KR20180037983A - 테트라히드로옥세피노피리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

[과제] α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nACh 수용체)에 대한 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용(PAM 작용)을 갖는 화합물을 제공한다.
[해결수단] 본 발명자들은, α7 nACh 수용체에 대한 PAM 작용에 대하여 검토하고, 테트라히드로옥세피노피리딘 화합물이 α7 nACh 수용체에 대한 PAM 작용을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 테트라히드로옥세피노피리딘 화합물은 α7 nACh 수용체에 대한 PAM 작용을 갖고, 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료제로서 기대할 수 있다.

Description

테트라히드로옥세피노피리딘 화합물
본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nACh 수용체)에 대한 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용(PAM 작용)을 갖는 의약 조성물, 특히 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증(조현병), 알츠하이머병, 통합실조증에 수반하는 인지 기능 장애(CIAS), 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 기대할 수 있는 테트라히드로옥세피노피리딘 화합물에 관한 것이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체(nACh 수용체)는 5개의 서브유닛(α, β, γ, ε 또는 δ)으로 구성되는 5량체이며, 이들이 환상으로 배열됨으로써 양이온 선택성을 갖는 이온 채널을 구성한다(「Nature」, 2003년, vol. 423, p.949-955). nACh 수용체에는, 근육형(α1β1γδ), 신경절형(α3β4), 중추신경계(CNS)형(α7, α4β2) 등 복수의 서브타입이 존재하는 것이 알려져 있고, 내재성 리간드인 아세틸콜린이 결합함으로써 이온 채널이 개구되고, 근수축, 염증, 시냅스 전달이나 가소성과 같은 여러 가지 생리 기능의 발현이나 조절에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있다.
CNS형의 nACh 수용체 중 α7 nACh 수용체는, 주로 대뇌피질이나 해마에 존재하고, 기억이나 학습 등 고차 뇌 기능에 관여한다고 여겨지고 있다. 실제로, α7 nACh 수용체 아고니스트에는, 알츠하이머병이나 CIAS가 개선되는 것(「International Journal of Molecular Sciences」, 2012년, vol. 13, p.2219-2238), 통합실조증 음성 증상이 개선되는 것(「The American Journal of Psychiatry」, 2008년, vol. 165, p.1040-1047), 염증 반응이 억제되는 것(「British Journal of Pharmacology」, 2007년, vol. 151, p.915-929), 진통 효과를 나타내는 것(「British Journal of Pharmacology」, 2012년, vol. 167, p.421-435) 등, 여러 가지 약리작용이 있는 것이 보고되어 있다. 따라서, α7 nACh 수용체를 자극하는 화합물은 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료약으로서 유망하다고 생각된다.
한편, α7 nACh 수용체는 다른 nACh 수용체 서브타입에 비해, Ca2+ 이온 투과성이 높고, 아고니스트 자극에 대한 탈감작이 일어나기 쉬운 것이 알려져 있다 (「Neuron」, 1990년, vol. 5, p.847-856). 따라서, 아고니스트에서는 탈감작에 의한 약효의 감약이 문제가 될 가능성이 있다.
포지티브 알로스테릭 모듈레이터(PAM)란, 그것 자체는 아고니스트 활성을 갖지 않지만, 수용체가 세포에 보내는 신호의 강도를 높이는 작용을 갖는 화합물군이다. 근년, 알츠하이머병 환자나 통합실조증 환자에게서 볼 수 있는 인지 기능 장애의 개선을 목표로 하여, α7 nACh 수용체에 대한 PAM에 관한 창약 연구가 정력적으로 진행되고 있다. 실제로, 복수의 α7 nACh 수용체에 대한 PAM이 여러 가지 임상 전의 인지 모델에 있어서 인지 기능 개선 작용을 갖는 것(「Biochemical Pharmacology」, 2007년, vol. 74, p.1155-1163)이 밝혀져 있다. 이상으로부터, α7 nACh 수용체에 대한 PAM은, 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통에 대한 예방 또는 치료약이 될 것으로 기대할 수 있다.
지금까지도, α7 nACh 수용체를 조절하는 화합물이 보고되고 있다.
특허문헌 1에는, 하기 일반식으로 나타내는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염이 nACh 수용체의 모듈레이터이며, CNS 또는 말초신경계(PNS)에 있어서의 콜린 작동성 신경에 관련하는 질환의 치료에 있어서의 용도에 대하여 기재되어 있다.
Figure pct00001
(식 중의 기호는, 특허문헌 1을 참조.)
특허문헌 2에는, 하기 일반식으로 나타내는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 α7 nACh 수용체 모듈레이터이며, 동통, 정신병성 장애, 인지 기능 장애 또는 알츠하이머병의 치료에 있어서의 용도에 대하여 기재되어 있다.
Figure pct00002
(식 중, X, Y 또는 Z는, 각각 CH 및 N 중에서 선택된다. 다른 기호는 특허문헌 2를 참조.)
특허문헌 3에는, 하기 일반식으로 나타내는 화합물, 광학이성체, 또는 그의 산 부가염이, nACh 수용체의 PAM인 것이 기재되어 있다.
Figure pct00003
(식 중, X는 플루오로 또는 클로로; n은 0, 1 또는 2; 다른 기호는 특허문헌 3을 참조.)
국제 공개 제2010/020672호 국제 공개 제2012/055942호 국제 공개 제2012/113850호
α7 nACh 수용체에 대한 PAM 작용을 갖고, 의약 조성물, 특히 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 기대할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, α7 nACh 수용체에 대한 PAM 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 본 발명의 테트라히드로옥세피노피리딘 화합물이 α7 nACh 수용체에 대한 PAM 작용을 갖는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 그리고 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00004
(식 중,
R1은 H 또는 저급 알킬,
R2는 H 또는 CN,
G1, G2 및 G3은 어느 하나가 O, 다른 2개가 CH2,
환 A는 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴,
환 B는 환상 아미노,
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로 저급 알킬, 시클로알킬, CN, OH, -N(저급 알킬)2 또는 -C(=O)NH2,
R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 CN,
또는, R5 및 R6은, 각각 동일한 탄소 원자에 결합하는 경우, 당해 탄소 원자와 일체가 되어, 시클로알칸 또는 환상 에테르를 형성해도 되고, 환 B와 함께 스피로환을 형성해도 되고,
또는, 환 B는 R5 및 R6과 일체가 되어, 6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일을 형성해도 된다.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어떤 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은
(1) 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 포지티브 알로스테릭 모듈레이터인 의약 조성물.
(2) 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
(3) 또한, 당해 의약 조성물은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은
(4) 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도,
(5) 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도,
(6) 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및
(7) 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 「대상」이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 기타의 동물이며, 어떤 형태로서는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, α7 nACh 수용체에 대한 PAM 작용을 갖고, 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있을 것이 기대된다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6인 알킬(이하, C1-6 알킬이라고도 한다)이다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등이다. 어떤 형태로서는, C1-2 알킬이다. 어떤 형태로서는, 메틸이다.
「저급 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C1-6의 알킬렌(이하, C1-6 알킬렌이라고도 한다)이다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -C(CH3)2- 등이다. 어떤 형태로서는 -C(CH3)2-이다.
「할로겐」이란, F, Cl, Br 또는 I이다. 어떤 형태로서는, F이다.
「할로 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 형태로서는, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 형태로서는, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이다. 어떤 형태로서는, CF3 또는 CHF2이다. 어떤 형태로서는, CF3이다.
「시클로알칸」이란, 환 원자수가 3 내지 7개인 포화 탄화수소환(이하, C3-7 시클로알칸이라고도 한다)이며, 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등이다. 어떤 형태로서는, C3-6 시클로알칸이다. 어떤 형태로서는, 시클로프로판이다.
「시클로알킬」이란, 환 원자수가 3 내지 7개인 포화 탄화수소환기(이하, C3-7 시클로알킬이라고도 한다)이다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이다. 어떤 형태로서는, C3-6 시클로알킬이며, 어떤 형태로서는, 시클로프로필이다.
「환상 아미노」란, 환 원자수가 5 내지 7개인 시클로알킬에 있어서, 환 원자의 1개 이상을 질소 원자로 치환하고, 그 질소 원자 중 하나에 결합손을 갖는 기이며, 여기서, 또한 환 원자의 탄소 원자 중 몇 개는 산소 원자로 치환되어 있어도 된다. 어떤 형태로서는, 5 내지 6원의 환상 아미노이다. 어떤 형태로서는, 식 (IIa):
Figure pct00005
이며, X가 CH2, O 또는 결합인 기이다. 어떤 형태로서는, 식 (IIa)이며, X가 CH2 또는 O인 기이다. 어떤 형태로서는, 식 (IIa)이며, X가 CH2 또는 결합인 기이다. 어떤 형태로서는, 식 (IIa)이며, X가 CH2인 기이다. 어떤 형태로서는, 식 (IIa)이며, X가 O인 기이다. 어떤 형태로서는, 식 (IIa)이며, X가 결합인 기이다.
「환상 에테르」란, 헤테로 원자로서 산소 원자만을 1 또는 2개 포함하고 있는 환 원자수 3 내지 8의 포화환이다. 예를 들어, 옥시란, 옥세탄, 옥솔란, 디옥솔란, 옥산, 디옥산, 옥세판, 옥소칸 등이 있다. 어떤 형태로서는, 3 내지 6원환상 에테르가 있다. 어떤 형태로서는, 옥세탄이 있다.
「아릴」이란, 탄소수가 6 내지 10개인 단환 내지 2환 방향족 탄화수소환으로부터 1개의 수소 원자를 제거한 방향족 탄화수소환기(이하, C6-10 아릴이라고도 한다)이다. 예를 들어, 페닐, 나프틸이다. 어떤 형태로서는, 페닐이다.
「질소 함유 헤테로아릴」이란, 환 원자로서 1 이상의 질소 원자를 갖고, 또한 1 이상의 산소 원자 또는 황 원자를 환 원자로서 갖고 있어도 되는, 단환 또는 2환의 방향족 헤테로환으로부터 1개의 수소 원자를 제거한 기이다. 예를 들어, (a) 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴 등을 들 수 있다. (b) 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 등을 들 수 있다. (c) 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아졸로피리딜 등을 들 수 있다.
「질소 함유 단환 헤테로아릴」이란, 단환의 질소 함유 헤테로아릴이다. 예를 들어, 상기 (a) 또는 (b)이다.
「질소 함유 5원환 헤테로아릴」이란, 5원환의 질소 함유 헤테로아릴이다. 예를 들어, 상기 (a)이다.
「질소 함유 6원환 헤테로아릴」이란, 6원환의 질소 함유 헤테로아릴이다. 예를 들어, 상기 (b)이다.
「질소 함유 2환 헤테로아릴」이란, 2환의 질소 함유 헤테로아릴이다. 예를 들어, 상기 (c)이다.
「질소 함유 헤테로아릴」의 어떤 형태는 이하에 들 수 있다. 질소 함유 단환 헤테로아릴 또는 질소 함유 2환 헤테로아릴이다. 어떤 형태로서는, 질소 함유 단환 헤테로아릴, 또는 질소 함유 단환 헤테로아릴이 벤젠환 또는 피리딘환과 축환한 질소 함유 2환 헤테로아릴이다. 어떤 형태로서는, 질소 함유 단환 헤테로아릴이다. 어떤 형태로서는, 질소 함유 6원환 헤테로아릴이다. 어떤 형태로서는, 환 원자로서 질소 원자를 1 내지 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴이다. 어떤 형태로서는, 환 원자로서 질소 원자를 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴이다. 어떤 형태로서는, 피리딜, 피리다지닐 또는 피라지닐이다. 어떤 형태로서는, 피리딜이다. 어떤 형태로서는, 피리다지닐이다.
본 발명의 어떤 형태를 이하에 나타낸다. 본 명세서에 있어서, 특히 형태의 항에 있어서, 「식 (I)의 화합물 또는 그의 염」을 「식 (I)의 화합물」이라고 축약하여 기재하는 경우가 있다. 본 명세서에 있어서, 특히 형태의 항에 있어서, 「화합물 또는 그의 염」을 「화합물」이라고 축약하여 기재하는 경우가 있다.
(1) R1이 H인 식 (I)의 화합물.
(2) R2가 H인 식 (I)의 화합물.
(3) G1이 O이며, G2 및 G3이 CH2인 식 (I)의 화합물.
(4) 환 A가 페닐 또는 질소 함유 헤테로아릴인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 A가 페닐, 질소 함유 단환 헤테로아릴, 또는 질소 함유 2환 헤테로아릴인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 A가 질소 함유 단환 헤테로아릴인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 1 내지 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 A가 피리딜인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴인 식 (I)의 화합물.
(5) 환 B가 5 내지 6원환상 아미노인 식 (I)의 화합물.
(5-1) 환 B, 및 R5, R6, R7 및 R8(이하, R5 내지 R8이라고도 한다)이 식 (II):
Figure pct00006
이며, X가 CH2, O 또는 결합이며, 여기서, X가 CH2인 경우, R5 및 R6은 X로 치환되어도 되는 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (II)이며, X가 CH2, O 또는 결합인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (II)이며, X가 CH2인 경우, R5 및 R6은 X로 치환되어 있는 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (II)이며, X가 CH2 또는 O인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (II)이며, X가 O인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (II)이며, X가 CH2인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (II)이며, X가 결합인 식 (I)의 화합물.
(5-2) 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III):
Figure pct00007
이며, X가 CH2, O 또는 결합인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III)이며, X가 CH2 또는 O인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III)이며, X가 O인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III)이며, X가 CH2인 식 (I)의 화합물.
(5-3) 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV) 또는 식 (V):
Figure pct00008
이며, X가 CH2 또는 결합인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV) 또는 식 (V)이며, X가 결합인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV) 또는 식 (V)이며, X가 CH2인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV)이며, X가 CH2 또는 결합인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV)이며, X가 결합인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV)이며, X가 CH2인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (V)인 식 (I)의 화합물.
(5-4) 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (VI):
Figure pct00009
이며, X가 CH2 또는 O인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (VI)이며, X가 O인 식 (I)의 화합물.
(5-5) 환 B가 R5 및 R6과 일체가 되어, 6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일을 형성하고 있는 식 (I)의 화합물.
(6) R3이 H, 할로겐, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로 저급 알킬, 시클로알킬, CN, OH, -N(저급 알킬)2 또는 -C(=O)NH2인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R3이 H 또는 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R3이 H인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R3이 저급 알킬인 식 (I)의 화합물.
(7) R4가 H, 할로겐, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로 저급 알킬, 시클로알킬, CN, OH, -N(저급 알킬)2 또는 -C(=O)NH2인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R4가 H, 할로겐, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬 또는 CN인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R4가 할로겐, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬 또는 CN인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R4가 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R4가 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R4가 H 또는 할로겐인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R4가 H인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R4가 할로겐인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R4가 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R4가 -O-저급 알킬인 식 (I)의 화합물.
(8) R5가 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 CN인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5가 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5가 할로겐 또는 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5가 할로겐인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5가 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5가 할로 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5가 CH3인 식 (I)의 화합물.
(9) R6이 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 CN인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R6이 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R6이 H 또는 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R6이 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R6이 H인 식 (I)의 화합물.
(10) R5 및 R6이, 각각 동일한 탄소 원자에 결합하는 경우, 당해 탄소 원자와 일체가 되어, 시클로알칸 또는 환상 에테르를 형성하고, 환 B와 함께 스피로환을 형성하는 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5와 R6이 각각 동일한 탄소 원자에 결합하는 경우, 당해 탄소 원자와 일체가 되어, C3-6 시클로알칸 또는 3 내지 6원환상 에테르를 형성하고, 환 B와 함께 스피로환을 형성하는 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5와 R6이, 각각 동일한 탄소 원자에 결합하는 경우, 당해 탄소 원자와 일체가 되어, 시클로알칸을 형성하는 식 (I)의 화합물.
(11) R7이 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 CN인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R7이 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R7이 H 또는 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서 R7이, 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R7이 H인 식 (I)의 화합물.
(12) R8이 H, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 CN인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R8이 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R8이 H 또는 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R8이 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R8이 CH3인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R8이 H인 식 (I)의 화합물.
(13) 상기 (1) 내지 (12)에 기재된 기 중 2 이상의 모순이 없는 조합인 식 (I)의 화합물.
상술한 (13)에 기재된 조합의 예로서, 이하의 형태를 들 수 있다.
(14) R3 및 R4가 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로 저급 알킬, 시클로알킬, CN, OH, -N(저급 알킬)2 또는 -C(=O)NH2인 식 (I)의 화합물.
(15) R5 내지 R8이 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 CN이며,
또는, R5 및 R6은, 각각 동일한 탄소 원자에 결합하는 경우, 당해 탄소 원자와 일체가 되어, C3-6 시클로알칸 또는 3 내지 6원환상 에테르를 형성해도 되고, 환 B와 함께 스피로환을 형성해도 되고,
또는, 환 B는 R5 및 R6과 일체가 되어, 6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일을 형성해도 되는 식 (I)의 화합물.
(16) R5 내지 R8이 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 CN인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5 내지 R8이 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5 내지 R8이 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인 식 (I)의 화합물.
(17) R5가 할로 저급 알킬이며, R6, R7 및 R8이 H인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5, R6, R7 및 R8이 저급 알킬인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5 및 R8이 저급 알킬이며, R6 및 R7이 H인 식 (I)의 화합물. 어떤 형태로서, R5 및 R8이 CH3이며, R6 및 R7이 H인 식 (I)의 화합물.
또한, 상술한 (13)에 기재된 조합의 구체적인 예로서, 이하의 형태를 들 수 있다.
(A) R1이 H이며, R2가 H이며, G1이 O이며, G2 및 G3이 각각 CH2이며, 환 A가 피리딜이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III)이며, X가 O이며, R3이 H이며, R4가 할로겐이며, R5가 저급 알킬이며, R6이 H이며, R7이 H이며, R8이 저급 알킬인 식 (I)의 화합물.
(B) R1이 H이며, R2가 H이며, G1이 O이며, G2 및 G3이 각각 CH2이며, 환 A가 피리딜이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III)이며, X가 O이며, R3이 H이며, R4가 저급 알킬이며, R5가 저급 알킬이며, R6이 H이며, R7이 H이며, R8이 H인 식 (I)의 화합물.
(C) R1이 H이며, R2가 H이며, G1이 O이며, G2 및 G3이 각각 CH2이며, 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV)이며, X가 결합이며, R3이 H 또는 저급 알킬이며, R4가 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이며, R5가 저급 알킬이며, R6이 H이며, R7이 H이며, R8이 H인 식 (I)의 화합물.
(D) R1이 H이며, R2가 H이며, G1이 O이며, G2 및 G3이 각각 CH2이며, 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV)이며, X가 결합이며, R3이 H이며, R4가 -O-저급 알킬이며, R5가 저급 알킬이며, R6이 H이며, R7이 H이며, R8이 H인 식 (I)의 화합물.
(E) R1이 H이며, R2가 H이며, G1이 O이며, G2 및 G3이 각각 CH2이며, 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV)이며, X가 결합이며, R3이 H이며, R4가 저급 알킬이며, R5가 저급 알킬이며, R6이 H이며, R7이 H이며, R8이 H인 식 (I)의 화합물.
(F) R1이 H이며, R2가 H이며, G1이 O이며, G2 및 G3이 각각 CH2이며, 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV)이며, X가 결합이며, R3이 저급 알킬이며, R4가 저급 알킬이며, R5가 저급 알킬이며, R6이 H이며, R7이 H이며, R8이 H인 식 (I)의 화합물.
(G) R1이 H이며, R2가 H이며, G1이 O이며, G2 및 G3이 각각 CH2이며, 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (V)의 기이며, R3이 H이며, R4가 H이며, R5가 할로겐이며, R6, R7 및 R8이 각각 H인 식 (I)의 화합물.
(H) R1이 H이며, R2가 H이며, G1이 O이며, G2 및 G3이 각각 CH2이며, 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III)이며, X가 CH2이며, R3이 H이며, R4가 H이며, R5가 저급 알킬이며, R6이 H이며, R7이 H이며, R8이 저급 알킬인 식 (I)의 화합물.
(I) R1이 H이며, R2가 H이며, G1이 O이며, G2 및 G3이 각각 CH2이며, 환 A가 피리딜이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III)이며, X가 O이며, R3이 H이며, R4가 할로겐이며, R5가 할로겐이며, R6이 H이며, R7이 H이며, R8이 H인 식 (I)의 화합물.
또한, 상술한 (13)의 조합의 다른 구체적인 예로서, 이하의 형태를 들 수 있다.
[1] R1이 H이며, R2가 H이며, G1이 O이며, G2 및 G3이 각각 CH2이며, 환 A가 페닐 또는 질소 함유 헤테로아릴이며, 환 B가 5 내지 6원환상 아미노인, 식 (I)의 화합물.
[2] 환 A가 질소 함유 단환 헤테로아릴이며, R3이 H 또는 저급 알킬이며, R4가 H, 할로겐, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로 저급 알킬, 시클로알킬, CN, OH, -N(저급 알킬)2 또는 -C(=O)NH2이며, R5 내지 R8이 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 CN인, [1]에 기재된 화합물.
[2-1] 환 A가 질소 함유 단환 헤테로아릴이며, R3이 H 또는 저급 알킬이며, R4가 H, 할로겐, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬 또는 CN인, [1]에 기재된 화합물.
[2-2] 환 A가 질소 함유 단환 헤테로아릴이며, R3이 H 또는 저급 알킬이며, R4가 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬인, [1]에 기재된 화합물.
[3] 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (II)이며, X가 CH2, O 또는 결합이며, 여기서, X가 CH2인 경우, R5 및 R6은 X로 치환되어 있어도 되고, R5 내지 R8이 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인, [1] 또는 [2]에 기재된 화합물.
[4] X가 CH2 또는 O인, [3]에 기재된 화합물.
[5] X가 결합인, [3]에 기재된 화합물.
[6] 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 1 내지 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III)이며, R5가 할로겐 또는 저급 알킬이며, R6이 H이며, R7이 H이며, R8이 H 또는 저급 알킬인, [4]에 기재된 화합물.
[7] 환 A가 피리딜이며, X가 CH2이며, R5가 할로겐이며, R8이 H인, [6]에 기재된 화합물.
[8] 환 A가 피리딜이며, X가 O이며, R5가 저급 알킬이며, R8이 저급 알킬인, [6]에 기재된 화합물.
[9] 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV)이며, R5가 할로겐 또는 저급 알킬이며, R6이 H이며, R7이 H이며, R8이 H인, [5]에 기재된 화합물.
[10] 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (II)이며, X가 CH2 또는 O인, [1]에 기재된 화합물.
[11] 환 A, R3, R4, R5 내지 R8이 각각 [2]에 기재된 기인, [10]에 기재된 화합물.
[12] R5 내지 R8이 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인, [11]에 기재된 화합물.
[13] R3이 H 또는 저급 알킬이며, R4가 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬인, [12]에 기재된 화합물.
[14] 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III)인, [13]에 기재된 화합물.
[15] 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (II)이며, X가 결합인, [1]에 기재된 화합물.
[16] 환 A, R3, R4, R5 내지 R8이 각각 [2]에 기재된 기인, [15]에 기재된 화합물.
[17] R5 내지 R8이 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인, [16]에 기재된 화합물.
[18] R3이 H 또는 저급 알킬이며, R4가 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬인, [17]에 기재된 화합물.
[19] 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (IV)인, [18]에 기재된 화합물.
[20] [2]가 [2-1] 또는 [2-2]인, [3] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 화합물.
[21] X가 CH2인, [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물.
[22] X가 O인, [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물.
또한, 상술한 (13)의 조합의 또다른 구체적인 예로서, 이하의 형태를 들 수 있다.
[a] R5 내지 R8이, 각각 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬,
여기서, R5 및 R6은, 그들이 결합하는 동일한 탄소 원자와 일체가 되어서 시클로알칸을 형성하고 있어도 되는, 식 (I)의 화합물.
[b] G1이 O, G2 및 G3이 CH2이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (II)이며, X가 CH2 또는 O인, [a]에 기재된 화합물.
[c] 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III)이며, X가 CH2 또는 O인 [b]에 기재된 화합물.
[d] 환 A가 페닐 또는 질소 함유 단환 헤테로아릴이며, 여기서 질소 함유 단환 헤테로아릴은, 벤젠환 또는 피리딘환과 축환하고 있어도 되는 기인, [c]에 기재된 화합물.
[e] R1이 H이며, R2가 H인, [d]에 기재된 화합물.
[f] R3 및 R4가 각각 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로 저급 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 CN이며, R5 내지 R8이 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인, [e]에 기재된 화합물.
[g] R1이 H이며, R2가 H이며, G1이 O, G2 및 G3이 CH2이며, 환 A가, 질소 원자를 1 내지 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴이며, 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (III)이며, X가 O이며, R3이 H이며, R4가 H 또는 할로겐이며, R5 내지 R8이 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인, [f]에 기재된 화합물.
[h] 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (VI)이며, R5 및 R6이, 한쪽이 할로 저급 알킬, 다른 한쪽이 H이며, R7 및 R8이 H인, [g]에 기재된 화합물.
[i] 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (VI)이며, R5, R6, R7 및 R8이 저급 알킬인 [g]에 기재된 화합물.
[j] 환 B 및 R5 내지 R8이 식 (VI)이며, R5 및 R8이 저급 알킬이며, R6 및 R7이 H인, [g]에 기재된 화합물.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하로 이루어지는 군에서 선택되는 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
N-(피리다진-3-일)-2-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
N-(피리다진-3-일)-2-[(3R)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
N-(피리다진-3-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸모르폴린-4-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
N-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
N-(6-메틸피라진-2-일)-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
2-[(2R)-2-에틸모르폴린-4-일]-N-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
N-(5,6-디메틸피라진-2-일)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
N-(3-시아노페닐)-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(피리다진-3-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
N-(5,6-디메틸피라진-2-일)-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]-N-(피리다진-3-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]-N-(피라진-2-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드, 및
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하로 이루어지는 군에서 선택되는 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
N-(피리다진-3-일)-2-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드푸마르산염,
N-(피리다진-3-일)-2-[(3R)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드푸마르산염,
N-(피리다진-3-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸모르폴린-4-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염,
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염,
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드p-톨루엔술폰산염,
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드벤젠술폰산염,
N-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드인산염,
N-(6-메틸피라진-2-일)-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염,
2-[(2R)-2-에틸모르폴린-4-일]-N-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염,
N-(5,6-디메틸피라진-2-일)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염,
N-(3-시아노페닐)-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염,
2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(피리다진-3-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염,
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
N-(5,6-디메틸피라진-2-일)-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염,
2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]-N-(피리다진-3-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염,
2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]-N-(피라진-2-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염, 및
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드벤젠술폰산염.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변이성체나 기하이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 또는 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물에는, 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 광학이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (I)의 화합물의 광학이성체가 분리된 것, 또는 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 식 (I)로 나타내는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복시기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들어, 「Progress in Medicine」, 1985년, vol. 5, p.2157-2161이나, 「의약품의 개발」, 히로카와 쇼텐, 1990년, vol. 7(분자 설계), p.163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 염이란, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라, 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산(베실산), p-톨루엔술폰산(4-메틸벤젠술폰산, 토실산), 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러 가지 방사성 또는 비방사성동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「CIAS」란 통합실조증에 수반하는 인지 기능 장애이다.
「통합실조증 음성 증상」이란 통합실조증에 있어서의 음성 증상이다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러 가지 공지된 합성법을 사용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기)로 치환한 편이 제조상 효과적인 경우가 있다. 보호기는, 예를 들어, 피터 지. 엠. 우츠(Peter G. M. Wuts) 및 테오도라 더블유. 그린(Theodora W. Greene)저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, 2006년에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 반응 조건에 따라서 적절히 선택하면 된다. 당해 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거하면 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 식 (I)의 화합물을 사용하여 더욱 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 각 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
AcOEt: 아세트산에틸, AcCl: 아세틸클로라이드, brine: 포화 식염수, BINAP: 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀), nBuLi: n-부틸리튬, tBuOH: tert-부틸알코올, Comins 시약: N-(5-클로로-2-피리딜)트리플이미드, DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민, DMAP: N,N-디메틸-4-아미노피리딘, DME: 디메톡시에탄, DMF: N,N-디메틸포름아미드, DMSO: 디메틸술폭시드, dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, EtOH: 에탄올, Et2O: 디에틸에테르, Et3N: 트리에틸아민, FM: 푸마르산, Ghosez 시약: 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, Grubbs 촉매: 벤질리덴 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(트리시클로헥실포스핀)루테늄, HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트, HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸, iPr2O: 디이소프로필에테르, iPrOH: 2-프로판올, KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라지드, KOtBu: 칼륨 tert-부톡시드, LDA: 리튬 디이소프로필아미드, LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드, LiTMP: 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드, McMurry's 시약: 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드, MeCN: 아세토니트릴, MeOH: 메탄올, MgSO4: 무수 황산마그네슘, NBS: N-브로모숙신이미드, NMP: N-메틸-2-피롤리돈, NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실라지드, Na2SO4: 무수 황산나트륨, NaOtBu: 나트륨 tert-부톡시드, OsO4-NaIO4: 4산화오스뮴-과요오드산나트륨, Pd(OAc)2: 아세트산팔라듐(II), Pd(dba)2: 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), Pd/C: 팔라듐 담지 탄소, Pd(OH)2/C: 수산화팔라듐 담지 탄소, Pt/C: 백금 담지 탄소, PyCLU: 1-(클로로-1-피롤리딜메틸렌)피롤리디늄 헥사플루오로포스페이트, TBAF: 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드, TBAI: 테트라-n-부틸암모늄요오다이드, TCFH: 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디움 헥사플루오로포스페이트, TFFH: 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디움 헥사플루오로포스페이트, THF: 테트라히드로푸란, Tf2O: (CF3SO2)2O, Wilkinson 착체: 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I), WSC 염산염: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드염산염, tBu2BINAP: 1,1'-비나프탈렌-2-일(디-tert-부틸)포스핀, 실리카겔 CC: 실리카겔 칼럼 크로마토그래피.
본 명세서, 특히 화학 구조식에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
Ac: CH3C(=O), BOC: tert-부톡시카르보닐, Et: C2H5, Me: CH3, OMe: OCH3, Tf: CF3SO2, PMB: p-메톡시벤질.
(제1 제법)
Figure pct00010
(식 중, ----은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 이하 동일.)
(본 발명 화합물 (I)은 화합물 (Ia) 중 ----이 단결합인 화합물이다.)
[1] 화합물 (Ia)는 화합물 (1)과 화합물 (2)의 아미드화에 의해 제조할 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 카르복실산과 할로겐화 시약으로부터 중간체로서 산 할라이드를 제조한 후에 염기와 아민을 첨가하여 행할 수 있다. 또한, 기질에 따라, 산 할라이드를 한번 단리할 수도 있다. 용매는, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, CH2Cl2, CHCl3 등의 할로겐화탄화수소류, Et2O, THF 등의 에테르류, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN 또는 물, 및 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 할로겐화 시약은, Ghosez 시약, PyCLU, TCFH, TFFH, SOCl2, POCl3 등을 사용할 수 있다. 또한, 본 반응은 SOCl2에 소량의 DMF를 첨가해도 된다. 염기는 피리딘 등의 유기 염기를 사용할 수 있다.
또한, 카르복시기의 활성화 중간체는, 상기 산 할라이드의 다른 혼합 산 무수물 또는 활성 에스테르 등이어도 된다.
다른 제법으로서, 축합제를 사용한 방법도 사용할 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 축합제 및 염기를 첨가하여 행할 수 있다. 축합제는 WSC 염산염, HATU 등을 사용할 수 있다. 용매는 할로겐화탄화수소류, NMP 등을 사용할 수 있다. 염기는 피리딘, Et3N, DIPEA, DMAP 등의 유기 염기, 또는 K2CO3, Na2CO3, KOH 등의 무기 염기를 사용할 수 있다. 또한, 추가로 반응 중에 HOBt 등을 첨가하면 보다 원활하게 반응이 진행되는 경우가 있다.
〔문헌〕 「Organic Syntheses」, 1980년, vol. 59, p.26.
[2] 또한, 본 발명 화합물 (I)은 화합물 (Ia)에 있어서 ----이 이중 결합인 화합물을 수소 첨가해도 제조할 수 있다. 또한, 출발 원료부터 목적물에 이르기까지 중 어느 공정에서, 다른 관능기에 영향을 주지 않는 단계에서 환원하거나, 원료 물질로부터 ----이 단결합인 화합물을 사용해도 된다. 수소 첨가는, 수소 분위기 하에서, 금속 촉매와, 반응에 불활성인 용매 중에서 행할 수 있다. 용매는, MeOH 등의 알코올류 등을 사용할 수 있다. 금속 촉매는, Pd/C, Pd(OH)2/C 등의 팔라듐 촉매, Pt/C 등의 백금 촉매, 레이니 니켈 등의 니켈 촉매, Wilkinson 착체 등의 로듐 촉매, 환원철 등의 철 촉매 등을 사용할 수 있다. 수소원으로서, 수소 가스 대신 포름산 또는 포름산암모늄도 사용할 수 있다.
〔문헌〕 「Reductions in Organic Chemistry」, 2nd edition, ACS Monograph: 188, ACS, 1996년; 일본 화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」, 마루젠, 2005년, vol. 19.
(제2 제법)
Figure pct00011
화합물 (Ia)는 화합물 (3)과 화합물 (4)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 중, 실온 내지 가열 환류하여 행할 수 있다. 용매는, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, EtOH 등의 알코올류, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN, NMP 또는 물, 및 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 또한, 반응 중, 유기 염기 또는 무기 염기의 첨가에 의해, 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
(원료 제법 1)
Figure pct00012
(식 중, RA는 카르복시기의 보호기를 나타낸다. RP는 H 또는 RP1이며, RP1은 아미드기의 보호기를 나타낸다. 이하 동일.)
화합물 (1a)는 화합물 (5a), (5b) 또는 (5c)를 원료로 하여 제조할 수 있다. RP1은 예를 들어, PMB기 등이다. 화합물 (6)은 화합물 (5a), (5b) 또는 (5c)의 트리플레이트화에 의해 제조할 수 있다. RA의 예는 저급 알킬 등이며, RP1의 예는 PMB 등이다. 본 반응은, CH2Cl2 등의 할로겐화탄화수소 용매 중, 트리플레이트화 시약과, 무기 염기 또는 피리딘 등의 유기 염기를 사용하여 행할 수 있다. 트리플레이트화 시약은 Tf2O, McMurry's 시약, Comins 시약 등을 사용할 수 있다. 화합물 (1a)는 화합물 (6)과 화합물 (4)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 상술한 제2 제법의 조건을 사용할 수 있다.
화합물 (1)은 화합물 (1a)를 탈보호하여 제조할 수 있다. 본 반응은, 불활성의 용매 중 또는 무용매 중, 실온 내지 가열 환류하여 행할 수 있다. 용매는, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, EtOH 등의 알코올류, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN, NMP 또는 물, 및 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 또한, 반응 중에 유기 염기 또는 무기 염기를 첨가함으로써 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
또한, 상기 화합물 (5a), (5b) 또는 (5c)로부터 화합물 (1a)의 제조에 있어서, 기질에 따라 화합물 (6)을 단리하지 않고 화합물 (1a)를 제조할 수도 있다.
(원료 제법 2)
Figure pct00013
화합물 (5b)는 화합물 (7)을 원료로 하여 제조할 수 있다. 화합물 (5a)는 화합물 (7), 화합물 (8)과 화합물 (9)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재 하에서, 가온하여 행할 수 있다. 용매는 EtOH 등의 알코올류를 사용할 수 있다. 염기는 KOtBu 등의 무기 염기를 사용할 수 있다. 화합물 (5b)는 화합물 (5a)로부터 화합물 (10)을 경유하여 제조할 수 있다. 화합물 (10)은 화합물 (5a)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은 CN기의 탈리와 탈보호가 동시에 진행된다. 본 반응은 농염산 중에서 가온하여 행할 수 있다. 화합물 (5b)는 화합물 (10)의 카르복시기를 재보호하여 제조할 수 있다.
(원료 제법 3)
Figure pct00014
(식 중, R1은 측쇄의 비닐기로 치환되어 있는 것을 나타낸다. 이하 동일.)
화합물 (1b)는 화합물 (11)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 폐환 복분해 반응이다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 촉매의 존재 하, 실온 내지 가온하여 행할 수 있다. 용매는, CH2Cl2 등의 할로겐화 용매나 방향족 탄화수소류를 사용할 수 있다. 촉매는 Grubbs 촉매 등을 사용할 수 있다.
또한, 생성된 옥세판은 이중 결합을 갖는다. 옥세판의 이중 결합이 단결합인 화합물은, 제1 제법 [2]에도 기재한 수소 첨가에 의해 제조할 수 있다.
〔문헌〕 「Angewandte Chemie International Edition」, 2006년, vol. 45, p.3760-3765; 일본 화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」, 마루젠, 2005년, vol. 19.
(원료 제법 4)
Figure pct00015
(식 중, Hal은 할로겐이다. 이하 동일.)
화합물 (11)은 화합물 (12)와 화합물 (13)으로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재 하, 실온 내지 가열 환류하여 행할 수 있다. 용매는, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN 및 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 염기는, 유기 염기, NaH 등의 무기 염기 등을 사용할 수 있다. TBAI 등의 상간 이동 촉매가 반응을 원활하게 진행시키는 경우가 있다.
(원료 제법 5)
Figure pct00016
화합물 (12)는 화합물 (14)와 화합물 (15)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 팔라듐 촉매, 염기의 존재 하에서, 가온하여 행할 수 있다. 용매는, 유기 용매와 물의 혼합 용매, 예를 들어, THF-H2O, 디옥산-H2O, 톨루엔-EtOH-H2O, DME-H2O 등을 사용할 수 있다. 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4 등을 사용할 수 있다. 무기 염기는 KF, CsF나 NaHCO3을 사용할 수 있다. 유기 염기는 Et3N 등을 사용할 수 있다.
〔문헌〕 「Journal of Organic Chemistry」, 2006년, vol. 71(26), p.9681-9686.; 「동서」, 2009년, vol. 74(6), p.2321-2327.
(원료 제법 6)
Figure pct00017
화합물 (14)는 화합물 (16)을 원료로 하여 제조할 수 있다. 화합물 (17)은 화합물 (16)과 상술한 화합물 (15)로부터 제조할 수 있다. 원료 제법 5와 동일한 조건을 사용할 수 있다. 화합물 (18)은 화합물 (17)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, OsO4-NaIO4 등의 산화제를 사용한 산화적 개열이며, 통상의 조건을 사용할 수 있다. 화합물 (19)는 화합물 (18)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은 환원이며, 환원제로서 NaBH4 등을 사용할 수 있다. 화합물 (14)는 화합물 (19)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은 할로겐화이다. 본 반응에서 시약으로서, N-할로숙신이미드 등의 할로겐화제를 사용할 수 있다.
(원료 제법 7)
Figure pct00018
화합물 (1c)는 화합물 (20)으로부터 제조할 수 있다. 본 반응은 수소 첨가이다. 본 반응에서는, 제1 제법 [2]에 기재한 조건을 사용할 수 있다.
(원료 제법 8)
Figure pct00019
화합물 (20)은 화합물 (21)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 소위 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 크로스 커플링의 에테르 합성이다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 염기, 팔라듐 촉매, 포스핀 배위자의 존재 하, 실온에서 행할 수 있다. 용매는, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등을 사용할 수 있다. 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2, Pd(dba)2 등을 사용할 수 있다. 염기는 Cs2CO3, NaOtBu 등의 무기 염기를 사용할 수 있다. 포스핀 배위자는 tBu2BINAP, 페로세닐포스핀 등을 사용할 수 있다.
〔문헌〕 「Angewandte Chemie International Edition」, 1998년, vol. 37, p.2046-2067.
(원료 제법 9)
Figure pct00020
(식 중, Prt는 보호기이다.)
화합물 (24)는 화합물 (22)와 화합물 (23)으로부터 제조할 수 있다. Prt는, 예를 들어 tert-부틸(디메틸)실릴기 등이 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재 하에서 행할 수 있다. 염기는, LDA, LiTMP, LHMDS 등의 리튬 아미드계 시약 등을 사용할 수 있다. 화합물 (21)은 화합물 (24)의 탈보호에 의해 제조할 수 있다.
(원료 제법 10)
Figure pct00021
화합물 (3a)는 화합물 (25)를 원료로 하여 제조할 수 있다. 화합물 (26)은 화합물 (25)와 화합물 (2)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은 아미드화이며, 제1 제법 [1]에 기재한 조건을 사용할 수 있다. 화합물 (3a)는 화합물 (26)으로부터 제조할 수 있다. 본 반응은 트리플레이트화이며, 원료 제법 1에 기재한 방법을 사용할 수 있다.
(원료 제법 11)
Figure pct00022
화합물 (5c)는 화합물 (27)을 원료로 하여 제조할 수 있다. 화합물 (25)는 화합물 (27)의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재 하, 실온 내지 가열하여 수 시간 내지 철야로 행할 수 있다. 용매는 알코올을 사용할 수 있다. 염기는 NaOH 수용액 등을 사용할 수 있다.
화합물 (5c)는 화합물 (25)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 통상 할로겐화알킬, 염기의 존재 하, 실온 내지 가열하여, 수 시간 내지 철야로 행할 수 있다. 용매는 MeCN 등을 사용할 수 있다. 할로겐화알킬은 RAX(X는 Cl, Br, 또는 I 등의 탈리기)이며, RA의 예는 메틸이다. 염기는, K2CO3 등의 무기 염기를 사용할 수 있다.
(원료 제법 12)
Figure pct00023
화합물 (27)은 화합물 (28)을 원료로 하여 제조할 수 있다. 화합물 (29)는 화합물 (28)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 전술한 원료 제법 1과 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (27)은 화합물 (29)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, CN원, 팔라듐 촉매, 포스핀 배위자, CH3SO2Na 등의 존재 하에서, 가온하여 수 시간 내지 철야로 행할 수 있다. 용매는 DMF, H2O 등을 사용할 수 있다. CN원은 NaCN, KCN 또는 Zn(CN)2 등을 사용할 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 Pd2(dba)3 등을 사용할 수 있다. 포스핀 배위자는 dppf 등을 사용할 수 있다.
(원료 제법 13)
Figure pct00024
화합물 (28)은 화합물 (30)으로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 화합물 (30)에 리튬 아미드 시약을 -30℃ 내지 -80℃에서 첨가하고, 승온하여, 수 시간 내지 수일간 행할 수 있다. 용매는 THF, 톨루엔 등을 사용할 수 있다. 리튬 아미드 시약은 LDA, LiTMP, LHMDS, KHMDS 또는 NaHMDS를 사용할 수 있다.
(원료 제법 14)
Figure pct00025
화합물 (30)은 화합물 (31)을 원료로 하여 제조할 수 있다. 화합물 (32)는 화합물 (31)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, RP1-NH2, 산의 존재 하, 실온 내지 가온하여 1시간 내지 수 시간 행할 수 있다. 용매는 EtOH 등의 알코올류를 사용할 수 있다. 산은 아세트산을 사용할 수 있다. 화합물 (30)은 화합물 (32)의 아실화에 의해 제조할 수 있다. 본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, MeC(=O)X(X는 Cl, Br 또는 I 등의 탈리기)를 빙냉 하에서 첨가 후, 가온하여 수 시간에 행할 수 있다. 용매는 THF 등을 사용할 수 있다.
식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정다형의 물질로서 단리되어, 정제된다. 식 (I)의 화합물의 염은, 통상의 방법의 조염 반응에 부침으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행하여진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있거나, 또는 이성체 간의 물리화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학이성체는, 라세미체의 일반적인 광학분할법(예를 들어, 광학 활성의 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성의 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
본 명세서 중, 편의상, 농도 mol/L을 M으로서 나타낸다. 예를 들어, 1M NaOH 수용액은 1 mol/L의 NaOH 수용액인 것을 의미한다.
식 (I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
(약호)
본 명세서의 하기 시험예에 있어서, 하기의 약호를 사용하는 경우가 있다.
AChCl: 아세틸콜린클로라이드(Acetylcholine chloride), ATCC: 미합중국 배양 세포 계통 보존 기관, DMEM: 둘베코 개변 이글 배지, EGTA: 에틸렌글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, FBS: 소태아혈청, HBSS: 행크 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution), HEK293 세포: 인간 태아의 신장 세포, HEPES: 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산, PNU-120596: 1-(5-클로로-2,4-디메톡시 페닐)-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)우레아(CAS 등록 번호(registry number): 501925-31-1), NMDA: N-메틸-D-아스파라긴산, PNU-282987: N-(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-클로로벤즈아미드(CAS 등록 번호: 123464-89-1).
(재료)
시험예 1에 사용한 완충액의 조성을 나타냈다.
분석용 완충액: 1.25mM 프로베네시드(probenecid)를 함유하는 HBSS 완충액.
시험예 1 인간 α7 nACh 수용체에 대한 FLIPR을 사용한 평가
피검약의 PAM 작용은, FLIPR tetra(Molecular Devices사)를 사용하여, α7 nACh 수용체 선택적 아고니스트인 PNU-282987(Tocris사) 존재 하에 있어서의 세포내 칼슘 응답을, Ca2+ 색소에 기초하는 형광 강도에 의해 평가하였다.
피검약의 농도 대수를 횡축으로 하고, 반응(이하, 칼슘 응답이라고도 한다)의 비율을 종축으로 한 농도 반응 곡선이 얻어진 경우, 당해 피검약이 PAM 작용을 갖는다고 판정하였다.
본 시험에 있어서, 아고니스트(PNU-282987)는 PAM(PNU-120596) 존재 하에서만 칼슘 응답을 유기하였다.
(인간 α7 nACh 수용체/RIC3 일과성 공발현 세포의 취득)
인간 α7 nACh 수용체(액세션 번호: NM_000746.5)의 코드 배열은, pCEP4 벡터(Life Technologies사)에 서브클로닝하였다. 래트의 샤페론 단백인 RIC3(액세션 번호: NM_001115045.3)의 코드 배열은 pcDNA3.1/Hygro(+) 벡터(Life Technologies사)에 서브클로닝하였다. 얻어진 구축물은 HEK293 세포(ATCC 번호: CRL-1573)에 Neon(Life Technologies사)을 사용한 일렉트로포레이션법에 의해 트랜스펙션하였다.
(시험 방법) 피검약을 첨가한 인간 α7 nACh 수용체 농도 반응 곡선
피검약을 첨가한 인간 α7 nACh 수용체 농도 반응 곡선은 하기의 실험에 의해 산출하였다.
384웰 플레이트(Becton Dickinson사)에, 전술한 방법으로 취득한 일과성 발현 세포를 8000개/웰로 파종하고, 밤새 37℃에서 정치하였다. 배지로서 DMEM+10％ FBS를 사용하였다.
다음날, 배지를 제거한 뒤, 분석용 완충액을 사용하여 제조한 Fluo4-AM(Dojindo사)을 첨가하고, 1시간 정치하였다. 피검약은 DMSO에 용해한 후, 분석용 완충액을 사용하여 최종 농도 0.03 내지 100μM(3배 희석)이 되도록 제조하였다. 동일하게, 기지의 PAM인 PNU-120596은, 최종 농도 0.003 내지 10μM(3배 희석)이 되도록 제조하였다. 아고니스트인 PNU-282987은 최종 농도 0.6μM이 되도록 제조하였다. 그 후, FLIPR tetra를 사용하여 피검약을 세포에 첨가하고, 5분 후에 아고니스트(PNU-282987)를 첨가하고, 그때의 형광 강도를 검출하였다.
대조군은, (1) 피검약, PAM(PNU-120596) 또는 아고니스트(PNU-282987) 중 어느 것도 첨가하지 않은 군을 사용하고, 그 반응을 0％로 하였다. (2) PAM(PNU-120596) 및 아고니스트(PNU-282987)를 첨가한 군을 사용하고, 그 최대 반응을 100％로 하였다.
(활성의 평가)
상기 시험의 결과, 본 발명의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물은, 아고니스트(PNU-282987) 존재 하에 첨가한 결과, 농도 의존적인 반응(칼슘 응답)의 증강이 관측되고, 인간 α7 nACh 수용체의 농도 반응 곡선이 얻어졌다. 또한, 아고니스트(PNU-282987) 단독으로도, 본 발명의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물 단독으로도, 칼슘 응답은 유기되지 않았다. 이상에서, 본 발명 화합물이 인간 α7 nACh 수용체에 대한 PAM 작용을 갖는 것이 판명되었다.
피검약의 PAM 작용을 정량적으로 비교하기 위해서, 활성 지표로서는 EC20값, Max값을 사용하였다. EC20값이란, 농도 반응 곡선에 있어서, 아고니스트(PNU-282987) 존재 하의 PAM(PNU-120596)의 최대 반응을 100％로 했을 때의, 20％의 반응 강도를 나타내는 피검약 농도이다. EC20값은, 피검약을 첨가한 인간 α7 nACh 수용체의 농도 반응 곡선으로부터, 비선형 회귀 분석을 사용하여 산출하였다. Max값이란, 최대 반응값이다. Max값은, 아고니스트(PNU-282987) 존재 하의 PAM(PNU-120596)의 최대 반응을 100％로 한 경우의, 아고니스트(PNU-282987) 존재 하의 피검약의 최대 반응을 ％값으로 나타냈다.
본 발명의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물의 결과(EC20값, Max값)를 하기 표에 나타냈다. 표 중, No.: 화합물 번호, Ex: 실시예 화합물 번호를 나타냈다.
Figure pct00026
시험예 2 인간 α7 nACh 수용체에 대한 전기생리학적 평가
피검약의 PAM 작용은, Qpatch HTX(Biolin Scientific사) 또는 Qube(Biolin Scientific사)를 사용하여 α7 nACh 수용체 아고니스트인 아세틸콜린클로라이드 (Sigma사)(이하 AChCl라고 기재) 존재 하에 있어서의 전류 응답에 의해 평가하였다. 또한, 본 시험은 AChCl 단독의 전류 응답이 작아 검출할 수 없다. 피검약에 PAM 작용이 있는 경우에만 전류 응답을 검출할 수 있다.
(재료)
시험예 2에 사용한 세포 외액, 세포 내액의 조성을 나타냈다.
세포 외액(pH7.4): NaCl 145mM, KCl 4mM, HEPES 10mM, CaCl2 2mM, MgCl2 1mM
세포 내액(pH7.2): KF 120mM, KCl 20mM, EGTA 0.1mM, HEPES 10mM, MgCl2 2mM
(인간 α7 nACh 수용체/RIC3 일과성 공발현 세포의 취득)
시험예 1과 동일한 방법으로 취득하였다.
(시험 방법) 피검약을 첨가한 인간 α7 nACh 수용체 응답
피검약을 첨가한 인간 α7 nACh 수용체 응답은 하기의 실험에 의해 측정하였다.
전술한 방법으로 취득한 일과성 발현 세포는, 밤새 37℃에서 정치한 뒤 실험에 제공하였다. 피검약은 DMSO에 용해한 후, 세포 외액을 사용하여 최종 농도 3μM이 되도록 제조하였다. 아고니스트인 AChCl은 최종 농도 100μM이 되도록 제조하였다. 막전위는 -90mV에 전위 고정하였다. QPatch HTX 또는 Qube를 사용하여, 세포에 피검약을 AChCl과 동시 첨가했을 때의 전류 응답을 멀티-홀 모드(multi-hole mode)에 의해 측정하였다.
(활성의 평가)
상기 시험의 결과, 피검약 3μM을 첨가했을 때에 인간 α7 nACh 수용체에 특이적인 내향 전류 응답이 얻어진 경우를 positive로, 특이적인 전류 응답이 관찰되지 않은 경우를 negative로 판정하였다. 또한, 아고니스트 농도가 0일 때, 피검약을 첨가해도 전류 응답을 나타내지 않았다.
본 발명의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물의 결과를 하기 표에 나타냈다. 표 중, No.: 화합물 번호, Ex: 실시예 화합물 번호, Dat. 1: 판정을 나타냈다.
Figure pct00027
시험예 3 Y자 미로 시험(Y-maze 시험)
본 발명 화합물의 인지 기능 장애에 대한 개선 효과를, 자발 교체 행동의 실험계인 Y자 미로 시험을 사용하여 평가하였다.
(실험 장치)
Y자 미로는 1개의 주로의 길이가 40cm, 높이가 13cm, 바닥의 폭이 3cm, 상부의 폭이 10cm인 3개의 주로가 각각 120도로 Y자 형상으로 접합하는 미로를 사용하였다.
(시험 방법)
5 내지 6주령의 ddY계 웅성 마우스(n=8, 닛본 에스엘씨사)에, Y자 미로 시험 개시의 0.5 또는 1시간 전에 피검약을 단회 경구 투여(0.1, 0.3, 1, 3 및 10mg/kg, 0.5％ 메틸셀룰로오스로 현탁)하고, 또한 Y자 미로 시험 개시의 20분 전에 인지 기능 장애를 일으키는 NMDA 수용체 길항약인 MK-801(Sigma사)을 0.15 mg/kg의 용량으로 복강내 투여하였다.
또한, 대조군의 마우스에는, 피검약 대신 비히클(vehicle)(0.5％ 메틸셀룰로오스)을 사용하고, 또한 MK-801이 아니라 생리 식염수를 사용하였다.
MK-801 대조군의 마우스에는, 피검약 대신 비히클(0.5％ 메틸셀룰로오스)을 사용하였다.
상술한 마우스를 Y자 미로에 있어서의 어느 것인가의 주로의 말단에 둔 후에 8분간 자유롭게 탐색시켰다. 마우스가 주로에 진입한 횟수를 세어, 이것을 총 진입수로 하였다. 다른 3개의 주로에 연속하여 진입한 횟수(예를 들어, 3개의 아암을 각각 a, b, c로 했을 때에, 진입한 주로의 순서가 abccbacab인 경우에는 4로 카운트했다)를 자발 교체 행동수로 하였다. 자발 교체 행동율은, 계산식:
자발 교체 행동율=[자발 교체 행동수/(총 진입수-2)]×100
으로 산출한 자발 교체 행동율을 자발 교체 행동의 지표로 하였다.
이 지표값이 높을 수록, 단기 기억이 유지되었던 것을 나타낸다.
(데이터 해석)
대조군과 MK-801 대조군의 유의차 검정은 스튜언트-t(Student-t) 검정으로 행하였다. 또한, 피검약 투여군과 MK-801 대조군의 유의차 검정은, 던넷(Dunnett)형 다중 비교 검정으로 행하고, 피검약의 학습 장애 개선 작용을 판정하였다. 각 검정에 있어서 P<0.05이면 유의차가 있다고 판단하였다.
본 발명의 대표적인 실시예 화합물이 자발 교체 행동을 유의미하게 개선한 결과를 하기 표에 나타내었다. 표 중, No.: 화합물 번호, Ex: 실시예 화합물 번호, Dat. 2: 유효 용량을 나타낸다.
Figure pct00028
상기 시험의 결과, 대표적인 식 (I)의 화합물에 있어서 α7 nACh 수용체에 대한 PAM 작용이 확인되었다. 또한 상기 시험의 결과, 대표적인 식 (I)의 화합물에 있어서 Y자 미로 시험에서 유효한 것이 확인되었다. 따라서, 식 (I)의 화합물이, 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료에 사용할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당분야에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 경피용 액제, 연고제, 경피용 부착제, 경점막 액제, 경점막 부착제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이, 적어도 1종의 불활성의 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상의 방법에 따라서, 불활성의 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의, 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예를 들어 정제수 또는 EtOH를 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들어 EtOH와 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로션제, 점안제, 눈연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가 되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하고, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들어, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태여도 된다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.003 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg이 적당하며, 이것을 1회로 또는 2회 내지 4회로 나누어서 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 10 mg/kg이 적당하며, 하루 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 10 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량％, 어떤 형태로서는 0.01 내지 50중량％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식 (I)의 화합물은, 전술한 식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는 배합제여도 되고, 별개로 제제화되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타내었다.
또한, 본 명세서 중, 예를 들어 후기 표에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
No.: 화합물 번호, No./Inf: 화합물 번호/(염이나 광학 활성에 관한 정보), Pr: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Ref: 제조 방법(당해 화합물이, 이 란에 기재된 실시예 번호 또는 제조예 번호의 화합물과 동일한 제조법으로 제조된 것을 나타낸다), Str: 화학 구조식, Dat: 물리화학적 데이터, ESI+: ESI-MS+에 있어서의 m/z값(특별히 기재가 없는 경우 [M+H]+), APCI/ESI+: APCI-MS+과 ESI-MS+의 동시 측정에 있어서의 m/z값(특별히 기재가 없는 경우 [M+H]+), NMR1: DMSO-d6 용매 중, 400MHz의 1H-NMR로 측정한 δ(ppm). NMR의 시그널은 대표적인 시그널을 나타낸다.
FM: 푸마르산, TS: p-톨루엔술폰산(토실산), BS: 벤젠술폰산(베실산), PA: 인산.
No./Inf에 있어서, 예를 들어 「Ex1/FM, CHR」이란, 화합물 Ex1이 푸마르산염, 광학 활성인 것을 나타낸다.
Ref에 있어서, 예를 들어, Ex2란의 「Ex1」이란, 실시예 화합물 Ex2는, Ex1에 기재된 방법과 동일하게 제조한 것을 나타낸다.
제조예 1
KOtBu(27g)에 EtOH(150mL)를 실온에서 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물에 옥살산디에틸(35g)을 첨가하고, 다음으로 옥세판-4-온(23.99g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 70℃에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물에 70℃에서 2-시아노아세트아미드(20g)를 첨가한 후, 실온까지 냉각하고, 실온에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(240mL)을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하여, 3-시아노-2-옥소-1,2,5,7,8,9-헥사히드로옥세피노[4,3-b]피리딘-4-카르복실산에틸과 3-시아노-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸의 혼합물(26.9g)을 얻었다.
제조예 2
3-시아노-2-옥소-1,2,5,7,8,9-헥사히드로옥세피노[4,3-b]피리딘-4-카르복실산에틸과 3-시아노-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸의 혼합물(26.9g)에, 농염산(200mL)을 첨가하고, 120℃에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사에 EtOH(500mL)를 첨가한 후, 감압 하 농축하여, 2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산과 2-옥소-1,2,5,7,8,9-헥사히드로옥세피노[4,3-b]피리딘-4-카르복실산의 혼합물(21.5g)을 얻었다.
제조예 3
2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산과 2-옥소-1,2,5,7,8,9-헥사히드로옥세피노[4,3-b]피리딘-4-카르복실산의 혼합물(19g), EtOH(200mL), 농황산(18g)의 혼합물을, 90℃에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을, 감압 하 농축한 후, H2O를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸(2.36g)을 얻었다.
제조예 4
2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸(700mg)과 CH2Cl2(10mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서, 피리딘(270μL)과 Tf2O(550μL)를 첨가하고, 빙냉 하에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3으로 희석하고, H2O를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 brine으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)를 사용하여 정제하여, 2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸(1.04g)을 얻었다.
제조예 5
2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸(600mg) 및 DMSO(5mL)의 혼합물에 3-(트리플루오로메틸)피페리딘(750mg)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 또한 3-(트리플루오로메틸)피페리딘(200μL)을 첨가하고, 40℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O-brine(1:1)으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸(174mg)을 얻었다.
제조예 6
2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸(2g)과 CH2Cl2(10mL)의 혼합물에 피리딘(0.788g)을 첨가한 후, 빙냉 하에서 Tf2O(2.8g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3으로 희석하고, H2O를 첨가한 후, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 DMSO(10mL)에 용해시킨 후, (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(7mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 철야 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, H2O를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O, brine으로 순차 세정 후, MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸(0.562g)을 얻었다.
제조예 7
2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸(850mg), 1,4-디옥산(17mL), 2,2,6,6-테트라메틸모르폴린(660mg), (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온-팔라듐(3:2)(210mg), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(2.66g), Cs2CO3(1.5g)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 140℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt와 H2O로 희석 후, 불용물을 여과로 제거한 후, 여과액을 분액하였다. 유기층을 brine으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2-(2,2,6,6-테트라메틸모르폴린-4-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸(495mg)을 얻었다.
제조예 8
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산에틸(300mg)의 EtOH(30mL) 용액에 1M NaOH 수용액(2mL)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을, 실온으로 냉각하고, 1M 염산(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, H2O를 첨가하고 실온에서 10분간 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, H2O로 세정 후, 감압 하 건조하여, 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산(200mg)을 얻었다.
제조예 9
2-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]이소니코틴산메틸(4.54g), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트(3.2g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 부가물(900mg), Et3N(4.5mL), 이소프로판올(90mL)의 혼합물을, 질소 분위기 하에서, 80℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 AcOEt와 H2O를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-비닐이소니코틴산메틸(4.19g)을 얻었다.
제조예 10
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-비닐이소니코틴산메틸(3.03g), THF(90mL), H2O(30mL)의 혼합물에 OsO4(2.5％ tBuOH 용액, 10.3mL)를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 NaIO4(6.99g)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 AcOEt와 H2O를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 20％ Na2S2O3 수용액, brine으로 순차 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-포르밀이소니코틴산메틸(2.67g)을 얻었다.
제조예 11
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-포르밀이소니코틴산메틸(2.67g)과 THF(80mL)의 혼합물에, 질소 분위기 하에서, 빙냉 하에서 NaBH4(400mg)를 첨가하고, 0℃ 내지 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 AcOEt와 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하여, 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-(히드록시메틸)이소니코틴산메틸(2.70g)을 얻었다.
제조예 12
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-(히드록시메틸)이소니코틴산메틸(2.69g)과 MeCN(80mL)의 혼합물에 NBS(1.83g)를 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물에 AcOEt와 H2O를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 3-브로모-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-(히드록시메틸)이소니코틴산메틸(2.33g)을 얻었다.
제조예 13
3-브로모-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-(히드록시메틸)이소니코틴산메틸(800mg), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트(600mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 부가물(330mg), Et3N(850μL)과 부탄-1-올(16mL)의 혼합물을, 질소 분위기 하 100℃에서 5.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3과 H2O를 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-(히드록시메틸)-3-비닐이소니코틴산메틸(634mg)을 얻었다.
제조예 14
6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-(히드록시메틸)-3-비닐이소니코틴산메틸(630mg)과 DMF(19mL)의 혼합물에, 질소 분위기 하에서, 빙냉 중, 수소화나트륨(55％ 광유 분산물, 225mg)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔(440μL)을 빙냉 하 첨가하고, 0℃ 내지 실온에서 21시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 용액과 CHCl3을 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사에 1M NaOH 수용액(5.2mL)과 THF(10mL)를 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(5.2mL)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O와 CHCl3을 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 2-[(알릴옥시)메틸]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-비닐이소니코틴산(579mg)을 얻었다.
제조예 15
2-[(알릴옥시)메틸]-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-비닐이소니코틴산(577mg)과 CH2Cl2(170mL)의 혼합물에, 질소 분위기 하에서, Grubbs 촉매(75mg)를 첨가하고, 가열 환류 하에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(CHCl3/MeOH)로 정제하고, 잔사에 EtOH(15mL), 함수 10％ Pd/C(180mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하 농축하여, 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,7,9-테트라히드로옥세피노[3,4-b]피리딘-4-카르복실산(477mg)을 얻었다.
제조예 16
2,6-디클로로이소니코틴산메틸(4.0g), 1,4-디옥산(78mL) 용액에 DIPEA(6.5mL), (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(3.5mL)을 첨가하고, 100℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O와 AcOEt를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]이소니코틴산메틸(4.54g)을 얻었다.
제조예 17
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.624g), THF(5mL)의 혼합물을, 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각한 후, nBuLi(2.6M 헥산 용액, 1.65mL)를 첨가하고, -20℃까지 승온하여 10분 교반하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각한 후, 2-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]이소니코틴산메틸(1.0g)의 THF(5mL) 용액을 적하하고, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 동 온도에서 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부탄알(1.0g)의 THF(5mL) 용액을 첨가하고, 실온까지 서서히 승온하고, 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O, brine을 첨가하고, AcOEt로 추출하고, 감압 하 농축하였다. 잔사에 THF(6mL) 및 TBAF(1M THF 용액, 6mL)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O, brine을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 4-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3-히드록시프로필)푸로[3,4-c]피리딘-1(3H)-온(0.277g)을 얻었다.
제조예 18
4-클로로-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3-히드록시프로필)푸로[3,4-c]피리딘-1(3H)-온(0.30g), 톨루엔(3mL), Cs2CO3(0.45g), Pd(OAc)2(20mg), 1,1'-비나프탈렌-2-일(디-tert-부틸)포스핀(40mg)의 혼합물을, 아르곤 분위기 하에서, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 120℃에서 4시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7,8,9,9a-테트라히드로-2H-1,6-디옥사-5-아자벤조[cd]아줄렌-2-온(120mg)을 얻었다.
제조예 19
4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-7,8,9,9a-테트라히드로-2H-1,6-디옥사-5-아자벤조[cd]아줄렌-2-온(75mg), MeOH (10mL), 10％ Pd/C (0.1g)의 혼합물을, 3.4 기압의 수소 분위기 하에서, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 감압 하 농축하였다. 잔사에 MeOH (20mL), 10％ Pd/C(0.35g)를 첨가하고, 3.6 기압의 수소 분위기 하에서, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 감압 하 농축하고, 건조하여, 8-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로옥세피노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(58mg)을 얻었다.
제조예 20
5-옥소옥세판-4-카르복실산에틸(103g)과 EtOH(500mL)의 혼합물에 1-(4-메톡시페닐)메탄아민(91.1g), AcOH(16g)를 첨가하고, 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사에 AcOEt와 H2O를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, brine으로 순차 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하고, 건조하여, 5-[(4-메톡시벤질)아미노]-2,3,6,7-테트라히드로옥세핀-4-카르복실산에틸(169g)을 얻었다.
제조예 21
5-[(4-메톡시벤질)아미노]-2,3,6,7-테트라히드로옥세핀-4-카르복실산에틸(77.6g)과 THF(620mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서, NaH(60％ 광유 분산물, 13.2g)를 첨가하고, 동 온도에서 10분간 교반 후에, AcCl(27mL)을 첨가하고, 0℃ 내지 실온에서 6.3시간 교반하였다. 빙냉 하에서, 반응 혼합물을 1M 염산(153mL)과 brine(153mL)과 얼음(150g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물에 AcOEt를 첨가하고, 유기층을 분취하고, 수층을 AcOEt로 추출하였다. 합친 유기층을, brine으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하여, 5-[아세틸(4-메톡시벤질)아미노]-2,3,6,7-테트라히드로옥세핀-4-카르복실산에틸(85.1g)을 얻었다.
제조예 22
5-[아세틸(4-메톡시벤질)아미노]-2,3,6,7-테트라히드로옥세핀-4-카르복실산에틸(91.9g)과 THF(200mL)의 혼합물에, -65℃에서 LHMDS(1.1M THF 용액, 240mL)를 첨가하고, 1시간 교반 후에, LHMDS(1.1M THF 용액, 260mL)를 첨가하고, 또한 -65℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O와 헥산을 첨가하고, 실온에서 교반 후, 수층을 분취하였다. 수층에 농염산(46mL)을 첨가하고 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출 후, 감압 하 건조하여, 4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-2(1H)-온(30g)을 얻었다.
제조예 23
KOH(17g)와 H2O(12mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서, 황산수소2-아미노에틸(40g)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반 후, (2R)-2-에틸옥시란(2g)의 MeOH 용액(2mL)을 적하하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 빙냉 하에서, KOH(31g)의 수용액(12mL)을 첨가하고 50℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액에 2탄산디-tert-부틸(6g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, (2R)-2-에틸모르폴린-4-카르복실산tert-부틸(1.0g)을 얻었다.
제조예 24
4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-2(1H)-온(32.95g)과 DMF(165mL)의 혼합물에, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드(37.11g)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 Et3N(16mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉 하 H2O를 첨가하고, 교반 후 여과 취출하여, 트리플루오로메탄술폰산1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-일(43.4g)을 얻었다.
제조예 25
아르곤 분위기 하에서, 90℃에서, DMF(140mL)에 Pd2(dba)3(291mg), dppf(422mg), 트리플루오로메탄술폰산1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-일(27.5g), Zn(CN)2(4.47g), H2O(1.4mL)를 첨가하고, 110℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉 하 NH4Cl(25％ 수용액)-28％ NH3물-H2O(4:1:4, 80mL)를 첨가하고, 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정 후, 감압 하 건조하여, 1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르보니트릴(13.2g)을 얻었다.
제조예 26
1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르보니트릴(17g), EtOH(12mL), 3M NaOH 수용액(45mL)의 혼합물을 85℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하였다. 여과액에 톨루엔을 첨가하여 교반 후, 분액하였다. 수층에 활성탄(정제 시라사기, 시라사기는 등록 상표, 3.7g)을 첨가하여 교반 후에, 셀라이트 여과하였다. 여과액에 빙냉 하에서, 3M 염산(45mL)을 첨가하여 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출 후, 감압 하 건조하여, 1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산(16.7g)을 얻었다.
제조예 27
1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산(16.7g)과 CH3CN(167mL)의 혼합물에, K2CO3(14g), CH3I(21.6g)를 첨가하고, 45℃에서 4.5시간 교반하였다. 반응 혼합물의 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔사에 H2O를 첨가하고, 실온에서 교반 후에 빙냉 하에서 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산메틸(16.3g)을 얻었다.
제조예 28
질소 분위기 하에서, 1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산메틸(22.3g), CH2Cl2(220mL), 피리딘(15.4g)의 혼합물에, Tf2O(36.7g)와 CH2Cl2(110mL)의 혼합물을 첨가하고, 빙냉 하 2시간 교반하고, 또한 Tf2O(5.5g)를 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산과 AcOEt를 첨가하고, 감압 하 농축한 후에, 헥산과 AcOEt와 H2O를 첨가하고, 분액하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, H2O로 순차 세정 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산메틸(22.3g)을 얻었다.
제조예 29
2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산메틸(8.55g) 및 DMSO(43mL)의 혼합물에 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(13.9g)을 첨가하고, 50℃에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산-AcOEt(1:1)를 첨가한 후에, 빙냉 하에서, H2O를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 헥산-AcOEt(1:1)로 추출하였다. 합친 유기층을 1％ 시트르산 수용액, 20％ 식염수로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사에 AcOEt(18mL) 및 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산메틸염산염의 시드 결정을 첨가하고, 빙냉 하에서, 염화수소(4M AcOEt 용액, 6.7mL)를 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 iPr2O(38mL)를 첨가하고 실온에서 18시간 교반하였다. 석출물을 여과 취출 후, 감압 하 건조하여, 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산메틸염산염(6.46g)을 얻었다.
제조예 30
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산메틸염산염(17.0g)의 MeOH(170mL) 용액에, 50％ NaOH 수용액(6.23mL)을 첨가하고, 50℃에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH(50mL)를 첨가하고, 빙냉 하에서, 농H2SO4(2.43g)를 첨가한 후에, CHCl3, Na2SO4를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, CHCl3-MeOH(4:1)로 세정하였다. 여과액을 감압 하 농축 후, 잔사에 CHCl3-MeOH(9:1)를 첨가하고, 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 감압 하 농축하고, 잔사에 MeCN을 첨가하고, 가열 환류 하에서 교반하고, 석출된 고체를 여과 취출 후, 감압 하 건조하여, 2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산(12.2g)을 얻었다.
제조예 31
1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산(8g), CH2Cl2(120mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서, Ghosez 시약(4.87g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 또한 반응 혼합물에, 빙냉 하에서, 5-클로로피리딘-2-아민(3.44g)과 피리딘(5.76g)과 CH2Cl2(40mL)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 iPrOH로 가열 환류 하에서 세정하고, 여과 취출 후, 감압 하 건조하여, N-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드(5.30g)를 얻었다.
제조예 32
1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산(3g), WSC 염산염(2.1g), 피리다진-3-아민(1.1g), MeCN(30mL), Et3N(1.1g), HOBt(1.35g)의 혼합물을 60℃에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드(3.55g)를 얻었다.
제조예 33
1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산(980mg), 피라진-2-아민(567mg), WSC 염산염(685mg), DMAP(730mg) 및 CH2Cl2(30mL)의 혼합물을, 50℃에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 실리카겔 CC(CHCl3/MeOH)로 정제 후, 1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-N-(피라진-2-일)-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드(662mg)를 얻었다.
제조예 34
아르곤 분위기 하에서, 1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,5,6,8,9-헥사히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드(3.55g)와 CH2Cl2(50mL)와 피리딘(2.1g)의 혼합물에, 빙냉 하에서 Tf2O(4.92g)와 CH2Cl2(10mL)의 혼합물을 첨가하고, 동 온도에서 2시간 교반하고, 또한 빙냉 하에서, Tf2O(740mg)를 첨가하고, 실온에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하여, 트리플루오로메탄술폰산 4-(피리다진-3-일카르바모일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-2-일(1.61g)을 얻었다.
제조예 35
(2R)-2-에틸모르폴린-4-카르복실산tert-부틸(1.0g)의 MeOH 용액(10mL)에 실온에서 염화수소(4M AcOEt 용액, 3mL)를 첨가하고, 동 온도에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하여, (2R)-2-에틸모르폴린 염산염(800mg)을 얻었다.
실시예 1
2-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산(120mg), 피리다진-3-아민(70mg), HATU(200mg) 및 NMP(6mL)의 혼합물에 DIPEA(120μL)를 첨가하고, 60℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, H2O를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(CHCl3/MeOH)로 정제 후, 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 EtOH-Et2O의 혼합 용액에 용해하고, 푸마르산(33mg)을 첨가하였다. 석출물을 여과 취출하여, N-(피리다진-3-일)-2-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드푸마르산염(107mg)을 얻었다.
실시예 9
2-(2,2,6,6-테트라메틸모르폴린-4-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산(99mg), 피리다진-3-아민(26mg), WSC 염산염(114mg), DMAP(72mg) 및 CH2Cl2(3mL)의 혼합물을, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3으로 희석하고, 실리카겔 CC(CHCl3/MeOH)로 정제 후, 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 AcOEt(5mL)에 용해시킨 후, 염화수소(4M AcOEt 용액, 70μL)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하여, N-(피리다진-3-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸모르폴린-4-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염(32mg)을 얻었다.
실시예 18
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복실산(100mg), CH2Cl2(3mL), Ghosez 시약(87μL)의 혼합물을, 실온에서 30분간 교반하였다. 또한 반응 혼합물에, 5-클로로피리딘-2-아민(51mg) 및 피리딘(52μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3으로 희석하고, 실리카겔 CC(CHCl3/MeOH)로 정제 후, 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하였다. 얻어진 화합물에 EtOH(2mL) 및 염화수소(4M AcOEt 용액, 1mL)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사를 EtOH 및 Et2O를 사용하여 고체화하여, N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염(26.6mg)을 얻었다.
실시예 32
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드(104mg)에 2-부타논(5mL), p-톨루엔술폰산1수화물(43mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사에 2-부타논(10mL)을 첨가하고, 60℃에서 H2O(1mL)를 첨가하고 교반하였다. 혼합물을 실온에서 1일간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고 감압 하 건조하여, N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드p-톨루엔술폰산염(64mg)을 얻었다.
실시예 33
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드(108mg)에 2-부타논(5.0mL), 벤젠술폰산(41mg)을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔사에 2-부타논(5mL)을 첨가하고 60℃에서 교반한 후에, 실온에서 1일간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고 감압 하 건조하여, N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드벤젠술폰산염(104mg)을 얻었다.
실시예 69
트리플루오로메탄술폰산 4-(피리다진-3-일카르바모일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-2-일(70mg)과 NMP(1mL)의 혼합물에, (2S)-2-메틸피페리딘(83mg), DIPEA(71mg)를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 180℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, H2O를 첨가하고, 분액하였다. 유기층을 brine으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 CC(헥산/AcOEt)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 EtOH(5mL)에 현탁시키고, 염화수소(4M AcOEt 용액, 1mL)를 첨가하고 실온에서 15분간 교반 후, 감압 하 농축하였다. 잔사에 Et2O를 첨가하고, 불용물을 여과 취출 후, 감압 하 건조하여, 2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]-N-(피리다진-3-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드염산염(22mg)을 얻었다.
상기 제조예 또는 실시예의 방법과 동일하게 하여, 후기 표에 나타내는 제조예 및 실시예의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nACh 수용체)에 대한 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용(PAM 작용)을 갖고, 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료제로서 기대할 수 있다.

Claims (21)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00048

    (식 중,
    R1은 H 또는 저급 알킬,
    R2는 H 또는 CN,
    G1, G2 및 G3은 어느 하나가 O, 다른 2개가 CH2,
    환 A는 아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴,
    환 B는 환상 아미노,
    R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로 저급 알킬, 시클로알킬, CN, OH, -N(저급 알킬)2 또는 -C(=O)NH2,
    R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 CN,
    또는, R5 및 R6은, 각각 동일한 탄소 원자에 결합하는 경우, 당해 탄소 원자와 일체가 되어, 시클로알칸 또는 환상 에테르를 형성해도 되고, 환 B와 함께 스피로환을 형성해도 되고,
    또는, 환 B는 R5 및 R6과 일체가 되어, 6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일을 형성해도 된다.)
  2. 제1항에 있어서, R1이 H,
    R2가 H,
    G1이 O,
    G2 및 G3이 CH2,
    환 A가 페닐 또는 질소 함유 헤테로아릴,
    환 B가 5 내지 6원환상 아미노,
    R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 CN
    인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, 환 A가 질소 함유 단환 헤테로아릴,
    R3이 H 또는 저급 알킬,
    R4가 H, 할로겐, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, 할로 저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로 저급 알킬, 시클로알킬, CN, OH, -N(저급 알킬)2 또는 -C(=O)NH2
    인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 환 B, 및 R5, R6, R7 및 R8이 식 (II):
    Figure pct00049

    X가 CH2, O 또는 결합,
    여기서, X가 CH2인 경우, R5 및 R6이 X로 치환되어도 되고,
    R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬
    인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, X가 CH2 또는 O
    인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제4항에 있어서, X가 결합
    인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제5항에 있어서, 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 1 내지 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴,
    환 B, 및 R5, R6, R7 및 R8이 식 (III):
    Figure pct00050

    R5가 할로겐 또는 저급 알킬,
    R6이 H,
    R7이 H,
    R8이 H 또는 저급 알킬
    인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, 환 A가 피리딜,
    X가 CH2,
    R5가 할로겐,
    R8이 H
    인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제7항에 있어서, 환 A가 피리딜,
    X가 O,
    R5가 저급 알킬,
    R8이 저급 알킬
    인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제6항에 있어서, 환 A가, 환 원자로서 질소 원자를 2개 갖는 질소 함유 6원환 헤테로아릴,
    환 B, 및 R5, R6, R7 및 R8이 식 (IV):
    Figure pct00051

    R5가 할로겐 또는 저급 알킬,
    R6이 H,
    R7이 H,
    R8이 H
    인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항에 있어서, N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
    N-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
    N-(6-메틸피라진-2-일)-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
    2-[(2R)-2-에틸모르폴린-4-일]-N-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
    2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(피리다진-3-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
    N-(5,6-디메틸피라진-2-일)-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
    2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]-N-(피리다진-3-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
    2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]-N-(피라진-2-일)-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드, 및
    N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드,
    또는 그의 염
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  12. 제11항에 있어서, N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드 또는 그의 염
    인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제11항에 있어서, N-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드 또는 그의 염
    인 화합물 또는 그의 염.
  14. 제11항에 있어서, N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]-5,6,8,9-테트라히드로옥세피노[4,5-b]피리딘-4-카르복사미드 또는 그의 염
    인 화합물 또는 그의 염.
  15. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 포지티브 알로스테릭 모듈레이터인 의약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증(조현병), 알츠하이머병, 통합실조증에 수반하는 인지 기능 장애(CIAS), 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  18. 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  19. 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  20. 제1항에 있어서, 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 그의 염.
  21. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인지증, 인지 기능 장애, 통합실조증, 알츠하이머병, CIAS, 통합실조증 음성 증상, 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료 방법.
KR1020187004555A 2015-08-19 2016-08-18 테트라히드로옥세피노피리딘 화합물 KR102614279B1 (ko)

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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010020672A1 (en) 2008-08-21 2010-02-25 Neurosearch A/S Novel phenyl-quinoline-carboxylic acid pyridine derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2012055942A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Proximagen Limited Alpha-7 nicotinic receptor modulators for the treatment of pain, a psychotic disorder, cognitive impairment or alzheimer's disease
WO2012113850A2 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv (PYRIDIN-4-YL)BENZYLAMIDES AS ALLOSTERIC MODULATORS OF ALPHA 7 nAChR
US20130005743A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-03 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
WO2013004617A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-10 H. Lundbeck A/S Pyrazolopyridines useful in the treatment of disorders of the central nervous system

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010020672A1 (en) 2008-08-21 2010-02-25 Neurosearch A/S Novel phenyl-quinoline-carboxylic acid pyridine derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2012055942A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Proximagen Limited Alpha-7 nicotinic receptor modulators for the treatment of pain, a psychotic disorder, cognitive impairment or alzheimer's disease
WO2012113850A2 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv (PYRIDIN-4-YL)BENZYLAMIDES AS ALLOSTERIC MODULATORS OF ALPHA 7 nAChR
US20130005743A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-03 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
WO2013004617A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-10 H. Lundbeck A/S Pyrazolopyridines useful in the treatment of disorders of the central nervous system

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