CN101605784A - 氮杂桥环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种化合物，该化合物具有毒蕈碱M3受体拮抗作用，并可用作慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等炎症疾病的预防剂和/或治疗剂的有效成分。本发明人对具有毒蕈碱M3受体结合拮抗作用的化合物进行了研究，证实下式(1)所示的氮杂桥环化合物或其盐具有毒蕈碱M3受体结合拮抗作用，从而完成本发明。本发明的氮杂桥环化合物具有毒蕈碱M3受体结合拮抗作用，可用作慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等炎症疾病的预防剂和/或治疗剂，其中，R1为－H或C1－6烷基；R2为选自由式(a)、(b)、(c)以及(d)构成的组中的氮杂桥环，R3为噻吩基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、或吡唑基。

Description

氮杂桥环化合物
技术领域
本发明涉及药物组合物，特别是涉及可用作治疗炎症疾病用的药物组合物的有效成分的氮杂桥环化合物。
背景技术
在周围神经系统和中枢神经系统中，由胆碱能神经释放的乙酰胆碱通过与2种乙酰胆碱受体(即，烟碱受体和毒蕈碱受体)的结合而引起多种生物学反应。其中，毒蕈碱受体属于7次跨膜G蛋白耦联受体超家族，目前该受体具有M1、M2、M3、M4以及M5这5种亚型，并且各受体分别被不同的基因序列所编码。这5种受体广泛分布在脊椎动物体内的各组织中。根据其所属亚型，已知毒蕈碱受体具有抑制性和兴奋性两种作用。具体来说，存在于气管平滑肌上的M3受体对平滑肌收缩反应起作用等，有关各种毒蕈碱受体所具有的功能性作用在Gaulfield等人的综述中(非专利文献1)有报道。
在肺部，毒蕈碱受体存在于气管和支气管的平滑肌中、存在于粘膜下层的分泌腺以及副交感神经节中。已知毒蕈碱受体的分布密度在副交感神经节中最高，其次是存在于粘膜下层的分泌腺、以及气管平滑肌，在支气管平滑肌中最少(非专利文献2)。
作为在肺组织中承担重要作用的毒蕈碱受体，可以列举M1、M2、以及M3受体这3种。存在于气管平滑肌中的M3受体参与平滑肌的收缩，引起气管阻塞。如果M3受体被激活，则通过促进性G蛋白质可激活细胞质内的磷脂酶C，接着，发生由磷脂酰肌醇三磷酸向磷脂酰肌醇4，5-二磷酸的解离，最终导致收缩蛋白质被磷酸化。除了存在于肺组织中的平滑肌以外，M3受体还分布在存在于粘膜下层的分泌腺中。如果该类型的M3受体被激活，则分泌粘液。
M2受体占存在于气管平滑肌中的胆碱能受体的约50-80％。虽然对本亚型受体所具有的具体的功能尚不清楚，但是据认为，它们通过使细胞质内的cAMP的产生量减少来抑制由交感神经支配导致的气管平滑肌松弛。中枢性的M2受体分布在副交感神经的节后纤维中。在生理学条件下，中枢性的M2受体对副交感神经释放的乙酰胆碱起着负调节的作用。此外，在心肌中表达的M2受体对变时功能的调节起作用。在肺组织的副交感神经节中发现有M1受体，其具有促进神经传递的功能。除了神经节之外，虽然已知M1受体还分布在周围肺实质组织中，但是对其功能不清楚。
在肺组织中，在形成很多种病理状态时，均发现毒蕈碱受体的功能异常。尤其在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等炎症疾病中，持续性炎症反应导致存在于副交感神经中的抑制性M2受体的功能发生障碍，使得迷走神经受刺激后引起的乙酰胆碱的游离增强(非专利文献3)。因此，由于该受体的功能发生障碍，介导M3受体的功能相对占优势，从而诱发气管过敏性。由此，人们考虑到这样的药剂可用作有效的治疗药，该药剂不破坏介导M2受体的功能而是选择性地拮抗介导M3受体的功能。
COPD主要是基于末梢气管以及肺泡的持续性炎症导致的器质性变化而发生气流受限，出现咳嗽、咳痰、气喘等症状，2005年时居于死因的第四位，并且成为全世界的主要死因。此外，预期COPD到2020年时可能名列死因的第三位。吸烟是COPD的主要危险因素，近年来除了吸烟以外，作为COPD的危险因素，还可以列举由粉尘等导致的大气污染等。治疗COPD所必要的医疗费用负担非常大，而且估计今后患者的数目还会增加。
吸入型抗胆碱能药作为治疗该疾病的第一选择药而被使用(非专利文献4)，近年来，在欧美和亚洲各地，长效型(1日一次)抗胆碱能药噻托溴铵(Spiriva(注册商标))已上市。但是，根据治疗现状，包括Spiriva(注册商标)在内的现有的抗胆碱能药中，在有效性、安全性以及便利性中任何一个方面上达到标准的药物尚不存在，实际上仍然存在着改进的余地。因此，今后迫切期望研制出能够改善上述任何一方面的口服或吸入型抗胆碱能药。
例如，作为具有M3受体拮抗作用、并且具有气管收缩抑制作用的化合物，已知有下式的氨基甲酸酯化合物，其中A环为未被取代的苯或未被取代的吡啶(专利文献1)。在该专利文献中，并没有公开或暗示本申请化合物。
[式1]
Figure G2008800044089D00031
[式中的符号参见相应的专利申请公开。]
此外，作为具有M3受体拮抗作用、并且具有气管收缩抑制作用的化合物，已知有下式的氨基甲酸酯化合物(专利文献2)。但是，在该专利文献中，并没有公开或暗示本申请化合物。
[式2]
[式中的符号参见相应的专利申请公开。]
专利文献1：国际公开第WO 95/21820号小册子
专利文献2：国际公开第WO 95/06635号小册子
非专利文献1：Pharmacology and Therapeutics，1993，Vol.58，pp.319-379
非专利文献2：American Journal Respiratory and Critical CareMedicine，1998，158，pp.154S-160S
非专利文献3：Life Science，1999，Vol.64(6-7)，pp.449-455
非专利文献4：American Journal Respiratory and Critical CareMedicine，2001，163，pp.1256-1276
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明提供一种药物组合物，特别是提供一种可用作治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等炎症疾病的药物组合物的有效成分的化合物。
解决问题所采用的手段
本发明人对具有毒蕈碱M3受体拮抗作用的化合物进行了深入研究，结果发现了氮杂桥环化合物具有毒蕈碱M3受体拮抗作用，从而完成本发明。
即，本发明涉及式(I)所示的化合物或其盐、以及含有式(I)所示的化合物或其盐及赋形剂的药物组合物。
[式3]
Figure G2008800044089D00041
[R1为-H或C1-6烷基；
R2为选自由下式(a)、(b)、(c)以及(d)构成的组中的氮杂桥环，
[式4]
此处，氮杂桥环的环上的碳原子可以被一个或一个以上的R22取代；
m、n、p分别为1或2；
r为0或1；
R21为C1-6烷基、-C1-6烷基-O-芳基、或-C1-6烷基-芳基；
R22为-C1-6烷基-环烷基、或-C1-6烷基-芳基；
R3为噻吩基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、或吡唑基，
此处，这些基团可以分别被一个或一个以上的R31取代；
R31为卤素、-OH、-CN、-CF3、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
A环为芳烃环、杂环、或环烷烃，
此处，这些基团可以分别被RA取代；
RA为卤素、-CN、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CONH2、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基-O-C1-6烷基-芳基、-NH-C1-6烷基-芳基或-NH-C1-6烷基-OH，
此处，C1-6烷基可以被一个或一个以上的卤素取代；
V为-NH-或-O-；
W为-(CH2)q-或-(CH2)s-CH＝；
q为0、1或2；
s为1或2；
X-为平衡阴离子(counter anion)；
Figure G2008800044089D00051
为单键或双键；
但是，在A环为被取代的苯的情况下，
R3为苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、或吡唑基，这些基团可以分别被一个或一个以上的R31取代；
在A环为未被取代的苯的情况下，q为1或2；
在A环为环烷烃的情况下，R3为可以被一个或一个以上的R31取代的苯基。]
而且，如果没有特别指出，当本说明书的某一化学式中的符号也用于其他的化学式时，相同的符号表示相同的意思。
本发明涉及一种含有式(I)所示的化合物或其盐的、治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等炎症疾病的药物组合物，即，本发明涉及一种含有式(I)所示的化合物或其盐的、治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等炎症疾病的药剂。
另外，本发明涉及式(I)所示的化合物或其盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等炎症疾病的药物组合物方面的用途，并涉及将式(I)所示的化合物或其盐的有效量给患者施用的治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等炎症疾病的方法。
发明效果
由于式(I)所示的化合物或其盐具有毒蕈碱M3受体结合拮抗作用，因此，可用作慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等炎症疾病的预防剂和/或治疗剂。
本发明的最佳实施方案
以下对本发明进行详细说明。
本说明书中的术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
本说明书中的术语“C1-6烷基”表示直链或支链的、碳原子数为1至6个的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为其他的实施方案，为C1-4烷基。进一步作为其他的实施方案，为甲基、乙基、异丙基。
本说明书中的术语“-C1-6烷基-”，当前后附有连字符时，表示直链或支链的C1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。作为其他的实施方案，为C1-4亚烷基，进一步作为其他的实施方案，为亚甲基、亚乙基、三亚甲基。
本说明书中的术语“芳烃环”表示碳原子数为6至14个的芳香族环烃。可以列举苯、萘等，作为其他的实施方式，可以列举苯。
本说明书中的术语“杂环”表示具有选自由氮、氧和硫构成的组中的1个以上的相同或不同的杂原子的5-6元芳香族杂环，并且它们可以与环烷基环或苯环稠合。具体可以列举例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、噻吩、呋喃、噁二唑、异噻唑、异噁唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并噁唑、吲哚、吲唑、环戊烷并噻吩等。作为其他的形式，为5元杂环，进一步作为其他的形式，可以列举噁唑、噻吩、噻唑、噻二唑、环戊烷并噻吩。更进一步作为其他的形式，可以列举噻吩、噻唑。
本说明书中的术语“环烷烃”表示C3-9的非芳香族碳环，它们可以部分地具有不饱和键，也可以与苯环稠合。此外，也包括桥环。因此，具体可以列举例如环丙烷、环丁烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环丁烯、环己烯、环辛二烯、降莰烷、菠烯、茚满、四氢化萘等。作为其它的形式，为环己烷。
此外，作为“X-”的平衡阴离子，可以列举卤化物离子、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根等，作为其他的形式，虽然优选为卤化物离子(例如，氯离子、溴离子、碘离子)，但并不局限于这些。此外，作为其他的形式，还可以列举无机阴离子(例如，硝酸根离子、磷酸根离子、碳酸根离子等)、羧酸根(例如，甲酸根(HCOO-)、乙酸根(CH3COO-)、丙酸根、草酸根等)、氨基酸阴离子(例如，谷氨酸等)等。
“阴离子交换体”表示与上述“X-”不同的化合物。
在本说明书中，术语“可以被取代”表示未被取代、或者具有1～5个取代基。而且，在具有多个取代基时，那些取代基可以相同，也可以不同。
在本说明书中，作为术语“可以被取代”或“被取代”所允许的取代基，只要各个基团的取代基为通常所使用的取代基即可。
例如，在A环中，作为术语“可以被取代”或“被取代”所允许的取代基，可以列举卤素、-CN、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CONH2、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基-O-C1-6烷基-芳基、-NH-C1-6烷基-芳基或-NH-C1-6烷基-OH。
以下示出本发明的一些实施方案[1]。式(I)中，
(1)一种化合物，其中R1为-H。
(2)一种化合物，其中R2为选自由下式(a)、(b)、(c)以及(d)构成的组中的氮杂桥环。
[式5]
Figure G2008800044089D00081
(3)一种化合物，其中r为0。
(4)一种化合物，其中X为卤素。
(5)一种化合物，其中R3为可以被一个或一个以上的R31取代的苯基，R31为卤素、-OH、-CN、-CF3、-C1-6烷基、或-O-C1-6烷基。
(6)一种化合物，其中A环为杂环或环烷基，
此处，这些基团可以分别被一个或一个以上的选自由RA构成的组中的基团取代。
(7)一种化合物，其中V为-O-。
(8)一种化合物，其中W为-(CH2)q-，q为0或1。
(9)一种化合物，其中为单键。
(10)一种化合物，其中m、n、p分别为1或2。
(11)一种化合物或其盐，其为上述(1)至(10)中二者以上的组合。
以下示出本发明的其他实施方案[2]。
实施方案[1]的化合物或其盐，其中：
A环为杂环或环烷烃，
此处，这些基团可以分别被一个或一个以上的选自由RA1构成的组中的基团取代；
RA1为卤素、-CN、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CONH2、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基-O-C1-6烷基-苯基、-NH-C1-6烷基-苯基、或-NH-C1-6烷基-OH，
此处，C1-6烷基可以被卤素取代。
以下示出本发明的其他实施方案[3]。
实施方案[2]的化合物或其盐，其中：
A环为选自由噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、环己烷、降莰烷、苯并噻吩以及5，6-二氢-4H-环戊烷并噻吩构成的组中的基团，
此处，这些基团可以分别被一个或一个以上的选自由RA1构成的组中的基团取代。
以下示出本发明的其他实施方案[4]。
实施方案[3]的化合物或其盐，其中：
A环为选自由噻吩、噻唑以及环己烷构成的组中的基团，
此处，这些基团可以分别被一个或一个以上的选自由RA1构成的组中的基团取代。
以下示出本发明的其他实施方案[5]。
实施方案[4]的化合物或其盐，其中R1为-H。
以下示出本发明的其他实施方案[6]。
实施方案[5]的化合物或其盐，其中：
R3为可以分别被一个或一个以上的R31取代的苯基，
R31为卤素、-OH、-CN、-CF3、-C1-6烷基或-O-C1-6烷基。
以下示出本发明的其他实施方案[7]。
实施方案[6]的化合物或其盐，其中：
R2为选自由式(a)、(b)、(c)以及(d)构成的组中的氮杂桥环，
此处，在R2为(a)或(c)的情况下，(m，n，p)依次分别为(2，1，1)、(1，1，2)或(2，1，2)。
以下示出本发明的其他实施方案[8]。
实施方案[7]的化合物或其盐，其中：
R2为选自由式(a)以及(b)构成的组中的氮杂桥环，
R21为C1-6烷基、-C1-6烷基-O-苯基、或-C1-6烷基-苯基。
作为本发明所包含的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物或其游离碱。
(1)(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯盐酸盐，
(2)(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸1-氮杂双环[3.2.2]壬-5-基酯盐酸盐，
(3)[(1R，2S)-2-苯基环己基]氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯盐酸盐
(4)(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸1-氮杂三环[3.3.1.1-3，7-]癸-4-基酯盐酸盐，
(5)(2-苯基-3-噻吩基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲酯盐酸盐，
(6)[5-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基酯盐酸盐，
(7)(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基甲酯盐酸盐，
(8)[5-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲酯盐酸盐。
作为本发明中所包含的具体化合物的例子，还可以列举以下所示的化合物或其阴离子交换体。
(1)4-({[5-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物，
(2)1-(3-苯基丙基)-3-({[(2-苯基-3-噻吩基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(3)1-(2-苯基乙基)-4-{[(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酰基]氧基}-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(4)1-(2-苯氧基乙基)-4-{[(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酰基]氧基}-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(5)4-({[5-(2，5-二氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物，
(6)1-甲基-5-{[(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酰基]氧基}-1-氮阳离子双环[3.2.2]壬烷碘化物，
(7)4-({[5-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物，
(8)4-({[5-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(9)4-({[5-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物，
(10)4-({[5-(2，5-二氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(11)4-({[5-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(12)1-甲基-4-{[(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酰基]氧基}-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(13)4-({[5-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(14)1-甲基-5-{[(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酰基]氧基}-1-氮阳离子双环[3.2.2]壬烷溴化物。
根据取代基的种类，式(I)所示化合物中可存在几何异构体。在本说明书中，虽然仅记载了式(I)所示化合物的异构体的一种实施方案，但是除此之外其他的异构体、异构体经分离后得到的物质、或这些异构体的混合物也包括在本发明之内。
另外，在式(I)所示化合物中具有不对称碳原子的情况下，可以存在基于这些不对称碳原子的光学异构体。本发明也包括式(I)所示化合物的光学异构体经分离后得到的物质、或者它们的混合物。
此外，本发明还包括式(I)所示化合物的可药用的前药。可药用的前药为具有这样的基团的化合物，其中所述基团通过溶剂分解或在生理学条件下可以转换为氨基、羟基、羧基等。作为形成前药的基团，可以列举例如在Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“医薬品の開発”(廣川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中所记载的基团。
而且，式(I)所示化合物的盐为式(I)所示化合物的可药用的盐，根据取代基团的种类，可形成酸加成盐或与碱形成盐。具体而言，可以列举与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐、与有机酸(例如甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二对甲基苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天门冬氨酸、谷氨酸等)形成的酸加成盐、与乙酰基亮氨酸等各种氨基酸以及氨基酸衍生物形成的盐等。
此外，本发明还包括式(I)所示化合物及其盐的各种水合物、溶剂合物以及多晶态物质。另外，本发明还包括用各种放射性同位素或非放射性同位素标记的化合物。
本说明书中的缩写表示以下的含义。
BINAP：(R)-(+)-或(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
CHCl3：氯仿
Cs2CO3：碳酸铯
CuCl2：氯化铜
DCE：1，2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIBOC：二碳酸二叔丁酯
DIPA：二异丙基胺
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMA：二甲基乙酰胺
DMAP：N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DPPA：叠氮化磷酸二苯酯
DPPF：二苯基膦基二茂铁
EtOAc：醋酸乙酯
EtOH：乙醇
HCl/ジオキサン：氯化氢/二噁烷溶液
HCl/EtOAc：氯化氢/醋酸乙酯溶液
HCl/MeOH：氯化氢/甲醇溶液
IPE：二异丙基醚
K2CO3：碳酸钾
KOH：氢氧化钾
LAH：氢化铝锂
LiBH4：硼氢化锂
MCPBA：间氯过氧苯甲酸
MEK：2-丁酮
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MgSO4：无水硫酸镁
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
NCS：N-氯代丁二酰亚胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Na2CO3：碳酸钠
Na2SO4：无水硫酸钠
Na2SO4·10H2O：十水合硫酸钠
NaH：氢化钠
NaHCO3：碳酸氢钠
NaOAc：醋酸钠
NaOBut：叔丁醇钠
NaOEt：乙醇钠
NaOH：氢氧化钠
NaOMe：甲醇钠
P(But)3：三(叔丁基)膦
PPh3：三苯基膦
Pd(OAc)2：醋酸钯
PdCl2(PPh3)2：双三苯基磷二氯化钯
Pd2dba3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
rel：相对空间构型
Rt：保留时间
TEA：三乙胺
TFA：三氟醋酸
THF：四氢呋喃
brine：饱和食盐水
t-BuOH：叔丁醇
t-BuOK：叔丁醇钾
(制备方法)
式(I)所示化合物及其盐可利用基于其基本骨架或取代基种类的特征、采用各种已知的合成方法来制备。在制备过程中，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶段中，采用适当的保护基(能够容易地转化为该官能团的基团)替换该官能团，这在制备技术中有时是有效的。作为这种保护基团，可以列举在P.G.M.Wuts和T.W.Greene著的“Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)”中所记载的保护基等，并且可以根据反应条件来适当地选择并使用这些保护基。采用这种方法，在引入了该保护基团并进行反应后，根据需要，通过除去该保护基团，从而可以获得所需的化合物。
另外，与上述保护基的情况相同，可通过在从原料到中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)所示化合物来进一步进行反应，可以制备式(I)所示化合物的前药。可以采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员已知的方法来进行反应。
以下，对式(I)所示化合物的代表性制备方法进行说明。而且，本发明的制备方法并不局限于以下所示的例子
<第一制法>
[式6]
Figure G2008800044089D00141
本制法是由化合物(1-a)来制备R1＝H的式(I-a)所示的化合物的方法。
步骤1的过程是这样的反应：将化合物(1-a)的羧基与DPPA、叠氮化钠等叠氮化剂反应，根据所谓的库尔悌斯(Curtius)重排反应来构建氨基甲酸酯基或脲基，该反应优选在有碱存在的条件下进行。作为碱，通常可以使用TEA、吡啶等，并且可以在室温条件下、从室温到加热的条件下、或者加热回流的条件下进行该反应。此外，作为由羧酸衍生物来获得异氰酸酯的方法，也可以在浓硫酸存在的条件下、采用氢叠氮酸的方法来制备。
<第二制法>
[式7]
Figure G2008800044089D00151
[式中，Lv表示离去基团]
本制法是以化合物(2-a)为原料来制备式(I)所示的化合物的方法。
步骤2是将化合物(2-a)与化合物(2-b)进行反应，其优选在有碱存在的条件下进行。作为碱，通常可以使用TEA、吡啶等，并且可在室温条件下、从室温到加热的条件下、或者加热回流的条件下进行反应。此处，作为离去基团，可以列举卤素、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。
<第三制法>
[式8]
Figure G2008800044089D00152
本制法是由化合物(3-a)来制备式(I)所示的化合物的方法。
步骤3的过程是将化合物(3-a)与化合物(1-b)进行反应，并且为了促进反应，其优选在有碱(例如，NaH、NaOMe、NaOEt、NaOH或KOH等)存在的条件下进行。此处，作为离去基团Lv，可以列举卤素、甲氧基、乙氧基、苯氧基、对硝基苯氧基等。
<第四制法>
[式9]
Figure G2008800044089D00161
本反应是这样的方法：将卤代芳烃化合物(4-a)与芳基硼酸化合物(4-b)反应，根据所谓的铃木(Suzuki)偶联反应，来制备式(I)所示的化合物。反应可以在无溶剂条件下、或者在对反应呈惰性的溶剂(芳烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等)；醚类(例如，THF、二噁烷等)；卤代烃类(例如，DCM、DCE、CHCl3等)；DMF、DMA、NMP；以及EtOAc、MeCN等)中、于室温到加热回流的条件下进行。反应在共存有钯、膦配体以及金属碱的条件下进行。作为钯，可以使用Pd(OAc)2等2价钯、或Pd2dba3等0价钯。作为膦配体，可以使用BINAP、DPPF等双齿配体，P(But)3等单齿配体等。作为金属碱，可以使用K2CO3、Cs2CO3、磷酸钾、NaOBut等。此处，作为离去基团Lv，可以列举卤素、三氟甲磺酰氧基等。
<第五制法>
[式10]
Figure G2008800044089D00162
[式中，A1表示芳烃或杂环]
本反应是这样的方法：将化合物(4-a)与锡化合物(5-b)反应，根据所谓的Stille偶联反应，来制备式(I-b)所示的化合物。反应可以在无溶剂条件下、或者在对反应呈惰性的溶剂(芳烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等)；醚类(例如，THF、二噁烷等)；卤代烃类(例如，DCM、DCE、CHCl3等)；DMF、DMA、NMP；以及EtOAc、MeCN等)中、于室温到加热回流的条件下进行。反应在共存有钯和膦配体的条件下进行。作为钯，可以使用Pd(OAc)2等2价钯、Pd2dba3等0价钯。作为膦配体，可以使用BINAP、DPPF等双齿配体，P(But)3等单齿配体等。此处，作为离去基团，可以列举卤素、三氟甲磺酰氧基等。
<第六制法>
[式11]
Figure G2008800044089D00171
在式(I)所示化合物中，氮杂桥环基的氮原子形成了季铵盐的化合物(a，b)或者形成了被氧化的化合物(c，d)，这可以通过将本发明化合物的叔胺化合物(1-c)进行N-烷基化反应或N-氧化反应来制备。通常可在最后的工序中进行。
作为N-烷基化反应，可以根据常规的N-烷基化反应来进行，具体来说，将本发明化合物的叔胺化合物和其对应量的烷基化剂在惰性溶剂(例如，DMF、CHCl3、丙酮、MEK、MeCN或THF等)中，于冰冷到室温的条件下、或者根据情况在加温的条件下，搅拌，从而进行该反应。
作为烷基化剂，可以列举卤代烷、三氟甲磺酸C1-6烷基酯、对甲苯磺酸C1-6烷基酯、或甲磺酸C1-6烷基酯等。
N-氧化反应可以根据常规的氧化反应来进行，具体来说，将本发明化合物的叔胺化合物和其对应量或过量的氧化剂在惰性溶剂(例如，CHCl3、DCM、或DCE等)、醇(例如，MeOH、EtOH等)、水、或者它们的混合溶剂中，于冷却到室温的条件下、或根据情况在加温的条件下，搅拌，从而进行该反应。作为氧化剂，可以列举MCPBA等过有机酸、高碘酸钠、过氧化氢等。
<第一中间体制法>
[式12]
Figure G2008800044089D00181
[式中，Hal表示卤素，R7表示羧酸的保护基]
根据下述方法，制备步骤1的化合物(1-a)。
步骤7-1是将化合物(7-a)作为原料来制备化合物(7-b)的方法。在酸性条件下，将化合物(7-a)与亚硝酸碱金属盐或亚硝酸酯类反应，生成芳基胺化合物的二氮阳离子盐，然后在有正铜盐催化剂存在的条件下，将其加入到含有卤化氢的溶液中，以制备卤代芳烃。反应可在硫酸、醋酸、磷酸、丙酮、MeCN、DMSO等溶剂中进行。作为卤化剂，可以使用卤化铜和卤化铁，作为正铜盐，可以使用CuCl2、CuBr2。反应温度可以在冰冷到室温的条件下、或在室温到回流的条件下进行。
可以根据与上述第四或第五制法相同的方法，进行步骤7-2以及步骤7-2′的过程。
步骤7-3是通过将酯基水解或脱保护而制得羧酸的反应，其可适用前述的“Protective Groups in Organic Synthesis”中所记载的羧基脱保护的条件。作为保护基的例子，可以列举可被取代的C1-6烷基；可被取代的-C(＝O)-C1-6烷基，具体可以列举例如甲基、乙基、苄基、烯丙基、叔丁基。
<第二中间体制法>
[式13]
Figure G2008800044089D00201
[式中，R8表示可被卤素取代的C1-6烷基，R9表示C1-6烷基]
此外，作为第一制法中的步骤1的原料的羧酸化合物(1-a)的A环为噻唑时，可以根据下述方法来制备。
步骤8-1是将化合物(8-a)作为原料来制备脱氨基化合物(8-b)的方法。在酸性条件下，与亚硝酸碱金属盐或亚硝酸酯类发生反应，生成二氮阳离子盐后，可制备脱氮化合物。反应可在硫酸、醋酸、磷酸、丙酮、MeCN、DMSO等溶剂中进行。
步骤8-2是将化合物(8-b)与芳基硼酸或烷基锡化合物反应来制备化合物(8-c)的方法。可以根据与上述第四或第五制法相同的方法来进行该反应。
步骤8-3是通过将酯基水解或脱保护来制得羧酸化合物(1-a′)的反应，可根据与上述步骤7-3相同的方法来进行。
步骤8-4是这样的反应：根据TSUBOI等的方法(BulletinChemical Society of Japan，1987年，60卷，p2475)，由化合物(8-d)和醛来制得式(8-e)或式(8-f)所示的化合物；步骤8-5是这样的反应：通过使化合物(8-e)或化合物(8-f)与硫脲或硫代酰胺反应，可以制得噻唑化合物(8-g)或化合物(8-h)。反应在醇或MeCN中、在加热的条件下进行。
步骤8-6是由2-氨基噻唑化合物(8-g)来制备脱氨基化合物(8-c)的方法，可根据与上述步骤8-1相同的方法来进行。
步骤8-7是由含有2-氨基噻唑基的化合物(8-g)来制备化合物(8-i)的方法，其可适用上述的“Protective Groups in OrganicSynthesis”中所记载的保护氨基的条件。
步骤8-8是根据KIM等的方法(Synlett.，1999年，pp.1239)，由叔丁氧羰基化合物(8-i)来制得N-烷基N-叔丁氧羰基化合物的方法。
步骤8-9是通过将酯基水解或脱保护来制得羧酸化合物(8-k)的反应，其可根据与上述步骤7-3相同的方法来进行。
<第三中间体制法>
此外，根据与第一制法相同的方法，可以制得第四以及第五制法的工序中所用的杂芳基氨基甲酸酯化合物(4-a)中R1为-H的化合物。
[式14]
Figure G2008800044089D00211
另外，使用如上所制得的本发明化合物，通过将已知的烷基化、酰化、取代反应、氧化、还原、水解、脱保护等本领域技术人员通常可以采用的工序任意组合，也可以制备式(I)所示的几种化合物。
式(I)所示的化合物被分离并纯化成为游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物或者多晶态物质。也可通过常规的成盐方法来制备式(I)所示的化合物。
可采用萃取、分步结晶、各种分段色谱法等常规的化学操作来进行分离、纯化。
可通过选择适当的原料化合物来制备各种异构体、或者利用异构体间的物理化学性质的差别来分离各种异构体。例如，可以采用常用的外消旋体光学拆分法(例如，诱导外消旋体与有光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐以便分步结晶、以及利用手性柱等的色谱法等)来制得光学异构体、或者采用合适的光学活性原料化合物也可以制备光学异构体。
通过以下的试验来证实式(I)所示的化合物的药理活性。
试验例1：毒蕈碱受体亲和性试验(体外)
a.膜样品的制备
摘出SD系列雄性大鼠(得自日本SLC公司)的颚下腺、心脏以及大脑皮质后，加入10倍容量的含有3.75mM氯化镁的25mMTris缓冲液(pH＝7.4，以下称为Tris缓冲液)，在冰浴冷却的条件下进行匀浆。在1,000g、4℃的条件下离心分离10分钟后，将上清液在100,000g、4℃的条件下进行超速离心分离30分钟。将该沉淀悬浮于Tris缓冲液中之后在-80℃条件下保存。以后，用时溶解后进行试验。
b.毒蕈碱受体结合试验
在0.3ml Tris缓冲液中，将颚下腺、心脏以及大脑皮质中的任意一种膜样品、[3H]-N-甲基东莨菪碱(N-methylscopolamine)以及测试化合物，于25℃下孵育2小时后，用玻璃过滤器(Whatman GF/B)进行抽滤，然后用0.3ml的Tris缓冲液洗涤该过滤器8次。采用Topcount来测定吸附在过滤器上的[3H]-N-甲基东莨菪碱的放射活性。此外，通过添加1μM的N-甲基东莨菪碱来测定毒蕈碱受体特异性结合。根据解离常数(Ki)求出测试化合物对毒蕈碱受体的亲和性，其中解离常数(Ki)是根据测试化合物对作为标记配体的[3H]-N-甲基东莨菪碱的结合的抑制率达到50％时测试化合物的浓度(IC50)而计算出来的。
将式(I)所示化合物中的几种化合物的受体结合拮抗试验的结果(活性值、Ki值、nM)示于表1。
[表1]
  实施例编号Ex Ki值(nM)   实施例编号Ex Ki值(nM)
  2   0.51   95   0.2
  6   0.45   110   0.67
  12   0.32   130   0.21
  26   0.56   136   0.065
  32   0.049   139   0.36
  35   0.021   153   0.85
  46   0.083   246   0.074
试验例2：毒蕈碱受体拮抗试验(体内)
a.对大鼠气管收缩的试验
向SD系列雄性大鼠(250-400g)的腹腔内注射戊巴比妥钠(Nembutal；50mg/kg)使其麻醉，然后切开主气管。将气管插管插入气管内之后，通过压力传感器来测定气管内压。给予泮库溴铵(0.2mg/kg，i.v.)后，获得稳定的气管内压，然后开始进行实验。实验是这样进行的：通过采用颈外静脉内、十二指肠内、经口给药、气管内给药的方式，给予生理盐水(当采用十二指肠内、经口给药的方式时给予蒸馏水)或测试化合物，在静脉内给药5分钟-30分钟、十二指肠内、经口给药0.25小时-6小时、或者气管内给药0.25小时-72小时之后，向静脉内给予30μg/kg(1mL/kg)用量(容量)的卡巴胆碱(carbachol)，然后分别测定5分钟的气管内压。计算出测试药物对给予生理盐水时由卡巴胆碱所诱发的气管内压上升的抑制率，并将抑制率为50％时的测试化合物的用量作为ED50值。
b.对大鼠唾液分泌的试验
向SD系列雄性大鼠(250-400g)腹腔内注射戊巴比妥钠(Nembutal；50mg/kg)使其麻醉。然后给予测试化合物(对照组给予生理盐水)，5分钟后给予30μg/kg(1mL/kg)用量的卡巴胆碱。采用与上述的试验方法相同的方法，采用颈外静脉内、十二指肠内、经口给药、气管内给药的方式给药。给予卡巴胆碱后立即将5分钟内所分泌的唾液用棉球回收，测定其重量。计算出相对于对照组的唾液分泌量的抑制率，并将对对照组的唾液分泌量的抑制率为50％时测试化合物的用量作为ID50值。
c.对大鼠心搏徐缓的试验
向SD系雄性大鼠(250-400g)腹腔内注射戊巴比妥钠(50mg/kg)使其麻醉，切开颈部，向气管内插管以确保气管。在人工呼吸下(在10mL/kg条件下每分钟90次)，通过颈总动脉来监视心率。向颈外静脉中插入插管，由此进行给药。向气管内插管后，放置10分钟，然后采用静脉内、十二指肠内、经口给药、气管内给药的方式，给予测试化合物(对于对照组而言，当采用静脉内、气管内给药的方式时给予生理盐水，当采用十二指肠内、经口给药的方式时给予蒸馏水)，5-30分钟后给予30μg/kg(1mL/kg)用量的卡巴胆碱，并测定给药后5分钟内对心率降低的作用。计算出对于对照组的心率降低的抑制率，并将对对照组的心率降低的抑制率达到50％时测试化合物的用量作为ID50值。式(I)所示化合物中的几种化合物对卡巴胆碱所诱发的气管收缩的抑制作用示于表2和表3。(表2：经口给药3小时后的评价，表3：气管内给予0.5μg/kg的药剂24小时后的评价)
[表2]
  实施例编号Ex ID50(mg/kg)
  6   0.1
  14   0.027
  26   2.45
  110   0.41
  136   0.68
  156   0.091
  264   0.21
[表3]
  实施例编号Ex 抑制率(％)
  32   82
  43   64
  46   90
  50   61
  57   64
  65   61
  66   80
由上述试验的结果可以证实，式(I)所示化合物具有毒蕈碱M3受体结合拮抗作用。因此，其可用于治疗下列疾病，所述疾病为：呼吸系统疾病(例如，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、哮喘、慢性气管阻塞、肺纤维症、肺气肿、以及鼻炎等)；消化系统疾病(例如，肠易激综合征、痉挛性大肠炎、胃十二指肠溃疡、消化道的痉挛或运动机能亢进、憩室炎以及消化系统平滑肌痉挛造成的疼痛等)；泌尿系统疾病(例如，由神经性频尿、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱痉挛或慢性膀胱炎等疾病造成的尿失禁、尿意迫切感以及尿频等排尿障碍)；肥胖症和糖尿病等生活习惯病；晕车等。
使用本领域中通常所使用的赋形剂(即，药用赋形剂和药溶性载体等)，根据通常采用的方法，可以制备含有以一种或两种以上的式(I)所示化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。
可以采用口服给药的剂型(例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等)，或者采用非经口给药的剂型(例如关节内、静脉内、肌肉内等给药的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用的液体制剂、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜的液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等)来进行给药。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这种固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁等)混合。按照常规方法，该组合物中也可以含有惰性添加剂，例如润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂(例如羧甲基淀粉钠等)、稳定剂、溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜包覆。
用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，并且含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除了惰性稀释剂以外，该液体组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、悬浮剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液制剂、悬浮剂或乳剂。水性溶剂(例如)包括注射用蒸馏水或生理盐水。非水性溶剂(例如)包括丙二醇、聚乙二醇或植物油(如橄榄油)、醇类(如乙醇)或聚山梨醇酯80(药典名)等。该组合物还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。例如可以采用通过可截留细菌的过滤器进行过滤、添加杀菌剂或者进行辐射的方法来对所述组合物进行灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用前用无菌水或无菌的注射用溶剂溶解或混悬而使用。
外用药物包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、洗液、滴眼剂、眼软膏等。这种外用药物含有常用的软膏基质、洗液基质、水性或非水性的液体制剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏基质或洗剂基质，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂，可以以固体、液体或半固体的状态使用，并且可以按照以往的公知方法来制备这些经粘膜剂。还可以适当地添加(例如)公知的赋形剂、还有pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药时可以使用合适的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物的粉末来给药、或者可以将化合物与可药用的载体组合后作为溶液或悬浮液来给药。干燥粉末吸入器等可用于单次给药或多次给药，并可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。另外，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂(例如，氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等适当的气体)来给药。
通常口服给药时，1天的给药量按体重约为0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，并将该给药量1次服用或分2～4次服用。静脉内给药时，1天的给药量按体重约为0.01～10mg/kg是适当的，并将该给药量每日一次或分为多次给药。而且，使用经粘膜剂时，按体重约为0.001～100mg/kg，每日一次或分多次给药。吸入给药时，1天的给药量按体重约为0.1～100μg/kg，并将该给药量每日一次或分多次给药。应考虑症状、年龄和性别等，根据每个患者的情况，来适当地选择给药量。
式(I)所示化合物可以与这些疾病(该疾病为上述式(I)所示化合物对其显示出有效性的那些疾病)的各种治疗剂或预防剂合用。合用时，可以同时给药，或者分别连续给药、或者分别按照所希望的时间间隔给药。同时给药时的制剂可以是配伍的药剂，也可以是分别制剂化而成的制剂。
实施例
以下基于实施例对式(I)所示化合物的制备方法进行更详细的说明。而且，本发明并不局限于以下实施例中所记载的化合物。此外，将原料化合物的制备方法分别表示在制备例中。另外，式(I)所示化合物的制备方法并不只局限于以下所示的具体实施例的制备方法，可以通过这些制备方法的组合或本领域技术人员已知的方法来制备式(I)所示化合物。
通过采用上述的制备方法以及本领域技术人员已知的方法、或者这些方法的变形，来制备下述表中所示的化合物。表中示出了这些实施例化合物的结构和物理化学数据、以及其制备方法。此外，表中所用的缩写表示如下的含义。
[Pr：制备例编号
Ex：实施例编号
Syn：制备法(数字表示该实施例化合物是通过采用与该数字的实施例化合物相同的方法而制备的。)
Structure：结构式
data：表示物理化学数据。例如，NMR和MS表示如下的意思。
·NMR：以DMSO-d6作为测定溶剂，1H-NMR的信号δ(ppm)
·NMR(CDCl3)：以CDCl3作为测定溶剂，1H-NMR的信号δ(ppm)
·ESI(+)：采用正离子检测时的测定值
·ESI(-)：采用负离子检测时的测定值]
制备例1
在冰浴冷却下，向CuBr2的MeCN悬浮液中加入硝酸叔丁酯。然后，一点一点地加入2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-羧酸甲酯，在冰浴冷却下搅拌2小时后，于室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入盐酸，并用EtOAc萃取水层。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到2-溴-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-羧酸甲酯的无色液体。
使用相应的原料，根据与制备例1相同的方法，合成下表中所示的制备例1-1至1-2的化合物。
制备例2
在0℃下，向2-氨基-5-苯基噻唑-4-羧酸乙酯在MeCN中所形成的溶液中，加入CuCl2，再缓慢滴加硝酸异戊酯并搅拌1小时。向反应混合物中加入CHCl3，在0℃下搅拌2小时，并于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1M的NaOH水溶液进行中和，并用硅藻土进行过滤。用EtOAc萃取滤液，将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLCWPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化减压浓缩后所得到的残余物，从而得到2-氯-5-苯基噻唑-4-羧酸乙酯的黄色油状物。
制备例3
向2-溴-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-羧酸甲酯、苯硼酸和Pd(PPh3)4在二噁唑中所形成的悬浮液中，加入2M Na2CO3水溶液，在90℃下搅拌15小时。加入水，并用EtOAc萃取水层。将有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到2-苯基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-羧酸甲酯的无色液体。
使用相应的原料，根据与制备例3相同的方法，合成下述表中所示的制备例3-1至3-24的化合物。
制备例4
向2-苯基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-羧酸甲酯在EtOH中所形成的溶液中，加入1M NaOH水溶液，并加热回流5小时。向反应混合物中加入1M盐酸，将pH调至为2，过滤收集所析出的固体，并水洗，从而得到2-苯基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-羧酸的白色固体。
使用相应的原料，根据与制备例4相同的方法，合成下述表中所示的制备例4-1至4-20的化合物。
制备例5
向2-氯-5-苯基噻唑-4-羧酸乙酯在THF中所形成的溶液中，加入1M KOH水溶液，并在60℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1M盐酸，过滤收集所析出的固体，从而得到2-氯-5-苯基噻唑-4-羧酸的白色固体。
使用相应的原料，根据与制备例5相同的方法，合成下述表中所示的制备例5-1至5-23的化合物。
制备例6
向2-苯基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-羧酸和TEA在甲苯中所形成的溶液中，滴加DPPA在甲苯中所形成的溶液。在室温下搅拌40分钟后，于90℃下搅拌60分钟。再加入(3R)-喹核醇在DMF中所形成的溶液，并加热回流15小时。向反应液中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，减压浓缩。虽然通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLCWPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化所获得的油状物，但是未能得到作为目标化合物的(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基(2-苯基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)氨基甲酸酯，而是得到了2-苯基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-胺的淡褐色油状物。
制备例7
向2-溴噻吩-3-羧酸和TEA在甲苯中所形成的溶液中，滴加DPPA在甲苯中所形成的溶液。将反应液在室温下搅拌40分钟后，于90℃下搅拌60分钟。向该溶液中加入3-喹核醇在DMF中所形成的溶液，并加热回流15小时。向反应液中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，CHCl3∶MeOH)纯化残余物，从而得到1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基(2-溴-3-噻吩基)氨基甲酸酯的淡褐色固体。
使用相应的原料，根据与制备例7相同的方法，合成下述表中所示的制备例7-1至7-5的化合物。
制备例8
向2-苯基噻吩-3-羧酸和TEA在甲苯中所形成的溶液中，滴加DPPA在甲苯中所形成的溶液。在室温下搅拌40分钟后，于90℃搅拌60分钟。向该溶液中加入tBuOH，并加热回流15小时。向反应溶液中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到(2-苯基-3-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯的淡褐色油状物。
制备例9
向LAH在THF中所形成的悬浮液中，加入(2-苯基-3-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯在THF中所形成的溶液，在室温下搅拌30分钟，并于70℃搅拌4小时。冷却至室温后，加入Na2SO4·10H2O，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物过滤，并减压浓缩，从而得到3-甲基氨基-2-苯基噻吩的无色油状物。
制备例10
向2-氯异烟酸甲酯、Pd(PPh3)4以及[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸在二噁烷中所形成的混合物中，加入2M Na2CO3水溶液，在90℃下搅拌5小时。向反应液混合物中加入水，并用EtOAc萃取水层。将有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩滤液。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到2-[(E)-2-苯基乙烯基]异烟酸甲酯的淡黄色固体。
制备例11
向2-[(E)-2-苯基乙烯基]异烟酸甲酯在盐酸和MeOH中所形成的溶液中，加入氧化铂，在3个大气压的氢气气氛下、于室温搅拌8小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，减压浓缩滤液。向残余物中加入Na2CO3水溶液和二甲苯，并用CHCl3萃取水层。将有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩，从而得到2-(2-环己基乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的无色油状物。
制备例12
向2-[(E)-2-苯基乙烯基]异烟酸甲酯在醋酸中所形成的溶液中，加入氧化铂，在3个大气压的氢气气氛下、于室温搅拌8小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，减压浓缩滤液。向残余物中加入Na2CO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩，从而得到2-(2-苯基乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的无色油状物。
制备例13
向2-(2-苯基乙基)哌啶-4-羧酸甲酯在二甲苯中所形成的悬浮液中，加入溴乙酸乙酯和K2CO3，并加热回流8小时。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后过滤，并减压浓缩滤液。向残余物中加入己烷，过滤除去不溶物后，减压浓缩，然后通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLCWPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-(2-苯基乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的淡褐色油状物。
使用相应的原料，根据与制备例13相同的方法，合成下述表中所示的制备例13-1的化合物。
制备例14
将tBuOK在甲苯中所形成的悬浮液加热回流，向其中滴加1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-(2-苯基乙基)哌啶-4-羧酸甲酯在甲苯中所形成的溶液。然后，在同一温度下搅拌15小时。冷却至室温后，加入浓盐酸。分离水层，并用浓盐酸萃取有机层。将盐酸层加热回流15小时。向反应混合物中加入K2CO3以中和，并用CHCl3萃取水层。将有机层干燥后，减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，CHCl3∶MeOH)纯化所得到的残余物，从而得到6-(2-苯基乙基)奎宁环-3-酮的淡褐色油状物。
使用相应的原料，根据与制备例14相同的方法，合成下述表中所示的制备例14-1的化合物。
制备例15
向LAH在乙醚中所形成的悬浮液中，加入6-(2-苯基乙基)奎宁环-3-酮在THF中所形成的溶液，并加热回流4小时。向反应混合物中加入Na2SO4·10H2O，并在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物后，减压浓缩滤液，从而得到6-(2-苯基乙基)奎宁环-3-醇的无色油状物。
使用相应的原料，根据与制备例15相同的方法，合成下述表中所示的制备例15-1和15-2的化合物。
制备例16
向1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-甲腈中，加入浓盐酸，并加热回流3小时。减压浓缩反应液，从而得到固体的1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-羧酸盐酸盐。不纯化而直接用于随后的反应。
制备例17
向1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-羧酸盐酸盐在EtOH中所形成的溶液中，加入浓硫酸，并加热回流18小时。减压浓缩反应液后，用EtOAc稀释。将EtOAc层依次用NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，减压浓缩，得到黄色油状物。将其通过硅胶色谱法(CHCl3∶MeOH)纯化，从而得到1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-羧酸乙酯的褐色固体。
制备例18
在0～5℃下，向LAH在THF中所形成的悬浮液中，滴加1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-羧酸乙酯在THF中所形成的溶液，于同一温度下搅拌1小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中依次加入水、15％NaOH水溶液、以及水。通过硅藻土过滤除去不溶物，并用EtOAc洗涤。将滤液用MgSO4干燥后，减压浓缩，从而得到1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-基甲醇的无色油状物。
使用相应的原料，根据与制备例18相同的方法，合成下述表中所示的制备例18-1至18-11的化合物。
制备例19
向2-苯基噻吩-3-羧酸甲酯和NCS在CHCl3中所形成的溶液中，加入高氯酸，在50℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用EtOAc萃取水层。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLCWPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化所得到的残余物，从而得到5-氯-2-苯基噻吩-3-羧酸甲酯的白色固体。
制备例20
向60％油性NaH在MeOH中所形成的溶液中，加入2-氯-5-苯基噻唑-4-羧酸乙酯，在70℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLCWPrep2XY，CHCl3∶MeOH)纯化残余物，从而得到2-甲氧基-5-苯基噻唑-4-羧酸甲酯的白色固体。
制备例21
向2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在四氯化碳中所形成的溶液中，加入NBS，并加热回流。将反应液过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝8∶1至6∶1)纯化残余物，从而得到2-(溴甲基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(21a)以及2-(二溴甲基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(21b)，二者均为褐色固体。
使用相应的原料，根据与制备例21相同的方法，合成下述表中所示的制备例21-1的化合物。
制备例22
将制备例21中所得到的2-(溴甲基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯和NaOAc在MeCN中所形成的悬浮液加热回流。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝4∶1)纯化残余物，从而得到2-(乙酰氧基甲基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色固体。
制备例23
向制备例22中所得到的2-(乙酰氧基甲基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在EtOH中所形成的溶液中，加入1M NaOH水溶液，并在室温下进行搅拌。向反应液中加入1M盐酸以进行中和，然后用CHCl3萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化残余物，从而得到2-(羟甲基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色固体。
制备例24
在0℃下，向制备例23中所得到的2-(羟甲基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在DCM中所形成的溶液中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor(R))，并进行搅拌30分钟。向反应混合物中加入NaHCO3水使反应停止后，加入EtOAc进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到2-(氟甲基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色油状物。
使用后述的制备例25和25-1的醛化合物作为原料，根据与制备例24相同的方法，合成下述表中所示的制备例24-1和24-2的化合物。
制备例25
向制备例21中所得到的二溴化合物(21b)在EtOH中所形成的溶液中，加入硝酸银水溶液，并加热回流15分钟。向反应液中加入1M盐酸，过滤除去所析出的固体后，用CHCl3萃取滤液。将有机层用饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到2-甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色固体。
使用相应的原料，根据与制备例25相同的方法，合成下述表中所示的制备例25-1的化合物。
制备例26
将3-氯-2-氧代-3-苯基丙酸乙酯和三氟硫代乙酰胺在MeCN中所形成的溶液加热回流。向反应混合物中加入Na2CO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥后，减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到5-苯基-2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的白色固体。
制备例27
向(2-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸甲酯、奎宁环-3-醇和MS4A在甲苯中所形成的悬浮液中，加入60％油性NaH，并加热回流36小时。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，CHCl3∶MeOH)纯化残余物，从而得到(2-溴-4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯的白色固体。
制备例28
向5-溴噻唑-4-羧酸乙酯、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑以及Pd(PPh3)4在二噁烷中所形成的悬浮液中，加入2M Na2CO3水溶液，并加热回流4小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取水层。将有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的褐色固体。
制备例29
在60℃下，向EtOH中，一边搅拌一边一点一点地加入钠。蒸除EtOH后，加入二乙醚，于0℃下滴加乙基2，2-二氯-3-氧代丁酸乙酯。向该反应混合物中滴加2，6-二氟苯甲醛，在0℃下搅拌30分钟后，加热回流4小时。向反应混合物中注入冰水，用2M HCl进行中和，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝85∶15至6∶4)纯化残余物，从而得到2-氯-3-(2，6-二氟苯基)环氧乙烷-2-羧酸乙酯的黄色油状物。
制备例30
向2-氯-3-(2，6-二氟苯基)环氧乙烷-2-羧酸乙酯在EtOH中所形成的溶液中，加入硫脲，并加热回流4小时。向反应混合物中加入冰水后，加入K2CO3使其呈碱性。过滤收集所析出的固体，并进行洗涤，从而得到2-氨基-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的黄色固体。
制备例31
在加热回流下，向2-氨基-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在THF中所形成的溶液中，缓慢滴加硝酸叔丁酯。滴加完后，在同温下进一步搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝9∶1至7∶3)纯化残余物，从而得到5-(2，6-二氟苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的黄色油状物。
制备例32
在0℃下，向2-氨基-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯、醋酸、以及硫酸的混合液中，缓慢加入NaNO2在水(5mL)中所形成的溶液，于同温下搅拌1小时。将该溶液在30分钟内加入到含有CuCN、NaCN以及NaHCO3(30g)的水溶液(40mL)中，于同温下搅拌1小时。加入EtOAc，并通过硅藻土过滤不溶物。用EtOAc萃取滤液，将有机层干燥，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝从5∶1经3∶1直到2∶1)纯化残余物，从而得到2-氰基-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的黄色固体。
制备例33
向2-氰基-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在THF中所形成的溶液中，加入1M KOH水溶液，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入1M盐酸后，过滤收集所析出的固体，从而得到2-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸的淡黄色固体。
制备例34
向5-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在甲苯中所形成的溶液中，加入2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑和PdCl2(PPh3)2，并加热回流6小时。加水后，用EtOAc萃取水层。将有机层用MgSO4干燥后，过滤，并减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到2，5′-双-1，3-噻唑-4′-羧酸乙酯的黄色固体。
使用相应的原料，根据与制备例34相同的方法，合成下述表中所示的制备例34-1的化合物。
制备例35
向2-氨基-5-苯基噻唑-4-羧酸乙酯在THF中所形成的溶液中，加入DIBOC、DMAP以及TEA，在室温下进行搅拌。向反应混合物中加入1M盐酸，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的黄白色无定形物。
制备例36
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在THF中所形成的溶液中，加入EtOH、PPh3以及DEAD，在室温下进行搅拌。减压浓缩反应混合物，并通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的黄色油状物。
使用相应的原料，根据与制备例36相同的方法，合成下述表中所示的制备例36-1和36-2的化合物。
制备例37
在冰浴冷却下，向60％油性NaH在THF中所形成的悬浮液中，加入二乙基膦酰基乙酸乙酯。将反应混合物在冰浴冷却下搅拌30分钟后，于冰浴冷却下再加入奎宁环-3-酮盐酸盐和THF的混合物，在室温下搅拌3小时后，于60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加水，并用EtOAc萃取。用1M盐酸萃取有机层。用6M NaOH水溶液使该水层呈碱性，并用CHCl3萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压浓缩，从而得到(2E)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-亚基乙酸乙酯以及(2Z)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-亚基乙酸乙酯的混合物的无色油状物。
制备例38
向根据专利文献日本特表2001-521033中所述的方法合成的奎宁环-4-基乙腈(500mg)中，加入浓盐酸(3mL)，并加热回流。将反应混合物减压浓缩后，加入甲苯后减压浓缩。向残余物中加入EtOH(10mL)和浓硫酸(1mL)，在100℃下进行搅拌。将反应混合物减压浓缩，用1M NaOH水溶液中和，并用CHCl3萃取。将有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩，从而得到奎宁环-4-基醋酸乙酯(500mg)的黄色油状物。
制备例39
将根据专利文献日本特开昭63-290878中所述的方法合成的1-苄基5-羟基-1-氮阳离子双环[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸盐(800mg)、EtOH(8mL)、含有50％水的10％Pd碳(200mg)以及甲酸铵(500mg)的混合物加热回流。向反应混合物中加入1M NaOH水溶液，使其呈碱性，并用混合溶剂(CHCl3∶MeOH＝9∶1)萃取。将有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩，从而得到1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-5-醇(180mg)的无色油状物。
使用下述的制备例44的化合物作为原料，根据与制备例39相同的方法，合成下述表中所示的制备例39-1的化合物。
制备例40
在冰浴中，向DIPA(4.1mL)中，滴加1M正丁基锂在己烷中所形成的溶液(10.1mL)。用二乙醚(10mL)稀释反应混合物，并搅拌20分钟。然后，在-78℃下搅拌反应混合物，滴加1-苄基哌啶-3-羧酸乙酯(6.0g)在二乙醚(20mL)中所形成的溶液后，于-50℃搅拌15分钟。然后，在70℃下，加入1，3-二溴丙烷(2.8mL)后，缓慢地恢复至室温。然后加热回流30分钟。将反应混合物冷却后，用水稀释，并用二乙醚萃取。将有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到1-苄基-(3-溴丙基)哌啶-3-羧酸乙酯(1.08g)的无色油状物。
制备例41
将1-苄基-(3-溴丙基)哌啶-3-羧酸乙酯(1.08g)、甲苯(10mL)以及CHCl3(2mL)的混合物加热回流2小时。冷却至室温后，减压浓缩。向残余物中加入EtOAc后，过滤收集固体，从而得到1-苄基-5-(乙氧基羰基)-1-氮阳离子双环[3.3.1]壬烷溴化物(942mg)的无色固体。
制备例42
将1-苄基-5-(乙氧基羰基)-1-氮阳离子双环[3.3.1]壬烷溴化物(932mg)、含有50％水的10％Pd碳(25mg)以及EtOH(15mL)的混合物，在3个大气压的氢气气氛下、于室温进行搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，并减压浓缩滤液，得到无色固体。向该固体中加入CHCl3和饱和NaHCO3水溶液后，分离有机层。将水层进一步用CHCl3萃取。收集有机层并用MgSO4干燥后，减压浓缩，从而得到1-氮杂双环[3.3.1]壬烷-5-羧酸乙酯(376mg)。
使用下述的制备例56的化合物作为原料，根据与制备例42相同的方法，合成下述表中所示的制备例42-1的化合物。
制备例42-2
向1-苄基-1-氮阳离子双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸酯(3.25g)在MeOH中所形成的溶液中，加入含有50％水的10％Pd碳(650mg)，在3个大气压的氢气气氛下、于室温搅拌5小时。将反应混合液用硅藻土过滤后，减压浓缩滤液。将残余物溶解于MeOH中，加入硫酸(3mL)，并加热回流1小时。将反应混合物用K2CO3水溶液中和后，用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLCWPrep2XY，CHCl3∶MeOH∶28％氨水)纯化残余物，从而得到1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸甲酯(890mg)的无色油状物。
制备例43
在-70℃下，向DIPA(3.1mL)在THF(30mL)中所形成的溶液中，滴加2.6M正丁基锂在己烷中所形成的溶液(8.6mL)。在0℃下搅拌40分钟后，于-70℃滴加EtOAc(2.3mL)，并搅拌5分钟。滴加1-苄基氮杂环庚烷-4-酮(3.6g)在THF(10mL)中所形成的溶液，并搅拌40分钟。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，加水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLCWPrep2XY，CHCl3∶MeOH∶氨水)纯化残余物，从而得到(1-苄基-4-羟基氮杂环庚烷-4-基)醋酸乙酯(5.0g)的黄色油状物。
使用相应的原料，根据与制备例43相同的方法，合成下述表中所示的制备例43-1的化合物。
制备例44
在0℃下，向1-苄基-4-(2-羟乙基)氮杂环庚烷-4-醇(2.0g)在DCM(20mL)中所形成的溶液中，加入吡啶(4mL)、对甲苯磺酰氯(1.68g)后，于0℃搅拌3小时，并于室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，加入饱和NaHCO3水溶液，使其呈碱性后，用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，减压浓缩，得到淡红色固体。向其中加入EtOAc后，将固体粉碎，并过滤收集，从而得到1-苄基-5-羟基-1-氮阳离子双环[3.2.2]壬烷4-甲基苯磺酸盐(1.85g)的淡红色粉末。
制备例45
向3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.35g)在THF(100mL)中所形成的溶液中，加入LiBH4(1.01g)，并加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温后，加水，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，减压浓缩，从而得到3-羟基-3-(2-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.72g)的无色油状物。
制备例46
在用冷却剂冷却的条件(-10℃～0℃)下，向3-羟基-3-(2-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.72g)在吡啶(10mL)中所形成的溶液中，加入对甲苯磺酰氯(1.68g)后，于室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，加入1M盐酸，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，己烷∶EtOAc)纯化残余物，从而得到3-羟基-3-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.25g)的无色油状物。
制备例47
向3-羟基-3-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.24g)在EtOH中所形成的溶液中，加入4M HCl/二噁烷，在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，加入Na2CO3水溶液，并用EtOAc萃取。将水层用EtOAc洗涤后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶氨水＝7∶3∶0.3)纯化残余物，从而得到1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-醇(950mg)的无色固体。
制备例48
在-78℃下，向DIPA(3.6mL)中，滴加2.64M正丁基锂在己烷中所形成的溶液(8.93mL)，并搅拌30分钟。向反应混合物中加入1-苄基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(5.0g)，并搅拌30分钟。向反应混合物中滴加1，2-二溴乙烷(6.05g)在THF中所形成的溶液，并升温至室温后，搅拌2小时。向反应混合物中加入K2CO3水溶液，并用EtOAc萃取。减压浓缩水层，向残余物中加入EtOH后，在室温下搅拌30分钟。过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。向残余物中加入EtOH后，在室温下搅拌10分钟。过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液，从而得到1-苄基-1-氮阳离子双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸盐(3.25g)的无色固体。
制备例49
向2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(14.53g)在MeCN(150mL)中所形成的溶液中，加入NBS(22.66g)，并加热回流3小时。向反应混合物中加入NBS(7.55g)，再加热回流2小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，搅拌5分钟后，用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0至60∶40)纯化所得到的残余物，从而得到5-溴-2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(8.52g)的黄色固体。
制备例50
将1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮(Journal of Medicinal Chemistry，1990，33，pp.2690-2697)的盐酸盐(350mg)、氧化铂(35mg)以及EtOH(5mL)的混合物，在氢气气氛下、于室温进行搅拌。将反应混合物用硅藻土过滤，并减压浓缩滤液，从而得到1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-醇盐酸盐的淡褐色固体。
使用相应的原料，根据与制备例50相同的方法，合成下述表中所示的制备例50-1和50-2的化合物。
制备例51
将1-氮杂双环[3.3.1]壬烷-4-甲腈(US5834499 REFERENCEEXAMPLE 44)(1.7g)和浓盐酸(10mL)的混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温后，减压浓缩。向残余物中加入EtOH(10mL)和浓硫酸(2滴)后，加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温后，减压浓缩，向残余物中加入CHCl3和10％K2CO3水溶液，进行分配。水层用CHCl3萃取后，将其与有机层合在一起，用饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，CHCl3∶MeOH∶氨水)纯化残余物，从而得到1-氮杂双环[3.3.1]壬烷-4-羧酸乙酯(2.2g)的淡茶色油状物。
使用相应的原料，根据与制备例51相同的方法，合成下述表中所示的制备例51-1的化合物。
制备例52
向1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-酮(Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，pp.683-689)的盐酸盐(2.3g)、二甲氧基乙烷(23mL)以及tBuOH(4.6mL)的混合物中，加入tBuOK(1.60g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入对甲苯磺酰甲基异腈(3.06g)，在冰浴中进行搅拌。向反应混合物中分两次加入tBuOK(3.19g)，并搅拌30分钟。然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并用CHCl3萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用1M盐酸萃取。将水层用EtOAc洗涤，减压浓缩，得到淡褐色固体(1.9g)。向其中加入浓盐酸(10mL)，并加热回流4小时，冷却至室温后，减压浓缩。向残余物中加入EtOH(20mL)和浓硫酸(2滴)，并加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温后，减压浓缩，向残余物中加入1M NaOH水溶液进行中和，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，CHCl3∶MeOH∶氨水)纯化残余物，从而得到1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-羧酸乙酯(850mg)的无色油状物。
使用相应的原料，根据与制备例52相同的方法，合成下述表中所示的制备例52-1的化合物。
制备例53
在冰浴冷却下，向1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-酮(Journal ofMedicinal Chemistry，1993，36，pp.683-689)的盐酸盐(21.63g)、二甲氧基乙烷(210mL)以及tBuOH(43mL)的混合物中，加入tBuOK(15g)后，在室温下搅拌40分钟。然后，在冰浴冷却下，加入对甲苯磺酰甲基异腈(28.74g)后，分两次加入tBuOK(30g)，并搅拌30分钟，于室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水，并用CHCl3萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLCWPrep2XY，CHCl3∶MeOH∶氨水)纯化残余物，从而得到1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲腈的低极性物(6.17g，其为黄色油状物)以及高极性物(4.9g，其为淡茶色固体)。
制备例54
将制备例53中所得到的1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲腈的高极性物(1.44g)和浓盐酸(15mL)的混合物加热回流4小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后，向残余物中加入MeOH，减压浓缩。向残余物中加入MeOH(25mL)和硫酸(0.67mL)后，加热回流3小时。减压浓缩干燥反应混合物，向残余物中加入CHCl3和1M K2CO3水溶液。将水层用CHCl3萃取，用MgSO4干燥后，减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，CHCl3∶MeOH∶氨水)纯化残余物，从而得到1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸甲酯(657mg)的无色油状物。
使用相应的原料，根据与制备例54相同的方法，合成下述表中所示的制备例54-1的化合物。
制备例55
在-78℃下，向DIPA(3.22mL)中，滴加2.64M正丁基锂在己烷中所形成的溶液(7.97mL)，并搅拌30分钟。向反应混合物中加入1-苄基氮杂环庚烷-4-羧酸乙酯(5.0g)，并搅拌30分钟。然后，滴加1-溴-2-氯乙烷(3.02g)在THF中所形成的溶液，升温至室温，并搅拌2小时。向反应混合物中加入K2CO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，CHCl3∶MeOH∶氨水)纯化残余物。收集目标物的流份，并减压浓缩。减压浓缩后，向一部分已形成为固态的残余物中加入EtOAc，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc)进行纯化，从而得到1-苄基-4-(2-氯乙基)氮杂环庚烷-4-羧酸乙酯(4.11g)的无色油状物。
制备例56
将1-苄基-4-(2-氯乙基)氮杂环庚烷-4-羧酸乙酯(4.1g)在MeCN(200mL)中所形成的溶液，在40℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物，从而得到1-苄基-5-(乙氧基羰基)-1-氮阳离子双环[3.2.2]壬烷氯化物(4.1g)的无色油状物。
制备例57
使用相应的原料，根据与实施例6相同的方法，合成下述表中所示的制备例57至57-3的化合物。
[表4]
Figure G2008800044089D00461
[表5]
Figure G2008800044089D00471
[表6]
Figure G2008800044089D00481
[表7]
Figure G2008800044089D00491
[表8]
Figure G2008800044089D00501
[表9]
Figure G2008800044089D00511
[表10]
Figure G2008800044089D00521
[表11]
Figure G2008800044089D00531
[表12]
Figure G2008800044089D00541
[表13]
Figure G2008800044089D00551
[表14]
Figure G2008800044089D00561
[表15]
Figure G2008800044089D00571
[表16]
由于篇幅所限，上述制备例的表中所记载的SB(如下所示)记载于下面。
[表17]
  制备例编号   物理化学数据
  7   NMR：1.3-1.37(1H，m)，1.46-1.53(1H，m)，1.57-1.65(1H，m)，1.76(1H，brs)，1.94(1H，brs)，2.55-2.74(5H，m)，3.12(1H，dd，J＝8.3，14.4Hz)，4.63-4.67(1H，m)，7.12(1H，d，J＝5.7Hz)，7.55(1H，d，J＝5.7Hz)，9.06(1H，brs)
  18-9   NMR(CDCl3)：1.33-1.41(1H，m)，1.65-1.79(3H，m)，2.09-2.13(1H，m)，2.36-2.46(1H，m)，2.52(1H，ddd，J＝2.0，6.8，12.4Hz)，2.74-2.82(4H，m)，2.78-2.95(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝10.4，12.4Hz)，3.81-3.99(2H，m)
  19   NMR：3.67(3H，s)，7.41-7.49(5H，m)，7.65(1H，d，J＝5.4Hz)
  25   NMR(CDCl3)：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，7.39-7.55(5H，m)，10.03(1H，s).
  25-1   NMR：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，7.34-7.54(4H，m)，10.03(1H，s)
  53低极性物   NMR(CDCl3)1.47-1.80(4H，m)，2.65-2.67(1H，m)，2.85-3.01(5H，m)，3.25(1H，dd，J＝5.2，12.8Hz)，3.38(1H，ddd，J＝2.0，8.4，12.8Hz)，ESI(+)：137
  53高极性物   NMR(CDCl3)：1.48-1.54(1H，m)，1.78-2.01(3H，m)，2.47-2.50(1H，m)，2.69-2.74(1H，m)，2.87-3.04(4H，m)，3.22(1H，ddd，J＝2.4，5.2，13.0Hz)，3.41(1H，dd，J＝10.8，13.0Hz)，ESI(+)：137
  54   NMR(CDCl3)：1.26-1.30(1H，m)，1.67-1.85(3H，m)，2.44-2.47(1H，m)，2.78-2.82(1H，m)，2.87-2.92(3H，m)，ESI(+)：170
实施例1
在冰浴冷却下，向1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(2-苯基-3-噻吩基)氨基甲酸酯(120mg)在DCM(10mL)中所形成的溶液中，分数次加入MCPBA(90mg)。搅拌30分钟后，减压浓缩反应液，并通过硅胶柱色谱法(用28％氨水分液后的CHCl3∶MeOH＝20∶1至10∶1)纯化残余物，从而得到1-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(2-苯基-3-噻吩基)氨基甲酸酯(105mg)的无色无定形物。
实施例2
向2-苯基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-胺(110mg)在吡啶(2mL)中所形成的溶液中，加入由(3R)-奎宁环-3-醇和三光气合成得到的(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氯甲酸盐酸盐(231mg)，在室温下搅拌30分钟后，于80℃搅拌15小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLCWPrep2XY，CHCl3∶MeOH)纯化残余物，从而得到无色油状物(135mg)。将其溶解于EtOH中，加入富马酸(38mg)。过滤收集所析出的结晶，从而得到(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基(2-苯基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)氨基甲酸酯富马酸盐(103mg)的白色固体。
实施例3
在0℃下，向三光气(362mg)在DCM中所形成的溶液(3mL)中，加入吡啶(162mg)，接着滴加顺式-2-苯基环己胺(300mg)在DCM中所形成的溶液(3mL)，于室温搅拌40分钟。在0℃下，向60％油性NaH(110mg)在THF中所形成的悬浮液(1.5mL)中，加入1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲醇(363mg)，于室温搅拌20分钟，在0℃下，向该混合物中，滴加上述的DCM溶液，于80℃搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶28％氨水＝80∶10∶1)纯化残余物，从而得到无色油状物(100mg)。将所得到的油状物溶解于混合溶剂(EtOAc∶EtOH＝1∶1)中，并加入富马酸(32mg)。减压浓缩混合物后，加入混合溶剂(EtOAc∶IPE)并进行搅拌，过滤收集所析出的固体，从而得到1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基rel-[(1R，2R)-2-苯基环己基]氨基甲酸酯富马酸盐(103mg)的无色固体。
实施例4
在室温下，向1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基(2-苯基-3-噻吩基)氨基甲酸酯(100mg)在EtOAc(2mL)中所形成的溶液中，加入碘甲烷(36μL)，并搅拌过夜。将反应混合物过滤后减压浓缩，并冷冻干燥，从而得到1-甲基-3-({[(2-苯基-3-噻吩基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物(88mg)的黄色无定形物。
实施例5
向1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基(2-溴-3-噻吩基)氨基甲酸酯(295mg)、Pd(PPh3)4(103mg)、4-氟苯基硼酸(187mg)在1，4-二噁烷(3mL)中所形成的混合物中，加入2M Na2CO3水溶液(0.89mL)，在90℃下加热搅拌5小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用1M盐酸使pH成为1。然后，将水层用EtOAc洗涤，用NaOH水溶液使pH成为10，并用CHCl3萃取水层。将有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩。通过碱性硅胶柱色谱法(富士シリシア社制造，山善YFLC WPrep2XY，CHCl3)纯化残余物。减压浓缩所收集的流份，将所得到的油状物溶解于EtOAc中，加入4M HCl/EtOAc，并减压浓缩干燥。向所得到的残余物中加入EtOH和EtOAc，进行结晶，从而得到1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基[2-(4-氟苯基)-3-噻吩基]氨基甲酸酯盐酸盐(135mg)的白色固体。
实施例6
在室温下，向5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(250mg)在甲苯(6mL)中所形成的溶液中，滴加TEA(221μL)和DPPA(315μL)后，于同温下搅拌40分钟。然后，在90℃下搅拌40分钟后，加入1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲醇(241mg)在DMF(2mL)/甲苯(2mL)中所形成的溶液，并加热回流2小时。向反应液中加入饱和NaHCO3水，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后过滤，并减压浓缩滤液。通过中压制备液相色谱法(山善YFLC WPrep2XY，洗脱液；CHCl3∶MeOH∶28％氨水＝80∶10∶1)纯化残余物，从而得到黄色油状物。在室温下，向其EtOH(2mL)溶液中，加入4M HCl/EtOAc(1mL)并搅拌，然后减压浓缩溶剂。将所得到的残余物用EtOH/乙醚重结晶，从而得到1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸酯盐酸盐(145mg)的黄色固体。
实施例7
在0℃下，向(2-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯(100mg)在DMF(5mL)中所形成的溶液中，加入磷酰氯(48μL)，并搅拌1小时。向反应混合物中加入EtOAc稀释后，加入NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，干燥，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶28％氨水＝9∶1∶0.1)纯化残余物，将所得到的褐色油状物溶解于EtOAc中，加入4M HCl/EtOAc并搅拌。减压浓缩混合物，加入EtOAc，并过滤收集所析出的固体，从而得到(2-氰基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯盐酸盐(33mg)的淡褐色固体。
实施例8
用HPLC(CHIRALPAK AD-H、0.46cmx25cm)分离[5-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲酯(120mg)，从而得到对映异构体8a(保留时间约为12.8分钟，51mg)和对映异构体8b(保留时间约为16.9分钟，54mg)，二者均为白色固体。
条件：流动相；己烷∶EtOH∶二乙胺＝50∶50∶0.1，流速；0.5mL/分钟，柱温度；40℃，检测波长；254nm。
将各个对映异构体溶解于EtOH中，加入富马酸，使它们均成为富马酸盐。
实施例9
在混合溶剂(MeOH∶EtOAc＝5mL∶5mL)中，向(5-苯基-1，3-噻唑-2，4-二基)双氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基叔丁基酯中，加入4M HCl/EtOAc(7mL)，并在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，向残余物中加入EtOAc，并过滤收集固体，从而得到1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基(2-氨基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸酯二盐酸盐的白色固体。
实施例10
在室温下，向5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(300mg)在甲苯(6mL)中所形成的溶液中，滴加TEA(672μL)和DPPA(409μL)后，于同温下搅拌20分钟。然后，在90℃下搅拌5分钟后，加入3-氨基奎宁环2盐酸盐(407mg)和DMF(2mL)的混合物，并加热回流1小时。向反应液中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(山善YFLC WPrep2XY，洗脱液；CHCl3∶MeOH∶28％氨水＝80∶10∶1)纯化残余物，从而得到油状物。将其溶解于EtOH中，在室温下加入10％HCl/MeOH，并减压浓缩。向所得到的残余物中加入EtOH和EtOAc后放置，过滤收集所析出的固体，并用EtOAc洗涤，从而得到1-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)脲盐酸盐(15mg)的白色固体。
实施例11
在室温下，向5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(400mg)在甲苯(5mL)中所形成的溶液中，加入TEA(380μL)。向反应液中滴加DPPA(546μL)在甲苯(5mL)中所形成的溶液后，于同温下搅拌20分钟。在90℃下搅拌5分钟后，加入1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基甲醇(357mg)和DMF(2mL)的混合物，并加热回流1小时。向反应液中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(山善YFLCWPrep2XY，CHCl3∶MeOH∶28％氨水＝80∶10∶1)纯化残余物，从而得到油状物质。将其溶解于EtOAc中，在室温下加入4M HCl/二噁烷。过滤收集所析出的固体，并用EtOAc洗涤，从而得到1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基甲基(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸酯盐酸盐(174mg)的白色固体。
实施例12
在室温下，向5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(385mg)在甲苯(5mL)中所形成的溶液中，加入TEA(314μL)。然后，滴加DPPA(486μL)后，于同温搅拌30分钟。在90℃下搅拌5分钟后，加入1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基甲醇(291mg)、DMF(1mL)以及甲苯(4mL)的混合物，于90℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入CHCl3和水，分离有机层。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，CHCl3∶MeOH∶氨水)纯化残余物。将收集的流份减压浓缩后，加入4M HCl/EtOAc并减压浓缩。向残余物中加入EtOAc和水后，分离水层。将水层用NaHCO3中和，并用CHCl3萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩，从而得到树胶状物(129mg)。将其溶解于EtOH中，加入富马酸(40mg)在EtOH中所形成的溶液后，减压浓缩，从而得到1-氮杂双环[3.3.1]壬-5-基甲基(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸酯富马酸盐(161mg)的无色无定形物质。
实施例13
在氮气气氛、冰浴冷却下，向1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基(2-{[2-(苄基氧基)乙基]氨基}-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸酯2盐酸盐(350mg)和TFA(3.5mL)的混合物中，加入茴香硫醚(362μL)，于室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，向残余物中加入1M NaOH水溶液使其呈碱性，并用混合溶剂(CHCl3∶MeOH＝8∶1)萃取。将有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，CHCl3∶MeOH∶氨水)纯化残余物。将收集的流份减压浓缩后，向残余物中加入EtOAc，将所析出的固体粉碎，过滤收集，并用EtOAc洗涤，从而得到1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基{2-[(2-羟乙基)氨基]-5-苯基-1，3-噻唑-4-基}氨基甲酸酯(110mg)的无色固体。
实施例14
在室温下，向5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(385mg)在甲苯(8mL)中所形成的溶液中，加入TEA(285μL)。向该反应混合物中滴加DPPA(404μL)后，于同温搅拌40分钟。进一步在90℃下搅拌5分钟后，加入1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-5-醇(313mg)和DMF(3mL)的混合物，于110℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入1M盐酸使其呈酸性，并用EtOAc萃取。向水层中加入1M NaOH水溶液使其呈碱性，并用CHCl3萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。通过中压制备液相色谱法(硅胶，山善YFLC WPrep2XY，CHCl3∶MeOH∶氨水)纯化残余物，从而得到黄色无定形物。向其中加入EtOAc，将所生成的固体过滤收集，并用EtOAc洗涤，从而得到1-氮杂双环[3.2.2]壬-5-基(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸酯(238mg)的无色粉末。
实施例15
制备1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基甲基(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸酯的EtOH(1mL)溶液，用HPLC(CHIRALCEL OD、0.46cmx25cm)分离得到对映异构体15a(保留时间约为6.2分钟)和对映异构体15b(保留时间约为7.9分钟)。将其分别用混合溶剂(己烷∶EtOH)重结晶，从而得到无色固体。
条件：流动相；己烷∶EtOH∶二乙胺＝50∶50∶0.1，流速；0.9mL/分钟，柱温度；40℃，检测波长；254nm。
通过使用上述的制备法以及本领域技术人员已知的方法、或者这些方法的改良方法，制备下表18至表41所示的化合物。表中，示出了可以采用与实施例化合物的结构(Structure)相同的方法制备的实施例编号(Syn)。下表42至表57中示出了物理化学数据。
[表18]
[表19]
Figure G2008800044089D00671
[表20]
Figure G2008800044089D00681
[表21]
Figure G2008800044089D00691
[表22]
Figure G2008800044089D00701
[表23]
[表24]
Figure G2008800044089D00721
[表25]
[表26]
Figure G2008800044089D00741
[表27]
Figure G2008800044089D00751
[表28]
Figure G2008800044089D00761
[表29]
Figure G2008800044089D00771
[表30]
Figure G2008800044089D00781
[表31]
Figure G2008800044089D00791
[表32]
Figure G2008800044089D00801
[表33]
[表34]
[表35]
Figure G2008800044089D00831
[表36]
Figure G2008800044089D00841
[表37]
[表38]
Figure G2008800044089D00861
[表39]
Figure G2008800044089D00871
[表40]
Figure G2008800044089D00881
[表41]
Figure G2008800044089D00891
[表42]
  实施例编号   物理化学数据
1   NMR：2.27(6H，br)，3.31(6H，br)，7.04(1H，s)，7.31-7.37(1H，m)，7.40-7.50(5H，m)，9.11(1H，br)，ESI(+)：345.
2   NMR：1.42(1H，brs)，1.53(1H，brs)，1.63(1H，brs)，1.81(1H，brs)，1.99(1H，brs)，2.32-2.39(2H，m)，2.58-2.62(2H，m)，2.67-2.81(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.17(1H，brs)，4.61(1H，brs)，6.51(1H，s)，7.27-7.31(1H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.47-7.49(2H，m)，8.99(1H，brs)，ESI(+)：369.
  3   ESI(+)：343
4   NMR：1.76-1.9(5H，m)，2.4(1H，brs)，2.9(3H，s)，3.09(1H，brs)，3.3-3.4(5H，m)，2.04(2H，d，J＝-1632.5Hz)，7.11(1H，brs)，7.35(1H，t，J＝7.3Hz)，7.44(2H，t，J＝7.6Hz)，7.5-7.53(3H，m)，9.1(1H，brs)，ESI(+)：357.
5   NMR：1.8-2.22(5H，m)，3.13-3.24(5H，m)，3.6-3.65(1H，m)，4.87(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝5.4Hz)，7.28(1H，t，J＝8.9Hz)，7.51(1H，d，J＝5.4Hz)，7.54-7.55(2H，m)，9.22(1H，brs)，10.08(1H，brs)，ESI：347.
[表43]
  实施例编号   物理化学数据
6   NMR：1.50-1.61(6H，m)，3.13-3.21(6H，m)，3.83(2H，s)，7.36-7.41(1H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.55-7.58(2H，m)，9.01(1H，s)，9.48(1H，s)，10.46(1H，brs).ESI(+)344
  7   ESI(+)：369
8a   ESI(+)：362(free)[α]D 24＝-36.0°(c＝0.1，MeOH)
8b   ESI(+)：362(free)[α]D 24＝+32.0°(c＝0.1，MeOH)
  9   ESI(+)：359
10   NMR：1.72-2.01(5H，m)，2.87-2.92(1H，m)，3.11-3.2(4H，m)，3.95(1H，b.s)，7.15(1H，d，J＝6.5Hz)，7.33-7.37(1H，m)，7.41-7.44(2H，m)，7.55-7.57(2H，m)，8.44(1H，s)，8.99(1H，s)，9.79(1H，brs)，ESI(+)：329
11   NMR：1.45-1.76(7H，m)，2.93-3.35(5H，m)，4.01(2H，s)，7.37-7.4(1H，m)，7.45-7.48(2H，m)，7.55-7.57(2H，m)，9.01(1H，s)，9.5(1H，s)，10.1(1H，b.s)，ESI(+)：344.
12   NMR：1.52-1.64(6H，m)，2.10(2H，br)，2.78(2H，br)，3.03-3.07(2H，m)，3.18-3.22(2H，m)，3.70(2H，s)，6.52(2H，s)，7.35-7.38(1H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.55-7.57(2H，m)，9.01(1H，s)，9.46(1H，s)，ESI(+)：359
13   NMR：1.52-1.64(6H，m)，3.16-3.57(10H，m)，3.82(2H，s)，7.17-7.57(5H，m)，7.82(1H，t，d＝6.0Hz)，9.08(1H，s)，9.66(1H，s)，ESI(+)：403
14   NMR：1.48-1.62(4H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.17-2.28(2H，m)，2.71-2.92(6H，m)，7.34-7.55(5H，m)，8.96(1H，s)，9.11(1H，s)，ESI(+)：344
15a   ESI(+)：344[α]D 23＝-7.8°(c＝1.05，CHCl3)
15b   ESI(+)：344[α]D 23＝+5.2°(c＝0.2，CHCl3)
16   NMR：1.79-1.82(4.8H，m)，2.21(1.2H，brs)，3.02(0.6H，s)，3.09(2.4H，s)，3.21-3.25(4.8H，m)，3.39(1.2H，s)，7.12(1H，d，J＝5.3Hz)，7.38-7.4(3H，m)，7.46-7.5(2H，m)，7.55(1H，d，J＝5.3Hz)，10.04(1H，brs).ESI(+)：343
  17   ESI(+)：337
  18   ESI(+)：341
  19   ESI(+)：337
[表44]
  实施例编号   物理化学数据
  20   ESI(+)：341
  21   ESI(+)：329
22   NMR：1.27-2.32(14H，m)，2.75-3.30(6H，m)，3.91-3.97(1H，m)，4.33-4.51(1H，m)，6.52(2H，s)，6.97-7.27(6H，m).ESI(+)：329，[α]D 22＝+34.65°(c＝1.0，MeOH)
23   ESI(+)：329、[α]D 24＝+80.4°(c＝1.0，MeOH)
24   NMR：1.29-2.12(14H，m)，2.77-3.55(6H，m)，3.92-3.98(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，7.11-7.30(6H，m)，10.39(1H，brs).ESI(+)：329、[α]D 24＝-75.3°(c＝1.0，MeOH)
25   ESI(+)：329、[α]D 23＝-44.75°(c＝1.0，MeOH)
26   NMR：1.20-1.91(14H，m)，2.86-3.22(5H，m)，3.46-3.60(2H，m)，4.54-4.60(1H，m)，7.09-7.29(6H，m)，10.35(1H，brs).ESI(+)：329、[α]D 24＝-24.85°(c＝1.0，MeOH)
27   ESI(+)：329、[α]D 23＝+9.25°(c＝1.0，MeOH)
28   ESI(+)：329、[α]D 23＝-7.30°(c＝1.0，MeOH)
29   NMR：1.19-1.50(4H，m)，1.66-1.88(10H，m)，2.43-2.50(1H，m)，3.00-3.07(6H，m)，3.43-3.53(1H，m)，6.50(2H，s)，6.80-6.83(1H，m)，7.11-7.29(5H，m).ESI(+)：329、[α]D 24＝+11.5°(c＝1.0，MeOH)
  30   ESI(+)：329、[α]D 24＝-11.7°(c＝1.0，MeOH)
31   NMR：1.20-2.11(14H，m)，2.45-2.67(2H，m)，3.02-3.22(5H，m)，3.50-3.59(1H，m)，3.69-3.95(2H，m)，6.92-7.28(6H，m)，10.09(1H，brs).ESI(+)：343
32   NMR：2.25(6H，brs)，2.92(3H，s)，3.59-3.63(6H，m)，7.44-7.51(3H，m)，7.57(1H，s)，9.05(1H，s)，9.68(1H，brs)，ESI(+)：378
33   NMR：1.75-1.99(5H，m)，2.39(1H，brs)，3.04(1H，brs)，3.29-3.42(4H，m)，4.07(2H，brs)，4.41-4.45(2H，m)，7.09(1H，brs)，7.34(1H，t，J＝7.3Hz)，7.43(2H，t，J＝7.6Hz)，7.49-7.52(8H，m)，9.1(1H，brs).ESI(+)：433
  34   ESI(+)：362
35   NMR：2.32(6H，brs)，2.93(3H，brs)，3.61(6H，brs)，7.05(1H，brs)，7.34(1H，t，J＝7.3Hz)，7.44(2H，t，J＝7.6Hz)，7.49-7.51(2H，m)，9.14(1H，brs).ESI(+)：343
  36   ESI(+)：413
37   NMR：1.79-1.94(5H，m)，2.44(1H，brs)，3(2H，brs)，3.15(1H，brs)，3.37-3.6(6H，m)，4.08-4.14(2H，m)，7.13(1H，brs)，7.26-7.38(6H，m)，7.44(2H，t，J＝7.7Hz)，7.51-7.54(3H，m)，9.11(1H，brs).ESI(+)：447
  38   ESI(+)：376
[表45]
  实施例编号   物理化学数据
39   NMR：1.78-1.93(5H，m)，2.42(1H，brs)，3.23(1H，brs)，3.54-3.63(7H，m)，4.09(2H，brs)，4.42(2H，brs)，6.98-7.02(3H，m)，7.1(1H，brs)，7.31-7.36(3H，m)，7.43(2H，t，J＝7.6Hz)，7.51(3H，t，J＝7.5Hz)，9.10(1H，brs).ESI(+)：463
  40   ESI(+)：394
41   NMR：1.77-2.13(7H，m)，2.42(1H，brs)，3.1(1H，brs)，3.3-3.54(6H，m)，4-4.13(4H，m)，6.93-9.98(3H，m)，7.12(1H，brs)，7.29-7.36(3H，m)，7.44(2H，t，J＝7.7Hz)，7.5-7.54(3H，m)，9.10(1H，brs).ESI(+)：477
  42   ESI(+)：412
43   NMR：1.73-1.97(7H，m)，2.39(1H，brs)，2.59(2H，t，J＝7.7Hz)，3.04-3.14(3H，m)，3.29-3.38(5H，m)，4.09(2H，brs)，7.1(1H，brs)，7.21-7.26(3H，m)，7.3-7.35(3H，m)，7.42(2H，t，J＝7.6Hz)，7.51(3H，t，J＝7.3Hz)，9.07(1H，brs).ESI(+)：461
44   NMR：2.15-2.30(6H，m)，2.92(3H，s)，3.56-3.63(6H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.51-7.54(2H，m)，9.00(1H，s)，9.53(1H，brs).ESI：344
45   NMR：0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21-1.36(4H，m)，1.6-1.89(7H，m)，2.39(1H，brs)，3.09(3H，brs)，3.27-3.41(5H，m)，4.09(2H，brs)，7.11(1H，brs)，7.34(1H，t，J＝7.3Hz)，7.43(2H，t，J＝7.6Hz)，7.5-7.53(3H，m)，9.08(1H，brs).ESI(+)：413
46   NMR：2.19-2.32(6H，m)，3.62-3.77(8H，m)，4.37-4.41(2H，m)，6.97-7.02(3H，m)7.31-7.41(3H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.51-7.55(2H，m)，9.00(1H，s)，9.54(1H，brs).ESI(+)：450
47   NMR：1.60-1.69(6H，m)，2.92(3H，s)，3.37-3.44(6H，m)，3.87(2H，s)，7.37-7.41(1H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，9.01(1H，s)，9.47(1H，brs).ESI(+)：358
48   NMR：2.08-2.33(8H，m)，3.31-3.36(2H，m)，3.57-3.66(6H，m)，4.02(2H，t，J＝6.0Hz)，6.92-6.97(3H，m)7.27-7.33(2H，m)，7.36-7.55(5H，m)，9.01(1H，s)，9.55(1H，brs).ESI(+)：464
49   NMR：1.71-1.91(5H，m)，2.39(1H，m)，2.89(3H，s)，3.03(1H，m)，3.34-3.47(5H，m)，3.98-4.10(2H，m)，7.37-7.56(5H，m)，9.00(1H，s)，9.48(1H，br).ESI(+)：358
50   NMR：2.20-2.32(6H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.34-3.45(2H，m)，3.62-3.70(6H，m)，7.25-7.41(6H，m)7.44-7.55(4H，m)，9.01(1H，s)，9.56(1H，brs).ESI(+)：434
51   NMR1.81-1.93(4H，m)，2.16(1H，brs)，2.93(3H，s)，3.26-3.42(5H，m)，3.77-3.82(1H，m)，4.88-4.9(1H，m)，7.39(1H，t，J＝7.4Hz)，7.47(2H，t，J＝7.6Hz)，7.57(2H，d，J＝7.6Hz)，9.02(1H，s)，9.68(1H，brs).ESI(+)：344
  52   ESI(+)：448
53   NMR：1.83-1.95(4H，m)，2.19(1H，brs)，2.95(3H，s)，3.27-3.44(5H，m)，3.79-3.85(1H，m)，4.9-4.93(1H，m)，7.45-7.51(3H，m)，7.62(1H，s)，9.07(1H，s)，9.8(1H，brs).ESI(+)：378
[表46]
  实施例编号   物理化学数据
  54   ESI(+)：420
  55   ESI(+)：378
  56   ESI(+)：434
  57   ESI(+)：380
  58   ESI(+)：450
  59   ESI(+)：380
  60   ESI(+)：464
61   NMR：2.19(6H，brs)，2.91(3H，s)，3.56-3.6(6H，m)，7.2(1H，dt，J＝2.5，8.3Hz)，7.37-7.43(1H，m)，7.53(1H，q，J＝8.3Hz)，9.11(1H，br)，9.73(1H，brs)，ESI(+)：380
  62   ESI(+)：384
63   NMR：2.20-2.31(6H，m)，2.93(3H，s)，3.58-3.64(6H，m)，7.31(1H，t，J＝54Hz)，7.52-7.53(3H，m)，7.63-7.65(1H，m)，9.92(1H，s)，ESI(+)：428
64   NMR：2.23-2.33(6H，m)，3.62-3.67(2H，m)，3.71-3.78(6H，m)，4.37-4.42(2H，m)，6.97-7.02(3H，m)，7.23-7.54(6H，m)，7.63-7.65(1H，m)，9.93(1H，s)，ESI(+)：534
65   NMR：1.87-2.47(8H，m)，3.06(3H，s)，3.44-3.61(6H，m)，7.36-7.55(5H，m)，8.99(1H，s)，9.39(1H，s)，ESI(+)：358
66   NMR：2.28(6H，br)，3.64(2H，br)，3.72-3.76(6H，m)，4.39(2H，br)，6.98-7.02(3H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.44-7.49(4H，m)，7.56(1H，s)，9.05(1H，s)，ESI(+)：484，486
67   NMR：1.90-2.23(6H，m)，2.39-2.50(2H，m)，3.06(3H，s)，3.46-3.64(6H，m)，7.44-7.51(3H，m)，7.57-7.59(1H，m)，9.04(1H，s)，9.55(1H，s)，ESI(+)：392
68   NMR：1.80-1.88(3H，m)，2.03(1H，brs)，2.24(1H，brs)，3.15(5H，brs)，3.62(1H，brs)，4.89(1H，brs)，7.17-7.21(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.57(1H，d，J＝5.4Hz)，9.37(1H，brs)，10.2(1H，brs).ESI(+)：347
69   NMR：1.81(3H，brs)，2.08(1H，brs)，2.28(1H，brs)，3.14(5H，brs)，3.64(1H，brs)，4.91(1H，brs)，7.08(1H，d，J＝5.4Hz)，7.11(1H，dd，J＝3.6，5.1Hz)，7.3(1H，dd，J＝1.1，3.6Hz)，7.46(1H，d，J＝5.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.1，5.1Hz)，9.25(1H，brs)，10.2(1H，brs).ESI(+)：335
70   NMR：1.72-1.99(4H，m)，2.2(1H，brs)，3.07-3.24(5H，m)，3.6-3.65(1H，m)，4.85-4.87(1H，m)，7.23-7.33(3H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.63(1H，d，J＝5.4Hz)，9.29(1H，brs)，9.95(1H，brs).ESI(+)347
71   NMR：1.47(1H，brs)，1.62(1H，brs)，1.71(1H，brs)，1.83(1H，brs)，2.02(1H，brs)，2.82-2.89(5H，m)，3.29(1H，brs)，3.78(3H，s)，4.72(1H，brs)，6.52(2H，s)，7.01(1H，t，J＝7.5Hz)，7.12(1H，d，J＝8.2Hz)，7.2(1H，brs)，7.32-7.38(2H，m)，7.5(1H，d，J＝5.4Hz)，8.63(1H，brs).ESI(+)：359
[表47]
  实施例编号   物理化学数据
72   NMR：1.81(3H，brs)，2.09(1H，brs)，2.29(1H，brs)，2.46(3H，d，J＝.3Hz)，3.13(5H，brs)，3.64(1H，brs)，4.91(1H，brs)，6.8(1H，dd，J＝1.1，3.6Hz)，7.04(1H，d，J＝5.3Hz)，7.08(1H，d，J＝3.6Hz)，7.41(1H，d，J＝5.3Hz)，9.17(1H，brs)，10.19(1H，brs).ESI(+)：349
73   NMR：1.24-1.57(3H，m)，1.74(1H，br)，1.90(1H，br)，2.56-2.70(5H，m)，3.07(1H，br)，4.60(1H，br)，7.10(1H，br)，7.29-7.32(2H，m)，7.39-7.43(2H，m)，7.48-7.50(2H，m)，9.42(1H，br).ESI(+)：329
74   NMR：1.41(1H，brs)，1.55(1H，brs)，1.65(1H，brs)，1.83(1H，brs)，1.97(1H，brs)，2.72-2.82(5H，m)，3.19(1H，brs)，3.7(3H，s)，4.64(1H，brs)，6.5(1H，s)，6.98-7.02(2H，m)，7.07(1H，brs)，7.41(1H，d，J＝5.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，8.97(1H，brs).ESI(+)：359
  75   ESI(+)：337
76   NMR：1.45(1H，brs)，1.59(1H，brs)，1.68(1H，brs)，1.85(1H，brs)，1.99(1H，brs)，2.77-2.86(5H，m)，3.26(1H，brs)，3.78(3H，s)，4.68(1H，brs)，6.53(2H，s)，6.91-6.93(1H，m)，7.07-7.09(3H，m)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝5.2Hz)，9.11(1H，brs).ESI(+)：359
  77   ESI(+)：337
78   NMR：1.8-1.88(3H，m)，2.04(1H，brs)，2.25(1H，brs)，2.33(3H，s)，3.14(5H，brs)，3.62(1H，brs)，4.88(1H，brs)，7.13(1H，d，J＝5.4Hz)，7.25(2H，d，J＝7.8Hz)，7.42(2H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝5.4Hz)，9.19(1H，brs)，10.04(1H，brs).ESI(+)：343
  79   ESI(+)：341
80   NMR：1.78-1.87(3H，m)，2.02(1H，brs)，2.24(1H，brs)，2.34(3H，s)，3.13(5H，brs)，3.61(1H，brs)，4.88(1H，brs)，7.13-7.17(2H，m)，7.3-7.34(3H，m)，7.5(1H，d，J＝5.4Hz)，9.21(1H，brs)，10.2(1H，brs).ESI(+)：343
  81   ESI(+)：341
82   NMR：1.69-1.91(4H，m)，2.16(4H，brs)，3.05-3.26(5H，m)，3.59-3.65(1H，m)，4.84-4.86(1H，m)，7.21-7.28(3H，m)，7.31-7.32(2H，m)，7.54(1H，d，J＝5.4Hz)，8.98(1H，brs)，9.79(1H，brs).ESI(+)：343
  83   ESI(+)：341
84   NMR：1.81-1.87(4H，m)，2.24(1H，brs)，3.14(5H，brs)，3.64(1H，brs)，4.91(1H，brs)，7.4(1H，t，J＝7.6Hz)，7.5(2H，t，J＝7.6Hz)，7.67(2H，d，J＝7.6Hz)，8.4(1H，s)，9.62(1H，brs)，9.87(1H，brs)，ESI(+)：314
85   ESI(+)：439，less polar(10％MeOH in CHCl3，Rf＝0.25)
86   NMR：1.64(6H，brs)，3.2(6H，brs)，3.91(2H，brs)，7.39(1H，t，J＝7.6Hz)，7.5(2H，t，J＝7.6Hz)，7.66(2H，d，J＝7.6Hz)，8.39(1H，s)，9.46(1H，brs)，10.3(1H，brs).ESI(+)：328
87   ESI(+)：439，more polar(10％MeOH in CHCl3，Rf＝0.20)
[表48]
  实施例编号   物理化学数据
88   NMR：1.64-1.89(5H，m)，2.33(1H，brs)，2.81(1H，brs)，3.17(5H，brs)，4.07-4.17(2H，m)，7.39(1H，t，J＝7.5Hz)，7.5(2H，t，J＝7.5Hz)，7.65(2H，d，J＝7.5Hz)，8.39(1H，s)，9.46(1H，brs)，10.03(1H，brs)，ESI(+)：328
89   NMR：1.48-2.27(6H，m)，2.61-2.67(2H，m)，3.01-3.32(4H，m)，3.74(1H，brs)，4.89(1H，brs)，7.16-7.25(4H，m)，7.29-7.37(4H，m)，7.45(2H，t，J＝7.6Hz)，7.51-7.55(3H，m)，9.22(1H，brs)，10.00(1H，brs).ESI(+)：433less polar(10％MeOH in CHCl3，Rf＝0.25)
90   NMR：1.60-2.20(7H，m)，2.63(3H，s)，3.32-3.38(6H，m)，4.88-4.92(2H，m)，7.20-7.54(5H，m)，9.48(1H，s)，10.49(1H，brs).ESI(+)：370
91   NMR：1.46-2.32(6H，m)，2.67(2H，brs)，3.00-3.65(5H，m)，4.83-4.89(1H，m)，7.14-7.54(12H，m)，9.3(1H，brs)，10.27(1H，brs).ESI(+)：433more polar(10％MeOH in CHCl3，Rf＝0.20)
92   NMR：2.14(6H，brs)，2.62(3H，s)，3.26-3.42(6H，m)，7.26-7.50(5H，m)，9.41(1H，s)，10.46(1H，brs).ESI(+)：344
93   NMR：1.53-1.86(5H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.65-2.72(1H，m)，3.01-3.26(5H，m)，3.97-4.09(2H，m)，6.54(2H，s)，7.35-7.40(1H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)，9.00(1H，s)，9.44(1H，brs).ESI(+)：344
94   NMR：1.60-1.94(4H，m)，2.14(1H，brs)，2.63(3H，s)，2.82-3.26(4H，m)，3.48-3.64(2H，m)，4.80-4.86(1H，m)，7.32-7.54(5H，m)，9.58(1H，s)，10.44(1H，brs).ESI(+)：344
95   NMR：1.76(6H，brs)，2.78-2.82(6H，m)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，7.44(2H，t，J＝7.7Hz)，7.52-7.54(2H，m)，8.96(1H，s)，9.16(1H，brs).ESI(+)：330
96   NMR：1.8(3H，brs)，2.05(1H，brs)，2.29(1H，brs)，3.16-3.23(5H，m)，3.64(1H，brs)，4.97(1H，brs)，7.37(1H，t，J＝7.4Hz)，7.47(2H，t，J＝7.7Hz)，7.78(2H，d，J＝7.4Hz)，8.92(1H，s)，10.92(1H，brs)，10.4(1H，brs).ESI(+)：330
97   NMR：1.18-1.40(6H，m)，2.64-2.76(6H，m)，3.66-3.72(2H，m)，7.08(1H，brs)，7.31-7.36(1H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.48-7.54(3H，m)，8.96(1H，brs).ESI(+)：343
98   NMR：1.69-2.04(5H，m)，2.37(1H，brs)，2.86(1H，brs)，3.19-3.34(5H，m)，4.17(2H，brs)，7.36(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46(2H，t，J＝7.6Hz)，7.77(2H，d，J＝7.6Hz)，8.92(1H，brs)，9.96(1H，brs)，10.2(1H，brs).ESI(+)：344
99   NMR：1.80-2.26(6H，m)，3.28-3.40(6H，m)，7.31-7.44(5H，m)，7.52-7.53(1H，m)，8.85(1H，s)，10.52(1H，brs).ESI(+)：329
  100   ESI(+)：344
101   NMR：1.26(6H，brs)，2.69(6H，brs)，3.69(2H，brs)，7.15(1H，s)，7.36(1H，t，J＝7.2Hz)，7.44(2H，t，J＝7.6Hz)，7.48-7.5(2H，m)，9.14(1H，brs)，ESI(+)：377
102   NMR：1.48(6H，br)，2.61(3H，s)，2.93(6H，br)，3.83(2H，brs)，6.42(1H，s)，7.34(1H，t，J＝7Hz)，7.43(2H，t，J＝7Hz)，7.75(2H，d，J＝7Hz).ESI(+)：358
[表49]
  实施例编号   物理化学数据
103   NMR：1.27(1H，brs)，1.41(1H，brs)，1.51-1.65(3H，m)，1.85(1H，brs)，2.2-2.25(1H，m)，2.61-2.66(3H，m)，2.82(1H，brs)，3.97-4.04(2H，m)，7.15(1H，s)，7.34-7.38(1H，m)，7.43(2H，t，J＝7.6Hz)，7.47-7.49(2H，m)，9.16(1H，brs).ESI(+)：377
104   NMR：1.5-1.9(4H，m)，2.61(3H，s)，3.0(4H，br)，4.11(2H，m)，6.47(2H，s)，7.33(1H，t，J＝7Hz)，7.43(2H，t，J＝7Hz)，7.75(2H，d，J＝7Hz).ESI(+)：358
105   NMR：1.85(6H，brs)，2.84(6H，brs)，7.06(1H，d，J＝5.6Hz)，7.27-7.32(2H，m)，7.41(2H，t，J＝7.6Hz)，7.46-7.47(2H，m)，9.17(1H，brs).ESI(+)329.
106   NMR：1.9(6H，br)，2.60(3H，s)，2.9(6H，br)，6.5(1H，s)，7.32(1H，t，J＝7Hz)，7.42(2H，t，J＝7Hz)，7.73(2H，brd，J＝7Hz).ESI(+)344
107   NMR：1.3(6H，brs)，2.7(6H，brs)，3.72(2H，brs)，7.1(1H，brs)，7.31(2H，t，J＝7.2Hz)，7.41(2H，t，J＝7.6Hz)，7.48-7.5(2H，m)，9.38(1H，brs).ESI(+)：343
108   NMR：1.4-2.1(6H，m)，2.6(3H，s)，2.78-2.91(3H，m)，4.76(1H，br)，6.55(2H，s)，7.33(1H，t，J＝7.5Hz)，7.43(2H，t，J＝7.5Hz)，7.75(2H，d，J＝7.5Hz).ESI(+)：344
109   NMR：1.27-1.89(6H，m)，2.23(1H，brs)，2.66(4H，brs)，2.84(1H，brs)，4.02(2H，brs)，7.09(1H，d，J＝5.6Hz)，7.29-7.32(2H，m)，7.38-7.43(2H，m)，7.47-7.48(2H，m)，9.38(1H，brs)，ESI(+)：343
110   NMR：1.69-2.14(7H，m)，3.30-3.46(6H，m)，4.76-4.48(0.4H，m)，4.89-4.92(0.6H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，9.02(1H，brs)，9.56(0.6H，brs)，9.62(0.4H，brs)，10.46(0.6H，brs)，10.69(0.4H，brs).ESI(+)：356
111   NMR：1.24-1.88(5H，m)，2.55-2.67(5H，m)，3.05(1H，brs)，4.57(1H，brs)，7.16(1H，s)，7.36(1H，t，J＝7.2Hz)，7.44(2H，t，J＝7.6Hz)，7.47-7.51(2H，m)，9.17(1H，brs).ESI(+)363
112   NMR：1.58-1.90(5H，m)，2.20-2.29(1H，m)，2.73-2.80(1H，m)，3.08-3.31(5H，m)，3.99-4.13(2H，m)，7.35-7.55(5H，m)，9.65(1H，brs)，10.3(1H，brs).ESI(+)：378
113   NMR：1.15-1.36(6H，m)，2.64-2.75(6H，m)，3.65(2H，brs)，7.31-7.53(7H，m)，8.72(1H，brs).ESI(+)：343
114   NMR：1.53-1.62(6H，m)，3.14-3.23(6H，m)，3.85(2H，s)，7.40-7.56(5H，m)，9.64(1H，brs)，10.20(1H，brs).ESI(+)：378
115   NMR：2.21(6H，brs)，2.41(3H，d，J＝1.1Hz)，3.37(6H，brs)，6.77(1H，brs)，7.28-7.32(1H，m)，7.4-7.46(4H，m)，9.04(1H，brs)，9.98(1H，brs).ESI(+)：343
116   NMR：1.62-1.96(4H，m)，2.11-2.20(1H，m)，2.90-3.26(5H，m)，3.54-3.63(1H，m)，4.82-4.88(1H，m)，7.37-7.58(5H，m)，9.82(1H，brs)，10.33(1H，brs).ESI(+)364
[表50]
  实施例编号   物理化学数据
117   NMR：1.19-2.07(5H，m)，1.93(3H，s)，2.34(3H，s)，2.74-2.96(5H，m)，3.3-3.35(1H，m)，4.55(0.3H，brs)，4.72(0.7H，brs)，6.58(2H，s)，7.27-7.31(1H，m)，7.38-7.47(4H，m)，8.67(0.3H，brs)，8.93(0.7H，brs).ESI(+)：357
118   NMR：2.08-2.19(6H，m)，3.30-3.40(6H，m)，7.39-7.53(5H，m)，9.66(1H，brs)，10.37(1H，brs).ESI(+)：364
119   NMR：1.17-1.92(5H，m)，2.43-2.74(5H，m)，2.94-3.09(1H，m)，4.42-4.60(1H，m)，7.30-7.53(7H，m)，8.75(1H，brs).ESI(+)：329
120   NMR：1.22-1.88(5H，m)，2.19-2.26(1H，m)，2.62-2.86(5H，m)，3.25-3.48(1H，m)，3.91-4.02(5H，m)，7.29-7.47(5H，m)，9.26(1H，brs).ESI(+)：374
121   NMR：1.60-1.96(3H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.91-3.39(5H，m)，3.60-3.68(1H，m)，4.88-4.95(1H，m)，7.41-7.56(5H，m)，7.64-7.77(3H，m)，7.98-8.01(1H，m)，9.50(1H，brs)，10.25(1H，brs).ESI(+)：379
122   NMR：1.54-1.92(5H，m)，2.14-2.39(1H，m)，2.62(3H，s)，2.70-2.80(1H，m)，3.04-3.30(5H，m)，3.94-4.12(2H，m)，7.32-7.52(5H，m)，9.40(1H，s)，10.32(1H，brs).ESI(+)：358
123   NMR：1.79-1.90(3H，m)，2.00(1H，br)，2.23(1H，br)，3.12-3.20(5H，m)，3.60(1H，br)，4.87(1H，br)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.32-7.36(1H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.51-7.55(3H，m)，9.26(1H，br)，10.41(1H，br).ESI(+)：329
124   NMR：1.46-1.70(6H，m)，2.63(3H，s)，3.12-3.25(6H，m)，3.83(2H，brs)，7.32-7.54(5H，m)，9.40(1H，s)，10.25(1H，brs).ESI(+)：358
125   NMR：1.79-1.90(3H，m)，2.00(1H，br)，2.23(1H，br)，3.12-3.20(5H，m)，3.60(1H，br)，4.87(1H，br)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.32-7.36(1H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.51-7.55(3H，m)，9.26(1H，br)，10.55(1H，br).ESI(+)329[α]D 26＝-9.2°(C＝1.0，MeOH).
126   NMR(CDCl3)δ：1.64-2.14(8H，m)，3.18-3.52(6H，m)，4.12-4.28(2H，m)，6.55(2H，s)，7.24-7.54(5H，m)，8.64(1H，s)，9.08(1H，brs).ESI(+)：369
127   NMR：1.79-1.90(3H，m)，2.00(1H，br)，2.23(1H，br)，3.12-3.20(5H，m)，3.60(1H，br)，4.87(1H，br)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.32-7.36(1H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.51-7.55(3H，m)，9.25(1H，br)，10.23(1H，br).ESI(+)：329[α]D 26＝+9.4°(C＝1.0，MeOH)
128   NMR：1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，1.43(1H，brs)，1.57(1H，brs)，1.66(1H，brs)，1.83(1H，brs)，1.99(1H，brs)，2.67-2.85(4H，m)，2.74-2.8(2H，m)，4.65(1H，brs)，6.52(1H，s)，6.85(1H，brs)，7.27-7.32(1H，m)，7.39-7.42(2H，m)，7.48-7.49(2H，m)，9.03(1H，brs).ESI(+)：357
129   NMR：2.26(6H，br)，3.36(6H，br)，7.07(1H，br)，7.31-7.34(2H，m)，7.41-7.51(4H，m)，9.12(1H，br)，10.42(1H，br).ESI(+)：329
[表51]
  实施例编号   物理化学数据
130   NMR：1.70-2.10(7H，m)，2.42(1.5H，s)，2.43(1.5H，s)，3.1-3.3(6H，m)，4.81(0.5H，brs)，4.86(0.5H，brs)，6.50(2H，s)，6.83(0.5H，brs)，6.90(0.5H，brs)，7.30(1H，t，J＝7.5Hz)，7.40(2H，dt，J＝2.7，7.5Hz)，7.46-7.49(2H，m).ESI(+)：369.
131   NMR：1.49(1H，brs)，1.6(1H，brs)，1.69(1H，brs)，1.87(1H，brs)，2.04(1H，brs)，2.42(3H，d，J＝2Hz)，2.82-2.91(5H，m)，3.29(1H，brs)，4.69(1H，brs)，6.53(2H，s)，6.83(1H，brs)，7.27-7.32(1H，m)，7.39-7.43(2H，m)，7.48(2H，d，J＝7.3Hz)，9.08(1H，brs).ESI(+)：343
132   NMR：1.28(6H，d，J＝6.7Hz)，1.42(1H，brs)，1.55(1H，brs)，1.66(1H，brs)，1.82(1H，brs)，1.99(1H，brs)，2.64-2.84(4H，m)，3.1(1H，q，J＝6.8Hz)，3.21(1H，brs)，4.65(1H，brs)，6.52(1H，s)，6.86(1H，brs)，7.28-7.31(1H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.48-7.5(2H，m)，9.01(1H，brs).ESI(+)：371
133   NMR：1.47-1.55(2H，m)，1.66(1H，brs)，1.84(1H，brs)，1.91(3H，s)，1.93(1H，brs)，1.17(3H，d，J＝-932.3Hz)，2.62-2.85(5H，m)，3.18-3.24(1H，m)，4.65(1H，brs)，6.51(1H，s)，7.29(1H，t，J＝7.2Hz)，7.4(2H，t，J＝6.7Hz)，7.46(2H，d，J＝7.2Hz)，8.88(1H，s).ESI(+)：357
134   NMR：2.2(6H，brs)，3.37(6H，brs)，7.13(1H，s)，7.35-7.38(1H，m)，7.42-7.49(4H，m)，9.27(1H，brs)，9.91(1H，brs).ESI(+)：363
135   NMR：1.42-1.49(1H，m)，1.57-1.77(3H，m)，1.83(1H，q，J＝3Hz)，2.75-2.87(4H，m)，3.27(1H，dd，J＝9.6，13.2Hz)，3.74(1H，brs)，6.45(1H，s)，6.94(1H，d，J＝6.9Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.44(1H，d，J＝5.4Hz)，7.47(2H，s)，7.48(2H，s)，7.53(1H，d，J＝5.4Hz)，8.02(1H，s).ESI(+)：328
136   NMR：1.59-2.02(5H，m)，2.21-2.38(1H，m)，2.76-2.86(1H，m)，3.06-3.37(5H，m)，4.00-4.15(2H，m)，7.11(1H，brs)，7.32-7.36(1H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.50-7.54(3H，m)，9.12(1H，brs)，10.37(1H，brs).ESI(+)：343
137   NMR：1.74(1H，brs)，1.85-1.91(3H，m)，2.01-2.03(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝4.4，12.9Hz)，3.16-3.2(4H，m)，3.59(1H，dd，J＝9.7，13.3Hz)，3.97(1H，brs)，7.25(1H，d，J＝6.2Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.48(4H，d，J＝4.3Hz)，7.51(1H，s)，8.2(1H，s)，9.8(1H，brs).ESI(+)：362
138   NMR：1.42-1.72(4H，m)，1.96(1H，br)，2.63(1H，br)，2.73-2.93(4H，m)，3.24-3.30(1H，m)，4.67-4.69(1H，m)，6.53(2H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.54-7.57(2H，m)，9.00(1H，s)，9.51(1H，s).ESI(+)：330
139   NMR：1.86-1.90(6H，m)，3.01-3.05(6H，m)，6.44(1H，s)，6.54(1H，br)，7.33-7.37(1H，m)，7.42(1H，d，J＝5.4Hz)，7.43-7.49(5H，m)，7.51(1H，d，J＝5.4Hz).ESI(+)：328
140   NMR：1.72-1.91(4H，m)，2.14(1H，brs)，2.93-3.21(5H，m)，3.56-3.61(1H，m)，4.83-4.85(1H，m)，7.39(1H，t，J＝7.3Hz)，7.46(2H，t，J＝7.6Hz)，7.56(2H，d，J＝7.4Hz)，9.02(1H，s)，9.65(1H，brs)，10.21(1H，brs).ESI(+)：330
[表52]
  实施例编号   物理化学数据
141   NMR：1.52-1.59(6H，m)，2.99(2H，d，J＝6.4Hz)，3.12-3.18(6H，m)，6.70(1H，t，J＝6.4Hz)，7.33-7.38(1H，m)，7.43-7.51(6H，m)，8.06(1H，s).ESI(+)：342
142   NMR：1.62(1.2H，brs)，1.91(3H，s)，1.95(4.8H，brs)，2.32(3H，brs)，2.84(1.2H，brs)，2.97(4.8H，brs)，6.51(1H，s)，7.27-7.31(1H，m)，7.39(2H，t，J＝7.6Hz)，7.44-7.46(2H，m)，8.34(0.2H，brs)，8.66(0.8H，brs).ESI(+)：357
143   NMR：1.67-1.71(6H，m)，2.76-2.8(6H，m)，6.34(1H，s)，7.36-7.5(5H，m)，7.56(1H，s)，7.95(1H，s).ESI(+)：362
144   NMR：1.49-2.03(5H，m)，2.42(3H，s)，2.81-2.91(5H，m)，3.29(1H，brs)，4.69(1H，brs)，6.53(2H，s)，6.83(1H，brs)，7.29(1H，t，J＝7.3Hz)，7.4(2H，t，J＝7.7Hz)，7.47-7.49(2H，m)，9.07(1H，brs).ESI(+)：343
145   NMR：1.56-1.62(6H，m)，3.17-3.23(6H，m)，3.83(2H，s)，7.28-7.34(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，9.16(1H，s)，9.76(1H，brs)，10.35(1H，brs).ESI：(+)380
146   NMR：1.56-1.61(6H，m)，3.17-3.22(6H，m)，3.82(2H，s)，7.27-7.35(2H，m)，7.44-7.51(1H，m)，9.16(1H，s)，9.80(1H，brs)，10.30(1H，brs).ESI：(+)380
147   NMR：1.18-1.26(1H，m)，1.33-1.42(1H，m)，1.46-1.59(3H，m)，1.72-1.82(1H，m)，2.13-2.19(1H，m)，2.58-2.72(4H，m)，2.74-2.82(1H，m)，3.87(1H，dd，J＝10.8，6.4Hz)，3.97(1H，dd，J＝10.8，9.2Hz)，7.27-7.41(3H，m)，9.13(1H，s)，9.64(1H，brs).ESI(+)：380
148   NMR：1.56-1.89(5H，m)，2.18-2.26(1H，m)，2.71-2.78(1H，m)，3.07-3.21(4H，m)，3.24-3.32(1H，m)，3.97(1H，dd，J＝11.2，7.2Hz)，4.07(1H，dd，J＝11.2，8.8Hz)，7.26-7.34(2H，m)，7.45-7.52(1H，m)，9.16(1H，s)，9.79(1H，brs)，10.20(1H，brs).ESI(+)：380
149   NMR：2.08-2.15(6H，m)，3.30-3.37(6H，m)，7.28-7.42(3H，m)，9.14(1H，s)，9.81(1H，brs)，10.46(1H，brs).ESI(+)：366
150   NMR：2.08-2.14(6H，m)，3.31-3.35(6H，m)，7.25-7.32(2H，m)，7.44-7.51(1H，m)，9.15(1H，s)，9.85(1H，brs)，10.51(1H，brs).ESI(+)：366
151   NMR：1.67-1.96(4H，m)，2.11-2.16(1H，m)，2.90-2.96(1H，m)，3.03-3.28(4H，m)，3.54-3.62(1H，m)，4.80-4.84(1H，m)，7.28-7.35(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，9.17(1H，s)，9.93(1H，brs)，10.51(1H，brs).ESI(+)：366
152   NMR：1.67-1.95(4H，m)，2.11-2.16(1H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.03-3.28(4H，m)，3.54-3.61(1H，m)，4.78-4.83(1H，m)，7.27-7.38(2H，m)，7.45-7.52(1H，m)，9.18(1H，s)，9.96(1H，brs)，10.48(1H，brs).ESI(+)：366
153   NMR：1.40-1.76(6H，m)，3.11-3.25(6H，m)，3.88(2H，s)，7.50-7.68(5H，m)，10.11(1H，s)，10.38(1H，brs).ESI(+)：345
154   NMR：1.50-1.82(5H，m)，2.14(1H，br)，2.59-2.64(1H，m)，2.96-3.07(4H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.96-4.09(2H，m)，6.47(2H，s)，7.28-7.32(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)，9.00(1H，s)，9.46(1H，s).ESI(+)：362
[表53]
  实施例编号   物理化学数据
155   NMR：1.58(6H，br)，3.20(6H，br)，3.84(2H，s)，7.30-7.34(2H，m)，7.57-7.61(2H，m)，9.01(1H，s)，9.48(1H，s)，10.18(1H，br).ESI(+)：362
156   NMR：2.14(6H，br)，3.35-3.37(6H，br)，7.28-7.34(2H，m)，7.53-7.58(2H，m)，8.99(1H，s)，9.51(1H，br)，10.35(1H，br).ESI(+)：348
157   NMR：1.54-1.58(6H，m)，3.17-3.21(6H，m)，3.8(2H，s)，7.27-7.36(2H，m)，7.43-7.48(1H，m)，7.52-7.55(1H，m)，9.12(1H，s)，9.6(1H，brs)，10.09(1H，brs).ESI(+)：362
158   NMR：1.42-1.72(4H，m)，1.96(1H，br)，2.66(1H，br)，2.76-2.93(4H，m)，3.26-3.31(1H，m)，4.68-4.70(1H，m)，6.53(2H，s)，7.29-7.33(2H，m)，7.58-7.60(2H，m)，9.00(1H，s)，9.52(1H，s).ESI(+)：348
159   NMR：1.58-1.64(1H，m)，1.74-1.84(4H，m)，2.19-2.23(1H，m)，2.73-2.78(1H，m)，3.12-3.3(5H，m)，3.94-4.07(2H，m)，7.27-7.36(2H，m)，7.43-7.49(1H，m)，7.53(1H，dt，J＝1.6，7.7Hz)，9.11(1H，s)，9.6(1H，brs)，9.91(1H，brs).ESI(+)：362
160   NMR：1.39(6H，m)，2.92(6H，m)，3.76(2H，s)，6.42(1H，s)，7.24(1H，dt，J＝8.8Hz，2.6Hz)，7.37-7.43(2H，m)，7.48-7.53(1H，m)，9.04(1H，s)，9.51(1H，br).ESI(+)：362
161   NMR：1.54-1.58(6H，m)，3.16-3.2(6H，m)，3.85(2H，s)，7.48-7.55(3H，m)，7.64-7.65(2H，m)，9.85(1H，s)，10.03(1H，brs).ESI(+)：412
162   NMR：1.3-1.7(5H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.3-2.4(1H，m)，2.7-3.0(5H，m)，3.9-4.1(2H，m)，6.41(1H，s)，7.23(1H，dt，J＝8.8Hz，2.5Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.46-7.52(1H，m)，9.03(1H，s)，9.50(1H，brs).ESI(+)：362
163   NMR：1.56-1.6(6H，m)，3.19-3.23(6H，m)，3.81(2H，s)，7.21(1H，dt，J＝2.3，8.4Hz)，7.38-7.44(1H，m)，7.56(1H，dt，J＝6.5，8.6Hz)，9.12(1H，s)，9.64(1H，brs)，9.83(1H，brs).ESI(+)：380
164   NMR：1.47-1.69(4H，m)，1.96(1H，m)，2.61-2.93(5H，m)，3.27(1H，m)，4.68(1H，m)，6.56(2H，s)，7.19-7.25(1H，m)，7.37-7.42(2H，m)，7.47-7.53(1H，m)，9.04(1H，s)，9.60(1H，br).ESI(+)：348
165   NMR：1.59-1.65(1H，m)，1.74-1.85(4H，m)，2.2-2.24(1H，m)，2.74-2.78(1H，m)，3.13-3.32(5H，m)，3.94-4.08(2H，m)，7.21(2H，dt，J＝2.3，8.3Hz)，7.38-7.44(1H，m)，7.55(1H，dt，J＝6.5，8.6Hz)，9.12(1H，s)，9.64(1H，brs)，9.93(1H，brs).ESI(+)：380
166   NMR：1.72-1.89(4H，m)，2.14(1H，brs)，2.94(1H，d，J＝13.2Hz)，3.09-3.24(4H，m)，3.55-3.61(1H，m)，4.79-4.81(1H，m)，7.21(1H，dt，J＝2.5，8.5Hz)，7.38-7.44(1H，m)，7.58(1H，dt，J＝6.5，8.5Hz)，9.13(1H，s)，9.82(1H，brs)，10.24(1H，brs).ESI(+)：366
167   NMR：2.08-2.11(6H，m)，3.32-3.35(6H，m)，7.2(1H，dt，J＝2.4，8.6Hz)，7.36-7.42(1H，m)，7.53(1H，dt，J＝6.5，8.6Hz)，9.11(1H，s)，9.68(1H，brs)，10(1H，brs).ESI(+)：366
[表54]
  实施例编号   物理化学数据
168   NMR：1.59-1.62(6H，m)，3.19-3.23(6H，m)，3.87(2H，s)，7.29-7.33(3H，m)，9.09(1H，s)，9.68(1H，brs)，9.91(1H，brs)，ESI(+)：380
169   NMR：2.17(6H，brs)，3.34-3.39(6H，m)，7.44-7.49(3H，m)，7.58-7.58(1H，m)，9.04(1H，s)，9.64(1H，brs)，10.2(1H，brs)，ESI(+)：364
170   NMR：1.59-1.65(1H，m)，1.75-1.91(4H，m)，2.24-2.28(1H，m)，2.77(1H，dd，J＝6.5，13Hz)，3.14-3.17(4H，m)，3.27-3.29(1H，m)，4-4.14(2H，m)，7.28-7.34(3H，m)，9.08(1H，s)，9.68(1H，brs)，9.97(1H，brs).ESI(+)：380
171   NMR：1.73-1.91(4H，m)，2.16(1H，brs)，2.93-3.23(5H，m)，3.57-3.63(1H，m)，4.85-4.87(1H，m)，7.44-7.51(3H，m)，7.61(1H，brs)，9.07(1H，s)，9.79(1H，brs)，10.47(1H，brs).ESI(+)：364
172   NMR：2.14-2.18(6H，m)，3.35-3.39(6H，m)，7.24-7.33(3H，m)，9.08(1H，s)，9.72(1H，brs)，10.06(1H，brs).ESI(+)：366
173   NMR：1.48-1.64(6H，m)，3.13-3.22(6H，m)，3.84(2H，s)，5.67(2H，d，J＝46.9Hz)，7.38-7.60(5H，m)，9.56(1H，s)，10.05(1H，brs).ESI(+)：376
174   NMR：1.74-1.91(4H，m)，2.17(1H，brs)，2.98-3.24(5H，m)，3.59-3.64(1H，m)，4.86-4.89(1H，m)，7.29-7.33(3H，m)，9.1(1H，s)，9.85(1H，brs)，10.22(1H，brs).ESI(+)：366
175   NMR：1.62-2.20(5H，m)，2.80-3.64(6H，m)，4.80-4.88(1H，m)，5.67(2H，d，J＝47.2Hz)，7.38-7.62(5H，m)，9.76(1H，s)，10.45(1H，brs).ESI(+)：362
176   NMR：1.58-1.61(6H，m)，3.18-3.22(6H，m)，3.86(2H，s)，7.44-7.51(3H，m)，7.63(1H，brs)，9.06(1H，s)，9.61(1H，brs)，10.26(1H，brs).ESI(+)：378
177   NMR：1.48-1.62(6H，m)，3.12-3.22(6H，m)，3.85(2H，s)，7.36(1H，t，J＝54.2Hz)，7.43-7.65(5H，m)，9.71(1H，s)，10.32(1H，brs).ESI(+)：394
178   NMR：1.61(1H，brs)，1.74-1.86(4H，m)，2.24(1H，brs)，2.75-2.79(1H，m)，3.15-3.2(4H，m)，3.26-3.29(1H，m)，3.99-4.13(2H，m)，7.44-7.5(3H，m)，7.61(1H，brs)，9.05(1H，s)，9.61(1H，brs)，9.89(1H，brs).ESI(+)：378
179   NMR：1.60-2.20(5H，m)，2.80-3.26(5H，m)，3.50-3.62(1H，m)，4.81-4.87(1H，m)，7.36(1H，t，J＝54.2Hz)，7.42-7.65(5H，m)，9.91(1H，s)，10.66(1H，brs).ESI(+)：380
  180   ESI(+)：396
  181   ESI(+)：344
  182   ESI(+)：396
  183   ESI(+)：382
  184   ESI(+)：345
  185   ESI(+)：412
  186   ESI(+)：358
  187   ESI(+)：398
  188   ESI(+)：358
  189   ESI(+)：398
[表55]
  实施例编号   物理化学数据
  190   ESI(+)：358
  191   ESI(+)：412
  192   ESI(+)：380
  193   ESI(+)：382
  194   ESI(+)：366
  195   ESI(+)：396
  196   ESI(+)：366
  197   ESI(+)：378
  198   ESI(+)：380
  199   ESI(+)：378
  200   ESI(+)：396
  201   ESI(+)：364
  202   ESI(+)：382
  203   ESI(+)：350
  204   ESI(+)：360
  205   ESI(+)：350
  206   ESI(+)：360
  207   ESI(+)：376
  208   ESI(+)：344
  209   ESI(+)：376
  210   ESI(+)：358
  211   ESI(+)：362
  212   ESI(+)：380
  213   ESI(+)：362
  214   ESI(+)：366
  215   ESI(+)：424
  216   ESI(+)：344
  217   ESI(+)：410
  218   ESI(+)：355
  219   ESI(+)：396
  220   ESI(+)：369
  221   ESI(+)：348
  222   ESI(+)：369
  223   ESI(+)：334
  224   ESI(+)：380
  225   ESI(+)：387
  226   ESI(+)：396
  227   ESI(+)：336
  228   ESI(+)：387
[表56]
  实施例编号   物理化学数据
  229   ESI(+)：387
  230   ESI(+)：373
  231   ESI(+)：398
  232   ESI(+)：373
  233   ESI(+)：398
  234   ESI(+)：387
  235   ESI(+)：366
  236   ESI(+)：413
  237   ESI(+)：345
  238   ESI(+)：413
  239   ESI(+)：346
  240   ESI(+)：384
  241   ESI(+)：384
  242   ESI(+)：370
243   NMR：1.50-1.57(6H，m)，3.14-3.20(6H，m)，3.78(2H，s)，7.29-7.46(9H，m)，8.77(1H，s)，10.26(1H，brs).ESI(+)：337
  244   ESI(+)：351
  245   ESI(+)：336
246   NMR：1.47-1.81(5H，m)，2.03-2.13(1H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.91-3.17(5H，m)，3.89-4.04(2H，m)，6.47(2H，s)，7.27-7.45(9H，m)，8.76(1H，s).ESI(+)：337
  247   ESI(+)：362
  248   ESI(+)：336
  249   ESI(+)：362
250   NMR：1.57-2.00(8H，m)，2.67-2.76(1H，m)，3.02-3.21(4H，m)，3.24-3.32(1H，m)，3.98(2H，t，d＝8.0Hz)，7.36-7.41(1H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.54-7.57(2H，m)，9.01(1H，s)，9.41(1H，brs)，10.25(1H，brs).ESI(+)：358
251   NMR：1.41-1.70(4H，m)，2.28-2.32(1H，m)，2.62-2.82(4H，m)，3.27-3.40(2H，m)，4.39-4.50(1H，m)，4.39-4.50(1H，m)，5.18(1H，brs)，7.35-7.47(3H，m)，7.52-7.56(2H，m)，8.98-9.00(1H，m)，9.33-9.39(1H，m)，ESI(+)：356
252   NMR：1.44-1.65(8H，m)，3.13-3.20(6H，m)，3.98-4.03(2H，m)，7.35-7.48(3H，m)，7.53-7.57(2H，m)，8.99(1H，s)，9.35(1H，s)，10.20(1H，s).ESI(+)：358
253   NMR：1.79-2.38(6H，m)，3.09-3.53(6H，m)，7.36-7.55(5H，m)，9.01(1H，s)，9.67(1H，s)，11.06(1H，s).ESI(+)：330
254   NMR：1.87(2H，brs)，2.82-3.33(6H，m)，3.59-3.64(2H，m)，5.01-5.04(1H，m)，7.37-7.41(1H，m)，7.45-7.49(2H，m)，7.54-7.57(2H，m)，9.02(1H，s)，9.73(1H，s)，10.33(1H，brs).ESI(+)：316
255   NMR：1.69-1.96(4H，m)，2.57(1H，b.s)，3.19-3.33(6H，m)，4.76-4.81(1H，m)，7.36-7.4(1H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.53-7.55(2H，m)，9(1H，s)，9.51(1H，s)，10.57(1H，brs)，ESI(+)：330
[表57]
  实施例编号   物理化学数据
  256   ESI(+)：387
257   NMR：1.57(6H，brs)，3.14-3.20(6H，m)，3.49(2H，t，d＝5.2Hz)，3.61(2H，t，d＝5.2Hz)，3.83(2H，s)，4.53(2H，s)，5.71(1H，brs)，7.22-7.43(10H，m)，8.42(1H，brs)，9.25(1H，s)，10.32(1H，s).ESI(+)：493
258   NMR：1.57(6H，brs)，1.84-1.91(2H，m)，2.67(2H，t，d＝7.2Hz)，3.17(6H，brs)，3.26(2H，t，d＝7.2Hz)，3.83(2H，s)，4.72(1H，brs)，7.17-7.43(10H，m)，8.50(1H，brs)，9.26(1H，s)，10.32(1H，s).ESI(+)：477
259   NMR：2.04(2H，brs)，2.18(2H，brs)，3.41(4H，brs)，3.52(2H，brs)，7.37-7.41(1H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.53-7.55(2H，m)，9.02(1H，s)，9.82(1H，s)，10.61(1H，brs).ESI(+)：316
260   NMR：1.6(2H，brs)，1.82(2H，brs)，2.89(2H，brs)，3.29(4H，brs)，4.27(2H，s)，7.37-7.4(1H，m)，7.45-7.48(2H，m)，7.55-7.58(2H，m)，9.02(1H，s)，9.54(1H，s)，10.24(1H，brs)，ESI(+)：330
261   NMR：1.55-1.64(6H，m)，3.17-3.24(6H，m)，3.87(2H，s)，7.38(1H，t，J＝54Hz)，7.52-7.58(3H，m)，7.69-7.71(1H，m)，9.85(1H，s)，10.23(1H，s).ESI(+)：428
262   NMR：1.46-2.4(6H，m)，2.86-3.38(6H，m)，3.83-4.17(2H，m)，7.36-7.4(1H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.54-7.56(2H，m)，9(0.6H，s)，9.01(0.4H，s)，9.44(0.6H，brs)，9.47(0.4H，brs)，10.32(0.4H，brs)，10.41(0.6H，brs).ESI(+)：344
263   NMR：1.65(3H，brs)，1.89(1H，brs)，2.58(1H，brs)，3.11-3.27(4H，m)，3.69-3.76(1H，m)，5.16-5.21(1H，m)，7.37-7.41(1H，m)，7.45-7.48(2H，m)，7.56-7.58(2H，m)，9.02(1H，s)，9.7(1H，brs)，10.26(1H，brs).ESI(+)：330
264   NMR：1.6-1.68(3H，m)，1.86(1H，brs)，2.33-2.4(1H，m)，2.7(1H，brs)，3.05-3.26(4H，m)，4.14-4.23(2H，m)，7.36-7.4(1H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.54-7.56(2H，m)，9.00(1H，s)，9.48(1H，brs)，10.09(1H，brs).ESI(+)：344
265   NMR：1.53-1.63(6H，m)，1.79(2H，brs)，3.18-3.26(6H，m)，3.74(2H，s)，7.36-7.4(1H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.55-7.57(2H，m)，9.01(1H，s)，9.44(1H，brs)，10.58(1H，brs).ESI(+)：358
266   NMR：1.5-2.1(8H，m)，2.97-3.24(6H，m)，4.00(2H，m)，6.49(2H，s)，7.38(1H，m)，7.45(2H，m)，7.55(2H，m)，9.00(1H，s)，9.42(1H，brs).ESI(+)：358
267   NMR：1.5-1.9(7H，m)，3.0-3.2(6H，m)，4.90(1H，m)，6.52(2H，s)，7.37(1H，s)，7.44(2H，m)，7.55(2H，m)，9.00(1H，s)，9.47(1H，brs).ESI(+)：344
268   NMR：1.73-1.83(6H，m)，2.79-2.86(6H，m)，7.35(1H，t，J＝54Hz)，7.50-7.53(3H，m)，7.64-7.65(1H，m)，9.57(1H，s).ESI(+)：414
269   NMR：1.49-1.66(4H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.18-2.30(2H，m)，2.73-2.94(6H，m)，7.42-7.50(3H，m)，7.58-7.60(1H，m)，9.01(1H，s)，9.27(1H，s).ESI(+)：378
270   NMR：1.17-1.27(1H，m)，1.41-1.68(3H，m)，1.84-1.98(1H，m)，2.10-2.16(1H，m)，2.28-2.37(2H，m)，2.48-2.73(4H，m)，3.68-3.76(2H，m)，7.35-7.57(5H，m)，8.99(1H，s)，9.35(1H，s).ESI(+)：344
使用相应的原料，根据与上述制备例以及实施例相同的方法，可以制备下表58至表60中所示的A1至A32的化合物。
[表58]
[表59]
Figure G2008800044089D01061
[表60]
工业实用性
式(I)所示的化合物或其盐具有毒蕈碱M3受体结合拮抗作用，因此，其可用作慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等炎症疾病的预防剂和/或治疗剂。

Claims (16)

1.式(I)所示的化合物或其盐，
Figure A2008800044080002C1
R1为-H或C1-6烷基；
R2为选自由下式(a)、(b)、(c)以及(d)构成的组中的氮杂桥环，
Figure A2008800044080002C2
此处，该氮杂桥环的环上的碳原子可以被一个或一个以上的R22取代；
m、n、p分别为1或2；
r为0或1；
R21为C1-6烷基、-C1-6烷基-O-芳基、或-C1-6烷基-芳基；
R22为-C1-6烷基-环烷基、或-C1-6烷基-芳基；
R3为噻吩基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、或吡唑基，
此处，这些基团可以分别被一个或一个以上的R31取代；
R31为卤素、-OH、-CN、-CF3、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
A环为芳烃环、杂环、或环烷烃，
此处，这些基团可以分别被一个或一个以上的RA取代；
RA为卤素、-CN、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CONH2、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基-O-C1-6烷基-芳基、-NH-C1-6烷基-芳基或-NH-C1-6烷基-OH，
此处，C1-6烷基可以被一个或一个以上的卤素取代；
V为-NH-或-O-；
W为-(CH2)q-或-(CH2)s-CH＝；
q为0、1或2；
s为1或2；
X-为平衡阴离子；
Figure A2008800044080003C1
为单键或双键；
但是，在A环为被取代的苯的情况下，
R3为苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、或吡唑基，这些基团可以分别被一个或一个以上的R31取代；
在A环为未被取代的苯的情况下，q为1或2；
在A环为环烷烃的情况下，R3为可以被一个或一个以上的R31取代的苯基。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
A环为杂环或环烷烃，
此处，这些基团可以分别被一个或一个以上的选自由RA1构成的组中的基团取代；
RA1为卤素、-CN、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CONH2、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基-O-C1-6烷基-苯基、-NH-C1-6烷基-苯基或-NH-C1-6烷基-OH，
此处，C1-6烷基可以被一个或一个以上的卤素取代。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
A环为选自由噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、环己烷、降莰烷、苯并噻吩以及5，6-二氢-4H-环戊烷并噻吩构成的组中的基团，
此处，这些基团可以分别被一个或一个以上的选自由RA1构成的组中的基团取代。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中：
A环为选自由噻吩、噻唑以及环己烷构成的组中的基团，
此处，这些基团可以分别被一个或一个以上的选自由RA1构成的组中的基团取代。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中R1为-H。
6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中：
R3为可以被一个或一个以上的R31取代的苯基，
R31为卤素、-OH、-CN、-CF3、-C1-6烷基、或-O-C1-6烷基。
7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中：
R2为选自由式(a)、(b)、(c)以及(d)构成的组中的氮杂桥环，
此处，在R2为(a)或(c)的情况下，(m，n，p)依次分别为(2，1，1)、(1，1，2)或(2，1，2)。
8.权利要求7所述的化合物或其盐，其中：
R2为选自由式(a)和(b)构成的组中的氮杂桥环，
R21为C1-6烷基、-C1-6烷基-O-苯基、或-C1-6烷基-苯基。
9.权利要求8所述的化合物或其盐，其中A环为可以被一个或一个以上的选自由RA1构成的组中的基团取代的噻唑。
10.权利要求4所述的化合物或其游离碱，其为如下所示的物质：
(1)(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯盐酸盐，
(2)(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸1-氮杂双环[3.2.2]壬-5-基酯盐酸盐，
(3)[(1R，2S)-2-苯基环己基]氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯盐酸盐，
(4)(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸1-氮杂三环[3.3.1.1-3，7-]癸-4-基酯盐酸盐，
(5)(2-苯基-3-噻吩基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲酯盐酸盐，
(6)[5-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基酯盐酸盐，
(7)(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基甲酯盐酸盐，或
(8)[5-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲酯富马酸盐。
11.权利要求4所述的化合物或其阴离子交换体，其为如下所示的物质：
(1)4-({[5-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物，
(2)1-(3-苯基丙基)-3-({[(2-苯基-3-噻吩基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(3)1-(2-苯基乙基)-4-{[(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酰基]氧基}-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(4)1-(2-苯氧基乙基)-4-{[(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酰基]氧基}-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(5)4-({[5-(2，5-二氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物，
(6)1-甲基-5-{[(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酰基]氧基}-1-氮阳离子双环[3.2.2]壬烷碘化物，
(7)4-({[5-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物，
(8)4-({[5-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(9)4-({[5-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷碘化物，
(10)4-({[5-(2，5-二氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(11)4-({[5-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(12)1-甲基-4-{[(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酰基]氧基}-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(13)4-({[5-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酰基}氧基)-1-甲基-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物，或者
(14)1-甲基-5-{[(5-苯基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酰基]氧基}-1-氮阳离子双环[3.2.2]壬烷溴化物。
12.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及可药用的赋形剂。
13.一种用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
14.权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物中的用途。
15.权利要求1所述的化合物或其盐用于预防或治疗炎症疾病的用途。
16.一种预防或治疗炎症疾病的方法，包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其盐施用于患者。
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