CN107922426A

CN107922426A - 四氢噁庚英吡啶化合物

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Publication number: CN107922426A
Application number: CN201680048575.8A
Authority: CN
Inventors: 小金丸阳平; 宫本聪; 永岛信也; 神川晃雄; 米泽公; 米泽公一; 小泉由佳; 青木敏; 荻山隆; 川上晋平; 国川茂辉; 佐藤亮; 肉仓淳; 肉仓淳一; 柿元周郎; 柿元周一郎; 山田博; 玉置启祐
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-08-19
Filing date: 2016-08-18
Publication date: 2018-04-17
Anticipated expiration: 2036-08-18
Also published as: EP3345909B1; PL3345909T3; PT3345909T; KR20180037983A; ZA201801098B; IL257450A; KR102614279B1; EP3345909A4; WO2017030171A1; PH12018500297A1; AU2016308406A1; CA2995554A1; BR112018003171A2; SG11201801193QA; US20170050973A1; MX2018002118A; EP3345909A1; AR105738A1; CA2995554C; JPWO2017030171A1

Abstract

本发明提供对α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nACh受体)具有正向变构调节作用(PAM作用)的化合物。本发明人研究了针对α7 nACh受体的PAM作用，确认了四氢噁庚英吡啶化合物对α7 nACh受体具有PAM作用，从而完成本发明。本发明的四氢噁庚英吡啶化合物对α7 nACh受体具有PAM作用，可期待作为痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的预防或治疗剂。

Description

四氢噁庚英吡啶化合物

技术领域

本发明涉及对α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nACh受体)具有正向变构调节作用(PAM作用)的、可期待作为医药组合物(特别是，痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、伴随精神分裂症的认知功能障碍(CIAS)、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛治疗用医药组合物)的有效成分的四氢噁庚英吡啶化合物。

背景技术

烟碱型乙酰胆碱受体(nACh受体)是由5个亚单位(α、β、γ、ε或δ)构成的5聚体，它们通过排列为环状以构成具有阳离子选择性的离子通道(“Nature”，2003年，第423卷，第949-955页)。nACh受体中，已知存在有肌肉型(α1β1γδ)、神经节型(α3β4)、中枢神经系统(CNS)型(α7、α4β2)等多种亚型，通过结合作为内源性配体的乙酰胆碱以使离子通道开放，从而在肌肉收缩、炎症、突触传递或可塑性这样的多种生理机能的表现或调节中起着重要的作用。

据认为，在CNS型的nACh受体当中，α7 nACh受体主要存在于大脑皮质或海马，并与记忆或学习等高级脑功能有关。实际上，α7 nACh受体激动剂中，报告了具有改善阿尔茨海默症或CIAS(“International Journal of Molecular Sciences”，2012年，第13卷，第2219-2238页)、改善精神分裂症阴性症状(“The American Journal of Psychiatry”，2008年，第165卷，第1040-1047页)、抑制炎症反应(“British Journal of Pharmacology”，2007年，第151卷，第915-929页)、显示镇痛效果(“British Journal of Pharmacology”，2012年，第167卷，第421-435页)等多种药理作用。因此可以认为，刺激α7 nACh受体的化合物有望作为痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或者疼痛的预防或治疗药物。

另一方面，与其他nACh受体亚型相比，已知α7 nACh受体的Ca²⁺离子透过性高、容易产生对激动剂刺激的脱敏作用(“Neuron”，1990年，第5卷，第847-856页)。因此，对于激动剂，可能会有由脱敏作用导致的药效减弱的问题。

所谓的正向变构调节剂(PAM)，是其本身虽然没有激动剂活性，但是具有提高受体输送至细胞的信号强度的作用的化合物组。近年来，为了改善在阿尔茨海默症患者或精神分裂症患者中常见的认知功能障碍，关于针对α7 nACh受体的PAM的药物研发正在努力地不断进行。实际上，可以明确的是，针对多个α7 nACh受体的PAM在多种临床前的认知模型中具有认知机能改善作用(“Biochemical Pharmacology”，2007年，第74卷，第1155-1163页)。由上，针对α7 nACh受体的PAM可期待成为用于痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或者疼痛的预防或治疗药物。

迄今为止，报告有调节α7 nACh受体的化合物。

专利文献1中记载了下述通式所示的化合物或药学上可接受的盐是nACh受体的调节剂，并且在与CNS或末梢神经系统(PNS)中的胆碱能神经相关的疾病治疗中的应用。

[化1]

(式中的符号参见专利文献1。)

专利文献2中记载了下述通式所示的化合物或其药学上可接受的盐是α7 nACh受体调节剂，并且在疼痛、精神病性障害、认知功能障碍、或阿尔茨海默症中的应用。

[化2]

(式中，X、Y或Z分别选自CH及N。其他符号参见专利文献2。)

专利文献3中记载了下述通式所示的化合物、光学异构体或其酸加成盐是nACh受体的PAM。

[化3]

(式中，X为氟或氯；n为0、1或2；其他符号参见专利文献3。)

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2010/020672号

专利文献2：国际公开第2012/055942号

专利文献3：国际公开第2012/113850号

发明内容

发明所要解决的课题

本发明提供一种具有针对α7 nACh受体的PAM作用的、可期待作为医药组合物(特别是痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的预防或治疗用医药组合物)的有效成分的化合物。

解决课题的手段

本发明人对于针对α7 nACh受体具有PAM作用的化合物进行了深入研究，结果发现本发明的四氢噁庚英吡啶化合物具有针对α7 nACh受体的PAM作用，从而完成了本发明。

即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(1)的化合物或其盐、以及药学上可接受的赋形剂的医药组合物。

[化4]

(式中，

R¹是H或低级烷基，

R²是H或CN，

G¹、G²和G³中的任一个是O，另外两个是CH₂，

环A是芳基或含氮杂芳基，

环B是环状氨基，

R³及R⁴相同或不同，为H、卤素、低级烷基、-低级亚烷基-OH、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、环烷基、CN、OH、-N(低级烷基)₂、或-C(＝O)NH₂，

R⁵、R⁶、R⁷及R⁸相同或不同，为H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、或CN，

或者，当R⁵及R⁶均键合于同一碳原子时，它们可以与该碳原子成为一体而形成环烷烃或环状醚，并且与环B一起形成螺环，

或者，环B也可以与R⁵及R⁶成为一体而形成6,7-二氢[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基。)

需要说明的是，只要没有特别记载，则当本说明书中的某一化学式中的记号也在其他化学式中使用时，相同的记号表示相同的意思。

另外，本发明涉及：

(1)含有式(I)的化合物或其盐的、作为针对α7烟碱型乙酰胆碱受体的正向变构调节剂的医药组合物。

(2)含有式(I)的化合物或其盐的、用于预防或治疗痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的医药组合物。

(3)需要说明的是，该医药组合物包含：含有式(I)的化合物或其盐的、痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病或疼痛的预防或治疗剂。

另外，本发明涉及：

(4)式(I)的化合物或其盐在制造用于预防或治疗痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的医药组合物中的应用，

(5)式(I)的化合物或其盐用于预防或治疗痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的应用，

(6)用于预防或治疗痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的式(I)的化合物或其盐，以及

(7)痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的预防或治疗方法，包括将有效量的式(I)的化合物或其盐施用于对象。

需要说明的是，所谓的“对象”，是需要该预防或治疗的人或其他动物，作为某一实施方案，其为需要该预防或治疗的人。

本发明的效果

式(I)的化合物或其盐具有针对α7 nACh受体的PAM作用，期待可用作痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的预防或治疗剂。

具体实施方式

以下，将详细说明本发明。

在本说明书中，“低级烷基”是指直链或支链状的碳原子数为1至6的烷基(以下，也称为C_1-6烷基)。例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。作为某个实施方案，为C_1-2烷基。作为某个实施方案，为甲基。

“低级亚烷基”是指直链或支链状的C_1-6的亚烷基(以下，也称为C_1-6亚烷基)。例如为亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH₃)₂-等。作为某个实施方案，为-C(CH₃)₂-。

“卤素”是指F、Cl、Br、或I。作为某个实施方案，为F。

“卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代的C_1-6烷基。作为某个实施方案，为被1至5个卤素取代的C_1-6烷基。作为某个实施方案，为被1至3个卤素取代的C_1-6烷基。作为某个实施方案，为CF₃或CHF₂。作为某个实施方案，为CF₃。

“环烷烃”是指环原子数为3至7个的饱和烃环(以下，也称为C_3-7环烷烃)。例如为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等。作为某个实施方案，为C_3-6环烷烃。作为某个实施方案，为环丙烷。

“环烷基”是指环原子数为3至7个的饱和烃环基(以下，也称为C_3-7环烷基)。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。作为某个实施方案，为C_3-6环烷基。作为某个实施方案，为环丙基。

“环状氨基”是指在环原子数为5至7个的环烷基中，1个以上的环原子被取代为氮原子，且在一个所述氮原子上具有键合键的基团，在此，进一步地，环原子的碳原子中的几个也可被氧原子取代。作为某个实施方案，为式(IIa)：

[化5]

其中X为CH₂、O、或键的基团。作为某个实施方案，为式(IIa)，其中X为CH₂或O的基团。作为某个实施方案，为式(IIa)，其中X为CH₂或键的基团。作为某个实施方案，为式(IIa)，其中X为CH₂的基团。作为某个实施方案，为式(IIa)，其中X为O的基团。作为某个实施方案，为式(IIa)，其中X为键的基团。

“环状醚”是指仅含有1或2个氧原子作为杂原子的环原子数为3至8的饱和环。例如为环氧乙烷、氧杂环丁烷、氧杂环戊烷、二氧杂戊环、噁烷、二噁烷、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷等。作为某个实施方案，为3至6元环状醚。作为某个实施方案，为氧杂环丁烷。

“芳基”是指从碳原子数为6至10个的单环～二环芳香族烃环中除去1个氢原子后的芳香族烃环基(以下，也称为C_6-10芳基)。例如为苯基、萘基。作为某个实施方案，为苯基。

“含氮杂芳基”是指从具有1个以上氮原子作为环原子、并且也可以还具有1个以上的氧原子或硫原子作为环原子的单环或二环芳香族杂环中除去1个氢原子后的基团。例如可列举出(a)噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基等。可列举出(b)吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。可列举出(c)苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻唑并吡啶基等。

“含氮单环杂芳基”是指单环的含氮杂芳基。例如为上述(a)或(b)。

“含氮5元杂芳基”是指5元环的含氮杂芳基。例如为上述(a)。

“含氮6元杂芳基”是指6元环的含氮杂芳基。例如为上述(b)。

“含氮二环杂芳基”是指二环的含氮杂芳基。例如为上述(c)。

以下列举出“含氮杂芳基”的某些实施方案。为含氮单环杂芳基、或含氮二环杂芳基。作为某个实施方案，为含氮单环杂芳基、或者含氮单环杂芳基与苯环或吡啶环稠合而成的含氮二环杂芳基。作为某个实施方案，为含氮单环杂芳基。作为某个实施方案，为含氮6元环杂芳基。作为某个实施方案，为具有1至2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基。作为某个实施方案，为具有2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基。作为某个实施方案，为吡啶基、哒嗪基或吡嗪基。作为某个实施方案，为吡啶基。作为某个实施方案，为哒嗪基。

本发明的某个实施方案如下所示。在本说明书中，特别是在实施方案部分中，有时将“式(I)的化合物或其盐”简单记载为“式(I)的化合物”。在本说明书中，特别是在实施方案部分中，有时将“化合物或其盐”简单记载为“化合物”。

(1)式(I)的化合物，其中R¹为H。

(2)式(I)的化合物，其中R²为H。

(3)式(1)的化合物，其中G¹为O、且G²及G³为CH₂。

(4)式(I)的化合物，其中环A为苯基或含氮杂芳基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环A是苯基、含氮单环杂芳基或含氮二环杂芳基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环A是含氮单环杂芳基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环A是具有1至2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基。作为某个实施方案，为式(I)化合物，其中环A是吡啶基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环A是具有2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基。

(5)式(I)的化合物，其中环B为5至6元环状氨基。

(5-1)式(I)的化合物，其中环B以及R⁵、R⁶、R⁷及R⁸(以下，也称为R⁵至R⁸)为式(II)：

[化6]

其中X为CH₂、O、或键，在此，当X为CH₂时R⁵及R⁶也可以被替换为X。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(II)、X为CH₂、O、或键。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(II)，当X为CH₂时R⁵及R⁶被替换为X。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(II)、X是CH₂或O。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(II)、X是O。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(II)、X是CH₂。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(II)、X是键。

(5-2)式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(III)：

[化7]

X为CH₂、O或键。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(III)、X是CH₂或O。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸是式(III)、X是O。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸是式(III)、X是CH₂。

(5-3)式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(IV)或式(V)：

[化8]

X为CH₂或键。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸是式(IV)或式(V)、X是键。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸是式(IV)或式(V)、X是CH₂。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸是式(IV)、X是CH₂或键。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸是式(IV)、X是键。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸是式(IV)、X是CH₂。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸是式(V)。

(5-4)式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(VI)：

[化9]

X为CH₂或O。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中环B及R⁵至R⁸是式(VI)、X是O。

(5-5)式(I)的化合物，其中环B与R⁵及R⁶成为一体而形成6,7-二氢[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基。

(6)式(I)的化合物，其中R³为H、卤素、低级烷基、-低级亚烷基-OH、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、环烷基、CN、OH、-N(低级烷基)₂、或-C(＝O)NH₂。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R³是H或低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R³是H。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R³是低级烷基。

(7)式(I)的化合物，其中R⁴为H、卤素、低级烷基、-低级亚烷基-OH、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、环烷基、CN、OH、-N(低级烷基)₂、或-C(＝O)NH₂。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁴是H、卤素、低级烷基、-低级亚烷基-OH、卤代低级烷基、-O-低级烷基、环烷基或CN。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁴是卤素、低级烷基、-低级亚烷基-OH、卤代低级烷基、-O-低级烷基、环烷基或CN。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁴是H、卤素、低级烷基、或-O-低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁴是卤素、低级烷基或-O-低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁴是H或卤素。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁴是H。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁴是卤素。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁴是低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁴是-O-低级烷基。

(8)式(I)的化合物，其中R⁵为H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、或CN。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁵是H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁵是卤素或低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁵是卤素。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁵是低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁵是卤代低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁵是CH₃。

(9)式(I)的化合物，其中R⁶为H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、或CN。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁶是H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁶是H或低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁶是低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁶是H。

(10)式(I)的化合物，其中当R⁵及R⁶均键合于同一碳原子时，它们与该碳原子成为一体而形成环烷烃或环状醚、并且与环B一起形成螺环。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中当R⁵及R⁶均键合于同一碳原子时，它们与该碳原子成为一体而形成C_3-6环烷烃或3至6元环状醚、并且与环B一起形成螺环。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中当R⁵及R⁶均键合于同一碳原子时，它们与该碳原子成为一体而形成环烷烃。

(11)式(I)的化合物，其中R⁷为H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、或CN。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁷相同或不同，为H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁷是H或低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁷是低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁷是H。

(12)式(I)的化合物，其中R⁸为H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、或CN。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁸是H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁸是H或低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁸是低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁸是CH₃。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁸是H。

(13)式(I)的化合物，其为上述(1)至(12)所记载的基团当中的2个以上的不矛盾的组合。

作为上述(13)所记载的组合的例子，可列举出如下的实施方案。

(14)式(I)的化合物，其中R³及R⁴相同或不同，为H、卤素、低级烷基、-低级亚烷基-OH、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、环烷基、CN、OH、-N(低级烷基)₂、或-C(＝O)NH₂。

(15)式(I)的化合物，其中R⁵至R⁸相同或不同，是H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、或CN，

或者，当R⁵及R⁶均键合于同一碳原子时，它们可以与该碳原子成为一体而形成C_3-6环烷烃或3至6元环状醚、并且与环B一起形成螺环，

或者，环B可以与R⁵及R⁶成为一体而形成6,7-二氢[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基。

(16)式(I)的化合物，其中R⁵至R⁸相同或不同，是H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、或CN。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁵至R⁸相同或不同，是H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁵至R⁸相同或不同，是H、低级烷基、或卤代低级烷基。

(17)式(I)的化合物，其中R⁵是卤代低级烷基，R⁶、R⁷及R⁸是H。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁵、R⁶、R⁷及R⁸是低级烷基。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁵及R⁸是低级烷基、R⁶及R⁷是H。作为某个实施方案，为式(I)的化合物，其中R⁵及R⁸是CH₃、R⁶及R⁷是H。

另外，作为上述(13)所记载的组合的具体例子，可列举出以下实施方案。

(A)式(I)的化合物，其中R¹为H、R²为H、G¹为O、G²及G³分别为CH₂、环A为吡啶基、环B及R⁵至R⁸为式(III)、X为O、R³为H、R⁴为卤素、R⁵为低级烷基、R⁶为H、R⁷为H、R⁸为低级烷基。

(B)式(I)的化合物，其中R¹为H、R²为H、G¹为O、G²及G³分别为CH₂、环A为吡啶基、环B及R⁵至R⁸为式(III)、X为O、R³为H、R⁴为低级烷基、R⁵为低级烷基、R⁶为H、R⁷为H、R⁸为H。

(C)式(I)的化合物，其中R¹为H、R²为H、G¹为O、G²及G³分别为CH₂、环A为具有2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基、环B及R⁵至R⁸为式(IV)、X为键、R³为H或低级烷基、R⁴为低级烷基或-O-低级烷基、R⁵为低级烷基、R⁶为H、R⁷为H、R⁸为H。

(D)式(I)的化合物，其中R¹为H、R²为H、G¹为O、G²及G³分别为CH₂、环A为具有2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基、环B及R⁵至R⁸为式(IV)、X为键、R³为H、R⁴为-O-低级烷基、R⁵为低级烷基、R⁶为H、R⁷为H、R⁸为H。

(E)式(I)的化合物，其中R¹为H、R²为H、G¹为O、G²及G³分别为CH₂、环A为具有2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基、环B及R⁵至R⁸为式(IV)、X为键、R³为H、R⁴为低级烷基、R⁵为低级烷基、R⁶为H、R⁷为H、R⁸为H。

(F)式(I)的化合物，其中R¹为H、R²为H、G¹为O、G²及G³分别为CH₂、环A为具有2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基、环B及R⁵至R⁸为式(IV)、X为键、R³为低级烷基、R⁴为低级烷基、R⁵为低级烷基、R⁶为H、R⁷为H、R⁸为H。

(G)式(I)的化合物，其中R¹为H、R²为H、G¹为O、G²及G³分别为CH₂、环A为具有2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基、环B及R⁵至R⁸为式(V)的基团、R³为H、R⁴为H、R⁵为卤素、R⁶、R⁷及R⁸分别为H。

(H)式(I)的化合物，其中R¹为H、R²为H、G¹为O、G²及G³分别为CH₂、环A为具有2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基、环B及R⁵至R⁸为式(III)、X为CH₂、R³为H、R⁴为H、R⁵为低级烷基、R⁶为H、R⁷为H、R⁸为低级烷基。

(I)式(I)的化合物，其中R¹为H、R²为H、G¹为O、G²及G³分别为CH₂、环A为吡啶基、环B及R⁵至R⁸为式(III)、X为O、R³为H、R⁴为卤素、R⁵为卤素、R⁶为H、R⁷为H、R⁸为H。

此外，作为上述(13)的组合的其他具体例子，可列举出以下的实施方案。

[1]式(I)的化合物，其中R¹为H、R²为H、G¹为O、G²及G³分别为CH₂、环A为苯基或含氮杂芳基、环B为5至6元环状氨基。

[2]上述[1]所记载的化合物，其中环A为含氮单环杂芳基，R³为H或低级烷基，R⁴为H、卤素、低级烷基、-低级亚烷基-OH、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、环烷基、CN、OH、-N(低级烷基)₂或-C(＝O)NH₂，R⁵至R⁸相同或不同、为H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、或CN。

[2-1]上述[1]所记载的化合物，其中环A为含氮单环杂芳基，R³为H或低级烷基，R⁴为H、卤素、低级烷基、-低级亚烷基-OH、卤代低级烷基、-O-低级烷基、环烷基、或CN。

[2-2]上述[1]所记载的化合物，其中环A为含氮单环杂芳基，R³为H或低级烷基，R⁴为H、卤素、低级烷基、或-O-低级烷基。

[3]上述[1]或[2]所记载的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(II)，X为CH₂、O或键，在此，当X为CH₂时，R⁵及R⁶也可被替换为X，R⁵至R⁸相同或不同，为H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基。

[4]上述[3]所记载的化合物，其中X为CH₂或O。

[5]上述[3]所记载的化合物，其中X为键。

[6]上述[4]所记载的化合物，其中环A是具有1至2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基、环B及R⁵至R⁸为式(III)、R⁵为卤素或低级烷基、R⁶为H、R⁷为H、R⁸为H或低级烷基。

[7]上述[6]所记载的化合物，其中环A是吡啶基、X为CH₂、R⁵为卤素、R⁸为H。

[8]上述[6]所记载的化合物，其中环A是吡啶基、X为O、R⁵为低级烷基、R⁸为低级烷基。

[9]上述[5]所记载的化合物，其中环A是具有2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基、环B及R⁵至R⁸为式(IV)、R⁵为卤素或低级烷基、R⁶为H、R⁷为H、R⁸为H。

[10]上述[1]所记载的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(II)、X为CH₂或O。

[11]上述[10]所记载的化合物，其中环A、R³、R⁴、R⁵至R⁸分别是[2]所记载的基团。

[12]上述[11]所记载的化合物，其中R⁵至R⁸相同或不同，为H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基。

[13]上述[12]所记载的化合物，其中R³为H或低级烷基、R⁴为H、卤素、低级烷基、或-O-低级烷基。

[14]上述[13]所记载的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(III)。

[15]上述[1]所记载的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(II)、X为键。

[16]上述[15]所记载的化合物，其中环A、R³、R⁴、R⁵至R⁸分别是[2]所记载的基团。

[17]上述[16]所记载的化合物，其中R⁵至R⁸相同或不同，为H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基。

[18]上述[17]所记载的化合物，其中R³为H或低级烷基，R⁴为H、卤素、低级烷基、或-O-低级烷基。

[19]上述[18]所记载的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(IV)。

[20]上述[3]至[19]中任一项所记载的化合物，其中[2]为[2-1]或[2-2]。

[21]上述[1]至[20]中任一项所记载的化合物，其中X为CH₂。

[22]上述[1]至[20]中任一项所记载的化合物，其中X为O。

此外，作为上述(13)的组合的另外的其他具体例子，可列举出以下的实施方案。

[a]式(I)的化合物，其中R⁵至R⁸各自相同或不同，为H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基，

在此，R⁵及R⁶可以与它们所键合的同一碳原子成为一体而形成环烷烃。

[b]上述[a]所记载的化合物，其中G¹为O、G²及G³为CH₂、环B及R⁵至R⁸为式(II)、X为CH₂或O。

[c]上述[b]所记载的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(III)、X为CH₂或O。

[d]上述[c]所记载的化合物，其中环A为苯基或含氮单环杂芳基，在此，含氮单环杂芳基为可以与苯环或吡啶环稠合成环的基团。

[e]上述[d]所记载的化合物，其中R¹为H、R²为H。

[f]上述[e]所记载的化合物，其中R³及R⁴分别相同或不同，为H、卤素、低级烷基、-低级亚烷基-OH、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、C_3-6环烷基或CN，R⁵至R⁸相同或不同，为H、低级烷基或卤代低级烷基。

[g]上述[f]所记载的化合物，其中R¹为H，R²为H，G¹为O，G²及G³为CH₂，环A为具有1至2个氮原子的含氮6元环杂芳基，环B及R⁵至R⁸为式(III)，X为O，R³为H，R⁴为H或卤素，R⁵至R⁸相同或不同并且为H、低级烷基或卤代低级烷基。

[h]上述[g]所记载的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(VI)，R⁵及R⁶中的一者为卤代低级烷基、另一者为H，R7及R8为H。

[i]上述[g]所记载的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(VI)，R⁵、R⁶、R⁷及R⁸为低级烷基。

[j]上述[g]所记载的化合物，其中环B及R⁵至R⁸为式(VI)、R⁵及R⁸为低级烷基、R⁶及R⁷为H。

作为本发明所包含的具体化合物的例子，可列举出选自由以下所构成的组中的式(I)的化合物或其盐。

N-(哒嗪-3-基)-2-[(3S)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

N-(哒嗪-3-基)-2-[(3R)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

N-(哒嗪-3-基)-2-(2,2,6,6-四甲基吗啉-4-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

N-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

2-[(2R)-2-乙基吗啉-4-基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

N-(3-氰基苯基)-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(哒嗪-3-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]-N-(哒嗪-3-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]-N-(吡嗪-2-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、以及

N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺。

N-(哒嗪-3-基)-2-[(3S)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺富马酸盐、

N-(哒嗪-3-基)-2-[(3R)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺富马酸盐、

N-(哒嗪-3-基)-2-(2,2,6,6-四甲基吗啉-4-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐、

N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐、

N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺对甲苯磺酸盐、

N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺苯磺酸盐、

N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺磷酸盐、

N-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐、

2-[(2R)-2-乙基吗啉-4-基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐、

N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐、

N-(3-氰基苯基)-2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐、

2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(哒嗪-3-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐、

N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐、

2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]-N-(哒嗪-3-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐、

2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]-N-(吡嗪-2-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐、以及

N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺苯磺酸盐。

根据取代基的种类，式(1)的化合物中可存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，有时候式(I)的化合物仅记载为异构体的一种形态，但是本发明也包含这以外的异构体，并且也包含异构体经分离后而得的物质、或者它们的混合物。

另外，式(I)的化合物中有不对称碳原子或轴不对称的情况，因而可存在基于此的光学异构体。本发明也包含式(I)的化合物的光学异构体经分离后而得的物质、或者它们的混合物。

进而，本发明也包含式(I)所示化合物的药学上可接受的前药。所谓药学上可接受的前药，是指具有通过溶剂分解或在生理学条件下可转化为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，例如可以举出“Progress in Medicine”，1985年，第5卷，第2157-2161页、或者“医药品的开发”，广川书店，1990年，第7卷(分子设计)，第163-198页中所记载的基团。

另外，所谓式(I)的化合物的盐，为式(I)的化合物的药学上可接受的盐，根据取代基的种类，有时会形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐，或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(Besylic acid)、对甲苯磺酸(4-甲基苯磺酸、对甲苯苯磺酸)、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。

进而，本发明也包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物或溶剂合物以及多晶型物质。另外，本发明也包含由各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。

在本发明说中，“CIAS”是指伴随精神分裂症的认知功能障碍。

“精神分裂症阴性症状”是指精神分裂症中的阴性症状。

(制造方法)

式(I)的化合物及其盐可利用基于其基本结构或取代基种类的特征，采用各种公知的合成法进行制造。此时，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(可以容易地转化成为该官能团的基团)有时在制造技术上是有效的。保护基可列举出(例如)Peter G.M.Wuts及Theodora W.Greene著的“Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis”、第四版、2006年中所记载的保护基等，只要根据反应条件适宜选择即可。引入该保护基并进行反应，然后根据需要除去保护基，则可得到期望的化合物。

另外，式(I)的化合物的前药可以与上述保护基一样地在从原料至中间体的阶段中引入特定的基团或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。

以下，对式(I)的化合物的代表性制造方法进行说明。各制造方法也可以参照各参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限定于以下示出的例子。

在本说明书中，有时会使用以下的缩写。

AcOEt：乙酸乙酯，AcCl：乙酰氯，brine：饱和食盐水，BINAP：1,1’-联萘-2,2’-二基双(二苯基膦)，nBuLi：正丁基锂，tBuOH：叔丁醇，Comins试剂：N-(5-氯-2-吡啶基)三氟酰亚胺，DIPEA：N,N-二异丙基乙胺，DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶，DME：二甲氧基乙烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMSO：二甲基亚砜，dppf：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁，EtOH：乙醇，ET₂O：乙醚，Et₃N：三乙胺，FM：富马酸，Ghosez试剂：1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺，Grubbs催化剂：亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌，HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，HOBt：1-羟基苯并三唑，iPr₂O：二异丙基醚，iPrOH：2-丙醇，KHMDS：六甲基二硅基胺基钾，KOtBu：叔丁醇钾，LDA：二异丙基氨基锂，LHMDS：六甲基二硅基胺基锂，LiTMP：2,2,6,6-四甲基哌啶锂，McMurry's试剂：1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺，MeCN：乙腈，MeOH：甲醇，MgSO₄：无水硫酸镁，NBS：N-溴代琥珀酰亚胺，NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮，NaHMDS：六甲基二硅基胺基钠，Na₂SO₄：无水硫酸钠，NaOtBu：叔丁醇钠，OsO₄-NaIO₄：四氧化锇-高碘酸钠，Pd(OAc)₂：乙酸钯(II)，Pd(dba)₂：双(二亚苄基丙酮)钯(0)，Pd₂(dba)₃：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，Pd(PPh₃)₄：四(三苯基膦)钯(0)，Pd/C：钯负载碳，Pd(OH)₂/C：氢氧化钯负载碳，Pt/C：铂负载碳，PyCLU：1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐，TBAF：四正丁基氟化铵，TBAI：四正丁基碘化铵，TCFH：氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐，TFFH：氟-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐，THF：四氢呋喃，Tf₂O：(CF₃SO₂)₂O，Wilkinson配合物：三(三苯基膦)氯化铑(I)，WSC盐酸盐：N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，tBu₂BINAP：1,1’-联萘-2-基(二叔丁基)膦，硅胶CC：硅胶柱层析。

在本说明书中，特别是在化学结构式中，有时会使用以下缩写。

Ac：CH₃C(＝O)，BOC：叔丁氧基羰基，Et：C₂H₅，Me：CH₃，OMe：OCH₃，Tf：CF₃SO₂，PMB：对甲氧基苄基。

(第一制造方法)

[化10]

(式中，为单键或双键。下同)

(本发明化合物(I)为化合物(Ia)中，为单键的化合物。)

[1]化合物(Ia)可通过化合物(1)与化合物(2)的酰胺化来制造。本反应可以在对反应呈惰性的溶剂中，由羧酸和卤化试剂制造作为中间体的酰卤化物，然后添加碱和胺来进行。需要说明的是，根据基质，也可以将酰卤化物一下子分离出来。溶剂可使用甲苯等芳香族烃类，CH₂Cl₂、CHCl₃等卤代烃类，ET₂O、THF等醚类，DMF、DMSO、AcOEt、MeCN或水，以及它们的混合溶剂等。卤化试剂可使用Ghosez试剂、PyCLU、TCFH、TFFH、SOCl₂、POCl₃等。需要说明的是，本发明中也可向SOCl₂中添加少量的DMF。碱可使用吡啶等有机碱。

需要说明的是，羧基的活性化中间体除了上述酰卤化物以外还可以为混合酸酐或活性酯等。

作为其他的制造方法，也可以使用采用了缩合剂的方法。该反应可以在对反应呈惰性的溶剂中加入缩合剂和碱来进行。缩合剂可使用WSC盐酸盐、HATU等。溶剂可使用卤代烃类、NMP等。碱可以使用吡啶、Et₃N、DIPEA、DMAP等有机碱，或者K₂CO₃、Na₂CO₃、KOH等无机碱。另外，若进一步在反应中添加HOBt等，则有时反应会更加平稳地进行。

[文献]“Organic Syntheses”，1980年，第59卷，第26页

[2]需要说明的是，本发明的化合物(I)还可以通过对化合物(Ia)中的为双键的化合物进行氢化来制造。另外，在从起始原料到目标产物为止的任一步骤中，在不影响其他官能团的阶段都可以进行还原，或者从原料物质开始就可以使用为单键的化合物。氢化可以在氢氛围下，并且在金属催化剂的存在下在对反应呈惰性的溶剂中进行。溶剂可使用MeOH等醇类等。金属催化剂可使用Pd/C、Pd(OH)₂/C等钯催化剂，Pt/C等铂催化剂，雷尼镍等镍催化剂，Wilkinson配合物等铑催化剂，还原铁等铁催化剂，等等。作为氢源，可使用甲酸或甲酸铵来代替氢气。

[文献]“Reductions in Organic Chemistry”，第二版，ACS Monograph：188，ACS，1996年；日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”，丸善，2005年，第19卷。

(第二制造方法)

[化11]

化合物(Ia)可由化合物(3)和化合物(4)来进行制造。本反应可以在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂中，在室温至加热回流下进行。溶剂可使用芳香族烃类、醚类、卤代烃类、EtOH等醇类、DMF、DMSO、AcOEt、MeCN、NMP或水、以及它们的混合溶剂等。另外，反应中，有时候通过添加有机碱或无机碱，从而会使反应更加平稳地进行。

(原料制造方法1)

[化12]

(式中，R^A表示羧基的保护基。R^P为H或R^P1，R^P1表示酰胺基的保护基。下同。)

化合物(1a)可以化合物(5a)、(5b)或(5c)作为原料来进行制造。R^P1例如为PMB基等。化合物(6)可以由化合物(5a)、(5b)或(5c)的三氟甲磺酸酯化(triflation)来进行制造。R^A的例子为低级烷基等，R^P1的例子为PMB等。本发明可以使三氟甲磺酸酯化试剂与无机碱或吡啶等有机碱在CH₂Cl₂等卤代烃溶剂中来进行。三氟甲磺酸酯化试剂可使用Tf₂O、McMurry's试剂、Comins试剂等。化合物(1a)可以由化合物(6)和化合物(4)来进行制造。本反应可采用上述第二种制造方法的条件。

化合物(1)可以通过使化合物(1a)脱保护来进行制造。本反应可在惰性溶剂中或无溶剂中，在室温至加热回流下进行。溶剂可使用芳香族烃类、醚类、卤代烃类、EtOH等醇类、DMF、DMSO、AcOEt、MeCN、NMP或水、以及它们的混合溶剂等。另外，反应中，有时候通过添加有机碱或无机碱从而使反应更加平稳地进行。

需要说明的是，在由上述化合物(5a)、(5b)或(5c)制造化合物(1a)时，也可以在不从基质中分离出化合物(6)的情况下制造化合物(1a)。

(原料制造方法2)

[化13]

化合物(5b)可以化合物(7)作为原料来进行制造。化合物(5a)可由化合物(7)、化合物(8)和化合物(9)来进行制造。本反应可在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下加温来进行。溶剂可使用EtOH等醇类。碱可使用KOtBu等无机碱。化合物(5b)可由化合物(5a)经由化合物(10)来制造。化合物(10)可由化合物(5a)来制造。本反应中同时进行CN基的脱离和脱保护。本发明可在浓盐酸中加温来进行。化合物(5b)可通过将化合物(10)的羧基进行再保护来制造。

(原料制造方法3)

[化14]

(式中，R¹表示取代为侧链乙烯基。下同。)

化合物(1b)可由化合物(11)来制造。本反应是关环转换(Ring ClosingMetathesis)反应。本反应可在对反应呈惰性的溶剂中，在催化剂存在下，在室温至加温下进行。溶剂可使用CH₂Cl₂等卤代溶剂或芳香族烃类。催化剂可使用Grubbs催化剂等。

需要说明的是，生成的氧杂环庚烷(oxepane)具有双键。氧杂环庚烷的双键为单键的化合物可通过第一制造方法[2]中所记载的氢化来进行制造。

[文献]“Angewandte Chemie International Edition”，2006年，第45卷，第3760-3765页；日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”，丸善，2005年，第19卷。

(原料制造方法4)

[化15]

(式中，Hal为卤素。下同。)

化合物(11)可由化合物(12)和化合物(13)来进行制造。本反应可以在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下，在室温至加热回流下进行。溶剂可使用芳香族烃类、醚类、卤代烃类、DMF、DMSO、AcOEt、MeCN、以及它们的混合溶剂。碱可使用有机碱、NaH等无机碱等。有时候TBAl等相转移催化剂使反应平稳地进行。

(原料制造方法5)

[化16]

化合物(12)可由化合物(14)和化合物(15)来进行制造。本反应可在对反应呈惰性的溶剂中，在钯催化剂、碱的存在下加温来进行。溶剂可使用有机溶剂与水的混合溶剂，例如THF-H₂O、二噁烷-H₂O、甲苯-EtOH-H₂O、DME-H₂O等。钯催化剂可使用Pd(PPh₃)₄等。无机碱可使用KF、CsF或NaHCO₃。有机碱可使用Et₃N等。

[文献]“Journal of Organic Chemistry”，2006年，vol.71(26)，第9681-9686页；“同一文献”，2009年，vol.74(6)卷，第2321-2327页。

(原料制造方法6)

[化17]

化合物(14)可以化合物(16)作为原料来制造。化合物(17)可由化合物(16)和上述化合物(15)来制造。可使用与原料制造方法5相同的条件。化合物(18)可由化合物(17)来制造。本反应为使用了OsO₄-NaIO₄等氧化剂的氧化裂解，可使用通常的条件。化合物(19)可由化合物(18)来制造。本反应是还原反应，可使用NaBH₄等作为还原剂。化合物(14)可由化合物(19)来制造。本反应为卤化反应。作为本反应中的试剂，可使用N-卤代琥珀酰亚胺等卤化剂。

(原料制造方法7)

[化18]

化合物(1c)可由化合物(20)来制造。本反应是氢化反应。在本反应中，可使用第一制造方法[2]中所记载的条件。

(原料制造方法8)

[化19]

化合物(20)可由化合物(21)来制造。本反应是所谓的Buchwald-Hartwig偶联反应的醚合成。本反应可在对反应呈惰性的溶剂中，在碱、钯催化剂、膦配体的存在下，在室温下进行。溶剂可使用甲苯等芳香族烃类等。钯催化剂可使用Pd(OAc)₂、Pd(dba)₂等。碱可使用Cs₂CO₃、NaOtBu等无机碱。膦配体可使用tBu₂BINAP、二茂铁基膦等。

[文献]“Angewandte Chemie International Edition”，1998年，第37卷，第2046-2067页。

(原料制造方法9)

[化20]

(式中，Prt为保护基。)

化合物(24)可由化合物(22)和化合物(23)来制造。Prt例如为叔丁基(二甲基)硅烷基等。本反应可在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下进行。碱可使用LDA、LiTMP、LHMDS等氨基锂系试剂等。化合物(21)可由化合物(24)的脱保护来制造。

(原料制造方法10)

[化21]

化合物(3a)可以化合物(25)作为原料来制造。化合物(26)可由化合物(25)和化合物(2)来制造。本反应是酰胺化反应，可使用第一制造方法[1]中所记载的条件。化合物(3a)可由化合物(26)来制造。本反应为三氟甲磺酸酯化，可使用原料制造方法1中所记载的方法。

(原料制造方法11)

[化22]

化合物(5c)可以化合物(27)作为原料来制造。化合物(25)可由化合物(27)的水解来制造。本反应可在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下，在室温至加热数小时至整夜的条件下来进行。溶剂可使用醇。碱可使用NaOH水溶液等。

化合物(5c)可由化合物(25)来制造。本反应在对反应呈惰性的溶剂中，通常在卤代烷烃、碱的存在下，在室温至加热数小时至整夜的条件下来进行。溶剂可使用MeCN等。卤代烷烃为R^AX(X为Cl、Br或I等离去基团)，R^A的例子为甲基。碱可使用K₂CO₃等无机碱。

(原料制造方法12)

[化23]

化合物(27)可以化合物(28)作为原料来制造。化合物(29)可由化合物(28)来制造。本反应可以采用与前述原料制造方法1相同的方法来进行制造。化合物(27)可由化合物(29)来制造。本反应可在对反应呈惰性的溶剂中，在CN源、钯催化剂、膦配体、CH₃SO₂Na等的存在下，加温数小时～整夜来进行。溶剂可使用DMF、H₂O等。CN源可使用NaCN、KCN、或Zn(CN)₂等。作为钯催化剂，可使用Pd₂(dba)₃等。膦配体可使用dppf等。

(原料制造方法13)

[化24]

化合物(28)可由化合物(30)来制造。本反应可在-30℃至-80℃下在化合物(30)中加入氨基锂试剂，升温，并进行数小时至数日。溶剂可使用THF、甲苯等。氨基锂试剂可使用LDA、LiTMP、LHMDS、KHMDS或NaHMDS。

(原料制造方法14)

[化25]

化合物(30)可以化合物(31)作为原料来制造。化合物(32)可由化合物(31)来制造。本反应可以在对反应呈惰性的溶剂中，在R^P1-NH₂、酸的存在下，在室温至加热1小时至数小时下来进行。溶剂可使用EtOH等醇类。酸可使用醋酸。化合物(30)可由化合物(32)的酰基化来制造。本反应可在对反应呈惰性的溶剂中，冰冷却下添加MeC(＝O)X(X为Cl、Br或I等离去基团)后，进行加温数小时来进行。溶剂可使用THF等。

将式(I)的化合物分离、纯化为游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物或者多晶态的物质。式(I)的化合物的盐也可以通过常规的成盐反应来制造。

分离、纯化可应用萃取、分步结晶、各种分步层析等通常的化学操作来进行。

各种异构体可通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来进行分离。例如，光学异构体可通过外消旋体的一般的光学拆分法(例如，使外消旋体与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分步结晶，或者使用了手性柱等的层析等)来得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。

在本说明书中，为了方便起见，将浓度mol/L表示为M。例如，1M NaOH水溶液表示1mol/L的NaOH水溶液。

式(I)的化合物的药理活性利用以下的试验来确认。

(缩写)

在本说明书的下述试验例中，有时会使用下述的缩写。

AChCl：氯化乙酰胆碱(Acetylcholine chloride)，ATCC：美国培养细胞系统保藏机构，DMEM：杜氏改良Eagle培养基，EGTA：乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸，FBS：胎牛血清，HBSS：Hank's平衡盐溶液，HEK293细胞：人胎儿的肾脏细胞，HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸，PNU-120596：1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)脲(CAS注册号：501925-31-1)，NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸，PNU-282987：N-(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基-4-氯苯甲酰胺(CAS注册号：123464-89-1)。

(材料)

示出了试验例1中所使用的缓冲液的组成。

分析用缓冲液：含有1.25mM丙磺舒(probenecid)的HBSS缓冲液。

试验例1针对人α7 nACh受体的使用FLIPR的评价

关于被试药物的PAM作用，使用FLIPR tetra(Molecular Devices公司)，通过基于Ca²⁺色素的荧光强度，对在α7 nACh受体选择性激动剂即PNU-282987(Tocris公司)存在下的胞内钙响应进行评价。

以被试药物的浓度的对数作为横轴，以反应(以下，也称为钙响应)的比例作为纵轴，当可得到浓度反应曲线时，判定该被试药物具有PAM作用。

在本试验中，激动剂(PNU-282987)仅在PAM(PNU-120596)存在下引发钙响应。

(人α7 nACh受体/RIC3瞬时共表达细胞的获得)

将人α7 nACh受体(登录编号：NM_000746.5)的编码序列亚克隆到pCEP4载体(LifeTechnologies公司)中。将作为大鼠伴侣蛋白的RIC3(登录编号：NM_001115045.3)的编码序列亚克隆到pcDNA3.1/Hygro(+)载体(Life Technologies公司)中。所得的构建体通过使用了Neon(Life Technologies公司)的电穿孔法转染到HEK293细胞(ATCC编号：CRL-1573)中。

(试验方法)添加了被试药物后的人α7 nACh受体浓度反应曲线

添加了被试药物的人α7 nACh受体浓度反应曲线由下述实验算出。

在384孔板(Becton Dickinson公司)中，以8000个/孔播种通过上述方法所获得的瞬时表达细胞，在37℃下静置一晚。作为培养基，使用了DMEM+10％FBS。

次日，除去培养基之后，添加使用分析用缓冲液所调制的Fluo4-AM(Dojindo公司)，静置1小时。被试药物溶于DMSO后，使用分析用缓冲液，调制成最终浓度为0.03至100μM(3倍稀释)。同样地，对于已知的PAM即PNU-120596，调制为最终浓度成为0.003至10μM(3倍稀释)。作为激动剂的PNU-282987则调制成最终浓度为0.6μM。其后，使用FLIPR tetra将被试药物添加至细胞中，5分钟后添加激动剂(PNU-282987)，检测此时的荧光强度。

对照组为：(1)采用未添加被试药物、PAM(PNU-120596)或激动剂(PNU-282987)中的任意一者的组，将其反应作为0％。(2)采用添加有PAM(PNU-120596)和激动剂(PNU-282987)的组，将其最大反应作为100％。

(活性评价)

作为上述试验结果，在激动剂(PNU-282987)的存在下添加本发明的几个代表性实施例化合物，结果，观测到浓度依赖性反应(钙响应)的增强，可得到人α7 nACh受体的浓度反应曲线。需要说明的是，单独采用激动剂(PNU-282987)、单独采用本发明的几个代表性实施例化合物，均没有引起钙响应。由以上可判断，本发明化合物对人α7 nACh受体具有PAM作用。

为了定量地比较被试药物的PAM作用，使用EC₂₀值、Max值作为活性指标。EC₂₀值是指在浓度反应曲线中，当将激动剂(PNU-282987)存在下的PAM(PNU-120596)的最大反应作为100％时，显示出20％的反应强度的被试药物浓度。EC₂₀值是使用非线性回归分析由添加有被试药物的人α7 nACh受体的浓度反应曲线算出的。Max值是最大反应值。Max值是将激动剂(PNU-282987)存在下的PAM(PNU-120596)的最大反应作为100％时，以％值表示的激动剂(PNU-282987)存在下的被试药物的最大反应。

本发明的几个代表性实施例化合物的结果(EC₂₀值、Max值)示于下表。表中，No.表示化合物编号，Ex.表示实施例化合物编号。

[表1]

No.	EC₂₀(μM)	Max(％)
			Ex1	2.72	99.8
Ex7	0.512	94.8
			Ex9	3.52	69.3
Ex12	4.35	96.9
			Ex18	1.02	79.2

试验例2对人α7 nACh受体的电生理学评价

通过使用Qpatch HTX(Biolin Scientific公司)或Qube(Biolin Scientific公司)，以α7 nACh受体激动剂即氯化乙酰胆碱(Sigma公司)(以下记为AChCl)存在下的电流反应来评价被试药物的PAM作用。需要说明的是，本试验中AChCl单独的电流反应小从而无法检测出。只有在被试药物具有PAM作用的情况下，才可检测出电流反应。

(材料)

示出了试验例2所使用的细胞外液、细胞内液的组成。

细胞外液(pH7.4)：NaC1 145mM，KCl 4mM，HEPES 10mM，CaCl₂2mM，MgCl₂1mM

细胞内液(pH7.2)：KF 120mM，KCl 20mM，EGTA 0.1mM，HEPES 10mM，MgCl₂2mM

(人α7 nACh受体/RIC3瞬时共表达细胞的获得)

通过与试验例1相同的方法获得。

(试验方法)添加了被试药物后的人α7 nACh受体反应

添加了被试药物后的人α7 nACh受体反应通过下述实验测定。

将上述方法所获得的瞬时表达细胞在37℃下静置1晚后用于实验。被试药物溶于DMSO之后，使用细胞外液调制成最终浓度为3μM。作为激动剂的AChCl调制成最终浓度为100μM。膜电位固定于-90mV电位。使用QPatch HTX或Qube，以multi-hole mode测定向细胞至同时添加被试药物和AChCl时的电流反应。

(活性评价)

作为上述试验的结果，添加了3μM被试药物时，在人α7 nACh受体得到了特异性的内向电流反应的情况判定为positive(阳性)，未观测到特异性的电流反应的情况判定为negative(阴性)。需要的说明的是，当激动剂浓度为0时，即使添加被试药物也没有电流反应。

本发明的几个代表性实施例化合物的结果示于下表。表中，No.表示化合物编号，Ex表示实施例化合物编号，Dat.1表示判定。

[表2]

试验例3Y字迷宫试验(Y-maze试验)

关于本发明化合物的对认知功能障碍的改善效果，采用作为自发变换行为实验系统的Y字迷宫试验来进行评价。

(实验装置)

Y字迷宫使用了单条跑道的长度为40cm、高度为13cm、地板的宽度为3cm、上部的宽度为10cm的三条跑道分别以120度连结成Y字形的迷宫。

(试验方法)

对5至6周龄的ddY系雄性小鼠(n＝8，日本SLC公司)，在Y字迷宫试验开始的0.5或1小时前，单次经口给予(0.1、0.3、1、3及10mg/kg，用0.5％甲基纤维素混悬)被试药物，进一步，在Y字迷宫试验开始的20分钟前，以0.15mg/kg的用量腹腔内给予引起认知功能障碍的NMDA受体拮抗剂MK-801(Sigma公司)。

需要说明的是，在对照组的小鼠中，使用vehicle(0.5％甲基纤维素)代替被试药物，另外，使用生理盐水而不使用MK-801。

在MK-801对照组的小鼠中，使用vehicle(0.5％甲基纤维素)代替被试药物。

将上述小鼠置于Y字迷宫中任一跑道的末端后，让其自由探索8分钟。计算小鼠进入跑道的次数，将其作为总进入数。将连续进入不同的三条跑道的次数(例如，3条路分别为a、b、c时，进入跑道的顺序为abccbacab的情况计算为4)作为自发变换行为数。关于自发变换行为率，将由计算式：

自发变换行为率＝[自发变换行为数/(总进入数-2)]×100

算出的自发变换行为率作为自发变换行为的指标。

该指标值越高，表示短期记忆越被维持。

(数据分析)

对照组与MK-801对照组的显著性差异检验通过Student-t检验来进行。另外，被试药物给予组与MK-801对照组的显著性差异检验通过Dunnett型多重对比检验来进行，并判断被试药物的学习障碍改善作用。若在各检验中P<0.05，则判断具有显著性差异。

本发明的代表性实施例化合物显著改善自发变换行为的结果示于下表。表中，No.表示化合物编号，Ex表示实施例化合物编号，Dat.2表示有效用量。

[表3]

No.	Dat.2
		Ex18	1,3,10mg/kg
Ex37	0.3,1,3,10mg/kg
		Ex76	1,3,10mg/kg

作为上述试验的结果，代表性的式(I)的化合物中确认到了对α7nACh受体的PAM作用。另外，作为上述试验的结果，确认到了代表性的式(I)的化合物在Y字迷宫试验中有效。由此，式(I)的化合物可期待用于痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的预防或治疗。

含有1种或2种以上的式(I)的化合物或其盐作为有效成分的医药组合物可以使用本领域常用的赋形剂(即，药用赋形剂或药用载体等)通过常用的方法来制备。

给药可以为利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的经口给药，或者为利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形式。

作为用于经口给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，可将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂或崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣或胃溶性或者肠溶性物质的膜进行包衣。

用于经口给药的液体组合物含有药学上容许的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，且含有常用的惰性稀释剂，例如精制水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外，也可含有诸如可溶化剂、湿润剂、混悬剂之类的辅助剂、甘味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。

用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包含(例如)注射用蒸馏水或生理食盐水。作为非水性的溶剂，有(例如)EtOH之类的醇类。这样的组合物还可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解辅助剂。它们(例如)通过细菌截留过滤器来过滤、通过配合杀菌剂或照射而无菌化。另外，它们也可以制造无菌固体组合物，于使用前溶解或混悬于无菌水或无菌的注射用溶剂中而使用。

外用剂包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶状剂、糊剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有常用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、悬浊剂、乳剂等。

吸入剂或经鼻剂等经黏膜剂可使用固体、液体、或半固体状的制剂，可根据以往公知的方法来制造。也可以适当添加(例如)公知的赋形剂、或进一步适当添加pH调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增黏剂等。给药可使用用于适当的吸入或吹送的装置。例如，可使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药，或者与药学上可容许的载体组合以溶液或悬浮液的形式来给药。干燥粉末吸入器等可单次或多次地给药用，可使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可为加压气溶胶喷雾等的方式，其使用了适当的抛射剂，例如氯氟烷烃或二氧化碳等合适的气体。

通常口服给药时，1天的给药量按体重约为0.001～100mg/kg是适当的，优选为0.003～30mg/kg，更优选为0.01～10mg/kg，并将该给药量1次服用或分2次～4次给药。静脉内给药时，1天的给药量按体重约为0.001～10mg/kg是适当的，并将该给药量每日一次或分为多次给药。另外，作为经粘膜剂，按体重约为0.001～10mg/kg，以每日一次或分为多次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据每个患者的情况来适当地决定给药量。

虽然根据给药途径、剂形、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但是本发明的医药组合物含有0.01～100重量％、作为某一方式含有0.01～50重量％的作为有效成分的1种或以上的式(I)化合物或其盐。

式(I)的化合物可以与据认为上述式(I)的化合物对其显示出有效性的那些疾病的各种治疗剂或预防剂并用。在并用时，可以同时给药，或者分别连续给药，或按所希望的时间间隔给药。同时给药时的制剂可以是配合剂，也可以分别制成制剂。

[实施例]

以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进一步详细地进行说明。需要说明的是，本发明并不限于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制造方法示于制造例。

另外，在本说明书中，例如在后述表中，有时使用以下的缩写。

No.：化合物编号、No./Inf：化合物编号/(关于盐或光学活性的信息)、Pr：制造例编号、Ex：实施例编号、Ref：制造方法(表示该化合物采用该栏所记载的实施例编号或制造例编号的化合物相同的制造方法进行制造)、Str：化学结构式、Dat：物理化学数据、ESI+：ESI-MS+中的m/z值(没有特别记载的情况下为[M+H]⁺)、APCI/ESI+：APCI-MS+与ESI-MS+同时测定中的m/z值(没有特别记载的情况下为[M+H]⁺)、NMR1：在DMSO-d₆溶剂中，用400MHz的¹H-NMR测定的δ(ppm)。NMR信号显示代表性的信号。

FM：富马酸、TS：对甲苯磺酸(对甲苯磺酸)、BS：苯磺酸(Besylic acid)、PA：磷酸。

No./Inf中，例如，“Ex1/FM、CHR”是指化合物Ex1为富马酸盐、光学活性。

Ref中，例如，Ex2栏的“Ex1”是指实施例化合物Ex2采用与Ex1所记载的方法同样地进行制造。

制造例1

在室温下向KOtBu(27g)中加入EtOH(150mL)并搅拌至溶解。将草酸二乙酯(35g)加入到反应混合物中，然后加入噁庚英-4-酮(23.99g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在70℃下搅拌45分钟。在70℃下将2-氰基乙酰胺(20g)加入到反应混合物中，然后冷却到室温并在室温下搅拌1天。向反应混合物中加入1M盐酸(240mL)并采用AcOEt进行萃取。将有机层用brine洗净，采用Na₂SO₄进行干燥，然后减压浓缩，得到了3-氰基-2-氧代-1,2,5,7,8,9-六氢噁庚英并[4,3-b]吡啶-4-羧酸乙酯与3-氰基-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯的混合物(26.9g)。

制造例2

向3-氰基-2-氧代-1,2,5,7,8,9-六氢噁庚英并[4,3-b]吡啶-4-羧酸乙酯与3-氰基-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯的混合物(26.9g)中添加浓盐酸(200mL)，在120℃下并搅拌1天。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入EtOH(500mL)，然后减压浓缩，得到了2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸与2-氧代-1,2,5,7,8,9-六氢噁庚英并[4,3-b]吡啶-4-羧酸的混合物(21.5g)。

制造例3

将2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸与2-氧代-1,2,5,7,8,9-六氢噁庚英并[4,3-b]吡啶-4-羧酸的混合物(19g)、EtOH(200mL)、以及浓硫酸(18g)的混合物在90℃下搅拌8小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后加H₂O，并用AcOEt进行萃取。有机层用MgSO₄进行干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶CC(CHCl₃/MeOH)进行精制，得到了2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯(2.36g)。

制造例4

在冰冷却下，向2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯(700mg)与CH₂Cl₂(10mL)的混合物中添加吡啶(270μL)和Tf₂O(550μL)，在冰冷却下搅拌3小时。将反应混合物用CHCl₃稀释，加H₂O进行分液。将有机层用brine洗净，用MgSO₄干燥后，减压浓缩。将残余物用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯(1.04g)。

制造例5

向2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯(600mg)与DMSO(5mL)的混合物中添加3-(三氟甲基)哌啶(750mg)，并在室温下搅拌3天。再向反应混合物中加入3-(三氟甲基)哌啶(200μL)，并在40℃下搅拌过夜。向反应混合物中加H₂O，并用AcOEt进行萃取。有机层用H₂O-brine(1:1)洗净，并用MgSO₄干燥后，减压浓缩。将残余物用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了2-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯(174mg)。

制造例6

向2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯(2g)与CH₂Cl₂(10mL)的混合物中加入吡啶(0.788g)后，在冰冷却下添加Tf₂O(2.8g)。将反应混合物在冰冷却下搅拌2小时。反应混合物用CHCl₃稀释，加H₂O，然后采用CHCl₃进行萃取。有机层用brine洗净，用MgSO₄干燥后，减压浓缩。将所得残余物溶于DMSO(10mL)中，然后加入(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(7mL)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜后，将反应混合物用AcOEt稀释，并加H₂O，然后采用AcOEt进行萃取。有机层依次用H₂O和brine洗净，然后用MgSO₄干燥，在减压下进行浓缩。将残余物用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯(0.562g)。

制造例7

使用微波反应装置，将2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯(850mg)、1,4-二噁烷(17mL)、2,2,6,6-四甲基吗啉(660mg)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯(3:2)(210mg)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(2.66g)、以及Cs₂CO₃(1.5g)的混合物在140℃下搅拌1小时。将反应混合物用AcOEt和H₂O稀释后，通过过滤除去不溶物，然后将滤液分液。有机层用brine洗净，并用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。将残余物用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了2-(2,2,6,6-四甲基吗啉-4-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯(495mg)。

制造例8

向2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸乙酯(300mg)的EtOH(30mL)溶液中添加1M NaOH水溶液(2mL)，并在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并加入1M盐酸(2mL)。将反应混合物在减压下浓缩，加H₂O，并在室温下搅拌10分钟。滤取固体，用水洗净后，在减压下进行干燥，得到了2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸(200mg)。

制造例9

将2-氯-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]异烟酸甲酯(4.54g)、三氟(乙烯基)硼酸钾(3.2g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物/二氯甲烷加合物(900mg)、Et₃N(4.5mL)、异丙醇(90mL)的混合物在氮气氛下于80℃下搅拌18小时。向反应化合物中添加AcOEt和H₂O，并用AcOEt进行萃取。有机层用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。将残余物用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-乙烯基异烟酸甲酯(4.19g)。

制造例10

向2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-乙烯基异烟酸甲酯(3.03g)、THF(90mL)、以及H₂O(30mL)的混合物中添加OsO₄(2.5％tBuOH溶液，10.3mL)，并在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中添加NaIO₄(6.99g)，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加AcOEt和H₂O，并用AcOEt进行萃取。有机层依次用20％Na₂S₂O₃水溶液和brine进行洗净，采用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。将残余物用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲酰基异烟酸甲酯(2.67g)。

制造例11

在氮气氛下以及冰冷却下，向2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲酰基异烟酸甲酯(2.67g)与THF(80mL)的混合物中添加NaBH₄(400mg)，在0℃至室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中添加AcOEt和饱和NH₄Cl水溶液，并用AcOEt进行萃取。有机层用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩，得到了2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-(羟基甲基)异烟酸甲酯(2.70g)。

制造例12

向2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-(羟基甲基)异烟酸甲酯(2.69g)与MeCN(80mL)的混合物中添加NBS(1.83g)，并在室温下搅拌14小时。向反应混合物中添加AcOEt和H₂O，并用AcOEt进行萃取。有机层用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。将残余物用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了3-溴-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-(羟基甲基)异烟酸甲酯(2.33g)。

制造例13

将3-溴-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-(羟基甲基)异烟酸甲酯(800mg)、三氟(乙烯基)硼酸钾(600mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物/二氯甲烷加合物(330mg)、Et₃N(850μL)、丁烷-1-醇(16mL)的混合物在氮气氛下于100℃下搅拌5.5小时。向反应混合物中添加CHCl₃和H₂O，并用CHCl₃进行萃取。有机层用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。将残余物用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-(羟基甲基)-3-乙烯基异烟酸甲酯(634mg)。

制造例14

在氮气氛下以及冰冷却下，向6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-(羟基甲基)-3-乙烯基异烟酸甲酯(630mg)与DMF(19mL)的混合物中添加氢化钠(55％矿物油分散物，225mg)，在室温下搅拌20分钟。在冰冷却下，向反应混合物中添加3-溴丙-1-烯(440μL)，在0℃至室温下搅拌21小时。向反应混合物中添加饱和NH₄Cl溶液和CHCl₃，并用CHCl₃进行萃取。有机层用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。向残余物中添加1M NaOH水溶液(5.2mL)和THF(10mL)，并在80℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加1M盐酸(5.2mL)，并在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中添加H₂O和CHCl₃，并用CHCl₃进行萃取。有机层用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。将残余物用硅胶CC(CHCl₃/MeOH)进行精制，得到了2-[(烯丙基氧基)甲基]-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-3-乙烯基异烟酸(579mg)。

制造例15

在氮气氛下，向2-[(烯丙基氧基)甲基]-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-3-乙烯基异烟酸(577mg)与CH₂Cl₂(170mL)的混合物中添加Grubbs催化剂(75mg)，在加热回流下搅拌4小时。将反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物用硅胶CC(CHCl₃/MeOH)进行精制，向残余物中添加EtOH(15mL)、含水10％Pd/C(180mg)，并在氢气氛下于室温下搅拌12小时。将反应混合物用MeOH稀释后，用硅藻土过滤，然后在减压下进行浓缩，得到了2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,7,9-四氢噁庚英并[3,4-b]吡啶-4-羧酸(477mg)。

制造例16

向2,6-二氯异烟酸甲酯(4.0g)、1,4-二噁烷(78mL)的溶液中添加DIPEA(6.5mL)、(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(3.5mL)，并在100℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加H₂O和AcOEt，并用AcOEt进行萃取。有机层用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。将残余物用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了2-氯-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]异烟酸甲酯(4.54g)。

制造例17

将2,2,6,6-四甲基哌啶(0.624g)、THF(5mL)的混合物在干冰-丙酮浴中冷却后，添加nBuLi(2.6M己烷溶液，1.65mL)，升温至-20℃并搅拌10分钟。将反应混合物用干冰-丙酮浴冷却后，滴加2-氯-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]异烟酸甲酯(1.0g)的THF(5mL)溶液，并在该温度下搅拌1小时。在该温度下，向反应混合物中添加4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丁醛(1.0g)的THF(5mL)溶液，慢慢升温至室温，并搅拌4小时。向反应混合物中添加H₂O、brine，并用AcOEt萃取，在减压下进行浓缩。向残余物中添加THF(6mL)及TBAF(1MTHF溶液，6mL)，并在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加H₂O、brine，并用AcOEt进行萃取。有机层用MgSO4干燥后，在减压下进行浓缩。将残余物用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了4-氯-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3-羟基丙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-1(3H)-酮(0.277g)。

制造例18

在氩气氛下，使用微波反应器，将4-氯-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-3-(3-羟基丙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-1(3H)-酮(0.30g)、甲苯(3mL)、Cs₂CO₃(0.45g)、Pd(OAc)₂(20mg)、1,1’-联萘-2-基(二叔丁基)膦(40mg)的混合物在120℃下搅拌4小时。放冷至室温后，采用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7,8,9,9a-四氢-2H-1,6-二氧杂-5-氮杂苯并[cd]薁-2-酮(120mg)。

制造例19

在3.4个大气压的氢气氛下，将4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7,8,9,9a-四氢-2H-1,6-二氧杂-5-氮杂苯并[cd]薁-2-酮(75mg)、MeOH(10mL)、10％Pd/C(0.1g)的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤后，在减压下进行浓缩。向残余物中添加MeOH(20mL)和10％Pd/C(0.35g)，在3.6个大气压的氢气氛下于室温下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤后，在减压下进行浓缩、干燥，得到了8-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2,3,4,5-四氢噁庚英并[2,3-b]吡啶-6-羧酸(58mg)。

制造例20

向5-氧代氧杂环庚烷(5-oxooxepane)-4-羧酸乙酯(103g)与EtOH(500mL)的混合物中添加1-(4-甲氧基苯基)甲胺(91.1g)和AcOH(16g)，并在50℃下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，向残余物中添加AcOEt和H₂O，并用AcOEt进行萃取。有机层依次用饱和NaHCO₃水溶液和brine进行洗净，采用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩、干燥，得到了5-[(4-甲氧基苄基)氨基]-2,3,6,7-四氢噁庚英-4-羧酸乙酯(169g)。

制造例21

在冰冷却下，向5-[(4-甲氧基苄基)氨基]-2,3,6,7-四氢噁庚英-4-羧酸乙酯(77.6g)和THF(620mL)的混合物中添加NaH(60％矿物油分散物，13.2g)，并在该温度下搅拌10分钟后，添加AcCl(27mL)，在0℃至室温下搅拌6.3小时。在冰冷却下，向反应混合物中添加1M盐酸(153mL)、brine(153mL)和冰(150g)的混合物。向反应混合物中添加AcOEt，分取有机层，并用AcOEt萃取水层。将合并后的有机层用brine洗净，并采用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩，得到了5-[乙酰基(4-甲氧基苄基)氨基]-2,3,6,7-四氢噁庚英-4-羧酸乙酯(85.1g)。

制造例22

在-65℃下，向5-[乙酰基(4-甲氧基苄基)氨基]-2,3,6,7-四氢噁庚英-4-羧酸乙酯(91.9g)与THF(200mL)的混合物中添加LHMDS(1.1M THF溶液，240mL)，并搅拌1小时后，添加LHMDS(1.1M THF溶液，260mL)，并在-65℃下进一步搅拌1小时。向反应混合物中添加H₂O和己烷，在室温下搅拌后，分取水层。向水层中添加浓盐酸(46mL)并搅拌。将析出的固体滤取后，在减压下进行干燥，得到了4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-2(1H)-酮(30g)。

制造例23

在冰冷却下，向KOH(17g)和H₂O(12mL)的混合物中添加硫酸氢2-氨基乙酯(40g)，并在室温下搅拌30分钟后，滴加(2R)-2-乙基环氧乙烷(2g)的MeOH溶液(2mL)。在室温下搅拌2小时后，在冰冷却下，添加KOH(31g)的水溶液(12mL)并在50℃下搅拌12小时。将反应液通过硅藻土过滤，向滤液中加入二碳酸二叔丁酯(6g)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用AcOEt萃取，有机层用Na₂SO₄干燥后，在减压下进行浓缩。残余物采用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了(2R)-2-乙基吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.0g)。

制造例24

向4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-2(1H)-酮(32.95g)和DMF(165mL)的混合物中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(37.11g)，并在室温下进行搅拌。向反应混合物中添加Et₃N(16mL)，并在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向反应混合物中添加H₂O，搅拌后滤取，得到了三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-基(43.4g)。

制造例25

在氩气氛下于90℃下，向DMF(140mL)中添加Pd₂(dba)₃(291mg)、dppf(422mg)、三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-基(27.5g)、Zn(CN)₂(4.47g)以及H₂O(1.4mL)，并在110℃下搅拌3小时。在冰冷却下，向反应混合物中添加NH₄Cl(25％水溶液)-28％NH₃水-H₂O(4:1:4，80mL)，并进行搅拌。滤取析出的固体，用水洗净后，在减压下干燥，得到了1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲腈(13.2g)。

制造例26

将1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲腈(17g)、EtOH(12mL)、3M NaOH水溶液(45mL)的混合物在85℃下搅拌15小时。反应混合物通过硅藻土过滤。将甲苯加入到滤液中并搅拌，然后进行分液。向水层中加入活性炭(精製白鷺，白鷺为注册商标，3.7g)并进行搅拌后，进行硅藻土过滤。在冰冷却下，向滤液中添加3M盐酸(45mL)并进行搅拌。滤取析出的固体后，在减压下干燥，得到了1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸(16.7g)。

制造例27

向1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸(16.7g)和CH₃CN(167mL)的混合物中添加K₂CO₃(14g)、CH₃I(21.6g)，并在45℃下搅拌4.5小时。将反应混合物的不溶物过滤之后，将滤液在减压下浓缩。向残余物中添加H₂O，并在室温下搅拌后，在冰冷却下搅拌。滤取析出的固体，得到了1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸甲酯(16.3g)。

制造例28

在氮气氛下，向1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸甲酯(22.3g)、CH₂Cl₂(220mL)、吡啶(15.4g)的混合物中添加Tf₂O(36.7g)和CH₂Cl₂(110mL)的混合物，在冰冷却下搅拌2小时，进一步添加Tf₂O(5.5g)，并在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加己烷和AcOEt，在减压下浓缩后，添加己烷、AcOEt和H₂O，并进行分液。有机层依次用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O进行洗净后，在减压下进行浓缩。残余物采用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸甲酯(22.3g)。

制造例29

向2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸甲酯(8.55g)及DMSO(43mL)的混合物中添加(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(13.9g)，并在50℃下搅拌17小时。向反应混合物中添加己烷-AcOEt(1:1)后，在冰冷却下，加H₂O，并在室温下进行搅拌。分取有机层，将水层用己烷-AcOEt(1:1)进行萃取。将合并后的有机层用1％柠檬酸水溶液、20％食盐水洗净，并用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。向残余物中添加AcOEt(18mL)及2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸甲酯盐酸盐的晶种，在冰冷却下，添加氯化氢(4M AcOEt溶液，6.7mL)，并在室温下进行搅拌20分钟。向反应混合物中添加iPr₂O(38mL)并在室温下搅拌18小时。滤取析出物后，在减压下干燥，得到了2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(6.46g)。

制造例30

向2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(17.0g)的MeOH(170mL)溶液中添加50％NaOH水溶液(6.23mL)，并在50℃下搅拌7小时。向反应混合物中添加MeOH(50mL)，在冰冷却下，添加浓H₂SO₄(2.43g)后，加入CHCl₃、Na₂SO₄。反应混合物在室温下进行搅拌。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用CHCl₃-MeOH(4:1)洗净。将滤液在减压下浓缩后，向残余物中添加CHCl₃-MeOH(9:1)，过滤掉不溶物。滤液在减压下进行浓缩，向残余物中添加MeCN，并在加热回流下搅拌，滤取析出的固体后，在减压下干燥，得到了2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸(12.2g)。

制造例31

在冰冷却下，向1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸(8g)、CH₂Cl₂(120mL)的混合物中添加Ghosez试剂(4.87g)，并在室温下搅拌2小时。进一步，在冰冷却下，向反应混合物中添加5-氯吡啶-2-胺(3.44g)、吡啶(5.76g)和CH₂Cl₂(40mL)的混合物，并在室温下搅拌1天。向反应混合物中添加H₂O，并用CH₂Cl₂进行萃取。将有机层用brine洗净，并用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。将残余物用iPrOH在加热回流下洗净，滤取后，在减压下进行干燥，得到了N-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺(5.30g)。

制造例32

将1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸(3g)、WSC盐酸盐(2.1g)、哒嗪-3-胺(1.1g)、MeCN(30mL)、Et₃N(1.1g)、HOBt(1.35g)的混合物在60℃下搅拌1天。反应混合物在减压下进行浓缩。残余物采用硅胶CC(CHCl₃/MeOH)进行精制，得到了1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺(3.55g)。

制造例33

将1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸(980mg)、吡嗪-2-胺(567mg)、WSC盐酸盐(685mg)、DMAP(730mg)及CH₂Cl₂(30mL)的混合物在50℃下搅拌1天。反应混合物在减压下进行浓缩，采用硅胶CC(CHCl₃/MeOH)进行精制后，得到了1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-N-(吡嗪-2-基)-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺(662mg)。

制造例34

在氩气氛下以及冰冷却下，向1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1,2,5,6,8,9-六氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺(3.55g)、CH₂Cl₂(50mL)和吡啶(2.1g)的混合物中添加Tf₂O(4.92g)和CH₂Cl₂(10mL)的混合物，并在该温度下搅拌2小时，进一步地，在冰冷却下，添加Tf₂O(740mg)，并在室温下搅拌1天。反应混合物在减压下进行浓缩，残余物采用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制，得到了4-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(1.61g)。

制造例35

在室温下，向(2R)-2-乙基吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.0g)的MeOH溶液(10mL)中添加氯化氢(4M AcOEt溶液，3mL)，并在该温度下搅拌14小时。反应液在减压下进行浓缩，得到了(2R)-2-乙基吗啉盐酸盐(800mg)。

实施例1

向2-[(3S)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸(120mg)、哒嗪-3-胺(70mg)、HATU(200mg)及NMP(6mL)的混合物中添加DIPEA(120μL)，并在60℃下搅拌2天。将反应混合物放冷至室温后，添加H₂O，并用AcOEt进行萃取。有机层用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。残余物采用硅胶CC(CHCl₃/MeOH)进行精制后，采用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制。将所得的化合物溶解于EtOH-Et₂O的混合溶液中，并添加富马酸(33mg)。滤取析出物，得到了N-(哒嗪-3-基)-2-[(3S)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺富马酸盐(107mg)。

实施例9

将2-(2,2,6,6-四甲基吗啉-4-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸(99mg)、哒嗪-3-胺(26mg)、WSC盐酸盐(114mg)、DMAP(72mg)及CH₂Cl₂(3mL)的混合物在50℃下搅拌3小时。反应混合物用CHCl₃稀释，并采用硅胶CC(CHCl₃/MeOH)进行精制后，采用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制。将所得的化合物溶解于AcOEt(5mL)后，添加氯化氢(4M AcOEt溶液、70μL)，并在室温下搅拌。将混合物在减压下进行浓缩，得到了N-(哒嗪-3-基)-2-(2,2,6,6-四甲基吗啉-4-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐(32mg)。

实施例18

将2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-羧酸(100mg)、CH₂Cl₂(3mL)、Ghosez试剂(87μL)的混合物在室温下搅拌30分钟。进一步地，向反应混合物中添加5-氯吡啶-2-胺(51mg)及吡啶(52μL)，并在室温下将反应混合物搅拌3小时。反应混合物用CHCl₃稀释，并采用硅胶CC(CHCl₃/MeOH)进行精制后，采用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制。向所得的化合物中添加EtOH(2mL)及氯化氢(4M AcOEt溶液，1mL)，并在室温下搅拌30分钟。将混合物在减压下进行浓缩。使用EtOH及Et₂O将残余物固体化，得到了N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐(26.6mg)。

实施例32

向N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺(104mg)中添加2-丁酮(5mL)、对甲苯磺酸一水合物(43mg)，并在室温下搅拌30分钟。将混合物在减压下进行浓缩。向残余物中添加2-丁酮(10mL)，在60℃下加入H₂O(1mL)并进行搅拌。在室温下将混合物搅拌1天后，滤取析出的固体并在减压下进行干燥，得到了N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺对甲苯磺酸盐(64mg)。

实施例33

向N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺(108mg)中添加2-丁酮(5.0mL)、苯磺酸(41mg)，并在60℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下进行浓缩。向残余物中添加2-丁酮(5mL)并在60℃下进行搅拌，然后在室温下搅拌1天。滤取析出的固体并在减压下进行干燥，得到了N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺苯磺酸盐(104mg)。

实施例69

向4-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(70mg)和NMP(1mL)的混合物中添加(2S)-2-甲基哌啶(83mg)、DIPEA(71mg)，使用微波反应装置，在180℃下搅拌30分钟。反应混合物用AcOEt稀释，添加H₂O，并进行分液。将有机层用brine洗净，并用MgSO₄干燥后，在减压下进行浓缩。残余物采用硅胶CC(己烷/AcOEt)进行精制。使所得的化合物混悬于EtOH(5mL)中，加入氯化氢(4M AcOEt溶液、1mL)，并在室温下搅拌15分钟后，在减压下进行浓缩。向残余物中添加Et₂O，滤取不溶物之后，在减压下进行干燥，得到了2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]-N-(哒嗪-3-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺盐酸盐(22mg)。

与上述制造例或实施例的方法相同地制造了后述表中所示的制造例及实施例的化合物。

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

工业实用性

式(I)的化合物或其盐具有针对α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nACh受体)的正向变构调节作用(PAM作用)，可期待作为痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的预防或治疗剂。

Claims

1.式(I)的化合物或其盐，

[化26]

(式中，

R¹是H或低级烷基，

R²是H或CN，

G¹、G²和G³中的任意一个是O，另外两个是CH₂，

环A是芳基或含氮杂芳基，

环B是环状氨基，

或者，环B可以与R⁵及R⁶成为一体而形成6,7-二氢[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基。)。

2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，

R¹为H，

R²为H，

G¹为O，

G²及G³为CH₂，

环A为苯基或含氮杂芳基，

环B为5至6元环状氨基，

R⁵、R⁶、R⁷及R⁸相同或不同，为H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、或CN。

3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，

环A为含氮单环杂芳基，

R³为H或低级烷基，

R⁴为H、卤素、低级烷基、-低级亚烷基-OH、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、环烷基、CN、OH、-N(低级烷基)₂或-C(＝O)NH₂。

4.根据权利要求2或3所述的化合物或其盐，

环B以及R⁵、R⁶、R⁷及R⁸为式(II)：

[化27]

X为CH₂、O或键，

在此，当X为CH₂时，R⁵及R⁶也可以被替换为X，

R⁵、R⁶、R⁷及R⁸相同或不同，为H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基。

5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，

X为CH₂或O。

6.根据权利要求4所述的化合物或其盐，

X为键。

7.根据权利要求5所述的化合物或其盐，

环A是具有1至2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基，

环B以及R⁵、R⁶、R⁷及R⁸为式(III)：

[化28]

R⁵为卤素或低级烷基，

R⁶为H，

R⁷为H，

R⁸为H或低级烷基。

8.根据权利要求7所述的化合物或其盐，

环A是吡啶基，

X为CH₂，

R⁵为卤素，

R⁸为H。

9.根据权利要求7所述的化合物或其盐，

环A是吡啶基，

X为O，

R⁵为低级烷基，

R⁸为低级烷基。

10.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，

环A是具有2个氮原子作为环原子的含氮6元环杂芳基，

环B以及R⁵、R⁶、R⁷及R⁸为式(IV)：

[化29]

R⁵为卤素或低级烷基，

R⁶为H，

R⁷为H，

R⁸为H。

11.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其选自由

2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]-N-(吡嗪-2-基)-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、以及、

N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺、

或其盐所组成的组。

12.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其为N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺或其盐。

13.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其为N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺或其盐。

14.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其为N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]-5,6,8,9-四氢噁庚英并[4,5-b]吡啶-4-甲酰胺或其盐。

15.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及药学上可接受的赋形剂。

16.根据权利要求15所述的医药组合物，其为针对α7烟碱型乙酰胆碱受体的正向变构调节剂。

17.根据权利要求15所述的医药组合物，其为痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、伴随精神分裂症的认知功能障碍(CIAS)、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的预防或治疗用医药组合物。

18.权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的医药组合物中的应用。

19.权利要求1所述的化合物或其盐用于预防或治疗痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的用途。

20.权利要求1所述的化合物或其盐，其用于预防或治疗痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛。

21.痴呆症、认知功能障碍、精神分裂症、阿尔茨海默症、CIAS、精神分裂症阴性症状、炎症性疾病、或疼痛的预防或治疗方法，包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其盐施用于对象。