TW201441233A - 作爲β－分泌酶抑制劑之稠合多環的碸化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供適用於調節β-分泌酶(BACE)活性之新穎類別之化合物。該等化合物具有通式I：□其中式I之變數A5、A6、A8、R1、R2、R3、R7、X、Y、n及o獨立地如本文所定義。本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物，及該等化合物及組合物用於治療由BACE之生物活性引起的與A-β斑塊形成及沈積有關之病症及/或病狀的相應用途。該等BACE介導之病症包括例如阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、認知缺陷、認知障礙、精神分裂症及其他中樞神經系統病狀。本發明另外提供式II化合物及其子式實施例、式III化合物、中間物及適用於製備式I-III及其子式之化合物的製程及方法。

Description

作為β-分泌酶抑制劑之稠合多環的碸化合物及其使用方法 相關申請案
本申請案主張2013年1月29日申請之美國臨時專利申請案第61/758,175號的權益，該說明書以全文引用的方式併入本文中。
本發明一般係關於醫藥活性化合物、醫藥組合物及其治療β-分泌酶介導之疾病及病狀的使用方法，包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、斑塊形成及相關中樞神經系統(CNS)病症。
阿茲海默氏病(AD)在全世界影響超過12,000,000老年人口，且重要地是受影響數繼續增長。AD是引起大多數60歲後臨床診斷之癡呆的原因。AD一般特徵為記憶、推理、判斷及方向感的進行性衰退。隨著疾病進展，運動、感官及發音能力受到影響，直至多種認知功能全面受損。逐漸發生認知功能喪失，通常導致對自我、家庭成員及朋友的認知減弱。患有重度認知障礙及/或診斷為末期AD之患者通常臥床不起、失禁且依賴於看護。AD患者最終在最初診斷後平均約9至10年死亡。由於AD使患者喪失行為能力、通常使患者出醜及最終致死的作用，因此需要在診斷後有效治療AD。
AD之特徵在於腦中的兩種主要生理變化。第一種變化為β類澱粉 斑塊形成，支持「類澱粉級聯假設」，傳達AD是因在腦中(通常稱為β類澱粉「斑塊」或「斑塊沈積」)及腦血管中(β類澱粉血管病變)形成特徵性β類澱粉肽(A-β)或其A-β片段沈積物引起的設想。大量證據表明β-類澱粉蛋白及伴隨之類澱粉斑塊形成為AD之病理生理學的關鍵且可能在該難以醫治之神經退化性病症的早期起作用。AD中之第二種變化為形成由蛋白質τ之聚集物形式組成的神經元內纏結。除在AD患者中發現外，亦在其他誘發癡呆之病症中發現神經元內纏結。Joachim等人，Alz.Dis.Assoc.Dis.,6：7-34(1992)。
若干條證據表明A-β之進行性大腦沈積在AD之發病機制中起基礎作用且可先於認知症狀數年或甚至數十年。Selkoe,Neuron,6：487(1991)。已證明培養物中生長之神經元細胞釋放A-β且正常個體及AD患者之腦脊髓液(CSF)中皆存在A-β。Seubert等人，Nature,359：325-327(1992)。AD患者之屍檢在人類腦中咸信對記憶及認知重要之區域中發現大量包含該2種因素之病變。
在未患臨床AD之大部分老年人之腦中發現較少量呈更侷限解剖學分佈的該等病變。亦在患有唐氏症候群(Down's Syndrome)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type；HCHWA-D)及其他神經退化性病症之個體的腦中發現含有類澱粉蛋白之斑塊及血管類澱粉血管病變。
已假設A-β形成為發展AD之起因性前兆或因素。更特定言之，咸信腦中負責認知因素之區域中的A-β沈積為發展AD之主要因素。β類澱粉斑塊主要由類澱粉β肽(A-β肽)構成。A-β肽由大跨膜類澱粉前驅蛋白(APP)之蛋白水解裂解產生且為由約39-42個胺基酸殘基構成之肽。認為A-β 42(42個胺基酸長)為阿茲海默氏症患者腦中該等斑塊沈積物之主要組分。Citron,Trends in Pharmacological Sciences,25(2)：92-97(2004)。
路易體癡呆(Lewy body dementia)之一些變體及包涵體肌炎(一種肌肉疾病)中出現類似斑塊。在大腦類澱粉血管病變中，Aβ亦形成塗覆大腦血管之聚集物。該等斑塊由規則有序之纖維聚集物(稱為類澱粉纖維)之纏結(一種與其他肽(諸如與蛋白質錯誤摺疊疾病相關之朊病毒)共享之蛋白質摺疊)構成。對實驗室大鼠之研究表明二聚可溶形式之肽為發展阿茲海默氏病的病原體且為可溶性類澱粉β寡聚物之最小突觸毒性物質。Shankar,G.M.,Nature Medicine(2008年6月22日)online doi 10：1038nm 1782。
認為APP裂解過程中涉及包括β-分泌酶及γ-分泌酶之若干天冬胺醯蛋白酶，導致形成A-β肽。認為β分泌酶(BACE，通常亦稱為麥普欣(memapsin))首先裂解APP產生兩個片段：(1)第一N-端片段(βAPP)及(2)第二C-99片段，其隨後由γ分泌酶裂解產生A-β肽。亦發現APP由α-分泌酶裂解產生α-sAPP(APP之分泌形式)，其不引起β-類澱粉斑塊形成。此替代路徑阻止形成A-β肽。APP之蛋白水解加工片段的描述見於例如美國專利第5,441,870號、第5,712,130號及第5,942,400號中。
BACE為天冬胺醯蛋白酶，其包含501個胺基酸且負責在β-分泌酶特異性裂解位點處加工APP。BACE以兩種形式存在，BACE 1及BACE 2，其根據APP之特異性裂解位點命名。β分泌酶描述於Sinha等人，Nature,402：537-554(1999)(第510頁)及PCT申請案WO 2000/17369中。提議A-β肽由於BACE加工APP而累積。此外，認為APP在β分泌酶裂解位點處活體內加工是產生A-β的速率限制步驟。Sabbagh,M.等人，Alz.Dis.Rev.3：1-19(1997)。因此，抑制BACE酶活性適用於治療AD。
研究表明抑制BACE可與治療AD相關聯。BACE酶為產生β-類澱粉蛋白或A-β所必需。BACE基因剔除小鼠不會產生β-類澱粉蛋白且不發生阿茲海默氏症相關病理學，包括神經元損失及某些記憶缺失。 Cole,S.L.,Vasser,R.,Molecular Degeneration 2：22,2007。當與過度表現APP之轉殖基因小鼠雜交時，BACE缺乏小鼠之後代顯示相較於對照組動物，腦提取物中減少量之A-β(Luo等人，Nature Neuroscience,4：231-232(2001))。BACE引起β-類澱粉蛋白形成之實情及在該疾病中觀測到BACE含量升高提供開發針對BACE抑制且因此降低β-類澱粉蛋白及其相關毒性之療法的直接且令人信服的理由。為此，抑制β分泌酶活性及相應地使腦中之A-β減少應提供用於治療AD及其他β類澱粉蛋白或斑塊相關病症的治療方法。
因此，作為AD有效治療方法的調節或減少A-β肽形成及沈積之方法已受到研究人員及類似發明者的巨大關注、支持及贊同。小分子γ-分泌酶抑制劑LY450139(「司馬西特(Semagacestat)」)是一種A-β降低劑，其處於治療阿茲海默氏病的II期臨床試驗中。在健康人類個體中中以單次劑量及多次劑量評估司馬西特於血漿中之藥物動力學以及隨司馬西特投與之藥效學反應變化的血漿及腦脊髓液(CSF)A-β肽含量，且亦在兩個(2)臨床試驗中在輕度至中度AD患者中評定藥物動力學及藥效學變化(Expert Opin.Pharmacother.(2009),10(10)；Clin.Neuropharmacol.2007；30(第317頁-第325頁)；及Neurology,2006,66(第602頁-第624頁))。
已採用額外方法來嘗試治療AD及斑塊相關病症。一種減少腦中斑塊沈積物形成之所述方法涉及抑制BACE活性，且因此涉及減少BACE活性。舉例而言，以下PCT公開案WO2012139425及WO2012162330中之每一者描述適用於治療AD及其他β-分泌酶介導之病症的BACE抑制劑。特定言之，WO2012162330描述作為β類澱粉蛋白之抑制劑的三環三嗪化合物，其具有以下通式：
其中X係選自由CH2、O及NR2組成之群。
溶酶體天冬胺酸蛋白酶組織蛋白酶D(CatD)無處不在地表現於真核生物體中。CatD活性為完成內體及溶酶體區室內蛋白質受質的酸依賴性廣泛或部分蛋白水解所必需，其中蛋白質受質經內飲作用、吞噬作用或自吞作用在內體及溶酶體區室中傳遞。在胞溶質及胞外環境中，CatD在生理學pH值條件下亦可對小尺寸受質起作用。小鼠及果蠅CatD基因剔除模型已突出CatD在組織穩定及器官發育中的多種病理生理學作用。
抑制蛋白質組織蛋白酶D已涉及非所要副作用。舉例而言，咸信組織蛋白酶D之抑制與不利視網膜發育及視網膜萎縮有關。特定言之，在小鼠中，發現組織蛋白酶D為視網膜光感受器細胞的代謝維持所必需，且其缺乏會誘導細胞之細胞凋亡，而INL神經元之損失由小膠質細胞的氧化氮釋放介導。然而，正是在這些小鼠中，亦發現缺乏組織蛋白酶B或L之小鼠的視網膜中未偵測到萎縮變化。Mol.Cell.Neurosci,2003年2月22日(2)：146-161。此外，組織蛋白酶D(CatD)缺乏動物模型的特徵為進行性及不間斷神經退化性表型，與神經性類蠟脂褐質病(NCL)中觀測到的類似，其為統稱為巴登氏病(Batten Disease)的兒科神經退化性疾病群。已顯示，促凋亡分子Bax的靶向刪除可防止細胞凋亡標記而非神經元細胞死亡及CatD缺乏引起的神經退化，此表明巨自噬-溶酶體降解路徑改變可在無細胞凋亡存在下介導NCL/巴登氏病中之神經元細胞死亡。Autophagy,2007,9月-10 月；3(5)：474-476。最終，自2011年7月1日出版之PLoS One,2011；6(7)：e21908中提出的資料顯而易知抑制Cat D之副作用。PLoS One論文之作者發現阻斷組織蛋白酶D基因表現會影響視網膜色素上皮細胞，削弱魚鰾個體發育且導致斑馬魚過早死亡。在斑馬魚中阻斷CatD基因表現產生之主要表現型改變為：1.眼睛及視網膜色素上皮細胞異常發育；2.不存在魚鰾；3.皮膚色素沉著過度；4.減少之生長及過早死亡。拯救實驗確認發育過程中涉及CatD導致此等表型改變。
此外，該等鑒於文獻之毒性發現在終止人類Bace介導之阿茲海默氏病臨床試驗中起作用。在顯示持續3個月給予較高化合物劑量會損壞大鼠眼睛之色素上皮細胞的大鼠毒理學研究後，Eli Lilly終止LY 2811376之I期臨床試驗。視網膜層具有包涵體及大規模損傷。終止I期劑量試驗且進行眼睛評定的人未顯示任何異常。(Alzheimer's Research Forum News,3-31-2011 reporting on Martin Citron's presentation at the AD/PD Conference 3-2011 in Barcelona,Spain)
因此，需要提供調節BACE活性且對BACE具有合理選擇性之化合物，同時不遭受可能由干擾或減少其他蛋白質或生物學路徑之表現及/或功能及/或直接或間接抑制其他蛋白質或生物學路徑之表現及/或功能引起的非所要副作用。
本發明提供適用於調節β分泌酶活性且用作AD治療之新穎類別之化合物。特定言之，本發明化合物適用於調控或減少A-β肽形成，且因此調控及/或減少腦上以及CNS中之β類澱粉斑塊形成。為此，化合物適用於治療AD及其他β分泌酶及/或斑塊相關及/或介導之病症。舉例而言，化合物適用於預防及/或治療急性及/或慢性AD及涉及腦上β類澱粉肽沈積或積累及斑塊形成的其他疾病或病狀。
本發明提供之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合 物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽，一般由式I定義
其中式I之A5、A6、A8、R1、R2、R3、R7、X、Y、n及o各自在下文中定義。本發明亦提供製備式I及其子式之化合物的程序，以及適用於該等程序之中間物。
本發明另外提供包含本發明化合物之醫藥組合物，及此等組合物用於治療β分泌酶介導之疾病的用途。舉例而言，在且一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含有效劑量之式I化合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之締合。
上文僅概述本發明之某些態樣且不欲以任何方式限制本發明或不應解釋為以任何方式限制本發明。本文所述之所有專利及其他公開案以全文引用的方式併入本文中。
在本發明之實施例A中，提供一般由式I定義之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽：
或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或C3-6環烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基或OH中之1至4個取代基取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經F、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基中之1至4個取代基獨立取代；R2為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、CH2CN、C3-6環烷基或CN，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基及C3-6環烷基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基、環丙基或CN，其中該OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代； R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9、-NHC(=O)-R9、-C(=O)NH-R9、-O-R9或-S-R9；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不飽和5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1至4個雜原子或若為雙環則包括1至5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代； R11為C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；X為H、F、CH3、CH2CH3、環丙基或CN；Y為-SCR4R4-、-CR4R4S-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基或C1-6鹵烷基；n為0、1或2；及o為0、1或2。
在本發明之實施例A-1中，提供一般由式I定義之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽：
或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基或OH中之1至4個取代基取代； 或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況在該等碳原子上經1至4個F原子取代及在該氮原子上經取代基C1-3烷基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基取代；R2為C1-4烷基或C1-4鹵烷基；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9、-NH-C(=O)-R9、-C(=O)NH-R9、-O-R9、-S-R9；或R7為
其中V為NR10、O或S；及各W獨立地為CH、CF、CCl或N。
R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不飽和5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1至4個雜原子或若為雙環則包括1至5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧 基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；X為H、F、CH3、CH2CH3或CN；Y為-SCR4R4-、-CR4R4S-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-6烷基、OC1-6烷基或C1-6鹵烷基；n為0、1或2；及o為0、1或2。
在本發明之實施例2中，提供一般由式II定義之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽：
其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過兩者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基或OH中之1至4個取代基取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況在該等碳原子上經1至4個F原子取代及在該氮原子上經取代基C1-3烷基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基取代；R2為CH3、CH2F或CHF2；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或 C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；或R7為
其中V為NR10或S；及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氧雜-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、咪唑并-吡啶基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧 雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；及o為0、1或2。
在本發明之實施例2-A中，提供一般由式II-A定義之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽：
其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-3-烷基、-OC1-3烷基，其中-CH2OC1-3烷基及-OC1-3烷基之該 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4烷基部分中之每一者視情況經1至4個取代基F取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況在該等碳原子上經1至4個F原子取代及在該氮原子上經取代基C1-3烷基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基取代；R2為CH3、CH2F或CHF2；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、咪唑并-吡啶基、吡啶并-吡嗪基、吡啶并-嘧啶基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氧雜-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環 丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；X為H或F；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；及o為0、1或2。
在本發明之實施例2-B中，提供一般由式II-B定義之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽：
其中 A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基，其中-CH2OC1-3烷基及-OC1-3烷基之該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4烷基部分中之每一者視情況經1至4個取代基F取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況在該等碳原子上經1至4個F原子取代及在該氮原子上經取代基C1-3烷基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基取代；R2為CH3、CH2F或CHF2；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、 NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；X為H或F；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；及o為0、1或2。
在本發明之實施例2-C中，提供一般由式II-C定義之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽：
其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、 CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基，其中-CH2OC1-3烷基及-OC1-3烷基之該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4烷基部分中之每一者視情況經1至4個取代基F取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況在該等碳原子上經1至4個F原子取代及在該氮原子上經取代基C1-3烷基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基取代；R2為CH3、CH2F或CHF2；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷- 3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；X為H或F；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；及o為0、1或2。
在本發明之實施例2-D中，提供一般由式II-D定義之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽：
其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基，其中-CH2OC1-3烷基及-OC1-3烷基之該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4烷基部分中之每一者視情況經1至4個取代基F取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情 況包括一個選自O及N之雜原子且視情況在該等碳原子上經1至4個F原子取代及在該氮原子上經取代基C1-3烷基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基取代；R2為CH3、CH2F或CHF2；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N； X為H或F；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；及o為0、1或2。
在本發明之實施例3-A中，提供一般由式III-A定義之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽：
其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或C3-6環烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基或OH中之1至4個取代基取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經F、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基中之1至4個取代基獨立取代； R2為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、CH2CN、C3-6環烷基或CN，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基及C3-6環烷基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基、環丙基或CN，其中該OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；或R7為
其中V為NR10或S；及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不飽和5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1至4個雜原子或若為雙環則包括1至5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環 丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；R11為C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；X為H、F、CH3、CH2CH3、環丙基或CN；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基或C1-6鹵烷基；n為0、1或2；及o為0、1或2。
在本發明之實施例3-B中，提供一般由式III-B定義之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽：
其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或C3-6環烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基或OH中之1至4個取代基取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經F、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基中之1至4個取代基獨立取代；R2為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、CH2CN、C3-6環烷基或CN，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基及C3-6環烷基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基、環丙基或CN，其中該OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、 C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；或R7為
其中V為NR10或S；及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不飽和5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1至4個雜原子或若為雙環則包括1至5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、 異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；R11為C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；X為H、F、CH3、CH2CH3、環丙基或CN；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基或C1-6鹵烷基；n為0、1或2；及o為0、1或2。
在本發明之實施例3-C中，提供一般由式III-C定義之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽：
其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、- CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或C3-6環烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基或OH中之1至4個取代基取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經F、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基中之1至4個取代基獨立取代；R2為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、CH2CN、C3-6環烷基或CN，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基及C3-6環烷基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基、環丙基或CN，其中該OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；或R7為
其中V為NR10或S；及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不飽和5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則 視情況包括1至4個雜原子或若為雙環則包括1至5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF3、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；R11為C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；X為H、F、CH3、CH2CH3、環丙基或CN；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基或C1-6鹵烷基；n為0、1或2；及 o為0、1或2。
在本發明之實施例3-D中，提供一般由式III-D定義之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽：
其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或C3-6環烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基或OH中之1至4個取代基取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經F、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基中之1至4個取代基獨立取代；R2為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、CH2CN、C3-6環烷基或CN，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基及C3-6環烷基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基、 CH2OH、C1-4鹵烷基、環丙基或CN，其中該OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；或R7為
其中V為NR10或S；及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不飽和5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1至4個雜原子或若為雙環則包括1至5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧 雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；R11為C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；X為H、F、CH3、CH2CH3、環丙基或CN；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基或C1-6鹵烷基；n為0、1或2；及o為0、1或2。
類似地，在實施例2-A-1、2-A-2、2-A-3及2-A-4(下文所示)中，本發明提供分別如下文所述之子式II-A-1、II-A-2、II-A-3及II-A-4化合物。
其中II-A-1、II-A-2、II-A-3及II-A-4中所列之變數中之每一者分別如上文及下文關於式II及II-A所定義；及
其中II-B-1、II-B-2、II-B-3及II-B-4中所列之變數中之每一者分別如上文及下文關於式II及II-B所定義；及
其中實施例2-C-1、2-C-2、2-C-3及2-C-4(式II-C-1、II-C-2、II-C-3及II-C-4)中所列之變數中之每一者分別如上文及下文個別地或結合上文或下文實施例中任一者關於式II及II-C所定義，包括本文所述之實施例A、A-1至A-4、B、B-1至B-4、C、C-1至C-7、D、D-1至D-12、E、E-1至E-5、F、F-1至F-4、G、G-1至G-4、H、H-1至H-4、I、I-1至I-9、J、J-1至J-9、K、K-1、L、L-1至L-3、M、M-1至M-2、N、O、O-1至O-4及P-1至P-2中所述者。
本發明涵蓋本文所述之式I、II及III，以及其子式II-A、II-B、II-C、III-A、III-B、III-C及III-D的多個不同實施例，適當時，可包含如下文所述關於A5、A6、A8、R1、R2、R3、R7、R9、R10、V、W、X及Y、n及o中之個別變數的以下實施例。因此，關於個別變數A5、A6、A8、R1、R2、R3、R7、R9、R10、V、W、X及Y、n及o之此等實施例適當時可「結合其他{上述及下述}實施例中之任一者」應用，形成本文未字面上描述或同等描述的通式I、II及III，及其各子式的多個實施例。更特定言之，術語「結合上述及下述實施例中之任一者」包括本文所述之實施例A、A-1至A-4、B、B-1至B-4、C、C-1至C-7、D、D-1至D-12、E、E-1至E-5、F、F-1至F-4、G、G-1至G-4、H、H-1至H-4、I、I-1至I-9、J、J-1至J-9、K、K-1、L、L-1至L-3、M、M-1至M-2、N、O、O-1至O-4及P-1至P-2，其適用於亦為本文所描述之通式I、II及III，以及其子式II-A、II-B、II-C、III-A、III-B、III-C及III- D。
在另一實施例A中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式I化合物，其中n為0、1或2。
在另一實施例A-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式I化合物，其中n為1或2。
在另一實施例A-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式I化合物，其中n為2。
在另一實施例A-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式I化合物，其中n為1。
在另一實施例A-4中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式I化合物，其中n為0。
在另一實施例B中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式I化合物，其中o為0、1或2。
在另一實施例B-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式I化合物，其中o為1或2。
在另一實施例B-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式I化合物，其中o為2。
在另一實施例B-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式I化合物，其中o為1。
在另一實施例B-4中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式I化合物，其中o為0。
在另一實施例C中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或C3-6環烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、 C2-4炔基、C3-6環烷基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基或OH中之1至4個取代基取代。
在另一實施例C-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基，其中-CH2OC1-3烷基及-OC1-3烷基的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4烷基部分中之每一者視情況經1至4個取代基F取代。
在另一實施例C-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2。
在另一實施例C-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1獨立地為H、F、CH3、C2H5、CF2H、CH2F、CH2OCH2F、CH2OCF2H或CH2OCF3。
在另一實施例C-4中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1獨立地為H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一實施例C-5中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1獨立地為H、F、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一實施例C-6中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1獨立地為H、F、CF3或CH3。
在另一實施例C-7中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1獨立地為H、F或CH3。
在另一實施例C-8中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1獨立地為CH3。
在另一實施例C-9中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1獨立地為H、F或CH3，或各R1與其所連接之 碳原子一起形成C3-6螺碳環，其視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經F、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基中之1至4個取代基獨立取代。
在另一實施例C-10中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，其視情況包括一個O雜原子且視情況經F、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基中之1至4個取代基獨立取代。
在另一實施例C-11中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基環，其視情況在碳原子上經1至4個F原子取代。
在另一實施例C-12中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R1與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環戊基環，其視情況在碳原子上經1至4個F原子取代。
在另一實施例D中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R2為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、CH2CN、C3-6環烷基或CN，其中C1-4烷基、CH2OC1-4烷基及C3-6環烷基中之每一者視情況經1至4個F原子取代。
在另一實施例D-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R2為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OC1-4鹵烷基或環丙基。
在另一實施例D-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R2為CH3、CH2F或CHF2。
在另一實施例D-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R2獨立地為CH3或CH2F。
在另一實施例D-4中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R2獨立地為CH3、CF3或CH2F。
在另一實施例D-5中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R2獨立地為CF3或CH3。
在另一實施例D-6中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R2獨立地為CH3。
在另一實施例D-7中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R2獨立地為H。
在另一實施例E中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基、環丙基或CN，其中OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代。
在另一實施例E-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CH2OH、CH2OCHF2或環丙基，其中C1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代。
在另一實施例E-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R3獨立地為F、C1-4烷基、CH2OH、CH2OCH2F、CH2OCF2H或環丙基，其中C1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至2個F原子取代。
在另一實施例E-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R3獨立地為F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2。
在另一實施例E-4中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R3獨立地為F、CH3、CF3、C2H5、CF2H或CH2F。
在另一實施例E-5中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中各R3獨立地為F、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一實施例F中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5為CR5，其中R5為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在另一實施例F-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5為CR5，其中R5為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一實施例F-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5為CR5，其中R5為H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一實施例F-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5為CR5，其中R5為H或F。
在另一實施例F-4中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5為N。
在另一實施例G中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A6為CR6，其中R6為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在另一實施例G-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A6為CR6，其中R6為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一實施例G-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A6為CR6，其中R6為H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一實施例G-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A6為CR6，其中R6為H或F。
在另一實施例G-4中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A6為N。
在另一實施例H中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A8為CR8，其中R8為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在另一實施例H-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A8為CR8，其中R8為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一實施例H-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A8為CR8，其中R8為H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一實施例H-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A8為CR8，其中R8為H或F。
在另一實施例H-4中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A8為N。
在另一實施例I中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5、A6及A8中不超過一者為N。
在另一實施例I-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5及A6中不超過一者為N。
在另一實施例I-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5為CR5或N，A6為CR6或N且A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N。
在另一實施例中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5為CR5或N，A6為CR6且A8為CR8。
在另一實施例I-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發 明包括化合物，其中A5為CR5，A6為CR6且A8為CR8。
在另一實施例I-4中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5為N，A6為CR6且A8為CR8。
在另一實施例I-5中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5為CR5，A6為N且A8為CR8。
在另一實施例I-6中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中A5為CR5，A6為CR6且A8為N。
在另一實施例I-7中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括實施例1、2或3以及其子式之化合物，其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；及R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一實施例I-8中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括實施例1、2或3以及其子式之化合物，其中A5為CR5；A6為CR6；及A8為CR8；其中R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一實施例I-9中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括實施例1、2或3以及其子式之化合物，其中A5為CH、CF或N，A6為CH、CF或N，A8為CH、CF或N，A5、A6及A8中之一者為N。
在另一實施例J中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為-NH-R9、-NH-C(=O)-R9、-C(=O)NH-R9、-O-R9、-S-R9；或R7為
其中V為NR10、O或S；及各W獨立地為CH、CF、CCl或N。
在另一實施例J-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為-NH-R9、-NH-C(=O)-R9或
其中V為NR10或S；及各W獨立地為CH、CF、CCL、CCH3或N。
在另一實施例J-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為-NH-C(=O)-R9或
其中V為NR10或S；及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
在另一實施例J-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為-NH-C(=O)-R9。
在另一實施例J-4中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為-NH-R9。
在另一實施例J-5中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為
其中各R12獨立地為H、F或Cl。
在另一實施例J-6中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為R7為-NH-C(=O)-R9或
其中各R12獨立地為H、F或Cl。
在另一實施例J-7中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為-NH-R9、-O-R9或-S-R9。
在另一實施例J-8中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為-O-R9或-S-R9。
在另一實施例J-9中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9，其中R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不飽和之5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1至4個雜原子或若為雙環則包括1至5個雜原子，該等雜原子選自O、N或 S，其中C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代。
在另一實施例K中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不飽和之5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1至4個雜原子或若為雙環則包括1至5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代。
在另一實施例K-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9，其中R9獨立地為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、咪唑并-吡啶基、吡啶并-吡嗪基、吡啶并-嘧啶基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氧雜-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代。
在另一實施例K-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9，其中R9為選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基或吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基，其中該環視情況經1至5個取代基R10獨立取代。
在另一實施例K-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發 明包括化合物，其中R9為選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基或吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基，其中該環視情況經1至5個取代基R10獨立取代。
在另一實施例L中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中X為H、F、CH3或CN。
在另一實施例L-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中X為H、F或CH3。
在另一實施例L-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中X為H或F。
在另一實施例L-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中X為H。
在另一實施例M中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中Y為-SCR4R4-、-CR4R4S-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在另一實施例M-1中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基。
在另一實施例M-2中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、CH3、CH2F或CHF2。
在另一實施例M-3中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明包括化合物，其中Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、- CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H或CH3。
在另一實施例N中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明提供如式I、II、II-A、II-B或II-C、III-A、III-B、III-C、III-D、II-A-1、II-A-2、II-A-3、II-A-4、II-B-1、II-B-2、II-B-3、II-B-4、II-C-1、II-C-2、II-C-3、II-C-4、II-D-1、II-D-2、II-D-3或II-D-4所定義之化合物，及其溶劑合物、互變異構體、水合物、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；R2為H、F、CH2F或CH3；各R3獨立地為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CH2OH、CH2OCHF2或環丙基；及R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一實施例O中，結合上述或下述實施例中之任一者，本發明提供如式I及II所定義之化合物，及其溶劑合物、互變異構體、水合物、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；或R7為
其中V為NR10或S；及 各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
在另一實施例O-1中，本發明包括式II-A、II-B或II-C或其子式之化合物，其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-3-烷基、-OC1-3烷基，其中-CH2OC1-3烷基及-OC1-3烷基之該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4烷基部分中之每一者視情況經1至4個取代基F取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況在該等碳原子上經1至4個F原子取代及在該氮原子上經取代基C1-3烷基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基取代；R2為H、F、CH2F或CH3；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、CH2OH、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基或環丙基，其中C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、咪唑并-吡啶基、吡啶并-吡嗪基、吡啶并-嘧啶基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氧雜- 7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；X為H或F；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；及o為0、1或2。
在另一實施例O-2中，本發明包括式II-A、II-B或II-C或其子式之化合物，其中 A5為CR5或N；A6為CR6；A8為CR8；各R1獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；或者各R1與其所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個F原子取代之螺環丁基環；R2為H、F、CH2F或CH3；各R3獨立地為F、CH3、C2H5、CF2H或CH2F；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、咪唑并-吡啶基、吡啶并-吡嗪基、吡啶并-嘧啶基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氧雜-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二 烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；X為H或F；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；及o為0、1或2。
在另一實施例O-3中，結合關於式II-B或II-C或其子式的上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式II-B或II-C或其子式之化合物，其中A5為CR5；A6為CR6；A8為CR8；其中R4、R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；各R1獨立地為H、F或CH3；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經1至3個F原子取代；R2為H、F或CH3； X為H或F；及Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F或CH3；及o為0。
在另一實施例O-4中，結合關於式II-A、II-B或II-C或其子式的上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式II-A、II-B或II-C或其子式之化合物，其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其中R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F，及其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F；R2為H或CH3；各R3獨立地為CF3、CH3、CF2H或CH2F；X為H；及Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F或CH3。
在另一實施例P-1中，結合關於III-A、III-B、III-C或III-D的上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式III-A、III-B、III-C或III-D之化合物，其中A5為CR5；A6為CR6；A8為CR8，其中R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基或CN；各R1獨立地為H、F、CH3、C2H5、CF2H或CH2F； 或者各R1與其所連接之碳原子一起形成視情況經1至3個F原子取代之螺環丁基環；R2為H、F、CH2F或CH3；各R3獨立地為CH3、C2H5、CF2H或CH2F；X為H、F或CH3；及Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F或CH3。
在另一實施例P-2中，結合關於III-A、III-B、III-C或III-D的上述或下述實施例中之任一者，本發明包括式III-A、III-B、III-C或III-D之化合物，其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其中R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F，及其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F；及R3為CF3、CH3、CF2H或CH2F；X為H、F或CH3；及Y為-OCR4R4-或-CR4R4O-，其中各R4獨立地為H、F、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在實施例Q中，本發明包括式III-B-1化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中A5為CR5或N；A6為CR6；A8為CR8，其中R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F；各R1獨立地為CH3；R2為CH3或CH2F；R7為-NH-C(=O)-R9，或R7為
R9為選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基或吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基，其中該環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、CN、OH、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基，其中該C1-6烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、 C3-6環烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基或2-丁炔-1-基氧基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立地取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；及各R12獨立地為H、F、Cl或CH3；X為H或F；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、CH3、CH2F或CF3；及o為0。
在實施例Q中，本發明包括式III-B-2化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R7為 其中各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；及各R12獨立地為H、F或Cl。
適當時，本文針對式I化合物之多個A、R、V、W、X及Y基團所 述的所有可能實施例均可適用於式II及其任何子式之化合物，以及式III-A、III-B、III-C及III-D化合物。
在另一實施例中，本發明提供本文所述之例示性化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、衍生物或前藥，及相關中間物中之每一者。
在另一實施例中，本發明提供本文所述之例示性化合物及其每一者之醫藥學上可接受之鹽形式。
在另一實施例中，本發明提供如本文例示及/或特定揭示或描述之式I、II及III及其子式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽中之一或多者。
在另一實施例中，本發明提供化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自
在另一實施例中，本發明提供化合物或其立體異構體、互變異 構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
定義
以下定義應幫助理解本發明之邊界及界限。
術語「包含」欲為開放性的，亦即涵蓋所有且為非限制性。其在本文中可與「具有」同義使用。包含欲包括所指示或所引述之各自及每一組分或要素而不排除任何其他組分或要素。
當單獨使用或在諸如「鹵烷基」及「烷基胺基」之其他術語中使用時，術語「Cα-β烷基」涵蓋具有α至β數目碳原子之直鏈或分支鏈基團(諸如C1-C10；C1-C6；或C1-C4)。除非另外說明，否則「烷基」基團之一或多個碳原子可經諸如環烷基部分取代。「烷基」基團之實例包括甲基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、乙基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丙基丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基及其類似基團。
當單獨或組合使用時，術語「Cα-β烯基」涵蓋在具有α至β範圍內之碳原子數的部分中具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈基團。烯基包括具有2至約6個碳原子之「低碳烯基」基團及例如具有2至約4個碳原子之彼等基團。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4-甲基丁烯基。術語「烯基」及「低碳烯基」涵蓋具有如一般技術者所瞭解之「順式」及「反式」定向或者「E」及「Z」定向的基團。
當單獨或組合使用時，術語「Cα-β炔基」表示在具有α至β範圍內 之碳原子數的部分中具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈基團。炔基之實例包括具有2至約6個碳原子之「低碳炔基」基團及例如具有2至約4個碳原子之低碳炔基。該等基團之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基及其類似基團。
當與諸如「其中該Cα-β烷基、Cα-β烯基或C2α-β炔基中之1、2或3個碳原子視情況置換為選自O、S、S(O)、S(O)2及N之雜原子」的其他術語一起使用時，術語「Cα-β烷基」、「Cα-β烯基」及「Cα-β炔基」涵蓋一或多個碳原子可置換為雜原子之直鏈或分支鏈基團。該等「烷基」之實例包括-O-甲基、-O-乙基、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、-NH-CH2、-CH2CH2-N(CH3)-CH3、-S-(CH2)3CH2、-CH2CH2-S-CH3及其類似基團。因此，該等基團亦包括-OR7涵蓋之基團，其中R7可如Cα-β烷基所定義。該等「烯基」之實例包括-NH-CH2CH=CH2、-S-CH2CH2CH=CHCH3及其類似基團。該等「炔基」之類似實例如熟習此項技術者所瞭解。
當單獨或組合使用時，術語「Cα-β烷氧基」或「-OCα-β烷基」涵蓋各自具有α至β數目之碳原子的直鏈或分支鏈含氧烷基(諸如C1-C10)。當單獨或組合使用時，術語「烷氧基」涵蓋各自具有一或多個碳原子之烷基及經取代烷基部分之直鏈或分支鏈含氧基團。該等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、第三丁氧基及新戊氧基。烷氧基可進一步經一或多個鹵原子(諸如氟、氯或溴)取代以提供「鹵烷氧基」基團或具有其他取代。該等基團之實例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基及氟丙氧基。
單獨或組合使用時，術語「芳基」意謂含有1、2或甚至3個環之碳環芳族部分，其中該等環可以稠合方式連接在一起。「芳基」多環系統中之每一環無需均為芳族，且與芳族環稠合之環可部分或完全不飽和且包括一或多個選自氮、氧及硫之雜原子。因此，術語「芳基」 涵蓋諸如苯基、萘基、茚基、四氫萘基、二氫苯并呋喃基、蒽基、二氫茚基、苯并二噁嗪基及其類似基團之芳族基團。「芳基」可經諸如1至5個取代基取代，該等取代基包括低碳烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、硝基、氰基、烷氧基及低碳烷基胺基及其類似基團。經-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-取代之苯基形成芳基苯并間二氧雜環戊烯基取代基。
當單獨或組合使用時，術語「Cα-β環烷基」在本文中亦稱為「碳環」，表示碳原子數在α至β範圍內之部分或完全飽和環基團。「環烷基可含有一個(「單環」)、兩個(「雙環」)或甚至三個(「三環」)環，其中該等環可以稠合方式連接在一起且各自由碳原子形成。飽和碳環基團之實例包括飽和3至6員單環基團，諸如環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷。環烷基可如本文所述經取代。
術語「環」及「環系統」係指包含所述原子數之環，該等原子為碳，或指定時，為諸如氮、氧或硫之雜原子。在未指定原子數之情況下，諸如「單環系統」或「雙環系統」，則原子數對於單環而言為3至8且對於雙環而言為6至12。環自身以及上面的任何取代基可在允許形成穩定化合物之任何原子處連接。術語「非芳族」環或環系統係指雙環或三環系統中至少一個(但未必全部)環為非芳族之實情。
關於各個別環之術語「部分或完全飽和或不飽和」及「飽和或部分或完全不飽和」係指環為完全芳族(完全不飽和)、部分芳族(或部分飽和)或完全飽和(其中不含雙鍵或參鍵)。若未如此說明，則涵蓋環系統(若雙環或三環)中之各環(單環)可為完全芳族、部分芳族或完全飽和且視情況經至多5個取代基取代。該環系統包括碳環、雜環、芳環及雜芳環。
當單獨或組合使用時，術語「鹵基」意謂諸如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子之鹵素。
當單獨或組合使用時，術語「鹵烷基」涵蓋任何一或多個烷基碳原子經如上文所定義之鹵基取代的基團。舉例而言，此術語包括單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基，諸如全鹵烷基。舉例而言，單鹵烷基在該基團內可具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。如本文所用之「全氟烷基」係指所有氫原子均經氟原子置換之烷基。實例包括三氟甲基及五氟乙基。
如本文單獨或組合使用，術語「雜芳基」意謂由碳原子形成且具有一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的完全不飽和(芳族)環部分。環部分或環系統可含有1個(「單環」)、2個(「雙環」)或甚至3個(「三環」)環，其中該等環以稠合方式連接在一起。「雜芳基」環系統中之每一環無需均為芳族，且與其(與雜芳族環)稠合之環可部分或完全飽和且視情況包括一或多個選自氮、氧及硫之雜原子。術語「雜芳基」不包括具有-O-O-、-O-S-或-S-S-之環成員的環。
不飽和雜芳基之實例包括：含有1至4個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，包括例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]及四唑基；含有1至4個氮原子之不飽和7至10員雜雙環基，包括例如喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、異喹唑啉基、氮雜喹唑啉基及其類似基團；含有氧原子之不飽和5至6員雜單環基，例如哌喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、苯并呋喃基等；含有硫原子之不飽和5至6員雜單環基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、苯并噻吩基等；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如1,2,4-噁二唑 基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
當單獨或組合使用時，術語「雜環」意謂含有一個、兩個或甚至三個環的部分或完全飽和環部分，其中該等環可以稠合方式連接在一起，由碳原子形成且包括一或多個選自N、O或S之雜原子。飽和雜環基之實例包括含有1至4個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如嗎啉基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如噻唑啶基]。部分飽和雜環基之實例包括二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。
術語「雜環」亦涵蓋雜環基與芳基稠合/縮合之基團：含有1至5個氮原子之不飽和縮合雜環基，例如吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[例如四唑并[1,5-b]噠嗪基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；及含有1至2個氧或硫原子之飽和、部分不飽和及不飽和縮合雜環基[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基及二氫苯并呋喃基]。雜環基之實例包括5至10員稠合或非稠合基團。
部分飽和及完全飽和雜環基之實例包括(但不限於)吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、噻唑啶基、二氫噻吩基、2,3-二氫-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、異烷基、 烷基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-3-氮雜-茀基、5,6,7-三氫-1,2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氫-1H-1λ'-苯并[d]異噻唑-6-基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基，及其類似基團。
術語「3至8員單環或6至12員雙環系統，由碳原子形成之該環系統視情況包括1至3個雜原子(若為單環)或1至6個雜原子(若為雙環)，該等雜原子選自O、N或S，其中該環系統視情況經取代」係指包含指定原子數的具有3、4、5、6、7或8個原子成員之單環或具有6、7、8、9、10、11或12個原子成員之雙環系統，該等原子為碳或(指定時)諸如氮(N)、氧(O)或硫(S)之雜原子。在未指定原子數之情況下，諸如「單環系統」或「雙環系統」，則原子數對於單環而言為3至8且對於雙環而言為6至12。環或環系統上可含有取代基，該等取代基連接於允許形成穩定化合物之任何原子處。雙環欲包括稠合環系統以及螺-稠合環。該短語涵蓋碳環、雜環、芳環及雜芳環。
術語「烷基胺基」包括「N-烷基胺基」，其中胺基經1個烷基獨立取代。較佳烷基胺基為具有1至6個碳原子之「低碳烷基胺基」。甚至更佳為具有1至3個碳原子之低碳烷基胺基。該等低碳烷基胺基之實例包括N-甲基胺基及N-乙基胺基、N-丙基胺基、N-異丙基胺基及其類似基團。
術語「二烷基胺基」包括「N,N-二烷基胺基」，其中胺基經兩個烷基獨立取代。較佳烷基胺基為具有1至6個碳原子之「低碳烷基胺基」。甚至更佳為具有1至3個碳原子之低碳烷基胺基。該等低碳烷基胺基之實例包括N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基及其類似基團。
無論單獨使用或與其他術語一起使用(諸如「胺基羰基」)，術語「羰基」表示-(C=O)-。本文中「羰基」亦與術語「側氧基」同義使 用。
術語「烷硫基」或「硫代烷氧基」涵蓋含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈烷基連接至二價硫原子的基團。「烷硫基」或「硫代烷氧基」之實例為甲硫基(CH3S-)。
術語「式I」包括任何子式，諸如式II及III。與式II及III之類似之處在於，說明時，其包括子式。
當參考式I至III化合物使用時，術語「醫藥學上可接受」欲指對投與安全之化合物形式。舉例而言，由主管團體或管理機構(諸如美國食品及藥物管理局(the Food and Drug Administration，FDA))批准經由經口攝取或其他投藥途徑供哺乳動物使用之式I至III化合物之鹽形式、溶劑合物、水合物、前藥或衍生物形式為醫藥學上可接受的。
式I至III化合物包括游離鹼化合物的醫藥學上可接受之鹽形式。術語「醫藥學上可接受之鹽」涵蓋常用於形成鹼金屬鹽及形成游離酸或游離鹼之加成鹽的鹽。如一般技術者所瞭解，鹽可由離子締合、電荷-電荷相互作用、共價鍵結、錯合、配位等形成。鹽的種類並非關鍵，只要其醫藥學上可接受。
式I至III化合物之適合醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸或有機酸製備。該等無機酸之實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸可選自：脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，其實例包括(但不限於)甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、恩波酸(embonic acid)(雙羥萘酸(pamoic acid))、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、環己基 胺基磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、雙葡萄糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡糖庚酸(glucoheptanoic acid)、甘油膦酸(glycerophosphonic acid)、庚酸、己酸、2-羥基-乙烷磺酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸、果膠酯酸、過硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、丙酸、丁二酸、硫氰酸、十一烷酸、硬脂酸、褐藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。式I至III之化合物的適合醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括金屬鹽，諸如自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製備之鹽，或自包括(但不限於)以下之有機鹼製備之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括環胺之經取代之胺，諸如咖啡鹼、精胺酸、二乙胺、N-乙基哌啶、組胺酸、葡萄胺、異丙胺、離胺酸、嗎啉、N-乙基嗎啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、二異丙基乙胺及三甲胺。可藉由使例如適當酸或鹼與式I至III化合物反應自相應本發明化合物藉由習知方式製備所有該等鹽。
同樣，鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化，諸如低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物；及其他試劑。藉此獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。
該等鹽之其他實例可見於Berge等人，J.Pharm.Sci.,66：1(1977)中。可使用習知方法來形成該等鹽。舉例而言，本發明化合物之磷酸鹽可藉由在所要溶劑或溶劑組合中使所要化合物游離鹼與所要化學計量之量的磷酸在所要溫度下，通常在加熱下(視溶劑沸點而定)組合來製備。如一般技術者所瞭解，鹽在冷卻(緩慢或快速)時可沈澱且可結晶(亦即若實際上結晶)。此外，本文亦涵蓋本發明化合物之半鹽、單鹽、二鹽、三鹽及聚鹽形式。類似地，本文亦涵蓋化合物、其鹽及衍 生物之半水合、單水合、二水合、三水合及多水合形式。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之衍生物」表示在醫藥學上可接受之衍生物。
式I至III化合物可用於藉由以醫藥組合物形式投與化合物來治療個體。為此，化合物可與一或多種賦形劑(包括(但不限於)載劑、稀釋劑或佐劑)組合形成適合組合物，其更詳細描述於本文中。
如本文所用之術語「賦形劑」表示除活性醫藥成分(API)以外的任何醫藥學上可接受之添加劑、載劑、佐劑或其他適合成分，其通常出於調配及/或投與之目的納入。「稀釋劑」及「佐劑」在下文中定義。
如本文所用之術語「治療」及「療法」係指包括(但不限於)洽愈性療法、預防性療法及防治性療法的療法。預防性治療一般由完全預防病症發作或延緩個體之病症之臨床前明顯階段之發作構成。
短語「有效劑量」欲定量各試劑之量，其將在利用各試劑本身治療時達成改善病症嚴重程度及發病頻率之目標，同時避免通常與替代療法有關之不良副作用。因此，該術語不限於單個劑量，而是可包含在個體中引起治療性或預防性反應所需之多個劑量。舉例而言，「有效劑量」不限於單個膠囊或錠劑，而是可包括一個以上膠囊或錠劑，其為有資格醫師或醫療護理提供者對個體所開出之處方劑量。
術語「離去基」(亦表示為「LG」)一般係指可由親核試劑置換之基團。該等離去基為此項技術所已知。離去基之實例包括(但不限於)鹵化物(例如I、Br、F、Cl)、磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)、硫化物(例如SCH3)、N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基苯并三唑及其類似物。親核試劑為能夠在離去基連接點處攻擊分子，置換離去基之物質。親核試劑為此項技術中所已知。親核基團之實例包括(但不限於)胺、硫醇、醇、格林納試劑(Grignard reagent)、陰離子物質(例如 醇鹽、醯胺、碳陰離子)及其類似物。
一般合成程序
本發明另外包含用於製備式I至III化合物之程序。式I至III化合物可根據以下流程1、2、3a、3b、4及5中所述之程序合成，除非另外註釋，否則其中取代基如上文針對式I至III所定義。如一般技術者所瞭解，下文所述之合成方法僅為例示性的，且亦可利用替代合成策略藉由替代途徑合成本發明化合物。
本說明書全文所用之以下縮寫清單表示以下含義且應幫助理解本發明：ACN,MeCN-乙腈
Aq.,aq.-水溶液
Ar-氬(氣)
BOC-第三丁氧羰基
BOP-苯并三唑-1-基-氧基六氟磷酸酯
BuLi-丁基鋰
Cs2CO3-碳酸銫
CHCl3-氯仿
CH2Cl2,DCM-二氯甲烷
Cu(1)I-碘化銅(1)
DCC-二環己基碳化二亞胺
DEA-二乙胺
DIC-1,3-二異丙基碳化二亞胺
DIEA,DIPEA-二異丙基乙胺
DME-二甲氧基乙烷
DMF-二甲基甲醯胺
DMAP-4-二甲基胺基吡啶
DMSO-二甲亞碸
EDC,EDCI-1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺
Et2O-乙醚
EtOAc-乙酸乙酯
FC-急驟(管柱)層析法
g,gm-公克
h,hr-小時
H2-氫(氣)
H2O-水
HATU-六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
HBr-氫溴酸
HCl-鹽酸
HOBt-1-羥基苯并三唑水合物
HOAc-乙酸
HPLC-高壓液相層析法
IPA,IpOH-異丙醇
K2CO3-碳酸鉀
KI-碘化鉀
LG-離去基
LDA-二異丙胺基鋰
LiOH-氫氧化鋰
MgSO4-硫酸鎂
MS-質譜
MeOH-甲醇
N2-氮(氣)
NaCNBH3-氰基硼氫化鈉
Na2CO3-碳酸鈉
NaHCO3-碳酸氫鈉
NaH-氫化鈉
NaI-碘化鈉
NaBH4-硼氫化鈉
NaOH-氫氧化鈉
Na2SO4-硫酸鈉
NH4Cl-氯化銨
NH4OH-氫氧化銨
P(t-bu)3-三(第三丁基)膦
Ph3P-三苯膦
Pd/C-鈀/碳
Pd(PPh3)4-肆(三苯基膦)鈀(O)
Pd(dppf)Cl2-(1,1-雙二苯膦基二茂鐵)氯化鈀
Pd(PhCN)2Cl2-二-氰基苯基二氯化鈀
Pd(OAc)2-乙酸鈀
Pd2(dba)3-參(二苯亞甲基丙酮)二鈀
PyBop-六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三(N-吡咯啶)-鏻
RCM-閉環複分解
RT,rt-室溫
RBF,rbf-圓底燒瓶
TLC,tlc-薄層層析法
TBAF-氟化四丁基銨
TBTU-四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N,N'-四甲基
TEA,Et3N-三乙胺
TFA-三氟乙酸
THF-四氫呋喃
UV-紫外光
流程1-A描述製備中間物8之例示性方法，途中製備式I、II及III化合物，其中Y為-O-CH2-，R2為CH3，X為H且n為2。以化合物1(藉由與下文實例2中所述類似之方法製備)為起始物質，一般技術者可使其與2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙腈反應獲得加合物3。如上文所示，腈中間物3之環閉合可藉由與銅催化劑在酸(諸如HCl)存在下反應實現。如本文所述，中間物3之一級胺接著可經此項技術中已知的習知技術及試劑在適合條件下進行Boc保護，獲得胺基甲酸酯化合物4。胺基甲酸酯4之甲基可使用LDA及溴化烯丙基，在諸如上文所述之適合條件下轉化為相應烯丙基部分，產生烯烴中間物5。中間物5之烯烴可使用諸如硼烷試劑之常見還原劑還原，獲得相應醇中間物6。第二環閉合 可使用強鹼(諸如NaH)實現，使醇活化且能夠使環閉合成boc保護之中間物7。中間物7之硝基接著可使用已知技術還原成相應胺基，諸如鈀催化之氫化，獲得相應胺加合物8。胺加合物接著可用於合成所要式I、II及III及其子式化合物，其具有所要R7、R9及R10基團。
流程1-B描述用於製備式I、II及III之立體特異性boc保護之化合物15的例示性替代方法，其中Y為-O-CH2-，R2為CH3，X為H且n為2。以化合物11(參看上述流程1)為起始物質，一般技術者可在適合條件下經已知技術及諸如本文所述之試劑(KHMDS及溴化烯丙基)產生相應烯丙基碸中間物12。使用如上文流程中所述之條件，將烯烴氧化成相應醇13，產生中間物13。可藉由在適合條件下，用強鹼(諸如NaH)處理中間物13實現環閉合，製備閉環中間物14。如所示，Boc-保護之胺14接著可使用習知溫和條件(諸如氫化)，在適合催化劑(諸如鈀/碳)存在下脫除保護基，獲得適用中間物15。中間物15可在本文教示之合成中反應，獲得所要式I、II、III及其子式化合物。
流程1-C
式I、II及III化合物，其中Y為-O-CH2-，R2為CH3，X為H，n為2且A5、A6及A8中之一者為N，可如上文流程1-C中所述製備，但在流程1-A，步驟1中所用之起始物質中使用溴化物(Br)代替硝基(NO2)。以與流程1-A中所述類似之方式，溴化物可繼續用至步驟2至6。化合物7之溴化物中間等效物(在流程1-A中)接著可使用格林納化學法且形成格林納試劑，隨後用所要胺基-R9基團(未圖示)置換，製備成式I、II及III化合物。或者，如所示，化合物7之溴化物中間物可使用已知方法轉化為相應胺中間物8，諸如在銅催化劑存在下用三氟乙醯胺置換，隨後在適合條件下水解三氟乙酸酯，獲得一級胺8。
流程1-B描述用於製備式I、II、II-A及III之化合物10的例示性方 法，其中Y為-O-CH2-，R2為CH3，X為H且n為2。以化合物8為起始物質(參看上述流程2)，一般技術者可結合酸活化劑(諸如HATU、DCC、TATU、DMTMM及此項技術中已知之類似物及常用酸活化劑/試劑)活化所要R9-羧酸(參看表1中實例4及6之方法1及2)，獲得所要boc保護之醯胺鍵聯之加合物9。化合物9可使用已知條件(諸如用酸，如TFA)脫除保護基，獲得式I、II、II-A及III之最終化合物。
酸活化劑將酸之OH轉化成強離去基「LG」。適合離去基包括鹵化物，諸如碘化物、溴化物、氯化物或氟化物。LG亦可為非鹵化物部分，諸如烷基磺酸酯或一般形成親電子物質(E+)之其他已知基團。偶合反應一般較容易在一種溶劑或溶劑組合及鹼存在下進行。適合溶劑一般包括(但不限於)非親核無水溶劑，諸如甲苯、CH2Cl2、THF、DMF、N,N-二甲基乙醯胺、吡啶及其類似物。如熟習此項技術者所瞭解，溶劑可在極性範圍內。適合鹼包括例如三級胺鹼，諸如DIEA、TEA、碳酸鹽鹼(諸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)、氫化物(諸如NaH、KH及其類似物)、醇鹽(諸如NaOCH3)及其類似物。鹼本身亦用作溶劑。此等偶合反應一般快速且通常在環境條件中發生轉化。然而，如熟習此項技術者所瞭解，視特定受質而定，該等反應可能需要加熱。
如所示，可藉由在適合酸存在下，諸如在硫酸存在下，用具有適合離去基之所要雙環R7基團(諸如氯化物(Cl)或其他芳族離去基)處理中間物胺15，製備式II及II-B之所要化合物17。此允許雙環雜芳族R7基團與胺偶合形成boc保護之中間物16。中間物16可用酸(諸如TFA)處理，獲得所要胺鍵聯之式II化合物，且尤其胺鍵聯之式II-B化合物。
流程4描述用於製備式I、II及III之各boc保護之立體異構體(22)的可能代表性方法，其中Y為-CR4R4CR4R4-，R2為CH3，X為H及n為2，當亦廣泛適用於其他實施例。以碸異構體18(類似於先前所述之異構體5或12且經類似方法獲得(參看流程1-A及1-B))為起始物質，一般技術者可使用氫氧化物或等效水解條件產生相應酚。酚活化形成鹵素等效物，例如用三氟甲磺酸酐獲得相應三氟甲磺酸酯19，將允許在多種標準條件下進行金屬催化之交叉偶合獲得烯烴20。20在標準條件(Chem.Soc.Rev.(2010),39,(8),3305-3316)下閉環複分解將獲得烯烴21，其可隨後還原(例如金屬催化之氫化)獲得22。隨後以與15類似之方式使22官能化，將提供式I、II及III化合物，其中Y為- CR4R4CR4R4，R2為CH3，X為H且n為2。或者，許多常見碳-碳鍵形成方法可用於形成含有所要R4取代之必要取代碳環(Organic Synthesis,Smith,M.B.,McGraw-Hill,1994)。
如流程5中所述，可製備式I、II及III之各boc保護之立體異構體27，其中Y為-CR4R4O-，R2為CH3，X為H且n為2。以與18類似之方式烷基化而衍生之化合物23為起始物質，其中Z=鹵素、羥基或離去基，一般技術者可消除「Z」產生相應烯烴。隨後引入如上文所述之第二烯烴可獲得25。在臭氧分解或等效條件下處理25，在還原性處理(例如NaBH4)後可產生醇26。由二醇形成環狀醚有先例可循(Tetrahedron,2002,2009-7016)且可在包括用路易斯酸(Lewis acid)(例如BF3OEt2)處理之多種條件下進行。還原硝基獲得27且隨後以與15類似之方式精加工，將獲得式I、II及III化合物，其中Y為-CH2O-，R2為CH3，X為H且n為2。
實例
下文所述之實例表示多種例示性起始物質、中間物及式I至III化合物，其應幫助更好地理解及瞭解本發明之範疇及可用於合成式I至III之化合物的多種方法。應瞭解，上述一般方法及下述特定實例僅出 於幫助及理解本發明之目的而為說明性的，且不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。
層析法：
除非另外指出，否則藉由使粗材料或濃縮物通過Biotage或Isco brand矽膠管柱(預裝填或用SiO2個別裝填)，且用指定溶劑梯度自管柱溶離產物，純化含有粗產物之殘餘物。舉例而言，描述(330g SiO2，0-40% EtOAc/己烷)意謂藉由自用330gm二氧化矽裝填，使用含0%至40% EtOAc之己烷的溶劑梯度之管柱溶離獲得產物。
製備型HPLC法：
若指出，則使用以下儀器中之一者：Shimadzu、Varian、Gilson；利用以下兩種HPLC管柱中之一者：(a)Phenomenex Luna或(b)Gemini管柱(5μm或10μm，C18，150×50mm)經逆相HPLC純化本文所述之化合物
經該儀器進行之典型操作包括：經10分鐘利用含10v/v%至100% MeCN(0.1v/v% TFA)之水(0.1% TFA)的線性梯度以45mL/min溶離；條件可變化以獲得最佳分離。
質子NMR譜：
除非另外指出，否則使用Bruker系列300MHz儀器或Bruker系列400MHz儀器操作所有1H NMR譜。如此表徵時，所有觀測到之質子報導為磁場自所示適當溶劑中之四甲基矽烷(TMS)或其他內部參考下降的百萬分率(ppm)。
質譜法(MS)
除非另外指出，否則起始物質、中間物及/或例示性化合物之所有質譜資料均報導為質量/電荷(m/z)，具有(M+H+)分子態離子。利用PE SCIEX API 150EX MS儀器或Agilent 1100系列LC/MSD系統藉由電噴霧偵測法(通常稱為ESI MS)獲得所報導之分子態離子。如熟習此項 技術者所瞭解，一般根據所偵測到之同位素型態報導具有同位素原子之化合物(諸如溴及其類似物)。
本文揭示及描述之化合物已使用以下中之任一者命名：(1)可在Chem Office獲得之Chem-Draw Ultra 11.0軟體提供之命名慣例，或(2)藉由ISIS資料庫軟體(Advanced Chemistry Design Labs；ACD software or Accelrys Draw 4.0(用於命名bis-boc化合物及中間物))。
實例1 (中間物1)
合成N-(1-(2-氟-5-硝基苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向250ml RBF中裝入2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(3.64g，30.0mmol)及1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮(5.00g，27.3mmol)。添加THF(55ml)且攪拌所得漿料5分鐘直至觀測到完全溶解。添加工業級乙醇鈦(IV)(11.30ml，54.6mmol)且在70℃下攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至室溫且用70ml鹽水稀釋。攪拌15分鐘後，向混合物中添加EtOAc(50ml)且傾析有機層。用EtOAc萃取水性懸浮液兩次，且合併有機溶離份，用鹽水洗滌且真空濃縮。藉由FC在120g RediSep Gold管柱(使用含5-50% EtOAc之庚烷的溶劑梯度)上純化殘餘物獲得呈黃色油狀之N-(1-(2-氟-5-硝基苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.88g，20.54mmol，75%產率)，使其緩慢結晶。
實例2 (中間物2)
合成(R)-N-(1-(2-氟-5-硝基苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
以與實例1類似之方式，但使用(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺，製備標題化合物。
實例3 (中間物3)
合成2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙腈
在0℃下，向2-(甲基磺醯基)乙腈(60g，504mmol)於DMF(252mL)中之溶液中逐份添加碳酸鉀(209g，1511mmol)，隨後添加碘甲烷(136mL，1511mmol)。15分鐘後，移除冰浴且在室溫下攪拌反應物48小時。經矽藻土墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯及乙醚沖洗濾餅。濃縮經合併之濾液且分配於乙醚與水之間。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈灰白色固體狀之標題中間物(58g，78%產率)。
實例4 (方法1)
步驟1
向100ml RBF中裝入2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙腈(1.028g，6.99mmol)及THF(15ml)。將溶液冷卻至-78℃(乾冰-丙酮浴)且向其中逐滴添加己烷中之1.6m丁基鋰溶液(4.66ml，6.99mmol)。在-78℃下攪拌混合物20分鐘。在各別50ml燒瓶中，使N-(1-(2-氟-5-硝基苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.00g，3.49mmol)於丙酮(10ml)中之溶液冷卻至-78℃(乾冰丙酮浴)，且添加三甲基鋁(庚烷中2M)(1.921ml，3.84mmol)。攪拌混合物5分鐘，接著經注射器轉移至金屬化碸溶液中(在-78℃下逐滴添加)。在-78℃下攪拌混合物1小時。藉由添加1ml Na2SO4飽和水溶液淬滅反應混合物，且自浴槽移除燒瓶，攪拌40分鐘且用5ml EtOAc稀釋。經矽藻土墊過濾後，分離有機溶離份，濃縮且藉由FC在12g RediSep Gold管柱(使用含10-80% EtOAc之庚烷)上純化，獲得所要N-(1-((2-氰基丙-2-基)磺醯基)-2-(2-氟-5-硝基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.902g，2.081mmol，59.6%產率)。
步驟2
在室溫下，用氯化氫(1,4-二噁烷中4M)(3.23ml，12.92mmol)處理N-(1-((2-氰基丙-2-基)磺醯基)-2-(2-氟-5-硝基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(560mg，1.292mmol)於MeOH(10ml)中之懸浮液1小時。在氮氣流中濃縮混合物，再溶解於10ml EtOH中且添加氯化銅(I)(134mg，1.356mmol)。混合物用音波處理5分鐘，且在回流下加熱2小時。真空濃縮後，將殘餘物分配於10ml DCM與10ml 2N NaOH溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌且濃縮，獲得粗5-胺基-3-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氫-2H-1,4-三嗪1,1-二氧化物(420mg，1.275mmol，99%產率)，其未經進一步純化即使用。
步驟3
將來自步驟2之粗產物5-胺基-3-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物(420mg，1.275mmol)溶解於1,4-二噁烷(6ml)中，接著添加二碳酸二第三丁酯(334mg，1.530mmol)及NaHCO3(飽和水溶液)(6.00ml)。在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。混合物用EtOAc(10ml)及水(5ml)稀釋。分離有機層，以鹽水洗滌且濃縮。藉由FC在40g RediSep Gold管柱(使用含5-50% EtOAc之庚烷)上純化濃縮之殘餘物獲得(5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(460mg，1.071mmol，84%產率)。
步驟4
在-78℃下，向(5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(230mg，0.536mmol)於THF(5ml)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰(四氫呋喃/庚烷/乙基苯中之2.0M溶液)(0.803ml，1.607mmol)，且在-78℃下攪拌混合物20分鐘。向所得深色溶液中逐滴添加溴化烯丙基(0.139ml，1.607mmol)，且再攪拌混合物20分鐘。在-78℃下用NH4Cl溶液淬滅反應物，自浴槽移除燒瓶且使其達到室溫。用乙酸乙酯萃取混合物，有機層用鹽水洗滌，濃縮且在12g RediSep Gold管柱(使用含5-50% EtOAc之庚烷溶劑梯度)上分離濃縮粗殘餘物獲得主要非對映異構體((5RS,6RS)-6-烯丙基-5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.256mmol，47.7%產率)及次要非對映異構體((5RS,6SR)-6-烯丙基-5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.043mmol，7.9%產率)。
步驟5
使((5RS,6RS)-6-烯丙基-5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二 氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.256mmol)於DCM(1.8ml)及MeOH(0.6ml)中之溶液冷卻至-78℃，且添加碳酸氫鈉(42.9mg，0.511mmol)，且對混合物進行臭氧分解10分鐘。使氧氣鼓泡通過溶液2分鐘，接著向混合物中添加固體硼氫化鈉(14.5mg，0.383mmol)，且自冷卻浴移除混合物，且使其達到室溫且攪拌30分鐘。用NH4Cl飽和溶液淬滅反應物，且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮，獲得粗外消旋((5RS,6RS)-5-(2-氟-5-硝基苯基)-6-(2-羥基乙基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.253mmol，99%產率)，其未經進一步純化即使用。
步驟6
向((5RS,6RS)-5-(2-氟-5-硝基苯基)-6-(2-羥基乙基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.253mmol)於THF(2ml)與DMF(0.2ml)之混合物中之溶液中，添加氫化鈉(礦物油中60%分散液)(25.3mg，0.634mmol)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。反應混合物用NH4Cl飽和溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌且濃縮。藉由FC在12g RediSep Gold管柱(使用10-100% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物獲得((4aRS,11bRS)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.221mmol，87%產率)。
步驟7
在氫氣球下，在鈀，10重量%/活性碳(50mg，0.047mmol)存在下，使((4aRS,11bRS)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.221mmol)於EtOAc(2ml)及EtOH(2ml)中之溶液 氫化30分鐘。經矽藻土栓過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液獲得粗((4aRS,11bRS)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.165mmol，75.0%產率)，其未經進一步純化即使用。
步驟8
將粗((4aRS,11bRS)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.165mmol)懸浮於DMF(2ml)中且用音波處理1分鐘。添加5-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸(34.0mg，0.198mmol)、吡啶(0.04ml，0.496mmol)及HATU(94mg，0.248mmol)，且在室溫下攪拌所得懸浮液45分鐘。用EtOAc(8ml)及NaHCO3飽和溶液(3ml)稀釋混合物。添加水來溶解沈澱之固體。分離有機層，用水洗滌且濃縮，且藉由FC在12g RediSep Gold管柱(使用含10-80% EtOAc之庚烷)上純化所得濃縮物/殘餘物獲得呈白色固體狀之((4aRS,11bRS)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(76mg，0.132mmol，80%產率)。
步驟9
用TFA(1ml，13.46mmol)處理((4aRS,11bRS)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(76mg，0.132mmol)於2ml DCM中之溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，且將殘餘物再溶解於0.5ml MeOH中，且用3ml NaHCO3飽和水溶液鹼化。用EtOAc萃取沈澱之固體，萃取物用鹽水洗滌，經矽藻土墊過濾且濃縮，獲得N-((4aRS,11bRS)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4- 二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺(實例1)(57mg，0.120mmol，90%產率)。
LC/MS(ESI+)m/z=477
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.35(br s,1H),8.57(dd,J=0.5,2.3Hz,1H),8.02(dd,J=0.7,2.3Hz,1H),7.76-7.83(m,2H),6.96(d,J=8.31Hz,1H),5.77-6.00(br s,2H),4.51-4.66(m,1H),3.60-3.72(m,1H),3.45-3.58(m,1H),2.56(s,3H),2.26-2.46(m,2H),1.60(s,3H),1.53(s,3H),1.52(s,3H)。
實例5 (中間物4)
根據實例4，方法1中之步驟1至3，自(R)-N-(1-(2-氟-5-硝基苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(中間物2)製備實例5(中間物4)，(R)-(5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
實例6a及6b (方法2)
步驟1
在-78℃下，向(R)-(5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(600mg，1.397mmol)於THF(14ml)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(THF中1M)(8.38ml，8.38mmol)，且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。接著逐滴添加純溴化烯丙基(0.363ml，4.19mmol)，且攪拌混合物30分鐘。在-78℃下，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物，接著使其達到室溫且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用鹽水洗滌且濃縮。藉由矽膠層析法在40g RediSep Gold管柱(使用含10-60% EtOAc/庚烷溶劑梯度)上分離殘餘物獲得較低極性反式異構體((5R,6R)-6-烯丙基-5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(170mg，0.362mmol，25.9%產率)，及較高極性 順式異構體((5R,6S)-6-烯丙基-5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(263mg，0.560mmol)。
步驟2
向((5R,6S)-6-烯丙基-5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(250mg，0.532mmol)(來自步驟1之順式異構體)於DCM(4ml)及MeOH(1.3ml)中之溶液中添加碳酸氫鈉(89mg，1.065mmol)，且使混合物冷卻至-78℃。對所得混合物進行臭氧分解約10分鐘，或直至分析顯示無起始物質存在。氧氣流通過溶液5分鐘，接著向混合物中添加固體硼氫化鈉(40.3mg，1.065mmol)。自浴槽移除燒瓶且使其達到室溫，且攪拌30分鐘。反應物用NH4Cl飽和溶液淬滅(注意：有氣體逸出)，用水稀釋來溶解固體，且萃取至EtOAc中。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，獲得((5R,6S)-5-(2-氟-5-硝基苯基)-6-(2-羥基乙基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3
用NaH(礦物油中60%懸浮液)(52.8mg，1.320mmol)逐份處理粗((5R,6S)-5-(2-氟-5-硝基苯基)-6-(2-羥基乙基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(250mg，0.528mmol)於THF(5ml)及DMF(0.5ml)中之溶液。在開始氣體逸出後，反應混合物變成深紅色。在室溫下攪拌混合物10分鐘。混合物用NH4Cl溶液淬滅，且用EtOAc稀釋。添加水來溶解固體，且分離有機層，用鹽水洗滌且濃縮。藉由FC在12g RedSep Gold管柱(使用含10-100% EtOAc之庚烷)上純化殘餘物。合併含有兩種差向異構體之所有溶離份，且濃縮，獲得C4處之差向異構體之混合物形式的((11bR)-3,3,11b- 三甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(196mg，0.432mmol，82%產率)。NMR比率約2：1偏向於反式異構體。
步驟4
在室溫下，在鈀(活性碳上10重量%)(44.6mg，0.042mmol)存在下，使((11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(190mg，0.419mmol)(反/順差向異構體之1.9：1混合物)於EtOAc(3ml)及EtOH(1.000ml)中之溶液氫化2小時。添加額外鈀10重量%/活性碳(446mg，0.042mmol)且再繼續氫化2小時。混合物經矽藻土栓過濾且用3ml部分EtOAc洗滌3次。真空濃縮濾液獲得非對映異構體混合物形式之((11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟5
向溶解於DMF(2ml)中之來自步驟4的粗((11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(190mg，0.449mmol)(約2：1反/順混合物)中添加5-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸(92mg，0.538mmol)、吡啶(0.109ml，1.346mmol)及HATU(256mg，0.673mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液1小時。用EtOAc(8ml)及NaHCO3飽和溶液(3ml)稀釋混合物。添加水來溶解沈澱之固體。分離有機層，用水、鹽水洗滌且濃縮。藉由矽膠層析法在12g RediSep Gold管柱(使用含10-70% EtOAc之庚烷)上純化殘餘物獲得主要較低極性反式異構體((4aR,11bR)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基 甲酸第三丁酯(110mg，0.191mmol，42.5%產率)及較高極性次要順式異構體((4aS,11bR)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.121mmol，27%產率)。
步驟6
在室溫下，用TFA(0.7ml，9.53mmol)處理反式異構體((4aR,11bR)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(110mg，0.191mmol)於DCM(2ml)中之溶液10分鐘。將混合物濃縮至乾燥，再溶解於0.5ml MeOH中，且用NaHCO3飽和溶液中和。用乙酸乙酯萃取沈澱之材料，有機萃取物用水、鹽水洗滌，經矽藻土墊過濾且濃縮，獲得N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺(實例6a)(89mg，0.187mmol，98%產率)。
LC/MS(ESI+)m/z=477
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.35(br s,1H),8.57(dd,J=0.5,2.3Hz,1H),8.02(dd,J=0.7,2.3Hz,1H),7.76-7.83(m,2H),6.96(d,J=8.31Hz,1H),5.77-6.00(br s,2H),4.51-4.66(m,1H),3.60-3.72(m,1H),3.45-3.58(m,1H),2.56(s,3H),2.26-2.46(m,2H),1.60(s,3H),1.53(s,3H),1.52(s,3H)。
在與上述步驟6類似之脫除保護基步驟中，將順式異構體((4aS,11bR)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.121mmol)轉化為N-((4aS,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并 [4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺(實例6b)(55mg，0.115mmol，95%產率)。
LC/MS(ESI+)m/z=477
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.32(br.s,1H),8.56(dd,J=0.6,2.3Hz,1H),8.00(dd,J=0.6,2.3Hz,1H),7.70(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),5.96-6.13(m,2H),4.22-4.35(m,1H),3.81-3.94(m,1H),3.66-3.79(m,1H),2.53(s,3H),2.30-2.45(m,2H),1.62(s,3H),1.61(s,3H),1.41(s,3H)。
中間物5
合成3,8-二氯-1,7- 啶 步驟1：3-溴-5-氯氰基吡啶
向微波小瓶裝入氰化銅(I)(1.089g，12.16mmol)、2,3-二溴-5-氯吡啶(3g，11.06mmol)及丙腈(15mL)。將小瓶蓋上蓋子且在150℃下在微波反應器中照射2.5小時。濃縮溶液，用DCM(25mL)稀釋且過濾。濃縮濾液，且藉由矽膠層析法(用含0-30% EtOAc之庚烷溶離)純化殘餘物獲得標題化合物(2g，9.20mmol)。MS m/z=219(M+H)。
步驟2：5-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)氰基吡啶
向壓力容器中裝入三乙胺(7.65mL，55.2mmol)、乙炔基三甲基矽烷(2.32mL，16.6mmol)、碘化銅(I)(0.263g，1.380mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.558g，0.483mmol)、3-溴-5-氯氰基吡啶(3.0g，13.8mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(50ml)。用氬氣吹拂容器，密封，在環境溫度下攪拌15分鐘，接著在50℃下加熱4小時。溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。濃縮經合併之有機層，且藉由矽膠層析法(用含0-50%乙酸乙酯之己烷溶離)純化殘餘物獲得標題化合物(1.3g，5.5mmol)。 MS m/z=235(M+H)。
步驟3：5-氯-3-(2,2-二甲氧基乙基)氰基吡啶
向壓力容器裝入5-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)氰基吡啶(2g，8.52mmol)及甲醇鈉(甲醇中0.5M，42.6mL，21.30mmol)，密封且在55℃下攪拌1小時。濃縮溶液，且經矽膠層析法(用含10%甲醇之DCM溶離)純化殘餘物獲得標題化合物(1.7g，7.50mmol)。MS m/z=227(M+H)。
步驟4：3-氯-1,7- 啶-8(7H)-酮
向5-氯-3-(2,2-二甲氧基乙基)氰基吡啶(1.7g，7.50mmol)於丙酮(50mL)及水(150mL)中之溶液中添加碳酸鈉飽和水溶液(37.5mL，113mmol)及30%過氧化氫水溶液(38.3mL，375mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時，濃縮移除多數丙酮，且用二氯甲烷萃取。濃縮經合併之有機層。
向此中間物(1.8g，7.36mmol)於苯(20mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(0.350g，1.839mmol)，且對反應物進行音波處理10分鐘。在80℃下攪拌溶液隔夜且濃縮。經矽膠(用含0-100%(80/20/1乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨)之乙酸乙酯溶離)純化粗產物獲得標題中間物(1.1g，6.1mmol)。MS m/z=181(M+H)。
步驟5：3,8-二氯-1,7- 啶
在95℃下攪拌-氯-1,7-啶-8(7H)-酮(250mg，1.384mmol)於氧氯化磷(1.94mL，20.8mmol)中之懸浮液1小時。濃縮溶液獲得標題化合物(276mg，1.39mmol)。MS m/z=199(M+H)。
中間物6
合成8-氯-3-甲氧基-1,7- 啶 步驟1：3-氯-5-甲氧基氰基吡啶
在0℃下，向3,5-二氯氰基吡啶(22.5g，130mmol)於DMF(500mL)中之溶液中緩慢添加甲醇鈉(6.67g，124mmol)。在0℃下攪拌反應物5分鐘，接著升溫至室溫且攪拌30分鐘。將溶液分配於水與EtOAc之間。用水洗滌有機層且濃縮。經矽膠層析法(用含0-75%乙酸乙酯之庚烷溶離)純化粗產物獲得1：1比率之所要異構體3-氯-5-甲氧基氰基吡啶與5-氯-3-甲氧基氰基吡啶(7.0g，41.5mmol)。材料未經進一步純化即使用。MS m/z=169(M+H)。
步驟2：5-甲氧基-3-((三乙基矽烷基)乙炔基)氰基吡啶
向密封容器中裝入氯化雙(乙腈)鈀(II)(0.154g，0.593mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.848g，1.780mmol)、碳酸銫(25.1g，77mmol)、中間物9，步驟1之產物(5g，29.7mmol)及ACN(60mL)。容器用氬氣吹拂，密封且在室溫下攪拌25分鐘。向反應物中添加三乙基(乙炔基)矽烷(5.41g，38.6mmol)，且再密封容器且在90℃下攪拌3小時。濃縮溶液，且經矽膠層析法(用含0-50%乙酸乙酯之庚烷溶離)純化殘餘物獲得標題化合物(3.8g，13.9mmol)。MS m/z=273(M+H)。
步驟3：3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基氰基吡啶
向壓力容器中裝入5-甲氧基-3-((三乙基矽烷基)乙炔基)氰基吡啶(3.8g，13.95mmol)及甲醇鈉(甲醇中0.5M，69.7mL，34.9mmol)。密封容器且在55℃下攪拌2小時。濃縮反應物獲得標題中間物(3.1g，13.95mmol)。
步驟4：8-氯-3-甲氧基-1,7- 啶
使用與中間物5，步驟4至5中所述類似之反應順序，將3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基氰基吡啶(3.4g，15.30mmol)轉化為標題化合物(552mg，2.84mmol)。MS m/z=195(M+H)。
中間物7
合成5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪 步驟1：5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮
在回流下攪拌2-氯吡啶-3,4-二胺(2.5g，17.41mmol)及乙醛酸乙酯於甲苯中之50%溶液(3.45mL，17.41mmol)於乙醇(34.8mL)中之懸浮液24小時。使溶液冷卻至-20℃持續16小時，且藉由真空過濾收集所得沈澱物，且用乙醇沖洗。經逆相HPLC(用5-50%乙腈/含0.1%三氟乙酸之水/0.1%三氟乙酸溶離)純化粗產物獲得標題化合物(570mg，3.14mmol)。MS m/z=182(M+H)。
步驟2：2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪
在110℃下攪拌5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(0.57g，3.14mmol)於氧氯化磷(10.24mL，110mmol)中之懸浮液2小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得標題化合物(580mg，2.90mmol)。MS m/z=200(M+H)。
步驟3：5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪
向2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(580mg，2.90mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉於甲醇中之0.5-M溶液(6.09mL，3.04mmol)，且在室溫下攪拌反應物5分鐘。溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得標題化合物(550mg，2.81mmol)。MS m/z=196(M+H)。
中間物8
合成8-氯-1,7- 啶-3-甲腈
向螺旋蓋小瓶中裝入3-氯-1,7-啶-8(7H)-酮(100mg，0.554mmol)、氰化鋅(97.6mg，0.831mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯基(45.5mg，0.111mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(40.6mg，0.044mmol)、DMF(2.74mL)及水(28μL)。向小瓶中裝入氬氣，密封且在110℃下攪拌1小時。經矽藻土墊過濾混合物，將其用甲醇及二甲亞碸沖洗。濃縮經合併之濾液，且添加幾滴水。藉由真空過濾收集所得固體，用水沖洗且乾燥。
將固體懸浮於甲苯(3.5mL)中，且添加氧氯化磷(98μL，1.052mmol)及DIPEA(122μL，0.701mmol)。在120℃下攪拌反應物1.5小時，冷卻至RT，用EtOAc稀釋，且用2M碳酸鈉水溶液洗滌。有機部分經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(用含5-50% EtOAc之庚烷溶離)純化粗材料獲得呈白色固體狀之標題化合物(50mg，0.264mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=190(M+H)。
中間物9
合成3,8-二氯-5-氟-1,7- 啶 步驟1：3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氫-1,7- 啶-8(5H)-酮
向壓力瓶中裝入3-氯-1,7-啶-8(7H)-酮(15g，83mmol)、甲醇(34.6mL)、ACN(173mL)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(肆氟硼酸酯)(30.9g，87mmol)，且在45℃下加熱混合物15小時。添加水及乙酸乙酯，且分離各層。水部分用乙酸乙酯萃取兩次且用DCM萃取一次，且經合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗固體用極少量乙酸乙酯濕磨且過濾。分離出呈灰白色固體狀之 3：1非對映異構體混合物之標題中間物(15.34g，80%)。
步驟2：3,8-二氯-5-氟-1,7- 啶
向小瓶中裝入3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氫-1,7-啶-8(5H)-酮(7.5g，32.5mmol)、乙腈(130mL)及氧氯化磷(9.09mL，98mmol)，且在75℃下攪拌混合物15小時。濃縮混合物，且藉由矽膠層析法(用含0-50%乙酸乙酯之庚烷)純化粗材料獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.57g，25.7mmol，79%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=217(M+H)。
中間物10
合成8-氯-5-氟-3-甲氧基-1,7- 啶
使用與針對中間物9所述類似之反應順序，將5-氟-3-甲氧基-1,7-啶-8(7H)-酮轉化成標題化合物。LC/MS(ESI+)m/z=213(M+H)。
中間物11
合成4,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶 步驟1：3-胺基-5-氯吡啶醯胺
向5-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(1.274mL，10.9mmol)於水(22mL)中之懸浮液中添加28%氫氧化銨水溶液(3.94mL，28.3mmol)，且在室溫下攪拌反應物20分鐘。添加亞硫酸氫鈉(2.68mL，32.7mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物70分鐘。藉由真空過濾收集黃色沈澱物獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.097g，6.39mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.88(br.s,1 H),δ 7.73(s,1 H),δ 7.39(br.s,1 H),δ 7.23(s,1 H),δ 7.06(br.s,2 H)。LC/MS(ESI+)m/z=172(M+H)。
步驟2：7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮
在155℃下攪拌3-胺基-5-氯吡啶醯胺(1.1g，6.41mmol)於原甲酸三乙酯(15.99mL，96mmol)中之懸浮液22小時。冷卻至室溫後，藉由真空過濾收集黃色沈澱物且用己烷洗滌獲得呈黃色固體狀之標題中間物(1.03g，5.67mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.20(s,1 H)8.27(d,J=2.35Hz,1 H)8.80(d,J=2.25Hz,1 H)12.68(br.s.,1 H)。LC/MS(ESI+)m/z=182(M+H)。
步驟3：4,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶
向7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮(250mg，1.377mmol)於甲苯(12mL)中之混合物中添加DIPEA(0.73mL，4.20mmol)及氧氯化磷(0.391mL，4.27mmol)，且在回流下攪拌反應物1小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物獲得標題化合物。LC/MS(ESI+)m/z=200(M+H)。
中間物12
合成4-氯-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶 步驟1：7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮
向微波小瓶中裝入7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮(110mg，0.606mmol)、甲醇鈉於甲醇中之0.5M溶液(3.65mL，1.817mmol)及甲醇鈉(327mg，6.06mmol)。將小瓶蓋上蓋子且在145℃下在微波反應器中照射30分鐘。反應物用氯化銨飽和水溶液(3mL)中和，濃縮且用冷水稀釋。藉由真空過濾收集所得沈澱物且真空乾燥獲得呈粉紅色固體狀之標題化合物(107mg，0.604mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.95(s,3 H)7.49(d,J=2.74Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.47(d,J=2.74Hz,1 H)。LC/MS(ESI+)m/z=178(M+H)。
步驟2：4-氯-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶
使用與針對中間物11，步驟3所述類似之反應，將7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮轉化為標題化合物。LC/MS(ESI+)m/z=196(M+H)。
中間物13
合成4-氯-5-氟-7-甲氧基喹唑啉 步驟1：2-胺基-6-氟-4-甲氧基苯甲腈
使氨氣鼓泡通過2,6-二氟-4-甲氧基苯甲腈(1.0g，5.91mmol)於二甲亞碸(11.83mL)中之溶液持續10分鐘。接著密封反應物且在90℃下攪拌24小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，且真空濃縮，獲得棕黃色殘餘物。用水濕磨殘餘物，藉由真空過濾收集且真空濃縮，獲得呈白色固體狀之標題中間物(0.9g，5.42mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=167(M+H)。
步驟2：5-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-醇
向甲酸(11.43mL，298mmol)與硫酸(0.866mL，16.25mmol)之混合物中分部分添加2-胺基-6-氟-4-甲氧基苯甲腈(0.9g，5.42mmol)。在100℃下攪拌反應混合物1小時，冷卻至環境溫度，且倒入至80mL冰水混合物中。藉由真空過濾收集所得沈澱物且真空乾燥獲得呈灰白色固體狀之標題中間物(0.8g，4.12mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=195(M+H)。
步驟3：4-氯-5-氟-7-甲氧基喹唑啉
向5-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(0.125g，0.644mmol)於亞硫醯氯(1.410mL，19.31mmol)中之懸浮液中添加N,N-二甲基甲醯胺(0.028mL，0.361mmol)。在80℃下攪拌反應物6小時，且真空濃縮。將殘餘 物懸浮於碳酸氫鈉飽和水溶液中且用二氯甲烷萃取。真空濃縮有機層產生呈黃色固體狀之標題化合物(0.13g，0.611mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=213(M+H)。
中間物14
合成3-胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈 步驟1：(E)-2-氰基-3,3-二甲氧基丙-1-烯-1-酸鈉
向NaH(礦物油中60%分散液，2.52g，63.0mmol)於乙醚(75mL)中之懸浮液中添加3,3-二甲氧基丙腈(6.17mL，55.0mmol)，隨後添加甲酸甲酯(6.74mL，110mmol)。在室溫下攪拌溶液3天。藉由真空過濾收集所得固體且用乙醚洗滌獲得(E)-2-氰基-3,3-二甲氧基丙-1-烯-1-酸鈉(4.2g，25.4mmol)。
步驟2：3-胺基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈
向(E)-2-氰基-3,3-二甲氧基丙-1-烯-1-酸鈉(1012mg，6.13mmol)於甲醇(12mL)中之溶液中添加濃鹽酸(503μL，6.13mmol)。攪拌溶液5分鐘，接著添加噻吩-3,4-二胺(700mg，6.13mmol)於甲醇(12mL)中之溶液。在回流下攪拌溶液3小時，接著添加濃HCl(1.0mL)於甲醇(2mL)中之溶液。在回流下再攪拌反應物2小時，用TEA(3mL)淬滅且濃縮。經矽膠層析法(用含0-100%乙酸乙酯之庚烷)純化粗產物獲得標題化合物(250mg，1.427mmol)。MS m/z=176(M+H)。
中間物15
合成3-甲氧基-1,7- 啶-8-胺 步驟1：3-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)-1,7- 啶-8-胺
向8-氯-3-甲氧基-1,7-啶(1g，5.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.28mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.42g，10.28mmol)，隨後添加4-甲氧基苯甲基胺(1.47ml，11.3mmol)。在100℃下攪拌反應物24小時，接著濃縮產生褐色殘餘物。將其分配於乙酸乙酯與水之間。濃縮有機層且藉由矽膠層析法(用含1-5%甲醇之DCM溶離)純化，獲得呈棕黃色固體狀之標題化合物(1.37g，4.63mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=296(M+H)。
步驟2：3-甲氧基-1,7- 啶-8-胺
向N-(4-甲氧基苯甲基)-1,7-啶-8-胺(340mg，1.15mmol)於1,2-二氯乙烷(5.80mL)中之溶液中添加TFA(2.67mL，34.5mmol)。在75℃下攪拌反應物8小時，接著濃縮。將殘餘物分配於DCM與碳酸氫鈉水溶液之間。濃縮有機層且藉由矽膠層析法(用含50-100% EtOAc之DCM溶離)純化，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(171.7mg，0.98mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=176(M+H)。
中間物16
合成5-(二氟甲基)吡啶甲酸 步驟1：5-甲醯基氰基吡啶
在120℃下攪拌2-溴-5-甲醯基吡啶(940mg，5.05mmol)及氰化銅(I)(679mg，7.58mmol)於DMF(8.4mL)中之懸浮液1.5小時，冷卻至室溫，且分配於水與EtOAc之間。藉由過濾自水層移除固體，且用乙酸乙酯萃取濾液。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(用含40%-60%(含40%乙酸乙酯之庚烷)之庚烷之梯度溶離)純化粗產物獲得呈白色固體狀之標題化合物(236mg，1.786mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=133(M+H)。
步驟2：5-(二氟甲基)氰基吡啶
向5-甲醯基氰基吡啶(74mg，0.560mmol)於甲苯(0.25mL)中之溶液中添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(0.258mL，1.400mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。用碳酸氫鈉飽和水溶液小心淬滅反應混合物，用水稀釋且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(用含40%至60%(40%乙酸乙酯/庚烷)之庚烷之梯度溶離)純化粗材料獲得呈白色固體狀之標題化合物(48mg，0.311mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=155(M+H)。
步驟3：5-(二氟甲基)吡啶甲酸
在110℃下攪拌5-(二氟甲基)氰基吡啶(48mg，0.311mmol)於12N鹽酸水溶液(4.3mL，140mmol)中之懸浮液1.5小時。冷卻至環境溫度後，濃縮反應混合物且用DIPEA(2mL)處理。濃縮混合物且真空乾燥獲得定量產量之標題化合物。LC/MS(ESI+)m/z=174(M+H)。
中間物17
合成2-甲氧基喹喏啉-5-胺
在0℃下，向5-胺基喹喏啉-2(1H)-酮(440mg，2.73mmol)於甲醇(1mL)、DCM(8mL)及乙腈(8mL)中之懸浮液中添加TEA(1.14mL，8.19mmol)，隨後添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2mL，4.10mmol；己烷中2.0M)。使反應混合物升溫至室溫且再攪拌3小時。濾出懸浮液，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用含10%-50%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物獲得呈淡黃色粉末狀之標題化合物(167mg，0.953mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=176(M+H)。
中間物18
合成(4aR,11bR)-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2,10-二胺
用三氟乙酸(2.70ml，36.4mmol)處理((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物19)(308mg，0.727mmol)於DCM(5.5ml)中之溶液15分鐘。濃縮混合物，再溶解於DCM中，用水稀釋且用NaHCO3飽和溶液脫除鹼。用DCM萃取混合物，有機萃取物用鹽水洗滌，經矽藻土墊過濾且濃縮，獲得呈灰白色固體狀之(4aR,11bR)-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2,10-二胺(180mg，0.557mmol，77%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=324.2(M+H)。
中間物19-順及19-反
中間物19-順及19-反之製備詳細描述於方法2中。可經矽膠層析法(使用含0-50% EtOAc之庚烷梯度)純化((11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(步驟3，方法2中製備)，獲得順式及反式非對映異構體，其可根據步驟4，方法2各別氫化，獲得中間物19-順及中間物19-反。兩種非對映異構體LC/MS(ESI+)m/z=476.1(M+Na)。
中間物20
合成N-[(4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯 步驟1：N-[(4aR,11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向10-mL RBF中添加((4aR,11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.25g，0.55mmol)、二碳酸二第三丁酯(0.24g，1.10mmol)、三乙胺(0.23mL，1.66mmol)、DMAP(81mg，0.66mmol)及DCM(3.0ml)。在環境溫度下攪拌所得混合物2小時。混合物用EtOAc稀釋，且用鹽水洗滌。濃縮有機部分且在10-50% EtOAc/庚烷(12g管柱)中純化，獲得呈白色固體狀之N-[(4aR,11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(0.27g，88%產率)。m/z(ESI)576.0(M+Na)+。
步驟2：N-[(4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向氬氣吹拂之燒瓶中添加N-[(4aR,11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(1.94g，3.50mmol)及THF(35 ml)，隨後添加鈀/碳(0.75g，0.70mmol)於EtOAc(5ml)中之漿料。用氫氣球置換燒瓶中之氣體三次。在室溫下，在氫氣氛圍下攪拌混合物隔夜。經矽藻土栓過濾混合物且濃縮，獲得呈灰白色固體狀之N-[(4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(1.80g，98%產率)。m/z(ESI)524.2(M+H)+。
中間物21-反
合成((4a'R,11b'R)-10'-胺基-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯 步驟1：N-((R)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-((1-氰基環丁基)磺醯基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
使1-(甲基磺醯基)環丁烷甲腈(8g，50.4mmol)於THF(50mL)中之溶液達到-78℃，隨後逐滴添加丁基鋰溶液，己烷中2.5M(20.17mL，50.4mmol)。在此溫度下攪拌所得混合物20分鐘。在-78℃下，用三甲基鋁溶液，甲苯中2.0M(14ml，28.02mmol)處理(R,E)-N-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.0g，28.02mmol)於甲苯(40mL)中之溶液10分鐘。將此溶液逐滴添加至含有腈之先前混合物中，且在-78℃下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且矽膠層析(使用0-100% EtOAc/己烷)獲得灰白色固體N-((R)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-((1-氰基環丁基)磺醯基)丙-2-基)-2-甲基丙烷- 2-亞磺醯胺(7.07g，14.72mmol，59.1%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=479.8(M+H)。
步驟2：(R)-9-胺基-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-7-甲基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯5,5-二氧化物
向N-((R)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-((1-氰基環丁基)磺醯基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.0g，14.57mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加氯化氫，乙醚中之1m(58.3ml，58.3mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘直至起始物質消耗完。濃縮混合物，用DCM稀釋且用10% Na2CO3及1N NaOH中和。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得淺黃色油狀物(R)-1-((2-胺基-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丙基)磺醯基)環丁烷甲腈。將此產物溶解於DCE(40mL)中，在室溫下置於水浴中且逐滴添加三甲基鋁溶液，甲苯中2.0M(11.66ml，23.31mmol)。添加完成後，移除水浴且在室溫下攪拌所得混合物17小時。使混合物冷卻至0℃且經加料漏斗逐滴添加1N鹽酸水溶液(43.7ml，43.7mmol)(最初緩慢，直至劇烈反應平息)，且在室溫下攪拌。用DCM萃取水溶液。用10N NaOH將水相之pH值調整至pH>10且用DCM萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且矽膠層析(使用0-100% EtOAc/己烷)獲得淡黃色固體(R)-9-胺基-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-7-甲基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯5,5-二氧化物(3.9g，10.37mmol，71.1%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=375.6(M+H)。
步驟3：(R)-(7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯
向(R)-9-胺基-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-7-甲基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯5,5-二氧化物(1.02g，2.71mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加三乙胺(0.415ml，2.98mmol)，隨後添加二碳酸二第三丁酯(0.638ml，2.98mmol)。在室溫下攪拌所得混合物歷時17小時。混合 物用EtOAc稀釋且用飽和NH4Cl洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得淡黃色油狀物(R)-(7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯(1.3g，2.73mmol，101%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=497.8(M+H)。
步驟4：((6R,7R)-6-烯丙基-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯及((6S,7R)-6-烯丙基-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯
使(R)-(7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯(5.0g，10.50mmol)於THF(100mL)中之溶液達到-78℃，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀，四氫呋喃中1m(63.0ml，63.0mmol)。在此溫度下攪拌所得混合物40分鐘，接著逐滴添加淨溴化烯丙基(2.72ml，31.5mmol)。混合物在此溫度下保持40分鐘。接著，將其在-78℃下用飽和NH4Cl淬滅，且升至室溫，且用EtOAc萃取。經合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且矽膠層析(使用0-25% Et2O/庚烷)獲得白色固體((6R,7R)-6-烯丙基-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯(2.02g，3.91mmol，37.3%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=537.8(M+H)及((6S,7R)-6-烯丙基-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯(1.06g，2.053mmol，19.56%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=537.8(M+H)。
步驟5：((6R,7R)-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基乙基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯
向((6R,7R)-6-烯丙基-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g， 3.87mmol)於DCM(40mL)及MeOH(10mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.651g，7.75mmol)且使所得混合物達到-78℃。向此混合物中鼓入O3持續15分鐘，直至起始物質消耗完。氧氣流通過溶液5分鐘，接著向混合物中添加固體硼氫化鈉(0.293g，7.75mmol)。自浴槽移除燒瓶且使其達到室溫，且攪拌30分鐘。用飽和NH4Cl小心淬滅混合物，添加水且用DCM萃取。經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得白色固體((6R,7R)-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基乙基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯(2.035g，3.91mmol，101%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=541.8(M+H)。
步驟6：((4a'R,11b'R)-10'-溴-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯
使((6R,7R)-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基乙基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯(1.04g,1.998mmol)於THF/DMF(20/2mL)中之溶液達到0℃，隨後以一份添加氫化鈉，礦物油中60%分散液(0.200g，5.00mmol)。在0℃下攪拌1分鐘後，移除冰浴。反應物變成黃色。在室溫下再添加氫化鈉，礦物油中60%分散液(0.200g，5.00mmol)，且再攪拌20分鐘。反應完全(3：1差向異構體混合物)。使混合物達到0℃且用飽和NH4Cl小心淬滅，且添加水。反應混合物用EtOAc萃取，且經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且矽膠層析(使用0-30% EtOAc/己烷)獲得呈白色固體狀之各異構體((4a'S,11b'R)-10'-溴-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯(0.46g，0.919mmol，46.0%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=521.8(M+H)。
步驟7：(4a'R,11b'R)-2'-胺基-10'-溴-11b'-甲基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]4',4'-二氧化物
向燒瓶中裝入((4a'R,11b'R)-10'-溴-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯(0.0306g，0.061mmol)，隨後添加TFA(1.0ml，13.46mmol)。在室溫下攪拌所得混合物15分鐘，用水淬滅且使用飽和NaHCO3及1N NaOH使pH值達到>10，且用DCM萃取。經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得白色固體(4a'R,11b'R)-2'-胺基-10'-溴-11b'-甲基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]4',4'-二氧化物(0.0192g，0.048mmol，78%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=399.8(M+H)。
步驟8：(4a'R,11b'R)-2',10'-二胺基-11b'-甲基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]4',4'-二氧化物
用N2淨化(4a'R,11b'R)-2'-胺基-10'-溴-11b'-甲基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]4',4'-二氧化物(1.08g，2.70mmol)、(+)-l-抗壞血酸鈉(0.053g，0.270mmol)、疊氮化鈉(0.526g，8.09mmol)與碘化銅(i)(0.103g，0.540mmol)之混合物，隨後添加(1r,2r)-(-)-n,n"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.128ml，0.809mmol)及EtOH/水(2/0.5mL)。在95℃下加熱所得混合物3小時。使混合物達到室溫，倒入飽和NH4Cl/NH4OH之9：1混合物中且用EtOAc萃取。經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得(4a'R,11b'R)-2'-胺基-10'-疊氮基-11b'-甲基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]4',4'-二氧化物，其未經進一步純化即使用。將此產物溶解於THF(20mL)及DMF(10mL)中，隨後添加三乙胺(0.450ml，3.24mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.707g，3.24mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物過週末。將混合物倒入飽和 NH4Cl中且用EtOAc萃取。經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得黃色產物((4a'R,11b'R)-10'-疊氮基-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯。將黃色殘餘物倒入水(50mL)中且用EtOAc再次萃取移除DMF。經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將所獲得之黃色油狀物溶解於THF/水(10/5mL)中，隨後添加三甲基膦(0.559ml，5.40mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。仍觀測到一些起始物質，因此再添加三甲基膦(0.559ml，5.40mmol)且再攪拌1小時。將反應物倒入水中且用EtOAc萃取。經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且矽膠層析(使用0-100% EtOAc/己烷)獲得淺黃色固體((4a'R,11b'R)-10'-胺基-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯(0.300g，0.687mmol，25.5%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=437(M+H)。
中間物21-順
合成((4a'S,11b'R)-10'-胺基-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯
使用與中間物21-反相同之程序，但步驟5至8使用((6S,7R)-7-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基乙基)-7-甲基-5,5-二氧離子基-5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-烯-9-基)胺基甲酸第三丁酯(在步驟4中分離)執行。LC/MS(ESI+)m/z=437(M+H)。
中間物22-順
合成N-[(4aS,11bS)-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-10-胺基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯 步驟1：1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟乙酮
在-78℃下，經注射器向1-溴-4-氟苯(20mL，182mmol)於THF(600mL)中之溶液中逐滴添加LDA於庚烷/THF/乙基苯中之2.0M溶液(100mL，200mmol)。在-78℃下攪拌2.5小時後，經注射器逐滴添加單氟乙酸乙酯(18.47mL，191mmol)，且在-78℃下攪拌反應物20分鐘，接著在-45℃下攪拌30分鐘，隨後在-45℃下用氯化銨飽和水溶液淬滅。用水及乙酸乙酯稀釋混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。經合併之有機萃取物用氯化銨飽和水溶液、水及氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於少量甲醇中且置於-20℃冷凍器中隔夜。收集所得固體且用冷甲醇洗滌獲得呈白色固體狀之標題中間物(12.07g，51.6mmol，28%產率)。
步驟2：(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下，經注射器向1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟乙酮(2.3g，9.79mmol)及(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(2.37g，19.57mmol)於四氫呋喃(20ml)中之溶液中添加乙醇鈦(IV)(4.05mL，19.6mmol)。攪拌反應物18小時，接著將反應物緩慢倒入至經劇烈攪拌之水/EtOAc混合物中。攪拌15分鐘後，使混合物經矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯沖洗，且分離各相。水層用乙酸乙酯萃取；經合併之有機萃取物用鹽水洗 滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(用含10% EtOAc之己烷)純化粗產物獲得呈黃色油狀之標題化合物(2.81g，8.31mmol，85%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=338,340(M+H；2種溴同位素)。
步驟3：(R)-N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-氰基丙-2-基)磺醯基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在-78℃下，經注射器向2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙腈(1.654g，11.24mmol)於THF(14mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰於己烷中之2.5M溶液(4.49mL，11.24mmol)。在-78℃下30分鐘後，經套管逐滴添(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.9g，5.62mmol)於THF(14.00mL)中之0℃溶液，該溶液已在0℃下用三氟化硼乙醚(0.693mL，5.62mmol)處理15分鐘。在-78℃下攪拌反應物2小時，接著在-78℃下用氯化銨飽和水溶液淬滅且用水及乙酸乙酯稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。經合併之有機萃取物用水及氯化鈉飽和水溶液洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液，濃縮且藉由矽膠層析法(用含25%乙酸乙酯之己烷，隨後含40%乙酸乙酯之己烷)純化，獲得標題化合物。分離出2：1非對映異構體混合物形式之產物LC/MS(ESI+)m/z=485,487(M+H；2種溴同位素)。
步驟4：5-胺基-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物
向N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-1-((2-氰基丙-2-基)磺醯基)-3-氟丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(45g，93mmol)於二噁烷(800mL)中之溶液中添加鹽酸，1,4-二噁烷中之4.0M溶液(107mL，428mmol)。將反應混合物加熱至100℃持續2天。使反應物冷卻至室溫，濃縮且在高度真空下乾燥獲得淡褐色固體。在DCM中濕磨固體，過濾，沖洗且乾燥獲得白色固體。經製備規模之超臨界流體層析法使用Chiralpak AD-H管 柱(具有0.2%氨之等位75%二氧化碳/25%甲醇溶劑系統)將化合物分離成其對映異構體，獲得(R)-5-胺基-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物(41.4g，109mmol，78%產率)及(S)-5-胺基-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物(38.6g，101mmol，73%)兩種非對映異構體LC/MS(ESI+)m/z=380.9；382.9。(M+H；2種溴同位素)。
步驟5：(S)-5-胺基-3-(氟甲基)-3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物
向(S)-5-胺基-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物(3.22g，8.44mmol)於乙醇(15mL)及乙酸乙酯(5mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(138mg，1.69mmol)及10重量%鈀/碳(0.90g，8.44mmol)。將燒瓶抽真空且用氫氣回填三次，且在室溫下，在氫氣氛圍下攪拌2小時。經矽藻土墊過濾反應混合物，且用乙酸乙酯及乙醇沖洗濾餅。真空濃縮經合併之濾液且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(2.49g，8.23mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=303(M+H)。
步驟6：(S)-5-胺基-3-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物
在0℃下，向(S)-5-胺基-3-(氟甲基)-3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物(1.98g，6.55mmol)於硫酸(8.73mL，0.16mol)中之溶液中逐份添加硝酸鉀(0.69g，6.88mmol)。當添加完成時，使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物小心倒至冰水(100mL)上，且藉由添加氫氧化銨水溶液中和。混合物用水(10mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈 灰白色固體狀之標題化合物(2.27g，6.64mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.43(dd,J=3.03,6.75Hz,1H),8.25(td,J=3.55,8.95Hz,1H),7.51(dd,J=9.00,11.35Hz,1H),6.58(br.s.,2H),4.59(q,J=8.80Hz,1H),4.48(q,J=8.80Hz,1H),3.68-3.87(m,2H),1.61(s,3H),1.47(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z=348(M+H)。
步驟7：N-第三丁氧羰基-N-[(3S)-3-(氟甲基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-6,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯
向(S)-5-胺基-3-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(氟甲基)-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物(710mg，2.04mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加三乙胺(0.72mL，5.11mmol)，隨後添加二碳酸二第三丁酯(981mg，4.50mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，且用EtOAc及水稀釋。用EtOAc(2×)萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水(1×)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮，獲得呈灰白色固體之N-第三丁氧羰基-N-[(3S)-3-(氟甲基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-6,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(922mg，82%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(ESI+)m/z=570(M+Na)。
步驟8：N-[(3S)-2-烯丙基-3-(氟甲基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-6,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下，在氮氣氛圍下，向N-第三丁氧羰基-N-[(3S)-3-(氟甲基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-6,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(2.79g，5.10mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(7.65mL，7.65mmol，THF中1M)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著逐滴添加溴化烯丙基(1.77mL，20.41mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，且藉由在-78℃下添加NH4Cl飽和水溶液淬滅，接著使其升溫至室溫且用EtOAc萃取。有 機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法在80g RediSep Gold管柱上(使用0-30% EtOAc/己烷梯度)純化粗混合物獲得呈灰白色固體狀之N-[(3S)-2-烯丙基-3-(氟甲基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-6,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(2.0g，67%)以及順及反(2：1)異構體之混合物。LC/MS(ESI+)m/z=610(M+Na)。
步驟9：N-第三丁氧羰基-N-[(3S)-3-(氟甲基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-(3-羥基丙基)-6,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯
向N-[(3S)-2-烯丙基-3-(氟甲基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-6,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(1.95g，3.33mmol)於DCM(60mL)及MeOH(20mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.56g，6.65mmol)。將反應混合物冷卻至-78℃，且臭氧分解約15分鐘或直至分析顯示無起始物質存在。氧氣流通過溶液5分鐘，接著向混合物中添加固體硼氫化鈉(252mg，6.65mmol)。自浴槽移除燒瓶且使其達到室溫，且攪拌1小時。反應物用NH4Cl飽和水溶液淬滅，用水稀釋以溶解固體，且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得N-第三丁氧羰基-N-[(3S)-3-(氟甲基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-(3-羥基丙基)-6,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(ESI+)m/z=614(M+Na)。
步驟10：N-[(4aS,11bS)-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向N-第三丁氧羰基-N-[(3S)-3-(氟甲基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-(3-羥基丙基)-6,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺 基甲酸第三丁酯(1.95g，3.30mmol)於THF：DMF(10：1，44mL)中之溶液中逐份添加NaH(264mg，6.60mmol，礦物油中60%懸浮液)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且添加額外量之NaH(264mg，6.60mmol，礦物油中60%懸浮液)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。添加水來溶解固體，且分離有機層。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(使用0-25% EtOAc/己烷梯度)純化粗混合物獲得呈白色固體狀之較低極性順式異構體N-[(4aS,11bS)-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(647mg，34%)，LC/MS(ESI+)m/z=594(M+Na)，及呈白色固體狀之較高極性反式異構體N-[(4aR,11bS)-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(594mg，31%)。LC/MS(ESI+)m/z=594(M+Na)。
步驟11：N-[(4aS,11bS)-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-10-胺基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在鈀(10重量%/活性碳)(120mg，1.13mmol)存在下，在1atm下，使N-[(4aS,11bS)-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(647mg，1.13mmol)於EtOAc(15mL)及EtOH(5mL)中之溶液氫化5小時。混合物經矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌3次。真空濃縮濾液獲得呈白色固體狀之N-[(4aS,11bS)-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-10-胺基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(613mg，100%)。LC/MS(ESI+)m/z=564(M+Na)。
中間物22-反
合成N-[(4aR,11bS)-10-胺基-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在與上述步驟11類似之還原步驟中，將N-[(4aR,11bS)-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(步驟10中分離)轉化為呈白色固體狀之N-[(4aR,11bS)-10-胺基-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(564mg，100%)。LC/MS(ESI+)m/z=564(M+Na)。
中間物23-反
合成((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯 步驟1：1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙醇
在-78℃下，向5-溴-2-氟菸鹼醛(10g，49mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(乙醚中3.0M溶液，24.5mL，73.5 mmol)。添加後，使反應物升溫至室溫且攪拌17小時。混合物用飽和氯化銨小心淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(用0-10% EtOAc/己烷溶離)純化，獲得呈黃色油狀之1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙醇(10.8g，49.1mmol，100%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=220(M+H)。
步驟2：1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酮
使重鉻酸吡錠(55.4g，147mmol)於DCM(100mL)中之溶液達到0℃且添加1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙醇(10.8g，49.1mmol)於DCM(30mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫且攪拌48小時。混合物經矽藻土過濾，用DCM洗滌且濃縮，獲得呈淡黃色固體狀之1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酮(11g，51mmol，100%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=218(M+H)。
步驟3：(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酮(11g，51mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12.2g，101mmol)及乙醇鈦(IV)(26.1mL，126mmol)於THF(100mL)中之混合物加熱至回流2小時。使混合物冷卻至室溫，添加鹽水且攪拌混合物10分鐘。通過矽膠過濾懸浮液。分離有機相，且水相用EtOAc萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(用0-20% EtOAc/己烷溶離)純化，獲得呈亮黃色油狀之(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(16g，50mmol，99%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=321(M+H)。
步驟4：N-((R)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-((2-氰基丙-2-基)磺醯基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
使2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙腈(2.74g，18.61mmol)於THF(50 mL)中之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加正丁基鋰(己烷中1.6M，11.63mL，18.61mmol)。在此溫度下攪拌所得混合物20分鐘。在各別燒瓶中，在-78℃下，用三甲基鋁(甲苯中2M，6.65mL，13.3mmol)處理(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.27g，13.3mmol)於甲苯(50mL)中之溶液10分鐘。將此溶液逐滴添加至上述溶液中且在-78℃下攪拌所得混合物3小時。反應物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(用0-100% EtOAc/己烷溶離)純化，獲得呈淺黃色油狀之N-((R)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-((2-氰基丙-2-基)磺醯基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.63g，3.48mmol，26%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=468(M+H)。
步驟5：(R)-5-胺基-3-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物
向N-((R)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-((2-氰基丙-2-基)磺醯基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.63g，3.48mmol)於甲醇(25mL)中之溶液中添加氯化氫(1,4-二噁烷中4.0M，4.35mL，17.4mmol)且在室溫下攪拌40分鐘直至起始物質消耗完。濃縮混合物，用DCM稀釋且用10% Na2CO3水溶液及1M NaOH中和。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得呈淺黃色油狀之(R)-2-((2-胺基-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丙基)磺醯基)-2-甲基丙腈。將(R)-2-((2-胺基-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丙基)磺醯基)-2-甲基丙腈溶解於1,2-二氯乙烷(100mL)且逐滴添加三甲基鋁(甲苯中2M，2.78mL，5.57mmol)。在室溫下攪拌所得混合物17小時。使混合物冷卻至0℃且經加料漏斗逐滴添加鹽酸(1M，17.40mL，17.40mmol)(最初緩慢，直至劇烈反應平息)，且在室溫下攪拌。用DCM萃取水溶液。用10M NaOH將水相之pH值調整至pH>10 且用DCM萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(用0-100% EtOAc/己烷溶離)純化，獲得呈淡黃色固體狀之(R)-5-胺基-3-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物(1.0g，2.8mmol，79%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=364(M+H)。
步驟6：(R)-(5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(R)-5-胺基-3-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3,6,6-三甲基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物(3.91g，10.7mmol)於二噁烷(50mL)中之溶液中添加NaHCO3飽和水溶液(50mL)及二碳酸二第三丁酯(2.83g，13.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物22小時，且用EtOAc及水稀釋。用EtOAc(2×)萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水(1×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(80g，含20% EtOAc之己烷)純化，獲得呈白色固體狀之(R)-(5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(4.92g，10.6mmol，99%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=464(M+H)。
步驟7：((5R,6R)-6-烯丙基-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯及((5R,6S)-6-烯丙基-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下，向(R)-(5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.02g，2.197mmol)於THF(13mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(THF中1M，13.2mL，13.2mmol)。在-78℃下攪拌溶液30分鐘且添加溴化烯丙基(0.570mL，6.59mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物70 分鐘，用飽和NH4Cl淬滅，升溫至室溫且用EtOAc及水稀釋。用EtOAc(2×)萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水(1×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(40g，含10%至40% EtOAc之己烷)純化，獲得呈白色固體狀之((5R,6R)-6-烯丙基-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.703g，1.39mmol，63%產率)，LC/MS(ESI+)m/z=504(M+H)；及呈白色固體狀之((5R,6S)-6-烯丙基-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.280g，0.555mmol，25%產率)，LC/MS(ESI+)m/z=504(M+H)。重新合併兩種產物且用於下一步驟中。
步驟8：((5R)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基乙基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向((5R)-6-烯丙基-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.988g，1.96mmol)於MeOH(5mL)及DCM(15mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.333g，3.96mmol)。使反應混合物冷卻至-78℃且將臭氧鼓泡通過溶液。15分鐘後，溶液變為藍色且將氧氣鼓泡通過混合物5分鐘。添加硼氫化鈉(0.154g，4.07mmol)且自-78℃浴槽移除反應混合物。使溶液升溫至室溫，攪拌1小時，且用飽和NH4Cl淬滅，且用EtOAc及水稀釋。用EtOAc(2×)萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水(1×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(40g，含20%至60% EtOAc之己烷)純化，獲得呈異構體混合物形式之((5R)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基乙基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.913g，1.80mmol，92%產率)，其未經分離即用於下一步驟。LC/MS(ESI+)m/z= 508(M+H)。
步驟9：((4aR,11bR)-10-溴-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯及((4aS,11bR)-10-溴-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向((5R)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基乙基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(3.65g，7.18mmol)於THF(70mL)及DMF(7mL)中之溶液中添加氫化鈉(礦物油中60重量%分散液，0.729g，18.2mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌25分鐘。反應物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc及水稀釋。用EtOAc(2×)萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水(1×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(120g，含20%至70% EtOAc之己烷)純化，獲得呈白色固體狀之((4aR,11bR)-10-溴-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.66g，5.45mmol，76%產率)，LC/MS(ESI+)m/z=488(M+H)；及呈白色固體狀之((4aS,11bR)-10-溴-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.686g，1.41mmol，20%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=488(M+H)。
步驟10：((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向((4aR,11bR)-10-溴-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.615g，1.26mmol)、疊氮化鈉(0.247g，3.80mmol)與(R)-2- ((S)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-氧雜-2,5-二氫呋喃-3-酸鈉(0.032g,0.16mmol)之混合物中添加EtOH(2mL)及水(1.2mL)。藉由使氬氣鼓泡通過溶液使混合物脫氣，且添加碘化銅(I)(0.053g，0.28mmol)及(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.060mL，0.38mmol)。將反應混合物加熱至70℃。30分鐘後，溫度降低至60℃。5小時後，使反應混合物冷卻至室溫且添加額外(R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-氧雜-2,5-二氫呋喃-3-酸鈉(35mg，0.18mmol)、碘化銅(I)(51mg，0.27mmol)、疊氮化鈉(280mg，4.3mmol)及反-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.060mL，0.38mmol)。將反應混合物加熱至70℃持續30分鐘，且冷卻至室溫。將反應物倒入至氯化銨飽和水溶液/氫氧化銨之9：1混合物中且用EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc(3×)萃取水層。經合併之有機萃取物用鹽水(1×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，獲得黃色固體。藉由矽膠急驟管柱層析法(24g，含50%至100% EtOAc之己烷)純化，獲得呈白色固體狀之((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.290g，0.683mmol，54%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=425(M+H)。
中間物23-順
合成((4aS,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
以與中間物23-反類似之方式，但使用((4aS,11bR)-10-溴-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(少量順-溴-異構體，0.81g，1.658mmol，來自中間物23-順之合成中的步驟9)製備標題化合物。粗產物(0.290，41%)未經進一步純化直接用於下一反應。LC/MS(ESI+)m/z=425(M+H)。
中間物24 (順)
合成N-[(4aS,11bR)-10-胺基-4a-氟-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯 步驟1：N-[(4aS,11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯。
向N-[(4aS,11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(130mg，0.287mmol)(方法2中製備)於二氯甲烷(1.4mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(94mg，0.430mmol)、三乙胺(59.8μl，0.430mmol)及DMAP(35.0mg，0.287mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且濃縮有機層。藉由管柱層析法(用10-50%乙酸乙酯/庚烷溶離)純化粗殘餘物獲得呈白色發泡體狀之標題化合物(82mg，0.148mmol，52%產率)。MS m/z=576.2(M+Na)。
步驟2：N-[(4aS,11bR)-4a-氟-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
將N-[(4aS,11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.11mmol)於THF(1.0mL)中之溶液冷卻至-78℃，且經注射器逐滴添加KHMDS(THF中1.0M；0.33mL，0.33mmol)。在此溫度下攪拌反應物45分鐘，且以THF(0.3mL)中之溶液形式添加N-氟苯磺醯亞胺(103mg，0.33mmol)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘。反應物用氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機部分且藉由管柱層析法(用10-50%乙酸乙酯/庚烷溶離)純化所得粗產物獲得呈白色固體狀之標題化合物(20mg，0.035mmol，32%產率)。MS m/z=594.3(M+Na)。
步驟3：N-[(4aS,11bR)-10-胺基-4a-氟-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在氫氣氛圍下攪拌N-[(4aS,11bR)-4a-氟-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.035mmol)及10% Pd/碳(18.62mg，0.017mmol)於乙醇(0.2mL)中之混合物2小時。使混合物通過矽藻土濾餅且用乙酸乙酯及乙醇沖洗。真空濃縮濾液獲得呈黃色油狀之標題化合物(19mg，0.035mmol，100%產率)。MS m/z=564.2(M+Na)。
中間物24 (反)
合成N-[(4aR,11bR)-10-胺基-4a-氟-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯 步驟1：N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-2-氟-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯
使N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(bis-boc中間物)(2.03g，3.83mmol)於THF(24mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加LHMDS(THF中1.0M；4.02ml，4.02mmol)且在-78℃下攪拌反應物1小時。向其中添加THF(4mL)中之溶液形式的N-氟苯磺醯亞胺(1.813g，5.75mmol)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘。反應物用氯化銨水溶液處理且用乙酸乙酯萃取。有機部分經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析法(用含0-40%第三丁基甲基醚之庚烷溶離)純化，獲得非對映異構體混合物形式之標題化合物(1.1g，2.01mmol，52.4%產率)。MS m/z=570.0(M+Na)。
步驟2：N-[(4aR,11bR)-4a-氟-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
使N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-2-氟-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(1.1g，2.05mmol)於THF(3.1ml，3.07mmol)中之溶液冷卻至-78℃且向其中添加LHMDS(THF中1.0M；3.07ml，3.07mmol)。在-78℃下攪拌反應物 45分鐘，接著經注射器逐滴添加環氧乙烷(THF中1M；3.41ml，4.09mmol)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘，接著在環境溫度下攪拌16小時。反應物用NH4Cl水溶液處理且用乙酸乙酯萃取。有機部分經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析法(用0-40% EtOAc/庚烷)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(490mg，0.857mmol，41.9%產率)。MS m/z=494.1(M+Na)。
步驟3：N-[(4aR,11bR)-10-胺基-4a-氟-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在氫氣氛圍下攪拌N-[(4aR,11bR)-4a-氟-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(490mg，0.857mmol)及pd/c(274mg，0.257mmol)於THF(5.7mL)中之混合物16小時。使混合物通過矽藻土濾餅且用乙酸乙酯及乙醇沖洗。真空濃縮濾液獲得呈白色發泡體狀之標題化合物(460mg，0.850mmol，99%產率)。MS m/z=564.2(M+Na)。
中間物25
合成N-[(11bR)-10-胺基-3,3,4a,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯 步驟1：N-[(2S,3R)-2-烯丙基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向10mL圓底燒瓶中添加((5R,6S)-6-烯丙基-5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.30g，0.64mmol)、二碳酸二第三丁酯(0.28g，1.28mmol)、三乙胺(0.27ml，1.92mmol)、DMAP(0.086g，0.70mmol)及DCM(3.2ml)。在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。濃縮混合物且在5-40% EtOAc/庚烷(12g管柱)中純化，獲得呈黃色固體狀之N-[(2S,3R)-2-烯丙基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(0.30g，82%產率)。m/z(ESI)593.0(M+Na)+。
步驟2：N-[(5R)-6-烯丙基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2,2,5,6-四甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪-3-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下，向N-[(2S,3R)-2-烯丙基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(0.22g，0.38mmol)於THF(2mL)中之混合物中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀，THF中1M(1.13ml，1.13mmol)，且攪拌溶液15分鐘。添加碘甲烷(0.070ml，1.13mmol)且在-78℃下攪拌混合物0.5小時。反應物藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取。經合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。粗材料吸附至矽膠栓上且藉由層析法經BioTage管柱(25g)(用含5%至40% EtOAc之己烷的梯度溶離)純化，獲得呈白色固體狀之N-[(5R)-6-烯丙基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2,2,5,6-四甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪-3-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(0.19g，85%產率)。m/z(ESI)606.1(M+Na)+。
步驟3：N-第三丁氧羰基-N-[(5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-6-(2-羥基乙基)-2,2,5,6-四甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪-3-基]胺基甲酸第三丁酯
向N-[(5R)-6-烯丙基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2,2,5,6-四甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪-3-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(0.18g，0.31mmol)於DCM(2.4ml)及MeOH(0.8ml)中之溶液添加碳酸氫鈉(0.053g，0.63mmol)，接著在乾冰-丙酮浴中冷卻。使O3於氧氣中之混合物鼓泡通過溶液直至持續為藍色。藉由鼓泡通過氧氣5分鐘移除過量臭氧。添加硼氫化鈉(0.018g，0.47mmol)，且攪拌混合物且升溫至0℃。30分鐘後，反應物藉由飽和NH4Cl淬滅且用DCM萃取。經合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，獲得呈白色固體狀之粗N-第三丁氧羰基-N-[(5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-6-(2-羥基乙基)-2,2,5,6-四甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪-3-基]胺基甲酸第三丁酯。m/z(ESI)611.0(M+Na)+。
步驟4：N-[(11bR)-3,3,4a,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向粗N-第三丁氧羰基-N-[(5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-6-(2-羥基乙基)-2,2,5,6-四甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.18g，0.31mmol)於DMF(1.8ml)中之溶液中添加碳酸銫(0.25g，0.77mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物7小時。添加額外碳酸銫(0.36g)且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。反應混合物用30ml飽和NH4Cl稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮，獲得呈橙色油狀之粗材料。粗材料吸附至矽膠栓上且藉由層析法經Biotage管柱(25g)(用含5%至40% EtOAc之己烷的梯度溶離)純化，獲得呈黃色固體狀之N-[(11bR)-3,3,4a,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(0.076g，43%產率)。m/z(ESI)591.1(M+Na)+。
步驟5：N-[(11bR)-10-胺基-3,3,4a,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在氫氣球下，在鈀10重量%/活性碳(0.036g，0.033mmol)存在下，攪拌N-[(11bR)-3,3,4a,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(0.076g，0.13mmol)於EtOAc(0.9ml)及EtOH(0.5ml)中之溶液15小時。經矽藻土栓過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液獲得反及順非對映異構體之混合物(約1：3比率)形式的粗N-[(11bR)-10-胺基-3,3,4a,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即使用。m/z(ESI)560.0(M+Na)+。
中間物26
合成N-[(4aR,11bR)-10-[(5-羥基吡啶-2-羰基)胺基]-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
經一般方法3，步驟1，使用中間物20及5-羥基-吡啶-2-甲酸(Combi-blocks)製備93%產率呈紅色固體狀之N-[(4aR,11bR)-10-[(5-羥基吡啶-2-羰基)胺基]-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯。LC/MS(ESI+)m/z=667.2(M+Na)。
中間物27-順及27-反
合成((4aR/S,6R,11bR)-10-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯 步驟1：((4aR/S,6R,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向乾燥燒瓶中添加N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.378mmol)及無水THF(2.5ml)。使反應混合物冷卻至-78℃且添加LHMDS(THF中1M；0.94ml，0.944mmol)。攪拌混合物10分鐘，接著添加(r)-(+)-1,2-環氧基丙烷(53μl，0.755mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著移除乾冰/丙酮浴。使混合物升溫至室溫且攪拌1小時。藉由3ml NH4Cl飽和水溶液淬滅。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且濃縮，獲得呈褐色油狀之粗材料。將粗混合物溶解於2ml tBuOH及第三丁醇鉀，THF中1.0M溶液(1.1ml，1.1mmol)中。在室溫下攪拌。20分鐘後，添加5mL NH4Cl飽和水溶液且用EtOAc萃取。將其濃縮且藉由矽膠層析法(用含20%至35%至50% EtOAc之庚烷溶離)純化，獲得((4aR,6R,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.107mmol，28.3%產率)及((4aS,6R,11bR)- 3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(27mg，0.058mmol，15.29%產率)。MS m/z=490.0(M+23)。
步驟2：((4aR/S,6R,11bR)-10-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在氫氣球下，在鈀10重量%/活性碳(34.1mg，0.032mmol)存在下，使((4aR,6R,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.107mmol)於THF(1ml)中之溶液氫化1.5小時。經矽藻土栓過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液獲得粗((4aR,6R,11bR)-10-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(46mg，0.105mmol，98%產率)，其未經進一步純化即使用。MS m/z=438.3(M+H)。
在類似條件下，將((4aS,6R,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(27mg，0.058mmol)轉化成順式差向異構體((4aS,6R,11bR)-10-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(24mg，0.055mmol，51.3%產率)。MS m/z=438.2(M+H)。
中間物28-順及28-反
合成N-((4aS,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯及N-((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯 步驟1：(R)-N-(5-(2-羥基-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向(R)-N-(5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(1.00g，1.888mmol)(根據中間物32，步驟1中詳述之程序製備)於DMF(8ml)中之溶液中添加2-(甲基磺醯基)乙醇(0.49g，3.95mmol)及碳酸銫(1.28g，3.93mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加額外Cs2CO3(610mg，1當量)及2-(甲基磺醯基)乙醇(250mg，1eq)且再繼續攪拌2 小時。用EtOAc及飽和氯化銨稀釋混合物。分離有機層，且用水洗滌兩次，接著用鹽水洗滌且濃縮。藉由FC在40g RediSep Gold管柱(使用含5-100% EtOAc之庚烷)上純化殘餘物獲得(R)-N-(5-(2-羥基-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(940mg，1.782mmol，94%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=550(M+Na)
步驟2：(R)-三氟甲烷磺酸2-(5-((雙-(第三丁氧羰基))胺基)-3,6,6-三甲基-1,1-二氧離子基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-4-硝基苯酯
向100ml RBF裝入含(R)-N-(5-(2-羥基-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(940mg，1.782mmol)之DCM(18ml)，且添加N,N-二異丙基乙胺(0.930ml，5.35mmol)。攪拌混合物直至觀測到完全溶解且冷卻至-78℃(乾冰-丙酮浴)。逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(0.449ml，2.67mmol)且在-78℃下攪拌混合物20分鐘。反應物用NaHCO3飽和溶液淬滅，升溫至室溫且用EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌且濃縮。藉由FC在40g RediSep Gold管柱(使用含5-60% EtOAc之庚烷)上純化殘餘物獲得(R)-三氟甲烷磺酸2-(5-((雙-(第三丁氧羰基))胺基)-3,6,6-三甲基-1,1-二氧離子基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-4-硝基苯酯(924mg，1.401mmol，79%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=682(M+Na)。
步驟3：(R)-N-(5-(2-烯丙基-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向100ml RBF裝入(R)-三氟甲烷磺酸2-(5-((雙-(第三丁氧羰基))胺基)-3,6,6-三甲基-1,1-二氧離子基-3,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-4-硝基苯酯(794mg，1.204mmol)、二氯化雙(乙腈)鈀(II)(31.2mg，0.120mmol)、(氧基二-2,1-伸苯基)雙(二苯膦)(130mg，0.241mmol)及DMF(6ml)。攪拌混合物2分鐘直至所有固體均溶解。添加烯丙基三正丁基 錫烷(0.746ml，2.407mmol)，密封小瓶且在75℃(加熱塊)下攪拌30分鐘。真空濃縮混合物且藉由FC在40g RediSep Gold管柱(使用含5-70% EtOAc之庚烷)純化，獲得(R)-N-(5-(2-烯丙基-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(623mg，1.129mmol，94%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=574(M+Na)。
步驟4：(R)-N-(5-(2-(3-羥基丙基)-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
使(R)-N-(5-(2-烯丙基-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(623mg，1.129mmol)於THF(11ml)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加硼烷四氫呋喃複合物，THF中1.0M(1.13ml，1.13mmol)。在0℃下攪拌混合物1.5小時，接著用水(1ml)淬滅且升溫至室溫。使混合物再冷卻至0℃，接著添加過氧化氫(30%溶液)(1.15ml，11.29mmol)及氫氧化鈉(2N溶液)(1.129ml，2.259mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。將混合物分配於EtOAc(20ml)與水(10ml)之間，用鹽水洗滌有機層且濃縮。藉由FC在12g RediSep Gold管柱(使用含20-100% EtOAc之庚烷)上純化殘餘物獲得(R)-N-(5-(2-(3-羥基丙基)-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(385mg，0.676mmol，60%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=592(M+Na)。
步驟5：(R)-N-(5-(2-(3-碘丙基)-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
使咪唑(64.5mg，0.948mmol)及三苯基膦(99mg，0.379mmol)於1.5ml DCM中之溶液冷卻至0℃且添加碘(96mg，0.379mmol)。在 0℃下攪拌混合物2分鐘，接著添加(R)-N-(5-(2-(3-羥基丙基)-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(180mg，0.316mmol)於0.5ml DCM中之溶液。自冷卻浴移除混合物且在室溫下攪拌20分鐘。將混合物直接裝載至12g RediSep Gold管柱上且用含5-50% EtOAc之庚烷溶離獲得(R)-N-(5-(2-(3-碘丙基)-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸酯-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(173mg，0.255mmol，81%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=524(M-Boc-t-Bu)。
步驟6：N-((4aS,11bR)-10-硝基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
使(R)-N-(5-(2-(3-碘丙基)-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(172mg，0.253mmol)於THF(2.5ml)中之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(THF中1M溶液)(0.40ml，0.40mmol)。在-78℃下攪拌亮黃色混合物20分鐘，接著轉移至-45℃浴槽(乙腈-乾冰)中且再攪拌5分鐘。添加飽和NH4Cl(2ml)溶液，自浴槽移除混合物且使其達到室溫，用EtOAc(5ml)及水稀釋來溶解固體。有機層用鹽水洗滌且濃縮。藉由FC在12g RediSep管柱(使用含20-70% EtOAc之庚烷)上純化殘餘物獲得呈白色固體狀之N-((4aS,11bR)-10-硝基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(105mg，0.190mmol，75%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=574(M+Na)。
步驟7：N-((4aS,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧 羰基-胺基甲酸第三丁酯(中間物28-順)
在鈀(10重量%)/活性碳(48.2mg，0.045mmol)存在下使N-((4aS,11bR)-10-硝基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(125mg，0.227mmol)於THF(2ml)中之溶液氫化1小時(氫氣球)。經矽藻土栓過濾混合物，用EtOAc洗滌濾餅，濃縮濾液獲得N-((4aS,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(116mg，0.222mmol，98%產率)，其未經進一步純化即使用。LC/MS(ESI+)m/z=522(M+H)。
步驟8：N-((4aR,11bR)-10-硝基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，用第三丁醇鉀(THF中1M)(0.584ml，0.584mmol)逐滴處理N-((4aS,11bR)-10-硝基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(806mg，1.461mmol)於THF(10ml)中之溶液。添加前幾滴之後，混合物變成深色。攪拌5分鐘後，藉由3ml NH4Cl飽和溶液淬滅反應物，攪拌5分鐘，接著用水(2ml)及EtOAc(3ml)稀釋。有機層用鹽水洗滌且濃縮。藉由FC使用40g RediSep Gold管柱(含10-70% EtOAc之庚烷)純化殘餘物獲得N-((4aR,11bR)-10-硝基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(615mg，1.115mmol，76%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=574(M+Na)。
步驟9：N-((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧 羰基-胺基甲酸第三丁酯(中間物28-反)
在鈀(10重量%)/活性碳(150mg，0.141mmol)存在下，使用氣球將N-((4aR,11bR)-10-硝基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(390mg，0.707mmol)於THF(5ml)中之溶液氫化1.5小時。經矽藻土墊過濾混合物，用THF洗滌濾餅，濃縮濾液獲得N-((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-3,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[3,4]環庚并[1,2-b][1,4]噻嗪-2-基)-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(340mg，0.652mmol，92%產率)，其未經純化即用於下一步驟中。LC/MS(ESI+)m/z=522(M+H)。
中間物29-順
合成((4aS,6S,11bR)-10-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯 步驟1：((4aR,6S,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯及((4aS,6S,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向25mL圓底乾燥燒瓶中添加含N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(420mg，0.793mmol)之THF(5ml)。使反應溶液冷卻至 -78℃，接著緩慢添加LHMDS(THF中1M；2.0ml，2.0mmol)。攪拌20分鐘，接著在-78℃下添加(S)-2-甲基環氧乙烷(92μl，1.586mmol)。在-78℃至0℃下攪拌反應混合物。15分鐘後，藉由NH4Cl飽和水溶液淬滅。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且濃縮，獲得呈褐色油狀之粗材料。將粗混合物溶解於4ml tBuOH中且添加第三丁醇鉀，THF中1.0M溶液(2.4ml，2.4mmol)。在室溫下攪拌。50分鐘後，添加5ml飽和NH4Cl且用EtOAc萃取反應混合物。將其濃縮且藉由矽膠層析法(使用20%至35%至50% EtOAc/庚烷)純化，獲得70mg((4aR,6S,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(TLC之較低極性峰)及50mg((4aS,6S,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(TLC之較高極性峰)。MS m/z=490.2(M+23)。
步驟2：((4aS,6S,11bR)-10-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
根據中間物27，步驟2之製備中所述的程序，使用((4aS,6S,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。MS m/z=438.3(M+H)。
中間物30
合成N-[(4aR,6S,11bR)-10-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯 步驟1：N-第三丁氧羰基-N-[(2R,3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-[(2S)-2-羥基丙基]-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯及N-第三丁氧羰基-N-[(2S,3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-[(2S)-2-羥基丙基]-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下，向15mL圓底乾燥燒瓶中添加N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(2.0g，3.78mmol)及THF(20ml)。將反應溶液冷卻至-78℃，接著經注射器緩慢添加LHMDS(7.55ml，7.55mmol)。在-78℃下攪拌所得深紅色溶液60分鐘。接著經注射器向其中逐滴添加(S)-2-甲基環氧乙烷(0.529ml，7.55mmol)，接著緩慢逐滴添加含BF3-OEt2(0.957ml，7.55mmol)之7ml THF。在-78℃下攪拌混合物1小時，且溶液變成淡黃色。rxn用飽和氯化銨淬滅且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取溶液兩次，且經合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經矽膠管柱層析法(120g管柱)(使用含5-70%乙酸乙酯之庚烷)純化產物獲得順及反異構體之混合物，N-第三丁氧羰基-N-[(2R,3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-[(2S)-2-羥基丙基]-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯及N-第三丁氧羰基-N-[(2S,3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-[(2S)-2-羥基丙基]-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(2.2g，3.75mmol，99%)。MS m/z=610[M+Na]。
步驟2：N-[(4aR,6S,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基- 胺基甲酸第三丁酯
在DMSO(15ml)中合併順及反異構體之混合物，N-第三丁氧羰基-N-[(2R,3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-[(2S)-2-羥基丙基]-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯及N-第三丁氧羰基-N-[(2S,3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-[(2S)-2-羥基丙基]-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(1.8g，3.06mmol)及碳酸銫(4.99g，15.32mmol)，且在室溫下攪拌6小時。用水稀釋溶液，且沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且真空乾燥。經矽膠管柱層析法(80g管柱)(使用含10-50%乙酸乙酯之庚烷)純化產物獲得N-[(4aR,6S,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(1.62g，2.85mmol，93%產率)。MS m/z=590[M+Na]。
步驟3：N-[(4aR,6S,11bR)-10-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在氫氣氛圍下，在具有5ml MeOH之乙酸乙酯(60ml)中合併N-[(4aR,6S,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(7.3g，12.86mmol)及濕鈀/碳(10%)(1g，0.470mmol)，且在室溫下攪拌1小時。經矽藻土過濾溶液，用DCM及MeOH洗滌Pd固體，接著濃縮有機物獲得呈白色固體狀之N-[(4aR,6S,11bR)-10-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(6.5g，12.09mmol，94%產率)。MS m/z=560[M+Na]。
中間物31-反
合成N-[(4aR,11bR)-10-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二側氧基-4a,5-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯 步驟1：N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯
使N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(0.4g，0.756mmol)於THF(3.8mL)中之溶液冷卻至-78℃且經注射器向其中逐滴添加LHMDS(THF中1.0M；1.51ml，1.51mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時。接著添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.134ml，1.51mmol)，隨後添加2mL THF中之溶液形式的BF3.OEt2(1.44ml，1.44mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時。反應物用氯化銨水溶液處理且用乙酸乙酯萃取。有機部分經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析法(用0-40% EtOAc/庚烷)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(376mg，0.624mmol，83%產率)。MS m/z=624.2(M+Na)。
步驟2：N-[(11bR)-3,3,6,6,11b-五甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-4a,5-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在65℃下攪拌N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(230mg，0.382mmol)及碳酸銫(498mg，1.529 mmol)於DMSO(2mL)中之混合物5小時。將反應物分配於水與乙酸乙酯之間。有機部分經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析法(用10-40% EtOAc/庚烷溶離)純化，獲得N-[(4aR,11bR)-10-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二側氧基-4a,5-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(反式立體異構體；108mg，0.186mmol，48.6%產率)及N-[(4aS,11bR)-10-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二側氧基-4a,5-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(順式立體異構體；70mg，0.120mmol，31.5%產率)產物。MS m/z=604.3(M+Na)。
步驟3：N-[(4aR,11bR)-10-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二側氧基-4a,5-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在氫氣氛圍下，攪拌N-[(4aR,11bR)-3,3,6,6,11b-五甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-4a,5-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(105mg，0.180mmol)及10% Pd/C(58mg，0.054mmol)於EtOAc(1.1mL)及MeOH(1.1mL)中之混合物16小時。使混合物通過矽藻土濾餅且用乙酸乙酯及乙醇沖洗。真空濃縮濾液獲得呈白色發泡體狀之標題化合物(99mg，0.180mmol，100%產率)。MS m/z=574.3(M+Na)。
中間物31-順
合成N-[(4aS,11bR)-10-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二側氧基-4a,5-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第 三丁酯
在氫氣氛圍下，攪拌N-[(4aS,11bR)-3,3,6,6,11b-五甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-4a,5-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.120mmol)(遵循中間物31(反)，步驟1及2之程序製備)及10% Pd/C(38.6mg，0.036mmol)於EtOAc(1.1mL)及MeOH(1.1mL)中之混合物16小時。使混合物通過矽藻土濾餅且用乙酸乙酯及乙醇沖洗。真空濃縮濾液獲得呈白色發泡體狀之標題化合物(66mg，0.120mmol，100%產率)。MS m/z=574.3(M+Na)。
中間物32-順及32-反
合成N-[(4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸 第三丁酯及N-[(4aS,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯 步驟1：N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯
向圓底燒瓶中裝入(R)-(5-(2-氟-5-硝基苯基)-2,2,5-三甲基-1,1-二氧離子基-5,6-二氫-2H-1,4-噻嗪-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.27g，5.29mmol)於DCM(25ml)中之溶液。添加Boc2O(1.384g，6.34mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.775g，6.34mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。(在添加DMAP後觀測到氣體逸出)。將混合物濃縮至一半體積且裝載至20ml矽膠預裝填管柱上。經矽膠層析法(使用含0-60% EtOAc之庚烷)純化，獲得N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(2.7g，5.10mmol，96%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=552.1(M+Na)。
步驟2：N-[(3R)-2-烯丙基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向裝備有機械攪拌器、具有熱電偶之克萊適配器(Claisen adapter)及氮氣入口之3頸RBF中裝入N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(8.8g，16.62mmol)及THF(80mL)。使用乾冰/IPA浴將黃色溶液冷卻至Tinternal -72+/-1℃。經約15分鐘，經套管逐滴添加KHMDS，THF中之1M(24.93mL，24.93mmol)，保持Tinternal<-72+/-1℃。反應混合物變成深褐色，且在約-72+/-1℃之Tinternal下攪拌45分鐘。經3分鐘，經注射器添加溴化烯丙基(2.157mL，24.93mmol)，且在Tinternal<-75℃下繼續攪拌75分鐘。添加10mL NH4Cl飽和水溶液，移除冷卻浴，且使反應混合物升溫至室溫。添加水直至 固體溶解，且分離各層。有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。經矽膠層析法(庚烷/EtOAc：100/0至40/60+5% DCM等位)純化粗材料獲得呈灰白色固體之N-[(3R)-2-烯丙基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(8.93g，2.85：1比率之非對映異構體)。LC/MS(ESI+)m/z=592.2(M+Na)。
步驟3：N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-(2-羥基乙基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯
向裝備有機械攪拌器、具有熱電偶之克萊適配器及氮氣入口之3頸圓底燒瓶中裝入N-[(3R)-2-烯丙基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(4.00g，7.02mmol，2.85：1比率之非對映異構體)、碳酸氫鈉(1.180g，14.04mmol)、DCM(30mL)及MeOH(10.00mL)，且使所得溶液冷卻至Tinternal<-65+/-1℃。使臭氧鼓泡通過反應混合物直至根據LCMS顯示起始物質消耗完(約1.5h)。用氧氣，接著用氮氣淨化溶液，且以一份添加硼氫化鈉(0.531g，14.04mmol)。移除冷卻浴，且使反應混合物升溫至室溫隔夜。添加2mL丙酮，隨後添加10mL NH4Cl飽和水溶液。攪拌10分鐘後，添加5mL水且分離各層。有機部分經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈白色固體狀之N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-(2-羥基乙基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(4.04g，2.85：1比率之非對映異構體)，其未經進一步純化即使用。LC/MS(ESI+)m/z=596.2(M+Na)。
步驟4：S-硫代苯甲酸[2-[(3R)-5-[雙(第三丁氧羰基)胺基]-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-2-基]乙基]酯
向圓底燒瓶中裝入三苯基膦(1.342g，5.12mmol)及THF(15.99 ml)，且在氮氣下使此溶液冷卻至0℃。添加DIAD(0.819ml，4.16mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。在5分鐘內形成沈澱物。添加溶解於極少量THF中之N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-(2-羥基乙基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(2.85：1非對映異構混合物形式)(1.835g，3.20mmol)，隨後添加硫代苯甲酸(0.599ml，5.12mmol)。反應物變得均質且升溫至室溫。在室溫下攪拌3小時後，濃縮混合物。經矽膠層析法(使用含0-40% EtOAc之庚烷的梯度)純化粗材料獲得呈白色固體狀之2.85：1非對映異構體混合物形式之S-硫代苯甲酸[2-[(3R)-5-[雙(第三丁氧羰基)胺基]-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-2-基]乙基]酯。(2.00g，90%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=716.2(M+Na)。
步驟5：N-[(4aR,11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向圓底燒瓶中裝入S-硫代苯甲酸[2-[(3R)-5-[雙(第三丁氧羰基)胺基]-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-2-基]乙基]酯(2.06g，2.97mmol，2.85：1非對映異構體混合物)、MeOH(14.85ml)及甲醇鈉(0.679ml，2.97mmol)，且在室溫下攪拌反應物。10分鐘後，將混合物分配於EtOAc與水之間，且分離各層。用額外EtOAc萃取水部分，且用Na2SO4乾燥經合併之有機部分，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(使用含0-50% EtOAc之庚烷之梯度)純化粗材料獲得呈淡黃色發泡體固體狀之清潔產物對映異構體。N-[(4aR,11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯：1.18g，70%產率。LC/MS(ESI+)m/z=592.2(M+H)。
N-[(4aS,11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯：0.35g，21%產率。LC/MS(ESI+)m/z=592.2(M+Na)。
步驟6：N-[(4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向燒瓶中裝入N-[(4aR,11bR)-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(1.18g，2.071mmol)、10重量% Pd/C(0.220g，0.207mmol)、EtOAc(4.14ml)及MeOH(4.14ml)。燒瓶用氮氣淨化，抽真空且用氫氣填充。在室溫下，在氫氣氛圍下，攪拌反應物16小時。反應不完全，因此再添加100mg 10重量% Pd/C，且繼續在氫氣下攪拌。8小時後，反應完全。混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濃縮濾液獲得呈深色發泡體固體狀之N-[(4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(1.00g，89%)。LC/MS(ESI+)m/z=562.2(M+Na)。遵循相同之氫化程序製備N-[(4aS,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯。分離出90%產率之呈深色發泡體固體狀之產物。LC/MS(ESI+)m/z=562.2(M+Na)。
中間物33-反
合成N-[(4aR,6S,11bS)-10-胺基-11b-(氟甲基)-3,3,6-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
以與反式中間物31之製備中所述類似的反應順序，但使用(S)-2-甲基環氧乙烷代替2,2-二甲基環氧乙烷，將N-第三丁氧羰基-N-[(3S)-3-(氟甲基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-6,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物22之合成中所述的製劑)轉化成呈白色發泡體狀之標題化合物(420mg，0.756mmol，36.5%)。MS m/z=578.0(M+Na)。
中間物33-順
合成N-[(4aS,6S,11bS)-10-胺基-11b-(氟甲基)-3,3,6-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
以與順式中間物31之製備中所述類似的反應順序，但使用(S)-2-甲基環氧乙烷代替2,2-二甲基環氧乙烷，將N-第三丁氧羰基-N-[(3S)-3-(氟甲基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-6,6-二甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物22之合成中所述的製劑)轉化成呈白色發泡體狀之標題化合物(430mg，0.774mmol，37.4%)。MS m/z=578.0(M+Na)。
中間物34
合成N-[(4aR,6S,11bR)-10-[(5-羥基吡啶-2-羰基)胺基]-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向N-[(4aR,6S,11bR)-10-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.56mmol)、5-羥基吡啶甲酸(93mg，0.67mmol)及三乙胺(0.16mL，1.1mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(276mg，0.725mmol)。在環境溫度下攪拌反應物。1小時後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間；且濃縮有機層。藉由管柱層析法(用含20-100%乙酸乙酯之庚烷溶離)純化粗產物獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(160mg，0.24mmol，43.5%產率)。LC/MS(ESI+)m/z：682.0(M+Na+)。
中間物35
合成((4aR,11bR)-10-(5-氯吡嗪-2-甲醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
使用一般方法3(步驟1)，合併反式中間物19(150mg，0.354mmol)與5-氯吡嗪-2-甲酸(67.4mg，0.425mmol)獲得呈白色固體狀之標題化合物(140mg，0.248mmol，70.1%)。MS m/z=564.0(M+H)。
中間物36
合成N-[(4aR,6S,11bR)-10-[(5-氯吡嗪-2-羰基)胺基]-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
在密封試管中，將中間物30(0.58g，1.079mmol)溶解於DMF(5.39mL)中。向所得溶液中添加5-氯吡嗪-2-甲酸(0.188g，1.187mmol)、HATU(0.615g，1.618mmol)及吡啶(0.262mL，3.24mmol)。在20℃下攪拌反應物2小時。將反應物萃取至乙酸乙酯中，用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉乾燥，經燒結漏斗過濾且濃縮。經矽膠管柱(使用0-50% EtOAc/庚烷)溶離粗材料。合併所要溶離份且濃縮，獲得呈灰白色固體狀之N-[(4aR,6S,11bR)-10-[(5-氯吡嗪-2-羰基)胺基]-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(0.640g，0.944mmol，87%產率)。
中間物37
合成5-氰基-3-甲基吡啶甲酸 步驟1：合成5-溴-3-甲基吡啶甲酸第三丁酯
向50mL圓底燒瓶中添加含5-溴-3-甲基吡啶甲酸(7.95g，36.8mmol)及二碳酸二第三丁酯(16.6g，73.6mmol)之THF(73ml)，隨後添加4-(二甲基胺基)吡啶(0.450g，3.68mmol)。在室溫下攪拌3小時。用飽和NaHCO3淬滅且用EtOAc(3×80ml)萃取。有機相接著再用 飽和NaHCO3洗滌，且用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且濃縮，獲得呈黃色油狀之粗材料。藉由矽膠層析法(用含10%至20%至30%(含40% EtOAc之庚烷)之庚烷梯度溶離)純化粗材料獲得呈澄清無色油狀之5-溴-3-甲基吡啶甲酸第三丁酯(9.81g，36.0mmol，98%產率)。MS m/z=294.0/296.1(M+Na)
步驟2：合成5-氰基-3-甲基吡啶甲酸第三丁酯
將5-溴-3-甲基吡啶甲酸第三丁酯(7.47g，27.4mmol)、氰化鋅(2.26g，19.21mmol)與鋅粉(0.179g，2.74mmol)之混合物懸浮於DMF(55ml)中。懸浮液用N2淨化且最終在N2氣下添加三-第三丁基膦，甲苯中1.0M(2.196ml，2.196mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續2.5小時。向反應混合物中添加0.8g三-第三丁基膦，且再將其加熱至80℃持續5.5小時。接著使混合物冷卻至室溫且濾出灰色懸浮液。接著添加175ml MTBE及40ml水。用75ml MTBE洗滌水層。接著用100ml水及鹽水洗滌有機層。經MgSO4乾燥且濃縮。濃縮粗材料獲得黃色油狀物，將其藉由層析法經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(330g)(用含20%至30%至40%(含40% EtOAc之庚烷)之庚烷溶離)純化，獲得呈白色固體狀之5-氰基-3-甲基吡啶甲酸第三丁酯(3.72g，17.04mmol，62.1%產率)。MS m/z=241.2(M+Na)。
步驟3：合成5-氰基-3-甲基吡啶甲酸
向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸第三丁酯(4.18g，19.15mmol)於DCM(96ml)中之溶液中添加TFA(148ml，1915mmol)，且在室溫下攪拌褐色溶液2小時。濃縮反應混合物。向紅褐色殘餘物中添加EtOAc且其變成黃色漿料。將其再次濃縮且在高度真空下乾燥。用30mL MTBE及50ml己烷濕磨反應物獲得呈黃色固體狀之5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(2.91g，17.95mmol，94%產率)。MS m/z=163.2(M+H)。
中間物38
合成8-氯-5-氟-1,7- 啶-3-甲腈 步驟1：3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氫-1,7- 啶-8(5H)-酮
向壓力瓶中裝入3-氯-1,7-啶-8(7H)-酮(15g，83mmol)、MeOH(34.6ml)、乙腈(173ml)及Selectfluor(30.9g，87mmol)。密封小瓶且在50℃下加熱混合物6小時。再添加2.5g Selectfluor，且在50℃下繼續攪拌17小時。冷卻至室溫後，添加水及EtOAc，且分離各層。再用EtOAc萃取水部分兩次，且經合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗固體用極少量EtOAc濕磨且過濾，獲得15.34g呈白色固體狀之產物。靜置17小時後，自水層沈澱出額外固體。將其過濾，用水洗滌且乾燥。分離出18.62g合併產量(96%產率)呈白色固體狀之3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氫-1,7-啶-8(5H)-酮。LC/MS(ESI+)m/z=231.0(M+H)。
步驟2：5-氟-6-甲氧基-8-氧雜-5,6,7,8-四氫-1,7- 啶-3-甲腈
向壓力瓶裝入Pd2dba3(1.032g，1.127mmol)、S-Phos(1.157g，2.82mmol)、ZnCN2(2.482g，21.14mmol)、3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氫-1,7-啶-8(5H)-酮(3.25g，14.09mmol)及DMF(70.5ml)。小瓶用氬氣淨化且密封，且在110℃下加熱反應混合物1小時。冷卻至室溫後，粗反應混合物經矽藻土過濾且用MeOH洗滌。濃縮濾液。粗固體用DCM濕磨，過濾，用DCM洗滌且空氣乾燥。分離出呈灰白色固體狀之5-氟-6-甲氧基-8-氧雜-5,6,7,8-四氫-1,7-啶-3-甲腈(2.27g，10.26mmol，72.8%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=222.0(M+H)。
步驟3：8-氯-5-氟-1,7- 啶-3-甲腈
向壓力瓶中裝入5-氟-6-甲氧基-8-氧雜-5,6,7,8-四氫-1,7-啶-3- 甲腈(2.27g，10.26mmol)、乙腈(41.1ml)及POCl3(3.35ml，35.9mmol)。密封小瓶且在75℃下加熱反應物17小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物且藉由矽膠層析法(使用含0-20% 90/10 DCM/MeOH之DCM之梯度)純化粗材料。分離出呈白色固體狀之8-氯-5-氟-1,7-啶-3-甲腈(1.2g，5.78mmol，56.3%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=208.0(M+H)。
中間物39
合成3-氯-5-甲氧基吡啶甲酸 步驟1：合成3-氯-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯
在1L圓底燒瓶中，將3-氯-5-羥基吡啶甲酸甲酯(25.00g，133mmol)及碳酸銫(87g，267mmol)溶解於DMF(200ml)中，且添加碘甲烷(41.7ml，666mmol)。連接水冷冷凝器，且在55℃油浴中加熱反應容器。3小時後，濃縮反應物。將殘餘物溶解於1.2L 80% EtOAc-己烷及500ml鹽水中。並非所有固體均溶解，因此經矽藻土過濾混合物。分離所得濾液之有機層，用鹽水(100ml)洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。經矽膠(使用含30%至40% EtOAc之己烷)純化殘餘物獲得19.1g(95mmol)棕黃色固體(71%產率)。MS m/z=202(M+H)。
步驟2：合成3-氯-5-甲氧基吡啶甲酸
在2L圓底燒瓶中，將3-氯-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(19.1g，95mmol)懸浮於MeOH(104ml)中。添加1N氫氧化鈉水溶液(104ml，104mmol)。連接空氣冷卻冷凝器，且在50℃油浴中加熱反應燒瓶。1.5小時後，濃縮反應物移除MeOH，直至剩餘黃色泥狀沈積物。將泥狀沈積物溶解於110ml水中。水相用乙醚(50ml)萃取，丟棄。水相用氯化氫水溶液(23ml，114mmol)酸化，引起大規模沈澱。用6×250ml DCM萃取泥狀水性混合物。有機層經MgSO4乾燥且濃縮，獲得呈黃色固體狀之3-氯-5-甲氧基吡啶甲酸(17.88g，95mmol，100%)。MS m/z=188(M+H)。
中間物40
合成3-氯-5-氰基吡啶甲酸 步驟1：5-溴-3-氯吡啶甲酸第三丁酯
向50mL圓底燒瓶中添加含5-溴-3-氯吡啶甲酸(1g，4.23mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.96ml，8.46mmol)之THF(8.5ml)，隨後添加4-(二甲基胺基)吡啶(0.052g，0.423mmol)。將其加熱至70℃持續0.5小時。將其用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相藉由NaHCO3飽和水溶液洗滌，且用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且濃縮，獲得呈黃色油狀之粗材料。將粗材料吸附至矽膠栓上且藉由層析法經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(40g)(用含15%至25%至35%(含40% EtOAc之庚烷)之庚烷之梯度溶離)純化，獲得呈澄清無色油狀之5-溴-3-氯吡啶甲酸第三丁酯(1.15g，3.93mmol，93%產率)。MS m/z=314.0/316.0(M+Na)
步驟2：合成3-氯-5-氰基吡啶甲酸第三丁酯
在圓底燒瓶中，將5-溴-3-氯吡啶甲酸第三丁酯(12g，41.0mmol)、二氰基鋅(3.37g，28.7mmol)與鋅(0.375g，5.74mmol)之混合物懸浮於DMF(82ml)中。懸浮液用N2淨化且最終在Ar下，添加Pd2(dba)3(1.878g，2.051mmol)、三-第三丁基膦(6.2ml，6.15mmol)及純三-第三丁基膦(300mg)。將rxn混合物加熱至95℃持續3小時。接著，再添加2.8g Pd2(dba)3及1.2g純P配位體。3.5小時後，使其冷卻至室溫且結果過濾濾出黑色沈澱物。用150ml MTBE稀釋濾液。用 100ml水及鹽水洗滌有機層。將其經MgSO4乾燥且濃縮，直接用於下一步驟。MS m/z=261.0/263.0(M+Na)。
步驟3：合成3-氯-5-氰基吡啶甲酸
向3-氯-5-氰基必定甲酸第三丁酯(1.4g，3.23mmol)於DCM(10.75ml)中之溶液中添加TFA(25ml，323mmol)。在室溫下攪拌橙色溶液1小時。將其濃縮。接著，使殘餘物通過PEAX管柱且用含2%濃HCl之MeOH(15mL MeOH中之0.3mL)溶離酸獲得呈黃色固體狀之3-氯-5-氰基吡啶甲酸(0.55g，3.01mmol，93%產率)。MS m/z=183(M+H)。
中間物41
合成5-乙氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸 步驟1：3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
將3-甲基吡嗪-2-甲酸(10g，72.4mmol)於80mL甲醇及95%硫酸(5ml，90mmol)中之溶液加熱至60℃持續4小時。濃縮溶液以移除MeOH，將殘餘物溶解於50mL水中，且用10% Na2CO3水溶液中和至pH 12。用乙酸乙酯萃取所得溶液。乾燥經合併之有機物且濃縮，獲得粗3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(9.1g，83%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：2-(甲氧羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物
在0℃下，向3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(9.1g，59.8mmol)於DCM(100mL)中之溶液中逐滴添加脲過氧化氫加合物，97%(7.81g，83mmol)及三氟乙酸酐(10.8ml，78mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，且在室溫下攪拌18小時。反應物用DCM稀釋且用Na2SO3飽和溶液淬滅；用DCM反萃取水層。乾燥(MaSO4)經合併之有機萃取物，過 濾且真空濃縮。藉由ISCO(20%至80% EtOAc/己烷)純化粗混合物獲得產物混合物：2-(甲氧羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物(5.2g，51.7%產率)及3-(甲氧羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物。混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
將2-(甲氧羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物化合物與3-(甲氧羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物之混合物(1：1)(5.1g，15.17mmol)於甲苯(50mL)中之溶液冷卻至0℃。在氮氣下，向此混合物中添加氧氯化磷(2.78ml，30.3mmol)，隨後添加n,n'-二甲基甲醯胺(0.117ml，1.517mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，接著加熱至65℃持續18小時。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且用NaHCO3飽和溶液洗滌。用EtOAc反萃取水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機萃取物，過濾且真空濃縮。用ISCO(0%至50% EtOAc/己烷)純化混合物獲得兩種異構體：5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(0.68g，48.1%產率)及6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.5g，106%產率)。
步驟4：5-氯-3-(甲氧羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物
向6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(8.6g，46.1mmol)及過氧化氫脲加合物(8.1g，86mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(10.9ml，78mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用DCM稀釋且用水淬滅。用DCM萃取水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機萃取物，過濾且真空濃縮，獲得粗產物5-氯-3-(甲氧羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(8.83g，43.6mmol，95%產率)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.31(1 H,s),4.02(3 H,s),2.65(3 H,s)。
步驟5：5,6-二氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
在0℃下，向5-氯-3-(甲氧羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(8.83g， 43.6mmol)於甲苯(100mL)中之溶液中添加氧氯化磷(10ml，109mmol)及DMF(1ml，12.91mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著加熱至85℃持續18小時。使混合物冷卻至室溫且濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和溶液洗滌。乾燥(MgSO4)經合併之有機萃取物，過濾且真空濃縮。用ISCO(0%至10% EtOAc/己烷)純化粗混合物獲得所要5,6-二氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(6.51g，68%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 4.00(3 H,s),2.83(3 H,s)
步驟6：6-氯-5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
在0℃下，向5,6-二氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(6.17g，27.9mmol)於無水甲醇(100ml，2.47mol)中之溶液中緩慢添加碳酸鉀(4.30g，31.1mmol)。在0℃下攪拌懸浮液30分鐘，且在1小時內升溫至環境溫度。過濾固體，且濃縮濾液獲得粗6-氯-5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(6.2g，103%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟7：5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
在氮氣下，向6-氯-5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(6.5g，30.0mmol)及鈀，10重量%/活性碳(3.19g，3.00mmol)於500mL燒瓶中之混合物中小心添加丙酮(200mL)。燒瓶冷卻至0℃且添加三乙胺(30mL，216mmol)，隨後逐滴添加甲酸(96%)(5.66mL，150mmol)。在攪拌下使懸浮液升溫至室溫，接著在40℃下加熱1小時。濃縮反應混合物，用飽和碳酸氫鈉稀釋且用DCM萃取。乾燥有機層且濃縮。藉由ISCO管柱層析法(使用含0-20% EtOAc之DCM)純化粗產物獲得5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(5.2g，95%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.11(1 H,s),4.02(3 H,s),3.97(3 H,s),2.80(3 H,s)
步驟8：5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸
向5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(5.1g，28.0mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加1.0N氫氧化鈉溶液(30.8mL，30.8mmol)。將 反應物加熱至40℃持續2小時。濃縮反應混合物，用水稀釋且將pH值調整至4。過濾沈澱之固體且乾燥。剩餘酸性溶液用EtOAc及DCM萃取。經合併之有機物用Na2SO4乾燥，且真空濃縮，獲得另一批固體。合併固體且乾燥獲得5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸(4.5g，96%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.00(br.s.,1H),8.18(s,1H),3.96(s,3H),2.67(s,3H)。
中間物42
合成3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸
將儲存於礦物油中之鈉用己烷沖洗，且切成約70mg長條。將該等鈉長條(0.37g，16.08mmol)裝載至150mL可密封溶液中。容器用氬氣淨化，置於水浴中，且添加2,2,2-三氟乙醇(31.2mL，429mmol)。立即發生鼓泡。約30分鐘，鼓泡停止且鈉消失。在室溫下再攪拌混合物30分鐘。向此混合物中添加5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.00g，5.36mmol)。密封小瓶且在45℃下加熱隔夜。添加1M氫氧化鈉(5.90mL，5.90mmol)後，在45℃下攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物以移除多數三氟乙醇。將殘餘物溶解於極少量水(300mL)中，且用乙醚(2×30mL)洗滌水相。用5M HCl(5mL)酸化水相。用DCM萃取水相直至TLC(15% MeOH-DCM)顯示不再出現產物。合併有機物，經MgSO4乾燥且濃縮，獲得3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(1.28g，100%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 10.57(br,1H),8.15(s,1H),4.87(qt,2H,J=8.2),2.93(s,3H)。
中間物43
合成6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸 步驟1：2-側氧基丁酸甲酯
向2-酮基丁酸(6.72g，65.8mmol)於2,2-二甲氧基丙烷(100ml，816mmol)及甲醇(25mL，617mmol)中之溶液中添加氯三甲基矽烷(0.840mL，6.62mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天且濃縮，獲得呈橙色液體狀之2-側氧基丁酸甲酯(6.72g，57.9mmol，88%產率)。
步驟2：3-溴-2-側氧基丁酸甲酯
在0℃下，2-側氧基丁酸甲酯(6.92g，59.6mmol)於DCM(60mL)中之溶液中添加溴(3.10mL，60.3mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3(2×)、水(1×)、鹽水(1×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。產物3-溴-2-側氧基丁酸甲酯(8.26g，42.4mmol，71%產率)未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：3-(5-氯-2-亞胺基吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基丁酸甲酯氫溴酸鹽
在室溫下，向3-溴-2-側氧基丁酸甲酯(8.26g，42.4mmol)於DME(33mL)中之溶液中添加2-胺基-5-氯吡啶(5.45g，42.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。藉由過濾收集固體，用EtOAc(2×)洗滌，且在高度真空下乾燥獲得呈白色固體狀之3-(5-氯-2-亞胺基吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基丁酸甲酯氫溴酸鹽(8.51g，26.3mmol，62%產率)。
步驟4：6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯
將3-(5-氯-2-亞胺基吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基丁酸甲酯氫溴酸鹽(8.51g，26.3mmol)於MeOH(50mL)中之溶液加熱至回流16小時，冷卻至室溫且濃縮，獲得白色固體。將固體溶解於EtOAc與飽和NaHCO3之混合物中，丟棄水相且有機相用飽和NaHCO3(1×)、水(1×)、鹽水(1×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，獲得呈灰白色固體狀之6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(5.68g，25.3 mmol，96%產率)。
步驟5：6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸
在室溫下，向6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(1.01g，4.50mmol)於MeOH(18mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(407mg，7.25mmol)。將反應混合物加熱至50℃持續15小時，且添加額外KOH(293mg)。將反應混合物加熱至回流持續1小時，冷卻至室溫且添加5M HCl(2.5mL)，且濃縮反應混合物。向濃縮物中添加甲苯(25mL)且減壓蒸發甲苯。此操作重複第二次且在高度真空下乾燥濃縮物獲得呈灰白色固體狀之6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸。MS m/z=210.9[M+H]
中間物44
合成5-(環丙基甲氧基)吡啶甲酸 步驟1：合成5-(環丙基甲氧基)氰基吡啶
向拋棄式試管中添加含環丙基甲醇(0.44ml，5.41mmol)之DMF(2ml)，且隨後緩慢添加氫化鈉(礦物油中60%分散液)(260mg，6.50mmol)。在室溫下攪拌15分鐘。接著添加5-氯-2-氰基吡啶(500mg，3.61mmol)。在室溫下攪拌1小時。接著，反應混合物用水稀釋且用EtOAc及tBuOMe萃取。有機萃取物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且濃縮，獲得呈深褐色油狀之粗材料。粗材料吸附至矽膠栓上且藉由層析法經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(40g)(用含15%至30%至45% EtOAc之庚烷之梯度溶離)純化，獲得與環丙基甲醇混合的呈白色固體狀之5-(環丙基甲氧基)氰基吡啶。將其用庚烷/tBuOMe(約5：1)洗滌，且藉由過濾收集白色沈澱物獲得呈白色晶體之5-(環丙基甲氧基)氰基 吡啶(380mg，2.181mmol，60.4%產率)。MS m/z=175.2(M+H)。
步驟2：合成5-(環丙基甲氧基)吡啶甲酸
向反應小瓶中添加含5-(環丙基甲氧基)氰基吡啶(120mg，0.689mmol)之EtOH(2ml)及6N NaOH(2.9ml，17.22mmol)。將混合物加熱至90℃持續1.5小時。濃縮反應混合物且向所得殘餘物中添加6N HCl直至約pH 2。收集沈澱物獲得5-(環丙基甲氧基)吡啶甲酸(50mg，0.259mmol，37.6%產率)。MS m/z=194(M+H)。
中間物45
合成5-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸 步驟1：3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
在2L燒瓶中，將3-甲基吡嗪-2-甲酸(Matrix，19.95g，144mmol)懸浮於MeOH(500mL)中。在冰水浴中冷卻懸浮液，且經5分鐘之時段添加濃硫酸(Fluka，27.3mL，506mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續5小時。減壓濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DCM(750mL)中。用NaOH水溶液(5M,200mL)小心中和過量酸。分離水層且用DCM(250mL)萃取。合併經合併之有機層，經MgSO4乾燥且濃縮，獲得標題化合物(16.15g，106mmol，73%)。MS m/z=153(M+H)。
步驟2：3-(甲氧羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物
在1.L燒瓶中，將3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(步驟1，16.08g，106mmol)懸浮於CHCl3(300mL)中。添加3-氯過氧苯甲酸(Aldrich，24.62g，143mmol)。將反應混合物加熱至70℃持續16小時。用飽和NaHCO3(200mL)淬滅反應混合物。分離各層，且用DCM(2×100mL) 進一步萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，且濃縮濾液獲得標題化合物。MS m/z=169(M+H)。
步驟3：5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
在1L燒瓶中，將粗3-(甲氧羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(步驟2，17.77g，106mmol)溶解於DMF(300mL)中。添加純三氯氧磷(29.6mL，317mmol)。將反應混合物加熱至100℃。1小時後，濃縮反應混合物以移除多數DMF。在冰水浴中冷卻燒瓶，且緩慢添加1M Na2CO3水溶液(300mL)，隨後添加80% EtOAc-己烷(400mL)。經矽藻土過濾混合物。分配所得濾液且用80% EtOAc-己烷(2×250mL)進一步萃取水相。經MgSO4乾燥經合併之有機層且濃縮。經矽膠(使用11% EtOAc-己烷)純化材料獲得標題化合物(4.29g，23mmol，22%)。MS m/z=187(M+H)。
步驟4：5-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
向5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(255mg，1.367mmol)於2,2-二氟乙醇(0.52mL，8.20mmol)中之混合物中添加碳酸鉀(227mg，1.640mmol)。在環境溫度下攪拌反應物1.5小時。反應物用水處理且用乙酸乙酯萃取。有機部分經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析法(用0-2% MeOH/DCM溶離)純化，獲得標題化合物(63.8mg，0.275mmol，20.1%)。MS m/z=233.1(M+H)。
步驟5：5-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸
在環境溫度下攪拌5-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(63.8mg，0.275mmol)於2N HCl水溶液(1mL)及二噁烷(2mL)中之混合物20小時。濃縮反應物且用乙腈沖洗所得固體。收集濾液且真空濃縮，獲得呈白色固體狀之標題化合物(60mg，0.275mmol，100%)。MS m/z=219.1(M+H)。
中間物46
合成5-環丙基吡啶甲酸 步驟1：合成5-環丙基吡啶甲酸甲酯
向密封試管中添加含5-溴吡啶甲酸甲酯(700mg，3.24mmol)之THF(10ml)。反應混合物用Ar淨化，隨後添加肆(三苯基膦)鈀(187mg，0.162mmol)及最終0.5m溴化環丙基鋅於四氫呋喃中之溶液(7.78mL，3.89mmol)。密封試管且加熱至80℃持續1.5小時。接著，用水稀釋，且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌且濃縮，獲得粗產物。藉由層析法經Redi-Sep預裝填之矽膠管柱(40g)(用含25%至40%至60% EtOAc之庚烷之梯度溶離)純化粗材料獲得呈灰白色固體狀之5-環丙基吡啶甲酸甲酯(420mg，2.370mmol，73.1%產率)。MS m/z=178.2(M+H)。
步驟2：合成5-環丙基吡啶甲酸
向反應小瓶中添加含5-環丙基吡啶甲酸甲酯(370mg，2.088mmol)及氫氧化鉀(258mg，4.59mmol)之MeOH(7ml)。將反應混合物加熱至50℃持續1小時。將其濃縮且用少量水處理，且藉由6N HCl酸化直至pH 2。接著，濃縮混合物且添加MeOH。濾出白色鹽且使濾液通過二氧化矽栓獲得呈黃色固體狀之所要產物，其仍含有一些鹽。其直接用於下一步驟中。MS m/z=164.2(M+H)。
中間物47
合成5-(環丙基乙炔基)吡啶甲酸 步驟1：合成5-(環丙基乙炔基)吡啶甲酸甲酯
在N2下，向密封試管中添加含5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(450mg，2.083mmol)之THF(4ml)，隨後添加肆(三苯基膦)鈀(193mg，0.167mmol)、碘化銅(i)(20mg，0.104mmol)、三乙胺(2.3ml，16.66mmol)。最後添加環丙乙炔(275mg，4.17mmol)。在40℃下攪拌黃色混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且濃縮，獲得呈橙色油狀之粗材料。藉由層析法經Redi-Sep預裝填之矽膠管柱(40g)(用含15%至30%至45% EtOAc之庚烷之梯度溶離)純化粗材料獲得呈橙色固體狀之5-(環丙基乙炔基)吡啶甲酸甲酯(390mg，1.938mmol，93%產率)。MS m/z=202.2(M+H)。
步驟2：合成5-(環丙基乙炔基)吡啶甲酸
向小燒瓶中添加含5-(環丙基乙炔基)吡啶甲酸甲酯(240mg，1.193mmol)及氫氧化鉀(147mg，2.62mmol)之MeOH(4ml)。在50℃下攪拌混合物20分鐘。使其冷卻至室溫且減少溶劑。白色固體用少量水(約1.5mL)處理，且藉由6N HCl酸化至pH 2。形成淡褐色沈澱物且藉由冰浴使所得混合物冷卻至0℃。藉由過濾收集褐色沈澱物獲得呈淡黃色固體狀之5-(環丙基乙炔基)吡啶甲酸(163mg，0.871mmol，73.0%產率)。將其在高度真空下乾燥隔夜且直接用於下一步驟中。MS m/z=188.1(M+H)。
中間物48
合成5-(甲氧基甲基)吡啶甲酸 步驟1：2-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶
向2-氯-5-羥基甲基吡啶(1g，6.97mmol)於THF(34.8ml)中之溶液中添加氫化鈉(60重量%)(0.418g，10.45mmol)。攪拌反應物10分鐘且用碘甲烷(0.653ml，10.45mmol)處理。在環境溫度下攪拌反應物4小時。反應混合物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。濃縮有機部分且在10-40% EtOAc/庚烷中純化，獲得呈棕黃色固體狀之標題化合物(880mg，5.58mmol，80%產率)。MS m/z=157.9(M+H)。
步驟2：5-(甲氧基甲基)氰基吡啶
在100℃下攪拌2-氯-5-(甲氧基甲基)吡啶(0.831g，5.27mmol)、肆(1.219g，1.055mmol)、二氰基鋅(0.929g，7.91mmol)與DMF(17.58ml)之混合物3小時。反應物用水處理且用EtOAc萃取。有機部分經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析法(用10-40% EtOAc/庚烷溶離)純化粗材料獲得標題化合物(550mg，3.71mmol，70.4%)。MS m/z=149.1(M+H)。
步驟3：5-(甲氧基甲基)吡啶甲酸
在80℃下攪拌5-(甲氧基甲基)氰基吡啶(207mg，1.397mmol)於NaOH(5N水溶液)(2794μl，13.97mmol)及EtOH(5588μl)中之混合物16小時。將反應物濃縮至其一半體積且用2N HCl處理直至pH值達到約5。用乙酸乙酯萃取產物。有機部分經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(210mg，1.26mmol，90%)。MS m/z=167.9(M+H)。
中間物49
合成5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶甲酸
向5-羥基-2-吡啶甲酸甲酯(0.253mL，2.122mmol)、碳酸銫(1.11 g，3.40mmol)與DMF(4.25mL)之混合物中添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.682mL，3.18mmol)。在環境溫度下攪拌反應物3小時。將反應物分配於水與乙酸乙酯之間。濃縮有機部分且用5mL THF及LiOH(2N水溶液)(3.18mL，6.37mmol)處理殘餘物。在環境溫度下攪拌反應物16小時。用6N HCl處理反應物直至pH值達到約2，接著用乙酸乙酯稀釋。有機部分經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈棕黃色固體狀之標題化合物(370mg，1.821mmol，86%)。MS m/z=204.1(M+H)。
中間物50
合成5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
類似於中間物49之製備，合併5-羥基-2-吡啶甲酸甲酯(0.253mL，2.122mmol)與三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.739mL，3.18mmol)獲得呈白色固體狀之標題化合物(390mg，1.764mmol，83%)。MS m/z=222.1(M+H)。
中間物51
合成5-(戊-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸
向50ml RBF裝入含3-戊炔-2-醇(2.063ml，22.08mmol)之DMF(10ml)，且在攪拌下逐份添加第三丁醇鉀(1.24g，11.04mmol)(在水浴中冷卻)。在室溫下攪拌混合物10分鐘直至所有t-BuOK均進入溶液中，接著分部分添加5-氯吡嗪-2-甲酸(500mg，3.15mmol)且在75℃下加熱所得褐色溶液45分鐘。使混合物冷卻至室溫，且用水(約20ml) 稀釋直至所有固體均溶解，接著用2M HCl溶液(約5.5ml)酸化至pH 2。用EtOAc萃取所得溶液，有機層用水洗滌兩次，接著用鹽水洗滌，經矽藻土墊過濾且真空濃縮。用3ml庚烷/EtOAc(20：1)混合物稀釋所得懸浮液，接著過濾。用庚烷洗滌固體且真空乾燥獲得呈棕黃色固體狀之5-(戊-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸(424mg，2.056mmol，65.2%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=207(M+H)。
中間物52
合成5-(環丙基乙炔基)-3-甲基吡啶甲酸
向玻璃壓力容器中添加5-溴-3-甲基吡啶甲酸(0.250g，1.157mmol)、碘化銅(i)(0.033g，0.174mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.066g，0.081mmol)。燒瓶用氮氣淨化且添加DMF(3.86mL)、環丙乙炔(0.196mL，2.314mmol)及二異丙胺(0.825mL，5.79mmol)。燒瓶再用氮氣淨化，密封且在70℃下攪拌30分鐘。將反應物冷卻至室溫。向反應物中添加水及乙酸乙酯，且分離各層。接著藉由添加2N鹽酸將水層酸化至約pH 6，且萃取至乙酸乙酯中，用水洗滌一次，用氯化鈉洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，經燒結漏斗過濾，且濃縮，獲得呈褐色油狀之所要酸。經逆相管柱(使用水中之0-75%含1% TFA之MeCN/1%TFA)溶離粗材料，萃取至乙酸乙酯中，用水洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，經燒結漏斗過濾，且濃縮，獲得呈棕黃色固體狀之5-(環丙基乙炔基)-3-甲基吡啶甲酸(0.110g，0.547mmol，47.2%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=202.1。
中間物53
合成(外消旋)-8-氯-5-氟-3-(戊-3-炔-2-基氧基)-1,7- 啶及(外消旋)-8-溴-5-氟-3-(戊-3-炔-2-基氧基)-1,7- 啶 步驟1：(外消旋)-8-氯-5-氟-1,7- 啶-3-醇及(外消旋)-8-溴-5-氟-1,7- 啶-3-醇
向耐壓容器中裝入8-氯-5-氟-3-甲氧基-1,7-啶，中間物10(0.75g，3.53mmol)及DCE(3.53mL)。經注射器向其中緩慢添加BBr3(二氯甲烷中1.0M)(17.64mL，17.64mmol)。所得異質混合物加熱至70℃且攪拌隔夜。藉由緩慢添加至含有甲醇/冰的燒杯中淬滅反應物。濃縮所得黃色溶液。經矽膠管柱(使用0-15% DCM：MeOH：NH4OH(90：10：1)/DCM)溶離粗材料。合併所要溶離份且濃縮，獲得(外消旋)-8-氯-5-氟-1,7-啶-3-醇與(外消旋)-8-溴-5-氟-1,7-啶-3-醇之混合物。材料未經進一步純化即使用。
步驟2：(外消旋)-8-氯-5-氟-3-(戊-3-炔-2-基氧基)-1,7- 啶及(外消旋)-8-溴-5-氟-3-(戊-3-炔-2-基氧基)-1,7- 啶
向密封試管中裝入含(外消旋)-8-氯-5-氟-1,7-啶-3-醇及(外消旋)-8-溴-5-氟-1,7-啶-3-醇(0.300g，1.511mmol)以及戊-3-炔-2-醇(0.418mL，4.53mmol)之THF(5.04mL)，隨後裝入三苯基膦(1.19g，4.53mmol)。使反應混合物冷卻至0℃且攪拌若干分鐘，且緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.891mL，4.53mmol)。移除冰浴，且在環境溫度下攪拌混合物10分鐘。反應物用水淬滅且萃取至乙酸乙酯中，用水洗滌一次，用氯化鈉洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，經燒結漏斗過濾且濃縮。經矽膠管柱(使用0-50% EtOAc/庚烷)溶離粗材料。合併所要溶離份且濃縮，獲得(外消旋)-8-氯-5-氟-3-(戊-3-炔-2-基氧基)-1,7-啶與(外消旋)-8-溴-5-氟-3-(戊-3-炔-2-基氧基)-1,7-啶之混合物形式的產 物(0.320g，1.21mmol，80%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=265.1及309.0。
中間物54
合成8-氯-3-(三氟甲基)-1,7- 啶
向壓力小瓶中裝入3-(三氟甲基)-1,7-啶-8(7H)-酮(Anichem)(75mg，0.350mmol)、甲苯(1401μl)及惠寧鹼(Hunig's base)(184μl，1.051mmol)。向此混合物中添加POCl3(98μl，1.051mmol)，且密封小瓶。在115℃下加熱反應物2小時。6小時後，剩餘一些未反應之起始物質。溫度升至125℃，且攪拌反應物隔夜。冷卻至室溫後，添加EtOAc及水，且分離各層。用額外EtOAc萃取水部分，且經合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(使用含0-50% EtOAc之庚烷之梯度)純化粗材料獲得呈棕黃色固體狀之8-氯-3-(三氟甲基)-1,7-啶(78mg，0.335mmol，96%)。LC/MS(ESI+)m/z=233.1(M+H)。
中間物55
合成2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑
步驟1：5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-醇。向耐壓容器中裝入5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(5.0g，26mmol)及DCE(25mL)。經注射器向其中緩慢添加三溴化硼於二氯甲烷中之1M溶液(82mL，82mmol)。密封容器，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。16小時後，藉由將反應混合物緩慢添加至含有甲醇(100mL)及冰之燒杯中來淬滅反 應物。將所得黃色溶液濃縮成棕黃色漿料，用乙酸乙酯(50mL)濕磨。藉由真空過濾收集灰白色沈澱物，用乙酸乙酯洗滌，且真空乾燥獲得標題化合物(7.2g，40mmol，155%產率)以及一些溴化物鹽。LC/MS(ESI+)m/z：182.1(M+H+)。
步驟2：2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑。
向5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-醇(200mg，1.1mmol)及(5-甲基噁唑-2-基)甲醇(187mg，1.6mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加三苯基膦(433mg，1.6mmol)。使反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.33mL，1.6mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時，接著使其升溫至環境溫度隔夜。16小時後，反應物用水淬滅且萃取至乙酸乙酯中。濃縮有機層，且藉由管柱層析法(用含20-80%(3：1乙酸乙酯/乙醇)之庚烷溶離)純化粗產物。分離出較低極性異構體獲得呈白色固體狀之標題化合物(120mg，0.43mmol，79%產率)。LC/MS(ESI+)m/z：277.0(M+H+)。
中間物56
合成5-氯-2-丙氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪
如針對中間物55所述製備標題化合物(50%產率)，但在步驟2中使用1-丙醇代替(5-甲基噁唑-2-基)甲醇。LC/MS(ESI+)m/z：224.1(M+H+)。
中間物57
合成5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪
如針對中間物55所述製備標題化合物(40%產率)，但在步驟2中使用(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇代替(5-甲基噁唑-2-基)甲醇。LC/MS(ESI+)m/z：276.0(M+H+)。
中間物58
合成5-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-3-甲基異噁唑
如針對中間物55所述製備標題化合物(39%產率)，但在步驟2中使用(3-甲基異噁唑-5-基)甲醇代替(5-甲基噁唑-2-基)甲醇。LC/MS(ESI+)m/z：277.0(M+H+)。
中間物59
合成4-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶 步驟1：3-硝基-5-(三氟甲基)氰基吡啶
向微波反應小瓶中裝入2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(2g，8.83mmol)、NMP(4.41ml)及CuCN(0.830g，9.27mmol)。密封小瓶且在175℃下在微波中照射混合物15分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入至冰中且添加EtOAc。經矽藻土過濾混合物，用EtOAc及少量MeOH洗滌。分離濾液層，且用EtOAc再次萃取水部分。經硫酸鈉乾燥經合併之有機部分，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(使用含0-30% EtOAc之庚烷之梯度)純化粗材料獲得呈黃色油狀之3-硝基-5-(三氟甲基)氰基吡啶(645mg，2.97mmol，33.7%產率)，其靜置時固化。LC/MS(ESI+)m/z=218.1(M+H)。
步驟2：3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶醯胺
向圓底燒瓶中裝入3-硝基-5-(三氟甲基)氰基吡啶(910mg，4.19mmol)及硫酸(4192μl，4.19mmol)，且在60℃下攪拌混合物16小時。冷卻至室溫後，將粗混合物倒入冰中，且過濾所得固體，用水洗滌且乾燥。分離出呈淡黃色固體狀之3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶醯胺(850mg，3.62mmol，86%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=236.1(M+H)。
步驟3：3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶醯胺
向圓底燒瓶中裝入3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶醯胺(850mg，3.62mmol)及濕潤5重量% Pd/C(769mg，0.362mmol)，且用氮氣淨化。添加EtOAc(7230μl)且接著添加MeOH(7230μl)，且將燒瓶抽真空且用氫氣填充。在室溫下，在氫氣氛圍下，攪拌反應物17小時。經矽藻土過濾混合物且用EtOAc及MeOH洗滌。濃縮濾液獲得呈白色固體狀之3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶醯胺(720mg，3.51mmol，97%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=206.1(M+H)。
步驟4：7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向小瓶中裝入3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶醯胺(615mg，3.00mmol)及原甲酸三乙胺(2496μl，14.99mmol)。密封小瓶且在120℃下加熱混合物17小時。冷卻後，過濾異質混合物且用庚烷洗滌固體。分離出呈棕黃色固體狀之7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(540mg，2.51mmol，84%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=216.0(M+H)。
步驟5：4-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶
向壓力瓶中裝入7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(540mg，2.51mmol)、甲苯(10.000mL)及惠寧鹼(1.315mL，7.53mmol)。添加POCl3(0.702mL，7.53mmol)，且密封小瓶。在115℃下加熱混合物4小時。冷卻至室溫後，用EtOAc及水稀釋混合物，且分離各層。用額外EtOAc萃取水部分，且經合併之有機部分用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。分離出呈褐色固體狀之4-氯-7- (三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(560mg，2.397mmol，96%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=234.0(M+H)。
中間物60
合成2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)噁唑
如針對中間物55所述製備標題化合物(16%產率)，但在步驟2中使用噁唑-2-基甲醇代替(5-甲基噁唑-2-基)甲醇。LC/MS(ESI+)m/z：263.0(M+H+)。
中間物61
合成5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪
如針對中間物55所述製備標題化合物，但在步驟2中使用2-甲氧基乙醇代替(5-甲基噁唑-2-基)甲醇，用作與肼-1,2-二甲酸二異丙酯之混合物。經分離產物未經進一步純化即用於隨後反應中。LC/MS(ESI+)m/z：240.1(M+H+)。
中間物62
合成5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪
如針對中間物55所述製備標題化合物，但在步驟2中使用炔丙醇代替(5-甲基噁唑-2-基)甲醇，用作與肼-1,2-二甲酸二異丙酯之混合物。經分離產物未經進一步純化即用於隨後反應中。LC/MS(ESI+) m/z：219.9(M+H+)。
中間物63
合成4-氯-7-(環丙基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶 步驟1：合成7-(環丙基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮
向玻璃微波反應容器(2-5ml)中裝入環丙基甲醇(3.1ml，38.6mmol)及氫化鈉(礦物油中60%分散液)(416mg，17.35mmol)。在室溫下攪拌反應混合物若干分鐘。最終，添加7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮(350mg，1.928mmol)(自中間物11，步驟1及2)，且在140℃下，在Initiator微波反應器中加熱混合物10分鐘。接著用水及飽和NH4Cl淬滅，且用EtOAc萃取五次。有機萃取物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且濃縮，獲得呈混合物形式之粗材料。將其用Et2O洗滌，且藉由過濾收集褐色固體獲得呈褐色固體狀之7-(環丙基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮(50mg，0.230mmol，12%產率)，其直接用於下一步驟中。MS m/z=218.1(M+H)。
步驟2：合成4-氯-7-(環丙基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶
向7-(環丙基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮(50mg，0.230mmol)於甲苯(1.6ml)中之混合物中添加二異丙基乙胺(122μl，0.702mmol)及氧氯化磷(65.3μl，0.714mmol)。在130℃下回流所得反應混合物15分鐘。將其濃縮且將殘餘物溶解於DCM中，且用飽和NaHCO3中和直至PH=6-7。使混合物容國二氧化矽栓。濾液用水稀釋且用DCM萃取三次。有機萃取物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且濃縮，獲得呈深褐色固體狀之粗材料。其直接用於下一步驟中。MS m/z=236.1(M+H)。
中間物64
合成5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸 步驟1：5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯
向5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1g，5.79mmol)與2,2,2-三氟乙醇(2.111ml，29.0mmol)之混合物中添加碳酸鉀(0.801g，5.79mmol)。在環境溫度下攪拌反應物16小時。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間。濃縮有機部分且在10-60% EtOAc/庚烷中純化，獲得標題化合物(1.1g，4.66mmol，80%)。MS m/z=237.1(M+H)。
步驟2：5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸
向5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(200mg，0.847mmol)於二噁烷(1.2mL)中之混合物中添加2N HCl水溶液(1.0mL)。在80℃下攪拌反應物16小時。真空濃縮反應物獲得定量標題化合物(188mg，0.847mmol)。MS m/z=223.1(M+H)。
中間物65
合成5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸 步驟1：合成5-(環丙基甲氧基)-3-甲基氰基吡啶
在0℃下，向5-羥基-3-甲基氰基吡啶(1.00g，7.46mmol)及三苯基膦(2.70g，10.29mmol)於THF(25mL)中之經冷卻混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.00ml，10.18mmol)及環丙基甲醇(1.10ml，13.79mmol)。使反應混合物升溫至室溫隔夜。反應混合物蒸發至矽膠上且藉由急驟層析法(用含0%至50% EtOAc之己烷溶離)純化，獲得 1.172g(84%)呈白色結晶固體狀之5-(環丙基甲氧基)-3-甲基氰基吡啶。MS m/z：189.1[M+1]。
步驟2：合成5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸
向5-(環丙基甲氧基)-3-甲基氰基吡啶(1.00g，5.31mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加5N氫氧化鈉(5mL，25.00mmol)，且在80℃下加熱反應物隔夜。使反應物冷卻至室溫且用5M HCl(水溶液)酸化至pH 3。用EtOAc(3×)萃取混合物且經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，獲得1.075g(98%)灰白色非晶形固體。MS m/z：208.1[M+H]。
中間物66
合成5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸 步驟1：5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸甲酯
向5-羥基吡啶甲酸甲酯(100mg，0.653mmol)及碳酸鉀(135mg，0.980mmol)於DMF(3ml)中之溶液中添加1-溴-2-丁炔(0.069ml，0.784mmol)。在50℃下攪拌反應物隔夜。將粗反應混合物分配於30mL水與30mL乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層；經合併之有機層用水及鹽水洗滌，且用硫酸鈉乾燥。將粗產物吸附至裝載有矽膠之管柱上且藉由管柱層析法(用含0-100%乙酸乙酯之DCM溶離)純化，獲得呈棕黃色固體狀之5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸甲酯(72mg，54%)。
步驟2：5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸
向5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸酯(72mg，0.35mmol)於甲醇(1ml)、二噁烷(1ml)及水(0.1ml)中之溶液中添加氫氧化鋰(31mg，1.3mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2小時。真空移除溶劑。用0.5mL 1 N HCl水溶液濕磨反應之殘餘物。藉由真空過濾收集棕黃色沈澱物，用水洗滌且真空乾燥產生呈棕黃色粉末狀之5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸(56mg，0.293mmol，83%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=192(M+H)。
中間物67
合成3-(丁-2-炔-1-基氧基)-8-氯-1,7- 啶 步驟1：合成8-氯-1,7- 啶-3-醇
向75mL壓力容器中裝入8-氯-3-甲氧基-1,7-啶(0.8g，4.11mmol)及DCE(10ml)。向其中緩慢添加三溴化硼，二氯甲烷中1.0M(20.55ml，20.55mmol)。在室溫下攪拌褐色異質混合物，接著在油浴中加熱至60℃且攪拌3小時。藉由冰浴使其冷卻至0℃且用飽和Na2CO3極緩慢淬滅。減少有機溶劑，且向所得殘餘物中添加100ml EtOH。濾出白色沈澱物。濃縮濾液獲得呈粗產物形式之8-氯-1,7-啶-3-醇，其直接用於下一步驟中。MS m/z：181.2[M+H]。
步驟2：合成3-(丁-2-炔-1-基氧基)-8-氯-1,7- 啶
向8-氯-1,7-啶-3-醇(618mg，3.42mmol)於DME(11ml)中之溶液中添加溴丁炔(882mg，6.67mmol)、碳酸銫(3233mg，9.92mmol)。在50℃下加熱反應混合物0.5小時。將其用水淬滅，且形成淡褐色沈澱物。接著藉由布氏漏斗(Buchner funnel)收集獲得呈淡褐色固體狀之3-(丁-2-炔-1-基氧基)-8-氯-1,7-啶(550mg，74%產率)。MS m/z：233.1[M+H]。
中間物68
合成3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
向5-羥基-3-甲基氰基吡啶(0.487g，3.63mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.538g，4.72mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.011ml，4.36mmol)，且在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。用水及EtOAc稀釋反應物。有機層用1M LiCl溶液及鹽水洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將材料溶解於EtOH(20mL)中且添加NaOH，1.0M水溶液(10.89ml，10.89mmol)。將反應物加熱至80℃且攪拌6小時。將反應物加熱至回流且攪拌隔夜。在回流下繼續反應總計4天。使反應物冷卻至室溫，且用乙醚及水稀釋。用額外水洗滌有機層且藉由添加1M HCl將經合併之水層酸化至pH=1(pH試紙)。用DCM(2×)萃取水層且經合併之有機物用鹽水處理，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮，獲得3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(0.754g，3.21mmol，88%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=236(M+H)。
中間物69
合成5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸 步驟1：合成5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯
向RBF中添加含5-羥基-2-吡啶甲酸甲酯(1.2ml，9.94mmol)、氯二氟乙酸鈉(3.3g，21.54mmol)及碳酸銫(9.7g，29.8mmol)之DMF(20ml)。將反應混合物加熱至100℃持續3小時。接著將其冷卻至室溫。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水、鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。將其過濾且濃縮。藉由急驟層析法(用含5%至50% EtOAc之己烷之梯度溶離)純化粗產物獲得5-(二氟甲氧基)吡啶甲 酸甲酯(1.4962g，7.37mmol，74.1%產率)。MS m/z：204.3[M+H]。
步驟2：合成5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸
向5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯(0.750g，3.69mmol)於1,4-二噁烷(18.46ml)中之溶液中添加氫氧化鈉，1N水溶液(7.4ml，7.4mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著添加氯化氫，1,4-二噁烷中4.0M溶液(1.8ml，7.38mmol)且攪拌1小時。濃縮反應混合物且用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，獲得5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(0.6013g，3.18mmol，86%產率)。MS m/z：190.2[M+H]。
中間物70
合成5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸 步驟1：合成5-(二氟甲氧基)-3-甲基氰基吡啶
在N2下，將2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶(12.4g，64.1mmol)、氰化鋅(4.07mL，64.1mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(2.5g，4.51mmol)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(2.1g，2.93mmol)於DMA(50mL)中之混合物加熱至110℃持續18小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮所獲得之有機相且藉由矽膠層析法(用0-70% EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物獲得5-(二氟甲氧基)-3-甲基氰基吡啶(5.88g，31.9mmol，49.8%產率)。MS m/z：185.0[M+H]。
步驟2：合成5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸
將5-(二氟甲氧基)-3-甲基氰基吡啶(5.8g，31.5mmol)及1.0N氫氧化鈉(100ml，100mmol)於EtOH(50ml)中之溶液加熱至80℃持續18小時。濃縮反應混合物且用水稀釋且用乙醚(2×)萃取。水層用1N HCl溶液酸化至pH 3且用TBME(2×)萃取。經合併之有機層經硫酸鈉 乾燥，過濾且濃縮，獲得呈棕黃色固體狀之所要產物5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸(4.6g，22.64mmol，71.9%產率)。MS m/z：204.1[M+H]。
中間物71
合成5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸 步驟1：2-氯-5-二氟甲基-3-甲基-吡啶
在-78℃下，向6-氯-5-甲基-吡啶-3-甲醛(500mg，3.21mmol)於DCM(15ml)中之預冷卻溶液中添加DAST(0.632ml，0.777g，4.82mmol)。在-78℃至室溫下攪拌反應混合物18小時，接著在0℃下用NaHCO3飽和水溶液淬滅，用水稀釋且用DCM萃取。有機層用水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在矽膠急驟層析法(環己烷/EtOAc梯度0-5min 100：0、5-40min 100：0至80：20)之後，獲得呈黃色油狀之2-氯-5-二氟甲基-3-甲基-吡啶。ESI MS：178[M+H]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.38(d,1H),7.72(d,1H),6.69(t,1H),2.46(s,3H)。
步驟2：5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲腈
在120℃下，在微波下攪拌2-氯-5-二氟甲基-3-甲基-吡啶(337mg，1.898mmol)、Zn(CN)2(159mg，1.328mmol)及Pd(PPh3)4(132mg，0.114mmol)於DMF(10ml)中之溶液10分鐘，經hyflo過濾且用水及鹽水洗滌。用TBME萃取經合併之水層，經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在矽膠急驟層析法(環己烷/EtOAc梯度0-3min 100：0、3-35min 100：0至80：20)之後，獲得呈黃色油狀之5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲腈。ESI MS：169[M+H]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.68(s,1H),7.84(s,1H),6.75(t,1H),2.65(s,3H)。
步驟3：5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
在120℃下，在密封試管中攪拌5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲腈(209mg，0.787mmol)於濃HCl水溶液(2ml)中之溶液2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用TBME稀釋且用水萃取兩次。經合併之水層用TBME洗滌且凍乾。將殘餘物溶解於水中添加1M NaOH水溶液將pH值調整至2，且用DCM萃取溶液三次。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸。ESI MS：188[M+H]；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ=8.62(s,1H),7.98(s,1H),6.95(t,1H),2.65(s,3H)。
中間物72
合成((4aR,11bR)-10-胺基-4a-氟-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯 步驟1：((4aR,11bR)-4a-氟-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向烘乾之燒瓶中添加N-[(4aR,11bR)-4a-氟-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(參看中間物24，步驟1之程序)(0.260g，0.475mmol)及THF(3.17mL)。將所得混合物冷卻至-78℃且添加LHMDS(THF中1M；0.712mL，0.712mmol)且攪拌混合物40分鐘，接著添加環氧乙烷(7.91mL，9.50mmol)。移除乾冰/丙酮浴且攪拌混合物30分鐘。所得混合物用氯化銨飽和水溶液處理且用EtOAc萃取。 濃縮有機層且經矽膠管柱(使用10-50% EtOAc/庚烷)溶離粗材料。合併所要溶離份且濃縮，獲得((4aR,11bR)-4a-氟-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.090g，0.191mmol，40.2%產率)。ESI MS：494.1[M+Na]，及((4aR,11bR)-4a-氟-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯與N-[(4aR,11bR)-4a-氟-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯之混合物(89mg，0.156mmol，32.8%產率)ESI MS：494.1/594.1[M+Na]。
步驟2：((11bR)-10-胺基-4a-氟-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向圓底燒瓶中裝入Pd/C(0.020g，0.019mmol)且置於氮氣氛圍下。經注射器添加((11bR)-4a-氟-3,3,11b-三甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.090g，0.191mmol)於EtOAc(477μl)及MeOH(477μl)中之溶液，且將燒瓶抽真空且用氫氣填充。在室溫下，在氫氣氛圍下，攪拌混合物17小時。混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌，且濃縮濾液獲得呈淡黃色固體狀之((11bR)-10-胺基-4a-氟-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.071mg，0.161mmol，84%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=442.3。
中間物73-反及73-順
合成((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(反/順)及((4aS,11bR)-10-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯 步驟1：((4aR,11bR)-3,3,6,6,11b-五甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯及((4aS,11bR)-3,3,6,6,11b-五甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向25mL RBF中添加含N-第三丁氧羰基-N-[(3R)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3,6,6-三甲基-1,1-二側氧基-2H-1,4-噻嗪-5-基]胺基甲酸第三丁酯(450mg，0.850mmol)之THF(5.6ml)。將反應溶液冷卻至-78℃，接著緩慢添加LHMDS(THF中1.0M；2124μl，2.124mmol)。攪拌褐色溶液15分鐘，接著在-78℃下添加1,1-二甲基環氧乙烷(377μl，4.25mmol)。藉由移除乾冰浴，在-78℃至室溫下攪拌反應混合物。35分鐘後，藉由8mL NH4Cl飽和水溶液淬滅。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用飽和NaCl洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且濃縮，獲得呈褐色油狀之粗材料。將粗混合物溶解於6ml tBuOH中且添加第三丁醇鉀，THF中1.0M溶液(2.5ml，2.55mmol)。在室溫下攪拌。20分鐘後，添加8mL NH4Cl水溶液且用EtOAc萃取。濃縮有機 萃取物且使用40g Puriflash管柱(20%至35%至50% EtOAc/庚烷)純化，獲得56mg((4aR,11bR)-3,3,6,6,11b-五甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(13%產率，TLC顯示較低極性)及90mg((4aS,11bR)-3,3,6,6,11b-五甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(22%產率，含有雜質，TLC顯示較高極性)。MS m/z=504.0(M+Na)。
步驟2：合成((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
((4aR,11bR)-3,3,6,6,11b-五甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(56mg，0.116mmol)於THF(1.1ml)中之溶液用N2淨化，且在氫氣球下，在鈀10重量% Pd/活性碳(37.1mg，0.035mmol)存在下，氫化4.5小時。經矽藻土栓過濾混合物，且用乙酸乙酯洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液獲得粗((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯，其直接用於下一步驟中。MS m/z=452.1(M+H)。
在類似反應條件下，((4aS,11bR)-3,3,6,6,11b-五甲基-10-硝基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(90mg，0.187mmol)於THF(2ml)中之溶液用N2淨化，且在氫氣球下，在10重量% Pd/C(70mg，0.066mmol)存在下氫化3小時。經矽藻土栓過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液獲得((4aS,11bR)-10-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基 甲酸第三丁酯，未經進一步純化即使用。MS m/z=452.1(M+H)。
一般方法
以下一般方法3-11描述與如表1中所列之中間物(除非本文另外規定)一起用於製備表1中所述之實例(作為本發明化合物之非限制性代表實例)的程序。
方法3
合成N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺及N-((4aS,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺 步驟1：((4aR,11bR)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯及((4aS,11bR)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向溶解於DMF(2ml)中之粗((11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(190mg，0.449mmol)(步驟4，方法2中製備)(約2：1反/順混合物)中添加5-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸(92mg，0.538 mmol)、吡啶(0.109ml，1.346mmol)及HATU(256mg，0.673mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液1小時。用EtOAc(8ml)及NaHCO3飽和溶液(3ml)稀釋混合物。添加水來溶解沈澱之固體。分離有機層，用水、鹽水洗滌且濃縮。藉由矽膠層析法在12g RediSep Gold管柱(使用含10-70% EtOAc之庚烷)上純化殘餘物獲得主要較低極性反式異構體((4aR,11bR)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(110mg，0.191mmol，42.5%產率)及較高極性次要順式異構體((4aS,11bR)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.121mmol，27%產率)。
步驟2：N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺及N-((4aS,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺
在室溫下，用TFA(0.7ml，9.53mmol)處理反式異構體((4aR,11bR)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(110mg，0.191mmol)於DCM(2ml)中之溶液10分鐘。將混合物濃縮至乾燥，再溶解於0.5ml MeOH中，且用NaHCO3飽和溶液中和。用乙酸乙酯萃取沈澱之材料，有機萃取物用水、鹽水洗滌，經矽藻土墊過濾且濃縮，獲得N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺(89mg，0.187mmol，98%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=477。
在與上述步驟2類似之脫除保護基步驟中，將順式異構體((4aS,11bR)-10-(5-氯-3-甲基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.121mmol)轉化為N-((4aS,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺(55mg，0.115mmol，95%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=477。
方法4
合成N-((4a'R,11b'R)-2'-胺基-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-10'-基)-5-氰基吡啶醯胺 步驟1：((4a'R,11b'R)-10'-(5-氰基吡啶醯胺基)-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯
向((4a'R,11b'R)-10'-胺基-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯(0.086g，0.197mmol)於THF/MeOH(3/0.9mL)中之溶液中添加5-氰基-2-吡啶甲酸(0.035g，0.236mmol)及氯化4-(4,)二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓水合物，99+% (0.070g，0.236mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。反應物用飽和NaHCO3淬滅且用DCM萃取。經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。藉由矽膠層析法(使用梯度0-3% MeOH/DCM溶劑系統)純化殘餘物獲得呈白色固體狀之((4a'R,11b'R)-10'-(5-氰基吡啶醯胺基)-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯。MS m/z=588.9(M+Na)。
步驟2：N-((4a'R,11b'R)-2'-胺基-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-10'-基)-5-氰基吡啶醯胺
向((4a'R,11b'R)-10'-(5-氰基吡啶醯胺基)-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯中添加TFA(0.015ml，0.197mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液15分鐘。將反應混合物倒入水中且使用飽和NaHCO3及5N NaOH使pH值達到>10，接著用DCM萃取。經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析法(使用梯度0-3% MeOH/DCM溶劑系統)純化，獲得白色固體N-((4a'R,11b'R)-2'-胺基-11b'-甲基-4',4'-二氧離子基-4a',5',6',11b'-四氫螺[環丁烷-1,3'-吡啶并[3',2'：6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪]-10'-基)-5-氰基吡啶醯胺(0.030g，0.064mmol，32.6%產率)。MS m/z=466.9(M+H)。
方法5
合成(4aR,11bR)-2-胺基-10-((7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3,3,11b-三甲基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪 4,4-二氧化物
向拋棄式試管中裝入((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.142mmol)、4-氯-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(30.5mg，0.156mmol)及2-丙醇(708μl，0.142mmol)，隨後裝入對甲苯磺酸單水合物(53.9mg，0.283mmol)。在室溫至90℃下攪拌所得混合物25分鐘。反應混合物用飽和NaHCO3稀釋且用EtOAc萃取獲得呈黃色固體狀之粗產物。將粗材料吸附至矽膠栓上且藉由管柱層析法經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)(用含20%至35%至50% EtOAc/MeOH/NEt3(80/20/2)之(含40% EtOAc之庚烷)的梯度溶離)純化，獲得呈白色固體狀之(4aR,11bR)-2-胺基-10-((7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3,3,11b-三甲基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪4,4-二氧化物(42mg，0.087mmol，61.4%產率)。MS m/z=483.2(M+H)。
方法6
合成(4aR,11bS)-2-胺基-10-((3-氯-1,7- 啶-8-基)胺基)-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪4,4-二氧化物
向15mL反應小瓶中添加N-[(4aR,11bS)-10-胺基-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(103mg，0.190mmol)、3,8-二氯-1,7-啶(41.6mg，0.209mmol)、異丙醇(3mL)及幾滴H2SO4。封閉小瓶且在90℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室 溫。反應混合物用1N NaOH(5mL)稀釋且用DCM(8mL×3)萃取。經Na2SO4乾燥有機萃取物。過濾溶液且真空濃縮，獲得粗材料。將粗材料吸附至矽膠栓上且藉由層析法經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)(用含0%至2% 2M NH3．MeOH之DCM之梯度溶離)純化，獲得呈黃色固體狀之(4aR,11bS)-2-胺基-10-((3-氯-1,7-啶-8-基)胺基)-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪4,4-二氧化物(78mg，0.155mmol，81%產率)。MS m/z=503.9(M+H)。
方法7
合成N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺
向N-[(4aR,11bR)-10-[(5-氯吡嗪-2-羰基)胺基]-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(126mg，0.190mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(63.9mg，0.569mmol)於炔丙醇(0.224mL，3.79mmol)中之混合物。在環境溫度下攪拌反應物1小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且濃縮有機層。用DCM(3 mL)稀釋粗殘餘物，且添加TFA(0.292mL，3.79mmol)，且在環境溫度下攪拌反應物。1小時後，反應混合物用DCM稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌且濃縮。藉由管柱層析法(用含20-80%(3：1乙酸乙酯/乙醇)之庚烷溶離)純化粗產物獲得呈灰白色粉末狀之N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺(82mg， 0.170mmol，89%產率)。MS m/z=484.0(M+H)。
方法8
合成N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(氰基甲氧基)吡啶醯胺
向小瓶中裝入N-[(4aR,11bR)-10-[(5-羥基吡啶-2-羰基)胺基]-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.233mmol)、碳酸銫(152mg，0.465mmol)及DMF(1163μl)。向此漿料中添加2-溴乙腈(19.81μl，0.244mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。添加水及EtOAc，且分離各層。乾燥有機部分，過濾且濃縮。將粗材料溶解於1mL DCM中，且添加TFA(358μl，4.65mmol)，且攪拌反應物1小時。添加EtOAc及飽和NaHCO3，且分離各層。乾燥有機部分，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(使用梯度含0-50% 90/10 DCM/MeOH之DCM)純化粗產物。藉由逆相層析法在Isolera上(使用含0-75% 0.1%TFA/ACN之水溶劑系統)純化產物，隨後藉由使用SCX管柱分離，獲得N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(氰基甲氧基)吡啶醯胺。MS m/z=484.1(M+H)。
方法9
合成N-((4aR,6S,11bR)-2-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶醯胺 步驟1：N-[(4aR,6S,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-[[5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向N-[(4aR,6S,11bR)-10-[(5-羥基吡啶-2-羰基)胺基]-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.121mmol)、2-噁唑甲醇(0.096mL，1.214mmol)及三苯基膦(96mg，0.364mmol)於THF(3mL)中之0℃溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.072mL，0.364mmol)。在環境溫度下攪拌反應物16小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析法(用含20-100%乙酸乙酯之庚烷)純化粗產物獲得呈無色油狀之N-[(4aR,6S,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-[[5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(19mg，0.026mmol，21.15%產率)。MS m/z=762.0(M+Na)。
步驟2：N-((4aR,6S,11bR)-2-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶醯胺
向N-[(4aR,6S,11bR)-3,3,6,11b-四甲基-10-[[5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(19mg，0.026mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(0.049mL，0.642mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2小時。反應混合物用DCM稀釋且用碳酸氫 鈉飽和水溶液中和。藉由管柱層析法(用含20-100%(3：1乙酸乙酯/乙醇)之庚烷溶離)純化粗產物獲得呈白色粉末狀之N-((4aR,6S,11bR)-2-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶醯胺(12mg，0.022mmol，87%產率)。MS m/z=540.0(M+H)。
方法10
合成N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺 步驟1：N-[(4aS,11bS)-10-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
向50mL圓底燒瓶中添加N-[(4aS,11bS)-10-胺基-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(102mg，0.188mmol)、5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(36.6mg，0.226mmol)、惠寧鹼(0.043mL，0.245mmol)及1-丙烷膦酸環酐(0.120mL，0.188mmol)，接著溶解於DCM(5mL)中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物接著用飽和NaHCO3稀釋，且用EtOAc(15mL)萃取。有機萃取物用水、鹽水(10mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮，獲得呈白色固體狀之N-[(4aS,11bS)-10-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5- b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即使用。MS m/z=708.0(M+Na)。
步驟2：N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺
向50mL圓底燒瓶中添加N-[(4aS,11bS)-10-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(129mg，0.188mmol)、DCM(3mL)及TFA(2mL)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。真空移除溶劑。反應混合物用NaHCO3飽和水溶液稀釋，且用DCM(3mL)萃取(3次)。經Na2SO4乾燥有機萃取物。將粗材料吸附至矽膠栓上且藉由層析法經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)(用含0%至2% 2M NH3．MeOH之DCM之梯度溶離)純化，獲得呈灰白色固體狀之N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-(氟甲基)-3,3-二甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺(62mg，0.128mmol，67.9%產率)。MS m/z=486.0(M+H)。
方法11
合成(4aR,6S,11bR)-2-胺基-3,3,6,11b-四甲基-10-((2-((5-甲基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪4,4-二氧化物
在85℃下攪拌對甲苯磺酸單水合物(35mg，0.19mmol)、2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑(57mg，0.21mmol) 及N-[(4aR,6S,11bR)-10-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.19mmol)於2-丙醇(3mL)中之懸浮液。3小時後，將反應混合物分配於碳酸氫鈉飽和水溶液與乙酸乙酯之間。濃縮有機層且再溶解於DCM(3mL)中。向溶液中添加三氟乙酸(0.39mL，4.7mmol)，且在環境溫度下攪拌反應物30分鐘。反應混合物用DCM稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌且濃縮。藉由管柱層析法(用含15-75%(3：1乙酸乙酯/乙醇)之庚烷溶離)純化粗產物獲得呈黃色固體狀之標題化合物(55mg，0.095mmol，51%產率)。LC/MS(ESI+)m/z：578.2(M+H+)。
以下實例並非藉由本文中所述之一般方法製備：
實例17
合成N-((4aS,11bS)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺
根據方法1製備實例17。經SFC：Chiralpak IC管柱(4.6×100mm)，40%甲醇(0.2%二乙胺)/CO2，100巴，50ml/min，在220nm下偵測，純化外消旋產物(實例4)獲得實例17，>99% ee。LC/MS(ESI+)m/z=477。
實例31
合成N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-乙基吡啶醯胺 步驟1：5-氯-3-乙烯基氰基吡啶
向微波小瓶中裝入3-溴-5-氯氰基吡啶(1.40g，6.44mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.54g，0.77mmol)。將小瓶抽真空且用氮氣回填，且添加1,4-二噁烷(10mL)，隨後添加三-正丁基(乙烯基)錫(2.45mL，7.73mmol)。在100℃下加熱反應混合物1小時。用水及EtOAc稀釋反應混合物。減壓移除溶劑。粗材料吸附至矽膠栓上且藉由層析法經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(40g)(用含10%至50% EtOAc之己烷之梯度溶離)純化，獲得呈白色固體狀之5-氯-3-乙烯基氰基吡啶(0.72g，4.37mmol，67.9%產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.54(d,J=2.25Hz,1H),7.97(dd,J=0.44,2.30Hz,1H),7.05(dd,J=11.20,17.56Hz,1H),6.05(d,J=17.41Hz,1H),5.76(d,J=11.05Hz,1H)
步驟2：5-氯-3-乙烯基吡啶甲酸
將5-氯-3-乙烯基氰基吡啶(0.72g，4.37mmol)於EtOH(6mL)及NaOH(1M，12mL)中之混濁溶液加熱至100℃。在15分鐘反應時間後完全轉化且觀測到形成醯胺。將反應混合物分配於水與EtOAc之間。水相含有羧酸且用6N HCl中和。用EtOAc反萃取酸。分離有機相，且經MgSO4乾燥。減壓移除溶劑獲得呈白色固體狀之5-氯-3-乙烯基吡啶甲酸(0.37g，2.02mmol，31.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=2.25Hz,1H),8.32(d,J=2.25Hz,1H),7.11(dd,J= 11.15,17.61Hz,1H),6.06(dd,J=0.59,17.51Hz,1H),5.42-5.66(m,1H)
步驟3：((4aR,11bR)-10-(5-氯-3-乙烯基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.080g，0.19mmol)於DCM(2.0ml)中之溶液中添加5-氯-3-乙烯基吡啶甲酸(0.036g，0.20mmol)、三乙胺(0.053ml，0.38mmol)及HATU(0.079g，0.21mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物吸附至矽膠栓上且藉由層析法經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)(用含10%至60% EtOAc之己烷的梯度溶離)純化，獲得呈白色固體狀之((4aR,11bR)-10-(5-氯-3-乙烯基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.11g，0.19mmol，99%產率)。m/z(ESI)589.0(M+H)+。
步驟4：N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-乙基吡啶醯胺
在室溫下，在氫氣球下，攪拌((4aR,11bR)-10-(5-氯-3-乙烯基吡啶醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.11g，0.19mmol)及10重量%鈀/活性碳(0.060g，0.056mmol)於DCM(1.0ml)中之混合物12小時。反應混合物吸附至矽膠栓上且藉由層析法經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)(用含10%至60% EtOAc之己烷的梯度溶離)純化，獲得呈白色固體狀之((4aR,11bR)-10-(5-氯-3-乙基吡啶醯胺基)- 3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯。向此化合物於1mL DCM中之溶液中添加三氟乙酸(0.56ml，7.47mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。蒸發溶劑且將殘餘物吸附至矽膠栓上且藉由層析法經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)(用含0%至5% MeOH之DCM的梯度溶離)純化，獲得呈灰白色固體狀之N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-乙基吡啶醯胺(0.010g，0.020mmol，10.9%產率)。m/z(ESI)491.0(M+H)+。
實例68及69
合成N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-((R)-戊-3-炔-2-基氧基)吡啶醯胺及N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-((S)-戊-3-炔-2-基氧基)吡啶醯胺
一般方法3與中間物20及5-(戊-3-炔-2-基氧基)吡啶甲酸一起用於製備標題化合物。經製備規模之超臨界流體層析法使用Chiralpak AD-H管柱(使用具有0.1%二乙胺之等位55%二氧化碳/45%異丙醇溶劑系統)將化合物分離成其對映異構體，獲得N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-((R)-戊-3-炔-2-基氧基)吡啶醯胺(27mg，0.053mmol，27.7%產率)及N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10- 基)-5-((S)-戊-3-炔-2-基氧基)吡啶醯胺(19mg，0.037mmol，19.49%產率)。任意分配立體化學性。兩種對映異構體之LC/MS(ESI+)m/z=511.1。
實例70及71
合成(4aR,11bR)-2-胺基-10-((5-氟-3-((S)-戊-3-炔-2-基氧基)-1,7- 啶-8-基)胺基)-3,3,11b-三甲基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪4,4-二氧化物及(4aR,11bR)-2-胺基-10-((5-氟-3-((R)-戊-3-炔-2-基氧基)-1,7- 啶-8-基)胺基)-3,3,11b-三甲基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪4,4-二氧化物
遵循一般方法5使用中間物20及8-氯-5-氟-3-(戊-3-炔-2-基氧基)-1,7-啶。經製備規模之超臨界流體層析法使用Chiralpak AD-H管柱(使用具有0.2%二乙胺之等位40%二氧化碳/60%異丙醇的溶劑系統)將化合物分離成其對映異構體，獲得(4aR,11bR)-2-胺基-10-((5-氟-3-((S)-戊-3-炔-2-基氧基)-1,7-啶-8-基)胺基)-3,3,11b-三甲基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪4,4-二氧化物(36mg，0.065mmol，34.2%產率)及(4aR,11bR)-2-胺基-10-((5-氟-3-((R)-戊-3-炔-2-基氧基)-1,7-啶-8-基)胺基)-3,3,11b-三甲基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪4,4-二氧化物(38mg，0.069mmol，36.1%產率)。任意分配立體化學性。兩種對映異構體之LC/MS(ESI+)m/z=552.1。
實例88
合成N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-甲醯胺 步驟1：N-[(4aR,11bR)-10-[(5-氯吡嗪-2-羰基)胺基]-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯
使用一般方法3(步驟1)，合併反式中間物19(150mg，0.354mmol)與5-氯吡嗪-2-甲酸(67.4mg，0.425mmol)獲得呈白色固體狀之標題化合物(140mg，0.248mmol，70.1%)。MS m/z=564.0(M+H)。
步驟2：N-[(4aR,11bR)-10-[[5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-羰基]胺基]-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯
使(羥基甲基)環丙烷(0.10mL，1.20mmol)於THF(1.4mL)中之溶液冷卻至0℃且用氫化鈉(60重量%；36.1mg，0.90mmol)處理。攪拌反應物30分鐘，接著添加N-[(4aR,11bR)-10-[(5-氯吡嗪-2-羰基)胺基]-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(113mg，0.20mmol)於1mL THF中之溶液。在環境溫度下攪拌反應物1小時。反應物用氯化銨水溶液處理且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機部分。藉由管柱層析法(用10-50%乙酸乙酯/庚烷溶離)純化所得粗產物獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(100mg，0.17mmol，83%)。MS m/z=600.2(M+H)。
步驟3：N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-甲醯胺
用TFA(0.46mL，6.01mmol)處理N-[(4aR,11bR)-10-[[5-(環丙基甲氧基)吡嗪-2-羰基]胺基]-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH- [1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.17mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌反應物2小時。將反應混合物倒入水中且使用飽和NaHCO3使pH值達到>10，接著用DCM萃取。經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析法(用1-5%甲醇/二氯己烷溶離)純化，獲得呈白色固體形式之標題化合物(10mg，0.020mmol，10%)。MS m/z=500.3(M+H)。
實例90
合成N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺
向((4aR,11bR)-10-(5-氯吡嗪-2-甲醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(40mg，0.071mmol)及2,2-二氟乙醇(0.090mL，1.418mmol)於THF中之混合物中添加碳酸鉀(20mg，0.142mmol)。在60℃下攪拌反應物3小時。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間。有機部分經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，獲得boc保護之材料。將其懸浮於1mL DCM中且用TFA(0.1mL)處理。攪拌反應物1小時。反應物接著用飽和NaHCO3鹼化，接著用DCM萃取。經合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(用1-5%甲醇/二氯甲烷溶離)純化所得粗產物獲得標題化合物(28mg，0.055mmol，77%)。MS m/z=510.2(M+H)。
實例124
合成N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4,7,7-四氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺 步驟1：N-[(4aR,11bR)-10-[(5-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯
經一般方法4，步驟1，使用中間物32-反及5-氯-3-甲基吡啶甲酸，製備N-[(4aR,11bR)-10-[(5-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(84%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=715.2(M+Na)。
步驟2：N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4,7,7-四氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺
向小瓶中裝入N-[(4aR,11bR)-10-[(5-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-3,3,11b-三甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(90mg，0.130mmol)、THF(556μl)、水(185μl)及MeOH(556μl)。添加過硫酸氫鉀(239mg，0.389mmol)，且在室溫下攪拌混合物72小時。添加水及EtOAc，且分離各層。乾燥有機部分，過濾且濃縮。將粗材料溶解於1mL DCM中，且添加TFA(200μl，2.60mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。將溶液裝載至SCX管柱上且用MeOH洗滌。用氨水/MeOH溶離游離鹼。濃縮濾液，且在EtOAc中濕磨粗材料，過濾，用EtOAc洗 滌且乾燥獲得呈白色固體狀之N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4,7,7-四氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]噻庚并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-甲基吡啶醯胺(35mg，0.067mmol，51.3%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=525.1(M+Na)。
實例130
合成N-((4aR,6S,11bR)-2-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-(羥基甲基)吡啶醯胺 步驟1：N-((4aR,6S,11bR)-2-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-(甲氧基甲基)吡啶醯胺
經一般方法3，使用中間物30及5-氯-3-(甲氧基甲基)吡啶甲酸製備N-((4aR,6S,11bR)-2-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-(甲氧基甲基)吡啶醯胺。分離出產物(70%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=521.0(M+H)。
步驟2：N-((4aR,6S,11bR)-2-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-(羥基甲基)吡啶醯胺
向圓底燒瓶中裝入N-((4aR,6S,11bR)-2-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-(甲氧基甲基)吡啶醯胺(125mg，0.240mmol)及DCM(2.4ml)，且在氮氣下使溶液冷卻至0℃。逐滴添加BBr3(47.6μl， 0.504mmol)，且使混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌1小時後，反應物用水淬滅且用碳酸氫鈉飽和水溶液中和。添加EtOAc，且分離各層。用額外EtOAc萃取水部分，且經合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(使用含0-75% 75/25/2 EtOAc/EtOH/NH4OH之庚烷之梯度)純化粗材料獲得呈棕黃色固體狀之N-((4aR,6S,11bR)-2-胺基-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-氯-3-(羥基甲基)吡啶醯胺(30mg，0.059mmol，24.66%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=507.0(M+H)。
實例136
合成(4aR,6S,11bR)-2-胺基-10-((2-羥基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3,3,6,11b-四甲基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪4,4-二氧化物
步驟1：5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪。以與針對中間物55，步驟2所述類似之反應，合併5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-醇與(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇製造標題化合物。LC/MS(ESI+)m/z：276.0(M+H+)。
步驟2：(4aR,6S,11bR)-2-胺基-10-((2-羥基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3,3,6,11b-四甲基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪4,4-二氧化物。如針對一般方法11所述，使用5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪代替2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑，合成標題化合物(80%產率)。 LC/MS(ESI+)m/z：483.1(M+H+)。
實例143
合成N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺
步驟1：N-[(4aR,11bR)-10-[(5-氯吡嗪-2-羧基)胺基]-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二側氧基-4a,5-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯。以與針對中間物36所述類似之反應，將N-[(4aR,11bR)-10-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二側氧基-4a,5-二氫-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.181mmol)轉化成標題化合物(125mg，定量產量)。LC/MS(ESI+)m/z：715.0(M+Na+)。
步驟2：N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,6,6,11b-五甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺。使用方法7中所述之反應順序，將N-[(4aR,6S,11bR)-10-[(5-氯吡嗪-2-羰基)胺基]-3,3,6,11b-四甲基-4,4-二側氧基-5,6-二氫-4aH-[1]苯并氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯(126mg，0.19mmol)及炔丙醇(0.22mL，3.7mmol)轉化成標題化合物(39mg，0.076mmol，42.2%產率)。LC/MS(ESI+)m/z：498.0(M+H+)。
實例178
合成N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲醯胺 步驟1：((4aR,11bR)-10-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向粗((4aR,11bR)-10-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.035g，0.083mmol)於DCM(0.8ml)中之溶液中添加5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(0.018g，0.087mmol)、三乙胺(0.023ml，0.165mmol)及HATU(0.035g，0.091mmol)。在室溫下攪拌混合物25分鐘。用水及飽和NaHCO3稀釋反應混合物且用DCM萃取。有機萃取物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。將其過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之粗材料，其直接用於下一步驟中。MS m/z：614.1[M+H]。
步驟2：N-((4aR,11bR)-2-胺基-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-10-基)-5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲醯胺
向((4aR,11bR)-10-(5-(環丙基甲氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-3,3,11b-三甲基-4,4-二氧離子基-4a,5,6,11b-四氫-3H-苯并[6,7]氧呯并[4,5-b][1,4]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(40mg，0.065mmol)於DMF 1ml中之反應混合物中添加K2CO3(40mg，0.29mmol)。將其加熱至85℃持續3小時。使其冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取。減 壓濃縮所獲得之有機相且藉由矽膠層析法(用含15%至25%至40% EtOAc/MeOH/Et3N之(含40% EtOAc之庚烷)溶離)純化殘餘物獲得23mg所要產物。MS m/z：514.2[M+H]。
下表1及表2列出本發明提供之化合物實例、代表性式I、II及III及其子式之化合物，包括化合物名稱、質量實驗值及/或NMR(表1針對實例4、6a及6b)，且表2中列出所有實例之生物學資料(BACE酶；BACE細胞及組織蛋白酶D；適當時)：
表1中包括用於製備例示性化合物之方法。表I另外提供可獲得之各化合物之質量及生物學資料(酶及細胞分析之平均μM IC50)。
本發明另外提供式I、II及其子式之代表性實例：
其中R7為
及更多代表性實例：
本發明亦提供製備式I-III及其子式之化合物的方法。舉例而言，可藉由以下與下文提及之參考文獻中所述類似的方法製備本發明化合物及額外實例。
在本發明之一個實施例中，提供製備式I、II或III化合物中任一者之方法，該方法包含使化合物20
(其中化合物20之A5、A6、A8、R1、R2、R3、X、Y、n及o如本文關於式I、II或III所定義)與具有結構R9-C(=O)OH或R9-Cl之化合物(其中R9如本文關於式I、II或III所定義)反應的步驟，以製備式I、II或III化合物中之任一者。
在本發明之一個實施例中，提供製備具有以下一般結構之式II-A化合物的方法 該方法包含使化合物20
(其中式II-A之A5、A6、A8、各R1、R2、R3、Y及o如本文所定義)與具有結構R9-COOH之化合物(其中R9如本文所定義)反應的步驟，以製備式II-A化合物。
在本發明之一個實施例中，提供製備具有以下一般結構之式II-B化合物的方法 該方法包含使化合物20
(其中式II-B之A4、A5、A6、A8、各R1、R2、各R3、Y及o如本文所定義)與具有結構之化合物(其中各W及各R10獨立地如本文所定義)在酸存在下反應的步驟，以製備式II-B化合物。
在本發明之一個實施例中，提供製備式II-C化合物之方法 該方法包含使化合物20
(其中式II-C之A4、A5、A6、A8、各R1、R2、各R3、Y及o如本文 所定義)與具有結構之化合物(其中V、各W及各R10獨立地 如本文所定義)反應的步驟，以製備式II-C化合物。
在本發明之另一實施例中，提供製備具有以下通式之式III-A化合物的方法 該方法包含使化合物20
其中式III之A5、A6、A8、各R1、R2、各R3、X、Y、n及o如本文所定義)與具有結構R7-COOH之化合物在鹼存在下反應或具有結構R7之化合物在酸存在下反應的步驟(其中R7如本文所定義)，以製備式III-A化合物。
在本發明之另一實施例中，提供製備具有以下通式之式III-B化合物的方法 該方法包含使化合物20
(其中式III之A5、A6、A8、各R1、R2、各R3、X、Y、n及o如本文所定義)與具有結構R7-COOH之化合物在鹼存在下反應或具有結構R7之化合物在酸存在下反應的步驟(其中R7如本文所定義)，以製備式III-B化合物。
在本發明之另一實施例中，提供製備具有以下通式之式III-C化合物的方法 該方法包含使化合物20
(其中式III之A5、A6、A8、各R1、R2、各R3、X、Y、n及o如本文所定義)與具有結構R7-COOH之化合物在鹼存在下反應或具有結構R7之化合物在酸存在下反應的步驟(其中R7如本文所定義)，以製備式III-C化合物。
在本發明之另一實施例中，提供製備具有以下通式之式III-D化合物的方法 該方法包含使化合物20
(其中式III之A5、A6、A8、各R1、R2、各R3、X、Y、n及o如本文所定義)與具有結構R7-COOH之化合物在鹼存在下反應或具有結構R7之化合物在酸存在下反應的步驟(其中R7如本文所定義)，以製備式III-D化合物。
在本發明之另一實施例中，提供製備具有下式之式III-B-2化合物的方法： 該方法包含使化合物20
與具有結構(1)R7-COOH之化合物在鹼存在下反應；或具有結構(2)R7之化合物在酸存在下反應的步驟，其中R7為 其中各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁 基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；及各R12獨立地為H、F或Cl，以製備式III-B-2化合物。
如熟練技術人員所瞭解，上述合成流程及代表性實例不欲包含可藉以合成本申請案中所描述及主張之化合物之所有方式的全面清單。一般技術人員將顯而易知其他方法。此外，上述多個合成步驟可以替代工序或順序執行以獲得所要化合物。
舉例而言，在此等程序中，該等步驟前面或後面可存在必要的額外保護/脫除保護基步驟。特定言之，若在製備本發明化合物時有一或多個官能基(例如羧基、羥基、胺基或巰基)有待保護或需要保護(因為其不欲參加特定反應或化學轉變)，則可使用多種已知的習知保護基。舉例而言，可使用通常用於合成具有多個反應中心、對掌性中心及潛在易受反應試劑及/或條件影響的其他位點的天然及合成化合物(包括肽、核酸、其衍生物及糖)中之保護基。
適用於合成本文所述之抑制劑化合物的合成化學轉變及保護基方法(保護及脫除保護基)為此項技術中所已知且包括例如諸如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser及M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；A.Katritzky及A.Pozharski,Handbook of Heterocyclic Chemistry，第2版(2001)；M.Bodanszky,A.Bodanszky,The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag,Berlin Heidelberg(1984)；J. Seyden-Penne,Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis，第2版，Wiley-VCH,(1997)；以及L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中所述者。
具有成鹽基團之本發明化合物之鹽(包括醫藥學上可接受之鹽)可以習知方式或熟習此項技術者已知的方式製備。舉例而言，可藉由用酸或適合陰離子交換試劑處理獲得本發明化合物之酸加成鹽。具有兩個酸分子之鹽(例如二鹵化物)亦可轉化成每個化合物具有一個酸分子之鹽(例如單鹵化物)；此可藉由加熱成熔融物，或例如藉由在高度真空下，在高溫下(例如50℃至170℃)以固體形式加熱，每個化合物分子消除一個酸分子來實現。
一般可例如藉由用適合鹼性試劑(例如鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼金屬氫氧化物，通常碳酸鉀或氫氧化鈉)處理鹽，將酸式鹽轉化成游離鹼化合物。例示性及適合鹽，及其製備在本文之申請案之定義部分加以描述。
本文所述之所有合成程序均可在已知反應條件下，有利地在本文所述之彼等反應條件下，在無或有(通常)溶劑或稀釋劑存在之情況下進行。如一般技術者所瞭解，溶劑應相對於所用起始物質及其他試劑呈惰性，且應能夠溶解所用起始物質及其他試劑。溶劑應能夠在無或有催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，通常為例如呈H+形式之陽離子交換劑)存在之情況下部分或完全溶解反應物。溶劑允許及/或影響反應發展或速率之能力一般視溶劑類型及溶劑形式、反應條件(包括溫度、壓力(諸如在氬氣或氮氣之惰性氛圍下的大氣條件)及濃度)及反應物本身類型及性質而定。
用於進行反應以合成本發明化合物之適合溶劑包括(但不限於)水；酯，包括低碳烷基-低碳烷酸酯，例如EtOAc；醚，包括脂族醚， 例如Et2O及乙二醇二甲基醚，或環醚，例如THF；液體芳族烴，包括苯、甲苯及二甲苯；醇，包括MeOH、EtOH、1-丙醇、IPOH、正丁醇及第三丁醇；腈，包括CH3CN；鹵代烴，包括CH2Cl2、CHCl3及CCl4；醯胺，包括DMF；亞碸，包括DMSO；鹼，包括雜環氮鹼，例如吡啶；羧酸，包括低碳烷酸，例如AcOH；無機酸，包括HCl、HBr、HF、H2SO4及其類似物；羧酸酐，包括低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鏈或分支鏈烴，包括環己烷、己烷、戊烷、異戊烷及其類似物；及此等溶劑之混合物，諸如純有機溶劑組合或含水溶劑組合，例如水溶液。此等溶劑及溶劑混合物亦可用於「處理」反應以及加工反應及/或分離反應產物(諸如在層析法中)。
純化方法為此項技術中所已知且包括例如結晶、層析法(液相層析法及氣相層析法及其類似層析法)、萃取、蒸餾、濕磨、逆相HPLC及其類似方法。諸如溫度、持續時間、壓力及氛圍(惰性氣體、環境)之反應條件在此項技術中已知且可針對反應適當調整。
本發明另外涵蓋「中間」化合物，包括在獲得最終所要化合物之前，由所述合成程序製造的經分離或原位產生且未經分離的結構。由自短暫起始物質進行之步驟所產生的結構，在任何階段偏離所述方法所產生之結構，及在反應條件下形成起始物質之結構均為本發明所包括之所有「中間物」。此外，藉由使用呈反應衍生物或鹽形式之起始物質所產生之結構，或藉由可藉助於本發明方法獲得之化合物產生的結構，及由原位加工本發明化合物所產生之結構亦在本發明範疇內。
本發明亦提供新起始物質及/或中間物，以及其製備方法。在所選實施例中，使用該等起始物質且選擇反應條件獲得所要化合物。本發明之起始物質為已知的、市場有售或可類似於此項技術中已知之方法或根據此項技術中已知之方法合成。許多起始物質可根據已知方法 製備，且尤其可使用實例中所述之方法製備。在合成起始物質時，必要時可使用適合保護基對官能基進行保護。保護基、其引入及移除在上文有所描述。
本發明化合物一般可具有一或多個不對稱碳原子，且因此能夠以光學異構體形式以及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。當不考慮式I-III中之立體化學性顯示時，本發明包括該等光學異構體及非對映異構體，以及外消旋及解析對映異構純R及S立體異構體，以及R及S立體異構體的其他混合物及其醫藥學上可接受之鹽。
可藉由根據習知方法解析外消旋混合物(例如藉由形成非對映異構鹽、藉由以光學活性酸或鹼處理)獲得光學異構體。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸，接著藉由結晶分離非對映異構體之混合物，隨後自此等鹽釋放光學活性鹼。光學異構體之不同分離方法涉及使用最佳選擇以使對映異構體之分離最大的對掌性層析管柱。另一可用方法涉及藉由使本發明化合物與活化形式之光學純酸或光學純異氰酸酯反應合成共價非對映異構分子。合成之非對映異構體可藉由習知方式分離，諸如層析、蒸餾、結晶或昇華，接著凍乾以傳遞對映異構純化合物。本發明之光學活性化合物同樣可藉由使用光學活性起始物質獲得。此等異構體可為游離酸、游離鹼、酯或鹽形式。該等化合物之所有該等異構形式明確納入本發明中。
本發明化合物亦可呈多種互變異構形式。互變異構體通常彼此平衡存在，且在環境條件及生理條件下互相轉化。本發明化合物亦可以順-或反-或E-或Z-雙鍵異構形式存在。本發明明確包括本文所述化合物之所有互變異構形式。
本文所述化合物之所有晶體形式均明確包括在本發明內。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與本文所述之化合物 一致，只是一或多個原子經原子質量或質量數與通常在自然界中發現之原子質量或質量數不同的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明化合物在本發明範疇內。本發明所述之某些同位素標記之化合物(例如併有諸如3H及14C之放射性同位素的化合物)適用於藥物及/或物質組織分佈分析中。氘化(2H)、氚化(3H)及碳-14(亦即14C)同位素因容易製備及偵測而尤其較佳。此外，以諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可獲得某些治療優勢，其係由較高代謝穩定性(例如提高之活體內半衰期或減少之劑量要求)所產生，且因此在一些狀況下可為較佳的。同位素標記之本發明化合物一般可藉由用容易獲得之同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑製備。
生物評估
本發明化合物可藉由附加適當官能基以提高選擇性生物特性來改質。化合物之藥物動力學及藥效學特性與化合物對其預期用途有效之能力直接及間接相關。
儘管本發明化合物(式I-III)之藥理學特性隨著結構變化而改變，但式I-III化合物所具有之活性一般可在活體外以及活體內證明。已使用本發明化合物進行以下例示性藥理學分析法來評定及表徵化合物調節BACE活性及調控類澱粉β前驅蛋白之裂解，藉此降低或抑制β類澱粉蛋白產量的能力。
活體外酶促BACE FRET(螢光共振能量轉移)分析法 (實例表I中之酶分析資料)
此篩選中所用之分析緩衝液為0.05M乙酸鹽，pH 4.2、10%最終DMSO，100μM genapol(在其臨界微胞濃度以下為非離子清潔 劑)。β分泌酶(0.2nM)與所添加的抑制劑通常在約1μL DMSO中根據連續稀釋一起預培育1小時。藉由添加FRET受質(50nM)有效開始此分析，且培育該組合1小時。藉由添加Tris緩衝液終止FRET分析，此使pH值升至中性，且測定螢光性。FRET受質為在BACE裂解位點之另一側具有市售螢光團及淬滅劑之肽。FRET受質蛋白水解裂解釋放螢光淬滅(激發488nm及發射425nm)。
適當時，各實例之活體外BACE FRET酶資料提供於表2中。
基於BACE細胞之活體外分析法
基於細胞之分析法量測經測試化合物處理之表現類澱粉前驅蛋白之細胞的改良性培養基中Aβ40之抑制或減少。
以每孔40K細胞之密度將穩定表現類澱粉前驅蛋白(APP)之細胞接種於96孔板(Costar)中。在37℃及5% CO2下，在補充有10% FBS之DMEM中，培育細胞24小時。以10點劑量反應濃度向細胞中添加測試化合物，起始濃度為100μM或10μM。自DMSO中之儲備溶液稀釋化合物且細胞上測試化合物之最終DMSO濃度為0.1%。用測試化合物培育24小時後，收集清液層改良之培養基且使用夾層ELISA測定Aβ 40含量。從Aβ 40隨測試化合物濃度改變之對照百分比或抑制百分比計算化合物之IC50。
在96孔微量滴定盤中進行偵測Aβ 40之夾層ELISA，該盤用山羊抗兔IgG(Pierce)預處理。用於偵測來自細胞清液層之Aβ 40的捕捉及偵測抗體對分別為親和力純化之pAb40(Biosource)及生物素標記6E10(Signet Labs Inc.)。pAb40抗體之最佳濃度為補充有0.05%Tween 20(Sigma)之Superblock/TBS(Pierce)中3μg/ml。生物素標記之偵測抗體6E10的最佳濃度為Superblock/TBS(Pierce)中0.5μg/ml，Superblock/TBS(Pierce)中已補充有2%正常山羊血清及2%正常小鼠血清。
在4℃下，用捕捉抗體培育細胞清液層3小時，隨後在TBS-tween(0.05%)中進行洗滌步驟3次。在4℃下培育偵測抗體2小時，隨後再進行上文所述之洗滌步驟。ELISA之最終讀數為使用Delfia試劑抗生蛋白鏈菌素-銪及增強溶液(Perkin Elmer)以及Victor 2多標籤計數器(Perkin Elmer)之時差式螢光(每分鐘計數)。
適當時，各實例之基於活體外BACE細胞的資料提供於表2中。
活體外酶促組織蛋白酶D(Cat D)FRET(螢光共振能量轉移)分析法
重組Cat D在CHO細胞中表現。用於組織蛋白酶D之分析緩衝液為0.05M檸檬酸鹽pH 3.5，10%最終DMSO，5mM CHAPS。Cat D酶(9nM)與所添加的抑制劑通常在約1μL DMSO中根據連續稀釋一起預培育1小時。藉由添加不同FRET受質(針對Cat D為20nM)有效開始分析且培育該組合1小時。藉由添加Tris緩衝液終止FRET分析，此使pH值升至中性，且測定螢光性。FRET受質為在BACE裂解位點之另一側具有市售螢光團及淬滅劑之肽。Cat D受質肽序列是基於Gulnik等人，FEBS Letters v413第379頁-第384頁1997之表1的1號序列。FRET受質蛋白水解裂解釋放螢光淬滅(Cat D激發500nm及發射580nm)。
或者，Cat D分析亦可根據論文Characterization of new fluorgenic substrates for the rapid and sensitive assay of cathepsin E and cathepsin D,J.Biochem.,125：1137,1999中所述之程序進行。此外，組織蛋白酶D及組織蛋白酶E分析描述於PCT公開案WO2011069934中。此WIPO公開案描述BACE抑制劑化合物具有連接兩個芳族基團的醯胺連接基團，該等芳族基團具有極差組織蛋白酶D及/或組織蛋白酶E抑制活性(參看表2)。
適當時，各實例之活體外Cat D FRET分析資料提供於表2中。多數代表本發明之化合物展現>400μM之Cat D IC50值。實際上，該等化合物中有許多展現>800μM之Cat D IC50值。參看例如實例8、12、 15、16、18、21-23、24、25、26、29、30、32、41-42、45、53、54、57、63、67-69、72-74、76、79-81、83及84(僅指出幾個；參看表2中的資料)。此外，該等化合物中有許多展現>1200μM之Cat D IC50值。參看例如實例8、12、15、18、21-23、25、29、30、32、41-42、45、54、57、67-68、72-73、76、80-81、84、86、91-92及100(指出來自化合物實例1至100者；且參看表2中之資料)。存在許多來自實例101至194之化合物(參看表2)，其亦展現>400μM；>800μM；及>1200μM之Cat D IC50值。如高微莫耳Cat D資料(對Cat D活性極差或呈惰性)所示，本發明化合物具有幾乎無或無Cat D活性抑制能力的出乎意料的特性。咸信本發明化合物可使視網膜萎縮及眼睛異常發育及視網膜色素上皮細胞的任何風險降至最低、減少或消除，因為其與Cat D之正常功能及活性有關。
β-分泌酶之活體內抑制
若干動物模型(包括小鼠、大鼠、犬及猴)可用於篩選投與測試化合物樣品後對活體內β-分泌酶活性的抑制。本發明中所用之動物可為野生型動物、轉殖基因動物或基因剔除動物。舉例而言，如Hsiao等人，1996,Science 274,99-102中所述製備及實施之Tg2576小鼠模型，及其他非轉殖基因動物或基因剔除動物適用於分析在抑制性測試化合物存在下對類澱粉β肽(Aβ)產量的活體內抑制。一般而言，向2至18個月齡Tg2576小鼠、基因剔除小鼠或非轉殖基因動物投與在媒劑中調配之測試化合物，諸如環糊精、磷酸鹽緩衝液、羥丙基甲基纖維素或其他適合媒劑。投與化合物後1至24小時，處死動物，且移出腦以及腦脊髓液(CSF)及血漿用於分析A-β含量以及藥物或測試化合物濃度(Dovey等人，2001,Journal of Neurochemistry,76,173-181)。在時間0開始，藉由經口管飼法或其他傳遞方式(諸如靜脈內注射)向動物投與標準習知調配物(諸如2%羥丙基甲基纖維素，1% Tween80)中高達100 mg/kg之抑制性測試化合物。各別動物組接收不含測試化合物之單獨2%羥丙基甲基纖維素，1% Tween80，且用作媒劑對照組。在測試期結束時，處死動物且收集腦組織、血漿或腦脊髓液。腦在10體積(w/v)含0.2%二乙胺(DEA)之50mM NaCl(Best等人，2005,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,313,902-908)或10體積含0.5% TritonX-100之Tris緩衝之生理食鹽水(pH為約7.6)中均質化。勻漿在355,000g下，在4℃下離心30分鐘。接著藉由特定夾層ELISA分析法基於ECL(電化學發光)技術分析CSF或腦上清液中A-β肽之存在。舉例而言，使用生物素標記4G8(Signet)作為捕捉抗體且使用Fab40(對Aβ40之C末端具有特異性之內部抗體)作為偵測抗體量測大鼠Aβ40。舉例而言，向200g雄性史泊格多利大白鼠(Sprague Dawley rat)投與30mg/kg口服劑量之含測試化合物的2%羥丙基甲基纖維素，1% Tween80(pH2.2)後4小時，分別量測腦脊髓液及腦中類澱粉β肽含量相較於媒劑處理或對照小鼠中量測之含量的降低量X%及Y%。
所用實際媒劑：口服：2% HPMC，1% Tween80，pH 2.2 IV：含5%EtOH、45%丙二醇之5%右旋糖
4小時後，3mpk、10mpk或30mpk(mpk=mg化合物/kg動物體重)給藥濃度的本發明化合物可顯示降低類澱粉β肽於小鼠或大鼠之腦脊髓液(CSF)以及腦中的形成及/或沈積。以下實例分別展現10mpk(除非另外指出)下大鼠CSF及腦中的以下Aβ40減少%。
適應症
根據類澱粉級聯假設，類澱粉β肽(Aβ)的大腦沈積對於阿茲海默氏病(AD)發病機制至關重要。當β-分泌酶(BACE1)裂解類澱粉前驅蛋白時，開始產生Aβ。De Meyer等人再次證實β-類澱粉蛋白(A-β)在個體之腦脊髓液(CSF)中的積聚在最初揭示為輕度認知障礙，最終導致AD之症狀進展中所起的所相信作用。Arch Neurol.67(8)：949-956,2010。藉由蛋白水解裂解(諸如藉由天冬胺醯基蛋白酶，包括β-分泌酶(BACE)及γ-分泌酶)自類澱粉前驅蛋白(APP)產生的類澱粉-b(Ab)肽在AD發病機制中同樣起因果作用(Tanzi及Bertram,Cell,(120)：545-555,2005；Walsh及Selkoe,Neuron,(44)：181-193,2004)。儘管Ab毒性之準確機制尚不明確，但Ab之寡聚形式可藉由改變突觸結構及功能造成認知減退(Palop及Mucke,Nat.Neuroscience,(13)：812-818,2010；Selkoe,Behavioral Brain Res.,(192)：106-113,2008；Shankar等人，Nat.Medicine(14)：837-842,2008)。過度表現突變APP且產生高含量之Ab的轉殖基因小鼠模型顯示類澱粉斑塊沈積、突觸缺失、學習及記憶障礙以及其他行為異常(Games等人，Nature,(373)：523-527,1995；Go¨ tz等人，Molecular Psychiatry(9)：664-683,2004；Hsia等人，Proc.Natl.Academy of Science USA(96)：3228-3233,1999；Hsiao等人，Science(274)：99-102,1996；citing Harris等人，Neuron(68)：428-441,2010)。
超過十年以來，BACE1已成為設計預防或治療AD之藥物的主要目標。然而，該等藥劑之開發已顯現出極具挑戰性，主要障礙在於細胞滲透、口服生物可用性/代謝清除率及腦獲取。
巴匹珠單抗(Bapineuzamab)為單株胺基末端特異性抗類澱粉抗體，其目前處於AD治療的III期臨床試驗中。Alzheimer's Research & Therapy,1：2,2009。AD之各已知遺傳學起因均與A-β有關。癡呆、唐氏症候群至APP過度產生均咸信與A-β在腦上沈積有關。使用識別腦類澱粉沈積、Ab42之正電子發射掃描(PET)及CSF量測之方法，識別需要治療的AD罹患個體變得更容易且更普通。確信藉由減少A-β形成，可開始預先治療AD。Vassar等人，Journal of Neuroscience,29(41)：12787-12794,2009。一種治療AD之公開路徑為抑制β-分泌酶。Tirrell,Bloomberg News,The Boston Globe,1-7-2010。
美國生物技術公司CoMentis正在開發一種口服生物可用性小分子CTS-21166，其為一種高效、高選擇性且有效腦穿透β-分泌酶抑制劑。2008年，CoMentis在健康志願者中成功完成CTS-21166的I期研究。結果表明CTS-21166在所有劑量下均安全、良好耐受及有藥效活性。投與CTS-21166之所有臨床個體均顯示40-75%範圍的血漿A-β40減少中之曲線下面積(AUC)減少。因為迫切需要AD治療，所以CTS-2166之II期研究計劃或正在針對AD患者進行。在臨床研究中，CTS-21166展現卓越功效、選擇性、腦穿透及藥理學活性。
使用基於片段之化學策略，Eli Lilly及公司產生LY2811376[(S)-4-(2,4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]噻嗪-2-基胺]，一種在動物體內產生顯著Aβ降低作用之口服可用性非肽BACE1抑制劑。在健康志願者中安全且良好耐受之LY2811376劑量下，將臨床前動物模型中獲得的生物標記改變轉譯成人類(美國I期臨床試驗(US Ph I Clinical trial)-www.clinicaltrials.gov)。口服給予30或90mg LY2811376後量測腰椎CSF中顯著且長效Aβ減少。此代表CNS中BACE1驅動之生物標記改變從臨床前動物至人類的第一轉譯。因為長期臨床前研究中的毒理學發現，所以此化合物不再進行臨床開發。然 而，BACE1仍為可行目標，因為本文所述之潛在副作用在LY2811376處理之BACE1 KO小鼠中概述且因此與BACE1抑制無關。BACE1抑制可獲得之重要Aβ減少的量級及持續時間將此蛋白酶定位為藉以測試人類中之類澱粉蛋白假設的易處理小分子目標。Neuroscience,31(46)：16507-16515,2011
本發明化合物已顯示調節及特異性抑制β-分泌酶之活性，藉此減少A-β肽片段。因此，本發明化合物適用於(但不限於)預防或治療β-分泌酶相關疾病，包括阿茲海默氏病。本發明化合物具有調節β分泌酶活性之能力，藉此調控類澱粉β(Aβ肽)產量且減少Aβ肽於腦脊髓液以及腦中之形成及沈積，導致腦中的類澱粉斑塊減少。在本發明之一個實施例中，提供一種治療與個體之β-分泌酶相關病症之方法，該方法包含向個體投與有效劑量之式I、II、III及其子式之化合物。在另一實施例中，提供一種減少類澱粉β產量及減少腦中斑塊形成之方法。在另一實施例中，提供一種用於治療、預防或改善特徵為個體之高β-類澱粉沈積或β-類澱粉含量之疾病或病症的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式I至III化合物中之任一者。在另一實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默氏病、認知障礙(包括輕度、中度及/或重度認知障礙)、唐氏症候群、認知減退、老年性癡呆、腦澱粉樣血管病或神經退化性病症之方法。
因此，本發明化合物將適用於以CNS劑形式用於療法中，治療個體之神經障礙及相關病狀。
在一個實施例中，提供本發明化合物用於製造藥物或醫藥組合物，用於治療性及/或預防性處理特徵為高β-類澱粉含量，及/或β-類澱粉寡聚物及/或b-類澱粉斑塊及另外沈積之疾病及病症，包括阿茲海默氏病。在另一實施例中，本發明提供有效劑量之化合物，其用於治療性及/或預防性處理AD。因此，本發明化合物可用於治療前驅症 狀患者，亦即展現產生AD之生物標記及/或特點的個體。
除了適用於人類治療，本發明化合物可適用於同伴動物、奇異動物及家畜之獸醫治療，包括哺乳動物、嚙齒動物及其類似動物。舉例而言，包括馬、犬及貓之動物可用本文提供之化合物治療。
調配物及使用方法
本文中疾病及病症之治療亦欲包括向可能需要預防性處理諸如疼痛、發炎及其類似病狀之個體(亦即動物，較佳哺乳動物，最佳人類)治療性投與本發明化合物，或其醫藥鹽或每一者之醫藥組合物。治療亦涵蓋向個體(亦即動物，較佳哺乳動物，最佳人類)預防性投與本發明化合物，或其醫藥鹽或每一者之醫藥組合物。一般而言，最初由執業醫師及/或經授權之開業醫生診斷個體，且提出、推薦或規定經由投與本發明化合物或組合物來預防性及/或治療性處理之方案。
所投與化合物之量及用本發明化合物及/或組合物治療神經障礙及β-分泌酶介導之疾病的劑量方案視多種因素而定，包括個體之年齡、體重、性別及醫學病況、疾病類型、疾病嚴重程度、投與途徑及投與頻率，及所採用之特定化合物。因此，劑量方案可廣泛變化，但可使用標準方法常規測定。約0.01至500mg/kg，有利地約0.01至約50mg/kg，更有利地約0.01至約30mg/kg，且甚至更有利地約0.1至約10mg/公斤體重之每日劑量可能適當，且應適用於本文揭示之所有使用方法。每日劑量可以每天一至四次劑量投與。
儘管可單獨投與本發明化合物，但在所述方法中，所投與之化合物通常將呈醫藥組合物中之活性成分的形式。因此，在本發明之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物與醫藥學上可接受之賦形劑及需要時其他活性成分的組合，賦形劑包括如本文所述之稀釋劑、載劑、佐劑及其類似物(本文統稱為「賦形劑」材料)。本發明之醫藥組合物可包含「有效量」之本發明化合物或「有效劑 量」之本發明化合物。「有效劑量」之本發明化合物包括小於、等於或大於有效量之量的化合物。舉例而言，需要兩種或兩種以上單位劑量(諸如錠劑、膠囊及其類似物)來投與有效量之化合物的醫藥組合物或藉由投與一部分組合物來投與有效量之化合物的多劑量醫藥組合物(諸如粉末、液體及其類似物)。
本發明化合物可藉由任何適合途徑投與，較佳以適於該途徑之醫藥組合物形式且以對於預期治療有效之劑量投與。本發明之化合物及組合物可例如口服、經黏膜、局部、經直腸、經肺(諸如藉由吸入噴霧)或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、胸骨內及輸液技術)以含有習知醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式投與。
對於口服，醫藥組合物可為例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較佳製備為含有特定量活性成分之劑量單位。該等劑量單位之實例為錠劑或膠囊。舉例而言，其可含有約1至2000mg，有利地約1至500mg，且通常約5至150mg之量的活性成分。人類或其他哺乳動物之適合每日劑量可視患者病況及其他因素廣泛變化，但又可使用常規方法及實踐測定。
出於治療目的，本發明之活性化合物通常與適於指定投與途徑之一或多種佐劑或其他「賦形劑」組合。若基於每一劑量經口投與，則化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合形成最終調配物。舉例而言，活性化合物及賦形劑可藉由已知及公認之方法製錠或囊封以便於投與。適合調配物之實例包括(但不限於)丸劑、錠劑、軟殼凝膠及硬殼凝膠膠囊、片劑、可口服溶解形式及其延遲或控制釋放調配物。特定言之，膠囊或錠劑調配物可含有一或多種 控制釋放劑，諸如羥丙基甲基纖維素，其呈與活性化合物之分散液形式。
非經腸投與之調配物可為含水或不含水之等張無菌注射溶液或懸浮液的形式。該等溶液及懸浮液可使用所提及之用於口服投與調配物之一或多種載劑或稀釋劑或藉由使用其他適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由無菌粉末或顆粒製備。該等化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、黃蓍膠及/或多種緩衝劑中。醫藥技術中熟知且廣泛已知其他佐劑及投與模式。活性成分亦可藉由作為具有適合載劑(包括生理食鹽水、右旋糖或水)之組合物注射來投與。活性成分亦可藉由與包括生理食鹽水、右旋糖或水之適合載劑或與環糊精(亦即Captisol)、共溶劑增溶(亦即丙二醇)或膠束增溶(亦即Tween 80)之組合物形式藉由注射投與。
無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射製劑。
活性成分亦可藉由作為具有適合載劑(包括生理食鹽水、右旋糖或水)之組合物注射來投與。每日非經腸劑量方案將為約0.1至約30mg/kg總體重，及較佳約0.1至約10mg/kg。
對於肺部投與，可以噴霧劑形式或藉由包括乾粉噴霧劑之吸入器投與醫藥組合物。
醫藥組合物可進行習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習知佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑等。錠劑及丸劑 可使用腸溶衣另外製備。該等組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。因此，在本發明之另一實施例中，提供一種製造藥物之方法，該方法包含組合一定量之式I至III化合物與醫藥學上可接受之載劑來製造藥物。
在另一實施例中，本發明提供一種製造用於治療阿茲海默氏病之藥物的方法，該方法包含組合一定量之式I至III化合物與醫藥學上可接受之載劑來製造藥物。
組合
儘管本發明之化合物可作為唯一活性醫藥劑給藥或投與，但其亦可與一或多種本發明化合物組合或與其他藥劑結合使用。當以組合形式投與時，治療劑可調配為同時投與或在不同時間連續投與之各別組合物，或治療劑可以單一組合物形式給藥。
短語「共療法」(或「組合療法」)在限定本發明化合物及另一醫藥劑之使用時，欲涵蓋以將提供藥物組合之有益作用之方案以依序方式投與各藥劑，且亦欲涵蓋以諸如以固定比率之此等活性劑之單個膠囊形式或以各藥劑之多個各別膠囊形式以實質上同時之方式共投與此等藥劑。
特定言之，本發明化合物之投與可與熟習此項技術者已知用於預防或治療β-分泌酶、γ-分泌酶之額外療法及/或已知影響類澱粉β形成及/或沈積或造成腦中形成斑塊之其他試劑結合。
若調配成固定劑量，則該等組合產物採用在可接受之劑量範圍內的本發明化合物。式I、II及III化合物亦可與其他已知醫藥劑依序投與。本發明不限制投與順序；本發明化合物可在投與已知消炎劑之前、同時或之後投與。
先前之描述僅用於說明本發明，且不欲將本發明限制於所揭示之化合物、組合物及方法。熟習此項技術者顯而易知之變化及改變欲 在如隨附申請專利範圍所界定之本發明之範疇及性質內。熟習此項技術者自先前之描述容易確認本發明之基本特徵而不悖離其精神及範疇，可對本發明作出多種更改及修正以使其適應多種用途及情況。本文所述之所有專利及其他公開案以全文引用的方式併入本文中。

Claims (37)

  1. 一種式I化合物， 或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或C3-6環烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基(oxo)或OH中之1至4個取代基取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經F、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基中之1至4個取代基獨立取代；R2為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、CH2CN、C3-6環烷 基或CN，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基及C3-6環烷基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基、環丙基或CN，其中該OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9、-NHC(=O)-R9、-C(=O)NH-R9、-O-R9或-S-R9；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不飽和5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1至4個雜原子或若為雙環則包括1至5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶 基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；R11為C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；X為H、F、CH3、CH2CH3、環丙基或CN；Y為-SCR4R4-、-CR4R4S-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基或C1-6鹵烷基；n為0、1或2；及o為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中n為2。
  3. 如請求項1及2中任一項之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；或R7為 其中V為NR10、O或S；及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5或N；A6為CR6；A8為CR8；各R1獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；R2為CH3、CH2F或CHF2；各R3獨立地為F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；及R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，R7為-NH-R9、-NH-C(=O)-R9或 其中各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-NH-C(=O)-R9。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-NH-R9。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為 其中V為NR10或S；及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5；A6為CR6；及A8為CR8；其中R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
  10. 如請求項1及2中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式II： 其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷 基或-C(O)C1-6烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基或OH中之1至4個取代基取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況在該等碳原子上經1至4個F原子取代及在該氮原子上經取代基C1-3烷基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基取代；R2為CH3、CH2F或CHF2；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；或R7為 其中V為NR10或S；及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃 基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氧雜-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、咪唑并-吡啶基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或- CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；及o為0、1或2。
  11. 如請求項1、2、9及10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；各R3獨立地為F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；及R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
  12. 如請求項1至5及9至11中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5；A6為CR6；及A8為CR8；其中R4、R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3；各R3獨立地為F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；及R7為-NH-C(=O)-R9或 其中各R10獨立地為H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、CN、OH、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基，其中該C1-6烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基或2-丁炔-1-基氧基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；及各R12獨立地為H、F、Cl或CH3。
  13. 如請求項10至12中任一項之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-NH-C(=O)-R9。
  14. 如請求項10至12中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為 其中各R12獨立地為H、F或Cl。
  15. 如請求項1至6中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其具有式II-A 其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基，其中-CH2OC1-3烷基及-OC1-3烷基之該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4烷基部分中之每一者視情況經1至4個取代基F取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況在該等碳原子上 經1至4個F原子取代及在該氮原子上經取代基C1-3烷基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基取代；R2為CH3、CH2F或CHF2；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、咪唑并-吡啶基、吡啶并-吡嗪基、吡啶并-嘧啶基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氧雜-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基- 、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；X為H或F；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；及o為0、1或2。
  16. 如請求項1至12及15中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5；A6為CR6；A8為CR8；其中R4、R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；各R1獨立地為H、F、CH3、C2H5、CF2H、CH2F、CH2OCH2F、CH2OCF2H或CH2OCF3；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視 情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經1至3個F原子取代；R2為CH3、CH2F或CHF2；各R3獨立地為F、CH3、C2H5、CH2F、CF2H、CF3或CH2CF3；R9為選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、咪唑并-吡啶基、吡啶并-吡嗪基、吡啶并-嘧啶基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氧雜-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中該環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F或CH3；及o為0、1或2。
  17. 如請求項1至8、10至11及13至15中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其中R4、R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F，及其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F；R2為CH3或CH2F；各R3獨立地為CF3、CH3、CF2H或CH2F；及o為0或1。
  18. 如請求項1、2、5、8及10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式II-B： 其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基，其中-CH2OC1-3烷基及-OC1-3烷基之該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4烷基部分中之每一者視情況經1至4個取代基F取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況在該等碳原子上經1至4個F原子取代及在該氮原子上經取代基C1-3烷基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基取代；R2為CH3、CH2F或CHF2；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、 SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；X為H或F；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；及o為0、1或2。
  19. 如請求項1、2、5、8、10及18中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 A5為CR5；A6為CR6；A8為CR8；其中R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；各R1獨立地為H、F、CH3、C2H5、CF2H、CH2F、CH2OCH2F、CH2OCF2H或CH2OCF3；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經1至3個F原子取代；R2為CH3或CH2F；各R3獨立地為CF3、CH3、CF2H或CH2F；及o為0或1。
  20. 如請求項1、2、5、8、10及18至19中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其中R4、R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F，及其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F；R2為CH3或CH2F；各R3獨立地為CF3、CH3、CF2H或CH2F；及o為0或1。
  21. 如請求項1、2、5、8及10中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式II-D： 其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基，其中-CH2OC1-3烷基及-OC1-3烷基之該C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4烷基部分中之每一者視情況經1至4個取代基F取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況在該等碳原子上經1至4個F原子取代及在該氮原子上經取代基C1-3烷基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基取代；R2為CH3、CH2F或CHF2；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；X為H或F；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；及o為0、1或2。
  22. 如請求項1、2、5、8、10及21中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5或N； A6為CR6；A8為CR8；其中R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；各R1獨立地為H、F、CH3、C2H5、CF2H、CH2F、CH2OCH2F、CH2OCF2H或CH2OCF3；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經1至3個F原子取代；R2為CH3或CH2F；各R3獨立地為CF3、CH3、CF2H或CH2F；及o為0或1。
  23. 如請求項1、2、5、8、10、21及22中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CR5或N；A6為CR6；A8為CR8，其中R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F；各R1獨立地為H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F；R2為CH3或CH2F；及o為0。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式III-C或III-D 其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或C3-6環烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基或OH中之1至4個取代基取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經F、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基中之1至4個取代基獨立取代；R2為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、CH2CN、C3-6環烷基或CN，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基及C3-6環烷基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基、環丙基或CN，其中該OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9、-NHC(=O)-R9、-C(=O)NH-R9、-O-R9或-S- R9；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不飽和5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1至4個雜原子或若為雙環則包括1至5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；R11為C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基； X為H、F、CH3、CH2CH3、環丙基或CN；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基或C1-6鹵烷基；n為0、1或2；及o為0、1或2。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式III-A或III-B 其中A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A5、A6及A8中不超過一者為N；各R1獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或C3-6環烷基，其中-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基及C1-6烷基部分中之每一者視情況經F、側氧基或OH中之1至4個取代基取代；或者，各R1與其所連接之碳原子一起形成C3-6螺碳環，該環視情況包括一個選自O及N之雜原子且視情況經F、OH、C1-3烷 基、C1-3烷氧基、CH2OC1-2烷基或C1-3鹵烷基中之1至4個取代基獨立取代；R2為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、CH2CN、C3-6環烷基或CN，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基及C3-6環烷基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；各R3獨立地為鹵基、C1-4烷基、OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基、環丙基或CN，其中該OC1-4烷基、CH2OC1-4烷基及環丙基中之每一者視情況經1至4個F原子取代；R5、R6及R8中之每一者獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9、-NHC(=O)-R9、-C(=O)NH-R9、-O-R9或-S-R9；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不飽和5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1至4個雜原子或若為雙環則包括1至5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基、-NHC(O)R11-或-C(O)NHR11-，其中該C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；R11為C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；X為H、F、CH3、CH2CH3、環丙基或CN；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、OH、C1-6烷基、OC1-6烷基或C1-6鹵烷基；n為0、1或2；及o為0、1或2。
  26. 如請求項1至4、8至11及25中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其具有式III-B-1 其中A5為CR5或N；A6為CR6；A8為CR8，其中R5、R6及R8中之每一者獨立地為H或F；各R1獨立地為CH3；R2為CH3或CH2F；R7為-NH-C(=O)-R9，或R7為 R9為選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啶基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基或吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基，其中該環視情況經1至5個取代基R10獨立取代；各R10獨立地為H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、CN、OH、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代 烷氧基、2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基，其中該C1-6烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、2-丙炔-1-基氧基或2-丁炔-1-基氧基中之每一者視情況經F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-丁炔基氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3硫代烷氧基、氧雜環丁烷-3-基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之1至5個取代基獨立地取代，其中該噁唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基中之每一者視情況經F或CH3中之1至3個取代基取代；各R12獨立地為H、F、Cl或CH3；X為H或F；Y為-SCR4R4-、-S(O)2CR4R4-、-OCR4R4-、-CR4R4O-或-CR4R4CR4R4-，其中各R4獨立地為H、F、CH3、CH2F或CF3；及o為0。
  27. 如請求項1至4、8至11及25中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自
  28. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至27中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  29. 一種醫藥組合物，其用於降低個體之腦脊髓液中的β類澱粉肽含量，其包含如請求項1至27中任一項之化合物。
  30. 一種如請求項1至27中任一項之化合物之用途，其用於降低個體之腦脊髓液中之β類澱粉肽含量。
  31. 一種醫藥組合物，其用於治療個體之阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、認知障礙或其組合，其包含如請求項1至27中任一項之化合物。
  32. 一種如請求項1至27中任一項之化合物之用途，其用於治療個體之阿茲海默氏病、認知障礙或其組合。
  33. 一種醫藥組合物，其用於治療個體之選自由以下組成之群的神經障礙：輕度認知障礙、唐氏症候群(Down's syndrome)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血、腦澱粉樣血管病、退化性癡呆、與帕金森氏病(Parkinson's disease)相關之癡呆、與核上麻痹相關之癡呆、與皮質基底核退化症相關之癡呆、彌漫性路易體型阿茲海默氏病或其組合，其包含如請求項1至27中任一項之化合物。
  34. 一種如請求項1至27中任一項之化合物之用途，其用於治療個體之選自由以下組成之群的神經障礙：輕度認知障礙、唐氏症候群、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血、腦澱粉樣血管病、退化性癡呆、與帕金森氏病相關之癡呆、與核上麻痹相關之癡呆、與皮質基底核退化症相關之癡呆、彌漫性路易體型阿茲海默氏病或其組合。
  35. 一種醫藥組合物，其用於減少個體之腦上的斑塊形成，其包含如請求項1至27中任一項之化合物。
  36. 一種如請求項1至27中任一項之化合物之用途，其用於減少個體之腦上的斑塊形成。
  37. 一種用於製備如請求項1至27中任一項之化合物之製程，該製程包含如下步驟：使化合物20 其中化合物20之A5、A6、A8、R1、R2、R3、X、Y、n及o如請求項1中所定義，在酸活化劑存在下與具有結構R9-C(=O)OH之化合物反應或在酸存在下與R9-Cl反應以製備如請求項1至26中任一項之化合物，其中R9如請求項1中所定義。
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