BR112020017644A2 - Piperidinil-3-(arilóxi)propanamidas e propanoatos - Google Patents

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dimethyl
pyridin
methyl
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BR112020017644-3A
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Zacharia Cheruvallath
Jason Green
Ben Johnson
Kristin Schleicher
Huikai Sun
Mingnam Tang
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Abstract

piperidinil-3-(arilóxi)propanamidas e propanoatos. a invenção refere-se a compostos de fórmula (1), estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, , em que l, r, s, r5, r6, r7, r9, r10, r11, r12, x1, x2, x3, x4, x13, e x14 são definidos no relatório descritivo. esta descrição também se refere a materiais e métodos para a preparação de compostos de fórmula (1), às composições farmacêuticas que os contêm e a seu uso no tratamento de doenças, distúrbios e condições associadas ao sstr4.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIPERIDINIL-3-(ARILÓXI)PROPANAMIDAS E PROPANOATOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Esta invenção se refere a piperidinil-3-(arilóxi)propanamida e derivados de propanoato que são moduladores do receptor de somatostatina 4 (SSTR4), a composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso para tratar doenças, distúrbios e condições associadas a SSTR4, incluindo Doença de Alzheimer.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] O receptor 4 da somatostatina (SSTR4) é um receptor acoplado à proteína G para o peptídeo somatostatina. SSTR4 é acoplado com Gi, proteína G inibitória, que inibe a produção de AMP cíclico. O SSTR4 é abundantemente expresso no sistema nervoso central (SNC) e em menor extensão nos gânglios da raiz dorsal e no intestino. Consultar M.A. Meyer, "Highly Expressed Genes within Hippocampal Sector CA1: Implications for the Physiology of Memory," Neurology International 6(2):5388 (2014). SSTR4 é altamente preservado entre as diferentes espécies. Por exemplo, sequências de proteína SSTR4 de seres humanos, de camundongo e de rato compartilham uma identidade superior a 87% no nível de aminoácido. Esses fatores - expressão predominante no cérebro e alto grau de homologia de sequência em diferentes espécies - sugerem que SSTR4 tem um papel importante na fisiologia.
[003] Experimentos usando a tecnologia bacTRAP indicam que SSTR4 tem sua expressão mais forte nos neurônios piramidais no córtex e na região CA1 do hipocampo. Essa expressão do SNC é conservada em seres humanos, primatas não humanos e camundongos. O hipocampo é importante para o aprendizado e a memória. Consultar L.R. Squire e A.J. Dede, "Conscious and
Unconscious Memory Systems," Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 7:a021667 (2015). Na verdade, a região CA1 do hipocampo é a última estação do circuito trissináptico que governa o aprendizado. Esse circuito começa no córtex entorrinal, que também contém SSTR4, estende-se para o giro denteado, depois para CA3 e, finalmente, atinge a região CA1 do hipocampo. O CA1 projeta-se do hipocampo através do subículo. Esse circuito codifica todos os tipos de informações do mundo externo para gerar memórias e aprender novos conhecimentos.
[004] A doença de Alzheimer é caracterizada pela degeneração de neurônios dentro desse circuito, principalmente no córtex entorrinal e na região CA1 do hipocampo. Consultar A. Serrano-Pozo et al., "Neuropathological Alterations in Alzheimer Disease," Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 1:a006189 (2011). Além disso, o sst4 do hipocampo parece controlar seletivamente o uso de estratégias cognitivas, mudando de associações múltiplas baseadas no hipocampo para respostas comportamentais simples baseadas no estriado. Consultar F. Gastambide et al., "Hippocampal SSTR4 Somatostatin Receptors Control the Selection of Memory Strategies," Psychopharmacology (Berl) 202(1-3):153-63 (2009). Essa descoberta fornece uma base sólida para o uso de agonistas de SSTR4 como uma abordagem farmacológica para melhorar o aprendizado baseado no corpo estriado. Id.
[005] Além disso, estudos recentes também apontam para a hiperatividade do hipocampo como principal fator para a progressão da doença, assim como para o comprometimento das habilidades cognitivas em pacientes com Alzheimer. Consultar M.A. Busche et al., "Decreased Amyloid-β and Increased Neuronal Hyperactivity by Immunotherapy in Alzheimer’s Models," Nature Neuroscience 18(12):1725-27 (2015); consultar também K. Yamamoto et al., "Chronic Optogenetic Activation Augments Aβ Pathology in a Mouse Model of
Alzheimer Disease," Cell Reports 11(6):859-65 (2015). A ativação do receptor SSTR4 demonstrou desempenhar um papel no controle da atividade neuronal. Consultar C. Qiu et al., "Somatostatin Receptor Subtype 4 Couples to the M-Current to Regulate Seizures," Journal of Neuroscience 28(14):3567-76 (2008). Assim, os agonistas do receptor provavelmente representarão boas ferramentas farmacológicas para inibir e controlar a atividade neuronal no córtex e no hipocampo.
[006] Espera-se que os agonistas de SSTR4 sejam úteis para o tratamento da doença de Alzheimer e outros distúrbios do SNC, como epilepsia e depressão.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] Essa invenção fornece piperidinil-3-(arilóxi)propanamida e derivados de propanoato e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Essa invenção também fornece composições farmacêuticas que contêm os derivados piperidinil-3-(arilóxi)propanamida e propanoato e fornece seu uso para tratar doenças, distúrbios e condições associadas com SSTR4, incluindo doença de Alzheimer e outros distúrbios do SNC.
[008] Em um aspecto, a presente invenção apresenta compostos da Fórmula 1: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que:
[009] X1 é selecionado dentre N e CR1;
[0010] X2 é selecionado dentre N e CR2;
[0011] X3 é selecionado dentre N e CR3; e
[0012] X4 é selecionado dentre N e CR4, contanto que não mais do que dois dentre X1, X2, X3, e X4 sejam N;
[0013] X13 é NR13 e X14 é CR15R16 ou X13 é CH2 e X14 é NR14;
[0014] L é selecionado dentre NR8 e O;
[0015] r é selecionado dentre 0 e 1;
[0016] s é selecionado dentre 0 e 1;
[0017] R1, R2, e R3 são, cada um, selecionados independentemente dentre
[0018] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[0019] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[0020] R4 é selecionado dentre
[0021] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[0022] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[0023] R5 é selecionado dentre
[0024] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[0025] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre halo, oxo e fenila, que é substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou
[0026] R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma ciclopent-1-en-1,2-di-ila ou um furan-2,3-di- ila;
[0027] R6 e R7 são cada um selecionados independentemente dentre halo e C1-3 alquila, ou R6 e R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalcan-1,1-di-ila;
[0028] R8 é selecionado dentre hidrogênio e C1-4 alquila;
[0029] R9 e R10 são, cada um, selecionados independentemente dentre
[0030] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano;
[0031] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e
[0032] fenila e C1-5 heteroarila, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre halo, C1-4alquila e C1-4 alcóxi, em que o substituinte C1-5 heteroarila é um anel monocíclico com 5 a 6 membros do anel nos quais 1 a 4 membros do anel são heteroátomos, cada um dos heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, contanto que não mais do que um dos membros do anel seja O ou S, e em que os substituintes opcionais C1-4 alquila e C1-4 alcóxi na fenila e C1-5 heteroarila sejam cada um substituídos independentemente por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou
[0033] R9 e R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-di-ila;
[0034] R11 e R12 são, cada um, selecionados independentemente dentre
[0035] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[0036] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou
[0037] R11 e R12, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-di-ila;
[0038] R13 e R14 são, cada um, selecionados independentemente dentre
[0039] hidrogênio; e
[0040] C1-4 alquila, que é substituída por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre ciano, oxo e fenila, que é substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e
[0041] R15 e R16 são, cada um, selecionados independentemente dentre
[0042] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[0043] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou
[0044] R15 e R16, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-di-ila.
[0045] Outro aspecto da invenção fornece um composto que é selecionado do grupo de compostos descritos nos exemplos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0046] Um outro aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer um dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis definidos no parágrafo anterior; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0047] Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou qualquer um dos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis definidos nos parágrafos anteriores, para uso como medicamento.
[0048] Outro aspecto da invenção fornece um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer um dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis definidos nos parágrafos anteriores, para tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada a SSTR4.
[0049] Em outro aspecto da invenção fornece um uso de um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
ou qualquer um dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis definidos nos parágrafos anteriores, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada ao SSTR4.
[0050] Um aspecto adicional da invenção fornece um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada a SSTR4, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer um dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis definidos nos parágrafos anteriores.
[0051] Outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um sujeito, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer um dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis definidos nos parágrafos anteriores, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada de doença de Alzheimer, depressão, ansiedade, esquizofrenia, distúrbio bipolar, autismo, epilepsia, dor e distúrbio de hiperatividade.
[0052] Um outro aspecto da invenção fornece uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer um dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis definidos nos parágrafos anteriores; e pelo menos um agente farmacologicamente ativo adicional.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0053] Salvo indicação em contrário, esta descrição usa as definições apresentadas abaixo.
[0054] "Substituído", quando usado em relação a um substituinte ou fração química (por exemplo, um grupo alquil C1-6) significa que um ou mais átomos de hidrogênio do substituinte ou da fração foram substituídos por um ou mais átomos ou grupos de não hidrogênio, desde que os requisitos de valência sejam atendidos e que um composto quimicamente estável resulte da substituição.
[0055] "Cerca" ou "aproximadamente", quando usado em relação a uma variável numérica mensurável, refere-se ao valor indicado da variável e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental do valor indicado ou dentro de ± 10 por cento do valor indicado, o que for maior.
[0056] "Alquila" refere-se a grupos de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada, geralmente com um número especificado de átomos de carbono (por exemplo, C1-4 alquila refere-se a um grupo alquil com 1 a 4 (ou seja, 1, 2, 3 ou 4) átomos de carbono, C1-6 alquila refere- se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, e assim por diante). Exemplos de grupos alquil incluem metila, etil n-propila, i-propila, n- butila, s-butila, i-butila, t-butila, pent-1-ila, pent-2-ila, pent-3-ila, 3- metilbut-1-ila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 2,2,2 -trimetileti-1-ila, n- hexila e similares.
[0057] "Alcanodi-ila" refere-se a grupos alquila divalentes, onde alquila é definido acima e geralmente com um número especificado de átomos de carbono (por exemplo, C1-4 alcanodi-ila refere-se a um grupo alcanodi-ila com 1 a 4 (ou seja, 1, 2, 3 ou 4) átomos de carbono, C 1-6 alcanodi-ila refere-se a um grupo alcanodi-il com 1 a 6 átomos de carbono, e assim por diante). Exemplos de grupos alcanodi-il incluem metileno, etano-1,1-di-ila, etano-1,2-di-ila, propano-1,3-di-ila, propano- 1,2-di-ila, propano-1,1-di-ila, propano-2, 2-di-ila, butano-1,4-di-ila, butano-1,3-di-ila, butano-1,2-di-ila, butano-1,1-di-ila, isobutano-1,3-di- ila, isobutano-1,1-di-ila, isobutano-1,2-di-ila e similares.
[0058] "Alquenil" refere-se a grupos de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada com uma ou mais ligações duplas carbono-
carbono e geralmente com um número específico de átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenil incluem etenila, 1-propen-1-ila, 1-propen-2-ila, 2-propen-1-ila, 1-buten-1-ila, 1-buten-2-ila, 3-buteno -1- ila, 3-buten-2-ila, 2-buten-1-ila, 2-buten-2-ila, 2-metil-1-propen-1-ila, 2- metil-2-propen-1-ila, 1,3-butadien-1-ila, 1,3-butadien-2-ila e semelhantes.
[0059] "Alquinila" refere-se a grupos de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada com uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e geralmente com um número específico de átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinil incluem etinila, 1-propin-1-ila, 2-propin-1-ila, 1 -butin-1-ila, 3-butin-1-ila, 3-butin-2-ila, 2-butino-1-ila e similares.
[0060] "Halo", "halogênio" e "halogeno" podem ser usados de forma intercambiável e referem-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
[0061] "Haloalquila", "haloalquenila" e "haloalquinila" referem-se, respectivamente, a grupos alquila, alquenila e alquinila substituídos por um ou mais átomos de halogênio, em que alquila, alquenila e alquinila são definidos acima e geralmente têm um número específico de átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 1- fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 1-cloroetila, 1,1-dicloroetila, 1-fluoro-1- metiletila, 1-cloro-1-metiletil e similares.
[0062] "Cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarbonetos monocíclicos e bicíclicos saturados, geralmente com um número especificado de átomos de carbono que compreendem o anel ou anéis (por exemplo, C3-8 cicloalquila refere-se a um grupo cicloalquil com 3 a 8 átomos de carbono como membros do anel). Os grupos de hidrocarbonetos bicíclicos podem incluir anéis isolados (dois anéis que não compartilham átomos de carbono), anéis espiro (dois anéis que compartilham um átomo de carbono), anéis fundidos (dois anéis que compartilham dois átomos de carbono e a ligação entre os dois átomos de carbono comuns) e anéis em ponte (dois anéis que compartilham dois átomos de carbono, mas não uma ligação comum). O grupo cicloalquila pode ser ligado através de qualquer átomo do anel, a menos que essa ligação viole os requisitos de valência e, quando indicado, pode opcionalmente incluir um ou mais substituintes não hidrogênio, a menos que tal substituição viole os requisitos de valência.
[0063] Exemplos de grupos cicloalquila monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares. Exemplos de grupos cicloalquil bicíclicos fundidos incluem biciclo[2.1.0]pentanila (isto é, biciclo[2.1.0]pentan-1-ila, biciclo[2.1.0]pentan-2-ila e biciclo[2.1.0]pentan-5-ila), biciclo[3.1.0]hexanila, biciclo[3.2.0]heptanila, biciclo[4.1.0]heptanila, biciclo[3.3.0]octanila, biciclo[4.2.0]octanila, biciclo[4.3.0]nonanila, biciclo[4.4.0] decanil e similares. Exemplos de grupos cicloalquila em ponte incluem biciclo[2.1.1] hexanila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.1.1]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila, biciclo[3.2.1] octanila, biciclo[4.1.1]octanila, biciclo[3.3.1]nonanila, biciclo[4.2.1]nonanila, biciclo[3.3.2]decanila, biciclo[4.2.2]decanila, biciclo[4.3.1]decanila, biciclo[3.3.3]undecanila, biciclo[4.3.2]undecanila, biciclo[4.3.3]dodecanila e similares. Exemplos de grupos espiro cicloalquil incluem espiro[3.3]heptanila, espiro[2.4]heptanila, espiro[3.4]octanila, espiro[2.5]octanila, espiro[3.5]nonanil e similares. Exemplos de grupos cicloalquila bicíclico isolado incluem os derivados de bi(ciclobutano), ciclobutanociclopentano, bi(ciclopentano), ciclobutanociclohexano, ciclopentanociclo-hexano, bi(ciclo-hexano), etc.
[0064] "Cicloalcanodi-ila" refere-se a grupos cicloalquila divalentes, onde cicloalquila é definida acima, e geralmente tendo um número especificado de átomos de carbono (por exemplo, C 3-4 cicloalcanodi-ila se refere a um grupo cicloalcanodi-ila tendo 3 a 4 (isto é, 3 ou 4) átomos de carbono, C3-6 cicloalcanodi-ila refere-se a um grupo cicloalcanodi-ila com 3 a 6 átomos de carbono e assim por diante). Exemplos de grupos cicloalcanodi-ila incluem ciclopropan-1,1-di-ila, ciclopropan-1,2-di-ila, ciclobutan-1,1-di-ila, ciclobutan-1,2-di-ila e semelhantes.
[0065] "Cicloalquilideno" refere-se a grupos cicloalquila monocíclicos divalentes, em que cicloalquila é definida acima, que são ligados através de um único átomo de carbono do grupo e geralmente com um número especificado de átomos de carbono que compreendem o anel (por exemplo, C3-6 cicloalquilideno refere-se a um grupo cicloalquilideno com 3 a 6 átomos de carbono como membros do anel). Os exemplos incluem ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno e ciclo-hexilideno.
[0066] "Cicloalquenila" refere-se a grupos de hidrocarbonetos monocíclicos e bicíclicos parcialmente insaturados, tendo geralmente um número específico de átomos de carbono que compreendem o anel ou anéis. Assim como nos grupos cicloalquila, os grupos cicloalquenila bicíclicos podem incluir anéis isolados, espiro, fundidos ou em ponte. De modo semelhante, o grupo cicloalquenila pode ser ligado através de qualquer átomo do anel e, quando indicado, pode opcionalmente incluir um ou mais substituintes não hidrogênio, a menos que essa ligação ou substituição viole os requisitos de valência. Exemplos de grupos cicloalquenila incluem análogos parcialmente insaturados dos grupos cicloalquila descritos acima, como ciclobutenil (isto é, ciclobuten-1-ila e ciclobuten-3-ila), ciclopentenila, ciclo-hexenila, biciclo[2.2.1]hept-2-enila e similares.
[0067] "Arila" refere-se a hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos totalmente insaturados e a hidrocarbonetos policíclicos com pelo menos um anel aromático, grupos arila monocíclicos e policíclicos geralmente com um número especificado de átomos de carbono que compreendem seus membros do anel (por exemplo, C6-14 arila refere-se a um grupo arila com 6 a 14 átomos de carbono como membros do anel). O grupo pode ser ligado através de qualquer átomo do anel e, quando indicado, pode opcionalmente incluir um ou mais substituintes não hidrogênio, a menos que essa ligação ou substituição viole os requisitos de valência. Exemplos de grupos arila incluem grupos fenila, bifenila, ciclobutabenzenila, indenila, naftalenila, benzocicloheptanila, bifenilenila, fluorenila, grupos derivados do cátion de ciclo-heptatrieno e similares.
[0068] "Arileno" refere-se a grupos aril divalentes, em que arila é definida acima. Exemplos de grupos arileno incluem fenileno (isto é, benzeno-1,2-di-il).
[0069] "Heterociclo" e "heterociclila" podem ser usados de forma intercambiável e referem-se a grupos monocíclicos ou bicíclicos saturados ou parcialmente insaturados com átomos do anel compostos de átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados, independentemente, dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos monocíclico e bicíclico geralmente têm um número especificado de átomos de carbono em seus anéis ou anéis (por exemplo, C2-6 heterociclila refere-se a um grupo heterociclila com 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos como membros do anel). Assim como nos grupos cicloalquila bicíclicos, os grupos heterociclila bicíclicos podem incluir anéis isolados, espiro, fundidos ou em ponte. O grupo heterociclila pode ser ligado através de qualquer átomo do anel e, quando indicado, pode opcionalmente incluir um ou mais substituintes não hidrogênio, a menos que essa ligação ou substituição viole os requisitos de valência ou resultado em um composto quimicamente instável. Os exemplos de grupos heterociclil incluem oxiranila, ti-iranila, aziridinil (por exemplo, aziridin-1-ila e aziridin-2-ila), oxetanila, tietanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, pirrolidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidinila, 1,4-dioxanila, 1,4-
oxatianila, morfolinila, 1,4-ditianila, piperazinila, 1,4-azatianila, oxiepanila, tienilila, azepanila, 1,4-dioxepanila, 1,4-oxatienpanila, 1,4- oxaazepanila, 1,4- ditiopenila, 1,4-tiazepanila, 1,4-diazepanila, 3,4-di- hidro-2H-piranila, 3,6-di-hidro-2H-pirenila, 2H-piranila, 1,2-di- hidropiridinila, 1,2,3,4-tetra-hidropiridinila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridinila, 1,6-di-hidropirimidinila, 1,2,3,4-tetra-hidropirimidinila e 1,2- di- hidropirazol[1,5-d][1,2,4]triazinila.
[0070] "Heterociclo-di-ila" refere-se a grupos heterociclila que estão ligados através de dois átomos do anel do grupo, em que a heterociclila está definida acima. Eles geralmente têm um número especificado de átomos de carbono em seu anel ou anéis (por exemplo, C2-6 heterociclo- di-ila refere-se a um grupo heterociclo-di-ila com 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos como membros do anel). Exemplos de grupos heterociclo-di-ila incluem os análogos multivalentes dos grupos heterociclos descritos acima, tais como morfolina-3,4-di-ila, pirrolidina- 1,2-di-ila, 1-pirrolidinil-2-ilideno, 1-piridinil-2-ilideno, 1-(4H) -pirazolil-5- ilideno, 1-(3H)-imidazolil-2-ilideno, 3-oxazolil-2-ilideno, 1-piperidinil-2- ilideno, 1-piperazinil-6-ilideno e similares.
[0071] "Heteroaromático" e "heteroarila" podem ser usados de forma intercambiável e referem-se a grupos aromáticos monocíclicos insaturados e grupos policíclicos com pelo menos um anel aromático, sendo que cada um dos grupos tem átomos do anel compostos de átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados, independentemente, dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos monocíclicos e policíclicos geralmente têm um número especificado de átomos de carbono como membros do anel (por exemplo, C 1- 9 heteroarila refere-se a um grupo heteroarila com 1 a 9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos como membros do anel) e podem incluir qualquer grupo bicíclico em que qualquer um dos heterociclos monocíclicos listados acima é fundido com um anel benzeno. O grupo heteroarila pode ser ligado através de qualquer átomo do anel (ou átomos do anel para anéis fundidos) e, quando indicado, pode opcionalmente incluir um ou mais substituintes não hidrogênio, a menos que essa ligação ou substituição viole os requisitos de valência ou resultado em um composto quimicamente instável. Exemplos de grupos heteroarila incluem grupos monocíclicos tais como pirrolila (por exemplo, pirrol-1-ila, pirrol-2-ila e pirrol-3-il), furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, isotiazolila, tiazolila, 1, 2,3-triazolila, 1,3,4-triazolila, 1-oxa-2,3-diazolila, 1-oxa-2,4-diazolila, 1-oxa-2,5- diazolila, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolila, 1-tia-2,4-diazolila, 1-tia- 2,5-diazolila, 1-tia-3,4-diazolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila.
[0072] Exemplos de grupos heteroaril também incluem grupos bicíclicos, tais como benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, benzo[c]tienila, 1H-indolila, 3H-indolila, isoindolila, 1H-isoindolila, indolinila, isoindolinila, benzimidazolila, 1H-indazolila, 2H-indazolila, benzotriazolila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinila, 1H- pirrolo[3,2-c]piridinila, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5- b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-c]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinila, 1H- pirazolo[4,3-c]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-c]piridinila, 1H-pirazolo[3,4- b]piridinila, 7H-purinila, indolizinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,5- a]piridinila, pirazolo[1,5-a]piridinila, pirrolo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-c]pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, quinoxalinila, phtalazinila, 1,6-naftiridinila, 1,7-naftiridinila, 1,8-naftiridinila, 1,5-naftiridinila, 2,6-naftiridinila, 2,7-naftiridinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[4,3-d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirido[2,3-d]pirimidinila, pirido[2,3-b]pirazinila, pirido[3,4-b]pirazinila, pirimido[5,4-d]pirimidinila, pirazino[2,3-b]pirazinila, pirimido[4,5- d]pirimidinila, 1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,3-b]pirazinila, 2,3-di- idrobenzo[b][1,4]dioxinila, 3,4-di-idro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinila, 2,3-
di-idro-1H-benzo[d]imidazolila, benzo[d]tiazolila, 2,3-di-idro-1H- pirrolo[2,3-b]piridinila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, 2,3-di-idro-1H- imidazo[4,5-b]piridinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, 7H-pirrolo[2,3- d]pirimidinila, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, 4,5- di-idro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purinila, 5H- pirrolo[2,3-b]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[1,2- b]piridazinila e 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazinila.
[0073] "Heteroarileno" refere-se a grupos heteroarila que estão ligados através de dois átomos do anel do grupo, em que a heteroarila está definido acima. Eles geralmente têm um número especificado de átomos de carbono em seu anel ou anéis (por exemplo, C3-5 heteroarileno refere-se a um grupo heteroarileno com 3 a 5 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos como membros do anel). Exemplos de grupos heteroarileno incluem os análogos multivalentes dos grupos heteroarila descritos acima, como piridina-2,3-di-ila, piridina-3,4-di-ila, pirazol-4,5-di-ila, pirazol-3,4-di-ila e similares.
[0074] "Oxo" refere-se a um oxigênio de ligação dupla (=O).
[0075] "Grupo lábil" refere-se a qualquer grupo que deixa uma molécula durante um processo de fragmentação, incluindo reações de substituição, reações de eliminação e reações de adição-eliminação. Os grupos lábeis podem ser nucleofugais, em que o grupo sai com um par de elétrons que anteriormente serviu como ligação entre o grupo lábil e a molécula, ou podem ser eletrofugais, em que o grupo sai sem o par de elétrons. A capacidade de um grupo de lábil nucleofugal de sair depende da sua força de base, sendo que as bases mais fortes são os grupos lábeis mais pobres. Os grupos lábeis nucleofugais comuns incluem nitrogênio (por exemplo, a partir de sais de diazônio); sulfonatos, incluindo alquilssulfonatos (por exemplo, mesilato), fluoroalquilssulfonatos (por exemplo, triflato, hexaflato, nonafato e tresilato) e arilssulfonatos (por exemplo, tosilato, brosilato, closilato e nosilato). Outros incluem carbonatos, íons halogenetos, ânions carboxilato, íons fenolato e alcóxidos. Algumas bases mais fortes, como NH2- e OH- podem ser grupos lábeis melhores pelo tratamento com um ácido. Grupos lábeis eletrofugais incluem o próton, CO2 e metais.
[0076] "Enantiômero oposto" refere-se a uma molécula que é uma imagem espelhada não superponível de uma molécula de referência, que pode ser obtida pela inversão de todos os centros estereogênicos da molécula de referência. Por exemplo, se a molécula de referência tiver S configuração estereoquímica absoluta, então o enantiômero oposto tem R configuração estereoquímica absoluta. Da mesma forma, se a molécula de referência tiver S,S configuração estereoquímica absoluta, então o enantiômero oposto tem R,R configuração estereoquímica, e assim por diante.
[0077] "Estereoisômero" e "estereoisômeros" de um composto com uma dada configuração estereoquímica referem-se ao enantiômero oposto do composto e a quaisquer diastereoisômeros, incluindo isômeros geométricos (Z/E) do composto. Por exemplo, se um composto tem configuração estereoquímica S,R,Z, seus estereoisômeros incluiriam seu enantiômero oposto tendo configuração R,S,Z, e seus diastereoisômero tendo configuração S,S,Z, configuração R,R,Z, configuração S,R,E, configuração R,S,E, configuração S,S,E, e configuração R,R,E. Se a configuração estereoquímica de um composto não for especificada, então "estereoisômero" refere-se a qualquer uma das possíveis configurações estereoquímicas do composto.
[0078] "Estereoisômero substancialmente puro" e suas variantes referem-se a uma amostra que contém um composto com uma configuração estereoquímica específica e que compreende pelo menos cerca de 95% da amostra.
[0079] "Estereoisômero puro" e suas variantes referem-se a uma amostra que contém um composto com uma configuração estereoquímica específica e que compreende pelo menos cerca de 99,5% da amostra.
[0080] "Sujeito" refere-se a um mamífero, incluindo um humano.
[0081] As substâncias "farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a substâncias que são adequadas para administração a sujeitos.
[0082] "Tratar" refere-se a reverter, aliviar, inibir o progresso ou prevenir uma doença, distúrbio ou condição aos quais esse termo se aplique, ou reverter, aliviar, inibir o progresso ou prevenir um ou mais sintomas dessa doença, distúrbio ou condição.
[0083] "Tratamento" refere-se ao ato de "tratar", conforme definido imediatamente acima.
[0084] "Fármaco", "substância medicamentosa", "ingrediente farmacêutico ativo" e similares, referem-se a um composto (por exemplo, compostos da Fórmula 1, incluindo compostos subgenéricos e compostos especificamente designados no relatório descritivo) que podem ser usados para tratar um sujeito que necessita do tratamento.
[0085] "Quantidade eficaz" de um fármaco, "quantidade terapeuticamente eficaz" de um fármaco e similares, referem-se à quantidade de fármaco que pode ser usada para tratar um sujeito e pode depender do peso e idade do sujeito e da via de administração, entre outros.
[0086] "Excipiente" refere-se a qualquer diluente ou veículo para um fármaco.
[0087] "Composição farmacêutica" refere-se à combinação de uma ou mais substâncias de fármaco e um ou mais excipientes.
[0088] "Produto farmacêutico", "forma de dosagem farmacêutica", "forma de dosagem", "forma de dosagem final" e similares referem-se a uma composição farmacêutica adequada para tratar um sujeito que necessita de tratamento e geralmente pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, sachês contendo pó ou grânulos, soluções ou suspensões líquidas, adesivos, películas e similares.
[0089] "Condição associada a SSTR4" e expressões semelhantes referem-se a uma doença, distúrbio ou condição em um sujeito em relação aos quais a ativação de SSTR4 pode proporcionar um benefício terapêutico ou profilático.
[0090] As abreviações a seguir podem ser usadas no relatório descritivo: Ac (acetil); ACN (acetonitrila); AIBN (azo-bis-isobutironitrila); API (ingrediente farmacêutico ativo); aq (aquoso); BINAP (2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo); Boc (terc-butoxicarbonila); Cbz (carbobenzilóxi); dba (dibenzilidenoacetona); DCC (1,3- diciclohexilcarbodi-imida); DCE (1,1-dicloroetano); DCM (diclorometano); DIAD (azodicarboxilato de di-isopropila); DIPEA (N,N- di-isopropiletilamina, Base de Hünig); DMA (N,N-dimetilacetamida); DMAP (4-dimetilaminopiridina); DME (1,2-dimetoxietano); DMF (N,N- dimetilformamida); DMSO (dimetilssulfóxido); dppf (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno); DTT (ditiotreitol); EC50 (concentração efetiva na metade da resposta máxima); EDA (álcool dodecílico etoxilado, Brj®35); EDC (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida); EDTA (ácido etilenodiaminotetracético); ee (excesso enantiomérico); eq (equivalentes); Et (etil); Et3N (trietilamina); EtOAc (acetato de etil); EtOH (etanol); HATU (2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio hexafluorofosfato(V)); HEPES (ácido 4-(2- hidroxietil)piperazina-1-etanossulfônico); AcOH (ácido acético); HOBt (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol); IC50 (concentração a 50% de inibição); IPA (isopropanol); IPAc (acetato de isopropila); IPE (éter isopropílico); LDA (di-isopropilamida de lítio); Li-hMDS (bis(trimetilsilil)amida de lítio); mCPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico); Me (metil); MeOH (metanol); MTBE (metil terc-butil éter); mp (ponto de fusão); NaOt-Bu (butóxido de sódio terciário); NMM (N-metilmorfolina); NMP (N-metil-pirrolidona); OTf (triflato); PE (éter de petróleo); Ph (fenil); pEC50 (-log10(EC50), em que EC50 é dada em unidades molares (M)); pIC50 (-log10(IC50), em que IC50 é dada em unidades molares (M)); Pr (propil); c-Pr (ciclopropil), i-Pr
(isopropil); PTFE (poli-tetrafluoroetileno); RT (temperatura ambiente, aproximadamente 20°C a 25°C); T3P (2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido); TCEP (tris(2-carboxietil) fosfina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anidrido 2,2,2-trifluoroacético); THF (tetra-hidrofurano); TMS (trimetilsilila); e Tris buffer (tampão 2-amino-2- hidroximetil-propano-1,3-diol).
[0091] Conforme descrito abaixo, esta descrição refere-se a compostos da Fórmula 1 e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Esta descrição também se refere a materiais e métodos para a preparação dos compostos de Fórmula 1, composições farmacêuticas que contêm os mesmos, e o uso dos compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (opcionalmente em combinação com outros agentes farmacologicamente ativos) para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições do SNC, incluindo mal de Alzheimer e outras doenças, distúrbios ou condições associadas ao SSTR4.
[0092] Os compostos da Fórmula 1 incluem aqueles em que (1):
[0093] X1 é selecionado dentre N e CR1;
[0094] X2 é selecionado dentre N e CR2;
[0095] X3 é selecionado dentre N e CR3; e
[0096] X4 é selecionado dentre N e CR4, contanto que não mais do que dois dentre X1, X2, X3, e X4 sejam N;
[0097] X13 é NR13 e X14 é CR15R16 ou X13 é CH2 e X14 é NR14;
[0098] L é selecionado dentre NR8 e O;
[0099] r é selecionado dentre 0 e 1;
[00100] s é selecionado dentre 0 e 1;
[00101] R1, R2, e R3 são, cada um, selecionados independentemente dentre
[00102] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00103] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00104] R4 é selecionado dentre
[00105] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00106] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00107] R5 é selecionado dentre
[00108] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00109] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre halo, oxo e fenila, que é substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou
[00110] R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma ciclopent-1-en-1,2-di-ila ou uma furan-2,3- di-ila;
[00111] R6 e R7 são cada um selecionados independentemente dentre halo e C1-3 alquila, ou R6 e R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-di-ila;
[00112] R8 é selecionado dentre hidrogênio e C1-4 alquila;
[00113] R9 e R10 são, cada um, selecionados independentemente dentre
[00114] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano;
[00115] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e
[00116] fenila e C1-5 heteroarila, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre halo, C1-4alquila e C1-4 alcóxi, em que o substituinte C1-5 heteroarila é um anel monocíclico com 5 a 6 membros do anel nos quais 1 a 4 membros do anel são heteroátomos, cada um dos heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, contanto que não mais do que um dos membros do anel seja O ou S, e em que os substituintes opcionais C1-4 alquila e C1-4 alcóxi na fenila e C1-5 heteroarila sejam cada um substituídos independentemente por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou
[00117] R9 e R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalcan-1,1-di-ila;
[00118] R11 e R12 são, cada um, selecionados independentemente dentre
[00119] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00120] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou
[00121] R11 e R12, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-di-ila;
[00122] R13 e R14 são, cada um, selecionados independentemente dentre
[00123] hidrogênio; e
[00124] C1-4 alquila, que é substituída por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre ciano, oxo e fenila, que é substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e
[00125] R15 e R16 são, cada um, selecionados independentemente dentre
[00126] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00127] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquil e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou
[00128] R15 e R16, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-di-ila.
[00129] Além da modalidade (1) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que (2) X1 é CR1, X2 é CR2, X3 é CR3 e X4 é CR4.
[00130] Além da modalidade (2) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00131] (3) R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00132] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00133] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00134] (4) R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00135] hidrogênio, halo e ciano; e
[00136] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00137] (5) R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00138] hidrogênio, halo e ciano; e
[00139] C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00140] (6) R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00141] hidrogênio, halo e ciano; e
[00142] metila e ciclopropila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00143] (7) R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00144] (8) R1, R2, R3, e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila
[00145] (9) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio e metila; e
[00146] R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00147] (10) cada um de R1, R2, R3 e R4 é hidrogênio; ou
[00148] (11) R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma ciclopent-1-en-1,2-di-ila ou uma furan- 2,3-di-ila.
[00149] Além da modalidade (1), os compostos de Fórmula 1 inclui aqueles nos quais (12) X1 é N, X2 é CR2, X3 é CR3 e X4 é CR4.
[00150] Além da modalidade (12) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00151] (13) R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00152] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00153] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00154] (14) R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00155] hidrogênio, halo e ciano; e
[00156] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00157] (15) R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00158] hidrogênio, halo e ciano; e
[00159] C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00160] (16) R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00161] hidrogênio, halo e ciano; e
[00162] metila e ciclopropila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00163] (17) R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00164] (18) R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00165] (19) R2 é selecionado a partir de hidrogênio e metila; e
[00166] R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00167] (20) cada um dentre R2, R3 e R4 é hidrogênio; ou
[00168] (21) R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma ciclopent-1-en-1,2-di-ila ou uma furan- 2,3-di-ila.
[00169] Além da modalidade (1), os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que (22) X1 é CR1, X2 é N, X3 é CR3 e X4 é CR4.
[00170] Além da modalidade (22) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00171] (23) R1, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados de
[00172] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00173] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00174] (24) R1, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00175] hidrogênio, halo e ciano; e
[00176] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00177] (25) R1, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados de
[00178] hidrogênio, halo e ciano; e
[00179] C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00180] (26) R1, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00181] hidrogênio, halo e ciano; e
[00182] metila e ciclopropila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00183] (27) R1, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00184] (28) R1, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00185] (29) R1 é selecionado de hidrogênio e metila; e
[00186] R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00187] (30) cada um dentre R1, R3 e R4 é hidrogênio; ou
[00188] (31) R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma ciclopent-1-en-1,2-di-ila ou uma furan- 2,3-di-ila.
[00189] Além da modalidade (1), os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que (32) X1 é CR1, X2 é CR2, X3 é N e X4 é CR4.
[00190] Além da modalidade (32) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00191] (33) R1, R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00192] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00193] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00194] (34) R1, R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00195] hidrogênio, halo e ciano; e
[00196] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00197] (35) R1, R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00198] hidrogênio, halo e ciano; e
[00199] C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00200] (36) R1, R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00201] hidrogênio, halo e ciano; e
[00202] metila e ciclopropila, cada uma substituída com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00203] (37) R1, R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00204] (38) R1, R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00205] (39) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio e metila; e
[00206] R4 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00207] (40) cada um dentre R1, R2 e R4 é hidrogênio; ou
[00208] (41) R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um ciclopent-1-en-1,2-di-ila ou um furan- 2,3-di-ila.
[00209] Além da modalidade (1), os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que (42) X1 é CR1, X2 é CR2, X3 é CR3 e X4 é N.
[00210] Além da modalidade (42) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00211] (43) R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00212] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00213] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00214] (44) R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00215] hidrogênio, halo e ciano; e
[00216] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00217] (45) R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00218] hidrogênio, halo e ciano; e
[00219] C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00220] (46) R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00221] hidrogênio, halo e ciano; e
[00222] metila e ciclopropila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00223] (47) R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00224] (48) R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00225] (49) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio e metila; e
[00226] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00227] (50) cada um de R1, R2 e R3 é hidrogênio.
[00228] Além da modalidade (1), os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que (51) X1 é N, X2 é N, X3 é CR3 e X4 é CR4.
[00229] Além da modalidade (51) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00230] (52) R3 e R4 são cada um independentemente selecionado dentre
[00231] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00232] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00233] (53) R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00234] hidrogênio, halo e ciano; e
[00235] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00236] (54) R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00237] hidrogênio, halo e ciano; e
[00238] C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00239] (55) R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00240] hidrogênio, halo e ciano; e
[00241] metila e ciclopropila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00242] (56) R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00243] (57) R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometil e ciclopropila;
[00244] (58) R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00245] (59) R3 e R4 é hidrogênio; ou
[00246] (60) R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma ciclopent-1-en-1,2-di-ila ou uma furan- 2,3-di-ila.
[00247] Além da modalidade (1), os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que (61) X1 é N, X2 é CR2, X3 é N e X4 é CR4.
[00248] Além da modalidade (61) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00249] (62) R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00250] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00251] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00252] (63) R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00253] hidrogênio, halo e ciano; e
[00254] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00255] (64) R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00256] hidrogênio, halo e ciano; e
[00257] C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00258] (65) R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00259] hidrogênio, halo e ciano; e
[00260] metila e ciclopropila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00261] (66) R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00262] (67) R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00263] (68) R2 é selecionado a partir de hidrogênio e metila; e
[00264] R4 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00265] (69) cada um de R2 e R4 é hidrogênio; ou
[00266] (70) R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma ciclopent-1-en-1,2-di-ila ou uma furan- 2,3-di-ila.
[00267] Além da modalidade (1), os compostos de Fórmula 1 inclui aqueles em que (71) X1 é N, X2 é CR2, X3 é CR3 e X4 é N.
[00268] Além da modalidade (71) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00269] (72) R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre:
[00270] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00271] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre halo;
[00272] (73) R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre:
[00273] hidrogênio, halo e ciano; e
[00274] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00275] (74) R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre:
[00276] hidrogênio, halo e ciano; e
[00277] C1-4 alquil e C3-6 cicloalquila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00278] (75) R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre:
[00279] hidrogênio, halo e ciano; e
[00280] metil e ciclopropila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00281] (76) R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00282] (77) R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00283] (78) R2 é selecionado a partir de hidrogênio e metila; e
[00284] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00285] (79) cada um dentre R2 e R3 é hidrogênio.
[00286] Além da modalidade (1), os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que (80) X1 é CR1, X2 é N, X3 é N, e X4 é CR4.
[00287] Além da modalidade (80) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00288] (81) R1 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00289] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00290] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00291] (82) R1 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00292] hidrogênio, halo e ciano; e
[00293] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00294] (83) R1 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00295] hidrogênio, halo e ciano; e
[00296] C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
[00297] (84) R1 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00298] hidrogênio, halo e ciano; e
[00299] metila e ciclopropila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00300] (85) R1 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00301] (86) R1 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00302] (87) R1 é selecionado de hidrogênio e metila; e
[00303] R4 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00304] (88) cada um dentre R1 e R4 é hidrogênio; ou
[00305] (89) R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma ciclopent-1-en-1,2-di-ila ou uma furan- 2,3-di-ila.
[00306] Além da modalidade (1), os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que (90) X1 é CR1, X2 é N, X3 é CR3 e X4 é N.
[00307] Além da modalidade (90) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00308] (91) R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00309] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00310] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00311] (92) R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00312] hidrogênio, halo e ciano; e
[00313] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00314] (93) R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00315] hidrogênio, halo e ciano; e
[00316] C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00317] (94) R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00318] hidrogênio, halo e ciano; e
[00319] metila e ciclopropila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00320] (95) R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00321] (96) R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00322] (97) R1 é selecionado de hidrogênio e metila; e
[00323] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00324] (98) cada um dentre R1 e R3 é hidrogênio.
[00325] Além da modalidade (1), os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que (99) X1 é CR1, X2 é CR2, X3 é N e X4 é N.
[00326] Além da modalidade (99) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00327] (100) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00328] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00329] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00330] (101) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00331] hidrogênio, halo e ciano; e
[00332] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00333] (102) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00334] hidrogênio, halo e ciano; e
[00335] C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00336] (103) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00337] hidrogênio, halo e ciano; e
[00338] metila e ciclopropila, cada uma substituída com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00339] (104) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila;
[00340] (105) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometil e ciclopropila;
[00341] (106) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio e metila; ou
[00342] (107) cada um dentre R1 e R2 é hidrogênio.
[00343] Além disso, ou como alternativa, a uma das modalidades (1)
a (107) nos parágrafos anteriores, os compostos da Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00344] (108) R5 é selecionado dentre
[00345] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00346] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados de halo, oxo e fenila que é substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados de halo;
[00347] (109) R5 é selecionado dentre
[00348] halo e ciano; e
[00349] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00350] (110) R5 é selecionado dentre:
[00351] fluoro, cloro, bromo e ciano; e
[00352] metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metoxila, etoxila, propoxila e isopropoxila, cada um, substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00353] (111) R5 é selecionado dentre
[00354] fluoro, cloro, bromo e ciano; e
[00355] metila, etila, ciclopropila, metoxil e etoxila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados de fluoro;
[00356] (112) R5 é selecionado a partir de fluoro, cloro, bromo, ciano, metila, etila, ciclopropila, metóxi, etóxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi;
[00357] (113) R5 é selecionado de cloro, metila, etila, ciclopropila, trifluorometila e trifluorometóxi; ou
[00358] (114) R5 é selecionado de metila, ciclopropila, trifluorometila e trifluorometóxi.
[00359] Além disso, ou como alternativa, a uma das modalidades (1)
a (114) nos parágrafos anteriores, os compostos da Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00360] (115) R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre fluoro e metil ou juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropan-1,1-di-ila ou um ciclobutan-1,1-di-ila;
[00361] (116) R6 e R7 são ambos flúor ou ambos metil ou juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropan-1,1-di-ilo ou um ciclobutan-1,1-di-ila;
[00362] (117) R6 E R7 são ambos metila; ou
[00363] (118) R6 E R7 são ambos flúor.
[00364] Além disso, ou como alternativa, a uma das modalidades (1) a (118) nos parágrafos anteriores, os compostos da Fórmula 1 incluem aqueles em que (119) L é NR8.
[00365] Além da modalidade (119) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00366] (120) R8 é selecionado a partir de hidrogênio e metila; ou
[00367] (121) R8 é hidrogênio.
[00368] Além disso, ou como alternativa, a uma das modalidades (1) a (118) nos parágrafos anteriores, os compostos da Fórmula 1 incluem aqueles em que (122) L é O.
[00369] Além disso, ou como alternativa, a uma das modalidades (1) a (122) nos parágrafos anteriores, os compostos da Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00370] (123) R9 e R10 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00371] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano;
[00372] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e
[00373] fenila e C1-5 heteroarila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentes selecionados dentre halo, C 1-4 alquila, e C1-4 alcóxi, em que C1-5 heteroarila substituinte um anel monocíclico com 5 a 6 membros do anel em que 1 a 4 membros do anel são heteroátomos, cada um dentre os heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, fornecido não mais que um dos membros do anel é O ou S e em que o C1-4 alquila e C1- 4 alcóxi substituintes opcionais em fenila e C1-5 heteroarila são, cada um, independentemente substituídos com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionado dentre halo;
[00374] (124) R9 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00375] hidrogênio e halo;
[00376] C1-4 alquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e
[00377] fenila e C1-5 heteroarila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentes selecionados dentre halo e C1-4 alquila, em que C1-5 heteroarila substituinte é um anel monocíclico com 5 a 6 membros do anel em que 1 ou 2 membros do anel são heteroátomos, cada um dentre os heteroátomos sendo N em que C1-4 alquila substituinte opcional em fenila e C1-5 heteroarila são, cada um, independentemente selecionados com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00378] (125) R9 e R10 são, cada um, independentemente selecionado dentre
[00379] hidrogênio e halo;
[00380] C1-4 alquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e
[00381] fenila, piridinila e pirazolila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados de halo e C1-4 alquila que é substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados de halo;
[00382] (126) R9 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00383] hidrogênio e halo;
[00384] metila, etila, propila, isopropila, metoxila e etoxila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo; e
[00385] fenila, piridinila e pirazolila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados de halo e metila que é substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados de halo;
[00386] (127) R9 e R10 são, cada um, independentemente selecionados dentre
[00387] hidrogênio, flúor e cloro;
[00388] metila, etila, propila, isopropila, metoxila e etoxila; e
[00389] fenila, piridinil e pirazolila, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados de flúor, cloro e metila que é substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados de flúor;
[00390] (128) R9 e R10 são selecionados dentre hidrogênio, halo, e C1-4 alquila;
[00391] (129) R9 e R10 são iguais e são selecionados a partir de hidrogênio, flúor e metila;
[00392] (130) R9 e R10 é hidrogênio;
[00393] (131) R9 e R10, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-di-ila; ou
[00394] (132) R9 e R10, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopropan-1,1-di-ila.
[00395] Além disso, ou como alternativa, a uma das modalidades (1)
a (132) nos parágrafos anteriores, os compostos da Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00396] (133) R11 e R12 são cada um independentemente selecionado dentre
[00397] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00398] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00399] (134) R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4 alquilaa que é substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados a partir de halo;
[00400] (135) R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4 alquila;
[00401] (136) R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, metila e etila;
[00402] (137) R11 e R12 são iguais e são selecionados a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila;
[00403] (138) R11 e R12 são iguais e são selecionados de hidrogênio e metila;
[00404] (139) R11 e R12 é hidrogênio;
[00405] (140) R11 e R12, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-di-ila; ou
[00406] (141) R11 e R12, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopropan-1,1-di-ila.
[00407] Além disso, ou como alternativa, a uma das modalidades (1) a (141) nos parágrafos anteriores, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que (142) X13 é NR13 e X14 é CR15R16.
[00408] Além da modalidade (142) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00409] (143) R13 é selecionado dentre
[00410] hidrogênio; e
[00411] C1-4 alquila, que é substituída com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre ciano, oxo e fenil que é substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00412] (144) R13 é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila que é substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre ciano, oxo e fenila que é substituído com 0 a 1 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00413] (145) R13 é selecionado de hidrogênio, metila, cianometila e benzoilmetila que é substituído com 0 a 1 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00414] (146) R13 é selecionado de hidrogênio, metila, cianometila e clorobenzoilmetila;
[00415] (147) R13 é selecionado a partir de hidrogênio e metila; ou
[00416] (148) R13 é metil.
[00417] Além disso, ou como alternativa, a uma das modalidades (142) a (148) nos parágrafos anteriores, os compostos da Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00418] (149) R15 e R16 são cada um independentemente selecionado dentre
[00419] hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
[00420] C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo;
[00421] (150) R15 e R16 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4 alquila que é substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados a partir de halo;
[00422] (151) R15 e R16 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila e etila;
[00423] (152) R15 e R16 é hidrogênio;
[00424] (153) R15 e R16, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-4 cicloalcan-1,1-di-ila; ou
[00425] (154) R15 e R16, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclobutan-1,1-di-ila.
[00426] Além disso, ou como alternativa, a uma das modalidades (1) a (141) nos parágrafos anteriores, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que (155) X13 é CH2 e X14 é NR14.
[00427] Além da modalidade (155) no parágrafo anterior, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00428] (156) R14 é selecionado dentre
[00429] hidrogênio; e
[00430] C1-4 alquila, que é substituída com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre ciano, oxo e fenila que é substituído com 0 a 3 substituintes opcionais independentemente selecionados dentre halo;
[00431] (157) R14 é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila; ou
[00432] (158) R14 é C1-4 alquila.
[00433] Além disso, ou como alternativa, a uma das modalidades (1) a (158) nos parágrafos anteriores, os compostos da Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00434] (159) r é 0; ou
[00435] (160) r é 1.
[00436] Além disso, ou como alternativa, a uma das modalidades (1) a (160) nos parágrafos anteriores, os compostos da Fórmula 1 incluem aqueles em que:
[00437] (161) s é 0; ou
[00438] (162) s é 1.
[00439] Os compostos de Fórmula 1 incluem modalidades (1) a (162) descritas nos parágrafos anteriores e todos os compostos especificamente designados e nos exemplos, e podem existir como sais, complexos, solvatos, hidratos e cristais líquidos. Do mesmo modo, os compostos de Fórmula 1 que são sais podem existir como complexos, solvatos, hidratos e cristais líquidos.
[00440] Os compostos de Fórmula 1 podem formar complexos, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais incluem sais de adição ácidos (inclusive diácidos) e sais de base. Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais derivados de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fluorídrico e fosforoso, bem como sais não tóxicos derivados de ácidos orgânicos, tais como os ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácidos hidróxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. Esses sais incluem acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bissulfato, sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodirato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilssulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.
[00441] Os sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais derivados de bases, inclusive cátions metálicos, como cátion de metal alcalino ou alcalino terroso, bem como aminas. Exemplos de cátions metálicos incluem lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio. Exemplos de aminas adequadas incluem arginina, N,N'-
dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietilamina, dietanolamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, glicina, lisina, N- metilglucamina, olamina, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol e procaína. Para uma discussão de adição de ácido útil e sais de base, consultar S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19; consultar também Stahl e Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
[00442] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados utilizando vários métodos. Por exemplo, um composto de Fórmula 1 pode reagir com um ácido ou base apropriada para obter o sal desejado. Alternativamente, um precursor do composto de Fórmula 1 pode reagir com um ácido ou base para remover um grupo protetor lábil de ácido ou base ou para abrir um grupo lactona ou lactama do precursor. Adicionalmente, um sal do composto de Fórmula 1 pode ser convertido em outro sal (ou forma livre) através do tratamento com um ácido ou base apropriada ou através do contato com uma resina de troca iônica. Após a reação, o sal pode ser isolado por filtração se ele precipitar da solução, ou por evaporação para recuperar o sal. O grau de ionização do sal pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
[00443] Os compostos de Fórmula 1 podem existir em um contínuo de estados sólidos que variam de totalmente amorfo a completamente cristalino. O termo "amorfo" refere-se a um estado em que o material não possui ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou líquido. Tipicamente, esses materiais não fornecem padrões distintivos de difração de raios X e, ao exibir as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Após o aquecimento, ocorre uma alteração das propriedades sólidas para líquidas, caracterizada por uma mudança de estado, geralmente de segunda ordem ("transição vítrea"). O termo "cristalino" refere-se a uma fase sólida na qual o material tem uma estrutura interna ordenada regular no nível molecular e fornece um padrão de difração de raios X distinto com picos definidos. Tais materiais, quando aquecidos suficientemente, também exibirão as propriedades de um líquido, mas a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem ("ponto de fusão").
[00444] Os compostos de Fórmula 1 também podem existir em formas não solvatadas e solvatadas. O termo "solvato" descreve um complexo molecular que compreende o composto e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, etanol). O termo "hidrato" é um solvato em que o solvente é água. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles em que o solvente pode ser substituído isotopicamente (por exemplo, D2O, acetona-d6, DMSO-d6).
[00445] Um sistema de classificação atualmente aceito para solvatos e hidratos de compostos orgânicos é aquele que distingue entre solvatos e hidratos de sítio isolado, de canal e coordenados com íons metálicos. Consultar, por exemplo, K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995). Os solvatos e hidratos de sítio isolado são aqueles nos quais as moléculas de solvente (por exemplo, água) são isoladas do contato direto entre si por moléculas intervenientes do composto orgânico. Nos solvatos de canal, as moléculas solventes estão em canais de rede onde estão próximas a outras moléculas solventes. Em solvatos coordenados com íons metálicos, as moléculas solventes são ligadas ao íon metálico.
[00446] Quando o solvente ou a água estiverem fortemente ligados, o complexo terá uma estequiometria bem definida, independente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou a água estiverem fracamente ligados, como nos solvatos do canal e nos compostos higroscópicos, o teor de água ou solvente dependerá das condições de umidade e secagem. Nesses casos, a não-estequiometria será tipicamente observada.
[00447] Os compostos de Fórmula 1 também podem existir como complexos multicomponentes (que não sejam sais e solvatos) em que o composto (fármaco) e pelo menos um outro componente estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Complexos deste tipo incluem clatratos (complexos de inclusão de droga-hospedeiro) e cocristais. Estes últimos são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são unidos através de interações não covalentes, mas também podem ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Os cocristais podem ser preparados por cristalização à base de fusão, por recristalização a partir de solventes ou por trituração física dos componentes juntos. Consultar, por exemplo, O. Almarsson e M. J. Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17:1889-1896. Para uma revisão geral dos complexos de múltiplos componentes, consultar J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88.
[00448] Quando submetidos a condições adequadas, os compostos de Fórmula 1 podem existir num estado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido). O estado mesomórfico situa-se entre o estado cristalino verdadeiro e o estado líquido verdadeiro (fusão ou solução). O mesomorfismo que surge como resultado de uma mudança de temperatura é descrito como "termotrópico" e o mesomorfismo resultante da adição de um segundo componente, como água ou outro solvente, é descrito como "liotrópico." Os compostos com potencial para formar mesofases liotrópicas são descritos como "anfifílicos" e incluem moléculas que possuem uma fração iônica polar (por exemplo, -COOˉNa+, -COOˉK+, - SO3ˉNa+) ou fração não iônica polar (tal como -NˉN+(CH3)3). Ver, por exemplo, N. H. Hartshorne e A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope (4ª ed, 1970).
[00449] Cada composto de Fórmula 1 pode existir como polimorfos, estereoisômeros, tautômeros ou alguma combinação destes, pode ser marcado isotopicamente, pode resultar da administração de uma profármaco ou formar um metabólito após a administração.
[00450] "Profármacos" refere-se a compostos com pouca ou nenhuma atividade farmacológica que podem, quando metabolizados in vivo, sofrer conversão em compostos com a atividade farmacológica desejada. <As profármacos podem ser preparadas substituindo as funcionalidades apropriadas presentes em compostos farmacologicamente ativos por "frações pró", como descrito, por exemplo, em H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Exemplos de profármacos incluem derivados de éster, éter ou amida de compostos de Fórmula 1 com grupos funcionais ácido carboxílico, hidróxi ou amino, respectivamente. Para discussões adicionais sobre profármacos, ver, por exemplo, T. Higuchi e V. Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series 14 (1975) e E. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987).
[00451] "Metabólitos" refere-se a compostos formados in vivo após administração de compostos farmacologicamente ativos. Exemplos incluem derivados de hidroximetila, hidróxi, amino secundário, amino primário, fenol e ácido carboxílico de compostos da Fórmula 1 com grupos metila, alcóxi, amino terciário, amino secundário, fenil e amida, respectivamente.
[00452] Os compostos de Fórmula 1 podem existir como estereoisômeros que resultam da presença de um ou mais centros estereogênicos, uma ou mais ligações duplas, ou ambas. Os estereoisômeros podem ser puros, substancialmente puros ou misturas. Tais estereoisômeros também podem resultar da sais de adição de ácido ou base em que o contraíon é opticamente ativo, por exemplo, quando o contraíon é D-lactato ou L-lisina.
[00453] Os compostos de Fórmula 1 podem existir como tautômeros, que são isômeros resultantes da tautomerização. A isomeria tautomérica inclui, por exemplo, tautomerismo de imina-enamina, ceto- enol, oxima-nitroso e ácido amida-imídico.
[00454] Os compostos de Fórmula 1 podem apresentar mais do que um tipo de isomerismo.
[00455] Isômeros geométricos (cis/trans) podem ser separados por técnicas convencionais como cromatografia e cristalização fracionada.
[00456] As técnicas convencionais para a preparação ou isolamento de composto com uma configuração estereoquímica específica incluem a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou a resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão com fase quiral (HPLC). Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode reagir com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool ou, no caso em que o composto de Fórmula 1 contém uma fração ácida ou básica, um ácido ou base como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia, cristalização fraccionada, etc., e o diastereoisômero apropriado convertido no composto com a configuração estereoquímica necessária. Para uma discussão adicional de técnicas para separar estereoisômeros, ver E.L. Eliel e S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (1994).
[00457] Os compostos da Fórmula 1 podem ter variações isotópicas, em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica mais comumente encontrada na natureza. Isótopos adequados para inclusão em compostos de Fórmula 1 incluem, por exemplo, isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H; isótopos de carbono, como11C, 13C e 14C; isótopos de nitrogênio, como13N e 15N; isótopos de oxigênio, como 15O,
Oe O; isótopos de enxofre, como S; isótopos de flúor, como F; isótopos de cloro, como 36Cl, e isótopos de iodo, como 123I e 125I. O uso de variações isotópicas (por exemplo, deutério, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento in vivo de meia-vida ou necessidade de dosagem reduzida. Além disso, certas variações isotópicas dos compostos descritos podem incorporar um isótopo radioativo (por exemplo, trítio, 3H ou 14C), que pode ser útil em estudos de distribuição de tecido de fármacos e/ou substrato. A substituição por isótopos 11 18 emissores de pósitron, tais como C, F, 15O e 13 N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados podem ser preparados por processos análogos aos descritos em outro lugar da descrição, utilizando um reagente isotopicamente marcado adequado no lugar do reagente não marcado.
[00458] Os compostos da Fórmula 1 podem ser preparados usando as técnicas descritas abaixo. Alguns esquemas e exemplos podem omitir detalhes de reações comuns, incluindo oxidações, reduções e assim por diante, técnicas de separação (extração, evaporação, precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização e similares) e procedimentos analíticos, que são conhecidos pelos versados na técnica da química orgânica. Os detalhes de tais reações e técnicas podem ser encontrados em vários tratados, incluindo Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999) e a série de vários volumes editada por Michael B. Smith e outros, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.). Os materiais iniciais e os reagentes podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou podem ser preparados utilizando métodos de literatura. Alguns dos esquemas de reação podem omitir produtos menores resultantes de transformações químicas (por exemplo, um álcool da hidrólise de um éster, CO2 da descarboxilação de um diácido, etc.). Além disso, em alguns casos, os intermediários da reação podem ser utilizados em etapas subsequentes sem isolamento ou purificação (isto é, in situ).
[00459] Em alguns dos esquemas de reação e exemplos abaixo, certos compostos podem ser preparados utilizando grupos protetores, que impedem a reação química indesejável em locais de outra forma reativos. Os grupos de proteção também podem ser usados para aumentar a solubilidade ou modificar as propriedades físicas de um composto. Para uma discussão sobre estratégias de grupos de proteção, uma descrição de materiais e métodos para instalar e remover grupos de proteção e uma compilação de grupos de proteção úteis para grupos funcionais comuns, incluindo aminas, ácidos carboxílicos, álcoois, cetonas, aldeídos e assim por diante, consulte TW Greene e PG Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) e P. Kocienski, Protective Groups (2000).
[00460] Geralmente, as transformações químicas descritas ao longo do relatório descritivo podem ser executadas usando quantidades substancialmente estequiométricas de reagentes, embora certas reações possam se beneficiar do uso de um excesso de um ou mais reagentes. Além disso, muitas das reações divulgadas ao longo do relatório descritivo podem ser executadas acerca de temperatura ambiente (RT) e pressão ambiente, mas dependendo da cinética de reação, rendimentos e assim por diante, algumas reações podem ser executadas em pressões elevadas ou empregar temperaturas mais elevadas (por exemplo, condições de refluxo) ou temperaturas mais baixas (por exemplo, -78°C a 0°C). Qualquer referência na descrição e reivindicações para uma faixa estequiométrica, uma faixa de temperatura, uma faixa de pH, etc., independentemente de usar ou não expressamente a palavra "faixa", também inclui os pontos finais indicados.
[00461] Muitas das transformações químicas também podem empregar um ou mais solventes compatíveis, o que pode influenciar a velocidade e o rendimento da reação. Dependendo da natureza dos reagentes, um ou mais solventes podem ser solventes próticos polares (incluindo água), solventes apróticos polares, solventes não polares ou alguma combinação. Solventes representativos incluem hidrocarbonetos alifáticos saturados (por exemplo, n-pentano, n- hexano, n-heptano, n-octano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano); hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xilenos); hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono); álcoois alifáticos (por exemplo, metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, 2-metil-propan-1- ol, butan-2-ol, 2-metil-propan-2 -ol, pentan-1-ol, 3-metil-butan-1-ol, hexan-1-ol, 2-metóxi-etanol, 2-etóxi-etanol, 2-butóxi-etanol, 2-(2- metóxi-etóxi)-etanol, 2-(2-etóxi-etóxi)-etanol, 2-(2-butóxi-etóxi)-etanol); éteres (por exemplo, éter dietílico, éter di-isopropílico, éter dibutílico, 1,2-dimetóxi-etano, 1,2-dietóxi-etano, 1-metóxi-2-(2-metóxi-etóxi)- etano, 1-etóxi-2-(2-etóxi-etóxi)-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano); cetonas (por exemplo, acetona, metiletilcetona); ésteres (acetato de metila, acetato de etila); solventes contendo nitrogênio (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, N metil-pirrolidona, piridina, quinolina, nitrobenzeno); solventes contendo enxofre (por exemplo, dissulfeto de carbono, dimetilssulfóxido, tetra-hidrotiofeno- 1,1,-dióxido); e solventes contendo fósforo (por exemplo, triamida hexametilfosfórica).
[00462] Nos esquemas, abaixo, identificadores substituintes (L, r, s, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, X1, X2, X3, X4, X13 e X14) são conforme definidos acima para a Fórmula 1. Conforme mencionado anteriormente, no entanto, alguns dos materiais de partida e intermediários podem incluir grupos de proteção, que são removidos antes do produto final. Nesses casos, o identificador de substituinte refere-se a frações definidas na Fórmula 1 e àquelas frações com grupos protetores apropriados. Por exemplo, um material inicial ou intermediário nos esquemas pode incluir um substituinte X13 com uma amina potencialmente reativa. Nesses casos, X13 incluiria a fração com ou sem, digamos, um grupo Boc ou Cbz ligado à amina.
[00463] O Esquema A mostra um método geral para a preparação de compostos de Fórmula 1 quando L for NR8 (Fórmula 1A). De acordo com o método, um derivado de ácido propanoico (A1) é reagido com uma piperidinilamina (A2, r = 0) ou piperidinilmetanamina (A2, r = 1) em que X13 = NR13 e X14 = CR15R16 ou X13 = CH2 e X14 = NR14 e ambos R13 e R14 são não H. A reação é realizada utilizando agentes de acoplamento de amida padrão, como HATU, DCC, cloridrato de EDC, T3P ou iodeto de 2-cloro-1-metilpiridina-1-ium, na presença de uma base não nucleofílica (por exemplo, Et3N, DIPEA) e um ou mais solventes polares compatíveis (por exemplo, DCM, DMA, DMF, THF). O acoplamento de amida pode ser realizado a temperaturas que variam da temperatura ambiente a cerca de 80°C. HOBt pode ser usado para facilitar a reação. Embora não seja mostrado no Esquema A, a propanamida (Fórmula 1A, R8 = H) pode ser reagida com um haleto alquil (por exemplo, R8I, R8 = C1-4 alquila) na presença de uma base não nucleofílica forte (por exemplo, Na-h) e um solvente polar aprótico compatível (por exemplo, DMF) para render um N-alquil propanamida (Fórmula 1A, R8 = C1-4 alquila).
Esquema A
[00464] O Esquema B mostra também um método geral para a preparação de compostos de Fórmula 1 quando L for NR8 (Fórmula 1A). De acordo com o método, um derivado de ácido propanoico (A1) é feito reagir com uma piperidinilamina (B1 ou B2, r = 0) ou piperidinilmetanamina (B1 ou B2, r = 1) em que PG é um grupo protetor de amina, como Boc ou Cbz.
O acoplamento de amida é realizado usando reagentes e condições descritas no Esquema A, para render uma piperidinil ou piperidinilmetil propanamida protegida (B3 ou B4). Após a remoção de PG, o derivado de piperidina desprotegido (B5 ou B6) pode ser reagido com um alquil aldeído (B7 ou B8) na presença de um agente de redução suave, como cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio, e um solvente compatível (por exemplo, DCM, MeOH) para dar o composto de Fórmula 1A.
A propanamida (Fórmula 1A, R8 = H) pode ser reagida com um haleto de alquila (por exemplo, R8I, R8 = C1-4 alquila) na presença de uma base não nucleofílica forte (por exemplo, Na-h) e um solvente aprótico polar compatível (por exemplo, DMF) para render um N-alquil propanamida (Fórmula 1A, R8 = C1-4 alquila).
Desproteger Desproteger Esquema B
[00465] O Esquema C mostra um método geral para a preparação de compostos de Fórmula 1 quando L for O (Fórmula 1B). De acordo com o método, um derivado de ácido propanoico (A1) é feito reagir com uma hidroxipiperidina (C1, r = 0) ou hidroximetilpiperidina (C1, r = 1) em que X13 = NR13 e X14 = CR15R16 ou X13 = CH2 e X14 = NR14 e R13 e R14 são não-H. A reação é realizada na presença de DCC, quantidade catalítica de DMAP e um ou mais solventes polares compatíveis (por exemplo, DCM, DMA, DMF) em cerca da temperatura ambiente para dar o propanoato de piperidinil ou piperidinilmetil (Fórmula 1B).
[00466] Esquema D mostra um método para preparar compostos de Fórmula 1 quando L é O. De acordo com o método, um derivado de ácido propanoico (A1) é feito reagir com uma hidroxipiperidina (D1 ou D2, r = 0) ou hidroximetilpiperidina D1 ou D2, r = 1) em que PG é um grupo protetor de amina, como Boc ou Cbz. A reação é realizada na presença de DCC, quantidade catalítica de DMAP e um ou mais solventes polares compatíveis (por exemplo, DCM, DMA, DMF). A esterificação é tipicamente realizada à temperatura ambiente e dá um piperidinil ou propanoato de piperidinilmetila protegido (D3 ou D4). Após a remoção de PG, o derivado de piperidina desprotegido (D5 ou D6) pode ser reagido com um alquil aldeído (B7 ou B8) na presença de um agente de redução suave, como cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio, e um solvente compatível (por exemplo, DCM, MeOH) para dar o composto de Fórmula 1B.
Desproteger Desproteger
[00467] O Esquema E mostra um método geral para a preparação de compostos de Fórmula 1. De acordo com o método, um álcool (E1) é primeiro tratado com uma base forte (por exemplo, Na-h) na presença de um solvente compatível (por exemplo, DMF, THF) e então reagiu com um haleto de arila ou heteroarila (E2, R17 = halo) que inclui um átomo de nitrogênio no anel ou grupo de remoção de elétrons orto ou para para R17. A primeira etapa é tipicamente realizada a uma temperatura de 0°C à temperatura ambiente, e a segunda etapa é tipicamente realizada à temperatura ambiente até cerca de 80°C. O álcool (E1) inclui uma fração piperidinila na qual X13 = NR13 e X14 = CR15R16 ou X13 = CH2 e X14 = NR14 e ambos R13 e R14 são não H. Alternativamente, a porção piperidinila pode incluir um grupo protetor de amina (por exemplo, Boc ou Cbz) que é subsequentemente removido para dar o composto de Fórmula 1 em que R13 ou R14 é H. Além disso, o produto (Fórmula 1, R8 = H) pode ser reagido com um haleto alquila (por exemplo, R8I, R8 = C1-4 alquila) na presença de uma base não nucleofílica forte (por exemplo, Na-h) e um solvente polar aprótico compatível (por exemplo, DMF) para dar um N- alquil propanamida (Fórmula 1, R8 = C1-4 alquila).
[00468] Os métodos descritos nos esquemas podem ser variar conforme desejado. Por exemplo, os grupos protetores podem ser adicionados ou removidos e os produtos podem ser ainda elaborados via, por exemplo, alquilação, acilação, hidrólise, oxidação, redução, amidação, sulfonação, alquinação e similares para obter o produto final desejado. Além disso, qualquer produto intermediário ou final que compreende uma mistura de estereoisômeros pode ser opcionalmente purificado por cromatografia em coluna quiral (por exemplo, cromatografia de fluido supercrítico) ou por derivatização com reagentes opticamente puros como descrito acima para obter um estereoisômero desejado.
[00469] Compostos de Fórmula 1, que incluem compostos mencionados acima e seus complexos, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, devem ser avaliados quanto às suas propriedades biofarmacêuticas, tais como solubilidade e estabilidade da solução em pH, permeabilidade e similares, para selecionar uma forma de dosagem e via de administração apropriadas. Os compostos que se destinam a uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos e podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por congelamento, secagem por pulverização, secagem evaporativa, secagem por micro-ondas ou secagem por radiofrequência.
[00470] Os compostos de Fórmula 1 podem ser administrados sozinhos ou em combinação uns com os outros ou com um ou mais compostos farmacologicamente ativos que são diferentes dos compostos de Fórmula 1. Geralmente, um ou mais desses compostos são administrados como uma composição farmacêutica (uma formulação) em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A escolha dos excipientes depende do modo particular de administração, do efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade e da natureza da forma de dosagem, entre outros. Composições farmacêuticas e métodos úteis para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em A.R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª ed., 2000).
[00471] Os compostos de Fórmula 1 podem ser administrados por via oral. A administração oral pode envolver a deglutição, caso em que o composto entra na corrente sanguínea pelo trato gastrointestinal. Alternativa ou adicionalmente, a administração oral pode envolver a administração por via mucosal (por exemplo, administração bucal, sublingual, supralingual) de modo que o composto entre na corrente sanguínea através da mucosa oral.
[00472] As formulações adequadas para administração oral incluem sistemas sólidos, semissólidos e líquidos tais como comprimidos; cápsulas moles ou duras contendo múltiplas ou nanopartículas, líquidos ou pós; pastilhas que podem estar cheias de líquido; gomas; géis;
formas de dosagem de dispersão rápida; películas; óvulos; sprays; e adesivos bucais ou mucoadesivos. As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como agentes de preenchimento em cápsulas moles ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) e tipicamente compreendem um carreador (por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilcelulose ou um óleo adequado) e um ou mais agentes emulsionantes, agentes de suspensão ou ambos. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido (por exemplo, a partir de um sachê).
[00473] Os compostos de Fórmula 1 também podem ser usados em formas de dosagem de dissolução rápida e de desintegração rápida tais como as descritas em Liang e Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986.
[00474] Para as formas de dosagem de comprimidos, dependendo da dose, o ingrediente farmacêutico ativo (API) pode compreender de cerca de 1% em peso a cerca de 80% em peso da forma de dosagem ou, mais tipicamente, de cerca de 5% em peso a cerca de 60% em peso da forma de dosagem. Além do API, os comprimidos podem incluir um ou mais desintegrantes, ligantes, diluentes, surfactantes, deslizantes, lubrificantes, antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de mascaramento do sabor. Os exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato sódico, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose substituída por alquil C1-6, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1% em peso a cerca de 25% em peso ou de cerca de 5% em peso a cerca de 20% em peso da forma da dosagem.
[00475] Os ligantes são geralmente usados para transmitir qualidades coesivas à formulação do comprimido. Os ligantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, como lactose (mono- hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidro), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico di-hidratado.
[00476] Os comprimidos podem incluir agentes ativos de superfície, como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80 como dióxido de silício e talco. Se presentes, os agentes ativos de superfície podem compreender de cerca de 0,2% em peso a cerca de 5% em peso do comprimido e os deslizantes podem compreender de cerca de 0,2% em peso a cerca de 1% em peso do comprimido.
[00477] Os comprimidos podem conter também lubrificantes como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearilfumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com laurilssulfato de sódio. Os lubrificantes podem compreender de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso ou de cerca de 0,5% em peso a cerca de 3% em peso do comprimido.
[00478] As misturas do comprimido podem ser comprimidas diretamente ou por compactação por meio de um rolo compressor para formar os comprimidos. As misturas do comprimido ou as partes das misturas podem ser, alternativamente, granuladas úmidas, secas ou fundidas, fundidas congeladas ou extrudadas antes da formação dos comprimidos. Se desejado, antes da mistura, um ou mais componentes podem ser dimensionados por triagem ou moagem ou ambos. A forma de dosagem final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida, não revestida ou encapsulada. Os comprimidos exemplares podem conter até cerca de 80% em peso de API, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de ligante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante e de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante. Para uma discussão sobre mistura, granulação, moagem, triagem, formação de comprimidos, revestimento, bem como uma descrição de técnicas alternativas para a preparação de medicamentos, consulte A.R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2ª ed., 1990); e D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997).
[00479] As películas orais consumíveis por humanos ou para uso veterinário são formas de dosagem de película fina solúvel em água ou expansível em água que pode se dissolver rapidamente ou mucoadesivo. Além do API, uma película típica inclui um ou mais polímeros formadores de película, ligantes, solventes, umectantes, plastificantes, estabilizadores ou emulsionantes, agentes modificadores de viscosidade e solventes. Outros ingredientes de película possíveis podem incluir antioxidantes, corantes, aromatizantes e potenciadores de sabor, conservantes, agentes estimulantes salivares, agentes de refrigeração, cossolventes (inclusive óleos), emolientes, agentes de volume, agentes antiespumantes, surfactantes e agentes mascaradores de sabor. Determinados componentes da formulação podem desempenhar mais de uma função.
[00480] Além dos requisitos de dosagem, a quantidade de API na película pode depender da sua solubilidade. Se for solúvel em água, o API compreenderia, normalmente, de cerca de 1% em peso a cerca de 80% em peso dos componentes não solventes (solutos) na película ou de cerca de 20% em peso a cerca de 50% em peso dos solutos na película. Um API menos solúvel pode compreender uma maior proporção da composição, normalmente até cerca de 88% em peso dos componentes não solventes na película.
[00481] O polímero formador de película pode ser selecionado dentre polissacarídeos naturais, proteínas ou hidrocoloides sintéticos e compreende, normalmente, de cerca de 0,01% em peso a cerca de 99% em peso ou de cerca de 30% em peso a cerca de 80% em peso da película.
[00482] As formas de dosagem da película são tipicamente preparadas por secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas em um suporte ou papel removível, que pode ser executada em forno ou túnel de secagem (por exemplo, em um aparelho de secagem de revestimento combinado), em equipamento de liofilização ou em um forno a vácuo.
[00483] As formulações sólidas úteis para a administração oral podem incluir formulações de liberação imediata e/ou formulações de liberação modificada. As formulações da liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Para uma descrição geral das formulações de liberação modificada adequadas, vide Patente US N° 6.106.864. Para detalhes de outras tecnologias de liberação úteis, como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas, vide Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14.
[00484] Os compostos de Fórmula 1 também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, músculo ou órgão interno do sujeito. As técnicas adequadas para a administração parenteral incluem intravenoso, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intracisternal, intracraniana, intramuscular intrassinovial e administração subcutânea. Os dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores com agulha, inclusive injetores com microagulhas, injetores sem agulhas e dispositivos de infusão.
[00485] As formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes tamponantes (por exemplo, pH de cerca de 3 a cerca de 9). Para algumas aplicações, no entanto, os compostos da Fórmula 1 podem ser formulados de forma mais adequada como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada juntamente com um veículo adequado como água estéril livre de nitrogênio. O preparo das formulações perenterais em condições estéreis (por exemplo, por liofilização) pode ser prontamente conseguido usando técnicas farmacêuticas padronizadas.
[00486] A solubilidade dos compostos usados no preparo das soluções parenterais pode aumentar através de técnicas de formulação apropriadas, como a incorporação de agentes potencializadores da solubilidade. As formulações para a administração parenteral podem ser formuladas para que sejam de liberação imediata ou modificada. As formulações da liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Assim, os compostos da Fórmula 1 podem ser formulados como uma suspensão, um sólido, semissólido ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado proporcionando uma liberação modificada do composto ativo. Exemplos dessas formulações incluem stents revestidos com droga e semissólidos e suspensões que compreendem microesferas de ácido poli(DL-láctico-coglicólico) (PGLA) microesferas carregadas com droga.
[00487] Os compostos da Fórmula 1 podem ser administrados também por via tópica, intradérmica, transdérmica para a pele ou mucosa. As formulações típicas para esse fim incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós finos, compressas, espumas, filmes, adesivos para a pele, bolachas, implantes, esponjas, fibras, ataduras e microemulsões. Lipossomas também podem ser utilizados.
Os carreadores típicos podem incluir álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. As formulações tópicas também podem incluir potencializadores de penetração. Ver, por exemplo, Finnin e Morgan, J. Pharm. Sci. 88 (10): 955-958 (1999).
[00488] Outros meios de administração tópica incluem entrega por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e microagulhas ou injeção sem agulha (por exemplo, PowderjectTM e BiojectTM). As formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem liberadas de forma imediata ou modificadas como descrito acima.
[00489] Compostos de Fórmula 1 também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, normalmente, na forma de um pó seco, um spray de aerossol ou gotas nasais. Um inalador pode ser usado para administrar o pó seco, que compreende o API sozinho, uma mistura em pó do API e um diluente, tal como lactose, ou uma partícula de componente misto que inclui o API e um fosfolipídio, como a fosfatidilcolina. Para uso intranasal, o pó pode incluir um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina. Um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, pode ser usado para gerar o spray de aerossol a partir de uma solução ou suspensão compreendendo o API, um ou mais agentes para dispersar, solubilizar ou estender a liberação do API (por exemplo, EtOH com ou sem água), um ou mais solventes (por exemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) que servem como propulsor e surfactante opcional, como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligolático. Um atomizador que usa eletro-hidrodinâmica pode ser usado para produzir uma névoa fina.
[00490] Antes da utilização em uma formulação em pó ou suspensão seca, o produto de fármaco é geralmente triturado para um tamanho de partícula adequado para a distribuição por inalação (tipicamente 90%
das partículas, com base no volume, tendo uma dimensão máxima inferior a 5 mícrons). Isto pode ser conseguido por qualquer método de redução de tamanho apropriado, como o jato espiral de trituração, jato de leito fluido, processamento de fluido supercrítico, homogeneização em alta pressão ou secagem por pulverização.
[00491] As cápsulas, blisters e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para que contenham uma mistura em pó do composto ativo, uma base em pó adequada como lactose ou amido e um modificador de desempenho com L-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou mono-hidratada. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
[00492] Uma formulação de solução adequada para utilização em um atomizador utilizando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de cerca de 1 μg a cerca de 20 mg de API por ativação e o volume de ativação pode variar de cerca de 1 μL a cerca de 100 μL. Uma formulação típica pode compreender um ou mais compostos de Fórmula 1, propilenoglicol, água estéril, EtOH e NaCl. Os solventes alternativos, que podem ser utilizados em vez do propilenoglicol, incluem glicerol e polietilenoglicol.
[00493] As formulações para administração por inalação, administração intranasal, ou ambas, podem ser formuladas para serem liberadas de forma imediata ou modificada usando, por exemplo, PGLA. Sabores adequados, tais como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina de sódio, podem ser adicionados a formulações destinadas à administração por inalação/intranasal.
[00494] No caso de inaladores e aerossóis de pó seco, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que distribui uma quantidade medida. As unidades são tipicamente dispostas para administrar uma dose medida ou "puff" contendo de cerca de 10 μg a cerca de 1000 μg do API. A dose diária global variará normalmente de cerca de 100 μg a cerca de 10 mg, que pode ser administrada em uma dose única ou, mais comumente, em doses divididas ao longo do dia.
[00495] Os compostos ativos podem ser administrados por via retal ou vaginal, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou enema. Manteiga de cacau é a base tradicional para supositório, mas várias alternativas podem ser usadas, conforme apropriado. As formulações para administração retal ou vaginal podem ser formuladas para serem liberadas de forma imediata ou modificadas como descrito acima.
[00496] Os compostos de Fórmula 1 também podem ser administrados diretamente no olho ou orelha, normalmente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina isotônica, ajustada ao pH, estéril. Outras formulações adequadas para administração ocular e auricular incluem pomadas, géis, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvível, colágeno) e implantes não biodegradáveis (por exemplo, silicone), pastilhas, lentes e sistemas particulados ou vesiculares como niossomas ou lipossomas. A formulação pode incluir um ou mais polímeros e um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Os polímeros típicos incluem ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, polímeros celulósicos (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose) e polímeros de heteropolissacarídeos (por exemplo, goma de gelano). Tais formulações também podem ser distribuídas por iontoforese. As formulações para administração ocular ou auditiva podem ser formuladas para serem liberadas de forma imediata ou modificadas como descrito acima.
[00497] Para melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento do sabor, biodisponibilidade ou estabilidade, os compostos de Fórmula 1 podem ser combinados com entidades de macromoléculas solúveis, incluindo ciclodextrina e seus derivados e polímeros contendo polietilenoglicol. Por exemplo, os complexos de API-ciclodextrina são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Podem ser utilizados ambos os complexos de inclusão e não inclusão. Como alternativa à complexação direta com a API, a ciclodextrina pode ser utilizada como aditivo auxiliar, isto é, como carreador, diluente ou solubilizante. As alfa, beta e gamma- ciclodextrinas são comumente utilizadas para esses propósitos. Ver, por exemplo, WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
[00498] Conforme observado acima, um ou mais compostos de Fórmula 1, incluindo compostos especificamente designados acima, e seus complexos, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente ativos, podem ser combinados entre si ou com um ou mais outros compostos ativos farmaceuticamente ativos para tratar várias doenças, condições e distúrbios. Em tais casos, os compostos ativos podem ser combinados em uma forma de dosagem única como descrito acima ou podem ser fornecidos na forma de um kit que é adequado para coadministração das composições. O kit compreende (1) duas ou mais composições farmacêuticas diferentes, pelo menos uma das quais contém um composto de Fórmula 1; e (2) um dispositivo para guardar separadamente as duas composições farmacêuticas, tais como uma garrafa dividida ou um pacote folheado dividida. Um exemplo desse kit é o pacote de plástico bolha familiar utilizado para o embalamento de comprimidos ou cápsulas. O kit é adequado para administrar diferentes tipos de formas de dosagem (por exemplo, oral e parentérica) ou para administrar diferentes composições farmacêuticas em intervalos de dosagem separados, ou para titulação das diferentes composições farmacêuticas uma contra a outra. Para ajudar na conformidade do paciente, o kit normalmente inclui instruções para administração e pode ser fornecido com um auxiliar de memória.
[00499] Para administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos reivindicados e divulgados está tipicamente no intervalo de cerca de 0,1 mg a cerca de 3000 mg dependendo da via de administração. Por exemplo, a administração oral pode requerer uma dose diária total de cerca de 1 mg a cerca de 3000 mg, enquanto que uma dose intravenosa só pode requerer uma dose diária total de cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e, a critério do médico, pode cair fora dos intervalos típicos indicados acima. Embora estas dosagens estejam baseadas em um sujeito humano médio com massa de cerca de 60 kg a 70 kg, o médico será capaz de determinar a dose apropriada para um paciente (por exemplo, uma criança), cuja massa não se enquadrada na variação de peso.
[00500] Como observado acima, os compostos de Fórmula 1 podem ser utilizados para tratar doenças, distúrbios e condições para as quais é indicada a ativação de SSTR4. Tais doenças, distúrbios e condições geralmente se relacionam com qualquer estado insalubre ou anormal em um sujeito para o qual a ativação do SSTR4 fornece um benefício terapêutico. Mais particularmente, os compostos de Fórmula 1 podem ser usados para tratar doenças, distúrbios ou condições do SNC, incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência (isto é, distúrbios neurocognitivos maiores ou leves) associados a uma ou mais condições médicas, incluindo degeneração lobar frontotemporal, Doença do corpo de Lewy, doença vascular, lesão cerebral traumática, uso de substância ou medicamento, infecção por HIV, doença de príon, doença de Parkinson e doença de Huntington. Os compostos de Fórmula 1 também podem ser usados para tratar distúrbios neurocognitivos maiores ou leves associados a depressão, esquizofrenia, distúrbio bipolar e autismo. Além disso, os compostos de Fórmula 1 podem ser usados para tratar ansiedade e para tratar epilepsia.
[00501] Os compostos reivindicados e divulgados podem ser combinados com um ou mais outros compostos ou terapias farmacologicamente ativas para tratar uma ou mais doenças, doenças ou condições para as quais o SSTR4 é indicado. Tais combinações podem oferecer vantagens terapêuticas significativas, incluindo menos efeitos colaterais, capacidade melhorada para tratar populações de pacientes mal atendidas ou atividade sinérgica. Por exemplo, os compostos de Fórmula 1, que incluem compostos especificamente nomeados acima, e seus complexos, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais compostos ou terapias para o tratamento da doença de Alzheimer, incluindo inibidores da beta-secretase, inibidores da gama-secretase, inibidores da HMG-CoA redutase, fármacos anti- inflamatórios não esteroidais (AINEs, como apazona, aspirina, celecoxib, diclofenaco (com e sem misoprostol), diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofenofeno, indometacina, cetoprofeno, meclofenamato de sódio, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, colina e salicilatos de magnésio, salsalato e sulindac), vitamina E e anticorpos antiamiloides. Exemplos específicos de compostos utilizados para tratar a doença de Alzheimer incluem donepezil, rivastigmina, memantina e galantamina.
[00502] Além de fármacos usados para melhorar a cognição, os compostos de Fórmula 1 podem ser combinados com sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, tranquilizantes e outros medicamentos que são usados no tratamento da doença de Alzheimer. Por exemplo, os compostos da Fórmula 1 podem ser combinados com um ou mais agentes para o tratamento da depressão (antidepressivos) e/ou esquizofrenia (antipsicóticos atípicos ou típicos), incluindo amitriptilina, amoxapina, aripiprazol, asenapina, bupropiona,
clordiazepoxide, citalopram, clorpromazina, clozapina, desipramina, desvenlafaxina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluoxetina, flufenazina, haloperidol, iloperidona, imipramina, isocarboxazida, lamotrigina, levomilnacipran, lurasidona, mirtazapina, nefazodina, nefazodina, risperidona, selegilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, vilazodona e vortioxetina e ziprasidona.
[00503] Da mesma forma, os compostos da Fórmula 1 podem ser combinados com um ou mais agentes para o tratamento da ansiedade (ansiolíticos), incluindo benzodiazepínicos (alprazolam, clordiazepóxido, clobazepam, clonazepam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam, oxazepam, oxazepam, quazazam, temazepam e triazolam), anti-histamínicos (hidroxizina), não benzodiazepínicos (eszopiclona, zaleplon, zolpidem e zopiclona) e buspirona.
[00504] Os compostos da Fórmula 1 também podem ser combinados com um ou mais agentes para o tratamento da epilepsia (antiepiléticos ou anticonvulsivantes), incluindo acetazolamida, carbamazepina, clobazam, clonazepam, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracamida, nitazepazacazamida, piracetam, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, retigabina, rufinamida, valproato de sódio, estiripentol, tiagabina, topiramato, vigabatrina e zonisamida.
ATIVIDADE BIOLÓGICA
[00505] A atividade biológica do composto de Fórmula 1 em relação ao SSTR4 pode ser determinada usando os seguintes métodos in vitro e in vivo.
[00506] Inibição de cAMP estimulado por forskolina em células com superexpressão de SSTR4
[00507] Esse ensaio baseado em células mede a capacidade dos compostos para inibir cAMP estimulado por forscolina em células CHO-
K1 que superexpressam SSTR4. As células CHO-K1 com superexpressão de SSTR4 (CHO-SSTR4) são adquiridas na DiscoveRx (código do produto 95-0059C2). As células CHO-SSTR4 são mantidas em meio F12K com 10% de soro fetal bovino (Hyclone), 1% de Pen/Strep (Life Technologies) e 800 µg/mL de G418 (Life Technologies). Para realizar o ensaio, 3000 células são semeadas por poço em placa branca de 384 poços (Corning 3570) em 50 µL de meio completo e as células são deixadas aderir por 16 horas em uma incubadora de CO2 a 5% a 37°C. No dia seguinte, o meio de cultura é removido das células e as células são lavadas (adicionadas e removidas) com Tampão Ringer de Kreb (ZenBio, KRB-1000mL). Os compostos de teste são suspensos em DMSO e diluídos em tampão de estimulação: Kreb's Ringer Buffer mais 0,5% de BSA (Roche), 300 µM IBMX (Sigma) e 350 nM forscolina (Sigma). As células são incubadas em 10 µL de composto/tampão de estimulação durante 30 minutos à temperatura ambiente. Os níveis de cAMP celular são detectados com um kit HTRF LANCE Ultra cAMP (Perkin Elmer, número de catálogo TRF0264).
[00508] O ensaio é realizado de acordo com as instruções do fabricante. Cinco μL de estreptavidina marcada com Eu-W8044 diluída (diluição: 1:50 em tampão de detecção de cAMP) são adicionados a cada poço. Em seguida, 5 μL de biotina cAMP diluído (diluição: 1:150 em tampão de detecção de cAMP) são adicionados a cada poço. As placas são cobertas e incubadas por 60 minutos em temperatura ambiente em um agitador. HTRF (665 nm/615 nm) é lido em um leitor de placas Perkin Elmer ENVISION. Os valores de pEC50 são gerados usando Activity Base para Screening Data Management. Ensaio de ligação de competição de somatostatina SSTR4 I-125
[00509] Esse ensaio baseado em membrana mede a capacidade dos compostos de inibir competitivamente a ligação da somatostatina marcada com I-125 a SSTR4 em membranas de CHO-K1 que superexpressam SSTR4. Membranas de células CHO-K1 superexpressando SSTR4 são adquiridas de Perkin Elmer (número de catálogo ES-524-M400UA). Os compostos de teste são suspensos em DMSO e depois diluídos em tampão de ensaio (25 mM a HEPES pH 7,4, 10 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0,5% BSA) mais somatostatina marcada com I-125 0,2 nM (número de catálogo Perkin Elmer NEX389). Cinquenta μL de composto/somatostatina I-125 em tampão de ensaio são adicionados por poço a placa de polipropileno de 96 poços. Em seguida, 1 µg de membranas SSTR4 em 50 uL de tampão de ensaio são adicionados por poço. A placa é incubada durante 60 minutos à temperatura ambiente. Os filtros FilterMat A (número de catálogo Perkin Elmer 1450-421) são pré-embebidos em PEI a 0,5% (número de catálogo Sigma P3143). O conteúdo da placa de ensaio é transferido para filtros com um coletor TomTech e lavado 5 vezes com 20 mM HEPES, 100 mM de NaCl. Os filtros são secos em um forno de micro- ondas e depois transferidos para um saco de amostra contendo uma folha de cintilador (número de catálogo Perkin Elmer 1450-441). As folhas cintiladoras são derretidas em filtros usando um bloco de aquecimento. Os filtros são então lidos em um contador de cintilação MicroBeta. Curvas de ligação Ki são geradas usando Activity Base para Screening Data Management e os resultados são relatados como pIC50. Ensaio de Ligação de competição de Somatostatina SSTR1 I-125 para Seletividade Versus SSTR4
[00510] Esse ensaio baseado em membrana mede a capacidade dos compostos de inibir competitivamente a ligação da somatostatina marcada com I-125 a SSTR1 em membranas de CHO-K1 que superexpressam SSTR1. Membranas de células CHO-K1 superexpressando SSTR1 são adquiridas de Perkin Elmer (número de catálogo ES-520-M400UA). Os compostos de teste são suspensos em DMSO e depois diluídos em tampão de ensaio (25 mM HEPES pH 7,4,
10 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0,5% BSA) mais somatostatina marcada com I-125 0,4 nM (número de catálogo Perkin Elmer NEX389). Cinquenta μL de composto/somatostatina I-125 em tampão de ensaio são adicionados por poço a placa de polipropileno de 96 poços. Em seguida, 10 µg de membranas SSTR1 em 50 uL de tampão de ensaio são adicionados por poço. A placa é incubada durante 60 minutos à temperatura ambiente. Os filtros FilterMat A (número de catálogo Perkin Elmer 1450-421) são pré-embebidos em PEI a 0,5% (número de catálogo Sigma P3143). O conteúdo da placa de ensaio é transferido para filtros com um coletor TomTech e lavado 5 vezes com 20 mM HEPES, 100 mM de NaCl. Os filtros são secos em um forno de micro- ondas e depois transferidos para um saco de amostra contendo uma folha de cintilador (número de catálogo Perkin Elmer 1450-441). As folhas cintiladoras são derretidas em filtros usando um bloco de aquecimento. Os filtros são então lidos em um contador de cintilação MicroBeta. Curvas de ligação Ki são geradas usando Activity Base para Screening Data Management e os resultados são relatados como pIC50. Triagem in vivo usando pentilenotetrazol subcutâneo (PTZ)
[00511] Camundongos Swiss-Webster, de 6 a 8 semanas de idade são usados no modelo de convulsões PTZ subcutâneo. O PTZ é um agente GABAérgico que bloqueia os receptores GABA, desinibindo todos os sistemas do SNC e induzindo convulsões em animais. As convulsões podem ser avaliadas e quantificadas pela observação dos animais no estudo. Assim, este modelo fornece um modelo de triagem para testar compostos com atividade anticonvulsiva em camundongos, que é derivada da atividade do composto no receptor inibitório SSTR4. De acordo com o método, camundongos Swiss-Webster com 6 a 8 semanas de idade são aclimatados à sala de estudo antes do início do experimento (1 hora). Os animais (n = 6/grupo) são então dosados às cegas com o veículo ou composto de teste e 15 minutos depois são doseados subcutaneamente com PTZ. Os animais são avaliados com base no tempo que levam para ter uma convulsão que prejudica sua capacidade de ficar em pé. O tempo é classificado como latência para convulsão. O número e o grau das crises também são pontuados, mas não são usados nos dados finais.
EXEMPLOS
[00512] Pretende-se que os exemplos a seguir sejam ilustrativos e não limitantes, e representem modalidades específicas da presente invenção.
[00513] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H foram obtidos para muitos dos compostos nos exemplos seguintes. Desvios químicos característicos (δ) são fornecidos em partes por milhão campo abaixo a partir de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionais para a designação de picos principais, incluindo s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) e br (amplo). As abreviaturas a seguir são usadas para solventes comuns: CDCl3 (deuteroclorofórmio), DMSO-d6 (deuterodimetilssulfóxido), CD3OD (deuterometanol), CD3CN (deuteroacetonitrila) e THF-d8 (deuterotetra-hidrofurano). Os espectros de massa (m/z para [M+H]+) foram registados utilizando espectrometria de massa por ionização eletrolipresiva (ESI-MS) ou por ionização química à pressão atmosférica (APCI-MS).
[00514] Onde indicado, as preparações intermediárias e os compostos de exemplo são purificados por HPLC. As tabelas 1 a 3 listam equipamentos, materiais e condições para algumas das separações de HPLC.
TABELA 1: Método A de HPLC Bomba Shimadzu LC-8A ou LC-20AP UV/Vis Shimadzu SPD-20A Software LCSolution Coluna Phenomenex Gemini® C18, 5 µm, ID 30 mm x 150 mm Fases móveis ACN (0,035% TFA) em água (0,05% TFA) Gradiente 10% a 100% ACN (salvo indicação em contrário) TABELA 2: Método B de HPLC Bomba Shimadzu LC-8A ou LC-20AP UV/Vis Shimadzu SPD-20A Software LCSolution Coluna Phenomenex Gemini® C18, 5 µm, ID 30 mm x 150 mm Fases móveis Água/ACN (10 mM NH4HCO3 em 20/80 água/ACN, pH 9,5-10) em água (10 mM NH4HCO3, pH 9,5-10) Gradiente 10% a 100% ACN (salvo indicação em contrário) TABELA 3: Método C de HPLC Bomba Águas 2525/2545 UV/Vis Águas 2487 ELSD Altech 2000 MS Água 3100 Software Massulynx, FractionLynx Coluna Coluna SunFire™ C18, 5 µm, ID 30 mm x 75 mm Fase Móvel ACN (0,035% TFA) em água (0,05% TFA)
[00515] As preparações e exemplos podem empregar cromatografia de fluido supercrítico (SFC) para separar enantiômeros. A Tabela 4 lista equipamentos, materiais e condições para algumas das separações SFC. TABELA 4: Método A SFC Instrumento SFC preparativo MGI-I Coluna ChiralPak AD, 5 µm, coluna ID 30 mm x 250 mm Fases móveis CO2 e EtOH (contendo 0,1% de hidróxido de amônio)
[00516] Além de HPLC, algumas das preparações e exemplos podem empregar cromatografia rápida ou cromatografia em camada fina preparativa (TLC). A TLC preparativa é normalmente realizada em placas de sílica-gel 60 F254.
[00517] Após o isolamento por cromatografia, o solvente pode ser removido e o produto seco em um evaporador com centrífuga (por exemplo, GeneVacTM), evaporador rotativo, balão esvaziado, etc. As reações em uma atmosfera inerte (por exemplo, nitrogênio) ou reativa (por exemplo, H2) são normalmente realizadas em uma pressão de cerca de 1 atmosfera (14,7 psi). PREPARAÇÃO 1: metil 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoato
[00518] Azodicarboxilato de di-isopropila (1,02 g, 5,04 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução de 3-metilpiridin-2-ol (0,500 g, 4,58 mmols), metil 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato (0,606 g, 4,58 mmols) e trifenilfosfina (1,32 g, 5,04 mmols) em THF (6 mL) a 0°C. A solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aq saturado (2 x) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc em heptanos. As frações contendo o produto desejado foram evaporadas para proporcionar o composto do título (0,324 g, 33%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H17NO3, 224,12; encontrado, 224.1. PREPARAÇÃO 2: ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico
[00519] Uma solução de metil 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi) propanoato (0,324 g, 1,52 mmol) em THF (8,13 mL) e água (2,71 mL) foi tratada com hidróxido de lítio hidratado (0,183 g, 7,66 mmols). A mistura de reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite e foi, então, suprimida com NH4Cl aq saturado NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,321 g, quantitativo) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H15NO3, 210,11; encontrado, 210,1. PREPARAÇÃO 3: ácido 3-(2-etilfenóxi)-2,2-dimetilpropanoico
[00520] Para metil 2,2-dimetil-3-(tosilóxi) propanoato (0,800 g, 2,79 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionado 2-etilfenol (0,683 g, 5,59 mmols) e Cs2CO3 (1,82 g, 5,59 mmols). A solução foi aquecida a 80°C durante a noite e depois suprimida com água, acidificada a pH 2 com HCl concentrado, extraída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título como um semissólido (0,200 g, 32%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C13H18O3, 223,13; encontrado, 223,1.
PREPARAÇÃO 4: 2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-clorofenil)etan-1-ona ETAPA A: terc-butil (1-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4- il)carbamato
[00521] Para uma solução de terc-butil piperidin-4-ilcarbamato (2,00 g, 9,99 mmols) e DIPEA (1,78 mL, 10,3 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (2,20 g, 9,42 mmols). A mistura de reação foi aquecida num tubo vedado a 90°C durante a noite e foi, então, arrefecida, extraída com EtOAc e lavada sucessivamente com NaOH a 1 N e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título como um semissólido esbranquiçado (3,32 g, assumido quantitativo). ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H25ClN2O3 353,16; encontrado, 354,3. ETAPA 4: 2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-clorofenil)etan-1-ona
[00522] Para uma solução de terc-butil (1-(2-(4-clorofenil)-2- oxoetil)piperidin-4-il)carbamato (3,32 g, 9,41 mmols) em metanol (20 mL) foi adicionado 6 N a HCl em metanol (7,84 mL, 47,0 mmols). A mistura de reação foi agitada até a reação estar completa e depois concentrada para remover o excesso de metanol. Formou-se um precipitado branco que foi recolhido por filtração e seco para dar o composto do título (1,5 g, 63%).
PREPARAÇÃO 5: 1-(hidroximetil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)ciclopropano- 1-carboxamida ETAPA A: (1-((benzilóxi)metil)ciclopropil)metanol
[00523] Hidreto de sódio (60% em peso, 1,261 g, 31,5 mmols) foi adicionado em uma porção a uma solução de ciclopropano-1,1-di- ildimetanol (2,30 g, 28,7 mmols) em DMF (71,7 mL) a 0°C. A solução foi agitada durante 15 minutos antes da adição gota a gota de (bromoetil) benzeno (3,38 mL, 28,3 mmols). A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A reação foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl, extraído com Et2O, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida automática de sílica, eluindo com 40% de EtOAc em heptanos para dar o composto do título (3,115 g, 57%). ETAPA B: ácido 1-((benzilóxi)metil)ciclopropano-1-carboxílico
[00524] Uma solução 2 M de CrO3 em aq H2SO4 (15,23 mL, 30,5 mmols, 2,1 eq) foi vagarosamente adicionada em gotas a uma solução agitada de (1-((benzilóxi)metil)ciclopropil)metanol (2,788 g, 14,50 mmols) em acetona (48.3 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada a agitar durante 30 minutos e, então, suprimida com isopropanol (1 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi tomado em água, extraído com Et2O, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para render o composto do título como um sólido cristalino branco (2,688 g, 90%). ETAPA C: 1-((benzilóxi)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)ciclopropano-1- carboxamida
[00525] Para uma solução de 1-metilpiperidin-4-amina (2,232 g, 19,6 mmols) e ácido 1-((benzilóxi)metil)ciclopropano-1-carboxílico (2,688 g, 13,03 mmols) em DMF (65,2 mL) foi adicionado HATU (7,43 g, 19,6 mmols) e DIPEA (6,83 mL, 39,1 mmols). A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 4 horas e foi, então, diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica, eluindo com 80% de EtOAc em heptanos para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (2,805 g, 71%). ETAPA D: 1-(hidroximetil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)ciclopropano-1- carboxamida
[00526] Uma solução de 1-((benzilóxi)metil)-N-(1-metilpiperidin-4- il)ciclopropano-1-carboxamida (2,805 g, 9,28 mmols) e Pd-C (10% em peso, 0,987 g, 0,928 mmol) em metanol (105 mL) e EtOAc (10,54 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. A solução foi filtrada através de Celite® e concentrada in vacuo para render o composto do título, que foi usada sem purificação adicional (1,97 g, assumido quantitativo). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (br s, 1 H), 5,06 (br s, 1 H), 3,86 - 3,77 (m, 1 H), 3,58 - 3,49 (m, 2 H), 3,47 - 3,38 (m,
2 H), 3,10 - 2,98 (m, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 1,98 - 1,86 (m, 2 H), 1,68 - 1,56 (m, 2H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H20N2O2, 213,16; encontrado, 213,20. PREPARAÇÃO 6: metil 2,2-dimetil-3-(tosilóxi)propanoato
[00527] Para uma mistura de metil 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato (0,962 mL, 7,57 mmols) e DMAP (0,092 g, 0,76 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (1,44 g, 7,57 mmols). A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. Hexano (100 mL) foi adicionado. Um precipitado branco foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo bruto foi retomado em hexano (50 mL) e o precipitado resultante removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo transparente (1,9 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,20 (s, 6 H), 1,21 (s, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 4,02 (s, 2 H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,77 - 7,81 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C13H18O5S, 287,1; encontrado, 287,1. PREPARAÇÃO 7: 3-(2-clorofenóxi)-2,2-dimetilpropanoato de metila
[00528] Um balão de fundo redondo de três gargalos de 500 mL foi carregado com 2-clorofenol (5,00 g, 38,9 mmols), metil 3-hidróxi-2,2- dimetilpropanoato (5,14 g, 38,9 mmols) e tolueno (100 mL). A solução resultante foi resfriada a 2°C sob nitrogênio. Foi adicionada trifenilfosfina (10,20 g, 38,9 mmols). Em seguida, DIAD (7,56 mL, 38,9 mmols) foi adicionado ao longo de um período de 20 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 15 horas e depois deixada arrefecer à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com NaOH aq 1 M (20 mL) e enxaguada com MTBE. A fase orgânica foi lavada com HCl aq 1 M (20 mL) e água (20 mL). Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado até à secagem, diluído com heptanos (20 mL) e filtrado para remover os sólidos que foram enxaguados com heptanos (40 mL). O filtrado combinado foi concentrado e seco sob pressão reduzida para render um óleo amarelo pálido (9,44 g, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H15ClO3, 243,079; encontrado, 243,10. PREPARAÇÃO 8: metil 2,2-dimetil-3-(2-(trifluorometil)fenóxi) propanoato
[00529] O composto do título foi preparado de um modo semelhante à PREPARAÇÃO 7, utilizando 2-trifluorometilfenol (0,500 g, 3,08 mmols) em vez de 2-clorofenol. O produto foi isolado como um líquido rosa (642,9 mg, 75%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C13H15F3O3, 277,10; encontrado, 277,1. PREPARAÇÃO 9: 3-(4-ciano-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,2- dimetilpropanoato de metil
[00530] O composto do título (412 mg, 51%) foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 7, usando 4-hidróxi-3- (trifluorometil)benzonitrila (0,500 g, 2,67 mmols) em vez de 2-clorofenol. ESI-MS [M+H]+ calculado para C14H14F3NO3, 302,10; encontrado, 302,3.
PREPARAÇÃO 10: metil 2,2-dimetil-3-fenoxipropanoato
[00531] O composto do título (184 mg, 17%) foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 7, usando fenol (0,500 g, 5,31 mmols) em vez de 2-clorofenol. ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H16O3, 209,12; encontrado, 209,2. PREPARAÇÃO 11: ácido 3-(2-clorofenóxi)-2,2-dimetilpropanoico
[00532] A uma solução de metil 3-(2-clorofenóxi)-2,2- dimetilpropanoato (9,44 g, 38,9 mmols) em MeOH (50 mL) foram adicionados água (15 mL) e hidróxido de lítio (1,863 g, 78,0 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. Foi adicionado THF (10 mL) para melhorar a mistura e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2,5 horas e a 40°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e foi concentrada a cerca de 45 g sob pressão reduzida. O concentrado foi dividido entre água e tolueno e extraído com tolueno. A fase aquosa foi acidificada para pH 1 com HCl e, então, extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, concentradas e secas sob pressão reduzida para render o composto do título como um sólido cristalino amarelo pálido (7,30 g, 82%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H13ClO3, 229,06; encontrado, 229,0.
PREPARAÇÃO 12: ácido 2,2-dimetil-3-(2- (trifluorometil)fenóxi) propanoico
[00533] Uma solução de metil 2,2-dimetil-3-(2- (trifluorometil)fenóxi)propanoato (642,9 mg, 2,327 mmols) em uma mistura de metanol (8,73 mL) e água (2,91 mL) foi tratada com hidróxido de lítio hidratado (391 mg, 9,31 mmols) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi, então, acidificada com HCl aq 1 M e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título (391,4 mg, 64%) como um óleo incolor. ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H13F3O3 263,10; encontrado, 263,1. PREPARAÇÃO 13: ácido 3-(4-ciano-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,2- dimetilpropanoico
[00534] A uma solução de metil 3-(4-ciano-2-(trifluorometil)fenóxi)- 2,2-dimetilpropanoato (412 mg, 1,37 mmol) em THF (7 mL) e água (2,33 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (164 mg, 6,84 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi, então, acidificada com HCl aq 1 M e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (200 mg, 51%). PREPARAÇÃO 14: ácido 2,2-dimetil-3-fenoxipropanoico
[00535] O composto do título (114 mg, 66%) foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 13 usando 2,2-dimetil-3- fenoxipropanoato de metil (184 mg, 0,888 mmol) em vez de 3-(4-ciano- 2-(trifluorometil)fenóxi)-2,2-dimetilpropanoato. PREPARAÇÃO 15: 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00536] Metil 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato (1,736 g, 13,14 mmols) e 1-metilpiperidin-4-amina (1,00 g, 8,76 mmols) foram combinados em um frasco de micro-ondas de 30 mL para dar uma solução marrom. A mistura de reação foi aquecida a 190°C durante 3 dias e depois purificada por cromatografia em coluna de sílica rápida automatizada (coluna NH de 60 g) eluindo com um gradiente de 0-10% de MeOH em DCM. As frações contendo o produto desejado foram evaporadas para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (1,0 g, 53%). ESI- MS [M+H]+ calculado por C11H22N2O2, 215,17; encontrado 215,2. PREPARAÇÃO 16: metil 3-((3-cianopiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoato
[00537] Em um balão de fundo redondo de 125 mL foram adicionados 2-hidroxinicotinonitrila (0,300 g, 2,50 mmols), 3-hidróxi-2,2- dimetilpropanoato de metil (0,660 g, 5,00 mmols) e THF (20 mL) para render uma solução marrom. A mistura de reação foi arrefecida até 0°C. Trifenilfosfina (1,31 g, 5,00 mmols) e DIAD (0,984 mL, 5,00 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 40 g) eluindo com um gradiente de 20-90% de EtOAc em heptanos. As frações foram evaporadas para render o composto do título como um xarope incolor (0,585 g, quantitativo assumido). PREPARAÇÃO 17: ácido 3-((3-cianopiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoico
[00538] Metil 3-((3-cianopiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato (0,583 g, 2,49 mmols) e dioxano (12 mL) foram combinados em um balão de fundo redondo de 250 mL para dar uma solução incolor. A essa solução foi adicionada LiOH aq 2 M (4,98 mL, 9,96 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi então acidificada a pH 5 com HCl aq 1 N e concentrada até a secura para dar o composto do título como uma película rosa (0,548 g, quantitativo assumido). ESI-MS [M+H]+ calculado C11H12N2O3, 221,09; encontrado, 221,1. PREPARAÇÃO 18: (R)-3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3- il)propanamida
[00539] Um solução de ácido 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoico (0,517 g, 4,37 mmols), (R)-1-metilpirrolidin-3-amina (0,438 g, 4,37 mmols), HATU (1,829 g, 4,81 mmols) e DIPEA (1,52 mL, 8,75 mmols) em DMF (5 mL) foi agitado em um frasco de fundo redondo de 100 mL à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida automatizada (coluna de 30 g NH) eluindo com um gradiente de 0-5% de MeOH em DCM. As frações contendo o produto desejado foram evaporadas para render o composto do título como um xarope castanho (0,819 g, 94%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C10H20N2O2, 201,16; encontrado, 201,1. PREPARAÇÃO 19: metil 3-((5-bromopirimidin-4-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoato
[00540] A um balão de fundo redondo de 100 mL contendo hidreto de sódio (60% em peso, 0,155 g, 3,88 mmols) foi adicionado a DMF (8 mL) para render uma suspensão branca. Foi adicionado 3-hidróxi-2,2- dimetilpropanoato de metil (0,342 g, 2,58 mmols) gota a gota. Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de 5-bromo-4-cloropirimidina (0,500 g, 2,58 mmols) em DMF (2 mL). A mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi suprimida com NH4Cl aq saturado e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 40 g) eluindo com um gradiente de 20-50% de EtOAc em heptanos. As frações contendo o produto desejado foram evaporadas para fornecer o composto do título como um xarope marrom (0,362 g, 48%). ESI-MS [M+H]+ calculado por C10H13BrN2O3, 289,02, 291,02; encontrado 291,0. PREPARAÇÃO 20: metil 3-((5-ciclopropilpirimidin-4-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoato
[00541] Metil 3-((5-bromopirimidin-4-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato (0,362 g, 1,25 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,129 g, 1,50 mmol), 2 M Na2CO3 aq (2,50 mL, 5,01 mmols), Pd(dppf)Cl2 (0,102 g, 0,125 mmol), 1,2-dimetoxietano (6 mL) e água (2,5 mL) foi combinada em um frasco de micro-ondas de 20 mL para render uma suspensão castanha- amarelada. A mistura de reação foi irradiada a 130°C durante 90 minutos em um reator de micro-ondas Biotage®. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para render o composto do título como uma película castanha (0,313 g, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação. ESI-MS [M+H]+ calculado para C13H18N2O3, 251,13; encontrado, 251,4. PREPARAÇÃO 21: ácido 3-((5-ciclopropilpirimidin-4-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoico
[00542] A um frasco de fundo redondo de 250 mL carregado com metil 3-((5-ciclopropilpirimidin-4-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato (0,313 g, 1,25 mmol) foi adicionado LiOH aq 2 M (2,50 mL, 5,01 mmols) e dioxano (8 mL) para render uma solução acastanhada. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada até à secura para render o composto do título (0,296 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI- MS [M+H]+ calculado para C12H16N2O3, 237,12; encontrado, 237,4. PREPARAÇÃO 22: 1-(hidroximetil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)ciclobutano- 1-carboxamida
[00543] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram combinados ácido 1-(hidroximetil)ciclobutanocarboxílico (0,500 g, 3,84 mmols), 1-metilpiperidin-4-amina (0,439 g, 3,84 mmols), HATU (1,607 g, 4,23 mmols), DIPEA (2,008 mL, 11,53 mmols) e DMF (6 mL) para render uma solução amarela. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia automática em coluna de sílica (coluna NH de 60 g) eluindo com um gradiente de 0-5% de MeOH em DCM. As frações contendo o produto desejado foram evaporadas para dar o composto do título como uma película branca. ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H22N2O2, 227,18; encontrado, 227,2. PREPARAÇÃO 23: metil 3-((3-bromo-5-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoato
[00544] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à PREPARAÇÃO 19, utilizando 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina (0,500 g, 2,63 mmols) em vez de 5-bromo-4-cloropirimidina. O produto foi isolado como um xarope incolor (0,452 g, 57%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H16BrNO3, 302,04; encontrado, 302,1. PREPARAÇÃO 24: metil 3-((3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoato
[00545] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 20, usando metil 3-((3-bromo-5- metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato (0,452 g, 1,50 mmol) em vez de metil 3-((5-bromopirimidin-4-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato. O produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida automática de sílica
(coluna de 40 g) eluindo com um gradiente de 20-50% de EtOAc em heptanos para render o composto do título como um xarope incolor (0,277 g, 70%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H21NO3, 264,16; encontrado, 264,5. PREPARAÇÃO 25: ácido 3-((3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoico
[00546] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 21, usando metil 3-((3-ciclopropil-5- metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato (0,277 g, 1,05 mmol) em vez de metil 3-((5-ciclopropilpirimidin-4-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato. O produto (0,263 g, quantitativo assumido) foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado por C14H19NO3, 250,14; encontrado, 250,4. PREPARAÇÃO 26: metil 3-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoato
[00547] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à PREPARAÇÃO 19, utilizando 5-bromo-2-fluoro-3-metilpiridina (0,500 g, 2,63 mmols) em vez de 5-bromo-4-cloropirimidina. O produto foi isolado como um xarope incolor (0,795 g, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação. ESI-MS [M+H]+ calculado por C12H16BrNO3, 302,04; encontrado, 302,0.
PREPARAÇÃO 27: metil 3-((5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoato
[00548] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 20, usando metil 3-((5-bromo-3- metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato (0,795 g, 2,63 mmols) em vez de metil 3-((5-bromopirimidin-4-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato. O produto foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 40 g) eluindo com 20% de EtOAc em heptanos para render uma película incolor (0,114 g, 16%). ESI-MS [M+H]+ calculado por C15H21NO3, 264,16; encontrado, 264,4. PREPARAÇÃO 28: ácido 3-((5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoico
[00549] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 21, usando metil 3-((3-ciclopropil-5- metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato (0,114 g, 0,433 mmol) em vez de metil 3-((5-ciclopropilpirimidin-4-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato. O produto (0,108 g, quantitativo assumido) foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado por C14H19NO3, 250,14; encontrado, 250,4. PREPARAÇÃO 29: metil 3-((3-bromo-6-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoato
[00550] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à PREPARAÇÃO 19, utilizando 3-bromo-2-fluoro-6-metilpiridina (0,500 g, 2,63 mmols) em vez de 5-bromo-4-cloropirimidina. O produto foi isolado como um xarope incolor (0,795 g, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação. ESI-MS [M+H]+calculado por C12H16BrNO3, 302,04; encontrado, 302,0. PREPARAÇÃO 30: metil 3-((3-ciclopropil-6-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoato
[00551] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 20, usando metil 3-((5-bromo-3- metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato (0,795 g, 2,63 mmols) em vez de metil 3-((5-bromopirimidina-4-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato. O produto (0,693 g, quantitativo assumido) foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H21NO3, 264,16; encontrado, 264,5. PREPARAÇÃO 31: ácido 3-((3-ciclopropil-6-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoico
[00552] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 21, usando metil 3-((3-ciclopropil-6- metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato (0,693 g, 2,63 mmols) em vez de metil 3-((5-ciclopropilpirimidin-4-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato. O produto (0,656 g, quantitativo assumido) foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado por C14H19NO3, 250,14; encontrado, 250,4.
PREPARAÇÃO 32: metil 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)Propanoato
[00553] Para uma mistura de metil 3-hidróxi-2,2-dimetil-propanoato (3,60 g, 27,2 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado Nah (60% em peso, 1,45 g, 36,3 mmols). A mistura foi mantida em agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, 2-fluoro-3- (trifluorometil)piridina (3,00 g, 18,2 mmols) foi adicionada, a mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite e foi, então, vertida em água e acidificada a pH 6 com HCl aq 1 M (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre anidro Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida, eluindo com éter de petróleo e EtOAc para dar o composto do título como um óleo incolor (2.2 g, 43%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,33 (s, 6 H), 3,69 (s, 3 H), 4,41 (s, 2 H), 6,90 - 7,03 (m, 1 H), 7,85 (br d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,30 (br d, J = 4,4 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H14F3NO3, 278,10; encontrado, 277,9. PREPARAÇÃO 33: ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanoico
[00554] A uma solução de metil 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoato (2,2 g, 7,94 mmols) em dioxano (22 mL) foi adicionado hidróxido de lítio aq 2 M (11,90 mL, 23,8 mmols). A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite e foi então acidificada a pH 5 com HCl aq 1 M e extraída com
EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,7 g, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,37 (s, 6 H), 4,43 (s, 2 H), 6,93 - 7,02 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 4,5 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H12F3NO3, 264,08; encontrado, 263,9. PREPARAÇÃO 34: trans-3-(4-clorofenil)-1-metil-4-nitropirrolidina e
[00555] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foram combinados (E) -1-cloro-4-(2-nitrovinil)benzeno (2,00 g, 10,9 mmols), ácido 2-(metilamino)acético (2,426 g, 27,2 mmols) e paraformaldeído (1,963 g, 65,4 mmols) em tolueno (120 mL) para render uma solução verde. A mistura foi aquecida sob refluxo durante uma hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automática de sílica (coluna de 80 g) eluindo com um gradiente de 20-50% de EtOAc em heptanos. As frações foram evaporadas para render o composto do título como um xarope marrom claro (2,01 g, 77%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H13ClN2O2, 241,07; encontrado, 241,1. PREPARAÇÃO 35: trans-4-(4-clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-amina e
[00556] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foram combinados trans-3-(4-clorofenil)-1-metil-4-nitropirrolidina (2,01 g, 8,35 mmols) e zinco (4,37 g, 66,8 mmols) em etanol (23 mL) e ácido acético (23 mL) para render uma suspensão cinza. A mistura foi agitada a 60°C durante a noite e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em DCM e tratado com NahCO3 aq saturada. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automática de sílica (coluna de 80 g NH) eluindo com um gradiente de 0-10% de MeOH em DCM. As frações foram evaporadas para dar o composto do título como um xarope marrom (1,13 g, 64%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H15ClN2, 211,09; encontrado, 211,1. PREPARAÇÃO 36: trans-N-(4-(4-clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il)-3- hidróxi-2,2-dimetilpropanamida e
[00557] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foram combinados a ácido 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoico (0,634 g, 5,36 mmols), trans-4-(4-clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-amina (1,13 g, 5,36 mmols), HATU (2,447 g, 6,44 mmols) e DIPEA (2,80 mL, 16,1 mmols) em DMF (12 mL) para render uma solução amarela. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automática de sílica (coluna de 80 g) eluindo com um gradiente de 0-10% de MeOH em DCM. As frações foram evaporadas para render o composto do título como um xarope (1,36 g, 82%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H23ClN2O2, 311,14; encontrado, 311,4. PREPARAÇÃO 37: 2-nitro-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etan-1-ol
[00558] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, 6- (trifluorometil)nicotinaldeído (5,05 g, 28,8 mmols) e trietilamina (4,02 mL, 28,8 mmols) foram dissolvidos em nitrometano (37,1 mL, 681 mmols) para render uma solução amarela. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e foi, então, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica rápida automatizada (coluna de 80 g) eluindo com um gradiente de 0- 5% de MeOH em DCM. As frações foram evaporadas para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (6,47 g, 95%). ESI- MS [M+H]+ calculado C8H7F3N2O3, 237,05; encontrado, 237,1. PREPARAÇÃO 38: (E)-5-(2-nitrovinil)-2-(trifluorometil)piridina
[00559] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, 2-nitro-1-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)etan-1-ol (6,47 g, 27,4 mmols) foi dissolvida e, DCM (100 mL) para render uma solução amarela. Anidrido acético (2,59 mL, 27,4 mmols) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,167 g, 1,37 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e depois tratada com Na- hCO3 aq saturado. A fase orgânica foi separada e a fase aq. foi extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em coluna rápida automática (coluna de 80 g) eluindo com um gradiente de 10-20% de EtOAc em heptanos. As frações foram evaporadas para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,74 g, 96%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C8H5F3N2O2, 219,03; encontrado, 219,04.
PREPARAÇÃO 39: trans-5-(1-metil-4-nitropirrolidin-3-il)-2- (trifluorometil)piridina e
[00560] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 34, usando (E)-5-(2-nitrovinil)-2- (trifluorometil)piridina (5,74 g, 23,6 mmols) no lugar de (E)-1-cloro-4-(2- nitrovinil)benzeno. O produto foi isolado como um xarope castanho (5,88 g, 81%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H12F3N3O2, 276,09; encontrado, 276,2. PREPARAÇÃO 40: trans-1-metil-4-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)pirrolidin-3-amina e
[00561] O composto do título (3,94 g, 75%) foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 35, usando trans-5-(1-metil-4- nitropirrolidin-3-il)-2-(trifluorometil)piridina (5,88 g, 21,4 mmols) no lugar de trans-3-(4-clorofenil)-1-metil-4-nitropirrolidina. ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H14F3N3, 246,11; encontrado, 246,1. PREPARAÇÃO 41: trans-3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidin-3-il)propanamida e
[00562] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 36, usando trans-1-metil-4-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidin-3-amina (2,0 g, 5,3 mmols) no lugar de trans-4-(4-clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-amina. O produto foi isolado como uma película marrom (1,5 g, 82%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H22F3N3O2, 346,17; encontrado, 346,5. PREPARAÇÃO 42: 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-nitroetan-1-ol
[00563] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à PREPARAÇÃO 37, usando 6-metilnicotinaldeído (4,90 g, 40,5 mmols) e trietilamina (5,64 mL, 40,5 mmols) em nitrometano (52,1 mL, 955 mmols). O produto foi isolado como um sólido esbranquiçado (6,1 g, 83%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C8H10N2O3, 183,07; encontrado, 183,01. PREPARAÇÃO 43: (E)-2-metil-5-(2-nitrovinil)piridina
[00564] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 38, usando 1-(6-metilpiridin-3-il)-2- nitroetan-1-ol (6,10 g, 33,5 mmols) no lugar de 2-nitro-1-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)etan-1-ol. O produto foi isolado como um sólido amarelo (4,35 g, 79%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C8H8N2O2, 165,06; encontrado, 165,1. PREPARAÇÃO 44: trans-2-metil-5-(1-metil-4-nitropirrolidin-3-il)piridina e
[00565] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 34, usando (E)-2-metil-5-(2- nitrovinil)piridina (4,35 g, 26,5 mmols) no lugar de (E)-1-cloro-4-(2- nitrovinil)benzeno. O produto foi isolado como um xarope castanho (4,23 g, 72%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H15N3O2, 222,12; encontrado, 222,1. PREPARAÇÃO 45: trans-1-metil-4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin-3-amina e
[00566] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 35, usando trans-2-metil-5-(1-metil-4- nitropirrolidin-3-il)piridina (4.23 g, 19,1 mmols) no lugar de trans-3-(4- clorofenil)-1-metil-4-nitropirrolidina. O produto foi isolado como um xarope castanho (2,15 g, 59%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H17N3, 192,14; encontrado, 192,1. PREPARAÇÃO 46: trans-3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(6- metilpiridin-3-il)pirrolidin-3-il)propanamida e
[00567] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 36, usando trans-1-metil-4-(6-metilpiridin- 3-il)pirrolidin-3-amina (1,02 g, 5,33 mmols) no lugar de trans-4-(4- clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-amina. O produto foi isolado como um xarope castanho (1,14 g, 73%). ESI-MS [M+H]+ calculado para for C16H25N3O2, 292,19; encontrado, 292,2. PREPARAÇÃO 47: trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3- amina e ETAPA A: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitroetan-1-ol
[00568] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, 1-metil-1H- pirazol-4-carbaldeído (5,00 g, 45,4 mmols) foi dissolvido em nitrometano (55 mL) para dar uma solução amarelo claro. Foi adicionada trietilamina (6,33 mL, 45,4 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. O excesso de nitrometano foi removido para render o composto do título como um resíduo bruto que foi usado sem purificação adicional (7,77 g, quantitativo assumido). ESI-MS [M+H]+ calculado para for C6H9N3O3, 172,07; encontrado, 172,2. ETAPA B: (E)-1-metil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazola
[00569] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, 1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2-nitroetan-1-ol (7,77 g, 45,4 mmols) foi dissolvido em DCM (100 mL) para dar um solução marrom. Anidrido acético (4,29 mL, 45,4 mmols) e DMAP (0,277 g, 2,27 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas depois lavada com água. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NH4Cl aq saturada, seca sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido castanho (6,66 g, 96%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C6H7N3O2, 154,05; encontrado, 154,2. ETAPA C: 4-(trans-1-benzil-4-nitropirrolidin-3-il)-1-metil-1H-pirazola e
[00570] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foram combinados (E)-1-metil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazola (3,00 g, 19,6 mmols) e N-benzil-1-metóxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (7,07 g, 29,8 mmols) em DCM (35 mL) para dar uma solução castanha. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e TFA (0,150 mL, 1,96 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC Método A para gerar o composto do título como um xarope incolor (0,862 g, 15%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H18N4O2 287,15; encontrado, 287,4. ETAPA D: trans-1-benzil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-amina e
[00571] Em um balão de fundo redondo de 125 mL, uma suspensão cinza de 4-(trans-1-benzil-4-nitropirrolidin-3-il)-1-metil-1H-pirazola (0,862 g, 3,01 mmols) e pó de zinco (1,575 g, 24,08 mmols) em metanol (8 mL) e ácido acético (8 mL) foi agitada a 60°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em DCM, neutralizado com hidróxido de amônio aquoso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automática de sílica (coluna de 30 g) eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol em DCM. As fracções foram evaporadas para dar o composto do título (0,772 g, quantitativo assumido). ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H20N4, 257,18; encontrado, 257,3. ETAPA E: terc-butil (trans-1-benzil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin- 3-il)carbamato e
[00572]
[00573] Em um frasco de fundo redondo 250 mL, trans-1-benzil-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-amina (0,772 g, 3,01 mmols) e di-terc- butil dicarbonato (0,657 g, 3,01 mmols) foram dissolvidos em THF (10 mL) para render uma solução castanha. Foi adicionada trietilamina (0,629 mL, 4,52 mmols) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para render o composto do título como um xarope marrom (1,073 g, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H28N4O2, 357,23; encontrado, 357,4. ETAPA F: terc-butil (trans-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3- il)carbamato e
[00574] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, terc-butil (trans- 1-benzil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)carbamato (1,073 g,
3,01 mmols) foi dissolvido em metanol (50 mL) para dar uma solução castanha. A mistura de reação foi tratada com formato de amônio (0,949 g, 15,0 mmols) e paládio sobre carbono (10%, 0,128 g, 0,120 mmol). A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante duas horas. Formato de amônio adicional (0,949 g, 15,0 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 90°C durante uma hora. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido roxo (0,802 g, quantitativo assumido). ESI-MS [M+H]+ calculado para C13H22N4O2 267,18; encontrado, 267,3. ETAPA G: terc-butil (trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3- il)carbamato e
[00575] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, terc-butil (trans- 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)carbamato (0,802 g, 3,01 mmols) e formaldeído (37% aq, 0,658 mL, 8,43 mmols) foram dissolvidos em metanol (30 mL) para dar uma solução castanha. A mistura de reação foi tratada com NaBH4 (0,342 g, 9,03 mmols) agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automática de sílica (coluna de 30 g) eluindo com um gradiente de 0-5% de metanol em DCM. As frações foram evaporadas para dar o composto do título como uma película castanha (0,544 g, 64%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C14H24N4O2, 281,20; encontrado [M-55], 225,2.
ETAPA H: trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-amina
[00576] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, uma solução de terc-butil (trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3- il)carbamato (0,544 g, 1,94 mmol) em dioxano (2 mL) foi tratada com HCl (4 M em dioxano, 1,94 mL, 7,76 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e depois concentrada até à secura para dar um sal de HCl do composto do título (0,433 g, quantitativo) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C9H16N4, 181,14; encontrado, 181,2. PREPARAÇÃO 48: trans-5-(1-benzil-4-nitropirrolidin-3-il)-2-metilpiridina e
[00577] Em um frasco de fundo redondo 250 mL (E)-2-metil-5-(2- nitrovinil)piridina (2,50 g, 15,2 mmols) e N-benzil-1-metóxi-N- ((trimetilsilil)metil)metanamina (5,50 g, 23,1 mmols) in DCM (30 mL) para dar uma solução castanha. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e TFA (0,117 mL, 1,52 mmols) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 30 minutos a 0°C, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automática de sílica (coluna de 80 g) eluindo com um gradiente de 0-EtOAc em heptanos. As frações foram evaporadas para dar o composto do título como um xarope castanho claro (4,47 g, 99%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H19N3O2, 298,15; encontrado, 298,3.
PREPARAÇÃO 49: trans-1-benzil-4-(6-metilpiridin-3-il) pirrolidin-3- amina e
[00578] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à PREPARAÇÃO 35, usando trans-5-(1-benzil-4-nitropirrolidin-3-il)-2- metilpiridina (4,47 g, 15,03 no lugar de trans-3-(4-clorofenil)-1-metil-4- nitropirrolidina. O produto foi isolado como um xarope amarelo claro (1,47 g, 37%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H21N3, 268,17; encontrado, 268,3, PREPARAÇÃO 50: trans-N-(1-benzil-4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin-3-il)- 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00579] Em um frasco de fundo redondo 250 mL foram combinados ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,150 g, 0,422 mmol), trans-1-benzil-4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin-3-amina (0,113 g, 0,422 mmol), HATU (0,192 g, 0,506 mmol) e DIPEA (0,220 mL, 1,265 mmol) em DMF (6 mL) para render uma solução amarela. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi então tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 40 g) eluindo com um gradiente de 30-90% de hexanos em EtOAc. As frações foram evaporadas para dar o composto do título (0,15 g, 69%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C28H31F3N4O2, 513,24; encontrado, 513,6.
PREPARAÇÃO 51: trans-2,2-dimetil-N-(4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin-3- il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00580] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, trans-N-(1- benzil-4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida (0,15 g, 0,29 mmol) foi dissolvida em metanol (8 mL) para dar uma solução incolor. Formato de amônio (0,092 g, 1,5 mmol) e paládio sobre carvão ativado (10% em peso, 0,012 g, 0,012 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 90°C sob azoto durante uma hora e depois filtrada. O filtrado foi concentrado para dar o composto do título como uma película incolor (0,108 g, 87%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H25F3N4O2, 423,19; encontrado, 423,5. PREPARAÇÃO 52: metil 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2- il)óxi)propanoato (Procedimento Alternativo)
[00581] 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato de metil (2,97 g, 22,5 mmols) foi dissolvido em DMF (20 mL) para render uma solução incolor. Foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso, 1,12 g, 28,1 mmols). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, foi adicionada 2- fluoro-3-metilpiridina (2,08 g, 18,7 mmols). Após a conclusão da reação, a mistura foi tratada com NH4Cl aq saturada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 80 g) eluindo com um gradiente de 0-20% de EtOAc em heptanos. As frações contendo o produto foram evaporadas para dar o composto do título como um óleo incolor (0,77 g, 18%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H17NO3, 224,13; encontrado, 224,2, PREPARAÇÃO 53: ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi) propanoico
[00582] Metil 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoato (0,77 g, 3,45 mmols) foi dissolvido em dioxano (14 mL) para dar uma solução incolor. Hidróxido de lítio (2 M, 6,90 mL, 13,8 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada até à secura para render o sal de lítio do composto do título como um sólido branco (1,04 g, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H15NO3, 210,11; encontrado, 210,2. PREPARAÇÃO 54: (E)-1,3-dimetil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazol
[00583] Para uma solução de 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído (1,00 g, 8,06 mmols) em nitrometano (35 mL) foi adicionado acetato de amônio (0,155 g, 2,01 mmols). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. Nitrometano em excesso foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 40 g) eluindo com um gradiente de 20-50% de EtOAc em heptanos. As frações foram evaporadas para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,31 g, 97%). ESI- MS [M+H]+ calculado para C7H9N3O2, 168,08; encontrado, 168,2.
PREPARAÇÃO 55: trans-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin- 3-amina e
[00584] Um sal de HCl do composto do título (0,274 g) foi preparado de um modo semelhante ao PASSO C-H da PREPARAÇÃO 47, usando (E)-1,3-dimetil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazola (1,31 g, 7,84 mmols) no lugar de (E)-1-metil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazola. ESI-MS [M+H]+ calculado para C10H18N4, 195,16; encontrado, 195,2. PREPARAÇÃO 56: metil 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoato
[00585] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à PREPARAÇÃO 52, utilizando 3-ciclopropil-3-fluoropiridina (2,00 g, 14,6 mmols) em vez de 2-fluoro-3-metilpiridina. O produto foi isolado como um óleo marrom (3,63 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. PREPARAÇÃO 57: ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoico
[00586] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, metil 3-((3- ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoato (3,63 g, 14,6 mmols) e hidróxido de lítio aq 2 M (29,2 mL, 58,3 mmols) foram combinados em dioxano (50 mL) para dar uma solução marrom. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi, então, acidificado a pH 5 com HCl 1 Ne extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar o composto do título como um xarope marrom claro (3,43 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C13H17NO3, 236,13; encontrado, 236,2. PREPARAÇÃO 58: (E)-1,5-dimetil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazola
[00587] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à PREPARAÇÃO 54, usando 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído (0,83 g, 6,7 mmols) no lugar de 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído. O produto foi isolado como um óleo incolor (1,118 g, quantitativo assumido). ESI-MS [M+H]+ calculado para C7H9N3O2 168,08; encontrado, 168,2. PREPARAÇÃO 59: trans-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin- 3-amina e
[00588] Um sal de HCl do composto do título (0,629 g) foi preparado de uma maneira semelhante à ETAPA C-H da PREPARAÇÃO 47, usando (E)-1,5-dimetil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazol (1,118 g, 6,69 mmols) no lugar de (E)-1-metil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazola. ESI-MS [M+H]+ calculado para C10H18N4, 195,16; encontrado, 195,2. PREPARAÇÃO 60: terc-butil 4-amino-3-etilpiperidina-1-carboxilato
[00589] Uma solução de terc-butil 3-etil-4-oxopiperidina-1- carboxilato (1,00 g, 4,40 mmols) e formato de amônio (1,11 g, 17,6 mmols) em metanol (30 mL) foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. Paládio sobre carbono (10% em peso, 0,140 g, 0,132 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante duas horas. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um xarope marrom claro (0,962 g, 96%) que foi usado sem purificação adicional. PREPARAÇÃO 61: terc-butil 4-amino-3,3-dimetilpiperidina-1- carboxilato
[00590] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à PREPARAÇÃO 60, usando terc-butil 3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1- carboxilato (1,00 g, 4,40 mmols) no lugar de terc-butil 3-etil-4- oxopiperidina-1-carboxilato. O produto foi usado sem purificação adicional (0,998 g, 99%). PREPARAÇÃO 62: terc-butil 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato ETAPA A: terc-butil 4-(benzilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato
[00591] Uma solução incolor de terc-butil 3-fluoro-4-oxopiperidina-1- carboxilato (1,05 g, 4,83 mmols) e fenilmetanamina (0,581 mL, 5,32 mmols) em DCM (20 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,537 g, 7,25 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e foi então tratada com Na-hCO3 aq saturado, neutralizado com NaCO3 e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada para obter o composto do título como um xarope incolor (1,49 g, quantitativo) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25FN2O2, 309,20; encontrado [M-55], 253,2.
[00592] ETAPA B: terc-butil 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato
[00593] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 60, usando terc-butil 4-(benzilamino)-3- fluoropiperidina-1-carboxilato (1,49 g, 4,83 mmols) no lugar de terc-butil 3-etil-4-oxopiperidina-1-carboxilato. O produto foi isolado como um sólido branco (1,05 g, quantitativo) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C10H19FN2O2, 219,15; encontrado [M-terc-butoxi], 145,1, PREPARAÇÃO 63: terc-butil 8-amino-5-azaespiro[2,5]octano-5- carboxilato
[00594] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 60, usando terc-butil 8-oxo-5- azaespiro[2,5]octano-5-carboxilato (1,00 g, 4,44 mmols) no lugar de terc-butil 3-etil-4-oxopiperidina-1-carboxilato. O produto foi isolado como um sólido branco (0,226 g, 22%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H22N2O2, 227,32; encontrado [M-55], 171,2. PREPARAÇÃO 64: terc-butil 4-amino-3-cloropiperidina-1-carboxilato
[00595] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 62 usando terc-butil 3-cloro-4- oxopiperidina-1-carboxilato (1,00 g, 4,28 mmols) no lugar de terc-butil 3- fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato. <O produto foi isolado como um sólido branco (1,005 g, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C10H19ClN2O2, 235,12; encontrado [M-55], 179,1. PREPARAÇÃO 65: metil 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanoato
[00596] Para uma solução de metil 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato (5,02 g, 38,0 mmols) em DMF (6 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso, 2,02 g, 50,6 mmols). Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente, foi adicionado 2-cloro-3-(trifluorometóxi)piridina (5,00 g, 25,3 mmols). A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite e foi então concentrada a 1/3 do volume, tratada com NH4Cl aq saturado e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto do título bruto como um óleo acastanhado (7,42 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H14F3NO4, 294,09; encontrado, 294,3. PREPARAÇÃO 66: ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanoico
[00597] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, metil 2,2-dimetil- 3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoato (6,89 g, 23,5 mmols) e hidróxido de lítio (2 M, 47,0 mL, 94 mmols) foram combinados em dioxano (50 mL) para dar uma solução castanha. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi, então, concentrada até 1/3 do volume, acidificada com HCl aq 1 N e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 120 g) eluindo com um gradiente de 0-50% de EtOAc em heptanos. As frações foram evaporadas para dar o composto do título como um óleo incolor (3,17 g, 48%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H12F3NO4, 280,07; encontrado, 280,13. PREPARAÇÃO 67: terc-butil 4-amino-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4- il)piperidina-1-carboxilato e ETAPA A: 1-(terc-butil) 4-etil 5-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-di- idropiridina-1,4(2H)-dicarboxilato
[00598] Em um frasco de fundo redondo de 125 mL, RuPhos Pd G3 (0,143 g, 0,171 mmol), carbonato de césio (2,225 g, 6,83 mmols), 1- (terc-butil) 4-etil 5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-3,6-di-idropiridina- 1,4(2H)-dicarboxilato (1,548 g, 3,41 mmols), e 1-(difluorometil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola (1,00 g, 4,10 mmols) foram combinados em dioxano (20,09 mL) para dar uma solução laranja. O nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação durante 5 minutos, que foi então aquecida a 75°C durante a noite. A mistura foi subsequentemente diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 40 g) eluindo com um gradiente de 0-50% de EtOAc em heptanos. As frações foram evaporadas para dar o composto do título como um xarope amarelo (1,16 g, 91%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23F2N3O4, 372,17; encontrado, 372,4. ETAPA B: cis-1-(terc-butil) 4-etil 3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4- il)piperidina-1,4-dicarboxilato e
[00599] Uma mistura de 1-(terc-butil) 4-etil 5-(1-(difluorometil)-1H- pirazol-4-il)-3,6-di-hidropiridina-1,4(2H)-dicarboxilato (1,16 g, 3,12 mmols), di-hidroxipaládio sobre carbono (20% em peso, 0,219 g, 0,312 mmol) e formato de amônio (0,788 g, 12,5 mmols) foram combinados em etanol (31,2 mL) para obter uma suspensão preta. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante a noite e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado para obter o composto do título (1,145 g, 98%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25F2N3O4, 374,19; obteve-se [M-55], 318,2. ETAPA C: trans-1-(terc-butil) 4-etil 3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4- il)piperidina-1,4-dicarboxilato e
[00600] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, sódio metálico (0,141 g, 6,13 mmols) foi agitado em etanol (18,4 mL) sob atmosfera de nitrogênio até o metal desaparecer. A solução foi transferida para um frasco contendo uma solução de cis-1-(terc-butil) 4-etil 3-(1- (difluorometil)-1H-pirazol-4-il)piperidina-1,4-dicarboxilato (1,145 g, 3,07 mmols) em etanol (12,3 mL). A mistura de reação foi agitada a 85°C durante a noite e em seguida mantida em resfriamento até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi tratado com HCl aq diluído e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto do título como um xarope castanho (1,145 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25F2N3O4, 374,19; obteve-se [M-55], 318,2. ETAPA D: ácido trans-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(1-(difluorometil)-1H- pirazol-4-il)piperidina-4-carboxílico e
[00601] A uma solução castanha de trans-1-(terc-butil) 4-etil 3-(1- (difluorometil)-1H-pirazol-4-il)piperidina-1,4-dicarboxilato (1,145 g, 3,07 mmols) em etanol (8 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (10 M, 0,737 mL, 7,37 mmols). A mistura de reação foi agitada a 90°C durante uma hora e em seguida acidificada até pH 5 com HCl aq 1 N e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto do título como um xarope acastanhado (1,06 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI- MS [M+H]+ calculado para C15H21F2N3O4, 346,16; obteve-se, 346,3. ETAPA E: trans-terc-butil 4-amino-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4- il)piperidina-1-carboxilato
[00602] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, ácido trans-1- (terc-butoxicarbonil)-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)piperidina-4- carboxílico (1,06 g, 3,07 mmols), difenil fosforazidita (1,00 mL, 4,91 mmols) e trietilamina (0,642 mL, 4,61 mmols) foram combinados em tolueno (18 mL) para obter uma solução castanha. A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante uma hora e em seguida resfriada até a temperatura ambiente. Hidróxido de sódio (10 M, 3,07 mL, 30,7 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna NH de 60 g) eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc em heptanos. As frações foram evaporadas para obter o composto do título como uma película incolor (0,56 g, 58%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C14H22F2N4O2, 317,18; obteve-se [M-55], 261,2. PREPARAÇÃO 68: terc-butil trans-4-amino-3-etilpiperidina-1- carboxilato e ETAPA A: etil 1-benzil-3-etilpiperidina-4-carboxilato
[00603] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, uma suspensão cinza de iodeto de cobre(I) (3,14 g, 16,5 mmols) em éter dietílico (15 mL) foi resfriada até -40°C (gelo seco em acetonitrila). Brometo de etilmagnésio (1 M em THF, 46,9 mL, 46,9 mmols) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 30 minutos, uma solução de etil 1-benzil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridina-4-carboxilato (2,02 g, 8,23 mmols) em éter dietílico (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -40°C durante 6 horas e em seguida suprimida com NH4Cl aq saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 80 g) eluindo com um gradiente de 0-20% de EtOAc em heptanos. As frações foram recolhidas para obter um xarope incolor, que foi tratado com água e extraído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna NH de 60 g) eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc em heptanos. As frações foram evaporadas para obter o composto do título como uma película incolor (1,21 g, 53%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25NO2, 276,20; obteve-se, 276,3. ETAPA B: 3-etilpiperidina-4-carboxilato de etila
[00604] Uma suspensão preta de etil 1-benzil-3-etilpiperidina-4- carboxilato (1,21 g, 4,39 mmols) e di-hidroxipaládio sobre carbono (20% em peso, 0,309 g, 0,439 mmol) em THF (20 mL) e etanol (20 mL) foi evacuada e preenchida com gás hidrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto do título como um xarope incolor (0,814 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C10H19NO2, 186,15; obteve-se, 186,3. ETAPA C: 1-(terc-butil) 4-etil 3-etilpiperidina-1,4-dicarboxilato
[00605] Uma solução incolor de etil 3-etilpiperidina-4-carboxilato (0,814 g, 4,39 mmols), di-terc-butil dicarbonato (1,102 g, 5,05 mmols) e trietilamina (0,918 mL, 6,59 mmols) em DCM (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com DCM. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados para obter o composto do título como um xarope incolor (1,25 g, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+ H]+ calculado para C15H27NO4, 286,20; obteve-se [M-Boc], 186,0. ETAPA D: 1-(terc-butil) trans-4-etil 3-etilpiperidina-1,4-dicarboxilato e
[00606] A uma solução incolor de 1-(terc-butil) 4-etil 3-etilpiperidina- 1,4-dicarboxilato (1,25 g, 4,39 mmols) em etanol (17,6 mL) foi adicionada uma solução feita recentemente de sódio metálico (0,202 g, 8,78 mmols) em etanol (26,3 mL). A mistura de reação foi agitada a 85°C durante a noite. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto do título como um xarope acastanhado (1,25 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ETAPA E: ácido trans-1-(terc-butoxicarbonil)-3-etilpiperidina-4- carboxílico e
[00607] Uma solução castanha de 1-(terc-butil) trans-4-etil 3- etilpiperidina-1,4-dicarboxilato (1,25 g, 4,39 mmols) e hidróxido de lítio (2 M, 8,78 mL, 17,6 mmols) em dioxano (16 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi acidificada a pH 5 com HCl aq diluído e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto do título como um xarope castanho claro (1,05 g, 93%) que foi usado sem purificação adicional. ETAPA F: terc-butil trans-4-amino-3-etilpiperidina-1-carboxilato
[00608] Uma solução castanha de ácido trans-1-(terc- butoxicarbonil)-3-etilpiperidina-4-carboxílico (1,05 g, 4,08 mmols), difenil fosforazidita (1,33 mL, 6,53 mmols) e trietilamina (0,853 mL, 6,12 mmols) em tolueno (27,2 mL) foi aquecida a 100°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e hidróxido de sódio (10 M, 4,08 mL, 40,8 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e depois extraída com DCM. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto do título como um xarope castanho claro (0,622 g, 67%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H24N2O2, 229,19; obteve-se, 229,2. PREPARAÇÃO 69: terc-butil 4-amino-2,2-dimetilpiperidina-1- carboxilato
[00609] Uma solução incolor de terc-butil 2,2-dimetil-4-oxopiperidina- 1-carboxilato (1,00 g, 4,40 mmols) e formato de amônio (1,11 g, 17,6 mmols) em metanol (29,3 mL) foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente e depois tratada com paládio sobre carbono (10% em peso, 0,140 g, 0,132 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 2 horas. Formato de amônio extra (1,11 g, 17,6 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C por mais 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto do título como um sólido branco (1,00 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H24N2O2, 229,19; obteve-se [M-55], 173,1. PREPARAÇÃO 70: 1,5,5-trimetilpirrolidin-3-amina
[00610] Uma suspensão preta de 1,5,5-trimetilpirrolidin-3-ona (1,00 g, 7,86 mmols), formato de amônio (1,983 g, 31,4 mmols) e paládio sobre carbono (10% em peso, 0,251 g, 0,236 mmol) em metanol (52,4 mL) foi agitada a 60°C durante duas horas. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite®. O filtrado foi concentrado para obter o composto do título como um xarope amarelo (0,63 g, 62%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C7H16N2, 129,14; obteve-se, 129,1. PREPARAÇÃO 71: 4-benzil-4-azaespiro[2.5]octan-7-amina
[00611] Uma solução amarela de 4-benzil-4-azaespiro[2.5]octan-7- ona (0,690 g, 3,20 mmols), acetato de amônio (1,235 g, 16,02 mmols) e cianoboro-hidreto de sódio (0,060 g, 0,96 mmol) em metanol (21,4 mL) foi aquecida ao refluxo durante 64 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna NH de 40 g) eluindo com um gradiente de 0-50% de EtOAc em heptanos. As frações foram evaporadas para fornecer o composto do título como uma película castanha (0,308 g, 44%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C14H20N2, 217,17; obteve-se, 217,2. PREPARAÇÃO 72: terc-butil 3-(o-tolil)-4-(N,2,2-trimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato ETAPA A: terc-butil 4-oxo-3-(o-tolil)piperidina-1-carboxilato
[00612] Um frasco de vidro foi purgado com nitrogênio e carregado com THF anidro (6,3 mL), diacetoxipaládio (28,2 mg, 0,125 mmol) e terc- butóxido de sódio (362 mg, 3,76 mmols). A mistura foi agitada durante 15 minutos até o terc-butóxido de sódio ser dissolvido. Tri-terc- butilfosfina (1,0 M em tolueno, 251 µL, 0,251 mmol), 1-bromo-2- metilbenzeno (332 µL, 2,76 mmols) e terc-butil 4-oxopiperidina-1- carboxilato (500 mg, 2,51 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida lentamente a 45-50°C durante um período de 4 horas e em seguida vertida em Na-hCO3 aq saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (8 mL). A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica rápida, eluindo com um gradiente de 15-100% de EtOAc em heptanos para obter o composto do título como um óleo incolor (172 mg, 24%). ETAPA B: terc-butil 4-(metilamino)-3-(o-tolil)piperidina-1-carboxilato
[00613] Uma mistura de terc-butil 4-oxo-3-(o-tolil)piperidina-1- carboxilato (270 mg, 0,933 mmol), metanamina (33% em EtOH, 134 µL, 1,07 mmol) e triacetoxidroborato de sódio (989 mg, 4,67 mmols) em DCM (4,7 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura de reação foi adicionado EtOAc (15 mL) seguido por Na-hCO3 aq saturado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para obter o composto do título como um óleo amarelo claro (260 mg, 92%) que foi usado diretamente sem purificação adicional.
ETAPA C: terc-butil 3-(o-tolil)-4-(N,2,2-trimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato
[00614] A uma solução de ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (73,5 mg, 0,279 mmol) e HATU (106 mg, 0,279 mmol) em DMF (1,4 mL) foi adicionado DIPEA (146 µL, 0,838 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, foi adicionado terc-butil 4- (metilamino)-3-(o-tolil)piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,279 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente e subsequentemente aquecida a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como um óleo castanho claro (17 mg, 9,2%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C29H38F3N3O4, 550,28; obteve-se, 550,1. PREPARAÇÃO 73: trans-terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-(o-tolil)piperidina-1- carboxilato e ETAPA A: terc-butil 4-amino-3-(o-tolil)piperidina-1-carboxilato
[00615] Cianotri-hidroborato de sódio (36,9 mg, 0,587 mmol) foi adicionado em 2 porções em intervalos de 10 minutos a uma solução de terc-butil 4-oxo-3-(o-tolil)piperidina-1-carboxilato (170 mg, 0,587 mmol) e acetato de amônio (453 mg, 5,87 mmols) em metanol seco (3,0 mL). A reação foi subsequentemente suprimida com Na-hCO3 aq saturado (5,0 mL) e depois extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4 anidro e o solvente removido para obter o composto do título como um óleo incolor (175 mg, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação adicional. ETAPA B: trans-terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-3-(o-tolil)piperidina-1-carboxilato
[00616] A uma solução de HATU (79 mg, 0,21 mmol), ácido 2,2- dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (54,4 mg, 0,207 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado DIPEA (108 µL, 0,620 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. Em seguida, foi adicionado terc-butil 4-amino-3-(o-tolil)piperidina-1- carboxilato (60 mg, 0,21 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter o composto do título como um óleo incolor (34 mg, 31%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C28H36F3N3O4, 536,27; obteve-se, 536,1. PREPARAÇÃO 74: terc-butil 4-amino-3-fenilpiperidina-1-carboxilato ETAPA A: terc-butil (E)-4-(hidróxi-imino)-3-fenilpiperidina-1-carboxilato
[00617] A uma mistura de terc-butil 4-oxo-3-fenil-piperidina-1- carboxilato (1,1 g, 4,00 mmols) e NH2OH.HCl (420 mg, 6,04 mmols) em EtOH (15 mL) foi adicionado NaOAc (700 mg, 8,53 mmols). A mistura de reação foi mantida em agitação em temperatura ambiente durante a noite e em seguida vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com Na-hCO3 aq saturado, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,1 g, 95%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H22N2O3, 291,17; obteve-se, 291,2.
[00618] ETAPA B: terc-butil 4-amino-3-fenilpiperidina-1-carboxilato
[00619] A uma mistura de terc-butil (E)-4-(hidróxi-imino)-3- fenilpiperidina-1-carboxilato (700 mg, 2,41 mmols) em 1:1 THF/EtOH (25 mL) foi adicionado Níquel de Raney (0,2 g). A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (60 psi) a 70°C durante 24 horas e em seguida filtrada através de um filtro de Celite®, que foi enxaguado com EtOAc. O filtrado foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0,75 g, 87%) que foi usado sem purificação adicional (77% de pureza). ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H24N2O2, 277,19; obteve-se [Mt-Bu], 221,1. PREPARAÇÃO 75: trans-terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-fenilpiperidina-1- carboxilato e
[00620] A uma mistura de ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (300 mg, 1,14 mmol) e terc-butil 4-amino-3-fenilpiperidina-1-carboxilato (380 mg, 1,376 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (650 mg, 1,71 mmol) e DIPEA (442 mg, 3,42 mmols) a 25°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi mantida em agitação em temperatura ambiente durante a noite e em seguida separada entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini
10 µm, coluna 25 mm ID x 150 mm) eluindo com um gradiente de 60- 80% de ACN em água (contendo 0,05% de HCl) para obter o composto do título (240 mg, 38%) como um sólido amarelo claro (94% de pureza). ESI-MS [M+H]+ calculado para C27H34F3N3O4, 522,26; obteve-se, 522,0. PREPARAÇÃO 76: trans-terc-butil 3-fenil-4-(N,2,2-trimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato e
[00621] Para uma solução de trans-terc-butil 4-((2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)-2-piridil)óxi)propanoil)amino)-3-fenil-piperidina-1- carboxilato (50 mg, 95 µmol) em DMF (2 mL) foi adicionado Mel (1,0 g, 7,05 mmols) em temperatura ambiente. Na-h (60% em peso, 11,4 mg, 285 µmol) foi adicionado à mistura e agitado durante a noite. A mistura foi adicionada a salmoura e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa usando éter de petróleo/EtOAc 3:1 como eluente para gerar o composto do título como um óleo incolor (35 mg, 69%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C27H34F3N3O4, 536,27; obteve-se, 536,3. PREPARAÇÃO 77: 2,2-dimetil-N-(3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida
ETAPA A: terc-butil 4-oxo-3-fenilpiperidina-1-carboxilato
[00622] Um frasco de vidro foi purgado com nitrogênio e carregado com THF anidro (10 mL), diacetoxipaládio (0,056 g, 0,251 mmol) e terc- butóxido de sódio (0,724 g, 7,53 mmols). A mistura foi agitada durante 15 minutos até o terc-butóxido de sódio ser dissolvido. Tri-terc- butilfosfina (50% em peso em tolueno, 0,239 mL, 0,502 mmol), bromobenzeno (0,579 mL, 5,27 mmols) e terc-butil 4-oxopiperidina-1- carboxilato (1,00 g, 5,02 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida lentamente a 45-50°C por 4 horas e em seguida vertida em Na-hCO3 aq saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (8 mL). A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica rápida, eluindo com um gradiente de 10-100% de EtOAc em heptanos para obter o composto do título como um óleo incolor (570 mg, 41%). ESI- MS [M+H]+ calculado para C16H21NO3, 276,34; obteve-se [M-55], 220,1. ETAPA B: terc-butil 4-amino-3-fenilpiperidina-1-carboxilato
[00623] Cianotri-hidroborato de sódio (103 mg, 1,64 mmol) foi adicionado em 2 porções em intervalos de 10 minutos a uma solução de terc-butil 4-oxo-3-fenilpiperidina-1-carboxilato (430 mg, 1,56 mmol) e acetato de amônio (1204 mg, 15,62 mmols) em metanol seco (7,8 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida suprimida com Na-hCO3 aq saturado (5,0 mL) e extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido para obter o composto do título como um óleo incolor (420 mg, 97% de rendimento) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H24N2O2, 277,34; obteve-se [M-55], 221,1. ETAPA C: terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-3-fenilpiperidina-1-carboxilato
[00624] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 75, usando uma mistura de cis- e trans- estereoisômeros de terc-butil 4-amino-3-fenilpiperidina-1-carboxilato (150 mg, 0,543 mmol, 1 eq). O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter o composto do título como um óleo incolor (102 mg, 30%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C27H34F3N3O4, 522,25; obteve-se, 522,1.
[00625] ETAPA D: 2,2-dimetil-N-(3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00626] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 162, usando terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-fenilpiperidina-1-carboxilato (102 mg, 0,162 mmol, 1 eq) em vez de trans-terc-butil 3-fenil-4-(N,2,2- trimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina-1- carboxilato. O solvente foi removido para dar um sal de TFA do composto do título (87 mg, quantitativo) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H26F3N3O2, 422,20; obteve- se, 422,1.
PREPARAÇÃO 78: terc-butil cis-4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-fenilpiperidina-1- carboxilato e PREPARAÇÃO 79: terc-butil trans-4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-fenilpiperidina-1- carboxilato e
[00627] Para uma solução de ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (152 mg, 0,543 mmol) e HATU (206 mg, 0,543 mmol) em DMF (5427 µL) foi adicionado DIPEA (284 µL, 1,628 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos após os quais terc-butil 4-amino-3- fenilpiperidina-1-carboxilato (150 mg, 0,543 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e subsequentemente purificada por HPLC preparativa (Método A) para obter os cis-estereoisômero e trans-estereoisômero do título como óleos incolores. O pico maior foi arbitrariamente designado como o cis- estereoisômero (52 mg, 18%) e o pico menor foi arbitrariamente designado como o trans-estereoisômero (44 mg, 15%). Pico maior: ESI- MS [M+H]+ calculado para C27H34N3O5, 538,25; obteve-se, 538,1. Pico menor: ESI-MS [M+H]+ calculado para C27H34N3O5, 538,25; obteve-se, 538,1.
PREPARAÇÃO 80: trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3- amina e ETAPA A: 1-(terc-butil) 3-etil 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6-di- hidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato
[00628] A um frasco de fundo redondo contendo 1-(terc-butil) 3-etil 4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)-5,6-di-hidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato (45,0 g, 112 mmols), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol (27,85 g, 133,9 mmols), K3PO4 (59,20 g, 278,9 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (8,16 g, 11,2 mmols) foi adicionado dioxano (500 mL). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 16 horas sob nitrogênio e depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica, eluindo com éter de petróleo/EtOAc para obter o composto do título (42,7 g, 97%) como um óleo vermelho (85% de pureza). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25N3O4, 336,19; obteve-se [M-55], 280,0.
ETAPA B: 1-(terc-butil) 3-etil 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-1,3- dicarboxilato
[00629] A uma solução de 1-(terc-butil) 3-etil 4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-5,6-di-hidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato (30,0 g, 89,4 mmols) em MeOH (400 mL) foi adicionado Mg (13,05 g, 536,7 mmols). A suspensão foi agitada a 15°C durante duas horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com HCl aq 1M e salmoura. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 120 g) eluindo com um gradiente de 0-60% de EtOAc em éter de petróleo para obter o composto do título como uma goma amarelo claro (27 g, 93%, cis:trans = 1,8:1). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H27N3O4, 338,21; obteve-se [M-55], 282,0. ETAPA C: 1-(terc-butil) trans-3-etil 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina- 1,3-dicarboxilato e
[00630] Uma solução de 1-(terc-butil) 3-etil 4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidina-1,3-dicarboxilato (mistura de isômeros cis e trans, 10,0 g, 29,6 mmols) em EtOH (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Uma solução de EtONa em etanol (6,5 M, 10 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em refluxo durante 16 horas e foi então diluída com
EtOAc e NH4Cl aq saturado. A camada orgânica foi separada e seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 120 g) eluindo com um gradiente de 0-1% de metanol em DCM para obter o composto do título como uma goma amarelo claro (3,5 g, 35%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H27N3O4, 338,21; obteve-se [M-55], 282,0. ETAPA D: etil trans-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3-carboxilato e
[00631] A um frasco de fundo redondo contendo 1-(terc-butil) trans- 3-etil 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-1,3-dicarboxilato (3,50 g, 10,4 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionado TFA (23,10 g, 202,6 mmols). A mistura de reação foi agitada a 15°C por duas horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O sal de TFA resultante do produto bruto foi dissolvido em água e lavado com EtOAc. A camada aquosa foi tratada com Na2CO3 aq saturado para ajustar o seu pH para 9-10 e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título como uma goma amarelo claro (1,35 g, 56%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H19N3O2, 238,16; obteve-se, 238,0.
ETAPA E: etil trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3- carboxilato e
[00632] A um frasco de fundo redondo contendo etil trans-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piperidina-3-carboxilato (1,35 g, 5,69 mmols) em DCE (10 mL) foi adicionado formaldeído (40% aq, 1,71 g, 22,8 mmols) e NaBH(OAc)3 (4,82 g, 22,8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e em seguida suprimida com água e Na2CO3 aq saturado (20 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Synergi Max-RP 10 µm, coluna 50 mm ID x 250 mm) eluindo com um gradiente de 1-30% ACN em água (contendo 0,1% TFA). O sal de TFA resultante foi basificado com Na2CO3 aq, extraído com EtOAc, seco e concentrado para obter o composto do título como um óleo amarelo claro (1,0 g, 83%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C13H21N3O2, 252,17; obteve-se, 252,2. ETAPA F: ácido trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3- carboxílico e
[00633] A uma solução de etil trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-
il)piperidina-3-carboxilato (500 mg, 1,99 mmol) em THF (6 mL) foram adicionados monohidrato de hidróxido de lítio (150,3 mg, 3,58 mmols) e água (2 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60°C durante 24 horas e foi então lavada com MTBE (3 x 3 mL). A fase aquosa foi acidificada com HCl 1M aq até pH 6-7 e liofilizada para obter o composto do título (com LiCl) como um sólido branco (620 mg). ESI- MS [M+H]+ calculado para C11H17N3O2, 224,14; obteve-se, 224,1. ETAPA G: butil (trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3- il)carbamato e
[00634] Uma mistura de ácido trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidina-3-carboxílico (200 mg, 0,896 mmol), Et3N (272 mg, 2,69 mmols) e difenil fosforazidita (493 mg, 1,79 mmol) em n-BuOH (2mL) foi aquecido a 110°C durante 40 horas. A mistura de reação foi subsequentemente diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (2x de 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini 10 µm, coluna de 25 mm ID x 150 mm) eluindo com um gradiente de 24-54% ACN em água (contendo 0,05% de hidróxido de amônio) para obter o composto do título como um óleo amarelo (120 mg, 23%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H26N4O2, 295,21; obteve-se, 295,2. ETAPA H: trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-amina
[00635] A um frasco de fundo redondo contendo butil (trans-1-metil- 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)carbamato (100 mg, 0,340 mmol) em etilenoglicol dimetil éter (1 mL) foi adicionado KOH (57,2 mg, 1,02 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 16 horas e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o concentrado resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida automatizada (coluna de 4 g) eluindo com um gradiente de 0-20% de metanol em DCM para obter o composto do título como um óleo amarelo (55 mg, 81%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C10H18N4, 195,16; obteve- se, 195,2. PREPARAÇÃO 81: terc-butil 4-amino-2-etilpiperidina-1-carboxilato
[00636] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 70, usando terc-butil 2-etil-4- oxopiperidina-1-carboxilato (1,00 g, 4,40 mmol, 1 eq) em vez de 1,5,5- trimetilpirrolidin-3-ona para obter um sólido branco (1,005 g, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H24N2O2, 229,19; obteve-se [M-72], 155,7. PREPARAÇÃO 82: ácido 2,2-difluoro-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanoico
[00637] A uma solução de etil 2,2-difluoro-3-hidroxipropanoato (0,336 g, 2,18 mmols) em DMF (8 mL) foi adicionado Na-h (60% em peso, 0,145 g, 3,63 mmols). A mistura foi mantida em agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, foi adicionada 2-fluoro-3-(trifluorometil)piridina (0,300 g, 1,817 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e depois tratada com HCl aq diluído e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em etanol. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para obter o composto do título como um xarope castanho (0,407 g, 83%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C9H6F5NO3, 272,03; obteve-se, 272,1. PREPARAÇÃO 83: ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- difluoropropanoico
[00638] A uma solução de etil 2,2-difluoro-3-hidroxipropanoato (0,405 g, 2,62 mmols) em DMF (8 mL) foi adicionado Na-h (60% em peso, 0,131 g, 3,28 mmols). Após agitação durante uma hora, foi adicionada 3-ciclopropil-2-fluoropiridina (0,300 g, 2,19 mmols). A mistura foi agitada durante a noite e depois tratada com HCl aq diluído até pH 5 e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em EtOH/EtOAc (3:1) e filtrado. O filtrado foi concentrado para obter o composto do título como um xarope castanho (0,527 g, 99%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H11F2NO3, 244,08; obteve-se, 244,2. PREPARAÇÃO 84: etil 2,2-difluoro-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanoato
[00639] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 2,2-difluoro-3- hidroxipropanolato de etil (0,468 g, 3,04 mmols) foi dissolvido em DMF (8 mL) para obter uma solução incolor. Na-h (60% em peso, 91 mg, 3,8 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionada 2-cloro-3- (trifluorometóxi)piridina (0,500 g, 2,53 mmols). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante a noite, depois removida do calor, tratada com HCl aq diluído e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com
MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto do título bruto como um óleo incolor (0,797 g, quantitativo assumido). ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H10F5NO4, 316,06; obteve-se, 316,3. PREPARAÇÃO 85: ácido 2,2-difluoro-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanoico
[00640] Uma solução de etil 2,2-difluoro-3-((3-(trifluorometóxi)piridin- 2-il)óxi)propanoato (0,797 g, 2,53 mmols) e LiOH (2M aq, 5,06 mL, 10,1 mmols) em dioxano (15 mL) foi agitada a 50°C durante duas horas. A mistura de reação foi então tratada com HCl aq diluído e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto do título bruto como um xarope castanho (0,726 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI- MS [M+H]+ calculado para C9H6F5NO4, 288,03; obteve-se, 288,2. PREPARAÇÃO 86: etil 2,2-difluoro-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoato
[00641] A uma solução de etil 2,2-difluoro-3-hidroxipropanoato (0,458 g, 2,97 mmols) em DMF (8 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso, 0,097 g, 4,0 mmols). Após agitação durante uma hora em temperatura ambiente, foi adicionada 2-fluoro-3-metilpiridina (0,300 g, 2,70 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois tratada com HCl aq diluído e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto do título bruto como um óleo incolor (0,662 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI- MS [M+H]+ calculado para C11H13F2NO3, 246,09; obteve-se, 246,2.
PREPARAÇÃO 87: ácido 2,2-difluoro-3-((3-metilpiridin-2- il)óxi)propanoico
[00642] Uma solução de etil 2,2-difluoro-3-((3-metilpiridin-2- il)óxi)propanoato (0,662 g, 2,70 mmols) e LiOH (2M aq, 5,40 mL, 10,8 mmols) em dioxano (15 mL) foi agitada a 50°C durante duas horas. A mistura de reação foi então tratada com HCl aq diluído até pH 5 e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto do título bruto como um óleo incolor (0,23 g, 39%) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C9H9F2NO3, 218,06; obteve-se, 218,2. PREPARAÇÃO 88: terc-butil (3S,4S)-4-(3-(2-clorofenóxi)-2,2- dimetilpropanamido)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato
[00643] Uma solução de ácido 3-(2-clorofenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (69 mg, 0,30 mmol), terc-butil (3S,4S)-4-amino-3- fluoropiperidina-1-carboxilato (86 mg, 0,392 mmol), HATU (152 mg, 0,392 mmol) e trietilamina (168 µL, 1,21 mmol) em THF (1,51 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter o composto do título como um sólido branco (95 mg, 73%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H30ClFN2O4, 429,20; obteve-se, 429,4.
PREPARAÇÃO 89: terc-butil (3S,4S)-4-(3-(2-clorofenóxi)-2,2- dimetilpropanamido)-3-metilpiperidina-1-carboxilato
[00644] Uma solução de ácido 3-(2-clorofenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (104 mg, 0,455 mmol), terc-butil (3S,4S)-4-amino-3- metilpiperidina-1-carboxilato (117 mg, 0,546 mmol), HATU (212 mg, 0,546 mmol) e Et3N (254 µL, 1,82 mmol) em DMA (2,27 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex- LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter o composto do título como um sólido branco (150 mg, 78%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H33ClN2O4, 425,22; obteve-se, 425,5. PREPARAÇÃO 90: terc-butil 4-(3-(2-clorofenóxi)- 2,2dimetilpropanamido)piperidina-1-carboxilato
[00645] Uma solução de ácido 3-(2-clorofenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (502 mg, 2,20 mmols), terc-butil 4-aminopiperidina-1- carboxilato (550 mg, 2,63 mmols), HATU (1,02 g, 2,63 mmols) e Et3N (1,22 mL, 8,78 mmols) em DMA (11 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter o composto do título como um semi-sólido branco (578 mg, 64%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H31ClN2O4, 411,20; obteve-se, 411,5.
PREPARAÇÃO 91: metil 3-(4-clorofenóxi)-2,2-dimetilpropanoato
[00646] Uma solução de metil 2,2-dimetil-3-((metilssulfonil) óxi)propanoato (510 mg, 2,43 mmols), 4-clorofenol (720 µL, 7,28 mmols) e carbonato de césio (2,37 g, 7,28 mmols) em DMA (6,06 mL) foi agitada em uma placa quente a 100°C durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada por sucção e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automática de sílica (coluna de 12 g) eluindo com 10% de EtOAc em heptanos para obter o composto do título como um líquido amarelo claro (218 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,32 (s,6H), 3,70 (s, 3 H), 3,94 (s, 2 H), 6,81 - 6,85 (m, 2 H), 7,20 - 7,25 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C12H15ClO3, 243,08; obteve-se 243,2. PREPARAÇÃO 92: ácido 3-(4-clorofenóxi)-2,2-dimetilpropanoico
[00647] Uma solução de metil 3-(4-clorofenóxi)-2,2- dimetilpropanoato (215 mg, 0,886 mmol) em MeOH (2,22 mL) foi tratada com LiOH aq 3M (886 µL, 2,66 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada durante 48 horas e acidificada até pH 2-3 pela adição gota a gota de HCl aq 1N. A solução acidificada foi extraída com EtOAc e DCM (2 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido branco (195 mg, 96%) que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (s, 6 H), 3,94 (s, 2 H), 6,92 - 6,98 (m, 2 H), 7,27 - 7,34 (m, 2 H), 12,31 (s, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C11H13ClO3, 229,06; obteve-se [M-OH], 211,2.
PREPARAÇÃO 93: etil 2,2-difluoro-3-(tosilóxi)propanoato
[00648] Uma solução de etil 2,2-difluoro-3-hidroxipropanoato (250 mg, 1,62 mmol) em DCM (8,11 mL) foi tratada com trietilamina (452 µL, 3,24 mmols) e cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (464 mg, 2,43 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada durante a noite, depois diluída com salmoura e extraída com DCM. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 24 g) eluindo com um gradiente de 0-50% de EtOAc em heptanos para obter o composto do título como um óleo transparente (181 mg, 36%). PREPARAÇÃO 94: etil 3-(2-clorofenóxi)-2,2-difluoropropanoato
[00649] A uma solução de etil 2,2-difluoro-3-(tosilóxi)propanoato (181 mg, 0,587 mmol) em DMF (1,96 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso, 35,2 mg, 0,880 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora. Em seguida, foi adicionado 2-clorofenol (83 mg, 66,9 µL, 0,646 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite, depois concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica rápida automatizada (coluna de 24 g) eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc em heptanos para obter o composto do título (97 mg, 62%). PREPARAÇÃO 95: ácido 3-(2-clorofenóxi)-2,2-difluoropropanoico
[00650] Uma solução de etil 3-(2-clorofenóxi)-2,2-difluoropropanoato
(97 mg, 0,37 mmol) em dioxano (1,10 mL) foi tratada com hidróxido de lítio aq 1M (1,10 mL, 1,100 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos e concentrada in vacuo para remover o dioxano. A camada aquosa residual foi acidificada até pH 1-2 e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo resultante foi diluído com heptano (20 mL) e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido branco (84 mg, 97%). PREPARAÇÃO 96: terc-butil (3S,4S)-4-(3-(2-clorofenóxi)-2,2- difluoropropanamido)-3-metilpiperidina-1-carboxilato
[00651] A uma mistura de ácido 3-(2-clorofenóxi)-2,2- difluoropropanoico (30,0 mg, 0,127 mmol) em DCE (0,5 mL) e DMF (3 gotas) foi adicionado cloreto de oxalil (22 µL, 0,25 mmol). A mistura de reação foi agitada por uma hora em temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de terc-butil (3S,4S)-4-amino-3-metilpiperidina-1- carboxilato (54,3 mg, 0,254 mmol) em DCE (1 mL) e DIPEA (66 µL, 0,38 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante uma hora, depois resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi separada entre DCM e salmoura. A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna rápida automática de sílica (coluna de 24 g) eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc em heptanos para obter o composto do título (6,0 mg, 11%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H27ClF2N2O4, 433,17; obteve-se [M-Boc], 333,3.
EXEMPLO 1: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-((3-metilpiridin-2- il)óxi)propanamida
[00652] A um frasco de 20 mL contendo ácido 2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanoico (0,050 g, 0,239 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 1-metilpiperidin-4-amina (0,033 g, 0,287 mmol), HATU (0,109 g, 0,287 mmol) e DIPEA (0,077 g, 0,597 mmol). A solução amarela resultante foi mantida em agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método C) eluindo com um gradiente de 5-30% ACN em água. As frações contendo o produto foram evaporadas para obter um sal de TFA do composto do título como um óleo transparente (64 mg, 64%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,29 - 1,35 (m, 6 H), 1,74 - 1,90 (m, 2 H), 1,99 - 2,10 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,82 - 2,87 (m, 3 H), 3,02 - 3,15 (m, 2 H), 3,47 - 3,58 (m, 2 H), 3,89 - 4,08 (m, 1 H), 4,29 - 4,39 (m, 2 H), 6,85 - 6,94 (m, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 1 H), 7,90 - 7,98 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H27N3O2, 306,21; obteve-se, 306,2. EXEMPLO 2: 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)-N-(1-metilpirrolidin-3- il)propanamida
[00653] Um sal de TFA do composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 1, usando 1-metilpirrolidin-3-amina (0,029 g, 0,287 mmol, 1,2 eq) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi isolado como um óleo castanho claro (64 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,29 - 1,35 (m, 6 H), 2,04 - 2,14 (m, 1 H), 2,17
(s, 3 H), 2,28 - 2,62 (m, 1H), 2,92 (br s, 3 H), 3,02 - 3,16 (m, 1 H), 3,32 - 3,43 (m, 1 H), 3,53 - 3,97 (m, 2 H), 4,26 - 4,36 (m, 2 H), 4,44 (br s, 1 H), 6,88 (dd, J = 7,1, 5,0 Hz, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 1 H), 7,93 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H25N3O2, 292,19; obteve-se, 292,2. EXEMPLO 3: 3-((3-cianopiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida
[00654] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((3-cianopiridin-2-il)óxi)- 2,2-dimetilpropanoico (273 mg, 1,24 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil- 3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como um sólido branco (79,3 mg, 15%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (s, 6 H), 1,81 - 1,92 (m, 2 H), 2,09 - 2,17 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,05 - 3,15 (m, 2 H), 3,50 - 3,59 (m, 2 H), 3,92 - 4,03 (m, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 7,07 - 7,14 (m, 1 H), 8,01 - 8,08 (m, 1 H), 8,36 - 8,41 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24N4O2, 317,19; obteve-se, 317,23. EXEMPLO 4: (R)-3-((5-ciclopropilpirimidin-4-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpirrolidin-3-il)propanamida
[00655] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((5-ciclopropilpirimidin-4- il) óxi)-2,2-dimetilpropanoico (148 mg, 0,626 mmol) em vez de ácido 2,2- dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e (R)-1-metilpirrolidin-3- amina (62,7 mg, 0,626 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película acastanhada (40,4 mg, 20%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,79 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 2 H), 0,96 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2 H), 1,31 (app d, J = 1,5 Hz, 6 H), 1,64 - 1,73 (m, 1 H), 1,86 - 1,94 (m, 1 H), 2,22 - 2,31 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,41 - 2,50 (m, 2 H), 2,69 - 2,78 (m, 2 H), 4,36 - 4,42 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H26N4O2, 318,21; obteve-se, 319,38. EXEMPLO 5: 3-((5-ciclopropilpirimidin-4-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00656] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((5-ciclopropilpirimidin-4- il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (148 mg, 0,626 mmol, 1 eq) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película castanho-amarelado (49,4 mg, 0,149 mmol). 1 H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,79 (dd, J = 5,4, 2,0 Hz, 2 H), 0,92 - 0,98 (m, 2 H), 1,31 (s, 6 H), 1,51 - 1,61 (m, 2 H), 1,75 - 1,81 (m, 2 H), 1,85 - 1,92 (m, 1 H), 2,05 - 2,12 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,82 - 2,88 (m, 2 H), 3,65 - 3,74 (m, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 8,06 - 8,14 (m, 1 H), 8,50 - 8,53 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H28N4O2, 333,22; obteve-se, 333,24. EXEMPLO 6: 3-((3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00657] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((3-ciclopropil-5- metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (131 mg, 0,526 mmol, 1 eq) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como um sólido azul claro (106,8 mg, 44%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,68 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 2 H), 0,89 - 0,96 (m, 2 H), 1,32 (s, 6 H), 1,77 - 1,89 (m, 2 H), 1,99 (s, 1 H), 2,03 (br s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 3,04 - 3,14 (m, 2 H), 3,50 - 3,58 (m, 2 H), 3,92 - 4,02 (m, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,69 - 7,73 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H31N3O2, 346,24; obteve-se, 346,4. EXEMPLO 7: (R)-3-((3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N- (1-metilpirrolidin-3-il)propanamida
[00658] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((3-ciclopropil-5- metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (131 mg, 0,526 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e (R)-1- metilpirrolidin-3-amina (52,7 mg, 0,526 mmol) em vez de 1- metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (53,8 mg, 0,121 mmol). 1HRMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,67 (dd, J = 5,4, 2,0 Hz, 2 H), 0,92 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2 H), 1,32 (app d, J = 2,9 Hz, 6 H), 1,93 - 2,02 (m, 1 H), 2,04 - 2,16 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,46 - 2,58 (m, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 3,04 - 3,14 (m, 1 H), 3,33 - 3,38 (m, 1 H), 3,55 - 3,62 (m, 1 H), 3,78 - 3,87 (m, 1 H), 4,25 - 4,33 (m, 2 H), 4,41 - 4,53 (m, 1 H), 7,09 - 7,17 (m, 1 H), 7,65 - 7,73 (m, 1 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C19H29N3O2, 332,23; obteve-se, 332,4.
EXEMPLO 8: 3-((5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00659] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((5-ciclopropil-3- metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (108 mg, 0,433 mmol, 1 eq) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto em epígrafe como uma película castanho claro (51,9 mg, 35%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,58 - 0,62 (m, 2H), 0,91 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 2 H), 1,28 (s, 6 H), 1,50 - 1,60 (m, 2 H), 1,79 (dd, J = 14,4, 9,0 Hz, 3 H), 2,04 - 2,11 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,78 - 2,85 (m, 2 H), 3,64 - 3,74 (m, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 7,13 - 7,18 (m, 1 H), 7,70 - 7,74 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H31N3O2, 346,24; obteve-se, 346,3. EXEMPLO 9: 3-((3-ciclopropil-6-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00660] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((3-ciclopropil-6- metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (218 mg, 0,876 mmol, 1 eq) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (78,9 mg, 20%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,62 (dd, J = 5,4, 2,0 Hz, 2 H), 0,86 - 0,91 (m, 2 H), 1,32 (s, 6 H), 1,77 - 1,87 (m, 2 H), 1,92 - 1,98 (m, 1
H), 2,01 - 2,07 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,03 - 3,13 (m, 2 H), 3,50 - 3,56 (m, 2 H), 3,92 - 4,04 (m, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 7,11 - 7,21 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H31N3O2, 346,24; obteve-se, 346,5. EXEMPLO 10: (R)-3-((3-ciclopropil-6-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N- (1-metilpirrolidin-3-il)propanamida
[00661] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((3-ciclopropil-6- metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (217 mg, 0,872 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e (R)-1- metilpirrolidin-3-amina (87 mg, 0,87 mmol) em vez de 1-metilpiperidin- 4- amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (38,7 mg, 10%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,61 (dd, J = 5,4, 2,0 Hz, 2 H), 0,84 - 0,92 (m, 2 H), 1,32 (app d, J = 2,0 Hz, 6 H), 1,89 - 1,98 (m, 1 H), 2,05 - 2,17 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,46 - 2,57 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 3,03 - 3,12 (m, 1 H), 3,32 - 3,38 (m, 1 H), 3,52 - 3,63 (m, 1 H), 3,76 - 3,86 (m, 1 H), 4,28 - 4,36 (m, 2 H), 4,40 - 4,48 (m, 1 H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,05 - 7,14 (m, 1 H). ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H29N3O2, 332,23; obteve-se, 332,5. EXEMPLO 11: trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
EXEMPLO 12: cis-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00662] Os trans- e cis- estereoisômeros do título foram preparados de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-dimetil- 3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,100 g, 0,380 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e 1,3- dimetilpiperidin-4-amina, 2 HCl (0,076 g, 0,38 mmol) em vez de 1- metilpiperidin-4-amina. Os produtos foram purificados por HPLC preparativa (Método B) para obter o trans-estereoisômero (primeiro pico de eluição) como uma película incolor (29,5 mg, 21%) e o cis- estereoisômero (segundo pico de eluição) como uma película incolor (19,8 mg, 14%). Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,83 (d, J = 5,9 Hz, 3 H), 1,31 (app d, J = 3,9 Hz, 6 H), 1,48 - 1,60 (m, 1 H), 1,71 - 1,80 (m, 3 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,80 - 2,94 (m, 2 H), 3,38 - 3,47 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H), 7,92 - 8,02 (m, 1 H), 8,30 - 8,38 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,20; obteve-se, 374,4. Pico 2: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,29 - 1,35 (m, 6 H), 1,59 - 1,69 (m, 1 H), 1,73 - 1,85 (m, 1 H), 2,01 - 2,12 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,26 (s, 4 H), 3,88 - 4,01 (m, 1 H), 4,46 (d, J = 3,9 Hz, 2 H), 7,10 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 7,94 - 8,04 (m, 1 H), 8,30 - 8,38 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,20; obteve-se, 374,4. EXEMPLO 13: trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
EXEMPLO 14: cis-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00663] Os trans- e cis-estereoisômeros do título foram preparados de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-dimetil- 3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,100 g, 0,272 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e 1,3- dimetilpiperidin-4-amina, 2 HCl (0,055 g, 0,27 mmol) em vez de 1- metilpiperidin-4-amina. Os produtos foram purificados por HPLC preparativa (Método B) para obter o trans-estereoisômero (primeiro pico de eluição) como uma película incolor (21,7 mg, 20%) e o cis- estereoisômero (segundo pico de eluição) como uma película incolor (16,7 mg, 16%). Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,31 (app d, J = 2,4 Hz, 6 H), 1,51 - 1,62 (m, 1 H), 1,68 - 1,80 (m, 3 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,82 - 2,92 (m, 2 H), 3,38 - 3,49 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 6,99 - 7,06 (m, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 1 H), 8,05 - 8,14 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O3, 390,19; obteve-se, 390,4. Pico 2: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,28 - 1,34 (m, 6 H), 1,62 - 1,71 (m, 1 H), 1,75 - 1,85 (m, 1 H), 1,98 - 2,12 (m, 1 H), 2,22 (m, 7 H), 3,93 - 4,03 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 1,0 Hz, 2 H), 7,02 - 7,08 (m, 1 H), 7,63 - 7,71 (m, 1 H), 8,07 - 8,16 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O3, 390,19; obteve-se, 390,4. EXEMPLO 15: trans-N-(4-isopropil-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00664] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,110 g, 0,420 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-4- isopropil-1-metilpirrolidin-3-amina, HCl (0,075 g, 0,42 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película incolor (9,9 mg, 6,1%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,83 - 0,94 (m, 6H), 1,29 (app d, J = 10,2 Hz, 6 H), 1,52 - 1,60 (m, 1 H), 1,75 - 1,86 (m, 1 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,50 - 2,63 (m, 2 H), 2,96 - 3,05 (m, 1 H), 4,13 - 4,21 (m, 1 H), 4,36 - 4,49 (m, 2 H), 7,05 - 7,13 (m, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 1 H), 8,32 - 8,38 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O2, 388,21; obteve-se, 388,4. EXEMPLO 16: trans-N-(4-isopropil-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00665] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanoico (0,117 g, 0,420 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-4-isopropil-1-metilpirrolidin-3-amina, HCl (0,075 g, 0,42 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película incolor (8,5 mg, 5,0%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,88 (t, J = 6,1 Hz, 6 H), 1,29 (app d, J = 4,4 Hz, 6 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H), 1,75 - 1,87 (m, 1 H), 2,02 - 2,12 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,50 - 2,64 (m, 2 H), 2,96 - 3,04 (m, 1 H), 4,15 - 4,22 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 3,4 Hz, 2 H), 6,99 - 7,06 (m, 1H), 7,58 - 7,72 (m, 1 H), 8,05 - 8,16 (m, 1 H). ESI- MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O3, 404,21; obteve-se, 404,4.
EXEMPLO 17: trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida e
[00666] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 1, usando 1,3-dimetilpiperidin-4-amina, HCl (0,049 g, 0,297 mmol, 1 eq) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película incolor (30,5 mg, 32%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,31 (s, 6 H), 1,49 - 1,59 (m, 1 H), 1,68 - 1,79 (m, 3 H), 2,00 - 2,10 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,80 - 2,91 (m, 2 H), 3,38 - 3,47 (m, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 6,84 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1 H), 7,42 - 7,50 (m, 1 H), 7,88 - 7,94 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H29N3O2, 320,23; obteve-se, 320,4. EXEMPLO 18: trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirrolidin-3-il)-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida
[00667] O composto do título foi preparado de forma semelhante ao EXEMPLO 1, usando trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3- amina, HCl (0,064 g, 0,30 mmol, 1 eq) em vez de 1-metilpiperidin-4- amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (40,2 mg, 28%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,04 - 1,34 (m, 6H), 2,02 - 2,15 (m, 3 H), 2,94 - 3,08 (m, 3 H), 3,14 - 3,26 (m, 1 H), 3,54 - 3,72 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,92 - 4,02 (m, 1 H), 4,13 - 4,19 (m, 1 H),
4,26 - 4,35 (m, 1 H), 4,41 - 4,49 (m, 1 H), 6,85 - 6,92 (m, 1 H), 7,38 - 7,44 (m, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 2 H), 7,90 - 7,95 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H29N5O2, 372,23; obteve-se, 372,4. EXEMPLO 19: trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirrolidin-3-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00668] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,070 g, 0,27 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-1-metil-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-amina, HCl (0,058 g, 0,27 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (33,4 mg, 23%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,99 - 1,32 (m, 6H), 2,98 (br s, 3 H), 3,15 - 3,26 (m, 1 H), 3,53 - 3,73 (m, 2 H), 3,78 - 3,86 (m, 4 H), 3,95 - 4,13 (m, 1 H), 4,21 - 4,31 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 7,06 - 7,13 (m, 1 H), 7,37 - 7,45 (m, 1 H), 7,51 - 7,58 (m, 1 H), 7,91 - 8,00 (m, 1 H), 8,30 - 8,39 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H26F3N5O2, 426,20; obteve-se, 426,4. EXEMPLO 20: trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(1,3- dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida
EXEMPLO 21: cis-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(1,3- dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida e
[00669] Os trans- e cis- estereoisômeros do título foram preparados de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((3- ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (0,084 g, 0,33 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e 1,3- dimetilpiperidin-4-amina, HCl (0,055 g, 0,33 mmol) em vez de 1- metilpiperidin-4-amina. Os produtos foram purificados por HPLC preparativa (Método B) para obter o trans-estereoisômero (primeiro pico de eluição) como uma película castanho claro (25,7 mg, 22%) e o cis- estereoisômero (segundo pico de eluição) como uma película castanho claro (13,3 mg, 12%). Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,61 - 0,67 (m, 2 H), 0,82 (d, J = 5,9 Hz, 3 H), 0,88 - 0,94 (m, 2 H), 1,33 (app d, J = 1,5 Hz, 6 H), 1,48 - 1,59 (m, 1 H), 1,66 - 1,81 (m, 3 H), 1,99 - 2,10 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,80 - 2,91 (m, 2 H), 3,39 - 3,48 (m, 1 H), 4,33 (d, J = 2,9 Hz, 2 H), 6,80 - 6,87 (m, 1 H), 7,17 - 7,26 (m, 1 H), 7,85 - 7,90 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H31N3O2, 346,24; obteve-se, 346,4. Pico 2: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,62 - 0,71 (m, 2 H), 0,83 - 0,99 (m, 5 H), 1,34 (m, 7 H), 1,59 - 1,69 (m, 1 H), 1,73 - 1,82 (m, 1 H), 1,99 - 2,08 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 3,94 - 4,01 (m, 1 H), 4,37 (m, 2 H), 6,83 - 6,90 (m, 1 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 7,87 - 7,93 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H31N3O2, 346,24; obteve-se, 346,4.
EXEMPLO 22: trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)propanamida e
[00670] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (0,080 g, 0,34 mmol) em vez de ácido 2,2- dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-1-metil-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-amina, HCl (0,074 mg, 0,34 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (15,4 mg, 8,8%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,54 - 0,67 (m, 2H), 0,79 - 0,86 (m, 2 H), 1,03 - 1,18 (m, 1 H), 1,33 (app d, J = 4,4 Hz, 6 H), 1,80 - 1,97 (m, 1 H), 2,93 - 3,07 (m, 4 H), 3,54 - 3,72 (m, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,93 - 4,02 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 6,86 (dd, J = 6,8, 5,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,45 - 7,51 (m, 1 H), 7,83 - 7,92 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H31N5O2, 398,25; obteve-se, 398,4. EXEMPLO 23: trans-N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin- 3-il)-2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida e
[00671] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando trans-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)-1-metilpirrolidin-3-amina (57,3 mg, 0,295 mmol, 1 eq) em vez de 1-
metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (92,8 mg, 63%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,30 (app d, J = 3,9 Hz, 6 H), 2,01 (br s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,99 (m, 4 H), 3,71 (m, 6 H), 3,91 - 4,02 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,48 - 4,61 (m, 1 H), 6,87 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 2 H), 7,89 - 7,95 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H31N5O2, 386,25; obteve-se, 386,4. EXEMPLO 24: trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(4-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetilpropanamida e
[00672] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (73,8 mg, 0,295 mmol) em vez de ácido 2,2- dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e ácido trans-4-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-amina (57,3 mg, 0,295 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (54,4 mg, 35%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,60 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 0,79 - 0,86 (m, 2 H), 1,32 (app d, J = 3,4 Hz, 6 H), 1,80 - 1,88 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,98 (br s, 3 H), 3,06 - 3,18 (m, 1 H), 3,65 (m, 3 H), 3,72 (br s, 3 H), 3,92 - 4,03 (m, 1 H), 4,25 - 4,35 (m, 2 H), 4,40 - 4,51 (m, 1 H), 6,87 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 7,23 - 7,28 (m, 1 H), 7,48 - 7,53 (m, 1 H), 7,88 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H33N5O2, 412,26; obteve-se, 412,4.
EXEMPLO 25: trans-N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin- 3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00673] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, utilizando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (78 mg, 0,295 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-4-(1,3- dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-amina (57,3 mg, 0,295 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (39,3 mg, 24%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,10 (s, 1H), 1,24 - 1,33 (m, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 2,98 (m, 4 H) 3,76 (m, 6 H), 3,93 - 4,01 (m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,30 - 8,38 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H28F3N5O2, 440,22; obteve-se, 440,3. EXEMPLO 26: trans-N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin- 3-il)-2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida e
[00674] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando trans-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-1-metilpirrolidin-3-amina (131 mg, 0,295 mmol, 1 eq) em vez de 1- metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (37,7 mg, 26%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,29 (s, 6H), 2,01 (br s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,98 (br s, 3 H), 3,11 - 3,25 (m, 1 H), 3,70 (m, 6 H), 3,85 - 3,97 (m, 1 H), 4,27 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 4,45 - 4,57 (m, 1 H), 6,85 - 6,91 (m, 1 H), 7,43 - 7,54 (m, 2 H), 7,88 - 7,95 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H31N5O2, 386,25; obteve-se, 386,4. EXEMPLO 27: trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(4-(1,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetilpropanamida e
[00675] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (73,8 mg, 0,295 mmol) em vez de ácido 2,2- dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e ácido trans-4-(1,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-amina, HCl (131 mg, 0,295 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (24,4 mg, 16%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,53 - 0,68 (m, 2H), 0,79 - 0,88 (m, 2 H), 1,31 (s, 6 H), 1,79 - 1,90 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 2,98 (br s, 3 H), 3,12 - 3,23 (m, 1 H), 3,70 (m, 6 H), 3,85 - 3,95 (m, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,34 - 4,45 (m, 1 H), 6,83 - 6,90 (m, 1 H), 7,23 - 7,32 (m, 1 H), 7,43 - 7,49 (m, 1 H), 7,84 - 7,92 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H33N5O2, 412,26; obteve-se, 412,4.
EXEMPLO 28: trans-N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin- 3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00676] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, utilizando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (78 mg, 0,295 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-4-(1,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-amina, HCl (131 mg, 0,295 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (57,1 mg, 35%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,23 - 1,33 (m, 6H), 2,21 (s, 3 H), 2,98 (br s, 3 H), 3,16 - 3,26 (m, 1H), 3,74 (m, 6 H), 3,85 - 4,02 (m, 1 H), 4,40 (s, 3 H), 7,04 - 7,12 (m, 1 H), 7,40 - 7,55 (m, 1 H), 7,93 - 8,02 (m, 1 H), 8,28 - 8,37 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H28F3N5O2, 440,22; obteve-se, 440,3. EXEMPLO 29: trans-N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin- 3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00677] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, utilizando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (82 mg, 0,295 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-4-(1,3-
dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-amina (57,3 mg, 0,295 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (25,7 mg, 15%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,30 (s, 6H), 2,15 (s, 3 H), 2,98 (m, 4 H), 3,66 (m, 3 H), 3,75 (br s, 3 H), 3,98 (br s, 1 H), 4,07 - 4,29 (m, 1 H), 4,31 - 4,44 (m, 2 H), 6,97 - 7,08 (m, 1 H), 7,42 - 7,56 (m, 1 H), 7,60 - 7,70 (m, 1 H), 8,01 - 8,13 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H28F3N5O3, 456,21; obteve-se, 456,4. EXEMPLO 30: trans-N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin- 3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00678] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, utilizando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (82 mg, 0,295 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-4-(1,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-amina, HCl (131 mg, 0,295 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (50,5 mg, 30%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,24 - 1,33 (m, 6H), 2,21 (s, 3 H), 2,99 (br s, 3 H), 3,16 - 3,27 (m, 1H), 3,74 (m, 6 H), 3,86 - 3,97 (m, 1 H), 4,37 (br s, 3 H), 6,97 - 7,07 (m, 1 H), 7,42 - 7,52 (m, 1 H), 7,61 - 7,71 (m, 1 H), 7,99 - 8,12 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H28F3N5O3, 456,21; obteve-se, 456,4.
EXEMPLO 31: trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida e EXEMPLO 32: cis-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida
[00679] Os trans- e cis- estereoisômeros do título foram preparados de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((3,5- dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (0,100 g, 0,448 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e 3- dimetilpiperidin-4-amina (0,057 g, 0,45 mmol) em vez de 1- metilpiperidin-4-amina. Os produtos foram purificados por HPLC preparativa (Método B) para obter o trans-estereoisômero (primeiro pico de eluição) como uma película castanho claro (64,0 mg, 43%) e o cis- estereoisômero (segundo pico de eluição) como uma película amarelo claro (32,9 mg, 22%). Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,82 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,30 (s, 6 H), 1,48 - 1,59 (m, 1 H), 1,66 - 1,80 (m, 3 H), 1,99 - 2,09 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,81 - 2,90 (m, 2 H), 3,39 - 3,47 (m, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 7,28 - 7,34 (m, 1 H), 7,68 - 7,75 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H31N3O2, 334,24; encontrado, 334,4. Pico 2: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,31 (m, 7 H), 1,61 - 1,70 (m, 1 H), 1,73 - 1,83 (m, 1 H), 2,00 - 2,08 (m, 1 H), 2,10 - 2,25 (m, 10H), 2,29 - 2,44 (m, 2 H), 3,92 - 4,01 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 7,32 - 7,37 (m, 1 H), 7,68 - 7,77 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H31N3O2, 334,24; obteve-se, 334,4.
EXEMPLO 33: trans-N-(3-isopropil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida EXEMPLO 34: cis-N-(3-isopropil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00680] Os trans- e cis- estereoisômeros do título foram preparados de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-dimetil- 3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,060 g, 0,23 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e 3- isopropil-1-metilpiperidin-4-amina, 2HCl (0,052 g, 0,23 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. Os produtos foram purificados por HPLC preparativa (Método A) para obter, após evaporação, sais de TFA do trans-estereoisômero (primeiro pico de eluição) como uma película incolor (1,7 mg, 1,5%) e do cis-estereoisômero (segundo pico de eluição) como uma película acastanhada (12,1 mg, 10%). Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,31 (app d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,70 - 1,82 (m, 1 H), 1,89 - 2,08 (m, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,90 - 2,96 (m, 1 H), 3,04 - 3,11 (m, 1 H), 3,45 - 3,53 (m, 2 H), 3,92 - 4,04 (m, 1 H), 4,38 - 4,55 (m, 2 H), 7,06 - 7,14 (m, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 7,95 - 8,03 (m, 1 H), 8,31 - 8,39 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H30F3N3O2, 402,23; obteve-se, 402,4. Pico 2: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3
H), 0,94 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,31 (d app, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,70 - 1,82 (m, 1 H), 1,89 - 2,08 (m, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,90 - 2,96 (m, 1 H), 3,04 - 3,11 (m, 1 H), 3,45 - 3,53 (m, 2 H), 3,92 - 4,04 (m, 1 H), 4,38 - 4,55 (m, 2 H), 7,06 - 7,14 (m, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 7,95 - 8,03 (m, 1H), 8,31 - 8,39 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H30F3N3O2, 402,23; obteve-se, 402,4. EXEMPLO 35: 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-N-(1,5,5- trimetilpirrolidin-3-il)propanamida
[00681] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,113 g, 0,450 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e 1,5,5- trimetilpirrolidin-3-amina (0,055 g, 0,43 mmol) em vez de 1- metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película castanha (19,4 mg, 9,3%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,31 (s, 9H), 1,50 (s, 3 H), 2,06 - 2,17 (m, 1 H), 2,40 - 2,52 (m, 1 H), 2,76 (s, 3 H), 3,50 - 3,69 (m, 2 H), 4,43 (s, 3 H), 7,05 - 7,13 (m, 1 H), 7,91 - 8,03 (m, 1 H), 8,31 - 8,39 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,20; obteve-se, 374,4. EXEMPLO 36: (R)-2,2-dimetil-N-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00682] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,060 g, 0,23 mmol) e (R)-(1-
metilpirrolidin-3-il)metanamina (0,026 g, 0,23 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e 1-metilpiperidina-4- amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (71,5 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,31 (app d, J = 1,8 Hz, 6 H), 1,68 - 1,97 (m, 1 H), 2,06 - 2,34 (m, 1 H), 2,55 - 2,86 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 3,01 - 3,17 (m, 1 H), 3,22 - 3,28 (m, 1 H), 3,33 - 3,49 (m, 1 H), 3,56 - 3,81 (m, 2 H), 4,43 (d, J = 0,9 Hz, 2 H), 7,00 - 7,16 (m, 1 H), 7,92 - 8,01 (m, 1 H), 8,30 - 8,42 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O2, 360,19; obteve-se, 360,3. EXEMPLO 37: (S)-2,2-dimetil-N-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00683] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,060 g, 0,23 mmol) e (S)-(1- metilpirrolidin-3-il)metanamina (0,026 g, 0,23 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e 1-metilpiperidina-4- amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter um sal de TFA do composto do título como uma película castanho claro (86,5 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,31 (app d, J = 1,8 Hz, 6 H), 1,66 - 1,98 (m, 1 H), 2,05 - 2,31 (m, 1 H), 2,55 - 2,83 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 3,03 - 3,28 (m, 2 H), 3,34 - 3,47 (m, 1 H), 3,55 - 3,76 (m, 2 H), 4,43 (d, J = 1,0 Hz, 2 H), 7,03 - 7,14 (m, 1 H), 7,94 - 8,02 (m, 1 H), 8,35 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O2, 360,19; obteve-se, 360,3.
EXEMPLO 38: 3-((3-cloropiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida
[00684] Em um frasco de 20 mL foi dissolvido 3-hidróxi-2,2-dimetil- N-(1-metilpiperidin-4-il) propanamida (0,138 g, 0,380 mmol) em DMF (1,5 mL) para obter uma solução incolor. Foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso, 0,035 g, 0,87 mmol). Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, foi adicionada 3-cloro-2-fluoropiridina (0,050 g, 0,38 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A). As frações contendo o produto foram evaporadas para obter um sal de TFA do composto do título como uma película transparente (69,0 mg, 41%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,28 (s, 6H), 1,95 - 2,11 (m, 4 H), 2,83 (m, 5 H), 3,56 - 3,66 (m, 2 H), 3,98 - 4,11 (m, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 6,31 - 6,37 (m, 1 H), 6,67 - 6,72 (m, 1 H), 7,50 - 7,58 (m, 1 H), 8,01 - 8,11 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H24ClN3O2, 326,16; obteve-se, 326,19. EXEMPLO 39: 3-((3-fluoropiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00685] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 38, usando 2,3-difluoropiridina (0,050 g, 0,43 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película castanho claro (26,1 mg, 19%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,30 (s, 6H), 1,41 - 1,52 (m, 2 H), 1,84 - 1,94 (m, 2 H), 2,10 - 2,16 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,65 - 2,77 (m, 2 H), 3,71 - 3,86 (m, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 6,16 - 6,26 (m, 1 H), 6,83 - 6,93 (m, 1 H), 7,29 - 7,38 (m, 1 H), 7,86 - 7,93 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H24FN3O2, 310,19; obteve-se, 310,5. EXEMPLO 40: 3-((3,5-difluoropiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00686] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 2,3,5-trifluoropiridina (0,050 g, 0,38 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película castanho claro (23,7 mg, 19%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,26 - 1,32 (m, 6H), 1,40 - 1,52 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 2 H), 2,06 - 2,15 (m, 2 H), 2,21 - 2,30 (m, 3 H), 2,67 - 2,79 (m, 2 H), 3,72 - 3,85 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 6,03 - 6,13 (m, 1 H), 7,16 - 7,24 (m, 1 H), 7,78 - 7,85 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H23F2N3O2, 328,18; obteve-se, 328,4. EXEMPLO 41: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3 -((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00687] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 2-fluoro-3-(trifluorometil)piridina (0,12 g, 0,73 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película verde pálido (68,7 mg, 26%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,30 (s, 6 H), 1,45 (dd, J = 12,2, 3,9 Hz, 2 H), 1,83
- 1,92 (m, 2 H) 2,06 (td, J = 11,6, 1,7 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 5,98 - 6,08 (m, 1 H), 6,93 - 7,03 (m, 1 H), 7,84 - 7,92 (m, 1 H), 8,23 - 8,36 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O2, 360,18; obteve-se, 360,5. EXEMPLO 42: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3 -((4- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)propanamida
[00688] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (0,12 g, 0,73 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película castanho claro (87,2 mg, 67%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,33 (s, 6H), 1,41 - 1,54 (m, 2 H), 1,86 - 1,93 (m, 2 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,78 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,69 - 3,84 (m, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 5,82 - 5,92 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,37 - 8,42 (m, 1 H), 8,44 - 8,52 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O2, 360,18; obteve-se, 360,5. EXEMPLO 43: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-4-il)óxi)propanamida
[00689] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 4-cloro-3-(trifluorometil)piridina (0,070 g, 0,39 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película castanho claro (39,4 mg, 28%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,32 (s, 6H), 1,41 - 1,52 (m, 2 H), 1,82 - 1,92 (m, 2 H), 2,04 - 2,07 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,70 - 2,83 (m, 2 H), 3,69 -
3,81 (m, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 5,76 - 5,86 (m, 1 H), 6,88 - 6,98 (m, 1 H), 8,58 - 8,64 (m, 1 H), 8,65 - 8,70 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O2, 360,18; obteve-se, 360,5. EXEMPLO 44: 3-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00690] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 4-cloro-2,3-difluoropiridina (0,12 g, 0,80 mmol, 2 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película castanha (66,2 mg, 48%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,30 (s, 6H), 1,48 (br s, 2 H), 1,86 - 1,95 (m, 2 H), 2,11 (br s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,73 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 3,75 - 3,85 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 6,01 - 6,09 (m, 1 H), 6,94 (dd, J = 5,4, 4,4 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 5,4, 1,0 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H23ClFN3O2, 344,15; obteve-se, 344,4. EXEMPLO 45: 3-((3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00691] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 3-cloro-2,5-difluoropiridina (0,094 g, 0,63 mmol, 1,7 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como um sólido rosa (39,2 mg, 31%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 (s, 6H), 1,39 - 1,52 (m, 2 H), 1,84 - 1,93 (m, 2 H), 2,05 - 2,14 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,68 - 2,77 (m, 2 H), 3,69 - 3,83 (m, 1 H), 4,03 (s,
2 H), 5,75 - 5,87 (m, 1 H), 6,46 - 6,50 (m, 1 H), 7,81 - 7,90 (m, 1 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C16H23ClFN3O2, 344,15; obteve-se, 344,2. EXEMPLO 46: 3-((6-cloro-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00692] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 6-cloro-3-fluoro-2-metilpiridina (0,092 g, 0,63 mmol, 1,7 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. A mistura de reação foi aquecida a 100°C e o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película castanha (12,1 mg, 9,6%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,30 (s, 6H), 1,41 - 1,52 (m, 2 H), 1,87 - 1,95 (m, 2 H), 2,06 - 2,16 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,73 (br s, 2 H), 3,74 - 3,86 (m, 1 H), 3,95 (s, 2 H), 5,77 - 5,86 (m, 1 H), 7,07 - 7,14 (m, 1 H), 7,85 - 7,93 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H26ClN3O2, 340,17; obteve-se, 340,3. EXEMPLO 47: 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00693] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 3-ciclopropil-2-fluoropiridina (0,050 g, 0,36 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película castanho claro (21,4 mg, 18%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,63 - 0,70 (m, 2H), 0,87 - 0,96 (m, 2 H), 1,29 - 1,34 (m, 6 H), 1,50 - 1,61 (m, 2 H), 1,76 - 1,85 (m, 2 H), 1,97 - 2,05 (m, 1 H), 2,05 - 2,16 (m, 2 H), 2,27 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 3 H), 2,79 - 2,89 (m,
2 H), 3,66 - 3,76 (m, 1 H), 4,29 - 4,35 (m, 2 H), 6,80 - 6,88 (m, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 1 H), 7,86 - 7,91 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H29N3O2, 332,23; obteve-se, 332,40. EXEMPLO 48: 3-((5-cloro-3-metilpiridin-2-il) óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00694] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 2,5-dicloro-3-metilpiridina (0,060 g, 0,37 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. A mistura de reação foi aquecida a 100°C e o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película castanha (23,4 mg, 19%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,28 (s, 6H), 1,51 - 1,60 (m, 2 H), 1,75 - 1,81 (m, 2 H), 2,06 - 2,13 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,80 - 2,87 (m, 2 H), 3,65 - 3,74 (m, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 7,48 - 7,52 (m, 1 H), 7,88 - 7,91 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H26ClN3O2, 340,17; obteve-se, 340,47. EXEMPLO 49: 3-((3-metoxipiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00695] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 2-fluoro-metoxipiridina (0,050 g, 0,39 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. A mistura de reação foi aquecida a 100°C e o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película incolor (43,0 mg, 34%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,27 (s, 6H), 1,50 - 1,60 (m, 2 H), 1,79 - 1,85 (m, 2 H), 2,08 - 2,18 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,79 - 2,86 (m, 2 H), 3,65 - 3,73 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 4,29 (s, 2 H),
6,88 - 6,93 (m, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 1 H), 7,62 - 7,66 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H27N3O3, 322,21; obteve-se, 322,41. EXEMPLO 50: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-((3-metilpiridin-4- il)óxi)propanamida
[00696] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 4-fluoro-3-metilpiridina (0,050 g, 0,45 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película incolor (41,2 mg, 30%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (s, 6H), 1,53 - 1,64 (m, 2 H), 1,74 - 1,85 (m, 2 H), 2,06 - 2,13 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,81 - 2,89 (m, 2 H), 3,65 - 3,78 (m, 1 H), 4,09 (s, 2 H), 6,92 - 7,01 (m, 1 H), 8,12 - 8,18 (m, 1 H), 8,21 - 8,27 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H27N3O2, 306,21; obteve-se, 306,31. EXEMPLO 51: 3-((5-ciano-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00697] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 6-fluoro-5-metilnicotinonitrila (0,050 g, 0,37 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película incolor (27,6 mg, 23%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,30 (s, 6H), 1,50 - 1,61 (m, 2 H), 1,74 - 1,81 (m, 2 H), 2,05 - 2,13 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,82 - 2,88 (m, 2 H), 3,65 - 3,74 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 7,76 - 7,80 (m, 1 H), 8,32 - 8,37 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26N4O2, 331,21; obteve-se, 331,3.
EXEMPLO 52: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-((2- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)propanamida
[00698] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 38, usando 3-fluoro-2-(trifluorometil)piridina (0,060 g, 0,36 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película incolor (28,0 mg, 21%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (s, 6H), 1,53 - 1,63 (m, 2 H), 1,77 - 1,84 (m, 2 H), 2,06 - 2,15 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,83 - 2,89 (m, 2 H), 3,66 - 3,74 (m, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 7,61 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1 H), 7,67 - 7,72 (m, 1 H), 8,17 - 8,21 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O2, 360,18; obteve-se, 360,3. EXEMPLO 53: (R)-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpirrolidin-3-il)propanamida
[00699] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando (R)-3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1- metilpirrolidin-3-il)propanamida (0,088 g, 0,44 mmol) em vez de 3- hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida e 3-ciclopropil- 2-fluoropiridina (0,060 g, 0,44 mmol) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película castanha (20,3 mg, 15%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,62 - 0,70 (m, 2H), 0,92 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 2 H), 1,31 (d app, J = 1,5 Hz, 6 H), 1,61 - 1,73 (m, 1 H), 1,98 - 2,05 (m, 1 H), 2,20 - 2,30 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,39 - 2,48 (m, 2 H), 2,73 (s, 2 H), 4,31 (s, 2 H), 4,36 - 4,45 (m, 1 H), 6,81 - 6,87 (m, 1 H),
7,19 - 7,28 (m, 1 H), 7,81 - 7,93 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H27N3O2, 318,21; obteve-se, 318,26. EXEMPLO 54: 3-((3-etoxipiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida
[00700] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando 3-etóxi-2-fluoropiridina (0,060 g, 0,42 mmol, 1 eq) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma espuma incolor (86,2 mg, 60%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,28 (s, 6H), 1,35 - 1,43 (m, 3 H), 1,50 - 1,61 (m, 2 H), 1,74 - 1,86 (m, 2 H), 2,02 - 2,14 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,76 - 2,85 (m, 2 H), 3,61 - 3,76 (m, 1 H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 6,82 - 6,90 (m, 1 H), 7,15 - 7,24 (m, 1 H), 7,60 - 7,66 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H29N3O3, 336,22; obteve-se, 336,6. EXEMPLO 55: trans-N-(4-(4-clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil- 3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida e
[00701] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando trans-N-(4-(4-clorofenil)-1- metilpirrolidin-3-il)-3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamida (0,160 g, 0,360 mmol) em vez de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida e 2-fluoro-3-metilpiridina (0,040 g, 0,36 mmol) em vez de
3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como um sólido castanho (61,0 mg, 42%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,27 (app d, J = 3,91 Hz, 6 H), 2,00 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,51 - 2,59 (m, 1 H), 2,60 - 2,70 (m, 1 H), 2,84 - 2,98 (m, 1 H), 3,13 - 3,19 (m, 1 H), 4,26 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,45 - 4,53 (m, 1 H), 6,77 - 6,87 (m, 1 H), 7,15 - 7,22 (m, 4 H), 7,39 - 7,47 (m, 1 H), 7,90 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H28ClN3O2, 402,19; obteve-se, 402,4. EXEMPLO 56: trans-N-（4-(4-isopropil-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil- 3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00702] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando trans-N-(4-(4-clorofenil)-1- metilpirrolidin-3-il)-3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamida (0,147 g, 0,331 mmol) em vez de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida e 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (0,060 g, 0,33 mmol) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película castanha (59,2 mg, 39%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,27 (app d, J = 12,7 Hz, 6 H), 2,40 (s, 3 H), 2,55 (s, 1 H), 2,65 - 2,73 (m, 1 H), 2,86 - 2,96 (m, 1 H), 3,12 - 3,21 (m, 1 H), 3,26 - 3,30 (m, 1 H), 4,34 - 4,44 (m, 2 H), 4,44 - 4,54 (m, 1 H), 7,04 - 7,10 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 4H), 7,90 - 8,01 (m, 1 H), 8,32 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1 H), 8,81 - 8,83 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H25ClF3N3O2, 456,16; obteve-se, 456,4.
EXEMPLO 57: trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)pirrolidin-3-il)-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida e
[00703] Um sal de TFA do composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando trans-3-hidróxi-2,2- dimetil-N-(1-metil-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidin-3- il)propanamida (0,155 g, 0,450 mmol) em vez de 3-hidróxi-2,2-dimetil- N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida e 2-fluoro-3-metilpiridina (0,050 g, 0,45 mmol) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi isolado como uma película incolor (4,6 mg, 1,8%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,29 (s, 6H), 1,96 - 2,07 (m, 3 H), 3,05 (br s, 3 H), 3,38 - 3,49 (m, 1 H), 3,61 - 3,70 (m, 1 H), 3,72 - 3,81 (m, 1 H), 3,85 - 3,97 (m, 1 H), 4,03 - 4,14 (m, 1 H), 4,24 - 4,32 (m, 2 H), 4,48 - 4,59 (m, 1 H), 6,80 - 6,90 (m, 1 H), 7,39 - 7,50 (m, 1 H), 7,67 - 7,77 (m, 1 H), 7,87 - 7,93 (m, 1 H), 7,95 - 8,05 (m, 1 H), 8,58 - 8,68 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H27F3N4O2, 437,21; obteve-se, 437,3. EXEMPLO 58: trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metil-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidin-3 -il)propanamida e
[00704] Um sal de TFA do composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando trans-3-hidróxi-2,2- dimetil-N-(1-metil-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidin-3-il)propanamida
(0,151 g, 0,450 mmol) em vez de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida e 3-ciclopropil-2-fluoropiridina (0,060 g, 0,44 mmol) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi isolado como uma película incolor (1,4 mg, 0,5%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,52 - 0,68 (m, 2H), 0,77 - 0,85 (m, 2 H), 0,88 - 0,93 (m, 1 H), 0,97 - 1,02 (m, 1 H), 1,32 (br s, 6 H), 2,99 - 3,09 (m, 3 H), 3,60 - 3,70 (m, 1 H), 3,75 - 3,83 (m, 1 H), 3,90 - 4,00 (m, 1 H), 4,08 - 4,16 (m, 1 H), 4,27 - 4,33 (m, 2 H), 4,37 - 4,43 (m, 1 H), 6,79 - 6,90 (m, 1 H), 7,19 - 7,27 (m, 1 H), 7,68 - 7,76 (m, 1 H), 7,83 - 7,90 (m, 1 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 8,56 - 8,68 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C24H29F3N4O2, 463,22; obteve-se, 463,4. EXEMPLO 59: trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)pirrolidin-3-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00705] O composto do título foi preparado de forma semelhante ao EXEMPLO 38, usando trans-3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidin-3-il)propanamida (0,152 g, 0,441 mmol) em vez de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida e 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (0,080 g, 0,44 mmol) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película incolor (16,9 mg, 7,8%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,71 - 0,80 (m, 1H), 0,95 - 1,00 (m, 1 H), 1,28 (app d, J = 5,9 Hz, 6 H), 2,44 (s, 3 H), 2,66 - 2,73 (m, 1 H), 2,99 - 3,07 (m, 1 H), 3,18 - 3,25 (m, 1 H), 3,38 - 3,45 (m, 1 H) 4,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,45 - 4,54 (m, 1 H), 7,03 - 7,12 (m, 1 H), 7,66 - 7,75 (m, 1 H), 7,92 - 8,01 (m, 2 H), 8,27 - 8,35 (m,
1 H), 8,51 - 8,63 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H24F6N4O2, 491,18; obteve-se, 491,4. EXEMPLO 60: trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4- (6-metilpiridin-3-il) pirrolidin-3-il)-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida e
[00706] Um sal de TFA do composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando trans-3-hidróxi-2,2- dimetil-N-(1-metil-4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin- 3-il)propanamida (0,131 g, 0,450 mmol) em vez de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida e 2-fluoro-3-metilpiridina (0,050 g, 0,45 mmol) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi isolado como uma película incolor (23,1 mg, 10%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,29 (s, 6H), 2,02 - 2,13 (m, 3 H), 2,65 - 2,76 (m, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 3,44 - 3,82 (m, 2 H), 4,01 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 4,26 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 4,75 - 4,84 (m, 1 H), 6,83 - 6,90 (m, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,76 - 7,84 (m, 1 H), 7,88 - 7,95 (m, 1 H), 8,37 - 8,45 (m, 1 H), 8,69 - 8,73 (m, 1 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C22H30N4O2, 383,24; obteve-se, 383,4. EXEMPLO 61: trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metil-4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin-3-il)propanamida e
[00707] O composto do título foi preparado de forma semelhante ao EXEMPLO 38, usando trans-3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(6-
metilpiridin-3-il)pirrolidin-3-il)propanamida (0,124 g, 0,437mmol) em vez de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida e 3- ciclopropil-2-fluoropiridina (0,060 g, 0,44 mmol) em vez de 3-cloro-2- fluoropiridina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como uma película verde pálido (35,2 mg, 20%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,58 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 0,76 - 0,83 (m, 2 H), 1,29 (s, 6 H), 1,82 - 1,93 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,54 - 2,59 (m, 1 H), 2,62 - 2,69 (m, 1 H), 2,94 (s, 1 H), 3,11 - 3,19 (m, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,45 - 4,53 (m, 1 H), 6,80 - 6,86 (m, 1 H), 7,14 - 7,19 (m, 1 H), 7,20 - 7,23 (m, 1 H), 7,61 - 7,69 (m, 1 H), 7,83 - 7,91 (m, 1 H), 8,21 - 8,27 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C24H32N4O2, 409,25; obteve-se, 409,4. EXEMPLO 62: trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(6-metilpiridin-3-il)pirro- lidin-3-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00708] Um sal de TFA do composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 38, usando trans-3-hidróxi-2,2- dimetil-N-(1-metil-4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin- 3-il)propanamida (0,127 g, 0,424 mmol) em vez de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida e 2-fluoro-3-(trifluorometil)piridina (0,070 g, 0,42 mmol) em vez de 3-cloro-2-fluoropiridina. O produto foi isolado como uma película incolor (2,2 mg, 0,9%). 1H RMN (500 MHz, CD3<OD) δ ppm 1,28 (app d, J = 11,7 Hz, 6 H), 2,72 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 3,09 - 3,16 (m, 1 H), 3,45 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,66 - 3,79 (m, 1 H), 3,87 - 3,97 (m, 1 H), 3,99 - 4,12 (m, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,59 - 4,71 (m, 1 H), 7,04 - 7,13 (m, 1 H), 7,75 - 7,82 (m, 1 H), 7,91 - 8,01 (m, 1 H), 8,29
- 8,37 (m, 2 H), 8,62 - 8,68 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H27F3N4O2, 437,21; obteve-se, 437,4. EXEMPLO 63: N-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(((3-metilpiridin-2-il)óxi)metil) ciclopropano-1-carboxamida
[00709] Hidreto de sódio (60% em peso, 0,067 g, 1,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-fluoro-3-metilpiridina (0,124 g, 1,11 mmol) e 1- (hidroximetil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)ciclopropano-1- carboxamida (0,118 g, 0,145 mmol) em DMF (2,78 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e, em seguida, diluída com metanol, filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) e purificada por HPLC preparativa (Método B) para obter o composto do título como um óleo transparente (0,044 g, 26%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,84 - 0,97 (m, 2 H), 1,15 - 1,28 (m, 2 H), 1,45 - 1,63 (m, 2 H), 1,78 - 1,90 (m, 2 H), 2,06 - 2,14 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,72 (tt, J = 11,0, 4,4 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 6,88 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25N3O2, 304,20; obteve-se, 304,20. EXEMPLO 64: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(2- (trifluorometil)fenóxi)propanamida
[00710] Uma solução de ácido 2,2-dimetil-3-(2- (trifluorometil)fenóxi)propanoico (65,6 mg, 0,250 mmol) em DMF (1,25 mL) foi tratada com trietilamina (34,8 µL, 0,250 mmol) e HATU (95,0 mg, 0,250 mmol). Após agitação durante 5 minutos, foi adicionada 1- metilpiperidin-4-amina (28,5 mg, 0,250 mmol) e a mistura de reação foi mantida em agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm Millipore® que foi enxaguado com MeOH. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) eluindo com um gradiente de rampa lenta de 10-50% ACN em água. As frações contendo o produto foram evaporadas, depois recolhidas em MeOH e filtradas através de um cartucho básico Agilent PL-HCO3 de 500 mg. O filtrado foi evaporado e seco sob vácuo para obter o composto do título como um óleo incolor (25,5 mg, 28%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (s, 6H), 1,59 (qd, J = 12,2, 3,9 Hz, 2 H), 1,78 - 1,88 (m, 2 H), 2,12 (td, J = 12,2, 2,4 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,87 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,72 (tt, J = 11,3, 4,3 Hz, 1 H), 4,09 (s, 2 H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,53 - 7,60 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H25F3N2O2, 359,20; obteve-se, 359,7. EXEMPLO 65: (R)-2,2-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-3-(2- (trifluorometil)fenóxi)propanamida
[00711] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo 64, usando (R) -1-metilpirrolidin-3-amina (25,0 mg, 0,250 mmol, 1 eq) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi isolado como um óleo incolor (25,6 mg, 30%), 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J = 1,0 Hz, 6 H), 1,56 - 1,65 (m, 1 H), 1,99 - 2,09 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,26 (dd, J = 9,3, 4,9 Hz, 1 H), 2,33 (td, J = 8,2, 6,6 Hz, 1 H), 2,52 - 2,55 (m, 1 H), 2,57 (dd, J = 9,3, 7,3 Hz, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 4,14 - 4,25 (m, 1 H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,57 - 7,65 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23F3N2O2, 345,18; encontrados, 345,6.
EXEMPLO 66: 3-(2-clorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00712] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com ácido 3- (2-clorofenóxi)-2,2-dimetilpropanoico (6,50 g, 28,4 mmols), EtOH absoluto (65 mL) e 1-metilpiperidin-4-amina (3,25 g, 28,4 mmols). A solução resultante foi resfriada a 8 °C e hidrato de cloreto de 4-(4,6- dimetil-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io (9,22 g, 31,3 mmols). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após a reação, a mistura foi filtrada para remover os sólidos e enxaguada com MTBE. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo (22,5 g). O óleo foi dissolvido em MTBE (65 mL) e lavado duas vezes com NaOH aq 1M (30 mL, depois 50 mL) e depois com água (50 mL). A fase orgânica foi concentrada e seca sob vácuo para dar o composto do título (forma livre) como um óleo (9,23 g, quantitativo assumido). Uma porção da forma livre (2,00 g, 5,85 mmols) foi dissolvida em EtOH (10 mL) e transferida para um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação. Uma solução de ácido cítrico (1,124 g, 5,85 mmols) em EtOH (6 mL) foi adicionada à temperatura ambiente, enxaguando com EtOH (4 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,75 horas. Um precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com EtOH e seco por sucção. O produto foi seco adicionalmente a 40°C em um forno a vácuo durante 5 horas para dar um sal citrato do composto do título como um sólido branco (2,09 g, 69,2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,33 (m, 6 H), 1,59 - 1,75 (m, 2 H), 1,76 - 1,89 (m, 2 H), 2,46 - 2,72 (m, 8 H), 2,87 (td, J = 12,1, 2,2 Hz, 2 H), 3,25 (br d, J = 12,4 Hz, 2 H), 3,59 - 3,64 (m, 1 H), 4,02 (s, 2 H), 6,88 - 6,99 (m, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,20 - 7,34 (m, 1 H), 7,35 - 7,53 (m, 2 H); ESI-
MS [M+H]+ calculado para C17H25ClN2O2, 325,17; encontrados, 325,10. EXEMPLO 67: 3-(2-bromofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00713] Uma solução de ácido 3-(2-bromofenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (328 mg, 1,2 mmol) em DMF (6 mL) foi tratada com Et3N (167 µL, 1,20 mmol) e HATU (456 mg, 1,20 mmol). Após agitação durante 5 minutos, foi adicionada 1-metilpiperidin-4-amina (137 mg, 1,20 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, depois diluída com água e NaCl aq saturado e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado a seco em sílica e purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna (coluna ISCO® de 40 g) eluindo com um gradiente de 0- 20% de MeOH em DCM. As frações contendo o produto foram evaporadas para dar o composto do título como um óleo incolor (327,3 mg, 73,9%). (327,3 mg, 74%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,34 (s, 6 H), 1,69 - 1,84 (m, 2 H), 1,97 - 2,07 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,76 (t, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,25 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,89 (tt, J = 11,2, 4,2 Hz, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 6,83 - 6,89 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25BrN2O2, 369,12; encontrado, 369,10. EXEMPLO 68: (R)-3-(2-clorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3- il)propanamida
[00714] Uma solução de ácido 3-(2-clorofenóxi) -2,2- dimetilpropanoico (57,2 mg, 0,25 mmol) em DMF (1,25 mL) foi tratada com Et3N (34,8 µL, 0,250 mmol) e HATU (95 mg, 0,250 mmol). Após agitação durante 5 minutos, (R)-1-metilpirrolidin-3-amina (25,04 mg, 0,250 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por uma hora e, em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm Millipore®, enxaguando com MeOH. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A e depois Método B). As frações contendo o produto foram evaporadas e secas sob vácuo para dar o composto do título como um óleo incolor (24,4 mg, 31,4%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,33 (s, 6 H), 1,69 - 1,79 (m, 1 H), 2,24 - 2,33 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,40 - 2,49 (m, 1 H), 2,53 (dd, J = 9,8, 4,4 Hz, 1 H), 2,70 - 2,81 (m, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 4,42 (ddt, J = 9,0, 7,2, 4,6, 4,6 Hz, 1 H), 6,90 - 6,95 (m, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,26 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C16H23ClN2O2, 311,15; encontrado, 311,10. EXEMPLO 69: (R)-3-(2-bromofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3- il)propanamida
[00715] Uma solução de ácido 3- (2-bromofenóxi) -2,2- dimetilpropanoico (410 mg, 1,501 mmol) em DMF (7,506 mL) foi tratada com Et3N (152 mg, 1,50 mmol) e HATU (571 mg, 1,50 mmol). Após agitação durante 10 minutos, (R)-1-metilpirrolidin-3-amina (150 mg, 1,50 mmol) foi adicionada. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois diluída com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automática de sílica (coluna ISCO® de 40 g) eluindo com um gradiente de 0-20% de MeOH em DCM. As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer o composto do título como um sólido laranja (458,4 mg, 86%).1H RMN (500 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1,23 (s, 6 H), 1,58 - 1,68 (m, 1 H), 2,01 - 2,11 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,28 - 2,36 (m, 2 H), 2,53 - 2,62 (m, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 4,21 (dtt, J = 9,5, 7,2, 7,2, 4,9, 4,9 Hz, 1 H), 6,89 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,34 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H23BrN2O2, 355,10; encontrado, 355,10. EXEMPLO 70: 3-(2-ciclopropilfenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00716] Um frasco de micro-ondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com 3-(2-bromofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida (111 mg, 0,300 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (53,3 mg, 0,360 mmol) e fosfato de potássio (159 mg, 0,750 mmol) em tolueno (1,25 mL) e água (0,25 mL). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e recarregada com nitrogênio três vezes. RuPhos Pd G3 (25,09 mg, 0,030 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada sob vácuo e recarregada com nitrogênio mais duas vezes antes de o frasco ser vedado. A mistura de reação foi irradiada a 120°C por 2 horas em um reator de micro-ondas Biotage® e, em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm Millipore® que foi enxaguado com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em MeOH e purificado por HPLC preparativa (Método A) eluindo com um gradiente de rampa lento de 10-50% ACN em água. As frações contendo o produto foram evaporadas e então recolhidas em MeOH e filtradas através de um cartucho básico Agilent PL-HCO3 de 500 mg. O filtrado foi evaporado e seco sob vácuo para dar o composto do título como um óleo incolor (32,8 mg, 33%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,55 - 0,64 (m, 2
H), 0,83 - 0,92 (m, 2 H), 1,32 (s, 6 H), 1,55 (qd, J = 12,2, 3,9 Hz, 2 H), 1,76 - 1,86 (m, 2 H), 2,03 - 2,16 (m, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,72 (tt, J = 11,4, 4,0 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 6,80 - 6,84 (m, 2 H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H30N2O2, 331,24; encontrado, 331,20. EXEMPLO 71: (R)-3-(2-ciclopropilfenóxi)-2,2,-dimetil-N-(1-metilpirroli- din-3-il)propanamida
[00717] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 70, usando (R)-3-(2-bromofenóxi)-2,2- dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)propanamida (107 mg, 0,300 mmol, 1 eq) em vez de 3-(2-bromofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida. O produto foi isolado como um óleo incolor (15,3 mg, 16%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,56 - 0,63 (m, 2 H), 0,81 - 0,89 (m, 2 H), 1,22 (s, 6 H), 1,55 - 1,66 (m, 1 H), 1,98 - 2,13 (m, 2 H), 2,23 - 2,35 (m, 2 H), 2,57 (dd, J = 9,3, 7,3 Hz, 1 H), 3,94 (s, 2 H), 4,21 (dtt, J = 9,5, 7,0, 7,0, 5,1, 5,1 Hz, 1 H), 6,78 - 6,85 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,09 (ddd, J = 8,3, 6,1, 2,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28N2O2, 317,22; encontrado, 317,3. EXEMPLO 72: 3-(2-etilfenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00718] Em um frasco de 20 mL, ácido 3-(2-etilfenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (100 mg, 0,450 mmol) e iodeto de 2-cloro-1- metilpiridin-1-io (345 mg, 1,35 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) para formar um intermediário ativado. Após 30 minutos, 1-metilpiperidin-
4-amina (51,4 mg, 0,450 mmol) e trietilamina (314 µL, 2,25 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, purificada por HPLC preparativa (Método C) eluindo com um gradiente de 25-50% ACN em água para dar o composto do título como um óleo incolor (66 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,32 - 1,42 (m, 6 H), 1,79 - 2,02 (m, 2 H), 2,12 (d, J = 14,2 Hz, 2 H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,86 - 2,92 (m, 3 H), 3,14 (td, J = 13,1, 2,4 Hz, 2 H), 3,53 - 3,63 (m, 2 H), 3,94 - 4,11 (m, 3 H), 6,83 - 6,99 (m, 2 H), 7,09 - 7,22 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H30N2O2, 319,24; encontrado, 319,5. EXEMPLO 73: 3-(4-ciano-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00719] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 72, usando ácido 3-(4-ciano-2-(trifluorometil) fenóxi)-2,2-dimetilpropanoico (200 mg, 0,696 mmol, 1 eq) em vez de ácido 3-(2-etilfenóxi)-2,2-dimetilpropanoico. O produto foi isolado como um sólido branco (70 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,33 - 1,41 (m, 6 H), 1,81 - 2,04 (m, 2 H), 2,11 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 3,14 (td, J = 13,1, 2,6 Hz, 2 H), 3,47 - 3,63 (m, 2 H), 3,94 - 4,12 (m, 1 H), 4,22 - 4,29 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,97 - 8,04 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H24F3N3O2, 384,19; encontrado, 384,5. EXEMPLO 74: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-fenoxipropanamida
[00720] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 72, usando ácido 2,2-dimetil-3-
fenoxipropanoico (114 mg, 0,587 mmol, 1 eq) no lugar de ácido 3-(2- etilfenóxi) -2,2-dimetilpropanoico. O produto foi isolado como um óleo amarelo-laranja (106 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,29 - 1,39 (m, 6 H), 1,79 - 2,01 (m, 2 H), 2,11 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,84 - 2,92 (m, 3 H), 3,13 (t, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,36 (br s, 1 H), 3,57 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,92 - 4,10 (m, 3 H), 6,89 - 7,01 (m, 3 H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H26N2O2 291,21; encontrado, 291,4. EXEMPLO 75: 3-(3-ciano-2-metilfenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida ETAPA A: 3-(3-ciano-2-metilfenóxi)-2,2-dimetilpropanoato de metil
[00721] Uma mistura de metil 2,2-dimetil-3-(tosilóxi)propanoato (0,300 g, 1,05 mmol), 3-hidróxi-2-metilbenzonitrila (0,209 g, 1,57 mmol) e Cs2CO3 (0,512 g, 1,57 mmol) em DMF (4 mL) foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura da reação foi então arrefecida, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica, eluindo com um gradiente de 0-70% de EtOAc em heptanos para dar o composto do título como um óleo transparente (0,15 g, 58%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C14H17NO3, 248,13; encontrado, 248,2.
ETAPA B: ácido 3-(3-ciano-2-metilfenóxi)-2,2-dimetilpropanoico
[00722] A uma solução de metil 3-(3-ciano-2-metilfenóxi)-2,2- dimetilpropanoato (0,15 g, 0,61 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado LiOH aquoso 2 M (0,455 mL, 0,910 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar durante a noite a 60°C e foi então concentrada, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada pela adição de HCl aq 1 M e depois extraída com EtOAc. Os extratos da camada aquosa ácida foram combinados, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo amarelo (0,123 g, 87%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C13H15NO3, 234,12; encontrado, 234,2. ETAPA C: 3-(3-ciano-2-metilfenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00723] A uma solução de ácido 3-(3-ciano-2-metilfenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (0,123 g, 0,527 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados trietilamina (0,220 mL, 1,58 mmol) e iodeto de 2-cloro-1- metilpiridin-1-io (0,269 g, 1,06 mmol). A mistura de reação foi mantida em agitação em temperatura ambiente durante 20 minutos. Em seguida, foi adicionada 1-metilpiperidin-4-amina (0,072 mL, 0,63 mmol) e a mistura de reação foi deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se água (10 mL). As camadas orgânica e aquosa foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em MeOH e purificado por HPLC preparativa (Método B) para gerar o composto do título como um sólido branco (0,098 g, 56%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,28 (s, 6 H), 1,43 - 1,57 (m, 2 H), 1,71 - 1,80 (m, 2 H), 1,97 (br d, J = 2,5 Hz, 2 H), 2,15 - 2,21 (m, 3 H), 2,37 - 2,39 (m, 3 H),
2,73 (br d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,59 - 3,70 (m, 1 H), 3,94 - 4,05 (m, 2 H), 6,15 - 6,36 (m, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,24 - 7,27 (m, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H27N3O2, 330,22; encontrado, 330,6. EXEMPLO 76: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(o- tolilóxi)propanamida
[00724] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 75, usando 2-metilfenol em vez de 3-hidróxi-2- metilbenzonitrila (ETAPA A). O produto final foi isolado como um sólido branco (0,035 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,22 - 1,32 (m, 6 H), 1,39 - 1,59 (m, 2 H), 1,73 - 1,81 (m, 2 H), 1,98 - 2,06 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,72 (br d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,59 - 3,71 (m, 1 H), 3,95 (s, 2 H), 6,29 (br s, 1 H), 6,81 - 6,95 (m, 2 H), 7,11 - 7,20 (m, 2 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C19H27N3O2, 305,23; encontrado, 306,5. EXEMPLO 77: 3-(2-ciano-6-metilfenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida
[00725] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 75, usando 2-hidróxi-3-metilbenzonitrila em vez de 3-hidróxi-2-metilbenzonitrila (ETAPA A). O produto final foi isolado como um óleo amarelo (0,072 g). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,21 - 1,36 (m, 6 H), 1,44 - 1,61 (m, 2 H), 1,73 - 1,84 (m, 2 H), 1,99 - 2,04 (m, 1 H), 2,16 - 2,20 (m, 3 H), 2,26 - 2,30 (m, 3 H), 2,42 (br s, 2 H), 2,74 (br d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,60 - 3,71 (m, 1 H), 4,01 - 4,11 (m, 2 H), 6,25 - 6,41 (m, 1 H), 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,45 - 7,53 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H27N3O2, 330,21; encontrado, 331,5.
EXEMPLO 78: 3-(2-etoxifenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00726] O composto em epígrafe foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 75, usando 2-etoxifenol em vez de 3-hidróxi- 2-metilbenzonitrila (ETAPA A). O produto final foi isolado como um óleo amarelo (0,038 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (s, 6 H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,42 - 1,54 (m, 2 H), 1,60 - 1,73 (m, 2 H), 1,78 - 1,99 (m, 2 H), 2,02 - 2,18 (m, 3 H), 2,70 (br d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,46 - 3,64 (m, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,82 - 6,92 (m, 2 H), 6,92 - 7,02 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H30N2O3, 335,24; encontrado, 335,4. EXEMPLO 79: 3-((2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00727] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 75, usando 2,3-di-hidro-1H-inden-4-ol em vez de 3- hidróxi-2-metilbenzonitrila (ETAPA A). O produto final foi isolado como um óleo amarelo (0,012 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 - 1,30 (m, 6 H), 1,49 (qd, J = 11,9, 3,7 Hz, 2 H), 1,57 - 1,67 (m, 2 H), 1,89 - 2,06 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,68 - 2,79 (m, 4 H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,47 - 3,66 (m, 1 H), 3,86 - 3,98 (m, 2 H), 6,70 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,25 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H30N2O2, 331,24; encontrado, 331,4.
EXEMPLO 80: 3-((3-ciclopropilpirazin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00728] O composto em epígrafe foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 75, usando 3-ciclopropilpirazin-2-ol em vez de 3-hidróxi-2-metilbenzonitrila (ETAPA A). O produto final foi isolado como um óleo amarelo (0,033 g, 20%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 0,93 - 1,07 (m, 4 H), 1,28 (s, 6 H), 1,44 - 1,58 (m, 2 H), 1,71 - 1,80 (m, 2 H), 2,10 (td, J = 11,6, 2,3 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 2,80 (br d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,03 (br s, 2 H), 3,63 - 3,73 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 6,30 (br d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H28N4O2, 333,23; encontrado, 333,2. EXEMPLO 81: 1-((2-clorofenóxi)metil)-N-(1-metilpiperidin-4- il)ciclopropano-1-carboxamida
[00729] Azodicarboxilato de di-isopropila (0,244 mL, 1,24 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de trifenilfosfina (0,320 g, 1,22 mmol), 2-clorofenol (0,127 g, 0,990 mmol) e 1-(hidroximetil)-N-(1- metilpiperidina- 4-il)ciclopropano-1-carboxamida (0,236 g, 1,16 mmol) em tolueno (9,90 mL). A solução foi aquecida a 80°C durante 6 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DMF e metanol, filtrado através de um filtro hidrofílico de PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) e purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título (0,012 g, 4%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,89 (m, 2 H), 1,24 (m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,81 (m, 2 H), 3,69 (m, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 6,95 (m, 1
H), 7,16 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23ClN2O2, 323,15; encontrado, 323,30. EXEMPLO 82: 3-((3-cloro-5-metilpiridin-2-il) óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00730] Em um frasco de 20 mL, 3-hidróxi-2,2-dimetil-N(-1- metilpiperidin-4-il)propanamida (0,142 g, 0,432 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 mL) para dar uma solução incolor. Foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso, 0,040 g, 0,99 mmol). Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente, foi adicionada 2,3-dicloro-5-metilpiridina (0,070 g, 0,43 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante a noite e foi então filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE de 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método B) e as frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer o composto do título como uma película transparente (17,9 mg, 12%).1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,28 (s, 6 H), 1,49 - 1,62 (m, 2 H), 1,73 - 1,82 (m, 2 H), 2,05 - 2,13 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,80 - 2,91 (m, 2 H), 3,65 - 3,77 (m, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 7,47 - 7,53 (m, 1 H), 7,88 - 7,93 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H26ClN3O2, 340,17; encontrado, 340,24. EXEMPLO 83: 3-((3,6-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00731] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 82, usando 2-cloro-3,6-dimetilpiridina (0,060 g, 0,42 mmol, 1 eq) em vez de 2,3-dicloro-5-metilpiridina. O produto foi isolado como uma película castanho claro (52,6 mg, 39%).1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,28 (s, 6 H), 1,50 - 1,60 (m, 2 H), 1,75 - 1,82 (m, 2 H), 2,11 (m, 5 H), 2,25 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,79 - 2,85 (m, 2 H), 3,66 - 3,76 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 6,64 - 6,69 (m, 1 H), 7,29 - 7,34 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H29N3O2, 320,23; encontrado, 320,45. EXEMPLO 84: 3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00732] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 82, usando 2-cloro-3,5-dimetilpiridina (0,060 g, 0,42 mmol, 1 eq) em vez de 2,3-dicloro-5-metilpiridina. O produto foi isolado como uma película castanho claro (4,9 mg, 3,6%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,30 (s, 6 H), 1,51 - 1,64 (m, 2 H), 1,75 - 1,85 (m, 2 H), 2,08 - 2,19 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,82 - 2,91 (m, 2 H), 3,62 - 3,80 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 6,83 - 6,90 (m, 1 H), 7,46 - 7,50 (m, 1 H), 7,89 - 7,98 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H29N3O2, 320,23; encontrado, 320,3. EXEMPLO 85: 3-((3-etilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00733] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 82, usando 2-cloro-3-etilpiridina (0,060 g, 0,42 mmol, 1 eq) em vez de 2,3-dicloro-5-metilpiridina. O produto foi isolado como um semissólido castanho claro (18,4 mg, 14%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 - 1,19 (m, 3 H), 1,30 (s, 6 H), 1,49 - 1,63 (m, 2 H), 1,73 - 1,84 (m, 2 H), 2,08 - 2,18 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,58 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,81 - 2,90 (m, 2 H), 3,65 - 3,76 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 6,82 - 6,91 (m, 1
H), 7,43 - 7,51 (m, 1 H), 7,88 - 7,97 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H29N3O2, 320,23; encontrado, 320,26. EXEMPLO 86: (R)-3-((3-etilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpirrolidin-3-il)propanamida
[00734] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 82, usando (R)-3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1- metilpirrolidin-3-il)propanamida (0,085 g, 0,42 mmol) em vez de 3- hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida e 2-cloro-3- etilpiridina (0,060 g, 0,42 mmol) no lugar de 2,3-dicloro-5-metilpiridina. O produto foi isolado como uma película marrom (17,3 mg, 13%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,30 (app d, J = 1,0 Hz, 6 H), 1,62 - 1,75 (m, 1 H), 2,20 - 2,31 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,46 (dd, J = 10,2, 4,4 Hz, 2 H), 2,58 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,72 (dd, J = 10,2, 7,3 Hz, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 4,36 - 4,44 (m, 1 H), 6,84 - 6,90 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J = 5,4, 2,0 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H27N3O2, 306,21; encontrado, 306,26. EXEMPLO 87: 3-((3-etilpirazin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00735] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 82, usando 2-cloro-3-etilpirazina (0,060 g, 0,42 mmol, 1 eq) em vez de 2,3-dicloro-5-metilpiridina. O produto foi isolado como uma película marrom (78,4 mg, 58%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,31 (s, 6 H), 1,51 - 1,64 (m, 2 H), 1,74 - 1,83 (m, 2 H), 2,02 - 2,14 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,79 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,82 - 2,89 (m, 2 H), 3,65 - 3,75 (m, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 7,98
(d, J = 2,4 Hz, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H28N4O2, 321,22; encontrado, 321,29. EXEMPLO 88: 3-((3,4-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00736] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 82, usando 2-cloro-3,4-dimetilpiridina (0,050 g, 0,35 mmol. 1 eq) em vez de 2,3-dicloro-5-metilpiridina. O produto foi isolado como uma película castanho (29,3 mg, 26%). 1H RMN(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,29 (s, 6 H), 1,50 - 1,62 (m, 2 H), 1,75 - 1,83 (m, 2 H), 2,11 (m, 5 H), 2,26 (s, 6 H), 2,79 - 2,88 (m, 2 H), 3,65 - 3,75 (m, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 6,72 - 6,79 (m, 1 H), 7,71 - 7,81 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H29N3O2, 320,23; encontrado, 320,26. EXEMPLO 89: 1-(((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)metil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)ciclobutano-1-carboxamida
[00737] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 82, usando 1-(hidroximetil-N-(1- metilpiperidin-4-il) ciclobutano-1-carboxamida (0,099 g, 0,39 mmol) no lugar de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida e 2- cloro-3-ciclopropilpiridina (0,060 g, 0,39 mmol) em vez de 2,3-dicloro-5- metilpiridina. O produto foi isolado como uma película incolor (38,9 mg, 29%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65 (dd, J = 5,4, 2,0 Hz, 2 H), 0,92 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2 H), 1,48 - 1,58 (m, 2 H), 1,76 - 1,92 (m, 3 H), 2,08 (m, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 2,40 - 2,49 (m, 2 H), 2,79 - 2,87 (m, 2 H), 3,66 - 3,75 (m, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 6,84 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 7,16 -
7,22 (m, 1 H), 7,84 - 7,91 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H29N3O2, 344,23; encontrado, 344,3. EXEMPLO 90: 3-((3-(difluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00738] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 82, usando 2-cloro-3-(difluorometil)piridina (0,070 g, 0,43 mmol, 1 eq) em vez de 2,3-dicloro-5-metilpiridina. O produto foi isolado como um semissólido marrom (103,7 mg, 71%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,29 (s, 6 H), 1,51 - 1,63 (m, 2 H), 1,74 - 1,84 (m, 2 H), 2,03 - 2,15 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,76 - 2,94 (m, 2 H), 3,63 - 3,77 (m, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 6,68 - 6,97 (m, 1 H), 7,01 - 7,12 (m, 1 H), 7,83 - 7,92 (m, 1 H), 8,15 - 8,29 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25F2N3O2, 342,19; encontrado, 342,5. EXEMPLO 91: 2,2-dimetil-3-((3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-N- (1-metilpiperidin-4-il)propanamida
[00739] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 82, usando 2-cloro-3-metil-5- (trifluorometil)piridina (0,070 g, 0,36 mmol, 1 eq) no lugar de 2,3-dicloro- 5-metilpiridina. O produto foi isolado como um sólido branco (42,7 mg, 32%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,30 (s, 6 H), 1,57 (br s, 2 H), 1,77 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 2,09 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,80 - 2,89 (m, 2 H), 3,65 - 3,76 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 7,70 - 7,75 (m, 1 H), 8,21 - 8,29 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,20; encontrado, 374,4.
EXEMPLO 92: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3 -((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00740] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 82, usando 2-cloro-3-(trifluorometóxi)piridina (0,070 g, 0,35 mmol, 1 eq) em vez de 2,3-dicloro-5-metilpiridina. O produto foi isolado como um sólido castanho (38,2 mg, 0,102 mmol). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,29 (s, 6 H), 1,52 - 1,62 (m, 2 H), 1,75 - 1,84 (m, 2 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,72 - 2,93 (m, 2 H), 3,65 - 3,75 (m, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 6,95 - 7,05 (m, 1 H), 7,58 - 7,72 (m, 1 H), 8,05 - 8,14 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O3, 376,18; encontrado, 376,4. EXEMPLO 93: trans-N-(4-(4-clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il)-3-((3,5- dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida
[00741] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 82, usando trans-N-(4-(4-clorofenil)-1- metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida (0,157 g, 0,353 mmol) no lugar de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida, e 2-cloro-3,5-dimetilpiridina (0,050 g, 0,35 mmol) em vez de 2,3-dicloro-5-metilpiridina. O produto foi isolado como um sólido castanho (10,5 mg, 7,2%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,26 (app d, J = 4,9 Hz, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,52 - 2,59 (m, 1 H), 2,62 - 2,69 (m, 1 H), 2,88 - 2,96 (m, 1 H), 3,11
- 3,19 (m, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 4,21 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,43 - 4,51 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 4,9 Hz, 4 H), 7,27 - 7,32 (m, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H30ClN3O2, 416,20; encontrado, 416,4. EXEMPLO 94: trans-N-(4-(4-clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il)-3-((3- ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida e
[00742] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 82, usando trans-N-(4- (4-clorofenil)-1- metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida (0,145 g, 0,326 mmol) no lugar de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida e 2-cloro-3-ciclopropilpiridina (0,050 g, 0,33 mmol) em vez de 2,3-dicloro-5-metilpiridina. O produto foi isolado como um sólido castanho (15,8 mg, 11%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,52 - 0,60 (m, 2 H), 0,75 - 0,82 (m, 2 H), 1,29 (app d, J = 4,9 Hz, 6 H), 1,80 - 1,89 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 2,63 - 2,71 (m, 1 H), 2,92 (s, 1 H), 3,11 - 3,19 (m, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 4,22 - 4,33 (m, 2 H), 4,39 - 4,52 (m, 1 H), 6,80 - 6,87 (m, 1 H), 7,14 - 7,25 (m, 5 H), 7,83 - 7,89 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C24H30ClN3O2, 428,20; encontrado, 428,4. EXEMPLO 95: trans-N-(4-etóxi-1-metilpirrolidin-3-il)-3-(2-etilfenóxi)-2,2- dimetilpropanamida e
[00743] Em um frasco de 20 mL, ácido 3-(2-etilfenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (0,050 g, 0,225 mmol) foi retomado em DMF (3 mL), o que foi seguido pela adição de trans-4-etóxi-1-metilpirrolidin-3-amina (0,032 g, 0,225 mmol), HATU (0,103 g, 0,270 mmol) e DIPEA (0,073 g, 0,562 mmol). A mistura de reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite e foi então filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE de 0,45 μm (Millipore ® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método C) eluindo com um gradiente de 20-40% ACN em água. As frações contendo o produto foram evaporadas para dar um sal de TFA do composto do título como um semissólido transparente (16 mg, 15%). 1 H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (td, J = 7,3, 3,4 Hz, 6 H), 1,34 (s, 6 H), 2,60 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 3,43 - 3,65 (m, 3 H), 3,97 - 4,01 (m, 2 H), 4,08 - 4,13 (m, 1 H), 4,31 (br s, 1 H), 6,81 - 6,91 (m, 2 H), 7,08 - 7,16 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H32N2O3, 349,24; encontrado, 349,2. EXEMPLO 96: trans-3- (2-etilfenóxi)-N-(4-metóxi-1-metilpirrolidin-3-il)- 2,2-dimetilpropanamida e
[00744] Um sal de TFA do composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 95, usando trans-4-metóxi-1- metilpirrolidin-3-amina (0,029 g, 0,225 mmol) no lugar de trans-4-etóxi- 1-metilpirrolidina-3-amina. O produto foi isolado como um óleo esbranquiçado (4 mg, 4%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,13 - 1,18 (m, 3 H), 1,33 (d, J = 1,5 Hz, 6 H), 2,48 (s, 3 H), 2,57 - 2,66 (m, 3 H), 2,78 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1 H), 3,04 - 3,16 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H) 3,80 (dt, J = 5,9, 2,9 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 4,28 (ddd, J = 7,3, 5,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,82 - 6,90 (m, 2 H), 7,08 - 7,15 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H30N2O3, 335,23; encontrado, 335,2. EXEMPLO 97: 3-(2-etilfenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-fenilpirrolidin-3- il)propanamida
[00745] Um sal de TFA do composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 95, usando 1-metil-4-fenilpirrolidin-3- amina (0,016 g, 0,090 mmol, 1 eq) no lugar de trans-4-etóxi-1- metilpirrolidin-3-amina. O produto foi isolado como um óleo esbranquiçado (28 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,85 - 1,17 (m, 7 H), 1,24 - 1,40 (m, 3 H), 1,92 - 2,05 (m, 1 H), 2,52 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,98 - 3,16 (m, 3 H), 3,59 - 3,79 (m, 3 H), 3,86 - 4,17 (m, 3 H), 6,73 - 6,90 (m, 2 H), 7,06 - 7,15 (m, 2 H), 7,21 - 7,35 (m, 5 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C24H32N2O2, 381,25; encontrado, 381,2. EXEMPLO 98: 3-((6-cloro-4-(trifluorometil)piridazin-3-il)óxi)-2,2-dimetil- N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida
[00746] A uma solução de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida (0,033 g, 0,152 mmol) em DMF (3 mL) a 0°C foi adicionado Na-h (4,98 mg, 0,207 mmol). A mistura foi deixada a agitar a 0°C durante 30 minutos, em seguida, 3,6-dicloro-4- (trifluorometil)piridazina (0,030 g, 0,138 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi deixada a agitar a 80°C durante a noite. A mistura foi então lentamente diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi retomado em MeOH e filtrado através de um filtro hidrofílico PTFE de 0,45 μm
(Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (8,0 mg, 15%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,28 - 1,31 (m, 6 H), 1,77 - 1,85 (m, 2 H), 1,85 - 1,94 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,70 - 2,84 (m, 3 H), 3,27 (br d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,82 - 3,93 (m, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 6,42 (br d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 1,0 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H22ClF3N2O2, 395,15; encontrado, 395,4. EXEMPLO 99: 3-(furo[3,2-c]piridin-4-ilóxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00747] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 98, usando 4-clorofuro[3,2-c]piridina (0,030 g, 0,20 mmol, 1 eq) no lugar de 3,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridazina. O produto foi isolado como um sólido branco (0,015 g, 23%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,29 (s, 6 H), 1,51 - 1,63 (m, 2 H), 1,74 - 1,84 (m, 2 H), 2,24 (td, J = 11,8, 2,3 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,88 (br d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,66 - 3,76 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 6,37 (br d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 5,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 6,1 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H25N3O3, 332,2; encontrado, 332,4. EXEMPLO 100: 3-((5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil- N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida
[00748] A uma solução de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida (0,181 g, 0,845 mmol) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado Na-h (60% em peso, 0,037 g, 0,92 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida, 5-bromo-2- cloro-3-(trifluorometil)piridina (0,200 g, 0,768 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida automatizada para dar o composto do título como um sólido branco (0,145 g, 43%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 - 1,28 (m, 6 H), 1,45 (qd, J = 11,8, 3,6 Hz, 2 H), 1,57 (br d, J = 11,8 Hz, 2 H), 1,79 - 1,92 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,69 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,44 - 3,57 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 7,27 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23BrF3N3O2, 438,1; encontrado, 438,4. EXEMPLO 101: 2,2-dimetil-3-((5-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)- N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida
[00749] Uma mistura de 3-((5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)- 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida (0,070 g, 0,16 mmol), ácido metilborônico (0,019 g, 0,319 mmol), carbonato de potássio aquoso 2 M (0,160 mL, 0,319 mmol) e Pd-Amphos (0,011 g, 0,016 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecido a 120°C por 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação bruta foi diluída com água e então extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica, eluindo com um gradiente de 0-10% de MeOH em DCM para gerar o composto do título como um sólido branco (0,030 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,21 - 1,29 (m, 6 H), 1,31 -
1,50 (m, 2 H), 1,66 - 1,80 (m, 2 H), 1,93 - 1,95 (m, 1 H), 1,98 - 2,01 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,27 (br s, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,72 (br d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,55 - 3,67 (m, 1 H), 4,30 - 4,40 (m, 2 H), 6,20 (br s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,21; encontrado, 374,4. EXEMPLO 102: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(2- (trifluorometóxi) fenóxi)propanamida
[00750] Para uma mistura de 2-(trifluorometóxi)fenol (0,038 mL, 0,28 mmol),3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida (0,090 g, 0,42 mmol) e trifenilfosfina (0,088 g, 0,34 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado DIAD (0,065 mL, 0,34 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante à noite. Foi adicionado NaOH aquoso 1 M (10 mL) e a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi retomado em MeOH e filtrado através de um filtro hidrofílico PTFE de 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um óleo transparente (0,010 g, 7,3%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,16 - 1,28 (m, 6 H), 1,28 - 1,33 (m, 1 H), 1,76 - 1,94 (m, 2 H), 1,99 - 2,07 (m, 1 H), 2,68 - 2,80 (m, 3 H), 2,94 (br t, J = 12,0 Hz, 2 H), 3,37 - 3,55 (m, 2 H), 3,84 - 3,99 (m, 1 H), 3,99 - 4,12 (m, 2 H), 6,38 - 6,60 (m, 1 H), 7,02 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,10 - 7,21 (m, 1 H), 7,24 - 7,42 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H25F3N2O3, 375,19; encontrado, 375,4.
EXEMPLO 103: trans-N-(1- (cianometil)-4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin- 3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il) óxi)propanamida e
[00751] Em um frasco de fundo redondo de 125 mL, foram combinados trans-2,2-dimetil-N-(4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin-3-il)-3- ((3-(trifluorometil)piridina-2-il)óxi)propanamida (0,102 g, 0,241 mmol), 2- bromoacetonitrila (0,043 g, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (0,100 g, 0,724 mmol) em DMF (2 mL) para dar uma suspensão branca. A mistura de reação foi agitada a 50°C por duas horas e foi então filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método B) e as frações contendo o produto foram evaporadas para dar o composto do título como uma película marrom (45,2 mg, 41%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,27 (app d, J = 10,7 Hz, 6 H), 2,48 (s, 3 H), 2,70 - 2,75 (m, 1 H), 2,80 (s, 1 H), 3,18 (s, 1 H), 3,23 (s, 1 H), 3,33 - 3,39 (m, 1 H), 3,81 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,40 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,42 - 4,51 (m, 1 H), 7,02 - 7,11 (m, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,66 - 7,75 (m, 1 H), 7,91 - 7,98 (m, 1 H), 8,25 - 8,30 (m, 1 H), 8,30 - 8,36 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H26F3N5O2, 462,20; encontrado, 462,5. EXEMPLO 104: N-(1-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-(2- etilfenóxi)-2,2-dimetilpropanamida
[00752] Em um frasco de 20 mL, ácido 3-(2-etilfenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (48 mg, 0,22 mmol) e iodeto de 2-cloro-1-metilpiridin- 1-io (166 mg, 0,648 mmol) foram combinados em DMF (2 mL). A mistura da reação foi agitada durante 30 minutos. Trietilamina (150 µL, 1,08 mmol) e 2-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-clorofenil)etan-1-ona (54,6 mg, 0,216 mmol) foram então adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi então filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm Millipore®, que foi enxaguado com MeOH. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método B) e as frações contendo o produto foram evaporadas para dar o composto do título como um óleo amarelo (1 mg, 1%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,12 - 1,27 (m, 3 H), 1,30 - 1,44 (m, 6 H), 1,66 - 1,83 (m, 2 H), 1,88 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,33 - 2,42 (m, 1 H), 2,59 - 2,71 (m, 2 H), 3,08 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,76 - 3,87 (m, 1 H), 3,96 - 4,08 (m, 3 H), 6,87 - 6,96 (m, 2 H), 7,11 - 7,20 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,52 - 7,63 (m, 2 H), 7,97 - 8,10 (m, 2 H). EXEMPLO 105: N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00753] Uma trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida racêmica (4,31 g, 11,54 mmols) foi resolvida por SFC preparativo (Método A) eluindo com 30% de EtOH (contendo 0,1% de hidróxido de amônio) para dar o composto do título (2,10 g, 49%, segundo pico de eluição) junto com seu enantiômero (EXEMPLO 106). O produto foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) e foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 1,34 mL, 5,36 mmols). A mistura foi concentrada e o resíduo foi recristalizado de heptano/isopropanol para dar o sal de HCl do composto do título como um sólido branco (1,97 g, 90%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,83
(d, J = 5,9 Hz, 3 H), 1,31 (app d, J = 3,9 Hz, 6 H), 1,48 - 1,60 (m, 1 H), 1,71 - 1,80 (m, 3 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,80 - 2,94 (m, 2 H), 3,38 - 3,47 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H), 7,92 - 8,02 (m, 1 H), 8,30 - 8,38 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,20; encontrado, 374,4. EXEMPLO 106: N-((3R,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00754] Trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida racêmica (4,31 g, 11,54 mmols) foi resolvida por SFC preparativo (Método A) eluindo com 30% de EtOH (contendo 0,1% de hidróxido de amônio) para dar o composto do título (2,07 g, 48%, primeiro pico de eluição) junto com seu enantiômero (EXEMPLO 105). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,83 (d, J = 5,9 Hz, 3 H), 1,31 (app d, J = 3,9 Hz, 6 H), 1,48 - 1,60 (m, 1 H), 1,71 - 1,80 (m, 3 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,80 - 2,94 (m, 2 H), 3,38 - 3,47 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H), 7,92 - 8,02 (m, 1 H), 8,30 - 8,38 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,20; encontrado, 374,4. EXEMPLO 107: N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida ETAPA A: ter -butil trans-4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanamido)-3-metilpiperidina-1-carboxilato e
[00755] Uma solução de ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (3,34 g, 12,0 mmols), terc- butil trans-4-amino-3-metil-1 -piperidinocarboxilato, HCl (3,00 g, 12,0 mmols), HATU (5,00 g, 13,16 mmols) e DIPEA (6,25 mL, 35,9 mmols) em DMF (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO 4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 120 g) eluindo com um gradiente de 20-50% de EtOAc em heptanos. As fracções contendo o produto foram evaporadas para dar o composto do título (5,69 g, quantitativo presumido). ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H32F3N3O5, 476,24; encontrado, 476,4. ETAPA B: 2,2-dimetil-N-(trans-3-metilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00756] Uma solução de terc-butil trans-4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-metilpiperidina-1- carboxilato (5,69 g, 12,0 mmols) em dioxano (25 mL) foi tratada com HCl (4 M em dioxano, 11,96 mL, 47,8 mmols). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante uma hora e foi então concentrada sob pressão reduzida para dar um sal de HCl do composto do título como um xarope castanho-amarelado (4,49 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O3, 376,18; encontrado, 376,3.
ETAPA C: trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00757] Para uma solução castanha de 2,2-dimetil-N-(trans-3- metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida, HCl (4,49 g, 11,96 mmols) e formaldeído (1,83 mL, 23,7 mmols) em metanol (35 mL) foi adicionado cianotri-hidroborato de sódio (1,488 g, 23,68 mmols). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Formaldeído (1,83 mL, 23,7 mmols) e cianotri- hidroborato de sódio (1,488 g, 23,68 mmols) extra foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 3 horas e foi então filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método B) e as frações contendo o produto foram evaporadas para dar o composto do título (2,53 g, 54%). ETAPA D: N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00758] A trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida racêmica (5,52 g, 14,2 mmols) foi resolvida por SFC preparativo (Método A) eluindo com 20% de EtOH (contendo 0,1% de hidróxido de amônio) para dar o composto do título (2,68 g, 48%, primeiro pico de eluição) junto com seu enantiômero (EXEMPLO 108). O produto (2,58 g, 6,63 mmols) foi dissolvido em EtOAc (10 mL) e foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 1,66 mL, 6,63 mmols). A mistura foi concentrada e o resíduo foi recristalizado de heptano/isopropanol para dar um sal de HCl do composto do título como um sólido branco (2,21 g, 78%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,31 (app d, J = 2,4 Hz, 6 H), 1,51 - 1,62 (m, 1 H), 1,68 - 1,80 (m, 3 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,82 - 2,92 (m, 2 H), 3,38 - 3,49 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 2,0 Hz, 2
H), 6,99 - 7,06 (m, 1 H), 7,61 - 7,68 (m, 1 H), 8,05 - 8,14 (m, 1 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O3, 390,19; encontrado 390,4. EXEMPLO 108: N-((3R,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00759] A trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida racêmica (300 mg, 0,77 mmol) foi resolvida por SFC preparativo (Método A) para dar o composto do título (segundo pico de eluição) junto com o seu enantiômero (EXEMPLO 107). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,31 (app d, J = 2,4 Hz, 6 H), 1,51 - 1,62 (m, 1 H), 1,68 - 1,80 (m, 3 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,82 - 2,92 (m, 2 H), 3,38 - 3,49 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 6,99 - 7,06 (m, 1 H), 7,61 - 7,68 (m, 1 H), 8,05 - 8,14 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O3, 390,19; encontrado, 390,4. EXEMPLO 109: trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e ETAPA A: terc-butil trans-4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-3-metilpiperidina-1-carboxilato e
[00760] Em um balão de fundo redondo de 200 mL, ácido 2,2-dimetil- 3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (4,00 g, 15,2 mmols), terc- butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl (3,81 g, 15,2 mmols), HATU (5,78 g, 15,2 mmols) e DIPEA (7,94 mL, 45,6 mmols)
foram combinados em DMF (38,0 mL) para dar uma solução amarela. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi então tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 120 g) eluindo com um gradiente de 20-50% de EtOAc em heptanos. As frações contendo o produto desejado foram evaporadas para dar o composto do título (6,98 g, quantitativo presumido). ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H32F3N3O4, 460,23; encontrado, 460,55. ETAPA B: 2,2-dimetil-N-(trans-3-metilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00761] A uma solução de terc-butil trans-4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-metilpiperidina-1- carboxilato (6,98 g, 15,2 mmols) em dioxano (30 mL) foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 15,20 mL, 60,8 mmols). A mistura foi aquecida a 50°C durante 3 horas. A mistura foi concentrada até à secura para dar o composto do título como um xarope leve (5,46 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação. ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O2, 360,19; encontrado, 360,5. ETAPA CC: trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00762] Para uma solução de 2,2-dimetil-N-(trans-3-metilpiperidin-4- il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (5,46 g, 15,2 mmols) e formaldeído (37%, 2,33 mL, 30,1 mmols) em MeOH (35 mL) foi adicionado cianotri-hidroborato de sódio (1,89 g, 30,1 mmols). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (Método B) e as frações que contêm o produto foram evaporadas para dar o composto do título (4,31 g, 76%). EXEMPLO 110: trans-N-(3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e EXEMPLO 111: cis-N-(3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00763] Os estereoisômeros trans- e cis- foram preparados de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil 4-amino-3- etilpiperidina-1-carboxilato (0,104 g, 0,456 mmol, 1 eq) no lugar de terc- butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-etilpiperidina-1- carboxilato, metilação redutiva de N-(3-etilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (170 mg, 0,456 mmol, 1 eq) deu uma mistura de compostos do título, que foram purificados por HPLC preparativa (Método B) para gerar o estereoisômero trans (primeiro pico de eluição) como uma película marrom claro (29,3 mg, 17%) e o estereoisômero cis(segundo pico de eluição) como uma película marrom claro (42,4 mg, 24%). Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,77 - 0,86 (m, 3 H), 0,99 - 1,08 (m, 1 H), 1,31 (app d, J = 3,9 Hz, 6 H), 1,47 - 1,62 (m, 3 H), 1,74 (br s, 2 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,83 - 2,91 (m, 1 H), 2,94 - 3,03 (m, 1 H), 3,46 - 3,58 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 7,03 - 7,14 (m, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 1 H), 8,29 - 8,39 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O2,
388,21; encontrado, 388,5. Pico 2: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,04 - 1,46 (m, 9 H), 1,77 (dd, J = 8,0, 3,7 Hz, 3 H), 2,25 (s, 6 H), 4,04 - 4,13 (m, 1 H), 4,37 - 4,55 (m, 2 H), 7,05 - 7,14 (m, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 1 H), 8,31 - 8,40 (m, 1 H), ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O2, 388,2; encontrado, 388,5. EXEMPLO 112: 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-N-(1,3,3- trimetilpiperidin-4-il)propanamida
[00764] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil 4-amino-3,3- dimetilpiperidina-1-carboxilato (0,100 g, 0,438 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3,3-dimetilpiperidina-1- carboxilato, metilação redutiva de N-(3,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2- dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (164 mg, 0,438 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película de castanho claro (53,9 mg, 32%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,81 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 1,32 (s, 6 H), 1,47 - 1,54 (m, 1 H), 1,72 - 1,83 (m, 1 H) 1,87 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 1,93 - 2,05 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,50 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,77 - 2,90 (m, 1 H), 3,65 - 3,74 (m, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 7,05 - 7,14 (m, 1 H), 7,95 - 8,03 (m, 1 H), 8,29 - 8,40 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O2, 388,21; encontrado, 388,4. EXEMPLO 113: N-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) -2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00765] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil 4-amino-3-fluoropiperidina-1- carboxilato (0,104 g, 0,456 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil trans-4- amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N- Boc de terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de N-(3-fluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamida (166 mg, 0,456 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película castanho claro (56,6 mg, 33%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (app d, J = 2,9 Hz, 6 H), 1,59 - 1,71 (m, 1 H), 1,97 (dd, J = 12,7, 3,9 Hz, 1 H), 2,15 (s, 1 H), 2,27 (m, 4 H), 2,85 - 2,94 (m, 1 H), 3,08 - 3,21 (m, 1 H), 3,82 - 3,97 (m, 1 H), 4,37 - 4,50 (m, 2 H), 4,57 - 4,73 (m, 1 H), 7,04 - 7,13 (m, 1 H), 7,93 - 8,03 (m, 1 H), 8,29 - 8,40 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23F4N3O2, 378,17; encontrado, 378,4. EXEMPLO 114: 2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.5]octan-8-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00766] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil 8-amino-5- azaespiro[2,5]octano-5-carboxilato (0,198 g, 0,874 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc butil 8-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-5-azaespiro[2.5]octano-5- carboxilato, metilação redutiva de 2,2-dimetil-N-(5-azaespiro[2.5]octan- 8-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (169 mg, 0,456 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película castanho claro (115,6 mg, 34%).1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,20 - 0,32 (m, 2 H), 0,34 - 0,41 (m, 1 H), 0,48 - 0,56 (m, 1 H), 1,29 (app d, J = 5,9 Hz, 6 H), 1,70 - 1,76 (m, 1 H), 1,83 (s, 1 H), 2,24 (s, 4 H), 2,33 (br s, 2 H), 2,67
- 2,84 (m, 1 H), 3,81 - 3,98 (m, 1 H), 4,35 - 4,52 (m, 2 H), 7,04 - 7,13 (m, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 1 H), 8,30 - 8,40 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H26F3N3O2, 386,20; encontrado, 386,4. EXEMPLO 115: N-(trans-3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e EXEMPLO 116: N-(cis-3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00767] Os estereoisômeros trans- e cis- título foram preparados de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil- 3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,122 g, 0,438 mmol) e terc-butil 4-amino-3-etilpiperidina-1-carboxilato (0,100 g, 0,438 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanoico e terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1- carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil 4-(2,2- dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3- etilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de N-(3-etilpiperidin-4-il)- 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida (171 mg, 0,438 mmol, 1 eq) deu uma mistura de compostos do título, que foram purificados por HPLC preparativa (Método B) para se obter o estereoisômero trans (primeiro pico de eluição) como uma película incolor (24,1 mg, 14%) e o estereoisômero cis(segundo pico de eluição) como uma película incolor ( 12,5 mg, 7,1%). Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,77 - 0,86 (m, 3 H), 0,99 - 1,11 (m, 1 H), 1,30 (app d, J = 2,7 Hz, 6 H), 1,49 - 1,62 (m, 3 H), 1,74 (s, 2 H), 2,01 - 2,11 (m, 1 H),
2,28 (s, 3 H), 2,83 - 2,90 (m, 1 H), 2,95 - 3,00 (m, 1 H), 3,48 - 3,56 (m, 1 H), 4,40 (d, J = 1,7 Hz, 2 H), 6,99 - 7,05 (m, 1 H), 7,61 - 7,69 (m, 1 H), 8,06 - 8,14 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O3, 404,21; encontrado, 404,4. Pico 2: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,32 (m, 9 H), 1,65 - 1,82 (m, 3 H), 2,24 (m, 4 H), 2,41 - 2,59 (m, 2 H), 4,05 - 4,14 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 1 H), 7,66 - 7,74 (m, 1 H), 8,11 - 8,15 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O3, 404,21; encontrado, 404,4. EXEMPLO 117: N-((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00768] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando (3S,4S)-terc-butil 4-amino-3- fluoropiperidina-1-carboxilato (0,058 g, 0,27 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de (3S,4S)-terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-fluoropiperidina-1- carboxilato, metilação redutiva de N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-2,2- dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (97 mg, 0,266 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película cinza claro (62,3 mg, 62%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (app d, J = 18,1 Hz, 6 H), 1,49 - 1,63 (m, 1 H), 1,82 - 1,92 (m, 1 H), 2,05 - 2,15 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,72 - 2,79 (m, 1 H), 3,12 (br dd, J = 6,0, 4,8 Hz, 1 H), 3,83 - 3,93 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,42 - 4,60 (m, 2 H), 7,01 - 7,12 (m, 1 H), 7,93 - 8,01 (m, 1 H), 8,27 - 8,38 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23F4N3O2, 378,17; encontrado, 378,3.
EXEMPLO 118: N-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00769] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil 4-amino-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato (0,090 g, 0,38 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido) -3,3-difluoropiperidina-1- carboxilato, metilação redutiva de N-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-2,2- dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (145 mg, 0,38 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película incolor (88,5 mg, 59%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,33 (app d, J = 13,9 Hz, 6 H), 1,75 - 1,91 (m, 2 H), 2,16 - 2,24 (m, 1 H), 2,33 (m, 4 H), 2,83 - 2,91 (m, 1 H), 3,05 - 3,14 (m, 1 H), 4,19 - 4,33 (m, 1 H), 4,41 - 4,53 (m, 2 H), 7,06 - 7,13 (m, 1 H), 7,95 - 8,01 (m, 1 H), 8,31 - 8,37 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H22F5N3O2, 396,16; encontrado, 396,3. EXEMPLO 119: 2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.5]octan-8-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00770] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,123 g, 0,442 mmol) e terc- butil 8-amino-5-azaespiro[2.5]octano-5-carboxilato (0,100 g, 0,442 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il) óxi)propanoico e terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil 8-(2,2-dimetil-3-((3-
(trifluorometoxipiridin-2-il)óxi)propanamido)-5-azaespiro[2.5]octano-5- carboxilato, metilação redutiva de 2,2-dimetil-N-(5-azaespiro[2.5]octan- 8-il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida (171 mg, 0,442 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película incolor (32,9 mg, 19%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,20 - 0,32 (m, 2 H), 0,41 (br d, J = 4,6 Hz, 1 H), 0,51 (s, 1 H), 1,28 (app d, J = 1,0 Hz, 6 H), 1,75 (br d, J = 4,4 Hz, 1 H), 1,79 - 1,89 (m, 1 H), 2,24 (m, 4 H), 2,33 (br d, J = 8,3 Hz, 2 H), 2,68 - 2,81 (m, 1 H), 3,81 - 3,95 (m, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 6,98 - 7,08 (m, 1 H), 7,64 - 7,71 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H26F3N3O3, 402,19; encontrado, 402,3. EXEMPLO 120: N-(3-cloro-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00771] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil 4-amino-3- cloropiperidina-1-carboxilato (0,169 g, 0,490 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil 3-cloro-4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de N-(3-cloropiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (186 mg, 0,49 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película incolor (6,4 mg, 3,3%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (app d, J = 8,5 Hz, 6 H), 1,52 - 1,63 (m, 1 H), 2,01 - 2,13 (m, 1 H), 2,14 - 2,23 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,52 - 2,62 (m, 1 H), 2,85 - 2,96 (m, 1 H), 3,04 - 3,15 (m, 1 H), 3,95 - 4,05 (m, 1 H), 4,36 - 4,52 (m, 3 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,93 - 8,02 (m, 1 H), 8,34 (s, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23ClF3N3O2, 394,14; encontrado, 394,3.
EXEMPLO 121: N-((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3- ((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida
[00772] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanoico (0,061 g, 0,29 mmol) (3S,4S)-terc-butil4- amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (0,058 g, 0,27 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico e terc- butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de (3S,4S)-terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamido)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida (82 mg, 0,266 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película incolor (71,0 mg, 83%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,31 (s, 6 H), 1,50 - 1,62 (m, 1 H), 1,80 - 1,90 (m, 1 H), 2,04 - 2,13 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,71 - 2,79 (m, 1 H), 3,07 - 3,16 (m, 1 H), 3,83 - 3,95 (m, 1 H), 4,30 (d, J = 1,7 Hz, 2 H), 4,41 - 4,60 (m, 1 H), 6,83 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,83 - 7,93 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H26FN3O2, 324,20; encontrado, 324,4. EXEMPLO 122: 3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-N-((3S,4S)-3-fluoro-1- metilpiperidin-4-il) -2,2-dimetilpropanamida
[00773] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (0,065 g, 0,29 mmol) e (3S,4S)-terc-butil 4- amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (0,058 g, 0,27 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico e terc- butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de (3S,4S)-terc-butil 4-(3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamido)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de 3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-N-((3S,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida (86 mg, 0,266 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película incolor (35,2 mg, 39%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,30 (app d, J = 1,5 Hz, 6 H), 1,49 - 1,61 (m, 1 H), 1,81 - 1,90 (m, 1 H), 2,05 - 2,14 (m, 5 H), 2,19 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,72 - 2,80 (m, 1 H), 3,06 - 3,16 (m, 1 H), 3,83 - 3,94 (m, 1 H), 4,26 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 4,41 - 4,58 (m, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,68 - 7,74 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H28FN3O2, 338,22; encontrado, 338,3. EXEMPLO 123: 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-((3S,4S)-3-fluoro-1- metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida
[00774] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2- il) óxi)-2,2-dimetilpropanoico (73 mg, 0,29 mmol) e (3S,4S)-terc-butil 4- amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (0,058 g, 0,27 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico e terc- butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de (3S,4S)-terc-butil 4-(3-((3-ciclopropilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamido)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il) óxi)-N-((3S,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida (89 mg, 0,266 mmol, 1 eq) deu produto em bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para se obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (5,7 mg, 4,6%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65 (br d, J = 3,9 Hz, 2 H), 0,91 (br d, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (s, 6 H), 1,80 - 2,03 (m, 2 H), 2,07 - 2,37 (m, 1 H), 2,82 - 2,97 (m, 3 H), 3,10 - 3,25 (m, 2 H), 3,37 - 3,54 (m, 1 H), 3,58 - 3,88 (m, 1 H), 4,11 - 4,22 (m, 1 H), 4,35 (br s, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 6,86 (br s, 1 H), 7,25 (br s, 1 H), 7,82 - 7,93 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28FN3O2, 350,22; encontrado, 350,3. EXEMPLO 124: N-((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00775] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,082 g, 0,29 mmol) e (3S,4S)-terc-butil 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (0,058 g, 0,27 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanoico e terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1- carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de (3S,4S)-terc-butil 4- (2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3- fluoropiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de N-((3S,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanamida (101 mg, 0,266 mmol, 1 eq) deu o composto em epígrafe como um sólido bege pálido (74,4 mg, 71%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,31 (app d, J = 14,6 Hz, 6 H), 1,50 - 1,62 (m, 1 H), 1,80 - 1,93 (m, 1 H), 2,05 - 2,16 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,69 - 2,80 (m, 1 H), 3,06 - 3,17 (m, 1 H), 3,82 - 3,95 (m, 1 H), 4,35 - 4,60 (m, 3 H), 6,96 - 7,05 (m, 1 H), 7,59 - 7,70 (m, 1 H), 8,07 - 8,14 (m, 1 H), 8,37 - 8,39 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23F4N3O3, 394,17; encontrado, 394,3.
EXEMPLO 125: trans-N-(3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-metilpi- peridin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00776] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando trans-terc-butil 4-amino-3-(1- (difluorometil)-1H-pirazol-4-il)piperidina-1-carboxilato (0,120 g, 0,380 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1- carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de trans-terc-butil 3-(1- (difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin- 2-il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de N- (3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(tri- fluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (175 mg, 0,38 mmol, 1 eq) deu o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para gerar um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (3,7 mg, 1,7%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,05 (s, 3 H), 1,14 - 1,18 (m, 3 H), 2,08 - 2,14 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 3,21 - 3,27 (m, 1 H), 3,58 - 3,65(m, 2 H), 4,05 - 4,14 (m, 3 H), 4,19 - 4,25 (m, 2 H), 4,36 - 4,44 (m, 1 H), 7,02 - 7,13 (m, 1 H), 7,27 - 7,70 (m, 2 H), 7,97 (s, 2 H), 8,29 - 8,37 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H26F5N5O2, 476,20; encontrado, 476,3.
EXEMPLO 126: trans-N-(3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1- metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanamida e
[00777] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il) óxi)propanoico (0,120 g, 0,430 mmol) e trans-terc-butil 4-amino-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)piperidina-1- carboxilato (0,136 g, 0,430 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico e terc-butil trans-4-amino-3- metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de trans-terc-butil 3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2 -il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de trans-N-(3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il) piperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanamida (205 mg, 0,43 mmol, 1 eq) deu o produto em bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para se obter um sal de TFA do composto do título como um sólido branco (9,0 mg, 3,5%). 1 H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,05 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,92 - 2,03 (m, 1 H), 2,06 - 2,15 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 3,18 - 3,28 (m, 2 H), 3,33 - 3,37 (m, 1 H), 3,56 - 3,67 (m, 2 H), 4,18 - 4,27 (m, 2 H), 4,32 - 4,40 (m, 1 H), 7,02 (ddd, J = 7,8, 5,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,66 (s, 3 H), 7,95 - 7,99 (m, 1 H), 8,06 - 8,11 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H26F5N5O3, 492,20; encontrado, 492,4.
EXEMPLO 127: trans-N-(3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida e
[00778] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanoico (0,070 g, 0,34 mmol) e terc-butil trans-4- amino-3-etilpiperidina-1-carboxilato (0,076 g, 0,34 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3 - ((3- (trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanoico e terc- butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil trans-4-(2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamido)-3-etilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de trans-N-(3--etilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida (107 mg, 0,335 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película castanho claro (23,5 mg, 21%). 1 H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 0,97 - 1,08 (m, 1 H), 1,31 (s, 6 H), 1,56 (br s, 3 H), 1,74 (t, J = 11,4 Hz, 2 H), 2,00 - 2,09 (m, 1 H), 2,82 - 3,00 (m, 2 H), 3,48 - 3,58 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 6,81 - 6,87 (m, 1 H), 7,45 - 7,50 (m, 1 H), 7,89 - 7,94 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H31N3O2, 334,24; encontrado, 334,3. EXEMPLO 128: trans-3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-N-(3-etil-1- metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida e
[00779] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (0,070 g, 0,31 mmol) e terc-butil trans-4- amino-3-etilpiperidina-1-carboxilato (0,072 g, 0,31 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil) piridin-2-il) óxi)propanoico e terc- butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil trans-4-(3- ((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamido)-3-etilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de trans-3-((3,5-dimetipiridin-2-il)óxi)-N-(3-etilpiperidin-4-il)-2,2- dimetilpropanamida (105 mg, 0,314 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película incolor (19,8 mg, 18%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,79 (s, 3 H), 0,97 - 1,07 (m, 1 H), 1,30 (s, 6 H), 1,47 - 1,59 (m, 3 H), 1,74 (s, 2 H), 2,02 - 2,09 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,83 - 3,00 (m, 2 H), 3,47 - 3,56 (m, 1 H), 4,22 - 4,32 (m, 2 H), 7,30 - 7,34 (m, 1 H), 7,70 - 7,74 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H33N3O2, 348,26; encontrado, 348,3. EXEMPLO 129: cis-N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00780] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando cis-terc-butil 4-amino-2- metilpiperidina-1-carboxilato (0,081 g, 0,38 mmol, 1 eq) no lugar de terc- butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil cis-4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de cis-2,2-dimetil-N-(2-metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida (137 mg, 0,38 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película castanho claro (92,7 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,29 (m, 7 H), 1,50 - 1,65 (m, 1 H), 1,73 - 1,85 (m, 2 H), 2,03 - 2,14 (m, 1 H), 2,17 - 2,26 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,86 - 2,96 (m, 1 H), 3,70 - 3,87 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 7,03 - 7,13 (m, 1 H), 7,89 - 8,03 (m, 1 H), 8,29 - 8,39 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,20; encontrado, 374,3.
EXEMPLO 130: trans-N-(4-fluoropirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3- ((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00781] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, (ETAPAS A e B) usando trans-terc-butil 3-amino-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato (0,078 g, 0,38 mmol) em vez de terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. A desproteção por N-Boc de terc-butil trans-3-(2,2dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-4-fluoropirrolidina-1- carboxilato (0,157 g, 0,349 mmol, 1 eq) deu o produto em bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (9,6 mg, 6%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (app d, J = 2,3 Hz, 6 H), 3,40 - 3,49 (m, 1 H), 3,57 - 3,81 (m, 3 H), 4,42 (m, 3 H), 5,15 - 5,34 (m, 1 H), 7,04 - 7,14 (m, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 1 H), 8,29 - 8,39 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H19F4N3O2, 350,14; encontrado, 350,3. EXEMPLO 131: N-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00782] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109 (ETAPAS A e B) usando terc-butil 4- amino-3,3-difluoropirrolidina-1-carboxilato (0,100 g, 0,450 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. A desproteção por N-Boc de terc-butil 4-(2,2 (2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3,3-difluoropirrolidina-1- carboxilato (210 mg, 0,45 mmol, 1 eq) deu o produto em bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (122,3 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,34 (app d, J = 10,6 Hz, 6 H), 2,78 - 2,92 (m, 1 H), 3,01 - 3,16 (m, 1 H), 3,23 - 3,28 (m, 1 H), 3,33 - 3,40 (m, 1 H), 4,39 - 4,62 (m, 3 H), 7,02 - 7,15 (m, 1 H), 7,91 - 8,05 (m, 1 H), 8,25 - 8,41 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H18F5N3O2, 368,13; encontrado, 368,3. EXEMPLO 132: 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)-N-(1,2,2- trimetilpiperidin-4-il)propanamida
[00783] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil 4-amino-2,2- dimetilpiperidina-1-carboxilato (0,108 g, 0,304 mmol, 1eq) no lugar de terc-butil trans-4-trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-2,2-dimetilpiperidina-1- carboxilato, metilação redutiva de N-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2- dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (114 mg, 0,304 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película verde- amarelada (31,8 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,02 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,28 (s, 6 H), 1,38 (s, 1 H), 1,48 - 1,54 (m, 1 H), 1,58 - 1,65 (m, 1 H), 1,72 - 1,84 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,50 - 2,71 (m, 2 H), 3,86 - 4,03 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 7,03 - 7,13 (m, 1 H), 7,92 - 8,03 (m, 1 H), 8,24 - 8,40 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O2, 388,21; encontrado, 388,4.
EXEMPLO 133: trans-N-(1,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00784] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil trans-4-amino-2-metilpirrolidina-1- carboxilato (0,061 g, 0,30 mmol) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3- metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil trans-4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propana- mido)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, metilação redutiva de trans-2,2- dimetil-N-(5-metilpirrolidin-3-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propa- namida (105 mg, 0,304 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película marrom (69,5 mg, 64%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,10 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,29 (s, 6 H), 1,75 - 1,93 (m, 2 H), 2,16 (dd, J = 9,8, 8,2 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,40 - 2,54 (m, 1 H), 3,33 - 3,39 (m, 1 H), 4,24 - 4,35 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 7,03 - 7,13 (m, 1 H), 7,93 - 8,02 (m, 1 H), 8,29 - 8,39 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O2, 360,19; encontrado, 360,3. EXEMPLO 134: cis-N-(1,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00785] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil cis-4-amino-2-metilpirrolidina-1- carboxilato (0,061 g, 0,30 mmol) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3- metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil cis-4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, metilação redutiva de cis-2,2-dimetil-N-(5-metilpirrolidin-3-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamida (106 mg, 0,308 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película amarela pálida (76,4 mg, 69%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,29 (app d, J = 1,6 Hz, 6 H), 1,30 - 1,36 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,39 - 2,53 (m, 2 H), 2,82 - 2,93 (m, 1 H), 4,21 - 4,33 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 0,8 Hz, 2 H), 7,08 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1 H), 7,90 - 8,04 (m, 1 H), 8,27 - 8,38 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O2, 360,19; encontrado, 360,3. EXEMPLO 135: trans-N-((1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00786] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,100 g, 0,358 mmol) e terc- butil trans-4-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,077 g, 0,36 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanoico e terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1- carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil trans-4- (2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-2- metilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de trans-2,2-dimetil-N- (2-metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida (134 mg, 0,358 mmol, 1 eq) deu produto em bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para se obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (15,9 mg, 8,8%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (app d, J = 15,4 Hz, 6 H), 1,40 (br s, 3 H), 1,73 - 1,87 (m, 1 H), 1,98 (br s, 3 H), 2,77 - 2,94 (m, 3 H), 3,10 - 3,23 (m, 1 H), 3,35 - 3,50 (m, 1 H), 3,71 - 3,82 (m, 1 H), 4,13 (br d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,42 (br d, J = 16,0 Hz, 2 H), 6,98 - 7,10 (m, 1 H), 7,61 - 7,73 (m, 1 H),
8,12 (br s, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O3, 390,19; encontrado, 390,4. EXEMPLO 136: cis-N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00787] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,100 g, 0,358 mmol) e terc- butil cis-4-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,077 g, 0,36 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico e terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil cis-4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1- carboxilato, metilação redutiva de cis-2,2-dimetil-N-(2-metilpiperidin-4- il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida (134 mg, 0,358 mmol, 1 eq) deu produto em bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (Método) para se obter um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (27,4 mg, 15%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,30 (br s, 6 H), 1,38 (br d, J = 5,7 Hz, 3 H), 1,56 - 1,94 (m, 2 H), 2,01 - 2,21 (m, 2 H), 2,87 (br s, 3 H), 3,08 - 3,26 (m, 2 H), 3,51 - 3,63 (m, 1 H), 3,93 - 4,09 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 6,95 - 7,09 (m, 1 H), 7,63 - 7,74 (m, 1 H), 8,04 - 8,16 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O3, 390,19; encontrado, 390,4. EXEMPLO 137: N-(2-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00788] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil 4-amino-2- etilpiperidina-1-carboxilato (0,110 g, 0,376 mmol, 1,1) no lugar de terc- butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-2-etilpiperidina-1- carboxilato, metilação redutiva de N-(2-etilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (128 mg, 0,342 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película vermelha (29,6 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,20 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,28 - 1,32 (m, 6 H), 1,33 - 1,42 (m, 1 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H), 1,67 - 1,81 (m, 2 H), 1,81 - 1,98 (m, 2 H), 2,15 - 2,31 (m, 4 H), 2,85 - 2,95 (m, 1 H), 3,65 - 3,83 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 7,01 - 7,17 (m, 1 H), 7,91 - 8,04 (m, 1 H), 8,27 - 8,40 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O2, 388,21; encontrado, 388,4. EXEMPLO 138: 2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00789] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil 7-amino-5-azaespiro [2,4] heptano-5-carboxilato (0,073 g, 0,34 mmol, 1 eq) no lugar de terc- butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil 7-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamido)-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxilato, metilação redutiva de 2,2-dimetil-N-(5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (122 mg, 0,342 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película castanho-claro (103,7 mg, 82%).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,44 - 0,55 (m, 1 H), 0,64 (s, 2 H), 0,69 - 0,80 (m, 1 H), 1,31 (s, 6 H), 2,37 (s, 3 H), 2,44 (d, J = 9,3 Hz,
1 H), 2,55 - 2,64 (m, 1 H), 2,73 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 2,92 - 3,02 (m, 1 H), 4,20 - 4,29 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 7,01 - 7,13 (m, 1 H), 7,85 - 8,03 (m, 1 H), 8,27 - 8,40 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H24F3N3O2, 372,18; encontrado, 372,5. EXEMPLO 139: trans-N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00790] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil trans-4-amino-2- metilpiperidina-1-carboxilato (0,081 g, 0,380 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil trans-4-(2,2-dimetil-3-(2- (trifluorometil)fenóxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de trans-2,2-- dimetil-N-(2-metilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (137 mg, 0,38 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película clara (98,5 mg, 69%).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,06 (d, J = 6,51 Hz, 3 H), 1,31 (s, 6 H), 1,51 - 1,62 (m, 1 H), 1,64 - 1,84 (m, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,37 (s, 1 H), 2,46 - 2,57 (m, 1 H), 2,59 - 2,70 (m, 1 H), 3,92 - 4,04 (m, 1 H), 4,46 (d, J = 1,0 Hz, 2 H), 7,03 - 7,14 (m, 1 H), 7,91 - 8,05 (m, 1 H), 8,29 - 8,41 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,20; encontrado, 374,4. EXEMPLO 140: N-((3R,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-3-((3,5- dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida
EXEMPLO 141: N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-3-((3,5- dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida
[00791] Os compostos do título foram preparados de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (0,150 g, 0,672 mmol, 1 eq) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil trans-4-(3- ((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamido)-3-metilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de 3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(trans- 3-metilpiperidin-4-il) propanamida (215 mg, 0,672 mmol, 1 eq) deu N- (trans-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanamida racêmica. O racemato foi resolvido por SFC quiral preparativo para dar um primeiro pico de eluição, que foi atribuído a configuração estereo (3R,4R) (24,6 mg, 11%), e um segundo pico de eluição, a que foi atribuída configuração estéreo (3S,4S) (22,1 mg, 9,8%). Os compostos do título foram obtidos (sem recristalização) como películas incolores. Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,82 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,30 (s, 6 H), 1,48 - 1,59 (m, 1 H), 1,66 - 1,80 (m, 3 H), 1,99 - 2,09 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,81 - 2,90 (m, 2 H), 3,39 - 3,47 (m, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 7,28 - 7,34 (m, 1 H), 7,68 - 7,75 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H31N3O2, 334,24; encontrado, 334,4. Pico 2: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,82 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,30 (s, 6 H), 1,48 - 1,59 (m, 1 H), 1,66 - 1,80 (m, 3 H), 1,99 - 2,09 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,81 - 2,90 (m, 2 H), 3,39 - 3,47 (m, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 7,28 - 7,34 (m, 1 H), 7,68 - 7,75 (m, 1 H), ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H31N3O2, 334,24; encontrado, 334,4.
EXEMPLO 142: N-((3R,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida EXEMPLO 143: N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida
[00792] Os compostos do título foram preparados de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanoico (0,500 g, 2,39 mmol, 1 eq) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico. Após a desproteção por N-Boc de f terc-butil trans-4-(2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamido)-3-metilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de trans-2,2-dimetil-N-(3-metilpiperidin-4-il) -3-((3- metilpiridin-2-il) óxi)propanamida (0,730 g, 2,39 mmol, 1 eq) deu trans- N-(( 1,3-dimetilpiperidin-4-il) -2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2- il)óxi)propanamida racêmica. O racemato foi resolvido por SFC quiral preparativo para dar um primeiro pico de eluição, que foi atribuído a configuração estéreo (3R,4R) (151,3 mg, 18%), e um segundo pico de eluição, a que foi atribuída a configuração estéreo (3S,4S) (179,4 mg, 21%). Os enantiômeros separados foram tratados com HCl 4 M em dioxano e recristalizados para dar um sal de HCl dos compostos do título como sólidos brancos. Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,31 (s, 6 H), 1,49 - 1,59 (m, 1 H), 1,68 - 1,79 (m, 3 H), 2,00 - 2,10 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,80 - 2,91 (m, 2 H), 3,38 - 3,47 (m, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 6,84 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1 H), 7,42 - 7,50 (m, 1 H), 7,88 - 7,94 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H29N3O2, 320,23; encontrado, 320,4. Pico 2: 1H RMN (500 MHz,
CD3OD) δ ppm 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,31 (s, 6 H), 1,49 - 1,59 (m, 1 H), 1,68 - 1,79 (m, 3 H), 2,00 - 2,10 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,80 - 2,91 (m, 2 H), 3,38 - 3,47 (m, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 6,84 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1 H), 7,42 - 7,50 (m, 1 H), 7,88 - 7,94 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H29N3O2, 320,23; encontrado, 320,4. EXEMPLO 144: N-((3R,4R)-3-etil-1-metilpiperidin-4-il) -2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida EXEMPLO 145: N-((3S,4S)-3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00793] Os compostos do título foram preparados de maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3 - ((3- (trifluorometil) piridin-2-il) óxi) propanoico (0,200 g, 0,760 mmol) e terc- butil trans-4-amino-3-etilpiperidina-1-carboxilato (0,173 g, 0,760 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanoico e terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1- carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil trans-4- (2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3- etilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de trans-N-(3- etilpiperidin-4-il) -2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamida (284 mg, 0,76 mmol, 1 eq) deu trans-N-(3-etil-1- metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamida racêmica. O racemato foi resolvido por SFC quiral preparativo para dar um primeiro pico de eluição, que foi atribuído a configuração estéreo (3R,4R) (17,8 mg, 6,1%) e um segundo pico de eluição, a que foi atribuída a configuração estéreo (3S,4S) (24,0 mg, 8,2%). Os compostos do título foram obtidos como películas incolores. Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,77 - 0,86 (m, 3 H), 0,99 - 1,08 (m, 1 H), 1,31 (app d, J = 3,9 Hz, 6 H), 1,47 - 1,62 (m, 3 H), 1,74 (br s, 2 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,83 - 2,91 (m, 1 H), 2,94 - 3,03 (m, 1 H), 3,46 - 3,58 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 7,03 - 7,14 (m, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 1 H), 8,29 - 8,39 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O2, 388,21; encontrado, 388,5. Pico 2: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,77 - 0,86 (m, 3 H), 0,99 - 1,08 (m, 1 H), 1,31 (app d, J = 3,9 Hz, 6 H), 1,47 - 1,62 (m, 3 H), 1,74 (br s, 2 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,83 - 2,91 (m, 1 H), 2,94 - 3,03 (m, 1 H), 3,46 - 3,58 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 7,03 - 7,14 (m, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 1 H), 8,29 - 8,39 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O2, 388,21; encontrado, 388,5. EXEMPLO 146: N-(2-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00794] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (0,090 g, 0,32 mmol) e terc- butil 4-amino-2-etilpiperidina-1-carboxilato(0,123 g, 0,419 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico e terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-2-etilpiperidina-1- carboxilato, metilação redutiva de N- (2-etilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida (125 mg, 0,322 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película amarelo claro (44,7 mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,99 (s, 3 H), 1,31 (app d, J =
2,5 Hz, 6 H), 1,54 - 1,69 (m, 1 H), 1,74 - 1,88 (m, 2 H), 1,92 - 2,24 (m, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 3,08 - 3,24 (m, 2 H), 3,45 - 3,60 (m, 1 H), 3,90 - 4,07 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 6,99 - 7,09 (m, 1 H), 7,63 - 7,75 (m, 1 H), 8,07 - 8,16 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H28F3N3O3, 404,22; encontrado, 404,4. EXEMPLO 147: 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-((2R,4R)-1,2- dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida
[00795] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- dimetilpropanoico (0,090 g, 0,34 mmol) e terc-butil (2R,4R)-4-amino-2- metilpiperidina-1-carboxilato (0,074 g, 0,34 mmol) no lugar de ácido 2,2- dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico e terc-butil trans-4- 4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil (2R,4R)-4-(3-((3-ciclopropilpiridin-2-il) óxi)-2,2- dimetilpropanamido)-2-metilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-((2R,4R)-2- metilpiperidin-4-il)propanamida (114 mg, 0,344 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película incolor (38,4 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,66 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 2 H), 0,92 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 2 H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,16 - 1,27 (m, 1 H), 1,30 (s, 6 H), 1,49 - 1,62 (m, 1 H), 1,71 - 1,87 (m, 2 H), 1,96 - 2,10 (m, 2 H), 2,13 - 2,22 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,82 - 2,96 (m, 1 H), 3,69 - 3,85 (m, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 6,76 - 6,90 (m, 1 H), 7,13 - 7,26 (m, 1 H), 7,77 - 7,94 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H31N3O2, 346,25; encontrado, 346,3.
EXEMPLO 148: (R)-2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)- 3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00796] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil (R)-7-amino-5- azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato (0,065 g, 0,30 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil (R)-7-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-5-azaespiro [2.4] heptano-5- carboxilato, metilação redutiva de (R)-2,2-dimetil-N-(5- azaespiro[2.4]heptan-7-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamida (109 mg, 0,304 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película castanho claro (85,2 mg, 75%).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,43 - 0,53 (m, 1 H), 0,57 - 0,68 (m, 2 H), 0,70 - 0,80 (m, 1 H), 1,30 (s, 6 H), 2,37 (s, 3 H), 2,42 - 2,52 (m, 1 H), 2,57 - 2,64 (m, 1 H), 2,69 - 2,79 (m, 1 H), 2,91 - 3,06 (m, 1 H), 4,18 - 4,28 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 7,01 - 7,15 (m, 1 H), 7,90 - 8,03 (m, 1 H), 8,24 - 8,43 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H24F3N3O2, 372,19; encontrado, 372,5. EXEMPLO 149: trans-N-(2-etil-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00797] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil trans-3-amino-2- etilpirrolidina-1-carboxilato (0,065 g, 0,30 mmol, 1 eq) no lugar de terc- butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil trans-3-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-2-etilpirrolidina-1- carboxilato, metilação redutiva de trans-N-(2-etilpirrolidin-3-il)-2,2- dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (0,109 g, 0,304 mmol, 1 eq) deu o composto do título como um sólido castanho-claro (84,2 mg, 74%).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,30 (app d, J = 5,5 Hz, 6 H), 1,34 - 1,46 (m, 1 H), 1,48 - 1,58 (m, 1 H), 1,63 - 1,77 (m, 1 H), 2,05 - 2,19 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,38 - 2,53 (m, 1 H), 2,90 - 3,01 (m, 1 H), 4,10 - 4,24 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,02 - 7,15 (m, 1 H), 7,91 - 8,01 (m, 1 H), 8,26 - 8,41 (m, 1 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,21; encontrado, 374,4. EXEMPLO 150: (R)-2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)- 3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00798] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi) piridin-2-il)óxi)propanoico (0,080 g, 0,29 mmol) e terc- butil(R) -7-amino-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato (0,061 g, 0,29 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanoico e terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1- carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil (R)-7-(2,2- dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-5- azaespiro[2.4]heptano-5-carboxilato e metilação redutiva de (R)-2,2- dimetil-N-(5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanamida (107 mg, 0,287 mmol, 1 eq), o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como uma película amarelo-claro (53,3 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,36 - 0,52 (m, 1 H), 0,59 - 0,76 (m, 3 H), 1,16 (d,
J = 5,9 Hz, 3 H), 1,30 (d, J = 5,9 Hz, 3 H), 2,35 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 2,44 (s, 1 H), 2,52 - 2,75 (m, 2 H), 2,90 - 3,01 (m, 1 H), 3,45 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 4,15 - 4,28 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,33 - 7,38 (m, 1 H), 7,61 - 7,71 (m, 1 H), 8,07 - 8,14 (m, 1 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C18H24F3N3O3, 388,18; encontrado, 388,4. EXEMPLO 151: 2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[3.4]octan-8-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00799] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando terc-butil 8-amino-5- azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato (0,069 g, 0,30 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil 8-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-5-azaespiro[3.4]octano-5- carboxilato e metilação redutiva de 2,2-dimetil-N-(5- azaespiro[3.4]octan-8-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamida (113 mg, 0,304 mmol, 1 eq), o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como uma película amarelo-claro (93,3 mg, 61%).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,35 (s, 6 H), 1,92 (br d, J = 5,9 Hz, 4 H), 2,08 - 2,20 (m, 1 H), 2,38 (br d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,49 - 2,63 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,96 - 3,07 (m, 1 H), 3,66 - 3,81 (m, 1 H), 4,42 - 4,49 (m, 2 H), 4,50 - 4,60 (m, 1 H), 7,10 (ddd, J = 7,5, 5,0, 0,6 Hz, 1 H), 7,89 - 8,01 (m, 1 H), 8,31 - 8,43 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H26F3N3O2, 386,21; encontrado, 386,5.
EXEMPLO 152: N-((2S,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00800] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi) propanoico (0,100 g, 0,358 mmol) e terc- butil (2S,4S)-4-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,077 g, 0,36 mmol) no lugar de 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil) piridin-2-il) óxi) ácido propanoico e terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil (2S,4S)-4-(2,2-dimetil- 3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1- carboxilato e metilação redutiva de 2,2-dimetil--N-((2S,4S)-2- metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida (134 mg, 0,358 mmol, 1 eq), o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um sólido branco (46,3 mg, 26%).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,30 (s, 6 H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,53 - 1,67 (m, 1 H), 1,75 - 1,89 (m, 1 H), 2,02 - 2,16 (m, 2 H), 2,87 (s, 3 H), 3,08 - 3,20 (m, 1 H), 3,21 - 3,27 (m, 1 H), 3,49 - 3,61 (m, 1 H), 3,89 - 4,09 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 6,97 - 7,09 (m, 1 H), 7,62 - 7,70 (m, 1 H), 8,00 - 8,15 (m, 1 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O3, 390,20; encontrado, 390,3. EXEMPLO 153: (R) -2,2-dimetil-N-N-(5-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7- il)-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida
[00801] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3-
metilpiridin-2-il) óxi)propanoico (0,080 g, 0,38 mmol) e terc-butil (R)-7- amino-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato (0,081 g, 0,38 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi) propanoico e terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção de N-Boc de terc-butil (R)-7-(2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin- 2-il)óxi)propanamido)-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxilato, metilação redutiva de (R)-2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)-N-(5- azaespiro[2.4]heptan-7-il)propanamida (116 mg, 0,382 mmol, 1 eq) deu o composto do título como uma película marrom claro (88,6 mg, 73%). 1 HRMN (400 MHz,CD3OD) δ ppm 0,41 - 0,48 (m, 1 H), 0,63 (s, 2 H), 0,70 - 0,79 (m, 1 H), 1,30 (d app, J = 5,1 Hz, 6 H ), 2,18 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,43 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,56 - 2,63 (m, 1 H), 2,68 - 2,73 (m, 1 H), 2,91 - 2,99 (m, 1 H), 4,24 - 4,34 (m, 3 H), 6,80 - 6,88 (m, 1 H), 7,44 - + 7,50 (m, 1 H), 7,87 - 7,95 (m, 1 H) ; ESI-MS [M+ H] calc, Para C18H27N3O2, 318,22; encontrado, 318,5. EXEMPLO 154: (R)-3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(5-metil- 5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)propanamida
[00802] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 109, usando ácido 3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (0,080 g, 0,36 mmol) e terc-butil (R)-7- amino-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato (0,076 g, 0,36 mmol) no lugar de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi) propanoico e terc-butil trans-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato, HCl. Após a desproteção por N-Boc de terc-butil (R)-7-(3 -((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamido)-5-azaespiro[2.4]heptano-5- carboxilato e metilação redutiva de (R)-3-((3,5-dimetilpiridin-2-il) óxi)-2,2-dimetil-N- (5-azaespiro[2.4]heptan-7-il) propanamida (114 mg, 0,358 mmol, 1 eq),
o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (92,6 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,61 - 0,70 (m, 1 H), 0,74 - 0,89 (m, 3 H), 1,32 (app d, J = 6,4 Hz, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,27 (br d, J = 11,2 Hz, 2 H), 3,56 - 3,76 (m, 2 H), 4,29 (s, 3 H), 7,38 (dd, J = 1,5, 0,6 Hz, 1 H), 7,73 - 7,77 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H29N3O2, 332,23; encontrado, 332,5. EXEMPLO 155: N,2,2-trimetil-N-(trans-3-(o-tolil)piperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida EXEMPLO 156: N,2,2-trimetil-N-(cis-3-(o-tolil) piperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00803] Uma solução de sal TFA de terc-butil 3-(o-tolil)-4-(N,2,2- trimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina-1- carboxilato (17 mg, 0,026 mmol) em DCM (1,5 mL) e TFA (0,8 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (Método A) para dar os estereoisômeros trans- e cis como sais de TFA. O pico principal foi atribuído a ser o estereoisômero trans e o pico menor foi atribuído para ser o estereoisômer cis com base na seletividade estérica na reação. Pico maior: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,06 (br s, 3 H), 1,11 - 1,24 (m, 3 H), 1,95 - 2,15 (m, 2 H), 2,34 - 2,48 (m, 3 H), 2,80 - 2,96 (m,
3 H), 3,05 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,37 - 3,52 (m, 2 H), 3,56 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,31 - 4,43 (m, 2 H), 6,44 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 7,21 (br s, 1 H), 7,63 - 7,67 (m, 1 H), 7,94 - 8,00 (m, 1 H), 8,33 (d, J = 3,4 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C24H30F3N3O2, 450,2; encontrado, 450,1. Pico menor: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 1,21 (m, 5 H), 2,21 - 2,37 (m, 2 H), 2,41 (m, 4 H), 2,64 (s, 3 H), 3,75 - 3,84 (m, 2 H), 4,01 - 4,09 (m, 1 H), 4,20 (br s, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 7,09 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1 H), 7,18 - 7,24 (m, 4 H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 4,9 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C24H30F3N3O2, 450,2; encontrado, 450,1. EXEMPLO 157: 2,2-dimetil-N-(trans-3-(o-tolil)piperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00804] O composto do título foi preparado de maneira semelhante aos EXEMPLOS 155 e 156, usando trans-terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-(o-tolil)piperidina-1-carboxilato (34 mg, 0,063 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil 3-(o-tolil)-4-(N,2,2-trimetil-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um óleo incolor (35 mg, quantitativo). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,90 (s, 3 H), 0,98 - 1,06 (m, 3 H), 1,22 (s, 1 H), 1,96 - 2,07 (m, 1 H), 2,11 - 2,18 (m, 1 H), 2,37 - 2,41 (m, 3 H), 3,06 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,21 - 3,28 (m, 1 H), 3,34 - 3,43 (m, 1 H), 3,49 - 3,58 (m, 2 H), 3,60 - 3,66 (m, 1 H), 4,09 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J = 8,3, 3,4 Hz, 1 H), 7,03 - 7,18 (m, 4 H), 7,23 - 7,29 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,25 - 8,36 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H28F3N3O2, 436,2; encontrado, 436,1.
EXEMPLO 158: N-((3S, 4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida ETAPA A: terc-butil (3S,4S)-4-(2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato
[00805] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à PREPARAÇÃO 75, usando terc-butil (3S, 4S)-4-amino-3-fluoropipe- ridina-1-carboxilato (100 mg, 0,458 mmol, 1,2 eq) no lugar de terc-butil 4-amino-3-fenilpiperidina-1-carboxilato. O produto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto do título como um sólido branco (160 mg, 90%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H29F4N3O4, 464,21; encontrado, 464,2. ETAPA B: N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00806] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante aos EXEMPLOS 155 e 156, usando terc-butil (3S,4S)-4- (2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3- fluoropiperidina-1-carboxilato (32 mg, 0,069 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil 3-(o-tolil)-4-(N,2,2-trimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um óleo incolor (6,1 mg, 19%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,33 (app d, J = 7,8 Hz, 6 H), 1,80 - 1,92 (m, 1 H), 2,13 - 2,27 (m, 1 H), 3,16 (ddd, J = 13,1, 9,5, 3,5 Hz, 1 H), 3,22 - 3,28 (m, 1 H), 3,34 - 3,41 (m, 1 H), 3,55 (ddd, J = 16,6, 12,9, 3,9 Hz, 1 H), 4,11 - 4,28 (m, 1 H), 4,37 - 4,51 (m, 2 H), 4,74 - 4,85 (m, 1 H), 7,10 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1
H), 7,76 (br d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,30 - 8,40 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H21F4N3O2, 364,16; encontrado, 364,1. EXEMPLO 159: N-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida ETAPA A: terc-butil 4-(benzilamino)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato
[00807] Uma mistura de terc-butil 3,3-difluoro-4-oxopiperidina-1- carboxilato (125 mg, 0,531 mmol), fenilmetanamina (56,9 mg, 0,531 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (450 mg, 2,13 mmols) em DCM (5,3 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida automatizada (coluna NH) eluindo com um gradiente de 0-15% de metanol em DCM. O composto do título foi isolado como um óleo incolor (68 mg, 39%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F2N2O2, 327,18; encontrado, 327,1. ETAPA B: terc-butil 4-amino-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato
[00808] Uma mistura de terc-butil 4-(benzilamino)-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato (68 mg, 0,208 mmol) e paládio sobre carbono (10%, 2,2 mg, 0,021 mmol) em metanol (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (balão H2) por 8 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para originar o composto do título (49 mg, quantitativo) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+Na]+ calculado para C10H18F2N2O2, 259,12; encontrado, 259,1. ETAPA C: terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato
[00809] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante à PREPARAÇÃO 75, usando terc-butil 4-amino-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato (22 mg, 0,093 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil 4-amino-3-fenilpiperidina-1-carboxilato. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título (15 mg, 34%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H28F5N3O4, 482,20; encontrado, 482,1. ETAPA D: N-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida
[00810] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 155 e 156, usando terc-butil 4-(2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3,3-difluoropiperidina-1- carboxilato (15 mg, 0,031 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil 3-(o-tolil)-4- (N,2,2-trimetil-3-((3-(trifluorometil))piridin-2-il)óxi)propanamido) piperidina-1-carboxilato. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (5,5 mg, 36%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,36 (app d, J = 8,8 Hz, 6 H), 2,02 - 2,23 (m, 2 H), 3,12 - 3,26 (m, 1 H), 3,42 - 3,65 (m, 2 H), 3,74 - 3,88, (m, 1 H), 4,50 (q, J = 10,6 Hz, 2 H), 4,59 - 4,73 (m, 1 H), 7,12 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1 H), 7,60 - 7,79 (m, 1 H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,31 - 8,47 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H20F5N3O2, 382,15; encontrado, 382,0.
EXEMPLO 160: N-((3S, 4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-N,2,2-trimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida ETAPA A: terc-butil(3S,4S)-3-fluoro-4-(N,2,2-trimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato
[00811] Para uma solução de terc-butil (3S,4S)-4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-fluoropiperidina-1- carboxilato (40 mg, 0,086 mmol) em DMF (0,86 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso, 6,90 mg, 0,173 mmol) seguido por iodeto de metila (5,4 µL, 0,086 mmol) em DMF (0,1 mL). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 3 horas. Outra alíquota de iodeto de metila (5,4 µL, 0,086 mmol) em DMF (0,1 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. O produto em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar o composto do título como um óleo incolor (8 mg, 19%). ESI- MS [M+H]+ calculado para C22H31F4N3O4, 478,23; encontrado, 478,1. ETAPA B: N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-i)-N,2,2-trimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00812] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante aos EXEMPLOS 155 e 156, usando terc-butil (3S,4S)-3- fluoro-4-(N,2,2-trimetil-3-((3-(trifluorometil)piridina-2-il)óxi)propanamido) piperidina-1-carboxilato (7 mg, 0,015 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil 3- (o-tolil)-4-(N,2,2-trimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido) piperidina-1-carboxilato. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um óleo incolor (7 mg, quantitativo). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,47 (app d, J = 4,8 Hz, 6 H), 1,92 - 2,06 (m, 1 H), 2,11 - 2,29 (m, 1 H), 3,16 (m, 5 H), 3,40 - 3,51 (m, 1 H), 3,70 - 3,80 (m, 1 H), 4,34 - 4,49 (m, 1 H), 4,50 - 4,63 (m, 2 H), 4,98 - 5,24 (m, 1 H), 7,10 (dd, J = 7,5, 5,1 Hz, 1 H), 7,96 - 8,07 (m, 1 H), 8,29 - 8,41 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23F4N3O2, 378,17; encontrado, 378,1. EXEMPLO 161: 2,2-dimetil-N-(trans-1-metil-3-(o-tolil)piperidin-4-il)-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00813] Para uma solução de sal TFA 2,2-dimetil-N-(trans-3-(o- tolil)piperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida ( 32 mg, 0,058 mmol) em DCM (582 µL) foram adicionados formaldeído (4,8 µL, 0,18 mmol), triacetóxi-hidroboro-hidreto de sódio (37,0 mg, 0,175 mmol) e DIPEA (11,2 µL, 0,064 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e depois purificada por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal TFA do composto do título como um sólido branco (7,2 mg, 22%).1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,90 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 2,03 - 2,21 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 3,15 (t, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,26 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 3,49 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,55 - 3,69 (m, 2 H), 4,10 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,39 - 4,54 (m, 1 H), 7,03 - 7,20 (m, 4 H), 7,24 - 7,30 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,91 - 8,02 (m, 1 H), 8,24 - 8,36 (m, 1 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C24H30F3N3O2, 450,2; encontrado, 450,1. EXEMPLO 162: trans-N,2,2-trimetil-N-(3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00814] Para uma mistura de trans-terc-butil 3-phenyl-4-(N,2,2- trimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina-1- carboxilato (35 mg, 65 µmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a 25°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 25°C durante uma hora e então foi concentrada. O resíduo foi particionado entre EtOAc e Na- hCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini 10 µm, coluna 25 mm ID x 150 mm) eluindo com um gradiente de 46-76% ACN em água (contendo 0,05% de hidróxido de amônio) para dar o composto do título como um óleo amarelo-claro (15 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,00 (br s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,63 - 1,93 (m, 2 H), 2,61 - 3,08 (m, 6 H), 3,08 - 3,28 (m, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 4,90 -5,01 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = 7,5, 5,3 Hz, 1 H), 7,12 - 7,35 (m, 5 H), 7,96 (br d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,32 (br d, J = 5,1 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H28F3N3O2, 436,22; encontrado, 436,2. EXEMPLO 163: 2,2-dimetil-N-(cis-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida EXEMPLO 164: 2,2-dimetil-N-(trans-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00815] Para uma solução de sal TFA de 2,2-dimetil-N-(3-
fenilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (87 mg, 0,162 mmol) e paraformaldeído (13,4 µL, 0,487 mmol) em DCM (1,6 mL) foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (103 mg, 0,487 mmol) e DIPEA (85 µL, 0,487 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, altura em que foram adicionados EtOAc (30 mL) e Na-hCO3 aq. saturado (10 mL). A mistura de reação foi agitada com vigor por uma hora.
A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura.
O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa e SFC quiral para dar os compostos do título como seus sais de TFA.
O pico principal foi arbitrariamente atribuído como sendo o estereoisômero cis (17 mg, 24%) e o pico menor como sendo o estereoisômero trans (4,4 mg, 6,2%). Pico maior: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,91 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,61 (qd, J = 12,4, 3,7 Hz, 1 H), 1,93 - 2,03 (m, 1 H), 2,10 - 2,24 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,72 - 2,85 (m, 1 H), 2,93 (br t, J = 14,6 Hz, 2 H), 3,97 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,02 - 4,13 (m, 1 H), 4,25 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 6,78 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,92 - 7,05 (m, 1 H), 7,08 - 7,35 (m, 5 H), 7,88 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,25 (br d, J = 4,4 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H28F3N3O2, 436,21; encontrado, 436,1. Pico menor: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,05 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,77 - 1,93 (m, 2 H), 2,31 (s, 4 H), 2,50 - 2,66 (m, 2 H), 2,74 - 2,85 (m, 1 H), 3,14 - 3,21 (m, 1 H), 4,12 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 4,21 - 4,30 (m, 2 H), 6,06 - 6,18 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1 H), 7,08 - 7,14 (m, 1 H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,23 - 7,37 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,26 - 8,36 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H28F3N3O2, 436,21; encontrado, 436,1. EXEMPLO 165: N-(trans-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
ETAPA A: terc-butil trans-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-4-metilpirrolidina-1-carboxilato e
[00816] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à PREPARAÇÃO 75, usando terc-butil trans-3-amino-4-metilpirrolidina-1- carboxilato(60 mg, 0,300 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil 4-amino-3- fenilpiperidina-1-carboxilato. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um óleo incolor (70 mg, 53%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H30F3N3O4, 446,22; encontrado, 446,1. ETAPA B: 2,2-dimetil-N-(trans-4-metilpirrolidin-3-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00817] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante aos EXEMPLOS 155 e 156, usando 2,2-dimetil-N-(trans-4- metilpirrolidin-3-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (70 mg, 0,157 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil terc-butil 3-(o-tolil)-4-(N,2,2- trimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina-1- carboxilato. O solvente foi removido para dar um sal de TFA do composto do título como um óleo incolor (72 mg, quantitativo) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H21F4N3O2, 346,16; encontrado, 346,1.
[00818] A C: N-(trans-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00819] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante aos EXEMPLOS 163 e 164, usando 2,2-dimethyl-N-(trans- 4-metilpirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (72 mg, 0,157 mmol, 1 eq) no lugar de 2,2-dimetil-N-(3-fenilpiperidin-4-il)-3-
((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um óleo incolor (37 mg, 50%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O2, 360,18; encontrado, 360,1. EXEMPLO 166: 2,2-dimetil-N-(cis-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e ETAPA A: 2,2-dimetil-N-(cis-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00820] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 162, usando terc-butil cis-4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-fenilpiperidina-1- carboxilato (52 mg, 0,097 mmol, 1 eq) no lugar de trans-terc-butil 3-fenil- 4-(N,2,2-trimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato. O solvente foi removido para dar um sal de TFA do composto titular (55 mg, quantitativo) que foi usado sem purificação adicional. ETAPA B: 2,2-dimetil-N-(cis-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00821] O composto do título foi preparado de forma semelhante aos EXEMPLOS 163 e 164, usando 2,2-dimetil-N-(cis-3-fenilpiperidin-4-il)- 3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida (45 mg, 0,082 mmol, 1 eq) no lugar de 2,2-dimetil-N-(3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida. O produto foi purificado por
HPLC preparativa (Método A) para dar o composto do título como um sal de TFA (30 mg, 65%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H28F3N3O3, 452,20; encontrado, 452,1. EXEMPLO 167: 2,2-dimetil-N-(trans-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e ETAPA A: 2,2-dimetil-N-(trans-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00822] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 162, usando terc-butil trans-4-(2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-fenilpiperidina-1- carboxilato (44 mg, 0,082 mmol, 1 eq) no lugar de trans-terc-butil 3-fenil- 4-(N,2,2-trimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato. O solvente foi removido para dar um sal de TFA do composto titular (47 mg, quantitativo) que foi usado sem purificação adicional. ETAPA B: 2,2-dimetil-N-(trans-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00823] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante aos EXEMPLOS 163 e 164, usando 2,2-dimetil-N-(trans-3- fenilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida (53 mg, 0,096 mmol, 1 eq) no lugar de 2,2-dimetil-N-(3-fenilpiperidin-4-il)-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar o composto do título como um sal de TFA (9,2 mg, 17%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H28F3N3O3, 452,20; encontrado, 452,1. EXEMPLO 168: trans-3-(o-tolil)piperidin-4-il 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoato e ETAPA A: terc-butil 4-oxo-3-(o-tolil)piperidina-1-carboxilato
[00824] A uma solução de Pd (OAc)2 (281,7 mg, 1,25 mmol) e tri-terc- butilfosfina (10% em tolueno, 5,08 g, 2,51 mmols) em THF (50 mL) foram adicionados terc-4-oxopiperidina-1 -carboxilato (5,00 g, 25,1 mmols), 1-bromo-2-metil-benzeno (4,51 g, 26,4 mmols) e terc-butóxido de sódio (3,62 g, 37,6 mmols) a 20°C. A mistura de reação foi deixada a agitar a 50°C durante 6 horas e foi então vertida em Na-hCO3aq. saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida, eluindo com éter de petróleo e EtOAc para gerar o composto do título como um sólido amarelo (2,6 g, 36%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23NO3, 290,18; encontrado [M-t-Bu], 234,1. ETAPA B: trans-terc-butil 4-hidróxi-3-(o-tolil)piperidina-1-carboxilato e
[00825] A uma solução de terc-butil 3-(o-tolil)-4-oxo-piperidina-1- carboxilato (1,00 g, 3,46 mmols) em metanol (15 mL) foi adicionado NaBH4 (261 mg, 6,91 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 15°C durante duas horas e foi então extinta com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida, eluindo com éter de petróleo e EtOAc para gerar o composto do título como uma goma amarela (0,6 g, 60%). ESI-MS [M+Na]+ calculado para C17H25NO3, 314,2; encontrado, 314,1. ETAPA C: trans-terc-butil 4-((2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanoil)óxi)-3-(o-tolil)piperidina-1-carboxilato e
[00826] Uma mistura de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin- 2-il)óxi)propanoico (162,6 mg, 0,618 mmol), trans-terc-butil 4-hidróxi-3- (o-tolil)piperidina-1-carboxilato (150 mg, 0,515 mmol), DMAP (31,4 mg, 0,257 mmol) e DCC (150 mg, 0,727 mmol) em DCM (3 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então iluída com EtOAc (30 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por TLC preparativa, eluindo com 2:1 éter de petróleo/EtOAc para dar o composto do título como uma goma incolor (110 mg, 39%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C28H35F3N2O5, 537,26; encontrado [M-t-Bu], 481,2. ETAPA D: trans-3-(o-tolil)piperidin-4-il 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoato
[00827] Para uma mistura de trans-terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)-2-piridil)óxi)propanoil)óxi-3 (o-tolil)piperidina-1- carboxilato (80 mg, 0,15 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1,16 g, 10,1 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 10 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e ajustado para pH 8-9 por adição de solução de Na-hCO3 aquosa saturada. A mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida, eluindo com metanol em DCM para gerar o composto do título como uma goma incolor (53 mg, 81%). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,95 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,43 - 1,55 (m, 1 H), 2,17 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,73 (t, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,79 - 2,88 (m, 1 H), 3,07 - 3,16 (m, 2 H), 3,20 (br d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 2 H), 5,10 (td, J = 10,8, 4,5 Hz, 1 H), 6,93 - 7,01 (m, 2 H), 7,02 -7,09 (m, 2 H), 7,12 - 7,17 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 3,5 Hz, 1 H). ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H27F3N2O3, 437,20; encontrado, 437,2. EXEMPLO 169: 2,2-dimetil-N-(trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-3-((3-(trifluorometil)piridina -2-il)óxi)propanamida e
[00828] O composto do título foi preparado de forma semelhante à PREPARAÇÃO 75, usando trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-amina (15 mg, 0,077 mmol, 1 eq) no lugar de terc-butil 4- amino-3-fenilpiperidina-1-carboxilato. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal TFA do composto do título como um sólido branco (12 mg, 28%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C21H28F3N5O2, 440,22; encontrado, 440,1.
EXEMPLO 170: trans-3-(2-metilpiridin-3-il)piperidin-4-il 2,2-dimetil-3 - ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoato e ETAPA A: terc-butil 3-(2-metilpiridin-3-il) -4-oxopiperidina-1-carboxilato
[00829] Uma mistura de t-BuONa (5,79 g, 60,2 mmols) e Pd(OAc)2 (901 mg, 4,02 mmols) em THF (80 mL) foi agitada a 15°C durante 15 minutos. Tri-terc-butilfosfina (10% em tolueno, 16,25 g, 8,03 mmols), 3- bromo-2-metil-piridina (7,60 g, 44,2 mmols) e terc-butil 4-oxopiperidina- 1-carboxilato (8,00 g, 40,2 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 45°C durante a noite sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi subsequentemente diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida automatizada (coluna de 60 g) eluindo com um gradiente de 0-50% de EtOAc em éter de petróleo para dar o composto do título como um óleo amarelo (4,3 g, 37%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H22N2O3, 291,17; encontrado, 291,2. ETAPA B: trans-terc-butil 4-hidróxi-3-(2-metilpiridin-3-il)piperidina-1- carboxilato e
[00830] A uma solução de terc-butil 3-(2-metilpiridin-3-il)-4- oxopiperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,344 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado NaBH4 (39,1 mg, 1,03 mmol) em 20°C. A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite e foi então tratada com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por TLC preparativa, eluindo com DCM/metanol (15: 1) para gerar o composto do título (58 mg, 49%) como um sólido branco (85% de pureza). ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H24N2O3, 293,19; encontrado, 293,0. ETAPA C: trans-terc-butil 4-((2,2-dimetil-3 -((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanoil)óxi)-3-(2-metilpiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato e
[00831] Uma mistura de trans-terc-butil 4-hidróxi-3-(2-metilpiridin-3- il)piperidina-1-carboxilato (50,0 mg, 0,171 mmol), ácido 2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (49,5 mg, 0,188 mmol), DMAP (10,4 mg, 0,085 μmol) e DCC (52,9 mg, 0,257 mmol) em DCM (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por TLC preparativa, eluindo com EtOAc/éter de petróleo (1:1) para dar o composto do título (65 mg, 66%) como um sólido branco (pureza de 93%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C27H34F3N3O5, 538,25; encontrado, 538,6. ETAPA D: trans-3-(2-metilpiridin-3-il)piperidin-4-il 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoato
[00832] Para uma solução de trans-terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)-2-piridil)óxi)propanoil)óxi-3-(2-metil-3-piridil)piperidina -1- carboxilato (65,0 mg, 0,121 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado TFA
(275,7 mg, 2,42 mmols) a 20°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e, em seguida Na2CO3 aq. foi adicionado para aumentar o pH para 10. A camada orgânica foi separada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini 10 µm, coluna de 25 mm ID x 150 mm) eluindo com um gradiente de 30-60% ACN em água (contendo 0,05% de hidróxido de amônio) para dê o composto do título como um óleo incolor (17,4 mg, 33%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,99 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,53 - 1,57 (m, 1 H), 2,08 - 2,20 (m, 1 H), 2,58 - 2,72 (m, 4 H), 2,81 (td, J = 12,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,05 - 3,26 (m, 3 H), 4,19 (s, 2 H), 5,00 - 5,14 (m, 1 H), 6,98 (td, J = 8,1, 5,2 Hz, 2 H), 7,45 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,82 (br d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,15- 8,32 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H26F3N3O3, 438,20; encontrado, 438,4. EXEMPLO 171: trans-3-fenilpiperidin-4-il 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoato e ETAPA A: terc-butil 4-oxo-3-fenilpiperidina-1-carboxilato
[00833] A uma solução de t-BuONa (7,24 g, 75,3 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado Pd (OAc)2 (1,13 g, 5,02 mmols) sob nitrogênio a 25°C. A mistura da reação foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, foram adicionados terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (10,0 g, 50,2 mmols), bromobenzeno (8,67 g, 55,2mmols) e tri-terc-butilfosfina (10% em tolueno, 20,31 g, 10,04 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 45°C e agitada a 45°C durante a noite. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e Na-hCO3 aq. saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida, eluindo com éter de petróleo e EtOAc para gerar o composto do título (2,8 g, 18%) como um sólido amarelo (pureza de 90%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H21NO3, 276,15; encontrado [M-t-Bu], 220,1. ETAPA B: trans-terc-butil 4-hidróxi-3-fenilpiperidina-1-carboxilato e
[00834] A uma mistura de terc-butil4-oxo-3-fenilpiperidina-1- carboxilato (200 mg, 0,726 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado NaBH4 (55,0 mg, 1,45 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante uma hora e foi então extinta pela adição de água a 0°C e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por TLC preparativa, eluindo com éter de petróleo/EtOAc (3:1) para gerar o composto do título (120 mg, 57%) como um sólido branco (96% de pureza). ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H23NO3, 278,17; encontrado [M-t-Bu], 222,1. ETAPA C: trans-terc-butil 4-((2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanoil)óxi)-3-fenilpiperidina-1-carboxilato e
[00835] Para uma mistura de ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (136,7 mg, 0,519 mmol) e trans-
terc-butil 4-hidróxi-3-fenil-piperidina-1-carboxilato (120 mg, 0,433 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados DMAP (26,4 mg, 0,216 mmol) e DCC (133,9 mg, 0,649 mmol) a 25°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite e foi então concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica, eluindo com éter de petróleo e EtOAc para dar o composto do título (100 mg, 41%) como um óleo incolor (pureza de 92%). ESI-MS [M+Na]+ calculado para C27H33F3N2O5, 545,22; encontrado, 545,1. ETAPA D: trans-3-fenilpiperidin-4-il 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoato
[00836] Para uma solução de trans-terc-butil 4-(2,2-dimetil-3-((3 (trifluorometil)-2-piridil)óxi)propanoil)óxi-3-fenil-piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,176 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado TFA (10,04 g, 88,03 mmols) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante duas horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com Na-hCO3 e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini 10 µm, coluna de 25 mm ID x 150 mm) eluindo com um gradiente de 54-84% de ACN em água (contendo 0,05% de hidróxido de amônio) para dar o composto do título (27,9 mg, 36%) como um óleo incolor (pureza de 97%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,94 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,43 - 1,55 (m, 1 H), 2,02 - 2,12 (m, 1 H), 2,71 - 2,88 (m, 3 H), 3,02 - 3,18 (m, 2 H), 4,08 - 4,25 (m, 2 H), 5,08 (td, J = 10,7, 4,6 Hz, 1 H), 7,04 - 7,12 (m, 2 H), 7,14 - 7,23 (m, 4 H), 7,95 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 4,8, 1,1 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H25F3N2O3, 423,19; encontrado, 423,2.
EXEMPLO 172 N,2,2-trimetil-N-(trans-3-(2-metilpiridin-3-il)piperidin-4- il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e ETAPA A: (E)-terc-butil 4-(hidróxi-imino)-3-(2-metilpiridin-3-il)piperidina- 1-carboxilato
[00837] A uma solução de terc-butil 3-(2-metil-3-piridil)-4-oxo- piperidina-1-carboxilato (3,00 g, 10,3 mmols) em EtOH (30 mL) foram adicionadosNH2OH.HCl (1,08 g, 15,5 mmols) e NaOAc (1,70 g, 20,7 mmols). A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite e foi então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,5 g, 99%) que foi utilizado sem purificação adicional (pureza de 90%). ESI- MS [M+H]+ calculado para C16H23N3O3, 306,18; encontrado, 306,0. ETAPA B: terc-butil trans-4-amino-3-(2-metilpiridin-3-il)piperidina-1- carboxilato e
[00838] A uma solução de (E)-terc-butil 4-(hidróxi-imino)-3-(2- metilpiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato (1,30 g, 4,26 mmols) em EtOH (10 mL) foi adicionado Raney- Ni (186 mg) a 20°C. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada três vezes com H2. A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de H2 (50 psi). A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 10 g) eluindo com um gradiente de 0-8% de metanol em DCM para dar o composto do título como um sólido branco (208 mg, 17%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H25N3O2, 292,20; encontrado, 292,0. ETAPA CC: terc-butil trans-4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-3-(2-metilpiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato e
[00839] Uma mistura de terc-butil trans-4-amino-3-(2-metilpiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,343 mmol), ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (99,4 mg, 0,377 mmol), HATU (156,6 mg, 0,412 mmol) e DIPEA (133,1 mg, 1,03 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por TLC preparativa, eluindo com éter de petróleo/EtOAc (1:1) para gerar o composto do título (70 mg, 33%) como um sólido branco (87% de pureza). ESI-MS [M+H]+ calculado para C27H35F3N4O4, 537,27; encontrado, 537,6. ETAPA D: terc-butil trans-3-(2-metilpiridin-3-il)-4-(N,2,2-trimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina-1-carboxilato e
[00840] Para uma solução de terc-butil trans-4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-3-(2-metilpiridin-3-il)piperidina- 1-carboxilato (30,0 mg, 55,9 µmol) em THF (1 mL) foi adicionado Na-h (60% em peso, 22,4 mg, 559 µmol) a 0°C. Após agitação a 0°C durante 15 minutos, foi adicionado Mel (79,4 mg, 559 µmol) e a mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi subsequentemente extinta com água e a mistura de reação extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por TLC preparativa, eluindo com éter de petróleo/EtOAc (1:1) para gerar o composto do título (35 mg, 85%) como um sólido amarelo claro (pureza de 75%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C28H37F3N4O4, 551,28; encontrado, 551,1. ETAPA E: N,2,2-trimetil-N-(trans -3-(2-metilpiridin-3-il)piperidin-4-il)-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00841] Para uma solução de terc-butil trans-3-(2-metilpiridin-3-il)-4- (N,2,2-trimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)piperidina- 1-carboxilato (35 mg, 48 µmol, 75% de pureza) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (72,5 mg, 635 µmol) a 20°C. A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante uma hora e foi então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini 10 µm, coluna de 25 mm ID x 150 mm) eluindo com um gradiente de 30-50% ACN em água (contendo 0,05% de hidróxido de amônia) para dar o composto do título como uma luz sólido amarelo (5,4 mg, 19%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,02 - 1,12 (m, 3 H), 1,15 - 1,25 (m, 3 H), 1,65 - 1,89 (m, 2 H), 2,42 - 2,56 (m, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 2,75 - 2,95 (m, 4 H), 3,05 - 3,27 (m, 3 H), 4,29 - 4,43 (m, 2 H), 4,96 - 5,10 (m, 1 H), 7,03 - 7,10 (m, 1 H), 7,16 (dd, J = 7,5, 5,1 Hz, 1 H), 7,53 - 7,63 (m, 1 H), 7,91 - 8,01 (m, 1 H), 8,21 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C23H29F3N4O2, 451,23; encontrado, 451,2.
EXEMPLO 173: (S)-2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)- 3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida ETAPA A: (S)-N-(5-benzil-5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida
[00842] Uma mistura de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin- 2-il)óxi)propanoico (0,080 g, 0,30 mmol), (S)-5-benzil-5- azaespiro[2.4]heptan-7-amina (0,061 g, 0,30 mmol), HATU (0,116 g, 0,304 mmol) e DIPEA (0,159 mL, 0,912 mL) em DMF (3 mL) foi agitado a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar o composto do título como um óleo amarelo (0,136 g, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C24H28F3N3O2, 448,22; encontrado, 448,4. ETAPA B: (S)-2,2-dimetil-N-(5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00843] Um recipiente contendo uma mistura de (S)-N-(5-benzil-5- azaespiro[2.4]heptan-7-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamida (0,136 g, 0,304 mmol) e di-hidroxipaládio sobre carbono (20% em peso, 0,021 g, 0,030 mmol) em THF (20 mL) e etanol (20 mL) foram evacuados e preenchidos com gás hidrogênio três vezes.
A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante 64 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título como uma película bronzeada (0,109 g, quantitativo assumido) que foi utilizada sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H22F3N3O2, 358,17; encontrado, 358,3. ETAPA C: (S)-2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00844] Uma solução bronzeada de (S)-2,2-dimetil-N-(5-azaespiro [2.4]heptan-7-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (0,109 g, 0,304 mmol) e formaldeído (37%, 0,047 mL, 0,60 mmol) em metanol (3 mL) foi tratado com cianoboro-hidreto de sódio (37,8 mg, 0,602 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (74,9 mg, 51%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,60 - 0,93 (m, 4 H), 1,32 (app d, J = 5,0 Hz, 6 H), 2,98 (s, 3 H), 3,19 - 3,30 (m, 2 H), 3,57 - 3,78 (m, 2 H), 4,20 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 7,93 - 8,05 (m, 1 H), 8,26 - 8,40 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H24F3N3O2, 372,18; encontrado, 372,3. EXEMPLO 174: 2,2-dimetil-N-(4-metil-4-azaespiro[2.5]octan-7-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00845] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 173, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanoico (0,097 g, 0,35 mmol) e 4-benzil-4-azaespiro[2.5]octan-7- amina (0,075 g, 0,35 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico e (S)-5-benzil-5-azaespiro[2.4] heptan-7-amina. Após a desproteção de N-benzil de N-(4-benzil-4-
azaespiro[2.5]octan-7-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanamida, metilação redutiva de 2,2-dimetil-N-(4- azaespiro[2.5]octan-7-il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanamida (134 mg, 0,347 mmol, 1 eq) deu um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (28,8 mg, 16%). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,81 - 0,91 (m, 1 H), 0,94 - 1,02 (m, 1 H), 1,17 (s, 6 H), 1,31 (d, J = 0,8 Hz, 3 H), 1,93 - 2,10 (m, 2 H), 2,84 - 2,89 (m, 1 H), 2,92 - 3,05 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 4,03 - 4,18 (m, 1 H), 4,38 - 4,54 (m, 2 H), 7,01 - 7,10 (m, 1 H), 7,27 - 7,39 (m, 1 H), 7,61 - 7,70 (m, 1 H), 8,07 - 8,15 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H26F3N3O3, 402,19; encontrado, 402,4. EXEMPLO 175: 2,2-dimetil-N-(4-metil-4-azaespiro[2.5]octan-7-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00846] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 173, usando 4-benzil-4-azaespiro[2.5]octan- 7-amina (0,075 g, 0,35 mmol) em vez de (S)-5-benzil-5- azaespiro[2.4]heptan-7-amina. Após a desproteção de N-benzil de N-(4- benzil-4-azaespiro[2.5]octan-7-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin- 2-il)óxi)propanamida, metilação redutiva de 2,2-dimetil-N-(4-azaespiro [2.5]octan-7-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (129 mg, 0,347 mmol, 1 eq) deu um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (37,9 mg, 22%). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,75 - 1,43 (m, 1 H), 1,31 (app d, J = 2,7 Hz, 6 H), 1,95 - 2,12 (m, 2 H), 2,29 - 2,46 (m, 1 H), 3,00 (br s, 3 H), 3,28 - 3,33 (m, 1 H), 4,04 - 4,19 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 7,02 - 7,14 (m, 1 H), 7,92 - 8,03 (m, 1 H), 8,29 - 8,41 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H26F3N3O2, 386,20; encontrado, 386,4.
EXEMPLO 176: N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperidin-4-il) -2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida ETAPA A: terc-butil(2R,4R)-4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1-carboxilato
[00847] A uma suspensão de ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (1,00 g, 3,80 mmols) em DCM (38,0 mmols) foram adicionados DIPEA (1,99 mL, 11,4 mmols) e iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (1,94 g, 7,60 mmols). A mistura de reação laranja foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos e terc- butil (2R,4R)-4-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,977 g, 4,56 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e depois lavada com água (2 x 30 mL) e salmoura. A fase orgânica foi coletada, seca com sulfato de sódio e concentrada para obter um óleo laranja. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna rápida automatizada de sílica (coluna de 120 g) eluindo com um gradiente de 0-70% de EtOAc em DCM. As frações contendo o produto foram evaporadas para dar o composto do título como um óleo incolor espesso (1,56 g, 89%). ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H32F3N3O4, 460,24; encontrado, 460,5. ETAPA B: 2,2-dimetil-N-((2R,4R)-2-metilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00848] Para uma solução de terc-butil (2R,4R)-4-(2,2-dimetil-3-((3-
(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1- carboxilato (1,56 g, 3,39 mmols) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 5,09 mL, 20,4 mmols). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas e depois concentrada à secura para dar um sal de HCl do composto do título como um sólido branco (1,34 g, quantitativo). ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O2, 360,19; encontrado, 360,3. ETAPA C: N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00849] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, uma solução límpida de cloridrato de 2,2-dimetil-N-((2R,4R)-2-metilpiperidin-4-il)-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (1,34 g, 3,39 mmols) e formaldeído (37%, 1,308 mL, 16,93 mmols) em metanol (30 mL) foi agitado a temperatura ambiente durante 20 minutos. Foi adicionado cianoborohidreto de sódio (0,425 g, 6,77 mmols) em porções ao longo de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos e foi então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida automatizada (80 g) eluindo com um gradiente de metanol 10-40% em uma mistura 3:2 de EtOAc e DCM. As frações contendo o produto foram evaporadas para dar o composto do título como um óleo transparente (0,892 g, 71%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,07 - 1,13 (m, 3 H), 1,20 - 1,33 (m, 7 H), 1,49 - 1,62 (m, 1 H), 1,75 - 1,84 (m, 2 H), 2,00 - 2,13 (m, 1 H), 2,20 (td, J = 12,4, 2,5 Hz, 1 H), 2,25 - 2,30 (m, 3 H), 2,85 - 2,96 (m, 1 H), 3,67 - 3,83 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 6,97 - 7,18 (m, 1 H), 7,98 (ddd, J = 7,5, 1,9, 0,8 Hz, 1 H), 8,26 - 8,41 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,21; encontrado, 374,4.
EXEMPLO 177: N-((2R,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00850] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 176, usando terc-butil (2R,4S)-4-amino-2- metilpiperidina-1-carboxilato (0,977 g, 4,56 mmol, 1,2 eq) em vez de terc-butil (2R,4R)-4-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato. Após a desproteção de N-Boc de terc-butil (2R,4S)-4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de cloridrato de 2,2-dimetil-N-((2R,4S)-2- metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (1,29 g, 3,26 mmol, 1 eq) deu o composto do título como um óleo transparente (0,541 g, 44,5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,21 (s, 6 H), 1,32 - 1,42 (m, 1 H), 1,47 - 1,65 (m, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,23 (ddd, J = 11,0, 8,0, 3,8 Hz, 1 H), 2,36 - 2,48 (m, 2 H), 3,74 - 3,88 (m, 1 H), 4,32 - 4,45 (m, 2 H), 6,99 (br d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 7,98 - 8,15 (m, 1 H), 8,42 (d, J = 3,9 Hz, 1 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,21; encontrado, 374,4. EXEMPLO 178: N-((2S,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00851] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 176, usando terc-butil (2S,4S)-4-amino-2-metilpiperidina- 1-carboxilato (0,977 g, 4,56 mmol, 1,2 eq). Após a desproteção de N- Boc de terc-butil (2S,4S)-4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1-carboxilato, metilação redutiva de cloridrato de 2,2-dimetil-N-((2S,4S)-2-2-metilpiperidin-4-il)-3-((3-
(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (1,68 g, 4,24 mmol, 1 eq) deu o composto do título como um óleo transparente (0,839 g, 52,9%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,08 - 1,24 (m, 7 H), 1,37 - 1,51 (m, 1 H), 1,53 - 1,62 (m, 2 H), 1,81 (ddd, J = 11,0, 6,0, 2.1 Hz, 1 H), 1,94 (td, J = 12,1, 2,0 Hz, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,67 - 2,80 (m, 1 H), 3,57 (dtd, J = 11,8, 7,8, 4.1 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 7,15 (dd, J = 7,4, 5,2 Hz, 1 H), 7,24 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,00 - 8,14 (m, 1 H), 8,42 (d, J = 4,8 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O2, 374,21; encontrado, 374,4. EXEMPLO 179: N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida ETAPA A: terc-butil (2R,4R)-4-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin- 2-il)óxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1-carboxilato
[00852] Uma solução amarela de ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (1,00 g, 3,58 mmols), terc- butil (2R,4R)-4-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,768 g, 3,58 mmols), HATU (1,362 g, 3,58 mmols) e DIPEA (1,87 mL, 10,7 mmols) em DMF (12 mL) foi agitado a temperatura ambiente durante 64 horas. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo incolor (1,70 g, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H32F3N3O5, 476,24; encontrado, 476,5.
ETAPA B: 2,2-dimetil-N-((2R,4R)-2-metilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00853] Uma solução de terc-butil (2R,4R)-4-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1- carboxilato (1,70 g, 3,58 mmols) em dioxano (6mL) foi tratada com HCl (dioxano a 4 M, 3,58 mL, 14,3 mmols). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 3 horas e foi então concentrada à secura para dar um sal de HCl do composto do título como um xarope castanho claro (1,47 g, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O3, 376,18; encontrado, 376,3. ETAPA C: N-((2R,4R)-1,2-dimetIlpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piyridin-2-il)óxi)propanamida
[00854] Uma solução castanha de 2,2-dimetil-N-((2R,4R)-2- metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida (1,47 g, 3,58 mmols) e formaldeído (37%, 0,548 mL, 7,09 mmols) em metanol (3 mL) foi tratado com cianoboro-hidreto de sódio (1 M, 7,09 mL, 7,09 mmols). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como uma película castanha clara (78,7 mg, 5,6%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,28 (m, 7 H), 1,47 - 1,64 (m, 1 H), 1,70 - 1,85 (m, 2 H), 2,00 - 2,12 (m, 1 H), 2,14 - 2,22 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,82 - 2,97 (m, 1 H), 3,68 - 3,86 (m, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 7,02 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1 H), 7,57 - 7,71 (m, 1 H), 7,99 - 8,15 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26F3N3O3, 390,20; encontrado, 390,5.
EXEMPLO 180: N-(trans-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e ETAPA A: terc-butil trans-3-(2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanamido)-4-metilpirrolidina-1-carboxilato e
[00855] Para uma solução de ácido 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (84 mg, 0,300 mmol) e HATU (114 mg, 0,300 mmol) em DMF (1498 µL) foi adicionado DIPEA (157 µL, 0,899 mmol). A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos e, em seguida, foi adicionado terc-butil trans-3-amino-4- metilpirrolidina-1-carboxilato (60 mg, 0,300 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter o composto do título como um óleo incolor (90 mg, 65%). ETAPA B: trans-2,2-dimetil-N-(4-metilpirrolidin-3-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00856] Uma solução de terc-butil trans-3-(2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamido)-4-metilpirrolidina-1- carboxilato (90 mg, 0,195 mmol) em DCM (2 mL) e TFA (1 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 hora. O solvente foi removido para dar um óleo pálido, que foi seco sob alto vácuo para dar um sal de TFA do composto do título (93 mg, 0,196 mmol).
ETAPA C: trans-N-(1,4-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00857] Uma mistura de sal de TFA trans-2,2-dimetil-N-(4- metilpirrolidin-3-il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida (93 mg, 0,196 mmol), paraformaldeído (17,62 mg, 0,587 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (166 mg, 0,783 mmol) e DIPEA (137 µL, 0,783 mmol) em DCM (1956 µL) foi agitado a temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e Na- hCO3 aq saturado 10 (mL) e agitada vigorosamente durante 1 hora. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e purificada por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um óleo incolor (26 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,34 (s, 6 H), 2,55 (dq, J = 10,8, 7,1 Hz, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 3,42 - 3,63 (m,2 H), 3,65 - 3,83 (m, 1 H), 3,89 - 4,05 (m, 1 H), 4,36 - 4,48 (m, 2 H), 7,06 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1 H), 7,65 - 7,75 (m, 1 H), 8,13 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24F3N3O3, 376,18; encontrado, 376,1. EXEMPLO 181: 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(trans-1,4- dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetilpropanamida e
[00858] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 180, usando ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (0,070 g, 0,30 mmol, 1 eq) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico. Após a desproteção de N-Boc de terc-butil trans-3-(3-((3-ciclopropilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamido)-4-metilpirrolidina-1-carboxilato e metilação redutiva de sal de TFA trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)- 2,2-dimetil-N-(4-metilpirrolidin-3-il)propanamida (46,5 mg, 0,108 mmol,
1 eq), o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um óleo incolor (19 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,62 - 0,75 (m, 2 H), 0,90 - 1,01 (m, 2 H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,36 (app d, J = 0,8 Hz, 6 H), 2,03 (tt, J = 8,5, 5,3 Hz, 1 H), 2,46 - 2,58 (m, 1 H), 2,92 (s, 4 H), 3,39 - 3,61 (m, 2 H), 3,65 - 3,80 (m, 1 H), 3,92 - 4,02 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 1,4 Hz, 2 H), 6,87 (dd, J = 7,5, 5,2 Hz, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 1 H), 7,91 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H29N3O2, 332,23; encontrado, 332,1. EXEMPLO 182: N-(trans-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida e
[00859] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 180, usando ácido 2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanoico (0,063 g, 0,30 mmol, 1 eq) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico. Após a desproteção de N-Boc de terc-butil trans-3-(2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamido)-4-metilpirrolidina-1-carboxilato e metilação redutiva de sal de TFA trans-2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2- il)óxi)-N-(4-metilpirrolidina-3-il)propanamida (93 mg, 0,229 mmol, 1 eq), o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um óleo incolor (22 mg, 23%). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,34 (s, 6 H), 2,19 (s, 3 H), 2,52 (dq, J = 10,6, 7,3 Hz, 1 H), 2,92 (m, 4 H), 3,41 - 3,63 (m, 2 H), 3,64 - 3,79 (m, 1 H), 3,90 - 4,05 (m, 1 H), 4,28 - 4,40 (m, 2 H), 6,88 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1 H), 7,45 - 7,54 (m, 1 H), 7,95 (ddd, J = 5,1, 1,9, 0,6 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H27N3O2, 306,22; encontrado, 306,1.
EXEMPLO 183: 3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-N-(trans-1,4- dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetilpropanamida e
[00860] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 180, usando ácido 3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (0,067 g, 0,30 mmol, 1 eq) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico. Após a desproteção de N-Boc de terc-butil trans-3-(3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamido)-4-metilpirrolidina-1-carboxilato e metilação redutiva de sal TFA trans-3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi) 2,2- dimetil-N-(4-metilpirrolidin-3-il)propanamida (98 mg, 0,234 mmol, 1 eq), o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um óleo incolor (45 mg, 44%). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,33 (s, 6 H), 2,12 - 2,26 (m, 6 H), 2,51 (dq, J = 10,7, 7,1 Hz, 1 H), 2,91 (m, 4 H), 3,40 - 3,59 (m, 2 H), 3,60 - 3,78 (m, 1 H), 3,91 - 4,02 (m, 1 H), 4,23 - 4,34 (m, 2 H), 7,36 (dd, J = 1,5, 0,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H29N3O2, 320,23; encontrado, 320,2. EXEMPLO 184: trans-N-(1-(cianometil)-3-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil- 3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00861] Para um frasco de 500 mL carregado com cloridrato de 2,2- dimetil-N-(3-metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanamida (13,4 g, 25,5 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionado formaldeído (37% em peso, 3,97 mL, 50,9 mmols) a temperatura ambiente. Em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (3,20 g,
50,9 mmols) foi adicionado em porções ao longo de um período de 7 minutos a temperatura ambiente.
A mistura foi agitada durante 3 dias a 23°C e depois concentrada em um evaporador rotativo para fornecer o produto em bruto (20,5 g) como uma suspensão branca espessa.
O material bruto foi diluído com Na-hCO3 saturado (100 mL) e extraído com EtOAc (100 mL). Água (50 mL) foi adicionada para ajudar a dissolver os sais.
As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4, filtradas, enxaguadas com EtOAc e concentradas em um evaporador rotativo.
O produto bruto foi dissolvido em EtOAc (12 mL) e purificado por cromatografia em coluna de sílica rápida automatizada (coluna de 220 g) eluindo com um gradiente de metanol a 0-20% em EtOAc.
As primeiras frações foram combinadas, concentradas e secas sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido branco (481,9 mg, 4,6%) junto com uma quantidade maior de trans-N-(1,3- dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanamida (Exemplo 13). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,31 (app d, J = 1,2 Hz, 6 H), 1,59 (qd, J = 12,3, 4,1 Hz, 1 H), 1,71 - 1,89 (m, 2 H), 1,97 - 2,11 (m, 1 H), 2,34 (td, J = 12,0, 2,8 Hz, 1 H), 2,80 - 2,94 (m, 2 H), 3,38 - 3,52 (m, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 4,41 (d, J = 1,3 Hz, 2 H), 7,02 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1 H), 7,31 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,65 (dquin, J = 7,9, 1,4 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H25F3N4O3, 415,20; encontrado, 415,1.
EXEMPLO 185: 3-((3-(clorodifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)-N-((3S,4S)- 1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida
[00862] O composto do título foi isolado durante a purificação de N- ((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida (EXEMPLO 107) por HPLC preparativa (Método B) como uma impureza menor. As frações de eluição posterior foram combinadas, concentradas e secas sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (3,9 mg). A origem do grupo 3-(clorodifluorometóxi)piridin-2-il era um reagente comercial impuro, 2-cloro-3-(trifluorometóxi)piridina, usado como matéria-prima para a preparação do composto do EXEMPLO 107. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,33 (app d, J = 4,8 Hz, 6 H), 1,39 - 1,51 (m, 1 H), 1,58 - 1,67 (m, 1 H), 1,74 - 1,80 (m, 1 H), 1,86 - 1,96 (m, 1 H), 1,98 - 2,10 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,78 - 2,93 (m, 2 H), 3,47 - 3,60 (m, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 5,94 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1 H), 7,56 (dq, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H26ClF2N3O3, 406,17; encontrado, 406,1. EXEMPLO 186: trans-3-(2-clorofenóxi)-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2- dimetilpropanamida e
[00863] Uma solução de ácido 3-(2-clorofenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (59 mg, 0,26 mmol), 1,3-dimetilpiperidin-4-amina (45,3 mg, 0,335 mmol), HATU (130 mg, 0,335 mmol) e Et3N (144 µL,
1,03 mmol) em THF (1,29 mL) foi agitado a temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um sólido amarelo pálido (89 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,35 (app d, J = 5,5 Hz, 6 H), 1,91 - 2,05 (m, 1 H), 2,06 - 2,14 (m, 1 H), 2,14 - 2,24 (m, 1 H), 2,42 - 2,52 (m, 1 H), 2,70 - 2,85 (m, 4 H), 3,48 - 3,56 (m, 1 H), 3,57 - 3,65 (m, 1 H), 3,75 - 3,86 (m, 1 H), 3,93 - 4,00 (m, 2 H), 6,58 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,93 (qd, J = 8,0, 1,2 Hz, 2 H), 7,22 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H27ClN2O2, 339,18; encontrado, 339,4. EXEMPLO 187: 3-(2-clorofenóxi)-N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-2,2- dimetilpropanamida
[00864] Para uma solução de terc-butil (3S,4S)-4-(3-(2-clorofenóxi)- 2,2-dimetilpropanamido)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (95 mg, 0,22 mmol) em DCM (0,89 mL) foi adicionado HCl (dioxano a 4M, 332 µL, 1,33 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas e, em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um óleo incolor (69 mg, 70%). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,36 (app d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,78 - 1,93 (m, 1 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 3,01 - 3,20 (m, 2 H), 3,24 - 3,38 (m, 1 H), 3,48 - 3,60 (m, 1 H), 3,91 - 4,04 (m, 2 H), 4,21 - 4,33 (m, 1 H), 4,75 - 4,96 (m, 1 H), 6,87 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,91 - 6,99 (m, 2 H), 7,25 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H22ClFN2O2, 329,14; encontrado, 329,3.
EXEMPLO 188: 3-(2-clorofenóxi)-N-((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin- 4-il)-2,2-dimetilpropanamida
[00865] Para uma solução de sal de TFA 3-(2-clorofenóxi)-N- ((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida (28 mg, 0,063 mmol) em DCM (422 µL) foi adicionado Et3N (26 µL, 0,19 mmol) e formaldeído (24 µL, 0,32 mmol) a temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 30 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (69,1 mg, 0,316 mmol) foi então adicionado em uma porção e a agitação continuou a temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex- LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um sólido branco (21 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,36 (app d, J = 8,3 Hz, 6 H), 1,86 - 2,07 (m, 1 H), 2,21 - 2,45 (m, 1 H), 2,76 - 2,93 (m, 4 H), 3,06 - 3,41 (m, 1 H), 3,50 - 3,63 (m, 1 H), 3,75 - 3,90 (m, 1 H), 3,93 - 4,04 (m, 2 H), 4,21 - 4,37 (m, 1 H), 4,78 - 5,01 (m, 1 H), 6,88 - 7,02 (m, 3 H), 7,24 (td, J = 5,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,36 - 7,45 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H24ClFN2O2, 343,16; encontrado, 343,3. EXEMPLO 189: trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00866] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-difluoro-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (67,8 mg, 0,250 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-1,3-
dimetilpiperidin-4-amina (32,1 mg, 0,250 mmol) em vez de 1- metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (17 mg, 14%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,82 - 1,98 (m, 1 H), 2,02 - 2,17 (m, 2 H), 2,87 (m, 4 H), 3,04 - 3,16 (m, 1 H), 3,47 - 3,61 (m, 2 H), 3,67 - 3,83 (m, 1 H), 4,88 - 5,04 (m, 2 H), 7,11 - 7,25 (m, 1 H), 7,98 - 8,07 (m, 1 H), 8,30 - 8,47 (m, 1 H), 8,91 - 9,01 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H20F5N3O2, 382,16; encontrado, 382,3. EXEMPLO 190: 3-(2-clorofenóxi)-2,2-dimetil-N-((3S,4S)-3- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00867] A uma solução de terc-butil (3S,4S)-4-3-(2-clorofenóxi)-2,2- dimetilpropanamido)-3-metilpiperidina-1-carboxilato (150 mg, 0,353 mmol) em DCM (706 µL) foi adicionado HCl (dioxano a 4M, 529 µL, 2,12 mmols) a temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada durante 12 horas e, em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um sólido branco (139 mg, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,36 (app d, J = 5,0 Hz, 6 H), 1,72 - 1,86 (m, 1 H), 1,92 - 2,07 (m, 1 H), 2,13 (br d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,30 - 2,48 (m, 1 H), 2,57 - 2,72 (m, 1 H), 2,88 - 3,01 (m, 1 H), 3,34 - 3,50 (m, 2 H), 3,76 - 3,88 (m, 1 H), 3,92 - 4,01 (m, 2 H), 6,52 (br d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,90 - 6,98 (m, 2 H), 7,23 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25ClN2O2, 325,17; encontrado, 325,4.
EXEMPLO 191: cis-N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e ETAPA A: terc-butil cis-4-(2,2-difluoro-3-((3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1-carboxilato
[00868] Uma solução de ácido 2,2-difluoro-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (81 mg, 0,30 mmol), terc-butil cis-4-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (64 mg, 0,30 mmol), HATU (114 mg, 0,300 mmol) e DIPEA (157 µL, 0,900 mmol) em DMF (3 mL) foi agitado a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto titular como um xarope bronzeado (140 mg, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C20H26F5N3O4, 468,19; encontrado, 468,3. ETAPA B: 2,2-difluoro-N-(cis-2-metilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00869] Uma solução de terc-butil cis-4-(2,2-difluoro-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamido)-2-metilpiperidina-1- carboxilato (0,140 g, 0,30 mmol) e HCl (dioxano a 4M, 0,300 mL, 1,20 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitado a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada à secura para dar o composto do título em bruto como uma película castanha (110 mg, quantitativo assumido) que foi utilizada sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H18F5N3O2, 368,14; encontrado, 368,3. ETAPA C: cis-N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00870] Para uma solução de 2,2-difluoro-N-(cis-2-metilpiperidin-4- il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida (110 mg, 0,30 mmol) e formaldeído (37% em peso, 47 µL, 0,60 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado NaBH3CN (37,7 mg, 0,600 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 5 horas e foi purificada por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (17,2 mg, 15%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,26 - 1,43 (m, 1 H), 1,56 - 1,70 (m, 1 H), 1,75 - 1,88 (m, 2 H), 2,00 - 2,14 (m, 1 H), 2,16 - 2,25 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,87 - 2,98 (m, 1 H), 3,62 - 3,88 (m, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 7,10 - 7,23 (m, 1 H), 7,95 - 8,10 (m, 1 H), 8,30 - 8,43 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H20F5N3O2, 382,16; encontrado, 382,4. EXEMPLO 192: trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(1,3- dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoropropanamida
[00871] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2- il)óxi)-2,2-difluoropropanoico (60,8 mg, 0,250 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-1,3- dimetilpiperidin-4-amina (32,1 mg, 0,250 mmol) em vez de 1- metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (12,7 mg, 11%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,69
(dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 2 H), 0,89 - 0,99 (m, 5 H), 1,83 - 1,96 (m, 1 H), 2,00 - 2,15 (m, 3 H), 2,86 (m, 4 H), 3,02 - 3,15 (m, 1 H), 3,45 - 3,60 (m, 2 H), 3,69 - 3,82 (m, 1 H), 4,80 - 4,88 (m, 2 H), 6,85 - 6,95 (m, 1 H), 7,18 - 7,28 (m, 1 H), 7,86 - 7,94 (m, 1H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H25F2N3O2, 354,20; encontrado, 354,4. EXEMPLO 193: 3-(2-clorofenóxi)-N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)- 2,2-dimetilpropanamida
[00872] Para uma solução de sal TFA 3-(2-clorofenóxi)-2,2-dimetil- N-((3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il)propanamida (108 mg, 0,246 mmol) em DCM (1,23 mL) foram adicionados Et3N (103 µL, 0,738 mmol) e formaldeído (55,0 µL, 0,738 mmol) a temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 30 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (161 mg, 0,738 mmol) foi adicionado em uma porção e a agitação continuou a temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi então filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex- LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um sólido branco (89 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,35 (app d, J = 5,8 Hz, 6 H), 1,91 - 2,05 (m, 1 H), 2,06 - 2,24 (m, 2 H), 2,41 - 2,53 (m, 1 H), 2,71 - 2,85 (m, 4 H), 3,54 (br d, J = 11,8 Hz, 1 H), ) 3,59 - 3,66 (m, 1 H), 3,76 - 3,87 (m, 1 H), 3,90 - 4,01 (m, 2 H), 6,60 (br d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,88 - 6,98 (m, 2 H), 7,19 - 7,25 (m, 1 H), 7,39 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H27ClN2O2, 339,18; encontrado, 339,4.
EXEMPLO 194: 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-((2R,4R)-1,2- dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoropropanamida ETAPA A: terc-butil (2R,4R)-4-(3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- difluoropropanamido)-2-metilpiperidina-1-carboxilato
[00873] Uma solução de ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- difluoropropanoico (73 mg, 0,30 mmol), terc-butil (2R,4R)-4-amino-2- metilpiperidina-1-carboxilato (64 mg, 0,30 mmol), HATU (0,137 g, 0,360 mmol) e DIPEA (157 µL, 0,900 mmol) em DMF (3 mL) foram agitados a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter o composto do título bruto como um xarope castanho (132 mg, quantitativo assumido) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C22H31F2N3O4, 440,24; encontrado, 440,39. ETAPA B: 3 -((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-difluoro-N-((2R,4R)-2- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00874] Uma solução de terc-butil (2R,4R)-4-(3-((3-ciclopropilpiridin- 2-il)óxi)-2,2-difluoropropanamido)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (132 mg, 0,300 mmol) e HCl (dioxano a 4M, 0,300 mL, 1,20 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitado a 50°C durante 4 horas. A mistura foi concentrada à secura para dar um sal de HCl do composto do título
(bruto) como um sólido castanho (113 mg, quantitativo assumido) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23F2N3O2, 340,18; encontrado, 340,3. ETAPA C: 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-((2R,4R)-1,2- dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoropropanamida
[00875] Para uma solução de sal HCl de 3-((3-ciclopropilpiridin-2- il)óxi)-2,2-difluoro-N-((2R,4R)-2-metilpiperidin-4-il)propanamida (113 mg, 0,300 mmol) e formaldeído (47 µL, 0,60 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado cianotri-hidroborato de sódio (37,7 mg, 0,600 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (3,5 mg, 2,5%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,65 - 0,73 (m, 2 H), 0,89 - 0,98 (m, 2 H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,58 - 1,70 (m, 1 H), 1,77 - 1,92 (m, 1 H), 1,99 - 2,19 (m, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 3,10 - 3,29 (m, 2 H), 3,53 - 3,61 (m, 1 H), 3,99 - 4,12 (m, 1 H), 4,80 - 4,88 (m, 2 H), 6,85 - 6,95 (m, 1 H), 7,20 - 7,33 (m, 1 H), 7,86 - 7,97 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H25F2N3O2, 354,20; encontrado, 354,3. EXEMPLO 195: 3-(2-fluorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00876] Para uma solução de ácido 3-(2-fluorofenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (40,0 mg, 0,188 mmol), 1-metilpiperidin-4-amina (23,7 mg, 0,207 mmol) e HATU (89,0 mg, 0,226 mmol) em DMF (628 µL) foi adicionado DIPEA (99 µL, 0,56 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um óleo transparente (24 mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,33 (s, 6 H), 1,46 - 1,67 (m, 2 H), 1,86 - 1,98 (m, 2 H), 2,07 - 2,18 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,68 - 2,81 (m, 2 H), 3,75 - 3,87 (m, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 6,31 - 6,43 (m, 1 H), 6,90 - 7,03 (m, 2 H), 7,05 - 7,14 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25FN2O2, 309,19; encontrado, 309,3. EXEMPLO 196: 3-(2-fluorofenóxi)-2,2-dimetil-N-((3S,4S)-3- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00877] Para uma solução de ácido 3-(2-fluorofenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (100 mg, 0,471 mmol), terc-butil (3S,4S)-4-amino-3- metilpiperidina-1-carboxilato (121 mg, 0,565 mmol) e HATU (222 mg, 0,565 mmol) em DMF (1,57 mL) foi adicionado DIPEA (247 µL, 1,41 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um óleo transparente (111 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,00 (m, 3 H), 1,34 (m, 6 H), 1,47 - 1,84 (m, 2 H), 1,90 - 2,02 (m, 1 H), 2,11 - 2,23 (m, 1 H), 2,54 - 2,73 (m, 1 H), 2,83 - 3,04 (m, 1 H), 3,27 - 3,49 (m, 2 H), 3,73 - 3,88 (m, 1 H), 3,99 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 6,30 - 6,47 (m, 1 H), 6,90 - 7,05 (m, 2 H), 7,05 - 7,17 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25FN2O2, 309,19; encontrado, 309,3.
EXEMPLO 197: 2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00878] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194 (ETAPA A e ETAPA B apenas) usando ácido 2,2-difluoro-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (87 mg, 0,32 mmol) em vez de ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- difluoropropanoico e terc-butil (3S,4S)-4-amino-3-fluoropiperidina-1- carboxilato (0,140 g, 0,642 mmol) em vez de terc-butil (2R,4R)-4-amino- 2-metilpiperidina-1-carboxilato. Após a desproteção de N-Boc, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (20,5 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,48 - 1,64 (m, 1 H), 1,83 - 1,98 (m, 1 H), 2,50 - 2,65 (m, 2 H), 2,89 - 3,03 (m, 1 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 3,89 - 4,04 (m, 1 H), 4,24 - 4,54 (m, 1 H), 4,91 (d, J = 10,9 Hz, 2 H), 7,09 - 7,23 (m, 1 H), 7,92 - 8,10 (m, 1 H), 8,31 - 8,41 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C14H15F6N3O2, 372,12; encontrado, 372,2. EXEMPLO 198: 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-difluoro-N-((3S,4S)- 3-fluoropiperidin-4-il) propanamida
[00879] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194 (ETAPA A e ETAPA B apenas) usando terc-butil (3S,4S)-4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (0,116 g, 0,533 mmol) em vez de terc-butil (2R,4R)-4-amino-2-metilpiperidina-1- carboxilato. Após a desproteção de N-Boc, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (7,9 mg, 8,6%)). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,66 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 2 H), 0,91 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 2 H), 1,45 - 1,63 (m, 1 H), 1,83 - 1,95 (m, 1H), 1,98 - 2,09 (m, 1 H), 2,49 - 2,63 (m, 2 H), 2,88 - 2,99 (m, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,88 - 4,07 (m, 1 H), 4,30 - 4,54 (m, 1 H), 4,73 - 4,77 (m, 1 H), 4,80 - 4,85 (m, 1 H), 6,82 - 6,95 (m, 1 H), 7,16 - 7,29 (m, 1 H), 7,78 - 7,99 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H20F3N3O2, 344,16; encontrado, 344,3. EXEMPLO 199: N-(trans-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida e
[00880] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-difluoro-3-((3- (metilpiridin-2-il)óxi)propanoico (57 mg, 0,26 mmol) em vez de ácido 2,2- dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-1,3-dimetilpiperidin- 4-amina (34 mg, 0,26 mmol) em vez de 1-metilpiperidin-4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (20,8 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,56 - 1,70 (m, 1 H), 1,72 - 1,85 (m, 3 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,81 - 2,93 (m, 2 H), 3,38 - 3,58 (m, 1 H), 4,73 - 4,79 (m, 2 H), 6,84 - 6,95 (m, 1 H), 7,40 - 7,61 (m, 1 H), 7,88 - 8,01 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H23F2N3O2, 328,18; encontrado, 328,3. EXEMPLO 200: N-(trans-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida e
[00881] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 1, usando ácido 2,2-difluoro-3-((3-
(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (94 mg, 0,25 mmol) em vez de ácido 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico e trans-1,3- dimetilpiperidin-4-amina (32 mg, 0,25 mmol) em vez de 1-metilpiperidin- 4-amina. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (18,2 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,87 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,58 - 1,86 (m, 4 H), 1,95 - 2,14 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H) 2,79 - 2,95 (m, 2 H), 3,36 - 3,49 (m, 1 H), 4,83 - 4,97 (m, 2 H), 7,11 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1 H), 7,62 - 7,77 (m, 1 H), 8,03 - 8,23 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H20F5N3O3, 398,15; encontrado, 398,4. EXEMPLO 201: 2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida
[00882] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194 (ETAPA A e ETAPA B apenas) usando ácido 2,2-difluoro-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanoico (57 mg, 0,26 mmol) em vez de ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- difluoropropanoico e terc-butil (3S,4S)-4-amino-3-fluoropiperidina-1- carboxilato (0,115 g, 0,525 mmol) em vez de terc-butil (2R,4R)-4-amino- 2-metilpiperidina-1-carboxilato. Após a desproteção de N-Boc, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (23,5 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,45 - 1,63 (m, 1 H), 1,81 - 1,98 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,48 - 2,64 (m, 2 H), 2,89 - 3,04 (m, 1 H), 3,26 - 3,30 (m, 1 H), 3,85 - 4,09 (m, 1 H), 4,32 - 4,56 (m, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,79 - 4,81 (m, 1 H), 6,81 - 6,96 (m, 1 H), 7,42 - 7,54 (m, 1 H), 7,81 - 8,01 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C14H18F3N3O2, 318,14; encontrado, 318,3.
EXEMPLO 202: N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-3-(2-fluorofenóxi)- 2,2-dimetilpropanamida
[00883] Para uma solução de 3-(2-fluorofenóxi)-2,2-dimetil-N- ((3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il)propanamida (111 mg, 0,360 mmol) em THF (1,20 mL) foi adicionado DIPEA (189 µL, 1,08 mmol) e formaldeído (80 µL, 1,1 mmol) e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (236 mg, 1,08 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por preparação (Método B) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (46 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,34 (app d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,38 - 1,70 (m, 2 H), 1,71 - 1,81 (m, 1 H), 1,88 - 1,97 (m, 1 H), 1,99 - 2,10 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,75 - 2,90 (m, 2 H), 3,43 - 3,60 (m, 1 H), 3,99 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,18 - 6,32 (m, 1 H), 6,90 - 7,03 (m, 2 H), 7,05 - 7,14 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C18H27FN2O2, 323,21; encontrado, 323,3. EXEMPLO 203: 3-(3-fluorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00884] Para uma solução de ácido 3-(2-fluorofenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (40,0 mg, 0,188 mmol), 1-metilpiperidin-4-amina (23,7 mg, 0,207 mmol) e HATU (89,0 mg, 0,226 mmol) em DMF (628 µL) foi adicionado DIPEA (99 µL, 0,56 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para produzir o composto do título como um óleo amarelo pálido (46 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 (s, 6 H), 1,39 - 1,54 (m, 2 H), 1,88 - 1,99 (m, 2 H), 2,08 - 2,19 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,65 - 2,77 (m, 2 H), 3,74 - 3,88 (m, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 5,94 - 6,08 (m, 1 H), 6,59 - 6,66 (m, 1 H), 6,67 - 6,73 (m, 2 H), 7,20 - 7,27 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25FN2O2, 309,19; encontrado, 309,3. EXEMPLO 204: 3-(4-fluorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00885] Para uma solução de ácido 3-(4-fluorofenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (40,0 mg, 0,188 mmol), 1-metilpiperidin-4-amina (23,7 mg, 0,207 mmol) e HATU (89,0 mg, 0,226 mmol) em DMF (628 µL) foi adicionado DIPEA (99 µL, 0,56 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (37,5 mg, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 (s,6H), 1,40 - 1,53 (m, 2 H), 1,87 - 1,99 (m, 2 H), 2,08 - 2,20 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,66 - 2,79 (m, 2 H), 3,70 - 3,88 (m, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 6,02 - 6,20 (m, 1 H), 6,78 - 6,93 (m, 1 H), 6,89 - 6,90 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); ESI-MS [M+ H] + calculado para C17H25FN2O2, 309,19; encontrado, 309,3.
EXEMPLO 205: N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida
[00886] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194, usando ácido 2,2-difluoro-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanoico (57 mg, 0,26 mmol) em vez de ácido 3- ((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-difluoropropanoico. A mistura de reação final foi purificada por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (20,5 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,11 (d,J = 6,3 Hz, 3 H), 1,21 - 1,38 (m, 1 H), 1,56 - 1,68 (m, 1 H), 1,71 - 1,86 (m, 2 H), 1,95 - 2,12 (m, 1 H), 2,18 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,81 - 2,99 (m, 1 H), 3,71 - 3,89 (m, 1 H), 4,73 - 4,77 (m, 1 H), 4,79 - 4,80 (m, 1 H), 6,83 - 6,97 (m, 1 H), 7,45 - 7,57 (m, 1 H), 7,89 - 7,97 (m, 1 H); ESI-MS [M+ H]+ calculado para C16H23F2N3O2, 328,18; encontrado, 328,4. EXEMPLO 206: N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00887] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194, usando ácido 2,2-difluoro-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (94 mg, 0,25 mmol) em vez de ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-difluoropropanoico. A mistura de reação final foi purificada por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (13,2 mg, 13%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,12 (d,J = 6,3 Hz, 3 H), 1,26 - 1,43 (m, 1 H), 1,52 - 1,71 (m, 1 H), 1,75 - 1,86 (m, 2 H), 2,00 - 2,13 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,84 - 2,98 (m, 1 H), 3,63 - 3,88 (m, 1 H),
4,86 (s, 2 H), 7,00 - 7,19 (m, 1 H), 7,65 - 7,79 (m, 1 H), 8,04 - 8,20 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H20F5N3O3, 398,15; encontrado, 398,4. EXEMPLO 207: 2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00888] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194 (ETAPA A e ETAPA B apenas) usando ácido 2,2-difluoro-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (94 mg, 0,25 mmol) no lugar de ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- difluoropropanoico e terc-butil (3S,4S)-4-amino-3-fluoropiperidina-1- carboxilato (109 mg, 0,500 mmol) em vez de terc-butil (2R,4R)-4-amino- 2-metilpiperidina-1-carboxilato. Após a desproteção de N-Boc, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (17,1 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,42 - 1,64 (m, 1 H), 1,83 - 1,98 (m, 1 H), 2,58 (br d, J = 2,6 Hz, 2 H), 2,87 - 3,04 (m, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,90 - 4,07 (m, 1 H), 4,26 - 4,56 (m, 1 H), 4,83 - 4,95 (m, 2 H), 7,03 - 7,15 (m, 1 H), 7,66 - 7,75 (m, 1 H), 8,13 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C14H15F6N3O3, 388,11; encontrado, 388,3. EXEMPLO 208: 2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il)-3- ((trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00889] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194 (ETAPA A e ETAPA B apenas) usando ácido 2,2-difluoro-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoico (87 mg, 0,32 mmol) no lugar de ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-
difluoropropanoico e terc-butil (3S,4S)-4-amino-3-metilpiperidina-1- carboxilato (68,8 mg, 0,321 mmol) em vez de terc-butil (2R,4R)-4-amino- 2-metilpiperidina-1-carboxilato. Após a desproteção de N-Boc, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (3,4 mg, 2,9%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,86 (d,J = 6,6 Hz, 3 H), 1,46 - 1,72 (m, 2 H), 1,73 - 1,90 (m, 1 H), 2,24 - 2,41 (m, 1 H), 2,59 - 2,74 (m, 1 H), 2,98 - 3,14 (m, 2 H), 3,46 - 3,63 (m, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 7,07 - 7,23 (m, 1 H), 7,89 - 8,11 (m, 1 H), 8,25 - 8,49 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H18F5N3O2, 368,14; encontrado, 368,3. EXEMPLO 209: 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-difluoro-N-((3S,4S)- 3-metilpiperidin-4-il)propanamida
[00890] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194 (ETAPA A e ETAPA B apenas) usando terc-butil (3S,4S)-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato (57 mg, 0,27 mmol) no lugar de terc-butil (2R,4R)-4-amino-2-metilpiperidina-1- carboxilato. Após a desproteção de N-Boc, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (3,9 mg, 4,3%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,60 - 0,72 (m, 2H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,88 - 0,99 (m, 2 H), 1,40 - 1,58 (m, 1 H), 1,58 - 1,70 (m, 1 H), 1,73 - 1,83 (m, 1 H), 1,96 - 2,11 (m, 1 H), 2,24 - 2,36 (m, 1 H), 2,57 - 2,69 (m, 1 H), 2,95 - 3,11 (m, 2 H), 3,46 - 3,63 (m, 1 H), 4,79 (br s, 2 H), 6,80 - 6,96 (m, 1 H), 7,13 - 7,30 (m, 1 H), 7,75 - 8,01 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23F2N3O2, 340,18; encontrado, 340,4.
EXEMPLO 210: 2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00891] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194 (ETAPA A e ETAPA B apenas) usando ácido 2,2-difluoro-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (71,8 mg, 0,250 mmol) no lugar de ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- difluoropropanoico e terc-butil (3S,4S)-4-amino-3-metilpiperidina-1- carboxilato (53,6 mg, 0,250 mmol) em vez de terc-butil (2R,4R)-4-amino- 2-metilpiperidina-1-carboxilato. Após a desproteção de N-Boc, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título (8,3 mg, 8,7%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,47 - 1,59 (m, 1 H), 1,61 - 1,72 (m, 1 H), 1,75 - 1,90 (m, 1 H), 2,22 - 2,43 (m, 1 H), 2,59 - 2,73 (m, 1 H), 2,99 - 3,11 (m, 2 H), 3,49 - 3,60 (m, 1 H), 4,82 - 4,97 (m, 2 H), 7,05 - 7,16 (m, 1 H), 7,66 - 7,76 (m, 1 H), 8,07 - 8,20 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H18F5N3O3, 384,14; encontrado, 384,3. EXEMPLO 211: 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-difluoro-N-((2R,4R) - 2-metilpiperidin-4-il)propanamida
[00892] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao EXEMPLO 194 (apenas ETAPA A e ETAPA B). Após a desproteção de N-Boc, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como uma película incolor (3,9 mg, 4,3%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,62 - 0,72 (m, 2 H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,88 - 0,99 (m, 2 H), 1,40 - 1,56 (m, 1 H), 1,57 - 1,68 (m, 1 H), 1,71
- 1,84 (m, 1 H), 1,99 - 2,13 (m, 1 H), 2,21 - 2,36 (m, 1 H), 2,53 - 2,71 (m, 1 H), 2,96 - 3,10 (m, 2 H), 3,45 - 3,62 (m, 1 H), 4,79 - 4,83 (m, 2 H), 6,83 - 6,95 (m, 1 H), 7,16 - 7,29 (m, 1 H), 7,85 - 7,96 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H23F2N3O2, 340,18; encontrado, 340,4. EXEMPLO 212: 2,2-difluoro-N-((2R,4R)-2-metilpiperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida
[00893] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194 (ETAPA A e ETAPA B apenas) usando ácido 2,2-difluoro-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanoico (71,8 mg, 0,250 mmol) em vez de ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- difluoropropanoico. Após a desproteção de N-Boc, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como uma película incolor (8,3 mg, 8,7%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,86 (d,J = 6,6 Hz, 3 H), 1,48 - 1,73 (m, 2 H), 1,75 - 1,86 (m, 1 H), 2,26 - 2,39 (m, 1 H), 2,57 - 2,72 (m, 1 H), 3,00 - 3,12 (m, 2 H), 3,50 - 3,61 (m, 1 H), 4,83 - 4,96 (m, 2 H), 7,06 - 7,14 (m, 1 H), 7,61 - 7,77 (m, 1 H), 8,09 - 8,20 (m, 1 H), 8,69 - 8,76 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H18F5N3O3, 384,14; encontrado, 384,3. EXEMPLO 213: 3-(2-clorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(piperidin-4- il)propanamida
[00894] A uma solução de (3-(2-clorofenóxi)-2,2- dimetilpropanamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butil (577 mg, 1,40 mmol) em DCM (4,01 mL) foi adicionado HCl (dioxano a 4M, 427 µL, 14,0 mmols) gota a gota via seringa a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas e em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um sólido pegajoso branco (490 mg, 82%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (s, 6 H), 1,56 - 1,69 (m, 2 H), 1,84 (br dd, J = 13,6, 2,8 Hz, 2 H), 2,89 - 3,02 (m, 2 H), 3,26 (br d, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,81 - 3,92 (m, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 6,94 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1 H), 7,29 (ddd, J = 8,2, 7,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,34 (br s, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C16H23ClN2O2, 311,14; encontrado, 311,3. EXEMPLO 214: 3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-N-((3R,4R)-3- fluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida
[00895] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194 (ETAPA A e ETAPA B apenas) usando ácido 3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (55,8 mg, 0,25 mmol) no lugar de ácido 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2- difluoropropanoico e terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-fluoropiperidina-1- carboxilato (109 mg, 0,500 mmol) em vez de terc-butil (2R,4R)-4-amino- 2-metilpiperidina-1-carboxilato. Após a desproteção de N-Boc, o produto foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como uma película incolor (44,5 mg, 55%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (app d,J = 1,0 Hz, 6 H), 1,41 - 1,55 (m, 1 H), 1,85 - 1,96 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,53 - 2,65 (m, 2 H), 2,89 - 2,98 (m, 1 H), 3,22 - 3,30 (m, 1 H), 3,93 - 4,06 (m, 1 H), 4,29 (d, J = 1,1 Hz, 2 H), 4,31 - 4,52 (m, 1 H), 7,33 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,65 - 7,78 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H26FN3O2, 324,21; encontrado, 324,4.
EXEMPLO 215: 3- (2-clorofenóxi)-2,2-difluoro-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00896] A uma mistura de ácido 3-(2-clorofenóxi)-2,2- difluoropropanoico (40,0 mg, 0,169 mmol) em DCE (1 mL) e DMF (3 gotas) foi adicionado cloreto de oxalil (30 µL, 0,34 mmol). A mistura de reação foi agitada por uma hora em temperatura ambiente. Uma solução de 1-metilpiperidin-4-amina (21,2 mg, 0,186 mmol) em DCE (1 mL) e DIPEA (88 µL, 0,51 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante uma hora, depois arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro hidrofílico PTFE 0,45 μm (Millipore® Millex- LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método B) para dar o composto do título como um sólido branco (3,0 mg, 5,3%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,61 - 1,77 (m, 2 H), 1,83 - 1,94 (m, 2 H), 2,08 - 2,20 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,84 - 2,96 (m, 2 H), 3,71 - 3,85 (m, 1 H), 4,45 - 4,59 (m, 2 H), 6,95 - 7,05 (m, 1 H), 7,10 - 7,16 (m, 1 H), 7,25 - 7,33 (m, 1 H), 7,37 - 7,43 (m, 1 H); ESI- MS [M+H]+ calculado para C15H19ClF2N2O2, 333,11; encontrado, 333,3. EXEMPLO 216: 3-(2-clorofenóxi)-2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3- metilpiperidin-4-il)propanamida
[00897] Uma solução de terc-butil (3S,4S)-4-(3-(2-clorofenóxi)-2,2- difluoropropanamido)-3-metilpiperidina-1-carboxilato (6,0 mg, 0,014 mmol) e dioxano a 4M HCl (35 µL, 0,14 mmol) em diclorometano (69 µL) foi agitado durante duas horas a temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar um sal de HCl do composto do título como um sólido branco (4,2 mg, 82%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,86 - 0,96 (m, 3 H), 1,73 - 1,88 (m, 1 H), 1,92 - 2,05 (m, 2 H), 2,58 - 2,78 (m, 1 H), 2,93 - 3,08 (m, 1 H), 3,61 - 3,76 (m, 2 H), 4,30 - 4,53 (m, 2 H), 6,86 - 6,93 (m, 1 H), 7,00 - 7,06 (m, 1 H), 7,14 - 7,22 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C15H19ClF2N2O2, 333,11; encontrado, 333,3. EXEMPLO 217: 3-(4-clorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida
[00898] Uma solução de ácido 3-(4-clorofenóxi)-2,2- dimetilpropanoico (61,0 mg, 0,267 mmol), 1-metilpiperidin-4-amina (39,6 mg, 0,347 mmol), HATU (135 mg, 0,347 mmol) e Et3N (149 µL, 1,07 mmol) em DMA (1,33 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas e, em seguida, filtrada através de um filtro hidrofílico de PTFE 0,45 µm (Millipore® Millex-LCR) que foi enxaguado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como um sólido branco (88 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,30 (s, 6 H), 1,99 - 2,14 (m, 4 H), 2,29 (br s, 3 H), 2,82 (s, 2 H), 3,61 (br d, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,89 (s, 2 H), 4,00 - 4,12 (m, 1 H), 6,11 - 6,26 (m, 1 H), 6,79 - 6,85 (m, 2 H), 7,22 - 7,26 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C17H25ClN2O2, 325,17; encontrado, 325,3. EXEMPLO 218: N-((2R,4R)1,2-dimetilpiperidin-4-il)-3-((3,5- dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida
[00899] O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante ao EXEMPLO 194, usando ácido 3-((3,5-dimetilpiridin-2-
il)óxi)-2,2-dimetilpropanoico (56 mg, 0,25 mmol) em vez de ácido 3-((3- ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-difluoropropanoico. A mistura de reação final foi purificada por HPLC preparativa (Método A) para dar um sal de TFA do composto do título como uma película incolor (48,4 mg, 43%). 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,25 - 1,33 (m, 6 H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,57 - 1,71 (m, 1 H), 1,76 - 1,90 (m, 1 H), 1,99 - 2,11 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 3,07 - 3,27 (m, 2 H), 3,49 - 3,59 (m, 1 H), 3,93 - 4,08 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 7,35 - 7,44 (m, 1 H), 7,67 - 7,79 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ calculado para C19H31N3O2, 334,25; encontrado, 334,4.
[00900] A Tabela 5 lista os dados do ensaio biológico (atividade de SSTR4, ligação de SSTR4 e ligação de SSTR1) para alguns dos compostos mostrados nos exemplos, onde valores maiores de pEC50 e pIC50 representam maior atividade ou potência. Todos os compostos mostrados na Tabela 5 foram testados de acordo com um ensaio baseado em células que mede a inibição de cAMP estimulado por forscolina em células que superexpressam SSTR4 (relatado como pEC50). Muitos dos compostos mostrados na Tabela 5 também foram testados de acordo com ensaios baseados em membrana que medem a ligação competitiva dos compostos a SSTR4 e SSTR1 (relatado como pIC50). Esses ensaios são descritos na seção intitulada Atividade Biológica, acima. TABELA 5: Dados do Ensaio Biológico EXEMPLO Nº Atividade SSTR4 Ligação SSTR4 Ligação SSTR1 pEC50 pIC50 pIC50 1 7,3 6,4 < 5,0 2 6,3 — — 3 5,8 — — 4 6,5 — —
EXEMPLO Nº Atividade SSTR4 Ligação SSTR4 Ligação SSTR1 pEC50 pIC50 pIC50
5 6,8 — —
6 7,3 — —
7 7,2 — —
8 7,0 — —
9 7,1 — —
10 6,8 — —
11 8,0 7,0 5,1
12 6,9 6,2 < 5,0
13 8,4 7,5 5,3
14 7,1 6,4 < 5,0
15 7,7 6,8 5,5
16 7,8 7,2 5,5
17 7,7 6,7 4,7
18 7,1 6,0 5,1
19 7,7 6,8 6,1
20 8,3 7,2 5,5
21 7,6 6,5 < 5,0
22 7,9 7,0 6,0
23 8,0 6,6 5,8
24 8,3 7,0 6,4
25 8,3 7,0 6,4
26 8,6 7,3 6,1
27 8,9 7,6 6,9
28 8,8 7,7 6,8
EXEMPLO Nº Atividade SSTR4 Ligação SSTR4 Ligação SSTR1 pEC50 pIC50 pIC50
29 8,4 7,4 6,4
30 9,0 7,8 6,9
31 7,6 6,6 4,8
32 5,8 — —
33 9,1 — —
34 6,1 — —
35 6,5 — —
36 6,1 — —
37 6,3 — —
38 7,0 — —
39 6,3 — —
40 6,1 — —
41 7,4 6,4 4,2
42 7,2 — —
43 6,9 — —
44 5,9 — —
45 5,8 — —
46 5,4 — —
47 8,1 7,1 4,8
48 6,8 — —
49 6,7 6,0 < 5,0
50 6,2 — —
51 6,1 — —
52 7,1 — —
EXEMPLO Nº Atividade SSTR4 Ligação SSTR4 Ligação SSTR1 pEC50 pIC50 pIC50
53 7,4 6,6 4,6
54 7,0 — —
55 7,5 — —
56 7,6 — —
57 7,2 — —
58 7,7 6,7 6,9
59 7,5 — —
60 7,1 — —
61 7,2 — —
62 7,8 6,7 6,6
63 5,8 — —
64 7,9 7,0 5,1
65 7,9 7,0 5,1
66 7,7 7,0 4,9
67 8,1 7,4 5,1
68 7,5 6,8 4,6
69 8,4 7,2 5,2
70 8,4 7,6 5,5
71 8,3 7,3 5,3
72 8,1 7,1 4,8
73 7,0 — —
74 6,4 — —
75 5,5 — —
76 7,7 6,7 4,7
EXEMPLO Nº Atividade SSTR4 Ligação SSTR4 Ligação SSTR1 pEC50 pIC50 pIC50
77 6,4 — —
78 7,4 6,7 < 5,0
79 7,0 — —
80 6,1 — —
81 6,3 — —
82 7,0 — —
83 7,3 — —
84 7,4 6,5 < 5,0
85 7,1 — —
86 7,3 — —
87 6,4 — —
88 6,6 — —
89 6,8 — —
90 6,6 — —
91 6,0 — —
92 7,7 6,8 4,8
93 6,7 — —
94 7,7 — —
95 7,1 — —
96 6,7 — —
97 7,9 — —
98 6,2 — —
99 7,1 — —
100 7,2 — —
EXEMPLO Nº Atividade SSTR4 Ligação SSTR4 Ligação SSTR1 pEC50 pIC50 pIC50
101 7,3 — —
102 8,7 7,8 5,6
103 6,2 — —
104 9,2 8,0 4,8
105 8,1 7,2 5,2
106 6,0 — —
107 8,7 7,7 5,4
108 6,8 6,1 4,7
109 8,0 7,0 5,1
110 9,0 7,8 5,7
111 7,7 6,7 4,7
112 6,1 — —
113 5,9 — —
114 8,0 6,9 4,6
115 9,2 8,3 5,8
116 7,5 6,2 4,5
117 7,6 6,7 4,5
118 6,2 — —
119 9,0 7,3 5,0
120 5,9 — —
121 6,9 6,6 < 5,0
122 6,6 — —
123 7,8 7,2 4,9
124 7,6 7,4 5,1
EXEMPLO Nº Atividade SSTR4 Ligação SSTR4 Ligação SSTR1 pEC50 pIC50 pIC50
125 8,8 7,3 6,1
126 8,8 — —
127 7,9 7,1 5,1
128 7,8 7,2 5,5
129 7,7 6,8 4,9
130 6,6 — —
131 6,1 — —
132 7,1 — —
133 6,2 — —
134 5,7 — —
135 7,6 — —
136 8,1 7,1 4,8
137 6,7 — —
138 8,0 7,2 5,7
139 7,9 7,2 5,2
140 6,2 — —
141 7,4 6,8 5,0
142 6,1 — —
143 7,9 6,9 4,8
144 8,7 8,0 5,8
145 6,2 — —
146 6,7 — —
147 8,6 7,5 5,3
148 8,1 7,4 5,8
EXEMPLO Nº Atividade SSTR4 Ligação SSTR4 Ligação SSTR1 pEC50 pIC50 pIC50
149 6,9 — —
150 8,2 7,3 5,6
151 6,8 — —
152 7,0 6,6 4,6
153 8,1 — —
154 7,4 — —
155 8,0 7,2 5,4
156 7,2 6,4 4,6
157 9,9 8,8 7,0
158 8,2 8,1 < 5,0
159 6,7 — —
160 6,4 — —
161 9,1 7,7 6,5
162 6,9 5,8 4,3
163 7,3 6,1 5,2
164 6,6 — —
165 7,5 6,8 5,3
166 8,5 7,4 6,2
167 6,8 — —
168 7,6 6,8 4,8
169 6,6 — —
170 7,4 6,7 < 5,0
171 6,5 — —
172 7,9 5,7 4,4
EXEMPLO Nº Atividade SSTR4 Ligação SSTR4 Ligação SSTR1 pEC50 pIC50 pIC50
173 6,3 — —
174 7,0 — —
175 6,2 — —
176 7,7 7,1 <4,30
177 6,9 — —
178 7,2 6,5 4,5
179 8,1 7,4 4,8
180 7,6 6,5 5,4
181 7,8 6,4 5,5
182 7,5 6,1 4,9
183 6,6 — —
184 7,6 6,0 <4,3
185 8,5 7,6 5,7
186 8,1 7,4 5,5
187 8,8 8,4 4,8
188 8,2 7,6 5,0
189 6,8 — —
190 9,8 7,6 5,3
191 7,1 6,7 <4,3
192 7,9 — —
193 8,9 — —
194 8,4 7,7 4,4
195 6,5 — —
196 8,5 7,5 <4,3
EXEMPLO Nº Atividade SSTR4 Ligação SSTR4 Ligação SSTR1 pEC50 pIC50 pIC50 197 7,7 7,0 <4,3 198 8,2 — — 199 6,8 6,1 <4,3 200 7,5 6,9 4,4 201 7,5 6,7 <4,3 202 7,1 7,0 5,0 203 7,1 — — 204 6,4 — — 205 6,9 — — 206 7,7 6,7 <4,3 207 8,1 7,6 <4,3 208 8,6 7,1 4,4 209 9,2 7,6 4,9 210 9,1 7,6 4,5 211 8,9 7,2 4,8 212 8,6 7,4 4,5 213 8,7 7,6 4,6 214 8,2 6,8 <4,3 215 6,7 6,0 <4,3 216 9,4 7,7 4,8 217 5,8 — — 218 7,5 6,2 <4,3
[00901] Conforme utilizado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, artigos singulares tais como "um", "uma", "a" e "o" podem se referir a um único objeto ou a uma pluralidade de objetos,
a menos que o contexto indique claramente o contrário.
Portanto, por exemplo, a referência a uma composição contendo "um composto" pode incluir um único composto ou dois ou mais compostos.
A descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva.
Muitas modalidades serão evidentes para os versados na técnica após a leitura da descrição acima.
Desta maneira, o âmbito da invenção deve ser determinado com referência às reivindicações anexas e inclui o âmbito completo dos equivalentes aos quais tais reivindicações são direcionadas.
As divulgações de todos os artigos e referências citados na descrição, incluindo patentes, pedidos de patente e publicações, são incorporadas neste documento por referência na sua totalidade e para todos os fins.

Claims (41)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (1): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: X1 é selecionado dentre N e CR1; X2 é selecionado dentre N e CR2; X3 é selecionado dentre N e CR3; e X4 é selecionado dentre N e CR4, contanto que não mais do que dois dentre X1, X2, X3, e X4 sejam N; X13 é NR13 e X14 é CR15R16 ou X13 é CH2 e X14 é NR14; L é selecionado dentre NR8 e O; r é selecionado dentre 0 e 1; s é selecionado dentre 0 e 1; R1, R2, e R3 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; R4 é selecionado dentre (a) hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; R5 é selecionado dentre (a) hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e
(b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre halo, oxo e fenila, que é substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma ciclopent-1-en-1,2-diila ou uma furan-2,3- diila; R6 e R7 são, cada um, selecionados independentemente dentre halo e C1-3 alquila, ou R6 e R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-diila; R8 é selecionado dentre hidrogênio e C1-4 alquila; R9 e R10 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e (c) fenila e C1-5 heteroarila, cada uma substituída por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre halo, C1-4alquila e C1-4 alcóxi, em que o substituinte C1-5 heteroarila é um anel monocíclico com 5 a 6 membros do anel nos quais 1 a 4 membros do anel são heteroátomos, cada um dos heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, contanto que não mais do que um dos membros do anel seja O ou S, e em que os substituintes opcionais C1-4 alquila e C1-4 alcóxi na fenila e C1-5 heteroarila sejam cada um substituídos independentemente por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou R9 e R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-diila; R11 e R12 são, cada um, selecionados independentemente dentre
(a) hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-diila; R13 e R14 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio; e (b) C1-4 alquila, que é substituída por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre ciano, oxo e fenila, que é substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e R15 e R16 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; ou R15 e R16, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-4 cicloalcan-1,1-diila.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é CR1, X2 é CR2, X3 é CR3 e X4 é CR4.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3, e R4 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo e ciano; e (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3, e R4 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo e ciano; e (b) C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada uma substituída por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3, e R4 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo e ciano; e (b) metila e ciclopropila, cada uma substituída por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3, e R4 são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é N, X2 é CR2, X3 é CR3 e X4 é CR4.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2, R3 e R4 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo e ciano; e (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2, R3 e R4 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo e ciano; e
(b) C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila, cada uma substituída por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2, R3 e R4 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo e ciano; e (b) metila e ciclopropila, cada um substituída por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2, R3 e R4 são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio, halo, ciano, metila, trifluorometila e ciclopropila.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado independentemente dentre (a) hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre halo, oxo e fenila, que é substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado independentemente dentre (a) halo e ciano; e (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado independentemente dentre
(a) fluoro, cloro, bromo e ciano; e (b) metila, etila, ciclopropila, metóxi e etóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente a partir de fluoro.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são, cada um, selecionados independentemente dentre fluoro e metil ou juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma ciclopropan-1,1-diila ou uma ciclobutan-1,1-diila.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que cada um dentre R6 e R7 é metil.
17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que L é NR8.
18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R8 é selecionado dentre hidrogênio e metila.
19. omposto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio.
20. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R9 e R10 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e (c) fenila e C1-5 heteroarila, cada um substituída por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre halo, C1-4alquila e C1-4 alcóxi, em que o substituinte C1-5 heteroarila é um anel monocíclico com 5 a 6 membros do anel nos quais 1 a 4 membros do anel são heteroátomos, cada um dos heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S, contanto que não mais do que um dos membros do anel seja O ou S, e em que os substituintes opcionais C1-4 alquila e C1-4 alcóxi na fenila e C1-5 heteroarila sejam cada um substituídos independentemente por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
21. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R9 e R10 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio e halo; (b) C1-4 alquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e (c) fenila e C1-5 heteroarila, cada uma substituída por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente a partir de halo e C1-4 alquila, em que o substituinte C1-5 heteroarila é um anel monocíclico com 5 a 6 membros no qual 1 ou 2 membros do anel são heteroátomos, cada um dos heteroátomos sendo N e em que os substituintes opcionais C1-4alquila em fenila e C1-5 heteroarila são cada um independentemente substituídos por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente a partir de halo.
22. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R9 e R10 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio e halo; (b) C1-4 alquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído com 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo; e (c) fenila, piridinila e pirazolila, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre halo e C1-4 alquila, que é substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre halo.
23. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R9 e R10 são selecionados dentre hidrogênio, halo e C1-4 alquila.
24. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que R11 e R12 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
25. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que R11 e R12 são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio e C1-4 alquila.
26. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que X13 é NR13 e X14 é CR15R16.
27. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R13 é selecionado dentre (a) hidrogênio; e (b) C1-4 alquila, que é substituída por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente dentre ciano, oxo e fenila, que é substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
28. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R13 é selecionado dentre hidrogênio e metila.
29. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R13 é metila.
30. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 29, caracterizado pelo fato de que R15 e R16 são, cada um, selecionados independentemente dentre (a) hidrogênio, halo, hidróxi e ciano; e (b) C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-4 alcóxi, cada um substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
31. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 29, caracterizado pelo fato de que R15 e R16 são, cada um, selecionados independentemente dentre hidrogênio e C1-4 alquila que é substituído por 0 a 3 substituintes opcionais selecionados independentemente de halo.
32. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que r é 0.
33. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que s é 0.
34. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que s é 1.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre os seguintes compostos: 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-((3-metilpiridin-2- il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)-N-(1-metilpirrolidin-3- il)propanamida; 3-((3-cianopiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida;
(R)-3-((5-ciclopropilpirimidin-4-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpir- rolidin-3-il)propanamida; 3-((5-ciclopropilpirimidin-4-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperi- din-4-il)propanamida; 3-((3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpi- peridin-4-il)propanamida; (R)-3-((3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpirrolidin-3-il)propanamida; 3-((5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metil- piperidin-4-il)propanamida; 3-((3-ciclopropil-6-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metil- piperidin-4-il)propanamida; (R)-3-((3-ciclopropil-6-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpirrolidin-3-il)propanamida; trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorome- til)piridin-2-il)óxi)propanamida; cis-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; cis-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(4-isopropil-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(4-isopropil-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin- 2-il)óxi)propanamida; trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin- 3-il)-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida;
trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirroli- din-3-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(1,3-dimetilpiperidin- 4-il)-2,2-dimetilpropanamida; cis-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(1,3-dimetilpiperidin-4- il)-2,2-dimetilpropanamida; trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metil-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-il)propanamida; trans-N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-il)- 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida; trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(4-(1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetilpropanamida; trans-N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-il)- 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-il)- 2,2-dimetil-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida; trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(4-(1,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetilpropanamida; trans-N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-il)- 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-il)- 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpirrolidin-3-il)- 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida; cis-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)- 2,2-dimetilpropanamida; trans-N-(3-isopropil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida;
cis-N-(3-isopropil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-N-(1,5,5- trimetilpirrolidin-3-il)propanamida; (R)-2,2-dimetil-N-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; (S)-2,2-dimetil-N-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 3-((3-cloropiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida; 3-((3-fluoropiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida; 3-((3,5-difluoropiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida; 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin- 2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-((4-(trifluorometil)piridin- 3-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin- 4-il)óxi)propanamida; 3-((4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida; 3-((3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida; 3-((6-cloro-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida; 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida; 3-((5-cloro-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida;
3-((3-metoxipiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida; 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-((3-metilpiridin-4-il)óxi) propanamida; 3-((5-ciano-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida; 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-((2-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)propanamida; (R)-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpirrolidin- 3-il)propanamida; 3-((3-etoxipiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il) propanamida; trans-N-(4-(4-clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(4-(4-clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirro- lidin-3-il)-3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida; trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metil-4- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirrolidin-3-il)propanamida; trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirro- lidin-3-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin-3-il)- 3-((3-metilpiridin-2-il)óxi)propanamida; trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metil-4- (6-metilpiridin-3-il)pirrolidin-3-il)propanamida; trans-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin-3- il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(((3-metilpiridin-2-il)óxi)metil) ciclopropano-1-carboxamida;
2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(2-(trifluorometil) fenóxi)propanamida; (R)-2,2-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-3-(2-(trifluorometil) fenóxi)propanamida; 3-(2-clorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il) propanamida; 3-(2-bromofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il) propanamida; (R)-3-(2-clorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3-il) propanamida; (R)-3-(2-bromofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3-il) propanamida; 3-(2-ciclopropilfenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il) propanamida; (R)-3-(2-ciclopropilfenóxi)-2,2,-dimetil-N-(1-metilpirrolidin- 3-il)propanamida; 3-(2-etilfenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propana- mida; 3-(4-ciano-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpi- peridin-4-il)propanamida; 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-fenoxipropanamida; 3-(3-ciano-2-metilfenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida; 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(o-tolilóxi)propanamida; 3-(2-ciano-6-metilfenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida; 3-(2-etoxifenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida; 3-((2,3-dihidro-1H-inden-4-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida; 3-((3-ciclopropilpirazin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida;
1-((2-clorofenóxi)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)ciclopropano- 1-carboxamida; 3-((3-cloro-5-metilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida; 3-((3,6-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida; 3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida; 3-((3-etilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida; (R)-3-((3-etilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpirrolidin-3- il)propanamida; 3-((3-etilpirazin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida; 3-((3,4-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida; 1-(((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)metil)-N-(1-metilpiperidin-4- il)ciclobutano-1-carboxamida; 3-((3-(difluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)propanamida; 2,2-dimetil-3-((3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-N-(1-metil- piperidin-4-il)propanamida; 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2- il)óxi)propanamida; trans-N-(4-(4-clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il)-3-((3,5-dime- tilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida; trans-N-(4-(4-clorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il)-3-((3-ciclo- propilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida; trans-N-(4-etóxi-1-metilpirrolidin-3-il)-3-(2-etilfenóxi)-2,2- dimetilpropanamida;
trans-3-(2-etilfenóxi)-N-(4-metoxi-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2- dimetilpropanamida; 3-(2-etilfenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metil-4-fenilpirrolidin-3-il) propanamida; 3-((6-cloro-4-(trifluorometil)piridazin-3-il)óxi)-2,2-dimetil-N- (1-metilpiperidin-4-il)propanamida; 3-(furo[3,2-c]piridin-4-ilóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida; 3-((5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida; 2,2-dimetil-3-((5-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-N-(1- metilpiperidin-4-il)propanamida; 2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(2-(trifluorometóxi)fenóxi) propanamida; trans-N-(1-(cianometil)-4-(6-metilpiridin-3-il)pirrolidin-3-il)- 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(1-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-(2-etilfenóxi)- 2,2-dimetilpropanamida; N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((3R,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((3R,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamida;
cis-N-(3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-N-(1,3,3- trimetilpiperidin-4-il)propanamida; N-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.5]octan-8-il)-3-((3-(tri- fluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(trans-3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(cis-3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.5]octan-8-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(3-cloro-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida; 3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-N-((3S,4S)-3-fluoro-1-metil- piperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida; 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-((3S,4S)-3-fluoro-1-metil- piperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida; N-((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiperidin- 4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida;
trans-N-(3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiperidin- 4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-metil- piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-N-(3-etil-1-metilpiperidin- 4-il)-2,2-dimetilpropanamida; cis-N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(4-fluoropirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-N-(1,2,2-trimetil- piperidin-4-il)propanamida; trans-N-(1,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida; cis-N-(1,5-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; cis-N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(2-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((3R,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida;
N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida; N-((3R,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-metil- piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-metil- piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((3R,4R)-3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((3S,4S)-3-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(2-etil-1-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluorome- tóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperi- din-4-il)-2,2-dimetilpropanamida; (R)-2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N-(2-etil-1-metilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; (R)-2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[3.4]octan-8-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((2S,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; (R)-2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)-3-((3- metilpiridin-2-il)óxi)propanamida; (R)-3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,2-dimetil-N-(5-metil-5- azaespiro[2.4]heptan-7-il)propanamida; N,2,2-trimetil-N-(trans-3-(o-tolil)piperidin-4-il)-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida;
N,2,2-trimetil-N-(cis-3-(o-tolil)piperidin-4-il)-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(trans-3-(o-tolil)piperidin-4-il)-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-N,2,2-trimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(trans-1-metil-3-(o-tolil)piperidin-4-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-N,2,2-trimetil-N-(3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(cis-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(trans-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(trans-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(cis-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluoro- metóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(trans-1-metil-3-fenilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluo- rometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-3-(o-tolil)piperidin-4-il 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanoato; 2,2-dimetil-N-(trans-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperi- din-3-il)-3-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-3-(2-metilpiridin-3-il)piperidin-4-il 2,2-dimetil-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanoato;
trans-3-fenilpiperidin-4-il 2,2-dimetil-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanoato; N,2,2-trimetil-N-(trans -3-(2-metilpiridin-3-il)piperidin-4-il)-3- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; (S)-2,2-dimetil-N-(5-metil-5-azaespiro[2.4]heptan-7-il)-3-((3- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(4-metil-4-azaespiro[2.5]octan-7-il)-3-((3-(tri- fluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-dimetil-N-(4-metil-4-azaespiro[2.5]octan-7-il)-3-((3-(tri- fluorometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((2R,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((2S,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometil)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluo- rometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; N-(trans-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3-(trifluoro- metóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(trans-1,4-dimetilpirrolidin- 3-il)-2,2-dimetilpropanamida; N-(trans-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)-2,2-dimetil-3-((3-metilpiri- din-2-il)óxi)propanamida; 3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-N-(trans-1,4-dimetilpirrolidin-3- il)-2,2-dimetilpropanamida; trans-N-(1-(cianometil)-3-metilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil-3- ((3-(trifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; 3-((3-(clorodifluorometóxi)piridin-2-il)óxi)-N-((3S,4S)-1,3- dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida;
trans-3-(2-clorofenóxi)-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-dime- tilpropanamida; 3-(2-clorofenóxi)-N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-2,2-dime- tilpropanamida; 3-(2-clorofenóxi)-N-((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)- 2,2-dimetilpropanamida; trans-N-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida ; 3-(2-clorofenóxi)-2,2-dimetil-N-((3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il)propanamida; cis-N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)propanamida; trans-3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-(1,3-dimetilpiperidin- 4-il)-2,2-difluoropropanamida; 3-(2-clorofenóxi)-N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2- dimetilpropanamida; 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperidin- 4-il)-2,2-difluoropropanamida; 3-(2-fluorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propana- mida; 3-(2-fluorofenóxi)-2,2-dimetil-N-((3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il)propanamida; 2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)propanamida; N-(trans-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3-metilpiridin- 2-il)óxi)propanamida; N-(trans-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3-(trifluoro- metóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida;
2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-3-((3-metilpiridin- 2-il)óxi)propanamida; N-((3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il)-3-(2-fluorofenóxi)-2,2- dimetilpropanamida; 3-(3-fluorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propa- namida; 3-(4-fluorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propa- namida; N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3-metil- piridin-2-il)óxi)propanamida; N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-2,2-difluoro-3-((3-(tri- fluorometóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-3-((3-(trifluoro- metóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; 2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluoro- metil)piridin-2-il)óxi)propanamida; 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3- metilpiperidin-4-il)propanamida; 2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluoro- metóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; 3-((3-ciclopropilpiridin-2-il)óxi)-2,2-difluoro-N-((2R,4R)-2- metilpiperidin-4-il)propanamida; 2,2-difluoro-N-((2R,4R)-2-metilpiperidin-4-il)-3-((3-(trifluoro- metóxi)piridin-2-il)óxi)propanamida; 3-(2-clorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(piperidin-4-il)propanamida; 3-((3,5-dimetilpiridin-2-il)óxi)-N-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4- il)-2,2-dimetilpropanamida; 3-(2-clorofenóxi)-2,2-difluoro-N-(1-metilpiperidin-4-il)propa- namida; 3-(2-clorofenóxi)-2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il)propanamida;
3-(4-clorofenóxi)-2,2-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida; N-((2R,4R)-1,2-dimetilpiperidin-4-il)-3-((3,5-dimetilpiridin-2- il)óxi)-2,2-dimetilpropanamida; e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima mencionados.
36. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
37. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que é conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35 para uso como um medicamento.
38. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que é conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35 para tratamento de uma doença, distúrbio ou condição selecionada dentre doença de Alzheimer, depressão, ansiedade, esquizofrenia, transtorno bipolar, autismo, epilepsia, dor e distúrbio de hiperatividade.
39. Método para tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um sujeito, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito o composto ou sal farmaceuticamente aceitável conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, em que a doença, distúrbio ou condição seja selecionada dentre doença de Alzheimer, depressão, ansiedade, esquizofrenia, transtorno bipolar, autismo, epilepsia, dor e distúrbio de hiperatividade.
40. Combinação caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35 e, pelo menos, um agente farmacologicamente ativo adicional.
41. Combinação, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é selecionado dentre inibidores de beta-secretase, inibidores de gama-secretase, inibidores de HMG-CoA redutase, drogas anti- inflamatórias não esteroides, vitamina E, anticorpos antiamiloides, antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos e anticonvulsivantes.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020009062A (es) * 2018-03-01 2020-10-12 Takeda Pharmaceuticals Co Piperidinil-3-(ariloxi)propanamidas y propanoatos.
GB201901559D0 (en) * 2019-02-05 2019-03-27 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compositions
WO2021143680A1 (zh) 2020-01-16 2021-07-22 浙江海正药业股份有限公司 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
AR121682A1 (es) * 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(heterociclil y heterociclilalquil)-3-bencilpiridin-2-amina como agonistas de sstr4
AR121683A1 (es) * 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-heteroarilalquil-2-(heterociclil y heterociclilmetil)acetamida como agonistas de sstr4
WO2021233428A1 (zh) * 2020-05-21 2021-11-25 广州费米子科技有限责任公司 含氮饱和杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
TWI787967B (zh) * 2020-08-24 2022-12-21 大陸商華領醫藥技術（上海）有限公司 取代的丙烯酸酯化合物的製備
CN115477640A (zh) * 2021-05-31 2022-12-16 由理生物医药（上海）有限公司 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
WO2023187677A1 (en) * 2022-03-30 2023-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1960970A (zh) * 2004-05-28 2007-05-09 田边制药株式会社 作为cb1受体的拮抗剂的吡咯烷衍生物
JP4943826B2 (ja) * 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP5736098B2 (ja) * 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
JP5509104B2 (ja) * 2008-03-14 2014-06-04 エグゼリクシス， インコーポレイテッド １１β−ＨＳＤ１モジュレータとしてのアザビシクロ［３．２．１］オクチル誘導体
CN105764887A (zh) * 2013-09-12 2016-07-13 住友化学株式会社 含氮饱和杂环化合物
MX370366B (es) * 2014-11-14 2019-12-11 Boehringer Ingelheim Int Amidas de morfolina y 1,4-oxazepano como agonistas del receptor de somatostatina subtipo 4 (sstr4).
JP2015037716A (ja) 2014-11-27 2015-02-26 株式会社大一商会 遊技機
EP3317277B1 (en) * 2015-07-01 2021-01-20 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
MX2020009062A (es) * 2018-03-01 2020-10-12 Takeda Pharmaceuticals Co Piperidinil-3-(ariloxi)propanamidas y propanoatos.

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