EA034794B1 - Соединение тетрагидрооксепинопиридина - Google Patents

Abstract

Задача. Изобретение относится к соединению, имеющему положительную аллостерическую модулирующую активность (активность РАМ) на 7 никотиновом холинорецепторе (рецептор 7 nACh). Средства для решения. Авторы настоящего изобретения исследовали активность РАМ на рецепторе 7 nACh и обнаружили, что соединение тетрагидрооксепинопиридина имеет активность РАМ на рецепторе 7 nACh, таким образом осуществив настоящее изобретение. Тетрагидрооксепинопиридиновое соединение согласно настоящему изобретению имеет активность РАМ на рецепторе 7 nACh и может потенциально использоваться как агент для профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединению тетрагидрооксепинопиридина, которое имеет положительную аллостерическую модулирующую активность (активность РАМ) на α7 никотиновом холинорецепторе (α7 nACh рецептор) и может, по ожиданиям, использоваться как активный ингредиент фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, когнитивного нарушения, ассоциированного с шизофренией (CIAS), негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли.

Уровень техники

Никотиновый холинорецептор (nACh рецептор) представляет собой пентамер, состоящий из пяти субъединиц (α, β, γ, ε или δ), в котором эти субъединицы расположены циркулярно, составляя ионный канал, имеющий катионную селективность (Nature, 2003, vol. 423, pp. 949-955). Относительно nACh рецептора известно, что существует множество подтипов, таких как мышечный тип (α1β1γδ), ганглионарный тип (α3β4) и тип центральной нервной системы (ЦНС) (α7, α4β2). Связывание эндогенного лиганда ацетилхолина к nACh рецептору приводит к открытию ионного канала, играющего важную роль в экспрессии или регуляции различных физиологических функций, таких как сокращение мышц, воспаление, синаптическая передача и пластичность. Рецептор α7 nACh, относящийся к ЦНС-типу nACh рецепторов, присутствует прежде всего в коре головного мозга и гиппокампе и, как считается, учатсвует в высших функциях мозга, таких как память и изучение. Фактически сообщалось, что агонист рецептора α7 nACh оказывает различные фармакологические эффекты, такие как облегчение болезни Альцгеймера или CIAS (International Journal of Molecular Sciences, 2012, vol. 13, pp. 2219-2238), облегчение негативных симптомов шизофрении (The American Journal of Psychiatry, 2008, vol. 165, pp. 1040-1047), ингибирование воспалительных ответов (British Journal of Pharmacology, 2007, vol. 151, pp. 915-929), и демонстрирует аналгезирующие эффекты (British Journal of pharmacology, 2012, vol. 167, pp. 421-435). Поэтому считается, что соединение, стимулирующее рецептор α7 nACh, является многообещающим как агент для профилактики или лечения таких заболеваний, как деменция, когнитивное нарушение, шизофрения, болезнь Альцгеймера, CIAS, негативные симптомы шизофрении, воспалительные заболевания или боль. С другой стороны, известно, что рецептор α7 nACh показывает более высокую проницаемость ионов Ca²⁺ и легко становится склонным к десенсибилизации в ответ на агонистическую стимуляцию по сравнению с другими подтипами nACh рецептора (Neuron, 1990, vol. 5, pp. 847-856). Поэтому применительно к агонистам существует возможность проблем, связанных с ослаблением лекарственной эффективности вследствие десенсибилизации. Положительный аллостерический модулятор (РАМ) является группой соединений, которые сами не имеют никакой агонистической активности и имеют эффект улучшения интенсивности сигналов, передаваемых рецептором к клеткам. В последние годы исследования по поиску лекарственных средств в области PAMs для рецептора α7 nACh энергично проводились с целью облегчения когнитивного нарушения, замеченного у пациентов с болезнью Альцгеймера и пациентов с шизофренией. Фактически, стало очевидно, что множество PAMs для рецептора α7 nACh имеют эффекты улучшения когнитивной функции в различных преклинических когнитивных моделях (Biochemical Pharmacology, 2007, vol. 74, pp. 1155-1163). На основании вышесказанного можно ожидать, что PAMs для рецептора α7 nACh может стать лекарственным средством для профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли.

До настоящего времени сообщалось о соединениях, контролирующих рецептор α7 nACh.

В патентном документе 1 раскрыто, что соединение, представленное следующей общей формулой, или его фармацевтически приемлемая соль является модулятором nACh рецептора, и существует описание относительно применения в лечении заболеваний, связанных с холинергическими нейронами в ЦНС или периферической нервной системе (ПНС).

[Хим. 1]

В отношении символов в этой формуле см. патентный документ 1.

В патентном документе 2 раскрыто, что соединение, представленное следующей общей формулой, или его фармацевтически приемлемая соль является модулятором рецептора α7 nACh, и существует описание относительно применения в лечении боли, психотического нарушения, когнитивного нарушения или болезни Альцгеймера.

- 1 034794 [Хим. 2]

R

В этой формуле каждый из X, Y или Z выбран из СН и N. В отношении других символов см. патентный документ 2.

В патентном документе 3 раскрыто, что соединение, представленное следующей общей формулой, его оптический изомер или соль присоединения с кислотой является РАМ nACh рецепторов.

[Хим. 3]

В этой формуле X обозначает фтор или хлор; n=0, 1 или 2. В отношении других символов см. патентный документ 3.

Связанный уровень техники

Патентные документы.

Патентный документ 1 WO 2010/020672.

Патентный документ 2 WO 2012/055942.

Патентный документ 3 WO 2012/113850.

Раскрытие изобретения Задачи, решаемые изобретением

Изобретение относится к соединению, которое имеет активность РАМ на рецепторе α7 nACh и может потенциально использоваться как активный ингредиент фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли.

Средства для решения задач

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования соединения, имеющего активность РАМ на рецепторе α7 nACh, и в результате они обнаружили, что соединение тетрагидрооксепинопиридина согласно настоящему изобретению имеет активность РАМ на рецепторе α7 nACh, таким образом осуществив настоящее изобретение.

То есть настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его соли, а также к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[Хим. 4]

В этой формуле

R¹ обозначает Н или низший алкил,

R² обозначает Н или CN, любой из G¹, G² и G³ обозначает O и другие два из G¹, G² и G³ обозначают СН₂, кольцо А является арилом или азотсодержащим гетероарилом, кольцо В является циклическим амино,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, низший алкил, -низший алкилен-ОН, галоген-низший алкил, -О-низший алкил, -О-галоген-низший алкил, циклоалкил, CN, ОН, -Л(низший алкил)₂ или -C(=O)NH₂,

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -О-низший алкил или CN, или в случае, когда R⁵ и R⁶ присоединены к одному и тому же атому углерода, R⁵ и R⁶ могут вместе с

- 2 034794 атомом углерода образовывать циклоалкан или циклический простой эфир и могут образовывать спирокольцо вместе с кольцом В, или кольцо В вместе с R⁵ и R⁶ может образовывать 6,7-дигидро[1,3]оксазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил.

Кроме того, если не указано иное, когда символы в определенной химической формуле в настоящем описании также используются в другой химической формуле, один и тот же символ имеет одно и то же значение. Кроме того, настоящее изобретение относится к следующему:

(1) фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его соль, которая является положительным аллостерическим модулятором на α7 никотиновом холинорецепторе;

(2) фармацевтическая композиция для профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли, включающая соединение формулы (I) или его соль;

(3) фармацевтическая композиция включает агент для профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли, включающий соединение формулы (I) или его соль.

Далее настоящее изобретение относится к следующему:

(4) применение соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли;

(5) применение соединения формулы (I) или его соли для профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли;

(6) соединение формулы (I) или его соль для профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли; и (7) способ профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.

Между тем термин пациент обозначает человека или другое животное, нуждающееся в профилактике или лечении, и согласно одному варианту осуществления человека, нуждающегося в профилактике или лечении.

Эффекты изобретения

Соединение формулы (I) или его соль имеет активность РАМ на рецепторе α7 nACh и, как можно ожидать, может использоваться в качестве агента для профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли.

Варианты осуществления изобретения

В дальнейшем настоящее изобретение будет описано подробно.

В рамках изобретения термин низший алкил является прямым или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода (в дальнейшем также называемым C_1-6 алкилом). Например, низший алкил является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом и т.п. В одном варианте осуществления низший алкил является C_1-2 алкилом. В одном варианте осуществления низший алкил является метилом.

Низший алкилен является линейным или разветвленным C_1-6 алкиленом (в дальнейшем также называемым C_1-6 алкиленом), например метиленом, этиленом, пропиленом, -С(СН₃)₂- и т.п. и в одном варианте осуществления -С(СН₃)₂-.

Галоген обозначает F, Cl, Br или I; и в одном варианте осуществления, F.

Галоген-низший алкил является C_1-6 алкилом, замещенным одним или более атомами галогена; в одном варианте осуществления C1-6 алкилом, замещенным 1-5 атомами галогена; в одном варианте осуществления C_1-6 алкилом, замещенным 1-3 атомами галогена; в одном варианте осуществления CF₃ или CHF2 и в одном варианте осуществления CF₃.

Циклоалкан является насыщенным углеводородным кольцом, имеющим от 3 до 7 кольцевых атомов (в дальнейшем также называемым С_3-7 циклоалканом), например циклопропаном, циклобутаном, циклопентаном, циклогексаном, циклогептаном и т.п.; в одном варианте осуществления C_3-6 циклоалканом и в одном варианте осуществления циклопропаном.

Циклоалкил является кольцевой насыщенной углеводородной группой, имеющей от 3 до 7 кольцевых атомов (в дальнейшем также называемой С_3-7 циклоалкилом), например циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.п.; в одном варианте осуществления С_3-6 циклоалкилом и в одном варианте осуществления циклопропилом.

Циклический амино является группой, в которой один или более кольцевых атомов замещены атомами азота в циклоалкиле, имеющем от 5 до 7 кольцевых атомов, который имеет связь на одном из атомов азота. Здесь некоторые атомы углерода кольцевых атомов могут быть замещены атомами кисло- 3 034794 рода. В одном варианте осуществления циклический амино представляет собой 5- или 6-членный циклический амино; в одном варианте осуществления группу формулы (IIa) [Хим. 5]

в которой X обозначает СН₂, О или связь; в одном варианте осуществления группу формулы (IIa), в которой X обозначает СН₂ или О; в одном варианте осуществления группу формулы (IIa), в которой X обозначает СН₂ или связь; в одном варианте осуществления группу формулы (IIa), в которой X обозначает СН₂; в одном варианте осуществления группу формулы (IIa), в которой X обозначает О; и в одном варианте осуществления группу формулы (IIa), в которой X обозначает связь.

Циклический простой эфир является насыщенным кольцом, имеющим от 3 до 8 кольцевых атомов и содержащим только 1 или 2 атома кислорода в качестве гетероатома, например оксираном, оксетаном, оксоланом, диоксоланом, океаном, диоксаном, оксепаном, оксоканом и т.п.; в одном варианте осуществления 3-6-членным циклическим простым эфиром и в одном варианте осуществления оксетаном.

Арил является кольцевой ароматической углеводородной группой, сформированной путем удаления одного атома водорода из моноциклического или бициклического ароматического углеводородного кольца, имеющего от 6 до 10 атомов углерода (в дальнейшем также называемым C_6-10 арилом), например фенилом или нафтилом; и в одном варианте осуществления фенилом.

Азотсодержащий гетероарил является группой, сформированной путем удаления одного атома водорода из моноциклического или бициклического ароматического гетероцикла, который имеет один или несколько атомов азота в качестве кольцевых атомов и может дополнительно иметь один или несколько атомов кислорода или атомов серы в качестве кольцевых атомов. Примеры этого включают:

(a) оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, триазолил и т.п.;

(b) пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и т.п.;

(c) бензотиазолил, бензимидазолил, тиазолопиридил и т.п.

Азотсодержащий моноциклический гетероарил является моноциклическим азотсодержащим гетероарилом, например вышеупомянутым (а) или (b).

Азотсодержащий 5-членный гетероарил является 5-членным азотсодержащим гетероарилом, например вышеупомянутым (а).

Азотсодержащий 6-членный гетероарил является 6-членным азотсодержащим гетероарилом, например вышеупомянутым (b).

Азотсодержащий бициклический гетероарил является бициклическим азотсодержащим гетероарилом, например вышеупомянутым (с).

Один вариант осуществления азотсодержащего гетероарила может быть показан ниже. Примером этого является азотсодержащий моноциклический гетероарил или азотсодержащий бициклический гетероарил; в одном варианте осуществления азотсодержащий моноциклический гетероарил или азотсодержащий бициклический гетероарил, в котором азотсодержащий моноциклический гетероарил конденсирован с бензольным кольцом или кольцом пиридина; в одном варианте осуществления азотсодержащий моноциклический гетероарил; в одном варианте осуществления азотсодержащий 6-членный гетероарил; в одном варианте осуществления азотсодержащий 6-членный гетероарил, имеющий один или два атома азота в качестве кольцевых атомов; в одном варианте осуществления азотсодержащий 6-членный гетероарил, имеющий два атома азота в качестве кольцевых атомов; в одном варианте осуществления пиридил, пиридазинил или пиразинил; в одном варианте осуществления пиридил; и в одном варианте осуществления пиридазинил. Один вариант осуществления согласно настоящему изобретению показан ниже. В настоящем описании, в частности в терминах вариантов осуществления, соединение формулы (I) или его соль может в некоторых случаях просто упоминаться как соединение формулы (I). В настоящем описании, в частности в терминах вариантов осуществления, соединение или его соль могут в некоторых случаях просто упоминаться как соединение.

(1) Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает Н.

(2) Соединение формулы (I), в которой R² обозначает Н.

(3) Соединение формулы (I), в которой G¹ обозначает О и G² и G³ обозначают СН₂.

(4) Соединение формулы (I), в которой кольцо А является фенилом или азотсодержащим гетероарилом. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо А является фенилом, азотсодержащим моноциклическим гетероарилом или азотсодержащим бициклическим гетероарилом. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо А является азотсодержащим моноциклическим гетероарилом. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим один или два атома азота в качестве кольцевых атомов. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо А

- 4 034794 является пиридилом. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим два атома азота в качестве кольцевых атомов.

(5) Соединение формулы (I), в которой кольцо В представляет собой 5- или 6-членный циклический амино.

(5-1) Соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ (в дальнейшем также называемые R5-R⁸) являются формулой (II) [Хим. 6]

X обозначает СН₂, О или связь, и в случае, где X обозначает СН₂, R⁵ и R⁶ могут быть замещены X. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (II), и X - СН2, О, или соединение. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (II), и в случае, где X обозначает СН2, R⁵ и R⁶ замещены X. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (II), и X обозначает СН2 или О. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (II), и X обозначает О. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (II), и X обозначает СН2. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (II), и X обозначает связь.

(5-2) Соединение формулы (I), в которой кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (III) [Хим. 7]

и X обозначает СН₂, О или связь. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (III) и X обозначает СН2 или О. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (III) и X обозначает О. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (III) и X обозначает СН2.

(5-3) Соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (IV) или формулой (V) [Хим. 8]

(IV) (V) и X обозначает СН₂ или связь. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (IV) или формулой (V) и X обозначает связь. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (IV) или формулой (V) и X обозначает СН2. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (IV) и X обозначает СН2 или связь. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (IV) и X обозначает связь. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (IV) и X обозначает СН₂. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ является формулой (V).

(5-4) Соединение формулы (I), в которой кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (VI) [Хим. 9]

R и X обозначает СН₂ или О. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой

- 5 034794 кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (VI) и X обозначает О.

(5-5) Соединение формулы (I), в которой кольцо В вместе с R⁵ и R⁶ образует 6,7дигидро [1,3] оксазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил.

(6) Соединение формулы (I), в которой R³ обозначает Н, галоген, низший алкил, -низший алкиленОН, галоген-низший алкил, -O-низший алкил, -О-галоген-низший алкил, циклоалкил, CN, ОН, -Ы(низший алкил)₂ или -C(=O)NH₂. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R³ обозначает Н или низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R³ обозначает Н. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R³ обозначает низший алкил.

(7) Соединение формулы (I), в которой R⁴ обозначает Н, галоген, низший алкил, -низший алкиленОН, галоген-низший алкил, -О-низший алкил, -О-галоген-низший алкил, циклоалкил, CN, ОН, ^(низший алкил)₂ или -C(=O)NH₂. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁴ обозначает Н, галоген, низший алкил, -низший алкилен-ОН, галоген-низший алкил, -O-низший алкил, циклоалкил или CN. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁴ обозначает галоген, низший алкил, -низший алкилен-ОН, галоген-низший алкил, -O-низший алкил, циклоалкил или CN. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁴ обозначает Н, галоген, низший алкил или -O-низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁴ обозначает галоген, низший алкил или -O-низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁴ обозначает Н или галоген. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁴ обозначает Н. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁴ обозначает галоген. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁴ обозначает низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁴ обозначает -O-низший алкил.

(8) Соединение формулы (I), в которой R⁵ обозначает Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -O-низший алкил или CN. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁵ обозначает Н, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁵ обозначает галоген или низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁵ обозначает галоген. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁵ обозначает низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁵ обозначает галоген-низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁵ обозначает СН₃.

(9) Соединение формулы (I), в которой R⁶ обозначает Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -O-низший алкил или CN. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁶ обозначает Н, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁶ обозначает Н или низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁶ обозначает низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁶ обозначает Н.

(10) Соединение формулы (I), в которой в случае, где R⁵ и R⁶ присоединены к одному и тому же атому углерода, R⁵ и R⁶ образуют циклоалкан или циклический простой эфир вместе с атомом углерода, и образуют спирокольцо вместе с кольцом В. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой в случае, где R⁵ и R⁶ присоединены к одному и тому же атому углерода, R⁵ и R⁶ образуют C_3-6 циклоалкан или 3-6-членный циклический простой эфир вместе с атомом углерода и образуют спирокольцо вместе с кольцом В. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой в случае, где R⁵ и R⁶ присоединены к одному и тому же атому углерода, R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода образуют циклоалкан.

(11) Соединение формулы (I), в которой R⁷ обозначает Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -O-низший алкил или CN. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁷ является одинаковым или разным и обозначает Н, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁷ обозначает Н или низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁷ обозначает низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁷ обозначает Н.

(12) Соединение формулы (I), в которой R⁸ обозначает Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -O-низший алкил или CN. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁸ обозначает Н, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁸ обозначает Н или низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁸ обозначает низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁸ обозначает СН₃. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁸ обозначает Н.

(13) Соединение формулы (I), которая является непротиворечивой комбинацией двух или более из групп, описанных выше в (1)-(12).

Примеры комбинации, описанной выше в (13), включают следующие варианты осуществления.

(14) Соединение формулы (I), в которой R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и обозначают

- 6 034794

Н, галоген, низший алкил, -низший алкилен-ОН, галоген-низший алкил, -O-низший алкил, -O-галогеннизший алкил, циклоалкил, CN, ОН, -Ы(низший алкил)₂ или -C(=O)NH₂.

(15) Соединение формулы (I), в которой R5-R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -O-низший алкил или CN, или в случае, где R⁵ и R⁶ присоединены к одному и тому же атому углерода, R⁵ и R⁶ могут образовывать C_3-6 циклоалкан или 3-6членный циклический простой эфир вместе с атомом углерода и могут образовывать спирокольцо вместе с кольцом В, или кольцо В может образовывать 6,7-дигидро[1,3]оксазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил вместе с R⁵ и R⁶.

(16) Соединение формулы (I), в которой R5-R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -O-низший алкил или CN, соединение формулы (I), в которой R5-R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, низший алкил или галогеннизший алкил. Соединение формулы (I), в которой R5-R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, низший алкил или галоген-низший алкил.

(17) Соединение формулы (I), в которой R⁵ обозначает галоген-низший алкил, и R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают Н. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают низший алкил. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁵ и R⁸ обозначают низший алкил и R⁶ и R⁷ являются Н. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R⁵ и R⁸ обозначают СН₃ и R⁶ и R⁷ обозначают Н.

Далее частные примеры комбинации, описанной выше в (13), включают следующие варианты осуществления.

(A) Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает Н, R² обозначает Н, G¹ обозначает О, каждый из G² и G³ обозначает СН₂, кольцо А обозначает пиридил, кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (III), X обозначает О, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает галоген, R⁵ обозначает низший алкил, R⁶ обозначает Н, R⁷ обозначает Н и R⁸ обозначает низший алкил.

(B) Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает Н, R² обозначает Н, G¹ обозначает О, каждый из G² и G³ обозначает СН₂, кольцо А обозначает пиридил, кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (III), X обозначает О, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает низший алкил, R⁵ обозначает низший алкил, R⁶ обозначает Н, R⁷ обозначает Н и R⁸ обозначает Н.

(C) Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает Н, R² обозначает Н, G¹ обозначает О, каждый из G² и G³ обозначает СН₂, кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим два атома азота в качестве кольцевых атомов, кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (IV), X обозначает связь, R³ обозначает Н или низший алкил, R⁴ обозначает низший алкил или -О-низший алкил, R⁵ обозначает низший алкил, R⁶ обозначает Н, R⁷ обозначает Н и R⁸ обозначает Н.

(D) Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает Н, R² обозначает Н, G¹ обозначает О, каждый из G² и G³ обозначает СН2, кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим два атома азота в качестве кольцевых атомов, кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (IV), X обозначает связь, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает -О-низший алкил, R⁵ обозначает низший алкил, R⁶ обозначает Н, R⁷ обозначает Н и R⁸ обозначает Н.

(E) Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает Н, R² обозначает Н, G¹ обозначает О, каждый из G² и G³ обозначает СН₂, кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим два атома азота в качестве кольцевых атомов, кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (IV), X обозначает связь, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает низший алкил, R⁵ обозначает низший алкил, R⁶ обозначает Н, R⁷ обозначает Н и R⁸ обозначает Н.

(F) Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает Н, R² обозначает Н, G¹ обозначает О, каждый из G² и G³ обозначает СН2, кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим два атома азота в качестве кольцевых атомов, кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (IV), X обозначает связь, R³ обозначает низший алкил, R⁴ обозначает низший алкил, R⁵ обозначает низший алкил, R⁶ обозначает Н, R⁷ обозначает Н и R⁸ обозначает Н.

(G) Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает Н, R² обозначает Н, G¹ обозначает О, каждый из G² и G³ обозначает СН₂, кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим два атома азота в качестве кольцевых атомов, кольцо В и R⁵-R⁸ являются группой формулы (V), R³ обозначает Н, R⁴ обозначает Н, R⁵ обозначает галоген и каждый из R⁶, R⁷ и R⁸ обозначает Н.

(H) Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает Н, R² обозначает Н, G¹ обозначает О, каждый из G² и G³ обозначает СН₂, кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим два атома азота в качестве кольцевых атомов, кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (III), X обозначает СН2, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает Н, R⁵ обозначает низший алкил, R⁶ обозначает Н, R⁷ обозначает Н и R⁸ обозначает низший алкил.

(I) Соединение формулы (I), в которой R¹ является Н, R² является Н, G¹ является О, каждый из G² и G³ является СН2, кольцо А является пиридил, кольцо В и R⁵ к R⁸ являются формулой (III), X, О, R³ является Н, R⁴ является галогеном, R⁵ является галогеном, R⁶ является Н, R⁷ является Н и R⁸ является Н.

Далее другие конкретные примеры комбинации согласно вышеупомянутому (13) включают следующие варианты осуществления.

- 7 034794 [1] Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает Н, R² обозначает Н, G¹ обозначает О, каждый из G² и G³ обозначает СН₂, кольцо А является фенилом или азотсодержащим гетероарилом и кольцо В представляет собой 5- или 6-членный циклический амино.

[2] Соединение согласно [1], в котором кольцо А является азотсодержащим моноциклическим гетероарилом, R³ обозначает Н или низший алкил, R⁴ обозначает Н, галоген, низший алкил, -низший алкилен-ОН, галоген-низший алкил, -О-низший алкил, -О-галоген-низший алкил, циклоалкил, CN, ОН, -Ы(низший алкил)₂ или C(=O)NH₂ и R5-R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -О-низший алкил или CN.

[2-1] Соединение согласно [1], в котором кольцо А является азотсодержащим моноциклическим гетероарилом, R³ обозначает Н или низший алкил, R⁴ обозначает Н, галоген, низший алкил, -низший алкилен-ОН, галоген-низший алкил, -О-низший алкил, циклоалкил или CN.

[2-2] Соединение согласно [1], в котором кольцо А является азотсодержащим моноциклическим гетероарилом, R³ обозначает Н или низший алкил, R⁴ обозначает Н, галоген, низший алкил или -O-низший алкил.

[3] Соединение согласно [1] или [2], в котором кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (II), X обозначает СН₂, О или связь, в случае, где X обозначает СН₂, R⁵ и R⁶ могут быть замещены X, и R5-R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил.

[4] Соединение согласно [3], в котором X обозначает СН₂ или O.

[5] Соединение согласно [3], в котором X обозначает связь.

[6] Соединение согласно [4], в котором кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим один или два атома азота в качестве кольцевых атомов, кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (III), R⁵ обозначает галоген или низший алкил, R⁶ обозначает Н, R⁷ обозначает Н и R⁸ обозначает Н или низший алкил.

[7] Соединение согласно [6], в котором кольцо А является пиридилом, X обозначает СН₂, R⁵ обозначает галоген и R⁸ обозначает Н.

[8] Соединение согласно [6], в котором кольцо А является пиридилом, X обозначает О, R⁵ обозначает низший алкил и R⁸ обозначает низший алкил.

[9] Соединение согласно [5], в котором кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим два атома азота в качестве кольцевых атомов, кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (IV), R⁵ обозначает галоген или низший алкил, R⁶ обозначает Н, R⁷ обозначает Н и R⁸ обозначает Н.

[10] Соединение согласно [1], в котором кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (II), X обозначает СН2 или О.

[11] Соединение согласно[10], в котором кольцо A, R³, R⁴ и R5-R⁸ являются каждой из групп, описанных в [2].

[12] Соединение согласно [11], R⁵-R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил.

[13] Соединение согласно [12], в котором R³ обозначает Н или низший алкил, R⁴ обозначает Н, галоген, низший алкил или -O-низший алкил.

[14] Соединение согласно [13], в котором кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (III).

[15] Соединение согласно [1], в котором кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (II), X обозначает связь.

[16] Соединение согласно [15], в котором кольцо A, R³, R⁴ и R⁵-R⁸ являются каждой из групп, описанных в [2].

[17] Соединение согласно [16], R⁵-R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил.

[18] Соединение согласно [17], в котором R³ обозначает Н или низший алкил, R⁴ обозначает Н, галоген, низший алкил или -O-низший алкил.

[19] Соединение согласно [18], в котором кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (IV).

[20] Соединение согласно любому из [3]-[19], в котором [2] представляет собой [2-1] или [2-2].

[21] Соединение согласно любому из [1]-[20], в котором X обозначает СН₂.

[22] Соединение согласно любому из [1]-[20], в котором X обозначает О.

Далее другие частные примеры комбинации согласно вышеупомянутому (13) включают следующие варианты осуществления.

[a] Соединение формулы (I), в которой R⁵-R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил, причем R⁵ и R⁶, взятые вместе с тем же атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкан.

[b] Соединение согласно [а], в котором G¹ обозначает О, G² и G³ обозначают СН₂, кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (II) и X обозначает СН2 или О.

[c] Соединение согласно [b], в котором кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (III), и X обозначает СН2 или О.

[d] Соединение согласно [с], в котором кольцо А является фенилом или азотсодержащим моноциклическим гетероарилом и азотсодержащий моноциклический гетероарил является группой, которая мо

- 8 034794 жет быть конденсирована с бензольным кольцом или кольцом пиридина.

[e] Соединение согласно [d], в котором R¹ обозначает Н и R² обозначает Н.

[f] Соединение согласно [е], в котором R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, низший алкил, -низший алкилен-ОН, галоген-низший алкил, -О-низший алкил, -O-галогеннизший алкил, C_3-6 циклоалкил или CN и R⁵-R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, низший алкил или галоген-низший алкил.

[g] Соединение согласно [f], в котором R¹ обозначает Н, R² обозначает Н, G¹ обозначает О, G² и G³ обозначают СН₂, кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим один или два атома азота, кольцо В и R⁵-R⁸ являются формулой (III), X, обозначает О, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает Н или галоген и R5-R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, низший алкил или галогеннизший алкил.

[h] Соединение согласно [g], в котором кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (VI), один из R⁵ и R⁶ обозначает галоген-низший алкил и другой обозначает Н и R⁷ и R⁸ обозначают Н.

[i] Соединение согласно [g], в котором кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (VI), R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают низший алкил.

[j] Соединение согласно [g], в котором кольцо В и R5-R⁸ являются формулой (VI), R⁵ и R⁸ обозначают низший алкил, R⁶ и R⁷ обозначают Н.

Частные примеры соединения, охваченного настоящим изобретением, включают соединения формулы (I) или их соли, выбранные из группы, состоящей из следующего:

- 9 034794

Ν-(пиридазин-3-ил)-2-[ (3S)-3-(трифторметил) пиперидин-1-ил]-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

N-(пиридазин-3-ил)-2-[(3R)-3-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

N-(пиридазин-3-ил)-2-(2,2,6,6-тетраметилморфолин-4-ил)-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-N-(5-фторпиридин-2- ил)-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

N-(6-метоксипиридазин-З-ил)-2-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

N-(6-метилпиразин-2-ил)-2-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

2-[(2R)-2-этилморфолин-4-ил]-N-(6-метилпиридин-З-ил)-

5.6.8.9- тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

N-(5,6-диметилпиразин-2-ил)-2-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

N-(3-цианофенил)-2-[(3S)-З-метоксипирролидин-1-ил]-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

2-(4-фторпиперидин-1-ил)-N-(пиридазин-3-ил)-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(4-фторпиперидин-1-ил)-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

N-(5,6-диметилпиразин-2-ил)-2-[(2S)-2-метилпирролидин-1ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

2-[(2S)-2-метилпиперидин-1-ил]-N-(пиридазин-3-ил)-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

2-[(2S)-2-метилпиперидин-1-ил]-N-(пиразин-2-ил)-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид, и

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(3S)-З-фторпиперидин-1-ил]-

5.6.8.9- тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид.

Частные примеры соединения, охваченного настоящим изобретением, включают соединения формулы (I) или их соли, выбранные из группы, состоящей из следующего:

- 10 034794

Ν-(пиридазин-3-ил)-2-[ (3S)-3-(трифторметил) пиперидин-1-ил]-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид фумарат,

N-(пиридазин-3-ил)-2-[(3R)-3-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид фумарат,

N-(пиридазин-3-ил)-2-(2,2,6,6-тетраметилморфолин-4-ил)-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорид,

2-[(2R,63)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-N-(5-фторпиридин-2ил)-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(2R,63)-2,6-диметилморфолин-4ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(2R,63)-2,6-диметилморфолин-4ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид п· толуолсульфонат,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(2R,63)-2,6-диметилморфолин-4ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид бензелесульфонат,

N-(6-метоксипиридазин-З-ил)-2-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид фосфат,

N-(6-метилпиразин-2-ил)-2-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорид,

2-[(2R)-2-этилморфолин-4-ил]-N-(6-метилпиридин-З-ил)-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорид,

N-(5,6-диметилпиразин-2-ил)-2-[(2R)-2-метилпирролидин-1ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорид,

N-(3-цианофенил)-2-[(33)-З-метоксипирролидин-1-ил]-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорид,

2-(4-фторпиперидин-1-ил)-N-(пиридазин-3-ил)-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(4-фторпиперидин-1-ил)-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид,

N-(5,6-диметилпиразин-2-ил)-2-[(2S)-2-метилпирролидин-1ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорид,

2-[(2S)-2-метилпиперидин-1-ил]-N-(пиридазин-3-ил)-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорид,

2-[ (2S)-2-метилпиперидин-1-ил]-N-(пиразин-2-ил)-5, 6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорид, и

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(33)-З-фторпиперидин-1-ил]-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид бензолсульфонат.

- 11 034794

Соединение формулы (I) может существовать в форме таутомеров или геометрических изомеров в зависимости от вида заместителей. В настоящем описании соединение формулы (I) может быть описано только в одной форме изомеров, однако настоящее изобретение включает любые другие изомеры, изолированные формы изомеров или их смесь.

Кроме того, соединение формулы (I) может иметь в некоторых случаях асимметрические атомы углерода или аксиальную хиральность, и соответственно, оно может существовать в форме оптических изомеров. Настоящее изобретение также включает изолированную форму оптических изомеров соединения формулы (I) или их смесь.

Далее настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения, представленного формулой (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство является соединением, имеющим группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и т.п. посредством сольволиза или в физиологических условиях. Примеры группы, формирующей пролекарство, включают группы, описанные, например, в Progress in Medicine, 1985, vol. 5, 2157-2161 и Pharmaceutical Research and Development (Hirokawa-Shoten Ltd.) 1990, Vol. 7 (Molecular Design) pp. 163-198. Кроме того, соль соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) и может образовывать соль присоединения с кислотой или соль с основанием в зависимости от вида заместителей. Частные примеры этого включают соли присоединения с неорганическими кислотами, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; и соли присоединения с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота (безиловая кислота), п-толуолсульфоновая кислота (4-метилбензолсульфоновая кислота, тозиновая кислота), аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.

Настоящее изобретение далее включает различные гидраты или сольваты и полиморфные кристаллические вещества соединения формулы (I) и его соли. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. В рамках изобретения термин CIAS относится к когнитивному нарушению, связанному с шизофренией.

Негативные симптомы шизофрении относятся к негативным симптомам при шизофрении.

Способы получения

Соединение формулы (I) и его соль могут быть получены с использованием характеристик на основе базовой структуры или типа заместителя и при помощи различных известных способов синтеза. Во время получения замена соответствующей функциональной группы подходящей защитной группой (группа, которая может быть легко преобразована в соответствующую функциональную группу) на стадии исходных материалов или промежуточных соединений может быть эффективна в зависимости от типа функциональной группы в получении в некоторых случаях. Примеры такой защитной группы включают описанные Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4^th edition), 2006 и т.п., и одна из них может быть соответственно выбрана в зависимости от условий реакции. Желаемое соединение может быть получено путем введения защитной группы для выполнения реакции и затем путем удаления защитной группы по мере необходимости.

Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено путем введения определенной группы на стадии от исходного материала до промежуточного соединения или путем дальнейшего осуществления реакции с использованием полученного соединения формулы (I), так же, как в случае вышеупомянутой защитной группы. Реакция может быть осуществлена с помощью способов, известных специалисту, таких как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и т.п.

Далее будут описаны репрезентативные способы получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения может также быть осуществлен с использованием ссылок. Далее способы получения согласно настоящему изобретению не ограничены примерами, показанными ниже.

Следующие сокращения могут использоваться в некоторых случаях в настоящем описании:

AcOEt - этилацетат, AcCl - ацетилхлорид, солевой раствор - насыщенный солевой раствор, BINAP 1,1'-бинафталин-2,2'-диилбис(дифенилфосфин), nBuLi - н-бутиллитий, tBuOH - трет-бутиловый спирт, реактив Коминса - №(5-хлор-2-пиридил)трифлимид, DIPEA - N.N-диизопропилэтиламин. DMAP - N,Nдиметил-4-аминопиридин, DME - диметоксиэтан, DMF - Ν,Ν-диметилформамид, DMSO - диметилсульфоксид, dppf - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, EtOH - этанол, Et₂O - диэтиловый эфир, Et₃N - триэтиламин, FM - фумаровая кислота, реактив Ghosez - 1-хлор-КК2-триметил-1-пропенил амин, катализатор Grubbs - бензилиден[1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден]дихлор(трициклогексилфосфин)рутений, HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат, HOBt - 1-гидроксибензотриазол,, iPr2O - диизопропиловый эфир, iPrOH - 2-пропанол, KHMDS - калий гексаметилдисилазид, KotBu - калий трет-бутоксид, LDA - литий диизопропиламид, LHMDS - литий гексаметилдисилазид, LiTMP - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин лития, реактив Макмерри 1,1,1-трифтор-№фенил-№[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид, MeCN - ацетонитрил, МеОН - 12 034794 метанол, MgSO₄ - безводный сульфат магния, NBS - N-бромсукцинимид, NMP - К-метил-2-пирролидон, NaHMDS - натрий гексаметилдисилазид, Na₂SO₄ - безводный сульфат натрия, NaOtBu - трет-бутоксид натрия, OsO₄-NaIO₄ - тетраоксид осмия-периодат натрия, Pd(OAc)₂ - ацетат палладия(П), Pd(dba)₂ бис(дибензилиденацетон)палладий(0), Pd₂(dba)₃ - трис(дибензилиденацетон)палладий(0), Pd(PPh₃)₄ - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), Pd/C - палладий на углероде, Pd(OH)₂/C - гидроксид палладия на углероде, Pt/C - платина на углероде, PyCLU - 1-(хлор-1-пирролидил метилен)пирролидиний гексафторфосфат, TBAF - тетра-н-бутиламмоний фторид, TBAI - тетрабутиламмоний йодид, TCFH - хлорΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметил формамидиний гексафторфосфат, TFFH - фтор-К,К,К',К'-тетраметил-формамидиний гексафторфосфат, THF - тетрагидрофуран, Tf₂O - (CF₃SO₂)₂O, комплекс Уилкинсона - хлортрис(трифенилфосфин)родий([). гидрохлорид WSC - К-[3-(диметиламино)пропил]-К'-этилкарбодиимид гидрохлорид, tBu₂BINAP - 1,1'-бинафталин-2-ил(ди-трет-бутил)фосфин, силикагель СС - колоночная хроматография на силикагеле.

В этом описании, в частности химической структурной формуле, следующие сокращения могут использоваться в некоторых случаях:

Ас - СН₃С(=О), ВОС - трет-бутоксикарбонил, Et - C₂H₅, Me - CH₃, Оме - ОСН₃, Tf - CF₃SO₂, PMB п-метоксибензил.

Первый способ получения.

[Хим. 10]

В этой формуле---обозначает одинарную связь или двойную связь. То же самое должно применяться в дальнейшем.

Соединение (I) согласно настоящему изобретению является соединением, в котором в соединении (Ia) обозначает одинарную связь.

[1] Соединение (Ia) может быть получено амидированием соединения (1) и соединения (2). Эта реакция может быть осуществлена путем получения галогенангидрида как промежуточного соединения от карбоновой кислоты и галогенирующего реагента в растворителе, инертном к реакции, и добавления основания и амина. Далее в зависимости от субстрата галогенангидрид может быть выделен один раз. Растворителями, которые могут использоваться, являются ароматические углеводороды, такие как толуол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как CH₂Cl₂, CHCl₃ и т.п., простые эфиры, такие как Et₂O, THF и т.п., DMF, DMSO, AcOEt, MeCN, вода и смеси этих растворителей. Галогенирующими реагентами, которые могут использоваться, являются реактив Ghosez, PyCLU, TCFH, TFFH, SOCl₂, POCl₃ и т.п. Кроме того, эта реакция может быть осуществлена путем добавления небольшого количества DMF к SOCl₂. Основание, которое может использоваться, является органическим основанием, таким как пиридин и т.п.

Активированным промежуточным соединением карбоксильной группы может быть смешанный ангидрид кислоты или активный сложный эфир и т.п. в дополнение к вышеупомянутому галогенангидриду.

Как другой способ получения может использоваться способ с использованием конденсирующего средства. Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, путем добавления конденсирующего средства и основания. Конденсирующим средством, которое может использоваться, является гидрохлорид WSC, HATU и т.п. Растворителем, который может использоваться, является галогенированные углеводороды, NMP и т.п. Основанием, которое может использоваться, является органическое основание, такое как пиридин, Et₃N, DIPEA, DMAP и т.п., или неорганическое основание, такое как K₂CO₃, Na₂CO₃, КОН и т.п. Реакция может проходить спокойно в некоторых случаях с добавлением HOBt и т.п. во время реакции.

Литература. Organic Syntheses, 1980, vol. 59, p. 26.

[2] Соединение (I) согласно настоящему изобретению может также быть получено гидрированием соединения, причем в соединении (Ia) обозначает двойную связь. Далее восстановление может быть осуществлено на стадии, не оказывающей влияние на другие функциональные группы ни на какой стадии от исходного материала до желаемого продукта, или соединение, в котором обозначает одинарную связь, может использоваться от исходных материалов. Гидрирование может быть осуществлено в атмосфере водорода в растворителе, инертном к реакции, в присутствии металлического катализатора. Растворителем, который может использоваться, являются спирты, такие как MeOH и т.п. Металлический катализатор, который может использоваться, включает палладиевый катализатор, такой как Pd/C, Pd(OH)₂/C и т.п., платиновый катализатор, такой как Pt/C и т.п., никелевый катализатор, такой как никель

- 13 034794

Ренея и т.п., родиевый катализатор, такой как комплекс Уилкинсона и т.п., и железный катализатор, такой как восстановленное железо и т.п. В качестве источника водорода муравьиная кислота или формиат аммония могут использоваться вместо газообразного водородв.

Литература. Reductions in Organic Chemistry, 2nd edition, ACS Monograph: 188, ACS, 1996; и Courses in Experimental Chemistry (5^th edition), Volume 19 (2005), издано The Chemical Society of Japan (Maruzen Publishing Co. Ltd.).

Второй способ получения.

[Хим. 11]

Соединение (la) может быть получено из соединения (3) и соединения (4). Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, или без растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Растворителем, который может использоваться, являются ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, спирты, такие как EtOH и т.п., DMF, DMSO, AcOEt, MeCN, NMP, вода и смеси этих растворителей. Далее реакция может протекать спокойно в некоторых случаях с добавлением органического основания или неорганического основания во время реакции.

Способ получения исходного материала 1.

[Хим. 12]

(5b) R^P=H, FC = H (5с) R^P=R^P1, R2 = H

В этой формуле R^A обозначает защитную группу карбоксильной группы. R^p обозначает H или R^p1, R^p1 обозначает защитную группу амидной группы. То же должно применяться в дальнейшем.

Соединение (1а) может быть получено с использованием соединения (5а), (5b) или (5с) в качестве исходного материала. R^p1 является, например, группой РМВ и т.п. Соединение (6) может быть получено трифляцией соединения (5а), (5b) или (5с). Примером R^A является низший алкил и т.п., примером R^p1 является РМВ и т.п. Эта реакция может быть осуществлена в галогенированном углеводородном растворителе, таком как CH₂Cl₂ и т.п., с использованием трифлирующего реактива, неорганического основания или органического основания, такого как пиридин и т.п. Трифлирующим реактивом, который может использоваться, является Tf₂O, реактив Макмерри, реактив Коминса и т.п. Соединение (1а) может быть получено из соединения (6) и соединения (4). В этой реакции могут использоваться условия вышеописанного второго способа получения.

Соединение (1) может быть получено удалением защитной группы из соединения (1а). Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, или без растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Растворителем, который может использоваться, являются ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, спирты, такие как EtOH и т.п., DMF, DMSO, AcOEt, MeCN, NMP, вода и смеси этих растворителей. Реакция может протекать спокойно в некоторых случаях с добавлением органического основания или неорганического осно вания во время реакции.

Далее в получении соединения (1а) из соединения (5а), (5b) или (5с) соединение (1а) может также быть получено без выделения соединения (6) в зависимости от субстрата.

- 14 034794

Способ получения исходного материала 2.

[Хим. 13]

Соединение (5b) может быть получено с использованием соединения (7) в качестве исходного материала. Соединение (5а) может быть получено из соединения (7), соединения (8) и соединения (9). Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания при нагревании. Растворителем, который может использоваться, являются спирты, такие как EtOH и т.п. Основание, которое может использоваться, является неорганическим основанием, таким как KOtBu и т.п. Соединение (5b) может быть получено через соединение (10) из соединения (5а). Соединение (10) может быть получено из соединения (5а). Эта реакция протекает с одновременным удалением группы CN и защитной группы. Эта реакция может быть осуществлена в концентрированной соляной кислоте при нагревании. Соединение (5b) может быть получено путем повторной защиты карбоксильной группы соединения (10).

Способ получения исходного материала 3.

[Хим. 14]

В этой формуле R¹ обозначает замещение винильной группой боковой цепи. То же должно применяться в дальнейшем.

Соединение (1b) может быть получено из соединения (11). Эта реакция является реакцией метатезиса с закрытием кольца. Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, в присутствии катализатора при температуре от комнатной до повышенной. Растворителем, который может использоваться, являются галогенированные растворители, такие как CH₂Cl₂ и т.п., или ароматические углеводороды. Катализатор, который может использоваться, является катализатором Grubbs и т.п.

Полученный оксепан имеет двойную связь. Соединение, в котором двойная связь оксепана является одинарной связью, может быть получено гидрированием, также описанным в первом способе получения [2].

Литература. Angewandte Chemie International Edition, 2006, vol. 45, pp. 3760-3765; и Courses in Experimental Chemistry (5^th edition), Volume 19 (2005), издано The Chemical Society of Japan (Maruzen Publishing Co. Ltd.).

Способ получения исходного материала 4.

[Хим. 15]

В этой формуле Hal является галогеном. То же должно применяться в дальнейшем.

Соединение (11) может быть получено из соединения (12) и соединения (13). Реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Растворителем, который может использоваться, являются ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN и смеси этих растворителей. Основание, которое может использоваться, является органическим основанием, неорганическим основанием, таким как NaH и т.п. Реакция может протекать спокойно в некоторых случаях с катализатором фазового переноса, таким как TBAI и т.п.

- 15 034794

Способ получения исходного материала 5.

[Хим. 16]

Соединение (12) может быть получено из соединения (14) и соединения (15). Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, в присутствии палладиевого катализатора и основания при нагревании. Растворитель, который может использоваться, является смесью органического растворителя и воды, например THF-H2O, диоксан^^, толуол-EtOH-H₂O, DME-H2O и т.п. Палладиевый катализатор, который может использоваться, является Pd(PPh₃)₄ и т.п. Неорганическим основанием, которое может использоваться, является KF, CsF или NaHCO₃. Органическим основанием, которое может использоваться, является Et₃N и т.п.

Литература. Journal of Organic Chemistry, 2006, vol. 71(26), pp. 9681-9686; и там же 2009, vol. 74(6), pp. 2321-2327.

Способ получения исходного материала 6.

[Хим. 17]

Соединение (14) может быть получено с использованием соединения (16) в качестве исходного материала. Соединение (17) может быть получено из соединения (16) и соединения (15), описанных выше. Могут использоваться те же условия, как в способе получения исходного материала 5. Соединение (18) может быть получено из соединения (17). Эта реакция является окислительным расщеплением с использованием окислительного агента, такого как OsO₄-NaIO₄ и т.п., и в ней можно использовать стандартные условия. Соединение (19) может быть получено из соединения (18). Эта реакция является восстановлением, и в ней можно использовать NaBH₄ и т.п. в качестве восстанавливающего агента. Соединение (14) может быть получено из соединения (19). Эта реакция является галогенированием. В этой реакции в качестве реагента можно использовать галогенирующее вещество, такое как N-галогенсукцинимид и т.п.

Способ получения исходного материала 7.

[Хим. 18]

Соединение (1с) может быть получено из соединения (20). Эта реакция является гидрированием. В этой реакции можно использовать условия, описанные в первом способе получения [2].

Способ получения исходного материала 8.

[Хим. 19]

- 16 034794

Соединение (20) может быть получено из соединения (21). Эта реакция является синтезом простого эфира согласно так называемому перекрестному связыванию Бухвальд-Хартвига. Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания, палладиевого катализатора и фосфинового лиганда при комнатной температуре. Растворитель, который может использоваться, является ароматическими углеводородами, такими как толуол и т.п. Палладиевым катализатором, который может использоваться, является Pd(OAc)₂, Pd(dba)₂ и т.п. Основание, которое может использоваться, является неорганическим основанием, таким как Cs₂CO₃, NaOtBu и т.п. Фосфиновым лигандом, который может использоваться, является tBu₂BINAP, ферроценил фосфин и т.п.

Литература. Angewandte Chemie International Edition, 1998, vol. 37, pp. 2046-2067.

Способ получения исходного материала 9.

[Хим. 20]

В формуле Prt является защитной группой.

Соединение (24) может быть получено из соединения (22) и соединения (23). Prt является, например, трет-бутил(диметил)силильной группой и т.п. Эта реакция может быть осуществлена в растворите ле, инертном к реакции, в присутствии основания. Основание, которое может использоваться, является на основе амида лития реактивом, таким как LDA, LiTMP, LHMDS и т.п. Соединение (21) может быть получено удалением защитной группы соединения (24).

Способ получения исходного материала 10.

[Хим. 21]

Соединение (3 а) может быть получено с использованием соединения (25) в качестве исходного материала. Соединение (26) может быть получено из соединения (25) и соединения (2). Эта реакция является амидированием, и в ней можно использовать условия, описанные в первом способе получения [1]. Соединение (3 a) может быть получено из соединения (26). Эта реакция является трифляцией, и в ней можно использовать условия, описанные в способе получения исходного материала 1. Способ получения исходного материала 11.

[Хим. 22]

(27) (25) (5с)

Соединение (5с) может быть получено с использованием соединения (27) в качестве исходного материала. Соединение (25) может быть получено гидролизом соединения (27). Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания при температуре от комнатной до повышенной в течение времени от нескольких часов до целой ночи. Растворитель, который может использоваться, является спиртом. Основание, которое может использоваться, является водным раствором NaOH и т.п.

Соединение (5с) может быть получено из соединения (25). Эта реакция может обычно осуществ ляться в растворителе, инертном к реакции, в присутствии галогенированного алкила и основания при температуре от комнатной до повышенной в течение времени от нескольких часов до целой ночи. Растворителем, который может использоваться, является MeCN и т.п. Галогенированным алкилом является R^aX (X обозначает уходящую группу такую как Cl, Br, I и т.п.), и примером R^A является метил. Основа- 17 034794 ние, которое может использоваться, является неорганическим основанием, таким как K₂CO₃ и т.п.

Способ получения исходного материала 12.

[Хим. 23]

(28) (29) (27)

Соединение (27) может быть получено с использованием соединения (28) в качестве исходного материала. Соединение (29) может быть получено из соединения (28). Эта реакция может быть осуществлена таким же образом, как в вышеописанном способе получения тсходного материала 1. Соединение (27) может быть получено из соединения (29). Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, в присутствии источника CN, палладиевого катализатора, фосфинового лиганда, CH₃SO₂Na и т.п. при нагревании в течение времени от нескольких часов до целой ночи. Растворитель, который может быть использован, является DMF, Н₂О и т.п. Источником CN, который может быть использован, является NaCN, KCN, Zn(CN)₂ и т.п. Палладиевый катализатор, который может быть использован, представляет собой Pd₂(dba)₃ и т.п. Фосфиновый лиганд, который может использоваться, представляет собой dppf и т.п.

Способ получения исходного материала 13.

[Хим. 24]

Соединение (28) может быть получено из соединения (30). Эта реакция может быть осуществлена в течение от нескольких часов до нескольких дней путем добавления реактива амида лития к соединению (30) при температуре от -30 до -80°С, с последующим подъемом температуры. Растворителем, который может использоваться, является THF, толуол и т.п. Реактив амида лития, который может использоваться, представляет собой LDA, LiTMP, LHMDS, KHMDS или NaHMDS.

Способ получения исходного материала 14.

[Хим. 25] ^J П 1 ί-Э 1

R^P1 А^и (31) (32) (30)

Соединение (30) может быть получено с использованием соединения (31) в качестве исходного материала. Соединение (32) может быть получено из соединения (31). Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, в присутствии R^P1-NH₂ и кислоты при температуре от комнатной до повышенной в течение от одного часа до нескольких часов. Растворителем, который может использоваться, являются спирты, такие как EtOH и т.п. Кислота, которая может использоваться, является уксусной кислотой. Соединение (30) может быть получено ацилированием соединения (32). Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции, при нагревании в течение нескольких часов после добавления МеС(=О)Х (X обозначает уходящую группу, такую как Cl, Br, I и т.п.) при охлаждении льдом. Растворителем, который может использоваться, является THF и т.п.

Соединение формулы (I) выделяют и очищают как свободное соединение, соль, гидрат, сольват или полиморфное кристаллическое вещество. Соль соединения формулы (I) может быть получена путем осуществления стандартной реакции формирования соли.

Выделение и очистку осуществляют путем использования обычных химических операций, таких как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и т.п.

Различные изомеры могут быть получены путем отбора подходящего исходного соединения или могут быть разделены с использованием различия в физико-химических свойствах между изомерами. Например, оптические изомеры могут быть получены посредством общего способа оптического разделения рацемических соединений (например, фракционной кристаллизации для индукции диастереомерной соли с оптически активными основаниями или кислотами, хроматографии с помощью хиральной колонки и т.п. и других), и далее изомеры могут также быть получены из подходящего оптически активного

- 18 034794 исходного соединения.

Кроме того, для удобства, концентрацию в моль/л выражают как М. Например, водный раствор 1М

NaOH означает водный раствор 1 моль/л NaOH.

Фармакологическая активность соединения формулы (I) была подтверждена следующими тестами.

Сокращения.

В следующих примерах тестирования настоящего описания в некоторых случаях могут использоваться следующие сокращения:

AchCl - ацетилхолин хлорид, АТСС - American Type Culture Collection, DMEM - модифицированного по Далбекко среда Игла, EGTA - этиленгликоль-бис(2-аминоэтилокси)-КК^.И-тетрауксусная кислота, FBS - эмбриональная бычья сыворотка, HBSS - сбалансированный солевой раствор Хэнкса, клетки HEK293 - эмбриональные почечные клетки человека, HEPES - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота, NMDA - N-метил-О-аспартат, PNU-120596 - 1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-3(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)мочевина (регистрационный номер CAS:501925-31-1), PNU-282987 - N-(3R)-1азабицикло[2,2,2]окто-3-ил-4-хлорбензамид (регистрационный номер CAS: 123464-89-1).

Материалы.

Композиция буфера, используемого в примере тестирования 1, показана.

Тестовый буфер - буфер HBSS, содержащий 1,25 мМ пробенецида.

Пример тестирования 1. Оценка человеческого рецептора α7 nACh с использованием FLIPR.

Активность РАМ тестируемого лекарственного средства оценивали в терминах интенсивности флуоресценции Са2⁺ на основе красителя для внутриклеточного кальциевого ответа в присутствии селективного в отношении рецептора α7 nACh агониста PNU-282987 (регистрационный номер CAS: 123464-89-1, Tocris) с использованием FLIPR tetra (Molecular Devices).

В случае, где была получена кривая концентрация-ответ, в которой логарифм концентрации тестируемого лекарственного средства находится на абсциссе и отношение ответа (в дальнейшем, также называемого кальциевым ответом) находится на ординате, это тестируемое лекарственное средство определяли как имеющее активность РАМ.

В этом тесте агонист (PNU-282987) вызывал кальциевый ответ только в присутствии РАМ (PNU120596).

Получение клеток, транзиентно коэкспрессирующих человеческий рецептор α7 nACh/RIC3.

Кодирующую последовательность человеческого рецептора α7 nACh (номер доступа: NM_000746,5), субклонировали в вектор рСЕР4 (Life Technologies). Кодирующую последовательность шаперонного белка крысы RIC3 (номер доступа: NM_001115045,3) субклонировали в вектор pcDNA3,1/Hygro (+) (Life Technologies). Полученные конструкции трансфицировали в клетки HEK293 (номер АТСС: CRL-1573) способом электропорации с помощью Neon (Life Technologies).

Метод тестирования.

Кривая концентрация-ответ человеческого рецептора α7 nACh с добавлением тестируемого лекарственного средства.

Кривую концентрация-ответ человеческого рецептора α7 nACh с добавлением тестируемого лекарственного средства получали с помощью следующего эксперимента.

Транзиентно экспрессирующие клетки, полученные таким образом, как описано выше, высевали в плотности 8х10³ клеток/лунка на планшет с 384 лунками (Becton Dickinson) и оставляли на ночь при 37°С. DMEM+10% FBS использовали в качестве среды.

На следующий день среду удаляли и наносили Fluo4-AM (Dojindo), полученный с использованием тестового буфера, с последующим отстаиванием в течение 1 ч. Тестируемое лекарственное средство растворяли в DMSO и разбавляли до конечной концентрации от 0,03 до 100 мкМ (3-кратные разведения) тестовым буфером. Точно так же PNU-120596, который является известным РАМ, разбавляли до конечной концентрации от 0,003 до 10 мкМ (3-кратные разведения). PNU-282987, который является агонистом, разбавляли до конечной концентрации 0, 6 мкМ. После этого тестируемое лекарственное средство наносили на клетки с помощью FLIPR tetra, агонист (PNU-282987) добавляли 5 мин спустя и детектировали интенсивность флуоресценции в этот момент времени.

В качестве контроля использовали группу (1) без добавления тестируемого лекарственного средства, РАМ (PNU-120596), или агониста (PNU-282987), и его ответ принимали за 0%. Используя группу (2) с добавлением РАМ (PNU-120596) и агониста (PNU-282987), максимальный ответ принимали за 100%.

Оценка активности.

В результате тестов, описанных выше, некоторые репрезентативные соединения из примеров согласно настоящему изобретению показали усиленный зависимый от концентрации ответ (кальциевый ответ), когда эти соединения добавляли в присутствии агониста (PNU-282987), и была получена кривая концентрация-ответ человеческого рецептора α7 nACh. Далее кальциевый ответ не проявлялся с одним только агонистом (PNU-282987) или одними только некоторыми репрезентативными соединениями из примеров согласно настоящему изобретению. На основании предшествующих результатов было продемонстрировано, что соединения согласно настоящему изобретению имеют активность РАМ в отношении

- 19 034794 человеческого рецептора α7 nACh.

Для количественного сравнения активности РАМ тестируемого лекарственного средства значение EC₂o и макс. значение использовали в качестве индикаторов активности. Значение EC₂o относится к концентрации тестируемого лекарственного средства, показывающей интенсивность ответа 20%, на кривой концентрация-ответ, принимая максимальный ответ РАМ (PNU-120596) в присутствии агониста (PNU282987) за 100%. Значение EC₂₀ вычисляли с помощью анализа нелинейной регрессии на основании кривой концентрация-ответ человеческого рецептора α7 nACh с добавлением тестируемого лекарственного средства. Макс. значение относится к максимальному значению ответа. Макс. значение выражают в терминах значения % максимального ответа тестируемого лекарственного средства в присутствии агониста (PNU-282987) относительно того, когда максимальный ответ РАМ (PNU-120596) в присутствии агониста (PNU-282987) принят за 100%.

Результаты некоторых репрезентативных соединений из примеров согласно настоящему изобретению (значение EC₂₀ и макс. значение) показаны в табл. 1 ниже. В таблице No. обозначает номер соединения, и Прим. обозначает соединение примера №.

Таблица 1

No .	ЕС20 (мкМ)	Макс (%)
Прим,1	2,72	99, 8
Прим,7	0,512	94,8
Прим,9	3,52	69, 3
Прим,12	4,35	9 6,9
Прим,18	1, 02	79, 2

Пример тестирования 2. Электрофизиологическая оценка человеческого рецептора α7 nACh.

Активность РАМ тестируемого лекарственного средства оценивали на основании электрического ответа в присутствии агониста рецептора α7 nACh ацетилхолин хлорида (Sigma) (в дальнейшем также называемого AChCl) с использованием Qpatch HTX (Biolin Scientific) или Qube (Biolin Scientific). Этот тест не может детектировать маленький электрический ответ одного только AChCl. Электрический ответ может быть обнаружен только в случае, когда тестируемое лекарственное средство имеет активность РАМ.

Материалы.

Композиция внеклеточной жидкости и внутриклеточной жидкости, используемой в примере тестирования 2, показана ниже.

Внеклеточная жидкость (рН 7,4): NaCl 145 мМ, KCl 4 мМ, HEPES 10 мМ, CaCl₂ 2 мМ, MgCl₂ 1 мМ. Внутриклеточная жидкость (рН 7,2): KF 120 мМ, KCl 20 мМ, EGTA 0,1 мМ, HEPES 10 мМ, MgCl₂ 2 мМ. Получение клеток, транзиентно коэкспрессирующих человеческий рецептор α7 nACh/RIC3.

Клетки получали таким же образом, как в примере тестирования 1.

Метод тестиррования.

Ответ человеческого рецептора α7 nACh с добавлением тестируемого лекарственного средства.

Ответ человеческого рецептора α7 nACh с добавлением тестируемого лекарственного средства измеряли следующим экспериментом.

Транзиентно экспрессирующие клетки, полученные способом, описанным выше, подвергали эксперименту после отстаивания в течение ночи при 37°С. Тестируемое лекарственное средство растворяли в DMSO и затем разбавляли до конечной концентрации 3 мкМ с использованием внеклеточной жидкости. Агонист AChCl разбавляли до конечной концентрации 100 мкМ. Мембранный потенциал фиксировали при -90 мВ. Электрический ответ измеряли многоканальным способом во время одновременного добавления тестируемого лекарственного средства и AChCl к клеткам, используя QPatch HTX или Qube.

Оценка активности.

В результате тестов, описанных выше, случай, когда внутренний электрический ответ, определенный для человеческого рецептора α7 nACh, был получен, добавляли 3 мкМ тестируемого лекарственного средства, определяли как положительный, и случай, когда специфический электрический ответ не наблюдался, определяли как отрицательный. Нужно отметить, что, когда концентрация агониста составляет 0, электрический ответ не наблюдался даже с добавлением тестируемого лекарственного средства.

Результаты некоторых репрезентативных соединений из примеров согласно настоящему изобретению показаны в табл. 2 ниже. В этой таблице No. обозначает номер соединения, Прим. обозначает номер соединения из примеров, и Опр,1 обозначает определение.

- 20 034794

Таблица 2

No.	Опр, 1	Опр, 1
Прим,18	положительный	Прим,51	положительный
Прим,3 6	положительный	Прим,55	положительный
Прим,4 0	положительный	Прим,69	положительный
Прим,4 6	положительный	Прим,7 0	положительный
Прим,4 8	положительный	Прим,7 6	положительный
Прим,50	положительный

Пример тестирования 3. Тест Y-лабиринта.

Улучшающий эффект соединения согласно настоящему изобретению в отношении когнитивного нарушения оценивали с помощью теста Y-лабиринта, который является экспериментальной системой поведения при спонтанном чередовании.

Экспериментальное устройство.

В качестве Y-лабиринта использовался лабиринт, в котором три рукава, имеющие каждый длину 40 см, высоту стенки 13 см, ширину основания 3 см и ширину вершины 10 см, присоединены друг к другу в форме Y под углом 120°.

Метод тестирования.

Тестируемое лекарственное средство (0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг, суспендированных в 0,5% метилцеллюлозе), перорально вводили один раз самцам мышей ddY возрастом 5-6-недель (n=8, Japan SLC, Inc.) за 0,5 или за 1 ч до начала теста Y-лабиринта, и далее MK-801 (Sigma), который является антагонистом рецептора NMDA, вызывающим когнитивное нарушение, вводили внутрибрюшинно в дозе 0,15 мг/кг за 20 мин перед началом теста Y-лабиринта.

Далее для мышей в контрольной группе носитель (0,5% метилцеллюлозы) использовали вместо тестируемого лекарственного средства и использовали физиологический солевой раствор, не MK-801.

Для мышей в контрольной группе MK-801 носитель (0,5% метилцеллюлозы) использовали вместо тестируемого лекарственного средства.

Вышеописанным мышам давали свободно исследовать пространство в течение 8 мин, будучи помещенными в конец одного рукава в Y-лабиринте. Количество раз, когда мыши вошли в рукав, было посчитано и взято в качестве общего числа входов. Количество раз, когда мыши последовательно вошли в три разных рукава (например, принимая три рукава в качестве a, b и c, соответственно, случай, где порядок вхождения в рукава был abccbacab, был посчитан как 4), рассматривали как число поведения спонтанного чередования. Степень поведения спонтанного чередования вычисляли следующим вычислением и использовали в качестве индекса для поведения спонтанного чередования

Степень поведения спонтанного чередования = [число поведения спонтанного чередования/ (общее число входов-2)] х 100

Более высокое значение индекса указывает поддержание краткосрочной памяти.

Анализ данных.

Анализ на значительную разницу между контрольной группой и контрольной группой MK-801 был выполнен с помощью t-теста Стюдента. Далее тест на значительную разницу между группой, получавшей тестируемое лекарственное средство, и контрольной группой MK-801 осуществляли с помощью теста множественного сравнения типа Даннетта и определяли улучшающий эффект тестируемого лекарственного средства при изучении нарушения. С помощью P<0,05 в каждом тесте было определено, что существует значительная разница.

Результаты, что репрезентативные соединения из примеров согласно настоящему изобретению значительно улучшали поведение спонтанного чередования, показаны в табл. 3 ниже. В этой таблице No. обозначает номер соединения, Прим. обозначает номер соединения из примеров, и Опр,2 обозначает эффективную дозу.

________________________________ Таблица 3

No.	Опр, 2
Прим,18	1, 3, 10 мг/кг
Прим,37	0,3, 1, 3, 10 мг/кг
Прим,7 6	1, 3, 10 мг/кг

В результате тестов, описанных выше, активность РАМ на рецепторе α7 nACh была подтверждена для репрезентативных соединений формулы (I). Далее в результате тестов, проведенных выше, было подтверждено, что репрезентативные соединения формулы (I) эффективны в тесте Y-лабиринта. Поэтому можно ожидать, что соединение формулы (I) может использоваться для профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов

- 21 034794 шизофрении, воспалительных заболеваний или боли. Фармацевтическая композиция, содержащая один или два или более видов соединений формулы (I) или их солей в качестве активного ингредиента, может быть получена с помощью эксципиентов, обычно использующихся в данной области техники, т.е. фармацевтических эксципиентов, фармацевтических носителей и т.п., согласно обычно используемому способу.

Введение может быть осуществлено либо пероральным введением посредством таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п., либо парентеральным введением инъекциями, такими как внутрисуставные, внутривенные или внутримышечные инъекции, суппозиториями, трансдермальными жидкими препаратами, мазями, трансдермальными пластырями, трансмукозальными жидкими препаратами, трансмукозальными пластырями, ингаляторами и т.п. В качестве твердой композиции для перорального введения могут использоваться таблетки, порошки, гранулы и т.п. В такой твердой композиции один, или два, или более активных ингредиента(ов) смешивают по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом. В обычном способе композиция может содержать неактивные добавки, такие как лубрикант, разрыхлитель, стабилизатор или солюбилизатор. Если необходимо, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой для вещества формирования желудочного или тонкокишечного покрытия.

Жидкая композиция для перорального введения содержит фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п. и также содержит обычно используемые инертные разбавители, например очищенную воду или EtOH. В дополнение к инертному разбавителю жидкая композиция может также содержать вспомогательные вещества, такие как солюбилизирующий агент, увлажняющий агент и суспендирующий агент, подсластители, вкусовые агенты, ароматизаторы и антисептики.

Инъекции для парентерального введения включают стерильные препараты в форме водного или неводного раствора, суспензии и эмульсии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекции и физиологический солевой раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как EtOH. Такая композиция может дополнительно содержать вещество, придающее тоничность, антисептик, увлажняющее вещество, эмульгирующее вещество, диспергирующее вещество, стабилизирующее вещество или солюбилизатор. Их стерилизуют, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, примешиванием бактерицида или облучением. Кроме того, они могут также использоваться путем получения стерильной твердой композиции и растворения или суспендирования его в стерилизованной воде или стерильном растворителе для инъекции перед использованием.

Примеры агента для наружного применения включают мази, пластыри, крема, желе, пластыри, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.п. Вещества содержат обычно используемые основания мази, основания лосьона, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии и т.п.

В качестве трансмукозальных агентов, таких как ингалятор и трансназальный агент, используются таковые в твердой, жидкой или полутвердой форме, и они могут быть получены в соответствии с обычным известным способом. Например, известный эксципиент и также агент pH, антисептик, сурфактант, лубрикант, стабилизатор, загуститель и т.п. может быть соответствующим образом добавлен. Для введения может использоваться подходящее устройство для ингаляции или вдувания. Например, соединение может быть введено индивидуально или как порошок составленной смеси или как раствор или суспензия в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем с помощью известного устройства или распылителя, такого как устройство для введения ингаляцией отмеренных доз и т.п. Сухой порошковый ингалятор и т.п. может быть для однократного или многократного введения, могут использоваться сухой порошок или содержащая порошок капсула. Также это может быть в такой форме, как герметичный аэрозольный спрей, в котором используется подходящий агент для извлечения, например подходящий газ, такой как хлорфторалкан, углекислый газ и т.п., или другие формы.

В общем случае перорального введения суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,003 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг в расчете на массу тела при введении в одной части или в 2-4 разделенных частях. В случае внутривенного введения суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,001 до 10 мг/кг в расчете на массу тела, один раз в сутки или два или более раз в сутки. Кроме того, трансмукозальный агент вводят в дозе приблизительно от 0,001 до 10 мг/кг в расчете на массу тела, один раз в сутки или два или более раз в сутки. Дозу определяют в зависимости от отдельного случая, принимая к рассмотрению симптомы, возраст и пол и т.п.

Несмотря на то, что она варьирует в зависимости от путей введения, лекарственных форм, мест введения или типов эксципиентов и добавок, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит от 0,01 до 100 вес.% и в одном варианте осуществления от 0,01 до 50 вес.% одного или более видов соединения формулы (I) или его соли, которое является активным ингредиентом.

Соединение формулы (I) может использоваться в комбинации с различными агентами для лечения или профилактики заболеваний, для которых соединение формулы (I) считается эффективным. Комбинированный препарат может быть введен одновременно или отдельно и постоянно или с желаемым временным интервалом. Препараты для совместного введения могут быть смесью или могут быть составлены индивидуально.

- 22 034794

Примеры

Далее способы получения соединения формулы (I) будут описаны более подробно с помощью примеров. Кроме того, настоящее изобретение не ограничено соединениями, описанными в следующих примерах. Кроме того, способы получения исходных соединений будут описаны в примерах получения.

Кроме того, следующие сокращения могут использоваться в некоторых случаях в настоящем описании, например в таблицах, приведенных ниже.

No. - соединение No., No./Инф. - соединение №./(соль и информация об оптической активности соединения), Pr. - пример получения No., Прим. - пример No., Реф. - способ получения (указание, что соединение было получено способом, который подобен таквому для соединения из примера No. или примера получения No., описанного в столбце), Стр. - химическая структурная формула, Дан. - физикохимические данные, ESI+ - значение m/z ([M+H]⁺, если не указано иное) в ESI-MS+, APCI/ESI+ - значение m/z ([M+H]⁺, если не указано иное) в одновременном измерении APCI-MS+ и ESI-MS+, ЯМР1 - δ (ppm), измеренный Ή-ЯМР при 400 МГц в растворителе DMSO-d₆. Сигналы ЯМР показывают репрезентативный сигнал.

FM - фумаровая кислота, TS - п-толуолсульфоновая кислота (тозиновая кислота), BS - бензолсульфоновая кислота (безиловая кислота) и РА - фосфорная кислота.

В No./Инф., например, Ex1/FM, CHR указывает, что соединение Ex1 является фумаратом, оптически активным.

В Реф., например, Ex1 в столбце Ех2 указывает, что соединение примера Ех2 было получено таким же образом, как в способе, описанном в Ex1.

Пример получения 1.

EtOH (150 мл) добавляли к KOtBu (27 г) при комнатной температуре и перемешивали до растворения. Диэтил оксалат (35 г) добавляли к реакционной смеси и добавляли оксепан-4-он (23,99 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и перемешивали в течение 45 мин при 70°С. 2-Цианоацетамид (20 г) добавляли к реакционной смеси при 70°С с последующим охлаждением до комнатной температуры и перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 дня. 1М соляную кислоту (240 мл) добавляли к реакционной смеси, затем экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (26,9 г) этил-3-циано-2-оксо-1,2,5,7,8,9-гексагидрооксепино[4,3Ъ]пиридин-4-карбоксилата и этил-3-циано-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4карбоксилата.

Пример получения 2.

Концентрированную соляную кислоту (200 мл) добавляли к смеси (26,9 г) этил-3-циано-2-оксо-

1.2.5.7.8.9- гексагидрооксепино[4,3-Ъ]пиридин-4-карбоксилата и этил-3-циано-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоксилата, затем перемешивали при 120°С в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли EtOH (500 мл), затем концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (21,5 г) 2-оксо-1,2,5,6,8,9гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты и 2-оксо-1,2,5,7,8,9-гексагидрооксепино[4,3Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты.

Пример получения 3.

Смесь смеси (19 г) 2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты и 2оксо-1,2,5,7,8,9-гексагидрооксепино[4,3-Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты, EtOH (200 мл) и концентрированной серной кислоты (18 г) перемешивали при 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли Н₂О с последующей экстракцией AcOEt. Органический слой высушивали над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (CHCl₃/MeOH) с получением этил-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4карбоксилата (2,36 г).

Пример получения 4.

Пиридин (270 мкл) и Tf₂O (550 мкл) добавляли к смеси этил-2-оксо-1,2,5,6,8,9гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоксилата (700 мг) и CH2Cl2 (10 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при охлаждении льдом в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли CHCl₃ и добавляли Н₂О для разделения жидкости. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением этил-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоксилата (1,04 г).

Пример получения 5.

3-(Трифторметил)пиперидин (750 мг) добавляли к смеси этил-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-

5.6.8.9- тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоксилата (600 мг) и DMSO (5 мл), который затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем 3-(трифторметил)пиперидин (200 мкл) добавляли к реакционной смеси, затем перемешивали в течение ночи при 40°С. Н2О добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией AcOEt. Органический слой промывали смесью H₂O-солевой раствор (1:1), высушивали над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток

- 23 034794 очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением этил-2-[3-(трифторметил)пиперидин-1-ил]5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксилата (174 мг).

Пример получения 6.

Пиридин (0,788 г) добавляли к смеси этил-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4карбоксилата (2 г) и CH₂Cl₂ (10 мл), затем добавляли Tf₂O (2,8 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CHCl₃ и добавляли Н₂О с последующей экстракцией CHCl₃. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в DMSO (10 мл) и добавляли (2И^)-2,6-диметилморфолин (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. Реакционную смесь разбавляли AcOEt и добавляли Н₂О с последующей экстракцией AcOEt. Органический слой промывали последовательно Н₂О и солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением этил-2-[(2К^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксилата (0,562 г).

Пример получения 7.

Смесь этил-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4карбоксилата (850 мг), 1,4-диоксана (17 мл), 2,2,6,6-тетраметилморфолина (660 мг), (1Е,4Е)-1,5дифенилпента-1,4-диен-3-он-палладия (3:2) (210 мг), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил) бис(дифенилфосфина) (2,66 г) и Cs₂CO₃ (1,5 г) перемешивали при 140°С в течение 1 ч с помощью микроволнового реактора. После того как реакционную смесь разбавляли AcOEt и H₂O нерастворимый материал удаляли фильтрацией и затем фильтрат отделяли. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением этил-2-(2,2,6,6-тетраметилморфолин-4-ил)-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксилата (495 мг).

Пример получения 8.

1М водный раствор NaOH (2 мл) добавляли к раствору этил-2-[(2И^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксилата (300 мг) в EtOH (30 мл) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1М соляную кислоту (2 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли Н₂О с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали Н₂О и затем высушивали при пониженном давлении с получением 2-[(2К^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты (200 мг).

Пример получения 9.

Смесь метил-2-хлор-6-[(2И^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]изоникотината (4,54 г), калий трифтор(винил)бората (3,2 г), аддукта [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) дихлорида и дихлорметана (900 мг), Et3N (4,5 мл) и изопропанола (90 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 18 ч. AcOEt и Н₂О добавляли к реакционной смеси, затем экстрагировали AcOEt. Органический слой высушивали над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением метил-2-[(2И^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-винилизоникотината (4,19 г).

Пример получения 10.

OsO₄ (2,5% раствор tBuOH, 10,3 мл) добавляли к смеси метил-2-[(2И^)-2,6-диметилморфолин-4ил]-6-винилизоникотината (3,03 г), THF (90 мл) и Н₂О (30 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. NaIO₄ (6,99 г) добавляли к реакционной смеси, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. AcOEt и Н2О добавляли к реакционной смеси, затем экстрагировали AcOEt. Органический слой последовательно промывали 20%-ным водным раствором Na2S2O3 и солевым раствором, высушивали над MgSO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением метил-2-|(2РТД-2.6диметилморфолин-4-ил]-6-формилизоникотината (2,67 г).

Пример получения 11.

NaBH₄ (400 мг) добавляли в атмосфере азота и при охлаждении льдом к смеси метил-2-[(2И^)-2,6диметилморфолин-4-ил]-6-формилизоникотината (2,67 г) и THF (80 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре от 0°С в течение 3,5 ч. AcOEt и насыщенный водный раствор NH₄Cl добавляли к реакционной смеси, затем экстрагировали AcOEt. Органический слой высушивали над MgSO4 и затем концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-[(2И^)-2,6диметилморфолин-4-ил]-6-(гидроксиметил)изоникотината (2,70 г).

Пример получения 12.

NBS (1,83 г) добавляли к смеси метил-2-[(2И^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6(гидроксиметил)изоникотината (2,69 г) и MeCN (80 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. AcOEt и Н₂О добавляли к реакционной смеси, затем экстрагировали AcOEt. Органический слой высушивали над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Оста- 24 034794 ток очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением метил-3-бром-6-[(2К,68)-2,6диметилморфолин-4-ил]-2-(гидроксиметил)изоникотината (2,33 г).

Пример получения 13.

Смесь метил-3-бром-6-[(2К,6Б)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-(гидроксиметил)изоникотината (800 мг), калий трифтор(винил)бората (600 мг), аддукта [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) дихлорида и дихлорметана (330 мг), Et₃N (850 мкл) и бутан-1-ола (16 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 5,5 ч. К реакционной смеси добавляли CHCl₃ и Н₂О, затем экстрагировали CHCl₃. Органический слой высушивали над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением метил-6-[(2И^)-2,6-диметилморфолин-4ил]-2-(гидроксиметил)-3-винилизоникотината (634 мг).

Пример получения 14.

Гидрид натрия (55%-ная дисперсия в минеральном масле, 225 мг) добавляли в атмосфере азота и при охлаждении льдом к смеси метил-6-[(2К^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-(гидроксиметил)-3винилизоникотината (630 мг) и DMF (19 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. 3-Бромпроп-1-ен (440 мкл) добавляли при охлаждении льдом к реакционной смеси, затем перемешивали при комнатной температуре от 0°С в течение 21 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NH₄Cl и CHCl₃, затем экстрагировали CHCl₃. Органический слой высушивали над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1М водный раствор NaOH (5,2 мл) и THF (10 мл), затем перемешивали при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1М соляной кислоты (5,2 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли Н₂О и CHCl₃, затем экстрагировали CHCl₃. Органический слой высушивали над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (CHCl₃/MeOH) с получением 2-[(аллилокси)метил]-6-[(2И^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-винилизоникотиновой кислоты (579 мг).

Пример получения 15.

Катализатор Grubbs (75 мг) добавляли в атмосфере азота к смеси 2-[(аллилокси)метил]-6-[(2И^)2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-винилизоникотиновой кислоты (577 мг) и CH₂Cl₂ (170 мл), которую затем перемешивали в течение 4 ч при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (CHCl₃/MeOH). К остатку добавляли EtOH (15 мл) и Pd/C с 10%-ным содержанием воды (180 мг), затем перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли MeOH, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[(2R,6S)-2,6диметилморфолинЧ-ил^ДД^-тетрагидрооксепино^Д-ЭДпиридинМ-карбоновой кислоты (477 мг).

Пример получения 16.

DIPEA (6,5 мл) и (2R,6S)-2,6-диметилморфолин (3,5 мл) добавляли к раствору метил-2,6дихлоризоникотината (4,0 г) в 1,4-диоксане (78 мл), который затем перемешивали при 100°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли Н2О и AcOEt, затем экстрагировали AcOEt. Органический слой высушивали над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС (гексан/AcOEt) с получением метил-2-хлор-6-[(2R, 6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]изоникотината (4,54 г).

Пример получения 17.

Смесь 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (0,624 г) и THF (5 мл) охлаждали в ванне сухой лед-ацетон и добавляли nBuLi (2,6М раствор в гексане, 1,65 мл) с последующим нагреванием до -20°С и перемешиванием в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали в ванне сухой лед-ацетон, к которой добавляли по каплям раствор метил-2-хлор-6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]изоникотината (1,0 г) в THF (5 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли при той же температуре раствор 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бутаналя (1,0 г) в THF (5 мл) с последующим постепенным нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли Н2О и солевой раствор, затем экстрагировали AcOEt и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли THF (6 мл) и TBAF (1М раствор THF, 6 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли Н₂О и солевой раствор, затем экстрагировали AcOEt. Органический слой высушивали над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 4хлор-6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил] -3 -фуро(3 -гидроксипропил) [3,4-с]пиридин-1(3Н)-она (0,277 г).

Пример получения 18.

Смесь 4-хлор-6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-фуро-(3-гидроксипропил)[3,4-с]пиридин1(3Н)-она (0,30 г), толуола (3 мл), Cs₂CO₃ (0,45 г), Pd(OAc)₂ (20 мг) и 1,1'-бинафталин-2-ил (ди-третбутил)фосфина (40 мг) перемешивали в микроволновом реакторе в атмосфере аргона при 120°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-7,8,9,9а-тетрагидро-2Н-1,6диокса-5-азабензо[CD]азулен-2-она (120 мг).

Пример получения 19.

Смесь 4-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-7,8,9,9а-тетрагидро-2Н-1,6-диокса-5-азабензо[CD]

- 25 034794 азулен-2-она (75 мг), MeOH (10 мл) и 10% Pd/C (0,1 г) перемешивали в атмосфере водорода при 3,4 атмосферного давления при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли MeOH (20 мл) и 10% Pd/C (0,35 г), затем перемешивали в атмосфере водорода при 3,6 атмосферного давления при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении и высушивали с получением 8-[(2И,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2,3,4,5тетрагидрооксепино[2,3-Ъ]пиридин-6-карбоновой кислоты (58 мг).

Пример получения 20.

1- (4-Метоксифенил)метанамин (91,1 г) и АсОН (16 г) добавляли к смеси этил-5-оксооксепан-4карбоксилата (103 г) и EtOH (500 мл), которую затем перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли AcOEt и Н₂О, затем экстрагировали AcOEt. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, высушивали над MgSO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем высушивали с получением этил-5-[(4-метоксибензил)амино]-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4карбоксилата (169 г).

Пример получения 21.

NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 13,2 г) добавляли при охлаждении льдом к смеси этил-5-[(4-метоксибензил)амино]-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбоксилата (77,6 г) и THF (620 мл), которую затем перемешивали при той же температуре в течение 10 мин, и добавляли AcCl (27 мл) с последующим перемешиванием при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 6,3 ч. При охлаждении льдом реакционную смесь добавляли к смеси 1М соляной кислоты (153 мл), солевого раствора (153 мл) и льда (150 г). К реакционной смеси добавляли AcOEt. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали AcOEt. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-5-[ацетил-(4метоксибензил)амино]-2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбоксилата (85,1 г).

Пример получения 22.

LHMDS (1,1М раствор THF, 240 мл) добавляли к смеси этил-5-[ацетил-(4-метоксибензил)амино]2,3,6,7-тетрагидрооксепин-4-карбоксилата (91,9 г) и THF (200 мл) при -65°С с последующим перемешиванием в течение 1 ч и добавляли LHMDS (1,1М раствор в THF, 260 мл) с последующим дальнейшим перемешиванием при -б5°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли Н₂О и гексан с последующим перемешиванием при комнатной температуре и водный слой собирали. Концентрированную соляную кислоту (46 мл) добавляли к водному слою, который затем перемешивали. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и затем высушивали при пониженном давлении с получением (4-метоксибензил)

4-гидрокси-1-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-2(1Н)-она (30 г).

Пример получения 23.

2- Аминоэтил гидросульфат (40 г) добавляли при охлаждении льдом к смеси KOH (17 г) и Н₂О (12 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и добавляли по каплям раствор MeOH (2 мл) (2И)-2-этилоксирана (2 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч водный раствор (12 мл) KOH (31 г) добавляли при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при 50°С в течение 12 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит. ди-трет-Бутил бикарбонат (6 г) добавляли к фильтрату, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали AcOEt и органический слой высушивали над Na₂SO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением трет-бутил-(2И)-2-этилморфолин-4-карбоксилата (1,0 г).

Пример получения 24.

1,1,1-Трифтор-Н-фенил-Н-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (37,11 г) добавляли к смеси 4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-2(1Н)-она (32,95 г) и DMF (165 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли Et₃N (16 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. H₂O добавляли при охлаждении льдом к реакционной смеси, затем перемешивали и собирали фильтрацией, получая 1-(4метоксибензил)-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (43,4 г).

Пример получения 25.

В атмосфере аргона при 90°С Pd₂(dba)₃ (291 мг), dppf (422 мг), 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-

1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (27,5 г), Zn(CN)₂ (4,47 г) и Н₂О (1,4 мл) добавляли к DMF (140 мл), затем перемешивали при 110°С в течение 3 ч. NH₄Cl (25%-ный водный раствор)-28% водный NH₃-H₂O (4:1:4, 80 мл) добавляли при охлаждении льдом к реакционной смеси, которую затем перемешивали. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и затем высушивали при пониженном давлении, получая 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2,5,6,8,9гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбонитрил (13,2 г).

Пример получения 26.

Смесь 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбонитрила (17 г), EtOH (12 мл) и 3М водного раствора NaOH (45 мл) перемешивали при 85°С в течение 15 ч. Реак- 26 034794 ционную смесь фильтровали через целит. Толуол добавляли к фильтрату, затем перемешивали и разделяли. Активированный уголь (очищенный Shirasagi (зарегистрированный товарный знак), 3,7 г, добавляли к водному слою, затем перемешивали и фильтровали через целит. 3М соляной кислоты (45 мл) добавляли при охлаждении льдом к фильтрату и затем перемешивали. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и затем высушивали при пониженном давлении, получая 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-

1.2.5.6.8.9- гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоновую кислоту (16,7 г).

Пример получения 27.

K₂CO₃ (14 г) и CH₃I (21,6 г) добавляли к смеси 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2,5,6,8,9гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты (16,7 г) и CH3CN (167 мл), которую затем перемешивали при 45°С в течение 4,5 ч. Нерастворимый материал реакционной смеси отделяли фильтрацией и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли Н₂О, затем перемешивали при комнатной температуре и перемешивали при охлаждении льдом. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, получая метил-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоксилат (16,3 г).

Пример получения 28.

В атмосфере азота смесь CH₂Cl₂ (110 мл) и Tf₂O (36,7 г) добавляли к смеси метил-1-(4метоксибензил)-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоксилата (22,3 г), CH₂Cl₂ (220 мл) и пиридина (15,4 г), которую затем перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч, и далее добавляли Tf₂O (5,5 г) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли гексан и AcOEt, затем концентрировали при пониженном давлении и добавляли гексан, AcOEt и Н₂О с последующим разделением жидкости. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и Н₂О и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением метил-2{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоксилата (22,3 г).

Пример получения 29.

(2И^)-2,6-Диметилморфолин (13,9 г) добавляли к смеси метил-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоксилата (8,55 г) и DMSO (43 мл), которую затем перемешивали при 50°С в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли гексан-AcOEt (1:1), и H₂O добавляли при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали гексаном-AcOEt (1:1). Объединенный органический слой промывали 1%-ным водным раствором лимонной кислоты и 20%-ным физиологическим солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли AcOEt (18 мл) и затравочные кристаллы метил-2-[(2И^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоксилат гидрохлорида и хлорид водорода (4М раствор AcOEt, 6,7 мл) добавляли при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли iPr₂O (38 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Осадок собирали фильтрацией и затем высушивали при пониженном давлении с получением метил-2-[(2И^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5Ъ]пиридин-4-карбоксилат гидрохлорида (6,46 г).

Пример получения 30.

Водный раствор NaOH 50% (6,23 мл) добавляли к раствору метил-2-[(2И^)-2,6-диметилморфолин4-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоксилат гидрохлорида (17,0 г) в MeOH (170 мл), который затем перемешивали при 50°С в течение 7 ч. К реакционной смеси добавляли MeOH (50 мл) и при охлаждении льдом добавляли концентрированную H₂SO₄ (2,43 г), затем добавляли CHCl₃ и Na₂SO₄. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали CHCl₃-MeOH (4:1). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли CHCl₃-MeOH (9:1), нерастворимый материал отделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли MeCN, затем перемешивали при нагревании с обратным холодильником. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и затем высушивали при пониженном давлении с получением 2-[(2И^)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты (12,2 г).

Пример получения 31.

Реактив Ghosez (4,87 г) добавляли при охлаждении льдом к смеси 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-

1.2.5.6.8.9- гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты (8 г) и CH₂Cl₂ (120 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Далее смесь 5-хлорпиридин-2-амина (3,44 г), пиридина (5,76 г) и CH2Cl2 (40 мл) добавляли при охлаждении льдом к реакционной смеси, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли Н2О, затем экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали iPrOH при нагревании с обратным холодильником, собирали фильтрацией и затем высушивали при пониженном давлении, получая N(5-хлорпиридин-2-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4карбоксамид (5,30 г).

- 27 034794

Пример получения 32.

Смесь 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты (3 г), гидрохлорида WSC (2,1 г), пиридазин-3-амина (1,1 г), MeCN (30 мл), Et₃N (1,1 г) и HOBt (1,35 г) перемешивали при 60°С в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (CHCl₃/MeOH) с получением 1-(4-метоксибензил)-2-оксоN-(пиридазин-3-ил)-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамида (3,55 г).

Пример получения 33.

Смесь 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты (980 мг), пиразин-2-амина (567 мг), гидрохлорида WSC (685 мг), DMAP (730 мг) и CH₂Cl₂ (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали СС на силикагеле (CHCl₃/MeOH) с получением 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-И-(пиразин2-ил)-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамида (662 мг).

Пример получения 34.

В атмосфере аргона смесь CH₂Cl₂ (10 мл) и Tf₂O (4,92 г) добавляли при охлаждении льдом к смеси 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-N-(пиридазин-3-ил)-1,2,5,6,8,9-гексагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4карбоксамида (3,55 г), CH₂Cl₂ (50 мл) и пиридина (2,1 г) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 ч и далее при охлаждении льдом добавляли Tf₂O (740 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 4-(пиридазин-3илкарбамоил)-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-2-ил трифторметансульфоната (1,61 г).

Пример получения 35.

Хлорид водорода (4М раствор в AcOEt, 3 мл) добавляли к раствору трет-бутил-(2И)-2этилморфолин-4-карбоксилата (1,0 г) в MeOH (10 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 14 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением (2И)-2-этилморфолин гидрохлорида (800 мг).

Пример 1.

DIPEA (120 мкл) добавляли к смеси 2-[^)-3-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5,6,8,9тетрагидрооксепиноЦД-МпиридинЧ-карбоновой кислоты (120 мг), пиридазин-3-амина (70 мг), HATU (200 мг) и NMP (6 мл), которую затем перемешивали при 60°С в течение 2 дней. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли Н₂О с последующей экстракцией AcOEt. Органический слой высушивали над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (CHCl₃/MeOH) и затем очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt). Полученное соединение растворяли в смешанном растворе EtOH-Et₂O и добавляли фумаровую кислоту (33 мг). Осадок собирали фильтрацией с получением N-(пиридазин-3-ил)-2-[(3S)-3-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид фумарата (107 мг).

Пример 9.

Смесь 2-(2,2,6,6-тетраметилморфолин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты (99 мг), пиридазин-3-амина (26 мг), гидрохлорида WSC (114 мг), DMAP (72 мг) и CH₂Cl₂ (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли CHCl₃, очищали СС на силикагеле (CHCl₃/MeOH) и затем очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt). Полученное соединение растворяли в AcOEt (5 мл) и добавляли хлорид водорода (4М раствор в AcOEt, 70 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением N-(пиридазин-3-ил)-2-(2,2,6,6-тетраметилморфолин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорида (32 мг).

Пример 18.

Смесь 2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9-тетрагцдрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты (100 мг), CH₂Cl₂ (3 мл) и реактива Ghosez (87 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 5-хлорпиридин-2-амин (51 мг) и пиридин (52 мкл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли CHCl₃, очищали СС на силикагеле (CHCl₃/MeOH) и затем очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt). EtOH (2 мл) и хлорид водорода (4М раствор AcOEt, 1 мл) добавляли к полученному соединению, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток отверждали с использованием EtOH и Et₂O с получением №(5-хлорпиридин-2-ил)-2[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид гидрохлорида (26,6 мг).

Пример 32.

2-Бутанон (5 мл) и моногидрат п-толуол сульфоновой кислоты (43 мг) добавляли к N-(5хлорпиридин-2-ил)-2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4карбоксамиду (104 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2-бутанон (10 мл), и Н2О (1 мл) добавляли при 60°С с последующим перемешиванием. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при пони- 28 034794 женном давлении с получением К-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид п-толуолсульфоната (64 мг).

Пример 33.

2-Бутанон (5,0 мл) и бензолсульфоновую кислоту (41 мг) добавляли к К-(5-хлорпиридин-2-ил)-2[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамиду (108 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2-бутанон (5 мл), затем перемешивали при 60°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 дня. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении с получением К-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(2К,68)-2,6диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4-карбоксамид бензолсульфоната (104 мг).

Пример 69.

(28)-2-Метилпиперидин (83 мг) и DIPEA (71 мг) добавляли к смеси 4-(пиридазин-3-илкарбамоил)-

5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-2-ил трифторметансульфоната (70 мг) и NMP (1 мл), затем перемешивали при микроволновом реакторе при 180°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли AcOEt и добавляли Н₂О с последующим разделением жидкости. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Mg8O₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали СС на силикагеле (гексан/AcOEt). Полученное соединение суспендировали в EtOH (5 мл), затем добавляли хлорид водорода (4М раствор в AcOEt, 1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрацией при пониженном давлении. К остатку добавляли Et₂O и нерастворимый материал собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении с получением 2-[(28)-2-метилпиперидин-1-ил]-№(пиридазин-3-ил)-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4карбоксамид гидрохлорида (22 мг).

Соединения из примеров получения и примеров, показанных в таблицах ниже, были получены таким же образом, как в примерах получения или примерах, описанных выше.

Таблица 4

No. /Инф	Стр	No. /Инф	Стр
		о oi t			С·’С:-,-·'0 1 1
		х 1 CN ν'-'τ I 1 ,Λ\·'Ο Η	Pr5	О	Дуэ
Рг1	о-	ο* OEt \JL CN ]Г т	Pr5-1		СЦ ОМс: λ
		/Хо Η	/CHR	О	AV^OMe
		о с 11			О ОМе
	О	Ага ΑΧυ Η	Рг5-2 /CHR	cP	XI X м
Рг2		О ОН			О ОМе
	о-	Ίπ	Рг5-3	сГ
		-ΧίΧΟ H	/CHR		кА
		Ο ΟΙ L			0 ОМе
РгЗ		ArS ΧΐΧΌ	Рг5-4	of	ХА хчА ХХЗХХ
		Ο OEt			О ОМе
Рг4		A 'XOTf	Рг5-5	cP	-Χχχ^ кА-0

- 29 034794

Таблица 5

No . /Инф	Стр	No. /Инф	Стр
Рг5—6 /СНЕ	О	О ОМе X X F	Ргб	О	О Д	OEt До Ме	,Ме
Рг5-7		О ОМе	Ргб-1		О	OEt
/СНЕ	О	X1 Ме	/СНЕ	О	Д	пдада	да
Рг5-8		О ОМе	Ргб—Ξ		о	OEt
/СНЕ	/' О	-да^дада Ме '	/СНЕ	О	Д	А м Ό	да
		О ОМе			о oEt
Рг5-9	О	11^	Ргб—3	О		да Чдагда	у
	О	ОМе			О	'C'Et
Pr5-1D		Ν^Ν·^νΝχ\_Μ 1 1 )—Me -да·--· о	Рг7	сГ	4	Хтг'-'/У U* М>

Таблица 6

No./Инф	Стр	No ./Инф	Стр
Рг7-1	О Οί 1 сда-мдадат Lo F	Pr8-5	О О 11 ОЛдД
Рг8	О ОН ОЛу' До Ме	Рг8-6	О ОН °Л Ϊ1 OI дададДз
Рг8-1 /CHR	О ОН θ Tl OF даАм· νДЛ 3	Рг8-7	О ОН Г-Ώ
Рг8-2 /CHR	О ОН 0 Yl of даУдадДз	Рг8-8 /CHR	ООН
Рг8-3	ода11 °ΓΎλ f X/ -N' -N' V_ /	Рг8-9 /CHR	О О 11 даЛ Ме''
Рг8-4	ООН 0 ДД1 Me L о Me ГМе Me	Рг8-10	О ОН О ]|]

- 30 034794

Таблица 7

No. /Инф	Стр	No. /Инф	Стр
Рг8-11 /CHR	0ЧХ Me	Рг8- 16 / CHR	ООН
Рг8-12	О СИ	Рг9	0 ОМе H2CJVLN^yMe U.o Μ (2
Рг8-13 /CHR	°ν0Η oOfl ,Me Μ	РгЮ	О_ОМе ΗγΧΧ --уМе ° 'X”
Рг8-14 /CHR	0 он cxw	Prll	□ ОМе ОН к^.0 Me
Рг8-15	ООН	Рг12	О_ОМе X*..... он L о Ме

Таблица 8

No./Инф	Стр	No./Инф	Стр
Рг13	0.^.,0 Ме Л 1 ..-X /е ОИ 1^.0 Ме	Рг18	0 0U- C0X^N^vMe Ι^,ο Me

- 31 034794

Рг14	О.; ОМе /Лю о S'0 Χ:ιι2 Me	Prl9	O OH \ j] ..1,, Me Ι^,ο Me
Рг15	O OH 'Ll Me Со/Т Гу L_o Me	Pr20	О ofYOEI YlB
Рг16	О OMe J. -X >1e Y	Pr21	0 % γ·Ol 1 fXlB
Рг17	th о < °Y || J ,, „Me L^.O Me	Pr22	OH Yil f^MB

Pr29 /НС1

Таблица 9

- 32 034794

Таблица 10

No./Инф	Стр	No./Инф	Стр
Рг 31-1	X xAc РМВ	Рг 34-1	Ха, сс„„
Рг32	Δ 1 РМ13	Рг 34-2	V-X'N::::OTf
Рг 32-1	°γΚγΝγ САо оме РМВ	Рг 34-3	II Ах ухА Ό у Т 1
Рг 32-2	ч СК N.. N Me ХУ РМВ	Рг 34-4	И О. <-\А А 0 Ύι Ме
РгЗЗ	А РМВ	Рг 34-5	ΟγΝ Ν γΜΕ »А X-NACTi
Рг34	о. W °	Рг35 /НС1 CHR	/-AMe 1 IN 0
Рг35-1 /НС1 CHR	..-Me iinCD°

Таблица 11

No ./Инф	Стр	No./Инф	Стр
Прим1 /ЕМ CHR	,-ХО оУХу>	Прим 6	II °о5^‘ Мс
Прим2 /НС1	А ^Ме	Прим7 /ПМ CHR	.гХ νΑΑθ^3
ПримЗ /НС1	Ае °CXX-YMe А° Me	Прим8 /ЕМ	С/о °ΧΛγ
Прим 4	Н Y у р^Ме °СдХ ме к_о Ме	Прим9 /НС1	,Nc Я 1 X Не L ИМе Xм'· Ме
Прим5	хо ^Ме	Прим10	CVA\ ссХ. Ме

- 33 034794

Таблица 12

No. /Инф	Стр	No. /Инф	Стр
Прим 11	Н о 11 Ί Ме	Прим 16	L о F Г1
Прим 12	к0 Ме	Прим 17 /НС1	, Тмс Хме
Прим 13	Н О. Ν. N о u ЮТА'--/'8 V Ме	Прим 18 /НС1	оЬ у Ме
Прим 14	,.Ύώ к0 Ме	Прим 19 /ПМ	Н О,.Д N 1 Г.УМе 0 Ϊ1 OF
Прим 15	VtX oOCAn-v^ Me	Прим 20

Таблица 13

No./Инф	Стр	No ./Инф	Стр
Прим21	€&> х°	Прим2 6	Н Y YVMe r-vX °-N ° Il 1 .л O~NArvMe Х°
Прим2 2	Ме €& к.о Ме	Прим2 7	Pic H Г Уу-Ме Ή-.Λ, S-TJ ° I 1 Tic Me
Прим2 3	<ж	Прим2 8	H ΟλΉ
	Ме		x° Me
Прим2 4	А»' Х0щ^---/ме kf.o Ме	Прим2 9	cOUk^ve Ϊ
Прим2 5	Н Ск ,М. N Y Y n-chf2 °САХ ί 0	ПримЗ 0	XXY τχκχχ
	Ύ Me

- 34 034794

Таблица 14

Таблица 15

No.		Стр	No.		Стр
/Инф			/Инф
		н	Прим4		Η Ο,-....N N Me
Прим4		O..N N Me			1 Τ Υ
1		/XV	6	0	ν 1 L, 1 ϊΑ We
	О	χ,,ν	/НС1		.VrV'NV,
/CHR			CHR		Me*
		н	Прим4		II
Прим4		О N N Me
2 /CHR	О		7 /НС1 CHR		A vJA γ Ю - Me Ao
Прим4		η ΐγ,ργ	Прим4		и 0..ж XN
3		-., 1 N.H	8		T XT
/НС1	О	XI /'N-'-N-o,	/НС1	0	χ\ χ Νθ-.°Με
CHR		мА'	CHR
Прим4		11			II
		0. JN. .л. Г Al	Прим4		Ο N^xCZN
4	Q	γΑ ЧАе	9		АА
/НС1		II 1	/CHR	0	AiAnq^f
CHR		Υ,Ο
		Η			II
Прим4		о ν ν 1 г il			VN
5	О	XV	Прим5	0	Ά0
/CHR		ЮнАр	0		Α^ΑνΎ
		lA			Α--τ

- 35 034794

Таблица 16

No. /Инф	Стр	No. /Инф	Стр
Прим 51	MYA YY	Прим 56 /НС1	шт ΥΥ
Прим 52 /CHR	YT	Прим 57	,--ХО' YY
Прим 53		Прим 58	II ] ТХ-Ме Ν-ο ° 11
Прим 54 /НС1	Ао'	Прим 59	11 °c?U
CHR	Ме'^		ΥΥ
Прим	Η 0χΑΑ?ΐβ		h
55 /НС1	_ Τ XI C/Р Ν Me 'AX'tQ	Прим 60	°γΧ^1'α 1 U Me
CHR	Me''		'-A-o

Таблица 17

No. /Инф	Стр	No. /Инф	Стр
Прим 6 1 /НС1	Н об? YY	Прим 66 /НС1 CHR	Y’“ Y'-N Υ Υϋ
Прим 6 2 /НС1	<YfYna ΥΎ	Прим 67	Η VYn Αγί U 0 II 1 МЛ Y'X Mo
Прим 6 3 /CHR	Yrv“ сХ?	Прим 68 /НС1	h VY ulu 0 II 1 Mo
Прим 6 4	,,χχ V Me	Прим 69 /НС1 CHR	H Y Me
Прим 6 5 /НС1	CY YrY-Y Me Χ^,ο Me	Прим 70 /НС1 CHR	II CXY Me'YZ

- 36 034794

Таблица 18

No.	Ref	Dat	No.	Ref	Dat
Prl	Prl	ESI +	263	Pr9	Рг9	ESI +	277
Pr2	Pr2	APCI/ESI+	210	РгЮ	РгЮ	ESI +	279
РгЗ	РгЗ	ESI +	238	Prll	Prll	ESI +	281
Рг4	Рг4	APCI/ESI+	370	Рг12	Рг12	ESI +	361
Рг5	Рг5	ESI +	373	Рг13	Рг13	ESI +	307
Рг5-1	Рг5	ESI +	307	Рг14	Рг14	ESI +	333
Рг5-2	Рг5	ESI +	321	Рг15	Рг15	ESI +	307
Рг5-3	Рг5	ESI +	321	Рг16	Рг16	ESI +	285,287
Рг5-4	Рг5	ESI +	333	Рг17	Рг17	ESI +	341
Рг5-5	Рг5	APCI/ESI+	330	РгЮ	РгЮ	ESI +	305
Рг5- 6	Рг5	ESI +	295	Рг19	Рг19	APCI/ESI+	307
Рг5-7	Рг5	ESI +	291	Рг20	Рг20	ESI +	306
Рг5-8	Рг5	ESI +	291	Рг21	Рг21	ESI +	348

Таблица 19

- 37 034794

Pr5-9	Рг5	APCI/ESI+	309	Рг22	Рг22	APCI/ESI+	302
Рг5-10	Рг5	ESI +	344	Рг23	Рг23	ESI +	238[M+Na]+
Ргб	Ргб	ESI +	335	Рг23-1	Рг23	ESI +	238[M+Na]+
Ргб-1	Ргб	ESI +	373	Рг24	Рг24	APCI/ESI+	434
Ргб-2	Ргб	ESI +	373	Рг25	Рг25	ESI +	311
Ргб-3	Ргб	ESI +	331	Рг2 6	Рг26	ESI +	330
Рг7	Рг7	APCI/ESI+	363	Рг27	Рг27	ESI +	344
Рг7-1	Рг7	APCI/ESI+	379	Рг28	Рг28	ESI +	356
Рг8	Рг8	ESI +	307	Рг29	Рг29	ESI +	321
Рг8-1	Рг8	ESI +	345	РгЗО	РгЗО	ESI +	307
Рг8-2	Рг8	ESI +	345	Рг31	Рг31	ESI +	440,442
Рг8-3	Рг8	ESI +	351	Рг31-1	Рг31	ESI +	421
Рг8-4	Рг8	ESI +	335	Рг32	Рг32	ESI +	407
Рг8-5	Рг8	ESI +	303	Рг32-1	Рг32	ESI +	437
Рг8-6	Рг8	ESI +	345	Рг32-2	Рг32	ESI +	421
Рг8-7	Рг8	ESI +	319	РгЗЗ	РгЗЗ	ESI +	407
Рг8-8	Рг8	ESI +	281	Рг34	Рг34	ESI +	419
Рг8-9	Рг8	ESI +	277	Рг34-1	Рг34	ESI +	452,454
Рг8-10	Рг8	ESI +	316	Рг34-2	Рг34	ESI +	449
Рг8-11	Рг8	ESI +	277	Рг34-3	Рг34	ESI +	419
Рг8-12	Рг8	ESI +	295	Рг34-4	Рг34	ESI +	433
Рг8-13	Рг8	ESI +	307	Рг34-5	Рг34	ESI +	433
Рг8-14	Рг8	ESI +	307	Рг35	Рг35	ESI +	116
Рг8-15	Рг8	ESI +	330	Рг35-1	Рг35	ESI +	116
Рг8-16	Рг8	ESI +	293

No.	Реф	Дан	No.	Реф	Дан
Прим1	Прим1	ESI +	422	Прим4 0	Прим9	ESI +	368
Прим2	Прим1	ESI +	383	Прим4 1	Прим9	ESI +	372
ПримЗ	Прим1	ESI +	386	Прим4 2	Прим9	ESI +	372
Прим4	Прим1	ESI +	403	Прим4 3	Прим9	APCI/ESI +	368
Прим5	Прим1	ESI +	384	Прим4	Прим1	ESI +	397

Таблица 20

- 38 034794

Прим 6	Прим1	ESI +	417	4 Прим4 5	8 Прим1 8	ESI +	354
Прим7	Прим1	ESI +	422	Прим4 6	Прим1 8	ESI +	382
Прим8	Прим!	ESI +	380	Прим4 7	Прим9	ESI +	397
Прим9	Прим9	ESI +	412	Прим4 8	Прим1 8	ESI +	393
Прим1 0	Прим9	ESI +	383	Прим4 9	Прим1 8	ESI +	382
Прим1 1	Прим9	ESI +	384	Прим5 0	Прим1 8	ESI +	372
Прим1 2	Прим9	ESI +	401	Прим5 1	Прим1 8	ESI +	405,40 7
Прим! 3	Прим9	ESI +	457	Прим5 2	Прим1 8	ESI +	381
Прим1 4	Прим9	ESI +	389	Прим5 3	Прим1 8	ESI +	463
Прим1 5	Прим9	ESI +	414	Прим5 4	Прим1 8	ESI +	371
Прим1 6	Прим9	ESI +	428	Прим5 5	Прим1 8	ESI +	382
Прим1 7	Прим9	ESI +	445,44 7	Прим5 6	Прим1 8	ESI +	401
Прим! 8	Прим! 8	ESI +	417,41 9	Прим5 7	Прим1 8	ESI +	389
Прим1 9	Прим1 8	ESI +	424	Прим5 8	Прим1 8	ESI +	375
Прим2 0	Прим1 8	ESI +	401	Прим5 9	Прим1 8	ESI +	385
Прим2 1	Прим1 8	ESI +	408	Прим 6 0	Прим1 8	ESI +	440
Прим2 2	Прим1 8	ESI +	423	Прим 6 1	Прим1 8	ESI +	401
Прим2 3	Прим! 8	ESI +	401	Прим 6 2	Прим1 8	ESI +	386
Прим2 4	Прим1 8	ESI +	401	Прим 6 3	Прим1 8	ESI +	382
Прим2 5	Прим1 8	ESI +	422	Прим 6 4	Прим1 8	APCI/ESI +	401
Прим2 6	Прим1 8	ESI +	387	Прим 6 5	Прим1 8	ESI +	401
Прим2 7	Прим1 8	ESI +	403	Прим 6 6	Прим1 8	ESI +	397
Прим2 8	Прим! 8	ESI +	439	Прим 6 7	Прим1 8	ESI +	393
Прим2 9	Прим1 8	ESI +	407	Прим 6 8	Прим1 8	ESI +	393
ПримЗ 0	Прим1 8	ESI +	442	Прим 6 9	Прим 6 9	ESI +	368
ПримЗ 1	Прим1 8	ESI +	451	Прим7 0	Прим 6 9	ESI +	368
ПримЗ 2	ПримЗ 2	ESI +	417,41 9	Прим7 1	Прим 6 9	ESI +	368
ПримЗ 3	ПримЗ 3	APCI/ESI +	417	Прим7 2	Прим 6 9	ESI +	382
ПримЗ 4	Прим1	ESI +	417,41 9	Прим7 3	Прим 6 9	ESI +	382
ПримЗ 5	Прим1	ESI +	383	Прим7 4	Прим 6 9	ESI +	382
ПримЗ 6	Прим1	ESI +	384	Прим7 5	Прим 6 9	ESI +	405,40 7
ПримЗ 7	Прим1	ESI +	384	Прим7 6	Прим 6 9	ESI +	405,40 7
ПримЗ 8	Прим1	ESI +	398	Прим7 7	Прим 6 9	ESI +	409
ПримЗ 9	Прим!	ESI +	397	Прим7 8	Прим1 8	APCI/ESI +	372

- 39 034794

Таблица 21

No. Прим1 Прим7 Прим9 Прим12	Дан ЯМР1:1,44-1,61(2Н, м),1,72-1,83(1Н, м),1,922,05(1Н, м),2,75-2,91(4Н, м),3,00-3,10(2Н, м) , 3, 60-3,76(4Н, м) ,4,17-4,24(1Н, м) , 4,57-4, 65(1Н, м),6,63(1Н, с),6,82(1Н, с),7,74(1Н, дд,J=9,0,4,8Гц),8,39(1Н,d,J=8,7Гц),9,02(1Н, дд,J=4,7,1,4Гц),11,5(1Н, с),13,1(1Н,с ушир.) ЯМР1:1,46-1,59(2Н, м),1,72-1,81(1Н, м),1,952,04(1Н, м),2,78-2,90(4Н, м),3,03-3,10(2Н, м) ,3,61-3,75(4Н, м),4,17-4,24(1Н, м), 4,58-4, 64(1Н, м) , 6, 63 (1, 6Н, с),6,82(1Н, с),7,74(1Н, дд,J=9,0,4,8Гц),8,39(1Н,d,J=9,0Гц),9,02(1Н, дд,J=4,7,1,5Гц),11,5(1Н, с),13,1(1,6Н,с ушир.) ЯМР1:1,19(12Н, с),2,78-2,86(2Н, м),3,11(2Н,с ушир.),3,44(4Н, с),3,63-3,68(2Н, м),3,68-3,74(2Н, м),6,83(1Н,с ушир. ) , 8,41-8,47 (2Н, м),9,41(1Н, с),11,29(1Н, с) ЯМР1:1,15(6Н,д,J=6,2Гц),2,35(2Н, дд,J=12,6,10,7Гц),2,76-2,86(2Н, м),3,00-3,09(2Н, м),3,54-3,73(6Н, м),4,11-4,20(2Н, м),6,69(1Н,с ушир.),7,74-7,83(1Н, м),8,15-8,24(1Н, м),8,338,38(1Н, м),11,01(1Н,с ушир.)
Прим18	ЯМР1:1,15(6Н,д,J=6,4Гц),2,39-2,54(2Н, м),2,782,85(2Н, м),3,08-3,19(2Н, м),3,55-3,68(4Н, м),3,68-3,74(2Н, м),4,19(2Н,д,J=ll,9Гц),6,87(1Н,с ушир.),7,97(1Н, дд,J=8,9,2,7Гц),8,20(1Н, д,J=8,9Гц),8,41(1Н, д,J=2,5Гц),11,17(1Н,с ушир.)
ПримЗ 7	ЯМР1:1,17(ЗН, д,J=6,2Гц),1,61-1,72(1Н, м),1,85- 2,08(ЗН, м),2,75-2,86(2Н, м),2,96-3,08(2Н, м) , 3,22-3,34(1Н, м) , 3,42-3,53(1Н, м) , 3,56-3, 76(4Н, м),4,00(ЗН, с) , 4, 06-4, 18 (1Н, м),6,30(1Н, с),7,29(1Н, д,J=9,6Гц),8,28(1Н, д,J=9,4Гц),11,3(1Н, с)
Прим4 0	ЯМР1:1,19(ЗН, д,J=6,2Гц) ,1,71-1,82(1Н, м),1,96- 2,21(ЗН, м),2,46(ЗН, с),2,79-2,89(2Н, м),3,163,96(8Н, м),4,40(1Н,с ушир . ) , 7 , 0 6 (1Н, с ушир.),8,37(1Н, с),9,24(1Н, с),11,51(1Н,с ушир.)
Прим55	ЯМР1:1,19(ЗН, д,J=6,2Гц),1,70-1,82(1Н, м),1,952,20(ЗН, м),2,45(ЗН, с),2,48(ЗН, с),2,79-2,88(2Н, м),3,60-3,69(2Н, м),3,69-3,80(2Н, м),3,81-4,14(4Н, м),4,39(1Н,с ушир.),7,01(1Н,с ушир.),9,10(1Н, с),11,35(1Н,с ушир.)
Прим7 0	ЯМР1:1,13-1,21(ЗН, м),1,40-1,54(1Н, м),1,54- 1,82(5Н, м),2,86(2Н,с ушир.),3,28(2Н,с ушир.),3,60-3,70(2Н, м),3,70-3,78(2Н, м),4,12(1Н,с ушир.),7,13(1Н,с ушир.),8,41-8,51(2Н, м),9,41(1Н,с ушир.),11,45(1Н,с ушир.)

- 40 034794

Таблица 22

No.	Дан
Прим 7 6	ЯМР1:1,48-1,64(1Н, м),1,70-2,01(ЗН, м),2,73- 2,87(2Н, м),3,03-3,20(2Н, м) , 3,35-3,47(1Н, м),3,52-3,81(6Н, м),3,90(1Н,с ушир.),4,704,89(1Н, м),6,93(1Н,с ушир.),7,25-7,35(ЗН, м),7,55-7,62(2Н, м),7,97(1Н, дд,J=8,8,2,6Гц),8,20(1Н, д,J=8,7Гц),8,42(1Н, д,J=2,5Гц),11,21(1Н, с)
Прим7 8	ЯМР1:1,65-1,81(2Н, м),1,85-2,04(2Н, м),2,792,91(2Н, м),3,07-3,21(2Н, м),3,26-4,10(8Н, м),4,79-5,02(1Н, м),6,99(1Н, с),7,77(1Н, дд,J=9,0,4,7Гц),8,40(1Н, д,J=9,1Гц),9,04(1Н, д, J=4,7Гц),11,64(1Н, с)

Промышленная применимость

Соединение формулы (I) или его соль имеет положительную аллостерическую модулирующую активность (активность РАМ) в отношении α7 никотинового холинорецептора (рецептор α7 nACh) и может потенциально использоваться как агент для профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли.

Claims (18)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

в этой формуле

R¹ обозначает Н,

R² обозначает Н, любой из G¹, G² и G³ обозначает О и другие два из G¹, G² и G³ обозначают СН₂, кольцо А является фенилом или азотсодержащим 6-членным гетероарилом, содержащим один или два атома азота в качестве кольцевых атомов, кольцо В является С_5-7 циклоалкилом, где один или более кольцевых атомов замещены атомами азота, имеющим связь на одном из атомов азота,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкилен-ОН, галоген-С_1-6 алкил, -O-C_1-6 алкил, Ю-галоген^^ алкил, С_3-7 циклоалкил, CN, ОН, -N(C_1-6 алкил)₂ или -C(=O)NH2,

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, C_1-6 алкил, галоген-С_1-6 алкил, -O-C_1-6 алкил или CN.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором G¹ обозначает О, G² и G³ обозначают СН2.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором кольцо А является азотсодержащим 6-членным моноциклическим гетероарилом, содержащим один или два атома азота в качестве кольцевых атомов,

R³ обозначает H или C_1-6 алкил и

R⁴ обозначает Н, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкилен-ОН, галогенда^ алкил, -O-C_1-6 алкил, -O-галогенС_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил, CN, ОН, -N(C_1-6 алкил)₂ или -C(=O)NH₂.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором кольцо В и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются формулой (II)

- 41 034794

X обозначает СН₂, О или связь, в случае, когда X обозначает СН₂, R⁵ и R⁶ могут быть замещены X, и

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными и обозначают Н, галоген, C₁.₆ алкил или галоген-С_1-6 алкил.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, в котором X обозначает СН₂ или О.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, в котором X обозначает связь.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, в котором кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим один или два атома азота в качестве кольцевых атомов, кольцо В и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются формулой (III)

R⁵

R⁶

R⁷

R⁸ обозначает галоген или C_1-6 алкил, обозначает Н, обозначает Н и обозначает H или C_1-6 алкил.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, в котором кольцо А обозначает пиридил,

X обозначает СН₂,

R⁵ обозначает галоген и

R⁸ обозначает Н.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, в котором кольцо А обозначает пиридил, X обозначает О, R⁵ обозначает C1-6 алкил и R⁸ обозначает C1-6 алкил.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, в котором кольцо А является азотсодержащим 6-членным гетероарилом, имеющим два атома азота в качестве кольцевых атомов, кольцо В и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются формулой (IV)

R⁵ обозначает галоген или C_1-6 алкил,

R⁶ обозначает Н,

R⁷ обозначает Н и

R⁸ обозначает Н.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранное из группы, состоящей из

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5b] пиридин-4 -карбоксамида,

N-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5b] пиридин-4 -карбоксамида,

N-(6-метилпиразин-2-ил)-2-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-b]пиридин-4-карбоксамида,

2-[(2R)-2-этилморфолин-4-ил]-N-(6-метилпиридин-3-ил)-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-b]пиридин-4-карбоксамида,

2-(4-фторпиперидин-1-ил)-N-(пиридазин-3-ил)-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-b]пиридин-4карбоксамида,

Х-(5,6-диметилпиразин-2-ил)-2-[(28)-2-метилпирролидин-1-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5b] пиридин-4 -карбоксамида,

2-[(2S)-2-метилпиперидин-1-ил]-N-(пиридазин-3-ил)-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-b]пиридин-4карбоксамида,

2-[(28)-2-метилпиперидин-1-ил]-Х-(пиразин-2-ил)-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ь]пиридин-4- 42 034794 карбоксамида и

М-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(38)-3-фторпиперидин-1-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин4-карбоксамида, или его соль.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, которое представляет собой N(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(2К,6Б)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин4-карбоксамид или его соль.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, которое представляет собой N(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-[(2Я)-2-метилпирролидин-1-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин4-карбоксамид или его соль.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, которое представляет собой N(5-хлорпиридин-2-ил)-2-[(3Б)-3-фторпиперидин-1-ил]-5,6,8,9-тетрагидрооксепино[4,5-Ъ]пиридин-4карбоксамид или его соль.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения когнитивного нарушения, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией (CIAS).

17. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для профилактики или лечения когнитивного нарушения, CIAS.

18. Способ профилактики или лечения деменции, когнитивного нарушения, шизофрении, болезни Альцгеймера, CIAS, негативных симптомов шизофрении, воспалительных заболеваний или боли, включающий введение пациенту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.