KR20170082632A - 소마토스타틴 수용체 아형 4 (sstr4) 작용제로서의 모르폴린 및 1,4-옥사제판 아미드 - Google Patents

소마토스타틴 수용체 아형 4 (sstr4) 작용제로서의 모르폴린 및 1,4-옥사제판 아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소마토스타틴 수용체 아형 4(SSTR4)와 관련된 의학적 장애를 예방하거나 치료하는데 유용한, SSTR4의 작용제인 화학식 I의 모르폴린 및 1,4-옥사제판 아미드 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제학적 조성물의 제조 방법 및 본 발명에 따르는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I

Description

소마토스타틴 수용체 아형 4 (SSTR4) 작용제로서의 모르폴린 및 1,4-옥사제판 아미드 {MORPHOLINE AND 1,4-OXAZEPANE AMIDES AS SOMATOSTATIN RECEPTOR SUBTYPE 4 (SSTR4) AGONISTS}
본 발명은 소마토스타틴 수용체 아형 4(somatostatin receptor subtype 4)(SSTR4)와 관련된 의학적 장애를 예방하거나 치료하는데 유용한, SSTR4의 작용제(agonist)인 화학식 I의 모르폴린 및 1,4-옥사제판 아미드 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
소마토스타틴 또는 소마토트로핀-방출 억제 인자(SRIF)는 사람에게서 발견되는 사이클릭 펩타이드이다. 이는 체내에서 광범위하게 생산되며 전신으로 그리고 국소로 모두 작용하여 다양한 호르몬, 성장 인자 및 신경전달물질의 분비를 억제한다. 소마토스타틴의 효과는 G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리에 의해 매개되며, 상기 수용체는 5개의 아형이 알려져 있다. 이들 아형은 2개의 하위패밀리로 분류되며, 첫 번째 하위패밀리는 SSTR2, SSTR3 및 SSTR5를 포함하고 두 번째 하위패밀리는 SSTR1 및 SSTR4를 포함한다.
소마토스타틴은 예를 들면 세포 증식, 포도당 항상성, 염증 및 통증과 같은 과정의 조절과 관련되어 있다.
이 측면에서 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 펩타이드 패밀리의 다른 구성원은 SSTR4 경로를 통해 통각 및 염증 과정을 억제하는 것으로 여겨진다.
SSTR4 작용제에 대한 다수의 추가 치료 분야가 논의되었다(Crider, A;Mini Rev. Med. Chem. 2002, 7, 213 (및 그 안의 참조문헌); WO 2010/059922 (및 그 안의 참조문헌)).
선택적 SSTR4 작용제도, 예를 들면, 문헌(J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1368 - 1373)에 개시되어 있다.
WO 2010/059922는 SSTR4의 피롤리딘 카복스아미드 작용제를 제공한다.
US 14/275,879는 SSTR4 작용제로서의 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 아미드 유도체에 관한 것이다.
그러나, 높은 안정성, 투과성(permeability) 및 기타 유리한 특성, 예를 들면, 경구 효능(efficacy) 및 대사 안정성을 나타내는 선택적 SSTR4 작용제, 특히 비-펩타이드 작용제에 대한 추가의 필요성이 존재한다.
본 발명의 목적
본 발명에 이르러, 화학식 I에 따르는 본 발명의 화합물은 소마토스타틴 수용체 4(SSTR4)의 효과적인 작용제인 것으로 밝혀졌다.
소마토스타틴 수용체 4에 대한 작용제 특성 이외에, 본 발명의 화합물은 유리한 약동학적 특성을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 높은 대사 안정성을 나타낸다.
더욱이, 본 발명에 따르는 화합물은 SSTR1 수용체를 포함하는 동일한 하위패밀리의 다른 아형에 대하여 SSTR4 수용체에 대한 높은 선택성을 나타낸다. 그 결과, 부작용의 가능성이 감소된다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 소마토스타틴 수용체 4의 작용제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 동일한 하위패밀리의 다른 아형(SSTR1)에 우선하는 선택성을 포함하는, 동일한 패밀리의 다른 아형에 우선하는 SSTR4의 선택적 작용제로서 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 무기산 또는 유기산과의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 SSTR4와 관련된 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 SSTR4의 활성화에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 측면에서 본 발명은 다양한 원인의 통증 및/또는 염증의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 및 하기 설명으로부터 직접적으로 숙련가에게 분명해질 것이다.
제1 측면에서, 본 발명 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것으로,
N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]모르폴린-2-카복스아미드 및
N-[1-(나프탈렌-1-일)에틸]모르폴린-2-카복스아미드, 및 임의로
N-[2-[4-(1,1-디메틸에틸)페녹시]-1-메틸에틸]-2-모르폴린카복스아미드,
N-[2-(3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-2-모르폴린카복스아미드,
N-[1-(페녹시메틸)프로필]-2-모르폴린카복스아미드,
N-[2-(3-메톡시페녹시)프로필]-2-모르폴린카복스아미드,
N-[1-메틸-2-(4-메틸페녹시)에틸]-2-모르폴린카복스아미드,
N-[2-(4-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-2-모르폴린카복스아미드,
N-[1-[(2-플루오로페녹시)메틸]-2,2-디메틸프로필]-2-모르폴린카복스아미드 및
N-[1-메틸-2-(4-메틸페녹시)에틸]-2-모르폴린카복스아미드
는 배제된다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
m=0, p=1, q=1이거나;
m=1, p=1, q=1이거나;
m=0, p=2, q=1이거나;
m=0, p=1, q=2이고;
A는 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 그룹 A1으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹 R1.1, R2.1로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R1 또는 R2 중의 적어도 하나는 C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 2 내지 5원 알킬렌-브릿지(bridge)를 형성하고, 이때 상기 C1-6-알킬, 상기 C3-6-사이클로알킬 또는 상기 알킬렌-브릿지는 할로겐으로 임의로 치환되고;
W는 모노 또는 바이사이클릭 아릴, 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 및 모노 또는 바이사이클릭 사이클로알킬로 이루어진 그룹 W1으로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5 또는 6원 환(들)을 포함하고;
R3은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C1-6-알킬-O-, 벤질, 할로겐, HO-, NC-, 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴; 및 N, O 또는 S(O)r로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 R3.1로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5 또는 6원 환(들)을 함유하고, r은 0, 1 또는 2이고, 이때 상기 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C1-6-알킬-O-, 벤질, 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, HO-, 아세틸, C1-6-알킬-O-, 옥소, R4-S(O)2-로 임의로 치환되며, R4는 아릴, C3-6-사이클로알킬 및/또는 C1-6-알킬이고;
Y는 결합 및 CH2O-로 이루어진 그룹 Y1로부터 선택된다.
상기 화합물 N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]모르폴린-2-카복스아미드 및 N-[1-(나프탈렌-1-일)에틸]모르폴린-2-카복스아미드는 WO 2012/120476에 칼슘 감지 수용체(calcium sensing receptor)의 조절제(modulator)의 제조를 위한 중간체로서 기재되어 있다.
나머지 임의로 배제된 화합물들은 화학물질 라이브러리 또는 화학물질 카테고리의 물질(entries)일 수 있다. 그러나, 이들은 다른 곳에 공개 또는 기재되지 않은 것으로 보인다.
달리 언급되지 않으면, 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 R1, R2, R3, R4, A, W 및 Y는 상기 및 하기에서와 같이 정의된다. 잔기, 치환체 또는 그룹이 화합물에서 여러 차례 발생하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 그룹 및 치환체의 몇몇 바람직한 의미가 하기에 제공될 것이다.
바람직한 양태에서, m은 0이고 p는 1이고 q는 1 이거나; m은 1이고 p는 1이고 q는 1이다.
추가의 바람직한 양태에서, m은 1이고, p는 1이고 q는 1이다.
본 발명의 추가 양태에서, A는 H 또는 C1-3-알킬로 이루어진 그룹 A2로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, A는 H 또는 H3C-로 이루어진 그룹 A3으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, A는 H로 이루어진 그룹 A4로부터 선택된다.
R1 및 R2는 C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹 R1.2, R2.2로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 2 내지 5원 알킬렌-브릿지를 형성하고, 이때 상기 C1-6-알킬, 상기 C3-6-사이클로알킬 또는 상기 알킬렌-브릿지는 할로겐으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태에서, R1 및 R2는 H, C1-3-알킬 및 C3-4-사이클로알킬로 이루어진 그룹 R1.3, R2.3으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 2 내지 5원 알킬렌-브릿지를 형성하고, 이때 상기 C1-3-알킬, 상기 C3-4-사이클로알킬 또는 상기 알킬렌-브릿지는 할로겐으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태에서, R1 및 R2는 C1-3-알킬로 이루어진 그룹 R1.4, R2.4로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 2 내지 5원 알킬렌-브릿지를 형성한다.
본 발명의 추가의 양태에서, R1 및 R2는 H3C-으로 이루어진 그룹 R1.5, R2.5로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께, 2 또는 3원 알킬렌-브릿지를 형성한다.
본 발명의 추가의 양태에서, R1 및 R2는 H3C-으로 이루어진 그룹 R1.6, R2.6으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태에서, W는 모노 또는 바이사이클릭 아릴, 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 및 모노 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴릴로 이루어진 그룹 W2로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5 또는 6원 환(들)을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, W는 모노사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 W3으로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 하나의 5 또는 6원 환을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, W는 바이사이클릭 아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴 및 바이사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 W4로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴 4개 이하의 헤테로원자 및 2개의 5 또는 6원 환을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, W는
Figure pct00003
Figure pct00004
로 이루어진 그룹 W5로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태에서, W는
Figure pct00005
로 이루어진 그룹 W6으로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태에서, W는
Figure pct00006
Figure pct00007
로 이루어진 그룹 W7로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태에서, W는
Figure pct00008
로 이루어진 그룹 W8로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 1 내지 3개의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태에서, W는
Figure pct00009
로 이루어진 그룹 W9로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 1 내지 3개의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태에서, W는
Figure pct00010
Figure pct00011
로 이루어진 그룹 W10으로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 1 내지 3개의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태에서, W는
Figure pct00012
로 이루어진 그룹 W11로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 우선적으로 점선으로 표시된 바와 같이 Y에 부착되며 1 내지 3개의 R3으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태에서, R3은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C1-6-알킬-O-, 벤질, 할로겐, HO-, 및 NC-로 이루어진 그룹 R3.2로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C1-6-알킬-O-, 및 상기 벤질-치환체는 할로겐 및/또는 HO-로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태에서, R3은 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-3-알킬-O-, 할로겐, NC-로 이루어진 그룹 R3.3으로부터 독립적으로 선택되고, 이때, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 C1-3-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-3-알킬 및 C3-6-사이클로알킬 및 C1-3-알킬-O-치환체는 할로겐으로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태에서, R3은 H3C-, 사이클로프로필, H3CO-, F-, Cl-, NC- 및 F3C-로 이루어진 그룹 R3.4로부터 독립적으로 선택되고, 이때, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 H3C- 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태에서, R3은 H3C-, 사이클로프로필, F3C-, Cl 및 F-로 이루어진 그룹 R3.5로부터 독립적으로 선택되고, 이때, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 H3C-이다.
본 발명의 추가의 양태에서, R3은 H3C-, Cl 및 F로 이루어진 그룹 R3.6으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 양태에서, Y는 -CH2O-로 이루어진 그룹 Y2로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태에서, Y는 결합으로 이루어진 그룹 Y3으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, W가 모노사이클릭 환인 경우, R3 중의 적어도 하나는 바람직하게는 Y에 대한 W의 부착점에 대해 오르토-위치 또는 인근 위치에 부착된다.
추가의 양태에서, W가 모노사이클릭 환인 경우, Y는 바람직하게는 Y2로부터 선택된다.
추가의 양태에서, W가 바이사이클릭 환인 경우, Y는 바람직하게는 Y3으로부터 선택된다.
추가의 측면에서 본 발명은 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 더욱 구체적으로는 약제로서 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 명세서에 따르는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 SSTR4의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 예를 들면, 통증, 예를 들면, 급성 통증(acute pain), 신경병성 말초 통증(neuropathic peripheral pain), 만성 통증(chronic pain) 또는 골관절염(osteoarthritis)의 치료를 위한 상기 명세서에 따르는 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 SSTR4의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 예를 들면, 통증, 예를 들면, 급성 통증, 신경병성 말초 통증, 만성 통증 또는 골관절염의 치료를 위한 상기 명세서에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 SSTR4의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 예를 들면, 통증, 예를 들면, 급성 통증, 신경병성 말초 통증, 만성 통증 또는 골관절염의 치료를 위한 상기 명세서에 따르는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
각각의 R1.x, R2.x, R3.x, Ax, Wx 및 Yx는 상기 기재된 상응하는 치환체에 대한 특성화된, 개별적인 양태를 나타낸다. 따라서, 상기 정의를 고려하면, 치환체 R1, R2, R3, A, W 및 Y는 용어(R1.x, R2.x, R3.x, Ax, Wx 및 Yx)에 의해 완전히 규정되며, 여기서 각각의 지수 x에 대해, 개별적인 숫자는 "1" 내지 상기 주어진 최고 숫자에 이르는 범위로 주어진다. 상기 정의를 지칭하는, 지수 x의 전체 순열과 함께 괄호 안에 용어로 기재된 모든 개별적인 양태는 본 발명에 포함될 것이다.
하기 표 1은 첫 번째 줄부터 마지막 줄까지, 바람직한 것으로 여겨지는 본 발명의 양태 E-1 내지 E-21을 증가하는 선호 순서로 예시적으로 그리고 일반적으로 보여준다. 이는, 예를 들면, 양태 E-15 내지 E-21이 앞선 기입, 예를 들면, E-1 내지 E-7에 비해 바람직하다는 것을 의미한다.
Figure pct00013
이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물, 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물.
표 1의 치환체들의 조합은 하기 m, p 및 q의 조합에 적용 가능하다:
m = 0, p = 1, q = 1, 또는
m = 1, p = 1, q = 1, 또는
m = 0, p = 2, q = 1, 또는
m = 0, p = 1, q = 2.
m, p 및 q의 바람직한 조합은, m = 0, p = 1, q = 1 및 m = 1, p = 1, q = 1이다.
m, p 및 q의 가장 바람직한 조합은, m = 1, p = 1, q = 1이다.
따라서, 예를 들면 E-5는
A는 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
W는 모노 또는 바이사이클릭 아릴, 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 및 모노 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5 또는 6원 환(들)을 포함하고;
R1 및 R2는 C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 2 내지 5원 알킬렌-브릿지를 형성하고, 이때 상기 C1-6-알킬, 상기 C3-6-사이클로알킬 또는 상기 알킬렌-브릿지는 할로겐 또는 MeO-으로 임의로 치환되고;
R3은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C1-6-알킬-O-, 벤질, 할로겐, HO-, 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C1-6-알킬-O-, 및 상기 벤질-치환체는 할로겐 및/또는 HO-로 임의로 치환되고;
Y는 결합 및 CH2O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0이고 p는 1이고 q는 1이거나,
m은 1이고 p는 1이고 q는 1이거나,
m은 0이고 p는 2이고 q는 1이거나,
m은 0이고 p는 1이고 q는 2인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물, 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물을 커버한다.
따라서, 예를 들면 E-18은
A는 H이고,
W는
Figure pct00014
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 1 내지 3개의 R3으로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 H3C-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께, 2 또는 3원 알킬렌-브릿지를 형성하고;
R3은 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-3-알킬-O-, 할로겐, NC-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 C1-3-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 C1-3-알킬-O-치환체는 할로겐으로 임의로 치환되고;
Y는 결합 및 CH2O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0이고 p는 1이고 q는 1이거나;
m은 1이고 p는 1이고 q는 1이거나;
m은 0이고 p는 2이고 q는 1이거나;
m은 0이고 p는 1이고 q는 2인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물, 이의 염, 이의 수화물 및 이의 용매화물을 커버한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 E-1에 따르는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 하기 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
사용된 용어 및 정의
일반적인 정의:
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 당업자에 의해 본 개시내용 및 맥락에 비추어 상기 용어에 주어질 의미로 주어질 것이다. 그러나, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 구체화되지 않으면, 하기 용어는 지시된 의미를 가지며 하기 관례를 따른다.
하기 정의된 그룹, 라디칼 또는 모이어티(moiety)에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹에 선행하여 명시되며, 예를 들면, C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 서브그룹을 포함하는 그룹에 대해, 마지막에 명명된 서브그룹은 라디칼 부착점이고, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬-"은 C1-3-알킬 그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하며, C1-3-알킬 그룹은 코어에 또는 치환체가 부착되는 그룹에 결합된다.
W의 치환체 R3의 수는 바람직하게는 0 내지 3개, 더욱 바람직하게는 0 내지 2개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개이다.
예를 들면 Y가 -CH2O-인 경우에는 -CH2O-의 산소 원자가 W에 연결되는 것으로 해석되어야 한다.
입체화학/용매화물/수화물:
구체적으로 지시되지 않으면, 명세서 및 첨부된 청구범위 전체에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이의 토오토머 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 라세미체 뿐만 아니라 상이한 비의 개별 에난티오머들의 혼합물, 부분입체이성체들의 혼합물 또는 이러한 이성체 및 에난티오머가 존재하는 경우 상기 형태들 중 어느 것의 혼합물, 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염 및 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 이의 용매화물, 예를 들면, 수화물을 포함할 것이다.
접두어 "메소"는 화학 종에서 제2 종의 대칭 요소(거울면, 반전 중심, 회전-반사 축)의 존재를 나타낸다.
염:
어구 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 적당한 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량형을 나타내는데 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은, 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 생성함으로써 개질되는 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, 이러한 염은 암모니아, L-아르기닌, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀(deanol), 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트리에탄올아민 (2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 트로메타민, 수산화아연, 아세트산, 2,2-디클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-디하이드록시벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 데칸산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리신, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 리신, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산(엠본산), 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산으로부터의 염을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온에 의해 형성될 수 있다(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 희석제, 예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)도 본 발명의 일부를 구성한다.
할로겐:
용어 "할로겐"은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
알킬:
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환형(acyclic), 포화, 측쇄 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
알킬렌:
용어 "C1-n-알킬렌"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 비환형, 직쇄 또는 측쇄 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면 용어 C1-4-알킬렌은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
알케닐:
용어 "C2-n-알케닐"은 상기 그룹의 탄소 원자 중 적어도 2개가 이중 결합에 의해 서로 결합되는 경우, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대해 사용된다.
알키닐:
용어 "C2-n-알키닐"은 상기 그룹의 탄소 원자 중 적어도 2개가 삼중 결합에 의해 서로 결합되는 경우, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대해 사용된다.
사이클로알킬:
용어 "C3-n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화, 비측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면 용어 C3-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
헤테로사이클릴:
용어 "헤테로사이클릴"은 5 내지 11개의 환 원자로 이루어지고 N, O 또는 S(O)r(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 환 시스템을 포함하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하며, 여기서 헤테로원자 중 어느 것도 방향족 환의 일부가 아니다. 용어 "헤테로사이클"은 모든 가능한 이성체 형태들을 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로사이클릴"은, 적절한 원자가가 유지되기만 하면, 각 형태가 임의의 원자에 공유 결합을 통해 부착될 수 있기 때문에 라디칼로 도시되지 않은 하기 예시적인 구조식을 포함한다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
아릴:
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있는 6개의 탄소 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 그룹을 나타낸다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴:
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 환 원자로 이루어지고 N, O 또는 S(O)r(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭-환 시스템을 의미하며, 여기서 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이다. 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성체 형태들을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 바람직한 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 적어도 하나의 5원 또는 6원 환을 포함하고, 더욱 바람직하게는 적어도 하나의 6원 환을 포함한다.
따라서, 용어 "헤테로아릴"은, 적절한 원자가가 유지되기만 하면, 각 형태가 임의의 원자에 공유 결합을 통해 부착될 수 있기 때문에 라디칼로 도시되지 않은 하기 예시적인 구조식을 포함한다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
상기 제공된 용어들 중 다수는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며 각각의 경우에 서로 독립적으로 상기 제공된 의미들 중 하나를 갖는다.
제조 방법
본 발명에 따르는 화합물은 원칙적으로 공지된 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 아래 더욱 상세하게 기재된 본 발명에 따르는 하기 방법에 의해 수득된다.
하기 반응식은 일반적으로 화학식 I의 화합물 및 상응하는 중간체 화합물을 제조하는 방법을 예시로서 설명할 것이다. 축약된 치환체는 반응식의 문맥 내에서 달리 정의되지 않는 경우 상기 정의된 바와 같을 수 있다. 약어의 목록에 대해서는 하기를 참조한다.
반응식 1
Figure pct00039
반응식 1에서, Hal = 할로겐.
반응식 1: 제1 단계에서, 톨루엔-4-설폰산 2-니트로-에틸 에스테르의 유도체를 승온에서 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적절한 용매 중에서 탄산세슘과 같은 적절한 염기의 존재하에 알코올과 반응시킨다. 생성물의 니트로 그룹은, 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 라니 니켈과 같은 적절한 촉매의 존재하의 수소화에 의해 상응하는 1급 아민으로 전환된다. 또는, 아미노 에테르는 아미노 알코올을 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에 할라이드와 반응시켜 제조된다. 아미노 에테르를 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에 적절한 카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로 탈보호시키거나 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 또는, Boc 절단(cleavage)은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행한다.
반응식 2
Figure pct00040
반응식 2에서, Hal = 할로겐.
반응식 2: 제1 단계에서 카복실산은 THF와 같은 적절한 용매 중에서 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재하에 수산화암모늄과 커플링시킨다. 1급 아미드 관능 그룹은 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 버제스 시약(Burgess reagent)을 사용하여 또는 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산 무수물 및 피리딘을 사용하여 니트릴 관능 그룹으로 전환된다. 또는, 할로겐-치환된 유도체는 승온에서 DMF 또는 N,N-디메틸-아세트아미드와 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 공급원(예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II)), 포스핀(예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), 임의로 아연의 존재하에 시안화아연으로 처리시 니트릴로 전환된다. 니트릴은 THF와 같은 적절한 용매 중에서 염화세륨(III) 및 알킬리튬과 반응시키거나(J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452) 또는 승온에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 그리냐르 시약과 반응시킨다. 생성된 아민은 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에 카복실산과 커플링시킨다. W가 R3 = 할로겐으로 치환되는 경우에, 이러한 그룹은 승온에서 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 공급원(예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물)의 존재하에 스타난(stannan) 또는 보론산 또는 트리플루오로보레이트 또는 보록신으로 처리시 치환될 수 있다.
Boc 보호 그룹은 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 또는, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행한다. 또는, Boc 제거는 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들면, 2,6-루티딘)의 존재하에 실릴화제(예를 들면, 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트)로의 처리에 이어서 THF와 같은 적절한 용매 중에서 플루오라이드 공급원(예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드)과의 반응에 의해 달성된다.
반응식 3
Figure pct00041
반응식 3에서, PG = 문헌(Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006))에서 개괄된 바와 같이 아미노 관능기를 위한 보호 그룹.
바람직한 보호 그룹은 4-메톡시-벤질옥시카보닐-이다.
반응식 3: 제1 단계에서 카복실릭을 (예를 들면, DCM/MeOH 중 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여) 상응하는 에스테르로 전환시킨다. 에스테르는 THF와 같은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)로 처리하고 이어서 알킬화제(들)(예를 들면, 요오도메탄)로 처리하여 비스-알킬화된다. 비스-알킬화된 에스테르를 THF 및 물과 같은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들면, 수산화리튬)를 사용하여 카복실산으로 가수분해시킨다. 카복실산을 고온에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 디페닐포스포릴 아지드, 염기(예를 들면, TEA) 및 알코올(예를 들면, 4-메톡시벤질 알코올)로 처리한다. 4-메톡시-벤질옥시카보닐 보호 그룹을 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 TFA로 탈보호시킨다. 아민을 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에 적절한 카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 또는, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행한다.
반응식 4
Figure pct00042
반응식 4에서, PG = 문헌(Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006))에서 개괄된 바와 같이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 질소에 대한 보호 그룹.
바람직한 보호 그룹은 트리메틸실릴에톡시메틸-이다.
반응식 4: 제1 단계에서 카복실산을 THF와 같은 적절한 용매 중에서 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재하에 수산화암모늄과 커플링시킨다. 1급 아미드 관능 그룹을 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 버제스 시약을 사용하여 니트릴 관능 그룹으로 전환시킨다. 트리메틸실릴에톡시메틸-보호 그룹은 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드, 염기(예를 들면, 수소화나트륨)와 반응시켜 설치된다. 보호된 니트릴 화합물을 THF와 같은 적절한 용매 중에서 염화세륨(III) 및 알킬리튬과 반응시키거나(J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452) 또는 승온에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 그리냐르 시약과 반응시킨다. 생성된 아민을 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에 적절한 카복실산과 커플링시킨다. 트리메틸실릴에톡시메틸-보호 그룹을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 에틸렌디아민으로 제거한다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 또는, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행한다.
반응식 5
Figure pct00043
반응식 5에서, Hal = 할로겐.
반응식 5: 제1 단계에서 알데히드를 저온에서 THF와 같은 적절한 용매 중에서 오르토-금속화된 할라이드와 반응시켜 알코올을 수득하고, 이를 또한 DCM 중에서 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 케톤으로 산화시킨다. 케톤은 피리딘과 같은 적절한 용매 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리시 옥심으로 전환된다. THF와 같은 적절한 용매 중에서 염기(예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드)와의 반응에 의해 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된 벤조이소옥사졸을 생성한다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 또는, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행한다. 생성된 아민을 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에 산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 또는, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행한다.
반응식 6
Figure pct00044
반응식 6에서, Hal = 할로겐.
반응식 6: 상기 기재된 케톤은 고온에서 에탄올과 같은 적절한 용매 중에서 임의로 치환된 하이드라진으로 처리시 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된 1H-인다졸로 전환된다. R3 = 할로겐인 경우, 이러한 그룹은 승온에서 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 공급원(예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(ii) 디클로라이드), 염기(예를 들면, 탄산칼륨)의 존재하에 보론산으로 처리시 치환될 수 있다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 또는, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행한다. 생성된 아민을 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에 산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 또는, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행한다.
반응식 7
Figure pct00045
반응식 7에서, PG = 문헌(Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006))에 개괄된 바와 같이 아미노 관능기를 위한 보호 그룹.
바람직한 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐-, 벤질옥시시카보닐- 및 9-플루오레닐메톡시시카보닐-이다. R3 = W에 대해 정의된 바와 같은 치환체.
반응식 7: 제1 단계에서 카복실산을 THF 또는 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, TBTU 또는 HATU) 및 염기(예를 들면, TEA)의 존재하에 2-(아미노메틸)-치환된 피리딘과 커플링시킨다. DCM과 같은 적절한 용매 중에서 버제스 시약을 사용하여 또는 승온에서 옥시염화인과 DMF를 사용하여, 축합을 달성한다. 3급-부톡시카보닐- 보호 그룹은 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로 제거하는 한편, 벤질옥시카보닐-은 촉매(예를 들면, 탄소상의 팔라듐)의 존재하에 MeOH 및 물과 같은 적절한 용매 중에서 수소화(hydrogenation)에 의해 제거한다. 생성된 아민을 THF 또는 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU) 및 염기(예를 들면, TEA)의 존재하에 적합한 카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 또는, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행한다.
반응식 8
Figure pct00046
반응식 8에서, PG = 문헌(Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006))에 개괄된 바와 같이 아미노 관능기를 위한 보호 그룹.
바람직한 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐-이다.
R3 = W에 대해 정의된 바와 같은 치환체.
반응식 8: 제1 단계에서 알코올을 DCM 중에서 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 알데히드로 산화시킨다. 알데히드를 저온에서 THF와 같은 적절한 용매 중에서 할로겐-금속 교환에 의해 상응하는 2-할로 아세트아닐리드로부터 제조된 오르토-금속화된 아세트아닐리드와 반응시켜 알코올을 수득하고, 이를 또한 DCM 중에서 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 케톤으로 산화시킨다. 케톤은 고온에서 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 암모니아 및 염화암모늄으로 처리시 하나 이상의 R3으로 임의로 치환된 퀴나졸린으로 전환된다. 생성물이 Boc-보호되는 경우, 탈보호는 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산을 사용하여 달성된다. 또는, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행한다. 생성된 아민을 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU) 및 염기(예를 들면, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에 적합한 카복실산과 커플링시킨다. Boc 보호 그룹을 디옥산, 메탄올 또는 에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 염산으로, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨다. 또는, Boc 절단은 물 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 승온에서 가열하여 수행한다.
치료 방법
징후
본 발명은 질환 또는 의학적 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 임의의 종류의 통증 및/또는 염증성 질환 및/또는 관련된 병태의 치료 및/또는 예방을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는, 증상의 개선을 포함하는, SSTR4 수용체의 활성화가 치료상 이익이 되는 질환 및/또는 병태의 예방 및/또는 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 측면에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따르는 상기 언급된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
이들의 약리학적 효과를 고려하면, 이들 물질은 하기의 치료에 적합하다:
(1) 예를 들면, 치통, 수술기주위 및 수술후 통증, 외상성 통증, 근육통, 화상에 의해 유발된 통증, 일광화상, 삼차신경통, 산통에 의해 유발된 통증, 뿐만 아니라 위장관 또는 자궁의 연축; 염좌와 같은 급성 통증;
(2) 예를 들면, 만성 골반 통증, 부인과 통증, 월경 전 및 월경 동안의 통증, 췌장염에 의해 유발된 통증, 소화성 궤양, 간질성 방광염, 신산통, 담낭염, 전립샘염, 협심증, 과민성 대장에 의해 유발된 통증, 비궤양성 소화불량 및 위염, 전립샘염, 비-심장 가슴 통증, 및 심근 허혈 및 심근 경색에 의해 유발된 통증과 같은 내장 통증;
(3) 허리엉치 신경근병증, 요통, 고관절 통증, 다리 통증, 비-포진성 신경통, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경 손상-유도된 통증, 후천면역결핍증후군(AIDS) 관련된 신경병증성 통증, 두부 외상, 독소 및 화학요법에 의해 유발된 신경 손상, 환지통, 다발성 경화증, 신경근 발인 손상, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증, 시상통증후군, 뇌졸중후 통증, 중추 신경계 손상, 수술후 통증, 손목 터널 증후군, 삼차신경통, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 절단 통증, 반복적 운동 통증, 신경병증성 통증 관련된 통각과민 및 이질통증, 알코올중독 및 기타 약물-유도된 통증과 같은 신경병증성 통증;
(4) 예를 들면, 골관절염, 류마티스 관절염, 염증성 관절병증, 류마티스열, 건초염, 윤활낭염, 힘줄염, 통풍 및 통풍-관절염, 외상성 관절염, 여성외음부통, 근육 및 근막의 손상 및 질환, 소아 관절염, 척추염, 건선-관절염, 근염, 치아 질환, 인플루엔자 및 기타 바이러스 감염, 예를 들면, 감기, 전신성 홍반 루푸스 또는 화상에 의해 유발된 통증과 같은 질환과 관련된 염증성 통증 / 수용체-매개된 통증;
(5) 예를 들면 림프성 또는 골수성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 고형 악성 종양 및 확장성 전이와 같은 암과 관련된 종양 통증;
(6) 예를 들면 군발 두통, 편두통(전조가 있거나 없는) 및 긴장성 두통과 같은 다양한 원인의 두통 질환;
(7) 복합 부위 통증 증후군 타입 I 및 II와 같은 교감신경계에 의해 유지되는 통증;
(8) 예를 들면, 허리통증을 포함하는 만성 요통, 또는 섬유근육통, 좌골신경통, 자궁내막증, 신장 결석과 같은 복합된 원인의 통증성 병태.
상기 화합물은 또한 하기의 치료에 적합하다:
(9) 예를 들면, 알레르기성 및 비-알레르기성 피부염, 아토피 피부염, 건선, 화상, 일광화상, 세균성 염증, 화학 또는 천연 물질(식물, 곤충, 곤충 물림)에 의해 유발된 자극 및 염증, 소양증; 잇몸 염증, 화상에 의해 유발된 외상에 따르는 부종, 혈관부종 또는 포도막염과 같은 피부 및 점막의 염증성 및/또는 부종 질환;
(10) 심장 이식 죽상동맥경화증을 포함하는 동맥경화증, 결절성 전층동맥염, 결절성 동맥주위염, 측두 동맥염, 베그너 육아종증, 거대 세포 관절염, 재관류 손상 및 결절성 홍반, 혈전증(예를 들면, 심부 정맥 혈전증, 신장, 간, 간문맥 혈전증); 관상 동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부, 심근경색증, 색전증, 뇌졸중, 정맥 혈전증을 포함하는 혈전증, 불안정 협심증을 포함하는 협심증, 관상동맥 플라크 염증, 클라미디아-유도된 염증을 포함하는 세균-유도된 염증, 바이러스 유도된 염증, 및 외과적 처치와 관련된 염증, 예를 들면, 관상동맥 우회로 조성술을 포함하는 혈관 이식술, 혈관성형술을 포함하는 혈관재형성 시술, 스텐트 설치, 동맥내막절제술 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관을 수반하는 다른 침습적 시술, 동맥 재협착과 같은, 염증-관련된 혈관 및 심장 질환;
(11) 알레르기성 천식(아토피 및 비-아토피)을 포함하는 기관지 천식, 뿐만 아니라 격심한 활동시 기관지연축, 직업에 의해 유도된 천식, 기존 천식 및 다른 비-알레르기 유도된 천식 질환의 바이러스 또는 세균 악화; 폐기종을 포함하는 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 기관지염 또는 만성 폐쇄성 기관지염의 바이러스 또는 세균 악화, 급성 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 폐 염증, 알레르기성 비염(계절성 및 일년 내내) 혈관운동 비염 및 폐 내의 분진에 의해 유발된 질환, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증 및 면폐증, 외인성 알레르기성 폐포염, 폐섬유증, 기관지확장증, 알파1-항트립신 결핍 및 기침에서의 폐 질환과 같은 폐 및 기도 질환과 관련된 염증성 변화;
(12) 크론병 및 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군, 췌장염을 포함하는 위장관의 염증성 질환;
(13) 인플루엔자 및 바이러스/세균 감염, 예를 들면, 감기, 알레르기성 비염(계절성 및 다년성), 인두염, 편도염, 치은염, 후두염, 부비동염, 및 혈관운동 비염, 열, 건초열, 갑상샘염, 중이염, 치통과 같은 치아 병태, 수술기주위 및 수술후 병태, 삼차신경통, 포도막염; 홍채염, 알레르기성 각막염, 결막염, 안검염, 시신경염(neuritis nervi optici), 맥락막염, 녹내장 및 교감성 안염, 뿐만 아니라 이의 통증과 같은 귀, 코, 입 및 인후의 염증 관련된 질환;
(14) 진성 당뇨병 및 이의 영향(예를 들면, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증) 및 췌도염에서의 당뇨병 증상(예를 들면 고혈당, 이뇨, 단백뇨, 및 아질산염과 칼리크레인의 신장 배출 증가); 도안 증후군 및 기립성 고혈압;
(15) 세균 감염 후 또는 외상 후의 패혈증 및 패혈성 쇼크;
(16) 결합조직의 혈관 질환, 염좌 및 골절, 및 염증 증상을 갖는 근골격 질환, 예를 들면, 급성 류마티스열, 류마티스성 다발성 근육통, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 및 또한 골관절염, 및 다른 원인의 결합조직의 염증, 및 모든 원인의 아교질증, 예를 들면, 전신성 홍반 루푸스, 공피증, 다발근육염, 피부근육염, 쇼그렌 증후군, 스틸병 또는 펠티 증후군; 뿐만 아니라 혈관 질환, 예를 들면, 결절성 전층동맥염, 결절성 다관절염, 결절성 동맥주위염, 측두 동맥염, 베그너 육아종증, 거대 세포 동맥염, 동맥경화증 및 결절성 홍반과 같은 관절 및 결합조직의 염증성 질환;
(17) 예를 들면 뇌 부종과 같은 중추 신경계의 질환 및 손상 및 예를 들면, 우울증과 같은 정신과 질환의 치료 및 예방, 및 간질의 치료 및 예방을 위해.
(18) 담도 또는 혈관 구조 및 기관을 포함하는 호흡기, 비뇨생식기, 위장관의 운동 또는 연축 장애;
(19) 수술후 열;
(20) 동맥경화증 및 관련된 호소증상의 치료 및 예방을 위해;
(21) 예를 들면 요실금 및 관련된 호소증상, 양성 전립선 비대증 및 과활성 방광, 신장염, 방광염(간질성 방광염)과 같은 비뇨생식관 질환의 치료 및 예방을 위해;
(22) 병적 비만 및 관련된 호소증상의 치료 및 예방을 위해;
(23) 뇌 부종 및 혈관부종, 뇌 치매, 예를 들면, 파킨슨병 및 알츠하이머병, 노인성 치매; 다발성 경화증, 간질, 측두엽 간질, 약제 내성 간질, 뇌졸중, 중증근육 무력증, 뇌 및 수막 감염, 예를 들면, 뇌척수염, 수막염, HIV, 뿐만 아니라 정신분열병, 망상 장애, 자폐증, 정동 장애 및 틱 장애와 같은 신경계 질환;
(24) 정신분열병, 알츠하이머병 및 기타 신경계 및 정신과 장애와 관련된 인지 장애. 알츠하이머병에 대해, 화학식 I의 화합물은 또한 질환 조절제로 유용할 수 있다;
(25) 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증 및 면폐증을 포함하는, 진폐증과 같은 직업-관련된 질환;
(26) 암, 예를 들면, 결장직장암, 뇌암, 골암, 상피세포-유도된 신생물(상피 암종), 예를 들면, 기저세포 암종, 선암종, 위장관암, 예를 들면, 구순암, 구강암, 식도암, 대장암, 소장암, 위암, 결장암, 위장관췌장 종양, 위 암종, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 예를 들면, 편평세포 및 기저세포 암, 전립선암, 신세포 암종 및 신체 전체에 걸쳐 상피세포에 초래되는 기타 공지된 암; 신생물, 예를 들면, 위장관암, 바렛 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암; 선종 세포의 증식, 갑상샘암, Gl 종양, 담관암종, 간암, 방광암, 연골육종, 악성 크롬친화세포종, 신경모세포종, 가슴샘종, 부신경절종, 크롬 친화 세포종, 뇌실막세포종, 백혈병, 예를 들면, 호염기성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종; 가족성 샘종 폴립증(familial adenomatous polyposis)(FAP)을 포함하는 샘종 폴립을 포함하는 양성 및 악성 종양 및 신생물, 뿐만 아니라 FAP의 위험이 있는 환자에서 폴립이 형성되는 것을 방지함. 적합한 용도는 말단비대증, 암, 관절염, 카르시노이드 종양 및 혈관작용성 장 펩티드 종양의 치료에서의 용도를 포함할 수 있다;
(27) 다양한 다른 질환 상태 및 병태, 예를 들면, 간질, 패혈성 쇼크, 예를 들면, 항혈량저하제 및/또는 항저혈압제로서, 패혈증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 및 과활성동 방광, 신장염, 가려움증, 백반증, 호흡시 내장 운동의 장애, 비뇨생식기, 위장관 또는 혈관 부위, 상처, 알레르기 피부반응, 혼합-혈관 및 비-혈관 증후군, 세균 감염 또는 외상과 관련된 패혈성 쇼크, 중추 신경계 손상, 조직 손상 및 수술후 열, 소양증과 관련된 증후군;
(28) 불안, 우울증, 정신분열병, 간질, 주의력 결핍 및 과잉행동 장애 및 신경변성 질환, 예를 들면, 치매, 알츠하이머병 및 파킨슨병. 정동 장애의 치료는 양극성 장애, 예를 들면, 조울 정신병, 극도의 정신병적 상태, 예를 들면, 조증 및 행동의 안정이 추구되는 과도한 기분 동요의 치료를 포함한다. 불안 상태의 치료는 범불안 뿐만 아니라 사회 불안, 광장공포증, 및 사회적 위축, 예를 들면, 음성 증상을 특징으로 하는 행동 상태의 치료를 포함한다;
(29) 병적 혈관 증식을 수반하는 질환, 예를 들면, 혈관형성, 재협착, 평활근 증식, 내피 세포 증식 및 신생 혈관 스프라우팅(sprouting) 또는 혈관신생의 활성화를 요하는 병태. 혈관형성 질환은 예를 들면 연령-관련된 황반 변성 또는 외과적 처치, 예를 들면, 혈관성형술 및 AV 션트와 관련된 혈관 증식일 수 있다. 다른 가능한 용도는 동맥경화증, 플라크 혈관신생, 비대심근병증, 심근 혈관형성, 판막 질환, 심근경색증, 관상동맥 측부(collaterals), 뇌 측부 및 허혈성 사지 혈관형성의 치료이다;
(30) 포유동물의 망막 및/또는 홍채-섬모체에서의 병적 상태. 이러한 상태는 높은 안압(IOP) 및/또는 안구 심부 감염일 수 있다. 치료가능한 질환은, 예를 들면, 녹내장, 간질 각막염, 홍채염, 망막염, 백내장 및 결막염일 수 있다. 눈과 연관된 다른 질환은 안구 및 각막 혈관형성 상태, 예를 들면, 각막 이식 거부, 수정체뒤섬유증식, 오시에-베버(Osier-Webber) 증후군 또는 피부홍조일 수 있다.
(31) 본 발명의 화합물에 직접적인 또는 적합한 스페이서를 통한 표지(예를 들면, 35-S, 123-I, 125-I, 111-In, 11-C 등)를 함유시킨 후 상기 화합물은 또한 건강한 또는 병든 조직 및/또는 기관, 예를 들면, 전립선, 폐, 뇌, 혈관 또는 종양 보유 ssti 및/또는 SSTR4 수용체의 이미지화를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 바람직한 측면은 통증; 특히 상기 열거된 질환 또는 병태 중 어느 하나와 관련된 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람에게 투여함을 포함한다.
투여량:
상기 기재된 질환 및 병태의 치료를 위해, 치료학적으로 효과적인 용량은 일반적으로 본 발명의 화합물의 투여당 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg; 바람직하게는, 투여당 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 20mg의 범위 내일 것이다. 예를 들면, 체중 70kg인 사람에 대한 투여를 위해, 투여 범위는 본 발명의 화합물의 투여당 약 0.7mg 내지 약 7000mg, 바람직하게는 투여당 약 7.0mg 내지 약 1400mg일 것이다. 어느 정도의 일상적인 용량 최적화는 최적 투여 수준 및 패턴을 결정하는데 필요할 수 있다. 활성 성분은 1일 1회 내지 6회 투여될 수 있다.
실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 투여량은 물론 당업자에게 공지된 인자, 예를 들면, 환자의 연량 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도에 의존적일 것이다. 임의의 경우에, 병용물은, 약제학적 유효량이 환자의 독특한 병태에 의거하여 전달되게 하는 투여량에서 그리고 이러한 방식으로 투여될 것이다.
약제학적 조성물:
화학식 I의 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는 당업자에게 분명할 것이며 예를 들면 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 로젠지제, 트로키제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 샤쉐제, 주사제, 흡입제 및 산제 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체로서 조성물 중 1 내지 99중량%, 바람직하게는 10 내지 90중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 70중량%의 범위 내여야 한다.
적합한 정제는, 예를 들면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 수득될 수 있다. 정제는 또한 몇 개의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 제형이다.
병용 요법
본 발명에 따르는 화합물은, 이의 치료가 본 발명의 초점이 되는 징후 중 어느 것의 치료와 관련하여 당해 분야에 사용되는 것으로 공지된 다른 치료 옵션과 병용될 수 있다.
본 발명에 따르는 치료와 병용하기에 적합한 것으로 고려되는 이러한 치료 옵션들 중에는 다음의 것들이 있다:
- COX-2 억제제를 포함하는 비-스테로이드 항염증 약물(NSAID);
- 오피에이트 수용체 작용제;
- 카나비오노이드 작용제 또는 엔도카나비노이드 경로의 억제제
- 나트륨 채널 차단제;
- N-타입 칼슘 채널 차단제;
- 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제;
- 코르티코스테로이드;
- 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체 길항제;
- 양성자 펌프 억제제;
- 류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제;
- 국소 마취제;
- VR1 작용제 및 길항제;
- 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제;
- P2X3 수용체 길항제;
- NGF 작용제 및 길항제 또는 항-NGF 항체;
- NK1 및 NK2 길항제;
- 브래디키닌 B1 길항제
- CCR2 길항제
- iNOS 또는 nNOS 또는 eNOS 억제제
- NMDA 길항제;
- 칼륨 채널 조절제;
- GABA 조절제;
- 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제;
- 항-편두통 약물;
- 신경병증성 통증 약물, 예를 들면 프레가발린 또는 둘록세틴.
상기 목록은 제한적인 특징을 갖는 것으로 여겨지지 않는다.
다음에서는 이러한 치료 옵션의 대표적인 예가 제공될 것이다:
ㆍ COX-2 억제제를 포함하는 비-스테로이드 항염증 약물(NSAID): 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록식산, 카프로펜, 펜후펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(메클로페남산, 메페남산 및 톨페남산), 바이페닐-카복실산 유도체, 옥시캄(이속시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존) 및 콕시브(셀레콕시브, 발레콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브) 등;
ㆍ 항바이러스 약물, 예를 들면, 아사이클로비르, 테노비르, 플레코나릴, 페라미비르, 포코사놀 등.
ㆍ 항생제 약물, 예를 들면, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 겔다나마이신, 도리페넴, 세팔렉신, 세파클로르, 세프타지킨, 세페핌, 에리트로마이신, 반코마이신, 아즈트레오남, 암목시실린, 바시트라신, 에녹사신, 마페나이드, 독시사이클린, 클로람페니콜 등;
ㆍ 오피에이트 수용체 작용제: 모르핀, 프로폭시펜(Darvon), 트라마돌, 부프레노르핀 등;
ㆍ 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면, 베타메타손, 부데소나이드, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 및 데플라자코르트; 하이드록시클로르퀸, D-페니실라민, 설파살리진, 오라노핀, 골드 머캅토퓨린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 글라티라메르 아세테이트 및 노반트론, 핑골리모드(FTY720), 미노사이클린 및 탈리도마이드 등을 비제한적으로 포함하는 면역억제, 면역조절 또는 세포증식 억제 약물;
ㆍ 항-TNF 항체 또는 TNF-수용체 길항제, 예를 들면, 비제한적으로 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙(D2E7), CDP 571, 및 Ro 45-2081(레네르셉트), 또는 표적에 대해 유도된 생물학적 제제, 예를 들면, 비제한적으로 CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1, C5 및 나탈리주맙 등;
ㆍ IL-1 수용체 길항제, 예를 들면, 비제한적으로 키네레트;
ㆍ 나트륨 채널 차단제: 카바마제핀, 멕실레틴, 라모트리긴, 텍틴, 라코사미드 등.
ㆍ N-타입 칼슘 채널 차단제: 지코노타이드 등;
ㆍ 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제: 파록세틴, 둘록세틴, 클로니딘, 아미트립틸린, 시탈로프람;
ㆍ 히스타민 H1 수용체 길항제: 브로모프트니라민트, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠레나민, 하이드록시진, 메트디자진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 데슬로라타딘, 펙소페나딘 및 레보세티리진 등;
ㆍ 히스타민 H2 수용체 길항제: 시메티딘, 파모티딘 및 라니티딘 등;
ㆍ 히스타민 H3 수용체 길항제: 시프록시판 등
ㆍ 히스타민 H4 수용체 길항제: 티오페라미드 등
ㆍ 양성자 펌프 억제제: 오메프라졸, 판토프라졸 및 에소메프라졸 등;
ㆍ 류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제: 자피르루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트 및 질류톤 등;
ㆍ 국소 마취제, 예를 들면, 암브록솔, 리도카인 등;
ㆍ 칼륨 채널 조절제, 예를 들면, 레티가빈;
ㆍ GABA 조절제: 라코사미드, 프레가발린, 가바펜틴 등;
ㆍ 항-편두통 약물: 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 텔세게판트 등;
ㆍ NGF 항체, 예를 들면, RI-724 등.
병용 요법은 또한 통증의 치료를 위한 신규 요소들, 예를 들면, P2X3 길항제, VR1 길항제, NK1 및 NK2 길항제, NMDA 길항제, mGluR 길항제 등과 함께 가능하다.
화합물의 병용은 바람직하게는 상승적 병용이다. 예를 들면, 문헌(Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984))에 기재된 바와 같은 상승작용은, 병용하여 투여되는 경우 화합물의 효과가 단일 제제로서 단독으로 투여되는 경우 화합물의 상가 효과보다 더 높을 때 발생한다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명확히 입증된다. 상승작용은 세포독성의 저하, 약리학적 효과의 증가 또는 개별 성분과 비교하여 병용물의 기타 몇몇 유리한 효과에 관한 것일 수 있다.
화학적 제조
약어:
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
APCI 대기압 화학적 이온화(atmospheric pressure chemical
ionization)
Boc 3급-부틸옥시카보닐
버제스 시약 메톡시카보닐설파모일-트리에틸 암모늄 하이드록사이드
분자내 염
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
d 일
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
ESI 전자분무 이온화 (MS에서의)
EtOAc 에틸아세테이트
EtOH 에탄올
Exp. 실시예
GC 기체 크로마토그래피
GC-MS 연결된(coupled) 기체 크로마토그래피-질량 분석기
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로
늄-헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC-MS 연결된 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석기
LC 액체 크로마토그래피
LC-MS 연결된 액체 크로마토그래피-질량 분석기
M 몰(mol/L)
MeOH 메탄올
min 분(들)
MS 질량 분석기
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
RP 역상
rt 실온
Rt 체류 시간 (HPLC/LC에서의)
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
UPLC-MS 초고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석기
방법:
UPLC-MS 및 HPLC-MS 방법:
방법 1
기기: LC/MS 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템 DAD, SQD 단일 사중극자(single quadrupole); 컬럼: HSS C18 1.8㎛ 2.1×50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0.1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 1.20분 100% B → 1.45분 100% B → 1.55분 0% B → 1.75분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: SQD, 단일 사중극자; 이온 공급원: ESI+; 스캔 범위: 90 내지 900amu
방법 2
기기: LC/MS 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 DAD, SQD 단일 사중극자; 컬럼: BEH C18 1.7㎛ 2.1×50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 1.20분 100% B → 1.45분 100% B → 1.55분 0% B → 1.75분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: SQD, 단일 사중극자; 이온 공급원: ESI+/ESI-; 스캔 범위: 90 내지 900amu
방법 3
기기: LC/MS 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 DAD, ELSD 검출기, SQD 단일 사중극자; 컬럼: HSS C18 1.8㎛ 2.1×50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0.1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 2.40분 100% B → 2.70분 100% B → 2.80분 0% B → 3.00분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: ELSD 검출기; 검출: SQD, 단일 사중극자; 이온 공급원: ESI+/ESI-; 스캔 범위: 90 내지 900amu
방법 4
기기: LC/MS 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 DAD, ELSD 검출기, SQD 단일 사중극자; 컬럼: BEH C18 1.7㎛ 2.1×50mm; 이동상: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5mM, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 2.40분 100% B → 2.70분 100% B → 2.80분 0% B → 3.00분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: ELSD 검출기; 검출: SQD, 단일 사중극자; 이온 공급원: ESI+/ESI-; 스캔 범위: 90 내지 900amu
방법 4a
기기: LC/MS 워터스 엑퀴티 UPLC 시스템 DAD, ELSD 검출기, SQD 단일 사중극자; 컬럼: BEH C18 1.7㎛ 2.1×50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4HCO3 5mM, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 2.40분 100% B → 2.70분 100% B → 2.80분 0% B → 3.00분 0% B; 유속: 0.70mL/min; 검출: UV 254nm; 검출: ELSD 검출기; 검출: SQD, 단일 사중극자; 이온 공급원: ESI+/ESI-; 스캔 범위: 90 내지 900amu
방법 5
기기: LC/MS 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 DAD, ELSD 검출기, SQD 단일 사중극자; 컬럼: HSS C18 1.8㎛ 2.1×50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H2O 90% + CH3CN 10% + CF3COOH 0.1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 2.40분 100% B → 2.70분 100% B → 2.80분 0% B → 3.00분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: ELSD 검출기; 검출: SQD, 단일 사중극자; 이온 공급원: ES+/ES-; 스캔 범위: 90 내지 900amu
방법 6
기기: LC/MS 써모피니간(ThermoFinnigan) HPLC 서베이어 DAD(Surveyor DAD), LCQ 플릿 이온 트랩(Fleet Ion Trap); 컬럼: 심메트리 쉴드 RP8(Simmetry Shield RP8), 5㎛, 4.6×150mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + HCOOH 0.1%; 용리액 B = ACN 90% + 10% H2O + HCOOH 0.1%; 구배: 0.0분 5% B → 1.5분 5% B → 11.5분 95% B → 13.0분 95% B → 13.3분 5% B → 15.0분 5% B; 유속: 1.0mL/분; UV 검출: 254nm; 검출: 피니간 플릿(Finnigan Fleet), 이온 트랩; 이온 공급원: ESI+; 스캔 범위: 100 내지 900amu
방법 7
기기: LC/MS 써모피니간. HPLC 서베이어 DAD, MSQ 쿼드러폴(Quadrupole); 컬럼: 시너지 하이드로 RP100A(Synergi Hydro RP100A), 2.5um, 3×50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 10mM; 용리액 B = ACN 90% + 10% H2O + NH4COOH 10mM; 구배: 0.0분 0% B → 1.50분 0% B → 8.00분 100% B → 10.00분 100% B → 11.00분 0% B → 12.00분 0% B; 유속: 0.7mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-.
방법 7a
기기: LC/MS 써모피니간. HPLC 서베이어 DAD, MSQ 쿼드러폴; 컬럼: 시너지 하이드로 RP100A, 2.5um, 3×50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 10mM; 용리액 B = ACN 90% + 10% H2O + NH4COOH 10mM; 구배: 0.0분 0% B → 0.50분 0% B → 6.50분 100% B → 7.50분 100% B → 8.00분 0% B → 9.00분 0% B; 유속: 1.2mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-.
방법 7b
기기: LC/MS 써모피니간. HPLC 서베이어 DAD, MSQ 쿼드러폴; 컬럼: 시너지 하이드로 RP100A, 2.5um, 3×50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 5mm; 용리액 B = ACN 90% + 10% H2O; 구배: 0.0분 0% B → 4.00분 100% B → 5.30분 100% B → 5.50분 0% B → 6.00분 0% B; 유속: 1.2mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-.
방법 8
기기: LC/MS 써모피니간. HPLC 서베이어 DAD, MSQ 쿼드러폴; 컬럼: 시너지 하이드로 RP100A, 2.5um, 3×50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 10mM; 용리액 B = ACN 90% + 10% H2O + NH4COOH 10mM; 구배: 0.0분 0% B → 4.00분 100% B → 5.30분 100% B → 5.50분 0% B → 6.00분 0% B; 유속: 1.2mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-.
방법 9
기기: LC/MS 워터스 얼라이언스 2695(Alliance 2695) HPLC 시스템 DAD, 쿼트로 마이크로 트리플 쿼드러폴(Quattro Micro Triple quadrupole); 컬럼: 선파이어 C18(SunFire C18) 3.5㎛ 4.6×50mm; 용리액 A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0.05%; 용리액 B = CH3CN 90% + 10% H2O; 구배: 0.0분 0% B → 4.50분 100% B → 5.80분 100% B → 6.00 분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI+.
방법 10
기기: LC/MS 워터스 얼라이언스 2695 HPLC 시스템 DAD, 쿼트로 마이크로 트리플 쿼드러폴; 컬럼: 아틀란티스 dC18(Atlantis dC18) 5㎛ 4.6×50mm; 용리액 A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0.05%; 용리액 B = CH3CN 90% + 10% H2O; 구배: 0.0분 0% B → 0.70분 0% B → 4.50분 100% B → 5.80분 100% B → 6.00 분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI+.
방법 11
기기: LC/MS 워터스 얼라이언스 2695 HPLC 시스템 DAD, 쿼트로 마이크로 트리플 쿼드러폴; 컬럼: 엑스브릿지 페닐(Xbridge Phenyl) 3.5㎛ 3×30mm; 용리액 A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4HCO3 5mM; 용리액 B = CH3CN 90% + 10% H2O; 구배: 0.0분 0% B → 4.50분 100% B → 5.80분 100% B → 6.00 분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI+/ESI-.
방법 12
기기: LC/MS 써모피니간 HPLC 서베이어 DAD, LCQ플릿 이온 트랩; 컬럼: 엑스셀렉트 CSH(Xselect CSH), 2.5㎛, 4.6×50mm; 용리액 A: H2O 90% + 10% CH3CN + HCOOH 0.1%; 용리액 B = CH3CN 90% + H2O 10% + HCOOH 0.1%; 구배: 0.0분 0% B → 4.00분 100% B → 5.30분 100% B → 5.50분 0% B → 6.00분 0% B; 유속: 1.4mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI+/ESI-
방법 12a
기기: LC/MS 워터스 얼라이언스 2695 HPLC 시스템 DAD, 쿼트로 마이크로 트리플 쿼드러폴; 컬럼: 조박스 이클립스 XDB-C18(Zorbax Eclipse XDB-C18) 3.5㎛ 4.6×50mm, 온도 35℃; 용리액 A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mM; 용리액 B = CH3CN 90% + 10% H2O; 구배: 0.0분 0% B → 4.50분 100% B → 5.80분 100% B → 6.00분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI+/ESI-
GC-MS 방법:
방법 13
기기: GC/MS 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) TRACE GC ULTRA, DSQ II MS 단일 사중극자; 컬럼: 애질런트 DB-5MS, 25m×0.2 5mmol×0.25㎛; 담체 기체: 헬륨, 1mL/분 일정한 유동; 오븐 프로그램: 50℃, 10℃/분으로 100℃까지, 20℃/분으로 200℃까지, 30℃/분으로 320℃까지(10분 유지); 검출: DSQ II MS 단일 사중극자; 이온 공급원: EI; 스캔 범위: 50 내지 450amu
키랄 HPLC 방법:
방법 14
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100(Agilent 1100); 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H(Daicel Chiralcel OJ-H), 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 95:5; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 15
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 85:15; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 16
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 17
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 93:7; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 18
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 95:5; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 19
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 96:4; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 20
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 85:15; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 21
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 98:2; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
방법 22
HPLC 장치 타입: 애질런트 1100; 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5.0㎛, 250mm×4.6mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 1mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
마이크로파 가열:
10mL 및 35mL 용기가 구비된 디스커버(Discover®) CEM 기구
NMR 장비:
1H NMR 스펙트럼은, 테트라메틸실란(TMS)을 갖는 용매로서 중수소화된 디메틸설폭사이드(DMSO-d6)를 사용하고 내부 표준으로서 잔류 용매 피크(residual solvent peak)를 사용하여 브루커 아방스 III(Bruker Avance III)(500MHz) 또는 배리안 400(Varian 400)(400MHz) 또는 배리안 머큐리(Varian Mercury)(300MHz) 기기에서 기록되었다. 화학적 이동은 TMS에 대한 δ 값(ppm)으로 기록된다.
실험:
실시예 1a
Figure pct00047
2-메틸-2-니트로프로필-p-톨루엔설포네이트(3.0g, 11mmol), 2-메틸-페놀(1.3g, 12mmol) 및 탄산세슘(4.3g, 13mmol)을 150℃에서 3시간 동안 N,N-디메틸아세트아미드(50mL) 중에서 가열한다. 상기 반응 혼합물을 물과 4M HCl로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(2.1g, 96% 함량, 88%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.31분
MS (ESI+): m/z = 210 (M+H)+
실시예 2a
Figure pct00048
라니 니켈(300mg, 3.50mmol)을 MeOH(50mL)에 용해된 실시예 1a(2.1g, 96% 함량, 9.64mmol)에 첨가하고 상기 혼합물을 3bar에서 밤새 수소화시킨다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고 상기 반응물을 감압하에 증발시켜 상기 표제 화합물(1.6g, 91% 함량, 84%)을 제공하며 이는 그대로 사용한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.73분
MS (ESI+): m/z = 180 (M+H)+
실시예 2b
Figure pct00049
2-아미노-2-메틸-프로판-1-올(19mL, 194mmol)을 디옥산(50mL)에 용해시키고 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 8.1g, 204mmol)을 0℃에서 분획씩 첨가하고 15분 후 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-피리딘(8g, 48.46mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 상기 반응물을 DCM으로 희석시키고 물로 세척한다. 상기 유기 층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하며 이를 MeOH에 용해시키고 n-헵탄으로 세척한다. 휘발성분을 감압하에 제거하여 상기 표제 화합물(9.5g, 84%)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 11): Rt = 1.97분
MS (ESI+): m/z = 235 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 2b의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00050
실시예 3a
Figure pct00051
TBTU(153mg, 0.477mmol)를 DMF(1mL) 중의 (2S)-4-3급-부톡시카보닐모르폴린-2-카복실산(100mg, 0.432mmol), 실시예 2a(76mg, 0.432mmol) 및 TEA(180㎕, 1.297mmol)에 첨가하고 밤새 계속 교반한다. 물과 에틸 에테르를 첨가하고 유기 층을 NaHCO3 포화용액과 염수로 세척한다. 유기 층을 건조 및 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 10-50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(80mg, 47%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.43분
MS (ESI+): m/z = 393 (M+H)+
하기 실시예는, TBTU 대신 HATU를 사용하고 TEA 대신 DIPEA를 사용하여 실시예 3a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00052
실시예 3b의 에난티오머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프(Waters 600 Pump), 2767 오토샘플러(Autosampler), UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/EtOH 90:10; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00053
실시예 4a
Figure pct00054
무수 THF(15mL) 중의 1-메틸인다졸-3-카복실산(1g, 5.67mmol)의 용액에, CDI(1g, 6.24mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 수산화암모늄(물 중의 30% 용액 13mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 15분 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 상기 조 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 0.1N 염산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 상기 유기 층을 분리하고, 건조시키고 진공하에 증발시켜 상기 표제 화합물(840mg, 83%)을 수득하며 이는 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 4.12 (s, 3H), 7.26 (ddd, J = 1.0, 6.7, 7.6Hz, 1H), 7.33 (br, s, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.0, 6.8, 8.0Hz, 1H), 7.65 (br, s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2Hz, 1H)
하기 실시예는 실시예 4a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00055
실시예 4f
Figure pct00056
탄산세슘(1.37g, 4.19mmol)을 DMF(10mL) 중의 4e(800mg, 3.49mmol)의 용액에 첨가한다. 15분 후, 요오도메탄(215㎕, 3.49mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가한다. 5분 후 상기 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 염화암모늄과 물로 세척한다. 상기 유기 층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 상기 표제 화합물(800mg, 85% 함량, 80%)을 수득하고, 이는 그대로 사용한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.93
MS (ESI+): m/z = 244 (M+H)+
실시예 5a
Figure pct00057
버제스 시약(1.7g, 7.19mmol)을 DCM(15mL) 중의 4a(840mg, 4.79mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 35℃에서 가열한다. 상기 반응물을 DCM으로 희석시키고, 0.2N 염산 및 염수로 세척한다. 상기 유기 층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(680mg, 90%)을 제공한다.
GC-MS (방법 13): Rt = 9.74분
MS (EI+): m/z = 157 [M]+
실시예 5b
Figure pct00058
트리플루오로아세트산 무수물(1.16mL, 8.37mmol)을 피리딘(6mL)과 DCM(15mL) 중의 4b(600mg, 3.35mmol)의 용액에 첨가한다. 30분 후 상기 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척한다. 상기 유기 층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 상기 표제 화합물(500mg, 93%)을 제공하며, 이는 그대로 사용한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.91
MS (ESI+): m/z = 162 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 5b의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00059
실시예 5f
Figure pct00060
탄산세슘(1.31g, 4.03mmol)을 DMF(10mL) 중의 5b(500mg, 3.10mmol)의 용액에 첨가한다. 15분 후, 요오도메탄(192㎕, 3.10mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가한다. 밤새 교반한 후 상기 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 염화암모늄과 물로 세척한다. 상기 유기 층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(340mg, 63%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.99
MS (ESI+): m/z = 176 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 5f의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00061
실시예 5h
Figure pct00062
DMF(50mL) 중의 1-클로로-4-메틸프탈라진(5.00g, 28.00mmol), 아연 시아나이드(3.62g, 30.79mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1.40g, 2.52mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.03g, 1.12mmol)을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 상기 반응물을 EtOAc/물로 희석시킨다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-60% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(4.17g, 88%)을 제공한다.
GC-MS (방법 13): Rt = 10.85분
MS (EI+): m/z = 169 [M]+
하기 실시예는 실시예 5h의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00063
실시예 6a
Figure pct00064
질소 분위기하에, 무수 THF(22mL)를 0℃에서 무수 염화세륨(III)(3.2g, 13mmol)에 첨가한다. 상기 반응물을 실온으로 도달하게 하고 2시간 동안 교반한다. -78℃에서 리튬 요오다이드와의 착체(에틸 에테르 중의 1.6M, 8.1mL, 13.1mmol)로서의 메틸리튬을 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 계속 교반한다. 무수 THF(3mL) 중의 5a(680mg, 4.32mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 30분 동안 -78℃에서 이어서 밤새 실온에서 계속 교반한다. 침전이 형성될 때까지, 포화 NH4Cl 및 NaOH(물 중의 50%)를 상기 혼합물에 첨가한다. 용해되지 않은 재료를 셀라이트(Celite) 패드 상에서 여과 제거한다. 상기 여액을 물로 세척하고, 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시킨다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하고(350mg, 30%) 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
GC-MS (방법 13): Rt = 9.85분
MS (EI+): m/z = 189 [M]+
하기 실시예는 실시예 6a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00065
Figure pct00066
실시예 6j
Figure pct00067
실시예 6j는 3-메틸이소퀴놀린-1-카보니트릴(350mg, 2.08mmol)을 출발 재료로서 사용하여 실시예 6a에 기재된 바와 같이 제조한다. 후처리(work-up) 후, 생성된 잔여물은 섬광 크로마토그래피(용리액 100% DCM → 95:5:0.5 DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 상기 표제 화합물(162mg, 39%)을 제공한다.
GC-MS (방법 13): Rt = 10.28
MS (EI+): m/z = 200 [M]+
실시예 7a
Figure pct00068
DMF(250mL) 및 물(50mL) 중의 2-벤질옥시메틸-옥시란(20.0g; 121mmol)의 용액에 KCN(15.8g; 241mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 상기 유기물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 10% EtOAc/페트롤레이텀(petroleum) 에테르)로 정제하여 4-벤질옥시-3-하이드록시-부티로니트릴(14.6g, 54%)을 제공한다. 4-벤질옥시-3-하이드록시-부티로니트릴(5.0g, 26.147mmol)을 에틸 에테르에 용해시키고 0℃에서 수소화 알루미늄리튬(THF 중의 2M, 20mL, 40mmol)을 첨가한다. 10분 후 포화 황산나트륨을 천천히 첨가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 셀라이트로 여과하고 감압하에 증발시켜 4-아미노-1-벤질옥시-부탄-2-올(4.35g, 80% 함량, 68%)을 제공하고 이는 그대로 사용한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESI+): m/z = 196 (M+H)+
클로로아세틸 클로라이드(58㎕, 0.728mmol)를 0℃에서 DCM(3ml) 중의 TEA(125㎕, 0.899mmol) 및 4-아미노-1-벤질옥시-부탄-2-올(147mg, 80% 함량, 0.601mmol)에 첨가한다. 실온에서 1시간 후, 물을 첨가한다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0 내지 90/10/0.1)로 정제하여 N-(4-벤질옥시-3-하이드록시-부틸)-2-클로로-아세트아미드(168mg, 87% 함량, 89%)를 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.81분
MS (ESI+): m/z = 272 (M+H)+
분말 NaOH(2.9g, 71.167mmol)를 DCM(400mL) 중의 N-(4-벤질옥시-3-하이드록시-부틸)-2-클로로-아세트아미드(4.1g, 92%, 14.233mmol)에 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 상기 고형 잔여물을 여과 제거하고 유기 층을 포화 NH4Cl로 세척하고 이어서 H2O로 세척한다. 유기 층을 상 분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0 내지 90/10/0.1)로 정제하여 7-벤질옥시메틸-[1,4]옥사제판-3-온(2.3g, 89% 함량, 60%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.81분
MS (ESI+): m/z = 236 (M+H)+
수소화 알루미늄리튬(THF 중의 2M, 1.5mL, 3.020mmol)을 0℃에서 THF(10mL) 중의 7-벤질옥시메틸-[1,4]옥사제판-3-온(418mg, 85% 함량, 1.510mmol)에 적가한다. 실온에서 2시간 후 황산나트륨을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 감압하에 증발시켜, 잔여물을 제공하며, 이를 SCX에서 정제하고, MeOH와 DCM으로 세척하고, 이어서 MeOH 중의 NH3으로 용리시켜 7-벤질옥시메틸-[1,4]옥사제판(318mg, 95%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.64분
MS (ESI+): m/z = 222 (M+H)+
디-t-부틸 디카보네이트(370mg, 1.695mmol)를 THF(7mL) 중의 7-벤질옥시메틸-[1,4]옥사제판(366mg, 85% 함량, 1.406mmol)에 첨가한다. 밤새 교반한 후 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 35% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 7-벤질옥시메틸-[1,4]옥사제판-4-카복실산 3급-부틸 에스테르(265mg, 59%)를 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.29분
MS (ESI+): m/z = 322 (M+H)+
7-벤질옥시메틸-[1,4]옥사제판-4-카복실산 3급-부틸 에스테르(263mg, 0.818mmol)를 MeOH(5mL)에 용해시키고 팔라듐(50mg, 10% 함량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 3bar에서 4시간 동안 그리고 4bar에서 밤새 수소화시킨다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고 MeOH로 세척한다. 생성된 용액을 감압하에 증발시켜 7-하이드록시메틸-[1,4]옥사제판-4-카복실산 3급-부틸 에스테르(180mg, 95%)를 제공하고, 이는 그대로 사용한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.77분
MS (ESI+): m/z = 232 (M+H)+
데스-마틴 페리오디난(360mg, 0.849mmol)을, 0℃로 냉각된 DCM(3mL) 중의 7-하이드록시메틸-[1,4]옥사제판-4-카복실산 3급-부틸 에스테르(178mg, 0.770mmol)에 첨가하고 실온에서 밤새 계속 교반한다. 10% 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 30분 동안 계속 교반한다. 유기 층들을 분리하고, NaHCO3 포화용액으로 세척하고, 상 분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 3급-부탄올(2mL)에 용해시킨다. 물(0.4mL) 중의 인산이수소나트륨(90mg, 0.750mmol) 및 아염소산나트륨(68mg, 0.752mmol). 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가한다. 유기 층들을 분리하고, 상 분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하며 이는 1M NaOH와 DCM 사이에 분배된다. 상기 수성 층을 분리하고, 4M HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트를 첨가한다. 유기 층들을 분리하고, 상 분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 상기 표제 화합물(102mg)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 0.30분
MS (APCI+): m/z = 244 (M-H)-
실시예 8a
Figure pct00069
HATU(157mg, 0.412mmol)를 무수 DMF(2mL) 중의 (2S)-4-3급-부톡시카보닐모르폴린-2-카복실산(73mg, 0.317mmol), 실시예 6a(100mg, 60% 함량, 0.317mmol) 및 DIPEA(166㎕, 0.951mmol)에 첨가하고 밤새 계속 교반한다. 휘발성분을 감압하에 증발시키고 증발시켜, 잔여물을 제공하고, 이를 유기 층들을 분리하고, 상 분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 10-40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(79mg, 98% 함량, 61%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.17
MS (ESI+): m/z = 403 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00070
실시예 8b의 에난티오머는 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H(Daicel Chiralpak AD-H), 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/EtOH 95:5; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00071
Figure pct00072
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00073
실시예 8e의 에난티오머는 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00074
Figure pct00075
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00076
실시예 8h의 에난티오머는 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00077
Figure pct00078
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00079
Figure pct00080
실시예 8o의 에난티오머는 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00081
Figure pct00082
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 8v의 에난티오머는 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00085
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00086
실시예 8aa의 에난티오머는 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 95:5; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00087
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00088
실시예 8ad의 에난티오머는 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 85:15; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00089
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00090
실시예 8ag의 에난티오머는 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00091
실시예 9a
Figure pct00092
하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.4g, 62.582mmol)를 실온에서 MeOH(30mL) 중의 4-하이드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온(3.15g, 17.88mmol)의 용액에 첨가한다. 나트륨 아세테이트(5.1g, 62.582mmol)를 1.5시간 내에 분획씩 첨가한다. 상기 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고 이어서 환류하에 밤새 가열한다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.9g, 26.821mmol) 및 나트륨 아세테이트(2.2g, 26.821mmol)를 첨가한다. 상기 반응물을 3시간 동안 환류하에 교반한다. 휘발성분을 증발시키고, 물을 첨가하고 상기 혼합물을 얼음-물 욕에서 냉각시킨다. 상기 수성 층을 4N HCl에 의해 pH = 3으로 산성화시킨다. 침전을 여과 제거하고 물로 여러 번 세척한다. 상기 침전을 50℃에서 감압하에 건조시켜 (7-메틸-벤조[d]이속사졸-3-일)-아세트산(1.4g, 42%)을 수득한다.
HPLC-MS (방법 11): Rt = 3.49분
MS (ESI+): m/z = 146 (M-CO2H)+
트리메틸실리다조메탄(3.8mL, 7.517mmol)을 0℃에서 DCM/MeOH(10:1) (8.5mL/0.85mL) 중의 (7-메틸-벤조[d]이속사졸-3-일)-아세트산(1.42g, 6.833mmol)에 적가하고 0℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 휘발성분을 증발시켜 상기 표제 화합물(1.39g, 95% 함량, 94%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.02분
MS (ESI+): m/z = 206 (M+H)+
실시예 10a
Figure pct00093
수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 973mg, 24.32mmol)을 0℃에서 DMF(12mL) 중의 실시예 30b(1.42g, 95% 함량, 6.57mmol)에 분획씩 첨가한다. 상기 반응물을 실온으로 도달하게 하고 30분 동안 교반한다. 요오도메탄(2.1mL, 33.20mmol)을 0℃에서 냉각된 상기 반응 혼합물에 적가하고 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반한다.
물을 첨가하고 상기 반응물을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜, 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-40% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(1.47g, 96%)을 제공한다.
GC-MS (방법 13): Rt = 10.32분
MS (EI+): m/z = 233 [M]+
실시예 11a
Figure pct00094
수산화리튬 일수화물(793mg, 18.91mmol)을 물/THF(1:1)(28mL) 중의 실시예 10a(1.47g, 6.30mmol)에 첨가하고 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. THF를 증발시키고, 상기 혼합물을 얼음-물 욕에서 냉각시킨다. 상기 수성 층을 1N HCl에 의해 pH = 4 내지 5로 산성화시키고 DCM으로 추출한다. 유기 층을 상 분리기 카트리지에서 건조시키고 증발시켜 상기 표제 화합물(1.28g, 93%)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 2.22분
MS (APCI+): m/z = 220 (M+H)+
실시예 12a
디페닐포스포릴 아지드(0.596mL, 2.773mmol)를 톨루엔(5.4mL) 중의 실시예 11a(640mg, 2.919mmol) 및 TEA(0.386mL, 2.773mmol)에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 4-메톡시벤질 알코올(0.364mL, 2.919mmol) 및 TEA(0.386mL, 2.773mmol)를 첨가하고 80℃에서 밤새 계속 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% 시트르산으로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 [1-메틸-1-(7-메틸-벤조[d]이속사졸-3-일)-에틸]-카밤산 4-메톡시-벤질 에스테르(794mg, 77%)를 제공한다.
HPLC-MS (방법 12): Rt = 3.73분
MS (ESI+): m/z = 377 (M+Na)+
TFA(4.3mL)를 0℃에서 DCM(4.4mL) 중의 [1-메틸-1-(7-메틸-벤조[d]이속사졸-3-일)-에틸]-카밤산 4-메톡시-벤질 에스테르(350mg, 0.988mmol)에 첨가한다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 휘발성분을 감압하에 증발시키고 증발시켜 상기 표제 화합물(300mg, 98% 함량, 98%)을 제공하며 이는 그대로 사용한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.66분
MS (ESI+): m/z = 191 (M+H)+
실시예 13a
Figure pct00096
HATU(133mg, 0.350mmol)를 무수 DMF(2mL) 중의 (2S)-4-3급-부톡시카보닐모르폴린-2-카복실산(63mg, 0.270mmol), 실시예 12a(82mg, 90% 함량, 0.243mmol) 및 DIPEA(140㎕, 0.804mmol)에 첨가하고 밤새 계속 교반한다. 상기 반응 혼합물을 DCM과 물로 희석시킨다. 유기 층들을 분리하고, 상 분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 20-50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(99mg, 95% 함량, 98%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.27분
MS (ESI+): m/z = 404 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 13a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00097
실시예 13b의 에난티로머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 90:10; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00098
실시예 14a
Figure pct00099
실시예 14a를 실시예 4a와 유사하게 7-메틸-1H-인다졸-3-카복실산(13.1mmol)으로부터 제조하여 상기 표제 화합물(730mg, 77% 함량, 25%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.69분
MS (ESI+): m/z = 176 (M+H)+
실시예 15a
Figure pct00100
실시예 15a를 실시예 5b와 유사하게 실시예 14a(650mg, 77% 함량, 2.86mmol)로부터 제조하여 상기 표제 화합물(109mg, 91% 함량, 22%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.96분
MS (ESI+): m/z = 158 (M+H)+
실시예 16a
Figure pct00101
수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 31mg, 0.76mmol)을 0℃에서 DMF(1mL) 중의 15a(109mg, 91% 함량, 0.63mmol)의 용액에 첨가한다. 20분 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(157㎕, 0.88mmol)를 상기 반응 혼합물에 적가한다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 반응물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 포화용액과 염수로 세척한다. 상기 유기 층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-10% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(182mg)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.61
MS (ESI+): m/z = 288 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 6a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00102
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00103
실시예 19a
Figure pct00104
디-t-부틸 디카보네이트(145mg, 0.664mmol)를 THF(3mL) 중의 실시예 17a(300mg, 64% 함량, 0.601mmol) 및 TEA(0.127mL, 0.901mmol)에 첨가한다. 밤새 교반한 후 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(146mg, 58%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.73분
MS (ESI+): m/z = 420 (M+H)+
실시예 20a
Figure pct00105
실시예 19a(145mg, 0.346mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0M, 5.0mL, 5.0mmol) 및 에틸렌디아민(140㎕, 2.094mmol)을 65℃에서 밤새 가열한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 DCM과 물로 세척한다. 유기 층들을 분리하고, 상 분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 10-50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(73mg, 73%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.11분
MS (ESI+): m/z = 290 (M+H)+
실시예 22a
Figure pct00106
실시예 20a(84mg, 0.19mmol)를 디옥산(2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 이어서 디옥산 중의 4M 염화수소(0.628mL, 2.512mmol)를 적가한다. 밤새 실온에서 계속 교반한다. 용매를 제거하고 잔여물을 SCX 카트리지 상에 부하시킨다. 메탄올성 암모니아에 의한 용리시 수득되는 분획을 감압하에 증발시켜, 상기 표제 화합물(47mg, 99%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.66분
MS (ESI+): m/z = 190 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00107
실시예 23a의 에난티로머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 85:15; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00108
실시예 24a(라세미 혼합물)
Figure pct00109
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 150mL, 374mmol)을 -78℃에서 THF(301mL) 중의 1,2-디플루오로벤젠(32mL, 321mmol)에 첨가한다. 2시간 동안 계속 교반한다. THF(50mL) 중의 3급-부틸 2-포밀프로판-2-일카바메이트(20.0g, 107mmol)를 -78℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 해당 온도에서 계속 교반한다. 포화 NH4Cl을 -78℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 잔여물을 제공하며 이를 펜탄으로 여러 번 세척하여 상기 표제 화합물(16.2g, 50%)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 11): Rt = 2.92분
MS (ESI+): m/z = 302 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 24a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00110
실시예 25a
Figure pct00111
데스-마틴 페리오디난(25.0g, 59.1mmol)을 0℃로 냉각된 DCM(159mL) 중의 실시예 24a(16.2g, 53.8mmol)에 분획씩 첨가하고 실온에서 밤새 계속 교반한다. 10% 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 30분 동안 계속 교반한다. 유기 층들을 분리하고, NaHCO3 포화용액으로 세척하고, 상 분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 증발시켜, 상기 표제 화합물(16.0g, 99%)을 제공하고, 이는 그대로 사용한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 4.82분
MS (APCI+): m/z = 200 (M+H-Boc)+
하기 실시예는 실시예 25a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00112
실시예 26a
Figure pct00113
하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.64g, 66.8mmol)를 피리딘(35mL) 중의 실시예 25a(8.00g, 26.7mmol)에 첨가하고 50℃에서 밤새 계속 교반한다. 휘발성분을 감압하에 증발시키고, DCM과 물을 첨가한다. 유기 층들을 분리하고, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 상기 표제 화합물(8.20g, 98%)을 제공하고, 이는 그대로 사용한다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.27ppm (s, br, 3H), 1.37ppm (s, 9H), 1.53ppm (s, br, 3H), 6.87 (s, br, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 10.95 (s, 1H).
하기 실시예는 실시예 26a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00114
실시예 27a
Figure pct00115
칼륨 3급-부톡사이드(3.51g, 31.3mmol)를 THF(80mL) 중의 실시예 26a(8.20g, 26.1mmol)에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세척한다. 상기 유기 층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜 상기 표제 화합물(340mg, 60%)을 제공하고, 이는 그대로 사용한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.23분
MS (ESI+): m/z = 295 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 27a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00116
실시예 28a
Figure pct00117
실시예 27a(1.00g, 3.40mmol)를 MeOH(3mL)에 용해시키고 이어서 디옥산 중의 4M 염화수소(6.0mL, 24mmol)를 적가한다. 밤새 실온에서 계속 교반한다. 상기 반응 혼합물을 메탄올성 암모니아에 의해 염기성화시키고 물과 DCM을 첨가한다. 상기 유기 층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 상기 표제 화합물(0.58g, 88%)을 제공하며, 이는 그대로 사용한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.67분
MS (ESI+): m/z = 195 (M+H)+
실시예 28b
Figure pct00118
실시예 27b(500mg, 1.609mmol)를 디옥산에 용해시키고 이어서 디옥산 중의 4M 염화수소(4.0mL, 16mmol)를 적가한다. 밤새 실온에서 계속 교반한다. 휘발성분을 감압하에 증발시키고 증발시켜, 잔여물을 제공하며 이를 에틸 에테르로 여러 번 세척하여 상기 표제 화합물(374mg, 94%)을 수득하고, 이는 그대로 사용한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.70분
MS (ESI+): m/z = 211 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00119
실시예 29b의 에난티로머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 92:8; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00120
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00121
실시예 29e의 에난티로머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 85:15; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00122
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00123
실시예 29h의 에난티로머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 90:10; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00124
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00125
실시예 29l의 에난티로머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 92:8; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00126
실시예 30a
Figure pct00127
EtOH(14mL) 중의 실시예 25a(3.50g, 11.7mmol) 및 메틸하이드라진(7.4mL, 140mmol)을 80℃에서 6시간 동안 가열하고 실온에서 1주일 가열한다. 휘발성분을 감압하에 증발시키고 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 5% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(2.60g, 72%)을 제공한다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (s, br, 2H), 1.25 (s, br, 7H), 1.59 (s, 6H), 4.09 (d, J = 1.0Hz,3H), 7.00 (ddd, J = 4.3, 7.9, 12.3Hz,1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 12.4Hz, 1H), 7.44 (s, br, 1H), 7.13 (d, J = 8.1Hz, 1H)
하기 실시예는 실시예 30a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00128
실시예 30c
Figure pct00129
트리메틸보록신(1.2mL, 8.5mmol)을 DMF(14mL) 중의 실시예 30b(1.00g, 92% 함량, 2.841mmol), 탄산칼륨(1.96g, 14.206mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(232mg, 0.284mmol)에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 트리메틸보록신(542㎕, 3.87mmol), 탄산칼륨(892mg, 6.46mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(105mg, 0.129mmol)을 실온으로 냉각된 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 휘발성분을 감압하에 증발시키고 잔여물을 EtOAc/물에 용해시킨다. 상기 유기 층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-20% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(700mg, 81%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.23분
MS (ESI+): m/z = 304 (M+H)+
실시예 30d
Figure pct00130
EtOH(20mL) 중의 실시예 25a(1.86g, 6.18mmol) 및 하이드라진 수화물(65% 함량, 1.6mL, 21.633mmol)을 2개의 동일한 욕으로 나누고 마이크로파 조사하에 35분 동안 가열한다(140℃). EtOAc와 물을 상기 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 0-10% EtOAc/DCM)로 정제하여 상기 표제 화합물(1.72g, 95%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.06분
MS (ESI+): m/z = 294 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 30d의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00131
하기 실시예는 실시예 28b의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00132
실시예 31b
Figure pct00133
실시예 30b(150mg, 0.463mmol)를 MeOH/물(1:1)(1mL/1mL)에 현탁시키고 마이크로파 조사(140℃)하에 70분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 SCX 카트리지 상에서 정제하고, 이를 MeOH와 DCM으로 세척하고, 이어서 MeOH 중의 NH3으로 용리시켜 상기 표제 화합물(50mg, 48%)을 제공한다.
TLC Rf = 0.18 (용리액 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH)
하기 실시예는 실시예 31b의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00134
하기 실시예는 실시예 28b의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00135
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00136
실시예 32d의 에난티로머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AS-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/EtOH 95:5; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00137
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00138
실시예 32h의 에난티로머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AS-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/EtOH 94:6; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00139
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00140
실시예 32l의 에난티로머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00141
하기 실시예는 실시예 8a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00142
실시예 32p의 에난티로머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AS-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/EtOH 95:5; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00143
실시예 33a
Figure pct00144
3-메틸-2-(아미노메틸)피리딘(13.5g, 110mmol)을 무수 THF에 현탁시키고 2-3급-부톡시카보닐아미노-2-메틸프로피온산(22.4g, 110mmol)을 첨가하고 이어서 TEA(46.1mL, 331mmol) 및 TBTU(35.4g, 110mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이어서 상기 용매를 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄으로 희석시키고 1N NaOH 용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 50-100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 상기 표제 화합물(28.5g, 84%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.98분
MS (ESI+): m/z = 308 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 33a의 제조법과 유사하게 합성한다(특정한 경우 커플링제로서 HATU를 사용함). 적절한 경우 생성물은 섬광 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc의 용리 구배)로 정제한다:
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
실시예 34a
Figure pct00148
실시예 33a(28.5g, 92.8mmol)를 DCM(360mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, 이어서 버제스 시약(20.1g, 84.5mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온으로 도달하게 하고 3일 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물과 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 EtOAc/사이클로헥산 30:70)로 정제하여 상기 표제 화합물(13.8g, 51%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.01분
MS (ESI+): m/z = 290 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 34a의 제조법과 유사하게 합성한다. 적절한 경우 생성물은 섬광 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc의 용리 구배)로 정제한다:
Figure pct00149
Figure pct00150
실시예 34m
Figure pct00151
실시예 33l(1.3g, 4.43mmol)을 DCM(12mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. N-브로모석시미니드(0.83g, 4.65mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반한다. 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 상들을 분리한다. 유기 층을 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하고 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 사이클로헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 상기 표제 화합물(600mg, 36%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.22분
MS (ESI+): m/z = 372/374 (M+H)+
실시예 34n
Figure pct00152
실시예 33m(600mg, 1.61mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(477mg, 3.22mmol), 삼인산칼륨(1.20gmg, 5.64mmol), 트리사이클로헥실포스핀(90mg, 0.32mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(36mg, 0.16mmol)를 마이크로파 바이알(microwave vial) 내에사 톨루엔(17mL)과 물(0.2mL)의 혼합물에 현탁시키고 5분 동안 질소 기체 유동하에 탈기시킨다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사하에 2×5시간 동안 120℃에서 가열하고 이어서 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물로 희석시킨다. 상기 상들을 분리하고, 유기 상을 데칼라이트(decalite)를 통해 여과하고 상기 용매 진공하에 제거한다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 상기 표제 화합물(170mg, 30%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.34분
MS (ESI+): m/z = 334 (M+H)+
실시예 34o
Figure pct00153
실시예 34a(5.0g, 17.3mmol)를 출발 재료로서 사용하여, 실시예 34m에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 4.73분
MS (ESI+): m/z = 368/370 (M+H)+
실시예 34p
Figure pct00154
실시예 34o(250mg, 0.68mmol) 를 출발 재료로서 사용하여, 실시예 34n에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.47분
MS (ESI+): m/z = 330 (M+H)+
실시예 35a
Figure pct00155
실시예 34a(13.8g, 47.7mmol)를 무수 메탄올(71mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. 디에틸 에테르 중의 2M 염화수소(236mL, 472mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 용매를 증발시키고 잔여물을 정제 없이 사용한다(10.7g, 99%).
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.81분
MS (ESI+): m/z = 174 (M-NH2)+
하기 실시예는 실시예 34a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00156
Figure pct00157
실시예 36a
Figure pct00158
2-브로모-6-메틸아세틸아닐리드(3.70g, 50% 함량, 8.11mmol)를 무수 THF(30mL)에 용해시키고 질소 분위기하에 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 13.6mL, 34mmol)을 적가하고 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 무수 THF(20mL) 중의 3급-부틸 2-포밀프로판-2-일카바메이트(2.90g, 15.5mmol)를 적가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한다. 염화암모늄 포화수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 상들을 분리한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 상기 용매를 제거한다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(용리액 사이클로헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(356mg, 11%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 1): Rt = 0.96분
MS (ESI+): m/z = 337 (M+H)+
실시예 37a
Figure pct00159
실시예 36a(356mg, 85% 함량)를 DCM에 현탁시키고 데스-마틴 페리오디난(420mg, 0.99)을 첨가한다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하고 이어서 10% 티오황산나트륨 수용액으로 진탕시키고 상들을 분리한다. 유기 상을 중탄산 나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조시키고 상기 용매를 제거한다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(용리액 사이클로헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(265mg, 88%)을 제공한다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분
MS (ESI+): m/z = 335 (M+H)+
실시예 38a
Figure pct00160
실시예 37a(265mg, 0.79mmol)와 염화암모늄(383mg, 7.13mmol)을 메탄올(5mL) 중의 7M 암모니아에 현탁시키고 마이크로파 조사하에 140℃에서 16시간 동안 가열한다. 상기 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올에 현탁시키고, 여과하여 과량의 염화암모늄을 제거하고 이어서 예비세척된 SCX 카트리지 상에 부하시키고, 물과 메탄올로 세척하고 메탄올 중의 7M 암모니아로 용리시킨다. 상기 용매를 진공하에 제거하여 상기 조악한 표제 생성물(140mg)을 제공한다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.70분
MS (ESI+): m/z = 216 (M+H)+
실시예 39a
Figure pct00161
단계 1:
Boc-AIB-OH(0.50g, 2.44mmol), 2-하이드로지노-3-메틸피리딘(1.0g, 8.24mmol), HATU(3.70g, 9.73mmol) 및 트리에틸 아민(2.48mL, 17.8mmol)을 DCM에 현탁시키고 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 상기 혼합물을 여과하고, 상기 용매 제거하고 상기 잔여물을 섬광 크로마토그래피(용리액 사이클로헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 불순한 하이드라지드 중간체(800mg)를 제공하고 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
단계 2:
단계 1로부터의 재료를 무수 DCM(20mL)에 현탁시키고 중합체 지지된 트리페닐포스핀(3mmol/g, 1.3g. 3.9mmol), 트리메틸실릴아지드(520㎕, 3.9mmol) 및 디에틸아조디카복실레이트(2.03mL, 4.7mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고 상기 용매를 제거한다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(용리액 사이클로헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물(수율 180mg)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.76분
MS (ESI+): m/z = 291 (M+H)+
실시예 40a
Figure pct00162
실시예 39a(180mg, 0.62mmol)를 디옥산(4mL) 중의 4M HCl에 현탁시키고 3시간 동안 교반한다. 상기 용매를 진공하에 제거하여 표제 생성물(150mg, 90% 함량)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.49분
MS (ESI+): m/z = 191 (M+H)+
실시예 41a
Figure pct00163
에틸 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(3.30g, 16.1mmol)를 무수 THF에 현탁시키고 질소 분위기하에 -20℃로 냉각시킨다. 메틸마그네슘 브로마이드(THF/톨루엔 중의 1.4M, 35mL, 48.5mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 염화암모늄 포화수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 유기 추출물을 건조시키고 상기 용매를 제거한다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(용리액 사이클로헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(수율 1.20g, 39%)을 제공한다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H).
실시예 42a
Figure pct00164
실시예 41a(1.2g, 6.31mmol)를 클로로아세토니트릴(15mL)과 TFA(15mL)에 현탁시키고 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 상기 용매를 증발시키고 잔여물을 섬광 크로마토그래피(용리액 DCM 중의 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 생성물(수율 0.5g, 30%)을 제공한다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.60분
MS (ESI+): m/z = 266 (M+H)+
실시예 43a
Figure pct00165
실시예 42a(100mg, 0.38mmol)를 6M 수성 HCl(2mL)에 현탁시키고 80℃에서 밤새 가열하고, 상기 혼합물을 예비세척된 SCX 카트리지에 부하시키고, 물과 메탄올로 세척하고 메탄올 중의 7M NH3으로 용리시킨다. 상기 용매를 제거하여 표제 생성물(수율 70mg, 98%)을 제공한다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 9.15 (dd, 1H). NH2는 관찰되지 않았다.
실시예 44a
Figure pct00166
실시예 41a 내지 실시예 43a의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 생성물을 에틸 8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(1.0g)(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett, 2012, 1870-1873]에 기재된 절차와 유사하게 제조함)로부터 합성한다(수율 37mg).
UPLC-MS (방법 2): Rt = 0.78분
MS (ESI+): m/z = 190 (M+H)+
실시예 45a
Figure pct00167
3-피콜린(5.0g, 53.7mmol)을 아세토니트릴에 현탁시키고 클로로아세티니트릴(6.76mL, 107.4mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 상기 침전을 여과하여 수집하고 진공하에 건조시켜 상기 표제 화합물(7.0g)을 제공한다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) : δ 2.53 (s, 3H), δ 6.04 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 6.0, 8.0Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0, 1H), 9.09 (d, J = 6.0Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
실시예 46a
Figure pct00168
실시예 45a(3.22g, 19.1mmol), 1-니트로-2,2-비스-메틸-머캅토-에틸렌(3.16g, 19.1mmol) 및 트리에틸아민(3.30mL, 38.2)을 에탄올(40mL)에 현탁시키고 밤새 환류시킨다. 상기 용매를 증발시키고 잔여물을 섬광 크로마토그래피(용리액 사이클로헥산 중의 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 상기 표제 화합물(0.8g)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.25분
MS (ESI+): m/z = 203 (M+H)+
실시예 47a
Figure pct00169
실시예 46a(4.8g, 조합된 욕(combined batches), 23.7mmol) 및 과량의 라니 니켈(대략 20g)을 에탄올에 현탁시키고 6시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시키고 잔여물을 섬광 크로마토그래피(용리액 사이클로헥산 중의 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 상기 표제 화합물(900mg)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 4.42분
MS (APCI+): m/z = 157 (M+H)+
실시예 48a
Figure pct00170
염화세륨(III)(7.89g, 32mmol)을 진공하에 140℃에서 3시간 동안 가열하고 이어서 질소 분위기하에 실온으로 냉각시키고 무수 THF(90mL)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 -78℃로 냉각시킨다. 메틸 리튬 LiCl 착물(디에틸 에테르 중의 2M, 20mL, 32mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 무수 THF(5mL) 중의 실시예 47a(500mg, 3.2mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고 이어서 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 이어서 32% 수성 암모니아를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 풍부한 DCM으로 세척한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 상기 용매를 제거하여 조악한 표제 화합물(600mg)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.12분
MS (ESI+): m/z = 172 (M-NH2)+
실시예 49a
Figure pct00171
실시예 35a(156mg, 0.69mmol), (2S)-4-3급-부톡시카보닐모르폴린-2-카복실산(160mg, 0.69mmol), TBTU(221mg, 0.69mmol) 및 트리에틸아민(480uL, 3.45mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 현탁시키고 밤새 실온에서 교반한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고 수산화나트륨 수용액으로 희석시키고, 건조시키고 상기 용매를 증발시킨다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 30% EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물(151mg)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.10분
MS (ESI+): m/z = 403 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 49a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
실시예 49i의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 90:10; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00178
실시예 49j의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00179
실시예 49k의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 OJ-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 85:15; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00180
실시예 50a
Figure pct00181
실시예 35a(92mg, 0.41mmol), (4-(3급-부톡시카보닐)-1,4-옥사제판-6-카복실산(100mg, 0.41mmol), HATU(155mg, 0.41mmol) 및 트리에틸아민(280uL, 2.04mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 현탁시키고 밤새 실온에서 교반한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고 수산화나트륨 수용액으로 희석시키고, 건조시키고 상기 용매를 증발시킨다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(DCM 중의 0-5% MeOH)로 정제하여 상기 표제 화합물(90mg)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 10): Rt = 2.39분
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 50a의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
실시예 50a의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 95:5; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00185
실시예 50b의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 92:8; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00186
실시예 50c의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 95: 5; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00187
실시예 50d의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00188
실시예 50f의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 92:8; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00189
실시예 50g의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00190
실시예 50g의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 80:20; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00191
실시예 50i의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 96:4; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00192
실시예 50j의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 90:10; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00193
실시예 50h의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 95:5; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00194
실시예 51a
Figure pct00195
실시예 35a(120mg, 0.53mmol), 실시예 7a(130mg, 0.53mmol), HATU(303mg, 0.80mmol) 및 트리에틸아민(370uL, 2.66mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 현탁시키고 밤새 실온에서 교반한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고 수산화나트륨 수용액으로 희석시키고, 건조시키고 상기 용매를 증발시킨다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물(115mg)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.05분
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
실시예 51a의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 88:12; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00196
실시예 52a
Figure pct00197
실시예 35a(138mg, 0.61mmol), 4-Boc-2-호모모르폴린카복실산(150mg, 0.61mmol), HATU(232mg, 0.61mmol) 및 트리에틸아민(425uL, 3.05mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 현탁시키고 밤새 실온에서 교반한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고 수산화나트륨 수용액으로 희석시키고, 건조시키고 상기 용매를 증발시킨다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 70% EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물(250mg)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.08분
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
실시예 52a의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 85:15; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00198
실시예 52d
Figure pct00199
실시예 35g(70mg, 0.29mmol), 4-Boc-2-호모모르폴린카복실산(71mg, 0.29mmol), HATU(110mg, 0.29mmol) 및 트리에틸아민(208uL, 1.50mmol)을 디클로로메탄(7mL)에 현탁시키고 밤새 실온에서 교반한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고 수산화나트륨 수용액으로 희석시키고, 건조시키고 상기 용매를 증발시킨다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 70% EtOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물(106mg)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 2): Rt = 1.14분
MS (ESI+): m/z = 431 (M+H)+
실시예 52d의 입체이성체들은 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 90:10; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00200
실험 양태
실시예 1
Figure pct00201
4-3급-부톡시카보닐-1,4-옥사제판-6-카복실산(2.7mg, 0.011mmol)을 DMF(0.200mL) 중의 HATU(8mg, 0.022mmol) 및 DIPEA(6㎕, 0.035mmol)의 용액에 첨가하고; 이어서 DMF(0.200mL) 중의 2-(나프탈렌-1-일)프로판-2-아민(2mg, 0.010mmol)을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 계속 교반한다. 상기 반응물을 염기성 산화알루미늄 패드 상에서 여과하고, DMF/MeOH(9:1)(600㎕)로 세척하고 이어서 건조시킨다. 잔여물을 디옥산(0.500ml) 및 디옥산 중의 4N HCl 용액(0.200mL)으로 희석시키고 밤새 계속 교반한다. 용매를 증발시켜 상기 표제 화합물(3.5mg, 100%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 4a): Rt = 1.26
MS (ESI+): m/z = 313 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 1의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
실시예 13
Figure pct00205
THF(50mL) 중의 4-클로로-o-페닐렌디아민(2.1g, 15.001mmol) 및 α-(Boc-아미노)이소부티르산(3.3g, 16.247mmol)에 TEA(6mL, 44.985mmol)를 첨가하고 이어서 TBTU(5.3g, 16.511mmol)를 첨가한다. 실온에서 3일 동안 교반한 후, 휘발성분을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 EtOAc 중에서 취하고, 5% 시트르산, 2M NaOH로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공하며 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 50% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 어덕트(adduct)들의 혼합물(4.2g, 85%)을 제공한다. 상기 혼합물을 60℃에서 밤새 아세트산(35mL) 중에서 가열한다. 휘발성분을 감압하에 증발시키고 증발시켜 잔여물을 제공하며 이를 EtOAc 중에서 취하고, 2M NaOH로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 잔여물을 제공한다. 상기 잔여물을 DCM(25mL)에 현탁시키고 TFA(10mL)로 처리한다. 2시간 동안 계속 교반한다. 휘발성분을 감압하에 증발시키고 생성된 잔여물을 메틸 3급-부틸 에테르로 취하고, 0.5M HCl로 세척하고 감압하에 증발시킨다. 생성된 혼합물을 취하고 EtOH와 함께 2회 증발시켜 잔여물(3.4g)을 제공한다. DMF(0.200mL) 중의 상기 잔여물(0.010mmol) 2.5mg 및 DIPEA(3㎕, 0.018mmol)를 DMF(0.200mL) 중의 HATU(8mg, 0.022mmol), 4-3급-부톡시카보닐-1,4-옥사제판-6-카복실산(2.7mg, 0.011mmol) 및 DIPEA(3㎕, 0. 018mmol)에 첨가하고 밤새 실온에서 계속 교반한다. 상기 반응물을 염기성 산화알루미늄 패드 상에서 여과하고, DMF/MeOH(9:1)(600㎕)로 세척하고 이어서 건조시킨다. 잔여물을 디옥산 0.500ml 및 디옥산 중의 4N HCl의 용액 0.200mL로 희석시키고 밤새 계속 교반한다. 용매를 증발시켜 상기 표제 화합물(3.7mg, 100%)을 제공한다.
UPLC-MS (방법 4a): Rt = 0.98
MS (ESI+): m/z = 337 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 13의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00206
실시예 15
Figure pct00207
실시예 3a(80mg, 0.204mmol)를 MeOH(1mL)에 용해시키고 이어서 에틸 에테르 중의 2M 염화수소(1mL, 2mmol)를 적가한다. 실온에서 6시간 동안 계속 교반한다. 용매를 제거하여 상기 표제 화합물(56mg, 84%)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 7): Rt = 6.03분
MS (APCI+): m/z = 293 (M+H)+
실시예 16 (라세미 혼합물)
Figure pct00208
디옥산 중의 4M 염화수소(2mL, 8.0mmol)를 DCM(2mL) 중의 실시예 3b(80mg, 0.180mmol)에 첨가하고 3시간 동안 계속 교반한다. 상기 반응 혼합물을 메탄올성 암모니아를 첨가하여 염기성화시키고, 물과 DCM을 첨가하고, 상기 유기 층을 분리하고, 상 분리기 카트리지에 의해 건조시키고 용매를 증발시켜 잔여물을 수득하며, 이를 제조용 HPLC(고정 상 XTerra C18 OBD 5㎛ 30×100mm. 이동상: ACN/H2O + NH4COOH 5mM)로 정제한다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 ACN을 감압하에 증발시킨다. 상기 수성 층을 DCM으로 추출하고, 분리하고 DCM을 증발시켜 상기 표제 화합물(38mg, 61%)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 10): Rt = 3.38분
MS (ESI+): m/z = 344 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 16의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00209
실시예 19
Figure pct00210
실시예 8a(79mg, 98% 함량, 0.192mmol)를 MeOH/물(1:1)(1mL/1mL)에 현탁시키고 마이크로파 조사(150℃)하에 35분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 SCX 카트리지 상에 부하시킨다. 메탄올성 암모니아에 의한 용리시 수득되는 분획을 감압하에 증발시켜, 상기 표제 화합물(54mg, 93%)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 11): Rt = 1.85분
MS (ESI+): m/z = 303 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 16의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
실시예 32
Figure pct00214
3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(191㎕, 0.832mmol)를 DCM(4.4mL) 중의 실시예 8n(154mg, 95% 함량, 0.363mmol) 및 2,6-루티딘(127㎕, 1.090mmol)에 첨가한다. 2시간 후 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄과 염수로 세척한다. 상기 유기 층을 분리하고 상 분리기 카트리지로 건조시키고 진공하에 증발시켜, 잔여물을 수득하며 이를 -30℃에서 THF(4.6mL)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0M, 399㎕, 0.399mmol)로 처리한다. -30℃에서 30분 동안 교반한 후, 휘발성분을 감압하에 증발시키고 생성된 잔여물을 섬광 크로마토그래피(용리액 0-10% MeOH + 1%NH4OH/DCM)로 정제한다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 휘발성분을 감압하에 제거하여 상기 표제 화합물(78mg, 71%)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 7a): Rt = 3.18분
MS (APCI+): m/z = 303 (M+H)+
하기 실시예는 실시예 32의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00215
하기 실시예는 실시예 19의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00216
하기 실시예는 실시예 16의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00217
하기 실시예는 실시예 19의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00218
하기 실시예는 실시예 16의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00219
Figure pct00220
하기 실시예는 실시예 19의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00221
하기 실시예는 실시예 16의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00222
Figure pct00223
실시예 58 (라세미 혼합물)
Figure pct00224
실시예 18b(75mg, 0.137mmol)를 0℃에서 DCM(1mL)에 현탁시키고 TFA(0.5mL)을 첨가한다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 상기 용매 진공하에 제거한다. 잔여물을 DCM과 수성 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 상기 수성 상을 감압하에 증발시키고 잔여물을 이소프로판올로 처리한다. 미용해 재료를 여과 제거하고, 휘발성분을 감압하에 증발시키고 잔여물을 SCX 카트리지에 부하시키고, DCM/MeOH로 세척하고 MeOH 중의 7M 암모니아로 용리시킨다. 상기 용매를 진공하에 제거하여 잔여물을 제공하며 이를 섬광 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0 내지 80/20/0.2)로 정제한다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 휘발성분을 감압하에 제거하여 상기 표제 화합물(23mg, 53%)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 11): Rt = 1.65분
MS (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
하기 실시예는 실시예 16의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
실시예 76의 에난티로머를 키랄 고정 상을 사용하여 HPLC에 의해 분리한다.
분리 방법:
HPLC 장치 타입: 워터스 600 펌프, 2767 오토샘플러, UV 검출기 2489; 컬럼: 다이셀 키랄팍 AD-H, 5.0㎛, 250mm×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 75:25; 유속: 15mL/min, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm
Figure pct00229
하기 실시예는 실시예 19의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00230
하기 실시예는 실시예 16의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00231
하기 실시예는 실시예 19의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00232
하기 실시예는 실시예 16의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00233
Figure pct00234
하기 실시예는 실시예 19의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00235
실시예 95
Figure pct00236
실시예 49a(151mg, 0.33mmol)를 무수 메탄올(2mL)에 용해시키고 이어서 에틸 에테르 중의 2M 염화수소(1.9mL, 3.8mmol)를 첨가한다. Boc 그룹이 완전히 제거될 때까지 상기 혼합물을 교반하고 이어서 상기 용매를 증발시킨다. 상기 혼합물을 메탄올에 재용해시키고, 예비세척된 SCX 카트리지에 부하시키고, 메탄올로 세척하고 메탄올 중의 암모니아의 용액으로 용리시킨다. 상기 용매를 증발시키고 잔여물을 진공하에 건조시켜 상기 표제 화합물(83mg, 91%)을 제공한다.
HPLC-MS (방법 11): Rt = 1.70분
MS (ESI-): m/z = 301 (M-H)-
하기 실시예는, (사용되는 경우) 기재된 산 및 용매를 사용하여, 실시예 95 의 제조법과 유사하게 합성한다:
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
cAMP 검정
사람 소마토스타틴 4 수용체에 의한 cAMP 검정에 대한 방법 설명
SSTR4 수용체(Gi 커플링된)의 활성화는 적합한 검정 키트 및 적절한 플레이트 판독기의 사용에 의해 정량화될 수 있는, 포스콜린에 의한 자극 후 세포내 cAMP의 억제를 유발한다. 이 기술은 hSSTR4 발현 H4 세포의 사용에 의해 SSTR4 수용체 작용제의 약리학적 효과를 특성화하는데 사용된다.
설명:
화합물을 DMSO에 용해시키고 희석한다. 최종 시험 용액은 1% DMSO를 함유한다. cAMP 표준물(랜스(Lance) cAMP 384 키트; 퍼킨엘머(PerkinElmer), Cat# AD0264)을 1% DMSO를 함유하는 검정 완충액(0.1% BSA, 5mM HEPES, 0.5M IBMX, pH 7.4를 포함하는 HBSS)에서 제조하고 cAMP 표준 곡선은 적어도 하나의 플레이트에 포함된다. 세포를 원심분리하고 검정 완충액(1:100 희석된 알렉사(Alexa) 항체 포함)에 현탁시킨다.
검정을 위해, 알렉사 항체(1:100 희석됨)를 포함하는 세포 현탁액 5㎕(대략 5000세포/웰)를, 표준 곡선을 위해 남겨둔 하나의 열(row) 또는 컬럼(cloumn)을 (플레이트 레이아웃에 따라) 제외하고 384 웰 MTP 미세적정 플레이트에 가했다. 이어서, 농도 반응 곡선으로서 화합물 샘플 2㎕(예를 들면, 1e-5M 내지 6e-10M)를 보통 3회 반복하여 가한다. 각 검정은 비-억제된 cAMP 생성을 위한 대조군으로서의 화합물 대신 비히클 대조군으로의 항온처리(100% CTL; '높은 값'), 및 완전한 억제 및 배경을 위한 대조군으로서 1μM 소마토스타틴으로의 항온처리(0% CTL; '낮은 값')를 함유한다. 대략 10 내지 15분 항온처리 시간 후, 3㎕ 포스콜린(DMSO에 용해됨, 최종 농도 15μM)을 첨가한다. 이어서, 플레이트를 짧게 진탕시키고 실온에서 60분 동안 항온처리한다. 60분 후, 검출 믹스 10㎕를 모든 웰에 첨가하고 이어서 1시간 추가 항온처리한다. 플레이트를 적합한 플레이트 판독기에서 판독한다.
데이터의 분석은 공여체 및 수용체 형광단(Ex: 320nm; Em1: 665nm; Em2: 615nm; 비 665/615)의 시간-분해 형광 측정의 "비"를 토대로 한다. 이 비로부터, cAMP 농도를 표준 곡선으로부터 계산하고 EC50을 최소 제곱 곡선 피트 프로그램에 의해 추정한다.
방사리간드 결합 검정
재조합 사람 SSTR1 또는 사람 SSTR2 또는 사람 SSTR3 또는 사람 SSTR4 또는 사람 SSTR5를 발현시키는 CHO 세포막을 사용한 사람 소마토스타틴 수용체에 의한 결합 검정에 대한 방법 기술
수용체 결합 검정은 표지된 수용체 리간드가 수용체에 대한 결합을 검출하는데 사용되는 기술을 나타낸다. 경쟁 실험에서, 표지되지 않은 시험 화합물은 표지된 리간드의 결합 부위와 경쟁한다. 표지된 리간드의 시험 화합물에 의한 대체는 신호의 감소를 유도한다.
절차:
결합 실험을 위해, 하기 단백질 양 중 하나로부터의 막 균질물 200㎕를 사용한다: hSSTR1(40㎍/웰); hSSTR2(25㎍/웰); hSSTR3(1.5㎍/웰); hSSTR4(0.5㎍/웰); hSSTR5(25㎍/웰). 상기 균질물을 증가하는 농도의 시험 화합물 또는 비히클(100% 결합)에 더하여 0.05nM의 방사리간드([3-125I-Tyr]-소마토스타틴-(1-14))와, Hepes 완충액(10mM, EDTA 1mM, MgCl2 5mM, pH7.6, BSA 0.5%, 바시트라신 0.003%, DMSO 1%)을 사용하여 250㎕의 총 용적으로 실온에서 180분 동안 항온처리한다. 항온 처리는 세포 수확기를 사용하여 폴리에틸렌이민 처리된(0.3%) GF/B 유리섬유 필터를 통해 빙냉 NaCl 0.9%에 의한 여과에 의해 종료된다. 단백질-결합된 방사능을 적합한 판독기에서 측정한다. 비-특이적 결합은 항온처리 기간 동안 1μM 소마토스타틴-14의 존재하에 결합된 방사능인 것으로 정의된다.
농도-결합 곡선의 분석은 하나의 수용체 결합 부위의 모델을 사용하는 컴퓨터-보조된 비선형 최소 제곱 곡선 피팅 방법에 의해 수행된다.
대사 안정성
본 발명에 따르는 화합물의 대사 안정성은 하기와 같이 조사될 수 있다:
시험 화합물의 대사 분해는 풀링된(pooled) 사람 간 마이크로솜에 의해 37℃에서 검정된다. 시점당 100㎕의 최종 항온처리 용적은, 실온에서 트리스 완충액 pH 7.6(0.1M), 염화마그네슘(5mM), 마이크로솜 단백질(1mg/mL) 및 최종 농도 1μM의 시험 화합물을 함유한다. 37℃에서의 단기간 예비항온처리 기간 후, 베타-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 환원형(NADPH, 1mM)을 부가하여 반응을 개시하고 상이한 시점 후 분취량을 용매로 이동시켜 종료시킨다. 원심분리(10000g, 5분) 후, 상청액의 분취량을 모 화합물의 양에 대해 LC-MS/MS로 검정한다. 농도-시간 프로파일의 반대수 플롯의 기울기에 의해 반감기를 측정한다.
생물학적 활성
상기 기재된 예시의 작용제 활성은 표 2의 데이터에 의해 입증된다. EC50 값은 상기 기재된 cAMP 검정의 도움을 받아 수득되었다.
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
선택성
선택성 데이터는 상기 기재된 방사리간드 결합 검정의 도움을 받아 수득되었다.
Figure pct00251
안정성
안정성 데이터는 상기 기재된 실험 절차에 의해 수득되었다.
Figure pct00252

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염으로서,
    N-[1-(3-메톡시페닐)에틸]모르폴린-2-카복스아미드 및
    N-[1-(나프탈렌-1-일)에틸]모르폴린-2-카복스아미드는 배제되는, 화합물.
    화학식 I
    Figure pct00253

    상기 화학식 I에서,
    m=0, p=1, q=1이거나;
    m=1, p=1, q=1이거나;
    m=0, p=2, q=1이거나;
    m=0, p=1, q=2이고;
    A는 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 H, C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R1 또는 R2 중의 적어도 하나는 C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 2 내지 5원 알킬렌-브릿지(bridge)를 형성하고, 이때 상기 C1-6-알킬, 상기 C3-6-사이클로알킬 또는 상기 알킬렌-브릿지는 할로겐으로 임의로 치환되고;
    W는 모노 또는 바이사이클릭 아릴, 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 모노 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 및 모노 또는 바이사이클릭 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5 또는 6원 환(들)을 포함하고;
    R3은 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C1-6-알킬-O-, 벤질, 할로겐, HO-, NC-, 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴; 및 N, O 또는 S(O)r로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5 또는 6원 환(들)을 함유하고, r은 0, 1 또는 2이고, 이때 상기 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C1-6-알킬-O-, 벤질, 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, HO-, 아세틸, C1-6-알킬-O-, 옥소, R4-S(O)2-로 임의로 치환되며, R4는 아릴, C3-6-사이클로알킬 및/또는 C1-6-알킬이고;
    Y는 결합 및 CH2O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A는 H인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 모노 또는 바이사이클릭 아릴, 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 및 모노 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5 또는 6원 환(들)을 포함하는, 화합물
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는
    Figure pct00254

    Figure pct00255

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 하나 이상의 R3으로 임의로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는
    Figure pct00256

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 이들 각각의 환 시스템은 1 내지 3개의 R3으로 임의로 치환되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, m은 0이고 p는 1이고 q는 1이거나, m은 1이고 p는 1이고 q는 1이고, 바람직하게는 m은 1이고 p는 1이고 q는 1인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-3-알킬-O-, 할로겐, NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 C1-3-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, 및 상기 C1-3-알킬-O-치환체는 할로겐으로 임의로 치환되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3은 H3C-, F- 및 F3C-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때, R3이 W의 N-원자에 연결되는 경우, R3은 H3C-인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 2 내지 5원 알킬렌-브릿지를 형성하고, 이때 상기 C1-6-알킬, 상기 C3-6-사이클로알킬 또는 상기 알킬렌-브릿지는 할로겐으로 임의로 치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 H3C-인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, Y는 결합인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00257

    Figure pct00258

    Figure pct00259

    Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265

    Figure pct00266

    Figure pct00267

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  14. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 통증, 예를 들면, 급성 통증(acute pain), 신경병성 말초 통증(neuropathic peripheral pain), 만성 통증(chronic pain) 또는 골관절염(osteoarthritis)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제13항에 따르는 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따르는 치료학적 유효량의 화합물을 사람에게 투여함을 포함하는, 통증, 예를 들면, 급성 통증, 신경병성 말초 통증, 만성 통증 또는 골관절염의 치료 및/또는 예방 방법.
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