TW202000659A - 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式1化合物，
Figure 108106689-A0202-11-0001-478
 其立體異構物及其醫藥學上可接受之鹽，其中L、r、s、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、X1、X2、X3、X4、X13及X14係如本說明書中所定義。本揭示案亦係關於用於製備式1化合物之材料及方法，含有該等式1化合物之醫藥組合物，及其用於治療與SSTR4相關之疾病、病症及病況之用途。

Description

六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯
本發明係關於作為體抑素受體4(SSTR4)調節劑之六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯衍生物，含有其之醫藥組合物，及其用於治療與SSTR4相關之疾病、病症及病況、包括阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)的用途。
體抑素受體4(SSTR4)係肽體抑素之G蛋白偶聯受體。SSTR4與Gi(即抑制性G蛋白，其抑制環狀AMP之產生)偶聯。SSTR4在中樞神經系統(CNS)中大量表現且在背根神經節及腸中表現程度較小。參見M.A.Meyer,「Highly Expressed Genes within Hippocampal Sector CA1：Implications for the Physiology of Memory,」Neurology International 6(2)：5388(2014)。SSTR4在不同物種中高度保守。舉例而言，人類、小鼠及大鼠SSTR4蛋白序列在胺基酸水準上共享大於87%之一致性。該等因子-在大腦中主要表現及在不同物種中高度序列同源性-表明SSTR4在生理學中具有重要作用。
使用bacTRAP技術之實驗指示SSTR4在皮質中之錐體神經元中及在海馬體之CA1區域中具有最強之表現。此CNS表現在人類、非人類靈長類動物及小鼠中係保守的。海馬體對學習及記憶係重要的。參見L.R.Squire及A.J.Dede,「Conscious and Unconscious Memory Systems,」Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 7：a021667(2015)。實際上，海馬體之CA1區域係控制學習之三突觸迴路中之最後一站。此迴路在亦含有SSTR4之內嗅皮層中開始，延伸至齒狀回，接著進入CA3，且最後到達海馬體之CA1區域。CA1經由下腳自 海馬體突出。此迴路對來自外部世界之所有類型之資訊進行編碼，以便產生記憶且學習新知識。
阿茲海默氏病之特徵在於此迴路內、主要在內嗅皮質及海馬體之CA1區域中之神經元變性。參見A.Serrano-Pozo等人，「Neuropathological Alterations in Alzheimer Disease,」Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 1：a006189(2011)。此外，海馬體sst4似乎藉由自基於海馬體之多重關聯轉換為簡單的基於紋狀體之行為反應來選擇性地控制認知策略之使用。參見F.Gastambide等人，「Hippocampal SSTR4 Somatostatin Receptors Control the Selection of Memory Strategies,」Psychopharmacology(Berl)202(1-3)：153-63(2009)。此發現為使用SSTR4促效劑作為改善基於紋狀體之學習之藥理學方法提供了堅實的基礎。出處同上文。
此外，最近研究亦指出海馬體之過度活動係疾病進展以及阿茲海默氏病患者之認知能力之損害的主要驅動因素。參見M.A.Busche等人，「Decreased Amyloid-β and Increased Neuronal Hyperactivity by Immunotherapy in Alzheimer’s Models,」Nature Neuroscience 18(12)：1725-27(2015)；亦參見K.Yamamoto等人，「Chronic Optogenetic Activation Augments Aβ Pathology in a Mouse Model of Alzheimer Disease,」Cell Reports 11(6)：859-65(2015)。已顯示SSTR4受體之激活在控制神經元活性中起作用。參見C.Qiu等人，「Somatostatin Receptor Subtype 4 Couples to the M-Current to Regulate Seizures,」Journal of Neuroscience 28(14)：3567-76(2008)。因此，受體之促效劑可能代表了抑制及控制皮質及海馬體中之神經元活性之良好藥理學工具。
預計SSTR4促效劑可用於治療阿茲海默氏病及其他CNS病症，例如癲癇及抑鬱症。
本發明提供六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及其丙酸酯衍生物及醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供含有六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯衍生物之醫藥組合物且提供其用於治療與SSTR4相關之疾病、病症及病況、包括阿茲海默氏病及其他CNS病症的用途。
本發明之一個態樣提供式1化合物：
Figure 108106689-A0202-12-0003-481
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1係選自N及CR1；X2係選自N及CR2；X3係選自N及CR3；且X4係選自N及CR4，前提條件為X1、X2、X3及X4中不超過兩者係N；X13係NR13且X14係CR15R16或X13係CH2且X14係NR14；L係選自NR8及O；r係選自0及1；s係選自0及1；R1、R2及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；R4係選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及 (b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；R5係選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：鹵基、側氧基及苯基，該苯基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或R4及R5與其連接之碳原子一起形成環戊-1-烯-1,2-二基或呋喃-2,3-二基；R6及R7各自獨立地選自鹵基及C1-3烷基，或R6及R7與其連接之碳原子一起形成C3-4環烷-1,1-二基；R8係選自H及C1-4烷基；R9及R10各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；及(c)苯基及C1-5雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：鹵基、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中C1-5雜芳基取代基係具有5至6個環成員之單環，其中1至4個環成員係雜原子，該等雜原子各自獨立地選自N、O及S，前提條件為該等環成員中不超過一者為O或S，且其中苯基及C1-5雜芳基上之視情況選用之該C1-4烷基及該C1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或R9及R10與其連接之碳原子一起形成C3-4環烷-1,1-二基；R11及R12各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及 (b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或R11及R12與其連接之碳原子一起形成C3-4環烷-1,1-二基；R13及R14各自獨立地選自(a)氫；及(b)C1-4烷基，其經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：氰基、側氧基及苯基，該苯基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；且R15及R16各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或R15及R16與其連接之碳原子一起形成C3-4環烷-1,1-二基。
本發明之另一態樣提供選自實例中所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之群的化合物。
本發明之又一態樣提供醫藥組合物，該供醫藥組合物包括式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之任何一種化合物或醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之額外態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之任何一種化合物及醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
本發明之另一態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之任一一種化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與SSTR4相關之疾病、病症或病況。
本發明之又一態樣提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或前述段落中所定義之任一一種化合物或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療與SSTR4相關之疾病、病症或病況的藥劑。
本發明之額外態樣提供治療與SSTR4相關之疾病、病症或病況之方法，該方法包括向個體投與有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之任一一種化合物或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供治療個體之疾病、病症或病況之方法，該方法包括向個體投與有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之任何一種化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或病況係選自阿茲海默氏病、抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、雙極性障礙、自閉症、癲癇、疼痛及過動症。
本發明之又一態樣提供有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之任何一種化合物或醫藥學上可接受之鹽；及至少一種額外藥理學活性劑。
除非另有指示，否則本揭示案使用下文提供之定義。
「經取代」在連同化學取代基或部分(例如C1-6烷基)使用時意指取代基或部分之一或多個氫原子經一或多個非氫原子或基團置換，前提條件為滿足化合價要求且自取代產生化學上穩定之化合物。
「約」或「大約」在連同可量測數值使用時係指變量之指示值且係指在指示值之實驗誤差內或在指示值之±10%內(以較大者為準)之變量之所有值。
「烷基」係指通常具有指定數目之碳原子之直鏈及具支鏈飽和烴基團(例如，C1-4烷基係指具有1至4(亦即，1、2、3或4)個碳原子之烷基，C1-6 烷基係指具有1至6個碳原子之烷基，等等)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基及諸如此類。
「烷二基」係指二價烷基，其中烷基係如上文所定義，且通常具有指定數目之碳原子(例如，C1-4烷二基係指具有1至4(亦即，1、2、3或4)個碳原子之烷二基，C1-6烷二基係指具有1至6個碳原子之烷二基，等等)。烷二基之實例亞甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基、異丁烷-1,3-二基、異丁烷-1,1-二基、異丁烷-1,2-二基及諸如此類。
「烯基」係指具有一或多個碳碳雙鍵且通常具有指定數目之碳原子之直鏈及具支鏈烴基團。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基及諸如此類。
「炔基」係指具有一或多個碳碳三鍵且通常具有指定數目之碳原子之直鏈或具支鏈烴基團。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基及諸如此類。
「鹵基」、「鹵素」及「鹵代」可互換使用且係指氟、氯、溴及碘。
「鹵代烷基」、「鹵代烯基」及「鹵代炔基」分別係指經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基及炔基，其中烷基、烯基及炔基係如上文所定義，且通常具有指定數目之碳原子。鹵代烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基及諸如此類。
「環烷基」係指通常具有指定數目之構成一或多個環之碳原子之飽和單環及二環烴基團(例如，C3-8環烷基係指具有3至8個碳原子作為環成員之環烷基)。二環烴基團可包括分離環(兩個環不共享碳原子)、螺環(兩個環共享一個碳原子)、稠合環(兩個環共享兩個碳原子且兩個共用碳原子之間有鍵)及橋接環(兩個環共享兩個碳原子，但無共用鍵)。除非連接將違反化合物要求，否則環烷基可經由任何環原子連接，且若指示，除非該取代將違反化合物要求，否則可視情況地包括一或多個非氫取代基。
單環狀環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及諸如此類。稠合二環環烷基之實例包括二環[2.1.0]戊烷基(亦即，二環[2.1.0]戊-1-基、二環[2.1.0]戊-2-基及二環[2.1.0]戊-5-基)、二環[3.1.0]己基、二環[3.2.0]庚基、二環[4.1.0]庚基、二環[3.3.0]辛烷基、二環[4.2.0]辛烷基、二環[4.3.0]壬烷基、二環[4.4.0]癸烷基及諸如此類。橋接環烷基之實例包括二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛烷基、二環[3.2.1]辛烷基、二環[4.1.1]辛烷基、二環[3.3.1]壬烷基、二環[4.2.1]壬烷基、二環[3.3.2]癸烷基、二環[4.2.2]癸烷基、二環[4.3.1]癸烷基、二環[3.3.3]十一烷基、二環[4.3.2]十一烷基、二環[4.3.3]十二烷基及諸如此類。螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基及諸如此類。分離二環環烷基之實例包括彼等源自二(環丁烷)、環丁烷環戊烷、二(環戊烷)、環丁烷環己烷、環戊烷環己烷、二(環己烷)等之基團。
「環烷烴二基」係指二價環烷基，其中環烷基係如上文所定義，且通常具有指定數目之碳原子(例如，C3-4環烷烴二基係指具有3至4(亦即，3或4)個碳原子之環烷烴二基，C3-6環烷烴二基係指具有3至6個碳原子之環烷烴二基，等等)。環烷烴二基之實例包括環丙-1,1-二基、環丙-1,2-二基、環丁-1,1-二基、環丁-1,2-二基及諸如此類。
「亞環烷基」係指二價單環環烷基，其中環烷基係如上文所定義，其經由基團之單一碳原子連接，且通常具有指定數目之構成環之碳原子(例如，C3-6亞環烷基係指具有3至6個碳原子作為環成員之亞環烷基)。實例包括亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基及亞環己基。
「環烯基」係指部分不飽和單環及二環烴基團，其通常具有指定數目之構成一或多個環之碳原子。與環烷基一樣，二環環烯基可包括分離、螺、稠合或橋接環。類似地，除非連接或取代將違反化合價要求，否則環烯基可經由任何環原子連接，且若指示，可視情況地包括一或多個非氫取代基。環烯基之實例包括上述環烷基之部分不飽和類似物，例如環丁烯基(亦即，環丁烯-1-基及環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、二環[2.2.1]庚-2-烯基及諸如此類。
「芳基」係指完全不飽和單環芳香族烴且係指具有至少一個芳香族環之多環烴，單環及多環芳基二者通常具有指定數目之構成其環成員之碳原子(例如，C6-14芳基係指具有6至14個碳原子作為環成員之芳基)。除非連接或取代將違反化合價要求，否則該基團可經由任何環原子連接，且若指示，可視情況地包括一或多個非氫取代基。芳基之實例包括苯基、聯苯基、環丁烯苯基、茚基、萘基、苯并環庚基、聯苯烯基、茀基、源自環庚三烯陽離子之基團及諸如此類。
「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基係如上文所定義。伸芳基之實例包括伸苯基(亦即，苯-1,2-二基)。
「雜環」及「雜環基」可互換使用且係指具有由碳原子及1至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子構成之環原子的飽和或部分不飽和單環或二環基團。單環及二環基團二者通常在其環中具有指定數目之碳原子(例如，C2-6雜環基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環基)。與二環環烷基一樣，二環雜環基可包括分離環、螺環、稠合環及橋接環。除非連接或取 代將違反化合價要求或產生化學上不穩定之化合物，否則雜環基可經由任何環原子連接，且若指示，可視情況地包括一或多個非氫取代基。雜環基之實例包括環氧乙基、硫雜丙環基、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基及氮丙啶-2-基)、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、六氫吡嗪基、1,4-氮雜硫雜環己基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧雜硫雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2H-吡喃基、3,6-二氫-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基及1,2-二氫吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基。
「雜環-二基」係指經由該基團之兩個環原子連接之雜環基，其中雜環基係如上文所定義。其在環中通常具有指定數目之碳原子(例如，C2-6雜環-二基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環-二基)。雜環-二基之實例包括上述雜環基團之多價類似物，例如嗎啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4H)-吡唑基-5-亞基、1-(3H)-咪唑基-2-亞基、3-噁唑基-2-亞基、1-六氫吡啶基-2-亞基、1-六氫吡嗪基-6-亞基及諸如此類。
「雜芳香族」及「雜芳基」可互換使用且係指不飽和單環芳香族基團且係指具有至少一個芳香族環之多環基團，該等基團各自具有由碳原子及1至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子構成的環原子。單環及多環基團二者通常具有指定數目之碳原子作為環成員(例如，C1-9雜芳基係指具有1至9個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜芳基)且可包括任何二環基團，其中上文列舉之單環雜環中之任一者稠合至苯環。除非連接或取代將違反化合價要求或產生化 學上不穩定之化合物，否則雜芳基可經由任何環原子(或稠合環之環原子)連接，且若指示，可視情況地包括一或多個非氫取代基。雜芳基之實例包括單環基團，例如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
雜芳基之實例亦包括二環基團，例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、1H-異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]嗒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、
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啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 基、2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基及4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基。
「伸雜芳基」係指經由該基團之兩個環原子連接之雜芳基，其中雜芳基係如上文所定義。其在環中通常具有指定數目之碳原子(例如，C3-5伸雜芳基係指具有3至5個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之伸雜芳基)。伸雜芳基之實例包括上述雜芳基之多價類似物，例如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基及諸如此類。
「側氧基」係指雙鍵結氧(=O)。
「脫離基」係指任何在分裂過程(包括取代反應、消除反應及加成-消除反應)期間脫離分子之基團。脫離基可為離核的，其中該基團離開一對電子，該等電子以前用作脫離基與分子之間之鍵；或可為離電的，其中該基團未離開該對電子。離核脫離基之能力取決於其鹼強度，最強之鹼係最差之脫離基。常見之離核脫離基包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸鹽，包括烷基磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽)、氟烷基磺酸鹽(例如，三氟甲磺酸鹽、六氟甲磺酸鹽、九氟甲磺酸鹽及三氟乙基磺酸鹽)及芳基磺酸鹽(例如，甲苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、對氯苯磺酸鹽及硝基苯磺酸鹽)。其他包括碳酸鹽、鹵離子、羧酸根陰離子、酚鹽離子及醇鹽。藉由用酸處理，可以使一些更強之鹼(例如NH2 -及OH-)成為更佳脫離基。常見之離電脫離基包括質子、CO2及金屬。
「相反鏡像異構物」係指作為參考分子之不可重疊鏡像之分子，其可藉由反轉參考分子之所有立體源中心而獲得。例如，若參考分子具有S絕對立體化學組態，則相反鏡像異構物具有R絕對立體化學組態。同樣，若參考分子具有S,S絕對立體化學組態，則相反鏡像異構物具有R,R立體化學組態，等等。
具有給定立體化學組態之化合物之一或多種「立體異構物」係指化合物之相反鏡像異構物及任何非鏡像異構物，包括化合物之幾何異構物(Z/E)。 舉例而言，若化合物具有S,R,Z立體化學組態，則其立體異構物將包括具有R,S,Z組態之其相反鏡像異構物，及具有S,S,Z組態、R,R,Z組態、S,R,E組態、R,S,E組態、S,S,E組態及R,R,E組態之其非鏡像異構物。若未指定化合物之立體化學組態，則「立體異構物」係化合物之任何一種可能之立體化學組態。
「實質上純的立體異構物」及其變異體係指含有具有特定立體化學組態之化合物之試樣，且其佔試樣之至少約95%。
「純立體異構物」及其變異體係指含有具有特定立體化學組態之化合物之試樣，且其佔試樣之至少約99.5%。
「個體」係指哺乳動物，包括人類。
「醫藥學上可接受之」物質係指適於投與個體之彼等物質。
「治療」係指逆轉、緩和、抑制該術語所適用之疾病、病症或病況之進展，或預防該疾病、病症或病況，或逆轉、緩和、抑制該疾病、病症或病況之一或多種症狀之進展，或預防該疾病、病症或病況之一或多種症狀。
「治療」係指如上剛剛定義之「治療」之行為。
「藥物」、「原料藥」、「活性醫藥成分」及其如此類係指可用於治療需要治療之個體之化合物(例如，式1化合物，包括在本說明書中具體命名之一或多種亞屬化合物)。
藥物之「有效量」、藥物之「治療有效量」及其如此類係指可用於治療個體之藥物之量，且可尤其取決於個體之體重及年齡及投與途徑。
「賦形劑」係指用於藥物之任何稀釋劑或媒劑。
「醫藥組合物」係指一或多種原料藥與一或多種賦形劑之組合。
「藥物產品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」及諸如此類係指適於治療需要治療之個體之醫藥組合物，且通常可呈錠劑、膠囊、含粉末或顆粒之小藥囊、液體溶液或懸浮液、貼片、薄膜及諸如此類之形式。
「與SSTR4相關之病症」及類似短語係指個體中SSTR4之活化可提供治療或預防性益處之疾病、病症或病況。
說明書中可使用以下縮寫：Ac(乙醯基)；ACN(乙腈)；AIBN(氮雜-雙-異丁腈)；API(活性醫藥成分)；aq(水性)；BINAP(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基)；Boc(第三丁氧基羰基)；Cbz(羰基苄氧基)；dba(二亞苄基丙酮)；DCC(1,3-二環己基碳二亞胺)；DCE(1,1-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(氮雜二甲酸二異丙基酯)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺，Hünig鹼)；DMA(N,N-二甲基乙醯胺)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲基亞碸)；dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；DTT(二硫蘇糖醇)；EC50(半數最大反應有效濃度)；EDA(乙氧化十二烷基醇，Brj®35)；EDC(N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(鏡像異構物過量)；eq(當量)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HATU(六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(V))；HEPES(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-乙磺酸)；AcOH(乙酸)；HOBt(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC50(50%抑制濃度)；IPA(異丙醇)；IPAc(乙酸異丙酯)；IPE(異丙基醚)；LDA(二異丙基醯胺鋰)；LiHMDS(雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰)；mCPBA(間-氯過氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基第三丁基醚)；mp(熔點)；NaOt-Bu(第三丁醇鈉)；NMM(N-甲基嗎啉)；NMP(N-甲基-吡咯啶酮)；OTf(三氟甲磺酸酯)；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pEC50(-log10(EC50)，其中EC50係以莫耳濃度(M)單位給出)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50係以莫耳濃度(M)單位給出)；Pr(丙基)；c-Pr(環丙基)、i-Pr(異丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；RT(室溫，大約20℃至25℃)；T3P(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦2,4,6-三氧化物)；TCEP(參(2-羧基乙基)膦)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸 酐)；THF(四氫呋喃)；TMS(三甲基矽烷基)；及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇緩衝液)。
如上文所述，本揭示案係關於式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本揭示案亦係關於用於製備式1化合物之材料及方法，含有其之醫藥組合物，及式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽(視情況地與其他藥理學活性劑組合)之用途，其用於治療CNS之疾病、病症或病況，包括阿茲海默氏病，及與SSTR4相關之其他疾病、病症或病況。
式1化合物包括以下彼等化合物，其中(1)：X1係選自N及CR1；X2係選自N及CR2；X3係選自N及CR3；且X4係選自N及CR4，前提條件為X1、X2、X3及X4中不超過兩者係N；X13係NR13且X14係CR15R16或X13係CH2且X14係NR14；L係選自NR8及O；r係選自0及1；s係選自0及1；R1、R2及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；R4係選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代； R5係選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：鹵基、側氧基及苯基，該苯基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或R4及R5與其連接之碳原子一起形成環戊-1-烯-1,2-二基或呋喃-2,3-二基；R6及R7各自獨立地選自鹵基及C1-3烷基，或R6及R7與其連接之碳原子一起形成C3-4環烷-1,1-二基；R8係選自H及C1-4烷基；R9及R10各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；及(c)苯基及C1-5雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：鹵基、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中C1-5雜芳基取代基係具有5至6個環成員之單環，其中1至4個環成員係雜原子，該等雜原子各自獨立地選自N、O及S，前提條件為該等環成員中不超過一者為O或S，且其中苯基及C1-5雜芳基上之視情況選用之該C1-4烷基及該C1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或R9及R10與其連接之碳原子一起形成C3-4環烷-1,1-二基；R11及R12各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或 R11及R12與其連接之碳原子一起形成C3-4環烷-1,1-二基；R13及R14各自獨立地選自(a)氫；及(b)C1-4烷基，其經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：氰基、側氧基及苯基，該苯基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；且R15及R16各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或R15及R16與其連接之碳原子一起形成C3-4環烷-1,1-二基。
除前述段落中之實施例(1)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中(2)X1係CR1，X2係CR2，X3係CR3，且X4係CR4。
除前述段落中之實施例(2)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(3)R1、R2、R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(4)R1、R2、R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(5)R1、R2、R3及R4各自獨立地選自 (a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(6)R1、R2、R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(7)R1、R2、R3及R4各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(8)R1、R2、R3及R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(9)R1及R2各自獨立地選自氫及甲基；且R3及R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(10)R1、R2、R3及R4各自係氫；或(11)R4及R5與其連接之碳原子一起形成環戊-1-烯-1,2-二基或呋喃-2,3-二基。
除實施例(1)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中(12)X1係N，X2係CR2，X3係CR3，且X4係CR4。
除前述段落中之實施例(12)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(13)R2、R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(14)R2、R3及R4各自獨立地選自 (a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(15)R2、R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(16)R2、R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(17)R2、R3及R4各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(18)R2、R3及R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(19)R2係選自氫及甲基；且R3及R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(20)R2、R3及R4各自係氫；或(21)R4及R5與其連接之碳原子一起形成環戊-1-烯-1,2-二基或呋喃-2,3-二基。
除實施例(1)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中(22)X1係CR1，X2係N，X3係CR3，且X4係CR4。
除前述段落中之實施例(22)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(23)R1、R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及 (b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(24)R1、R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(25)R1、R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(26)R1、R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(27)R1、R3及R4各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(28)R1、R3及R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(29)R1係選自氫及甲基；且R3及R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(30)R1、R3及R4各自係氫；或(31)R4及R5與其連接之碳原子一起形成環戊-1-烯-1,2-二基或呋喃-2,3-二基。
除實施例(1)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中(32)X1係CR1，X2係CR2，X3係N，且X4係CR4。
除前述段落中之實施例(32)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(33)R1、R2及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(34)R1、R2及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(35)R1、R2及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(36)R1、R2及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(37)R1、R2及R4各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(38)R1、R2及R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(39)R1及R2各自獨立地選自氫及甲基；且R4係選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(40)R1、R2及R4各自係氫；或 (41)R4及R5與其連接之碳原子一起形成環戊-1-烯-1,2-二基或呋喃-2,3-二基。
除實施例(1)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中(42)X1係CR1，X2係CR2，X3係CR3，且X4係N。
除前述段落中之實施例(42)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(43)R1、R2及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(44)R1、R2及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(45)R1、R2及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(46)R1、R2及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(47)R1、R2及R3各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(48)R1、R2及R3各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基； (49)R1及R2各自獨立地選自氫及甲基；且R3係選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；或(50)R1、R2及R3各自係氫。
除實施例(1)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中(51)X1係N，X2係N，X3係CR3，且X4係CR4。
除前述段落中之實施例(51)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(52)R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(53)R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(54)R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(55)R3及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(56)R3及R4各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基； (57)R3及R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(58)R3及R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(59)R3及R4係氫；或(60)R4及R5與其連接之碳原子一起形成環戊-1-烯-1,2-二基或呋喃-2,3-二基。
除實施例(1)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中(61)X1係N，X2係CR2，X3係N，且X4係CR4。
除前述段落中之實施例(61)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(62)R2及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(63)R2及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(64)R2及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(65R2及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代； (66)R2及R4各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(67)R2及R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(68)R2係選自氫及甲基；且R4係選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(69)R2及R4各自係氫；或(70)R4及R5與其連接之碳原子一起形成環戊-1-烯-1,2-二基或呋喃-2,3-二基。
除實施例(1)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中(71)X1係N，X2係CR2，X3係CR3，且X4係N。
除前述段落中之實施例(71)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(72)R2及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(73)R2及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(74)R2及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(75)R2及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及 (b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(76)R2及R3各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(77)R2及R3各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(78)R2係選自氫及甲基；且R3係選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；或(79)R2及R3各自係氫。
除實施例(1)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中(80)X1係CR1，X2係N，X3係N，且X4係CR4。
除前述段落中之實施例(80)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(81)R1及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(82)R1及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(83)R1及R4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。(84)R1及R4各自獨立地選自 (a)氫、鹵基及氰基；及(b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(85)R1及R4各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(86)R1及R4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(87)R1係選自氫及甲基；且R4係選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(88)R1及R4各自係氫；或(89)R4及R5與其連接之碳原子一起形成環戊-1-烯-1,2-二基或呋喃-2,3-二基。
除實施例(1)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中(90)X1係CR1，X2係N，X3係CR3，且X4係N。
除前述段落中之實施例(90)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(91)R1及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(92)R1及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(93)R1及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及 (b)C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(94)R1及R3各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(95)R1及R3各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(96)R1及R3各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(97)R1係選自氫及甲基；且R3係選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；或(98)R1及R3各自係氫。
除實施例(1)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中(99)X1係CR1，X2係CR2，X3係N，且X4係N。
除前述段落中之實施例(99)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(100)R1及R2各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(101)R1及R2各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(102)R1及R2各自獨立地選自 (a)氫、鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基及C3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(103)R1及R2各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(104)R1及R2各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(105)R1及R2各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基；(106)R1及R2各自獨立地選自氫及甲基；或(107)R1及R2各自係氫。
除前述段落中之實施例(1)至(107)中之一者之外或作為其之替代，式1化合物包括以下彼等化合物，其中：(108)R5係選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：鹵基、側氧基及苯基，該苯基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(109)R5係選自(a)鹵基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(110)R5係選自 (a)氟、氯、溴及氰基；及(b)甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(111)R5係選自(a)氟、氯、溴及氰基；及(b)甲基、乙基、環丙基、甲氧基及乙氧基，其各自經0至3個獨立地選自氟之視情況選用之取代基取代；(112)R5係選自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；(113)R5係選自氯、甲基、乙基、環丙基、三氟甲基及三氟甲氧基；或(114)R5係選自甲基、環丙基、三氟甲基及三氟甲氧基。
除前述段落中之實施例(1)至(114)中之一者之外或作為其之替代，式1化合物包括以下彼等化合物，其中：(115)R6及R7各自獨立地選自氟及甲基或與其連接之碳原子一起形成環丙-1,1-二基或環丁-1,1-二基；(116)R6及R7二者皆係氟或二者皆係甲基或與其連接之碳原子一起形成環丙-1,1-二基或環丁-1,1-二基；(117)R6及R7二者皆係甲基；或(118)R6及R7二者皆係氟。
除前述段落中之實施例(1)至(118)中之一者之外或作為其之替代，式1化合物包括以下彼等化合物，其中(119)L係NR8。
除前述段落中之實施例(119)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(120)R8係選自氫及甲基；或 (121)R8係氫。
除前述段落中之實施例(1)至(118)中之一者之外或作為其之替代，式1化合物包括以下彼等化合物，其中(122)L係O。
除前述段落中之實施例(1)至(122)中之一者之外或作為其之替代，式1化合物包括以下彼等化合物，其中：(123)R9及R10各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；及(c)苯基及C1-5雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：鹵基、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中C1-5雜芳基取代基係具有5至6個環成員之單環，其中1至4個環成員係雜原子，該等雜原子各自獨立地選自N、O及S，前提條件為該等環成員中不超過一者為O或S，且其中苯基及C1-5雜芳基上之視情況選用之該C1-4烷基及該C1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(124)R9及R10各自獨立地選自(a)氫及鹵基；(b)C1-4烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；及(c)苯基及C1-5雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基及C1-4烷基之視情況選用之取代基取代，其中該C1-5雜芳基取代基係具有5至6個環成員之單環，其中1或2個環成員係雜原子，該等雜原子各自為N，且其中苯基及C1-5雜芳基上之該C1-4烷基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代； (125)R9及R10各自獨立地選自(a)氫及鹵基；(b)C1-4烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；及(c)苯基、吡啶基及吡唑基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基及C1-4烷基之視情況選用之取代基取代，該C1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(126)R9及R10各自獨立地選自(a)氫及鹵基；(b)甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基及乙氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；及(c)苯基、吡啶基及吡唑基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：鹵基及甲基，該甲基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(127)R9及R10各自獨立地選自(a)氫、氟及氯；(b)甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基及乙氧基；及(c)苯基，吡啶基及吡唑基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：氟、氯及甲基，該甲基經0至3個獨立地選自氟之視情況選用之取代基取代；(128)R9及R10係選自氫、鹵基及C1-4烷基；(129)R9及R10相同且係選自氫、氟及甲基；(130)R9及R10係氫；(131)R9及R10與其連接之碳原子一起形成C3-4環烷-1,1-二基；或 (132)R9及R10與其連接之碳原子一起形成環丙-1,1-二基。
除前述段落中之實施例(1)至(132)中之一者之外或作為其之替代，式1化合物包括以下彼等化合物，其中：(133)R11及R12各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(134)R11及R12各自獨立地選自氫及C1-4烷基，該C1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(135)R11及R12各自獨立地選自氫及C1-4烷基；(136)R11及R12各自獨立地選自氫、甲基及乙基；(137)R11及R12相同且係選自氫、鹵基及C1-4烷基；(138)R11及R12相同且係選自氫及甲基；(139)R11及R12係氫；(140)R11及R12與其連接之碳原子一起形成C3-4環烷-1,1-二基；或(141)R11及R12與其連接之碳原子一起形成環丙-1,1-二基。
除前述段落中之實施例(1)至(141)中之一者之外或作為其之替代，式1化合物包括以下彼等化合物，其中(142)X13係NR13且X14係CR15R16。
除前述段落中之實施例(142)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中：(143)R13係選自(a)氫；及(b)C1-4烷基，其經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：氰基、側氧基及苯基，該苯基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代； (144)R13係選自氫及C1-4烷基，該C1-4烷基經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：氰基、側氧基及苯基，該苯基經0至1個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(145)R13係選自氫、甲基、氰基甲基及苯甲醯基甲基，其經0至1個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(146)R13係選自氫、甲基、氰基甲基及氯苯甲醯基甲基；(147)R13係選自氫及甲基；或(148)R13係甲基。
除前述段落中之實施例(142)至(148)中之一者之外或作為其之替代，式1化合物包括以下彼等化合物，其中：(149)R15及R16各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(150)R15及R16各自獨立地選自氫及C1-4烷基，該C1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(151)R15及R16各自獨立地選自氫、甲基及乙基；(152)R15及R16係氫；(153)R15及R16與其連接之碳原子一起形成C3-4環烷-1,1-二基；或(154)R15及R16與其連接之碳原子一起形成環丁-1,1-二基。
除前述段落中之實施例(1)至(141)中之一者之外或作為其之替代，式1化合物包括以下彼等化合物，其中(155)X13係CH2且X14係NR14。
除前述段落中之實施例(155)外，式1化合物亦包括以下彼等化合物，其中： (156)R14係選自(a)氫；及(b)C1-4烷基，其經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：氰基、側氧基及苯基，該苯基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；(157)R14係選自氫及C1-4烷基；或(158)R14係C1-4烷基。
除前述段落中之實施例(1)至(158)中之一者之外或作為其之替代，式1化合物包括以下彼等化合物，其中：(159)r係0；或(160)r係1。
除前述段落中之實施例(1)至(160)中之一者之外或作為其之替代，式1化合物包括以下彼等化合物，其中：(161)s係0；或(162)s係1。
式1化合物包括前述段落中所述之實施例(1)至(162)及實例中具體命名之所有化合物，且可以鹽、複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。同樣，作為鹽之式1化合物可以複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。
式1化合物可形成醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物。該等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼式鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括衍生自無機酸之鹽，該等無機酸係例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸及亞磷酸；以及衍生自有機酸之無毒鹽，該等有機酸係例如脂肪族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族磺酸等。該等鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸 檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯醯苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
醫藥學上可接受之鹼鹽包括衍生自鹼之鹽，包括金屬陽離子(例如，鹼金屬或鹼土金屬陽離子)以及胺。適宜金屬陽離子之實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅及鋁。適宜胺之實例包括精胺酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己基胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、N-甲基葡萄糖胺、醇胺、2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇及普魯卡因。關於可用酸加成鹽及鹼式鹽之論述，參見S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.(1977)66：1-19；亦參見Stahl及Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(2002)。
醫藥學上可接受之鹽可利用多種方法來製備。舉例而言，可使式1化合物與適當酸或鹼反應，從而產生期望鹽。或者，可使式1化合物之前體與酸或鹼反應以去除酸或鹼不穩定保護基或打開前體之內酯或內醯胺基團。另外，可經由用適當酸或鹼處理或經由與離子交換樹脂接觸而將式1化合物之鹽轉化成另一種鹽(或游離形式)。反應後，若鹽自溶液中沈澱出來，則可藉由過濾分離該鹽，或藉由蒸發回收該鹽。鹽之電離度可在完全電離至幾乎不電離之間變化。
式1化合物可以自完全非晶形至完全結晶範圍內之連續固體狀態存在。術語「非晶形」係指材料在分子水準上無長程序之狀態，且端視溫度而定，可展現固體或液體之物理性質。通常，該等材料不產生可辨別性X射線繞射圖， 且在展現固體之性質時，更正式地闡述為液體。在加熱時，發生自固體至液體性質之變化，其特徵在於狀態、通常第二級之變化(「玻璃轉變」)。術語「結晶」係指材料在分子水準上具有規則有序之內部結構且產生具有界定峰之可辨別之X射線繞射圖的固相。該等材料在充分加熱時將亦展現液體之性質，但自固體至液體之變化之特徵在於相變，通常第一級(「熔點」)。
式1化合物亦可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」闡述包含化合物及一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。術語「水合物」係溶劑為水之溶劑合物。醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中溶劑可經同位素取代(例如，D2O、丙酮-d 6、DMSO-d 6)之彼等溶劑合物。
當前公認之有機化合物之溶劑合物及水合物分類系統係區別孤立位點、通道及金屬離子配位溶劑合物及水合物的系統。參見(例如)K.R.Morris(H.G.Brittain編輯)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。孤立位點溶劑合物及水合物係其中藉由插入有機化合物分子使溶劑(例如，水)分子彼此不直接接觸而孤立之溶劑合物及水合物。在通道溶劑合物中，溶劑分子位於晶格通道中，在晶格通道中溶劑分子相互毗鄰。在金屬離子配位溶劑合物中，溶劑分子鍵結至金屬離子。
在溶劑或水緊密鍵結時，複合物將具有與濕度無關之充分定義之化學計量。然而，當溶劑或水微弱鍵結時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中)，水或溶劑含量取決於濕度及乾燥狀況。在該等情形下，通常將觀察非化學計量。
式1化合物亦可以多組分複合物(除鹽及溶劑合物之外)存在，其中化合物(藥物)及至少一種其他組分以化學計量量或非化學計量量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物(藥物-宿主包合複合物)及共晶體。通常將後者定義為藉由非共價相互作用結合在一起之中性分子組分之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、自溶劑重結晶或將各組分一起物理研 磨來製備。參見(例如)O.Almarsson及M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17：1889-1896。關於多組分複合物之一般概述，參見J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8)：1269-88。
當經受適宜條件時，式1化合物可以介晶態(介相或液晶)存在。介晶態處於真實晶態與真實液態(熔融或溶液)之間。由於溫度變化引起之介晶現象闡述為「向溫的」，且由於添加第二組分(例如水或另一溶劑)引起之介晶現象闡述為「易溶的」。具有形成易溶介相之潛能之化合物闡述為「兩親性」且包括具有極性離子部分(例如，-COO-Na+、-COO-K+、-SO3 -Na+)或極性非離子部分(例如-N-N+(CH3)3)之分子。參見(例如)N.H.Hartshorne及A.Stuart,Crystals and the Polarizing Microscope(第4版，1970)。
每一式1化合物可以多形體、立體異構物、互變異構物或其一些組合之形式存在，可經同位素標記，可由前藥之投與而產生，或在投與後形成代謝物。
「前藥」係指當在活體內代謝時轉化成具有期望藥理學活性之化合物的具有極小或無藥理學活性的化合物。前藥可藉由如(例如)H.Bundgaar,Design of Prodrugs(1985))中所述用「前體部分」置換藥理學活性化合物中存在之適宜官能基來製備。前藥之實例包括分別具有羧酸、羥基或胺基官能基之式1化合物之酯、醚或醯胺衍生物。關於前藥之進一步論述，參見(例如)T.Higuchi及V.Stella「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」ACS Symposium Series 14(1975)及E.B.Roche編輯之Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)。
「代謝物」係指在投與藥理學活性化合物時在活體內形成之化合物。實例包括分別具有甲基、烷氧基、三級胺基、二級胺基、苯基及醯胺基團之式1化合物之羥基甲基、羥基、二級胺基、一級胺基、酚及羧酸衍生物。
式1化合物可以立體異構物形式存在，該等立體異構物係由於存在一或多個立體源中心、一或多個雙鍵或二者而產生。立體異構物可為純的、實質上純的或混合物。該等立體異構物亦可由於酸加成鹽或鹼式鹽而產生，其中例如當相對離子係D-乳酸鹽或L-離胺酸時，相對離子具有光學活性。
式1化合物可以互變異構物形式存在，互變異構物係由於互變異構化產生之異構物。互變異構物異構現象包括(例如)亞胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亞硝基及醯胺-亞胺酸互變異構。
式1化合物可展現一種以上類型之異構現象。
幾何(順式/反式)異構物可藉由諸如層析及分段結晶等習用技術來分離。
製備/分離具有特定立體化學組態之化合物之習用技術包括自適宜光學純前體對掌性合成或使用(例如)對掌性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。或者，可使外消旋物(或外消旋前體)與適宜光學活性化合物(例如醇，或在式1化合物含有酸性或鹼性部分之情形下，酸或鹼(例如酒石酸或1-苯基乙胺))反應。所得非鏡像異構物混合物可藉由層析、分段結晶等分離，且適當非鏡像異構物轉化成具有所需立體化學組態之化合物。關於分離立體異構物之技術之進一步論述，參見E.L.Eliel及S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。
式1化合物可具有同位素變體，其中至少一個原子由具有相同原子序數、但原子質量不同於自然界中通常發現之原子質量的原子置換。適於納入式1化合物中之同位素包括(例如)氫之同位素，例如2H及3H；碳之同位素，例如11C、13C及14C；氮之同位素，例如13N及15N；氧之同位素，例如15O、17O及18O；硫之同位素，例如35S；氟之同位素，例如18F；氯之同位素，例如36Cl；及碘之同位素，例如123I及125I。使用同位素變體(例如，氘，2H)因更強代謝穩 定性可提供某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。另外，所揭示化合物之某些同位素變體可納入放射性同位素(例如，氚3H或14C)，其可用於藥物及/或受質組織分佈研究。經正電子發射同位素(例如11C、18F、15O及13N)取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用來檢查受質受體佔據情況。同位素標記之化合物可藉由類似於本揭示案中別處產生之彼等方法之方法使用適當同位素標記之試劑代替未標記之試劑來製備。
式1化合物可使用下述技術來製備。一些方案及實例可忽略熟習有機化學領域之一般技術人員已知之常見反應(包括氧化、還原等等)、分離技術(萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨、結晶及諸如此類)及分析程序的細節。該等反應及技術之細節可參見多個論文，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999)，及由Michael B.Smith及其他人編輯之多卷系列，Compendium of Organic Syntheric Methods(1974，參照下文)。起始材料及試劑可自商業來源獲得或可使用文獻方法製備。一些反應方案可忽略由化學轉變產生之次要產物(例如，來自酯之水解之醇、來自二酸之去羧之CO2，等)。另外，在一些情況下，反應中間體可在未經分離或純化情況下(亦即，原位)用於後續步驟。
在下文一些方案及實例中，某些化合物可使用保護基團來製備，該等保護基團可防止在原本反應性位點處發生不期望化學反應。保護基團亦可用於增強化合物之溶解性或改良化合物之物理特性。關於保護基團策略、用於安裝及去除保護基團之材料及方法之說明及常見官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等等)之有用保護基團之編譯的論述，參見T.W.Greene及P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)及P.Kocienski,Protective Groups(2000)。
通常，通篇說明書所闡述之化學轉變可使用實質上化學計量量之反應物實施，但某些反應使用一或多種過量反應物可能較為有利。另外，通篇說明書所揭示之許多反應可在約室溫(RT)及環境壓力下實施，但端視反應動力學、產率等等而定，一些反應可在高壓下進行，或採用較高溫度(例如，回流條件)或較低溫度(例如，-78℃至0℃)。在本揭示案及申請專利範圍中當提及化學計量範圍、溫度範圍、pH範圍等(無論是否明確地使用詞語「範圍」表述)時，皆亦包括所指示端點。
許多化學轉變亦可使用一或多種可影響反應速率及產率之相容性溶劑。端視反應物之性質而定，該一或多種溶劑可為極性質子溶劑(包括水)、極性非質子溶劑、非極性溶劑或一些組合。代表性溶劑包括飽和脂肪族烴(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、環己烷、甲基環己烷)；芳香族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂肪族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，二乙醚、二-異丙基醚、二丁基醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、N-甲基-吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如，二硫化碳、二甲基亞碸、四氫-噻吩-1,1,-二氧化物)；及含磷溶劑(例如，六甲基磷醯三胺)。
在下文方案中，取代基標識符(L、r、s、R5 、R6、R7、R9、R10、R11、R12、X1、X2、X3、X4、X13及X14)係如上文針對式1所定義。如先前所提及，然而，一些起始材料及中間體可包括保護基團，該等保護基團在最終產物之前去 除。在該等情形下，取代基標識符係指式1中定義之部分及具有適當保護基團之彼等部分。舉例而言，方案中之起始材料或中間體可包括具有潛在反應性胺之X13取代基。在該等情形下，X13可包括具有或無連接至胺之Boc或Cbz基團的部分。
方案A顯示製備式1化合物(在L係NR8(式1A)時)之一般方法。根據該方法，使丙酸衍生物(A1)與六氫吡啶基胺(A2，r=0)或六氫吡啶基甲胺(A2，r=1)反應，其中X13=NR13且X14=CR15R16或X13=CH2且X14=NR14及R13及R14二者皆不為H。該反應係使用表現醯胺偶合劑(例如HATU、DCC、EDC鹽酸鹽、T3P或2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物)在非親核鹼(例如，Et3N、DIPEA)及一或多種相容性極性溶劑(例如DCM、DMA、DMF、THF)存在下實施。醯胺偶合可在介於室溫至約80℃之溫度下實施。HOBt可用於促進反應。儘管在方案A中未顯示，使丙醯胺(式1A，R8=H)與烷基鹵(例如，R8I，R8=C1-4烷基)在強非親核鹼(例如NaH)及相容性極性非質子溶劑(例如DMF)存在下反應，從而產生N-烷基丙醯胺(式1A，R8=C1-4烷基)。
Figure 108106689-A0202-12-0042-482
方案B亦顯示製備式1化合物(在L係NR8(式1A)時)之一般方法。根據該方法，使丙酸衍生物(A1)與六氫吡啶基胺(B1或B2，r=0)或六氫吡啶基甲胺(B1或B2，r=1)反應，其中PG係胺保護基團，例如Boc或Cbz。醯胺偶合係使用方案A中所述之試劑及條件實施，從而產生經保護之六氫吡啶基或六 氫吡啶基甲基丙醯胺(B3或B4)。在去除PG後，可使去保護之六氫吡啶衍生物(B5或B6)與烷基醛(B7或B8)在弱還原劑(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)及相容性溶劑(例如，DCM、MeOH)存在下反應，從而產生式1A化合物。可使丙醯胺(式1A，R8=H)與烷基鹵(例如，R8I，R8=C1-4烷基)在強非親核鹼(例如NaH)及相容性極性非質子溶劑(例如DMF)存在下反應，從而產生N-烷基丙醯胺(式1A，R8=C1-4烷基)。
Figure 108106689-A0202-12-0044-483
方案C顯示製備式1化合物(在L係O(式1B)時)之一般方法。根據該方法，使丙酸衍生物(A1)與羥基六氫吡啶(C1，r=0)或羥基甲基六氫吡啶(C1，r=1)反應，其中X13=NR13且X14=CR15R16或X13=CH2且X14=NR14及R13及R14二者皆不為H。該反應係在DCC、催化量之DMAP及一或多種相容性極性 溶劑(例如DCM、DMA、DMF)存在下在約室溫下實施，從而產生丙酸六氫吡啶基酯或丙酸六氫吡啶基甲基酯(式1B)。
Figure 108106689-A0202-12-0045-681
方案D顯示製備式1化合物(當L係O時)之方法。根據該方法，使丙酸衍生物(A1)與羥基六氫吡啶(D1或D2，r=0)或羥基甲基六氫吡啶D1或D2，r=1)反應，其中PG係胺保護基團，例如Boc或Cbz。該反應係在DCC、催化量之DMAP及一或多種相容性極性溶劑(例如DCM、DMA、DMF)存在下實施。酯化通常係於室溫下實施且產生經保護之丙酸六氫吡啶基酯或丙酸六氫吡啶基甲基酯(D3或D4)。在去除PG後，可使去保護之六氫吡啶衍生物(D5或D6)與烷基醛(B7或B8)在弱還原劑(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)及相容性溶劑(例如，DCM、MeOH)存在下反應，從而產生式1B化合物。
Figure 108106689-A0202-12-0046-485
方案E顯示製備式1化合物之一般方法。根據該方法，將醇(E1)首先在相容性溶劑(例如DMF、THF)存在下用強鹼(例如，NaH)處理且接著與芳基或雜芳基鹵(E2，R17=鹵基)反應，該芳基或雜芳基鹵包括與R17成鄰位或對位之氮環原子或拉電子基團。第一步驟通常係在0℃至室溫之溫度下實施，且第二步驟通常係於室溫至約80℃下實施。醇(E1)包括六氫吡啶基部分，其中X13=NR13 且X14=CR15R16或X13=CH2且X14=NR14及R13及R14二者皆不為H。或者，六氫吡啶基部分可包括胺保護基團(例如，Boc或Cbz，其隨後去除)，從而產生式1化合物，其中R13或R14係H。另外，可使產物(式1，R8=H)與烷基鹵(例如，R8I，R8=C1-4烷基)在強非親核鹼(例如NaH)及相容性極性非質子溶劑(例如DMF)存在下反應，從而產生N-烷基丙醯胺(式1，R8=C1-4烷基)。
Figure 108106689-A0202-12-0047-486
可視需要改變方案中繪示之方法。舉例而言，可添加或去除保護基團且產物可經由(例如)烷基化、醯化、水解、氧化、還原、醯胺化、磺化、炔化及諸如此類進一步精製，從而產生期望最終產物、。此外，藉由對掌性管柱層析(例如，超臨界流體層析)或藉由利用如上述光學純試劑衍生化視情況地純化包含立體異構物之混合物之任何中間體或最終產物，從而產生期望立體異構物。
應評價式1化合物(其包括上文命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物之生物醫藥性質，例如跨pH之溶解性及溶液穩定性、滲透性及諸如此類，以選擇適當劑型及投與途徑。意欲醫藥使用之化合物可以結晶或非晶形產物形式投與，且可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥或射頻乾燥等方法(例如)以固體塞、粉末或膜形式獲得。
式1化合物可單獨投與或彼此組合或與一或多種不同於式1化合物之藥理學活性化合物組合投與。通常，該等化合物中之一或多者係以醫藥組合物(調配物)形式結合一或多種醫藥學上可接受之賦形劑投與。賦形劑之選擇尤其取決於特定投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之效應及劑型之性質。有用醫 藥組合物及其製備方法可參見(例如)A.R.Gennaro(編輯)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)。
式1化合物可經口投與。經口投與可涉及吞咽，在該情形下化合物經由胃腸道進入血流。或者或另外，經口投與可涉及黏膜投與(例如，頰部、舌下、舌上投與)，由此化合物通過口腔黏膜進入血流。
適於經口投與之調配物包括固體、半固體及液體系統，例如錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體或粉末之軟質或硬質膠囊；口含錠，其可填充有液體；咀嚼錠；凝膠劑；快速分散劑型；膜；陰道錠；噴霧劑；及口腔或黏膜黏著貼片。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿劑及酏劑。該等調配物可作為軟質或硬質膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)中的填充物使用且通常包含載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜油)及一或多種乳化劑、懸浮劑或二者。液體調配物亦可藉由重構固體(例如，自藥囊)來製備。
式1化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，例如Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001,11(6)：981-986中闡述之彼等劑型。
對於錠劑劑型，端視劑量，活性醫藥成分(API)可佔劑型的約1重量%至約80重量%，或更通常佔劑型的約5重量%至約60重量%。除API外，錠劑亦可包括一或多種崩解劑、黏合劑、稀釋劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及遮味劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經C1-6烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉及藻酸鈉。通常，崩解劑會佔劑型的約1重量%至約25重量%或約5重量%至約20重量%。
黏合劑通常用以賦予錠劑調配物黏著品質。適宜黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠化澱粉、 羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，例如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。
錠劑亦可包括表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及助流劑(例如二氧化矽及滑石粉)。當存在時，表面活性劑可佔錠劑之約0.2重量%至約5重量%，且助流劑可佔錠劑之約0.2重量至約1重量%。
錠劑亦可含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可佔錠劑之約0.25重量%至約10重量%或約0.5重量%至約3重量%。
錠劑摻合物可直接或藉由輥子壓實來壓縮以形成錠劑。或者，錠劑摻合物或摻合物之各部分可在製錠前經濕法、乾法或熔融粒化、熔融凝結或擠出。若期望，則在摻和之前藉由篩選或碾磨或二者對一或多種組分進行篩分。最終劑型可包含一或多層，且可經塗佈、未經塗佈或經囊封。例示性錠劑可含有至多約80重量%之API、約10重量%至約90重量%之黏合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。關於摻和、粒化、研磨、篩選、製錠、塗佈之論述以及用於治療藥物產品之替代技術之說明，參見A.R.Gennaro(編輯)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)；H.A.Lieberman等人(編輯)，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1-3卷(第2版，1990)；及D.K.Parikh及C.K.Parikh,Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，第81卷(1997)。
供人類或動物使用之消耗性經口膜係柔韌的水溶性或水溶脹性薄膜劑型，其可迅速溶解或具黏膜黏著性。除API外，典型膜亦包括一或多種成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度改良劑及溶 劑。其他膜成分可包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑及風味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、增積劑、消泡劑、表面活性劑及味道遮蔽劑。調配物之一些組分可實施一種以上功能。
除劑量需求外，膜中之API之量亦可取決於其溶解性。若為水溶性的，則API通常佔膜中非溶劑組分(溶質)之約1重量%至約80重量%或佔膜中溶質之約20重量%至約50重量%。溶解性較差之API可佔組合物較大比例，通常佔膜中非溶劑組分之高達約88重量%。
成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體，且通常佔膜之約0.01重量%至約99重量%或約30重量%至約80重量%。
膜劑型通常藉由對塗佈至可剝離襯底支持物或紙上之水性薄膜進行蒸發乾燥來製備，此可在乾燥烘箱或隧道式乾燥機(例如，組合塗佈乾燥裝置)、凍乾設備或真空烘箱中實施。
用於經口投與之有用固體調配物可包括立即釋放調配物及改良釋放調配物。改良釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。關於適宜修飾釋放調配物之一般說明，參見美國專利第6,106,864號。關於其他有用釋放技術(例如高能量分散液及滲透及塗佈粒子)之詳情，參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2)：1-14。
式1化合物亦可直接投與至個體之血流、肌肉或內部器官中。非經腸投與之適宜技術包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑囊腔內及皮下投與。適用於非經腸投與之裝置包括針式注射器(包括微型針注射器)、無針式注射器及輸注裝置。
非經腸調配物通常係可含有賦形劑(例如鹽、碳水化合物及緩衝劑(例如，pH為約3至約9))之水溶液。然而，對於一些應用，式1化合物可更適宜地調配為無菌非水溶液或欲連同適宜媒劑(例如無菌、無熱原之水)使用之乾燥形式。 無菌條件下非經腸調配物之製備(例如，藉由凍乾)可使用標準醫藥技術更容易地完成。
用於製備非經腸溶液之化合物的溶解性可藉助適當調配技術(例如納入增溶劑)來增強。非經腸投與之調配物可經調配而能直接釋放或以改良方式釋放。以改良方式釋放調配物包括延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。因此，可式1化合物調配為懸浮液、固體、半固體或觸變液體用於以植入之儲積物形式投與，進而以改良方式釋放活性化合物。該等調配物之實例包括藥物塗佈之支架及包含藥物塗佈之聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球體之半固體及懸浮液。
式1化合物亦可經局部、真皮內或經皮投與皮膚或黏膜。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、可撒施粉劑、敷料、發泡體、膜、皮膚貼劑、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑可包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白色礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部調配物亦可包括滲透促進劑。參見(例如)Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci.88(10)：955-958(1999)。
其他局部投與方式包括藉由電穿孔、電離子透入法、聲透入法、超音促滲法及微型針或無針(例如，PowderjectTM及BiojectTM)注射之遞送。局部投與之調配物可經調配而能如上文所述直接釋放或以改良方式釋放。
使1化合物亦可經鼻內或藉由吸入來投與，通常呈乾燥粉末、氣溶膠噴霧或滴鼻劑形式。可使用吸入器來投與乾燥粉末，其包含單獨API、API及稀釋劑(例如乳糖)之粉末摻合物或包括API及磷脂(例如磷酯醯膽鹼)之混合組分粒子。對於鼻內使用，粉劑可包括生物黏著劑，例如，脫乙醯殼多糖或環糊精。可使用加壓容器幫浦、噴霧機、噴霧器或霧化器以自溶液或懸浮液產生氣溶膠噴霧，該溶液或懸浮液包含API、一或多種用於分散、溶解API或延長API之 溶解之試劑(例如，具有或無水之EtOH)、一或多種用作推進劑之溶劑(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及視情況選用之表面活性劑(例如三油酸山梨坦、油酸或低聚乳酸)。可使用採用電流體動力學之噴霧器以產生細霧。
在用於乾燥粉末或懸浮液調配物之前，通常將藥物產品粉碎至適於藉由吸入遞送之粒徑(通常基於體積，90%之粒子具有小於5微米之最大尺寸)。此可藉由任一適當粉碎方法(例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理)來形成奈米粒子、高壓均化或噴霧乾燥而達成。
用於吸入器或吹藥器中之膠囊、泡罩及藥筒(例如，自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)可經調配以含有活性化合物之粉末混合物、適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)及性能改良劑(例如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖無水或一水合物的。其他適宜賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適用於使用電流體動力學以產生細霧之霧化器中的溶液調配物每次噴射可含有1μg至20mg API，且噴射體積可自1μL至100μL變化。典型調配物可包含一或多種式1化合物、丙二醇、無菌水、EtOH及NaCl。可用於代替丙二醇之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。
吸入投與、鼻內投與或二者之調配物可使用(例如)PGLA調配成能直接釋放或以改良方式釋放。可將適宜矯味劑(例如薄荷醇及左薄荷醇)或增甜劑(例如糖精或糖精鈉)添加至意欲吸入/鼻內投與之調配物中。
在乾粉吸入劑及氣溶膠之情形下，劑量單位係藉助遞送計量量之閥來確定。單位通常經安排可投與計量劑量或含有約10μg至約1000μg API之「噴霧量(puff)」。全天劑量通常應在約100μg至約10mg範圍內，可以單次劑量投與或更經常地作為分次劑量於一天內投與。
活性化合物可經直腸或陰道(例如以栓劑、陰道栓或灌腸劑形式)投與。可可油係傳統栓劑基質，但若適當可使用多種替代物。直腸或陰道投與之調配物可經調配而能如上文所述直接釋放或以改良方式釋放。
式1化合物亦可直接投與至眼或耳內，通常呈存於等滲且pH調節之無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液之液滴劑形式。其他適於經眼及經耳投與之調配物包括軟膏、凝膠、可生物降解之植入物(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)、不可生物降解之植入物(例如聚矽氧)、糯米紙囊劑、晶狀體及顆粒或泡狀系統(例如非離子表面活性劑囊泡或脂質體)。調配物可包括一或多種聚合物及防腐劑(例如氯化苄烷銨)。典型聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如，羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基纖維素)及雜多醣聚合物(例如，結蘭膠)。該等調配物亦可藉由離子電滲法遞送。經眼或經耳投與之調配物可經調配而能如上文所述直接釋放或以改良方式釋放。
為改善式1化合物之溶解性、溶解速率、味道遮蔽、生物利用度或穩定性，可將其與可溶性巨分子實體(包括環糊精及其衍生物及含聚乙二醇之聚合物)組合。舉例而言，API-環糊精複合物通常可用於大部分劑型及投與途徑。包含複合物及不包含複合物之情況皆可使用。作為與API直接複合之替代形式，環糊精可用作輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。α-、β-及γ-環糊精通常用於該等目的。參見(例如)WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
如上所述，一或多種式1化合物(包括上文具體命名之化合物)及其醫藥活性複合物、鹽、溶劑合物及水合物可彼此組合或與一或多種其他醫藥活性組合物組合以治療各種疾病、病況及病症。在該等情形下，活性化合物可組合於如上所述之單一劑型中，或可以適於共投與組合物之套組形式提供。套組包含(1)兩種或更多種不同醫藥組合物，其中之至少一者含有式1化合物；及(2)用於單獨保留兩種醫藥組合物之裝置，例如分開型瓶或分開型箔包。此一套組之 實例係用於包裝錠劑或膠囊之熟悉泡罩包裝。套組適於投與不同類型之劑型(例如，經口及非經腸)或適於以單獨投用間隔投與不同醫藥組合物或適用針對彼此滴定不同醫藥組合物。為有助於患者依從性，該套組通常包含用於投與之說明，且可能提供有記憶輔助物件。
當投與人類患者時，端視投與途徑而定，所主張及所揭示化合物之總日劑量通常在約0.1mg至約3000mg範圍內。例如，經口投與可能需要約1mg至約3000mg之總日劑量，而靜脈內劑量可能僅需要約0.1mg至約300mg之總日劑量。總日劑量可以單次或分次劑量投與，且可按醫師判斷超出本文所給出之典型範圍。儘管該等劑量係基於具有約60kg至約70kg體重之一般人類個體，但醫師能夠確定重量不在該重量範圍內之患者(例如，嬰兒)的合適劑量。
如上所述，式1化合物可用於治療指示SSTR4之活化之疾病、病症及病況。該等疾病、病症及病況通常係指個體之任何不健康或異常狀態，SSTR4之活化為該個體提供治療益處。更具體而言，式1化合物可用於治療CNS疾病、病症或病況，包括阿茲海默氏病，及與一或多種醫學病況相關之其他形式之失智症(亦即，重度或輕度神經認知障礙)，包括額顳葉退化、路易氏體病(Lewy body disease)、血管疾病、創傷性腦損傷、物質或藥物使用、HIV感染、普里昂疾病(prion disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)及杭丁頓氏症(Huntington’s disease)。式1化合物亦可用於治療與抑鬱症、精神分裂症、雙極性障礙及自閉症相關之重度或輕度神經認知障礙。另外，式1化合物可用於治療焦慮症且用於治療癲癇。
可將所主張及揭示之化合物與一或多種其他藥理學活性化合物或療法組合以治療一或多種指示SSTR4之病症、疾病或病況。該等組合可提供顯著治療優點，包括較少副作用、提高治療醫療服務不足之患者群體之能力或協同活性。舉例而言，式1化合物(其包括上文具體命名之化合物)及其醫藥學上可接 受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物可與一或多種用於治療阿茲海默氏病之化合物或療法組合同時、依序或分開投與，該等化合物或療法包括β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇消炎藥(NSAID，例如阿紮丙宗(apazone)、阿斯匹林(aspirin)、塞來昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)(具有及無米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、丁二苯吡唑二酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼及柳酸鎂、雙柳酸鹽及舒林酸(sulindac))、維生素E及抗澱粉樣蛋白抗體。用於治療阿茲海默氏病之化合物之具體實例包括多奈派齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、美金剛(memantine)及加蘭他敏(galantamine)。
除了用於改良認知之藥物外，式1化合物亦可與鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、安定藥及用於治療阿茲海默氏病之其他藥物組合。舉例而言，式1化合物可與一或多種用於治療抑鬱症(抗抑鬱藥)及/或精神分裂症(非典型或典型抗精神病藥)之藥劑組合，該等藥劑包括阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、安非他酮(bupropion)、氯二氮呯(chlordiazepoxide).、西酞普蘭(citalopram)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、去甲萬拉法辛(desvenlafaxine)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、依地普侖(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟派醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、伊米帕明(imipramine)、異唑肼(isocarboxazid)、樂命達錠(lamotrigine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、魯拉西 酮(lurasidone)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、奧氮平(olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、帕羅西汀(paroxetine)、奮乃靜(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、司來吉蘭(selegiline)、舍曲林(sertraline)、反苯環丙銨(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、萬拉法辛(venlafaxine)、維拉佐酮(vilazodone)及沃替西汀(vortioxetine)及齊拉西酮(ziprasidone)。
同樣，式1化合物可與一或多種用於治療焦慮症之藥劑(抗焦慮藥)組合，該等藥劑包括苯并二氮呯(阿普唑侖(alprazolam)、氯二氮呯(chlordiazepoxide)、氯苯西泮(clobazepam)、可那氮平(clonazepam)、氯拉卓酸(clorazepate)、二氮呯(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、氯羥去甲安定(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、去甲羥基安定(oxazepam)、環丙安定(prazepam)、誇西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)及三唑侖(triazolam))、抗組織胺(羥嗪)、非苯并二氮呯(左旋佐匹克隆(eszopiclone)、紮來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)及佐匹克隆(zopiclone))及丁螺環酮(buspirone)。
式1化合物亦可與一或多種用於治療癲癇之藥劑(抗癲癇藥或抗痙攣劑)組合，該等藥劑包括乙醯唑胺(acetazolamide)、卡巴馬平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、可那氮平(clonazepam)、乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉科醯胺(lacosamide)、樂命達錠(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、吡侖帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、撲米酮(primidone)、瑞替加濱(retigabine)、盧非醯胺(rufinamide)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、司替 戊醇(stiripentol)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、胺己烯酸(vigabatrin)及唑尼沙胺(zonisamide)。
生物活性
可使用以下活體外及活體內方法測定式1化合物關於SSTR4之生物活性。
過表現SSTR4之細胞中福司柯林(Forskolin)刺激之cAMP的抑制
此基於細胞之分析量測化合物抑制過表現SSTR4之CHO-K1細胞中福司柯林刺激之cAMP的能力。過表現SSTR4之CHO-K1細胞(CHO-SSTR4)係自DiscoveRx(產品代碼95-0059C2)購得。將CHO-SSTR4細胞維持於具有10%胎牛血清(Hyclone)、1% Pen/Strep(Life Technologies)及800μg/mL G418(Life Technologies)之F12K培養基中。為了實施分析，在白色384孔板(Corning 3570)中在50μL完全培養基中每孔接種3000個細胞，且使細胞在37℃、5% CO2培育器中附著16小時。第二天，自細胞去除培養基，且用Kreb氏林格緩衝液(ZenBio，KRB-1000mL)洗滌細胞(添加，接著去除)。將測試化合物懸浮於DMSO中且在刺激緩衝液中稀釋：Kreb氏林格緩衝液加上0.5% BSA(Roche)、300μM IBMX(Sigma)及350nM福司柯林(Sigma)。於室溫下將細胞在10μL化合物/刺激緩衝液中培育30分鐘。用HTRF LANCE Ultra cAMP套組(Perkin Elmer，目錄號TRF0264)檢測細胞cAMP水準。
根據製造商之說明書實施分析。向每一孔中添加5μL經稀釋之Eu-W8044標記之鏈黴抗生物素蛋白(稀釋度：1：50於cAMP檢測緩衝液中)。接著向每一孔中添加5μL經稀釋之生物素cAMP(稀釋度：1：150於cAMP檢測緩衝液中)。將板蓋住且於室溫下在振盪器上培育60分鐘。在Perkin Elmer ENVISION讀板儀上讀取HTRF(665nm/615nm)。使用Activity Base for Screening Data Management生成pEC50值。
SSTR4 I-125體抑素競爭結合分析
此基於膜之分析量測化合物競爭性地抑制在過表現SSTR4之CHO-K1之膜中I-125標記之體抑素與SSTR4結合的能力。過表現SSTR4之CHO-K1細胞之膜係購自Perkin Elmer(目錄號ES-524-M400UA)。將測試化合物懸浮於DMSO中且接著稀釋於分析緩衝液(25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5% BSA)加上0.2nM I-125標記之體抑素(Perkin Elmer目錄號NEX389)中。每孔將50μL分析緩衝液中之化合物/I-125體抑素添加至96孔聚丙烯板。接著每孔添加50μL分析緩衝液中之1μg SSTR4膜。將板於室溫下培育60分鐘。將FilterMat A過濾器(Perkin Elmer目錄號1450-421)預先浸泡在0.5% PEI(Sigma目錄號P3143)中。將分析板之內容物用TomTech收集器轉移至過濾器，且用20mM HEPES、100mM NaCl洗滌5次。將過濾器在微波爐中乾燥，接著轉移至含有閃爍體片(Perkin Elmer目錄號1450-441)之試樣袋中。使用加熱塊將閃爍體片熔化至過濾器。接著在MicroBeta閃爍計數器中讀取過濾器。使用Activity Base for Screening Data Management生成結合Ki曲線，且結果報告為pIC50。
針對SSTR4之選擇性之SSTR1 I-125體抑素競爭結合分析
此基於膜之分析量測化合物競爭性地抑制在過表現SSTR1之CHO-K1之膜中I-125標記之體抑素與SSTR1結合的能力。過表現SSTR1之CHO-K1細胞之膜係購自Perkin Elmer(目錄號ES-520-M400UA)。將測試化合物懸浮於DMSO中且接著稀釋於分析緩衝液(25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5% BSA)加上0.4nM I-125標記之體抑素(Perkin Elmer目錄號NEX389)中。每孔將50μL分析緩衝液中之化合物/I-125體抑素添加至96孔聚丙烯板。接著每孔添加50μL分析緩衝液中之10μg SSTR1膜。將板於室溫下培育60分鐘。將FilterMat A過濾器(Perkin Elmer目錄號1450-421)預先浸泡在0.5% PEI (Sigma目錄號P3143)中。將分析板之內容物用TomTech收集器轉移至過濾器中，且用20mM HEPES、100mM NaCl洗滌5次。將過濾器在微波爐中乾燥，接著轉移至含有閃爍體片(Perkin Elmer目錄號1450-441)之試樣袋中。使用加熱塊將閃爍體片熔化至過濾器。接著在MicroBeta閃爍計數器中讀取過濾器。使用Activity Base for Screening Data Management生成結合Ki曲線，且結果報告為pIC50。
使用皮下戊烯四唑(PTZ)之活體內篩選
6-8週齡之Swiss-Webster小鼠用於癲癇發作之皮下PTZ模型。PTZ係一種阻斷GABA受體，從而對所有CNS系統解除抑制且誘導動物癲癇發作之GABA能藥劑。可藉由觀察研究中之動物來評價及量化癲癇發作。因此，此模型提供篩選模型以在小鼠中測試具有抗痙攣活性之化合物，該抗痙攣活性源自化合物對抑制性受體SSTR4之活性。根據該方法，在開始實驗之前(1小時)，將6至8週齡之Swiss-Webster小鼠馴化到研究室。接著對動物(n=6只/組)盲目投用媒劑或測試化合物，且15分鐘後皮下投用PTZ。基於使動物癲癇發作損害其站立能力所用時間對動物進行評分。將該時間評分為癲癇發作之潛伏期。亦對癲癇發作之次數及程度進行評分，但未在最終數據中使用。
實例
以下實例意欲具有闡釋性而非限制性，且代表本發明之具體實施例。
獲得以下實例中之許多化合物之1H核磁共振(NMR)譜。特徵性化學位移(δ)係以四甲基矽烷之低場區百萬分率給出，使用習用縮寫指定主峰，包括s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)及br(寬峰)。以下縮寫用於常見溶劑：CDCl3(氘代氯仿)、DMSO-d 6(氘代二甲基亞碸)、CD3OD(氘代甲 醇)、CD3CN(氘代乙腈)及THF-d 8 (氘代四氫呋喃)。使用電噴霧離子化(ESI-MS)或大氣壓化學電離(APCI-MS)質譜記錄質譜([M+H]+之m/z)。
若指示，藉由HPLC純化中間體製劑及實例化合物。表1至3列舉一些HPLC分離之設備、材料及條件。
Figure 108106689-A0202-12-0060-487
Figure 108106689-A0202-12-0060-488
Figure 108106689-A0202-12-0060-489
製劑及實例可採用超臨界流體層析(SFC)以分離鏡像異構物。表4列舉一些SFC分離之設備、材料及條件。
Figure 108106689-A0202-12-0060-490
除HPLC外，一些製劑及實例可採用急速層析或製備型薄層層析(TLC)。製備型TLC通常在矽膠60 F254板上實施。
在藉由層析分離後，可去除溶劑且在離心蒸發器(例如，GeneVacTM)、旋轉蒸發器、抽真空燒瓶等中乾燥產物。惰性(例如，氮氣)或反應性(例如，H2)氣氛中之反應通常在約1個大氣壓(14.7psi)之壓力下實施。
製備1：2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0061-491
於0℃下向3-甲基吡啶-2-醇(0.500g,4.58mmol)、3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.606g,4.58mmol)及三苯基膦(1.32g,5.04mmol)於THF(6mL)中之溶液中緩慢添加偶氮二甲酸二異丙基酯(1.02g,5.04mmol)。使溶液升溫至室溫且攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和aq NaHCO3(2×)及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析，用庚烷中之0-100% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發含有期望產物之部分，從而得到標題化合物(0.324g,33%)。C12H17NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，224.12；實驗值，224.1。
製備2：2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0061-492
將2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(0.324g,1.52mmol)於THF(8.13mL)及水(2.71mL)中之溶液用氫氧化鋰水合物(0.183g,7.66mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，且接著用飽和aq NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物(0.321 g，定量)，其不經進一步純化即使用。C11H15NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，210.11；實驗值，210.1。
製備3：3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0062-493
向DMF(5mL)中之2,2-二甲基-3-(甲苯基氧基)丙酸甲酯(0.800g,2.79mmol)中添加2-乙基苯酚(0.683g,5.59mmol)及Cs2CO3(1.82g,5.59mmol)。將溶液於80℃下加熱過夜且接著用水淬滅，用濃HCl酸化至pH 2，用EtOAc萃取，且用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生半固體狀標題化合物(0.200g,32%)，其不經進一步純化即使用。C13H18O3之ESI-MS[M+H]+計算值，223.13；實驗值，223.1。
製備4：2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-酮
Figure 108106689-A0202-12-0062-494
步驟A：(1-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0062-495
向六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁基酯(2.00g,9.99mmol)及DIPEA(1.78mL,10.3mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(2.20g,9.42mmol)。將反應混合物於90℃下在密封管中加熱過夜，且接著冷卻，萃取至EtOAc中，且連續用1N NaOH及鹽水洗滌。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生灰白色半固體狀標題化合物(3.32g，假定定量)。C18H25ClN2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，353.16；實驗值，354.3。
步驟B：2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-酮
向(1-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(3.32g,9.41mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加甲醇中之6N HCl(7.84mL,47.0mmol)。攪拌反應混合物直至反應完成且接著濃縮以去除過量甲醇。形成白色沈澱且藉由過濾收集且乾燥，從而產生標題化合物(1.5g,63%)。
製備5：1-(羥基甲基)- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0063-496
步驟A：(1-((苄氧基)甲基)環丙基)甲醇
Figure 108106689-A0202-12-0063-497
於0℃下向環丙烷-1,1-二基二甲醇(2.30g,28.7mmol)於DMF(71.7mL)中之溶液中一次性添加氫化鈉(60wt%,1.261g,31.5mmol)。將溶液攪拌15分鐘，之後逐滴添加(溴乙基)苯(3.38mL,28.3mmol)。使反應升溫至室溫且攪拌24小時。將反應物用飽和aq NH4Cl淬滅，用Et2O萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析，用庚烷中之40% EtOAc溶析來純化粗物質，從而產生標題化合物(3.115g,57%)。
步驟B：1-((苄氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸
Figure 108106689-A0202-12-0063-498
於室溫下向(1-((苄氧基)甲基)環丙基)甲醇(2.788g,14.50mmol)於丙酮(48.3mL)中之攪拌溶液中緩慢逐滴添加CrO3於aq H2SO4中之2M溶液(15.23mL,30.5mmol,2.1eq)。將反應混合物攪拌30分鐘且接著用異丙醇(1mL)淬滅。將混合物攪拌10分鐘且接著在減壓下濃縮。將粗物質吸收於水中，用Et2O萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生白色結晶固體狀標題化合物(2.688g,90%)。
步驟C：1-((苄氧基)甲基)- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0064-499
向1-甲基六氫吡啶-4-胺(2.232g,19.6mmol)及1-((苄氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸(2.688g,13.03mmol)於DMF(65.2mL)中之溶液中添加HATU(7.43g,19.6mmol)及DIPEA(6.83mL,39.1mmol)。使反應混合物於室溫下攪拌4小時，且接著用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析，用庚烷中之80% EtOAc溶析來純化粗物質，從而產生淡黃色固體狀標題化合物(2.805g,71%)。
步驟D：1-(羥基甲基)- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺
將1-((苄氧基)甲基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(2.805g,9.28mmol)及Pd-C(10wt%,0.987g,0.928mmol)於甲醇(105mL)及EtOAc(10.54mL)中之溶液在氫氣氣氛下攪拌3小時。經由Celite®過濾溶液且在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用(1.97g，假定定量)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(br s,1 H),5.06(br s,1 H),3.86-3.77(m,1 H),3.58-3.49(m,2 H),3.47-3.38(m,2 H),3.10-2.98(m,2 H),3.11(s,3 H),1.98-1.86(m,2 H),1.68-1.56(m,2H)；C11H20N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，213.16；實驗值，213.20。
製劑6：2,2-二甲基-3-(甲苯基氧基)丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0064-500
向3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.962mL,7.57mmol)及DMAP(0.092g,0.76mmol)於吡啶(20mL)中之混合物中添加4-甲基苯-1-磺醯氯(1.44g,7.57 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加己烷(100mL)。藉由過濾去除白色沈澱且在減壓下濃縮濾液。將粗製殘餘物吸收於己烷(50mL)中且藉由過濾去除所得沈澱。在減壓下濃縮濾液，從而產生澄清油狀標題化合物(1.9g,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.20(s,6 H),1.21(s,1 H),2.47(s,3 H),3.63(s,3 H),4.02(s,2 H),7.37(d,J=7.8Hz,2 H),7.77-7.81(m,2 H)；C13H18O5S之ESI-MS[M+H]+計算值，287.1；實驗值，287.1。
製劑7：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0065-501
向500mL三頸圓底燒瓶中裝入2-氯苯酚(5.00g,38.9mmol)、3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(5.14g,38.9mmol)及甲苯(100mL)。在氮氣下將所得溶液冷凍至2℃。添加三苯基膦(10.20g,38.9mmol)。接下來，經20分鐘時段添加DIAD(7.56mL,38.9mmol)。將反應混合物加熱至80℃達15小時且接著冷卻至室溫。將混合物用1M aq NaOH(20mL)洗滌且用MTBE沖洗。將有機相用1M aq HCl(20mL)及水(20mL)洗滌。藉由過濾去除固體。將濾液濃縮至乾燥，用庚烷(20mL)洗滌，且過濾以去除固體，將該等固體用庚烷(40mL)沖洗。濃縮合併之濾液且在減壓下乾燥，從而產生灰黃色油(9.44g，假定定量)，其不經額外純化即使用。C12H15ClO3之ESI-MS[M+H]+計算值，243.079；實驗值，243.10。
製劑8：2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0065-502
標題化合物係以類似於製劑7之方式使用2-三氟甲基苯酚(0.500g,3.08mmol)代替2-氯苯酚來製備。產物分離為粉色液體(642.9mg,75%)。C13H15F3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，277.10；實驗值，277.1。
製劑9：3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0066-503
標題化合物(412mg,51%)係以類似於製劑7之方式使用4-羥基-3-(三氟甲基)苄腈(0.500g,2.67mmol)代替2-氯苯酚來製備。C14H14F3NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，302.10；實驗值，302.3。
製劑10：2,2-二甲基-3-苯氧基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0066-504
標題化合物(184mg,17%)係以類似於製劑7之方式使用酚(0.500g,5.31mmol)代替2-氯苯酚來製備。C12H16O3之ESI-MS[M+H]+計算值，209.12；實驗值，209.2。
製劑11：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0066-505
向3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(9.44g,38.9mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加水(15mL)及氫氧化鋰(1.863g,78.0mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。添加THF(10mL)以改良混合，且將反應混合物於室溫下再攪拌2.5小時且於40℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮至約45g。將濃縮物分配在水與甲苯之間且用甲苯萃取。將水相用HCl酸化至pH 1且接著用EtOAc萃取。合併有機層，用水洗滌，濃縮且在減壓下乾燥，從而產生灰黃色結晶固體狀標題化合物(7.30g,82%)。C11H13ClO3之ESI-MS[M+H]+計算值，229.06；實驗值，229.0。
製劑12：2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0067-506
於室溫下將2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙酸甲酯(642.9mg,2.327mmol)於甲醇(8.73mL)及水(2.91mL)之混合物中之溶液用氫氧化鋰水合物(391mg,9.31mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，且接著用1M aq HCl酸化且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生無色油狀標題化合物(391.4mg,64%)。C12H13F3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，263.10；實驗值，263.1。
製劑13：3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0067-682
向3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(412mg,1.37mmol)於THF(7mL)及水(2.33mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(164mg,6.84mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，且接著用1M aq HCl酸化且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物(200mg,51%)。
製劑14：2,2-二甲基-3-苯氧基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0067-508
標題化合物(114mg,66%)係以類似於製劑13之方式使用2,2-二甲基-3-苯氧基丙酸甲酯(184mg,0.888mmol)代替3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備。
製劑15：3-羥基-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0068-509
在30mL微波小瓶中合併3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.736g,13.14mmol)及1-甲基六氫吡啶-4-胺(1.00g,8.76mmol)，從而產生褐色溶液。將反應混合物於190℃下加熱3天且接著藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(60g NH管柱)用DCM中之0-10% MeOH之梯度溶析來純化。蒸發含有期望產物之部分，從而產生淺棕色固體狀標題化合物(1.0g,53%)。C11H22N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，215.17；實驗值215.2。
製劑16：3-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0068-510
在125mL圓底燒瓶中添加2-羥基菸鹼甲腈(0.300g,2.50mmol)、3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.660g,5.00mmol)及THF(20mL)，從而產生褐色溶液。將反應混合物冷卻至0℃。添加三苯基膦(1.31g,5.00mmol)及DIAD(0.984mL,5.00mmol)且將反應混合物升溫至室溫且攪拌過夜。將反應混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(40g管柱)用庚烷中之20-90% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生無色糖漿狀標題化合物(0.585g，假定定量)。
製劑17：3-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0068-511
在250mL圓底燒瓶中合併3-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.583g,2.49mmol)及二噁烷(12mL)，從而產生無色溶液。向此溶液中添 加2M aq LiOH(4.98mL,9.96mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，且接著用1N aq HCl酸化至pH 5，且濃縮至乾燥，從而產生粉色膜狀標題化合物(0.548g，假定定量)。C11H12N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，221.09；實驗值，221.1。
製劑18：( R)-3-羥基-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0069-512
於室溫下將3-羥基-2,2-二甲基丙酸(0.517g,4.37mmol)、(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(0.438g,4.37mmol)、HATU(1.829g,4.81mmol)及DIPEA(1.52mL,8.75mmol)於DMF(5mL)中之溶液在100mL圓底燒瓶中攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(30g NH管柱)用DCM中之0-5% MeOH之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發含有期望產物之部分，從而產生淺棕色糖漿狀標題化合物(0.819g,94%)。C10H20N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，201.16；實驗值，201.1。
製劑19：3-((5-溴嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0069-513
向含有氫化鈉(60wt%,0.155g,3.88mmol)之100mL圓底燒瓶中添加DMF(8mL)，從而產生白色懸浮液。逐滴添加3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.342g,2.58mmol)。於室溫下攪拌1小時後，添加5-溴-4-氯嘧啶(0.500g,2.58mmol)於DMF(2mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物用飽和aq NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。經由自動化急速二氧化矽管柱層析(40g管柱)用庚烷中之20-50% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發含有期望產物之部分，從而產生褐色糖漿狀標 題化合物(0.362g,48%)。C10H13BrN2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，289.02,291.02；實驗值291.0。
製劑20：3-((5-環丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0070-514
在20mL微波小瓶中合併3-((5-溴嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.362g,1.25mmol)、環丙基硼酸(0.129g,1.50mmol)、2M aq Na2CO3(2.50mL,5.01mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.102g,0.125mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(6mL)及水(2.5mL)，從而產生淺棕色懸浮液。將反應混合物於130℃下在Biotage®微波反應器中輻照90分鐘。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生粗製淺棕色膜狀標題化合物(0.313g，假定定量)，其不經純化即使用。C13H18N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，251.13；實驗值，251.4。
製劑21：3-((5-環丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0070-515
向裝有3-((5-環丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.313g,1.25mmol)之250mL圓底燒瓶中添加2M aq LiOH(2.50mL,5.01mmol)及二噁烷(8mL)，從而產生淺棕色溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮至乾燥，從而產生標題化合物(0.296g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C12H16N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，237.12；實驗值，237.4。
製劑22：1-(羥基甲基)- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0070-516
在100mL圓底燒瓶中合併1-(羥基甲基)環丁烷甲酸(0.500g,3.84mmol)、1-甲基六氫吡啶-4-胺(0.439g,3.84mmol)、HATU(1.607g,4.23mmol)、DIPEA(2.008mL,11.53mmol)及DMF(6mL)，從而產生黃色溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜且接著在減壓下濃縮。藉由自動化二氧化矽管柱層析(60g NH管柱)用DCM中之0-5% MeOH之梯度溶析來純化所得殘餘物。蒸發含有期望產物之部分，從而產生白色膜狀標題化合物。C12H22N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，227.18；實驗值，227.2。
製劑23：3-((3-溴-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0071-517
標題化合物係以類似於製劑19之方式使用3-溴-2-氟-5-甲基吡啶(0.500g,2.63mmol)代替5-溴-4-氯嘧啶來製備。產物分離為無色糖漿(0.452g,57%)。C12H16BrNO3之ESI-MS[M+H]+計算值，302.04；實驗值，302.1。
製劑24：3-((3-環丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0071-518
標題化合物係以類似於製劑20之方式使用3-((3-溴-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.452g,1.50mmol)代替3-((5-溴嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(40g管柱)用庚烷中之20-50% EtOAc之梯度溶析來純化產物，從而產生無色糖漿狀標題化合物(0.277g,70%)。C15H21NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，264.16；實驗值，264.5。
製劑25：3-((3-環丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0071-519
標題化合物係以類似於製劑21之方式使用3-((3-環丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.277g,1.05mmol)代替3-((5-環丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備。產物(0.263g，假定定量)不經進一步純化即使用。C14H19NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，250.14；實驗值，250.4。
製劑26：3-((5-溴-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0072-520
標題化合物係以類似於製劑19之方式使用5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(0.500g,2.63mmol)代替5-溴-4-氯嘧啶來製備。產物分離為無色糖漿(0.795g，假定定量)，其不經純化即使用。C12H16BrNO3之ESI-MS[M+H]+計算值，302.04；實驗值，302.0。
製劑27：3-((5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0072-521
標題化合物係以類似於製劑20之方式使用3-((5-溴-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.795g,2.63mmol)代替3-((5-溴嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(40g管柱)用庚烷中之20% EtOAc溶析來純化產物，從而產生無色膜(0.114g,16%)。C15H21NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，264.16；實驗值，264.4。
製劑28：3-((5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0072-522
標題化合物係以類似於製劑21之方式使用3-((3-環丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.114g,0.433mmol)代替3-((5-環丙基嘧啶-4-基) 氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備。產物(0.108g，假定定量)不經進一步純化即使用。C14H19NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，250.14；實驗值，250.4。
製劑29：3-((3-溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0073-523
標題化合物係以類似於製劑19之方式使用3-溴-2-氟-6-甲基吡啶(0.500g,2.63mmol)代替5-溴-4-氯嘧啶來製備。產物分離為無色糖漿(0.795g，假定定量)，其不經純化即使用。C12H16BrNO3之ESI-MS[M+H]+計算值，302.04；實驗值，302.0。
製劑30：3-((3-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0073-524
標題化合物係以類似於製劑20之方式使用3-((3-溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.795g,2.63mmol)代替3-((5-溴嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備。產物(0.693g，假定定量)不經進一步純化即使用。C15H21NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，264.16；實驗值，264.5。
製劑31：3-((3-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0073-525
標題化合物係以類似於製劑21之方式使用3-((3-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.693g,2.63mmol)代替3-((5-環丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備。產物(0.656g，假定定量)不經進一步純化即使用。C14H19NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，250.14；實驗值，250.4。
製劑32：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0074-526
向3-羥基-2,2-二甲基-丙酸甲酯(3.60g,27.2mmol)於DMF(30mL)中之混合物中添加NaH(60wt%,1.45g,36.3mmol)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。接下來添加2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(3.00g,18.2mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌過夜，且接著傾倒至水中且用1M aq HCl(10mL)酸化至pH 6。將混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生粗產物，藉由急速二氧化矽管柱層析用石油醚及EtOAc溶析對其進行純化，從而產生無色油狀標題化合物(2.2g,43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.33(s,6 H),3.69(s,3 H),4.41(s,2 H),6.90-7.03(m,1 H),7.85(br d,J=6.8Hz,1 H),8.30(br d,J=4.4Hz,1 H)；C12H14F3NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，278.10；實驗值，277.9。
製劑33：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0074-527
向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(2.2g,7.94mmol)於二噁烷(22mL)中之溶液中添加2M aq氫氧化鋰(11.90mL,23.8mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，且接著用1M aq HCl酸化至pH 5，且用EtOAc(2×50mL)萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生黃色固體狀標題化合物(1.7g,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.37(s,6 H),4.43(s,2 H),6.93-7.02(m,1 H),7.86(d,J=7.5Hz,1 H),8.30(d,J=4.5Hz,1 H)；C11H12F3NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，264.08；實驗值，263.9。
製劑34： 反式-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-硝基吡咯啶
Figure 108106689-A0202-12-0075-528
在250mL圓底燒瓶中合併甲苯(120mL)中之(E)-1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯(2.00g,10.9mmol)、2-(甲基胺基)乙酸(2.426g,27.2mmol)及多聚甲醛(1.963g,65.4mmol)，從而產生綠色溶液。將混合物回流加熱1小時。在減壓下去除溶劑且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(80g管柱)用庚烷中之20-50% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生淺褐色糖漿狀標題化合物(2.01g,77%)。C11H13ClN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，241.07；實驗值，241.1。
製劑35： 反式-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺
Figure 108106689-A0202-12-0075-529
在250mL圓底燒瓶中合併乙醇(23mL)及乙酸(23mL)中之反式-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-硝基吡咯啶(2.01g,8.35mmol)及鋅(4.37g,66.8mmol)，從而產生灰色懸浮液。將混合物於60℃下攪拌過夜且接著過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物吸收於DCM中且用飽和aq NaHCO3處理。濃縮有機相且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(80g NH管柱)用DCM中之0-10% MeOH之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生褐色糖漿狀標題化合物(1.13g,64%)。C11H15ClN2之ESI-MS[M+H]+計算值，211.09；實驗值，211.1。
製劑36： 反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0076-530
在250mL圓底燒瓶中合併DMF(12mL)中之3-羥基-2,2-二甲基丙酸(0.634g,5.36mmol)、反式-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(1.13g,5.36mmol)、HATU(2.447g,6.44mmol)及DIPEA(2.80mL,16.1mmol)，從而產生黃色溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(80g管柱)用DCM中之0-10% MeOH之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生糖漿狀標題化合物(1.36g,82%)。C16H23ClN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，311.14；實驗值，311.4。
製劑37：2-硝基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 108106689-A0202-12-0076-531
在250mL圓底燒瓶中，將6-(三氟甲基)菸鹼醛(5.05g,28.8mmol)及三乙胺(4.02mL,28.8mmol)溶解於硝基甲烷(37.1mL,681mmol)中，從而產生黃色溶液。將混合物於室溫下攪拌1.5小時，且接著在減壓下濃縮且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(80g管柱)用DCM中之0-5% MeOH之梯度溶析來純化。蒸發各部分，從而產生灰白色固體狀標題化合物(6.47g,95%)。C8H7F3N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，237.05；實驗值，237.1。
製劑38：( E)-5-(2-硝基乙烯基)-2-(三氟甲基)吡啶
Figure 108106689-A0202-12-0076-532
在250mL圓底燒瓶中，將2-硝基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-醇(6.47g,27.4mmol)溶解於DCM(100mL)中，從而產生黃色溶液。依序添加乙酸酐(2.59mL,27.4mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.167g,1.37mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時且接著用飽和aq NaHCO3處理。分離有機相且將水相用DCM萃取。合併有機相，在減壓下濃縮，且藉由自動化急速管柱層析(80g管柱)用庚烷中之10-20% EtOAc之梯度溶析來純化。蒸發各部分，從而產生黃色固體狀標題化合物(5.74g,96%)。C8H5F3N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，219.03；實驗值，219.04。
製劑39： 反式-5-(1-甲基-4-硝基吡咯啶-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶
Figure 108106689-A0202-12-0077-533
標題化合物係以類似於製劑34之方式使用(E)-5-(2-硝基乙烯基)-2-(三氟甲基)吡啶(5.74g,23.6mmol)代替(E)-1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯來製備。產物分離為淺棕色糖漿(5.88g,81%)。C11H12F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，276.09；實驗值，276.2。
製劑40： 反式-1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-胺
Figure 108106689-A0202-12-0077-534
標題化合物(3.94g,75%)係以類似於製劑35之方式使用反式-5-(1-甲基-4-硝基吡咯啶-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶(5.88g,21.4mmol)代替反式-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-硝基吡咯啶來製備。C11H14F3N3之ESI-MS[M+H]+計算值，246.11；實驗值，246.1。
製劑41： 反式-3-羥基-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0078-535
標題化合物係以類似於製劑36之方式使用反式-1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-胺(2.0g,5.3mmol)代替反式-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺來製備。產物分離為褐色膜(1.5g,82%)。C16H22F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，346.17；實驗值，346.5。
製劑42：1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-硝基乙-1-醇
Figure 108106689-A0202-12-0078-536
標題化合物係以類似於製劑37之方式使用硝基甲烷(52.1mL,955mmol)中之6-甲基菸鹼醛(4.90g,40.5mmol)及三乙胺(5.64mL,40.5mmol)來製備。產物分離為灰白色固體(6.1g,83%)。C8H10N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，183.07；實驗值，183.01。
製劑43：( E)-2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)吡啶
Figure 108106689-A0202-12-0078-537
標題化合物係以類似於製劑38之方式使用1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-硝基乙-1-醇(6.10g,33.5mmol)代替2-硝基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-醇來製備。產物分離為黃色固體(4.35g,79%)。C8H8N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，165.06；實驗值，165.1。
製劑44： 反式-2-甲基-5-(1-甲基-4-硝基吡咯啶-3-基)吡啶
Figure 108106689-A0202-12-0079-538
標題化合物係以類似於製劑34之方式使用(E)-2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)吡啶(4.35g,26.5mmol)代替(E)-1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯來製備。產物分離為淺棕色糖漿(4.23g,72%)。C11H15N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，222.12；實驗值，222.1。
製劑45： 反式-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-胺
Figure 108106689-A0202-12-0079-539
標題化合物係以類似於製劑35之方式使用反式-2-甲基-5-(1-甲基-4-硝基吡咯啶-3-基)吡啶(4.23g,19.1mmol)代替反式-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-硝基吡咯啶來製備。產物分離為淺棕色糖漿(2.15g,59%)。C11H17N3之ESI-MS[M+H]+計算值，192.14；實驗值，192.1。
製劑46： 反式-3-羥基-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0079-540
標題化合物係以類似於製劑36之方式使用反式-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-胺(1.02g,5.33mmol)代替反式-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3- 胺來製備。產物分離為淺棕色糖漿(1.14g,73%)。C16H25N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，292.19；實驗值，292.2。
製劑47： 反式-1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-胺
Figure 108106689-A0202-12-0080-541
步驟A：1-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-硝基乙-1-醇
Figure 108106689-A0202-12-0080-542
在250mL圓底燒瓶中，將1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(5.00g,45.4mmol)溶解於硝基甲烷(55mL)中，從而產生淺黃色溶液。添加三乙胺(6.33mL,45.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。去除過量硝基甲烷，從而產生呈粗製殘餘物形式之標題化合物，其不經進一步純化即使用(7.77g，假定定量)。C6H9N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，172.07；實驗值，172.2。
步驟B：( E)-1-甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1 H-吡唑
Figure 108106689-A0202-12-0080-543
在250mL圓底燒瓶中，將1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基乙-1-醇(7.77g,45.4mmol)溶解於DCM(100mL)中，從而產生褐色溶液。添加乙酸酐(4.29mL,45.4mmol)及DMAP(0.277g,2.27mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時且接著用水淬滅。分離有機層且用DCM(40mL)萃取水相。合併有機層，用飽和aq NH4Cl洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生褐色固體狀標題化合物(6.66g,96%)，其不經進一步純化即使用。C6H7N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，154.05；實驗值，154.2。
步驟C：4-( 反式-1-苄基-4-硝基吡咯啶-3-基)-1-甲基-1 H-吡唑
Figure 108106689-A0202-12-0081-544
在250mL圓底燒瓶中合併DCM(35mL)中之(E)-1-甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑(3.00g,19.6mmol)及N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(7.07g,29.8mmol)，從而產生淺棕色溶液。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加TFA(0.150mL,1.96mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘且接著於室溫下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由HPLC方法A純化殘餘物，從而產生無色糖漿狀標題化合物(0.862g,15%)。C15H18N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，287.15；實驗值，287.4。
步驟D： 反式-1-苄基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-胺
Figure 108106689-A0202-12-0081-545
在125mL圓底燒瓶中，將4-(反式-1-苄基-4-硝基吡咯啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑(0.862g,3.01mmol)及鋅粉(1.575g,24.08mmol)於甲醇(8mL)及乙酸(8mL)中之灰色懸浮液於60℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物吸收於DCM中，用水性氫氧化銨中和且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(30g NH管柱)用DCM中之0-10%甲醇之梯度溶析純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生標題化合物(0.772g，假定定量)。C15H20N4之ESI-MS[M+H]+計算值，257.18；實驗值，257.3。
步驟E：( 反式-1-苄基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0082-546
在250mL圓底燒瓶中，將反式-1-苄基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-胺(0.772g,3.01mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(0.657g,3.01mmol)溶解於THF(10mL)中，從而產生淺棕色溶液。添加三乙胺(0.629mL,4.52mmol)且將混合物於室溫下攪拌6小時。將反應混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生褐色糖漿狀標題化合物(1.073g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C20H28N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，357.23；實驗值，357.4。
步驟F：( 反式-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0082-547
在250mL圓底燒瓶中，將(反式-1-苄基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.073g,3.01mmol)溶解於甲醇(50mL)中，從而產生褐色溶液。將反應混合物用甲酸銨(0.949g,15.0mmol)及碳載鈀(10%,0.128g,0.120mmol)處理。將反應混合物在氮氣氣氛下於室溫下攪拌2小時。添加額外甲酸銨(0.949g,15.0mmol)且將反應混合物在氮氣氣氛下於90℃下攪拌1小時。過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，從而產生紫色固體狀標題化合物(0.802g，假定定量)。C13H22N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，267.18；實驗值，267.3。
步驟G：( 反式-1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0083-548
在250mL圓底燒瓶中，將(反式-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.802g,3.01mmol)及甲醛(37% aq,0.658mL,8.43mmol)溶解於甲醇(30mL)中，從而產生褐色溶液。將反應混合物用NaBH4(0.342g,9.03mmol)處理且於室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(30g NH管柱)用DCM中之0%-5%甲醇之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生淺棕色膜狀標題化合物(0.544g,64%)。C14H24N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，281.20；實驗值[M-55]，225.2。
步驟H： 反式-1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-胺
在250mL圓底燒瓶中，將(反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.544g,1.94mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液用HCl(4M於二噁烷中，1.94mL,7.76mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且接著濃縮至乾燥，從而產生標題化合物之HCl鹽(0.433g，定量)，其不經進一步純化即使用。C9H16N4之ESI-MS[M+H]+計算值，181.14；實驗值，181.2。
製劑48： 反式-5-(1-苄基-4-硝基吡咯啶-3-基)-2-甲基吡啶
Figure 108106689-A0202-12-0083-549
在250mL圓底燒瓶中合併DCM(30mL)中之(E)-2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)吡啶(2.50g,15.2mmol)及N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(5.50g,23.1mmol)，從而產生淺棕色溶液。將反應混合物冷卻至0℃且添加TFA (0.117mL,1.52mmol)。於0℃下攪拌30分鐘後，將反應混合物於室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(80g管柱)用庚烷中之0-EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生淺褐色糖漿狀標題化合物(4.47g,99%)。C17H19N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，298.15；實驗值，298.3。
製劑49： 反式-1-苄基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-胺
Figure 108106689-A0202-12-0084-550
標題化合物係以類似於製劑35之方式使用反式-5-(1-苄基-4-硝基吡咯啶-3-基)-2-甲基吡啶(4.47g,15.03mmol)代替反式-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-硝基吡咯啶來製備。產物分離為淺黃色糖漿(1.47g,37%)。C17H21N3之ESI-MS[M+H]+計算值，268.17；實驗值，268.3。
製劑50： 反式-N-(1-苄基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0084-551
在250mL圓底燒瓶中合併DMF(6mL)中之2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.150g,0.422mmol)、反式-1-苄基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-胺(0.113g,0.422mmol)、HATU(0.192g,0.506mmol)及DIPEA(0.220mL,1.265mmol)，從而產生黃色溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，且接著用水處理且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉 由自動化急速二氧化矽管柱層析(40g管柱)用EtOAc中之30-90%己烷之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生標題化合物(0.15g,69%)。C28H31F3N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，513.24；實驗值，513.6。
製劑51： 反式-2,2-二甲基- N-(4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0085-552
在250mL圓底燒瓶中，將反式-N-(1-苄基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(0.15g,0.29mmol)溶解於甲醇(8mL)中，從而產生無色溶液。添加甲酸銨(0.092g,1.5mmol)及活性碳載鈀(10wt%,0.012g,0.012mmol)。將反應混合物於90℃下在氮氣下攪拌1小時且接著過濾。濃縮濾液，從而產生無色膜狀標題化合物(0.108g,87%)，其不經進一步純化即使用。C21H25F3N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，423.19；實驗值，423.5。
製劑52：2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(替代程序)
Figure 108106689-A0202-12-0085-553
將3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.97g,22.5mmol)溶解於DMF(20mL)中，從而產生無色溶液。添加氫化鈉(60wt%,1.12g,28.1mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，添加2-氟-3-甲基吡啶(2.08g,18.7mmol)。反應完成後，將混合物用飽和aq NH4Cl處理且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(80g管柱)用庚烷中之0-20% EtOAc之梯度溶 析來純化殘餘物。蒸發含有產物之部分，從而產生無色油狀標題化合物(0.77g,18%)。C12H17NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，224.13；實驗值，224.2。
製劑53：2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0086-554
將2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(0.77g,3.45mmol)溶解於二噁烷(14mL)中，從而產生無色溶液。添加氫氧化鋰(2M,6.90mL,13.8mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮至乾燥，從而產生白色固體狀標題化合物之鋰鹽(1.04g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C11H15NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，210.11；實驗值，210.2。
製劑54：( E)-1,3-二甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1 H-吡唑
Figure 108106689-A0202-12-0086-555
向1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.00g,8.06mmol)於硝基甲烷(35mL)中之溶液中添加乙酸銨(0.155g,2.01mmol)。將反應混合物加熱回流過夜。在減壓下去除過量硝基甲烷。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(40g管柱)用庚烷中之20-50% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生黃色固體狀標題化合物(1.31g,97%)。C7H9N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，168.08；實驗值，168.2。
製劑55： 反式-4-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-胺
Figure 108106689-A0202-12-0086-556
標題化合物之HCl鹽(0.274g)係以類似於製劑47之步驟C-H之方式使用(E)-1,3-二甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑(1.31g,7.84mmol)代替(E)-1-甲基 -4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑來製備。C10H18N4之ESI-MS[M+H]+計算值，195.16；實驗值，195.2。
製劑56：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0087-683
標題化合物係以類似於製劑52之方式使用3-環丙基-3-氟吡啶(2.00g,14.6mmol)代替2-氟-3-甲基吡啶來製備。產物分離為褐色油(3.63g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。
製劑57：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0087-558
在250mL圓底燒瓶中，將3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.63g,14.6mmol)及2M aq氫氧化鋰(29.2mL,58.3mmol)合併於二噁烷(50mL)中，從而產生褐色溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，且接著用1N HCl酸化至pH 5且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生淺褐色糖漿狀標題化合物(3.43g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C13H17NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，236.13；實驗值，236.2。
製劑58：( E)-1,5-二甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1 H-吡唑
Figure 108106689-A0202-12-0087-559
標題化合物係以類似於製劑54之方式使用1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.83g,6.7mmol)代替1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛來製備。產物分離為無色油(1.118g，假定定量)。C7H9N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，168.08；實驗值，168.2。
製劑59： 反式-4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-胺
Figure 108106689-A0202-12-0088-560
標題化合物之HCl鹽(0.629g)係以類似於製劑47之步驟C-H之方式使用(E)-1,5-二甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑(1.118g,6.69mmol)代替(E)-1-甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑來製備。C10H18N4之ESI-MS[M+H]+計算值，195.16；實驗值，195.2。
製劑60：4-胺基-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0088-561
將3-乙基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00g,4.40mmol)及甲酸銨(1.11g,17.6mmol)於甲醇(30mL)中之溶液於室溫下攪拌10分鐘。添加碳載鈀(10wt%,0.140g,0.132mmol)且將反應混合物於60℃下攪拌2小時。過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，從而產生淺褐色糖漿狀標題化合物(0.962g,96%)，其不經進一步純化即使用。
製劑61：4-胺基-3,3-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0088-562
標題化合物係以類似於製劑60之方式使用3,3-二甲基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00g,4.40mmol)代替3-乙基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。產物不經進一步純化即使用(0.998g,99%)。
製劑62：4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0088-563
步驟A：4-(苄基胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0089-564
將3-氟-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.05g,4.83mmol)及苯基甲胺(0.581mL,5.32mmol)於DCM(20mL)中之無色溶液用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.537g,7.25mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，且接著用飽和aq NaHCO3處理，用NaCO3中和，且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生無色糖漿狀標題化合物(1.49g，定量)，其不經進一步純化即使用。C17H25FN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，309.20；實驗值[M-55]，253.2。
步驟B：4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物係以類似於製劑60之方式使用4-(苄基胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.49g,4.83mmol)代替3-乙基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。產物分離為白色固體(1.05g，定量)，其不經進一步純化即使用。C10H19FN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，219.15；實驗值[M-第三丁氧基]，145.1。
製劑63：8-胺基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0089-565
標題化合物係以類似於製劑60之方式使用8-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁基酯(1.00g,4.44mmol)代替3-乙基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。產物分離為白色固體(0.226g,22%)，其不經進一步純化即使用。C12H22N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，227.32；實驗值[M-55]，171.2。
製劑64：4-胺基-3-氯六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0089-566
標題化合物係以類似於製劑62之方式使用3-氯-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00g,4.28mmol)代替3-氟-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。產物分離為白色固體(1.005g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C10H19ClN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，235.12；實驗值[M-55]，179.1。
製劑65：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0090-567
向3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(5.02g,38.0mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加氫化鈉(60wt%,2.02g,50.6mmol)。於室溫下攪拌1小時後，添加2-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶(5.00g,25.3mmol)。將混合物於100℃下加熱過夜，且接著濃縮至1/3體積，用飽和aq NH4Cl處理，且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生淺棕色油狀粗製標題化合物(7.42g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C12H14F3NO4之ESI-MS[M+H]+計算值，294.09；實驗值，294.3。
製劑66：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0090-568
在250mL圓底燒瓶中，將2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(6.89g,23.5mmol)及氫氧化鋰(2M,47.0mL,94mmol)合併於二噁烷(50mL)中，從而產生褐色溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，且接著濃縮至1/3體積，用1N aq HCl酸化，且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(120g管柱)用庚烷中之0-50% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生無色油狀標 題化合物(3.17g,48%)。C11H12F3NO4之ESI-MS[M+H]+計算值，280.07；實驗值，280.13.
製劑67：4-胺基-3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0091-569
步驟A：5-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯
Figure 108106689-A0202-12-0091-570
在125mL圓底燒瓶中，將RuPhos Pd G3(0.143g,0.171mmol)、碳酸銫(2.225g,6.83mmol)、5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(1.548g,3.41mmol)及1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.00g,4.10mmol)合併於二噁烷(20.09mL)中，從而產生橙色溶液。使氮氣鼓泡通過反應混合物5分鐘，接著於75℃下加熱過夜。隨後將混合物用EtOAc稀釋且過濾。濃縮濾液且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(40g管柱)用庚烷中之0-50% EtOAc之梯度溶析來純化所得殘餘物。蒸發各部分，從而產生黃色糖漿狀標題化合物(1.16g,91%)。C17H23F2N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，372.17；實驗值，372.4。
步驟B： 順式-3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯
Figure 108106689-A0202-12-0091-571
將5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(1.16g,3.12mmol)、碳載二羥基鈀(20wt%,0.219g,0.312mmol)及甲酸銨(0.788g,12.5mmol)之混合物合併於乙醇(31.2mL)中，從而產生黑色懸浮液。將反應混合物於90℃下攪拌過夜且接著過濾。濃縮濾液，從而產生標題化合物(1.145g,98%)。C17H25F2N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，374.19；實驗值[M-55]，318.2。
步驟C： 反式-3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯
Figure 108106689-A0202-12-0092-572
在50mL圓底燒瓶中，在氮氣氣氛下在乙醇(18.4mL)中攪拌鈉金屬(0.141g,6.13mmol)直至金屬消失。將溶液轉移至含有順式-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(1.145g,3.07mmol)於乙醇(12.3mL)之溶液的燒瓶中。將反應混合物於85℃下攪拌過夜且接著使其冷卻至室溫。濃縮混合物且將殘餘物用稀aq HCl處理且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生褐色糖漿狀標題化合物(1.145g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C17H25F2N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，374.19；實驗值[M-55]，318.2。
步驟D： 反式-1-(第三丁氧基羰基)-3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-4-甲酸
Figure 108106689-A0202-12-0092-573
向反式-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(1.145g,3.07mmol)於乙醇(8mL)中之褐色溶液中添加氫氧化鈉(10M,0.737mL,7.37mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌1小時，且接著用1N aq HCl酸化至pH 5且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生淺棕色糖漿狀標題化合物(1.06g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C15H21F2N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，346.16；實驗值，346.3。
步驟E： 反式-4-胺基-3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在250mL圓底燒瓶中，將反式-1-(第三丁氧基羰基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-4-甲酸(1.06g,3.07mmol)、亞磷醯胺二苯基酯(1.00mL,4.91mmol)及三乙胺(0.642mL,4.61mmol)合併於甲苯(18mL)中，從而產生褐色溶液。將反應混合物於100℃下加熱1小時且接著冷卻至室溫。添加氫氧化鈉(10M,3.07mL,30.7mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌3小時。將混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(60g NH管柱)用庚烷中之0-100% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生無色膜狀標題化合物(0.56g,58%)。C14H22F2N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，317.18；實驗值[M-55]，261.2。
製劑68： 反式-4-胺基-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0093-574
步驟A：1-苄基-3-乙基六氫吡啶-4-甲酸乙酯
Figure 108106689-A0202-12-0093-575
在250mL圓底燒瓶中，將碘化銅(I)(3.14g,16.5mmol)於二乙醚(15mL)中之灰色懸浮液冷卻至-40℃(乙腈中之乾冰)。逐滴添加乙基溴化鎂(1M， 於THF中，46.9mL,46.9mmol)。攪拌30分鐘後，逐滴添加1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(2.02g,8.23mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液。將反應混合物於-40℃下攪拌6小時且接著用飽和aq NH4Cl淬滅.分離有機層且用EtOAc萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(80g管柱)用庚烷中之0-20% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。收集各部分，從而產生無色糖漿，將其用水處理且用EtOAc萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(60g NH管柱)用庚烷中之0-100% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生無色膜狀標題化合物(1.21g,53%)。C17H25NO2之ESI-MS[M+H]+計算值，276.20；實驗值，276.3。
步驟B：3-乙基六氫吡啶-4-甲酸乙酯
Figure 108106689-A0202-12-0094-576
將1-苄基-3-乙基六氫吡啶-4-甲酸乙酯(1.21g,4.39mmol)及碳載二羥基鈀(20wt%,0.309g,0.439mmol)於THF(20mL)及乙醇(20mL)中之黑色懸浮液抽真空且回填氫氣體三次。將反應混合物於室溫在氫氣氣氛(氣球)下攪拌過夜。過濾反應混合物，且濃縮濾液，從而產生無色糖漿狀標題化合物(0.814g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C10H19NO2之ESI-MS[M+H]+計算值，186.15；實驗值，186.3。
步驟C：3-乙基六氫吡啶-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯
Figure 108106689-A0202-12-0094-577
將3-乙基六氫吡啶-4-甲酸乙酯(0.814g,4.39mmol)、二碳酸二-第三丁基酯(1.102g,5.05mmol)及三乙胺(0.918mL,6.59mmol)於DCM(40mL)中之 無色溶液於室溫下攪拌7小時。將反應混合物用水處理且用DCM萃取。將有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生無色糖漿狀標題化合物(1.25g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C15H27NO4之ESI-MS[M+H]+計算值，286.20；實驗值[M-Boc]，186.0。
步驟D： 反式-3-乙基六氫吡啶-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯
Figure 108106689-A0202-12-0095-578
向3-乙基六氫吡啶-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(1.25g,4.39mmol)於乙醇(17.6mL)中之無色溶液中添加新鮮製得之鈉金屬(0.202g,8.78mmol)於乙醇(26.3mL)中之溶液。將反應混合物於85℃下攪拌過夜。將反應混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生淺棕色糖漿狀粗製標題化合物(1.25g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。
步驟E： 反式-1-(第三丁氧基羰基)-3-乙基六氫吡啶-4-甲酸
Figure 108106689-A0202-12-0095-579
將反式-3-乙基六氫吡啶-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(1.25g,4.39mmol)及氫氧化鋰(2M,8.78mL,17.6mmol)於二噁烷(16mL)中之褐色溶液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用稀aq HCl酸化至pH 5且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生淺褐色糖漿狀標題化合物(1.05g,93%)，其不經進一步純化即使用。
步驟F： 反式-4-胺基-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
將反式-1-(第三丁氧基羰基)-3-乙基六氫吡啶-4-甲酸(1.05g,4.08mmol)、亞磷醯胺二苯基酯(1.33mL,6.53mmol)及三乙胺(0.853mL,6.12mmol)於甲苯(27.2mL)中之褐色溶液於100℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加氫氧化鈉(10M,4.08mL,40.8mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時且接著用DCM萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生淺褐色糖漿狀標題化合物(0.622g,67%)，其不經進一步純化即使用。C12H24N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，229.19；實驗值，229.2。
製劑69：4-胺基-2,2-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0096-580
將2,2-二甲基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00g,4.40mmol)及甲酸銨(1.11g,17.6mmol)於甲醇(29.3mL)中之無色溶液於室溫下攪拌10分鐘且接著用碳載鈀(10wt%,0.140g,0.132mmol)處理。將反應混合物於60℃下攪拌2小時。添加額外甲酸銨(1.11g,17.6mmol)且將反應混合物於60℃下再攪拌1小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，從而產生白色固體狀標題化合物(1.00g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C12H24N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，229.19；實驗值[M-55]，173.1。
製劑70：1,5,5-三甲基吡咯啶-3-胺
Figure 108106689-A0202-12-0096-581
將1,5,5-三甲基吡咯啶-3-酮(1.00g,7.86mmol)、甲酸銨(1.983g,31.4mmol)及碳載鈀(10wt%,0.251g,0.236mmol)於甲醇(52.4mL)中之黑色懸浮液於60℃下攪拌2小時。經由Celite®墊過濾反應混合物。濃縮濾液，從而產生黃色 糖漿狀標題化合物(0.63g,62%)，其不經進一步純化即使用。C7H16N2之ESI-MS[M+H]+計算值，129.14；實驗值，129.1。
製劑71：4-苄基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-胺
Figure 108106689-A0202-12-0097-582
將4-苄基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-酮(0.690g,3.20mmol)、乙酸銨(1.235g,16.02mmol)及氰基硼氫化鈉(0.060g,0.96mmol)於甲醇(21.4mL)中之黃色溶液加熱回流64小時。濃縮反應混合物。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(40g NH管柱)用庚烷中之0-50% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發各部分，從而產生褐色膜狀標題化合物(0.308g,44%)。C14H20N2之ESI-MS[M+H]+計算值，217.17；實驗值，217.2。
製劑72：3-(鄰甲苯基)-4-( N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0097-583
步驟A：4-側氧基-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0097-584
將玻璃小瓶用氮氣吹掃且裝入無水THF(6.3mL)、二乙醯氧基鈀(28.2mg,0.125mmol)及第三丁醇鈉(362mg,3.76mmol)。將混合物攪拌15分鐘直至溶解第三丁醇鈉。添加三-第三丁基膦(1.0M，於甲苯中，251μL,0.251mmol)、1-溴-2-甲基苯(332μL,2.76mmol)及4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500mg,2.51mmol)。將反應混合物於45-50℃下緩慢加熱4小時之時段且接著傾倒 至飽和aq NaHCO3(5mL)中且用EtOAc(8mL)萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮且藉由急速二氧化矽管柱層析用庚烷中之15-100% EtOAc之梯度溶析來純化，從而產生無色油狀標題化合物(172mg,24%)。
步驟B：4-(甲基胺基)-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0098-585
將4-側氧基-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(270mg,0.933mmol)、甲胺(33%，於EtOH中，134μL,1.07mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(989mg,4.67mmol)於DCM(4.7mL)中之混合物於室溫下攪拌3天。向反應混合物中添加EtOAc(15mL)，之後添加飽和aq NaHCO3。將所得混合物於室溫下攪拌1小時。分離有機層且用EtOAc(15mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生淺黃色油狀標題化合物(260mg,92%)，其不經進一步純化即直接使用。
步驟C：3-(鄰甲苯基)-4-( N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(73.5mg,0.279mmol)及HATU(106mg,0.279mmol)於DMF(1.4mL)中之溶液中添加DIPEA(146μL,0.838mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌10分鐘。接下來添加4-(甲基胺基)-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100mg,0.279mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌6小時且隨後於60℃下加熱過夜。藉由製備型HPLC(方法A)純化反應混合物，從而產生淺褐色油狀標題化合物之TFA鹽(17mg,9.2%)。C29H38F3N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，550.28；實驗值，550.1。
製劑73： 反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0099-586
步驟A：4-胺基-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0099-587
以10分鐘間隔分2份向4-側氧基-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(170mg,0.587mmol)及乙酸銨(453mg,5.87mmol)於無水甲醇(3.0mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(36.9mg,0.587mmol)。隨後將反應物用飽和aq NaHCO3(5.0mL)淬滅且接著用EtOAc(2×10mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥且去除溶劑，從而產生無色油狀標題化合物(175mg，假定定量)，其不經進一步純化即使用。
步驟B： 反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向HATU(79mg,0.21mmol)、2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(54.4mg,0.207mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加DIPEA(108μL,0.620mmol)。將溶液於室溫下攪拌5分鐘。接下來添加4-胺基-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(60mg,0.21mmol)且將溶液於室溫下攪拌4小時。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色油狀標題化合物(34mg,31%)。C28H36F3N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，536.27；實驗值，536.1。
製劑74：4-胺基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0100-588
步驟A：( E)-4-(羥基亞胺基)-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0100-589
向4-側氧基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.1g,4.00mmol)及NH2OH.HCl(420mg,6.04mmol)於EtOH(15mL)中之混合物中添加NaOAc(700mg,8.53mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著傾倒至水中且用EtOAc萃取。將有機相用飽和aq NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物(1.1g,95%)，其不經進一步純化即使用。C16H22N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，291.17；實驗值，291.2。
步驟B：4-胺基-3-苯基六氫吸啶-1-甲酸第三丁基酯
向(E)-4-(羥基亞胺基)-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(700mg,2.41mmol)於1：1 THF/EtOH(25mL)中之混合物中添加拉尼鎳(0.2g)。使懸浮液在真空下脫氣且用H2吹掃若干次。將混合物在H2(60psi)下於70℃下攪拌24小時且接著經由Celite®墊過濾，將該墊用EtOAc沖洗。經Na2SO4乾燥濾液，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物(0.75g,87%)，其不經進一步純化即使用(77%純度)。C16H24N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，277.19；實驗值[M-t-Bu]，221.1。
製劑75： 反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0101-590
於25℃下在氮氣下向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(300mg,1.14mmol)及4-胺基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(380mg,1.376mmol)於DMF(10mL)中之混合物中添加HATU(650mg,1.71mmol)及DIPEA(442mg,3.42mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著分配在EtOAc與鹽水之間。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini 10μm，25mm ID×150mm管柱)用水中之60-80% ACN(含有0.05% HCl)之梯度溶析純化粗產物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(240mg,38%)(94%純度)。C27H34F3N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，522.26；實驗值，522.0。
製劑76： 反式-3-苯基-4-( N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0101-591
於室溫下向反式-4-((2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧基)丙醯基)胺基)-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(50mg,95μmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加MeI(1.0g,7.05mmol)。向混合物中添加NaH(60wt%,11.4mg,285μmol)且攪拌過夜。將混合物添加至鹽水中，且用EtOAc萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生粗產物。藉由製備型TLC使用3：1石油醚/EtOAc作為溶析液純化粗產物，從而得到無色油狀標題化合物(35mg,69%)。C27H34F3N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，536.27；實驗值，536.3。
製劑77：2,2-二甲基- N-(3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0102-592
步驟A：4-側氧基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0102-593
將玻璃小瓶用氮氣吹掃且裝入無水THF(10mL)、二乙醯氧基鈀(0.056g,0.251mmol)及第三丁醇鈉(0.724g,7.53mmol)。將混合物攪拌15分鐘直至溶解第三丁醇鈉。添加三-第三丁基膦(50wt%，於甲苯中，0.239mL,0.502mmol)、溴苯(0.579mL,5.27mmol)及4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00g,5.02mmol)。將反應混合物於45-50℃下緩慢加熱4小時且接著傾倒至飽和aq NaHCO3(5mL)中且用EtOAc(8mL)萃取。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析用庚烷中之10-100% EtOAc之梯度溶析來純化，從而產生無色油狀標題化合物(570mg,41%)。C16H21NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，276.34；實驗值[M-55]，220.1。
步驟B：4-胺基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0102-594
以10分鐘間隔分2份向4-側氧基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(430mg,1.56mmol)及乙酸銨(1204mg,15.62mmol)於無水甲醇(7.8mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(103mg,1.64mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜且接 著用飽和aq NaHCO3(5.0mL)淬滅且用EtOAc(2×10mL)萃取。合併有機層且經無水Na2SO4乾燥。去除溶劑，從而產生無色油狀標題化合物(420mg,97%產率)，其不經進一步純化即使用。C16H24N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，277.34；實驗值[M-55]，221.1。
步驟C：4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0103-595
標題化合物係以類似於製劑75之方式使用4-胺基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之順式-及反式-立體異構物之混合物(150mg,0.543mmol,1eq)來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色油狀標題化合物(102mg,30%)。C27H34F3N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，522.25；實驗值，522.1。
步驟D：2,2-二甲基- N-(3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
標題化合物係以類似於實例162之方式使用4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(102mg,0.162mmol,1eq)代替反式-3-苯基-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。去除溶劑，從而產生標題化合物之TFA鹽(87mg，定量)，其不經進一步純化即使用。C22H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，422.20；實驗值，422.1。
製劑78： 順式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0104-596
製劑79： 反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0104-597
向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(152mg,0.543mmol)及HATU(206mg,0.543mmol)於DMF(5427μL)中之溶液中添加DIPEA(284μL,1.628mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，其後添加4-胺基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150mg,0.543mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌3小時且隨後藉由製備型HPLC(方法A)純化，從而產生無水油狀標題順式-立體異構物及反式-立體異構物。主峰任意分配為順式-立體異構物(52mg,18%)且次峰任意分配為反式-立體異構物(44mg,15%)。主峰：C27H34N3O5之ESI-MS[M+H]+計算值，538.25；實驗值，538.1。次峰：C27H34N3O5之ESI-MS[M+H]+計算值，538.25；實驗值，538.1。
製劑80： 反式-1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-胺
Figure 108106689-A0202-12-0104-598
步驟A：4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2 H)-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙基酯
Figure 108106689-A0202-12-0105-599
向含有4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙基酯(45.0g,112mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑(27.85g,133.9mmol)、K3PO4(59.20g,278.9mmol)及Pd(dppf)Cl2(8.16g,11.2mmol)之圓底燒瓶中添加二噁烷(500mL)。將反應混合物於90℃下在氮氣下攪拌16小時且接著在減壓下濃縮。藉由急速二氧化矽管柱層析用石油醚/EtOAc溶析來純化粗產物，從而產生紅色油狀標題化合物(42.7g,97%)(85%純度)。C17H25N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，336.19；實驗值[M-55]，280.0。
步驟B：4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙基酯
Figure 108106689-A0202-12-0105-600
向4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙基酯(30.0g,89.4mmol)於MeOH(400mL)中之溶液中添加Mg(13.05g,536.7mmol)。將懸浮液於15℃下在氮氣氣氛下攪拌2小時。接著將混合物用EtOAc稀釋且用1M aq HCl及鹽水洗滌.乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(120g管柱)用石油醚中之0-60% EtOAc之梯度溶析來純化粗產物，從而產生淺黃色膠狀標題化合物(27g,93%，順式：反式=1.8：1)。C17H27N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，338.21；實驗值[M-55]，282.0。
步驟C： 反式-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙基酯
Figure 108106689-A0202-12-0106-601
將4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙基酯(順式及反式異構物之混合物，10.0g,29.6mmol)於EtOH(10mL)中之溶液於室溫下攪拌。添加EtONa於乙醇中之溶液(6.5M,10mL)。將混合物於回流下攪拌16小時且接著用EtOAc及飽和aq NH4Cl稀釋。分離有機層且乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(120g管柱)用DCM中之0-1%甲醇之梯度溶析來純化粗產物，從而產生淺黃色膠狀標題化合物(3.5g,35%)。C17H27N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，338.21；實驗值[M-55]，282.0。
步驟D： 反式-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 108106689-A0202-12-0106-602
向含有DCM(50mL)中之反式-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙基酯(3.50g,10.4mmol)之圓底燒瓶中添加TFA(23.10g,202.6mmol)。將反應混合物於15℃下攪拌2小時且接著在減壓下濃縮。將所得粗產物之TFA鹽溶解於水中且用EtOAc洗滌。將水層用飽和aq Na2CO3處理以將其pH調節至9-10且接著於室溫下攪拌10分鐘且用DCM(2×50mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生淺黃色膠 狀標題化合物(1.35g,56%)。C12H19N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，238.16；實驗值，238.0。
步驟E： 反式-1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 108106689-A0202-12-0107-603
向DCE(10mL)中之反式-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸乙酯(1.35g,5.69mmol)中之圓底燒瓶中添加甲醛(40% aq,1.71g,22.8mmol)及NaBH(OAc)3(4.82g,22.8mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時且接著用水及飽和aq Na2CO3(20mL)淬滅且用DCM(2×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生粗產物。藉由製備型HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 10μm,50mm ID×250mm管柱)用水中之1-30% ACN(含有0.1% TFA)之梯度溶析來純化粗產物。將所得TFA鹽用aq Na2CO3鹼化，用EtOAc萃取，乾燥，且濃縮，從而產生淺黃色油狀標題化合物(1.0g,83%)。C13H21N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，252.17；實驗值，252.2。
步驟F： 反式-1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸
Figure 108106689-A0202-12-0107-604
於室溫下向反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸乙酯(500mg,1.99mmol)於THF(6mL)中之溶液中添加氫氧化鋰一水合物(150.3mg,3.58mmol)及水(2mL)。將混合物於60℃下攪拌24小時且接著用MTBE(3×3mL) 洗滌。將水相用1M aq HCl酸化至pH 6-7且凍乾，從而產生白色固體狀標題化合物(具有LiCl)(620mg).C11H17N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，224.14；實驗值，224.1。
步驟G：( 反式-1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸丁酯
Figure 108106689-A0202-12-0108-605
將反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸(200mg,0.896mmol)、Et3N(272mg,2.69mmol)及亞磷醯胺二苯基酯(493mg,1.79mmol)於n-BuOH(2mL)中之混合物於110℃下加熱40小時。隨後將反應混合物用水(10mL)稀釋且用DCM(2×30mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini 10μm,25mm ID×150mm管柱)用水中之24-54% ACN(含有0.05%氫氧化銨)之梯度溶析來純化粗產物，從而產生黃色油狀標題化合物(120mg,23%)。C15H26N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，295.21；實驗值，295.2。
步驟H： 反式-1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-胺
向含有(反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸丁酯(100mg,0.340mmol)於乙二醇二甲基醚(1mL)中之圓底燒瓶中添加KOH(57.2mg,1.02mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌16小時且接著過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(4g管柱)用DCM中之0-20%甲醇之梯度溶析來純化所得濃縮物，從而產生黃色油狀標題化合物(55mg,81%)。C10H18N4之ESI-MS[M+H]+計算值，195.16；實驗值，195.2。
製劑81：4-胺基-2-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0109-606
標題化合物係以類似於製劑70之方式使用2-乙基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00g,4.40mmol,1eq)代替1,5,5-三甲基吡咯啶-3-酮來製備，從而產生白色固體(1.005g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C12H24N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，229.19；實驗值[M-72],155.7。
製劑82：2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0109-607
向2,2-二氟-3-羥基丙酸乙酯(0.336g,2.18mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加NaH(60wt%,0.145g,3.63mmol)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。接下來，添加2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(0.300g,1.817mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且接著用稀aq HCl處理且用EtOAc萃取。濃縮水層且將殘餘物重新溶解於乙醇中。過濾出沈澱且濃縮濾液，從而產生褐色糖漿狀標題化合物(0.407g,83%)，其不經進一步純化即使用。C9H6F5NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，272.03；實驗值，272.1。
製劑83：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0109-608
向2,2-二氟-3-羥基丙酸乙酯(0.405g,2.62mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加NaH(60wt%,0.131g,3.28mmol)。攪拌1小時後，添加3-環丙基-2-氟吡啶(0.300g,2.19mmol)。將混合物攪拌過夜且接著用稀aq HCl處理至pH 5且用EtOAc萃取。濃縮水層且將殘餘物重新溶解於EtOH/EtOAc(3：1)中且過濾。 濃縮濾液，從而產生褐色糖漿狀標題化合物(0.527g,99%)，其不經進一步純化即使用。C11H11F2NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，244.08；實驗值，244.2。
製劑84：2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸乙酯
Figure 108106689-A0202-12-0110-609
在100mL圓底燒瓶中，將2,2-二氟-3-羥基丙醇乙酯(0.468g,3.04mmol)溶解於DMF(8mL)中，從而產生無色溶液。添加NaH(60wt%,91mg,3.8mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌1小時。接下來添加2-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶(0.500g,2.53mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌過夜，接著去除熱，用稀aq HCl處理，且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生無色油狀粗製標題化合物(0.797g，假定定量)。C11H10F5NO4之ESI-MS[M+H]+計算值，316.06；實驗值，316.3。
製劑85：2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0110-610
將2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸乙酯(0.797g,2.53mmol)及LiOH(2M aq,5.06mL,10.1mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液於50℃下攪拌2小時。接著將反應混合物用稀aq HCl處理且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生褐色糖漿狀粗製標題化合物(0.726g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C9H6F5NO4之ESI-MS[M+H]+計算值，288.03；實驗值，288.2。
製劑86：2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸乙酯
Figure 108106689-A0202-12-0110-611
向2,2-二氟-3-羥基丙酸乙酯(0.458g,2.97mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加氫化鈉(60wt%,0.097g,4.0mmol)。於室溫下攪拌1小時後，添加2-氟-3-甲基吡啶(0.300g,2.70mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜，接著用稀aq HCl處理且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生無色油狀粗製標題化合物(0.662g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C11H13F2NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，246.09；實驗值，246.2。
製劑87：2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0111-612
將2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸乙酯(0.662g,2.70mmol)及LiOH(2M aq,5.40mL,10.8mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液於50℃下攪拌2小時。接著將反應混合物用稀aq HCl處理至pH 5且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生無色油狀粗製標題化合物(0.23g,39%)，其不經進一步純化即使用。C9H9F2NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，218.06；實驗值，218.2。
製劑88：(3 S,4 S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0111-613
將3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(69mg,0.30mmol)、(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(86mg,0.392mmol)、HATU(152mg,0.392mmol)及三乙胺(168μL,1.21mmol)於THF(1.51mL)中之溶液於室溫下攪拌12小時。經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾反應混合物，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生白色固 體狀標題化合物(95mg,73%)。C21H30ClFN2O4之ESI-MS[M+H]+計算值，429.20；實驗值，429.4。
製劑89：(3 S,4 S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0112-614
將3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(104mg,0.455mmol)、(3S,4S)-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(117mg,0.546mmol)、HATU(212mg,0.546mmol)及Et3N(254μL,1.82mmol)於DMA(2.27mL)中之溶液於室溫下攪拌12小時。經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾反應混合物，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生白色固體狀標題化合物(150mg,78%)。C22H33ClN2O4之ESI-MS[M+H]+計算值，425.22；實驗值，425.5。
製劑90：4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2二甲基丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0112-615
將3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(502mg,2.20mmol)、4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(550mg,2.63mmol)、HATU(1.02g,2.63mmol)及Et3N(1.22mL,8.78mmol)於DMA(11mL)中之溶液於室溫下攪拌12小時。經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾反應混合物，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生白色半固體狀標題化合物(578mg,64%)。C21H31ClN2O4之ESI-MS[M+H]+計算值，411.20；實驗值，411.5。
製劑91：3-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0113-616
將2,2-二甲基-3-((甲基磺醯基)氧基)丙酸甲酯(510mg,2.43mmol)、4-氯苯酚(720μL,7.28mmol)及碳酸銫(2.37g,7.28mmol)於DMA(6.06mL)中之溶液於100℃下在熱板上攪拌12小時。將反應混合物抽吸過濾且在減壓下去除溶劑。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(12g管柱)用庚烷中之10% EtOAc溶析來純化殘餘物，從而產生淺黃色液體狀標題化合物(218mg,37%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.32(s,6 H),3.70(s,3 H),3.94(s,2 H),6.81-6.85(m,2 H),7.20-7.25(m,2 H)；C12H15ClO3之ESI-MS[M+H]+計算值，243.08；實驗值243.2。
製劑92：3-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0113-617
於室溫下將3-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(215mg,0.886mmol)於MeOH(2.22mL)中之溶液用3M aq LiOH(886μL,2.66mmol)處理。將所得反應混合物攪拌48小時且藉由逐滴添加1N aq HCl酸化至pH 2-3。將酸化之溶液用EtOAc及DCM(2×)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生白色固體狀標題化合物(195mg,96%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(s,6 H),3.94(s,2 H),6.92-6.98(m,2 H),7.27-7.34(m,2 H),12.31(s,1 H)；C11H13ClO3之ESI-MS[M+H]+計算值，229.06；實驗值[M-OH]，211.2。
製劑93：2,2-二氟-3-(甲苯基氧基)丙酸乙酯
Figure 108106689-A0202-12-0113-618
將2,2-二氟-3-羥基丙酸乙酯(250mg,1.62mmol)於DCM(8.11mL)中之溶液用三乙胺(452μL,3.24mmol)及4-甲基苯磺醯氯(464mg,2.43mmol)處理。將所得反應混合物攪拌過夜，接著用鹽水稀釋且用DCM萃取。將有機相在減壓下濃縮且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(24g管柱)用庚烷中之0-50% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物，從而產生澄清油狀標題化合物(181mg,36%)。
製劑94：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酸乙酯
Figure 108106689-A0202-12-0114-619
向2,2-二氟-3-(甲苯基氧基)丙酸乙酯(181mg,0.587mmol)於DMF(1.96mL)中之溶液中添加氫化鈉(60wt%,35.2mg,0.880mmol)。將反應混合物攪拌1小時。接下來添加2-氯苯酚(83mg,66.9μL,0.646mmol)。將反應混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(24g管柱)用庚烷中之0-100% EtOAc之梯度溶析來純化，從而產生標題化合物(97mg,62%)。
製劑95：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0114-620
將3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酸乙酯(97mg,0.37mmol)於二噁烷(1.10mL)中之溶液用1M aq氫氧化鋰(1.10mL,1.100mmol)處理。將混合物攪拌5分鐘且在真空中濃縮以去除二噁烷。將殘餘水層酸化至pH 1-2且用EtOAc(3×20mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得油用庚烷(20mL)稀釋且在減壓下濃縮，從而產生白色固體狀標題化合物(84mg,97%)。
製劑96：(3 S,4 S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙醯胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0115-621
向3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酸(30.0mg,0.127mmol)於DCE(0.5mL)及DMF(3滴)中之混合物中添加草醯氯(22μL,0.25mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時。接下來，添加(3S,4S)-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(54.3mg,0.254mmol)於DCE(1mL)及DIPEA(66μL,0.38mmol)中之溶液。將反應混合物加熱至70℃達1小時，接著冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將混合物分配在DCM與鹽水之間。濃縮有機相且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(24g管柱)用庚烷中之0-100% EtOAc之梯度溶析來純化，從而產生標題化合物(6.0mg,11%)。C20H27ClF2N2O4之ESI-MS[M+H]+計算值，433.17；實驗值[M-Boc]，333.3。
實例1：2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0115-622
向含有DMF(2mL)中之2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.050g,0.239mmol)中之20mL小瓶中添加1-甲基六氫吡啶-4-胺(0.033g,0.287mmol)、HATU(0.109g,0.287mmol)及DIPEA(0.077g,0.597mmol)。將所得黃色溶液於室溫下攪拌過夜。接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾反應混合物，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法C)用水中之5-30% ACN之梯度溶析來純化濾液。蒸發含有產物之部分，從而產生澄清油狀標題化合物之TFA鹽(64mg,64%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.29-1.35(m,6 H),1.74-1.90(m,2 H),1.99-2.10(m,2 H),2.17(s,3 H),2.82-2.87(m,3 H),3.02-3.15(m,2 H),3.47-3.58(m,2 H),3.89-4.08(m,1 H),4.29- 4.39(m,2 H),6.85-6.94(m,1 H),7.49-7.59(m,1 H),7.90-7.98(m,1 H)；C17H27N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，306.21；實驗值，306.2。
實例2：2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0116-623
標題化合物之TFA鹽係以類似於實例1之方式使用1-甲基吡咯啶-3-胺(0.029g,0.287mmol,1.2eq)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。產物分離為淺褐色油(64mg,72%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.29-1.35(m,6 H),2.04-2.14(m,1 H),2.17(s,3 H),2.28-2.62(m,1 H),2.92(br s,3 H),3.02-3.16(m,1 H),3.32-3.43(m,1 H),3.53-3.97(m,2 H),4.26-4.36(m,2 H),4.44(br s,1 H),6.88(dd,J=7.1,5.0Hz,1 H),7.48-7.56(m,1 H),7.93(dd,J=5.0,1.0Hz,1 H)；C16H25N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，292.19；實驗值，292.2。
實例3：3-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0116-624
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(273mg,1.24mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生白色固體狀標題化合物之TFA鹽(79.3mg,15%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.32(s,6 H),1.81-1.92(m,2 H),2.09-2.17(m,2 H),2.85(s,3 H),3.05-3.15(m,2 H),3.50-3.59(m,2 H),3.92-4.03(m,1 H),4.44(s,2 H),7.07-7.14(m,1 H),8.01-8.08(m,1 H),8.36-8.41(m,1 H)；C17H24N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，317.19；實驗值，317.23。
實例4：( R)-3-((5-環丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0117-625
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((5-環丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(148mg,0.626mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(62.7mg,0.626mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淺棕色膜狀標題化合物(40.4mg,20%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.79(dd,J=5.6,1.7Hz,2 H),0.96(dd,J=8.3,2.0Hz,2 H),1.31(app d,J=1.5Hz,6 H),1.64-1.73(m,1 H),1.86-1.94(m,1 H),2.22-2.31(m,1 H),2.35(s,3 H),2.41-2.50(m,2 H),2.69-2.78(m,2 H),4.36-4.42(m,1 H),4.43(s,2 H),8.11(s,1 H),8.52(s,1 H)；C17H26N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，318.21；實驗值，319.38。
實例5：3-((5-環丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0117-626
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((5-環丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(148mg,0.626mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淺棕色膜狀標題化合物(49.4mg,0.149mmol)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.79(dd,J=5.4,2.0Hz,2 H),0.92-0.98(m,2 H),1.31(s,6 H),1.51-1.61(m,2 H),1.75-1.81(m,2 H),1.85-1.92(m,1 H),2.05-2.12(m,2 H),2.26(s,3 H),2.82-2.88(m,2 H), 3.65-3.74(m,1 H),4.44(s,2 H),8.06-8.14(m,1 H),8.50-8.53(m,1 H)；C18H28N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，333.22；實驗值，333.24。
實例6：3-((3-環丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0118-627
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((3-環丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(131mg,0.526mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生淺藍色固體狀標題化合物之TFA鹽(106.8mg,44%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.68(dd,J=4.9,2.0Hz,2 H),0.89-0.96(m,2 H),1.32(s,6 H),1.77-1.89(m,2 H),1.99(s,1 H),2.03(br s,2 H),2.20(s,3 H),2.85(s,3 H),3.04-3.14(m,2 H),3.50-3.58(m,2 H),3.92-4.02(m,1 H),4.31(s,2 H),7.16(d,J=2.4Hz,1 H),7.69-7.73(m,1 H)；C20H31N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，346.24；實驗值，346.4。
實例7：( R)-3-((3-環丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0118-628
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((3-環丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(131mg,0.526mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(52.7mg,0.526mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(53.8mg,0.121mmol)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.67(dd,J=5.4,2.0Hz,2 H),0.92(dd,J=8.3,2.0Hz,2 H),1.32(app d,J=2.9Hz,6 H), 1.93-2.02(m,1 H),2.04-2.16(m,1 H),2.20(s,3 H),2.46-2.58(m,1 H),2.93(s,3 H),3.04-3.14(m,1 H),3.33-3.38(m,1 H),3.55-3.62(m,1 H),3.78-3.87(m,1 H),4.25-4.33(m,2 H),4.41-4.53(m,1 H),7.09-7.17(m,1 H),7.65-7.73(m,1 H)；C19H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，332.23；實驗值，332.4。
實例8：3-((5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0119-629
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(108mg,0.433mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淺褐色膜狀標題化合物(51.9mg,35%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.58-0.62(m,2 H),0.91(dd,J=8.5,1.7Hz,2 H),1.28(s,6 H),1.50-1.60(m,2 H),1.79(dd,J=14.4,9.0Hz,3 H),2.04-2.11(m,2 H),2.13(s,3 H),2.25(s,3 H),2.78-2.85(m,2 H),3.64-3.74(m,1 H),4.26(s,2 H),7.13-7.18(m,1 H),7.70-7.74(m,1 H)；C20H31N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，346.24；實驗值，346.3。
實例9：3-((3-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0119-630
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((3-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(218mg,0.876mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(78.9mg,20%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.62(dd,J=5.4,2.0Hz,2 H),0.86-0.91(m,2 H),1.32(s,6 H),1.77-1.87(m,2 H),1.92-1.98(m,1 H),2.01-2.07(m,2 H),2.39(s,3 H),2.84(s,3 H),3.03-3.13(m,2 H),3.50-3.56(m,2 H),3.92-4.04(m,1 H),4.36(s,2 H),6.74(s,1 H),7.11-7.21(m,1 H)；C20H31N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，346.24；實驗值，346.5。
實例10：( R)-3-((3-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0120-684
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((3-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(217mg,0.872mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(87mg,0.87mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(38.7mg,10%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.61(dd,J=5.4,2.0Hz,2 H),0.84-0.92(m,2 H),1.32(app d,J=2.0Hz,6 H),1.89-1.98(m,1 H),2.05-2.17(m,1 H),2.35(s,3 H),2.46-2.57(m,1 H),2.92(s,3 H),3.03-3.12(m,1 H),3.32-3.38(m,1 H),3.52-3.63(m,1 H),3.76-3.86(m,1 H),4.28-4.36(m,2 H),4.40-4.48(m,1 H),6.69(d,J=7.8Hz,1 H),7.05-7.14(m,1 H)。C19H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，332.23；實驗值，332.5。
實例11： 反式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0120-632
實例12： 順式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0121-633
標題反式-及順式-立體異構物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.100g,0.380mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及1,3-二甲基六氫吡啶-4-胺2 HCl(0.076g,0.38mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀反式-立體異構物(第一溶析峰)(29.5mg,21%)及無色膜狀順式-立體異構物(第二溶析峰)(19.8mg,14%)。峰1：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.83(d,J=5.9Hz,3 H),1.31(app d,J=3.9Hz,6 H),1.48-1.60(m,1 H),1.71-1.80(m,3 H),2.00-2.11(m,1 H),2.26(s,3 H),2.80-2.94(m,2 H),3.38-3.47(m,1 H),4.45(d,J=7.3Hz,2 H),7.04-7.11(m,1 H),7.92-8.02(m,1 H),8.30-8.38(m,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.20；實驗值，374.4。峰2：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.90(d,J=6.8Hz,3 H),1.29-1.35(m,6 H),1.59-1.69(m,1 H),1.73-1.85(m,1 H),2.01-2.12(m,1 H),2.22(s,3 H),2.26(s,4 H),3.88-4.01(m,1 H),4.46(d,J=3.9Hz,2 H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1 H),7.94-8.04(m,1 H),8.30-8.38(m,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.20；實驗值，374.4。
實例13： 反式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0121-634
實例14： 順式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0122-635
標題反式-及順式-立體異構物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.100g,0.272mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及1,3-二甲基六氫吡啶-4-胺2 HCl(0.055g,0.27mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀反式-立體異構物(第一溶析峰)(21.7mg,20%)及無色膜狀順式-立體異構物(第二溶析峰)(16.7mg,16%)。峰1：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.84(d,J=6.4Hz,3 H),1.31(app d,J=2.4Hz,6 H),1.51-1.62(m,1 H),1.68-1.80(m,3 H),2.02-2.11(m,1 H),2.26(s,3 H),2.82-2.92(m,2 H),3.38-3.49(m,1 H),4.41(d,J=2.0Hz,2 H),6.99-7.06(m,1 H),7.61-7.68(m,1 H),8.05-8.14(m,1 H)；C18H26F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，390.19；實驗值，390.4。峰2：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.90(d,J=6.8Hz,3 H),1.28-1.34(m,6 H),1.62-1.71(m,1 H),1.75-1.85(m,1 H),1.98-2.12(m,1 H),2.22(m,7 H),3.93-4.03(m,1 H),4.42(d,J=1.0Hz,2 H),7.02-7.08(m,1 H),7.63-7.71(m,1 H),8.07-8.16(m,1 H)；C18H26F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，390.19；實驗值，390.4。
實例15： 反式-N-(4-異丙基-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0122-636
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.110g,0.420mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-異丙基-1-甲基吡咯啶-3-胺HCl(0.075g,0.42mmol)代替 1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物(9.9mg,6.1%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.83-0.94(m,6 H),1.29(app d,J=10.2Hz,6 H),1.52-1.60(m,1 H),1.75-1.86(m,1 H),2.02-2.11(m,1 H),2.33(s,3 H),2.50-2.63(m,2 H),2.96-3.05(m,1 H),4.13-4.21(m,1 H),4.36-4.49(m,2 H),7.05-7.13(m,1 H),7.94-8.03(m,1 H),8.32-8.38(m,1 H)；C19H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，388.21；實驗值，388.4。
實例16： 反式-N-(4-異丙基-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0123-637
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.117g,0.420mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-異丙基-1-甲基吡咯啶-3-胺HCl(0.075g,0.42mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物(8.5mg,5.0%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.88(t,J=6.1Hz,6 H),1.29(app d,J=4.4Hz,6 H),1.50-1.63(m,1 H),1.75-1.87(m,1 H),2.02-2.12(m,1 H),2.33(s,3 H),2.50-2.64(m,2 H),2.96-3.04(m,1 H),4.15-4.22(m,1 H),4.39(d,J=3.4Hz,2 H),6.99-7.06(m,1 H),7.58-7.72(m,1 H),8.05-8.16(m,1 H)。C19H28F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，404.21；實驗值，404.4。
實例17： 反式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0123-638
標題化合物係以類似於實例1之方式使用1,3-二甲基六氫吡啶-4-胺HCl(0.049g,0.297mmol,1eq)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物(30.5mg,32%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.82(d,J=6.4Hz,3 H),1.31(s,6 H),1.49-1.59(m,1 H),1.68-1.79(m,3 H),2.00-2.10(m,1 H),2.16(s,3 H),2.26(s,3 H),2.80-2.91(m,2 H),3.38-3.47(m,1 H),4.32(s,2 H),6.84(dd,J=7.1,5.1Hz,1 H),7.42-7.50(m,1 H),7.88-7.94(m,1 H)。)；C18H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，320.23；實驗值，320.4。
實例18： 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0124-639
標題化合物係以類似於實例1之方式使用反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-胺HCl(0.064g,0.30mmol,1eq)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(40.2mg,28%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.04-1.34(m,6 H),2.02-2.15(m,3 H),2.94-3.08(m,3 H),3.14-3.26(m,1 H),3.54-3.72(m,2 H),3.78(s,3 H),3.92-4.02(m,1 H),4.13-4.19(m,1 H),4.26-4.35(m,1 H),4.41-4.49(m,1 H),6.85-6.92(m,1 H),7.38-7.44(m,1 H),7.48-7.56(m,2 H),7.90-7.95(m,1 H)；C20H29N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，372.23；實驗值，372.4。
實例19： 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0125-640
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.070g,0.27mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-胺HCl(0.058g,0.27mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(33.4mg,23%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.99-1.32(m,6 H),2.98(br s,3 H),3.15-3.26(m,1 H),3.53-3.73(m,2 H),3.78-3.86(m,4 H),3.95-4.13(m,1 H),4.21-4.31(m,1 H),4.43(s,2 H),7.06-7.13(m,1 H),7.37-7.45(m,1 H),7.51-7.58(m,1 H),7.91-8.00(m,1 H),8.30-8.39(m,1 H)；C20H26F3N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，426.20；實驗值，426.4。
實例20： 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0125-641
實例21： 順式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0125-642
標題反式-及順式-立體異構物係以類似於實例1之方式使用3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.084g,0.33mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及1,3-二甲基六氫吡啶-4-胺HCl(0.055g,0.33mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淺褐色膜狀反式-立體異構物(第一溶析峰)(25.7mg,22%)及淺褐色膜狀順式-立體異構物(第二溶析峰)(13.3mg,12%)。峰1：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.61-0.67(m,2 H),0.82(d,J=5.9Hz,3 H),0.88-0.94(m,2 H),1.33(app d,J=1.5Hz,6 H),1.48-1.59(m,1 H),1.66-1.81(m,3 H),1.99-2.10(m,2 H),2.26(s,3 H),2.80-2.91(m,2 H),3.39-3.48(m,1 H),4.33(d,J=2.9Hz,2 H),6.80-6.87(m,1 H),7.17-7.26(m,1 H),7.85-7.90(m,1 H)；C20H31N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，346.24；實驗值，346.4。峰2：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.62-0.71(m,2 H),0.83-0.99(m,5 H),1.34(m,7 H),1.59-1.69(m,1 H),1.73-1.82(m,1 H),1.99-2.08(m,2 H),2.18(s,3 H),2.26(s,3 H),3.94-4.01(m,1 H),4.37(m,2 H),6.83-6.90(m,1 H),7.22-7.28(m,1 H),7.87-7.93(m,1 H)；C20H31N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，346.24；實驗值，346.4。
實例22： 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0126-643
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.080g,0.34mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-胺HCl(0.074mg,0.34 mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(15.4mg,8.8%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.54-0.67(m,2 H),0.79-0.86(m,2 H),1.03-1.18(m,1 H),1.33(app d,J=4.4Hz,6 H),1.80-1.97(m,1 H),2.93-3.07(m,4 H),3.54-3.72(m,3 H),3.77(s,3 H),3.93-4.02(m,1 H),4.32(d,J=12.2Hz,2 H),6.86(dd,J=6.8,5.4Hz,1 H),7.21-7.28(m,1 H),7.40(s,1 H),7.45-7.51(m,1 H),7.83-7.92(m,1 H)；C22H31N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，398.25；實驗值，398.4。
實例23： 反式-N-(4-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0127-644
標題化合物係以類似於實例1之方式使用反式-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(57.3mg,0.295mmol,1eq)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(92.8mg,63%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.30(app d,J=3.9Hz,6 H),2.01(br s,3 H),2.12(s,3 H),2.99(m,4 H),3.71(m,6 H),3.91-4.02(m,1 H),4.30(s,2 H),4.48-4.61(m,1 H),6.87(dd,J=7.1,5.1Hz,1 H),7.47-7.55(m,2 H),7.89-7.95(m,1 H)；C21H31N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，386.25；實驗值，386.4。
實例24： 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-(4-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0128-645
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(73.8mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(57.3mg,0.295mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(54.4mg,35%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.60(d,J=5.4Hz,2 H),0.79-0.86(m,2 H),1.32(app d,J=3.4Hz,6 H),1.80-1.88(m,1 H),2.11(s,3 H),2.98(br s,3 H),3.06-3.18(m,1 H),3.65(m,3 H),3.72(br s,3 H),3.92-4.03(m,1 H),4.25-4.35(m,2 H),4.40-4.51(m,1 H),6.87(dd,J=7.3,4.9Hz,1 H),7.23-7.28(m,1 H),7.48-7.53(m,1 H),7.88(dd,J=5.1,1.7Hz,1 H)；C23H33N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，412.26；實驗值，412.4。
實例25： 反式-N-(4-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0128-685
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(78mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(57.3mg,0.295mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(39.3mg,24%)。1H NMR(500MHz, CD3OD)δ ppm 1.10(s,1 H),1.24-1.33(m,6 H),2.15(s,3 H),2.98(m,4 H)3.76(m,6 H),3.93-4.01(m,1 H),4.41(s,2 H),7.05-7.12(m,1 H),7.48-7.55(m,1 H),7.92-8.00(m,1 H),8.30-8.38(m,1 H)；C21H28F3N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，440.22；實驗值，440.3。
實例26： 反式-N-(4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0129-647
標題化合物係以類似於實例1之方式使用反式-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-胺HCl(131mg,0.295mmol,1eq)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(37.7mg,26%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.29(s,6 H),2.01(br s,3 H),2.14(s,3 H),2.98(br s,3 H),3.11-3.25(m,1 H),3.70(m,6 H),3.85-3.97(m,1 H),4.27(d,J=4.4Hz,2 H),4.45-4.57(m,1 H),6.85-6.91(m,1 H),7.43-7.54(m,2 H),7.88-7.95(m,1 H)；C21H31N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，386.25；實驗值，386.4。
實例27： 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-(4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0129-648
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(73.8mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-胺HCl(131mg,0.295mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(24.4mg,16%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.53-0.68(m,2 H),0.79-0.88(m,2 H),1.31(s,6 H),1.79-1.90(m,1 H),2.12(s,3 H),2.98(br s,3 H),3.12-3.23(m,1 H),3.70(m,6 H),3.85-3.95(m,1 H),4.29(s,2 H),4.34-4.45(m,1 H),6.83-6.90(m,1 H),7.23-7.32(m,1 H),7.43-7.49(m,1 H),7.84-7.92(m,1 H)；C23H33N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，412.26；實驗值，412.4。
實例28： 反式-N-(4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0130-649
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(78mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-胺HCl(131mg,0.295mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(57.1mg,35%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.23-1.33(m,6 H),2.21(s,3 H),2.98(br s,3 H),3.16-3.26(m,1 H),3.74(m,6 H),3.85-4.02(m,1 H),4.40(s,3 H),7.04-7.12(m,1 H),7.40-7.55(m,1 H),7.93-8.02(m,1 H),8.28-8.37(m,1 H)；C21H28F3N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，440.22；實驗值，440.3。
實例29： 反式-N-(4-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0131-650
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(82mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(57.3mg,0.295mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(25.7mg,15%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.30(s,6 H),2.15(s,3 H),2.98(m,4 H),3.66(m,3 H),3.75(br s,3 H),3.98(br s,1 H),4.07-4.29(m,1 H),4.31-4.44(m,2 H),6.97-7.08(m,1 H),7.42-7.56(m,1 H),7.60-7.70(m,1 H),8.01-8.13(m,1 H)；C21H28F3N5O3之ESI-MS[M+H]+計算值，456.21；實驗值，456.4。
實例30： 反式-N-(4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0131-651
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(82mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基) 氧基)丙酸及反式-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-胺HCl(131mg,0.295mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(50.5mg,30%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.24-1.33(m,6 H),2.21(s,3 H),2.99(br s,3 H),3.16-3.27(m,1 H),3.74(m,6 H),3.86-3.97(m,1 H),4.37(br s,3 H),6.97-7.07(m,1 H),7.42-7.52(m,1 H),7.61-7.71(m,1 H),7.99-8.12(m,1 H)；C21H28F3N5O3之ESI-MS[M+H]+計算值，456.21；實驗值，456.4。
實例31： 反式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0132-652
實例32： 順式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0132-653
標題反式-及順式-立體異構物係以類似於實例1之方式使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.100g,0.448mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸、3-二甲基六氫吡啶-4-胺(0.057g,0.45mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淺褐色膜狀反式-立體異構物(第一溶析峰)(64.0mg,43%)及淺黃色膜狀順式-立體異構物(第二溶析峰)(32.9mg,22%)。峰1：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.82(d,J=6.1Hz,3 H),1.30(s,6 H),1.48-1.59(m,1 H),1.66-1.80(m,3 H),1.99-2.09(m,1 H),2.13(s,3 H),2.19(s,3 H),2.26(s,3 H),2.81-2.90(m,2 H),3.39-3.47(m,1 H),4.27(s,2 H),7.28-7.34(m,1 H),7.68-7.75(m,1 H)；C19H31N3O2 之ESI-MS[M+H]+計算值，334.24；實驗值，334.4。峰2：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.87(d,J=6.8Hz,3 H),1.31(m,7 H),1.61-1.70(m,1 H),1.73-1.83(m,1 H),2.00-2.08(m,1 H),2.10-2.25(m,10 H),2.29-2.44(m,2 H),3.92-4.01(m,1 H),4.30(s,2 H),7.32-7.37(m,1 H),7.68-7.77(m,1 H)；C19H31N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，334.24；實驗值，334.4。
實例33： 反式-N-(3-異丙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0133-654
實例34： 順式-N-(3-異丙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0133-655
標題反式-及順式-立體異構物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.060g,0.23mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及3-異丙基-1-甲基六氫吡啶-4-胺2HCl(0.052g,0.23mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而在蒸發後產生無色膜狀反式-立體異構物之TFA鹽(第一溶析峰)(1.7mg,1.5%)及淺棕色膜狀順式-立體異構物之TFA鹽(第二溶析峰)(12.1mg,10%)。峰1：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.80(d,J=6.8Hz,3 H),0.94(d,J=7.1Hz,3 H),1.31(app d,J=6.4Hz,6 H),1.70-1.82(m,1 H),1.89-2.08(m,3 H),2.87(s,3 H),2.90-2.96(m,1 H),3.04-3.11(m,1 H),3.45-3.53(m,2 H),3.92-4.04(m,1 H),4.38-4.55(m,2 H),7.06-7.14(m,1 H),7.56-7.64(m,1 H),7.95-8.03(m,1 H), 8.31-8.39(m,1 H)；C20H30F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，402.23；實驗值，402.4。峰2：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.80(d,J=6.8Hz,3 H),0.94(d,J=7.1Hz,3 H),1.31(app d,J=6.4Hz,6 H),1.70-1.82(m,1 H),1.89-2.08(m,3 H),2.87(s,3 H),2.90-2.96(m,1 H),3.04-3.11(m,1 H),3.45-3.53(m,2 H),3.92-4.04(m,1 H),4.38-4.55(m,2 H),7.06-7.14(m,1 H),7.56-7.64(m,1 H),7.95-8.03(m,1 H),8.31-8.39(m,1 H)；C20H30F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，402.23；實驗值，402.4。
實例35：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)- N-(1,5,5-三甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0134-656
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.113g,0.450mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及1,5,5-三甲基吡咯啶-3-胺(0.055g,0.43mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生褐色膜狀標題化合物之TFA鹽(19.4mg,9.3%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.31(s,9 H),1.50(s,3 H),2.06-2.17(m,1 H),2.40-2.52(m,1 H),2.76(s,3 H),3.50-3.69(m,2 H),4.43(s,3 H),7.05-7.13(m,1 H),7.91-8.03(m,1 H),8.31-8.39(m,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.20；實驗值，374.4。
實例36：( R)-2,2-二甲基- N-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0134-657
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.060g,0.23mmol)及(R)-(1-甲基吡咯啶-3-基)甲胺(0.026g,0.23mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(71.5mg,66%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.31(app d,J=1.8Hz,6 H),1.68-1.97(m,1 H),2.06-2.34(m,1 H),2.55-2.86(m,2 H),2.91(s,3 H),3.01-3.17(m,1 H),3.22-3.28(m,1 H),3.33-3.49(m,1 H),3.56-3.81(m,2 H),4.43(d,J=0.9Hz,2 H),7.00-7.16(m,1 H),7.92-8.01(m,1 H),8.30-8.42(m,1 H)；C17H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，360.19；實驗值，360.3。
實例37：( S)-2,2-二甲基-N-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0135-658
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.060g,0.23mmol)及(S)-(1-甲基吡咯啶-3-基)甲胺(0.026g,0.23mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生淺褐色膜狀標題化合物之TFA鹽(86.5mg,80%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.31(app d,J=1.8Hz,6 H),1.66-1.98(m,1 H),2.05-2.31(m,1 H),2.55-2.83(m,2 H),2.90(s,3 H),3.03-3.28(m,2 H),3.34-3.47(m,1 H),3.55-3.76(m,2 H),4.43(d,J=1.0Hz,2 H),7.03-7.14(m,1 H),7.94-8.02(m,1 H),8.35(dd,J=5.0,1.1Hz,1 H)；C17H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，360.19；實驗值，360.3。
實例38：3-((3-氯吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0136-659
在20mL小瓶中溶解DMF(1.5mL)中之3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺(0.138g,0.380mmol)，從而產生無色溶液。添加氫化鈉(60wt%,0.035g,0.87mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，添加3-氯-2-氟吡啶(0.050g,0.38mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾反應混合物，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液。蒸發含有產物之部分，從而產生澄清膜狀標題化合物之TFA鹽(69.0mg,41%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.28(s,6 H),1.95-2.11(m,4 H),2.83(m,5 H),3.56-3.66(m,2 H),3.98-4.11(m,1 H),4.25(s,2 H),6.31-6.37(m,1 H),6.67-6.72(m,1 H),7.50-7.58(m,1 H),8.01-8.11(m,1 H)；C16H24ClN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，326.16；實驗值，326.19。
實例39：3-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0136-660
標題化合物係以類似於實例38之方式使用2,3-二氟吡啶(0.050g,0.43mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淺褐色膜狀標題化合物(26.1mg,19%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.30(s,6 H),1.41-1.52(m,2 H),1.84-1.94(m,2 H),2.10-2.16(m,2 H),2.25(s,3 H),2.65-2.77(m,2 H),3.71-3.86(m,1 H),4.34(s,2 H),6.16-6.26(m,1 H),6.83-6.93(m,1 H),7.29-7.38(m,1 H),7.86-7.93(m,1 H)；C16H24FN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，310.19；實驗值，310.5。
實例40：3-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0137-661
標題化合物係以類似於實例38之方式使用2,3,5-三氟吡啶(0.050g,0.38mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淺褐色膜狀標題化合物(23.7mg,19%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.26-1.32(m,6 H),1.40-1.52(m,2 H),1.85-1.95(m,2 H),2.06-2.15(m,2 H),2.21-2.30(m,3 H),2.67-2.79(m,2 H),3.72-3.85(m,1 H),4.30(s,2 H),6.03-6.13(m,1 H),7.16-7.24(m,1 H),7.78-7.85(m,1 H)；C16H23F2N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，328.18；實驗值，328.4。
實例41：2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0137-662
標題化合物係以類似於實例38之方式使用2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(0.12g,0.73mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淡綠色膜狀標題化合物(68.7mg,26%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.30(s,6 H),1.45(dd,J=12.2,3.9Hz,2 H),1.83-1.92(m,2 H)2.06(td,J=11.6,1.7Hz,2 H),2.25(s,3 H),2.77(d,J=11.7Hz,2 H),3.71-3.81(m,1 H),4.39(s,2 H),5.98-6.08(m,1 H),6.93-7.03(m,1 H),7.84-7.92(m,1 H),8.23-8.36(m,1 H)；C17H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，360.18；實驗值，360.5。
實例42：2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0137-663
標題化合物係以類似於實例38之方式使用3-氟-4-(三氟甲基)吡啶(0.12g,0.73mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淺褐色膜狀標題化合物(87.2mg,67%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.33(s,6 H),1.41-1.54(m,2 H),1.86-1.93(m,2 H),2.03-2.14(m,2 H),2.26(s,3 H),2.78(d,J=11.7Hz,2 H),3.69-3.84(m,1 H),4.15(s,2 H),5.82-5.92(m,1 H),7.45(d,J=4.9Hz,1 H),8.37-8.42(m,1 H),8.44-8.52(m,1 H)；C17H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，360.18；實驗值，360.5。
實例43：2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0138-664
標題化合物係以類似於實例38之方式使用4-氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.070g,0.39mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淺褐色膜狀標題化合物(39.4mg,28%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.32(s,6 H),1.41-1.52(m,2 H),1.82-1.92(m,2 H),2.04-2.07(m,2 H),2.26(s,3 H),2.70-2.83(m,2 H),3.69-3.81(m,1 H),4.08(s,2 H),5.76-5.86(m,1 H),6.88-6.98(m,1 H),8.58-8.64(m,1 H),8.65-8.70(m,1 H)；C17H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，360.18；實驗值，360.5。
實例44：3-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0138-665
標題化合物係以類似於實例38之方式使用4-氯-2,3-二氟吡啶(0.12g,0.80mmol,2eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物， 從而產生褐色膜狀標題化合物(66.2mg,48%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.30(s,6 H),1.48(br s,2 H),1.86-1.95(m,2 H),2.11(br s,2 H),2.27(s,3 H),2.73(d,J=9.8Hz,2 H),3.75-3.85(m,1 H),4.35(s,2 H),6.01-6.09(m,1 H),6.94(dd,J=5.4,4.4Hz,1 H),7.80(dd,J=5.4,1.0Hz,1 H)；C16H23ClFN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，344.15；實驗值，344.4。
實例45：3-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0139-686
標題化合物係以類似於實例38之方式使用3-氯-2,5-二氟吡啶(0.094g,0.63mmol,1.7eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生粉色固體狀標題化合物(39.2mg,31%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.31(s,6 H),1.39-1.52(m,2 H),1.84-1.93(m,2 H),2.05-2.14(m,2 H),2.25(s,3 H),2.68-2.77(m,2 H),3.69-3.83(m,1 H),4.03(s,2 H),5.75-5.87(m,1 H),6.46-6.50(m,1 H),7.81-7.90(m,1 H)；C16H23ClFN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，344.15；實驗值，344.2。
實例46：3-((6-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0139-687
標題化合物係以類似於實例38之方式使用6-氯-3-氟-2-甲基吡啶(0.092g,0.63mmol,1.7eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。於100℃下加熱反應混合物且藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生褐色膜狀標題化合物(12.1mg,9.6%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.30(s,6 H),1.41-1.52(m,2 H),1.87- 1.95(m,2 H),2.06-2.16(m,2 H),2.28(s,3 H),2.35(s,3 H),2.73(br s,2 H),3.74-3.86(m,1 H),3.95(s,2 H),5.77-5.86(m,1 H),7.07-7.14(m,1 H),7.85-7.93(m,1 H)；C17H26ClN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，340.17；實驗值，340.3。
實例47：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0140-668
標題化合物係以類似於實例38之方式使用3-環丙基-2-氟吡啶(0.050g,0.36mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淺褐色膜狀標題化合物(21.4mg,18%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.63-0.70(m,2 H),0.87-0.96(m,2 H),1.29-1.34(m,6 H),1.50-1.61(m,2 H),1.76-1.85(m,2 H),1.97-2.05(m,1 H),2.05-2.16(m,2 H),2.27(dd,J=2.7,1.7Hz,3 H),2.79-2.89(m,2 H),3.66-3.76(m,1 H),4.29-4.35(m,2 H),6.80-6.88(m,1 H),7.20-7.28(m,1 H),7.86-7.91(m,1 H)；C19H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，332.23；實驗值，332.40。
實例48：3-((5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0140-669
標題化合物係以類似於實例38之方式使用2,5-二氯-3-甲基吡啶(0.060g,0.37mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。於100℃下加熱反應混合物且藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生褐色膜狀標題化合物(23.4mg,19%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.28(s,6 H),1.51-1.60(m,2 H),1.75-1.81(m,2 H),2.06-2.13(m,2 H),2.15(s,3 H),2.26(s,3 H),2.80-2.87(m,2 H), 3.65-3.74(m,1 H),4.29(s,2 H),7.48-7.52(m,1 H),7.88-7.91(m,1 H)；C17H26ClN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，340.17；實驗值，340.47。
實例49：3-((3-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0141-670
標題化合物係以類似於實例38之方式使用2-氟-甲氧基吡啶(0.050g,0.39mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。於100℃下加熱反應混合物且藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物(43.0mg,34%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.27(s,6 H),1.50-1.60(m,2 H),1.79-1.85(m,2 H),2.08-2.18(m,2 H),2.27(s,3 H),2.79-2.86(m,2 H),3.65-3.73(m,1 H),3.84(s,3 H),4.29(s,2 H),6.88-6.93(m,1 H),7.21-7.26(m,1 H),7.62-7.66(m,1 H)；C17H27N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，322.21；實驗值，322.41。
實例50：2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-甲基吡啶-4-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0141-671
標題化合物係以類似於實例38之方式使用4-氟-3-甲基吡啶(0.050g,0.45mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物(41.2mg,30%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.32(s,6 H),1.53-1.64(m,2 H),1.74-1.85(m,2 H),2.06-2.13(m,2 H),2.16(s,3 H),2.27(s,3 H),2.81-2.89(m,2 H),3.65-3.78(m,1 H),4.09(s,2 H),6.92-7.01(m,1 H),8.12-8.18(m,1 H),8.21-8.27(m,1 H)；C17H27N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，306.21；實驗值，306.31。
實例51：3-((5-氰基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0142-672
標題化合物係以類似於實例38之方式使用6-氟-5-甲基菸鹼甲腈(0.050g,0.37mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物(27.6mg,23%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.30(s,6 H),1.50-1.61(m,2 H),1.74-1.81(m,2 H),2.05-2.13(m,2 H),2.19(s,3 H),2.26(s,3 H),2.82-2.88(m,2 H),3.65-3.74(m,1 H),4.40(s,2 H),7.76-7.80(m,1 H),8.32-8.37(m,1 H)；C18H26N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，331.21；實驗值，331.3。
實例52：2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0142-673
標題化合物係以類似於實例38之方式使用3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(0.060g,0.36mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物(28.0mg,21%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.32(s,6 H),1.53-1.63(m,2 H),1.77-1.84(m,2 H),2.06-2.15(m,2 H),2.27(s,3 H),2.83-2.89(m,2 H),3.66-3.74(m,1 H),4.15(s,2 H),7.61(dd,J=8.5,4.6Hz,1 H),7.67-7.72(m,1 H),8.17-8.21(m,1 H)；C17H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，360.18；實驗值，360.3。
實例53：( R)-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0143-674
標題化合物係以類似於實例38之方式使用(R)-3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.088g,0.44mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及3-環丙基-2-氟吡啶(0.060g,0.44mmol)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生褐色膜狀標題化合物(20.3mg,15%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.62-0.70(m,2 H),0.92(dd,J=8.5,1.7Hz,2 H),1.31(app d,J=1.5Hz,6 H),1.61-1.73(m,1 H),1.98-2.05(m,1 H),2.20-2.30(m,1 H),2.33(s,3 H),2.39-2.48(m,2 H),2.73(s,2 H),4.31(s,2 H),4.36-4.45(m,1 H),6.81-6.87(m,1 H),7.19-7.28(m,1 H),7.81-7.93(m,1 H)；C18H27N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，318.21；實驗值，318.26。
實例54：3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0143-675
標題化合物係以類似於實例38之方式使用3-乙氧基-2-氟吡啶(0.060g,0.42mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色泡沫狀標題化合物(86.2mg,60%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.28(s,6 H),1.35-1.43(m,3 H),1.50-1.61(m,2 H),1.74-1.86(m,2 H),2.02-2.14(m,2 H),2.25(s,3 H),2.76-2.85(m,2 H),3.61-3.76(m,1 H),4.06(d,J=6.8Hz,2 H),4.30(s,2 H),6.82-6.90(m,1 H),7.15-7.24(m,1 H),7.60-7.66(m,1 H)；C18H29N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，336.22；實驗值，336.6。
實例55： 反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0144-676
標題化合物係以類似於實例38之方式使用反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺(0.160g,0.360mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及2-氟-3-甲基吡啶(0.040g,0.36mmol)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生褐色固體狀標題化合物(61.0mg,42%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.27(app d,J=3.91Hz,6 H),2.00(s,3 H),2.39(s,3 H),2.51-2.59(m,1 H),2.60-2.70(m,1 H),2.84-2.98(m,1 H),3.13-3.19(m,1 H),4.26(d,J=6.4Hz,2 H),4.45-4.53(m,1 H),6.77-6.87(m,1 H),7.15-7.22(m,4 H),7.39-7.47(m,1 H),7.90(dd,J=4.4,2.0Hz,1 H)；C22H28ClN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，402.19；實驗值，402.4。
實例56： 反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0144-677
標題化合物係以類似於實例38之方式使用反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺(0.147g,0.331mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.060g,0.33mmol)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產 生褐色膜狀標題化合物(59.2mg,39%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.27(app d,J=12.7Hz,6 H),2.40(s,3 H),2.55(s,1 H),2.65-2.73(m,1 H),2.86-2.96(m,1 H),3.12-3.21(m,1 H),3.26-3.30(m,1 H),4.34-4.44(m,2 H),4.44-4.54(m,1 H),7.04-7.10(m,1 H),7.22(d,J=1.5Hz,4 H),7.90-8.01(m,1 H),8.32(dd,J=5.1,1.2Hz,1 H),8.81-8.83(m,1 H)；C22H25ClF3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，456.16；實驗值，456.4。
實例57： 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0145-678
標題化合物之TFA鹽係以類似於實例38之方式使用反式-3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.155g,0.450mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及2-氟-3-甲基吡啶(0.050g,0.45mmol)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。產物分離為無色膜(4.6mg,1.8%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.29(s,6 H),1.96-2.07(m,3 H),3.05(br s,3 H),3.38-3.49(m,1 H),3.61-3.70(m,1 H),3.72-3.81(m,1 H),3.85-3.97(m,1 H),4.03-4.14(m,1 H),4.24-4.32(m,2 H),4.48-4.59(m,1 H),6.80-6.90(m,1 H),7.39-7.50(m,1 H),7.67-7.77(m,1 H),7.87-7.93(m,1 H),7.95-8.05(m,1 H),8.58-8.68(m,1 H)；C22H27F3N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，437.21；實驗值，437.3。
實例58： 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0146-679
標題化合物之TFA鹽係以類似於實例38之方式使用反式-3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.151g,0.450mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及3-環丙基-2-氟吡啶(0.060g,0.44mmol)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。產物分離為無色膜(1.4mg,0.5%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.52-0.68(m,2 H),0.77-0.85(m,2 H),0.88-0.93(m,1 H),0.97-1.02(m,1 H),1.32(br s,6 H),2.99-3.09(m,3 H),3.60-3.70(m,1 H),3.75-3.83(m,1 H),3.90-4.00(m,1 H),4.08-4.16(m,1 H),4.27-4.33(m,2 H),4.37-4.43(m,1 H),6.79-6.90(m,1 H),7.19-7.27(m,1 H),7.68-7.76(m,1 H),7.83-7.90(m,1 H),7.93-8.00(m,1 H),8.56-8.68(m,1 H)；C24H29F3N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，463.22；實驗值，463.4。
實例59： 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0146-680
標題化合物係以類似於實例38之方式使用反式-3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.152g,0.441mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.080g,0.44mmol)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化 產物，從而產生無色膜狀標題化合物(16.9mg,7.8%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.71-0.80(m,1 H),0.95-1.00(m,1 H),1.28(app d,J=5.9Hz,6 H),2.44(s,3 H),2.66-2.73(m,1 H),2.99-3.07(m,1 H),3.18-3.25(m,1 H),3.38-3.45(m,1 H)4.39(d,J=2.0Hz,1 H),4.45-4.54(m,1 H),7.03-7.12(m,1 H),7.66-7.75(m,1 H),7.92-8.01(m,2 H),8.27-8.35(m,1 H),8.51-8.63(m,1 H)；C22H24F6N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，491.18；實驗值，491.4。
實例60： 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0147-244
標題化合物之TFA鹽係以類似於實例38之方式使用反式-3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.131g,0.450mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及2-氟-3-甲基吡啶(0.050g,0.45mmol)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。產物分離為無色膜(23.1mg,10%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.29(s,6 H),2.02-2.13(m,3 H),2.65-2.76(m,3 H),3.05(s,3 H),3.44-3.82(m,2 H),4.01(d,J=2.4Hz,3 H),4.26(d,J=2.0Hz,2 H),4.75-4.84(m,1 H),6.83-6.90(m,1 H),7.46-7.52(m,1 H),7.76-7.84(m,1 H),7.88-7.95(m,1 H),8.37-8.45(m,1 H),8.69-8.73(m,1 H)；C22H30N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，383.24；實驗值，383.4。
實例61： 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0148-245
標題化合物係以類似於實例38之方式使用反式-3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.124g,0.437mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及3-環丙基-2-氟吡啶(0.060g,0.44mmol)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淡綠色膜狀標題化合物(35.2mg,20%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.58(d,J=5.4Hz,2 H),0.76-0.83(m,2 H),1.29(s,6 H),1.82-1.93(m,1 H),2.40(s,3 H),2.46(s,3 H),2.54-2.59(m,1 H),2.62-2.69(m,1 H),2.94(s,1 H),3.11-3.19(m,1 H),3.25-3.29(m,1 H),4.29(s,2 H),4.45-4.53(m,1 H),6.80-6.86(m,1 H),7.14-7.19(m,1 H),7.20-7.23(m,1 H),7.61-7.69(m,1 H),7.83-7.91(m,1 H),8.21-8.27(m,1 H)；C24H32N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，409.25；實驗值，409.4。
實例62： 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0148-246
標題化合物之TFA鹽係以類似於實例38之方式使用反式-3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.127g,0.424mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(0.070g,0.42mmol)代替3-氯-2-氟吡啶來製備。產物分離為無色膜 (2.2mg,0.9%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.28(app d,J=11.7Hz,6 H),2.72(s,3 H),3.05(s,3 H),3.09-3.16(m,1 H),3.45(d,J=1.5Hz,1 H),3.66-3.79(m,1 H),3.87-3.97(m,1 H),3.99-4.12(m,1 H),4.39(s,2 H),4.59-4.71(m,1 H),7.04-7.13(m,1 H),7.75-7.82(m,1 H),7.91-8.01(m,1 H),8.29-8.37(m,2 H),8.62-8.68(m,1 H)；C22H27F3N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，437.21；實驗值，437.4。
實例63： N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0149-247
向2-氟-3-甲基吡啶(0.124g,1.11mmol)及1-(羥基甲基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(0.118g,0.145mmol)於DMF(2.78mL)中之溶液中添加氫化鈉(60wt%,0.067g,1.7mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且接著用甲醇稀釋，經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，且藉由製備型HPLC(方法B)純化，從而產生澄清油狀標題化合物(0.044g,26%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 0.84-0.97(m,2 H),1.15-1.28(m,2 H),1.45-1.63(m,2 H),1.78-1.90(m,2 H),2.06-2.14(m,2 H),2.20(s,3 H),2.25(s,3 H),2.81(d,J=11.7Hz,2 H),3.72(tt,J=11.0,4.4Hz,1 H),4.50(s,2 H),6.88(dd,J=7.3,4.9Hz,1 H),7.47-7.55(m,1 H),7.93-7.99(m,1 H)；C17H25N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，304.20；實驗值，304.20。
實例64：2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0149-689
將2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙酸(65.6mg,0.250mmol)於DMF(1.25mL)中之溶液用三乙胺(34.8μL,0.250mmol)及HATU(95.0mg,0.250 mmol)處理。攪拌5分鐘後，添加1-甲基六氫吡啶-4-胺(28.5mg,0.250mmol)，且將反應混合物於室溫下攪拌1小時。經由親水性PTFE 0.45μm Millipore®過濾器過濾反應混合物，將該過濾器用MeOH沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)用水中之10-50% ACN之緩慢斜升梯度溶析來純化濾液。蒸發含有產物之部分，接著吸收於MeOH中且經由Agilent PL-HCO3 500mg鹼性柱過濾。蒸發濾液且在真空下乾燥，從而產生無色油狀標題化合物(25.5mg,28%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.32(s,6 H),1.59(qd,J=12.2,3.9Hz,2 H),1.78-1.88(m,2 H),2.12(td,J=12.2,2.4Hz,2 H),2.28(s,3 H),2.87(d,J=12.2Hz,2 H),3.72(tt,J=11.3,4.3Hz,1 H),4.09(s,2 H),7.06(t,J=7.6Hz,1 H),7.17(d,J=8.8Hz,1 H),7.53-7.60(m,2 H)；C18H25F3N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，359.20；實驗值，359.7。
實例65：( R)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0150-249
標題化合物係以類似於實例64之方式使用(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(25.0mg,0.250mmol,1eq)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。產物分離為無色油(25.6mg,30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(d,J=1.0Hz,6 H),1.56-1.65(m,1 H),1.99-2.09(m,1 H),2.20(s,3 H),2.26(dd,J=9.3,4.9Hz,1 H),2.33(td,J=8.2,6.6Hz,1 H),2.52-2.55(m,1 H),2.57(dd,J=9.3,7.3Hz,1 H),4.07(s,2 H),4.14-4.25(m,1 H),7.08(t,J=7.6Hz,1 H),7.23(d,J=8.3Hz,1 H),7.45(d,J=7.3Hz,1 H),7.57-7.65(m,2 H)；C17H23F3N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，345.18；實驗值，345.6。
實例66：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0150-250
向250mL圓底燒瓶中裝入3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(6.50g,28.4mmol)、無水EtOH(65mL)及1-甲基六氫吡啶-4-胺(3.25g,28.4mmol)。將所得溶液冷凍至8℃且添加氯化4-(4,6-二甲基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓水合物(9.22g,31.3mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌過夜。反應後，過濾混合物以去除固體且用MTBE沖洗。在減壓下濃縮濾液，從而產生油(22.5g)。將油溶解於MTBE(65mL)中且用1M aq NaOH(30mL，接著50mL)且隨後用水(50mL)洗滌兩次。濃縮有機相且在真空下乾燥，從而產生油狀標題化合物(游離形式)(9.23g，假定定量)。將游離形式之一部分(2.00g,5.85mmol)溶解於EtOH(10mL)中且轉移至配備有攪拌棒之100mL圓底燒瓶。於室溫下添加檸檬酸(1.124g,5.85mmol)於EtOH(6mL)中之溶液，用EtOH(4mL)沖洗。將反應混合物於室溫下攪拌1.75小時。藉由過濾收集所得沈澱，用EtOH洗滌，且抽吸乾燥。將產物於40℃下在真空爐中進一步乾燥5小時，從而產生白色固體狀標題化合物之檸檬酸鹽(2.09g,69.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14-1.33(m,6 H),1.59-1.75(m,2 H),1.76-1.89(m,2 H),2.46-2.72(m,8 H),2.87(td,J=12.1,2.2Hz,2 H),3.25(br d,J=12.4Hz,2 H),3.59-3.64(m,1 H),4.02(s,2 H),6.88-6.99(m,1 H),7.12(dd,J=8.2,1.0Hz,1 H),7.20-7.34(m,1 H),7.35-7.53(m,2 H)；C17H25ClN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，325.17；實驗值，325.10。
實例67：3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0151-251
將3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(328mg,1.2mmol)於DMF(6mL)中之溶液用Et3N(167μL,1.20mmol)及HATU(456mg,1.20mmol)處理。攪拌5分鐘後，添加1-甲基六氫吡啶-4-胺(137mg,1.20mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，接著用水及飽和aq NaCl稀釋，且用DCM萃取。將有機相經Na2SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物乾式裝載於二氧化矽上且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(ISCO® 40g管柱)用DCM中之MeOH之0-20%梯度溶析來純化。蒸發含有產物之部分，從而產生無色油狀標題化合物(327.3mg,73.9%)。(327.3mg,74%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.34(s,6 H),1.69-1.84(m,2 H),1.97-2.07(m,2 H),2.64(s,3 H),2.76(t,J=11.7Hz,2 H),3.25(d,J=12.2Hz,2 H),3.89(tt,J=11.2,4.2Hz,1 H),4.04(s,2 H),6.83-6.89(m,1 H),7.03(dd,J=8.3,1.5Hz,1 H),7.27-7.33(m,1 H),7.51(dd,J=8.0,1.7Hz,1 H)；C17H25BrN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，369.12；實驗值，369.10。
實例68：( R)-3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0152-252
將3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(57.2mg,0.25mmol)於DMF(1.25mL)中之溶液用Et3N(34.8μL,0.250mmol)及HATU(95mg,0.250mmol)處理。攪拌5分鐘後，添加(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(25.04mg,0.250mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且接著經由親水性PTFE 0.45μm Millipore®過濾器過濾，該過濾器用MeOH沖洗。藉由製備型HPLC(方法A及接著方法B)純化濾液。蒸發含有產物之部分且在真空下乾燥，從而產生無色油狀標題化合物(24.4mg,31.4%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.33(s,6 H),1.69-1.79(m,1 H),2.24-2.33(m,1 H),2.36(s,3 H),2.40-2.49(m,1 H),2.53(dd,J=9.8,4.4Hz,1 H),2.70-2.81(m,2 H),4.03(s,2 H),4.42(ddt,J=9.0,7.2,4.6,4.6Hz,1 H),6.90-6.95(m,1 H),7.06(dd,J=8.3,1.0Hz,1 H),7.26(td,J=7.8,1.5Hz,1 H),7.35(dd,J=8.0,1.7Hz,1 H)；C16H23ClN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，311.15；實驗值，311.10。
實例69：( R)-3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0153-253
將3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(410mg,1.501mmol)於DMF(7.506mL)中之溶液用Et3N(152mg,1.50mmol)及HATU(571mg,1.50mmol)處理。攪拌10分鐘後，添加(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(150mg,1.50mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，接著用水稀釋且用DCM萃取。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(ISCO® 40g管柱)用DCM中之MeOH之0-20%梯度溶析來純化殘餘物。蒸發含有產物之部分，從而產生橙色固體狀標題化合物(458.4mg,86%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.23(s,6 H),1.58-1.68(m,1 H),2.01-2.11(m,1 H),2.21(s,3 H),2.28-2.36(m,2 H),2.53-2.62(m,2 H),4.01(s,2 H),4.21(dtt,J=9.5,7.2,7.2,4.9,4.9Hz,1 H),6.89(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),7.09(dd,J=8.3,1.0Hz,1 H),7.34(td,J=7.8,1.5Hz,1 H),7.45(d,J=7.3Hz,1 H),7.56(dd,J=8.0,1.7Hz,1 H)；C16H23BrN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，355.10；實驗值，355.10。
實例70：3-(2-環丙基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0153-254
向配備有攪拌棒之5mL微波小瓶中裝入甲苯(1.25mL)及水(0.25mL)中之3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺(111mg,0.300mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(53.3mg,0.360mmol)及磷酸鉀(159mg,0.750mmol)。將混合物在真空下脫氣且重新填充氮氣三次。添加RuPhos Pd G3(25.09mg,0.030mmol)且將混合物在真空下脫氣且重新填充氮氣兩次，之後密封小瓶。將反應混合物於120℃下在Biotage®微波反應器中輻照2小時且接著經由親水性PTFE 0.45μm Millipore®過濾器過濾，將該過濾器用MeOH沖洗。在減壓下濃縮濾液。 將殘餘物吸收於MeOH中且藉由製備型HPLC(方法A)用水中之10-50% ACN之緩慢斜升梯度溶析來純化。蒸發含有產物之部分且接著吸收於MeOH中且經由Agilent PL-HCO3 500mg鹼性柱過濾。蒸發濾液且在真空下乾燥，從而產生無色油狀標題化合物(32.8mg,33%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.55-0.64(m,2 H),0.83-0.92(m,2 H),1.32(s,6 H),1.55(qd,J=12.2,3.9Hz,2 H),1.76-1.86(m,2 H),2.03-2.16(m,3 H),2.25(s,3 H),2.82(d,J=11.7Hz,2 H),3.72(tt,J=11.4,4.0Hz,1 H),3.98(s,2 H),6.80-6.84(m,2 H),6.86(d,J=7.8Hz,1 H),7.04-7.11(m,1 H)；C20H30N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，331.24；實驗值，331.20。
實例71：( R)-3-(2-環丙基苯氧基)-2,2,-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0154-256
標題化合物係以類似於實例70之方式使用(R)-3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺(107mg,0.300mmol,1eq)代替3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺來製備。產物分離為無色油(15.3mg,16%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.56-0.63(m,2 H),0.81-0.89(m,2 H),1.22(s,6 H),1.55-1.66(m,1 H),1.98-2.13(m,2 H),2.23-2.35(m,2 H),2.57(dd,J=9.3,7.3Hz,1 H),3.94(s,2 H),4.21(dtt,J=9.5,7.0,7.0,5.1,5.1Hz,1 H),6.78-6.85(m,2 H),6.88(d,J=7.8Hz,1 H),7.09(ddd,J=8.3,6.1,2.7Hz,1 H),7.47(d,J=7.3Hz,1 H)；C19H28N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，317.22；實驗值，317.3。
實例72：3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0154-257
在20mL小瓶中，將3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(100mg,0.450mmol)及碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(345mg,1.35mmol)合併於DMF(2mL)中以 形成活化中間體。30分鐘後，添加1-甲基六氫吡啶-4-胺(51.4mg,0.450mmol)及三乙胺(314μL,2.25mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著藉由製備型HPLC(方法C)用水中之25-50% ACN之梯度溶析來純化，從而產生無色油狀標題化合物(66mg,46%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.20(t,J=7.6Hz,3 H),1.32-1.42(m,6 H),1.79-2.02(m,2 H),2.12(d,J=14.2Hz,2 H),2.65(q,J=7.5Hz,2 H),2.86-2.92(m,3 H),3.14(td,J=13.1,2.4Hz,2 H),3.53-3.63(m,2 H),3.94-4.11(m,3 H),6.83-6.99(m,2 H),7.09-7.22(m,2 H)；C19H30N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，319.24；實驗值，319.5。
實例73：3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0155-258
標題化合物係以類似於實例72之方式使用3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(200mg,0.696mmol,1eq)代替3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸來製備。產物分離為白色固體(70mg,26%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.33-1.41(m,6 H),1.81-2.04(m,2 H),2.11(d,J=13.9Hz,2 H),2.90(s,3 H),3.14(td,J=13.1,2.6Hz,2 H),3.47-3.63(m,2 H),3.94-4.12(m,1 H),4.22-4.29(m,2 H),7.41(d,J=6.7Hz,1 H),7.97-8.04(m,2 H)；C19H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，384.19；實驗值，384.5。
實例74：2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-苯氧基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0155-260
標題化合物係以類似於實例72之方式使用2,2-二甲基-3-苯氧基丙酸(114mg,0.587mmol,1eq)代替3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸來製備。產物分 離為橙黃色油(106mg,62%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.29-1.39(m,6 H),1.79-2.01(m,2 H),2.11(d,J=12.9Hz,2 H),2.84-2.92(m,3 H),3.13(t,J=12.6Hz,2 H),3.36(br s,1 H),3.57(d,J=12.6Hz,2 H),3.92-4.10(m,3 H),6.89-7.01(m,3 H),7.29(t,J=7.8Hz,2 H)；C17H26N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，291.21；實驗值，291.4。
實例75：3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0156-261
步驟A：3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 108106689-A0202-12-0156-262
將2,2-二甲基-3-(甲苯基氧基)丙酸甲酯(0.300g,1.05mmol)、3-羥基-2-甲基苄腈(0.209g,1.57mmol)及Cs2CO3(0.512g,1.57mmol)於DMF(4mL)中之混合物於100℃下加熱過夜。接著將反應混合物冷卻，用水(20mL)稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析用庚烷中之0-70% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物，從而產生澄清油狀標題化合物(0.15g,58%)。C14H17NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，248.13；實驗值，248.2。
步驟B：3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 108106689-A0202-12-0156-264
向3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.15g,0.61mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加2M水性LiOH(0.455mL,0.910mmol)。將反應混合物於60℃下攪拌過夜，且接著濃縮，用水稀釋，且用EtOAc萃取。藉由添加 1M aq HCl酸化水層且接著用EtOAc萃取。合併來自酸性水層之萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生黃色油狀標題化合物(0.123g,87%)。C13H15NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，234.12；實驗值，234.2。
步驟C：3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
向3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.123g,0.527mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加三乙胺(0.220mL,1.58mmol)及碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(0.269g,1.06mmol)。使反應混合物於室溫下攪拌20分鐘。接下來添加1-甲基六氫吡啶-4-胺(0.072mL,0.63mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加水(10mL)。分離有機層及水層且用DCM萃取水層。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於MeOH中且藉由製備型HPLC(方法B)純化，從而產生白色固體狀標題化合物(0.098g,56%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ ppm 1.28(s,6 H),1.43-1.57(m,2 H),1.71-1.80(m,2 H),1.97(br d,J=2.5Hz,2 H),2.15-2.21(m,3 H),2.37-2.39(m,3 H),2.73(br d,J=11.9Hz,2 H),3.59-3.70(m,1 H),3.94-4.05(m,2 H),6.15-6.36(m,1 H),7.18(dd,J=8.1,1.0Hz,1 H),7.24-7.27(m,1 H),7.28-7.33(m,1 H)；C19H27N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，330.22；實驗值，330.6。
實例76：2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(鄰甲苯基氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0157-265
標題化合物係以類似於實例75之方式使用2-甲基苯酚代替3-羥基-2-甲基苄腈(步驟A)來製備。最終產物分離為白色固體(0.035g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.22-1.32(m,6 H),1.39-1.59(m,2 H),1.73-1.81(m,2 H),1.98-2.06(m,2 H),2.19(s,3 H),2.21(s,3 H),2.72(br d,J=11.9Hz,2 H),3.59- 3.71(m,1 H),3.95(s,2 H),6.29(br s,1 H),6.81-6.95(m,2 H),7.11-7.20(m,2 H)；C19H27N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，305.23；實驗值，306.5。
實例77：3-(2-氰基-6-甲基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0158-266
標題化合物係以類似於實例75之方式使用2-羥基-3-甲基苄腈代替3-羥基-2-甲基苄腈(步驟A)來製備。最終產物分離為黃色油(0.072g)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ ppm 1.21-1.36(m,6 H),1.44-1.61(m,2 H),1.73-1.84(m,2 H),1.99-2.04(m,1 H),2.16-2.20(m,3 H),2.26-2.30(m,3 H),2.42(br s,2 H),2.74(br d,J=11.9Hz,2 H),3.60-3.71(m,1 H),4.01-4.11(m,2 H),6.25-6.41(m,1 H),7.15(t,J=7.7Hz,1 H),7.45-7.53(m,2 H)；C19H27N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，330.21；實驗值，331.5。
實例78：3-(2-乙氧基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0158-270
標題化合物係以類似於實例75之方式使用2-乙氧基苯酚代替3-羥基-2-甲基苄腈(步驟A)來製備。最終產物分離為黃色油(0.038g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(s,6 H),1.31(t,J=7.0Hz,1 H),1.42-1.54(m,2 H),1.60-1.73(m,2 H),1.78-1.99(m,2 H),2.02-2.18(m,3 H),2.70(br d,J=11.9Hz,2 H),3.46-3.64(m,1 H),3.92(s,2 H),4.00(q,J=7.1Hz,2 H),6.82-6.92(m,2 H),6.92-7.02(m,2 H),7.24(d,J=7.8Hz,1 H)；C19H30N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，335.24；實驗值，335.4。
實例79：3-((2,3-二氫-1 H-茚-4-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0159-271
標題化合物係以類似於實例75之方式使用2,3-二氫-1H-茚-4-醇代替3-羥基-2-甲基苄腈(步驟A)來製備。最終產物分離為黃色油(0.012g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.30(m,6 H),1.49(qd,J=11.9,3.7Hz,2 H),1.57-1.67(m,2 H),1.89-2.06(m,4 H),2.16(s,3 H),2.68-2.79(m,4 H),2.85(t,J=7.4Hz,2 H),3.47-3.66(m,1 H),3.86-3.98(m,2 H),6.70(d,J=7.7Hz,1 H),6.82(d,J=7.1Hz,1 H),7.08(t,J=7.4Hz,1 H),7.25(br d,J=7.8Hz,1 H)；C20H30N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，331.24；實驗值，331.4。
實例80：3-((3-環丙基吡嗪-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0159-272
標題化合物係以類似於實例75之方式使用3-環丙基吡嗪-2-醇代替3-羥基-2-甲基苄腈(步驟A)來製備。最終產物分離為黃色油(0.033g,20%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ ppm 0.93-1.07(m,4 H),1.28(s,6 H),1.44-1.58(m,2 H),1.71-1.80(m,2 H),2.10(td,J=11.6,2.3Hz,2 H),2.24(s,3 H),2.30-2.42(m,1 H),2.80(br d,J=11.9Hz,2 H),3.03(br s,2 H),3.63-3.73(m,1 H),4.30(s,2 H),6.30(br d,J=6.3Hz,1 H),7.83(d,J=2.8Hz,1 H),7.94(d,J=2.8Hz,1 H)；C18H28N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，333.23；實驗值，333.2。
實例81：1-((2-氯苯氧基)甲基)- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0160-273
向三苯基膦(0.320g,1.22mmol)、2-氯苯酚(0.127g,0.990mmol)及1-(羥基甲基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(0.236g,1.16mmol)於甲苯(9.90mL)中之溶液中逐滴添加氮雜二甲酸二異丙基酯(0.244mL,1.24mmol)。將溶液加熱至80℃達6小時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物用DMF及甲醇稀釋，經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾且藉由製備型HPLC(方法B)純化，從而產生標題化合物(0.012g,4%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 0.89(m,2 H),1.24(m,2 H),1.58(m,2 H),1.80(m,2 H),2.16(m,2 H),2.24(s,3 H),2.81(m,2 H),3.69(m,1 H),4.19(m,2 H),6.95(m,1 H),7.16(m,1 H),7.29(m,1 H),7.40(m,1 H)；C17H23ClN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，323.15；實驗值，323.30。
實例82：3-((3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0160-274
在20mL小瓶中，將3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺(0.142g,0.432mmol)溶解於DMF(1.5mL)中，從而產生無色溶液。添加氫化鈉(60wt%,0.040g,0.99mmol)。於室溫下攪拌1小時後，添加2,3-二氯-5-甲基吡啶(0.070g,0.43mmol)。將反應混合物於100℃下加熱過夜且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法B)純化濾液且蒸發含有產物之部分，從而產生澄清膜狀標題化合物(17.9mg,12%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.28(s,6 H),1.49-1.62(m,2 H),1.73-1.82(m,2 H),2.05-2.13(m,2 H),2.15(s,3 H),2.27(s,3 H), 2.80-2.91(m,2 H),3.65-3.77(m,1 H),4.29(s,2 H),7.47-7.53(m,1 H),7.88-7.93(m,1 H)；C17H26ClN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，340.17；實驗值，340.24。
實例83：3-((3,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0161-275
標題化合物係以類似於實例82之方式使用2-氯-3,6-二甲基吡啶(0.060g,0.42mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為淺褐色膜(52.6mg,39%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.28(s,6 H),1.50-1.60(m,2 H),1.75-1.82(m,2 H),2.11(m,5 H),2.25(s,3 H),2.36(s,3 H),2.79-2.85(m,2 H),3.66-3.76(m,1 H),4.30(s,2 H),6.64-6.69(m,1 H),7.29-7.34(m,1 H)；C18H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，320.23；實驗值，320.45。
實例84：3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0161-276
標題化合物係以類似於實例82之方式使用2-氯-3,5-二甲基吡啶(0.060g,0.42mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為淺褐色膜(4.9mg,3.6%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.30(s,6 H),1.51-1.64(m,2 H),1.75-1.85(m,2 H),2.08-2.19(m,2 H),2.28(s,3 H),2.82-2.91(m,2 H),3.62-3.80(m,1 H),4.30(s,2 H),6.83-6.90(m,1 H),7.46-7.50(m,1 H),7.89-7.98(m,1 H)；C18H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，320.23；實驗值，320.3。
實例85：3-((3-乙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0162-277
標題化合物係以類似於實例82之方式使用2-氯-3-乙基吡啶(0.060g,0.42mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為淺褐色半固體(18.4mg,14%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.15-1.19(m,3 H),1.30(s,6 H),1.49-1.63(m,2 H),1.73-1.84(m,2 H),2.08-2.18(m,2 H),2.28(s,3 H),2.58(d,J=7.3Hz,2 H),2.81-2.90(m,2 H),3.65-3.76(m,1 H),4.30(s,2 H),6.82-6.91(m,1 H),7.43-7.51(m,1 H),7.88-7.97(m,1 H)；C18H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，320.23；實驗值，320.26。
實例86：( R)-3-((3-乙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0162-278
標題化合物係以類似於實例82之方式使用(R)-3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.085g,0.42mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及2-氯-3-乙基吡啶(0.060g,0.42mmol)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為褐色膜(17.3mg,13%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(t,J=7.6Hz,3 H),1.30(app d,J=1.0Hz,6 H),1.62-1.75(m,1 H),2.20-2.31(m,1 H),2.35(s,3 H),2.46(dd,J=10.2,4.4Hz,2 H),2.58(q,J=7.8Hz,2 H),2.72(dd,J=10.2,7.3Hz,2 H),4.30(s,2 H),4.36-4.44(m,1 H),6.84-6.90(m,1 H),7.49(d,J=2.0Hz,1 H)7.92(dd,J=5.4,2.0Hz,1 H)；C17H27N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，306.21；實驗值，306.26。
實例87：3-((3-乙基吡嗪-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0163-279
標題化合物係以類似於實例82之方式使用2-氯-3-乙基吡嗪(0.060g,0.42mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為褐色膜(78.4mg,58%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.23(t,J=7.6Hz,3 H),1.31(s,6 H),1.51-1.64(m,2 H),1.74-1.83(m,2 H),2.02-2.14(m,2 H),2.26(s,3 H),2.79(d,J=7.3Hz,2 H),2.82-2.89(m,2 H),3.65-3.75(m,1 H),4.37(s,2 H),7.98(d,J=2.4Hz,2 H)；C17H28N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，321.22；實驗值，321.29。
實例88：3-((3,4-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0163-280
標題化合物係以類似於實例82之方式使用2-氯-3,4-二甲基吡啶(0.050g,0.35mmol，1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為褐色膜(29.3mg,26%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.29(s,6 H),1.50-1.62(m,2 H),1.75-1.83(m,2 H),2.11(m,5 H),2.26(s,6 H),2.79-2.88(m,2 H),3.65-3.75(m,1 H),4.26(s,2 H),6.72-6.79(m,1 H),7.71-7.81(m,1 H)；C18H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，320.23；實驗值，320.26。
實例89：1-(((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)甲基)- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0163-281
標題化合物係以類似於實例82之方式使用1-(羥基甲基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丁烷-1-甲醯胺(0.099g,0.39mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及2-氯-3-環丙基吡啶(0.060g,0.39mmol)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為無色膜(38.9mg,29%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.65(dd,J=5.4,2.0Hz,2 H),0.92(dd,J=8.3,2.0Hz,2 H),1.48-1.58(m,2 H),1.76-1.92(m,3 H),2.08(m,6 H),2.25(s,3 H),2.40-2.49(m,2 H),2.79-2.87(m,2 H),3.66-3.75(m,1 H),4.55(s,2 H),6.84(dd,J=7.3,4.9Hz,1 H),7.16-7.22(m,1 H),7.84-7.91(m,1 H)；C20H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，344.23；實驗值，344.3。
實例90：3-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0164-282
標題化合物係以類似於實例82之方式使用2-氯-3-(二氟甲基)吡啶(0.070g,0.43mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為褐色半固體(103.7mg,71%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.29(s,6 H),1.51-1.63(m,2 H),1.74-1.84(m,2 H),2.03-2.15(m,2 H),2.25(s,3 H),2.76-2.94(m,2 H),3.63-3.77(m,1 H),4.39(s,2 H),6.68-6.97(m,1 H),7.01-7.12(m,1 H),7.83-7.92(m,1 H),8.15-8.29(m,1 H)；C17H25F2N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，342.19；實驗值，342.5。
實例91：2,2-二甲基-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0164-690
標題化合物係以類似於實例82之方式使用2-氯-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶(0.070g,0.36mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為白色固體(42.7mg,32%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.30(s,6 H),1.57(br s,2 H),1.77(d,J=2.0Hz,2 H),2.09(d,J=2.0Hz,2 H),2.22(s,3 H),2.26(s,3 H),2.80-2.89(m,2 H),3.65-3.76(m,1 H),4.40(s,2 H),7.70-7.75(m,1 H),8.21-8.29(m,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.20；實驗值，374.4。
實例92：2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0165-284
標題化合物係以類似於實例82之方式使用2-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶(0.070g,0.35mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為褐色固體(38.2mg,0.102mmol)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.29(s,6 H),1.52-1.62(m,2 H),1.75-1.84(m,2 H),2.03-2.14(m,2 H),2.26(s,3 H),2.72-2.93(m,2 H),3.65-3.75(m,1 H),4.39(s,2 H),6.95-7.05(m,1 H),7.58-7.72(m,1 H),8.05-8.14(m,1 H)；C17H24F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，376.18；實驗值，376.4。
實例93： 反式- N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0165-286
標題化合物係以類似於實例82之方式使用反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(0.157g,0.353 mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及2-氯-3,5-二甲基吡啶(0.050g,0.35mmol)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為褐色固體(10.5mg,7.2%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.26(app d,J=4.9Hz,6 H),1.96(s,3 H),2.20(s,3 H),2.40(s,3 H),2.52-2.59(m,1 H),2.62-2.69(m,1 H),2.88-2.96(m,1 H),3.11-3.19(m,1 H),3.25-3.29(m,1 H),4.21(d,J=8.8Hz,2 H),4.43-4.51(m,1 H),7.18(d,J=4.9Hz,4 H),7.27-7.32(m,1 H),7.68-7.72(m,1 H)；C23H30ClN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，416.20；實驗值，416.4。
實例94： 反式- N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0166-287
標題化合物係以類似於實例82之方式使用反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(0.145g,0.326mmol)代替3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺及2-氯-3-環丙基吡啶(0.050g,0.33mmol)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶來製備。產物分離為褐色固體(15.8mg,11%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.52-0.60(m,2 H),0.75-0.82(m,2 H),1.29(app d,J=4.9Hz,6 H),1.80-1.89(m,1 H),2.40(s,3 H),2.52-2.60(m,1 H),2.63-2.71(m,1 H),2.92(s,1 H),3.11-3.19(m,1 H),3.25-3.29(m,1 H),4.22-4.33(m,2 H),4.39-4.52(m,1 H),6.80-6.87(m,1 H),7.14-7.25(m,5 H),7.83-7.89(m,1 H)；C24H30ClN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，428.20；實驗值，428.4。
實例95： 反式- N-(4-乙氧基-1-甲基吡咯啶-3-基)-3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0167-289
在20mL小瓶中，將3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.050g,0.225mmol)吸收於DMF(3mL)中，之後添加反式-4-乙氧基-1-甲基吡咯啶-3-胺(0.032g,0.225mmol)、HATU(0.103g,0.270mmol)及DIPEA(0.073g,0.562mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法C)用水中之20-40% ACN之梯度溶析來純化濾液。蒸發含有產物之部分，從而產生澄清半固體狀標題化合物之TFA鹽(16mg,15%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(td,J=7.3,3.4Hz,6 H),1.34(s,6 H),2.60(q,J=7.8Hz,2 H),2.95(s,3 H),3.43-3.65(m,3 H),3.97-4.01(m,2 H),4.08-4.13(m,1 H),4.31(br s,1 H),6.81-6.91(m,2 H),7.08-7.16(m,2 H)；C20H32N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，349.24；實驗值，349.2。
實例96： 反式-3-(2-乙基苯氧基)- N-(4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0167-290
標題化合物之TFA鹽係以類似於實例95之方式使用反式-4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-3-胺(0.029g,0.225mmol)代替反式-4-乙氧基-1-甲基吡咯啶-3-胺來製備。產物分離為灰白色油(4mg,4%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.13 -1.18(m,3 H),1.33(d,J=1.5Hz,6 H),2.48(s,3 H),2.57-2.66(m,3 H),2.78(dd,J=10.7,2.9Hz,1 H),3.04-3.16(m,2 H),3.31(s,3 H)3.80(dt,J=5.9,2.9Hz,1 H),3.98(s,2 H),4.28(ddd,J=7.3,5.4,2.0Hz,1 H),6.82-6.90(m,2 H),7.08-7.15(m,2 H)；C19H30N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，335.23；實驗值，335.2。
實例97：3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0168-477
標題化合物之TFA鹽係以類似於實例95之方式使用1-甲基-4-苯基吡咯啶-3-胺(0.016g,0.090mmol,1eq)代替反式-4-乙氧基-1-甲基吡咯啶-3-胺來製備。產物分離為灰白色油(28mg,63%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.85-1.17(m,7 H),1.24-1.40(m,3 H),1.92-2.05(m,1 H),2.52(q,J=7.4Hz,2 H),2.98-3.16(m,3 H),3.59-3.79(m,3 H),3.86-4.17(m,3 H),6.73-6.90(m,2 H),7.06-7.15(m,2 H),7.21-7.35(m,5 H)；C24H32N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，381.25；實驗值，381.2。
實例98：3-((6-氯-4-(三氟甲基)嗒嗪-3-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0168-292
於0℃下向3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺(0.033g,0.152mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加NaH(4.98mg,0.207mmol)。將混合物於0℃下攪拌30分鐘，接著添加3,6-二氯-4-(三氟甲基)嗒嗪(0.030g,0.138mmol)，且將反應混合物於80℃下攪拌過夜。接著將混合物用水(20mL)緩慢稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將 粗製殘餘物吸收於MeOH中且經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法B)純化濾液，從而產生白色固體狀標題化合物(8.0mg,15%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ ppm 1.28-1.31(m,6 H),1.77-1.85(m,2 H),1.85-1.94(m,2 H),2.62(s,3 H),2.70-2.84(m,3 H),3.27(br d,J=12.1Hz,2 H),3.82-3.93(m,1 H),4.57(s,2 H),6.42(br d,J=6.8Hz,1 H),7.89(d,J=1.0Hz,1 H)；C16H22ClF3N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，395.15；實驗值，395.4。
實例99：3-(呋喃并[3,2- c]吡啶-4-基氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0169-293
標題化合物係以類似於實例98之方式使用4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(0.030g,0.20mmol,1eq)代替3,6-二氯-4-(三氟甲基)嗒嗪來製備。產物分離為白色固體(0.015g,23%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ ppm 1.29(s,6 H),1.51-1.63(m,2 H),1.74-1.84(m,2 H),2.24(td,J=11.8,2.3Hz,2 H),2.31(s,3 H),2.88(br d,J=12.1Hz,2 H),3.66-3.76(m,1 H),4.43(s,2 H),6.37(br d,J=5.6Hz,1 H),6.90(dd,J=2.2,0.9Hz,1 H),7.20(dd,J=5.8,1.0Hz,1 H),7.75(d,J=2.0Hz,1 H),7.99(d,J=6.1Hz,1 H)；C18H25N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，332.2；實驗值，332.4。
實例100：3-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0169-294
於0℃下向3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺(0.181g,0.845mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加NaH(60wt%,0.037g,0.92mmol)。 將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，接著添加5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.200g,0.768mmol)，且將反應混合物於50℃下攪拌過夜。添加水(20mL)且將反應混合物用EtOAc萃取。將合併之有機物經MgSO4乾燥，濃縮且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(0.145g,43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13-1.28(m,6 H),1.45(qd,J=11.8,3.6Hz,2 H),1.57(br d,J=11.8Hz,2 H),1.79-1.92(m,2 H),2.12(s,3 H),2.69(br d,J=11.7Hz,2 H),3.44-3.57(m,1 H),4.35(s,2 H),7.27(br d,J=7.6Hz,1 H),8.31(d,J=2.3Hz,1 H),8.58(d,J=2.3Hz,1 H)；C17H23BrF3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，438.1；實驗值，438.4。
實例101：2,2-二甲基-3-((5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0170-691
將3-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺(0.070g,0.16mmol)、甲基硼酸(0.019g,0.319mmol)、2M水性碳酸鉀(0.160mL,0.319mmol)及Pd-Amphos(0.011g,0.016mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物於120℃下在微波輻照下加熱30分鐘。將粗製反應混合物用水稀釋且接著用EtOAc萃取。將合併之有機物經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析用DCM中之0-10% MeOH之梯度溶析來純化粗製殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(0.030g,50%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ ppm 1.21-1.29(m,6 H),1.31-1.50(m,2 H),1.66-1.80(m,2 H),1.93-1.95(m,1 H),1.98-2.01(m,1 H),2.17(s,3 H),2.27(br s,1 H),2.30(s,3 H),2.72(br d,J=11.9Hz,2 H),3.55-3.67(m,1 H),4.30-4.40(m,2 H),6.20(br s,1 H),7.83(s,1 H),8.19(s,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.21；實驗值，374.4。
實例102：2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0171-296
向2-(三氟甲氧基)酚(0.038mL,0.28mmol)、3-羥基-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺(0.090g,0.42mmol)及三苯基膦(0.088g,0.34mmol)於甲苯(3mL)中之混合物中添加DIAD(0.065mL,0.34mmol)。在80℃下將反應混合物加熱過夜。添加水性1M NaOH(10mL)且過濾混合物。將濾液用EtOAc萃取且將合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製殘餘物吸收於MeOH中且經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生澄清油狀標題化合物之TFA鹽(0.010g,7.3%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ ppm 1.16-1.28(m,6 H),1.28-1.33(m,1 H),1.76-1.94(m,2 H),1.99-2.07(m,1 H),2.68-2.80(m,3 H),2.94(br t,J=12.0Hz,2 H),3.37-3.55(m,2 H),3.84-3.99(m,1 H),3.99-4.12(m,2 H),6.38-6.60(m,1 H),7.02(td,J=7.8,1.4Hz,1 H),7.10-7.21(m,1 H),7.24-7.42(m,2 H)；C18H25F3N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，375.19；實驗值，375.4。
實例103： 反式- N-(1-(氰基甲基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0171-297
在125mL圓底燒瓶中合併DMF(2mL)中之反式-2,2-二甲基-N-(4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(0.102g,0.241mmol)、2-溴乙腈(0.043g,0.36mmol)及碳酸鉀(0.100g,0.724mmol)，從而產生白色懸浮液。將反應混合物於50℃下攪拌2小時且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法B)純化濾液且蒸發含有產物之部分，從而產生褐色膜狀標題化合物(45.2mg,41%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.27(app d,J=10.7Hz,6 H),2.48(s,3 H),2.70-2.75(m,1 H),2.80(s,1 H),3.18(s,1 H),3.23(s,1 H),3.33-3.39(m,1 H),3.81(d,J=6.4Hz,2 H),4.40(d,J=5.4Hz,2 H),4.42-4.51(m,1 H),7.02-7.11(m,1 H),7.22(s,1 H),7.66-7.75(m,1 H),7.91-7.98(m,1 H),8.25-8.30(m,1 H),8.30-8.36(m,1 H)；C23H26F3N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，462.20；實驗值，462.5。
實例104： N-(1-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0172-298
在20mL小瓶中，將3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(48mg,0.22mmol)及碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(166mg,0.648mmol)合併於DMF(2mL)中。將反應混合物攪拌30分鐘。接著添加三乙胺(150μL,1.08mmol)及2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-酮(54.6mg,0.216mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著經由親水性PTFE 0.45μm Millipore®過濾器過濾，將該過濾器用MeOH沖洗。藉由製備型HPLC(方法B)純化濾液且蒸發含有產物之部分，從而產生黃色油狀標題化合物(1mg,1%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.12- 1.27(m,3 H),1.30-1.44(m,6 H),1.66-1.83(m,2 H),1.88(d,J=9.6Hz,2 H),2.33-2.42(m,1 H),2.59-2.71(m,2 H),3.08(d,J=12.1Hz,2 H),3.76-3.87(m,1 H),3.96-4.08(m,3 H),6.87-6.96(m,2 H),7.11-7.20(m,2 H),7.44(d,J=8.6Hz,1 H),7.52-7.63(m,2 H),7.97-8.10(m,2 H)。
實例105： N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0173-299
藉由製備型SFC(方法A)用30% EtOH(含有0.1%氫氧化銨)溶析來拆分外消旋反式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(4.31g,11.54mmol)，從而產生標題化合物(2.10g,49%，第二溶析峰)以及其鏡像異構物(實例106)。將產物溶解於乙酸乙酯(10mL)中且添加HCl(4M，於二噁烷中，1.34mL,5.36mmol)。濃縮混合物且將殘餘物自庚烷/異丙醇重結晶，從而產生白色固體狀標題化合物之HCl鹽(1.97g,90%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.83(d,J=5.9Hz,3 H),1.31(app d,J=3.9Hz,6 H),1.48-1.60(m,1 H),1.71-1.80(m,3 H),2.00-2.11(m,1 H),2.26(s,3 H),2.80-2.94(m,2 H),3.38-3.47(m,1 H),4.45(d,J=7.3Hz,2 H),7.04-7.11(m,1 H),7.92-8.02(m,1 H),8.30-8.38(m,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.20；實驗值，374.4。
實例106： N-((3 R,4 R)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0173-300
藉由製備型SFC(方法A)用30% EtOH(含有0.1%氫氧化銨)溶析來拆分外消旋反式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(4.31g,11.54mmol)，從而產生標題化合物(2.07g,48%，第一溶析峰)以及其鏡像異構物(實例105)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.83(d,J=5.9Hz,3 H),1.31(app d,J=3.9Hz,6 H),1.48-1.60(m,1 H),1.71-1.80(m,3 H),2.00-2.11(m,1 H),2.26(s,3 H),2.80-2.94(m,2 H),3.38-3.47(m,1 H),4.45(d,J=7.3Hz,2 H),7.04-7.11(m,1 H),7.92-8.02(m,1 H),8.30-8.38(m,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.20；實驗值，374.4。
實例107： N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0174-301
步驟A： 反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0174-302
將2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(3.34g,12.0mmol)、反式-4-胺基-3-甲基-1-六氫吡啶甲酸第三丁基酯HCl(3.00g,12.0mmol)、HATU(5.00g,13.16mmol)及DIPEA(6.25mL,35.9mmol)於DMF(30mL)中之溶液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(120g管柱)用庚烷中之20-50% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發含有產物之部分，從而產生標題化合物(5.69g，假定定量)。C22H32F3N3O5之ESI-MS[M+H]+計算值，476.24；實驗值，476.4。
步驟B：2,2-二甲基- N-( 反式-3-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0175-303
將反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.69g,12.0mmol)於二噁烷(25mL)中之溶液用HCl(4M，於二噁烷中，11.96mL,47.8mmol)處理。將反應混合物於50℃下攪拌1小時且接著在減壓下濃縮，從而產生淺棕色糖漿狀標題化合物之HCl鹽(4.49g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C17H24F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，376.18；實驗值，376.3。
步驟C： 反式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0175-304
向2,2-二甲基-N-(反式-3-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺HCl(4.49g,11.96mmol)及甲醛(1.83mL,23.7mmol)於甲醇(35mL)中之淺棕色溶液中添加氰基硼氫化鈉(1.488g,23.68mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加額外甲醛(1.83mL,23.7mmol)及氰基硼氫化鈉(1.488g,23.68mmol)。將混合物於室溫下再攪拌3小時且接著過濾。藉由製備型HPLC(方法B)純化濾液且蒸發含有產物之部分，從而產生標題化合物(2.53g,54%)。
步驟D： N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
藉由製備型SFC(方法A)用20% EtOH(含有0.1%氫氧化銨)溶析來拆分外消旋反式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(5.52g,14.2mmol)，從而產生標題化合物(2.68g,48%，第一溶析峰)以及其鏡像異構物(實例108)。將產物(2.58g,6.63mmol)溶解於EtOAc(10mL)中且添加HCl(4M，於二噁烷中，1.66mL,6.63mmol)。濃縮混合物且將殘餘物自庚烷/異丙醇重結晶，從而產生白色固體狀標題化合物之HCl鹽(2.21g,78%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.84(d,J=6.4Hz,3 H),1.31(app d,J=2.4Hz,6 H),1.51-1.62(m,1 H),1.68-1.80(m,3 H),2.02-2.11(m,1 H),2.26(s,3 H),2.82-2.92(m,2 H),3.38-3.49(m,1 H),4.41(d,J=2.0Hz,2 H),6.99-7.06(m,1 H),7.61-7.68(m,1 H),8.05-8.14(m,1 H)；C18H26F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，390.19；實驗值390.4。
實例108： N-((3 R,4 R)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0176-306
藉由製備型SFC(方法A)來拆分外消旋反式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(300mg,0.77mmol)，從而產生標題化合物(第二溶析峰)以及其鏡像異構物(實例107)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.84(d,J=6.4Hz,3 H),1.31(app d,J=2.4Hz,6 H),1.51-1.62(m,1 H),1.68-1.80(m,3 H),2.02-2.11(m,1 H),2.26(s,3 H),2.82-2.92(m,2 H),3.38-3.49(m,1 H),4.41(d,J=2.0Hz,2 H),6.99-7.06(m,1 H),7.61-7.68(m,1 H),8.05-8.14(m,1 H)；C18H26F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，390.19；實驗值，390.4。
實例109： 反式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0177-307
步驟A： 反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0177-308
在200mL圓底燒瓶中，將2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(4.00g,15.2mmol)、反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl(3.81g,15.2mmol)、HATU(5.78g,15.2mmol)及DIPEA(7.94mL,45.6mmol)合併於DMF(38.0mL)中，從而產生黃色溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著用水處理且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(120g管柱)用庚烷中之20-50% EtOAc之梯度溶析來純化殘餘物。蒸發含有期望產物之部分，從而產生標題化合物(6.98g，假定定量)。C22H32F3N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，460.23；實驗值，460.55。
步驟B：2,2-二甲基- N-( 反式-3-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0177-309
向反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6.98g,15.2mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中 添加HCl(4M，於二噁烷中，15.20mL,60.8mmol)。將混合物於50℃下加熱3小時。將混合物濃縮至乾燥，從而產生低度糖漿狀標題化合物(5.46g，假定定量)，其未經純化即使用。C17H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，360.19；實驗值，360.5。
步驟C： 反式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
向2,2-二甲基-N-(反式-3-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(5.46g,15.2mmol)及甲醛(37%,2.33mL,30.1mmol)於MeOH(35mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(1.89g,30.1mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC(方法B)純化反應混合物且蒸發含有產物之部分，從而產生標題化合物(4.31g,76%)。
實例110： 反式- N-(3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0178-310
實例111： 順式- N-(3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0178-311
標題反式-及順式-立體異構物係以類似於實例109之方式使用4-胺基-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.104g,0.456mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去 保護、N-(3-乙基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(170mg,0.456mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生標題化合物之混合物，藉由製備型HPLC(方法B)對其進行純化，從而得到淺褐色膜狀反式-立體異構物(第一溶析峰)(29.3mg,17%)及淺褐色膜狀順式-立體異構物(第二溶析峰)(42.4mg,24%)。峰1：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.77-0.86(m,3 H),0.99-1.08(m,1 H),1.31(app d,J=3.9Hz,6 H),1.47-1.62(m,3 H),1.74(br s,2 H),2.00-2.11(m,1 H),2.28(s,3 H),2.83-2.91(m,1 H),2.94-3.03(m,1 H),3.46-3.58(m,1 H),4.45(d,J=13.2Hz,2 H),7.03-7.14(m,1 H),7.94-8.03(m,1 H),8.29-8.39(m,1 H)；C19H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，388.21；實驗值，388.5。峰2：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.85(t,J=7.6Hz,3 H),1.04-1.46(m,9 H),1.77(dd,J=8.0,3.7Hz,3 H),2.25(s,6 H),4.04-4.13(m,1 H),4.37-4.55(m,2 H),7.05-7.14(m,1 H),7.94-8.03(m,1 H),8.31-8.40(m,1 H)。C19H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，388.2；實驗值，388.5。
實例112：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)- N-(1,3,3-三甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0179-312
標題化合物係以類似於實例109之方式使用4-胺基-3,3-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.100g,0.438mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3,3-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-(3,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(164mg,0.438mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺褐色膜狀標題化合物(53.9mg,32%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.81(s,3 H),0.96(s,3 H),1.32 (s,6 H),1.47-1.54(m,1 H),1.72-1.83(m,1 H)1.87(d,J=11.7Hz,1 H),1.93-2.05(m,1 H),2.21(s,3 H),2.50(d,J=11.7Hz,1 H),2.77-2.90(m,1 H),3.65-3.74(m,1 H),4.46(s,2 H),7.05-7.14(m,1 H),7.95-8.03(m,1 H),8.29-8.40(m,1 H)；C19H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，388.21；實驗值，388.4。
實例113： N-(3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0180-313
標題化合物係以類似於實例109之方式使用4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.104g,0.456mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-(3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(166mg,0.456mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺褐色膜狀標題化合物(56.6mg,33%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.32(app d,J=2.9Hz,6 H),1.59-1.71(m,1 H),1.97(dd,J=12.7,3.9Hz,1 H),2.15(s,1 H),2.27(m,4 H),2.85-2.94(m,1 H),3.08-3.21(m,1 H),3.82-3.97(m,1 H),4.37-4.50(m,2 H),4.57-4.73(m,1 H),7.04-7.13(m,1 H),7.93-8.03(m,1 H),8.29-8.40(m,1 H)；C17H23F4N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，378.17；實驗值，378.4。
實例114：2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0180-315
標題化合物係以類似於實例109之方式使用8-胺基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁基酯(0.198g,0.874mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在8-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、2,2-二甲基-N-(5-氮雜螺[2.5]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(169mg,0.456mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺褐色膜狀標題化合物(115.6mg,34%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.20-0.32(m,2 H),0.34-0.41(m,1 H),0.48-0.56(m,1 H),1.29(app d,J=5.9Hz,6 H),1.70-1.76(m,1 H),1.83(s,1 H),2.24(s,4 H),2.33(br s,2 H),2.67-2.84(m,1 H),3.81-3.98(m,1 H),4.35-4.52(m,2 H),7.04-7.13(m,1 H),7.94-8.03(m,1 H),8.30-8.40(m,1 H)；C19H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，386.20；實驗值，386.4。
實例115： N-( 反式-3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0181-316
實例116： N-( 順式-3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0181-317
標題反式-及順式-立體異構物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.122g,0.438mmol)及4-胺基-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.100g,0.438mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯 HCl來製備。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-(3-乙基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(171mg,0.438mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生標題化合物之混合物，藉由製備型HPLC(方法B)對其進行純化，從而得到無色膜狀反式-立體異構物(第一溶析峰)(24.1mg,14%)及無色膜狀順式-立體異構物(第二溶析峰)(12.5mg,7.1%)。峰1：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.77-0.86(m,3 H),0.99-1.11(m,1 H),1.30(app d,J=2.7Hz,6 H),1.49-1.62(m,3 H),1.74(s,2 H),2.01-2.11(m,1 H),2.28(s,3 H),2.83-2.90(m,1 H),2.95-3.00(m,1 H),3.48-3.56(m,1 H),4.40(d,J=1.7Hz,2 H),6.99-7.05(m,1 H),7.61-7.69(m,1 H),8.06-8.14(m,1 H)；C19H28F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，404.21；實驗值，404.4。峰2：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.85(t,J=7.4Hz,3 H),1.32(m,9 H),1.65-1.82(m,3 H),2.24(m,4 H),2.41-2.59(m,2 H),4.05-4.14(m,1 H),4.42(s,2 H),7.02-7.09(m,1 H),7.66-7.74(m,1 H),8.11-8.15(m,1 H)；C19H28F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，404.21；實驗值，404.4。
實例117： N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0182-318
標題化合物係以類似於實例109之方式使用(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.058g,0.27mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在(3S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(97mg,0.266mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺灰色膜狀標題化合物(62.3 mg,62%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.32(app d,J=18.1Hz,6 H),1.49-1.63(m,1 H),1.82-1.92(m,1 H),2.05-2.15(m,2 H),2.32(s,3 H),2.72-2.79(m,1 H),3.12(br dd,J=6.0,4.8Hz,1 H),3.83-3.93(m,1 H),4.39(d,J=10.5Hz,1 H),4.42-4.60(m,2 H),7.01-7.12(m,1 H),7.93-8.01(m,1 H),8.27-8.38(m,1 H)；C17H23F4N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，378.17；實驗值，378.3。
實例118： N-(3,3-二氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0183-319
標題化合物係以類似於實例109之方式使用4-胺基-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.090g,0.38mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(145mg,0.38mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生無色膜狀標題化合物(88.5mg,59%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.33(app d,J=13.9Hz,6 H),1.75-1.91(m,2 H),2.16-2.24(m,1 H),2.33(m,4 H),2.83-2.91(m,1 H),3.05-3.14(m,1 H),4.19-4.33(m,1 H),4.41-4.53(m,2 H),7.06-7.13(m,1 H),7.95-8.01(m,1 H),8.31-8.37(m,1 H)；C17H22F5N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，396.16；實驗值，396.3。
實例119：2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0183-692
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.123g,0.442mmol)及8-胺基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁基酯(0.100g,0.442mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在8-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、2,2-二甲基-N-(5-氮雜螺[2.5]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(171mg,0.442mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生無色膜狀標題化合物(32.9mg,19%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.20-0.32(m,2 H),0.41(br d,J=4.6Hz,1 H),0.51(s,1 H),1.28(app d,J=1.0Hz,6 H),1.75(br d,J=4.4Hz,1 H),1.79-1.89(m,1 H),2.24(m,4 H),2.33(br d,J=8.3Hz,2 H),2.68-2.81(m,1 H),3.81-3.95(m,1 H),4.39(s,2 H),6.98-7.08(m,1 H),7.64-7.71(m,1 H),8.08-8.15(m,1 H)；C19H26F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，402.19；實驗值，402.3。
實例120： N-(3-氯-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0184-322
標題化合物係以類似於實例109之方式使用4-胺基-3-氯六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.169g,0.490mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在3-氯-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-(3-氯六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(186mg,0.49mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生無色膜狀標題化合物(6.4mg,3.3%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.32(app d,J=8.5Hz,6 H),1.52-1.63(m,1 H),2.01-2.13(m, 1 H),2.14-2.23(m,1 H),2.29(s,3 H),2.52-2.62(m,1 H),2.85-2.96(m,1 H),3.04-3.15(m,1 H),3.95-4.05(m,1 H),4.36-4.52(m,3 H),7.05-7.12(m,1 H),7.93-8.02(m,1 H),8.34(s,1 H)；C17H23ClF3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，394.14；實驗值，394.3。
實例121： N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0185-693
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.061g,0.29mmol)、(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.058g,0.27mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在(3S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(82mg,0.266mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生無色膜狀標題化合物(71.0mg,83%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.31(s,6 H),1.50-1.62(m,1 H),1.80-1.90(m,1 H),2.04-2.13(m,2 H),2.15(s,3 H),2.31(s,3 H),2.71-2.79(m,1 H),3.07-3.16(m,1 H),3.83-3.95(m,1 H),4.30(d,J=1.7Hz,2 H),4.41-4.60(m,1 H),6.83(dd,J=7.1,5.1Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.83-7.93(m,1 H)；C17H26FN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，324.20；實驗值，324.4。
實例122：3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0185-324
標題化合物係以類似於實例109之方式使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.065g,0.29mmol)及(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.058g,0.27mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在(3S,4S)-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-N-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺(86mg,0.266mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生無色膜狀標題化合物(35.2mg,39%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.30(app d,J=1.5Hz,6 H),1.49-1.61(m,1 H),1.81-1.90(m,1 H),2.05-2.14(m,5 H),2.19(s,3 H),2.31(s,3 H),2.72-2.80(m,1 H),3.06-3.16(m,1 H),3.83-3.94(m,1 H),4.26(d,J=1.2Hz,2 H),4.41-4.58(m,1 H),7.29-7.33(m,1 H),7.68-7.74(m,1 H)；C18H28FN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，338.22；實驗值，338.3。
實例123：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-N-((3S,4S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0186-325
標題化合物係以類似於實例109之方式使用3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(73mg,0.29mmol)及(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.058g,0.27mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在(3S,4S)-4-(3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-N-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺(89mg,0.266mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生粗產物，藉由製備型HPLC(方法A)對其進行純化，從而得到無色膜狀標題化合物之TFA 鹽(5.7mg,4.6%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.65(br d,J=3.9Hz,2 H),0.91(br d,J=7.6Hz,2 H),1.35(s,6 H),1.80-2.03(m,2 H),2.07-2.37(m,1 H),2.82-2.97(m,3 H),3.10-3.25(m,2 H),3.37-3.54(m,1 H),3.58-3.88(m,1 H),4.11-4.22(m,1 H),4.35(br s,2 H),4.85(s,1 H),6.86(br s,1 H),7.25(br s,1 H),7.82-7.93(m,1 H)；C19H28FN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，350.22；實驗值，350.3。
實例124： N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0187-327
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.082g,0.29mmol)及(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.058g,0.27mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在(3S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(101mg,0.266mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淡米色固體狀標題化合物(74.4mg,71%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.31(app d,J=14.6Hz,6 H),1.50-1.62(m,1 H),1.80-1.93(m,1 H),2.05-2.16(m,2 H),2.32(s,3 H),2.69-2.80(m,1 H),3.06-3.17(m,1 H),3.82-3.95(m,1 H),4.35-4.60(m,3 H),6.96-7.05(m,1 H),7.59-7.70(m,1 H),8.07-8.14(m,1 H),8.37-8.39(m,1 H)；C17H23F4N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，394.17；實驗值，394.3。
實例125： 反式- N-(3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0188-328
標題化合物係以類似於實例109之方式使用反式-4-胺基-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.120g,0.380mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在反式-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(175mg,0.38mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生粗產物，藉由製備型HPLC(方法A)對其進行純化，從而得到無色膜狀標題化合物之TFA鹽(3.7mg,1.7%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.05(s,3 H),1.14-1.18(m,3 H),2.08-2.14(m,1 H),2.90(s,3 H),3.21-3.27(m,1 H),3.58-3.65(m,2 H),4.05-4.14(m,3 H),4.19-4.25(m,2 H),4.36-4.44(m,1 H),7.02-7.13(m,1 H),7.27-7.70(m,2 H),7.97(s,2 H),8.29-8.37(m,1 H)；C21H26F5N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，476.20；實驗值，476.3。
實例126： 反式- N-(3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0188-329
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.120g,0.430mmol)及反式-4-胺基-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.136g,0.430mmol)代替2,2-二 甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在反式-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、反式-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(205mg,0.43mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生粗產物，藉由製備型HPLC(方法A)對其進行純化，從而得到白色固體狀標題化合物之TFA鹽(9.0mg,3.5%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.05(s,3 H),1.17(s,3 H),1.92-2.03(m,1 H),2.06-2.15(m,1 H),2.90(s,3 H),3.18-3.28(m,2 H),3.33-3.37(m,1 H),3.56-3.67(m,2 H),4.18-4.27(m,2 H),4.32-4.40(m,1 H),7.02(ddd,J=7.8,5.0,0.8Hz,1 H),7.66(s,3 H),7.95-7.99(m,1 H),8.06-8.11(m,1 H)；C21H26F5N5O3之ESI-MS[M+H]+計算值，492.20；實驗值，492.4。
實例127： 反式- N-(3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0189-330
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.070g,0.34mmol)及反式-4-胺基-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.076g,0.34mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、反式-N-(3-乙基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(107mg,0.335mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺褐色膜狀標 題化合物(23.5mg,21%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.79(t,J=7.6Hz,3 H),0.97-1.08(m,1 H),1.31(s,6 H),1.56(br s,3 H),1.74(t,J=11.4Hz,2 H),2.00-2.09(m,1 H),2.82-3.00(m,2 H),3.48-3.58(m,1 H),4.31(d,J=9.3Hz,2 H),6.81-6.87(m,1 H),7.45-7.50(m,1 H),7.89-7.94(m,1 H)；C19H31N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，334.24；實驗值，334.3。
實例128： 反式-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)- N-(3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0190-331
標題化合物係以類似於實例109之方式使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.070g,0.31mmol)及反式-4-胺基-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.072g,0.31mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在反式-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、反式-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-N-(3-乙基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺(105mg,0.314mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生無色膜狀標題化合物(19.8mg,18%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.79(s,3 H),0.97-1.07(m,1 H),1.30(s,6 H),1.47-1.59(m,3 H),1.74(s,2 H),2.02-2.09(m,1 H),2.13(s,3 H),2.20(s,3 H),2.28(s,3 H),2.83-3.00(m,2 H),3.47-3.56(m,1 H),4.22-4.32(m,2 H),7.30-7.34(m,1 H),7.70-7.74(m,1 H)；C20H33N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，348.26；實驗值，348.3。
實例129： 順式- N-(1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0191-332
標題化合物係以類似於實例109之方式使用順式-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.081g,0.38mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在順式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、順式-2,2-二甲基-N-(2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(137mg,0.38mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺褐色膜狀標題化合物(92.7mg,65%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.11(d,J=6.3Hz,3 H),1.29(m,7 H),1.50-1.65(m,1 H),1.73-1.85(m,2 H),2.03-2.14(m,1 H),2.17-2.26(m,1 H),2.28(s,3 H),2.86-2.96(m,1 H),3.70-3.87(m,1 H),4.43(s,2 H),7.03-7.13(m,1 H),7.89-8.03(m,1 H),8.29-8.39(m,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.20；實驗值，374.3。
實例130： 反式- N-(4-氟吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0191-333
標題化合物係以類似於實例109(步驟A及B)之方式使用反式-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.078g,0.38mmol)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.157g,0.349mmol,1eq)之N-Boc去保護產生粗產物，藉由製備型HPLC(方法A)對其進行純化，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(9.6mg,6%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.32(app d,J=2.3Hz,6 H),3.40-3.49(m,1 H),3.57-3.81(m,3 H),4.42(m,3 H),5.15-5.34(m,1 H),7.04-7.14(m,1 H),7.94-8.03(m,1 H),8.29-8.39(m,1 H)；C15H19F4N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，350.14；實驗值，350.3。
實例131： N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0192-334
標題化合物係以類似於實例109(步驟A及B)之方式使用4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.100g,0.450mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(210mg,0.45mmol,1eq)之N-Boc去保護產生粗產物，藉由製備型HPLC(方法B)對其進行純化，從而產生灰白色固體狀標題化合物(122.3mg,74%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.34(app d,J=10.6Hz,6 H),2.78-2.92(m,1 H),3.01-3.16(m,1 H),3.23-3.28(m,1 H),3.33-3.40(m,1 H),4.39-4.62(m,3 H),7.02-7.15(m,1 H),7.91-8.05(m,1 H),8.25-8.41(m,1 H)；C15H18F5N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，368.13；實驗值，368.3。
實例132：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)- N-(1,2,2-三甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0192-694
標題化合物係以類似於實例109之方式使用4-胺基-2,2-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.108g,0.304mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基) 氧基)丙醯胺基)-2,2-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-(2,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(114mg,0.304mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生黃綠色膜狀標題化合物(31.8mg,27%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.02(s,3 H),1.14(s,3 H),1.28(s,6 H),1.38(s,1 H),1.48-1.54(m,1 H),1.58-1.65(m,1 H),1.72-1.84(m,1 H),2.23(s,3 H),2.50-2.71(m,2 H),3.86-4.03(m,1 H),4.42(s,2 H),7.03-7.13(m,1 H),7.92-8.03(m,1 H),8.24-8.40(m,1 H)；C19H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，388.21；實驗值，388.4。
實例133： 反式- N-(1,5-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0193-337
標題化合物係以類似於實例109之方式使用反式-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.061g,0.30mmol)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、反式-2,2-二甲基-N-(5-甲基吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(105mg,0.304mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生褐色膜狀標題化合物(69.5mg,64%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.10(d,J=6.1Hz,3 H),1.29(s,6 H),1.75-1.93(m,2 H),2.16(dd,J=9.8,8.2Hz,1 H),2.29(s,3 H),2.40-2.54(m,1 H),3.33-3.39(m,1 H),4.24-4.35(m,1 H),4.42(s,2 H),7.03-7.13(m,1 H),7.93-8.02(m,1 H),8.29-8.39(m,1 H)；C17H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，360.19；實驗值，360.3。
實例134： 順式- N-(1,5-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0194-338
標題化合物係以類似於實例109之方式使用順式-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.061g,0.30mmol)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在順式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、順式-2,2-二甲基-N-(5-甲基吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(106mg,0.308mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淡黃色膜狀標題化合物(76.4mg,69%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=6.1Hz,3 H),1.29(app d,J=1.6Hz,6 H),1.30-1.36(m,1 H),2.15-2.25(m,1 H),2.29(s,3 H),2.39-2.53(m,2 H),2.82-2.93(m,1 H),4.21-4.33(m,1 H),4.41(d,J=0.8Hz,2 H),7.08(dd,J=7.2,5.1Hz,1 H),7.90-8.04(m,1 H),8.27-8.38(m,1 H)；C17H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，360.19；實驗值，360.3。
實例135： 反式- N-(1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0194-339
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.100g,0.358mmol)及反式-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.077g,0.36mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在 反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、反式-2,2-二甲基-N-(2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(134mg,0.358mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生粗產物，藉由製備型HPLC(方法A)對其進行純化，從而得到無色膜狀標題化合物之TFA鹽(15.9mg,8.8%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.32(app d,J=15.4Hz,6 H),1.40(br s,3 H),1.73-1.87(m,1 H),1.98(br s,3 H),2.77-2.94(m,3 H),3.10-3.23(m,1 H),3.35-3.50(m,1 H),3.71-3.82(m,1 H),4.13(br d,J=1.9Hz,1 H),4.42(br d,J=16.0Hz,2 H),6.98-7.10(m,1 H),7.61-7.73(m,1 H),8.12(br s,1 H)；C18H26F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，390.19；實驗值，390.4。
實例136： 順式- N-(1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0195-340
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.100g,0.358mmol)及順式-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.077g,0.36mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在順式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、順式-2,2-二甲基-N-(2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(134mg,0.358mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生粗產物，藉由製備型HPLC(方法)對其進行純化，從而得到無色膜狀標題化合物之TFA鹽(27.4mg,15%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.30(br s,6 H),1.38(br d,J=5.7Hz,3 H),1.56-1.94(m,2 H),2.01-2.21(m,2 H), 2.87(br s,3 H),3.08-3.26(m,2 H),3.51-3.63(m,1 H),3.93-4.09(m,1 H),4.40(s,2 H),6.95-7.09(m,1 H),7.63-7.74(m,1 H),8.04-8.16(m,1 H)；C18H26F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，390.19；實驗值，390.4。
實例137： N-(2-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0196-341
標題化合物係以類似於實例109之方式使用4-胺基-2-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.110g,0.376mmol,1.1)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-(2-乙基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(128mg,0.342mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生紅色膜狀標題化合物(29.6mg,22%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.20(d,J=12.2Hz,1 H),1.28-1.32(m,6 H),1.33-1.42(m,1 H),1.50-1.63(m,1 H),1.67-1.81(m,2 H),1.81-1.98(m,2 H),2.15-2.31(m,4 H),2.85-2.95(m,1 H),3.65-3.83(m,1 H),4.43(s,2 H),7.01-7.17(m,1 H),7.91-8.04(m,1 H),8.27-8.40(m,1 H)；C19H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，388.21；實驗值，388.4。
實例138：2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0196-342
標題化合物係以類似於實例109之方式使用7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(0.073g,0.34mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶 -1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在7-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、2,2-二甲基-N-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(122mg,0.342mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺褐色膜狀標題化合物(103.7mg,82%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.44-0.55(m,1 H),0.64(s,2 H),0.69-0.80(m,1 H),1.31(s,6 H),2.37(s,3 H),2.44(d,J=9.3Hz,1 H),2.55-2.64(m,1 H),2.73(d,J=9.3Hz,1 H),2.92-3.02(m,1 H),4.20-4.29(m,1 H),4.42(s,2 H),7.01-7.13(m,1 H),7.85-8.03(m,1 H),8.27-8.40(m,1 H)；C18H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，372.18；實驗值，372.5。
實例139： 反式- N-(1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0197-343
標題化合物係以類似於實例109之方式使用反式-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.081g,0.380mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在反式-4-(2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、反式-2,2-二甲基-N-(2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(137mg,0.38mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺褐色膜狀標題化合物(98.5mg,69%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.06(d,J=6.51Hz,3 H),1.31(s,6 H),1.51-1.62(m,1 H),1.64-1.84(m,3 H),2.25(s,3 H),2.37(s,1 H),2.46-2.57(m,1 H),2.59-2.70(m,1 H),3.92-4.04(m,1 H),4.46(d,J=1.0Hz,2 H),7.03-7.14(m,1 H),7.91-8.05(m,1 H),8.29-8.41(m,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.20；實驗值，374.4。
實例140： N-((3 R,4 R)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0198-344
實例141： N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0198-345
標題化合物係以類似於實例109之方式使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.150g,0.672mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸來製備。在反式-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(反式-3-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺(215mg,0.672mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生外消旋N-(反式-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺。藉由製備型對掌性SFC拆分外消旋物，從而產生分配為(3R,4R)-立體組態之第一溶析峰(24.6mg,11%)及分配為(3S,4S)-立體組態之第二溶析峰(22.1mg,9.8%)。獲得無色膜狀標題化合物(無重結晶)。峰1：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.82(d,J=6.1Hz,3 H),1.30(s,6 H),1.48-1.59(m,1 H),1.66-1.80(m,3 H),1.99-2.09(m,1 H),2.13(s,3 H),2.19(s,3 H),2.26(s,3 H),2.81-2.90(m,2 H),3.39-3.47(m,1 H),4.27(s,2 H),7.28-7.34(m,1 H),7.68-7.75(m,1 H)；C19H31N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，334.24；實驗值，334.4。峰2：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.82(d,J=6.1Hz,3 H),1.30(s,6 H),1.48-1.59(m,1 H),1.66-1.80(m,3 H),1.99-2.09(m,1 H),2.13(s,3 H),2.19(s,3 H),2.26(s,3 H),2.81-2.90(m,2 H),3.39-3.47(m,1 H),4.27(s,2 H), 7.28-7.34(m,1 H),7.68-7.75(m,1 H)。C19H31N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，334.24；實驗值，334.4。
實例142： N-((3 R,4 R)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0199-347
實例143： N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0199-348
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.500g,2.39mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸來製備。在反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、反式-2,2-二甲基-N-(3-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(0.730g,2.39mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生外消旋反式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺。藉由製備型對掌性SFC拆分外消旋物，從而產生分配為(3R,4R)-立體組態之第一溶析峰(151.3mg,18%)及分配為(3S,4S)-立體組態之第二溶析峰(179.4mg,21%)。將分離之鏡像異構物用二噁烷中之4M HCl處理且重結晶，從而產生白色固體狀標題化合物之HCl鹽。峰1：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.82(d,J=6.4Hz,3 H),1.31(s,6 H),1.49-1.59(m,1 H),1.68-1.79(m,3 H),2.00-2.10(m,1 H),2.16(s,3 H),2.26(s,3 H),2.80-2.91(m,2 H),3.38-3.47(m,1 H),4.32(s,2 H),6.84(dd,J=7.1,5.1Hz,1 H),7.42-7.50(m,1 H),7.88-7.94(m,1 H)；C18H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，320.23；實驗值，320.4。 峰2：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.82(d,J=6.4Hz,3 H),1.31(s,6 H),1.49-1.59(m,1 H),1.68-1.79(m,3 H),2.00-2.10(m,1 H),2.16(s,3 H),2.26(s,3 H),2.80-2.91(m,2 H),3.38-3.47(m,1 H),4.32(s,2 H),6.84(dd,J=7.1,5.1Hz,1 H),7.42-7.50(m,1 H),7.88-7.94(m,1 H)；C18H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，320.23；實驗值，320.4。
實例144： N-((3 R,4 R)-3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0200-349
實例145： N-((3 S,4 S)-3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0200-350
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.200g,0.760mmol)及反式-4-胺基-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.173g,0.760mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、反式-N-(3-乙基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(284mg,0.76mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生外消旋反式-N-(3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺。藉由製備型對掌性SFC拆分外消旋物，從而產生分配為(3R,4R)-立體組態之第一溶析峰(17.8mg,6.1%)及分配為(3S,4S)-立體組態之第二溶析峰(24.0mg,8.2%)。獲得無色膜狀標題化合物。峰1：1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm 0.77-0.86(m,3 H),0.99-1.08(m,1 H),1.31(app d,J=3.9Hz,6 H),1.47-1.62(m,3 H),1.74(br s,2 H),2.00-2.11(m,1 H),2.28(s,3 H),2.83-2.91(m,1 H),2.94-3.03(m,1 H),3.46-3.58(m,1 H),4.45(d,J=13.2Hz,2 H),7.03-7.14(m,1 H),7.94-8.03(m,1 H),8.29-8.39(m,1 H)；C19H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，388.21；實驗值，388.5。峰2：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.77-0.86(m,3 H),0.99-1.08(m,1 H),1.31(app d,J=3.9Hz,6 H),1.47-1.62(m,3 H),1.74(br s,2 H),2.00-2.11(m,1 H),2.28(s,3 H),2.83-2.91(m,1 H),2.94-3.03(m,1 H),3.46-3.58(m,1 H),4.45(d,J=13.2Hz,2 H),7.03-7.14(m,1 H),7.94-8.03(m,1 H),8.29-8.39(m,1 H)；C19H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，388.21；實驗值，388.5。
實例146： N-(2-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0201-351
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.090g,0.32mmol)及4-胺基-2-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.123g,0.419mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-乙基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、N-(2-乙基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(125mg,0.322mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺黃色膜狀標題化合物(44.7mg,34%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.99(s,3 H),1.31(app d,J=2.5Hz,6 H),1.54-1.69(m,1 H),1.74-1.88(m,2 H),1.92-2.24(m,3 H),2.88(s,3 H),3.08-3.24(m,2 H),3.45-3.60(m,1 H),3.90-4.07 (m,1 H),4.40(s,2 H),6.99-7.09(m,1 H),7.63-7.75(m,1 H),8.07-8.16(m,1 H)；C19H28F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，404.22；實驗值，404.4。
實例147：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0202-352
標題化合物係以類似於實例109之方式使用3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.090g,0.34mmol)及(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.074g,0.34mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在(2R,4R)-4-(3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-((2R,4R)-2-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺(114mg,0.344mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生無色膜狀標題化合物(38.4mg,32%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.66(dd,J=5.3,1.9Hz,2 H),0.92(dd,J=8.5,2.0Hz,2 H),1.09(d,J=6.2Hz,3 H),1.16-1.27(m,1 H),1.30(s,6 H),1.49-1.62(m,1 H),1.71-1.87(m,2 H),1.96-2.10(m,2 H),2.13-2.22(m,1 H),2.26(s,3 H),2.82-2.96(m,1 H),3.69-3.85(m,1 H),4.32(s,2 H),6.76-6.90(m,1 H),7.13-7.26(m,1 H),7.77-7.94(m,1 H)；C20H31N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，346.25；實驗值，346.3。
實例148：( R)-2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0202-354
標題化合物係以類似於實例109之方式使用(R)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(0.065g,0.30mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在(R)-7-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、(R)-2,2-二甲基-N-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(109mg,0.304mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺褐色膜狀標題化合物(85.2mg,75%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.43-0.53(m,1 H),0.57-0.68(m,2 H),0.70-0.80(m,1 H),1.30(s,6 H),2.37(s,3 H),2.42-2.52(m,1 H),2.57-2.64(m,1 H),2.69-2.79(m,1 H),2.91-3.06(m,1 H),4.18-4.28(m,1 H),4.42(s,2 H),7.01-7.15(m,1 H),7.90-8.03(m,1 H),8.24-8.43(m,1 H)；C18H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，372.19；實驗值，372.5。
實例149： 反式- N-(2-乙基-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0203-355
標題化合物係以類似於實例109之方式使用反式-3-胺基-2-乙基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.065g,0.30mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-乙基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、反式-N-(2-乙基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(0.109g,0.304mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺褐色固體狀標題化合物(84.2mg,74%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.90(t,J=7.5Hz,3 H),1.30(app d,J=5.5Hz,6 H),1.34-1.46(m,1 H),1.48-1.58(m,1 H),1.63-1.77(m,1 H),2.05-2.19 (m,2 H),2.31(s,3 H),2.38-2.53(m,1 H),2.90-3.01(m,1 H),4.10-4.24(m,1 H),4.44(d,J=8.2Hz,2 H),7.02-7.15(m,1 H),7.91-8.01(m,1 H),8.26-8.41(m,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.21；實驗值，374.4。
實例150：( R)-2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0204-357
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.080g,0.29mmol)及(R)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(0.061g,0.29mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在(R)-7-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護及(R)-2,2-二甲基-N-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(107mg,0.287mmol,1eq)之還原性甲基化後，藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生淺黃色膜狀標題化合物之TFA鹽(53.3mg,37%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.36-0.52(m,1 H),0.59-0.76(m,3 H),1.16(d,J=5.9Hz,3 H),1.30(d,J=5.9Hz,3 H),2.35(d,J=8.0Hz,3 H),2.44(s,1 H),2.52-2.75(m,2 H),2.90-3.01(m,1 H),3.45(d,J=0.8Hz,1 H),4.15-4.28(m,1 H),4.38(d,J=9.3Hz,1 H),4.50(s,1 H),7.06(s,1 H),7.33-7.38(m,1 H),7.61-7.71(m,1 H),8.07-8.14(m,1 H)；C18H24F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，388.18；實驗值，388.4。
實例151：2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[3.4]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0205-358
標題化合物係以類似於實例109之方式使用8-胺基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-5-甲酸第三丁基酯(0.069g,0.30mmol,1eq)代替反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在8-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷-5-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護及2,2-二甲基-N-(5-氮雜螺[3.4]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(113mg,0.304mmol,1eq)之還原性甲基化後，藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生淺黃色膜狀標題化合物之TFA鹽(93.3mg,61%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.35(s,6 H),1.92(br d,J=5.9Hz,4 H),2.08-2.20(m,1 H),2.38(br d,J=12.8Hz,1 H),2.49-2.63(m,2 H),2.94(s,3 H),2.96-3.07(m,1 H),3.66-3.81(m,1 H),4.42-4.49(m,2 H),4.50-4.60(m,1 H),7.10(ddd,J=7.5,5.0,0.6Hz,1 H),7.89-8.01(m,1 H),8.31-8.43(m,1 H)；C19H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，386.21；實驗值，386.5。
實例152： N-((2 S,4 S)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0205-359
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.100g,0.358mmol)及(2S,4S)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.077g,0.36mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在(2S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸酯第三丁基之N-Boc去保護及2,2-二甲基-N-((2S,4S)-2-甲基六氫 吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(134mg,0.358mmol,1eq)之還原性甲基化後，藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生白色固體狀標題化合物之TFA鹽(46.3mg,26%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.30(s,6 H),1.38(d,J=6.4Hz,3 H),1.53-1.67(m,1 H),1.75-1.89(m,1 H),2.02-2.16(m,2 H),2.87(s,3 H),3.08-3.20(m,1 H),3.21-3.27(m,1 H),3.49-3.61(m,1 H),3.89-4.09(m,1 H),4.40(s,2 H),6.97-7.09(m,1 H),7.62-7.70(m,1 H),8.00-8.15(m,1 H)；C18H26F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，390.20；實驗值，390.3。
實例153：( R)-2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0206-360
標題化合物係以類似於實例109之方式使用2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.080g,0.38mmol)及(R)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(0.081g,0.38mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在(R)-7-(2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、(R)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-N-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)丙醯胺(116mg,0.382mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生淺褐色膜狀標題化合物(88.6mg,73%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.41-0.48(m,1 H),0.63(s,2 H),0.70-0.79(m,1 H),1.30(app d,J=5.1Hz,6 H),2.18(s,3 H),2.35(s,3 H),2.43(d,J=9.2Hz,1 H),2.56-2.63(m,1 H),2.68-2.73(m,1 H),2.91-2.99(m,1 H),4.24-4.34(m,3 H),6.80-6.88(m,1 H),7.44-7.50(m,1 H),7.87-7.95(m,1 H)；C18H27N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，318.22；實驗值，318.5。
實例154：( R)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0207-361
標題化合物係以類似於實例109之方式使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.080g,0.36mmol)及(R)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(0.076g,0.36mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯HCl來製備。在(R)-7-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護及(R)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)丙醯胺(114mg,0.358mmol,1eq)之還原性甲基化後，藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(92.6mg,58%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.61-0.70(m,1 H),0.74-0.89(m,3 H),1.32(app d,J=6.4Hz,6 H),2.15(s,3 H),2.21(s,3 H),2.97(s,3 H),3.27(br d,J=11.2Hz,2 H),3.56-3.76(m,2 H),4.29(s,3 H),7.38(dd,J=1.5,0.6Hz,1 H),7.73-7.77(m,1 H)；C19H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，332.23；實驗值，332.5。
實例155： N,2,2-三甲基- N-( 反式-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0207-362
實例156： N,2,2-三甲基- N-( 順式-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0208-363
將3-(鄰甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯TFA鹽(17mg,0.026mmol)於DCM(1.5mL)及TFA(0.8mL)中之溶液於室溫下攪拌1.5小時。藉由製備型HPLC(方法A)純化混合物，從而產生呈TFA鹽形式之標題反式-及順式-立體異構物。基於反應中之立體選擇性，將主峰分配為反式-立體異構物且將次峰分配為順式-立體異構物。主峰：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.06(br s,3 H),1.11-1.24(m,3 H),1.95-2.15(m,2 H),2.34-2.48(m,3 H),2.80-2.96(m,3 H),3.05(t,J=12.4Hz,1 H),3.37-3.52(m,2 H),3.56(d,J=12.2Hz,1 H),4.31-4.43(m,2 H),6.44(t,J=6.6Hz,1 H),7.09(dd,J=7.3,4.9Hz,1 H),7.16(d,J=6.4Hz,3 H),7.21(br s,1 H),7.63-7.67(m,1 H),7.94-8.00(m,1 H),8.33(d,J=3.4Hz,1 H)；C24H30F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，450.2；實驗值，450.1。次峰：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.15(d,J=9.3Hz,1 H),1.21(m,5 H),2.21-2.37(m,2 H),2.41(m,4 H),2.64(s,3 H),3.75-3.84(m,2 H),4.01-4.09(m,1 H),4.20(br s,1 H),4.39(s,2 H),7.09(dd,J=7.6,5.1Hz,1 H),7.18-7.24(m,4 H),7.99(d,J=7.3Hz,1 H),8.35(d,J=4.9Hz,1 H)；C24H30F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，450.2；實驗值，450.1。
實例157：2,2-二甲基- N-( 反式-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0208-364
標題化合物係以類似於實例155及156之方式使用反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(34mg,0.063mmol,1eq)代替3-(鄰甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色油狀標題化合物之TFA鹽(35mg，定量)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.90(s,3 H),0.98-1.06(m,3 H),1.22(s,1 H),1.96-2.07(m,1 H),2.11-2.18(m,1 H),2.37-2.41(m,3 H),3.06(t,J=12.4Hz,1 H),3.21-3.28(m,1 H),3.34-3.43(m,1 H),3.49-3.58(m,2 H),3.60-3.66(m,1 H),4.09(d,J=10.7Hz,1 H),4.22(d,J=10.7Hz,1 H),4.30(d,J=10.2Hz,1 H),4.48(d,J=11.7Hz,1 H),4.63(dd,J=8.3,3.4Hz,1 H),7.03-7.18(m,4 H),7.23-7.29(m,1 H),7.45(d,J=8.8Hz,1 H),7.93-7.99(m,1 H),8.25-8.36(m,1 H)；C23H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，436.2；實驗值，436.1。
實例158： N-(( 3S, 4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0209-365
步驟A：( 3S, 4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0209-366
標題化合物係以類似於製劑75之方式使用(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100mg,0.458mmol,1.2eq)代替4-胺基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。藉由管柱層析純化產物，從而產生白色固體狀標題 化合物(160mg,90%)。C21H29F4N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，464.21；實驗值，464.2。
步驟B： N-(( 3S, 4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
標題化合物係以類似於實例155及156之方式使用(3S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(32mg,0.069mmol,1eq)代替3-(鄰甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色油狀標題化合物之TFA鹽(6.1mg,19%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.33(app d,J=7.8Hz,6 H),1.80-1.92(m,1 H),2.13-2.27(m,1 H),3.16(ddd,J=13.1,9.5,3.5Hz,1 H),3.22-3.28(m,1 H),3.34-3.41(m,1 H),3.55(ddd,J=16.6,12.9,3.9Hz,1 H),4.11-4.28(m,1 H),4.37-4.51(m,2 H),4.74-4.85(m,1 H),7.10(dd,J=7.6,5.1Hz,1 H),7.76(br d,J=6.8Hz,1 H),7.98(d,J=7.6Hz,1 H),8.30-8.40(m,1 H)；C16H21F4N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，364.16；實驗值，364.1。
實例159： N-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0210-367
步驟A：4-(苄基胺基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0210-369
將3,3-二氟-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(125mg,0.531mmol)、苯基甲胺(56.9mg,0.531mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(450mg,2.13mmol) 於DCM(5.3mL)中之混合物於室溫下攪拌24小時。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(NH管柱)用DCM中之0-15%甲醇之梯度溶析來純化粗產物。標題化合物分離為無色油(68mg,39%)。C17H24F2N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，327.18；實驗值，327.1。
步驟B：4-胺基-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0211-370
將4-(苄基胺基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(68mg,0.208mmol)及碳載鈀(10%,2.2mg,0.021mmol)於甲醇(2.0mL)中之混合物於室溫下在氫氣氣氛(H2氣球)下攪拌8小時。過濾反應混合物且濃縮，從而產生標題化合物(49mg，定量)，其不經進一步純化即使用。C10H18F2N2O2之ESI-MS[M+Na]+計算值，259.12；實驗值，259.1。
步驟C：4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0211-371
標題化合物係以類似於製劑75之方式使用4-胺基-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(22mg,0.093mmol,1eq)代替4-胺基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生標題化合物之TFA鹽(15mg,34%)。C21H28F5N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，482.20；實驗值，482.1。
步驟D： N-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
標題化合物係以類似於實例155及156之方式使用4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(15mg,0.031mmol,1eq)代替3-(鄰甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(5.5mg,36%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.36(app d,J=8.8Hz,6 H),2.02-2.23(m,2 H),3.12-3.26(m,1 H),3.42-3.65(m,2 H),3.74-3.88,(m,1 H),4.50(q,J=10.6Hz,2 H),4.59-4.73(m,1 H),7.12(dd,J=7.3,5.1Hz,1 H),7.60-7.79(m,1 H),8.00(d,J=7.6Hz,1 H),8.31-8.47(m,1 H)；C16H20F5N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，382.15；實驗值，382.0。
實例160： N-(( 3S, 4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)- N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0212-372
步驟A：( 3S, 4S)-3-氟-4-( N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0212-373
於0℃下向(3S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(40mg,0.086mmol)於DMF(0.86mL)中之溶液中添加氫化鈉(60wt%,6.90mg,0.173mmol)，之後添加DMF(0.1mL)中之碘甲烷(5.4μL,0.086mmol)。將所得混合物於0℃下攪拌3小時。添加另一等份DMF(0.1mL)中之碘甲烷(5.4μL,0.086mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌10小時。藉由製備型HPLC(方法A)純化所得粗產物，從而產生無色油狀標 題化合物(8mg,19%)。C22H31F4N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，478.23；實驗值，478.1。
步驟B： N-(( 3S, 4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)- N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
標題化合物係以類似於實例155及156之方式使用(3S,4S)-3-氟-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(7mg,0.015mmol,1eq)代替3-(鄰甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色油狀標題化合物之TFA鹽(7mg，定量)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.47(app d,J=4.8Hz,6 H),1.92-2.06(m,1 H),2.11-2.29(m,1 H),3.16(m,5 H),3.40-3.51(m,1 H),3.70-3.80(m,1 H),4.34-4.49(m,1 H),4.50-4.63(m,2 H),4.98-5.24(m,1 H),7.10(dd,J=7.5,5.1Hz,1 H),7.96-8.07(m,1 H),8.29-8.41(m,1 H)；C17H23F4N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，378.17；實驗值，378.1。
實例161：2,2-二甲基- N-( 反式-1-甲基-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0213-374
向2,2-二甲基-N-(反式-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺TFA鹽(32mg,0.058mmol)於DCM(582μL)中之溶液中添加甲醛(4.8μL,0.18mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(37.0mg,0.175mmol)及DIPEA(11.2μL,0.064mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌3天且接著藉由製備 型HPLC(方法A)純化，從而產生白色固體狀標題化合物之TFA鹽(7.2mg,22%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.90(s,3 H),1.03(s,3 H),2.03-2.21(m,2 H),2.39(s,3 H),2.89(s,3 H),3.15(t,J=12.7Hz,1 H),3.26(d,J=3.9Hz,1 H),3.49(d,J=12.7Hz,1 H),3.55-3.69(m,2 H),4.10(d,J=10.2Hz,1 H),4.30(d,J=10.2Hz,1 H),4.39-4.54(m,1 H),7.03-7.20(m,4 H),7.24-7.30(m,1 H),7.45(d,J=8.3Hz,1 H),7.91-8.02(m,1 H),8.24-8.36(m,1 H)；C24H30F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，450.2；實驗值，450.1。
實例162： 反式- N,2,2-三甲基- N-(3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0214-375
於25℃下在氮氣下向反式-3-苯基-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(35mg,65μmol)於DCM(2mL)中之混合物中添加TFA(1mL)。將混合物於25℃下攪拌1小時且接著濃縮。將殘餘物分配在EtOAc與飽和aq NaHCO3之間。將有機相乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini 10μm,25mm ID x 150mm管柱)用水中之46-76% ACN(含有0.05%氫氧化銨)之梯度溶析來純化粗產物，從而產生淺黃色油狀標題化合物(15mg,52%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.00(br s,3 H),1.15(s,3 H),1.63-1.93(m,2 H),2.61-3.08(m,6 H),3.08-3.28(m,2 H),4.33(s,2 H),4.90-5.01(m,1 H),7.07(dd,J=7.5,5.3Hz,1 H),7.12-7.35(m,5 H),7.96(br d,J=6.4Hz,1 H),8.32(br d,J=5.1Hz,1 H)；C23H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，436.22；實驗值，436.2。
實例163：2,2-二甲基- N-( 順式-1-甲基-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0215-376
實例164：2,2-二甲基- N-( 反式-1-甲基-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0215-377
向2,2-二甲基-N-(3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺TFA鹽(87mg,0.162mmol)及多聚甲醛(13.4μL,0.487mmol)於DCM(1.6mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(103mg,0.487mmol)及DIPEA(85μL,0.487mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌16小時，此時添加EtOAc(30mL)及飽和aq NaHCO3(10mL)。將反應混合物劇烈攪拌1小時。分離有機層且用鹽水洗滌。去除溶劑且藉由製備型HPLC及對掌性SFC純化殘餘物，從而產生呈其TFA鹽形式之標題化合物。主峰任意分配為順式-立體異構物(17mg,24%)且次峰任意分配為反式-立體異構物(4.4mg,6.2%)。主峰：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.91(s,3 H),0.99(s,3 H),1.61(qd,J=12.4,3.7Hz,1 H),1.93-2.03(m,1 H),2.10-2.24(m,2 H),2.29(s,3 H),2.72-2.85(m,1 H),2.93(br t,J=14.6Hz,2 H),3.97(d,J=10.5Hz,1 H),4.02-4.13(m,1 H),4.25(d,J=10.5Hz,1 H),6.78(br d,J=8.8Hz,1 H),6.92-7.05(m,1 H),7.08-7.35(m,5 H),7.88(br d,J=7.3Hz,1 H),8.25(br d,J=4.4Hz,1 H)；C23H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，436.21； 實驗值，436.1。次峰：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.05(s,3 H),1.10(s,3 H),1.77-1.93(m,2 H),2.31(s,4 H),2.50-2.66(m,2 H),2.74-2.85(m,1 H),3.14-3.21(m,1 H),4.12(d,J=10.7Hz,1 H),4.21-4.30(m,2 H),6.06-6.18(m,1 H),7.05(dd,J=7.3,5.1Hz,1 H),7.08-7.14(m,1 H),7.18(t,J=7.6Hz,2 H),7.23-7.37(m,2 H),7.90(d,J=7.6Hz,1 H),8.26-8.36(m,1 H)；C23H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，436.21；實驗值，436.1。
實例165： N-( 反式-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0216-378
步驟A： 反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0216-379
標題化合物係以類似於製劑75之方式使用反式-3-胺基-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(60mg,0.300mmol,1eq)代替4-胺基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色油(70mg,53%)。C21H30F3N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，446.22；實驗值，446.1。
步驟B：2,2-二甲基- N-( 反式-4-甲基吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0216-380
標題化合物係以類似於實例155及156之方式使用2,2-二甲基-N-(反式-4-甲基吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(70mg,0.157mmol,1eq)代替3-(鄰甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。去除溶劑，從而產生無色油狀標題化合物之TFA鹽(72mg，定量)，其不經進一步純化即使用。C16H21F4N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，346.16；實驗值，346.1。
步驟C： N-( 反式-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
標題化合物係以類似於實例163及164之方式使用2,2-二甲基-N-(反式-4-甲基吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(72mg,0.157mmol,1eq)代替2,2-二甲基-N-(3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色油狀標題化合物之TFA鹽(37mg,50%)。C17H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，360.18；實驗值，360.1。
實例166：2,2-二甲基- N-( 順式-1-甲基-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0217-381
步驟A：2,2-二甲基- N-( 順式-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0217-382
標題化合物係以類似於實例162之方式使用順式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(52mg,0.097mmol,1eq)代替反式-3-苯基-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。去除溶劑，從而產生標題化合物之TFA鹽(55mg，定量)，其不經進一步純化即使用。
步驟B：2,2-二甲基- N-( 順式-1-甲基-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
標題化合物係以類似於實例163及164之方式使用2,2-二甲基-N-(順式-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(45mg,0.082mmol,1eq)代替2,2-二甲基-N-(3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生呈TFA鹽形式之標題化合物(30mg,65%)。C23H28F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，452.20；實驗值，452.1。
實例167：2,2-二甲基- N-( 反式-1-甲基-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0218-383
步驟A：2,2-二甲基- N-( 反式-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0218-384
標題化合物係以類似於實例162之方式使用反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(44mg,0.082mmol,1eq)代替反式-3-苯基-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。去除溶劑，從而產生標題化合物之TFA鹽(47mg，定量)，其不經進一步純化即使用。
步驟B：2,2-二甲基- N-( 反式-1-甲基-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
標題化合物係以類似於實例163及164之方式使用2,2-二甲基-N-(反式-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(53mg,0.096mmol,1eq)代替2,2-二甲基-N-(3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生呈TFA鹽形式之標題化合物(9.2mg,17%)。C23H28F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，452.20；實驗值，452.1。
實例168：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸 反式-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基酯
Figure 108106689-A0202-12-0219-386
步驟A：4-側氧基-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0219-387
於20℃下向Pd(OAc)2(281.7mg,1.25mmol)及三-第三丁基膦(10%，於甲苯中，5.08g,2.51mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加4-側氧基六氫吡啶 -1-甲酸第三丁基酯(5.00g,25.1mmol)、1-溴-2-甲基-苯(4.51g,26.4mmol)及第三丁醇鈉(3.62g,37.6mmol)。將反應混合物於50℃下攪拌6小時且接著傾倒至飽和aq NaHCO3(50mL)中且用EtOAc(3×50mL)萃取。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速二氧化矽管柱層析用石油醚及EtOAc溶析來純化粗產物，從而產生黃色固體狀標題化合物(2.6g,36%)。C17H23NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，290.18；實驗值[M-t-Bu]，234.1。
步驟B： 反式-4-羥基-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0220-388
於0℃下向3-(鄰甲苯基)-4-側氧基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00g,3.46mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中添加NaBH4(261mg,6.91mmol)。將反應混合物於15℃下攪拌2小時，且接著用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速二氧化矽管柱層析用石油醚及EtOAc溶析來純化粗產物，從而產生黃色膠狀標題化合物(0.6g,60%)。C17H25NO3之ESI-MS[M+Na]+計算值，314.2；實驗值，314.1。
步驟C： 反式-4-((2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯基)氧基)-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0220-389
將2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(162.6mg,0.618mmol)、反式-4-羥基-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150mg,0.515mmol)、DMAP(31.4mg,0.257mmol)及DCC(150mg,0.727mmol)於DCM(3mL) 中之混合物於室溫下攪拌過夜。接著將混合物用EtOAc(30mL)稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC用2：1石油醚/EtOAc溶析來純化，從而產生無色膠狀標題化合物(110mg,39%)。C28H35F3N2O5之ESI-MS[M+H]+計算值，537.26；實驗值[M-t-Bu]，481.2。
步驟D：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸 反式-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基酯
向反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧基)丙醯基)氧基-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(80mg,0.15mmol)於DCM(3mL)中之混合物中添加TFA(1.16g,10.1mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌10分鐘且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水中且藉由添加飽和aq NaHCO3溶液調節至pH 8-9。將混合物用DCM萃取。將合併之有機層乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速二氧化矽管柱層用DCM中之甲醇溶析來純化粗產物，從而產生無色膠狀標題化合物(53mg,81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.95(s,3 H),1.02(s,3 H),1.43-1.55(m,1 H),2.17(br d,J=8.0Hz,1 H),2.38(s,3 H),2.73(t,J=12.8Hz,1 H),2.79-2.88(m,1 H),3.07-3.16(m,2 H),3.20(br d,J=11.5Hz,1 H),4.13-4.22(m,2 H),5.10(td,J=10.8,4.5Hz,1 H),6.93-7.01(m,2 H),7.02-7.09(m,2 H),7.12-7.17(m,1 H),7.83(d,J=7.5Hz,1 H),8.28(d,J=3.5Hz,1 H)。C23H27F3N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，437.20；實驗值，437.2。
實例169：2,2-二甲基- N-( 反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0221-390
標題化合物係以類似於製劑75之方式使用反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-胺(15mg,0.077mmol,1eq)代替4-胺基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生白色固體狀標題化合物之TFA鹽(12mg,28%)。C21H28F3N5O2之ESI-MS[M+H]+計算值，440.22；實驗值，440.1。
實例170：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸 反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-4-基酯
Figure 108106689-A0202-12-0222-392
步驟A：3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0222-391
將t-BuONa(5.79g,60.2mmol)及Pd(OAc)2(901mg,4.02mmol)於THF(80mL)中之混合物於15℃下攪拌15分鐘。添加三-第三丁基膦(10%，於甲苯中，16.25g,8.03mmol)、3-溴-2-甲基-吡啶(7.60g,44.2mmol)及4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(8.00g,40.2mmol)。將反應混合物於45℃下在氬氣氣氛下攪拌過夜。隨後將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生粗產物。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(60g管柱)用石油醚中之0-50% EtOAc之梯度溶析來純化粗產物，從而產生黃色油狀標題化合物(4.3g,37%)。C16H22N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，291.17；實驗值，291.2。
步驟B： 反式-4-羥基-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0223-393
於20℃下向3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100mg,0.344mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加NaBH4(39.1mg,1.03mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著用水(100mL)處理且用EtOAc(3×50mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生粗產物。藉由製備型TLC用DCM/甲醇(15：1)溶析來純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(58mg,49%)(85%純度)。C16H24N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，293.19；實驗值，293.0。
步驟C： 反式-4-((2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯基)氧基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0223-394
將反式-4-羥基-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(50.0mg,0.171mmol)、2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(49.5mg,0.188mmol)、DMAP(10.4mg,0.085μmol)及DCC(52.9mg,0.257mmol)於DCM(1mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。過濾混合物且藉由製備型TLC用EtOAc/石油醚(1：1)溶析來純化濾液，從而產生白色固體狀標題化合物(65mg,66%)(93%純度)。C27H34F3N3O5之ESI-MS[M+H]+計算值，538.25；實驗值，538.6。
步驟D：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸 反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-4-基酯
於20℃下向反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧基)丙醯基)氧基-3-(2-甲基-3-吡啶基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(65.0mg,0.121mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加TFA(275.7mg,2.42mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且接著添加aq Na2CO3以使pH上升至10。分離有機層，在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini 10μm,25mm ID×150mm管柱)用水中之30-60% ACN(含有0.05%氫氧化銨)之梯度溶析來純化，從而產生無色油狀標題化合物(17.4mg,33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.99(s,3 H),1.04(s,3 H),1.53-1.57(m,1 H),2.08-2.20(m,1 H),2.58-2.72(m,4 H),2.81(td,J=12.7,2.4Hz,1 H),3.05-3.26(m,3 H),4.19(s,2 H),5.00-5.14(m,1 H),6.98(td,J=8.1,5.2Hz,2 H),7.45(br d,J=7.9Hz,1 H),7.82(br d,J=7.5Hz,1 H),8.15-8.32(m,2 H)；C22H26F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，438.20；實驗值，438.4。
實例171：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸 反式-3-苯基六氫吡啶-4-基酯
Figure 108106689-A0202-12-0224-395
步驟A：4-側氧基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0224-396
於25℃下在氮氣下向t-BuONa(7.24g,75.3mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2(1.13g,5.02mmol)。將反應混合物攪拌15分鐘。接下來添加4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10.0g,50.2mmol)、溴苯(8.67g,55.2mmol)及三-第三丁基膦(10%，於甲苯中，20.31g,10.04mmol)。將反應混合 物升溫至45℃且於45℃下攪拌過夜。將反應混合物分配在EtOAc與飽和aq NaHCO3之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速二氧化矽管柱層析用石油醚及EtOAc溶析來純化所得粗產物，從而產生黃色固體狀標題化合物(2.8g,18%)(90%純度)。C16H21NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，276.15；實驗值[M-t-Bu]，220.1。
步驟B： 反式-4-羥基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0225-397
於0℃下在氮氣下向4-側氧基-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200mg,0.726mmol)於甲醇(5mL)中之混合物中添加NaBH4(55.0mg,1.45mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時且接著於0℃下藉由添加水淬滅且用EtOAc萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC用石油醚/EtOAc(3：1)溶析來純化所得粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(120mg,57%)(96%純度)。C16H23NO3之ESI-MS[M+H]+計算值，278.17；實驗值[M-t-Bu]，222.1。
步驟C： 反式-4-((2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯基)氧基)-3-苯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0225-398
於25℃下在氮氣下向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(136.7mg,0.519mmol)及反式-4-羥基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(120 mg,0.433mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加DMAP(26.4mg,0.216mmol)及DCC(133.9mg,0.649mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著在減壓下濃縮。藉由急速二氧化矽管柱層析用石油醚及EtOAc溶析來純化所得粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(100mg,41%)(92%純度)。C27H33F3N2O5之ESI-MS[M+Na]+計算值，545.22；實驗值，545.1。
步驟D：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸3-苯基六氫吡啶-4-基 反式-酯
於0℃下向反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧基)丙醯基)氧基-3-苯基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100mg,0.176mmol)於DCM(15mL)中之溶液中逐滴添加TFA(10.04g,88.03mmol)。使反應混合物於室溫下攪拌2小時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物用aq NaHCO3稀釋且用EtOAc萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini 10μm,25mm ID×150mm管柱)用水中之54-84% ACN(含有0.05%氫氧化銨)之梯度溶析來純化所得粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(27.9mg,36%)(97%純度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.94(s,3 H),1.02(s,3 H),1.43-1.55(m,1 H),2.02-2.12(m,1 H),2.71-2.88(m,3 H),3.02-3.18(m,2 H),4.08-4.25(m,2 H),5.08(td,J=10.7,4.6Hz,1 H),7.04-7.12(m,2 H),7.14-7.23(m,4 H),7.95(dd,J=7.5,1.1Hz,1 H),8.31(dd,J=4.8,1.1Hz,1 H)；C22H25F3N2O3之ESI-MS[M+H]+計算值，423.19；實驗值，423.2。
實例172： N,2,2-三甲基- N-( 反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0226-399
步驟A：( E)-4-(羥基亞胺基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0227-402
向3-(2-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.00g,10.3mmol)於EtOH(30mL)中之溶液中添加NH2OH.HCl(1.08g,15.5mmol)及NaOAc(1.70g,20.7mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，且接著用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物(3.5g,99%)，其不經進一步純化即使用(90%純度)。C16H23N3O3之，ESI-MS[M+H]+計算值，306.18；實驗值，306.0。
步驟B： 反式-4-胺基-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0227-401
於20℃下向(E)-4-(羥基亞胺基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.30g,4.26mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加拉尼Ni(186mg)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2吹掃三次。將反應混合物於室溫下在H2(50psi)氣氛下攪拌過夜。過濾懸浮液且在減壓下濃縮濾液。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(10g管柱)用DCM中之0-8%甲醇之梯度溶析來純化所得粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(208mg,17%)。C16H25N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，292.20；實驗值，292.0。
步驟C： 反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0228-403
將反式-4-胺基-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100mg,0.343mmol)、2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(99.4mg,0.377mmol)、HATU(156.6mg,0.412mmol)及DIPEA(133.1mg,1.03mmol)於DMF(1mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC用石油醚/EtOAc(1：1)溶析來純化所得粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(70mg,33%)(87%純度)。C27H35F3N4O4之ESI-MS[M+H]+計算值，537.27；實驗值，537.6。
步驟D： 反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-( N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0228-404
於0℃下向反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(30.0mg,55.9μmol)於THF(1mL)中之溶液中添加NaH(60wt%,22.4mg,559μmol)。於0℃下攪拌15分鐘後，添加MeI(79.4mg,559μmol)，且將反應混合物於室溫下攪拌過夜。隨後將反應物用水淬滅且將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC用石油醚/EtOAc(1：1)溶析來純化所得粗產物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(35mg,85%)(75%純度)。C28H37F3N4O4之ESI-MS[M+H]+計算值，551.28；實驗值，551.1。
步驟E： N,2,2-三甲基- N-( 反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
於20℃下向反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(35mg,48μmol,75%純度)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(72.5mg,635μmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且接著在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini 10μm,25mm ID×150mm管柱)用水中之30-50% ACN(含有0.05%氨氫氧化物)之梯度溶析來純化所得粗產物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(5.4mg,19%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.02-1.12(m,3 H),1.15-1.25(m,3 H),1.65-1.89(m,2 H),2.42-2.56(m,1 H),2.62(s,3 H),2.75-2.95(m,4 H),3.05-3.27(m,3 H),4.29-4.43(m,2 H),4.96-5.10(m,1 H),7.03-7.10(m,1 H),7.16(dd,J=7.5,5.1Hz,1 H),7.53-7.63(m,1 H),7.91-8.01(m,1 H),8.21(dd,J=5.1,1.5Hz,1 H),8.31(dd,J=5.2,1.0Hz,1 H)；C23H29F3N4O2之ESI-MS[M+H]+計算值，451.23；實驗值，451.2。
實例173：( S)-2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0229-407
步驟A：( S)- N-(5-苄基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0229-406
將2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.080g,0.30mmol)、(S)-5-苄基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(0.061g,0.30mmol)、HATU(0.116g,0.304mmol)及DIPEA(0.159mL,0.912mL)於DMF(3mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生黃色油狀標題化合物(0.136g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C24H28F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，448.22；實驗值，448.4。
步驟B：( S)-2,2-二甲基- N-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0230-408
將含有(S)-N-(5-苄基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(0.136g,0.304mmol)及碳載二羥基鈀(20wt%,0.021g,0.030mmol)於THF(20mL)及乙醇(20mL)中之混合物之小瓶抽真空且回填氫氣體三次。將反應混合物於室溫下在氫氣氣氛(氣球)下攪拌64小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，從而產生淺棕色膜狀標題化合物(0.109g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C17H22F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，358.17；實驗值，358.3。
步驟C：( S)-2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
將(S)-2,2-二甲基-N-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(0.109g,0.304mmol)及甲醛(37%,0.047mL,0.60mmol)於甲醇(3mL)中之淺棕色溶液用氰基硼氫化鈉(37.8mg,0.602mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標 題化合物之TFA鹽(74.9mg,51%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.60-0.93(m,4 H),1.32(app d,J=5.0Hz,6 H),2.98(s,3 H),3.19-3.30(m,2 H),3.57-3.78(m,2 H),4.20(br d,J=7.8Hz,1 H),4.43(s,2 H),7.10(s,1 H),7.93-8.05(m,1 H),8.26-8.40(m,1 H)；C18H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，372.18；實驗值，372.3。
實例174：2,2-二甲基- N-(4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0231-409
標題化合物係以類似於實例173之方式使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.097g,0.35mmol)及4-苄基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-胺(0.075g,0.35mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸及(S)-5-苄基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺來製備。在N-(4-苄基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺之N-苄基去保護、2,2-二甲基-N-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(134mg,0.347mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(28.8mg,16%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.81-0.91(m,1 H),0.94-1.02(m,1 H),1.17(s,6 H),1.31(d,J=0.8Hz,3 H),1.93-2.10(m,2 H),2.84-2.89(m,1 H),2.92-3.05(m,2 H),3.46(s,3 H),4.03-4.18(m,1 H),4.38-4.54(m,2 H),7.01-7.10(m,1 H),7.27-7.39(m,1 H),7.61-7.70(m,1 H),8.07-8.15(m,1 H)；C19H26F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，402.19；實驗值，402.4。
實例175：2,2-二甲基- N-(4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0231-410
標題化合物係以類似於實例173之方式使用4-苄基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-胺(0.075g,0.35mmol)代替(S)-5-苄基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺來製備。在N-(4-苄基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺之N-苄基去保護、2,2-二甲基-N-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(129mg,0.347mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(37.9mg,22%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.75-1.43(m,1 H),1.31(app d,J=2.7Hz,6 H),1.95-2.12(m,2 H),2.29-2.46(m,1 H),3.00(br s,3 H),3.28-3.33(m,1 H),4.04-4.19(m,1 H),4.43(s,2 H),7.02-7.14(m,1 H),7.92-8.03(m,1 H),8.29-8.41(m,1 H)；C19H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，386.20；實驗值，386.4。
實例176： N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0232-695
步驟A：(2 R,4 R)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0232-412
向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(1.00g,3.80mmol)於DCM(38.0mmol)中之懸浮液中添加DIPEA(1.99mL,11.4mmol)及碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(1.94g,7.60mmol)。將橙色反應混合物於室溫下攪拌10分鐘且添加(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.977g,4.56mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘且接著用水(2×30mL)及鹽水洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，從而得到橙色油。藉由自動化急速二氧化矽管 柱層析(120g管柱)用DCM中之0-70% EtOAc之梯度溶析來純化油。蒸發含有產物之部分，從而產生黏稠無色油狀標題化合物(1.56g,89%)。C22H32F3N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，460.24；實驗值，460.5。
步驟B：2,2-二甲基- N-((2 R,4 R)-2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0233-413
向(2R,4R)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.56g,3.39mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加HCl(4M，於二噁烷中，5.09mL,20.4mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時且接著濃縮至乾燥，從而產生白色固體狀標題化合物之HCl鹽(1.34g，定量)。C17H24F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，360.19；實驗值，360.3。
步驟C： N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
在250mL圓底燒瓶中，將2,2-二甲基-N-((2R,4R)-2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺鹽酸鹽(1.34g,3.39mmol)及甲醛(37%,1.308mL,16.93mmol)於甲醇(30mL)中之澄清溶液於室溫下攪拌20分鐘。經10分鐘逐份添加氰基硼氫化鈉(0.425g,6.77mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌90分鐘且接著濃縮。藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(80g)用EtOAc及DCM之3：2混合物中之10-40%甲醇之梯度溶析來純化所得殘餘物。蒸發含有產物之部分，從而產生澄清油狀標題化合物(0.892g,71%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.07-1.13(m,3 H),1.20-1.33(m,7 H),1.49-1.62(m,1 H),1.75-1.84(m,2 H),2.00-2.13(m,1 H),2.20(td,J=12.4,2.5Hz,1 H),2.25-2.30(m,3 H),2.85-2.96(m,1 H),3.67-3.83(m,1 H),4.42(s,2 H),6.97-7.18(m,1 H),7.98(ddd,J=7.5, 1.9,0.8Hz,1 H),8.26-8.41(m,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.21；實驗值，374.4。
實例177： N-((2 R,4 S)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0234-414
標題化合物係以類似於實例176之方式使用(2R,4S)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.977g,4.56mmol,1.2eq)代替(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。在(2R,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護、2,2-二甲基-N-((2R,4S)-2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺鹽酸鹽(1.29g,3.26mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生澄清油狀標題化合物(0.541g,44.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90(d,J=6.4Hz,3 H),1.21(s,6 H),1.32-1.42(m,1 H),1.47-1.65(m,3 H),2.12(s,3 H),2.23(ddd,J=11.0,8.0,3.8Hz,1 H),2.36-2.48(m,2 H),3.74-3.88(m,1 H),4.32-4.45(m,2 H),6.99(br d,J=6.7Hz,1 H),7.16(dd,J=7.4,5.0Hz,1H),7.98-8.15(m,1 H),8.42(d,J=3.9Hz,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.21；實驗值，374.4。
實例178： N-((2 S,4 S)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0234-416
標題化合物係以類似於實例176之方式使用(2S,4S)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.977g,4.56mmol,1.2eq)來製備。在(2S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三 丁基酯之N-Boc去保護、2,2-二甲基-N-((2S,4S)-2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺鹽酸鹽(1.68g,4.24mmol,1eq)之還原性甲基化後，產生澄清油狀標題化合物(0.839g,52.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,J=6.1Hz,3 H),1.08-1.24(m,7 H),1.37-1.51(m,1 H),1.53-1.62(m,2 H),1.81(ddd,J=11.0,6.0,2.1Hz,1 H),1.94(td,J=12.1,2.0Hz,1 H),2.11(s,3 H),2.67-2.80(m,1 H),3.57(dtd,J=11.8,7.8,4.1Hz,1 H),4.35(s,2 H),7.15(dd,J=7.4,5.2Hz,1 H),7.24(br d,J=7.9Hz,1 H),8.00-8.14(m,1 H),8.42(d,J=4.8Hz,1 H)；C18H26F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，374.21；實驗值，374.4。
實例179： N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0235-417
步驟A：(2 R,4 R)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0235-419
將2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(1.00g,3.58mmol)、(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.768g,3.58mmol)、HATU(1.362g,3.58mmol)及DIPEA(1.87mL,10.7mmol)於DMF(12mL)中之黃色溶液於室溫下攪拌64小時。將反應混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生無色油狀標題化合物(1.70g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C22H32F3N3O5之ESI-MS[M+H]+計算值，476.24；實驗值，476.5。
步驟B：2,2-二甲基- N-((2 R,4 R)-2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0236-697
將(2R,4R)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.70g,3.58mmol)於二噁烷(6mL)中之溶液用HCl(4M，於二噁烷中，3.58mL,14.3mmol)處理。將反應混合物於50℃下攪拌3小時且接著濃縮至乾燥，從而產生淺褐色糖漿狀標題化合物之HCl鹽(1.47g，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C17H24F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，376.18；實驗值，376.3。
步驟C： N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
將2,2-二甲基-N-((2R,4R)-2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(1.47g,3.58mmol)及甲醛(37%,0.548mL,7.09mmol)於甲醇(3mL)中之褐色溶液用氰基硼氫化鈉(1M,7.09mL,7.09mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生淺褐色膜狀標題化合物(78.7mg,5.6%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.10(d,J=6.3Hz,3 H),1.28(m,7 H),1.47-1.64(m,1 H),1.70-1.85(m,2 H),2.00-2.12(m,1 H),2.14-2.22(m,1 H),2.27(s,3 H),2.82-2.97(m,1 H),3.68-3.86(m,1 H),4.39(s,2 H),7.02(dd,J=7.8,5.0Hz,1 H),7.57-7.71(m,1 H),7.99-8.15(m,1 H)；C18H26F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，390.20；實驗值，390.5。
實例180： N-( 反式-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0237-421
步驟A： 反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0237-422
向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(84mg,0.300mmol)及HATU(114mg,0.300mmol)於DMF(1498μL)中之溶液中添加DIPEA(157μL,0.899mmol)。將溶液於室溫下攪拌5分鐘且接著添加反式-3-胺基-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(60mg,0.300mmol)。使反應混合物於室溫下攪拌12小時。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色油狀標題化合物(90mg,65%)。
步驟B： 反式-2,2-二甲基- N-(4-甲基吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0237-423
將反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(90mg,0.195mmol)於DCM(2mL)及TFA(1mL)中之溶液於室溫下攪拌1.5小時。去除溶劑，從而產生灰色油，將其在高真空下乾燥，從而產生標題化合物之TFA鹽(93mg,0.196mmol)。
步驟C： 反式- N-(1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
將反式-2,2-二甲基-N-(4-甲基吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺TFA鹽(93mg,0.196mmol)、多聚甲醛(17.62mg,0.587mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(166mg,0.783mmol)及DIPEA(137μL,0.783mmol)於DCM(1956μL)中之混合物於室溫下攪拌3天。將反應混合物用EtOAc(10mL)及飽和aq NaHCO310(mL)稀釋且劇烈攪拌1小時。分離有機相，用鹽水洗滌，且藉由製備型HPLC(方法A)純化，從而產生無色油狀標題化合物之TFA鹽(26mg,27%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(d,J=6.8Hz,3 H),1.34(s,6 H),2.55(dq,J=10.8,7.1Hz,1 H),2.94(s,3 H),3.42-3.63(m,2 H),3.65-3.83(m,1 H),3.89-4.05(m,1 H),4.36-4.48(m,2 H),7.06(dd,J=7.8,5.0Hz,1 H),7.65-7.75(m,1 H),8.13(dd,J=4.9,1.6Hz,1 H)；C17H24F3N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，376.18；實驗值，376.1。
實例181：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-( 反式-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0238-424
標題化合物係以類似於實例180之方式使用3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.070g,0.30mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸來製備。在反式-3-(3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護及反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(4-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺TFA鹽(46.5mg,0.108mmol,1eq)之還原性甲基化後，藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色油狀標題化合物之TFA鹽(19mg,40%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.62-0.75(m,2 H),0.90-1.01(m,2 H),1.12(d,J=6.8Hz,3 H),1.36(app d,J=0.8 Hz,6 H),2.03(tt,J=8.5,5.3Hz,1 H),2.46-2.58(m,1 H),2.92(s,4 H),3.39-3.61(m,2 H),3.65-3.80(m,1 H),3.92-4.02(m,1 H),4.35(d,J=1.4Hz,2 H),6.87(dd,J=7.5,5.2Hz,1 H),7.23-7.30(m,1 H),7.91(dd,J=5.0,1.8Hz,1 H)；C19H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，332.23；實驗值，332.1。
實例182： N-( 反式-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0239-425
標題化合物係以類似於實例180之方式使用2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.063g,0.30mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸來製備。在反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護及反式-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-N-(4-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺TFA鹽(93mg,0.229mmol,1eq)之還原性甲基化後，藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色油狀標題化合物之TFA鹽(22mg,23%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.13(d,J=6.8Hz,3 H),1.34(s,6 H),2.19(s,3 H),2.52(dq,J=10.6,7.3Hz,1 H),2.92(m,4 H),3.41-3.63(m,2 H),3.64-3.79(m,1 H),3.90-4.05(m,1 H),4.28-4.40(m,2 H),6.88(dd,J=7.2,5.0Hz,1 H),7.45-7.54(m,1 H),7.95(ddd,J=5.1,1.9,0.6Hz,1 H)；C17H27N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，306.22；實驗值，306.1。
實例183：3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)- N-( 反式-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0239-426
標題化合物係以類似於實例180之方式使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.067g,0.30mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸來製備。在反式-3-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯之N-Boc去保護及反式-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(4-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺TFA鹽(98mg,0.234mmol,1eq)之還原性甲基化後，藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色油狀標題化合物之TFA鹽(45mg,44%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.13(d,J=6.8Hz,3 H),1.33(s,6 H),2.12-2.26(m,6 H),2.51(dq,J=10.7,7.1Hz,1 H),2.91(m,4 H),3.40-3.59(m,2 H),3.60-3.78(m,1 H),3.91-4.02(m,1 H),4.23-4.34(m,2 H),7.36(dd,J=1.5,0.6Hz,1 H),7.75(dd,J=1.6,0.8Hz,1 H)；C18H29N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，320.23；實驗值，320.2。
實例184： 反式- N-(1-(氰基甲基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0240-427
於室溫下向裝有MeOH(100mL)中之2,2-二甲基-N-(3-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺鹽酸鹽(13.4g,25.5mmol)之500mL燒瓶中添加甲醛(37wt%,3.97mL,50.9mmol)。接下來，於室溫下經7分鐘時段逐份添加氰基硼氫化鈉(3.20g,50.9mmol)。將混合物於23℃下攪拌3天且接著在旋轉蒸發器中濃縮以提供黏性白色懸浮液狀粗產物(20.5g)。將粗物質用飽和NaHCO3(100mL)稀釋且用EtOAc(100mL)萃取。添加水(50mL)以幫助溶解鹽。分離各層且用EtOAc(100mL)洗滌水相。合併有機層，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，用EtOAc沖洗，且在旋轉蒸發器中濃縮。將粗產物溶解於EtOAc(12mL)中且藉由自動化急速二氧化矽管柱層析(220g管柱)用 EtOAc中之0-20%甲醇之梯度溶析來純化。合併早期部分，濃度，且在減壓下乾燥，從而產生白色固體狀標題化合物(481.9mg,4.6%)以及較大量之反式-N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(實例13)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.87(d,J=6.5Hz,3 H),1.31(app d,J=1.2Hz,6 H),1.59(qd,J=12.3,4.1Hz,1 H),1.71-1.89(m,2 H),1.97-2.11(m,1 H),2.34(td,J=12.0,2.8Hz,1 H),2.80-2.94(m,2 H),3.38-3.52(m,1 H),3.63(s,2 H),4.41(d,J=1.3Hz,2 H),7.02(dd,J=7.9,4.9Hz,1 H),7.31(br d,J=8.8Hz,1 H),7.65(dquin,J=7.9,1.4Hz,1 H),8.10(dd,J=5.0,1.8Hz,1 H)；C19H25F3N4O3之ESI-MS[M+H]+計算值，415.20；實驗值，415.1。
實例185：3-((3-(氯二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)- N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0241-428
在藉由製備型HPLC(方法B)純化N-((3S,4S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(實例107)期間將標題化合物分離為次要雜質。合併稍後溶析部分，濃縮且在減壓下乾燥，從而產生灰白色固體狀標題化合物(3.9mg)。3-(氯二氟甲氧基)吡啶-2-基之來源係不純之商業試劑，2-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶，其用作用於製備實例107之化合物之起始材料。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.87(d,J=6.8Hz,3 H),1.33(app d,J=4.8Hz,6 H),1.39-1.51(m,1 H),1.58-1.67(m,1 H),1.74-1.80(m,1 H),1.86-1.96(m,1 H),1.98-2.10(m,1 H),2.28(s,3 H),2.78-2.93(m,2 H),3.47-3.60(m,1 H),4.38(s,2 H),5.94(br d,J=8.5Hz,1 H),6.95(dd,J=7.8,5.0Hz,1 H),7.56(dq,J=7.8, 1.5Hz,1 H),8.10(dd,J=4.9,1.6Hz,1 H)；C18H26ClF2N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，406.17；實驗值，406.1。
實例186： 反式-3-(2-氯苯氧基)- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0242-429
將3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(59mg,0.26mmol)、1,3-二甲基六氫吡啶-4-胺(45.3mg,0.335mmol)、HATU(130mg,0.335mmol)及Et3N(144μL,1.03mmol)於THF(1.29mL)中之溶液於室溫下攪拌12小時。經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾反應混合物，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生淡黃色固體狀標題化合物之TFA鹽(89mg,76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.96(d,J=6.5Hz,3 H),1.35(app d,J=5.5Hz,6 H),1.91-2.05(m,1 H),2.06-2.14(m,1 H),2.14-2.24(m,1 H),2.42-2.52(m,1 H),2.70-2.85(m,4 H),3.48-3.56(m,1 H),3.57-3.65(m,1 H),3.75-3.86(m,1 H),3.93-4.00(m,2 H),6.58(br d,J=8.8Hz,1 H),6.93(qd,J=8.0,1.2Hz,2 H),7.22(td,J=7.8,1.6Hz,1 H),7.39(dd,J=7.8,1.5Hz,1 H)；C18H27ClN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，339.18；實驗值，339.4。
實例187：3-(2-氯苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0242-432
於室溫下向(3S,4S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(95mg,0.22mmol)於DCM(0.89mL)中之溶液中添加HCl(4M，於二噁烷中，332μL,1.33mmol).將反應混合物攪拌12小時且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲 醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生無色油狀標題化合物之TFA鹽(69mg,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.36(app d,J=6.5Hz,6 H),1.78-1.93(m,1 H),2.30-2.42(m,1 H),3.01-3.20(m,2 H),3.24-3.38(m,1 H),3.48-3.60(m,1 H),3.91-4.04(m,2 H),4.21-4.33(m,1 H),4.75-4.96(m,1 H),6.87(d,J=7.0Hz,1 H),6.91-6.99(m,2 H),7.25(td,J=7.8,1.6Hz,1 H),7.39(dd,J=7.9,1.6Hz,1 H)；C16H22ClFN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，329.14；實驗值，329.3。
實例188：3-(2-氯苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0243-433
於室溫下向3-(2-氯苯氧基)-N-((3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺TFA鹽(28mg,0.063mmol)於DCM(422μL)中之溶液中添加Et3N(26μL,0.19mmol)及甲醛(24μL,0.32mmol)，且將溶液攪拌30分鐘。接著一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(69.1mg,0.316mmol)且於室溫下繼續攪拌12小時。經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾反應混合物，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生白色固體狀標題化合物之TFA鹽(21mg,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.36(app d,J=8.3Hz,6 H),1.86-2.07(m,1 H),2.21-2.45(m,1 H),2.76-2.93(m,4 H),3.06-3.41(m,1 H),3.50-3.63(m,1 H),3.75-3.90(m,1 H),3.93-4.04(m,2 H),4.21-4.37(m,1 H),4.78-5.01(m,1 H),6.88-7.02(m,3 H),7.24(td,J=5.0,2.4Hz,1 H),7.36-7.45(m,1 H)；C17H24ClFN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，343.16；實驗值，343.3。
實例189： 反式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0244-434
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(67.8mg,0.250mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-1,3-二甲基六氫吡啶-4-胺(32.1mg,0.250mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(17mg,14%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.98(d,J=6.6Hz,3 H),1.82-1.98(m,1 H),2.02-2.17(m,2 H),2.87(m,4 H),3.04-3.16(m,1 H),3.47-3.61(m,2 H),3.67-3.83(m,1 H),4.88-5.04(m,2 H),7.11-7.25(m,1 H),7.98-8.07(m,1 H),8.30-8.47(m,1 H),8.91-9.01(m,1 H)；C16H20F5N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，382.16；實驗值，382.3。
實例190：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0244-436
於室溫下向(3S,4S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150mg,0.353mmol)於DCM(706μL)中之溶液中添加HCl(4M，於二噁烷中，529μL,2.12mmol)。將所得反應混合物攪拌12小時且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生白色固體狀標題化合物之TFA鹽(139mg,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.97(d,J=6.3Hz,3 H),1.36(app d,J=5.0Hz,6 H),1.72-1.86(m,1 H),1.92-2.07(m,1 H),2.13(br d,J=13.8Hz,1 H),2.30-2.48(m,1 H),2.57-2.72(m,1 H),2.88-3.01(m,1 H),3.34-3.50(m,2 H),3.76-3.88(m,1 H),3.92-4.01(m,2 H),6.52(br d,J=8.3Hz,1 H),6.90-6.98(m,2 H),7.23(td,J=7.8,1.6Hz,1 H),7.39(dd,J=7.9,1.6Hz,1 H)；C17H25ClN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，325.17；實驗值，325.4。
實例191： 順式- N-(1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0245-437
步驟A： 順式-4-(2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0245-438
將2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(81mg,0.30mmol)、順式-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(64mg,0.30mmol)、HATU(114mg,0.300mmol)及DIPEA(157μL,0.900mmol)於DMF(3mL)中之溶液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生淺棕色糖漿狀粗製標題化合物(140mg，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C20H26F5N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，468.19；實驗值，468.3。
步驟B：2,2-二氟- N-( 順式-2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0245-439
將順式-4-(2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.140g,0.30mmol)及HCl(4M，於二噁烷中，0.300 mL,1.20mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液於50℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮至乾燥，從而產生褐色膜狀粗製標題化合物(110mg，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C15H18F5N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，368.14；實驗值，368.3。
步驟C： 順式- N-(1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
向2,2-二氟-N-(順式-2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺(110mg,0.30mmol)及甲醛(37wt%,47μL,0.60mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加NaBH3CN(37.7mg,0.600mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌5小時且藉由製備型HPLC(方法B)純化，從而產生白色固體狀標題化合物(17.2mg,15%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.12(d,J=6.3Hz,3 H),1.26-1.43(m,1 H),1.56-1.70(m,1 H),1.75-1.88(m,2 H),2.00-2.14(m,1 H),2.16-2.25(m,1 H),2.28(s,3 H),2.87-2.98(m,1 H),3.62-3.88(m,1 H),4.90(s,2 H),7.10-7.23(m,1 H),7.95-8.10(m,1 H),8.30-8.43(m,1 H)；C16H20F5N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，382.16；實驗值，382.4。
實例192： 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0246-441
標題化合物係以類似於實例1之方式使用3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸(60.8mg,0.250mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-1,3-二甲基六氫吡啶-4-胺(32.1mg,0.250mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(12.7mg,11%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.69(dd,J=5.3, 1.9Hz,2 H),0.89-0.99(m,5 H),1.83-1.96(m,1 H),2.00-2.15(m,3 H),2.86(m,4 H),3.02-3.15(m,1 H),3.45-3.60(m,2 H),3.69-3.82(m,1 H),4.80-4.88(m,2 H),6.85-6.95(m,1 H),7.18-7.28(m,1 H),7.86-7.94(m,1H)；C18H25F2N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，354.20；實驗值，354.4。
實例193：3-(2-氯苯氧基)- N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0247-442
於室溫下向3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基-N-((3S,4S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺TFA鹽(108mg,0.246mmol)於DCM(1.23mL)中之溶液中添加Et3N(103μL,0.738mmol)及甲醛(55.0μL,0.738mmol)，且將溶液攪拌30分鐘。一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(161mg,0.738mmol)且於室溫下繼續攪拌12小時。接著將反應混合物經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生白色固體狀標題化合物之TFA鹽(89mg,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.96(d,J=6.8Hz,3 H),1.35(app d,J=5.8Hz,6 H),1.91-2.05(m,1 H),2.06-2.24(m,2 H),2.41-2.53(m,1 H),2.71-2.85(m,4 H),3.54(br d,J=11.8Hz,1 H),)3.59-3.66(m,1 H),3.76-3.87(m,1 H),3.90-4.01(m,2 H),6.60(br d,J=9.0Hz,1 H),6.88-6.98(m,2 H),7.19-7.25(m,1 H),7.39(dd,J=7.9,1.6Hz,1 H)；C18H27ClN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，339.18；實驗值，339.4。
實例194：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0247-444
步驟A：(2 R,4 R)-4-(3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 108106689-A0202-12-0248-445
將3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸(73mg,0.30mmol)、(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(64mg,0.30mmol)、HATU(0.137g,0.360mmol)及DIPEA(157μL,0.900mmol)於DMF(3mL)中之溶液於室溫下攪拌過夜。接著將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，從而產生褐色糖漿狀粗製標題化合物(132mg，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C22H31F2N3O4之ESI-MS[M+H]+計算值，440.24；實驗值，440.39。
步驟B：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟- N-((2 R,4 R)-2-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0248-446
將(2R,4R)-4-(3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙醯胺基)-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(132mg,0.300mmol)及HCl(4M，於二噁烷中，0.300mL,1.20mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液於50℃下攪拌4小時。將混合物濃縮至乾燥，從而產生褐色固體狀標題化合物之HCl鹽(粗製)(113mg，假定定量)，其不經進一步純化即使用。C17H23F2N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，340.18；實驗值，340.3。
步驟C：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟丙醯胺
向3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟-N-((2R,4R)-2-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺HCl鹽(113mg,0.300mmol)及甲醛(47μL,0.60mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(37.7mg,0.600mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(3.5mg,2.5%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.65-0.73(m,2 H),0.89-0.98(m,2 H),1.39(d,J=6.4Hz,3 H),1.58-1.70(m,1 H),1.77-1.92(m,1 H),1.99-2.19(m,3 H),2.88(s,3 H),3.10-3.29(m,2 H),3.53-3.61(m,1 H),3.99-4.12(m,1 H),4.80-4.88(m,2 H),6.85-6.95(m,1 H),7.20-7.33(m,1 H),7.86-7.97(m,1 H)；C18H25F2N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，354.20；實驗值，354.3。
實例195：3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0249-447
向3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(40.0mg,0.188mmol)、1-甲基六氫吡啶-4-胺(23.7mg,0.207mmol)及HATU(89.0mg,0.226mmol)於DMF(628μL)中之溶液中添加DIPEA(99μL,0.56mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法B)純化濾液，從而產生澄清油狀標題化合物(24mg,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.33(s,6 H),1.46-1.67(m,2 H),1.86-1.98(m,2 H),2.07-2.18(m,2 H),2.29(s,3 H),2.68-2.81(m,2 H),3.75-3.87(m,1 H),3.97(s,2 H),6.31-6.43(m,1 H),6.90-7.03(m,2 H),7.05-7.14(m,2 H)；C17H25FN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，309.19；實驗值，309.3。
實例196：3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0250-448
向3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(100mg,0.471mmol)、(3S,4S)-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(121mg,0.565mmol)及HATU(222mg,0.565mmol)於DMF(1.57mL)中之溶液中添加DIPEA(247μL,1.41mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法B)純化濾液，從而產生澄清油狀標題化合物(111mg,76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.00(m,3 H),1.34(m,6 H),1.47-1.84(m,2 H),1.90-2.02(m,1 H),2.11-2.23(m,1 H),2.54-2.73(m,1 H),2.83-3.04(m,1 H),3.27-3.49(m,2 H),3.73-3.88(m,1 H),3.99(d,J=10.7Hz,2 H),6.30-6.47(m,1 H),6.90-7.05(m,2 H),7.05-7.17(m,2 H)；C17H25FN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，309.19；實驗值，309.3。
實例197：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0250-449
標題化合物係以類似於實例194(僅步驟A及步驟B)之方式使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(87mg,0.32mmol)代替3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸及(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.140g,0.642mmol)代替(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。在N-Boc去保護後，藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生白色固體狀標題化合物(20.5mg,17%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.48-1.64(m,1 H),1.83-1.98(m,1 H),2.50-2.65(m,2 H),2.89-3.03(m,1 H),3.20-3.29(m,1 H),3.89-4.04(m,1 H),4.24-4.54(m,1 H),4.91(d,J=10.9Hz,2 H),7.09-7.23 (m,1 H),7.92-8.10(m,1 H),8.31-8.41(m,1 H)；C14H15F6N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，372.12；實驗值，372.2。
實例198：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0251-450
標題化合物係以類似於實例194(僅步驟A及步驟B)之方式使用(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.116g,0.533mmol)代替(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。在N-Boc去保護後，藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生白色固體狀標題化合物(7.9mg,8.6%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.66(dd,J=5.3,1.9Hz,2 H),0.91(dd,J=8.6,2.1Hz,2 H),1.45-1.63(m,1 H),1.83-1.95(m,1H),1.98-2.09(m,1 H),2.49-2.63(m,2 H),2.88-2.99(m,1 H),3.25-3.29(m,1 H),3.88-4.07(m,1 H),4.30-4.54(m,1 H),4.73-4.77(m,1 H),4.80-4.85(m,1 H),6.82-6.95(m,1 H),7.16-7.29(m,1 H),7.78-7.99(m,1 H)；C16H20F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，344.16；實驗值，344.3。
實例199： N-( 反式-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0251-451
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(57mg,0.26mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-1,3-二甲基六氫吡啶-4-胺(34mg,0.26mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來 製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生白色固體狀標題化合物(20.8mg,24%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.86(d,J=6.0Hz,3 H),1.56-1.70(m,1 H),1.72-1.85(m,3 H),2.02-2.11(m,1 H),2.17(s,3 H),2.27(s,3 H),2.81-2.93(m,2 H),3.38-3.58(m,1 H),4.73-4.79(m,2 H),6.84-6.95(m,1 H),7.40-7.61(m,1 H),7.88-8.01(m,1 H)；C16H23F2N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，328.18；實驗值，328.3。
實例200： N-( 反式-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0252-453
標題化合物係以類似於實例1之方式使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(94mg,0.25mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸及反式-1,3-二甲基六氫吡啶-4-胺(32mg,0.25mmol)代替1-甲基六氫吡啶-4-胺來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生白色固體狀標題化合物(18.2mg,18%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.87(d,J=6.0Hz,3 H),1.58-1.86(m,4 H),1.95-2.14(m,1 H),2.28(s,3 H)2.79-2.95(m,2 H),3.36-3.49(m,1 H),4.83-4.97(m,2 H),7.11(dd,J=7.8,5.0Hz,1 H),7.62-7.77(m,1 H),8.03-8.23(m,1 H)；C16H20F5N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，398.15；實驗值，398.4。
實例201：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0252-454
標題化合物係以類似於實例194(僅步驟A及步驟B)之方式使用2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(57mg,0.26mmol)代替3-((3-環丙基吡啶-2- 基)氧基)-2,2-二氟丙酸及(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.115g,0.525mmol)代替(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。在N-Boc去保護後，藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生白色固體狀標題化合物(23.5mg,28%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.45-1.63(m,1 H),1.81-1.98(m,1 H),2.17(s,3 H),2.48-2.64(m,2 H),2.89-3.04(m,1 H),3.26-3.30(m,1 H),3.85-4.09(m,1 H),4.32-4.56(m,1 H),4.74(s,1 H),4.79-4.81(m,1 H),6.81-6.96(m,1 H),7.42-7.54(m,1 H),7.81-8.01(m,1 H)；C14H18F3N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，318.14；實驗值，318.3。
實例202： N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0253-455
向3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基-N-((3S,4S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺(111mg,0.360mmol)於THF(1.20mL)中之溶液中添加DIPEA(189μL,1.08mmol)及甲醛(80μL,1.1mmol)且將溶液於室溫下攪拌30分鐘。一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(236mg,1.08mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型(方法B)純化濾液，從而產生淺黃色油狀標題化合物(46mg,40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.90(d,J=6.5Hz,3 H),1.34(app d,J=6.3Hz,6 H),1.38-1.70(m,2 H),1.71-1.81(m,1 H),1.88-1.97(m,1 H),1.99-2.10(m,1 H),2.28(s,3 H),2.75-2.90(m,2 H),3.43-3.60(m,1 H),3.99(d,J=6.0Hz,2 H),6.18-6.32(m,1 H),6.90-7.03(m,2 H),7.05-7.14(m,2 H)；C18H27FN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，323.21；實驗值，323.3。
實例203：3-(3-氟苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0254-456
向3-(3-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(40.0mg,0.188mmol)、1-甲基六氫吡啶-4-胺(23.7mg,0.207mmol)及HATU(89.0mg,0.226mmol)於DMF(628μL)中之溶液中添加DIPEA(99μL,0.56mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法B)純化濾液，從而產生淺黃色油狀標題化合物(46mg,40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.31(s,6 H),1.39-1.54(m,2 H),1.88-1.99(m,2 H),2.08-2.19(m,2 H),2.29(s,3 H),2.65-2.77(m,2 H),3.74-3.88(m,1 H),3.92(s,2 H),5.94-6.08(m,1 H),6.59-6.66(m,1 H),6.67-6.73(m,2 H),7.20-7.27(m,1 H)；C17H25FN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，309.19；實驗值，309.3。
實例204：3-(4-氟苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0254-458
向3-(4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(40.0mg,0.188mmol)、1-甲基六氫吡啶-4-胺(23.7mg,0.207mmol)及HATU(89.0mg,0.226mmol)於DMF(628μL)中之溶液中添加DIPEA(99μL,0.56mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法B)純化濾液，產生淺黃色油狀標題化合物(37.5mg,64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.31(s,6 H),1.40-1.53(m,2 H),1.87-1.99(m,2 H),2.08-2.20(m,2 H),2.28(s,3 H),2.66-2.79(m,2 H),3.70-3.88(m,1 H),3.89(s,2 H),6.02-6.20(m,1 H),6.78-6.93(m,1 H),6.89-6.90(m,1 H), 6.98(d,J=8.2Hz,2 H)；C17H25FN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，309.19；實驗值，309.3。
實例205： N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0255-459
標題化合物係以類似於實例194之方式使用2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(57mg,0.26mmol)代替3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化最終反應混合物，從而產生白色固體狀標題化合物(20.5mg,24%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.11(d,J=6.3Hz,3 H),1.21-1.38(m,1 H),1.56-1.68(m,1 H),1.71-1.86(m,2 H),1.95-2.12(m,1 H),2.18(m,4 H),2.27(s,3 H),2.81-2.99(m,1 H),3.71-3.89(m,1 H),4.73-4.77(m,1 H),4.79-4.80(m,1 H),6.83-6.97(m,1 H),7.45-7.57(m,1 H),7.89-7.97(m,1 H)；C16H23F2N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，328.18；實驗值，328.4。
實例206： N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0255-461
標題化合物係以類似於實例194之方式使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(94mg,0.25mmol)代替3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸來製備。藉由製備型HPLC(方法B)純化最終反應混合物，從而產生白色固體狀標題化合物(13.2mg,13%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.12(d,J=6.3Hz,3 H),1.26-1.43(m,1 H),1.52-1.71(m,1 H),1.75-1.86(m,2 H),2.00-2.13(m,1 H),2.15-2.25(m,1 H),2.28(s,3 H),2.84-2.98(m,1 H),3.63-3.88(m,1 H),4.86(s,2 H),7.00-7.19(m,1 H),7.65-7.79(m,1 H),8.04-8.20(m,1 H)；C16H20F5N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，398.15；實驗值，398.4。
實例207：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0256-462
標題化合物係以類似於實例194(僅步驟A及步驟B)之方式使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(94mg,0.25mmol)代替3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸及(3S,4S)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(109mg,0.500mmol)代替(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。在N-Boc去保護後，藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生白色固體狀標題化合物(17.1mg,18%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.42-1.64(m,1 H),1.83-1.98(m,1 H),2.58(br d,J=2.6Hz,2 H),2.87-3.04(m,1 H),3.25-3.29(m,1 H),3.90-4.07(m,1 H),4.26-4.56(m,1 H),4.83-4.95(m,2 H),7.03-7.15(m,1 H),7.66-7.75(m,1 H),8.13(dd,J=4.9,1.6Hz,1 H)；C14H15F6N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，388.11；實驗值，388.3。
實例208：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0256-465
標題化合物係以類似於實例194(僅步驟A及步驟B)之方式使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(87mg,0.32mmol)代替3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸及(3S,4S)-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(68.8mg,0.321mmol)代替(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯 來製備。在N-Boc去保護後，藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生白色固體狀標題化合物(3.4mg,2.9%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.86(d,J=6.6Hz,3 H),1.46-1.72(m,2 H),1.73-1.90(m,1 H),2.24-2.41(m,1 H),2.59-2.74(m,1 H),2.98-3.14(m,2 H),3.46-3.63(m,1 H),4.93(s,2 H),7.07-7.23(m,1 H),7.89-8.11(m,1 H),8.25-8.49(m,1 H)；C15H18F5N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，368.14；實驗值，368.3。
實例209：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0257-466
標題化合物係以類似於實例194(僅步驟A及步驟B)之方式使用(3S,4S)-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(57mg,0.27mmol)代替(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。在N-Boc去保護後，藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生白色固體狀標題化合物(3.9mg,4.3%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.60-0.72(m,2 H),0.84(d,J=6.5Hz,3 H),0.88-0.99(m,2 H),1.40-1.58(m,1 H),1.58-1.70(m,1 H),1.73-1.83(m,1 H),1.96-2.11(m,1 H),2.24-2.36(m,1 H),2.57-2.69(m,1 H),2.95-3.11(m,2 H),3.46-3.63(m,1 H),4.79(br s,2 H),6.80-6.96(m,1 H),7.13-7.30(m,1 H),7.75-8.01(m,1 H)；C17H23F2N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，340.18；實驗值，340.4。
實例210：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0257-468
標題化合物係以類似於實例194(僅步驟A及步驟B)之方式使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(71.8mg,0.250mmol)代替3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸及(3S,4S)-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(53.6mg,0.250mmol)代替(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。在N-Boc去保護後，藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生標題化合物(8.3mg,8.7%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.86(d,J=6.5Hz,3 H),1.47-1.59(m,1 H),1.61-1.72(m,1 H),1.75-1.90(m,1 H),2.22-2.43(m,1 H),2.59-2.73(m,1 H),2.99-3.11(m,2 H),3.49-3.60(m,1 H),4.82-4.97(m,2 H),7.05-7.16(m,1 H),7.66-7.76(m,1 H),8.07-8.20(m,1 H)；C15H18F5N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，384.14；實驗值，384.3。
實例211：3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟- N-((2 R,4 R)-2-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0258-469
標題化合物係以類似於實例194(僅步驟A及步驟B)之方式來製備。在N-Boc去保護後，藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物(3.9mg,4.3%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.62-0.72(m,2 H),0.84(d,J=6.5Hz,3 H),0.88-0.99(m,2 H),1.40-1.56(m,1 H),1.57-1.68(m,1 H),1.71-1.84(m,1 H),1.99-2.13(m,1 H),2.21-2.36(m,1 H),2.53-2.71(m,1 H),2.96-3.10(m,2 H),3.45-3.62(m,1 H),4.79-4.83(m,2 H),6.83-6.95(m,1 H),7.16-7.29(m,1 H),7.85-7.96(m,1 H)；C17H23F2N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，340.18；實驗值，340.4。
實例212：2,2-二氟- N-((2 R,4 R)-2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0259-470
標題化合物係以類似於實例194(僅步驟A及步驟B)之方式使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(71.8mg,0.250mmol)代替3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸來製備。在N-Boc去保護後，藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物(8.3mg,8.7%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.86(d,J=6.6Hz,3 H),1.48-1.73(m,2 H),1.75-1.86(m,1 H),2.26-2.39(m,1 H),2.57-2.72(m,1 H),3.00-3.12(m,2 H),3.50-3.61(m,1 H),4.83-4.96(m,2 H),7.06-7.14(m,1 H),7.61-7.77(m,1 H),8.09-8.20(m,1 H),8.69-8.76(m,1 H)；C15H18F5N3O3之ESI-MS[M+H]+計算值，384.14；實驗值，384.3。
實例213：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基- N-(六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0259-471
於室溫下經由注射器向4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(577mg,1.40mmol)於DCM(4.01mL)中之溶液中逐滴添加HCl(4M，於二噁烷中，427μL,14.0mmol)。將反應混合物攪拌12小時且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生白色黏性固體狀標題化合物之TFA鹽(490mg,82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.23(s,6 H),1.56-1.69(m,2 H),1.84(br dd,J=13.6,2.8Hz,2 H),2.89-3.02(m,2 H),3.26(br d,J=12.8Hz,2 H),3.81-3.92(m,1 H),4.03(s,2 H),6.94(td,J=7.6,1.2Hz,1 H),7.12(dd,J=8.3,1.2Hz,1 H),7.29(ddd,J=8.2,7.5,1.6Hz,1 H),7.40(dd,J=7.9,1.6Hz, 1 H),7.48(d,J=7.5Hz,1 H),8.34(br s,1 H)；C16H23ClN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，311.14；實驗值，311.3。
實例214：3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)- N-((3 R,4 R)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0260-472
標題化合物係以類似於實例194(僅步驟A及步驟B)之方式使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(55.8mg,0.25mmol)代替3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸及(3R,4R)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(109mg,0.500mmol)代替(2R,4R)-4-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。在N-Boc去保護後，藉由製備型HPLC(方法B)純化產物，從而產生無色膜狀標題化合物(44.5mg,55%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.32(app d,J=1.0Hz,6 H),1.41-1.55(m,1 H),1.85-1.96(m,1 H),2.15(s,3 H),2.21(s,3 H),2.53-2.65(m,2 H),2.89-2.98(m,1 H),3.22-3.30(m,1 H),3.93-4.06(m,1 H),4.29(d,J=1.1Hz,2 H),4.31-4.52(m,1 H),7.33(dd,J=1.5,0.8Hz,1 H),7.65-7.78(m,1 H)；C17H26FN3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，324.21；實驗值，324.4。
實例215：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0260-699
向3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酸(40.0mg,0.169mmol)於DCE(1mL)及DMF(3滴)中之混合物中添加草醯氯(30μL,0.34mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時。添加1-甲基六氫吡啶-4-胺(21.2mg,0.186mmol)於DCE(1mL)及DIPEA(88μL,0.51mmol)中之溶液。將反應混合物加熱至70℃達1小時，接著冷卻至室溫且在減壓下濃縮。經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR) 過濾反應混合物，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備型HPLC(方法B)純化濾液，從而產生白色固體狀標題化合物(3.0mg,5.3%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.61-1.77(m,2 H),1.83-1.94(m,2 H),2.08-2.20(m,2 H),2.30(s,3 H),2.84-2.96(m,2 H),3.71-3.85(m,1 H),4.45-4.59(m,2 H),6.95-7.05(m,1 H),7.10-7.16(m,1 H),7.25-7.33(m,1 H),7.37-7.43(m,1 H)；C15H19ClF2N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，333.11；實驗值，333.3。
實例216：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0261-474
將(3S,4S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙醯胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6.0mg,0.014mmol)及二噁烷中之4M HCl(35μL,0.14mmol)於二氯甲烷(69μL)中之溶液於室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶液，從而產生白色固體狀標題化合物之HCl鹽(4.2mg,82%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.86-0.96(m,3 H),1.73-1.88(m,1 H),1.92-2.05(m,2 H),2.58-2.78(m,1 H),2.93-3.08(m,1 H),3.61-3.76(m,2 H),4.30-4.53(m,2 H),6.86-6.93(m,1 H),7.00-7.06(m,1 H),7.14-7.22(m,1 H),7.26(d,J=1.6Hz,1 H)；C15H19ClF2N2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，333.11；實驗值，333.3。
實例217：3-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0261-475
將3-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(61.0mg,0.267mmol)、1-甲基六氫吡啶-4-胺(39.6mg,0.347mmol)、HATU(135mg,0.347mmol)及Et3N(149μL,1.07mmol)於DMA(1.33mL)中之溶液於室溫下攪拌12小時且接著經由親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾，將該過濾器用甲醇沖洗。藉由製備 型HPLC(方法A)純化濾液，從而產生白色固體狀標題化合物之TFA鹽(88mg,75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.30(s,6 H),1.99-2.14(m,4 H),2.29(br s,3 H),2.82(s,2 H),3.61(br d,J=12.3Hz,2 H),3.89(s,2 H),4.00-4.12(m,1 H),6.11-6.26(m,1 H),6.79-6.85(m,2 H),7.22-7.26(m,2 H)；C17H25ClN2O2之ESI-MS[M+H]+計算值，325.17；實驗值，325.3。
實例218： N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺
Figure 108106689-A0202-12-0262-476
標題化合物係以類似於實例194之方式使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(56mg,0.25mmol)代替3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸來製備。藉由製備型HPLC(方法A)純化最終反應混合物，從而產生無色膜狀標題化合物之TFA鹽(48.4mg,43%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.25-1.33(m,6 H),1.38(d,J=6.4Hz,3 H),1.57-1.71(m,1 H),1.76-1.90(m,1 H),1.99-2.11(m,2 H),2.15(s,3 H),2.22(s,3 H),2.87(s,3 H),3.07-3.27(m,2 H),3.49-3.59(m,1 H),3.93-4.08(m,1 H),4.30(s,2 H),7.35-7.44(m,1 H),7.67-7.79(m,1 H)；C19H31N3O2之ESI-MS[M+H]+計算值，334.25；實驗值，334.4。
表5列舉實例中所示之一些化合物之生物分析數據(SSTR4活性、SSTR4結合及SSTR1結合)，其中較大pEC50及pIC50值表示較高活性或功效。根據基於細胞之分析測試表5中所示之所有化合物，該分析量測過表現SSTR4之細胞中之福司柯林刺激之cAMP的抑制(報告為pEC50)。亦根據基於膜之分析測試表5中所示之許多化合物，該分析量測化合物與SSTR4及SSTR1之競爭性結合(報告為pIC50)。該等分析闡述於上述標題為生物活性之部分中。
表5：生物分析數據
Figure 108106689-A0202-12-0263-16
Figure 108106689-A0202-12-0264-17
Figure 108106689-A0202-12-0265-18
Figure 108106689-A0202-12-0266-19
Figure 108106689-A0202-12-0267-20
Figure 108106689-A0202-12-0268-21
除非上下文另有明確說明，否則如在本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數冠詞例如「一(a/an)」及「該」可以指單一對象或複數個對象。因此，例如，提及含有「化合物」之組合物可包括單一化合物或兩種或更多種化合物。以上說明意欲具有闡釋性而非限制性。在閱讀以上說明後，許多實施例對於熟習此項技術者係顯而易見的。因此，本發明之範圍應參考隨附申請專利範圍確定，且包括該等申請專利範圍所賦予之等同物之全部範圍。本揭示案 中引用之所有文件及參考文獻(包括專利、專利申請案及公開案)之揭示內容的全文皆以引用方式且出於所有目的併入本文中。
Figure 108106689-A0202-11-0002-480

Claims (41)

  1. 一種式1化合物，
    Figure 108106689-A0202-13-0001-22
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X 1係選自N及CR 1；X 2係選自N及CR 2；X 3係選自N及CR 3；且X 4係選自N及CR 4，前提條件為X 1、X 2、X 3及X 4中不超過兩者係N；X 13係NR 13且X 14係CR 15R 16或X 13係CH 2且X 14係NR 14；L係選自NR 8及O；r係選自0及1；s係選自0及1；R 1、R 2及R 3各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；R 4係選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；R 5係選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及 (b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：鹵基、側氧基及苯基，該苯基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或R 4及R 5與其連接之碳原子一起形成環戊-1-烯-1,2-二基或呋喃-2,3-二基；R 6及R 7各自獨立地選自鹵基及C 1-3烷基，或R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成C 3-4環烷-1,1-二基；R 8係選自H及C 1-4烷基；R 9及R 10各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；及(c)苯基及C 1-5雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基，其中該C 1-5雜芳基取代基係具有5至6個環成員之單環，其中1至4個環成員係雜原子，該等雜原子各自獨立地選自N、O及S，前提條件為該等環成員中不超過一者為O或S，且其中苯基及C 1-5雜芳基上之視情況選用之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或R 9及R 10與其連接之碳原子一起形成C 3-4環烷-1,1-二基；R 11及R 12各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或R 11及R 12與其連接之碳原子一起形成C 3-4環烷-1,1-二基；R 13及R 14各自獨立地選自 (a)氫；及(b)C 1-4烷基，其經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：氰基、側氧基及苯基，該苯基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；且R 15及R 16各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；或R 15及R 16與其連接之碳原子一起形成C 3-4環烷-1,1-二基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中X 1係CR 1，X 2係CR 2，X 3係CR 3，且X 4係CR 4。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C 1-4烷基及C 3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及 (b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  6. 如申請專利範圍第2項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中X 1係N，X 2係CR 2，X 3係CR 3，且X 4係CR 4。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2、R 3及R 4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  9. 如申請專利範圍第7項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2、R 3及R 4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)C 1-4烷基及C 3-6環烷基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  10. 如申請專利範圍第7項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2、R 3及R 4各自獨立地選自(a)氫、鹵基及氰基；及(b)甲基及環丙基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  11. 如申請專利範圍第7項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2、R 3及R 4各自獨立地選自氫、鹵基、氰基、甲基、三氟甲基及環丙基。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：鹵基、側氧基及苯基，該苯基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  13. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係選自(a)鹵基及氰基；及(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  14. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係選自(a)氟、氯、溴及氰基；及(b)甲基、乙基、環丙基、甲氧基及乙氧基，其各自經0至3個獨立地選自氟之視情況選用之取代基取代。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6及R 7各自獨立地選自氟及甲基或與其連接之碳原子一起形成環丙-1,1-二基或環丁-1,1-二基。
  16. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6及R 7各自係甲基。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L係NR 8。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係選自氫及甲基。
  19. 如申請專利範圍第17項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係氫。
  20. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 9及R 10各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；及(c)苯基及C 1-5雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基，其中該C 1-5雜芳基取代基係具有5至6個環成員之單環，其中1至4個環成員係雜原子，該等雜原子各自獨立地選自N、O及S，前提條件為該等環成員中不超過一者為O或S，且其中苯基及C 1-5雜芳基上之視情況選用之該C 1-4烷基及該C 1-4烷氧基取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  21. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 9及R 10各自獨立地選自(a)氫及鹵基；(b)C 1-4烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；及(c)苯基及C 1-5雜芳基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之視情況選用之取代基取代，其中該C 1-5雜芳基取代基係具有5至6個環成員之單環，其中1或2個環成員係雜原子，該等雜原子各自為N，且其中苯基及 C 1-5雜芳基上之該C 1-4烷基視情況選用之取代基各自獨立地經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  22. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 9及R 10各自獨立地選自(a)氫及鹵基；(b)C 1-4烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代；及(c)苯基、吡啶基及吡唑基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基及C 1-4烷基之視情況選用之取代基取代，該C 1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  23. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 9及R 10係選自氫、鹵基及C 1-4烷基。
  24. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11及R 12各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  25. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11及R 12各自獨立地選自氫及C 1-4烷基。
  26. 如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中X 13係NR 13且X 14係CR 15R 16。
  27. 如申請專利範圍第26項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係選自(a)氫；及 (b)C 1-4烷基，其經0至3個獨立地選自以下之視情況選用之取代基取代：氰基、側氧基及苯基，該苯基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  28. 如申請專利範圍第26項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係選自氫及甲基。
  29. 如申請專利範圍第26項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係甲基。
  30. 如申請專利範圍第26項至第29項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 15及R 16各自獨立地選自(a)氫、鹵基、羥基及氰基；及(b)C 1-4烷基、C 3-6環烷基及C 1-4烷氧基，其各自經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  31. 如申請專利範圍第26項至第29項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 15及R 16各自獨立地選自氫及C 1-4烷基，該C 1-4烷基經0至3個獨立地選自鹵基之視情況選用之取代基取代。
  32. 如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中r係0。
  33. 如申請專利範圍第1項至第32項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中s係0。
  34. 如申請專利範圍第1項至第32項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中s係1。
  35. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自以下化合物：2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺； 3-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；( R)-3-((5-環丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺；3-((5-環丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((3-環丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；( R)-3-((3-環丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺；3-((5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((3-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；( R)-3-((3-環丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺； 反式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 順式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 順式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(4-異丙基-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(4-異丙基-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺； 順式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺； 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺； 反式- N-(4-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-(4-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺； 反式- N-(4-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-(4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺； 反式- N-(4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(4-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺； 順式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺； 反式- N-(3-異丙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 順式- N-(3-異丙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)- N-(1,5,5-三甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺；( R)-2,2-二甲基- N-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；( S)-2,2-二甲基-N-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；3-((3-氯吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺； 3-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)丙醯胺；3-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((6-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((3-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-甲基吡啶-4-基)氧基)丙醯胺；3-((5-氰基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)丙醯胺；( R)-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺；3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺； 反式- N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺； 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺； 反式-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺；2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙醯胺；( R)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙醯胺；3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；( R)-3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺；( R)-3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺； 3-(2-環丙基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；( R)-3-(2-環丙基苯氧基)-2,2,-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺；3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-苯氧基丙醯胺；3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(鄰甲苯基氧基)丙醯胺；3-(2-氰基-6-甲基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-(2-乙氧基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((2,3-二氫-1 H-茚-4-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((3-環丙基吡嗪-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；1-((2-氯苯氧基)甲基)- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺；3-((3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((3,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((3-乙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；( R)-3-((3-乙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)丙醯胺；3-((3-乙基吡嗪-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺； 3-((3,4-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；1-(((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)甲基)- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)環丁烷-1-甲醯胺；3-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；2,2-二甲基-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺； 反式- N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺； 反式- N-(4-乙氧基-1-甲基吡咯啶-3-基)-3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺； 反式-3-(2-乙基苯氧基)- N-(4-甲氧基-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺；3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺；3-((6-氯-4-(三氟甲基)嗒嗪-3-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-(呋喃并[3,2- c]吡啶-4-基氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺； 3-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；2,2-二甲基-3-((5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；2,2-二甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)丙醯胺； 反式- N-(1-(氰基甲基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-(1-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺； N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((3 R,4 R)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((3 R,4 R)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 順式- N-(3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)- N-(1,3,3-三甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺； N-(3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-( 反式-3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-( 順式-3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-(3,3-二氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-(3-氯-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺；3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-N-((3S,4S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺； N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(3-(1-(二氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)- N-(3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺； 順式- N-(1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(4-氟吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)- N-(1,2,2-三甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺； 反式- N-(1,5-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 順式- N-(1,5-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 順式- N-(1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-(2-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((3 R,4 R)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺； N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺； N-((3 R,4 R)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((3 R,4 R)-3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((3 S,4 S)-3-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-(2-乙基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺； ( R)-2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N-(2-乙基-1-甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；( R)-2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[3.4]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((2 S,4 S)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；( R)-2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；( R)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)丙醯胺； N,2,2-三甲基- N-( 反式-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N,2,2-三甲基- N-( 順式-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-( 反式-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-(( 3S, 4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-(( 3S, 4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)- N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-( 反式-1-甲基-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式- N,2,2-三甲基- N-(3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-( 順式-1-甲基-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-( 反式-1-甲基-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-( 反式-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-( 順式-1-甲基-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-( 反式-1-甲基-3-苯基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸 反式-3-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-基酯；2,2-二甲基- N-( 反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氫吡啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸 反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-4-基酯；2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸 反式-3-苯基六氫吡啶-4-基酯； N,2,2-三甲基- N-( 反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；( S)-2,2-二甲基- N-(5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二甲基- N-(4-甲基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((2 R,4 S)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((2 S,4 S)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-( 反式-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-( 反式-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺； N-( 反式-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)- N-( 反式-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺； 反式- N-(1-(氰基甲基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；3-((3-(氯二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)- N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺； 反式-3-(2-氯苯氧基)- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺；3-(2-氯苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺；3-(2-氯苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺； 反式- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺； 順式- N-(1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； 反式-3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-(1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟丙醯胺；3-(2-氯苯氧基)- N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺；3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)- N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟丙醯胺；3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟六氫吡啶-4-基)丙醯胺； N-( 反式-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-( 反式-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺；3-(3-氟苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-(4-氟苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺； N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙醯胺； N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；3-((3-環丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟- N-((2 R,4 R)-2-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺； 2,2-二氟- N-((2 R,4 R)-2-甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙醯胺；3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基- N-(六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)- N-((3 R,4 R)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙醯胺；3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺；3-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基- N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)丙醯胺； N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基六氫吡啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙醯胺；及上文所提及之化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  36. 一種醫藥組合物，其包含：如申請專利範圍第1項至第35項中任一項所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
  37. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  38. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自阿茲海默氏病、抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、雙極性障礙、自閉症、癲癇、疼痛及過動症之疾病、病症或病況。
  39. 一種治療個體之疾病、病症或病況之方法，該方法包括向該個體投與如申請專利範圍第1項至第35項中任一項所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或病況係選自阿茲海默氏病、抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、雙極性障礙、自閉症、癲癇、疼痛及過動症。
  40. 一種組合，其包含如申請專利範圍第1項至第35項中任一項所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，及至少一種額外藥理學活性劑。
  41. 如申請專利範圍第40項之組合，其中該額外藥理學活性劑係選自β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇消炎藥、維生素E、抗澱粉樣蛋白抗體、抗抑鬱藥、抗精神病藥、抗焦慮藥及抗痙攣劑。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI834637B (zh) * 2018-03-01 2024-03-11 日商武田藥品工業有限公司 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯
GB201901559D0 (en) 2019-02-05 2019-03-27 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compositions
US20230348467A1 (en) 2020-01-16 2023-11-02 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl Derivative, Preparation Method Therefor, And Use Thereof
AR121682A1 (es) * 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(heterociclil y heterociclilalquil)-3-bencilpiridin-2-amina como agonistas de sstr4
AR121683A1 (es) * 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-heteroarilalquil-2-(heterociclil y heterociclilmetil)acetamida como agonistas de sstr4
WO2021233428A1 (zh) * 2020-05-21 2021-11-25 广州费米子科技有限责任公司 含氮饱和杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
IL300893A (en) * 2020-08-24 2023-04-01 Hua Medicine Shanghai Ltd Preparation of modified acrylate compounds
CN115477640A (zh) * 2021-05-31 2022-12-16 由理生物医药（上海）有限公司 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
WO2023187677A1 (en) * 2022-03-30 2023-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1960970A (zh) * 2004-05-28 2007-05-09 田边制药株式会社 作为cb1受体的拮抗剂的吡咯烷衍生物
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
US8258305B2 (en) 2005-02-23 2012-09-04 Prexa Pharmaceuticals, Inc. Dopamine transporter inhibitors for use in treatment of movement disorders and other CNS indications
RU2403250C2 (ru) 2005-06-02 2010-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиперидин-4-иламида и их применение в качестве антагонистов рецептора sst подтипа 5
JP4943826B2 (ja) * 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
AU2009223693A1 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Exelixis, Inc. Azabicyclo [3.2.1] octyl derivatives as 11 beta-HSD1 modulators
WO2010059922A1 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolidine carboxamide compounds
AU2010291212A1 (en) 2009-09-04 2012-02-23 Novartis Ag Heteroaryl compounds as kinase inhibitors
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
US20160221948A1 (en) * 2013-09-12 2016-08-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound
KR20170082632A (ko) 2014-11-14 2017-07-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 소마토스타틴 수용체 아형 4 (sstr4) 작용제로서의 모르폴린 및 1,4-옥사제판 아미드
JP2015037716A (ja) 2014-11-27 2015-02-26 株式会社大一商会 遊技機
US9957267B2 (en) 2015-07-01 2018-05-01 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
TWI834637B (zh) * 2018-03-01 2024-03-11 日商武田藥品工業有限公司 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯

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