-morfolinil) fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida HCI Se añaden 177 mg (0,86 mmol) de ácido 4- (4-morfolinil) fenilbórico y 2,15 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 250 mg (0,72 mmol) de N-[{3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 3A) y 52 mg (0,07 mmol) de PdCl2(dppf) en 3 mi de DMP. Se calienta la mezcla de reacción durante una noche a 90 °C. El disolvente se separa a presión reducida y el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se disuelven en acetonitrilo/agua y se mezclan con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 23 mg (7% d.t.) del compuesto del título. ¾-RM (200 MHz, DMSO-de) : d= 10,40 (s, 1H) , 9,15 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H) , 7,67-7,58 (m, 2H) , 7,20-7,10 (d, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 3,80 (m, 4H) , 2,75-3,30 (m, 6H) , 3,20 (m, 4H) , 2,30-2,02 (m, 2H) , 2,00-1,62 (m, 3H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,52 min. EM (ESIpos) : m/z= 432 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 94 N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- [4- (hidroximetil) fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida Se añaden 110 mg (0,73 mmol) de ácido 4-(hidroximetil) fenilbórico y 1,46 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 170 mg (0,49 mmol) de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5 -bromo- 1-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 3A) y 35 mg (0,05 mmol) de PdCl2(dppf) en 2 mi de DMF. Se calienta la mezcla de reacción durante una noche a 85 °C. El disolvente se separa a presión reducida. Después de la adición de una mezcla de lejía de sosa 1 N y acetato de etilo al residuo, se extrae la fase acuosa otra vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con lejía de sosa 1 N y solución saturada de cloruro de sodio cada vez, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida en rotavapor. El producto bruto se suspende en metanol y se agita junto con intercambiador iónico ácido (Do ex° WX2-200) durante unos 20 minutos . El intercambiador iónico cargado se lava 3 veces con 30 mi de metanol cada vez, después con DMF, de nuevo con metanol, con diclorometano, de nuevo con metanol, con agua y finalmente de nuevo con metanol . El producto se eluye con metanol-trietilamina 95:5. El disolvente se separa a presión reducida en rotavapor. Se aislan 148 mg (80% d.t.) del compuesto del título. """H-RM (200 MHz, CDCl3) : d= 7,85 (s, 1H) , 7,70-7,35 (m, 7H) , 6,77 (d, 1H) , 4,62 (s, 2H) , 4,28-4,12 (m, 1H) , 3,56-3,38 (m, 1H) , 3,04-2,78 (m, 4H) , 2,75-2,59 (m, 1H) , 2,16-2,02 (m, 1H) , 1,93-1,66 (m, 3H) , 1,66-1,50 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,65 min. E (ESIpos) : m/z= 377 (M+H)+.

Ejemplo 95 N- t (3J2) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [2- (hidroximetil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida Se añaden 110 mg (0,73 mmol) de ácido 2- ( idroximetil) fenilbórico y 1,46 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 170 mg (0,49 mmol) de N-[{3R)~1~ azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 3A) y 35 mg (0,05 mmol) de PdCl2(dppf) en 2 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 85 °C. El disolvente se separa a presión reducida Después de la adición de una mezcla de lejía de sosa 1 N y acetato de etilo al residuo, se extrae la fase acuosa de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con lej ía de sosa 1 N y solución saturada de cloruro de sodio cada vez, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida en rotavapor. El producto bruto se suspende en metanol y se agita junto con intercambiador iónico ácido (Dowex° WX2-200) durante unos 20 minutos . El intercambiador iónico cargado se lava tres veces con 30 mi de metanol cada vez, después con DMF, de nuevo con metanol, con diclorometano, de nuevo con metanol, con agua y finalmente de nuevo con metanol . El producto se eluye con metanol-trietilamina 95:5. El disolvente se separa a presión reducida en rotavapor. Se aislan 140 mg (76% d.t.) del compuesto del titulo. 2H- M (300 MHz, CDCl3) : d= 7,70-7,25 (m, 8H) , 6,75 (d, 1H) , 4,62 (s, 2H) , 4,28-4,12 (m, 1H) , 3,56-3,38 (m, 1H) , 3,04-2,78 (m, 4H) , 2,75-2,59 (ra, 1H) , 2,16-2,02 (m, 1H) , 1,93-1,66 (m, 3H) , 1,66-1,50 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : ¾= 3,76 mm. EM (ESIpos) : m/z= 377 (M+H)+. Ejemplo 96 N- [ (3J?) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [4- (dimetilamino) fenil] -l-benzofurano-2 -carboxamida Se añaden 120 mg (0,73 mmol) de ácido 4-(dimetilamino) feniIbérico y 1,46 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 170 mg (0,49 mmol) de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 3A) y 35 mg (0,05 mmol) de PdCl2 (dppf) en 2 mi de D F. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 85 °C. El disolvente se separa a presión reducida. Después de la adición de una mezcla de lejía de sosa 1 N y acetato de etilo al residuo, se extrae la fase acuosa de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con lejía de sosa 1 N y solución saturada de cloruro de sodio cada vez, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida en rotavapor. El producto bruto se suspende en metanol y se agita junto con intercambiador iónico ácido (Dowexa X2-200) durante unos 20 mintos . El intercambiador iónico cargado se lava tres veces con 30 mi de metanol cada vez, después con DMF, de nuevo con diclorometano, de nuevo con metanol, con agua y finalmente de nuevo con metanol. El producto se eluye con metanol-trietilamina 95:5. El disolvente se separa a presión reducida en rotavapor. Se aislan 138 mg (73% d.t.) del compuesto del título . ""H-RMN (200 MHz, CDC13) : d= 7,78 (d, 1H) , 7,70-7,39 (m, 4H) , 6,88-6,75 (m, 3H) , 4,28-4,12 (m, 1H) , 3,56-3,38 (m, 1H) , 3,04-2,78 (m, 4H) , 3,00 (s, 6H) , 2,75-2,59 (m, 1H) , 2,16-2,02 (m, 1H) , 1,93-1,66 (m, 3H) , 1,66-1,50 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,36 min. EM (ESIpos) : m/z= 390 (M+H)+.

Ejeiciplo 97 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- [4- (metoxi) fenil] -l-benzo-furano-2-carboxamida x HCI Se añaden 130 mg (0,86 mmol) de ácido 4- (metoxi) fenilbórico y 2,15 mi de lejía de sosa a una mezcla de 250 mg (0,72 mmol) de N- [ (3J2) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 3A) y 52 mg (0,07 mmol) de PdCl2 (dppf) en 3 mi de D F . La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 90°C. El disolvente se separa a presión reducida y el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas . La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se mezclan con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 127 mg (39% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d= 9,90 (s, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 7,75-7,60 (m, 4H) , 7,10-7,02 (m, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 3,85 (m, 3H) , 3,75-3,00 (m, 6H) , 3,20 (m, 4H) , 2,30-2,02 (m, 2H) , 2,00-1,62 (m, 3H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,15 min. EM (ESIpos) : m/z= 377 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 98 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [3- (metoxi) fenil] -l-benzo-furano-2-carboxamida Se añaden 130 mg (0,86 mmol) de ácido 3- (metoxi) fenilbórico y 2,15 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 250 mg (0,72 mmol) de ?-[(3£)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 3A) y 52 mg (0,07 mmol) de PdCl2(dppf) en 3 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 90 °C. El disolvente se separa a presión reducida, se suspende el producto bruto en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. Las fracciones de produto se mezclan con un exceso de ácido clorhídrico 1 M. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 208 mg (63% d.t.) del compuesto del título. aH- N (300 MHZ , DMSO-ds) : d= 10,0 (s, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,80-7,65 (m, 3H) , 7,42-7,18 (m, 3H) , 6,93 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,75-3,00 (m, 6H) , 3,20 (ra, 4H) , 2,30-2,02 (t?, 2H) , 2,00-1,62 (m, 3H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,19 min. EM (ESIpos) : m/z= 377 ( +H) + (base libre). Ejemplo 99 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [4- (metoxi) fenil] -1-benzo-furano-2-carboxamida Se añaden 130 mg (0,86 mmol) de ácido 4- (metoxi) fenilbórico y 2,58 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 300 mg (0,86 mmol) de N-[{3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 63 mg (0,09 mmol) de PdCl2 (dppf) en 4 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 95 °C. El disolvente se separa a presión reducida, el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas . La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se mezclan con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 165 mg (47% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d= 10,4 (s, 1H) , 9,00 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,90-7,82 (m, 3H) , 7,75 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,15-7,05 (m, 2H) , 4,35 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,65 (m, 1H) , 3,48-3,30 (m, 2H) , 3,25-3,10 (m, 3H) , 2,25 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 1H) .

HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,18 min. EM (ESIpos) : m/z= 377 ( +H)+ (base libre) . Ejemplo 100 Clorhidrato de N- [ (35) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-metoxifenil ) - 1-benzo-furano-2 -carboxamida Se añaden 3,4 g (8,95 mmol) de HATU y 2,34 mi (13,42 mmol) de iV, Jf-diisopropiletilamina a una mezcla de 890 mg (4,47 mmol) de diclorhidrato de S-3 -aminoquinuclidina y 1000 mg (3,73 mmol) de ácido 7- (2-metoxifenil) -1-benzofurano-l-carboxílico (ejemplo 21A) en 10 mi de DMF a 0°C. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, se purifica la solución de reacción mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con 5 mi de ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo .- Después del secado a alto vacio, se obtienen 209 mg (13,6% d.t.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 102) . Ejemplo 101 Clorhidrato de N- [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [3 - (metoxifenil) ] -l-benzo-furano-2-carboxamida Se añaden 98 mg (0,64 mmol) de ácido 3- (metoxi) fenilbórico y 1,29 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 150 mg (0,43 mmol) de N- [ (3£) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 31 mg (0,04 mmol) de PdCl2(dppf) en 2 mi de D F. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 90 °C. El disolvente se separa a presión reducida y el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas . La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida y el residuo se cristaliza con un poco de isopropanol. Después del secado a alto vacío, se obtienen 159 mg (85% d.t.) del compuesto del título. aH-RM (400 MHz, DMSO-d6) : d= 10,05 (s, 1H) , 8,95 (d, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,50-7,40 (m, 4H) , 7,00 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,65 (m, 1H) , 3,48-3,30 (m, 2H) , 3,25-3,15 (m, 3H) , 2,25 (ra, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,21 min. EM (ESIpos) : m/z= 377 ( +H) + (base libre). Ejemplo 102 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [2 - (metoxi) fenil] -1-benzo-furano-2-carboxamida Procedimiento a) : Se añaden 98 mg (0,64 mmol) de ácido 2- (metoxi) fenilbórico y 1,29 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 150 mg (0,43 mmol) de jV-[(3_¾)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7~bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 31 mg (0,04 mmol) de PdCl2(dppf) en 2 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 85 °C. El disolvente se separa a presión reducida, el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas . La purificación adicional se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol ? se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida y el residuo se cristaliza con un poco de isopropanol. Después del secado a alto vacío, se obtienen 100 mg (62% d.t.) del compuesto del título. ¾-R N (400 MHz , DMS0-d6) : d= 10,08 (s, 1H) , 8,91 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,84-7,74 (m, 2H) , 7,53-7,33 (m, 3H) , 7,25-7,00 (m, 2H) , 4,35 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,65 (ra, 1H) , 3,48-3,30 (m, 2H) , 3,25-3,15 (m, 3H) , 2,25 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,16 min. EM (ESIpos) : ra/z= 377 (M+H) + (base libre) . Procedimiento b) : Se añaden 2,51 g (13,1 mmol) de EDC, 1,77 g (13,1 mmol) de HOBt y 5,47 mi (39,2 mmol) de trietilamina a una solución de 2,92 g (10,9 mmol) de ácido 7- (2 -metoxifenil) -1-benzofurano-2-carboxílico (ejemplo 21A) y 2,17 g (10,9 mmol) de diclorhidrato de (R) -3-aminoquinuclidina en 35 mi de DMF a 0°C. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se añaden otros 434 mg (2,2 mmol) de diclorhidrato de (J?) -3-aminoguinuclidina, así como 418 mg (2,2 mmol) de EDC. Después de 2 horas a 55 °C, se concentra la solución de reacción y el residuo se reparte entre 200 mi de acetato de etilo y lejía de sosa 2 N cada uno. Las fases acuosas combinadas se vuelven a extraer con 250 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran, se mezcla el residuo con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N, se concentra de nuevo y se seca a alto vacío. Después de la cristalización del residuo con 10 mi de una mezcla 10:1 de isopropanol y etanol, se obtienen 2,73 g (60,5% d.t.) del compuesto del título. Ejemplo 103 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (metoxi) -3-piridinil] -l-benzofurano-2-carboxamida añaden 98 mg (0,64 mmol) de ácido 4-metoxi piridinilbórico y 0,86 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 100 mg (0,29 mmol) de N- [ (31?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7-bromo-l-benzofurano~2 -carboxamida (ejemplo 30A) y 21 mg (0,03 mmol) de PdCl2 (dppf) en 2 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 85 °C. El disolvente se separa a presión reducida y el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se mezclan con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 58 mg (49% d.t.) del compuesto del título. """H- MN (400 MHz, DMSO-d6) : d= 10,55 (s, 1H) , 9,20 (d, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,95 (d, 1H) , 7,96-7,89 (m, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 4,10 (s, 3H) , 3,65-3,15 (m, 6H) , 2,20 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1, 80-1, 63 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,35 min. EM (ESIpos) : m/z= 378 (M+H) + (base libre). Ejemplo 104 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [4- (4-morfolinilcarbonil) fenil] -1-benzofurano-2 -carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 631 mg (1,43 mmol) de trifluorometanosulfonato de 4- (4-morfolinilcarbonil) fenilo (ejemplo 18A) , 545 mg (2,15 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 456 mg (4,65 mmol) de acetato de potasio, 52 mg (0,07 mmol) de PdCl2(dppf), 500 mg (1,43 mmol) de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7 -bromo-1-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 30A) , 3,6 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y otros 52 mg (0,07 mmol) de PdCl2(dppf) en 8 mi de DMF. Después del secado a alto vacío, se obtienen 455 mg (61% d.t.) del compuesto del título. ¦"¦H-RM (400 MHz, DMS0-ds) : d= 10,45 (s, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 8,02-7,92 (m, 3H) , 7,78 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,45 (t, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,75-3,35 (m, 11H) , 3,25-3,15 (m, 3H) , 2,25 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1, 80-1, 63 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,79 min. EM (ESIpos) : m/z= 460 (M+H) + (base libre). Ejemplo 105 Diclorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3-(1-piperidinil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida x 2 HCI Se añaden 311 mg (1,29 mmol) de ácido 3- (1-piperidinil) fenilbórico y 3,44 mi de lejía de sosa a una mezcla de 300 mg (0,86 mmol) de N- [ (32?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 63 mg (0,09 mmol) de PdCl2 (dppf) en 4 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 95 °C. El disolvente se separa a presión reducida. El producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatorneas . La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 164 mg (41% d.t.) del compuesto del título. ^-H-RMN (200 MHz , DMS0-d6) : d= 10,55 (s, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 7,95-7,63 (m, 7H) , 7,45 (t, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 4,13-3,40 (m, 7H) , 3,35-3,10 (m, 3H) , 2,15-1,50 (m, 11H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,72 min. EM (ESIpos) : m/z= 430 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 106 Diclorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (3 -piridinil ) -1-benzo-furano-2 -carboxamida x 2 HCI Se añaden 70 mg (0,57 mmol) de ácido 3 -piridinbórico y 0,86 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 100 mg (0,86 mmol) de N- [ (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7-bromo-l -benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 30A) y 63 mg (0,09 mmol) de PdCl2 (dppf) en 4 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 95 °C. El disolvente se separa a presión reducida, el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 49 mg (45% d.t.) del compuesto del título. ½-RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d= 10,55 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 9,30 (d, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,94-8,80 (m, 2H) , 8,07-7,80 (m, 4H) , 7,55 (t, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,65-3,15 (m, 6H) , 2,20 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,27 min. EM (ESIpos) : m/z= 348 (M+H) + (base libre). Ejemplo 107 Clorhidrato de N- [ (312) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (3-{ [ (metilamino) carbonil] -amino}fenil) -l-benzofurano-2-carboxamida Se calientan a 40°C durante una noche 63 mg (0,18 mmol) de 7- (3-aminofenil) —JNT— [ (312) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 114), 40 mg (0,70 mmol) de isocianato de metilo y 0 , 12 mi (0,88 mmol) de trietilamina en 3 mi de THF/DMF (1:1) . Se añaden otros 40 mg (0,70 mmol) de isocianato de metilo y una cantidad catalítica de DMAP, y se calienta durante una noche a 50 °C. Después del enfriamiento, se mezcla con agua, se filtra y se separa el disolvente a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 18 mg (23% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : d= 9,98 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,63 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,65 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,38 (s, 2H) , 6,20 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,75-3,63 (m, 1H) , 3,60-3,15 (m, 5H) , 2,65 (s, 3H) , 2,30 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,89 min. EM (ESIpos) : m/z= 419 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 108 Clorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- (3 -{ [ (etilamino) carbonil] -aminojfenil) -l-benzofurano-2-carboxamida Se calientan durante una noche a 40°C 63 mg (0,18 mmol) de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 114), 50 mg (0,70 mmol) de isocianato de etilo y 0,12 mi (0,88 mmol) de trietilamina en 3 mi de THF/DMF (1:1). Se añaden otros 50 mg (0,70 mmol) de isocianato de etilo y una cantidad catalítica de DMA.P, y se calienta a 50°C durante una noche. Después del enfriamiento, se mezcla con agua, se filtra y el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 15 mg (18% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d= 9,80 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8, 63 (d, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,38 (s, 2H) , 6,20 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,75-3,63 (m, 1H) , 3,60-3,15 (m, 5H) , 3,10 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,30 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 1H) , 1, 05 (t, 3H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,01 min. EM (ESIpos) : m/z= 433 ( +H) + (base libre).

Ejemplo 109 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [3 -( { [ (1-metiletil) amino] -carboniljamino) fenil] - l-benzofurano-2 -carboxamida Se calientan a 40 °C durante una noche 50 mg (0,14 mmol) de 7- (3-aminofenil) -N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 114), 47 mg (0,55 mmol) de isocianato de isopropilo y 0,12 mi (0,88 mmol) de trietilamina en 3 mi de THF/DMF (1:1) . Se añaden otros 47 mg (0,55 mmol) de isocianato de isopropilo y una cantidad catalítica de DMAP, y se calienta durante una noche a 50 °C. Después del enfriamiento, se mezcla con agua, se filtra y el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N.

El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 13 mg (18% d.t.) del compuesto del título. ¾- MN (400 Hz, DMSO-d6) : d= 9,80 (s, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,38 (s, 2H) , 6,20 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,80-3,72 (m, 1H) , 3,70-3,63 (m, 1H) , 3,50-3,05 (m, 5H) , 2,30 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 1H) , 1,10 (d, 6H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,12 min. EM (ESIpos) : m/z= 447 (M+H) + (base libre). Ejemplo 110 Clorhidrato de N- [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [3 - ( { [ (1 , 1-dimetiletil) amino] -carbonil} amino) fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida Se calientan a 40 °C durante una noche 63 mg (0,14 mmol) de 7- (3-aminofenil) -N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 114), 69 mg (0,70 mmol) de isocianato de tere-butilo y 0,12 mi (0,88 mmol) de trietilamina en 3 mi de THF/DMF (1:1). Se añaden otros 69 mg (0,70 mmol) de isocianato de tere-butilo y una cantidad catalítica de DM¾P, y se calienta durante una noche a 50 °C. Después del enf iamiento, se añade agua, se filtra y el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 8 mg (9% d.t.) del compuesto del título. """H-RM (400 MHz, DMSO-ds) : d= 9,70 (s, 1H) , 8,80 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,38 (s, 2H) , 6,10 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,70-3,63 (m, 1H) , 3,50-3,05 (m, 5H) , 2,30 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 1H) , 1,30 (s, 9H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,27 min. EM (ESIpos) : m/z: 461 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 111 Clorhidrato de N- [ (3JR) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- {3- [ (metilsulfonil) amino] -fenil}-l-benzofurano-2-carboxamida Se calientan a 50 °C durante una noche 73 mg (0,20 mmol) de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 114), 69 mg (0,61 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico y 0,14 mi (1,01 mmol) de trietilamina en 3 mi de THF/DMF (1:1) . Después del enfriamiento, se mezcla con agua, se filtra y el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 16 mg (14% d.t.) del compuesto del título . 1H-RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d= 10,15 (s, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 8,76 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,85-7,75 (m, 2H) , 7,66-7,60 (m, 2H) , 7,55-7,53 (ra, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 4,37 (m, 1H) , 3,70-3,63 (m, 1H) , 3,45-3,05 (m, 5H) , 3,10 (s, 3H) , 2,30 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,97 min. EM (ESIpos) : m/z= 440 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 112 Clorhidrato de N- [ [3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- {2- [ (ciclobutilcarbonil) -amino] fenil}-l-benzofurano-2-carboxamida x HCI Se agitan durante una noche a TA 60 mg (0,15 ramo1) de 7 -(2-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 132), 26 mg (0,22 mmol) de cloruro del ácido ciclobutanocarboxilico (ejemplo 132) y 0,06 mi (0,44 mmol) de trietilamina en 2 mi de THF/DMF (1:1) . El disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 39 mg (56% d.t.) del compuesto del título. ¾-RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d= 10,15 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,80-7,70 (m, 2H) , 7,55-7,30 (m, 6H) , 4,32 (m, 1H) , 3,70-3,63 (m, 1H) , 3,45-3,05 (m, 5H) , 2,98-2,88 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,55 (m, 9H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,95 min. EM (ESIpos) : m/z= 444 ( +H) + (base libre) . Ejemplo 113 Clorhidrato de N- [(3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (5-pirimidinil ) - 1 -benzo-furano-2 -carboxamida Se añaden 177 mg (0,86 mmol) de 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 2-dioxaborolan-2-il)pirimidina y 2,15 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 250 mg (0,72 mmol) de N- [ (3i2) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 3A) y 52 mg (0,07 mmol) de PdCl2 (dppf) en 3 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 90 °C. El disolvente se separa a presión reducida, el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas . La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después de la cristalización del residuo con isopropanol y el secado a alto vacío, se obtienen 28 mg (10% d.t.) del compuesto del título, ¾-RM (300 MHz, DMS0-d6) : d= 10,30 (s, 1H) , 9,22-9,13 (m, 4H) , 8,24 (m, 1H) , 7,93-7,81 (m, 3H) , 4,39 (m, 1H) , 3,68-3,48 (m, 1H) , 3,45-3,13 (m, 5H) , 2,28-2,20 (m, 1H) , 2,18-2,07 (m, 1H) , 1,97-1,88 (m, 2H) , 1,80-1,57 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,26 min. EM (ESIpos) : m/z= 349 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 114 7- (3-Aminofenil) -N- [(3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2 -carboxamida Procedimiento a) Se añaden 622 mg (1,68 mmol) de hemisulfato del ácido 3-arainofenilborico y 11,2 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 978 mg (2,80 mmol) de N- [ (322) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 205 mg (0,28 mmol) de PdCl2 (dppf) en 15 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 95 °C. El producto bruto se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con DMF y se libera de disolvente a presión reducida. El residuo se mezcla con 200 mi de lejía de sosa 1 N y 200 mi de acetato de etilo. Después de la separación de las fases, se lava la fase orgánica otras dos veces con 100 mi de lejía de sosa 1 N cada vez, y a continuación una' vez con 100 mi de una solución saturada de sal común. Después del secado sobre sulfato de magnesio, se realiza la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa. Después de la separación del disolvente en rotavapor, pueden obtenerse 875 mg (73% d.t.) del compuesto del título mediante la adición dos veces de diclorometano y una nueva concentración en forma de una espuma blanca. """H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d= 8,48 (d, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,76-7,69 (m, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,45-7,37 (m, 1H) , 7,20-7,00 (m, 3H) , 6,67-6,61 (m, 1H) , 4,13-4,06 (m, 1H) , 3,48-3,26 (m, 1H) , 3,10-3,01 (m, 1H) , 2,93-2,79 (m, 4H) , 2,03 (m, 1H) , 2, 00-1,88 (m, 1H) , 1,79-1,67 (m, 2H) , 1,58-1,42 (m, 1H) .

HPLC (procedimiento 1): TR= 3,46 min. EM (ESIpos) : m/z= 362 (M+H) +. Procedimiento b) Se añaden 419 mg (1,13 mmol) de sulfato de bis- [3- (dihidroxiboranil) benzolaminio] y 7,56 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 660 mg (1,89 mmol) de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 138 mg (0,19 mmol) de PdCl2(dppf) en 8 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 95 °C. El disolvente se separa a presión reducida, el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas. La purificación adicional se realiza mediante HPLC preparativa. El disolvente se separa de las fracciones de producto a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 485 mg (71% d.t.) del compuesto del título . 1H- M (300 MHz , DMSO-ds) : d= 8,48 (d, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,70 (S, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,10-7,00 (m, 2H) , 6,66 (m, 1H) , 4,20 (s a, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 2,90-2,70 (m, 4H) , 2,05 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,45 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,50 min. EM (ESIpos) : m/z= 362 (M+H)+.

Ejemplo 115 Clorhidrato de 7- [3- (acetilamino) fenil] -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -l-benzofurano-2-carboxamida Se agitan durante una noche a TA 75 mg (0,16 mmol) de 7-(3-aminofenil) -N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benofurano-2-carboxamida (ejemplo 114), 18 µ? (0,24 mmol) de cloruro de acetilo y 68 µ? (0,49 mmol) de trietilamina en 2 mi de THF. El disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Después de la separación del disolvente a presión reducida y el secado a alto vacío, se obtienen 51 mg (72% d.t.) del compuesto del título. aH-RM (300 MHz, DMSO-d6) : d= 10,37 (s, 1H) , 10,30 (s a, 1H) , 8,67-8,59 (m, 2H) , 7,82-7,68 (m, 3H) , 7,58-7,41 (m, 4H) , 4,40 (m, 1H) , 3,73-3,60 (m, 1H) , 3,48-3,37 (m, 1H) , 3,78-3,15 (m, 4H) , 2,29 (m, 1H) , 2,19-2,09 (m, 1H) , 2,13 (s, 3H) , 1,98-1,90 (m, 2H) , 1,81-1,69 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,04 min. EM (ESIpos) : m/z= 404 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 116 Clorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- { 3 - [ (ciclopropilcarbonil) -amino] fenil } -l-benzofurano-2-carboxamida Se agitan durante una noche a TA 75 mg (0,21 mmol) de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 114), 28 µ? (0,31 mmol) de cloruro de ácido ciclopropilcarboxílico y 87 µ? (0,62 mmol) de trietilamina en 2 mi de THF. Después del mezclado con agua, el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Después de la separación del disolvente a presión reducida y el secado a alto vacío, se obtienen 55 mg (57% d.t.) del compuesto del título. ^- MN (300 MHz , DMSO-d6) : d= 10,53 (s, 1H) , 10,08 (s a, 1H) , 8,83 (m, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,82-7,75 (m, 2H) , 7,71 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,58-7,50 (m, 1H) , 7,48-7,41 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 3,71-3,60 (m, 1H) , 3,50-3,15 (m, 5H) , 2,27 (m, 1H) , 2,21-2,11 (m, 1H) , 1,99-1,82 (m, 3H) , 1,80-1,71 (m, 1H) , 0, 88-0, 77 (m, 4H) . HPLC (Procedimiento 1) : TR= 4,07 min. EM (ESIpos) : m/z= 430 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 117 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7-{ [ (metoxi) acetil] amino} -fenil) -l-benzofurano-2-carboxamida Se agitan durante una noche a TA 75 mg (0,21 mmol) de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 114), 21 µ? (0,31 mmol) de cloruro del ácido metoxiacético y 87 µ? (0,62 mmol) de trietilamina en 2 mi de THF . Después del mezclado con agua, el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Después de la separación del disolvente a presión reducida y el secado a alto vacío, se obtienen 56 mg (55% d.t.) del compuesto del título . ""¦H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d= 10,17 (s a, 1H) , 10,10 (s, 1H) , 8,63-8,55 (m, 2H) , 7,82-7,68 (m, 3H) , 7,64-7,57 (m, 2H) , 7,52-7,41 (m, 2H) , 4,39 (m, 1H) , 4,10 (s, 2H) , 3,71-3,61 (m, 1H) , 3,49-3,14 (m, 5H) , 3,41 (s, 3H) , 2,29 (m, 1H) , 2,19-2,05 (m, 1H) , 1,99-1,89 (m, 2H) , 1,80-1,69 (m, 1H) . . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,07 min. EM (ESIpos) : m/z= 434 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 118 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7 - { 3 - [ (ciclobutilcarbonil) -amino] fenil} -l-benzofurano-2 - carboxamida Se agitan durante una noche a TA 75 mg (0,21 mmol) de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 114), 37 mg (0,31 mmol) de cloruro del ácido ciclobutanocarboxílico y 87 µ? (0,62 mmol) de trietilamina en 2 mi de THF. Después del mezclado con agua, el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Después de la separación del disolvente a presión reducida y el secado a alto vacío, se obtienen 57 mg (57% d.t.) del compuesto del título. ¾-R N (300 Hz, DMS0-d6) : d= 10,14 (s a, 1H) , 10,07 (s, 1H) , 8,82 (d, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,80-7,78 (m, 2H) , 7,74-7,61 (m, 2H) , 7,57-7,41 (m, 3H) , 4,36 (m, 1H) , 3,70-3,61 (m, 1H) , 3,45-3,13 (m, 5H) , 2,30-1,67 (m, 12H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,22 min. EM (ESIpos) : ra/z= 444 (M+H) + (base libre). Ejemplo 119 Clorhidrato de N- [ (3i¾) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- {2 - [ (ciclopropilcarbonil) -amino] fenil } -l-benzofurano-2-carboxamida x HCI Se agitan durante una noche a TA 60 mg (0,15 mmol) de 7- (2-aminofenil) -N- [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 132), 20 µ? (0,31 mmol) de cloruro del ácido ciclopropilcarboxílico y 87 µ? (0,62 mmol) de trietilamina en 2 mi de THF/DMF (1:1) . Después del mezclado con agua, el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido, clorhídrico 1 N. Después de la separación del disolvente a presión reducida y el secado a alto vacío, se obtienen 27 mg (40% d.t.) del compuesto del título . aH-R N (300 MHz , DMS0-d6) : d= 10,07 (s a, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,84 (d, 1H) , 7,83-7,77 (m, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,54-7,31 (m, 6H) , 4,30 (m, 1H) , 3,70-3,51 (m, 1H) , 3,37-3,03 (m, 5H) , 2,23 (m, 1H) , 2,14-2,03 (m, 1H) , 1,95-1,83 (m, 2H) , 1,79-1,68 (m, 1H) , 1,53 (m, 1H) , 1,31-1,15 (m, 4H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,85 min. EM (ESIpos) : m/z= 430 (M+H) + (base libre). Ejemplo 120 Clorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-{ [ (metoxi) acetil] amino} -fenil) -l-benzofurano-2-carboxamida x HCl Se agitan durante una noche a TA 60 mg (0,15 mmol) de 7- (2-aminofenil) -N- [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 132), 20 µ? (0,22 mmol) de cloruro del ácido metoxiacético y 61 µ? (0,44 mmol) de trietilamina en 2 mi de THF/DMF (1:1). Después del mezclado con agua, el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Después de la separación del disolvente a presión reducida y el secado a alto vacío, se obtienen 29 mg (40% d.t.) del compuesto del título. aH-RMN (300 Hz, DMS0-d6) : d= 10,15 (s a, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 7,88-7,73 (m, 3H) , 7,52-7,34 (m, 5H) , 4,33 (m, 1H) , 3,77 (s, 2H) , 3,69-3,59 (m, 1H) , 3,44-3,14 (m, 5H) , 3,04 (s, 3H) , 2,22 (m, 1H) , 2,18-2,05 (ra, 1H) , 1,96-1,84 (m, 2H) , 1, 80-1, 67 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,84 min. EM (ESIpos) : m/z= 434 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 121 Clorhidrato de N- [(3S) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7 - [4- (4-morfolinil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida Se añaden 107 mg (0,52 mmol) de ácido 4-morfolinofenilbórico y 1,72 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 150 mg (0,43 mmol) de N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 31A) y 35 mg (0,04 mmol) de PdCl2(dppf) en 4 mi de D F. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 95 °C. El producto bruto se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con DMF y se libera de disolvente a presión reducida. Para la separación de los últimos restos de catalizador, se filtra otra vez a través de gel de sílice y se lava con diclorometano y metanol . La purificación del producto bruto se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Después de la separación del disolvente a presión reducida y el secado a alto vacío, se obtienen 84 mg (42% d.t.) del compuesto del título. ¾-RM (300 MHz, DMS0-de) : d= 10,48 (s a, 1H) , 9,05 (d, 1H) , 7,90-7,82 (m, 3H) , 7,70 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,42-7,35 (m, 1H) , 7,20-7,12 (m, 2H) , 4,40-4,31 (m, 1H) , 3,84-3,77 (m, 4H) , 3,69-3,57 (m, 1H) , 3,48-3,12 (m, 9H) , 2,22 (m, 1H) , 2,19-2,08 (m, 1H) , 1,96-1,85 (m, 2H) , 1,80-1,71 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,82 min. EM (ESIpos) : m/z= 432 (M+H)+. Ejemplo 122 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2- (hidroximetil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida x HCI Se a aden 78 mg (0,52 mmol) de ácido 2-(hidroximetil) fenilbórico y 1,72 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 150 mg (0,43 mmol) de J\T- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7-bromo-l-benzof rano-2 -carboxamida (ejemplo 31A) y 35 mg (0,04 mmol) de PdCl2 (dppf) en 3 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 95 °C. El producto bruto se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con DMF y se libera de disolvente a presión reducida. Para la separación de los últimos restos de catalizador, se filtra otra vez a través de gel de sílice y se lava con diclorometano y metanol . La purificación del producto bruto se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. Después de la separación del disolvente a presión reducida y el secado a alto vacío, se obtienen 81 mg (46% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d= 10,12 (s a, 1H) , 8,94 (d, 1H) , 7,91-7,79 (m, 3H) , 7,69 (d, 1H) , 7,53-7,32 (m, 5H) , 4,33-4,22 (m, 3H) , 3,68-3,57 (m, 1H) , 3,48-3,12 (m, 5H) , 2,19 (m, 1H) , 2,15-2,04 (m, 1H) , 1,94-1,83 (i, 2H) , 1,79-1,67 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,87 min. EM (ESIpos) : m/z= 377 (M+H)+.

Ejemplo 123 Clorhidrato de - [ (3S) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (3-piridinil) -1-benzofurano-2-carboxamida HCI Se añaden 63 mg (0,57 mmol) de ácido 3 -piridinbórico y 1,72 mi de lejia de sosa 1 N a una mezcla de 150 mg (0,43 mmol) de N- [ (3= -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 31A) y 35 mg (0,04 mmol) de PdCl2(dppf) en 4 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 95 °C. El disolvente se separa a presión reducida y el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas. Para la separación de los últimos restos de catalizador, se filtra otra vez a través de gel de sílice y se lava con diclorometano y metanol. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 76 mg (42% d.t.) del compuesto del título. XH- N (300 MHz, DMS0-d6) : d= 10,49 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 9,30 (d, 1H) , 8,94-8,80 (m, 2H) , 8, 07-7,80 (m, 4H) , 7,55 (t, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,65-3,15 (m, 6H) , 2,20 (m, 1H) , 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,30 min. EM (ESIpos) : m/z= 348 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 124 Clorhidrato de N- [ (35) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (metoxi) fenil] -l-benzo-furano-2-carboxamida Se añaden 78 mg (0,52 mmol) de ácido 4- (metoxi) fenilbórico y 1,72 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 150 mg (0,43 mmol) de N- [ (35) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 31A) y 35 mg (0,04 mmol) de PdCl2(dppf) en 4 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 95°C. El disolvente se separa a presión reducida, el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de gel de sílice. Para la separación de los últimos restos de catalizador, se filtra otra vez a través de gel de sílice y se lava con diclorometano y metanol. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se mezclan con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 27 mg (15% d.t.) del compuesto del titulo . Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiomérico (e emplo 99) . Ejemplo 125 Clorhidrato de N- [ (3£>) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3- (metoxi) fenil] -l-benzo-furano-2-carboxamida x HCI Se añaden 78 mg (0,52 mmol) de ácido 3- (metoxi) fenilbórico y 1,72 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 150 mg (0,43 mmol) de N- [ (35) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 31A) y 35 mg (0,04 mmol) de PdCl2 (dppf) en 3 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 95°C. El disolvente se separa a presión reducida, el producto bruto se suspende en metanol y se filtra a través de tierra de diatomeas . Para la separación de los últimos restos de catalizador, se filtra otra vez a través de gel de sílice y se lava con diclorometano y metanol . La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 23 mg (13% d.t.) del compuesto del título. Los datos analíticos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 101) . Ejemplo 126 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2- ({ [ (1-metiletil) amino] -carbonil }amino) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida Se calientan durante 48 horas a 50°C 75 mg (0,16 mmol) de 7- (2-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2- carboxamida (ejemplo 132), 55 µ? (0,66 mmol) de isocianato de isopropilo y 114 µ? (0,82 mmol) de trietilamina en 3 mi de THF/DMF (1:1) . Después del enfriamiento, se mezcla con agua, se filtra y se separa el disolvente a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 21 mg (26% d.t.) del compuesto del título.

"""H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d= 10,09 (s a, 1H) , 8,60 (d, 1H) , 7,88-7,77 (m, 3H) , 7,46-7,33 (m, 3H) , 7,29 (dd, 1H) , 7,19-7,10 (m, 1H) , 6,22 (s a, 1H) , 4,29 (ra, 1H) , 3,75-3,54 (m, 2H) , 3,39-3,13 (m, 5H) , 2,22 (m, 1H) , 2,15-2,02 (m, 1H) , 1,96-1,86 (m, 2H) , 1,80-1,69 (m, 1H) , 0,96 (d, 6H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,92 min. EM (ESIpos) : m/z= 447 (M+H) + (base libre). Ejemplo 127 Clorhidrato de N- [ (3J¾) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-{ [ (etilamino) carbonil] -amino} fenil) -1-benzofurano-2 -carboxamida x HCI Se calientan a 50°C durante 48 horas 75 mg (0,16 mmol) de 7- (2-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 132), 50 µ? (0,66 mmol) de isocianato de etilo y 110 µ? (0,82 mmol) de trietilamina junto con una cantidad catalítica de DMAP en 3 mi de THF/DMF (1:2). Después del enfriamiento, se mezcla con agua, se filtra y el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 10 mg (12% d.t.) del compuesto del titulo. """H-RMN (300 Hz, DMS0-ds) : d= 10,41 (s a, 1H) , 9,30 (d, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 7,96-7,78 (m, 3H) , 7,59-7,11 (m, 4H) , 4,30 (m, 1H) , 3,69-3,54 (m, 1H) , 3,40-3,13 (m, 5H) , 2,99 (c, 2H) , 2,24-2,19 (m, 1H) , 2,17-2,04 (m, 1H) , 1,96-1,84 (m, 2H) , 1,80-1,64 (m, 1H) , 0,92 (t, 3H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,86 min. EM (ESIpos) : m/z= 433 (M+H)+ (base libre) . Ejemplo 128 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-{ [ (metilamino) carbonil] -amino} fenil) - l-benzofurano-2 -carboxamida Se calientan a 50°C durante una noche 75 mg (0,16 mmol) de 7- (2-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2- carboxamida (ejemplo 132), 37 mg (0,66 mmol) de isocianato de metilo y 110 µ? (0,82 mmol) de trietilamina junto con una cantidad catalítica de DMAP en 3 mi de THF/DMF (1:1) . Después del enfriamiento, se mezcla con agua, se filtra y el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 39 mg (35% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (300 MHz, ' DMS0-d6) : d= 10,22 (s a, 1H) , 8,60 (d, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 7,86-7,74 (m, 3H) , 7,51-7,28 (m, 5H) , 7,18-7,11 (m, 1H) , 6,21 (s a, 1H) , 4,29 (m, 1H) , 3,69-3,58 (m, 1H) , 3,83-3,13 (m, 5H) , 2,51 (s, 3H) , 2,28-2,22 (m, 1H) , 2,18-2,04 (m, 1H) , 1,99-1,87 (m, 2H) , 1,82-1,68 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,72 min. EM (ESIpos) : m/z= 419 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 129 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2- ( { [ (1, 1-dimetiletil) amino] -carboniljamino) fenil] -1-benzofurano-2 -carboxamida x HCI Se calientan a 50 °C durante una noche 75 mg (0,16 mmol) de 7- (2-aminofenil) -N- [ (3J2) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 132), 65 mg (0,66 mmol) de isocianato de (1 , 1-dimetiletilo) y 110 µ? (0,82 mmol) de trietilamina junto con una cantidad catalítica de DMAP en 3 mi de THF/DMF (1:1) . Después del enfriamiento, se mezcla con agua, se filtra y el disolvente se separa a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC preparativa. El producto se disuelve en metanol y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se separa a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtienen 10 mg (12% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,06 min. EM (ESIpos) : m/z= 461 (M+H)+ (base libre) . Ejemplo 130 N- [(3- )-l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7- [2- (metoxi) fenil] -1-benzofurano-2 -carboxamida Se disuelven 600 mg (1,45 mmol) de clorhidrato de N-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2- (metoxi) fenil] -1-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 102) en 15 mi de acetato de etilo y se extrae tres veces con lejía de sosa 1 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y a continuación se concentra. Después del secado a alto vacío, se obtienen 534 mg (97,6% d.t.) del compuesto del título. """H- MN (200 MHz, D S0-ds) : d= 8,34 (d, 1H) , 7,72 (dd, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,50-7,30 (m, 4H) , 7,20 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,11 (m, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2,69 (m, 4H) , 1,86 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 1,58 (m, 2H) , 1,32 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,1 min. EM (ESIpos) : m/z= 377 (M+H)+. Ejemplo 131 Clorhidrato de N- [ (312) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2- (hidroximetil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Se disponen 200 mg (0,45 mmol) de clorhidrato de N- [ (312) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2 -carboxamida (ejemplo 8A) y 67,9 mg (0,45 mmol) de ácido 2- (hidroximetil) fenilbórico en 2 mi de DMF. Después de la adición de 0,67 mi de solución 2 M de carbonato de sodio y 18,2 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf), se calienta a 80°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y se purifica mediante separación con HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacio, se obtienen 148 mg (72% d.t.) del compuesto del título . ¦""H- MN (300 MHz, DMSO-ds) : d= 10,30 (s a, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,68-7,54 (m, 2H) , 7,52-7,39 (m, 3H) , 4,40 (m, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,53-3,20 (m, 5H) , 2,29 (m, 1H) , 2,21 (m, 1H) , 2,00 (m, 2H) , 1, 82 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,9 min. EM (ESIpos) : m/z= 393 ( +H) + (base libre) . Ejemplo 132 7- (2-Aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2 -carboxamida Se añaden 752 mg (3,44 mmol) de 2 - (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenilamina y 11,45 mi de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 1,0 g (2,86 mmol) de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 234 mg (0,29 mmol) de PdCl2(dppf) en 15 mi de DMF. La mezcla de reacción se calienta durante una noche a 95 °C y después se filtra a través de tierra de diatomeas. A continuación, se separa el disolvente a presión reducida y se suspende el residuo en 100 mi de acetato de etilo y 100 mi de lejía de sosa. La fase orgánica se lava dos veces con lejía de sosa 1 N y una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se destila a presión reducida en rotavapor. El producto bruto se suspende en metanol y se agita junto con intercambiador iónico ácido (Dowex® WX2-200) durante unos 30 minutos. El intercambiador iónico cargado se lava tres veces con 30 mi de metanol cada vez, después con D F. Se lava sucesivamente con metanol, diclorometano, metanol, agua, metanol, diclorometano, metanol, THF y finalmente de nuevo metanol. El producto se eluye con metanol-trietilamina 95:5. El disolvente se separa a presión reducida en rotavapor. Después del secado a alto vacío, se obtienen 601 mg (48% d.t.) del compuesto del título de pureza suficiente para las siguientes reacciones. HPLC (procedimiento 1): TR= 3,51 min. EM (ESIpos) : m/z= 362 (M+H)+. Ejemplo 133 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [4- (4-morfolinilcarbonil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 244,0 mg (0,65 mmol) de trifluorometanosulfonato de 4- (4-morfolinilcarbonil) fenilo (ejemplo 18A) , 189,6 mg (0,75 mmol) de bis (pinacolato) diboro , 158,8 mg (1,62 mmol) de acetato de potasio, 18,2 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , 200,0 mg (0,50 mmol) de clorhidrato de N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2 -carboxamida (ejemplo 22A) , 1,24 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y otros 18,2 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf) en 2 , 5 mi de DMF. Después de secado a alto vacío, se obtienen 76,8 mg (30,1% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 72) . Ejemplo 134 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [3 - (4-morfolinil) fenil] -1-benzotiofeno-2 -carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 143,3 mg (0,49 mmol) de trifluorometanosulfonato de 3- (4-morfolinil) fenilo ejemplo 17A) , 142,2 mg (0,56 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 119,1 mg (1,21 mmol) de acetato de potasio, 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) , 150 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de N- [ (35) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 22A) , 0,93 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y otros 13,7 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf) en 2,0 mi de DMF. Después de secado a alto vacío, se obtienen 67 mg (37,1% d.t.) del compuesto del título . Los datos espectroscópicos coinciden con el compuesto enantiomérico (Ejemplo 70) . Ejemplo 135 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- {3 - [ (ciclopropilamino) -carbonil] fenil} -1-benzotiofeno-2- carboxamida reaccionar 50 mg (0,11 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2- { [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil } -1- benzotien- 7 -il) benzoico (ejemplo 75) y 12,9 mg (0,23 mmol) de ciclopropilamina entre sí. Se obtienen 17,6 mg (31,1% d.t.) del compuesto del título. ¦""H- N (400 MHz, metanol-d*) : d= 8,18 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,88 (m, 2H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 3,84 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 3,42-3,27 (m, 4H) , 2,89 (m, 1H) , 2,38 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) , 0,82 (m, 2H) , 0,67 (m, 2H) .

HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,95 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,36 min, m/z= 445 ( +H) + (base libre) . Ejemplo 136 Clorhidrato de N- [ (3i?) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- (3-{ [etil (metil) amino] -carboniljfenil) -l-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,11 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3. ) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil } -1-benzotien-7-il) enzoico (ejemplo 75) y 13,3 mg (0,23 mmol) de etilmetilamina entre sí. Se obtienen 20,1 mg (36,8% d.t.) del compuesto del título. """H-R N (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,19 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 7,64 (dd, 1H) , 7,60-7,46 (m, 3H) , 4,45 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 3,51-3,28 (m, 6H) , 3,10 (m, 3H) , 2,39 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) , 1,23 (m, 3H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,00 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,40 min, m/z= 447 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 137 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -7- [3- (2,5-dihidro-líf-pirrol-1-ilcarbonil ) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,11 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil}-l-benzotien-7-il)benzoico (ejemplo 75) y 15,6 mg (0,23 mmol) de 3-pirrolina entre si. Se obtienen 20 mg (35,9% d.t.) del compuesto del titulo. HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,00 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,40 min, m/z= 457 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 138 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilj -7- (3-{ [3-metoxipropil) amino] -carboniljfenil) -l-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,11 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (31?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -1-benzotien-7-il) benzoico (ejemplo 75) y 20,1 mg (0,23 mmol) de 3-metoxipropilamina entre sí. Se obtienen 29,2 mg (49,8% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,94 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,37 min, m/z= 477 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 139 Clorhidrato de N- [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- (3 -{ [ (2-metoxietil) (metil) -amino] carbonil }fenil) -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,11 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -1-benzotien-7-il) benzoico (ejemplo 75) y 20,1 mg (0,23 mmol) de (2-metoxietil) metilamina entre sí. Se obtienen 20,5 mg (31,8% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,93 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,35 min, m/z= 477 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 140 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- (3 -{ [ (3-etoxipropil) amino] -carbonil} fenil) -l-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,11 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -1-benzotien-7-il) benzoico (ejemplo 75) y 20,1 mg (0,23 mmol) de 3-etoxipropilamina entre sí. Se obtienen 23,4 mg (37,1% d.t.) del compuesto del título. ^-H-RM (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,18 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,89 (m, 2H) , 7,64 (dd, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 3,84 (m, 1H) , 3,55 (m, 2H) , 3,53-3,25 (m, 9H) , 2,39 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) , 1,91 (m, 2H) , 1,17 (m, 3H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,07 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,46 min, m/z= 491 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 141 Diclorhidrato de N- [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- {3 - [ (4-metil-l-piperazinil) -carbonil] fenil}-l-benzotiofeno-2-carboxaraida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,11 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -1-benzotien-7-il) benzoico (ejemplo 75) y 22,6 mg (0,23 mmol) de N-metilpiperazina entre sí. Se obtienen 4,2 mg (6,6% d.t.) del compuesto del título. XH-RMN (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,23 (s, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7,88 (m, 2H) , 7,69 (m, 1H) , 7,57 (m, 3H) , 4,46 (m, 1H) , 3,84 (m, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 3,46-3,25 (m, 12H) , 2,97 (s, 3H) , 2,39 (m, 1H) , 2,29 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,62 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 2,94 min, m/z= 488 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 142 Clorhidrato de N- [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] - 7- {3 - [ (ciclobutilcarbonil) -amino] fenil } -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 21) y 28,6 mg (0,24 mmol) de cloruro del ácido ciclobutanoico entre sí. Se obtienen 38 mg (61,3% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,22 min. E (ESIpos) : m/z= 460 ( +H) + (base libre) . Ejemplo 143 Clorhidrato de N- [3- (2- { [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil}-l-benzotien-7-il) fenil] -5-isoxazo1carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mrnol) de cloruro de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2 -carboxamida (ejemplo 21) y 31,8 mg (0,24 mmol) de cloruro del ácido isoxazol-5-carboxílico entre sí. Se obtienen 44,4 mg (72,6% d.t.) del compuesto del título. ""¦H-RMM (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,58 (d, 1H) , 8,18 (s, 2H) , 7,93 (dd, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 7,55 (m, 4H) , 7,13 (m, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 3,42-3,27 (m, 4H) , 2,39 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,12 min. EM (ESIpos) : m/z= 473 ( +H) + (base libre) . Ejemplo 144 Clorhidrato de N- [ {2R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- (3- [ (ciclopentilcarbonil) -amino] fenil } -1-benzotiofeno-2 -carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2 -carboxamida (ejemplo 21) y 32 mg (0,24 mmol) de cloruro del ácido ciclopentilcarboxílico entre sí. Se obtienen 30,5 mg (52,8% d.t.) del compuesto del título.

¦""H-R N (400 MHz , metanol-d4) : d= 8,17 (s, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,91 (dd, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,57-7,38 (m, 4H) , 4,45 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 3,42-3,27 (m, 4H) , 2,86 (m, 1H) , 2,38 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 3H) , 1,90-1,72 (m, 4H) , 1,66 (m, 2H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,40 min. EM (ESIpos) : m/z= 474 ( +H) + (base libre). Ejemplo 145 Clorhidrato de N- [· (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7 - { 3 - [ (ciclohexilcarbonil) -amino] fenil} -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3 ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 21) y 35,4 mg (0,24 mmol) de cloruro del ácido ciclohexilcarboxílico entre s£. Se obtienen 9,8 mg (16,2% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,51 min. (ESIpos): m/z= 488 (M+H) + (base libre) Ejemplo 146 Clorhidrato de N- [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- {3- [ (tetrahidro-2-f.uranilcarbonil) amino] fenil} -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2 -carboxamida (ejemplo 21) y 32,5 mg (0,24 mmol) de cloruro del ácido tetrahidrofurano-2 -carboxílico entre sí. Se obtienen 40,9 mg (68,1% d.t.) del compuesto del título. ^?-? ? (400 Hz, metanol-d4) : d= 8,17 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,58-7,40 (m, 4H) , 4,46 (m, 1H) , 4,04 (dd, 1H) , 3,92 (m, 2H) , 3,83 (m, 2H) , 3,48 (m, 1H) , 3,42-3,27 (m, 4H) , 3,23 (m, 1H) , 2,38 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,22 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,99 min. EM (ESIpos) : m/z= 476 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 147 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [3-isobutirilamino) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 tnmol) de clorhidrato de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzotiofeno-2 -carboxamida (ejemplo 21) y 25,7 mg (0,24 mmol) de cloruro del ácido isobutírico entre sí. Se- obtienen 35,1 mg (64,9% d.t.) del compuesto del título. 1H-RM (400 Hz, metanol-d4) : d= 8,17 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,57-7,40 (m, 4H) , 4,45 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 3,42-3,27 (m, 4H) , 2,68 (m, 1H) , 2,38 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) , 1,21 (d, 6H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,19 min. EM (ESIpos) : m/z= 448 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 148 Clorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [3 - (2-furoilamino) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato de 7- (3-aminofenil) -N- [ (2R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 21) y 31,5 mg (0,24 mmol) de cloruro del ácido furano-2-carbox£lico entre sí. Se obtienen 29,1 mg (51,1% d.t.) del compuesto del título. ¦""H-RMN (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,17 (s, 2H) , 7,91 (d, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,58-7,47 (m, 4H) , 7,29 (d, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 3,42-3,27 (m, 4H) , 2,38 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,19 min. ? (ESIpos) : m/z= 472 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 149 Clorhidrato del ácido 3- (2- { [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -l-benzofuran-7-il) enzoico Se añadieron 4,3 mi de una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M y 116,9 mg (0,14 mrnol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 1104 mg (2,86 mrnol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 475 mg (2,86 mrnol) de ácido 3-carboxifenilbórico en 10 mi de DMF. Se calienta la mezcla de reacción durante 18 h a 90 °C, después se filtra a través de tierra de diato eas y se concentra hasta sequedad. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa, el posterior mezclado con una mezcla 3:1 de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N, la concentración, así como el secado a alto vacío, se obtienen 724 mg (59,2% d.t.) del compuesto del título. XH-RMN (400 MHz, metanol-d4) : d= 8,62 (s, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,73-7,61 (m, 3H) , 7,46 (dd, 1H) , 4,49 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 3,43-3,27 (m, 4H) , 2,40 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,89 min.

EM (ESIpos) : m/z= 391 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 150 Clorhidrato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2 -(hidroximetil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida xHCI Se añaden 0 , 64 mi de una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M y 17,5 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) a una mezcla de 150 mg (0,43 mmol) de clorhidrato de N-[(3J?)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 30A) y 65,3 mg (0,43 mmol) de ácido 2-(hidroximetil) fenilbórico en 1,5 mi de DMF. Se calienta la mezcla de reacción durante 18 h a 90°C, después se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa, el posterior mezclado con una mezcla 3:1 de acetonitrilo y ácido clorhídrico 1 N, la concentración, así como el secado a alto vacío, se obtienen 13 mg (7,1% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,87 min. E (ESIpos) : m/z= 377 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 151 Clorhidrato de N- [ (32?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2 , 5-dimetoxifenil ) -1-benzofurano-2 -carboxamida Se añaden 0,78 mi de una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M y 21,2 mg (0,03 mmol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 200 mg (0,52 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) y 94,4 mg (0,52 mmol) de ácido 2,5-dimetoxifenilbórico en 2 mi de DMF. Se calienta la mezcla de reacción durante 17 h a 70 °C, después se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa, el posterior, mezclado con una mezcla 3:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N, la concentración, así como el secado a alto vacío, se obtienen 75 mg (31,7% d.t.) del compuesto del título . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,15 min. EM (ESIpos) : m/z= 407 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 152 Diclorhidrato de 7- [2- (aminometil) fenil] -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -l-benzofurano-2-carboxamida x 2 HCI Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 500 mg (1,75 mmol) de 2-bromobencilcarbamato de tere-butilo, 512 mg (2,02 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 428,7 mg (4,7 mmol) de acetato de potasio, 49,2 mg (0,07 mmol) de PdCl2 (dppf) , 518,4 mg (1,34 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2. .2]oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) , 3,36 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y otros 49,2 mg (0,07 mmol) de PdCl2(dppf) en 5 mi de DMF. El producto bruto secado a alto vacío se agita en 8 mi de una mezcla 1:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 M en dioxano durante 2 h a temperatura ambiente. Se concentra la solución de reacción y se purifica el producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se mezclan con una mezcla 3:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N, se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 245,5 mg (44,5% d.t.) del compuesto del título . """H-RMN (300 Hz, DMSO-ds) : d= 10,48 (s a, 1H) , 9,26 (d, 1H) , 8,47 (s a, 3H) , 8,05 (s, 1?) , 7,88 (dd, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,62-7,40 (m, 5H) , 4,31 (ra, 1H) , 3,86 (ra, 2H) , 3,48 (ra, 1H) , 3,51-3,10 (m, 5H) , 2,18 (m, 1H) , 2,11 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1, 71 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 7) : TR= 3,55 min. EM (ESIpos) : m/z= 376 (M+H) + (base libre). Ejemplo 153 Clorhidrato del ácido 3 - (2- { [ (35) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -l-benzofuran-7-il) benzoico Se añaden 3,89 mi de una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M y 105,9 mg (0,13 mmol) de PdCl2(dppf) a una mezcla de 1000 mg (2,59 mmol) de clorhidrato de N-[(35)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (base libre: ejemplo 31A) y 430,2 mg (2,59 mmol) de ácido 3-carboxifenilbórico en 8 mi de DMF . Se calienta la mezcla de reacción durante 18 h a 70°C, después se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa, el posterior mezclado con una mezcla 3:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N, la concentración, así como el secado a alto vacío, se obtienen 142,5 mg (12% d.t.) así como otros 627,9 mg (con 80% de pureza) del compuesto del titulo . Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 149) . Ejemplo 154 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- {3 -t (ciclopropilamino) -carbonil] fenil} -l-benzofurano-2 -carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (31?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -1-benzofuran-7-il) enzoico (ejemplo 149) y 13,4 mg (0,23 mmol) de ciclopropilamina entre sí. Se obtienen 20 mg (32,2% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,93 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,33 min, m/z= 429 ( +H) + (base libre) .

Ejemplo 155 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- (3 -{ [etil (metil) amino] -carbonil }fenil) -l-benzofurano-2 -carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -1-benzofuran- 7-il) benzoico (ejemplo 149) y 13,9 mg (0,23 mmol) de metiletilamina entre sí. Se obtienen 19,8 mg (29,4% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,03 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,38 min, m/z= 431 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 156 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- {3-[ (butilamino) carbonil] -fenil} -l-benzofurano-2 -carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -1-benzofuran- 7 -il) benzoico (ejemplo 149) y 17,1 mg (0,23 mmol) de n-butilamina entre sí. Se obtienen 15,2 mg (26,2% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,21 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,49 min, m/z= 445 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 157 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- {3 - [ (isobutilamino) carbonil] -fenil } -l-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3.R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil }-l-benzofuran-7-il)benzoico (ejemplo 149) y 17,1 mg (0,23 mmol) de isobutilamina entre sí. Se obtienen 15,2 mg (26,9% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,18 min. LC-EM (procedimiento 6): TR= 3,49 min, m/z= 445 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 158 Clorhidrato de N- [ (3i¾) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3- (1-piperidinilcarbonil) -fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil}-!-benzofuran-7-il) benzoico (ejemplo 149) y 20,0 mg (0,23 mmol) de piperidina entre sí. Se obtienen 16,4 mg (27,6% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,22 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,51 min, m/z= 457 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 159 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3- ( { [2- (dimetilamino) etil] -aminoJcarbonil) fenil] -l-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil }-l-benzofuran- 7 -il) benzoico (ejemplo 149) y 20,7 mg (0,23 mmol) de N- (2-aminoetil) -N,.W-dimetilamina entre sí. Se obtienen 17,4 mg (24,8% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 3,64 min. LC-EM (procedimiento 6): TR= 2,93 min, m/z= 460 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 160 Clorhidrato de N- [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (3-{ [ (3-metoxipropil) amino] -carbonil }fenil) -l-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -1-benzofuran- 7-il) benzoico (ejemplo 149) y 20,9 mg (0,23 mmol) de 3-metoxipropilamina entre sí. Se obtienen 22,7 mg (36,4% d.t.) del compuesto del título, HPLC (procedimiento 1): TR= 3,93 min.

LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,36 rain, m/z= 461 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 161 Clorhidrato de N- [ [3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (3 -{ [ (2-metoxietil) (metil) -amino] carbonil}fenil) -1-benzofurano-2 -carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mraol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil}-l-benzofuran-7 -il) benzoico (ejemplo 149) y 20,9 mg (0,23 mmol) de N- (2-metoxietil) -iV-metilamina entre sí. Se obtienen 20,4 mg (31,3% d.t.) del compuesto del titulo. HPLC (procedimiento 1): TR= 3,96 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 3,34 min, m/z= 461 (M+H) + (base libre) .

Ejemplo 162 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- ( 3- { [ (3-etoxipropil) amino] -carbonil Jfenil) -1-benzofurano-2- carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2- { [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -1-benzofuran-7- il) benzoico (ejemplo 149) y 24,2 mg (0,23 mmol) de 3- etoxipropilamina entre si. Se obtienen 17,8 mg (28,9% d.t.) del compuesto del titulo. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,06 min. LC-EM (procedimiento 6): TR= 3,43 min, m/z= 475 (M+H)+ (base libre) . Ejemplo 163 Diclorhidrato de ?t- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- {3- [ (4- metil-l-piperazinil) -carbonil] fenil}-1-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3J2) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -1-benzofuran- 7 -il) enzoico (ejemplo 149) y 23,5 mg (0,23 mmol) de -metilpiperazina entre sí. Se obtienen 29,6 mg (41,9% d.t.) del compuesto del titulo. HPLC (procedimiento 1) : TR= 3,60 min. LC-EM (procedimiento 6) : TR= 2,91 min, m/z= 472 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 164 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7 - (3 -{ [etil (metil) amino] -carbonil Jfenil) -1-benzofurano-2 -carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, es hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (35) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -1-benzofuran-7-il) benzoico (ejemplo 153) y 13,9 mg (0,23 mmol) de metiletilamina entre sí. Se obtienen 50,1 mg (91,4% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 155) .

Ejemplo 165 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- {3 -[ (butilamino) carbonil] -fenil}-l-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3£) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil} -1-benzofuran- 7 -il) benzoico (ejemplo 153) y 17,1 mg (0,23 mmol) de n-butilamina entre sí. Se obtienen 49,4 mg (87,5% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 156) . Ejemplo 166 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- {3-[ (isobutilamino) carbonil] -fenil } -l-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil} -1-benzofuran-7-il) benzoico (ejemplo 153) y 17,1 mg (0,23 mmol) de isobutilamina entre sí. Se obtienen 40,3 mg (71,4% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 157) . Ejemplo 167 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- [3 - (1-piperidinilcarbonil) -fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (35) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -1-benzofuran-7-il) benzoico (ejemplo 153) y 20,0 mg (0,23 mmol) de piperidina entre si. Se obtienen 29,7 mg (49,9% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 158) .

Ejemplo 168 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3- ( { [2-(dimetilamino) etil] -amino}carbonil) fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2- { [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -alamino] carbonil}-l-benzofuran-7-il) benzoico (ejemplo 153) y 20,7 mg (0,23 mmol) de N- (2-aminoetil) -N,.N-dimetilamina entre sí. Se obtienen 42,5 mg (64,5% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 159) . Ejemplo 169 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (3-{ [ (3-metoxipropil) amino] -carbonil} fenil) - 1-benzofurano-2 -carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3= -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil }-l-benzofuran- 7 -il) benzoico (ejemplo 153) -y 20,9 mg (0,23 mmol) de 3-metoxipropilamina entre sí. Se obtienen 29,8 mg (44,5% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 160) . Ejemplo 170 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (3-{ [ (2-metoxietil) (metil) -amino] carbonil }fenil) -1-benzofurano-2 - carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil } -1-benzofuran- 7- il) benzoico (ejemplo 153) y 20,9 mg (0,23 mmol) de N- (2-metoxietil) -N-metilamina entre sí. Se obtienen 22,1 mg (35,1% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 161) .

Ejemplo 171 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7 - (3 -{ [ (3 -etoxipropil) amino] -carbonil } fenil) -l-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2-{ [ (3fí) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil } -1-benzofuran-7-il) benzoico (ejemplo 153) y 24,2 mg (0,23 mmol) de 3-etoxipropilamina entre sí. Se obtienen 23,6 mg (36,9% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 162) . Ejemplo 172 Diclorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- {3-[ (4-metil-l-piperazinil) -carbonil] fenil } -l-benzofurano-2 -carboxamida H, Según las instrucciones generales de trabajo E, se hacen reaccionar 50 mg (0,12 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (2- { [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil}-l-benzofuran-7-il) benzoico (ejemplo 153) y 23,5 mg (0,23 mmol) de -metilpiperazina entre sí. Se obtienen 9,2 mg (15,4% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomerico (ejemplo 163) . Ejemplo 173 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3- (1-pirrolidinil) fenil] -1-benzofurano-2 -carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 114,3 mg (0,51 mmol) de l-(3-bromofenil)pirrolidina, 148,1 mg (0,58 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 124,1 mg (1,26 mmol) de acetato de potasio, 14,2 mg (0,02 mmol) de PdCl2(dppf), 150 mg (0,39 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 30A) , 0,97 mi de una solución de carbonato de sodio 2 M y otros 14,2 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) en 2,0 mi de DMF. Después del secado a alto vacío, se obtienen 95,6 mg (54,4% d.t.) del compuesto del título.

HPLC (procedimiento 1): TR= 3,85 min. EM (ESIpos) : m/z= 416 (M+H) + (base libre). Ejemplo 174 Diclorhidrato de 7- [2- (aminometil) fenil] -JV- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -l-benzofurano-2-carboxamida x2HC( Según las instrucciones generales de trabajo D, se hacen reaccionar 500 mg (1,75 ramol) de 2-bromobencilcarbamato de tere-butilo, 512 mg (2,02 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 428,7 mg (4,37 mmol) de acetato de potasio, 49,2 mg (0,07 mmol) de PdCl2 (dppf) , 518,4 mg (1,34 mmol) de clorhidrato de N- [ (3S) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-l-benzofurano-2-carboxamida (base libre: ejemplo 31A) , 3,36 mi de solución de carbonato de sodio 2 M y otros 49,2 mg (0,07 mmol) de PdCl2(dppf) en 5 mi de DMF. El producto bruto secado a alto vacío se agita en 4 mi de una mezcla 1:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 M durante 2 h a temperatura ambiente . Se concentra la solución de reacción y se purifica el producto bruto obtenido mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se concentran, se mezclan con una mezcla 3:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N, se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 12,16 mg (22,4% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 152) . Ejemplo 175 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2 - ({ [ (metilamino) carbonil] -amino}metil) fenil] - l-benzofurano-2 -carboxamida Se añaden 62,2 µ? (0,45 mmol) de trietilamina y 53 µ? (0,89 mmol) de isocianato de metilo a una solución de 100 mg (0,22 mmol) de diclorhidrato de 7- [2- (aminometil) fenil] -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -l-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 152) en 1 mi de una mezcla 5:1 de THF y D F. Después de 18 h a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se purifica mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se mezclan con una mezcla 3:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N, se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 75 mg (66% d.t.) del compuesto del título. """H-RM (400 MHz, metanol-d4) : d= 7,78 (m, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,52-7,30 (m, 6H) , 4,47 (m, 1H) , 4,23 (m, 2H) , 3,77 (m, 1H) , 3,53-3,25 (m, 5H) , 2,69 (s, 3H) , 2,37 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H) , 2,08 (m, 2H) , 1,88 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,78 min. E (ESIpos) : m/z= 433 ( +H)+ (base libre) . Ejemplo 176 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [2- ( { [ (metilamino) carbonil] -amino}metil) fenil] -1-benzofurano-2 -carboxamida Se añaden 36 µ? (0,26 mmol) de trietilamina y 29,5 µ? (0,52 mmol) de isocianato de metilo a una solución de 57,9 mg (0,13 mmol) de diclorhidrato de 7- [2- (aminometil) fenil] -N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 174) en 0,7 mi de una mezcla 5:1 de THF y DMF. Después de 18 h a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se purifica mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se mezclan con una mezcla 3:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N, se concentran de nuevo y se secan a alto vacio. Se obtienen 49,2 mg (81,2% d.t.) del compuesto del título. Los datos espectroscópicos coinciden con los del compuesto enantiomérico (ejemplo 175) .

Ejemplo 177 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (3- [ (2 , 2-dimetilpropanoil) -amino] fenil}benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen reaccionar 50 mg (0,14 mmol) de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 114) y 33,4 mg (0,28 mmol) de cloruro del ácido piválico entre sí. Se obtienen 15,2 mg (20,7% d.t.) del compuesto del titulo. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,30 min. EM (ESIpos) : m/z= 446 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 178 Clorhidrato de N- [3- (2-{ [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- lamino] carbonil} -l-benzofuran-7-il) fenil] isoxazolcarboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen ionar 50 mg (0,14 mmol) de 7- (3-aminofenil) -N- [ {3R) azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 114) y -36,4. mg (0,28 tnmol) de cloruro del ácido 5-isoxazolcarboxílico entre sí. Se obtienen 39,6 mg (53,3% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,18 min. E (ESIpos) : m/z= 457 (M+H) + (base libre) . Ejemplo 179 Clorhidrato de jV- [ (3£) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- {3- [ (ciclopentilcarbonil) -amino] fenil} -l-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen reaccionar 50 mg (0,14 mmol) de 7- (3-aminofenil) -JV- [ (3?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 114) y 36,7 mg (0,28 mmol) de cloruro del ácido ciclopentanocarboxílico . Se obtienen 33,2 mg (45,1% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,38 min. EM (ESIpos): m/z= 458 (M+H) + (base libre).

Ejemplo 180 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3-(isobutirilamino) fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen reaccionar 50 mg (0,14 mmol) de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 114) y 29,5 mg (0,28 mmol) de cloruro del ácido isobutxrico entre sí. Se obtienen 12,8 mg (19,5% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,19 min. EM (ESIpos) : m/z= 432 ( +H) + (base libre) . Ejemplo 181 Clorhidrato de N- [ (3i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- [3 - (2-furoilamino) fenil] -1-benzofurano-2-carboxamida Según las instrucciones generales de trabajo F, se hacen reaccionar 50 mg (0,14 mmol) de 7- (3-aminofenil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 114) y 36,1 mg (0,28 mmol) de cloruro del ácido furano-2 -carboxílico . Se obtienen 7,4 mg (10,6% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,27 min. EM (ESlpos) : m/z= 456 (M+H) + (base libre). Ejemplo 182 Acetato de N- [ [3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7 - (2 -metoxifeni1) -1-benzofurano-2 -carboxamida Se disuelven 95,9 mg (0,25 mmol) de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- (2 -metoxifenil) -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 130) en 2 mi de metanol . Después de la adición de 15,3 mg (0,25 mmol) de ácido acético, se concentra la mezcla y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 114,9 mg (99,7% d.t.) del compuesto del título. 1H-RM (200 MHz , DMS0-d6) : d= 8,37 (d, 1H) , 7,74 (dd, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,50-7,33 (m, 4H) , 7,20 (d, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,10 (m, 1H) , 2,87 (m, 1H) , 2,78-2,60 (m, 4H) , 1,90 (s, 3H) , 1,87 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 1, 58 (m, 2H) , 1, 33 (m, 1H) .

Ejemplo 183 Tosilato de N- [ {3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- (2 -metoxifenil ) -1 -benzofurano-2 -carboxamida Se disuelven 95,9 mg (0,25 mmol) de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- (2 -metoxifenil) -1-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 130) en 2 mi de metanol . Después de la adición de 49,2 mg (0,25 mmol) de ácido p-toluenosulfónico, se concentra la mezcla y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 143 mg (99,4% d.t.) del compuesto del título. ^-RMN (200 MHz, DMS0-de) : d= 9,34 (s a, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 7,77 (dd, 1H) , 7,72 (s, 1J) , 7,52-7,35 (m, 6H) , 7,21 (d, 1H) , 7,15-7,04 (m, 3H) , 4,30 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,68 (m, 1H) , 3,33-3,11 (m, 5H) , 2,29 (s, 3H) , 2,19 (m, 1H) , 2,07 (m, 1H) , 1,91 (m, 2H) , 1,74 (m, 1H) .

Ejemplo 184 Fumarató de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-metoxifenil) -1-benzofurano-2-carboxamida Se disuelven 95,9 mg (0,25 mmol) de N-[{3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-metoxifenil) -1-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 130) en 1,5 mi de acetona. Después de la adición de 29,6 mg (0,25 mmol) de ácido fumárico en 1 mi de isopropanol caliente, se agita la mezcla durante 30 min a 50 °C, a continuación se concentra y se seca el residuo a alto vacio. Se obtienen 124,2 mg (99% d.t.) del compuesto del título. """H-RMN (200 MHz, DMS0-ds) : d= 8,62 (d, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,49-7,33 (m, 4H) , 7,21 (d, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 6,50 (s, 2H) , 4,16 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,38 (m, 1H) , 3,11 (m, 1H) , 3,06-2,85 (m, 4H) , 2,03 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H) , 1,76 (m, 2H) , 1,56 (m, 1H) .

Ejemplo 185 Oxalato de N- [ (312) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-métoxifenil) -1-benzofurano-2 -carboxamida x HOOC—COOH Se disuelven 95,9 mg (0,25 mmol) de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-metoxifenil) -l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 130) en 1,5 mi de acetona. Después de la adición de 22,9 mg (0,25 mmol) de ácido oxálico en 1 mi de isopropanol caliente, se agita la mezcla durante 30 min a 50 °C, a continuación se concentra y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 117,6 mg (99% d.t.) del compuesto del título . """H-RMN (200 MHz, DMS0-d6) : d= 8,75 (d, 1H) , 7,77 (dd, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,50-7,33 (m, 4H) , 7,20 (d, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,62 (m, 1H) , 3,32-3,08 (m, 5H) , 2,17 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 1,89 (ra, 2H) , ,171 (m, 1H) .

Ejemplo 186 N- [ (32?) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-hidroxifenil) -1-benzofurano-2 -carboxamida Se añaden 2,42 mi de una solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano a una suspensión enfriada a -20°C de 200 mg (0,48 mmol) de clorhidrato de N- [ (32?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2 -metoxifenil) -1-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 102) en 8 mi de diclorometano. Después de 2 h, se detiene la reacción mediante la adición de dietiléter. Se agita durante 30 min a temperatura ambiente, a continuación se mezcla con agua y se ajusta a neutralidad con lejía de sosa 1 N. Se extrae con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio.

Después de la concentración y el secado a alto vacío, se obtienen 125,9 mg (71,7% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 3,84 min. EM (ESIpos) : m/z= 363 (M+H)+.

Ejemplo 187 Cloruro de (3R) -3- ( { [7- (2 -metoxifenil) -1-benzofuran-2 -il] carbonil }amino) -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Se añaden SO, 5 mg (1,51 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) a una solución enfriada a -20 °C de 250 mg (0,61 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -7- (2 -metoxifenil) -1-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 102) en 2,5 mi de DMF. Después de 30 min, se añaden a temperatura ambiente y de nuevo con enfriamiento a -20°C 33,9 µ? (0,54 mmol) de yodometano.

Después de 18 h a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante la adición de agua. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se codestilan con ácido clorhídrico 1 N, se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 206 mg (79,7% d.t.) del compuesto del título. """H-R N (200 MHz, D SO-d6) : d= 9,23 (d, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,39 (m, 3H) , 7,20 (d, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 4,32 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,63 (ra, 1H) , 3,49-3,33 (m, 4H) , 2,96 (s, 3H) , 2,27 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H) , 1,97 (m, 2H) , 1,83 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1): TR= 4,19 min. E (ESIpos) : m/z= 391 ( +H)+. Ejemplo 188 Bromuro de [3R) -l-bencil-3- ({ [7- (2-metoxifenil) -1-benzofuran-2-il] carbonil } -amino) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Se añaden 288 µ? (2,42 mmol) de bromuro de bencilo y 502 mg (3,63 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 500 mg (1,21 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-metoxifenil) -l-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 102) en 12,5 mi de DMF. Después de 20 h a 50 °C, se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se mezclan con ácido bromhídrico al 50%, se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. La cristalización con ciclohexano/acetona proporciona 537 mg (77% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 4,44 min. EM (ESIpos) : m/z= 467 (M+H)+.

Ejemplo 189 Cloruro de (3R) -3- [{ [7- (2-raetoxifenil) -1-benzofuran-2 -illcarbonil} (metil) amino] -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Se añaden 84,8 mg (2,12 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) a una solución enfriada a -20°C de 250 mg (0,61 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2 -metoxifenil ) -1-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 102) en 2,5 mi de DMF. Después de 30 min a temperatura ambiente y de nuevo enfriamiento a -20°C, se añaden 94,2 µ? (1,51 mmol) de yodometano. Después de 18 h a temperatura ambiente, se detiene la reacción mediante la adición de agua. Se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se codestilan con una mezcla 1:1 de metanol y ácido clorhídrico 4 M en dioxano, se concentran de nuevo y se secan a alto vacío. Se obtienen 58 mg (21,7% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,17 min. EM (ESIpos) : m/z= 405 (M+H)+.

Ejemplo 190 7- (2-Metoxifenil) -N- [ (3J?) -1-oxido-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -l-benzofurano-2-carboxamida Se añaden 35,8 µ? (0,35 mmol) de peróxido de hidrógeno al 30% a una solución enfriada a 0°C de 110 mg (0,29 mmol) de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (2-metoxifenil) -1-benzofurano-2-carboxamida (ejemplo 130) en 2 mi de metanol . Después de 18 h a temperatura ambiente, se añaden otros 35,8 µ? (0,35 mmol) de peróxido de hidrógeno al 30%. Después de otras 18 h a temperatura ambiente, se concentra la solución de reacción y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 111,5 mg (97,2% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, metanol -d4) : d= 7,69 (d, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,41 (m, 3H) , 7,37 (dd, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,08 (dd, 1H) , 4,57 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,75 (m, 1H) , 3,43-3,30 (m, 5H) , 2,22 (m, 2H) , 2,13 (m, 2H) , 1,99 (m, 1H) . HPLC (procedimiento 1) : TR= 4,18 min. EM (ESIpos) : m/z= 393 (M+H)+.

Ejemplo 191 Diclorhidrato de N- [ (3J?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- [3 - (4-morfolinilmetil) fenil] -1-benzotiofeno-2-carboxamida Se añaden sucesivamente 290 mg (3,32 mmol) de morfolina y 31 mg (0,50 mmol) de cianoborohidru.ro de sodio a una solución de 80 mg (0,17 mmol) de clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (3 -formilfenil) -1-benzotiofeno-2-carboxamida (ejemplo 33A) en 1,0 mi de una mezcla 6:1 de metanol y ácido acético. Después de 18 h a 80 °C, se purifica mediante HPLC preparativa. Se concentran las fracciones de producto, se mezclan con una mezcla 5:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N y se concentran de nuevo. Después del secado a alto vacío, se obtienen 47 mg (49,8% d.t.) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 1): TR= 3,64 min. (ESIpos) : m/z= 462 (M+H) + (base libre) Ejemplo 192 Clorhidrato de 7- (5-acetil-2-tienil) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -l-benzofurano-2 -carboxamida Se añaden 0,58 mi de una solución acuosa de carbonato de sodio 2 y 15,9 mg (0,02 mmol) de PdCl2 (dppf) a una mezcla de 150 mg (0,39 mmol) de clorhidrato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7 -bromo- l-benzofurano-2 -carboxamida (ejemplo 30?) y 66,1 mg (0,39 mmol) de ácido 5-acetil-2-tienilbórico en 2 mi de DMF. Se calienta la mezcla de reacción durante 18 h a 70 °C, después se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra hasta sequedad. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa, el posterior mezclado con una mezcla 1:1 de metanol y ácido clorhídrico 1 N, la concentración, así como el secado a alto vacío, se obtienen 83,6 mg (49,9% d.t.) del compuesto del título. ¾-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d= 10,29 (s a, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 8,07 (m, 2H) , 7,95 (m, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 4,38 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3,40 (m, 2H) , 3,23 (m, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 2,27 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H) , 1,94 (m, 2H) , 1, 77 (m, 1?) . HPLC (procedimiento 1): TR= 3,99 min. EM (ESIpos) : m/z= 495 (M+H) + (base libre). Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones; : 1. Compuestos de fórmula caracterizados porque R1 significa 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, que está eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un resto seleccionado del grupo de alquilo Cj.- C4, bencilo y oxi, R2 significa hidrógeno o alquilo Ci-C6, R3 significa hidrógeno, halógeno o alquilo QL-CS, R4 significa hidrógeno, halógeno, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo Ci-C6, alquil Cx-Cg-carbonilo, alquil Ci-C6-amino, formilo, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C3, alcoxi Ci-C6- carbonilo, alquil Ci-C6-tio, alquil Ci-C6- carbonilamino, alquil Ci-Ce-aminocarbonilo, alquil C1-C4-sulfonilamino, cicloalquil C3-C8-carbonil mino, cicloalquil C3-C6-aminocarboriilo, pirrolilo, alquil Ci-C6-aminocarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxi, fenilo o heterociclilo, en los que el alquilo CX-CÉ puede estar eventualmente sustituido con hidroxi, ciano, amino, alquil Ci-C6-aminocarbonilamino, alquil Ci-Cg-aminocarboxilo, heterociclilo o arilo, el alquil Cx-Ce-aminocarbonilo puede estar eventualmente sustituido con alcoxi Ci-C6 o alquil L-CS-amino, y el alquil Ci-C6-carbonilamino puede estar eventualmente sustituido con alcoxi Ci-C3, y el heterociclilo puede estar eventualmente sustituido con oxo, A significa oxígeno o azufre, el anillo B significa benzo o pirido que están eventualmente sustituidos con restos del grupo de halógeno, ciano, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, alquilo C -C6 y alcoxi Ci-C6, y E significa C=C, arilo y heteroarilo, pudiendo estar el arilo y heteroarilo sustituidos con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, alcoxi Ci-C6 y alquilo ¾-06, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . 2. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 significa 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilo, R2 significa hidrógeno o alquilo Ci-C4 , R3 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo o alquilo
3. R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Cx- C , alquil alquil C1-C4-amino, formilo, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C4/ alcoxi C - C4-carbonilo, alquil Ci-C4-tio, alquil C1-C4- carbonilamino, alquil Ci-C4-aminocarbonilo, alquil
4. C!-C4-sulfonilamino, cicloalquil C3-C3-carbonilamino, cicloalquil C3-C3-aminocarbonilo, pirrolilo, alquil Ci-C4-aminocarboni1amino, heterocieli1carboni1o, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxi, fenilo o heterociclilo, en los que el alquilo C1-C4 puede estar eventualmente sustituido con hidroxi, ciano, amino, alquil C1-C4- aminocarbonilamino, alquil Ci-C4- aminocarboxilo, heterociclilo o arilo, el alquil C1-C4-aminocarbonilo puede estar eventualmente sustituido con alcoxi Ca-C4 o alquil Ci-C4-amino, el alquil C1-C4- carbonilamino puede estar eventualmente sustituido con alcoxi C1-C4, y el heterociclilo puede estar eventualmente sustituido con oxo, A significa oxígeno o azufre, el anillo B significa benzo o pirido, que está eventualmente sustituido correspondientemente con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y E significa C=C, arilo o heteroarilo, pudiendo estar arilo y heteroarilo sustituidos con- restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, alcoxi Cx-C4 y alquilo Ci~C4, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . 3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque R1 significa 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 y R3 significan hidrógeno, R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci- C4, alquil Cx-C4-carbonilo, alquil Ci-C4-amino, formilo, hidroxicarbonilo, alcoxi C!-C4, alcoxi Cx- C4-carbonilo , alquil Ci-C4~tio, alquil C1-C4- carbonilamino, alquil Ci-C4-aminocarbonilo, alquil Ci-C4-sulfonilamino, cicloalquil C3-Ce-carbonilamino, cicloalquil C3-C6-aminocarbonilo, pirrolilo, alquil . Ci-C4-aminocarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxi, fenilo o heterociclilo, en los que el alquilo C1-C4 puede estar eventualmente sustituido con hidroxi, ciano, amino, alquil C3.-C4- aminocarbonilamino, alquil Ci-C4- aminocarboxilo, heterociclilo o arilo, el alquil Cx-C4-aminocarbonilo puede estar eventualmente sustituido con alcoxi C1-C4 o alquil Ci-C4-amino, el alquil C1-C4- carbonilamino puede estar eventualmente sustituido con alcoxi C3.-C4, y el heterociclilo puede estar eventualmente sustituido con oxo, A significa oxígeno, el anillo B significa benzo o pirido, que está eventualmente sustituido correspondientemente con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y alquilo C1-C4, y E significa C=C, arilo o heteroarilo, pudiendo estar arilo y heteroarilo sustituidos con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, alcoxi C1-C4 y alquilo Ci-C4, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos . 4. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 significa 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 significa hidrógeno o alquilo Ci-C3, R3 significa hidrógeno, halógeno o alquilo Cx-Ce, R4 significa hidrógeno, halógeno, ciano, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci-Cg, alquil Ci-C6-carbonilo, alquil Ci-C6-amino, formilo, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-Ce, alcoxi d-C6- carbonilo, alquil Ci-C3-tio, alquil Ci-C6- carbonilamino, alquil Ci-C4-sulfonilamino, cicloalquil C3-C8-carbonilamino, pirrolilo, alquil Ci-C5-aminocarbonilamino, heterociclilcarbonilo, fenilo o heterociclilo, en los que el alquilo Ci-C6 puede estar eventualmente sustituido con hidroxi, amino, alquil C!-C6- aminocarbonilamino, alquil - 6- aminocarboxilo, heterociclilo o arilo, el alquil Ci-C6-carbonilamino puede estar eventualmente sustituido con alcoxi Ci-C6/ y el heterociclilo puede estar eventualmente sustituido con oxo, A significa oxígeno o azufre, el anillo B significa benzo o pirido, que está eventualmente sustituido correspondientemente con restos del grupo de halógeno, ciano, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, alquilo Ci-Ce y alcoxi Ci-Cs, y E significa C=C, arilo o heteroarilo, pudiendo estar arilo y heteroarilo sustituidos con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, alcoxi Ci-C3 y alquilo Cx-C5, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos .
5. 5. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R1 significa 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 significa hidrógeno o alquilo Ci-C3, R3 significa hidrógeno, halógeno o alquilo C±-CG, R4 significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C3 o heterociclilo, estando el alquilo eventualmente sustituido con un resto hidroxi, A significa oxígeno o azufre, el anillo B significa benzo o pirido, que está eventualmente sustituido correspondientemente con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, alquilo Ci-C3 y alcoxi Ci-C6, y E significa C=C, arileno o heteroarileno, pudiendo estar arileno y heteroarileno sustituidos con restos del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, alquilo Ci-Ce y alcoxi Ci-C6, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos .
6. 6. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 de fórmula caracterizados porque R1 significa (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 y R3 significan independientemente entre sí hidrógeno 0 metilo, R4 significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo- Ci-C6, alcoxi Ci-Cs o heterociclilo, estando el alquilo eventualmente sustituido con un resto hidroxi, y RB significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, alquilo Ci-C6 o alcoxi C -C3 asi como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos .
7. 7. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6 de fórmula caracterizados porque R1 significa (3¿2) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilo, R2 y R3 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, R4 significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo Ci-C6í alcoxi C1-C6 o heterociclilo, estando el alquilo eventualmente sustituido con un resto hidroxi, y RB significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, amino, alquilo Ci-C6 y alcoxi Ci-C6 así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos .
8. 8. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R1 significa (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilo, R2 y R3 significan hidrógeno, R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometoxi , hidroximetilo, metoxi o heterociclilo de 6 miembros y RB significa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquilo C^-C4, así como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos .
9. 9. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8 , de fórmula (fc) caracterizados porgue E significa fenileno, R4 significa alcoxi Ci-C3, aminometileno, hidroxicarbonilo, cicloalquil C3-C8-carbonilamino, un grupo de fórmula en la que R5 significa alquilo Ci-Cg, n significa cero, 1, 2, 3 ó 4, o heterociclilo de 5 a 6 miembros que está eventualmente sustituido con oxo, ? significa azufre u oxígeno, así como sus solvatos, sales o solvatos de las sales.
10. 10. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 de fórmula (Ic) , caracterizados porque E significa fenileno, R4 significa alcoxi Ci-C , aminometileno, hidroxicarbonilo, cicloalquil C3-C6-carbonilamino, un grupo de fórmula en la que R5 significa alquilo Ci-C4, n significa cero, 1 ó 2, o heterociclilo de 5 a 6 miembros que está eventualmente sustituido con oxo, A significa azufre u oxígeno, así como sus solvatos, sales o solvatos de las sales.
11. 11. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque son de las siguientes fórmulas asi como los solvatos, sales o solvatos de las sales de estos compuestos .
12. 12. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , según el cual se hacen reaccionar compuestos de fórmula X^E-R4 (II) , caracterizado porque R4 tiene el significado dado en la reivindicación 1 y X1 en el caso de que E signifique arileno o heteroarileno, representa -B(OH)2 o y el en caso de que E represente -C=C-, representa hidrógeno, con un compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3, A y el anillo B poseen los significados dados en la reivindicación 1 y X2 representa triflato o halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, y eventualmnte [A] los compuestos (I) resultantes se hacen reaccionar con los correspondientes reactivos de alquilación en el átomo de nitrógeno de la quinuclidina, o [B] los compuestos (I) resultantes se oxidan con agentes de oxidación adecuados en el átomo de nitrógeno de la quinuclidina, y los compuestos (I) resultantes se hacen reaccionar eventualmente con los correspondientes disolventes (i) y/o bases o ácidos (ii) hasta sus solvatos, sales o solvatos de las sales.
13. 13. Procedimiento para la preparación de compuestos de conformidad con la invención, caracterizado porque por este procedimiento se hacen reaccionar compuestos de fórmula X^E-R4 (II) , en la que R4 tiene el significado dado en la reivindicación 1 y X1 en el caso de que E signifique arileno o heteroarileno, representa -B (OH) 2 o y el en caso de que E represente -C=C-, representa hidrógeno, con un compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3, A y el anillo B poseen los significados dados en la reivindicación 1 y X2 representa triflato o halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, y los compuestos (I) resultantes se hacen reaccionar eventualmente con los correspondientes disolventes (i) y/o bases o ácidos (ii) hasta sus solvatos, sales o solvatos de las sales.
14. 14. Compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque es para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
15. 15. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente compatible, esencialmente inocuo.
16. 16. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un agente para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
17. 17. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la percepción, de la capacidad de concentración Y"/° ^e Ia capacidad de memoria.
18. 18. Medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la percepción, de la capacidad de concentración y/o de la capacidad de memoria.