BR112018003171B1 - Compostos de tetrahidrooxepinopiridina, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE TETRAHIDROOXEPINOPIRIDINA. Problema: É proposto um composto com atividade de modulador alostérico positivo (atividade de MAP) sobre um receptor nicotínico de acetilcolina a7 (receptor nACh a7). Meios para solução: Os presentes inventores estudaram a atividade de MAP sobre um receptor nACh a7 e descobriram que um composto de tetrahidrooxepinopi-ridina possui atividade de MAP sobre um receptor nACh a7, obtendo assim a pre-sente invenção. O composto de tetrahidrooxepinopiridina da presente invenção possui atividade de MAP sobre um receptor nACh a7 e pode ser esperado como agente para prevenir ou tratar a demência, alterações cognitivas, esquizofrenia, mal de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001]A presente invenção refere-se a um composto de tetrahidrooxepinopiri- dina que possui atividade de modulador alostérico positivo (atividade de MAP) sobre um receptor nicotínico de acetilcolina α7 (receptor nACh α7) e pode ser esperado como ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em especial uma composi-ção farmacêutica para tratar a demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, dano cognitivo associadas à esquizofrenia (ACAEs), sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002]O receptor nicotínico de acetilcolina (receptor nACh) é um pentâmero composto por cinco subunidades (α, β, y, ε ou δ) em que essas subunidades são dis-tribuídas de maneira circular para constituir um canal iônico com seletividade por cá- tions (Nature, 2003, vol. 423, págs. 949 a 955). No que diz respeito ao receptor nACh, sabe-se que há vários subtipos dele, tais como um tipo dos músculos (α1 β1 Yδ), um tipo dos gânglios (α3β4) e um tipo do sistema nervoso central (SNC) (α7, α4β2). A ligação de um ligante endógeno acetilcolina com o receptor nACh provoca a abertura de um canal iônico, que exerce papel importante na expressão ou regulagem de várias funções fisiológicas, tais como contração muscular, inflamação, transmissão sináptica e plasticidade.

[003]Um receptor nACh α7, dos receptores nACh do tipo do SNC, se faz presente principalmente no córtex cerebral e no hipocampo e acredita-se que esteja envolvido em funções cerebrais superiores, tais como memória e aprendizado. A bem da verdade, um agonista do receptor nACh α7 foi divulgado por ter vários efeitos farmacológicos tais como melhora da doença de Alzheimer ou ACAEs (International Journal of Molecular Sciences, 2012, vol. 13, págs. 2.219 a 2.238), melhora de sintomas negativos da esquizofrenia (The American Journal of Psychiatry, 2008, vol. 165, págs. 1.040 a 1.047), inibição de respostas inflamatórias (British Journal of Pharmacology, 2007, vol. 151, págs. 915 a 929) e exibição de efeitos analgésicos (British Journal of pharmacology, 2012, vol. 167, págs. 421 a 435). Logo, um composto que estimule o receptor nACh α7 é considerado promissor como agente para prevenir ou tratar uma doença tal como demência, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor.

[004]Por outro lado, sabe-se que o receptor nACh α7 exibe maior permeabilidade a íons Ca2+ e é prontamente suscetível à dessensibilização em resposta ao estímulo de agonistas em comparação a outros subtipos do receptor nACh (Neuron, 1990, vol. 5, págs. 847 a 856). Logo, em se tratamento de agonistas, existe o risco de problemas associados à atenuação da eficácia do fármaco devido à dessensibilização.

[005]Um modulador alostérico positivo (MAP) consiste em um grupo de compostos que, por si só, não têm atividade agonista, mas sim o efeito de aumentar a intensidade dos sinais transmitidos às células por um receptor. Nos últimos anos, as pesquisas para descoberta de fármacos sobre MAPs para um receptor α7 vêm avançando energicamente com o objetivo de melhorar o dano cognitivo observado em pacientes com doença de Alzheimer e pacientes com esquizofrenia. De fato, ficou evidente que vários MAPs para o receptor nACh α7 demonstram efeitos de melhora da função cognitiva em vários modelos cognitivos pré-clínicos (Biochemical Pharmacology, 2007, vol. 74, págs. 1.155 a 1.163). Com base no supramencionado, acredita-se que os MAPs para o receptor nACh α7 desenvolver-se-ão em um fármaco para prevenir ou tratar a demência, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor.

[006]Até hoje, já foram divulgados alguns compostos que controlam o receptor nACh α7.

[007]O Documento de Patente 1 revela que um composto representado pela fórmula geral a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um mo- dulador de um receptor nACh e apresenta uma descrição referente a seu uso no tra-tamento de doenças associadas a neurônios colinérgicos no SNC ou sistema nervoso periférico (SNP).[Fórmula Química 1](Para o significado dos símbolos na fórmula, consulte o Documento de Pa-tente 1)

[008]O Documento de Patente 2 revela que um composto representado pela fórmula geral a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um modulador do receptor nACh α7 e apresenta uma descrição referente a seu uso no tratamento da dor, de transtornos psicóticos, do dano cognitivo ou da doença de Alzheimer.[Fórmula Química 2] (Na fórmula, cada um de X, Y ou Z s selecionado dentre CH e N. Para os demais símbolos, consulte o Documento de Patente 2.)

[009]O Documento de Patente 3 revela que um composto representado pela fórmula geral a seguir, um isômero óptico ou um sal de adição ácido do mesmo é um MAP de receptores nACh. [Fórmula Química 3](Na fórmula, X é flúor ou cloro; e n é 0, 1 ou 2. Para os demais símbolos,consulte o Documento de Patente 3.)

TÉCNICA RELACIONADA DOCUMENTOS DE PATENTE

[0010]Documento de Patente 1: WO 2010/020672

[0011]Documento de Patente 2: WO 2012/055942

[0012]Documento de Patente 3: WO 2012/113850

REVELAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO

[0013]É proposto um composto que possui atividade de MAP sobre o receptor nACh α7 e que pode ser esperado como ingrediente ativo de uma composição farma-cêutica, em especial uma composição farmacêutica para tratar a demência, dano cog-nitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizo-frenia, doenças inflamatórias ou dor.

MEIOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS

[0014]Os presentes inventores conduziram estudos extensivos sobre um composto com atividade de MAP sobre o receptor nACh α7 e, como resultado, descobriram que o composto de tetrahidrooxepinopiridina da presente invenção possui atividade de MAP sobre o receptor nACh α7, obtendo assim a presente invenção.

[0015]Ou seja, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, bem como a uma composição farmacêutica que compreende o do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.[Fórmula Química 4] (Na fórmula, R1 é H ou uma alquila inferior, R2 é H ou CN, qualquer um de G1, G2 e G3 é O, e os outros dois de G1, G2 e G3 são CH2, o anel A é arila ou uma heteroarila contendo nitrogênio, o anel B é um amino cíclico, R3 e R4 são iguais ou diferentes um do outro e são H, halogênio, uma alquila inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-halo-alquila inferior, cicloalquila, CN, OH, -N(alquila inferior)2 ou -C(=O)NH2, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, uma alquila inferior, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior ou CN, ou caso R5 e R6 liguem-se ao mesmo átomo de carbono, R5 e R6 podem formar um cicloalcano ou éter cíclico junto com o átomo de carbono e podem formar um anel espiro junto com o anel B, ou o anel B pode formar uma 6,7-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-ila junto com R5 e R6.)

[0016]Em aditamento, salvo especificação em contrário, quando símbolos em determinada fórmula química no presente relatório descritivo também são usados em outra fórmula química, o mesmo símbolo tem o mesmo significado.

[0017]Ademais, a presente invenção refere-se a: (1) uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, que é um modulador alostérico positivo sobre um receptor nicotínico de acetilcolina α7; e (2) uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar a demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo. (3) Aqui, a composição farmacêutica inclui um agente para prevenir ou tratar a demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo.

[0018]Além disso, a presente invenção refere-se: (4) ao uso de um composto de fórmula (I), ou de um sal do mesmo, na fabri-cação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar a demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor; (5) ao uso de um composto de fórmula (I), ou de um sal do mesmo, para pre-venir ou tratar a demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor; (6) a um composto de fórmula (I), ou a um sal do mesmo, para prevenir ou tratar a demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor; e (7) a um método para prevenir ou tratar a demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor compreendendo administrar a um paciente uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I), ou de um sal do mesmo.

[0019]Entrementes, o termo "paciente" refere-se a um ser humano ou outro animal que necessita de tratamento ou prevenção e, de acordo com uma concretiza-ção, a um ser humano que necessita de tratamento ou prevenção.

EFEITOS DA INVENÇÃO

[0020]Um composto de fórmula (I), ou sal do mesmo, possui atividade de MAP sobre o receptor nACh α7 e pode ser esperado para uso como agente para prevenir ou tratar a demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor.

CONCRETIZAÇÕES PARA REALIZAR A INVENÇÃO

[0021]Doravante, descrever-se-á a presente invenção em detalhes.

[0022]Conforme usado neste documento, o termo "alquila inferior" refere-se a uma alquila linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono (doravante também chamada de alquila C1-6). Por exemplo, a alquila inferior é metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila ou seus semelhantes. Em uma concretização, a alquila inferior é al-quila C1-2. Em uma concretização, a alquila inferior é metila.

[0023]O “alquileno inferior” é um alquileno C1-6 linear ou ramificado (doravante também chamado de alquileno C1-6), por exemplo, metileno, etileno, propi- leno, -C(CH3)2- ou seus semelhantes; e, em uma concretização, -C(CH3)2-.

[0024]O “halogênio” é F, Cl, Br ou I; e, em uma concretização, F.

[0025]A "halogênio-alquila inferior" é uma alquila C1-6 substituída com um ou mais átomos de halogênio; em uma concretização, uma alquila C1-6 substituída com 1 a 5 átomos de halogênio; em uma concretização, uma alquila C1-6 substituída com 1 a 3 átomos de halogênio; em uma concretização, CF3 ou CHF2; e, em uma concretização, CF3.

[0026]O “cicloalcano” é um anel hidrocarboneto saturado com 3 a 7 átomos de anel (doravante também chamado de cicloalcano C3-7), por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano ou seus semelhantes; em uma concretização, cicloalcano C3-6; e, em uma concretização, ciclopropano.

[0027]A “cicloalquila” é um grupo de anel hidrocarboneto saturado com 3 a 7 átomos de anel (doravante também chamado de cicloalquila C3-7), por exemplo, ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou seus semelhantes; em uma concretização, cicloalquila C3-6; e, em uma concretização, ciclopropila.

[0028]O “amino cíclico” é um grupo em que um ou mais átomos de anel são substituídos por átomos de nitrogênio na cicloalquila com 5 a 7 átomos de anel, que possui uma ligação em um dos átomos de nitrogênio. Neste caso, alguns dos átomos de carbono dos átomos de anel podem ser substituídos por átomos de oxigênio. Em uma concretização, o amino cíclico é um amino cíclico de 5 ou 6 membros; em uma concretização, um grupo de fórmula (IIa):[Fórmula Química 5]em que X é CH2, O ou umaligação; em uma concretização, um grupo de fórmula (IIa) em que X é CH2 ou O; em umaconcretização, um grupo de fórmula (IIa) em que X é CH2 ou uma ligação; em uma concretização, um grupo de fórmula (IIa) em que X é CH2; em uma concretização, um grupo de fórmula (IIab) em que X é O; e, em uma concretização, um grupo de fórmula (IIa) em que X é uma ligação.

[0029]O “éter cíclico” é um anel saturado com 3 a 8 átomos de anel e contendo apenas 1 ou 2 átomos de oxigênio como um heteroátomo, por exemplo, oxirano, oxetano, oxolano, dioxolano, oxano, dioxano, oxepano, oxocano ou seus semelhantes; em uma concretização, um éter cíclico de 3 a 6 membros; e, em uma concretização, oxetano.

[0030]A “arila” é um grupo de anel hidrocarboneto aromático formado remo-vendo um átomo de hidrogênio de um anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico com 6 a 10 átomos de carbono (doravante também chamado de arila C6-10), por exemplo, fenila ou naftila; e, em uma concretização, fenila.

[0031]A "heteroarila contendo nitrogênio" é um grupo formado removendo um átomo de hidrogênio de um heteroanel aromático monocíclico ou bicíclico, que possui um ou mais átomos de nitrogênio como átomos de anel e pode conter ainda um ou mais átomos de oxigênio ou átomos de enxofre como átomos de anel. Exemplos dela incluem (a) oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, triazolila e seus semelhantes; (b) piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e seus semelhantes; e (c) benzotiazolila, benzimidazolila, ti- azolopiridila e seus semelhantes.

[0032]A “heteroarila monocíclica contendo nitrogênio" é uma heteroarila mo- nocíclica contendo nitrogênio, por exemplo, (a) ou (b) acima.

[0033]A “heteroarila de 5 membros contendo nitrogênio" é uma heteroarila de 5 membros contendo nitrogênio, por exemplo, (a) acima.

[0034]A “heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio" é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio, por exemplo, (b) acima.

[0035]A “heteroarila bicíclica contendo nitrogênio" é uma heteroarila bicíclica contendo nitrogênio, por exemplo, (c) acima.

[0036]Uma concretização da "heteroarila contendo nitrogênio" pode ser dada abaixo. Um exemplo dela é uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio ou hete- roarila bicíclica contendo nitrogênio; em uma concretização, uma heteroarila monocí- clica contendo nitrogênio ou heteroarila bicíclica contendo nitrogênio, em que a hete- roarila monocíclica contendo nitrogênio é fundida a um anel benzeno ou anel piridina; em uma concretização, uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio; em uma concretização, uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio; em uma concretização, uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com um ou dois átomos de nitrogênio como átomos de anel; em uma concretização, uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com dois átomos de nitrogênio como átomos de anel; em uma concretização, piridila, piridazinila ou pirazinila; em uma concretização, piridila; e, em uma concretização, piridazinila.

[0037]Uma concretização da presente invenção é dada abaixo. No presente relatório descritivo, em especial em termos de concretizações, "um composto de fór-mula (I) ou um sal do mesmo" pode ser simplesmente chamado de "um composto de fórmula (I)" em alguns casos. No presente relatório descritivo, em especial em termos de concretizações, "um composto ou um sal do mesmo" pode ser simplesmente cha-mado de "um composto" em alguns casos. (1) Um composto de fórmula (I) em que R1 é H. (2) Um composto de fórmula (I) em que R2 é H. (3) Um composto de fórmula (I) em que G1 é O, e G2 e G3 são CH2. (4) Um composto de fórmula (I) em que o anel A é fenila ou heteroarila con tendo nitrogênio. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel A é fenila, uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio ou uma heteroarila bicí- clica contendo nitrogênio. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel A é uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com um ou dois átomos de nitrogênio como átomos de anel. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel A é piridila. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com dois átomos de nitrogênio como átomos de anel. (5) Um composto de fórmula (I) em que o anel B é um amino cíclico de 5 ou 6 membros. (5-1) Um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5, R6, R7 e R8(chamados doravante de R5 a R8) são a fórmula (II): [Fórmula Química 6] X é CH2, O ou uma ligaç^oe, casoXseja CH2, R5 e R6 podem ser substituídos por X. Em uma concretização, umcomposto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (II), e X é CH2, O ou uma ligação. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (II) e, caso X seja CH2, R5 e R6 são substituídos por X. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (II), e X é CH2 ou O. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (II), e X é O. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (II), e X é CH2. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (II), e X é uma ligação. (5-2) Um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (III): [Fórmula Química 7] e X é CH2, O ou uma ligação. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a f^mnula (III), e X é CH2 ou O. Em uma concretiza-ção, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (III), e X é O. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (III), e X é CH2. (5-3) Um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV) ou a fórmula (V): [Fórmula Química 8] e X é CH2 ou uma ligação. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV) ou a fórmula (V), e X é uma ligação. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV) ou a fórmula (V), e X é CH2. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV), e X é CH2 ou uma ligação. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV), e X é uma ligação. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV), e X é O. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (V). (5-4) Um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (VI): [Fórmula Química 9] e X é CH2 ou O. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (VI), e X é O. (5-5) Um composto de fórmula (I) em que o anel B forma 6,7-dihidro[1,3]oxa- zolo[4,5-c]piridin-5(4H)-ila junto com R5 e R6. (6) Um composto de fórmula (I) em que R3 é H, halogênio, uma alquila infe-rior, -alquileno inferior-OH, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-halo-alquila inferior, cicloalquila, CN, OH, -N(alquila inferior)2 ou -C(=O)NH2. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R3 é H ou uma alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R3 é H. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R3 é uma alquila inferior. (7) Um composto de fórmula (I) em que R4 é H, halogênio, uma alquila inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-halo-alquila inferior, cicloalquila, CN, OH, -N(alquila inferior)2 ou -C(=O)NH2. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R4 é H, halogênio, uma alquila inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior, cicloalquila ou CN. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R4 é halogênio, uma alquila inferior, - alquileno inferior-OH, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior, cicloalquila ou CN. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R4 é H, halogênio, uma alquila inferior ou uma -O-alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R4 é halogênio, uma alquila inferior ou -O-alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R4 é H ou halogênio. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R4 é H. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R4 é halogênio. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R4 é uma alquila inferior. Em uma concretização, o composto de fórmula (I) em que R4 é H ou -O-alquila inferior. (8) Um composto de fórmula (I) em que R5 é H, halogênio, uma alquila inferior, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior ou CN. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R5 é H, halogênio, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R5 é halogênio ou uma alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R5 é halogênio. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R5 é uma alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R5 é uma halo-alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R5 é CH3. (9) Um composto de fórmula (I) em que R6 é H, halogênio, uma alquila inferior, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior ou CN. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R6 é H, halogênio, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R6 é H ou uma alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R6 é uma alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R6 é H. (10) Um composto de fórmula (I) em que, caso R5 e R6 liguem-se ao mesmo átomo de carbono, R5 e R6 formam um cicloalcano ou éter cíclico junto com o átomo de carbono e formam um anel espiro junto com o anel B. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que, caso R5 e R6 liguem-se ao mesmo átomo de carbono, R5 e R6 formam um cicloalcano C3-6 ou éter cíclico de 3 a 6 membros junto com o átomo de carbono e formam um anel espiro junto com o anel B. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que, caso R5 e R6 liguem-se ao mesmo átomo de carbono, R5 e R6 formam um cicloalcano junto com o átomo de carbono. (11) Um composto de fórmula (I) em que R7 é H, halogênio, uma alquila inferior, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior ou CN. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que os R7's são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R7 é H ou uma alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R7 é uma alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R7 é H. (12) Um composto de fórmula (I) em que R8 é H, halogênio, uma alquila inferior, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior ou CN. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R8 é H, halogênio, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R8 é H ou uma alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R8 é uma alquila inferior. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R8 é CH3. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R8 é H. (13) Um composto de fórmula (I) que é uma combinação não contraditória de dois ou mais dos grupos descritos em (1) a (12) acima.

[0038]Exemplos da combinação descrita em (13) acima incluem as concreti-zações a seguir. (14) Um composto de fórmula (I) em que R3 e R4 são iguais ou diferentes um do outro e são H, halogênio, uma alquila inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-halo-alquila inferior, cicloalquila, CN, OH, -N(alquila in- ferior)2 ou -C(=O)NH2. (15) Um composto de fórmula (I) em que R5 a R6 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, uma alquila inferior, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior ou CN, ou caso R5 e R6 liguem-se ao mesmo átomo de carbono, R5 e R6 podem formar um cicloalcano C3-6 ou éter cíclico de 3 a 6 membros junto com o átomo de carbono e podem formar um anel espiro junto com o anel B, ou o anel B pode formar uma 6,7-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-ila junto com R5 e R6. (16) Um composto de fórmula (I) em que R5 a R6 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, uma alquila inferior, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior ou CN. Um composto de fórmula (I) em que R5 a R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior. Um composto de fórmula (I) em que R5 a R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior. (17) Um composto de fórmula (I) em que R5 é uma halo-alquila inferior e R6, R7 e R8 são H. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R5, R6, R7 e R8 são alquilas inferiores. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R5 e R8 são alquilas inferiores, e R6 e R7 são H. Em uma concretização, um composto de fórmula (I) em que R5 e R8 são CH3, e R6 e R7 são H.

[0039]Além disso, exemplos específicos da combinação descrita em (13) acima incluem as concretizações a seguir. [1] Um composto de fórmula (I) em que R1 é H, R2 é H, G1 é O, cada um de G2 e G3 é CH2, o anel A é piridila, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (III), X é O, R3 é H, R4 é halogênio, R5 é uma alquila inferior, R6 é H, R7 é H, e R8 é uma alquila inferior. [8] Um composto de fórmula (I) em que R1 é H, R2 é H, G1 é O, cada um de G2 e G3 é CH2, o anel A é piridila, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (III), X é O, R3 é H, R4 é uma alquila inferior, R5 é uma alquila inferior, R6 é H, R7 é H, e R8é H. [9] Um composto de fórmula (I) em que R1 é H, R2 é H, G1 é O, cada um de G2 e G3 é CH2, o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com dois átomos de nitrogênio como átomos de anel, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV), X é uma ligação, R3 é H ou uma alquila inferior, R4 é uma alquila inferior ou -O-alquila inferior, R5 é uma alquila inferior, R6 é H, R7 é H, e R8é H. [10] Um composto de fórmula (I) em que R1 é H, R2 é H, G1 é O, cada um de G2 e G3 é CH2, o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com dois átomos de nitrogênio como átomos de anel, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV), X é uma ligação, R3 é H, R4 é -O-alquila inferior, R5 é uma alquila inferior, R6 é H, R7 é H, e R8é H. [11] Um composto de fórmula (I) em que R1 é H, R2 é H, G1 é O, cada um de G2 e G3 é CH2, o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com dois átomos de nitrogênio como átomos de anel, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV), X é uma ligação, R3 é H, R4 é uma alquila inferior, R5 é uma alquila inferior, R6 é H, R7 é H, e R8é H. [12] Um composto de fórmula (I) em que R1 é H, R2 é H, G1 é O, cada um de G2 e G3 é CH2, o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com dois átomos de nitrogênio como átomos de anel, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV), X é uma ligação, R3 é uma alquila inferior, R4 é uma alquila inferior, R5 é uma alquila inferior, R6 é H, R7 é H, e R8é H. [13] Um composto de fórmula (I) em que R1 é H, R2 é H, G1 é O, cada um de G2 e G3 é CH2, o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com dois átomos de nitrogênio como átomos de anel, o anel B e R5 a R8 são um grupo de fórmula (V), R3 é H, R4 é H, R5 é halogênio, e cada um de R6, R7 e R8é H. [14] Um composto de fórmula (I) em que R1 é H, R2 é H, G1 é O, cada um de G2 e G3 é CH2, o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com dois átomos de nitrogênio como átomos de anel, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (III), X é CH2, R3 é H, R4 é H, R5 é uma alquila inferior, R6 é H, R7 é H, e R8 é uma alquila inferior. [15] Um composto de fórmula (I) em que R1 é H, R2 é H, G1 é O, cada um de G2 e G3 é CH2, o anel A é piridila, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (III), X é O, R3 é H, R4 é halogênio, R5 é halogênio, R6 é H, R7 é H, e R8é H.

[0040]Além disso, outros exemplos específicos da combinação de (13) acima incluem as concretizações a seguir. [16] Um composto de fórmula (I) em que R1 é H, R2 é H, G1 é O, cada um de G2 e G3 é CH2, o anel A é fenila ou heteroarila contendo nitrogênio, e o anel B é um amino cíclico de 5 ou 6 membros. [17] O composto de acordo com [1], em que o anel A é uma heteroarila mono- cíclica contendo nitrogênio, R3 é H ou uma alquila inferior, R4 é H, halogênio, uma alquila inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-halo- alquila inferior, cicloalquila, CN, OH, -N(alquila inferior)2 ou -C(=O)NH2, e R5 a R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, uma alquila inferior, halo-al- quila inferior, -O-alquila inferior ou CN. [2-1] O composto de acordo com [1], em que o anel A é uma heteroarila monocí- clica contendo nitrogênio, R3 é H ou uma alquila inferior, R4 é H, halogênio, uma alquila inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior, cicloalquila ou CN. [2-2] O composto de acordo com [1], em que o anel A é uma heteroarila mo- nocíclica contendo nitrogênio, R3 é H ou uma alquila inferior, R4 é H, halogênio, uma alquila inferior ou -O-alquila inferior. [18] O composto de acordo com [1] ou [2], em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (II), X é CH2, O ou uma ligação, caso X seja CH2, R5 e R6 podem ser substi-tuídos por X, e R5 a R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior. [19] O composto de acordo com [3], em que X é CH2 ou O. [20] O composto de acordo com [3], em que X é uma ligação. [21] O composto de acordo com [4], em que o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com um ou dois átomos de nitrogênio como átomos de anel, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (III), R5 é halogênio ou uma alquila inferior, R6 é H, R7 é H, e R8 é H ou uma alquila inferior. [22] O composto de acordo com [6], em que o anel A é piridila, X é CH2, R5 é halogênio, e R8 é H. [23] O composto de acordo com [6], em que o anel A é piridila, X é O, R5 é uma alquila inferior, e R8 é uma alquila inferior. [24] O composto de acordo com [5], em que o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com dois átomos de nitrogênio como átomos de anel, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV), R5 é halogênio ou uma alquila inferior, R6 é H, R7 é H, e R8 é H. [25] O composto de acordo com [I], em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (II), e X é CH2 ou O. [26] O composto de acordo com [10], em que o anel A, R3, R4 e R5 a R8 são cada um dos grupos descritos em [2]. [27] O composto de acordo com [11], em que R5 a R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior. [28] O composto de acordo com [12], em que R3 é H ou uma alquila inferior, R4 é H, halogênio, uma alquila inferior ou -O-alquila inferior. [29] O composto de acordo com [13], em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (III). [30] O composto de acordo com [I], em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (II), e X é uma ligação. [31] O composto de acordo com [15], em que o anel A, R3, R4 e R5 a R8 são cada um dos grupos descritos em [2]. [32] O composto de acordo com [16], em que R5 a R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior. [33] O composto de acordo com [17], em que R3 é H ou uma alquila inferior, R4 é H, halogênio, uma alquila inferior ou -O-alquila inferior. [34] O composto de acordo com [18], em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (IV). [35] O composto de acordo com qualquer um de [3] a [19], em que [2] é [2-1] ou [2-2]. [36] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [20], em que X é CH2. [37] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [20], em que X é O.

[0041]Além disso, ainda outros exemplos específicos da combinação de (13) acima incluem as concretizações a seguir. [a] Um composto de fórmula (I) em que R5 a R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior, em que R5 e R6, quando considerados junto com o mesmo átomo de carbono ao qual se ligam, podem formar um cicloalcano. [b] O composto de acordo com [a], em que G1 é O, G2 e G3 são CH2, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (II), e X é CH2 ou O. [c] O composto de acordo com [b], em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (III), e X é CH2 ou O. [d] O composto de acordo com [c], em que o anel A é fenila ou uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio, e a heteroarila monocíclica contendo nitrogênio é um grupo que pode ser fundido a um anel benzeno ou um anel piridina. [e] O composto de acordo com [d], em que R1 é H, e R2 é H. [f] O composto de acordo com [e], em que R3 a R4 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, uma alquila inferior, -alquila inferior-OH, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-halo-alquila inferior, cicloalquila C3-6 ou CN, e R5 a R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior. [g] O composto de acordo com [f], em que R1 é H, R2 é H, G1 é O, G2 e G3 são CH2, o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com um ou dois átomos de nitrogênio, o anel B e R5 a R8 são a fórmula (III), X é O, R3 é H, R4 é H ou halogênio, e R5 a R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, uma alquila inferior ou halo-alquila inferior. [h] O composto, de acordo com [g], em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (VI), um de R5 e R6 é uma halo-alquila inferior e o outro é H, e R7 e R8 são H. [i] Composto, de acordo com [g], em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (VI), e R5, R6, R7 e R8 são alquilas inferiores. [j] Composto, de acordo com [g], em que o anel B e R5 a R8 são a fórmula (VI), R5 e R8 são alquilas inferiores, e R6 e R7 são H.

[0042]Exemplos específicos do composto abrangidos pela presente invenção incluem compostos de fórmula (I), ou sais do mesmo, selecionados dentre o grupo composto pelos compostos a seguir: N-(piridazin-3-il)-2-[(3S)-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(piridazin-3-il)-2-[(3R)-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(piridazin-3-il)-2-(2,2,6,6-tetrametilmorfolin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-(5-fluoropiridin-2-il)-5,6,8,9-tetrahidroo- xepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidroo- xepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(6-metilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, 2-[(2R)-2-etilmorfolin-4-il]-N-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5- b]piridina-4-carboxamida, N-(5,6-dimetilpirazin-2-il)-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(3-cianofenil)-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5- b]piridina-4-carboxamida, 2-(4-fluoropiperidin-1-il)-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piri- dina-4-carboxamida, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5- b]piridina-4-carboxamida, N-(5,6-dimetilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5- b]piridina-4-carboxamida, 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(pirazin-2-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]pi- ridina-4-carboxamida, e N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3S)-3-fluoropiperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida.

[0043]Exemplos específicos do composto abrangidos pela presente invenção incluem compostos de fórmula (I), ou sais do mesmo, selecionados dentre o grupo composto pelos compostos a seguir: fumarato de N-(piridazin-3-il)-2-[(3S)-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-te- trahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, fumarato de N-(piridazin-3-il)-2-[(3R)-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-te- trahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, cloridrato de N-(piridazin-3-il)-2-(2,2,6,6-tetrametilmorfolin-4-il)-5,6,8,9-tetrahi- drooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-(5-fluoropiridin-2-il)-5,6,8,9-tetrahidroo- xepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, cloridrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9- tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, p-toluenossulfonato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, benzenossulfonato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, fosfato de N-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetra- hidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, cloridrato de N-(6-metilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetra- hidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, cloridrato de 2-[(2R)-2-etilmorfolin-4-il]-N-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,8,9-tetrahi- drooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, cloridrato de N-(5,6-dimetilpirazin-2-il)-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-te- trahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, cloridrato de N-(3-cianofenil)-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidro- oxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, cloridrato de 2-(4-fluoropiperidin-1-il)-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9- tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5- b]piridina-4-carboxamida, cloridrato de N-(5,6-dimetilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-te- trahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, cloridrato de 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidroo- xepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, cloridrato de 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(pirazin-2-il)-5,6,8,9-tetrahidroo- xepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, e benzenossulfonato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3S)-3-fluoropiperidin-1-il]- 5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida.

[0044]O composto de fórmula (I) pode existir na forma de tautômeros ou isô- meros geométricos dependendo do tipo dos substituintes. No presente relatório des-critivo, o composto de fórmula (I) será descrito em apenas uma forma de isômeros, mas a presente invenção inclui quaisquer outros isômeros, formas isoladas dos isô- meros ou uma mistura desses.

[0045]Além disso, o composto de fórmula (I) pode ter átomos de carbono as-simétricos ou quiralidade axial em alguns casos e, analogamente, pode existir na forma de isômeros ópticos. A presente invenção também inclui uma forma isolada dos isômeros ópticos do composto de fórmula (I) ou uma mistura desses.

[0046]Além disso, a presente invenção também inclui um pró-fármaco farma- ceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I). O pró-fármaco far- maceuticamente aceitável é um composto com um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hidroxila, um grupo carboxila ou seus semelhantes por solvólise ou em condições fisiológicas. Exemplos do grupo que forma o pró-fármaco incluem os grupos descritos, por exemplo, em Progress in Medicine, 1985, vol. 5, págs. 2.157 a 2.161 e “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa- Shoten Ltd.) 1990, Vol. 7 (Molecular Design), págs. 163 a 198.

[0047]Ademais, o sal do composto de fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) e pode formar um sal de adição ácido ou um sal com uma base dependendo do tipo dos substituintes. Exemplos específicos desses incluem sais de adição ácidos com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iódrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; e sais de adição ácidos com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiô- nico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossufônico (ácido bezílico), ácido p-toluenossulfônico (ácido 4-metilben- zenossulfônico, ácido tósico), ácido aspártico e ácido glutâmico.

[0048]A presente invenção também inclui vários hidratos ou solvatos e subs-tâncias em cristais polimorfos de um composto de fórmula (I) e um sal do mesmo. Além disso, a presente invenção também inclui compostos marcados com diversos isótopos radioativos ou não radioativos.

[0049]Conforme usado neste documento, o termo “ACAEs” refere-se a dano cognitivo associado à esquizofrenia.

[0050]Os “sintomas negativos da esquizofrenia" referem-se a sintomas nega-tivos na esquizofrenia.(Métodos de Preparo)

[0051]O composto de fórmula (I) e um sal do mesmo podem ser preparados usando as características baseadas na estrutura básica ou no tipo dos substituintes dos mesmos e usando vários métodos de síntese conhecidos. Durante o preparo, a substituição do grupo funcional relevante por um grupo protetor adequado (um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional relevante) no estágio de materiais primários ou intermediários pode ser eficiente dependendo do tipo do grupo funcional na produção em alguns casos. Exemplos desse grupo protetor incluem os descritos em Peter G M. Wuts e Theodora W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4a edição), 2006”, e seus semelhantes, e um desses pode ser se-lecionado apropriadamente dependendo das condições de reação. Um composto de-sejado pode ser obtido introduzindo o grupo protetor para efetuar a reação e, então, eliminando o grupo protetor conforme necessário.

[0052]Além disso, o pró-fármaco do composto de fórmula (I) pode ser prepa-rado introduzindo um grupo específico no estágio de um material primário a um inter-mediário ou efetuando adicionalmente a reação usando o composto de fórmula (I) obtido, assim como no caso do grupo protetor mencionado acima. A reação pode ser realizada usando métodos conhecidos pelos versados na técnica, tais como esterifi- cação, amidação ou desidratação ordinária e seus semelhantes.

[0053]Doravante, descrever-se-ão métodos de preparo do composto de fór-mula (I) representativos. Cada um dos métodos de preparo também pode ser reali-zado de acordo com as Referências. Além disso, os métodos de preparo da presente invenção não se limitam aos exemplos tais como dados abaixo.

[0054]As abreviações a seguir podem ser usadas em alguns casos no pre-sente relatório descritivo.

[0055]AcOEt: acetato de etila; AcCl: cloreto de acetila, salmoura: salmoura saturada, BINAP: 1,1’-binaftaleno-2,2’-diilbis (defenilfosfina), nBuLi: n-butilítio, tBuOH: álcool terc-butílico, reagente de Comins: N-(5-cloro-2-piridil)triflimida, DIPEA: N,N- diisopropiletilamina, DMAP: N,N-dimetil-4-aminopiridina, DME: dimetoxietano, DMF: N,N-dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfoxida, dppf: 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, EtOH: etanol, Et2O: éter dietílico, Et3N: trietilamina, FM: ácido fumárico, reagente de Ghosez: 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenil amina, catalisador de Grubbs: benzilideno [1,3-bis (2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno]dicloro(triciclohexilfosfina)rutênio, HATU: hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido, HOBt: 1-hidroxibenzotriazol, iPr2O: éter diisopropílico, iPrOH: 2- propanol, KHMDS: hexametildisilazida de potássio, KOtBu: terc-butóxido de potássio, LDA: diisopropilamida de lítio, LHMDS: hexametildissilazida de lítio, LiTMP: 2,2,6,6- tetrametilpiperidida de lítio, reagente de McMurry: 1,1,1-triflúor-N-fenil-N-[(trifluorome- til)sulfonil]metanossulfonamida, MeCN: acetonitrila, MeOH: metanol, MgSO4: sulfato de magnésio anídrico, NBS: N-bromosuccinimida, NMP: N-metil-2-pirrolidona, NaH- MDS: hexametildisilazida de sódio, Na2SO4: sulfato de sódio anídrico, NaOtBu: terc- butóxido de sódio, OsO4-NaIO4: tetróxido de ósmio-periodato de sódio, Pd(OAc)2: acetato de paládio (II), Pd(dba)2: bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0), Pd2(dba)3: tris(di- benzilidenoacetona)paládio (0), Pd(PPh3)4: tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), Pd/C: paládio em carbono, Pd(OH)2/C: hidróxido de paládio em carbono, Pt/C: platina em carbono, PyCLU: hexafluorofosfato de 1-(cloro-1-pirrolidil metileno)pirrolidínio, TBAF: fluoreto de tetra-n-butilamônio, TBAI: iodeto de tetrabutilamônio, TCFH: hexafluoro- fosfato de cloro-N,N,N’,N’-tetrametil formamidínio, TFFH: hexafluorofosfato de flúor- N,N,N’,N’-tetrametil-formamidínio, THF: tetrahidrofurano, Tf2O: (CF3SO2)2O, complexo de Wilkinson: clorotris(trifenilfosfina)ródio (I), cloridrato de WSC: cloridrato de N- [3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida, tBu2BINAP: 1,1’-binaftalen-2-il(di-terc-bu- til)fosfina, CC em sílica-gel: cromatografia em coluna de sílica-gel.

[0056]Neste relatório descritivo, em especial nas fórmulas químicas estrutu-rais, as abreviações a seguir podem ser usadas em alguns casos. Ac: CH3C(=O), BOC: terc-butoxicarbonila, Et: C2H5, Me: CH3, OMe: OCH3, Tf: CF3SO2, PMB: p-metoxibenzila. (Primeiro método de preparo) [Fórmula Química 10] (Nas fómnulas, — representa uma ligação simples ou umaligaçãodupla. O mesmo aplicar-se-á doravante.) (O composto (I) da presente invenção é um composto em que — no composto (Ia) é uma ligação simples.) [l] O composto (Ia) pode ser preparado por amidação do composto (1) e do composto (2). Essa reação pode ser realizada ao preparar um haleto de ácido como intermediário a partir de ácido carboxílico e um reagente halogenante em um solvente inerte à reação e adicionar uma base e uma amina a ele. Além disso, dependendo do substrato, um haleto de ácido pode ser isolado uma vez. Os solventes que podem ser usados são hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e seus semelhantes, hidro- carbonetos halogenados tais como CH2Cl2, CHCl3 e seus semelhantes, éteres tais como Et2O, THF e seus semelhantes, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN, água e solventes misturados dos mesmos. Os reagentes halogenantes que podem ser usados são um reagente de Ghosez, PyCLU, TCFH, TFFH, SOCl2, POCl3 e seus semelhantes. Além disso, essa reação pode ser realizada adicionando uma pequena quantidade de DMF a SOCl2. A base que pode ser usada é uma base orgânica tal como piridina e seus semelhantes.

[0057]O intermediário ativado do grupo carbóxi pode ser anidrido de ácido ou éster ativo, ou seus semelhantes, misturados em aditamento ao haleto de ácido su-pramencionado.

[0058]Em outro método de preparo, um método que usa um agente conden-sador pode ser adotado. Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação adicionando um agente condensador e uma base. O agente condensador que pode ser usado é cloridrato de WSC, HATU ou seus semelhantes. O solvente que pode ser usado consiste em hidrocarbonetos halogenados, NMP ou seus semelhantes. A base que pode ser usada é uma base orgânica tal como piridina, Et3N, DIPEA, DMAP ou seus semelhantes, ou uma base inorgânica tal como K2CO3, Na2CO3, KOH ou seus semelhantes. A reação pode prosseguir de maneira uniforme em alguns casos com a adição de HOBt ou seus semelhantes durante a reação. Literatura: “Organic Syntheses”, 1980, vol. 59, pág. 26. [m] O composto (I) da presente invenção também pode ser preparado por hidro- genação de um composto em que — no composto (Ia) é uma ligação dupla. Além disso, a redução pode ser realizada em um estágio que não afete outros grupos funcionais em nenhuma etapa de um material primário a um produto desejado, ou um composto em que — é uma ligação simples pode ser usado a partir de materiais primários. A hidrogenação pode ser realizada em atmosfera de hidrogênio em um solvente inerte à reação na presença de um catalisador de metal. O solvente que pode ser usado consiste em álcoois tais como MeOH ou seus semelhantes. O catalisador de metal que pode ser usado inclui um catalisador de paládio tal como Pd/C, Pd(OH)2/C ou seus semelhantes, um catalisador de platina tal como Pt/C ou seus semelhantes, um catalisador de níquel tal como níquel de Raney ou seus semelhantes, um catalisador de ródio tal como complexo de Wilkinson ou seus semelhantes, e um catalisador de ferro tal como ferro reduzido ou seus semelhantes. Como fonte de hidrogênio, ácido fórmico ou formato de amônio podem ser usados em vez de gás hidrogênio. Literatura: “Reductions in Organic Chemistry”, 2a edição, ACS Monograph: 188, ACS, 1996; e “Courses in Experimental Chemistry (5a edição)”, Volume 19 (2005), editado por The Chemical Society of Japan (Maruzen Publishing Co. Ltd.) (Segundo método de preparo) [Fórmula Química 11]

[0059]O composto (Ia) pode ser preparado a partir do composto (3) edo com-posto (4). Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação ou sem um solvente em temperatura ambiente a sob aquecimento a refluxo. O solvente que pode ser usado consiste em hidrocarbonetos aromáticos, éteres, hidrocarbonetos haloge- nados, álcoois tais como EtOH ou seus semelhantes, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN, NMP, água e solventes misturados dos mesmos. Além disso, a reação pode prosse-guir de maneira uniforme em alguns casos por adição de uma base orgânica ou base inorgânica durante a reação. (Método de preparo do material primário 1) [Fórmula Química 12] (Nas fórmulas, RA representa um grupo protetor do grupo carbóxi. RP repre-senta H ou RP1, e RP1 representa um grupo protetor do grupo amida. O mesmo aplicar- se-á doravante.)

[0060]O composto (1a) pode ser preparado usando o composto (5a), (5b) ou (5c) como material primário. RP1 é, por exemplo, um grupo PMB ou seus semelhantes. O composto (6) pode ser preparado por triflação do composto (5a), (5b) ou (5c). Um exemplo de RA é uma alquila inferior ou seus semelhantes, e um exemplo de RP1 é PMB ou seus semelhantes. Essa reação pode ser realizada em um solvente de hidro- carboneto halogenado tal como CH2Cl2 ou seus semelhantes usando um reagente triflante, uma base inorgânica ou uma base orgânica tal como piridina ou seus semelhantes. O reagente triflante que pode ser usado é Tf2O, reagente de McMurry, um reagente de Comins ou seus semelhantes. O composto (1a) pode ser preparado a partir do composto (6) e do composto (4). Essa reação pode adotar as condições do segundo método de preparo supramencionado.

[0061]O composto (1) pode ser preparado por desproteção do composto (1a). Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação ou sem um solvente em temperatura ambiente a sob aquecimento a refluxo. O solvente que pode ser usado consiste em hidrocarbonetos aromáticos, éteres, hidrocarbonetos halogena- dos, álcoois tais como EtOH ou seus semelhantes, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN, NMP, água e solventes misturados dos mesmos. A reação pode prosseguir de maneira uniforme em alguns casos por adição de uma base orgânica ou uma base inorgânica durante a reação.

[0062]Além disso, ao preparar o composto (1a) a partir do composto (5a), (5b) ou (5c), o composto (1a) também pode ser preparado sem isolamento do composto (6) dependendo do substrato. (Método de preparo do material primário 2) [Fórmula Química 13]

[0063]O composto (5b) pode ser preparado usando o composto (7) como ma terial primário. O composto (5a) pode ser preparado a partir do composto (7), com-posto (8) e composto (9). Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação na presença de uma base sob aquecimento. O solvente que pode ser usado consiste em álcoois tais como EtOH ou seus semelhantes. A base que pode ser usada é uma base inorgânica, tal como KOtBu ou seus semelhantes. O composto (5b) pode ser preparado pelo composto (10) a partir do composto (5a). O composto (10) pode ser preparado a partir do composto (5a). Essa reação prossegue com a ocorrência simultânea da eliminação do grupo CN e desproteção. Essa reação pode ser realizada em um ácido clorídrico concentrado sob aquecimento. O composto (5b) pode ser preparado reprotegendo o grupo carbóxi do composto (10). (Método de preparo do material primário 3) [Fórmula Química 14] (Nasfórmulas, R1 representauma substituição com um grupo vola da cadeia lateral. O mesmo aplicar-se-á doravante.)

[0064]O composto (1b) pode ser preparado a partir do composto (11). Essa reação é uma reação de metátese de fechamento de anel. Essa reação pode ser re-alizada em um solvente inerte à reação na presença de um catalisador em tempera-tura ambiente a sob aquecimento. O solvente que pode ser usado consiste em sol-ventes halogenados, tais como CH2Cl2 ou seus semelhantes, ou hidrocarbonetos aromáticos. O catalisador que pode ser usado é um catalisador de Grubbs ou seus semelhantes.

[0065]O oxepano resultante possui uma ligação dupla. O composto em que a ligação dupla do oxepano é uma ligação simples pode ser preparado por hidrogena- ção, também descrita no primeiro método de preparo [2].Literatura: “Angewandte Chemie International Edition”, 2006, vol. 45, págs. 3.760 a 3.765; e “Courses in Experimental Chemistry (5a edição)”, Volume 19 (2005), editado por The Chemical Society of Japan (Maruzen Publishing Co. Ltd.)(Método de preparo do material primário 4) [Fórmula Química 15](Nas fórmulas, Hal é halogênio. O mesmo aplicar-se-á doravante.)

[0066]O composto (11) pode ser preparado a partir do composto (12) e do composto (13). A reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação na pre-sença de uma base em temperatura ambiente a sob aquecimento a refluxo. O solvente que pode ser usado consiste em hidrocarbonetos aromáticos, éteres, hidrocarbonetos halogenados, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN e solventes misturados dos mesmos. A base que pode ser usada em uma base orgânica é uma base inorgânica tal como NaH ou seus semelhantes. A reação pode prosseguir de maneira uniforme em alguns casos por um catalisador de transferência de fase tal como TBAI ou seus semelhantes.(Método de preparo do material primário 5) [Fórmula Química 16]

[0067]0 composto (12) pode ser preparado a partir do composto (14) e do composto (15). Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação na presença de um catalisador de paládio e uma base sob aquecimento. 0 solvente que pode ser usado é um solvente misturado de um solvente orgânico e água, por exem-plo, THF-H20, dioxano-H20, tolueno-Et0H-H20, DME-H20 ou seus semelhantes. 0 catalisador de paládio que pode ser usado é Pd(PPh3)4 ou seus semelhantes. A base inorgânica que pode ser usada é KF, CsF ou NaHC03. A base orgânica que pode ser usada é Et3N ou seus semelhantes. Literatura: “Journal of 0rganic Chemistry”, 2006, vol. 71(26), págs. 9.681 a 9.686; e ibid., 2009, vol. 74(6), págs. 2.321 a 2.327. (Método de preparo do material primário 6)[Fórmula Química 17]

[0068]O composto(14) pode ser preparado usandoo composto (16) como material primário. O composto (17) pode ser preparado a partir do composto (16) e do composto (15) descritos acima. As mesmas condições que no Método de preparo do material primário 5 podem ser usadas. O composto (18) pode ser preparado a partir do composto (17). Essa reação é uma clivagem oxidativa usando um agente oxidante tal como OsO4-NaIO4 ou seus semelhantes e pode empregar condições convencionais. O composto (19) pode ser preparado a partir do composto (18). Essa reação é de redução e pode empregar NaBH4 ou seus semelhantes como agente redutor. O composto (14) pode ser preparado a partir do composto (19). Essa reação é de halo- genação. Essa reação pode empregar um agente halogenante tal como N-halossuc- cinimida ou seus semelhantes como reagente.(Método de preparo do material primário 7) [Fórmula Química 18]

[0069]O composto(1c) pode ser preparado a partir do composto (20). Essa reação é de hidrogenação. Essa reação pode adotar as condições descritas no pri- meiro método de preparo [2]. (Método de preparo do material primário 8) [Fórmula Química 19]

[0070]O composto (20) podeser preparado a partir do composto(21). Essa reação consiste na síntese de éterdo chamado acoplamento cruzado de Buchwald-Hartwig. Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação na presença de uma base, um catalisador de paládio e um ligante fosfina em temperatura ambiente.O solvente que pode ser usado consiste em hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno ou seus semelhantes. O catalisador de paládio que pode ser usado é Pd(OAc)2, Pd(dba)2 ou seus semelhantes. A base que pode ser usada é uma base inorgânica tal como Cs2CO3, NaOtBu ou seus semelhantes. O ligante fosfina que pode ser usado é tBu2BINAP, ferrocenil fosfina ou seus semelhantes.Literatura: “Angewandte Chemie International Edition”, 1998, vol. 37, págs.2.046 a 2.067(Método de preparo do material primário 9) [Fórmula Química 20]

[0071]O composto (24) pode ser preparado a partir do composto (22) e do composto (23). Prt é, por exemplo, um grupo terc-butil(dimetil)silila ou seus semelhantes. Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação na presença de uma base. A base que pode ser usada é um reagente à base de amida de lítio tal como LDA, LiTMP, LHMDS ou seus semelhantes. O composto (21) pode ser preparado por desproteção do composto (24). (Método de preparo do material primário 10) [Fórmula Química 21]

[0072]O composto (3a)pode ser preparado usando o composto (25) como material primário. O composto (26) pode ser preparado a partir do composto (25) e do composto (2). Essa reação é de amidação e pode empregar as condições descritas no primeiro método de preparo [1]. O composto (3a) pode ser preparado a partir do composto (26). Essa reação é de triflação e pode empregar as condições descritas no Primeiro método de preparo do material primário [1].(Método de preparo do material primário 11)[Fórmula Química 22]

[0073]O composto (5c) pode ser preparado usando o composto (27) como material primário. O composto (25) pode ser preparado por hidrólise do composto (27). Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação na presença de uma base em temperatura ambiente a sob aquecimento por várias horas a de um dia para o outro. O solvente que pode ser usado é um álcool. A base que pode ser usada é uma solução aquosa de NaOH ou seus semelhantes.

[0074]O composto (5c) pode ser preparado a partir do composto (25). Essa reação pode ser geralmente realizada em um solvente inerte à reação na presença de uma alquila halogenada e uma base em temperatura ambiente a sob aquecimento por várias horas a de um dia para o outro. O solvente que pode ser usado é MeCN ou seus semelhantes. A alquila halogenada é RAX (X é um grupo abandonador tal como Cl, Br, I ou seus semelhantes), e um exemplo de RA é metila. A base que pode ser usada é uma base inorgânica tal como K2CO3 ou seus semelhantes.(Método de preparo do material primário 12) [Fórmula Química 23]

[0075]O composto (27) pode ser preparado usando o composto (28) como material primário. O composto (29) pode ser preparado a partir do composto (28). Essa reação pode ser realizada da mesma maneira que no Método de preparo do material primário 1 supramencionado. O composto (27) pode ser preparado a partir do composto (29). Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação na presença de uma fonte de CN, um catalisador de paládio, um ligante fosfina, CH3SO2Na e seus semelhantes sob aquecimento por várias horas a de um dia para o outro. O solvente que pode ser usado é DMF, H2O ou seus semelhantes. A fonte de CN que pode ser usada é NaCN, KCN, Zn(CN)2 ou seus semelhantes. O catalisador de paládio que pode ser usado é Pd2(dba)3 ou seus semelhantes. O ligante fosfina que pode ser usado é dppf ou seus semelhantes. (Método de preparo do material primário 13) [Fórmula Química 24]

[0076]O composto (28)pode ser preparado a partir do composto (30). Essa rea- ção pode ser realizada por várias horas a vários dias adicionando um reagente amida de lítio ao composto (30) a -30° C a -80° C, seguido por elevação da temperatura. O solvente que pode ser usado é THF, tolueno ou seus semelhantes. O reagente amida de lítio que pode ser usado é LDA, LiTMP, LHMDS, KHMDS ou NaHMDS.(Método de preparo do material primário 14) [Fórmula Química 25]

[0077]O composto (30) pode serpreparado usando o composto (31) como material primário. O composto (32) pode ser preparado a partir do composto (31). Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação na presença de RP1- NH2 e um ácido em temperatura ambiente a sob aquecimento por uma hora a várias horas. O solvente que pode ser usado consiste em álcoois tais como EtOH ou seus semelhantes. O ácido que pode ser usado é ácido acético. O composto (30) pode ser preparado por acilação do composto (32). Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação sob aquecimento por várias horas após adicionar MeC(=O)X (X é um grupo abandonador tal como Cl, Br, I ou seus semelhantes) sob resfriamento com gelo. O solvente que pode ser usado é THF ou seus semelhantes.

[0078]O composto de fórmula (I) é isolado e purificado como um composto livre, um sal, um hidrato, um solvato ou uma substância em cristais polimorfos do mesmo. Um sal do composto de fórmula (I) pode ser preparado realizando uma reação para formação de sais convencional.

[0079]O isolamento e a purificação são realizados empregando operações químicas comuns, tais como extração, cristalização fracionada, vários tipos de croma- tografia fracionada e seus semelhantes.

[0080]Vários isômeros podem ser preparados selecionando um composto pri-mário adequado ou podem ser separados usando a diferença nas propriedades físico- químicas entre eles. Por exemplo, os isômeros ópticos podem ser obtidos por meio de um método geral para desenhar a resolução óptica de compostos racêmicos (por exemplo, cristalização fracionada para induzir sais diastereoméricos com bases ou ácidos opticamente ativos, cromatografia usando uma coluna quiral ou seus semelhantes, entre outros), e, além disso, os isômeros também podem ser preparados a partir de um composto primário opticamente ativo adequado.

[0081]Além disso, para fins de conveniência, a concentração mol/L é expressa por M. Por exemplo, 1 M de solução aquosa de NaOH significa 1 mol/L de solução aquosa de NaOH.

[0082]A atividade farmacológica do composto de fórmula (I) foi confirmada pelos testes a seguir. (Abreviação)

[0083]Nos Exemplos de Teste a seguir do presente relatório descritivo, as abreviações a seguir podem ser usadas em alguns casos.AChCl: Cloreto de acetilcolina, ATCC: American Type Culture Collection, DMEM: meio de Eagle modificado por Dulbecco, EGTA: Ácido etileno glicol-bis(2-ami- noetiléter)-N,N,N’,N’-tetraacético, FBS: Soro fetal bovino, HBSS: Solução Salina Balanceada de Hank, células HEK293: Células renais embrionárias humanas, HEPES: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazineetanossulfônico, NMDA: N-metil-D-aspartato, PNU- 120596: 1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-3-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)ureia (número de registro CAS: 501925-31-1). PNU-282987: N-(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octo-3-il-4-cloroben- zamida (número de registro CAS: 123464-89-1).(Materiais)

[0084]A composição do tampão usado no Exemplo de Teste 1 é elucidada.

[0085]Tampão de ensaio: Tampão HBSS contendo 1,25 mM de probenecida.Avaliação do Exemplo de Teste 1 para o receptor nACh α7 usando FLIPR

[0086]A atividade de MAP de um fármaco de teste foi avaliada em termos da intensidade da fluorescência com base em um corante sensível a Ca2+ para uma resposta de cálcio intracelular na presença de um agonista seletivo ao receptor nACh α7 PNU-282987 (número de registro CAS: 123464-89-1, Tocris) usando um FLIPR tetra (Molecular Devices).

[0087]Quando obteve-se uma curva concentração-resposta em que o loga-ritmo da concentração de um fármaco de teste se fez presente na abscissa e a razão da resposta (doravante também chamada de resposta de cálcio) se fez presente na ordenada, o fármaco de teste foi determinado como tendo atividade de MAP.

[0088]Neste teste, o agonista (PNU-282987) provocou uma resposta de cálcio somente na presença de MAP (PNU-120596).(Obtenção de células que coexpressam transientemente o receptor nACh α7 humano/RIC3)

[0089]A sequência de codificação de um receptor nACh α7 humano (número de acesso: NM_000746.5) foi subclonada em um vetor pCEP4 (Life Technologies). A sequência de codificação de uma proteína chaperona de rato RIC3 (número de acesso: NM_001115045.3) foi subclonada em um vetor pcDNA3.1/Hygro (+) (Life Technologies). As estruturas resultantes foram transfectadas em células HEK293 (número ATCC: CRL-1573) por um método de eletroporação usando Neon (Life Technologies). (Método de Teste) Curva de concentração-resposta de um receptor nACh α7 humano com adi-ção do fármaco de teste

[0090]A curva concentração-resposta de um receptor nACh α7 humano com a adição de um fármaco de teste foi produzida pelo experimento a seguir.

[0091]As células com expressão transiente obtidas da maneira descrita acima foram semeadas a uma densidade de 8 x 103 células/poço em uma placa de 384 poços (Becton Dickinson) e permitiu-se que reservassem de um dia para o outro a 37° C. Utilizou-se DMEM+FBS a 10% como meio.

[0092]No dia seguinte, o meio foi removido, e Fluo4-AM (Dojindo) preparado usando um tampão de ensaio foi aplicado, seguido por reserva por 1 hora. O fármaco de teste foi dissolvido em DMSO e, então, levado a uma concentração final de 0,03 a 100 μM (diluições triplas) com um tampão de ensaio. À semelhança, o PNU-120596, que é um MAP conhecido, foi levado a uma concentração final de 0,003 a 10 μM (diluições em 3 vezes). O PNU-282987, que é um agonista, foi levado a uma concentração final de 0,6 μM. Depois disso, o fármaco de teste foi aplicado às células usando um FLIPR tetra, o agonista (PNU-282987) foi adicionado 5 minutos mais tarde, e a intensidade da fluorescência nesse momento foi detectada.

[0093]Como controle, usando (1) um grupo sem adição de um fármaco de teste nem do MAP (PNU-120596) nem do agonista (PNU-282987), a resposta foi definida em 0%. Usando (2) um grupo com adição de MAP (PNU-120596) e agonista (PNU-282987), a resposta máxima foi definida em 100%. (Avaliação da atividade)

[0094]Como resultado dos testes acima, alguns compostos de Exemplo re-presentativos da presente invenção exibiram uma melhor resposta dependente da concentração (resposta de cálcio) quando foram adicionados na presença de um ago- nista (PNU-282987), e a curva concentração-resposta do receptor nACh α7 foi obtida. Além disso, a resposta de cálcio não foi provocada com um agonista (PNU-282987) sozinho ou alguns compostos de Exemplo representativos da presente invenção sozinhos. Com base nos resultados acima, ficou demonstrado que os compostos da presente invenção têm atividade de MAP sobre o receptor nACh α7 humano.

[0095]Para comparar quantitativamente a atividade de MAP do fármaco de teste, um valor EC20 e um valor Max foram usados como indicadores da atividade. O valor EC20 refere-se a uma concentração do fármaco de teste que exibe uma intensi-dade de resposta de 20%, na curva concentração-resposta, quando a resposta má-xima do MAP (PNU-120596) na presença de um agonista (PNU-282987) é definida como 100%. O valor EC20 foi calculado usando análise de regressão não linear a partir da curva concentração-resposta do receptor nACh α7 humano com a adição de um fármaco de teste. O valor Max refere-se a um valor de resposta máxima. O valor Max é expresso em termos de valor percentual da resposta máxima de um fármaco de teste na presença de um agonista (PNU-282987) em relação a quando a resposta máxima do MAP (PNU-120596) na presença de um agonista (PNU-282987) é definida como 100%.

[0096]Os resultados de alguns compostos de Exemplo representativos da presente invenção (valor EC20 e valor Max) são dados na Tabela abaixo. Na Tabela, N° representa um N° de Composto, e Ex representa um N° de Composto de Exemplo.[Tabela 1]Avaliação eletrofisiológica do Exemplo de Teste 2 para o receptor nACh α7 humano

[0097]A atividade de MAP de um fármaco de teste foi avaliada pela resposta de corrente na presença de um agonista do receptor nACh α7 Cloreto de acetilcolina (Sigma) (doravante também chamado de AChCl) usando um Qpatch HTX (Biolin Scientific) ou Qube (Biolin Scientific). Esse teste não é capaz de detectar a baixa resposta de corrente de um AChCl sozinho. A resposta de corrente só pode ser detectada em um caso em que o fármaco de teste tem atividade de MAP.(Materiais)

[0098]A composição de fluido extracelular e fluido intracelular usada no Exemplo de Teste 2 é dada abaixo.Fluido extracelular (pH 7,4): NaCl a 145 mM, KCl a 4 mM, HEPES a 10 mM, CaCl2 a 2 mM, MgCl2 a 1 mM. Fluido intracelular (pH 7,2): KF a 120 mM, KCl a 20 mM, EGTA a 0,1 mM, HEPES a 10 mM, MgCl2 a 2 mM. (Obtenção de células que coexpressam transientemente o receptor nACh α7 humano/RIC3)

[0099]As células foram obtidas da mesma maneira que no Exemplo de Teste 1. (Método de Teste) Resposta do receptor nACh α7 humano com adição do fármaco de teste

[00100]A resposta de um receptor nACh α7 humano com a adição de um fár- maco de teste foi medida pelo experimento a seguir. Células com expressão transiente obtidas pelo método descrito acima foram submetidas ao experimento após permitir que reservassem de um dia para o outro a 37° C. O fármaco de teste foi dissolvido em DMSO e, em seguida, levado a uma concentração final de 3 μM usando fluido extra- celular. O agonista AChCl foi levado a uma concentração final de 100 μM. O potencial de membrana foi fixado por tensão elétrica em -90 mV. A resposta de corrente foi medida por modo multiorifício no momento da adição simultânea do fármaco de teste e AChCl às células usando um QPatch HTX ou Qube.(Avaliação da Atividade)

[00101]Como resultado dos testes acima, o caso em que uma resposta de corrente para dentro específica para um receptor nACh α7 humano foi obtida quando 3 μM de um fármaco de teste foram adicionados foi determinado positivo, e o caso em que uma resposta de corrente específica não foi observada foi determinado negativo. Deve-se ter em mente que, quando a concentração do agonista foi 0, não foi observada resposta de corrente mesmo com a adição de um fármaco de teste.

[00102]Os resultados de alguns compostos de Exemplo representativos da presente invenção são dados na Tabela abaixo. Na Tabela, N° representa um N° de Composto, Ex representa um N° de Composto de Exemplo, e Dat.1 representa Determinação. Teste em Labirinto em Y do Exemplo de Teste 3

[00103]O efeito de melhora do composto da presente invenção sobre o dano cognitivo foi avaliado por um teste em labirinto em Y, que se trata de um sistema experimental do comportamento de alternância espontâneo.(Dispositivo do Experimento)

[00104]Como labirinto em Y, usou-se um labirinto em que três pistas com o comprimento de um braço de 40 cm, uma altura de parede de 13 cm, uma largura da base de 3 cm e uma largura do topo de 10 cm são unidas em forma de Y a 120 graus.(Método de Teste)

[00105]Um fármaco de teste (0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg, suspenso em metil celulose a 0,5%) foi administrado por via oral uma vez a camundongos ddY machos de 5 a 6 semanas de idade (n = 8, Japan SLC, Inc.) meia ou uma hora antes do início do teste em labirinto em Y, e, além disso, MK-801 (Sigma), que é um antagonista do receptor NMDA que causa dano cognitivo, foi administrado por via intraperitoneal a uma dose de 0,15 mg/kg 20 minutos antes do início do teste em labirinto em Y.

[00106]Ademais, para os camundongos em um grupo controle, um veículo (metil celulose a 0,5%) foi usado em vez de um fármaco de teste, e soro fisiológico, não MK-801, foi usado.

[00107]Para os camundongos em um grupo controle MK-801, um veículo (me- til celulose a 0,5%) foi usado em vez do fármaco de teste.

[00108]Permitiu-se que os camundongos descritos acima explorassem livre-mente por 8 minutos após ser posicionados na extremidade de uma pista do labirinto em Y. O número de vezes que os camundongos entraram em uma pista foi contabilizado e registrado como número total de entradas. O número de vezes que os camundongos entraram em três pistas diferentes (por exemplo, ao batizar três braços de a, b e c, respectivamente, um caso cuja ordem das pistas que foram adentradas foi de “abccbacab” foi contabilizado como 4) foi considerado um número do comportamento de alternância espontâneo. A taxa de comportamento de alternância espontâneo foi calculada pela equação a seguir e usada como índice para o comportamento de alternância espontâneo:Taxa de comportamento de alternância espontâneo = [número do comporta-mento de alternância espontâneo/(número total de entradas - 2)] x 100

[00109]Um valor de índice mais alto indica manutenção da memória de curto prazo. (Análise dos Dados)

[00110]Um teste para diferença significativa entre o grupo controle e o grupo controle MK-801 foi realizado por um teste t de Student. Além disso, um teste para diferença significativa entre o grupo administrado com o fármaco de teste e o grupo controle MK-801 foi realizado por um teste de comparação múltipla do tipo de Dunnett, e um efeito de melhora do fármaco de teste sobre um transtorno de aprendizado foi determinado. Com P < 0,05 em cada teste, ficou determinado que há diferença significativa.

[00111]Os resultados indicando que os compostos de Exemplo representati-vos da presente invenção melhoraram significativamente o comportamento de alter-nância espontâneo são dados na Tabela abaixo. Na Tabela, N° representa um N° de Composto, Ex representa um N° de Composto de Exemplo, e Dat.2 representa a dose efetiva.

[00112]Como resultado dos testes acima, a atividade de MAP sobre o receptor nACh α7 foi confirmada nos compostos representativos da fórmula (I). Além disso, como resultado dos testes acima, foi confirmado que os compostos representativos da fórmula (I) são efetivos em um teste em labirinto em Y. Logo, pode-se esperar que o composto de fórmula (I) seja usado para prevenir ou tratar a demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor.

[00113]Uma composição farmacêutica contendo um ou dois ou mais tipos de um composto de fórmula (I) ou de um sal do mesmo como ingrediente ativo pode ser preparada usando excipientes comumente usados na técnica, ou seja, excipientes farmacêuticos, veículos farmacêuticos e seus semelhantes, de acordo com um método convencionalmente adotado.

[00114]A administração pode ser realizada por via oral, através de comprimi-dos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções e seus semelhantes, ou por via parenteral, através de injeções tais como injeções intra-articular, intravenosa ou intramuscular, supositórios, preparados líquidos transdérmicos, pomadas, adesivos transdér- micos, preparados líquidos transmucosais, adesivos transmucosais, inaladores e seus semelhantes.

[00115]Como composição sólida para administração oral, comprimidos, pós, grânulos ou seus semelhantes podem ser usados. Em uma composição sólida desse tipo, um ou dois ou mais ingredientes ativos são misturados a ao menos um excipiente inativo. Em um método convencional, a composição pode conter aditivos inativos, tais como um lubrificante, um agente desintegrante, um estabilizante ou um agente que assista na solubilização. Se necessário, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar ou um filme de uma substância de revestimento gástrica ou entérica.

[00116]A composição líquida para administração oral contém emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires ou seus semelhantes farmaceuticamente aceitáveis e também contém diluentes inertes comumente usados, por exemplo, água purificada ou EtOH. Além do diluente inerte, a composição líquida também pode conter agentes auxiliares, tais como um agente que assiste na solubilização, um agente umectante e um agente de suspensão, adoçantes, fragrâncias, essências aromáticas e antissépticos.

[00117]As injeções para administração parenteral incluem preparados, sus-pensões e emulsões estéreis aquosas ou não aquosas. O solvente aquoso inclui, por exemplo, água destilada para injeção e soro fisiológico. Exemplos de solvente não aquoso incluem álcoois, tais como EtOH. Essa composição pode conter ainda um agente de tonicidade, um antisséptico, um agente umectante, um agente emulsificante, um agente dispersante, um agente estabilizante ou um assistente de solubilização. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtragem através de um filtro de captura de bactérias, por mistura a um bactericida ou por irradiação. Além disso, eles também podem ser usados preparando uma composição sólida estéril e dissolvendo-a ou suspendendo-a em água estéril ou solvente estéril para injeção antes do uso.

[00118]Exemplos do agente para uso externo incluem pomadas, emplastros, cremes, géis, adesivos, sprays, loções, colírios, pomadas oftálmicas e seus seme-lhantes. Os agentes contêm bases de pomada, bases de loção, preparados aquosos ou não aquosos, suspensões, emulsões ou seus semelhantes comumente usados.

[00119]Quanto aos agentes transmucosais, tais como um inalador e um agente transnasal, agentes transmucosais em estado sólido, líquido ou semissólido são usados e podem ser preparados de acordo com um método convencionalmente conhecido. Por exemplo, um excipiente conhecido, e também um agente de ajuste do pH, um antisséptico, um tensoativo, um lubrificante, um agente estabilizante, um agente espessante ou seus semelhantes podem ser apropriadamente adicionados.Quanto à administração, um dispositivo apropriado para inalação ou insuflação pode ser usado. Por exemplo, um composto pode ser administrado sozinho ou como um pó da mistura formulada, ou como uma solução ou suspensão em combinação a um veículo farmaceuticamente aceitável, usando um dispositivo ou pulverizador conhecido, tal como um dispositivo de inalação com administração sob medida, e seus semelhantes. Um inalador em pó seco, ou seus semelhantes, pode ser um inalador de administração única ou várias administrações, e um pó seco ou cápsula contendo pó podem ser usados. Como alternativa, ele pode ser em uma forma tal como um spray aerosol pressurizado que utiliza um agente de ejeção apropriado, por exemplo, um gás adequado tal como clorofluoralcano, dióxido de carbono e seus semelhantes, ou outras formas.

[00120]Na administração oral em geral, a dose diária é adequadamente de cerca de 0,001 a 100 mg/kg, de preferência de 0,03 a 30 mg/kg, e mais preferivel-mente de 0,01 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrados em uma porção ou em 2 a 4 porções divididas. Em caso de administração intravenosa, a dose diária é adequadamente de cerca de 0,001 a 10 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. Além disso, um agente transmucosal é administrado a uma dose de cerca de 0,001 a 10 mg/kg por peso corporal uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. A dose é determinada apropriadamente em resposta ao caso em específico levando-se em consideração os sintomas, a idade, o sexo e seus semelhantes.

[00121]Apesar das diferenças dependendo das vias de administração, das formas de dosagem, dos sítios de administração e dos tipos de excipientes ou aditivos, a composição farmacêutica da presente invenção contém de 0,01% a 100% em peso e, em uma concretização, de 0,01% a 50% em peso de um ou mais tipos do composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, que é um ingrediente ativo.

[00122]O composto de fórmula (I) pode ser usado junto com vários agentes para tratar ou prevenir as doenças contra as quais considera-se que o composto de fórmula (I) é eficaz. O preparado combinado pode ser administrado simultaneamente, ou separada e continuamente, ou em um intervalo de tempo desejado. Os preparados a ser coadministrados podem ser uma mistura ou ser formulados individualmente.

EXEMPLOS

[00123]Doravante, descrever-se-ão os métodos de preparo para o composto de fórmula (I) em mais detalhes e com referência a Exemplos. Ademais, a presente invenção não se limita aos compostos descritos nos Exemplos a seguir. Além disso, os métodos de preparo para os compostos primários são descritos nos Exemplos de Preparo.

[00124]Além do mais, as abreviações a seguir podem ser usadas em alguns casos no presente relatório descritivo, por exemplo, nas Tabelas abaixo.N°: N° de Composto, N°/Inf: N° de Composto/(sal e informações de atividade óptica do composto), Pr : N° de Exemplo de Preparo, Ex: N° de Exemplo, Ref: Pro-cesso de preparo (indicando que o composto foi preparado por processo semelhante ao composto do N° de Exemplo ou N° de Exemplo de Preparo descritos na coluna), Str: Fórmula química estrutural, Dat: Dados físico-químicos, ESI+: valor m/z ([M+H]+, salvo especificação em contrário) em ESI-MS+, APCI/ESI+: valor m/z ([M+H]+, salvo especificação em contrário) na medição simultânea de APCI-MS+ e ESI-MS+, e RMN1: δ (ppm) medida por RMN de 1H a 400 MHz em solvente DMSO-d6. Os sinais de RMN exibem um sinal representativo.FM: ácido fumárico, TS : ácido p-tolueno sulfônico (ácido tósico), BS: ácido benzeno sulfônico (ácido bezílico), e PA: ácido fosfórico.

[00125]Em N°/Inf, por exemplo, “Ex1/FM, CHR” indica que o composto Ex1 é fumarato opticamente ativo.

[00126]Em Ref, por exemplo, o "Ex1" na coluna Ex2 indica que o composto de Exemplo Ex2 foi preparado da mesma maneira que no método descrito em Ex1.Exemplo de Preparo 1

[00127]EtOH (150 mL) foi adicionado a KOtBu (27 g) a temperatura ambiente e agitado até dissolver. Adicionou-se oxalato de dietila (35 g) à mistura de reação e, em seguida, adicionou-se oxepan-4-ona (23,99 g) a ela. A mistura de reação foi agi-tada por 10 minutos a temperatura ambiente e, em seguida, agitada por 45 minutos a 70° C. Adicionou-se 2-cianoacetamida (20 g) à mistura de reação a 70° C, seguida por resfriamento à temperatura ambiente e agitação a temperatura ambiente por 1 dia. Adicionou-se 1 M de ácido clorídrico (240 mL) à mistura de reação, que foi então extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e então concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura (26,9 g) de 3-ciano- 2-oxo-1,2,5,7,8,9-hexahidrooxepino[4,3-b]piridina-4-carboxilato de etila e 3-ciano-2- oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etila.Exemplo de Preparo 2

[00128]Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (200 mL) a uma mistura (26,9 g) de 3-ciano-2-oxo-1,2,5,7,8,9-hexahidrooxepino[4,3-b]piridina-4-carboxilato de etila e 3-ciano-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etila, que foi então agitada a 120° C por 1 dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se EtOH (500 mL) ao resíduo, que foi então concentrado sob pressão reduzida para obter uma mistura (21,5 g) de ácido 2-oxo- 1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico e ácido 2-oxo-1,2,5,7,8,9- hexahidrooxepino[4,3-b]piridina-4-carboxílico.Exemplo de Preparo 3

[00129]Uma mistura da mistura (19 g) de ácido 2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidroo- xepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico e ácido 2-oxo-1,2,5,7,8,9-hexahidrooxepino[4,3- b]piridina-4-carboxílico, EtOH (200 mL) e ácido sulfúrico concentrado (18 g) foi agitada a 90° C por 8 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e H2O foi adicionado a ela, seguido por extração com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (CHCl3/MeOH) para obter 2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piri- dina-4-carboxilato de etila (2,36 g).Exemplo de Preparo 4

[00130]Adicionaram-se piridina (270 μL) e Tf2O (550 μL) a uma mistura de 2- oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etila (700 mg) e CH2Cl2 (10 mL) sob resfriamento com gelo, seguidos por agitação sob resfriamento com gelo por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com CHCl3, e H2O foi adicionado para realizar uma separação líquida. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando CC em sílica-gel (hexano/AcOEt) para obter 2-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}- 5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etila (1,04 g).Exemplo de Preparo 5

[00131]Adicionou-se 3-(trifluorometil)piperidina (750 mg) a uma mistura de 2- {[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etila (600 mg) e DMSO (5 mL), que foi então agitada a temperatura ambiente por 3 dias. Adicionou-se ainda 3-(trifluorometil)piperidina (200 μL) à mistura de reação, que foi então agitada de um dia para o outro a 40° C. Adicionou-se H2O à mistura de reação, seguido por extração com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com H2O-sal- moura (1:1), seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt) para obter 2-[3-(trifluorometil)pipe- ridin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etila (174 mg).Exemplo de Preparo 6

[00132]Adicionou-se piridina (0,788 g) a uma mistura de 2-oxo-1,2,5,6,8,9-he- xahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etila (2 g) e CH2Cl2 (10 mL) e, em seguida, adicionou-se Tf2O (2,8 g) à mistura sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada sob resfriamento com gelo por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com CHCl3, e H2O foi adicionado a ela, seguido por extração com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DMSO (10 mL), e (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (7 mL) foi adicionada a ele. Agitou-se a mistura de reação de um dia para o outro a 40° C. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, e H2O foi adicionado a ela, seguido por extração com AcOEt. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com H2O e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt) para obter 2- [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etila (0,562 g).Exemplo de Preparo 7

[00133]Uma mistura de 2-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etila (850 mg), 1,4-dioxano (17 mL), 2,2,6,6-tetra- metilmorfolina (660 mg), (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paládio (3:2) (210 mg), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (2,66 g) e Cs2CO3 (1.5 g) foi agitada a 140° C por 1 hora usando um reator de micro-ondas. Depois de diluir a mistura de reação com AcOEt e H2O, o material insolúvel foi removido por filtragem e, então, o filtrado foi separado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt) para obter 2-(2,2,6,6-tetrametilmorfolin-4-il)-5,6,8,9-te- trahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etila (495 mg).Exemplo de Preparo 8

[00134]Adicionou-se 1 M de solução aquosa de NaOH (2 mL) a uma solução em EtOH (30 mL) de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5- b]piridina-4-carboxilato de etila (300 mg), seguido por agitação a 60° C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e 1 M de ácido clorídrico (2 ml) foi adicionado a ela. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e H2O foi adicionado a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com H2O e, então, seco sob pressão redu-zida para obter ácido 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (200 mg).Exemplo de Preparo 9

[00135]Uma mistura de 2-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]isonicoti- nato de etila (4.54 g), trifluoro(vinil)borato de potássio (3,2 g), aduto de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) e diclorometano (900 mg), Et3N (4,5 mL) e isopropanol (90 mL) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80° C por 18 horas. Adicionaram-se AcOEt e H2O à mistura de reação, que foi então extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt) para obter 2-[(2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-vinilisonicotinato de metila (4,19 g).Exemplo de Preparo 10

[00136]Adicionou-se OsO4 (solução em tBuOH a 2,5%, 10,3 mL) a uma mistura de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-vinilisonicotinato de metila (3,03 g), THF (90 mL) e H2O (30 mL), que foi então agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. Adicionou- se NaIO4 (6,99 g) à mistura de reação, que foi então agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Adicionaram-se AcOEt e H2O à mistura de reação, que foi então extraída com AcOEt. Em sequência, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de Na2S2O3 a 20% e salmoura, seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt) para obter 2-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-6-formilisonicotinato de metila (2,67 g).Exemplo de Preparo 11

[00137]Adicionou-se NaBH4 (400 mg) sob atmosfera de nitrogênio e sob resfriamento com gelo a uma mistura de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-formilisonicotinato de metila (2,67 g) e THF (80 mL), que foi então agitada de 0° C à temperatura ambiente por 3,5 horas. AcOEt e uma solução aquosa de NH4Cl saturado foram adicionados à mistura de reação, que foi então extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida para obter 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmor- folin-4-il]-6-(hidroximetil)isonicotinato de metila (2,70 g).Exemplo de Preparo 12

[00138]Adicionou-se NBS (1,83 g) a uma mistura de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-6-(hidroximetil)isonicotinato de metila (2,69 g) e MeCN(80 mL), que foi então agitada a temperatura ambiente por 14 horas. Adicionaram-se AcOEt e H2O à mistura de reação, que foi então extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt) para obter 3-bromo-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-2-(hidroximetil)isonicotinato de metila (2,33 g).Exemplo de Preparo 13

[00139]Uma mistura de 3-bromo-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-(hidro- ximetil)isonicotinato de metila (800 mg), trifluoro(vinil)borato de potássio (600 mg), aduto de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) e diclorometano (330 mg), Et3N (850 μL) e butan-1-ol (16 mL) foi adicionada sob atmosfera de nitrogênio a 100° C por 5,5 horas. Adicionaram-se CHCI3 e H2O à mistura de reação, que foi então extraída com CHCl3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt) para obter 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-(hidroximetil)-3-vinilisonicotinato de metila (634 mg).Exemplo de Preparo 14

[00140]Hidreto de sódio (55% de dispersão em óleo mineral, 225 mg) foi adi-cionado sob atmosfera de nitrogênio e sob resfriamento com gelo a uma mistura de 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-(hidroximetil)-3-vinilisonicotinato de metila (630 mg) e DMF (19 mL), que foi então agitada a temperatura ambiente por 20 minutos. Adicionou-se 3-bromoprop-1-eno (440 μL) sob resfriamento com gelo à mistura de reação, que foi então agitada de 0o C à temperatura ambiente por 21 horas. Adicionaram-se uma solução de NH4Cl saturado e CHCl3 à mistura de reação, que foi então extraída com CHCl3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. Adicionaram-se 1 M de solução aquosa de NaOH (5,2 mL) e THF (10 mL) ao resíduo, que foi então agitado a 80o C por 2 horas. Adicionou-se 1 M de ácido clorídrico (5,2 mL) à mistura de reação, que foi então agitada a temperatura ambiente por 5 minutos. Adicionaram-se H2O e CHCl3 à mistura de reação, que foi então extraída com CHCl3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (CHCl3/MeOH) para obter ácido 2-[(alilóxi)metil]-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3- vinilisonicotínico (579 mg).Exemplo de Preparo 15

[00141]Um catalisador de Grubbs (75 mg) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma mistura de ácido 2-[(alilóxi)metil]-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 3-vinilisonicotínico (577 mg) e CH2Cl2 (170 mL), que foi então agitada por 4 horas sob aquecimento a refluxo. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (CHCl3/MeOH). Adicionaram-se EtOH (15 mL) e Pd/C com 10% de teor de água (180 mg) ao resíduo, que foi então agitado sob atmosfera de hidrogênio a temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com MeOH, filtrada através de terra diatomácea e concentrada sob pressão reduzida para obter ácido 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,7,9-tetrahidrooxe- pino[3,4-b]piridina-4-carboxílico (477 mg).Exemplo de Preparo 16

[00142]Adicionaram-se DIPEA (6,5 mL) e (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (3,5 mL) a uma solução em 1,4-dioxano (78 mL) de 2,6-dicloroisonicotinato de metila (4,0 g), que foi então agitada a 100o C por 12 horas. Adicionaram-se H2O e AcOEt à mistura de reação, que foi então extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC (hexano/AcOEt) para obter 2-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]isonicotinato de metila (4,54 g).Exemplo de Preparo 17

[00143]Uma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,624 g) e THF (5 mL) foi resfriada em banho de gelo seco-acetona, e nBuLi (2,6 M de solução hexano, 1,65 mL) foi adicionado a ela, seguido por aquecimento a -20° C e agitação por 10 minutos. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo seco-acetona, ao qual uma solução em THF (5 mL) de 2-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]isonicotinato de me- tila (1,0 g) foi adicionada gota a gota, seguida por agitação à mesma temperatura por 1 hora. Uma solução em THF (5 mL) de 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}butanal (1,0 g) foi adicionada à mistura de reação à mesma temperatura, seguida por aquecimento gradativo à temperatura ambiente e agitação por 4 horas. Adicionaram-se H2O e salmoura à mistura de reação, que foi então extraída com AcOEt e concentrada sob pressão reduzida. Adicionaram-se THF (6 mL) e TBAF (1 M de solução de THF, 6 mL) ao resíduo, que foi então agitado a temperatura ambiente por 5 horas. Adicionaram- se H2O e salmoura à mistura de reação, que foi então extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt) para obter 4-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-di- metilmorfolin-4-il]-3-(3-hidroxipropil)furo[3,4-c]piridin-1(3H)-ona (0,277 g).Exemplo de Preparo 18

[00144]Uma mistura de 4-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3-hidro- xipropil)furo[3,4-c]piridin-1(3H)-ona (0,30 g), tolueno (3 mL), Cs2CO3 (0,45 g), Pd (OAc)2 (20 mg) e 1,1’-binaftalen-2-il(di-terc-butil)fosfina (40 mg) foi agitada em um re-ator de micro-ondas sob atmosfera de argônio a 120° C por 4 horas. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente e, então, ela foi purificada por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt) para obter 4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 7,8,9,9a-tetrahidro-2H-1,6-dioxa-5-azabenzo[cd]azulen-2-ona (120 mg).Exemplo de Preparo 19

[00145]Uma mistura de 4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7,8,9,9a-tetrahi- dro-2H-1,6-dioxa-5-azabenzo[cd]azulen-2-ona (75 mg), MeOH (10 mL) e Pd/C a 10% (0,1 g) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio com uma pressão atmosférica de 3,4 a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea e então concentrada sob pressão reduzida. Adicionaram-se MeOH (20 mL) e Pd/C a 10% (0,35 g) ao resíduo, que foi então agitado sob atmosfera de hidro-gênio com pressão atmosférica de 3,6 a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea, concentrada sob pressão reduzida e seca para obter ácido 8-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidrooxe- pino[2,3-b]piridina-6-carboxílico (58 mg).Exemplo de Preparo 20

[00146]Adicionaram-se 1-(4-metoxifenil)metanoamina (91,1 g) e AcOH (16 g) a uma mistura de 5-oxooxepano-4-carboxilato de etila (103 g) e EtOH (500 mL), que foi então agitada a 50° C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionaram-se AcOEt e H2O ao resíduo, que foi então extraído com AcOEt. Em sequência, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 saturado e salmoura, seca sobre MgSO4, concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, seca para obter 5-[(4-metoxibenzil)amino]-2,3,6,7-tetrahidrooxepina-4-carbo- xilato de etila (169 g).Exemplo de Preparo 21

[00147]Adicionou-se NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 13,2 g) sob resfriamento com gelo a uma mistura de 5-[(4-metoxibenzil)amino]-2,3,6,7-tetrahidro- oxepina-4-carboxilato de etila (77,6 g) e THF (620 mL), que foi então agitada à mesma temperatura por 10 minutos e teve AcCl (27 mL) adicionado a ela, seguido por agitação a 0° C à temperatura ambiente por 6,3 horas. Sob resfriamento com gelo, a mistura de reação foi adicionada a uma mistura de 1 M de ácido clorídrico (153 mL), salmoura (153 mL) e gelo (150 g). Adicionou-se AcOEt à mistura de reação. A camada orgânica foi coletada, e a camada aquosa foi extraída com AcOEt. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter 5-[acetila(4-metoxibenzil)amino]-2,3,6,7-tetrahidrooxepina-4-car- boxilato de etila (85,1 g).Exemplo de Preparo 22

[00148]Adicionou-se LHMDS (1,1 M de solução em THF, 240 mL) a uma mistura de 5-[acetil(4-metoxibenzil)amino]-2,3,6,7-tetrahidrooxepina-4-carboxilato de etila (91,9 g) e THF (200 mL) a -65° C, seguida por agitação por 1 hora e adição de mais LHMDS (1,1 M de solução em THF, 260 mL) a ela, seguida por mais agitação a -65° C por 1 hora. Adicionaram-se H2O e hexano à mistura de reação, seguidos por agitação a temperatura ambiente, e a camada aquosa foi coletada. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (46 mL) à camada aquosa, que foi então agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtragem e, então, seco sob pressão reduzida para obter 4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-5,6,8,9- tetrahidrooxepino[4,5-b]piridin-2(1H)-ona (30 g).Exemplo de Preparo 23

[00149]Hidrogeno sulfato de 2-aminoetila (40 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo a uma mistura de KOH (17 g) e H2O (12 mL), que foi então agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e teve uma solução em MeOH (2 mL) de (2R)-2-etiloxirano (2 g) adicionada gota a gota a ela. Após agitação a temperatura ambiente por 2 horas, uma solução aquosa (12 mL) de KOH (31 g) foi adicionada sob resfriamento com gelo, seguida por agitação a 50° C por 12 horas. A solução de reação foi filtrada através de terra diatomácea. Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butila (6 g) ao filtrado, que foi então agitado a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi extraída com AcOEt, e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt) para obter (2R)-2-etilmorfo- lina-4-carboxilato de terc-butila (1,0 g). Exemplo de Preparo 24

[00150]Adicionou-se 1,1,1-triflúor-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil] metanos- sulfonamida (37,11 g) a uma mistura de 4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-5,6,8,9-tetrahi- drooxepino[4,5-b]piridin-2(1H)-ona (32,95 g) e DMF (165 mL), que foi então agitada a temperatura ambiente. Adicionou-se Et3N (16 mL) à mistura de reação, que foi então agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-se H2O sob resfriamento com gelo à mistura de reação, que foi então agitada e coletada por filtragem para obter trifluorometanossulfonato 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5- b]piridin-4-ila (43,4 g).Exemplo de Preparo 25

[00151]Sob atmosfera de argônio a 90° C, adicionaram-se Pd2 (dba)3 (291 mg), dppf (422 mg), trifluorometanossulfonato de 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9- hexahidrooxepino[4,5-b]piridin-4-ila (27,5 g), Zn (CN)2 (4,47 g) e H2O (1,4 mL) a DMF (140 mL), que foi então agitada a 110° C por 3 horas. Adicionou-se NH4Cl (solução aquosa a 25%)-NH3 aquoso a 28%-H2O (4:1:4, 80 mL) sob resfriamento com gelo à mistura de reação, que foi então agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e, em seguida, seco sob pressão reduzida para obter 1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carbonitrila (13,2 g).Exemplo de Preparo 26

[00152]Uma mistura de 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carbonitrila (17 g), EtOH (12 mL) e 3 M de solução aquosa de NaOH (45 mL) foi agitada a 85° C por 15 horas. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea. Adicionou-se tolueno ao filtrado, que foi então agitado e separado. Carbono ativado (Shirasagi® purificado, 3,7 g) foi adicionado à camada aquosa, que foi então agitada e filtrada através de terra diatomácea. Adicionaram-se 3 M de ácido clorídrico (45 mL) sob resfriamento com gelo ao filtrado, que foi então agitado.O sólido precipitado foi coletado por filtragem e, em seguida, seco sob pressão redu-zida para obter ácido 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]pi- ridina-4-carboxílico (16,7 g).Exemplo de Preparo 27

[00153]Adicionaram-se K2CO3 (14 g) e CH3I (21,6 g) a uma mistura de ácido 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (16,7 g) e CH3CN (167 mL), que foi então agitada a 45° C por 4,5 horas. O material insolúvel da mistura de reação foi separado por filtragem, e, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se H2O ao resíduo, que foi então agi-tado a temperatura ambiente e agitado sob resfriamento com gelo. O sólido precipi-tado foi coletado por filtragem para obter 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahi- drooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metila (16,3 g).Exemplo de Preparo 28

[00154]Sob atmosfera de nitrogênio, uma mistura de CH2Cl2 (110 mL) e Tf2O (36,7 g) foi adicionada a uma mistura de 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidro- oxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metila (22,3 g), CH2Cl2 (220 mL) e piridina (15,4 g), que foi então agitada sob resfriamento com gelo por 2 horas e teve mais Tf2O (5,5 g) adicionado a ela, seguido por agitação à mesma temperatura por 1 hora. Hexano e AcOEt foram adicionados à mistura de reação, que foi então concentrada sob pressão reduzida e teve hexano, AcOEt e H2O adicionados a ela, seguidos por separação líquida. Em sequência, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturado e H2O e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (he- xano/AcOEt) para obter 2-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piri- dina-4-carboxilato de metila (22,3 g).Exemplo de Preparo 29

[00155]Adicionou-se (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (13,9 g) a uma mistura de 2-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metila (8,55 g) e DMSO (43 mL), que foi então agitada a 50° C por 17 horas. Hexano- AcOEt (1:1) foi adicionado à mistura de reação e, depois, H2O foi adicionado a ela sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a temperatura ambiente. A camada orgânica foi coletada, e a camada aquosa foi extraída com hexano-AcOEt (1:1). A ca-mada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico a 1% e soro fisiológico a 20%, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. AcOEt (18 mL) e cristais de semente de cloridrato de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metila foram adicionados ao resíduo e, depois, cloreto de hidrogênio (4 M de solução de AcOEt, 6,7 mL) foi adicionado ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 20 minutos. Adicionou-se iPRr2O (38 mL) à mistura de reação, que foi então agitada a temperatura ambiente por 18 horas. O precipitado foi coletado por filtragem e, em seguida, seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 2- [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metila (6,46 g).Exemplo de Preparo 30

[00156]Uma solução aquosa de NaOH a 50% (6,23 mL) foi adicionada a uma solução em MeOH (170 mL) de cloridrato de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metila (17,0 g), que foi então agitada a 50° C por 7 horas. Adicionou-se MeOH (50 mL) à mistura de reação, e, sob resfriamento com gelo, adicionou-se H2SO4 concentrado (2,43 g) à mesma e, em se-guida, adicionaram-se CHCl3 e Na2SO4. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea e lavada com CHCl3-MeOH (4:1) . O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se CHCl3-MeOH (9:1) ao resíduo, e o material insolúvel foi separado por filtragem. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se MeCN ao resíduo, que foi então agitado sob aquecimento a refluxo. O sólido precipitado foi coletado por filtragem e, em seguida, seco sob pressão reduzida para obter ácido 2- [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (12,2 g).Exemplo de Preparo 31

[00157]Um reagente de Ghosez (4,87 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo a uma mistura de ácido 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (8 g) e CH2Cl2 (120 mL), que foi então agitada a tem-peratura ambiente por 2 horas. Além disso, uma mistura de 5-cloropiridina-2-amina (3,44 g), piridina (5,76 g) e CH2Cl2 (40 mL) foi adicionada sob resfriamento com gelo à mistura de reação, que foi então agitada a temperatura ambiente por 1 dia. Adicio-nou-se H2O à mistura de reação, que foi então extraída com CH2Cl2. A camada orgâ-nica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com iPrOH sob aquecimento a refluxo, coletado por filtragem e então seco sob pressão reduzida para obter N-(5-cloropiridin-2-il)-1-(4-me- toxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (5,30 g).Exemplo de Preparo 32

[00158]Uma mistura de ácido 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidro- oxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (3 g), cloridrato de WSC (2,1 g), piridazina-3- amina (1,1 g), MeCN (30 mL), Et3N (1,1 g) e HOBt (1,35 g) foi agitada a 60o C por 1 dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado por CC em sílica-gel (CHCl3/MeOH) para obter 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-N-(piri- dazin-3-il)-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (3,55 g).Exemplo de Preparo 33

[00159]Uma mistura de ácido 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidro- oxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (980 mg), pirazina-2-amina (567 mg), cloridrato de WSC (685 mg), DMAP (730 mg) e CH2Cl2 (30 mL) foi agitada a 50o C por 1 dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por CC em sílica- gel (CHCl3/MeOH) para obter 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-N-(pirazin-2-il)-1,2,5,6,8,9-he- xahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (662 mg).Exemplo de Preparo 34

[00160]Sob atmosfera de argônio, uma mistura de CH2Cl2(10 mL) e Tf2O (4,92 g) foi adicionada sob resfriamento com gelo a uma mistura de 1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (3,55 g), CH2Cl2 (50 mL) e piridina (2,1 g), seguida por agitação à mesma temperatura por 2 horas, e, além disso, sob resfriamento com gelo, adicionou-se Tf2O (740 mg) a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (he- xano/AcOEt) para obter trifluorometanossulfonato de 4-(piridazin-3-ilcarbamoil)- 5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridin-2-ila (1,61 g).Exemplo de Preparo 35

[00161]Adicionou-se cloreto de hidrogênio (4 M de solução de AcOEt, 3 mL) a uma solução em MeOH (10 mL) de (2R)-2-etilmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (1,0 g) a temperatura ambiente, seguido por agitação à mesma temperatura por 14 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter cloridrato de (2R)-2-etilmorfolina (800 mg).Exemplo 1

[00162]Adicionou-se DIPEA (120 μL) a uma mistura de ácido 2-[(3S)-3-(trifluoro- metil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (120 mg), pirida- zina-3-amina (70 mg), HATU (200 mg) e NMP (6 mL), que foi então agitada a 60° C por 2 dias. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente e adicionou-se H2O a ela, seguido por extração com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica- gel (CHCl3/MeOH) e, em seguida, purificado por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt). O composto resultante foi dissolvido em uma solução misturada de EtOH-Et2O, e ácido fumárico (33 mg) foi adicionado a ela. O precipitado foi coletado por filtragem para obter fumarato de N-(piridazin-3-il)-2-[(3S)-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (107 mg).Exemplo 9

[00163]Uma mistura de ácido 2-(2,2,6,6-tetrametilmorfolin-4-il)-5,6,8,9-tetrahi- drooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (99 mg), piridazina-3-amina (26 mg), cloridrato de WSC (114 mg), DMAP (72 mg) e CH2CI2 (3 mL) foi agitada a 50° C por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com CHCl3, purificada por CC em sílica-gel (CHCl3/MeOH) e, então, purificada por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt). O composto resultante foi dissolvido em AcOEt (5 mL), e cloreto de hidrogênio (4 M de solução em AcOEt, 70 μL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter cloridrato N-(piridazin-3-il)-2- (2,2,6,6-tetrametilmorfolin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxa- mida (32 mg).Exemplo 18

[00164]Uma mistura de ácido 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetra- hidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (100 mg), CH2Cl2 (3 mL) e um reagente de Ghosez (87 μL) foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionaram-se 5-cloropiridina-2-amina (51 mg) e piridina (52 μL) à mistura de reação, que foi então agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com CHCl3, purificada por CC em sílica-gel (CHCl3/MeOH) e, então, purificada por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt). Adicionaram-se EtOH (2 mL) e cloreto de hidrogênio (4 M de solução em AcOEt, 1 mL) ao composto resultante, que foi então agitado a tempe-ratura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com EtOH e Et2O para obter cloridrato de N-(5-cloropiridin-2- il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carbo- xamida (26,6 mg). Exemplo 32

[00165]Adicionaram-se 2-butanona (5 mL) e monohidrato de ácido p-tolueno sulfônico (43 mg) a N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9- tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (104 mg), seguidos por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão redu-zida. Adicionou-se 2-butanona (10 mL) ao resíduo e, depois, adicionou-se H2O (1 mL) ao mesmo a 60° C, seguido por agitação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 dia. Em seguida, o sólido precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter p-toluenossulfonato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfo- lin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (64 mg).Exemplo 33

[00166]Adicionaram-se 2-butanona (5,0 mL) e ácido benzeno sulfônico (41 mg) a N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (108 mg), seguidos por agitação a 60° C por 30 mi-nutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se 2-butanona (5 mL) ao resíduo, que foi então agitado a 60° C, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 dia. O sólido precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter benzenossulfonato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (104 mg).Exemplo 69

[00167]Adicionaram-se (2S)-2-metilpiperidina (83 mg) e DIPEA (71 mg) a uma mistura de trifluorometanossulfonato de 4-(piridazin-3-ilcarbamoil)-5,6,8,9-tetrahidroo- xepino[4,5-b]piridin-2-ila (70 mg) e NMP (1 mL), que foi então agitada em um reator de micro-ondas a 180° C por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, e H2O foi adicionado a ela, seguido por separação líquida. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CC em sílica-gel (hexano/AcOEt). O composto resultante foi suspenso em EtOH (5 mL), ao qual adicionou-se cloreto de hidrogênio (4 M de solução em AcOEt, 1 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 15 minu-tos e concentração sob pressão reduzida. Adicionou-se Et2O ao resíduo, e o material insolúvel foi coletado por filtragem e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piri- dina-4-carboxamida (22 mg).

[00168]Os compostos dos Exemplos de Preparo e Exemplos dados nas Ta- belas abaixo foram preparados da mesma maneira que nos Exemplos de Preparo ou Exemplos descritos acima.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[00169]Um composto de fórmula (I), ou sal do mesmo, possui atividade de modulador alostérico positivo (atividade de MAP) sobre um receptor nicotínico de ace- tilcolina α7 (receptor nACh α7) e pode ser esperado como agente para prevenir ou tratar a demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sinto-mas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor.

Claims (19)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou um sal do mesmo: [Fórmula Química 26] em que: R1 é H ou alquila inferior, R2 é H ou CN, qualquer um de G1, G2 e G3 é O, e os outros dois de G1, G2 e G3 são CH2, o anel A é arila ou uma heteroarila contendo nitrogênio, o anel B é um amino cíclico, R3 e R4 são iguais ou diferentes um do outro e são H, halogênio, alquila inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-haloalquila inferior, cicloalquila, CN, OH, -N(alquila inferior)2 ou -C(=O)NH2, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, alquila inferior, haloalquila inferior, -O-alquila inferior ou CN, ou no caso em que R5 e R6 estão ligados ao mesmo átomo de carbono, R5 e R6 podem formar cicloalcano ou éter cíclico junto com o átomo de carbono e podem for-mar um anel espiro junto com o anel B, ou o anel B pode formar uma 6,7-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-ila junto com R5 e R6.

2. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é H, R2 é H, G1 é O, G2 e G3são CH2, o anel A é fenila ou heteroarila contendo nitrogênio, o anel B é amino cíclico de 5 ou 6 membros, e R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, alquila inferior, haloalquila inferior, -O-alquila inferior ou CN.

3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: o anel A é heteroarila monocíclica contendo nitrogênio, R3 é H ou alquila inferior, e R4 é H, halogênio, alquila inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-halo-alquila inferior, cicloalquila, CN, OH, -N(alquila inferior)2 ou -C(=O)NH2.

4. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: o anel B e R5, R6, R7 e R8 são a fórmula (II): [Fórmula Química 27] X é CH2, O ou uma ligação, no caso em que X for CH2, R5 e R6 podem ser substituídos por X, e R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, alquila inferior ou haloalquila inferior.

5. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que X é CH2 ou O.

6. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que X é uma ligação.

7. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: o anel A é uma heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com um ou dois átomos de nitrogênio como átomos do anel, o anel B e R5, R6, R7 e R8 são a fórmula (III): [Fórmula Química 28] R5 é halogênio ou alquila inferior, R6 é H, R7 é H, e R8 é H ou alquila inferior.

8. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que: o anel A é piridila, X é CH2, R5 é halogênio, e R8 é H.

9. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que: o anel A é piridila, X é O, R5 é uma alquila inferior, e R8 é uma alquila inferior.

10. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que: o anel A é heteroarila de 6 membros contendo nitrogênio com dois átomos de nitrogênio como átomos do anel, o anel B e R5, R6, R7 e R8 são a fórmula (IV): [Fórmula Química 29]R5 é halogênio ou uma alquila inferior, R6 é H, R7 é H, e R8 é H.

11. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidroo- xepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(6-metilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, 2-[(2R)-2-etilmorfolin-4-il]-N-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5- b]piridina-4-carboxamida, 2-(4-fluoropiperidin-1-il)-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piri- dina-4-carboxamida, N-(5,6-dimetilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5- b]piridina-4-carboxamida, 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(pirazin-2-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]pi- ridina-4-carboxamida, e N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3S)-3-fluoropiperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxe- pino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,ou um sal dos mesmos.

12. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida ou um sal da mesma.

13. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é N-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-[(2R)-2-metilpirroli- din-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida ou um sal da mesma.

14. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3S)-3-fluoropiperidin- 1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida ou um sal da mesma.

15. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para prevenir ou tratar demência, dano cogni-tivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos de esquizofre-nia, doenças inflamatórias ou dor.

16. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende o composto ou o sal do mesmo, como definido na reivindicação 1, e um excipi- ente farmaceuticamente aceitável.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que é um modulador alostérico positivo sobre um re-ceptor nicotínico de acetilcolina α7.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que é uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos de esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor.

19. Uso do composto ou do sal do mesmo, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar demência, dano cognitivo, esquizofrenia, doença de Alzheimer, ACAEs, sintomas negativos da esquizofrenia, doenças inflamatórias ou dor.