KR20180012853A - 피페리딘 유도체 및 이의 제조 방법 및 약학적 용도 - Google Patents

피페리딘 유도체 및 이의 제조 방법 및 약학적 용도 Download PDF

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팡롱 양
레이 첸
징징 얀
시치안 장
지차오 시에
링시앙 첸
밍순 허
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샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 피페리딘 유도체 및 이의 제조 방법 및 약학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반식 I로 나타내는 피페리딘 유도체 및 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물, 그리고 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태의 치료에서 에스트로겐 수용체 조절물질로서의 이의 용도에 관한 것이며, 질환은 특히 바람직하게는 유방암이다. 초록에서, 일반식 I의 각각의 치환체의 정의는 기재에서와 동일하다.
[화학식 I]

Description

피페리딘 유도체 및 이의 제조 방법 및 약학적 용도
본 발명은 의약 분야에 속하며, 피페리딘 유도체 및 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반식 I로 나타내는 피페리딘 유도체 및 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물, 그리고 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태, 특히 바람직하게는 유방암의 치료에서 에스트로겐 수용체 조절물질로서의 이의 용도에 관한 것이다.
장기간의 기초 연구 및 임상 모니터링 후, 질환, 예컨대 유방암, 난소암, 골다공증, 정신분열병 및 알츠하이머 질환이 에스트로겐 신호전달 경로의 비정상성에 밀접하게 관련됨이 확인되어 있다. 에스트로겐은 내분비계에 의해 분비되는 스테로이드 호르몬이며, 생식계, 뼈 조직, 심혈관계, 면역계 및 중추 신경계에서 중요한 역할을 담당한다. 에스트로겐 신호 전달 시스템은 세포 성장, 분화 및 아폽토시스의 조절에서 중요한 역할을 담당한다. 에스트로겐-의존적 종양, 예컨대 유방암, 난소암, 및 자궁내막암의 발생 및 진행은 에스트로겐과 밀접하게 관련된다. 현재 유방암에 대한 주요 화학치료법은 항에스트로겐 제제, 예컨대 타목시펜(Tamoxifen)의 이용이다. 그러나, 타목시펜은 자궁에서 에스트로겐 작용제 특성을 발휘하며, 이에 의해 자궁 내 암세포를 자극한다. 이러한 심각한 부작용으로 인해, 새로운 안전하고 효과적인 치료를 찾는 것이 필수적이다.
에스트로겐 신호전달 경로의 하나의 중요한 단백질은 에스트로겐 수용체(ER)이다. ER은 스테로이드 호르몬 수용체이며, 각각 상이한 유전자에 의해 인코딩되는 2개의 서브타입 ERα(1950년에 발견됨) 및 ERβ(1996년에 발견됨)를 함유하는 핵 수용체 수퍼패밀리의 리간드-활성화된 전사 인자에 속한다. ERα 및 ERβ는 아미노산 수준에서 높은 유사성 정도를 나타내며, DNA 결합 도메인에서의 이들의 유사성은 최대 97%이고, 리간드 결합 도메인에서의 유사성은 최대 56%이지만, N 말단에서는 단지 24%의 낮은 상동성을 갖는다. ER은 A부터 F까지의 6개 도메인을 함유하며, 이는 4개의 주요 기능 영역을 포함한다. N 말단 A/B 도메인의 기능 영역은 리간드 독립적 전사 활성화 기능 AF-1을 가지며, AF-1은 구성적 활성을 갖는다. 표적 유전자의 전사는 기본 전사 인자, 재활성화 인자 및 다른 전사 인자와의 상호작용에 의해 활성화된다. 상기 기능에는 여러 인산화 부위가 존재하며, AF-1의 역할은 단백질 인산화에 의존하는 것으로 보고되어 있다. C 도메인으로 이루어진 DNA 결합 도메인(DBD)은 고도로 보존적이며, 동시에, 표적 DNA에 특이적으로 결합할 수 있는 2개의 아연 핑거 도메인을 함유하고, 상기 도메인은 수용체의 이량체화에서 중요한 역할을 담당한다. D 도메인은 낮은 보존성(두 서브타입 간 단지 30% 상동성)을 갖는, 리간드 결합 도메인(LBD) 및 DBD를 연결하는 힌지 영역이다. C 말단 E 도메인으로 이루어진 리간드 결합 도메인(LBD)은 리간드, 예컨대 에스트로겐, 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질(SERM), 및 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절인자(SERD)에 대한 ER의 특이적 결합을 결정한다. LBD는 리간드 의존적 전사 활성화 기능 AF-2를 가지며, 이는 AF-1과 함께 표적 유전자의 전사 활성화에서 ER 수용체의 역할을 발휘하는 상승적 반응을 갖는다. 동시에, LBD는 강한 이량체화 계면을 가지며, 리간드 없이도 여전히 기능할 수 있다. 따라서, LBD는 수용체 이량체화를 위한 핵심 부위이다.
ERα는 자궁, 난소, 정소, 뇌하수체, 신장, 부고환 및 부신에 주로 분포되어 있는 반면, ERβ는 전립선, 난소, 폐, 방광, 뇌 및 혈관에 주로 분포되어 있다. 완전 작용제 또는 완전 길항제의 심각한 부작용으로 인해, SERM의 연구가 생겨난다. "선택성"이란 SERM이 일부 조직, 예컨대 ERβ가 풍부한 뼈, 간 및 심혈관계에서 작용제로 작용하는 반면, 일부 다른 조직, 예컨대 유선에서는 길항제로 작용함을 의미한다. 이는 ERα의 중요한 영역인 자궁에서는 작용제 또는 길항제일 수 있다. 지금까지 상업적으로 이용 가능한 SERM에는 타목시펜, 랄록시펜(Raloxifene), 바제독시펜(Bazedoxifene), 토레미펜(Toremifene) 등이 포함된다. 그러나, 연구에서 상업적으로 이용 가능한 SERM은 여전히 심각한 부작용을 가지는 것으로, 예를 들어, 타목시펜 및 토레미펜의 장기 이용은 자궁내막 과다형성, 폴립 및 자궁내막암을 유도할 수 있는 것으로 나타났고, 랄록시펜의 일반적 부작용에는 일과성 열감, 다리 통증, 유방 압통 및 정맥 혈전증 등이 포함된다. 따라서, 새로운 화합물의 연구 개발은 여전히 해결되어야 할 긴급한 문제이다.
타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질(SERM)로 알려진 화합물 클래스에 속하며, ERα를 안정화하는 능력을 가지고 ERα 수용체 수준을 약간 상향조절한다. 대조적으로, 풀베스트란트는 ERα의 신속한 분해를 유도하며 ER 수용체 신호전달 경로의 차단을 강화하여, 이러한 화합물은 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절인자(SERD)로 불린다. 이들 SERM 및 SERD의 작용 기전에서의 차이는 이러한 화합물의 내성에 관여하는 기전인 것으로 보인다. 타목시펜 내성이고 ER 양성인 다수의 종양은 여전히 풀베스트란트에 감수성이다. 임상적으로 SERD, 예컨대 풀베스트란트는 ERα 양성이고 타목시펜 내성인 일부 유방암을 효과적으로 치료할 수 있는 것으로 나타난다. 따라서, ERα의 분해에 관여하는 화합물은 항-에스트로겐 치료법으로 성공적으로 치료받는 유방암 환자에서 유효성 기간을 연장하기 위해 이용될 수 있고, 상이한 SERM, 아로마타제 억제제 및 SERD가 계속해서 이용될 수 있다.
선택적 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 조절물질을 개시하는 특허 출원에는 WO2014165723, WO2014151899, WO2014141292, WO2014135834 및 WO2014106848이 포함된다.
더 우수한 치료 효과를 달성하고 시장의 요구에 더 잘 부합하기 위해, 본 발명자들은 에스트로겐 신호전달 경로를 표적화하는 새로운 세대의 고도로 효과적이고 독성이 낮은 SERD를 개발하고자 하였다. 본 발명은 SERD의 신규한 구조를 제공하며, 이러한 구조를 갖는 화합물은 우수한 활성을 가지고 뛰어난 ER 수용체 길항성을 나타내는 것으로 확인된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체(tautomer), 메조머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 것으로, 여기서 화학식 I의 화합물의 구조는 다음과 같거나 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
고리 A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며:
Figure pct00002
R은 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 시아노 및 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 각각 선택적으로 할로겐, 아미노, 시아노 및 하이드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
R2는 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
R3은 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐, 시아노, 카복시, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR5, -NHC(O)OR5 및 -NHC(O)NR6R7로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 Rc, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 옥소, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
Rc는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -C(O)NR6R7로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR5, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, 고리 A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00003
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, n은 2이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R1은 할로겐이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R2는 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 선택적으로 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시 및 사이클로알킬; 바람직하게는 알킬 또는 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R3은 알킬이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R은 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 화학식 I-A, 화학식 I-B 및 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
[화학식 I-A]
Figure pct00004
[화학식 I-B]
90
Figure pct00005
[화학식 I-C]
Figure pct00006
식 중,
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Rd는 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 옥소, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
Rf는 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
R 내지 R5, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
[화학식 II]
Figure pct00007
[화학식 III]
Figure pct00008
[화학식 IV]
Figure pct00009
식 중,
R 내지 R3, Ra, Rb, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 화학식 I-D의 화합물 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I-D]
Figure pct00010
식 중,
Re는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
R 내지 R5 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 화학식 I-I의 화합물 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I-I]
Figure pct00011
식 중,
고리 A, R 내지 R3 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 화학식 V의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00012
식 중,
Rx는 알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
고리 A, R, R1 내지 R3 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 알칼리성 조건 하에, 화학식 V의 화합물을 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00013
식 중,
고리 A, R1 내지 R3 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 유효량의 각각의 상기 언급된 화학식의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다. 본 발명은 추가로 각각의 상기 언급된 화학식의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 약학적 조성물의 제조 방법에 대한 것이다.
본 발명은 추가로, 에스트로겐 수용체 조절물질의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 함유하는 약학적 조성물의 용도에 대한 것이다.
본 발명은 추가로 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 함유하는 약학적 조성물의 용도에 대한 것이다. 여기서 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태는 암, 중추 신경계(CNS) 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질환, 감염에 대한 감수성, 대사 결함, 신경학적 결함, 정신적 결함 및 생식 결함으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 여기서 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양, 난소종, 혈우병 또는 백혈병; 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암; 보다 바람직하게는 유방암일 수 있고; 중추 신경계(CNS) 결함은 알코올중독 또는 편두통일 수 있고; 심혈관계 결함은 대동맥류, 심근경색에 대한 감수성, 대동맥 판막 경화, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환 또는 고혈압일 수 있고; 면역 및 염증 질환은 그레이브스 질환, 관절염, 다발성 경화 또는 경화증일 수 있고; 감염에 대한 감수성은 B형 간염 또는 만성 간 질환일 수 있고; 대사 결함은 쓸개즙정체, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증 또는 골다공증일 수 있고; 신경학적 결함은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 편두통, 또는 현기증일 수 있고; 정신적 결함은 신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 치매, 중증 우울성 장애 또는 정신병일 수 있고; 및 생식 결함은 초경, 자궁내막증 및 불임 등일 수 있다.
본 발명은 추가로 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제로서의 이용을 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다. 여기서 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태는 암, 중추 신경계(CNS) 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질환, 감염에 대한 감수성, 대사 결함, 신경학적 결함, 정신적 결함 및 생식 결함으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 여기서 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양, 난소종, 혈우병 또는 백혈병; 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암; 보다 바람직하게는 유방암일 수 있고; 중추 신경계(CNS) 결함은 알코올중독 또는 편두통일 수 있고; 심혈관계 결함은 대동맥류, 심근경색에 대한 감수성, 대동맥 판막 경화, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환 또는 고혈압일 수 있고; 면역 및 염증 질환은 그레이브스 질환, 관절염, 다발성 경화 또는 경화증일 수 있고; 감염에 대한 감수성은 B형 간염 또는 만성 간 질환일 수 있고; 대사 결함은 쓸개즙정체, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증 또는 골다공증일 수 있고; 신경학적 결함은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 편두통, 또는 현기증일 수 있고; 정신적 결함은 신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 치매, 중증 우울성 장애 또는 정신병일 수 있고; 및 생식 결함은 초경, 자궁내막증 및 불임 등일 수 있다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태의 치료 방법에 대한 것이다. 상기 방법은 탁월한 유효성 및 더 적은 부작용을 갖는다. 여기서 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태는 암, 중추 신경계(CNS) 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질환, 감염에 대한 감수성, 대사 결함, 신경학적 결함, 정신적 결함 및 생식 결함으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 여기서 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양, 난소종, 혈우병 또는 백혈병; 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암; 보다 바람직하게는 유방암일 수 있고; 중추 신경계(CNS) 결함은 알코올중독 또는 편두통일 수 있고; 심혈관계 결함은 대동맥류, 심근경색에 대한 감수성, 대동맥 판막 경화, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환 또는 고혈압일 수 있고; 면역 및 염증 질환은 그레이브스 질환, 관절염, 다발성 경화 또는 경화증일 수 있고; 감염에 대한 감수성은 B형 간염 또는 만성 간 질환일 수 있고; 대사 결함은 쓸개즙정체, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증 또는 골다공증일 수 있고; 신경학적 결함은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 편두통, 또는 현기증일 수 있고; 정신적 결함은 신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 치매, 중증 우울성 장애 또는 정신병일 수 있고; 및 생식 결함은 초경, 자궁내막증 및 불임 등일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 약제로서 이용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다. 이는 암 치료에서 탁월한 유효성 및 더 적은 부작용을 나타낸다. 여기서 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양, 난소종, 혈우병 및 백혈병; 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암; 보다 바람직하게는 유방암으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법에 대한 것이다. 상기 방법은 탁월한 유효성 및 더 적은 부작용을 나타낸다. 여기서 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양, 난소종, 혈우병 및 백혈병; 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암; 보다 바람직하게는 유방암으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 포유류에서 뼈암, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 폐암, 다중 평활근종, 자궁 평활근종, 알코올중독, 편두통, 대동맥류, 심근경색에 대한 감수성, 대동맥 판막 경화, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 그레이브스 질환, 관절염, 다발성 경화, 경화증, B형 간염, 만성 간 질환, 쓸개즙정체, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 편두통, 현기증, 신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과다활동 장애(adhd), 치매, 중증 우울성 장애, 정신병, 초경, 자궁내막증 또는 불임을 치료하기 위한 약제로서의 이용을 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 뼈암, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 폐암, 다중 평활근종, 자궁 평활근종, 알코올중독, 편두통, 대동맥류, 심근경색에 대한 감수성, 대동맥 판막 경화, 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 그레이브스 질환, 관절염, 다발성 경화, 경화증, B형 간염, 만성 간 질환, 쓸개즙정체, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 편두통, 현기증, 신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과다활동 장애(adhd), 치매, 중증 우울성 장애, 정신병, 초경, 자궁내막증 또는 불임의 치료 방법에 대한 것이다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서일 수 있다. 경구 조성물은 약학적 조성물의 제조 분야에서 임의의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 유쾌하고 맛 좋은 약학적 제조물을 제공하기 위해, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분 및 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다. 이들 부형제는 불활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 및 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 약물의 맛을 차폐하거나 위장관에서 약물의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 연장된 기간에 걸쳐 지속되는 방출을 제공하기 위해 위해 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 제형물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합되거나 활성 성분이 수용성 담체 또는 유성 매질, 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 또는 광물성 오일에 현탁하여 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 함유할 수 있다. 상기 언급된 감미제 및 풍미제가 맛 좋은 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
활성 성분 및 분산제 또는 수화제, 현탁화제 또는 하나 이상의 보존제는 물을 첨가함으로써 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 또는 과립으로 제조될 수 있다. 적합한 분산제 또는 수화제 및 현탁화제는 이미 상기 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가적인 부형제, 예컨대 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 또는 광물성 오일, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 포스파티드 또는 부분 에스테르일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 풍미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 채택될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 멸균 주사용 제조물은 또한 활성 성분이 오일상 중에 용해되는 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 주사용 용액 또는 마이크로에멀젼은 국소 볼루스 주사에 의해 개인의 혈류 내로 도입될 수 있다.
약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 기법에 따라 상술된 바와 같은 적합한 분산제 또는 수화제 및 현탁화제와 함께 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매에서 제조되는 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균 신전유는 용매 또는 현탁화 매질로서 쉽게 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들 약학적 조성물은 상온에서 고체지만 직장에서 액체이며, 이에 따라 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
당분야 숙련가에게는 약물의 투여량이 비제한적으로 하기 요인: 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 거동, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 등을 포함하는 다양한 요인에 의존함이 널리 공지되어 있다. 또한, 최적 치료, 예컨대 치료 방식, 화학식 I의 화합물의 1일 용량 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유형은 전통적 치료 방식에 의해 확인될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 이용되는 용어는 후술되는 의미를 갖는다.
"알킬"은 C1 내지 C20 직쇄 및 분기쇄기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소기, 바람직하게는 1 내지 12개 탄소수를 갖는 알킬, 및 보다 바람직하게는 1 내지 6개 탄소수를 갖는 알킬을 나타낸다. 비제한적 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이의 분기형 이성질체가 포함된다. 보다 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 6개 탄소수를 갖는 저급 알킬이며, 비제한적 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등이 포함된다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 임의의 이용 가능한 연결점에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, 카복시, 및 알콕시카보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 20개 탄소수, 바람직하게는 3 내지 12개 탄소수, 및 보다 바람직하게는 3 내지 6개 탄소수를 갖는 포화 및/또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등이 포함된다. 폴리사이클릭 사이클로알킬에는 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 사이클로알킬이 포함된다.
"스피로 사이클로알킬"은 하나의 공통 탄소 원자(스피로 원자로 불림)를 통해 연결된 고리를 갖는 5 내지 20원 폴리사이클릭기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전 공액된 파이-전자계를 갖지 않으며, 바람직하게는 6 내지 14원 스피로 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원 스피로 사이클로알킬이다. 고리 간에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬, 또는 폴리-스피로 사이클로알킬, 및 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 사이클로알킬로 구분될 수 있다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00014
"융합된 사이클로알킬"은 5 내지 20원 전체-탄소 폴리사이클릭기를 나타내며, 여기서 계 내의 각각의 고리는 또 다른 고리와 인접한 탄소 원자쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전 공액된 파이-전자계를 갖지 않으며, 바람직하게는 6 내지 14원 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7 내지 10원 융합된 사이클로알킬이다. 구성 고리의 수에 따라, 융합된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합된 사이클로알킬, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 바이사이클릭 융합된 사이클로알킬로 구분될 수 있다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00015
"가교된 사이클로알킬"은 5 내지 20원 전체-탄소 폴리사이클릭기를 나타내며, 여기서 계 내의 모든 2개 고리는 2개의 연결되지 않은 원자를 공유하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 어느 고리도 완전 공액된 파이-전자계를 갖지 않으며, 바람직하게는 6 내지 14원 가교된 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원 가교된 사이클로알킬이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 사이클로알킬, 및 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교된 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 가교된 사이클로알킬로 구분될 수 있다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00016
사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적 예에는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등이 포함된다. 사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, 카복시 및 알콕시카보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
"헤테로사이클릴"은 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m(식 중, m은 0 내지 2의 정수이다)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖지만 고리 내 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-를 배제하고 나머지 고리 원자는 탄소인 3 내지 20원 포화 및/또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개 원자를 가지며, 여기서 1 내지 4개 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 6개 원자, 및 가장 바람직하게는 5 내지 6개 원자는 헤테로원자이다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적 예에는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등, 바람직하게는 피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐이 포함된다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴에는 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 가지는 헤테로사이클릴이 포함된다.
"스피로 헤테로사이클릴"은 하나의 공통 원자(스피로 원자로 불림)를 통해 연결된 고리를 갖는 5 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 고리는 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m(식 중 m은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전 공액된 파이-전자계를 갖지 않으며, 바람직하게는 6 내지 14원 스피로 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴이다. 고리 간에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴, 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 헤테로사이클릴로 구분될 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00017
"융합된 헤테로사이클릴"은 5 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 나타내며, 여기서 계 내의 각각의 고리는 또 다른 고리와 인접 원자쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전 공액된 파이-전자계를 갖지 않으며, 및 상기 고리는 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m(식 중 m은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 바람직하게는 6 내지 14원 융합된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원 융합된 헤테로사이클릴이다. 구성 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 바이사이클릭 융합된 헤테로사이클릴로 구분될 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00018
"가교된 헤테로사이클릴"은 5 내지 14원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 나타내며, 여기서 계 내의 모든 2개 고리는 2개의 연결되지 않은 원자를 공유하며, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 어느 고리도 완전 공액된 파이-전자계를 갖지 않으며, 고리는 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m(식 중, m은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지고, 나머지 고리 원자는 탄소이고, 바람직하게는 6 내지 14원 가교된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원 가교된 헤테로사이클릴이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 헤테로사이클릴, 및 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 가교된 헤테로사이클릴로 구분될 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00019
헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모체 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 비제한적 예에는 하기 등이 포함된다:
Figure pct00020
헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, 카복시 및 알콕시카보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
"아릴"은 완전 공액된 파이-전자계를 가지는 6 내지 14원 전체-탄소 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 융합된 고리(즉 계 내의 각각의 고리는 계에서 또 다른 고리와 인접 탄소 원자쌍을 공유한다), 바람직하게는 6 내지 10원 아릴, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 나타낸다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00021
아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"헤테로아릴"은 고리 원자로서 O, S 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 가지는 5 내지 14원 헤테로방향계, 바람직하게는 5 내지 10원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아디아졸, 피라지닐 등, 바람직하게는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴; 보다 바람직하게는 피라졸릴을 나타낸다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비제한적 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00022
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환 사이클로알킬)기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 비제한적 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등이 포함된다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시에 의해 치환된 알킬이며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"하이드록시"는 -OH기를 나타낸다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"아미노"는 -NH2기를 나타낸다.
"시아노"는 -CN기를 나타낸다.
"니트로"는 -NO2기를 나타낸다.
"카복시"는 -C(O)OH기를 나타낸다.
"알콕시카보닐"은 -C(O)O(알킬) 또는 (사이클로알킬)기를 나타내며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아실 할라이드"는 -C(O)-할로겐기를 포함하는 화합물을 나타낸다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후 기재되는 이벤트 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어나야 하는 것은 아님을 의미하며, 이러한 기재에는 이벤트 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 상황이 포함된다. 예를 들어, "알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭기"는 알킬기가 존재할 수 있지만 반드시 존재해야 하는 것은 아님을 의미하며, 이러한 기재에는 헤테로사이클릭기가 알킬에 의해 치환되는 및 헤테로사이클릭기가 알킬에 의해 비치환되는 상황이 포함된다.
"치환된"은 독립적으로 대응하는 수의 치환체에 의해 치환된 기 내의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개 수소 원자를 나타낸다. 이는 말할 필요도 없이 이의 가능한 화학적 위치에 치환체만 존재한다는 것이다. 당분야 숙련가는 과도한 노력 없이 실험 또는 이론에 의해 치환이 가능한지 또는 불가능한지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 불포화 결합(예컨대 올레핀계 결합)을 가지는 자유 수소 및 탄소 원자를 가지는 아미노 또는 하이드록시의 조합은 불안정할 수 있다.
"약학적 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리적으로/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 및 다른 화학 성분, 예컨대 생리적으로/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진하는 것이며, 이는 활성 성분의 흡수에 공헌하여 생물학적 활성을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 포유류에서 안전하고 효과적이며 요망되는 생물학적 활성을 가지는 본 발명의 화합물의 염을 나타낸다.
본 발명에서, 상이한 용어, 예컨대 "X는 A, B 또는 C로 구성되는 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 및 C로 구성되는 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다" 및 "X는 A, B 및 C이다"는 동일한 의미이다. 이는 X가 A, B, 및 C 중 임의의 하나 이상일 수 있음을 의미한다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 합성 기술 해결책을 적용한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
[반응식 1]
Figure pct00023
화학식 I-a의 화합물을 알칼리성 조건 하에 고온에서 화학식 I-b의 화합물과 반응시켜 화학식 I-c의 화합물을 수득하고, 여기서 상기 반응을 위해 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 화학식 I-c의 생성 화합물을 실온에서 환원시켜 화학식 I-d의 화합물을 수득하며, 여기서 상기 조건 하의 촉매는 바람직하게는 탄소 상 팔라듐이고, 환원제는 바람직하게는 수소이다. 화학식 I-d의 생성 화합물을 산성 조건 하에 가열 하에 화학식 I-e의 화합물과 고리화 반응시켜 화학식 I-f의 화합물을 수득하며, 여기서 상기 반응을 위해 산성 조건을 제공하는 산성 시약은 바람직하게는 아세트산이다. 화학식 I-f의 생성 화합물을 선택적으로 알칼리성 조건 하에 고온에서 디할라이드와 고리화 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하며, 여기서 반응을 위해 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 세슘 카보네이트이다. 화학식 V의 생성 화합물을 알칼리성 조건 하에 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 수득하며, 여기서 반응을 위해 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 및 나트륨 하이드록사이드이다.
알칼리성 조건을 제공하는 시약에는 유기 염기 및 무기 염기가 포함되며, 여기서 유기 염기에는 비제한적으로 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아마이드, 칼륨 아세테이트, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드가 포함되고, 무기 염기에는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드가 포함된다.
산성 조건을 제공하는 시약에는 비제한적으로 포름산, 아세트산, 염화수소산, 황산, 및 메탄설폰산이 포함된다.
본원에서 이용되는 환원제에는 비제한적으로 Fe 분말, Zn 분말, H2, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 니트릴 나트륨 보로하이드라이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드가 포함된다.
본원에서 이용되는 용매에는 비제한적으로 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드, 1,4-디옥산, 물 및 N,N-디메틸포름아마이드가 포함된다.
식 중,
고리 A, R1 내지 R3, R5, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 하기와 같이 제조될 수 있다:
[반응식 2]
Figure pct00024
화학식 I-g의 화합물을 가열 하에 및 알칼리성 조건 하에 화학식 I-b의 화합물과 반응시켜 화학식 I-h의 화합물을 수득하고, 여기서 반응을 위해 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 화학식 I-h의 생성 화합물을 가열 하에 트리이소프로필실릴 클로라이드 및 화학식 I-d의 화합물과 고리화 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득한다. 화학식 V의 생성 화합물을 알칼리성 조건 하에 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 수득하며, 여기서 반응을 위해 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 및 나트륨 하이드록사이드이다.
알칼리성 조건을 제공하는 시약에는 유기 염기 및 무기 염기가 포함되며, 여기서 유기 염기에는 비제한적으로 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아마이드, 칼륨 아세테이트, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드가 포함되고, 무기 염기에는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드가 포함된다.
본원에서 이용되는 용매에는 비제한적으로 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드, 1,4-디옥산, 물 및 N,N-디메틸포름아마이드가 포함된다.
식 중,
고리 A, R1 내지 R3 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
[반응식 3]
Figure pct00025
화학식 I-1의 화합물을 고온에서 암모늄 아세테이트 및 니트로에탄과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 수득한다. 화학식 I-2의 생성 화합물을 상기 조건에서 환원제로 환원시켜 화학식 I-3의 화합물을 수득하고, 여기서 환원제는 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드이다. 화학식 I-3의 생성 화합물을 알칼리성 조건 하에 고온에서 할로알킬 트리플루오로메탄설포네이트와 반응시켜 화학식 I-4의 화합물을 수득하고, 여기서 상기 조건에서 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 화학식 I-4의 생성 화합물을 고온 및 산성 조건을 거쳐 화학식 I-5의 화합물을 수득하고, 여기서 상기 조건에서 산성 조건을 제공하는 산성 시약은 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다. 화학식 I-5의 생성 화합물을 산성 조건 하에 고온에서 화학식 I-d의 화합물을 반응시켜 화학식 I-6의 화합물을 수득하고, 여기서 상기 조건에서 산성 조건을 제공하는 산성 시약은 바람직하게는 아세트산이다. 화학식 I-6의 생성 화합물을 저온에서 알칼리성 조건 하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 화학식 I-A-a의 화합물을 수득하고, 여기서 상기 조건에서 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 2,6-루티딘이다. 화학식 I-A-a의 생성 화합물을 상이한 조건 하에 반응시켜 대응하는 화학식의 화합물을 수득한다.
(1) 화학식 I-A-a의 화합물을 알칼리성 촉매의 존재 하에 고온에서 보레이트와 반응시켜 화학식 I-A-1의 화합물을 수득하고, 여기서 상기 조건에서 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 나트륨 카보네이트이고, 촉매는 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐이다. 화학식 I-A-1의 생성 화합물을 알칼리성 조건 하에 가수분해하여 화학식 I-A의 화합물을 수득하고, 여기서 상기 조건에서 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 리튬 하이드록사이드이다.
(2) 화학식 I-A-a의 화합물을 R5-함유 할라이드와 반응시켜 화학식 I-B-1의 화합물을 수득한다. 화학식 I-B-1의 생성 화합물을 알칼리성 조건 하에 가수분해하여 화학식 I-B의 화합물을 수득하며, 여기서 상기 조건에서 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 나트륨 하이드록사이드이다.
(3) 화학식 I-A-a의 화합물을 알칼리성 촉매의 존재 하에 고온에서 요오드화 제1구리 및 알키닐-함유 화합물과 반응시켜 화학식 I-C-1의 화합물을 수득하고, 여기서 상기 조건에서 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민이고, 촉매는 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드이다. 화학식 I-C-1의 생성 화합물을 알칼리성 조건 하에 가수분해하여 화학식 I-C의 화합물을 수득하고, 여기서 상기 조건에서 알칼리성 조건을 제공하는 알칼리성 시약은 바람직하게는 나트륨 하이드록사이드이다.
알칼리성 조건을 제공하는 시약에는 유기 염기 및 무기 염기가 포함되며, 여기서 유기 염기에는 비제한적으로 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아마이드, 칼륨 아세테이트, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드가 포함되고, 무기 염기에는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드가 포함된다.
산성 조건을 제공하는 시약에는 비제한적으로 포름산, 아세트산, 염화수소산, 황산, 및 메탄설폰산이 포함된다.
본원에서 이용되는 환원제에는 비제한적으로 Fe 분말, Zn 분말, H2, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 니트릴 나트륨 보로하이드라이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드가 포함된다.
본원에서 이용되는 용매에는 비제한적으로 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드, 1,4-디옥산, 물 및 N,N-디메틸포름아마이드가 포함된다.
촉매에는 비제한적으로 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 팔라듐 디클로라이드, 팔라듐 아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐이 포함된다.
식 중,
고리 B, R1 내지 R5, Rx, m 및 n은 화학식 I 및 화학식 V에서 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예
본 발명이 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이지만, 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예
화합물의 구조를 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광측정(MS)에 의해 확인한다. NMR 화학적 이동(δ)은 10-6(ppm)으로 제공한다. NMR은 Bruker AVANCE-400 기계에 의해 결정한다. 결정을 위한 용매는 중수소화-디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화-클로로포름(CDCl3) 및 중수소화-메탄올(CD3OD)이며, 내부 표준물질은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS는 FINNIGAN LCQAd(ESI) 질량 분광측정계(제조업체: Thermo, 유형: Finnigan LCQ advantage　MAX)에 의해 결정한다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광측정계(Sunfire C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광측정계(Gimini C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 상에서 결정한다.
키랄 HPLC는 LC-10A vp(Shimadzu) 또는 SFC-분석용(Berger Instruments Inc.) 상에서 결정한다.
평균 키나아제 억제율 및 IC50 값은 NovoStar ELISA(BMG Co., Germany)에 의해 결정한다.
Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트를 박층 실리카 겔 크로마토그래피(TLC)를 위해 이용한다. TLC에서 이용되는 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm이고, 산물 정제에서 이용되는 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm이다.
Yantai Huanghai 200 내지 300메쉬 실리카 겔을 컬럼 크로마토그래피를 위한 담체로 이용한다.
Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.) 또는 SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)을 키랄 제조 컬럼 크로마토그래피를 위해 이용한다.
CombiFlash 신속 제조 기기는 미국의 Teledyne Isco CombiFlash®Rf200이다.
본 발명의 공지된 원료는 당분야에서 통상적인 합성 방법에 의해 제조할 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., 또는 Dari chemical Company 등에서 구매할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 반응은 질소 분위기 또는 아르곤 분위기 하에 수행한다.
용어 "질소 분위기" 또는 "아르곤 분위기"는 반응 플라스크에 1 L 질소 또는 아르곤 풍선이 장착됨을 의미한다.
용어 "수소 분위기"는 반응 플라스크에 1 L 수소 풍선이 장착됨을 의미한다.
가압 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 기기 및 QL-500 수소 발생장치 또는 HC2-SS 수소화 기기로 수행한다.
수소화 반응에서, 반응계는 일반적으로 진공화하고 수소로 충전하며, 상기 공정을 3회 반복한다.
CEM Discover-S 908860 유형 마이크로파 반응기를 마이크로파 반응에서 이용한다.
달리 언급되지 않는 한, 반응에서 이용되는 용액은 수용액을 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 반응에서의 반응 온도는 20℃ 내지 30℃의 실온을 나타낸다.
반응 공정을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하며, 전개 용매 시스템에는 A: 디클로로메탄 및 메탄올, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트, C: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트, D: 아세톤이 포함된다. 용매의 부피 비율은 화합물의 극성에 따라 조정할 수 있다. 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 CombiFlash 플래쉬 신속 제조 기기에 의한 화합물의 정제를 위한 용출 시스템에는 A: 디클로로메탄 및 메탄올, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트, C: 디클로로메탄 및 아세톤이 포함된다. 용매의 부피 비율은 화합물의 극성에 따라 조정할 수 있고, 때때로 소량의 알칼리성 시약, 예컨대 트리에틸아민 또는 산성 시약, 예컨대 아세트산을 첨가할 수 있다.
실시예 1
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산
Figure pct00026
단계 1
N-(1-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민
1-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)프로판-2-아민(1a)(0.8 g, 2.3 mmol, 문헌["Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10(4), 1085-1092"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨), 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트(1b)(671 mg, 3 mmol, 문헌["Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(6), 2372-2375"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(595 mg, 4.6 mmol)을 8 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 생성 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 중지하고, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(1-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민 1c(527 mg, 수율 54.3%)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 2
4-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)벤젠-1,2-디올
N-(1-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(1c)(100 mg, 0.237 mmol)을 10 mL의 메탄올 중에 용해시키고, Pd/C(20 mg)을 아르곤 분위기 하에 첨가한 후, 반응 시스템을 수소로 3회 퍼징하였다. 반응을 일반 압력 및 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 중지하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 4-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)벤젠-1,2-디올(1d)(57 mg)을 담황색 오일로 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 이용하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6,7-디하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
조정제 4-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)벤젠-1,2-디올(1d)(57 mg, 0.236 mmol)을 1.5 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)(53.4 mg, 0.236 mmol, 특허 출원 "WO2014191726"에 개시된 방법에 의해 제조됨) 및 아세트산(28.4 mg, 0.472 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 55℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 메탄올 및 아세트산을 제거하고, 디클로로메탄을 첨가하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6,7-디하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(1f)(51 mg, 수율 48%)를 갈색 오일로 수득하였다.
단계 4
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6,7-디하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(1f)(51 mg, 0.113 mmol)를 15 mL의 N,N-디메틸포름아마이드 중에 용해시킨 후, 디브로모메탄(29.6 mg, 0.17 mmol) 및 세슘 카보네이트(55.5 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 110℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 10 mL의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 혼합물을 물(10 mL) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴레이트(1g)(50 mg)를 갈색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 이용하였다.
단계 5
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산
조정제 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-(6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴레이트(1g)(50 mg, 0.11 mmol)를 2 mL의 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물(V/V = 3:1) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 0.54 mL의 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 자연 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 중지하고, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 메탄올 및 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 0.5 N 묽은 염화수소산을 적가하여 pH를 5로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(5 mL×3). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산(1)(10 mg, 수율 20.6%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 448.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.94 (d, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.15-4.17 (m, 1H), 3.22-3.41 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.26-1.43 (m, 7H).
실시예 2
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
Figure pct00027
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6,7-디하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(1f)(58 mg, 0.129 mmol)를 1.5 mL의 N,N-디메틸포름아마이드 중에 용해시킨 후, 1,2-디브로모메탄(36.4 mg, 0.194 mmol) 및 세슘 카보네이트(63 mg, 0.194 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 70℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 10 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물(10 mL) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴레이트(2a)(61 mg)를 갈색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 이용하였다.
단계 2
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
조정제 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴레이트(2a)(61 mg, 0.128 mmol)를 2 mL의 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물(V/V = 3:1) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 0.65 mL의 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 자연 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 중지하고, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 메탄올 및 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 0.5 N 묽은 염화수소산을 적가하여 pH를 5로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(5 mL×3). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산(2)(45 mg, 수율 76%)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 462.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.20-4.25 (m, 4H), 3.17-3.40 (m, 3H), 2.90 (t, 1H), 2.66 (dd, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.26-1.40 (m, 6H).
실시예 3
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00028
단계 1
3-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)페놀
3-(2-아미노프로필)페놀(3a)(220 mg, 2.3 mmol, 특허 출원 "WO2009068177"에 개시된 방법에 의해 제조됨), 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트(1b)(651 mg, 2.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(559 mg, 4.365 mmol)을 5 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 생성 혼합물을 90℃로 가열하고 아르곤 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응을 중지하고, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)페놀(3b)(113 mg, 수율 35%)을 갈색 액체로 수득하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
3-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)페놀(3b)(113 mg, 0.5 mmol)을 3 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐) 아크릴레이트(1e)(113 mg, 0.5 mmol) 및 아세트산(60 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 55℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응을 중지한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(3c)(15 mg, 수율 7%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 3
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(3c)(15 mg, 0.0346 mmol)를 5 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 2 mL의 나트륨 하이드록사이드 수용액(14 mg, 0.346 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 중지하였다. 0.5 N 묽은 염화수소산을 적가하여 pH를 2로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다(5 mL×3). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(3)(5 mg, 수율 34.5%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 420.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.18-7.60 (m, 4H), 6.51-6.56 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.07-2.55 (m, 3H), 0.92-1.19 (m, 9H).
실시예 4
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00029
단계 1
1-(벤조푸란-3-일)프로판-2-아민
1-(벤조푸란-3-일)프로판-2-온(4a)(1 g, 5.74 mmol, 문헌["Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1987, (7), 889-93"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨), 암모늄 아세테이트(4.42 g, 57.4 mmol) 및 나트륨 아세테이트(470 mg, 5.74 mmol)를 30 mL의 메탄올 중에 용해시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(540 mg, 8.6 mmol)를 첨가하고, 10방울의 아세트산을 적가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 1 N NaOH 용액을 적가하여 pH를 7~8로 조정하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(벤조푸란-3-일)프로판-2-아민(4b)(600 mg, 수율 60%)을 갈색 액체로 수득하였다.
단계 2
N-(1-(벤조푸란-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민
1-(벤조푸란-3-일)프로판-2-아민(4b)(50 mg, 0.285 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트(1b)(128 mg, 0.57 mmol, 문헌["Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(6), 2372-2375"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(109 mg, 0.855 mmol)을 3 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 생성 혼합물을 90℃로 가열하고 아르곤 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응을 중지하고, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(1-(벤조푸란-3-일)-프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(4c)(50 mg, 수율 70%)을 갈색 액체로 수득하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트
N-(1-(벤조푸란-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(4c)(50 mg, 0.2 mmol), (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)(90 mg, 0.4 mmol, 특허 출원 "WO2014191726"에 개시된 방법에 의해 제조됨) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드(193 mg, 1 mmol)를 2 mL의 N,N-디메틸포름아마이드 중에 용해시키고 밀봉 튜브에 배치하였다. 반응 혼합물을 130℃로 가열하였다. 3시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트(4d)(15 mg, 수율 16%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 4
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트(4d)(15 mg, 0.033 mmol)를 5 mL의 메탄올 중에 용해시켰다. 2 mL의 나트륨 하이드록사이드(13 mg, 0.33 mmol) 수용액을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 시트르산을 적가하여 pH를 2~3으로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다(5 mL×3). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(4)(10 mg, 수율 67%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 444 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.64 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 6.61 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.76-2.78 (m, 2H), 1.28-1.37 (m, 9H).
실시예 5
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00030
단계 1
N-(1-(벤조[b]티오펜-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민
1-(벤조[b]티오펜-3-일)프로판-2-아민(5)(100 mg, 0.523 mmol, 문헌["Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(14), 4450-4457"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨), 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트(1b)(152 mg, 0.680 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(135 mg, 1.046 mmol)을 4 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 90℃에서 3시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(1-(벤조[b]티오펜-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(5b)(100 mg, 수율 72%)을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트
N-(1-(벤조[b]티오펜-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(5b)(30 mg, 0.113 mmol), (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)(31 mg, 0.136 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드(109 mg, 0.565 mmol)를 1.5 mL의 N,N-디메틸포름아마이드 중에 용해시키고 밀봉 튜브에 배치하였다. 반응 혼합물을 140℃로 가열하였다. 6시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(5 mL×3). 유기상을 조합하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트(5c)(10 mg, 수율 20%)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 3
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트(5c)(10 mg, 0.021 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(4 mg, 0.105 mmol)를 3 mL의 메탄올 중에 용해시켰다. 50℃에서 3시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 1 N 염화수소산을 적가하여 pH를 2~3으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(5 mL×3). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(5)(2.5 mg, 수율 26%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 460.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 1.25 (d, 3H), 1.19 (d, 6H).
실시예 6
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00031
단계 1
N-(1-(벤조[b]티오펜-2-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민
1-(벤조[b]티오펜-2-일)프로판-2-아민(6a)(155 mg, 0.811 mmol, 특허 출원 "WO2009117097"에 개시된 방법에 의해 제조됨) 및 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트(1b)(545 mg, 2.43 mmol)를 3 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(524 mg, 4.055 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 5시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(1-(벤조[b]티오펜-2-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(6b)(75 mg, 수율 35%)을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트
N-(1-(벤조[b]티오펜-2-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(6b)(82 mg, 0.309 mmol) 및 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)(84 mg, 0.371 mmol)를 2 mL의 톨루엔 중에 용해시킨 후, 아세트산(37 mg, 0.618 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 24시간 동안 환류 하에 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트(6c)(32 mg, 수율 22%)를 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 373.9 [M+1]
단계 3
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트(6c)(32 mg, 0.068 mmol)를 2 mL의 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물(V/V = 3:1) 중에 용해시킨 후, 0.12 mL의 6 N 나트륨 하이드록사이드(27.2 mg, 0.68 mmol) 수용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 10% 시트르산을 적가하여 pH를 3~4로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다(5 mL×3). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(6)(8 mg, 수율 26%)을 담황색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 460.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.80 (m, 1H), 7.42-7.56 (m, 1H), 6.43-7.23 (m, 5H), 6.27-6.42 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.63-3.81 (m, 1H), 3.22-3.37 (m, 1H), 2.82-3.01 (m, 1H), 2.61-2.80 (m, 1H), 2.27-2.49 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.12-1.22 (m, 3H), 1.07 (s, 3H).
실시예 7
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00032
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(3c)(43 mg, 0.1 mmol)를 1 mL의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 2,6-루티딘(21 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(42 mg, 0.15 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(38 mg, 수율 68%)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-(2-((1S,3R/1R,3S)-2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(38 mg, 0.067 mmol) 및 4-에티닐-1-메틸-1H-피라졸(7b)(17 mg, 0.16 mmol, 문헌["Journal of Medicinal Chemistry, 56(24), 10045-10065; 2013"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨)를 1 mL의 N,N-디메틸포름아마이드 중에 용해시킨 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(5 mg, 0.0067 mmol), 요오드화 제1구리(1.3 mg, 0.0067 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(28 mg, 0.214 mmol)을 첨가하였다. 반응을 120℃까지 가온하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7c)(15 mg, 수율 43%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 3
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7c)(15 mg, 0.029 mmol)를 1 mL의 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물(V/V = 3:1) 중에 용해시킨 후, 0.05 mL의 6 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 10% 시트르산을 적가하여 pH를 3~4로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(7)(5 mg, 수율 33%)을 담황색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 508.1[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (dd,1H), 7.24 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.92(s, 3H) 3.72 (s, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.35-2.24 (t, 1H), 1.18-1.10 (t, 6H), 1.02 (t,3H).
실시예 8, 9
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00033
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(7)(242 mg, 0.48 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조용 컬럼 CHIRALPAK AD, 2.5 cm I.D. × 25 cm L; 이동상: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산 = 70:30:0.1, 유속: 30 mL/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(8)(65 mg, 노란색 고체) 및 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(9)(70 mg, 노란색 고체)을 수득하였다.
실시예 8:
MS m/z (ESI): 508.1 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 7.340분, 키랄 순도: 99.240%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D. × 15 cm L; 이동상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 70/30/0.1(v/v/v));
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (dd,1H), 7.24 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.92(s, 3H) 3.72 (s, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.35-2.24 (t, 1H), 1.18-1.10 (t, 6H), 1.02 (t,3H).
실시예 9:
MS m/z (ESI): 508.1 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 3.948분, 키랄 순도: 98.052%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D. × 15 cm L; 이동상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 70/30/0.1(v/v/v));
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (dd,1H), 7.24 (s, 1H),7.12-7.17 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.92(s, 3H) 3.72 (s, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.35-2.24 (t, 1H), 1.18-1.10 (t, 6H), 1.02 (t,3H).
실시예 10
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00034
단계 1
2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸
5-브로모-2-메틸티아졸(10a)(2 g, 11.23 mmol)을 70 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 5.6 mL의 2.4 M n-부틸리튬 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(2.5 g, 13.44 mmol)을 첨가하였다. 반응을 1.5시간 동안 교반한 후 중지하였다. 반응 용액을 실온까지 가온한 후, 10 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 물의 혼합물(V/V = 1:1)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 이어서, 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2개 상을 분리하였다. 수성상을 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)(1.6 g, 수율 64%)을 담황색 오일로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 226.1 [M+1]
단계 2
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(3.3 g, 5.835 mmol)를 36 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 35:1) 중에 용해시켰다. 이어서, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)(1.6 g, 7.107 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.674 g, 0.583 mmol) 및 나트륨 카보네이트(1.86 g, 17.55 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 90℃까지 가온하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(10c)(650 mg, 수율 22%)를 노란색 오일로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 515.0 [M+1]
단계 3
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(10c)(650 mg, 1.263 mmol)를 12 mL의 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물(V/V = 5:1) 중에 용해시킨 후, 6.5 mL의 1 M 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 10%의 시트르산을 적가하여 pH를 3~4로 조정하고, 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 2개 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(30 mL). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(10)(250 mg, 수율 40%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 501.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 1.35-1.14 (m, 9H).
실시예 11, 12
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00035
Figure pct00036
(E)-3-(3,5)-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(10)(250 mg, 0.5 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 CHIRALPAK AD, 5.0 cm I.D.×25 cm L; 이동상: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산 = 60:40:0.1, 유속: 60 mL/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(11)(117.9 mg, 노란색 고체) 및 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(12)(116.7 mg, 노란색 고체)을 수득하였다.
실시예 11:
MS m/z (ESI): 501.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.585분, 키랄 순도: 99.989%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 이동상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 60/40/0.1(v/v/v));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.80-6.78 (d, 1H), 6.57-6.53 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36-2.19 (m, 2H), 1.32-0.91 (m, 9H).
실시예 12:
MS m/z (ESI): 501.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 5.254분, 키랄 순도: 99.804%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×25 cm L; 이동상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 60/40/0.1(v/v/v));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.80-6.78 (d, 1H), 6.57-6.53 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36-2.19 (m, 2H), 1.32-0.91 (m, 9H).
실시예 13
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00037
단계 1
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(200 mg, 0.353 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(13a)(129 mg, 0.529 mmol, 특허 출원 "WO2014159224"에 개시된 방법에 의해 제조됨) 및 칼륨 카보네이트(146 mg, 1.06 mmol)를 5.5 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 10:1) 중에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(12.9 mg, 0.0176 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃까지 가온하였다. 18시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(13b)(52 mg, 수율 27.6%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 2
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(13b)(50 mg, 0.093 mmol)를 3.5 mL의 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물(V/V = 6:1) 중에 용해시킨 후, 0.5 mL의 1 M 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 3시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 10%의 시트르산을 적가하여 pH를 3~4로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(13)(18 mg, 수율 37%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 520.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97-7.68 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.70-2.62 (s, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.25-0.94 (m, 9H).
실시예 14, 15
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00038
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(13)(1.4 g, 2.7 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 CHIRALPAK AD, 5.0 cm I.D. × 25 cm L; 이동상: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산 = 85:15:0.1, 유속: 60 mL/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(14)(210 mg, 노란색 고체) 및 (E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(15)(200 mg, 노란색 고체)을 수득하였다.
실시예 14:
MS m/z (ESI): 520.2 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 15.403분, 키랄 순도: 99.90%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 이동상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 85/15/0.1(v/v/v));
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66(s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97-7.68 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.70-2.62 (s, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.25-0.94 (m, 9H).
실시예 15:
MS m/z (ESI): 520.2 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 10.902 min, 키랄 순도: 99.90%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 이동상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 85/15/0.1(v/v/v));
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97-7.68 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.70-2.62 (s, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.25-0.94 (m, 9H).
실시예 16
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00039
Figure pct00040
단계 1
2-(벤질옥시)-1-플루오로-4-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)벤젠
2-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)아세트알데하이드(16a)(4 g, 0.017 mmol, 문헌["Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9(3), 2001, 677-694"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 암모늄 아세테이트(1.6 g, 0.021 mol)를 30 mL의 니트로에탄과 혼합하였다. 생성 혼합물을 90℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응을 중지하고 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(벤질옥시)-1-플루오로-4-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)벤젠(16b)(3.5 g, 수율 70%)을 노란색 오일로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 288 [M+1]
단계 2
1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)프로판-2-아민
2-(벤질옥시)-1-플루오로-4-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)벤젠(16b)(3.5 g, 0.012 mmol)을 50 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드(926 mg, 0.024 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 가온하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 3 mL의 15% 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응 용액을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)프로판-2-아민(16c)(3.1 g)를 노란색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다.
단계 3
N-(1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민
조정제 1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)프로판-2-아민(16c)(3.1 g, 0.012 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트(1b)(4.02 g, 0.018 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.1 g, 0.024 mmol)을 30 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 생성 혼합물을 90℃까지 가온하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(16d)(1.3 g, 수율 30%)을 노란색 액체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 334.0 [M+1]
단계 4
2-플루오로-5-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)페놀
N-(1-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(16d)(1 g, 3 mmol)을 8 mL의 트리플루오로아세트산 중에 용해시켰다. 생성 혼합물을 50℃까지 가온하였다. 48시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 잔류물에 첨가하여 pH를 8~9로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-플루오로-5-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)페놀(16e)(300 mg, 수율 41%)을 노란색 오일로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 244.0 [M+1]
단계 5
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
2-플루오로-5-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)페놀(16e)(300 mg, 1.233 mmol)을 5 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)(418 mg, 1.896 mmol) 및 아세트산(740 mg, 12.33 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃로 가열하고 48시간 동안 교반하였다. 반응을 중지한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 1M 나트륨 바이카보네이트 용액을 반응 용액에 첨가하여 pH를 7~8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(16f)(300 mg, 수율 54%)를 노란색 오일로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 451.9 [M+1]
단계 6
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(16f)(300 mg, 0.664 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 2,6-루티딘(142 mg, 1.329 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(281 mg, 0.996 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 중지한 후, 반응 용액을 실온까지 가온하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(16g)(300 mg, 수율 77%)를 노란색 오일로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 583.8 [M+1]
단계 7
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(16g)(350 mg, 0.6 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(16h)(250 mg, 1.2 mmol, 문헌["Tetrahedron Letters, 50(49), 2009, 6783-6786"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 칼륨 카보네이트(248 mg, 1.8 mmol)를 10 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 8:1) 중에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(44 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃까지 가온하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(16i)(300 mg)를 갈색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다.
MS m/z (ESI): 515.9 [M+1]
단계 8
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
조정제 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(16i)(300 mg, 0.582 mmol)를 10 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 2 mL의 3 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 1M 염화수소산을 적가하여 pH를 5~6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(16)(120 mg, 수율 41%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 502.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 1.38-1.11 (m, 9H).
실시예 17
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00041
단계 1
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(16g)(300 mg, 0.514 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(17a)(228 mg, 1.028 mmol, 문헌["Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18(19), 5299-5302"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 칼륨 카보네이트(213 mg, 1.542 mmol)를 12 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 5:1) 중에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(37 mg, 0.051 mmol)을 첨가하였다. 반응을 85℃까지 가온하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(17b)(250 mg)를 갈색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다.
MS m/z (ESI): 530.0 [M+1]
단계 2
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
조정제 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(17b)(250 mg, 0.472 mmol)를 10 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 2 mL의 4 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 1시간 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 1M 시트르산을 적가하여 pH를 5~6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(17)(30 mg, 수율 13%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 515.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.68-6.58 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.22-4.24 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.34-1.22 (m, 9H).
실시예 18
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00042
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(200 mg, 0.35 mmol), 1-프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(18a)(167 mg, 0.70 mmol, 문헌["Journal of Heterocyclic Chemistry, 41(6), 2004, 931-939"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 칼륨 카보네이트(145 mg, 1.05 mmol)를 5 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 4:1) 중에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(12.8 mg, 0.0175 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃까지 가온하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(18b)(128 mg, 수율 69.9%)를 유성 액체로 수득하였다.
단계 2
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(18b)(58 mg, 0.11 mmol)를 10 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 1 mL의 1 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 4시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(18)(29 mg, 수율 51.8%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 510.5 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H) 7.33 (s, 1H), 7.21 (t, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.38-3.42 (dd, 1H), 3.01 (t, 1H), 2.69-2.64 (dd, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.19-1.10 (dd, 6H), 1.03 (d, 3H), 0.94 (t, 3H).
실시예 19
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00043
단계 1
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-시아노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(2 g, 3.54 mmol), 아연 시아나이드(0.41 g, 3.54 mmol), 아연 분말(368 mg, 5.66 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(155 mg, 0.21 mmol)을 65 mL의 N,N-디에틸아세트아마이드 및 물의 혼합물(V/V = 12:1) 중에 용해시켰다. 반응을 120℃까지 가온하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 mL). 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-시아노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(19a)(1.17 g, 수율 75%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-시아노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(19a)(200 mg, 0.45 mmol), N-하이드록시프로피온아미딘(40 mg, 0.45 mmol), 0.15 mL의 디에틸 에테르 중 1 M 아연 클로라이드 용액, 및 p-톨루엔설폰산 수화물(25.7 mg, 0.135 mmol)을 5 mL의 N,N-디메틸포름아마이드에 순차적으로 첨가하였다. 반응을 80℃까지 가온하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(19b)(210 mg, 수율 90.5%)를 무색 오일로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 514.0 [M+1]
단계 3
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(19b)(210 mg, 0.41 mmol)를 5 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 1 mL의 2 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 염화수소산을 적가하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(19)(20 mg, 수율 10%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 500.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 12.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.55 (q, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.11 (dd, 6H), 1.02 (t, 3H), 0.97 (d, 3H).
실시예 20
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00044
단계 1
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(3.9 g, 6.896 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(17a)(3 g, 13.792 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.86 g, 20.689 mmol)를 60 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 5:1) 중에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(503 mg, 0.689 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃까지 가온하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(20a)(3.2 g, 수율 91%)를 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1]
단계 2
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(20a)(3.2 g, 6.255 mmol)를 30 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 3 mL의 6 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액의 pH가 산성이 될 때까지 1M 염화수소산을 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(20)(1.5 g, 수율 48%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 498.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 3H), 1.22-1.03 (m, 9H).
실시예 21, 22
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00045
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(20)(1.5 g, 3.01 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 Superchiral S-AD(Chiralway), 2 cm I.D. * 25 cm 길이, 5 ㎛; 이동상: 이산화탄소:에탄올:디에틸아민 = 65:35:0.05, 유속: 50 g/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(21)(650 mg, 노란색 고체) 및 (E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(22)(600 mg, 노란색 고체)을 수득하였다.
실시예 21:
MS m/z (ESI): 498.0 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 5.292분, 키랄 순도: 99.512%(크로마토그래피 컬럼: Superchiral S-AD, 0.46 cm I.D.×25 cm L; 이동상: 이산화탄소/에탄올/디에틸아민 = 65/35/0.05(v/v/v));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05(s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.44-3.38 (dd, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.52-1.32 (m, 12H).
실시예 22:
MS m/z (ESI): 498.6 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 4.568분, 키랄 순도: 100%(크로마토그래피 컬럼: Superchiral S-AD, 0.46 cm I.D.×25 cm L; 이동상: 이산화탄소/에탄올/디에틸아민 = 65/35/0.05(v/v/v));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.01 (t, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.30 (q, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.02-1.19 (m, 9H).
실시예 23
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00046
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(60 mg, 0.106 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올(23a)(38 mg, 0.16 mmol, 문헌["Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(21), 6804-6820"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 칼륨 카보네이트(36.6 mg, 0.265 mmol)를 3.5 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 6:1) 중에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(7.8 mg, 0.0106 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃까지 가온하였다. 18시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(23)(9 mg, 수율 20%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 514.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.50-6.58 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 1.22-1.03 (m, 9H).
실시예 24
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00047
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(100 mg, 0.177 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(24a)(75 mg, 0.265 mmol, 문헌["Journal of the American Chemical Society, 2014, 136(11), 4287-4299"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 칼륨 카보네이트(73 mg, 0.531 mmol)를 20 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 9:1) 중에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(12.9 mg, 0.0177 mmol)을 첨가하였다. 반응을 95℃까지 가온하였다. 22시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(24b)(31 mg, 수율 36%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 2
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(24b)(30 mg, 0.062 mmol)를 3 mL의 에탄올 중에 용해시킨 후, 2 mL의 1 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 10% 시트르산 용액을 적가하여 pH를 6~7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(24)(5 mg, 수율 16.6%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 470.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (br, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 9H).
실시예 25, 26
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00048
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(24)(860 mg, 1.83 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 CHIRALPAK IE, 5.0 cm I.D.×25 cm L; 이동상: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산 = 70:30:0.1, 유속: 60 mL/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(25)(250 mg, 노란색 고체) 및 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(26)(240 mg, 노란색 고체)을 수득하였다.
실시예 25:
MS m/z (ESI): 470.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 4.266분, 키랄 순도: 99.767%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 이동상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 70/30/0.1(V/V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (br, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 9H).
실시예 26:
MS m/z (ESI): 470.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 3.138분, 키랄 순도: 96.048%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 이동상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 70/30/0.1(V/V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (br, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 9H).
실시예 27
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00049
단계 1
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(100 mg, 0.177 mmol), (6-아미노피리딘-3-일)보론산(27a)(36.6 mg, 0.265 mmol, 특허 출원 "2014180735"에 개시된 방법에 의해 제조됨) 및 칼륨 카보네이트(73.4 mg, 0.531 mmol)를 3.5 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 6:1) 중에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.5 mg, 0.00885 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃까지 가온하였다. 18시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(27b)(20 mg, 수율 22%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 2
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(27b)(15 mg, 0.029 mmol)를 3 mL의 에탄올 중에 용해시킨 후, 0.15 mL의 1 M 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 3시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액의 pH가 중성이 될 때까지 10% 시트르산을 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(27)(9 mg, 수율 62%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 496.5[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.38-2.27 (s, 1H), 1.20-1.20 (m, 9H).
실시예 28
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00050
Figure pct00051
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(100 mg, 0.177 mmol), 피리딘-3-일보론산(28a)(28 mg, 0.23 mmol, 문헌["Tetrahedron Letters, 2002, 43(23), 4285-4287"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 칼륨 카보네이트(74 mg, 0.531 mmol)를 3.5 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 6:1) 중에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(6.5 mg, 0.00885 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃까지 가온하였다. 18시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(28b)(25 mg, 수율 28.5%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 2
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(28b)(50 mg, 0.1 mmol)를 2.5 mL의 에탄올 중에 용해시킨 후, 0.5 mL의 1 M 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액의 pH가 중성이 될 때까지 10% 시트르산을 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(28)(16.9 mg, 수율 35%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 481.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 9H)
실시예 29
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(3-메틸우레이도)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00052
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 1-메틸우레아로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(3-메틸우레이도)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(29)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 476.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.54 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.61-6.51 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.50-3.33 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.18-0.92 (m, 9H).
실시예 30
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에톡시)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00053
단계 1
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에톡시)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(3c)(173 mg, 0.4 mmol) 및 2-브로모-N-사이클로프로필아세트아마이드(30a)(107 mg, 0.6 mmol, 문헌["Organic & Biomolecular Chemistry, 2014, 12(44), 8952-8965"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨)를 3 mL의 N,N-디메틸포름아마이드 중에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(110 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응을 90℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에톡시)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(30b)(12 mg, 수율 5.6%)를 담황색 고체로 수득하였다.
단계 2
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에톡시)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에톡시)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(30b)(12 mg, 0.023 mmol)를 2.5 mL의 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물(V/V = 1:4) 중에 용해시킨 후, 0.04 mL의 6 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 1M 염화수소산을 적가하여 pH를 5~6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(5 mL×3). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에톡시)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(30)(8 mg, 수율 67.2%)을 담황색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 517.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.67-6.64 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 6H), 1.06 (d, 3H), 0.75 (d, 2H), 0.56 (d, 2H).
실시예 31
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S )-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00054
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 tert-부틸 카바메이트로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S )-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(31)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 519.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.56 (d, 1H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.62-6.51 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.18-0.92 (m, 9H).
실시예 32
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00055
실시예 30의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 이용된 원료 2-브로모-N-사이클로프로필아세트아마이드(30a)를 문헌["Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19(3), 1106-1114"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조된 2-브로모-N-메틸아세트아마이드로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(32)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 491.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 6H), 1.00 (d, 3H).
실시예 33
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(시아노메톡시)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00056
실시예 30의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 이용된 원료 2-브로모-N-사이클로프로필아세트아마이드(30a)를 2-브로모아세토니트릴로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(시아노메톡시)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(33)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 459.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64-7.60 (d, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.64-6.60 (d, 1H), 6.00-5.89 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.18-2.88 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 9H).
실시예 34
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-사이클로프로필-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00057
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 사이클로프로필보레이트로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-사이클로프로필-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(34)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 444.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.60-7.55 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.52-1.48 (m,1H), 1.33-1.01 (m, 13H).
실시예 35
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00058
Figure pct00059
단계 1
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7,8-디하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
조정제 4-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)벤젠-1,2-디올(1d)(200 mg, 0.83 mmol)을 8 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, (E)-메틸 3-(4-포르밀페닐)아크릴레이트(35a)(165 mg, 0.87 mmol, 문헌["Applied Organometallic Chemistry, 2014, 28(7), 529-536"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 아세트산(100 mg, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 55℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 메탄올 및 아세트산을 제거하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7,8-디하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(35b)(100 mg, 수율 29%)를 갈색 오일로 수득하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7,8-디하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(35b)(100 mg, 0.24 mmol)를 3 mL의 아세톤 중에 용해시킨 후, 디메틸 설페이트(92 mg, 0.72 mmol) 및 칼륨 카보네이트(133 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 12시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 100 mL의 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가한 후, 혼합물을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고(100 mL×2), 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(35c)(18 mg, 수율 17%)를 갈색 고체로 수득하였다.
단계 3
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(35c)(18 mg, 0.04 mmol)를 4 mL의 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물(V/V = 1:1) 중에 용해시킨 후, 0.5 mL의 1M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 1M 염화수소산을 적가하여 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 mL). 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고(50 mL), 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(35)(5 mg, 수율 28%)을 담황색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 428.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.72 (d, 1H), 7.44-7.42 (d, 2H), 7.29-7.26 (m 2H), 6.87 (s 2H), 6.41-6.37 (d 1H), 5.37 (s, 1H), 3.85 (s 3H), 3.52 (s 3H), 3.12-3.05 (m 1H), 2.64-2.44 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 6H), 0.99-0.97 (m, 3H).
실시예 36
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00060
실시예 30의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 이용된 원료 2-브로모-N-사이클로프로필아세트아마이드(30a)를 테트라하이드로-4-피란올로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(36)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 504.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.58 (d, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 6H), 1.01 (d, 3H).
실시예 37
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00061
실시예 30의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 이용된 원료 2-브로모-N-사이클로프로필아세트아마이드(30a)를 (R)-3-하이드록시테트라하이드로푸란으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(37)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 490.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.69-6.66 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.03-3.92 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.41-1.26 (m, 6H).
실시예 38
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸모르폴리노)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00062
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 2-메틸모르폴린으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸모르폴리노)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(38)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 503.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.43-7.39 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 3H), 6.74-6.48(m, 3H), 5.22-5.14 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.82-3.37 (m, 4H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.81-2.21 (m, 6H), 1.23-0.99 (m, 12H).
실시예 39
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00063
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 1-메틸피페라진-2-온으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(39)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 516.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.68-7.55 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.82-6.60 (m, 2H), 6.56-6.50 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.78-3.37 (m, 6H), 3.16-2.91 (m, 5H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.19-0.99 (m, 9H).
실시예 40
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(3-메틸모르폴리노)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00064
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 3-메틸모르폴린으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(3-메틸모르폴리노)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(40)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 503.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.77-3.66 (m, 4H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.41-2.21 (m, 1H), 1.18-1.02 (m, 12H).
실시예 41
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00065
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 모르폴린으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-모르폴리노-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(41)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 489.5[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.60-7.55 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 5H), 3.04-2.80 (m, 5H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.33-1.01 (m, 9H).
실시예 42
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00066
실시예 10의 합성 경로에 따라 10, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(42)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 522.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60-8.48 (m, 2H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.65-6.52 (m 3H), 5.19 (s, 1H), 4.69 (s, 4H), 3.71 (s 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.22-0.93 (m, 9H).
실시예 43
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(5-메틸티오펜-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00067
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 문헌["Organometallics, 2015, 34(19), 4732-4740"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)-1,3,2-디옥사보로란으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(5-메틸티오펜-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(43)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 500.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.56 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.74-6.70 (m 2H), 6.56-6.52 (d 1H), 5.23 (s, 1H), 3.73 (s 1H), 3.41-3.37 (m 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.19-0.92 (m, 9H).
실시예 44
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3,3-디메틸우레이도)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00068
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 1-이소프로필우레아로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3,3-디메틸우레이도)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(44)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 490.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.94 (t, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.32-1.09 (m, 6H), 0.99 (d, 3H).
실시예 45
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00069
실시예 16의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 이용된 원료 2-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)아세트알데하이드(16a)를 문헌["Environmental Science and Pollution Research, 2014, 21(7), 4861-4870"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조된 2-(3-(벤질옥시)-2-플루오로페닐)아세트알데하이드로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(45)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 502.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 4H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.03-2.68 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 9H).
실시예 46
(E)-3-(4-(((1S,3R/1R,3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00070
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-시아노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(19a)(300 mg, 0.68 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(56 mg, 0.81 mmol) 및 트리에틸아민(151 mg, 1.49 mmol)을 10 mL의 에탄올 중에 용해시켰다. 생성 혼합물을 12시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(46a)(350 mg)를 노란색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-((Z)-N'-하이드록시-N-프로피오닐카밤이미도일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(46a)(350 mg, 0.68 mmol) 및 칼륨 카보네이트(187 mg, 1.36 mmol)를 아세톤 중에 용해시키고, 프로피오닐 클로라이드(94 mg, 1.02 mmol)를 적가하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 mL×2). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-((Z)-N'-하이드록시-N-프로피오닐카밤이미도일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(46b)(350 mg)를 노란색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
조정제 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-((Z)-N'-하이드록시-N-프로피오닐카밤이미도일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(46b)(350 mg, 0.68 mmol)를 15 mL의 톨루엔 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(46c)(50 mg, 수율 14.3%)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 4
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(46c)(50 mg, 0.1 mmol)를 2 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 0.3 mL의 1M 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 1M 염화수소산을 적가하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(30 mL×2 mL). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(46)(10 mg, 수율 20%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 500.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.33 (t, 3H), 1.18-1.04 (m,6H), 0.97 (d, 3H).
실시예 47
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00071
실시예 16의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 이용된 원료 2-(3-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)아세트알데하이드(16a)를 문헌["Environmental Science and Pollution Research, 2014, 21(7), 4861-4870"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조된 2-(3-(벤질옥시)-2-플루오로페닐)아세트알데하이드로 대체하고, 단계 7에서 이용된 원료 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(16h)을 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로 대체하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(47)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 516.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.59-6.53 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.15-2.84 (m, 3H), 2.37-2.26 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.21-1.05 (m, 9H).
실시예 48
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00072
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 특허 출원 "WO2013162061"에 개시된 방법에 의해 제조된 1-(2-플루오로에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(48)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 516.0 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.73-6.71 (d, 1H), 6.56-6.52 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.05-2.97 (s, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.19-1.03 (m, 9H).
실시예 49
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00073
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((트리메틸실릴)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(800 mg, 1.42 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(418 mg, 4.26 mmol), 디메틸아민(44 mg, 0.98 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(52.6 mg, 0.072 mmol) 및 요오드화 제1구리(27.1 mg, 0.142 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드 중에 용해시켰다. 생성 혼합물을 80℃까지 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((트리메틸실릴)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(49a)(590 mg, 수율 81%)를 담황색 고체로 수득하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-에티닐-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-((트리메틸실릴)에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(49a)(590 mg, 1.15 mmol)를 5 mL의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 중에 용해시켰다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-에티닐-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(49b)(60 mg, 수율 11.8%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-에티닐-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(49b)(20 mg, 0.045 mmol)를 4 mL의 아세토니트릴 중에 용해시킨 후, 8-메틸퀴놀린-1-옥사이드(49c)(9.4 mg, 0.058 mmol, 문헌["ChemMedChem, 2009, 4(2), 249-260"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 [비스(트리플루오로메탄설포닐)이미데이트](트리페닐포스핀)금(I)(1.7 mg, 0.00225 mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(49d)(13 mg, 수율 58%)를 담황색 고체로 수득하였다.
단계 4
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(49d)(13 mg, 0.026 mmol)를 1 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 1 mL의 1 M 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 용액을 적가하여 pH를 6~7로 조정하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(49)(6 mg, 수율 48%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI):485.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.20-1.03 (m, 9H).
실시예 50
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00074
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 문헌["Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54(18), 6342-6363"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조된 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(50)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 510.5 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (t, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.38-3.42 (dd, 1H), 3.01 (t, 1H), 2.69-2.64 (dd, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.53 (d, 6H), 1.19-1.10 (dd, 6H), 1.04 (s, 3H).
실시예 51
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00075
Figure pct00076
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-시아노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(19a)(20 mg, 0.045 mmol), 나트륨 아자이드(17 mg, 0.271 mmol) 및 암모니아 클로라이드(15 mg, 0.271 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드에 첨가하였다. 혼합물을 150℃까지 가온하고 1시간 동안 마이크로파에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(20 ml×2). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(51a)(20 mg)를 노란색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(51a)(20 mg, 0.041 mmol), 메틸 요오다이드(9 mg, 0.061 mmol) 및 칼륨 카보네이트(11 mg, 0.082 mmol)를 1 mL의 N,N-디메틸포름아마이드 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(20 ml×2). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(51b)(20 mg)를 노란색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
단계 3
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
조정제 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(51b)(20 mg, 0.04 mmol)를 1.5 mL의 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물(V/V = 2:1) 중에 용해시킨 후, 0.2 mL의 1M 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 교반 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, pH가 4가 될 때까지 1 M HCl을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(20 mL×2). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(51)(10 mg, 수율 50%)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 486.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.52 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.18-1.04 (m, 6H), 0.97 (d, 3H).
실시예 52
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00077
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 특허 출원 "WO2014153214"에 개시된 방법에 의해 제조된 1-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(52)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 526.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (t, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.38-3.42 (dd, 1H), 3.01 (t, 1H), 2.63-2.68 (dd, 1H), 2.36-2.17 (m, 2H), 1.19-1.10 (dd, 6H), 1.03 (s, 3H), 0.93 (d, 6H).
실시예 53
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00078
실시예 19의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 N-하이드록시 프로피온아미딘을 N-하이드록시아세트아미딘으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(53)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 486.0 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.95 (t, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.11 (dd, 6H), 0.97 (d, 3H)
실시예 54
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(옥사졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00079
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 옥사졸로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(옥사졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(54)을 제조하였다.
MS m/z (ESI):471.5[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, 1H),7.57 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.20-1.04 (m, 9H).
실시예 55
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00080
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(55)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 484.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63-7.40 (m, 5H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.10-6.02 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 9H).
실시예 56 및 실시예 57
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00081
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(55)(605 mg, 1.25 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×25cm L; 이동상: 에탄올:TFA = 100:0.1, 유속: 1.0 mL/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(56)(419.7 mg)을 노란색 고체로 및 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(57)(325.8 mg)을 노란색 고체로 수득하였다.
실시예 56:
MS m/z (ESI): 484.5 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간: 6.654분, 키랄 순도: 99.20%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.× 15 cm L), 이동상: 에탄올/TFA = 100/0.1(V/V/V);
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.44-3.38 (dd, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 9H).
실시예 57:
MS m/z (ESI): 484.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 11.021분, 키랄 순도: 99.9%(컬럼: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.×15 cm L, 이동상: 에탄올/TFA = 100/0.1(V/V/V));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.44-3.38 (dd, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 9H).
실시예 58
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00082
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(58)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 510.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.44-3.38 (dd, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.15-2.88 (m, 2H), 1.64-1.21 (m, 9H), 1.14-1.08 (m, 4H).
실시예 59
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00083
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 페닐보론산으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(59)을 제조하였다.
MS m/z (ESI):480.5[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.78-7.76 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 6.77-6.67 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.77-0.99 (m, 9H)
실시예 60
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00084
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)모르폴린으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(4-모르폴리노페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(60)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 565.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.55 (m, 2H), 7.54-7.36 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.48 (d, 1H), 3.25 (d, 4H), 3.00(t, 1H), 2.68(d, 1H), 2.36-2.25(m, 1H), 1.48(s, 1H), 1.30-1.15(m, 6H), 1.07-1.06(m, 3H).
실시예 61
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00085
단계 1
5-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘
(1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(61a)(0.1 g, 0.794 mmol)을 5.5 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 10:1) 중에 용해시킨 후, 2,5-디브로모피리딘(61b)(0.188 g, 0.784 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(92 mg, 0.796 mmol) 및 나트륨 카보네이트(0.168 g, 1.585 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(61c)(0.13 g, 수율 68%)을 흰색 고체로 수득하였다.
단계 2
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘
5-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(61c)(0.12 g, 0.504 mmol)을 3 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시킨 후, 비스(피나콜레이토)디보론(0.192 g, 0.756 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(22.13 mg, 0.0302 mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.15 g, 1.528 mmol)를 첨가하였다. 반응을 85℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(61d)(35 mg, 수율 24%)을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(69 mg, 0.122 mmol)를 3.3 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V = 10:1) 중에 용해시킨 후, 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(61d)(35 mg, 0.123 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(14.1 mg, 0.122 mmol) 및 나트륨 카보네이트(25.9 g, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 반응을 85℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(61e)(25 mg, 수율 36%)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 4
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(61e)(25 mg, 0.0435 mmol)를 4 mL의 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물(V/V = 3:1) 중에 용해시킨 후, 0.22 mL의 1 M 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 용액을 첨가하여 pH를 3~4로 조정하였다. 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 반응 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(61)(10 mg, 수율 41%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 561.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.59-7.55 (d 1H), 7.48 (s 1H), 7.39-7.37 (d 1H), 7.24-7.22 (d 2H), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.57-6.53 (d 1H), 5.30 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s 1H), 3.49-3.45 (m 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.16-0.92 (m, 9H).
실시예 62
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(퀴놀린-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00086
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 문헌["Organic & Biomolecular Chemistry, 2014, 12(37), 7318-7327"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조된 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴놀린으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(퀴놀린-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(62)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 531.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.80-7.78 (m 1H), 7.68-7.53 (m 4H), 7.26-7.23 (d, 2H), 6.94-6.92 (d 1H), 6.58-6.54 (d 1H), 5.33 (s, 1H), 3.79 (s 1H), 3.52-3.49 (m 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.18-0.90 (m, 9H).
실시예 63
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(퀴놀린-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00087
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴놀린으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(퀴놀린-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(63)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 531.6 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.05 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.40-2.29 (t, 1H), 1.21-1.12 (t, 6H), 1.08 (t,3H).
실시예 64 및 실시예 65
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(퀴놀린-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(퀴놀린-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00088
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(퀴놀린-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(63)(290 mg, 0.547 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×25cm L; 이동상: n-헥산:에탄올:TFA = 70:30:0.1, 유속: 1.0 mL/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(퀴놀린-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(64)(210 mg)을 흰색 고체로 및 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(퀴놀린-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(65)(248 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.
실시예 64:
MS m/z (ESI): 531.5 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 6.604분, 키랄 순도: 100%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.×15 cm L, 이동상: n-헥산/에탄올/TFA = 70/30/0.1(V/V/V);
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.80-7.78 (m 1H), 7.68-7.53 (m 4H), 7.26-7.23 (d, 2H), 6.94-6.92 (d 1H), 6.58-6.54 (d 1H), 5.33 (s, 1H), 3.79 (s 1H), 3.52-3.49 (m 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.18-0.90 (m, 9H).
실시예 65:
MS m/z (ESI): 531.5 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 10.592분, 키랄 순도: 99.2%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IE, 0.46 cm I.D.×15 cm L, 이동상: n-헥산/에탄올/TFA = 70/30/0.1(V/V/V);
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.80-7.78 (m 1H), 7.68-7.53 (m 4H), 7.26-7.23 (d, 2H), 6.94-6.92 (d 1H), 6.58-6.54 (d 1H), 5.33 (s, 1H), 3.79 (s 1H), 3.52-3.49 (m 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.18-0.90 (m, 9H).
실시예 66
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00089
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 문헌["Journal of the American Chemical Society, 2014, 136(11), 4287-4299"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조된 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(66)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 551.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13(s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (d, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.20-1.11 (m, 6H), 1.05 (d, 3H).
실시예 67
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(1H-인다졸-5-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00090
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 문헌["Organic Letters, 2012, 14(2), 600-603"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조된 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(1H-인다졸-5-일)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴산(67)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 520.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71-7.09 (m, 1H), 7.68-7.59 (m 2H), 7.56 (s 1H), 7.37-7.35 (d 2H), 7.22-7.20 (d, 2H), 6.82-6.80 (d 1H), 6.57-6.53 (d 1H), 5.29 (s, 1H), 3.77 (s 1H), 3.50-3.45 (m 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.20-1.06 (m, 9H).
실시예 68 및 실시예 69
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00091
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(4)(1.1 g, 2.48 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 CHIRALPAK IF, 0.46 cm I.D.×15 cm L; 이동상: n-헥산:에탄올:DEA = 95:5:0.1, 유속: 1.0 mL/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(68)(414 mg)을 담황색 고체로 및 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(69)(562.9 mg)을 담황색 고체로 수득하였다.
실시예 68:
MS m/z (ESI): 444.2 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 6.878분, 키랄 순도: 99.52%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D.×25 cm L, 이동상: n-헥산/메탄올/에탄올/TFA = 90/5/5/0.01(V/V/V/V).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H), 6.57 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 9H).
실시예 69:
MS m/z (ESI): 444.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 5.320분, 키랄 순도: 98.99%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D. × 25 cm L, 이동상: n-헥산/메탄올/에탄올/TFA = 90/5/5/0.01(V/V/V/V);
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H), 6.57 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 9H).
실시예 70
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
Figure pct00092
Figure pct00093
단계 1
1-(벤질옥시)-2-메틸-3-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)벤젠
3-(벤질옥시)-2-메틸벤즈알데하이드(70a)(5 g, 22 mmol, 특허 출원 "WO2008080015"에 개시된 방법에 의해 제조됨) 및 암모늄 아세테이트(2 g, 26.5 mmol)를 100 mL의 니트로에탄 중에 혼합하였다. 반응을 80℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 물을 잔류물 내로 첨가하고, 반응 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 CombiFlash 급속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(벤질옥시)-2-메틸-3-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)벤젠(70b)(5.35 g, 수율 85%)을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 2
1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-아민
1-(벤질옥시)-2-메틸-3-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)벤젠(70b)(5.35 g, 18.9 mmol)을 100 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.51 g, 37.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 50℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 실온으로 냉각 후, 나트륨 설페이트 10수화물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-아민(70c)(4.78 g)을 담황색 오일로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
단계 3
N-(1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민
조정제 1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-아민(70c)(4.78 g, 18.7 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트(1b)(8.4 g, 37.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(7.24 g, 56.1 mmol)을 80 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 반응을 100℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 CombiFlash 급속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(70d)(1.25 g, 수율 20%)을 황갈색 오일로 수득하였다.
단계 4
3-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)-2-메틸페놀
N-(1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(70d)(1.2 g, 3.64 mmol)을 50 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 암모늄 포르메이트(4.5 g, 72.8 mmol) 및 Pd/C(300 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응을 환류까지 가온하고 5시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 CombiFlash 급속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)-2-메틸페놀(70e)(740 mg, 수율 91%)을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 5
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
3-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)-2-메틸페놀(70e)(740 mg, 3.1 mmol)을 30 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)(1.05 g, 4.6 mmol) 및 아세트산(560 mg, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 CombiFlash 급속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(70f)(900 mg, 수율 65%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 6
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(70f)(900 mg, 2 mmol)를 50 mL의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 2,6-디메틸피리딘(428 mg, 4 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(850 mg, 3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온까지 가온한 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 CombiFlash 급속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(70g)(955 mg, 수율 82%)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 7
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(70g)(250 mg, 0.43 mmol), tert-부틸 카바메이트(76 mg, 0.65 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(79 mg, 0.086 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(100 mg, 0.172 mmol), 세슘 카보네이트(280 mg, 0.86 mmol) 및 3 mL의 1,4-디옥산을 마이크로파 튜브에 배치하였다. 혼합물을 125℃까지 가온하고 55분 동안 마이크로파에서 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 CombiFlash 급속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(70h)(117 mg, 수율 50%)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 8
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아미노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(70h)(50 mg, 0.0915 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 5 mL의 TFA를 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 시스템의 pH가 알칼리성이 될 때까지 포화 나트륨 카보네이트 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아미노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(70i)(35 mg)를 갈색 오일로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
단계 9
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아세트아마이도-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아미노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(70i)(70 mg, 0.16 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(80 mg, 0.78 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(100 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 CombiFlash 급속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아세트아마이도-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(70j)(50 mg, 수율 64%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 10
(E)-메틸 3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-아세틸-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아세트아마이도-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(70j)(10 mg, 0.02 mmol)를 1.5 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(6 mg, 0.06 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.6 mg, 0.002 mmol), 칼륨 아세테이트(5 mg, 0.05 mmol) 및 3-메틸-1-니트로부탄(5 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 48시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 CombiFlash 급속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-아세틸-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(70k)(7 mg, 수율 70%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 11
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-아세틸-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(70k)(5 mg, 0.01 mmol)를 10 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 5 mL의 0.2 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액이 산성이 될 때까지 10% 시트르산을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산(70)(3 mg, 수율 68%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 444.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.22-1.07 (m, 9H).
실시예 71 및 실시예 72
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산
Figure pct00094
Figure pct00095
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산(1)(595 mg, 1.33 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 CHIRALPAK AD, 5.0 cm I.D.×25 cm L; 이동상: 메탄올/CO2/TFA = 20:80:0.1, 유속: 60 mL/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산(71)(278 mg)을 노란색 고체로 및 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산(72)(249 mg)을 노란색 고체로 수득하였다.
실시예 71:
MS m/z (ESI): 448.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 3.307분, 키랄 순도: 96.79%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 이동상: 메탄올/CO2/TFA = 20:80:0.1(V/V/V));
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.42-6.36 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.37-3.25 (m, 3H), 2.93-2.83 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.51 (m, 6H).
실시예 72:
MS m/z (ESI): 448.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 2.173분, 키랄 순도: 99.37%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D. × 25 cm L, 이동상: 메탄올/CO2/TFA=20:80:0.1(V/V/V));
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.97-5.95 (m, 3H), 4.25 (s, 1H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.11 (t, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 1.66 (d, 3H), 1.48-1.43 (m, 6H).
실시예 73
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00096
단계 1
1-(4-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-온
4-플루오로벤조푸란-3(2H)-온(73a)(500 mg, 3.29 mmol, 문헌["Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54(15), 5395-5402"]에 개시된 널리 공지된 방법으로 제조됨), 아세토닐트리페닐포스포늄 클로라이드(1.754 g, 4.93 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.27 g, 9.87 mmol)을 15 mL의 디메틸벤젠 중에 용해시켰다. 반응을 140℃까지 가온하고 140℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 CombiFlash 급속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(4-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-온(73b)(350 mg, 수율 55%)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 2
1-(4-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-아민
1-(4-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-온(73b)(300 mg, 1.56 mmol), 암모늄 아세테이트(1.2 g, 15.6 mmol), 및 나트륨 아세테이트(128 mg, 1.56 mmol)를 10 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(147 mg, 2.34 mmol)를 첨가하고, 0.5 mL의 아세트산을 적가하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 물을 첨가하고, 반응 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 CombiFlash 급속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(4-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-아민(73c)(300 mg, 수율 66.7%)을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 3
2-플루오로-N-(1-(4-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-1-아민
1-(4-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-아민(73)(200 mg, 1 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트(1b)(448 mg, 2 mmol) 및 N,N -디이소프로필에틸아민(384 mg, 3 mmol)을 10 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 반응 용액을 90℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-플루오로-N-(1-(4-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(73d)(200 mg, 수율 74%)을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 4
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트
2-플루오로-N-(1-(4-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(73d)(200 mg, 0.75 mmol), (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)(254 mg, 1.12 mmol) 및 트리이소프로필시일 클로라이드(723 mg, 3.75 mmol)를 5 mL의 N,N-디메틸포름아마이드 중에 용해시키고 밀봉 튜브에 배치하였다. 반응을 130℃로 가열하고 3시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트(73e)(300 mg, 수율 84%)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 5
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴레이트(73e)(300 mg, 0.63 mmol)를 20 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 10 mL의 0.6 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 12시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액이 산성이 될 때까지 10% 시트르산을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(73)(200 mg, 수율 69%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 462.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.40-1.24 (m, 9H).
실시예 74 및 실시예 75
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00097
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(73)(410 mg, 0.89 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 CHIRALPAK IF, 5.0 cm I.D.×25 cm L; 이동상: n-헥산:에탄올:TFA=95:5:0.1, 유속: 60 mL/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(74)(110 mg)을 노란색 고체로 및 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3S)-5-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(75)(200 mg)을 노란색 고체로 수득하였다.
실시예 74:
MS m/z (ESI): 462.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.381분, 키랄 순도: 99.54%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IF, 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 이동상: n-헥산:에탄올:TFA=95:5:0.1(V/V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.40-1.24 (m, 9H).
실시예 75:
MS m/z (ESI): 462.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 5.321분, 키랄 순도: 99.56%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IF, 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 이동상: n-헥산:에탄올:TFA=95:5:0.1(V/V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.40-1.24 (m, 9H).
실시예 76
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00098
단계 1
1-(5-브로모벤조푸란-3-일)프로판-2-온
5-브로모벤조푸란-3(2H)-온(76a)(5 g, 23.471 mmol, 특허 출원 "2008068974"에 개시된 방법에 의해 제조됨), 아세토닐트리페닐포스포늄 클로라이드(12.5 g, 35.206 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(9.1 g, 70.413 mmol)을 60 mL의 디메틸벤젠 중에 용해시켰다. 혼합물을 120℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(5-브로모벤조푸란-3-일)프로판-2-온(76b)(3.1 g, 수율 53%)을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 2
1-(5-브로모벤조푸란-3-일)프로판-2-아민
1-(5-브로모벤조푸란-3-일)프로판-2-온(76b)(3.1 g, 12.249 mmol), 암모늄 아세테이트(9.4 g, 122.486 mmol) 및 나트륨 아세테이트(1 g, 12.249 mmol)를 10 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.15 g, 18.374 mmol)를 첨가하고, 30방울의 아세트산을 적가하였다. 3시간 동안 교반 후, 반응을 중지하였다. 물을 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(5-브로모벤조푸란-3-일)프로판-2-아민(76c)(1.2 g, 수율 39%)을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 3
N-(1-(5-브로모벤조푸란-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민
1-(5-브로모벤조푸란-3-일)프로판-2-아민(76c)(1.2 g, 4.722 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트(1b)(1.59 g, 7.083 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.83 g, 14.166 mmol)을 25 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 혼합물을 90℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(1-(5-브로모벤조푸란-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(76d)(1.3 g, 수율 84%)을 노란색 오일로 수득하였다.
단계 4
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-브로모-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
N-(1-(5-브로모벤조푸란-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(76d)(1.3 g, 3.961 mmol), (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)(1.34 g, 5.941 mmol) 및 트리이소프로필시일 클로라이드(3.8 g, 19.805 mmol)를 6 mL의 N,N-디메틸포름아마이드 중에 용해시키고 밀봉 튜브에 배치하였다. 반응을 120℃로 가열하고 3시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-브로모-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(76e)(460 mg, 수율 22%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 5
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-브로모-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(76e)(200 mg, 0.373 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(17a)(166 mg, 0.746 mmol) 및 칼륨 카보네이트(154 mg, 1.119 mmol)를 6 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V=5:1) 중에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(27 mg, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(76f)(110 mg, 수율 53%)를 노란색 오일로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 551.9 [M+1]
단계 6
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(76f)(110 mg, 0.199 mmol)를 5 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 1 mL의 2 M 나트륨 하이드록사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃까지 가온하고 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 1 M 시트르산을 첨가하여 pH를 5~6으로 조정하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(76)(100 mg, 수율 93%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 535.8 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.52 (t, 3H), 1.39-1.31 (m, 9H).
실시예 77
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-2H-피라노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
Figure pct00099
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-포르밀-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(3c)(1 g, 2.3 mmol), 파라포름알데하이드(692.5 mg, 2.3 mmol), 마그네슘 클로라이드(658 mg, 6.93 mmol) 및 트리에틸아민(1.168 g, 11.5 mmol)을 33 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류까지 가온하였다. 실온으로 냉각 후, 빙수를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다(50 mL×3). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-포르밀-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(77a)(1 g)를 담황색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아세톡시-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-포르밀-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-포르밀-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(77a)(300 mg, 0.65 mmol) 및 나트륨 아세테이트(160 mg, 1.95 mmol)를 9 mL의 아세트산 무수물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아세톡시-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-포르밀-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(77b)(150 mg, 수율 47.5%)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-2H-피라노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아세톡시-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-포르밀-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(77b)(150 mg, 0.3 mmol) 및 나트륨 아세테이트(150 mg, 1.8 mmol)를 혼합하고, 180℃까지 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-2H-피라노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴레이트(77c)(70 mg, 수율 48.1%)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 4
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-2H-피라노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-2H-피라노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴레이트(77c)(60 mg, 0.124 mmol)를 2.4 mL의 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물(V/V=3:1) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 0.62 mL의 1M 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 자연 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 메탄올 및 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 0.5 M HCl을 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다(5 mL×3). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-2-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-2H-피라노[2,3-g]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산(77)(30 mg, 수율 51.5%)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 472.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.79 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.29-3.15 (m, 1H), 2.91 (dd, 2H), 1.30-1.16 (m, 9H).
실시예 78 및 실시예 79
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로이속사졸로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이속사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산
Figure pct00100
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-포르밀-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-5-포르밀-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(3c)(150 mg, 0.346 mmol), 파라포름알데하이드(104 mg, 3.464 mmol) 및 마그네슘 클로라이드(99 mg, 1.03 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 65℃까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 빙수를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로르메탄으로 추출하였다(50 mL×3). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-포르밀-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(77a) 및 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-5-포르밀-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(78a)(150 mg)의 혼합물을 노란색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-7-((하이드록시이미노)메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-5-((하이드록시이미노)메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-포르밀-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(77a) 및 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-5-포르밀-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(78a)의 조정제 혼합물(150 mg, 0.325 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(27 mg, 0.390 mmol)를 4 mL의 피리딘 중에 용해시킨 후, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 나트륨 카보네이트 용액 및 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-7-((하이드록시이미노)메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(78b) 및 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-5-((하이드록시이미노)메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(78c)의 혼합물(120 mg)을 노란색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이속사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로이속사졸로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-7-((하이드록시이미노)메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(78b) 및 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-5-((하이드록시이미노)메틸)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(78c)의 혼합물(120 mg, 0.252 mmol) 및 트리페닐포스핀(142 mg, 0.504 mmol)을 10 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 디에틸 아조디카복실레이트(88 mg, 0.504 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 40℃까지 가온하고 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이속사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴레이트(78d) 및 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로이속사졸로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴레이트(78e)의 혼합물(40 mg, 수율 35%)을 투명 오일로 수득하였다.
단계 4
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로이속사졸로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이속사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이속사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴레이트(78d) 및 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로이속사졸로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴레이트(78e)의 혼합물(40 mg, 0.087 mmol)을 5 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 나트륨 하이드록사이드(35 mg, 0.873 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 1 M HCl을 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로이속사졸로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산(78)(7.9 mg)을 흰색 고체로 및 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이속사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산(79)(7.8 mg)을 흰색 고체로 수득하고, 전반적 수율은 40.3%이다.
실시예 78:
MS m/z (ESI): 445.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, 1H), 7.31(d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.85-2.42 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 9H).
실시예 79:
MS m/z (ESI): 445.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.36-3.38 (m, 1H), 2.69-3.88 (m, 3H), 1.37-1.23 (m, 9H).
실시예 80
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산
Figure pct00101
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(3c)(1.3 g, 3 mmol)를 13 mL의 아세트산 중에 용해시킨 후, 질산(189 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 빙수를 반응 용액 내로 첨가하고, pH가 알칼리성이 될 때까지 암모니아를 첨가하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(80a)(460 mg, 수율 32%)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 2
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-7-아미노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(80a)(460 mg, 0.961 mmol)를 15 mL의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 주석 테트라클로라이드(365 mg, 1.923 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온하고 50℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 10 mL 에탄올에 이어 한 방울의 진한 HCl 및 Fe 분말(161 mg, 2.883 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃까지 가온하고 50℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-7-아미노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(80b)(400 mg)를 검은색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
단계 3
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-7-아미노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-하이드록시-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(80b)(100 mg, 0.223 mmol), 트리메틸 오르소아세테이트(80 mg, 0.669 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(6 mg, 0.022 mmol)를 3 mL의 N,N-디메틸포름아마이드 중에 용해시켰다. 반응 용액을 80℃까지 가온하고 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴레이트(80c)(20 mg, 수율 19%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 4
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴레이트(80c)(20 mg, 0.042 mmol)를 5 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 나트륨 하이드록사이드(17 mg, 0.423 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 30℃까지 가온하고 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1 M의 HCl을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산(80)(4 mg, 수율 20%)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 459.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.01 (t, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.15 (t, 6H), 1.04 (d, 3H).
실시예 81
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산
Figure pct00102
실시예 80의 합성 경로에 따라, 단계 3에서 원료 트리메틸 오르소아세테이트를 트리메틸 오르소포르메이트로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[5,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산(81)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 445.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.15-7.12 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.83 (d, 1H), 1.21 (t, 6H), 1.15 (d, 3H).
실시예 82
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
Figure pct00103
실시예 35의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 이용된 원료 (E)-메틸 3-(4-포르밀페닐)아크릴레이트(35a)를 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)로 대체하고, 단계 2에서 이용된 원료 디메틸 설페이트를 디브로모메탄으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산(82)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 448.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.55 (d, 1H), 7.20-7.18 (d, 2H), 6.71-6.51 (m 2H), 6.24-6.22 (d 1H), 5.97-5.96 (m 2H), 5.21 (s, 1H), 3.68 (s 1H), 3.04-2.88 (m 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 2H), 1.19-0.90 (m, 9H).
실시예 83
(E)-3-(4-(6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산
Figure pct00104
실시예 1의 합성 경로에 따라, 단계 3에서 이용된 원료 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)를 (E)-메틸 3-(4-포르밀페닐)아크릴레이트(35a)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-(6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산(83)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 412.3 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.28-7.25 (m,2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.40-2.24 (t, 1H), 1.21-1.15 (t, 6H), 1.06 (t,3H).
실시예 84
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-8-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00105
Figure pct00106
단계 1
3-플루오로-2-메톡시벤조일 클로라이드
3-플루오로-2-메톡시벤조산(84a)(1.5 g, 8.8 mmol, 특허 출원 "WO2014031937"에 개시된 방법에 의해 제조됨)을 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 9방울의 N,N-디메틸포름아마이드에 이어 1.4 mL의 티오닐 클로라이드를 얼음조에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 3-플루오로-2-메톡시벤조일 클로라이드(84b)(1.86 g)를 노란색 액체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
단계 2
7-플루오로벤조푸란-3(2H)-온
조정제 3-플루오로-2-메톡시벤조일 클로라이드(84b)(1.86 g, 8.8 mmol)를 20 mL의 에테르 중에 용해시킨 후, 10 mL의 n-헥산 중 2 M(트리메틸실릴)디아조메탄 용액을 얼음조에서 적가하였다. 이어서 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 20 mL의 아세트산을 얼음조에서 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 물을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기상을 포화 나트륨 카보네이트 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 7-플루오로벤조푸란-3(2H)-온(84c)(340 mg, 수율 27%)을 노란색 고체로 수득하였다.
단계 3
1-(7-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-온
7-플루오로벤조푸란-3(2H)-온(84c)(340 mg, 2.2 mmol) 및 아세토닐트리페닐포포늄 클로라이드(1.2 g, 3.3 mmol)를 10 mL의 자일렌 중에 용해시킨 후, 1.1 mL의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 용액을 140℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(7-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-온(84d)(171 mg, 수율 40%)을 적갈색 액체로 수득하였다.
실시예 4의 합성 경로에 따라, 단계 3에서 이용된 원료 N-(1-(벤조푸란-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(4c)을 1-(7-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-온(84d)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 1-(7-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-온(84)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 462.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.17 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H ), 2.45-2.34 (m, 2H), 1.24 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.11 (d, 3H).
실시예 85
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-7-클로로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00107
실시예 84의 합성 경로에 따라, 원료 1-(7-플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-온(84d)을 1-(플루오로벤조푸란-3-일)프로판-2-온으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-7-클로로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(85)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 478.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.50-7.42 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.57 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.27-2.92 (m, 2 H), 2.63-2.38 (m, 2H), 1.43-1.13 (m, 9H).
실시예 86
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00108
실시예 84의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 이용된 원료 3-플루오로-2-메톡시벤조산(84a)을 특허 출원 "WO201153359"에 개시된 방법에 의해 제조된 4-플루오로-2-메톡시벤조산으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-7-플루오로-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(86)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 462.4[M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.30-1.10 (m, 9H).
실시예 87
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-브로모-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00109
(E)-메틸 3-(4-(6-브로모-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(76e)(10 mg, 0.042 mmol)를 5 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 나트륨 하이드록사이드(7 mg, 0.187 mmol) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 적가하여 pH를 5로 조정하였다. 반응 용액을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-브로모-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(87)(5 mg, 수율 50%)을 노란색 고체로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 523.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35-7.33 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 1.20-1.11 (m, 9H).
실시예 88
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00110
실시예 76의 합성 경로에 따라, 단계 5에서 이용된 원료, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(17a)을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(88)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 510.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 9H).
실시예 89
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00111
실시예 76의 합성 경로에 따라, 단계 5에서 이용된 원료 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(17a)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(16h)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(89)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 524.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 9H).
실시예 90
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00112
실시예 76의 합성 경로에 따라, 단계 5에서 이용된 원료, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(17a)을 피리딘-3-일보론산(28a)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)페닐)아크릴산(90)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 521.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.89-8.80 (m, 2H), 8.10 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.50 (d,1H), 2.71-2.44 (m,1H), 1.29-1.16 (m, 9H).
실시예 91
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산
Figure pct00113
실시예 70의 합성 경로에 따라, 단계 1에서 이용된 원료 3-(벤질옥시)-2-메틸벤즈알데하이드(70a)를 3-(벤질옥시)-4-메틸벤즈알데하이드로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-플루오로-2-메틸프로필)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-5-일)페닐)아크릴산(91)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 444.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, 1H), 7.58-7.18(m, 3H), 6.78(s, 1H), 6.55(d, 1H), 5.36(s, 1H), 3.81(s, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.07(s, 1H), 1.22-0.92 (m, 9H).
실시예 92
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-(7-이소부틸-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
Figure pct00114
단계 1
1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-온
(Z)-1-(벤질옥시)-2-메틸-3-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)벤젠(70b)(37 g, 0.131 mol)을 600 mL의 아세트산 중에 용해시킨 후, 철 분말(73 g, 1.306 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하고 여과하였다. 여액을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조정제 표제 화합물 1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-온(92a)(26 g)을 갈색 오일로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
단계 2
N-(1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-1-아민
1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-온(92a)(5 g, 0.019 mol)을 100 mL의 디클로로에탄 중에 용해시킨 후, 2-메틸프로판-1-아민(2.2 g, 0.029 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(8 g, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(92b)(5.2 g, 수율 85%)을 담황색 오일로 수득하였다.
단계 3
3-(2-(이소부틸아미노)프로필)-2-메틸페놀
N-(1-(3-(벤질옥시)-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-1-아민(92b)(5.2 g, 16.696 mmol)을 50 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, 활성탄 상 팔라듐(1 g, 10%)을 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 퍼징하여 대기를 제거하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 3-(2-(이소부틸아미노)프로필)-2-메틸페놀(92c)(4 g)을 담갈색 오일로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 이용하였다.
단계 4
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-6-하이드록시-2-이소부틸-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
3-(2-(이소부틸아미노)프로필)-2-메틸페놀(92c)(3.7 g, 0.017 mmol)을 50 mL의 메탄올 중에 용해시킨 후, (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)(5.68 g, 0.025 mol) 및 아세트산(2.04 g, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-6-하이드록시-2-이소부틸-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(92d)(2.5 g, 수율 34%)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 5
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-이소부틸-3,5-디메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-6-하이드록시-2-이소부틸-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(92d)(2.5 g, 5.821 mmol)를 25 mL의 디클로르메탄 중에 용해시킨 후, 2,6-루티딘(1.25 g, 11.641 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.46 g, 8.732 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-이소부틸-3,5-디메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(92e)(2.5 g, 수율 76%)를 담황색 고체로 수득하였다.
단계 6
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((디페닐메틸렌)아미노)-2-이소부틸-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-이소부틸-3,5-디메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(92e)(2.5 g, 4.452 mmol), 벤조페논 이민(1.05 g, 5.787 mmol), 팔라듐 아세테이트(200 mg, 0.89 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(554 mg, 0.89 mmol), 및 세슘 카보네이트(2.9 g, 8.89 mmol)를 40 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 반응 용액을 100℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((디페닐메틸렌)아미노)-2-이소부틸-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(92f)(1.8 g, 수율 69%)를 담황색 오일로 수득하였다.
단계 7
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아미노-2-이소부틸-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((디페닐메틸렌)아미노)-2-이소부틸-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(92f)(1.8 g, 3.037 mmol)를 30 mL의 메탄올 중에 용해시켰다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 10 mL의 1 M의 HCl을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 pH가 중성이 될 때까지 포화 나트륨 카보네이트 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아미노-2-이소부틸-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(92g)(1.2 g, 수율 92%)를 담황색 오일로 수득하였다.
실시예 70의 합성 경로에 따라, 단계 9에서 이용된 원료 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아미노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(70i)를 (E)-메틸 3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-아미노-2-이소부틸-3,5-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트(92g)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R/6R,8S)-7-이소부틸-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산(92)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 426.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.36-3.42 (dd, 1H), 2.96-3.00 (dd, 1H), 2.51-3.56 (dd, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 0.72 (d, 3H).
실시예 93
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-시아노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00115
실시예 10의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸(10b)을 아연 시아나이드로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-시아노-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(93)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 429.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.60-7.55 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.33-1.01 (m, 9H).
실시예 94, 95
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
Figure pct00116
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R / 6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산(70)(250 mg, 0.56 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 Superchiral S-AD(Chiralway), 2 cm I.D. * 25 cm 길이, 5 ㎛; 이동상: CO2:에탄올=60:40, 유속: 60 g/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6S,8R)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산(94)(100 mg)을 노란색 고체로 및 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산(95)(100 mg)을 노란색 고체로 수득하였다.
실시예 94:
MS m/z (ESI): 444.5 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 5.299분, 키랄 순도: 99.286%(크로마토그래피 컬럼: Superchiral S-AD, 0.46 cm I.D. × 15 cm L; 이동상: CO2:에탄올=60:40(V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.22-1.07 (m, 9H).
실시예 95:
MS m/z (ESI): 444.5 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 4.101분, 키랄 순도: 99.649%(크로마토그래피 컬럼: Superchiral S-AD, 0.46 cm I.D. × 15 cm L; 이동상: CO2:에탄올=60:40(V/V));
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.22-1.07 (m, 9H).
실시예 96 및 실시예 97
(E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
(E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00117
Figure pct00118
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(76)(160 mg, 0.3 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 CHIRALPAK AD, 2.5cm I.D.*25 cm 길이, 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올:TFA=60:40:0.1(V/V/V), 유속: 60 mL/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(96)(124.4 mg)을 담황색 고체로 및 (E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(97)(170 mg)을 담황색 고체로 수득하였다.
실시예 96:
MS m/z (ESI): 538.2 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.909분, 키랄 순도: 98.88%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IC, 4.6 mm * 250 mm 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올:TFA=80:20:0.1(V/V/V));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.30-7.37(dd, 3H), 6.59(d, 1H), 5.52(s, 1H), 4.24(q, 2H), 3.83(s, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.75 (d, 2H), 1.52(t, 3H), 1.25-1.39(m, 9H).
실시예 97:
MS m/z (ESI): 538.2 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 7.337분, 키랄 순도: 98.82%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IC, 4.6 mm * 250 mm 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올:TFA=80:20:0.1(V/V/V));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.30-7.37 (dd, 3H), 6.59(d, 1H), 5.52(s, 1H), 4.24(q, 2H), 3.83(s, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.75 (d, 2H), 1.52(t, 3H), 1.25-1.35(m, 9H).
실시예 98 및 실시예 99
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴산
Figure pct00119
단계 1
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴레이트
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아크릴레이트(7a)(1.588 g, 2.8 mmol)를 20 mL의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(V/V=10:1) 중에 용해시킨 후, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이소퀴놀린(98a)(0.862 g, 3.36 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.324 g, 0.28 mmol) 및 나트륨 카보네이트(0.89 g, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 후, 반응을 중지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴레이트(98b)(550 mg, 수율 36%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 2
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴산
(E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴레이트(98b)(550 mg, 1.01 mmol)를 12 mL의 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물(V/V=1:3) 중에 용해시킨 후, 나트륨 하이드록사이드(404 mg, 10.1 mmol) 및 1.68 mL의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. pH가 5~6이 될 때까지 1M의 HCl을 반응 혼합물 내로 첨가하고, 10 mL의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(15 mL×4). 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴산(98c)(450 mg, 수율 83%)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 3
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴산
(E)-3-(3,5-디플루오로-4-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴산(98c)(300 mg, 0.565 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 제조 컬럼 Superchiral S-AD(Chiralway), 0.46 cm I.D. * 25 cm 길이, 5 ㎛; 이동상: CO2/이소프로판올/DEA=60:40:0.05(V/V/V), 유속: 2.5 mL/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1S,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴산(98)(90 mg)을 흰색 고체로 및 (E)-3-(3,5-디플루오로-4-((1R,3S)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-[6,6'-바이이소퀴놀린]-1-일)페닐)아크릴산(99)(90 mg)을 노란색 결정으로 수득하였다.
실시예 98:
MS m/z (ESI): 531.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 15.869분, 키랄 순도: 100%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IE, 4.6 mm * 150 mm 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올:TFA=70:30:0.1(V/V/V));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.05 (t, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 1.16-1.21 (m, 6H), 1.08 (d, 3H).
실시예 99:
MS m/z (ESI): 531.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 14.020분, 키랄 순도: 97.42%(크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IE, 4.6 mm * 150 mm 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올:TFA=70:30:0.1(V/V/V));
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.72 (s, 1H), 8.56 (t, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.18-2.38 (m, 1H), 1.19-1.30 (m, 6H), 1.16 (d, 3H).
실시예 100
(E)-3-(4-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00120
실시예 76의 합성 경로에 따라, 단계 5에서 이용된 원료 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(17a)을 1-(디플루오로메틸)-4n-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(13a)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[2,3-c]피리딘-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(100)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 557.8 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53-7.68 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 3H), 6.60 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.13 (d, 2H), 2.77 (d, 2H), 1.24-1.34 (m, 9H).
실시예 101
(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
Figure pct00121
실시예 92의 합성 경로에 따라, 단계 4에서 이용된 원료 3-(2-(이소부틸아미노)프로필)-2-메틸페놀(92c) 및 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)를 3-(2-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)프로필)-2-메틸페놀(70e) 및 (E)-메틸 3-(4-포르밀페닐)아크릴레이트(35a)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-플루오로-2-메틸프로필)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산(101)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 408.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.47 (d, 1H) 7.39 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.66-1.29 (m, 9H).
실시예 102
(E)-3-(4-((6R,8R/6S,8S)-7-이소부틸-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산
Figure pct00122
실시예 92의 합성 경로에 따라, 단계 4에서 이용된 원료 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아크릴레이트(1e)를 (E)-메틸 3-(4-포르밀페닐)아크릴레이트(35a)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-((6R,8R/6S,8S)-7-이소부틸-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)페닐)아크릴산(102)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 390.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.00-2.99 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.82 (d, 3H).
실시예 103
(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-7-사이클로펜틸-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산
Figure pct00123
실시예 92의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 이용된 원료 2-메틸프로판-1-아민을 사이클로펜틸아민으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물 (E)-3-(4-(7-사이클로펜틸-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(103)을 제조하였다.
MS m/z (ESI):438.4 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 0.71 (d, 3H).
생물학적 검정
본 발명은 하기 시험예를 참고하여 추가 설명될 것이지만, 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
시험예 1. ER에 대한 E의 결합에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과
1. 실험 목적
본 발명의 화합물은 ER(에스트로겐 수용체)로의 E(에스트로겐)의 결합에 대한 억제 효과를 가짐으로써, ERE(에스트로겐 반응성 요소)에 대한 E 및 ER의 복합제의 결합을 차단하고, 이후 하류 루시퍼라제 단백질의 발현을 차단한다.
시험관내 ER로의 E의 결합에 대한 화합물의 억제 효과를 하기 방법에 의해 시험하였다.
본 실험의 목적은 ER로의 E의 결합에 대한 화합물의 억제 효과를 결정하는 것이었고, 화합물의 시험관내 활성을 IC50 값에 따라 평가하였다.
2. 실험 방법
ERE를 루시퍼라제 유전자의 상류 내로 클로닝하고, MCF-7/ ERE-루시퍼라제 모노클로날 세포를 MCF-7(Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee, TCHu74)의 형질감염에 의해 선택하였다. MCF-7/ERE-루시퍼라제 세포를 30,000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에서 10% 차콜 제거(stripped) FBS(Moregate, FBSF), 1% 나트륨 피루베이트(sigma, S8636), 1% 비필수 아미노산(sigma, M7145) 및 500 ㎍/ml G418 함유 MEM 배지(hyclone, SH30024.01B) 내로 접종하고, 세포를 37℃ 및 5% CO2 조건 하에 인큐베이션하였다. 약물을 20 mM 스톡 용액으로 제조하고 이후 10배 농도 구배로 100% DMSO로 희석한 후 20-배 배지로 희석하였다. 24시간 동안 인큐베이션 후, 배지를 제거하고, 이어서 0.1 nM 에스트라디올(sigma, E2758) 및 배지로 희석된 10 ㎕의 약물을 각각의 웰에 첨가하고, 대조군에 DMSO를 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 진탕하고, 37℃, 5% CO2에서 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 24시간 후, 세포 배양 배지를 폐기하였다. 50 ㎕의 제조된 루시퍼라제 기질(promega, E6110)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 10~15분 동안 실온에서 암소 중에 둔 뒤, 화학발광 신호값을 결정하였다.
3. 시험 결과
ER로의 E의 결합에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 상술된 실험에 의해 시험하였다. 화학발광 신호값 대 화합물의 로그 농도를 Graghpad Prism을 이용하여 도식화하고, IC50 값을 표 1에 나타내었다.
ER로의 E의 결합에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과의 IC50 값
실시예 No. IC50(nM) 실시예 No. IC50(nM) 실시예 No. IC50(nM) 실시예 No. IC50(nM)
1 0.77 28 2.28 57 0.33 82 13.58
2 3.2 31 84.11 58 0.84 83 20.5
3 0.72 32 1.45 59 5.56 84 2.97
4 0.73 33 37.7 60 7.12 85 21.94
5 1.25 34 18.45 61 17.42 86 4.47
6 4.9 36 24.86 62 13.6 87 14.96
7 0.32 37 13.69 63 1.7 88 1.22
8 1.85 38 4.42 64 1.07 89 0.21
10 1.26 39 14.18 66 3.25 90 0.36
11 0.64 41 1.94 67 5.48 91 1.88
12 56.55 42 8.1 68 0.31 92 0.43
13 2.11 43 4.98 69 34 93 12.94
14 0.29 45 0.87 70 0.77 954 0.04
16 1.36 46 11.37 71 0.74 95 29.8
17 1.17 47 1.5 72 40.94 96 31.2
18 1.52 48 1.82 73 0.45 97 0.24
20 0.86 49 3.4 74 0.21 98 0.85
21 0.32 50 9.7 76 1.39 99 77.53
23 27.27 51 7.43 77 2.47 101 3.14
24 1.59 52 26 78 6.75 102 0.64
25 0.51 54 9.41 80 27.47 103 1.32
27 19.8 55 0.82 81 4.06
결론: 본 발명의 화합물은 ER로의 E의 결합에 대해 현저한 억제 효과를 갖는다.
시험예 2. MCF7 세포의 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과
1. 실험 목적
본 실험의 목적은 MCF7 세포의 증식 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 결정하는 것이었으며, 화합물의 시험관내 활성을 IC50 값에 따라 평가하였다.
2. 실험 방법
MCF-7 세포(Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee, TCHu74)를 40,000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에서 10% FBS(Gibco, 10099-141), 1% 나트륨 피루베이트(sigma, S8636), 및 1% 비필수 아미노산(sigma, M7145) 함유 MEM 배지(hyclone, SH30024.01B) 내로 접종하고, 세포를 37℃ 및 5% CO2 조건 하에 인큐베이션하였다. 화합물을 20 mM 스톡 용액으로 제조하고 이후 1000X 최종 농도로 100% DMSO로 희석한 후 2% FBS 함유 20-배 배지로 희석하였다. 24시간 동안 인큐베이션 후, 배지를 제거하고, 이어서 2% FBS 함유 배지 90 ㎕ 및 약물 10 ㎕을 각각의 웰에 첨가하고, 대조군에 DMSO 10 ㎕을 첨가하였고, 블랭크군은 2% FBS 함유 배지 100 ㎕만을 함유하였다. 플레이트를 부드럽게 진탕하고, 37℃, 5% CO2에서 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 72시간 후, 50 ㎕의 혼합된 Cell Titer-Glo(Promega, G7571)를 각각의 웰에 첨가하였다. 성분이 잘 혼합될 때까지 플레이트를 진탕하고, 10분 동안 실온에 둔 뒤, 화학발광 신호값을 결정하였다.
3. 데이터 분석
화학발광 신호값 대 화합물의 로그 농도를 Graghpad Prism을 이용하여 도식화하여 IC50 값을 수득하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
MCF7 세포의 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과의 IC50 값
실시예 No. IC50(nM) 실시예 No. IC50(nM) 실시예 No. IC50(nM) 실시예 No. IC50(nM)
1 0.12 28 3.71 56 0.01 82 4.43
2 0.49 29 4.82 57 0.01 83 17.51
3 2.12 32 0.01 58 1.35 84 4.21
4 0.19 33 7.78 59 1.29 85 7.3
5 1.2 37 4.79 60 2.1 86 0.64
6 1.91 38 1.34 61 3.58 87 9.27
7 0.13 39 2.34 62 16.1 88 0.67
8 1.58 41 1.9 63 0.58 89 0.08
9 1.59 42 5 64 0.22 90 0.21
10 0.49 43 2.66 66 1.62 91 0.83
11 0.08 44 1.59 67 0.07 92 0.99
13 0.46 45 0.08 68 0.04 94 0.03
14 0.06 46 3.66 69 6.41 97 0.2
16 0.47 47 0.71 70 0.14 98 1.83
17 0.34 48 0.64 71 0.12 101 2.07
18 1.03 49 1.63 73 0.2 102 4.99
20 0.03 50 4.86 74 0.09 103 2.95
21 0.11 51 3.07 76 0.59
22 17.39 53 14.97 77 0.52
24 0.46 54 3.67 78 4.63
25 0.22 55 0.2 81 3.4
시험예 3. ERα에 대한 본 발명의 화합물의 분해 효과
1. 실험 목적
본 발명의 화합물에 의해 유도된 ER에 대한 분해 효과를 결정하기 위해, 본 발명의 방법을 이용하여 ER에 대한 본 발명의 화합물의 분해 효과를 결정하였다.
2. 물질 및 기기
BioTek Synergy HT Flatbed 판독장치
MCF-7 세포주(TChu 74, Cell Bank of Chinese Academy of Sciences typical culture preservation Committee)
ERα Duoset 키트(#DYC5715E, R&D System)
3. 실험 방법
MCF-7 세포를 10% FBS 함유 DMEM/F-12 배지 내에서 인큐베이션하였다.
실험 첫 날, MCF-7 세포를 활성탄으로 처리된 10% FBS 함유 DMEM/F-12 배지 중에 재현탁한 후, 50,000개 세포/웰의 밀도로 48-웰 플레이트 내로 접종하고 22~24시간 동안 인큐베이션하였다.
실험 다음 날, 시험 화합물을 배지로 희석하고 48-웰 플레이트에 첨가하였다. ERα-포획 항체를 PBS로 1 ㎍/ml로 희석하고, 96-웰 플레이트에 100 ㎕/웰로 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 실온에서 하룻밤 동안 코팅하였다.
실험 셋째 날, 코팅된 96-웰 플레이트를 PBS로 2회 세척하고, 110 ㎕/웰로 밀봉 용액(PBS 중 1% BSA)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 밀봉하였다. 48-웰 플레이트를 PBS로 1회 세척하고, 잔여 액체를 제거하였다. 60 ㎕의 용해액(6 M 요소, 1 mM EDTA, 0.5% Triton X-100, 1 mM PMSF, 프로테아제 억제제 칵테일)을 각각의 웰에 첨가하였다. 15분 동안 얼음 상에서 용해 후, 희석제(PBS 중 용해된 1 mM EDTA, 0.5% TritonX-100)를 첨가하였다. 세포-희석된 용해액을 100 ㎕/웰로 96-웰 플레이트로 옮긴 후, 플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 희석된 일차 항체를 첨가한 후, 플레이트를 세척액(PBST)으로 4회 세척하였다. 1시간 동안 인큐베이션 후, 96-웰 플레이트를 4회 세척하고, 이차 항체를 첨가한 후, 플레이트를 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척액으로 세척한 후, TMB 발색 용액을 첨가하고 15분 동안 인큐베이션하였다. 1 M H2SO4의 첨가에 의해 반응을 중지한 후, 450 nm에서 광 흡수를 판독하였다.
4. 시험 결과
ERα에 대한 본 발명의 화합물의 분해 효과에 대해 측정된 IC50 값을 표 3에 나타낸다.
ERα에 대한 본 발명의 화합물의 분해 효과의 IC50 값
실시예 No. IC50(nM) 실시예 No. IC50(nM) 실시예 No. IC50(nM) 실시예 No. IC50(nM)
1 0.11 18 4.2 57 0.1 77 2.21
2 0.95 20 0.82 58 1.79 78 0.37
4 0.56 21 0.67 59 6.25 81 1.62
5 3.94 24 0.12 60 7.35 86 7.13
6 1.92 25 0.21 64 4.72 88 1.61
7 2.71 32 0.41 67 6.69 89 0.31
10 6.58 41 0.36 68 0.11 90 2.42
11 2.02 45 2.12 70 0.77 91 2.33
13 6.93 47 3.54 71 0.06 94 0.02
14 0.64 48 7.36 73 0.76 97 6.11
16 3.11 49 6.29 74 1.35
17 1.43 55 0.69 76 2.43
결론: 본 발명의 화합물은 ERα에 대해 현저한 분해 효과를 갖는다.
약동력학 검정
시험예 4. 본 발명의 실시예 10, 14, 20, 21, 57, 68, 71, 73, 74, 76 및 89의 화합물의 약동력학 검정
1. 초록
BALB/C 누드 마우스를 시험 동물로 이용하였다. 상이한 시점에 혈장 중 약물 농도를 BALB/C 누드 마우스에 대한 실시예 10, 14, 20, 21, 57, 68, 71, 73, 74, 76 및 89의 화합물의 위내 투여 후 LC/MS/MS에 의해 결정하였다. 본 발명의 화합물의 약동력학 거동을 BALB/C 누드 마우스에서 연구하고 평가하였다.
2. 프로토콜
2.1 샘플
실시예 10, 14, 20, 21, 57, 68, 71, 73, 74, 76 및 89의 화합물
2.2 시험 동물
인증 번호: SCXK (Shanghai) 2008-0016의 SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO,에서 구입한 99마리 암컷 BALB/C 누드 마우스를 동일하게 11개 군으로 나누었다.
2.3 시험 화합물의 제조
각각의 시험 화합물의 적절한 양을 칭량하고, 9% PEG400 + 0.5% tween 80 + 0.5% PVP + 0.5% CMC의 90% 수용액을 순차적으로 첨가하였다.
2.4 투여
하룻밤 동안 절식 후, 99마리 BALB/C 누드 마우스를 동일하게 11개 군으로 나누고, 0.2 mL/10 g의 투여 부피로 시험 화합물을 위내 투여하였다.
3. 공정
투여 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0 및 24.0시간 후 0.1 mL의 혈액을 샘플링하였다(각각의 시점에 마우스 3마리씩). 샘플을 헤파린 첨가 시험관에 보관하고, 3,500 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 혈액 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -20℃에 보관하였다. 위내 투여 후 BALB/C 누드 마우스에서 시험 화합물의 혈장 농도를 LC/MS/MS에 의해 결정하였다.
4. BALB/C 누드 마우스에서 약동력학 파라미터 결과
본 발명의 실시예 10, 14, 20, 21, 57, 68, 71, 73, 74, 76 및 89의 화합물의 약동력학 파라미터를 아래에 나타낸다.
실시예 No. 약동력학 검정(3 mg/kg)
혈장 농도 곡선 하 면적 반감기 평균 체류 시간 제거율 겉보기 분포 부피
Cmax(ng/mL) AUC(ng/mL*시간) t1/2(시간) MRT(시간) CL/F(l/시간/kg) Vz/F(l/kg)
10 2597 15422 4.11 5.72 3.24 1152
14 6749 32690 4.74 5.93 1.53 627
20 3292 13049 3.27 4.07 3.83 1085
21 4300 10076 2.52 2.71 4.96 1081
57 5066 15087 2.78 3.23 3.31 798
68 3420 13184 2.32 3.7 6.32 1269
71 4130 8813 1.59 2.62 9.45 1304
73 1492 3954 1.47 2.45 12.6 1614
74 2527 5853 3.16 2.41 8.54 2339
76 5455 26945 4.53 5.7 1.86 728
89 1269 7706 3.97 5.69 6.49 2228
결론: 본 발명의 화합물은 잘 흡수되며, 현저한 약리적 흡수 효과를 갖는다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00124

    식 중, 고리 A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00125

    R은 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    각각의 R1은 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 시아노 및 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 각각 선택적으로 할로겐, 아미노, 시아노 및 하이드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    R2는 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    R3은 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    각각의 R4는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐, 시아노, 카복시, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR5, -NHC(O)OR5 및 -NHC(O)NR6R7로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 Rc, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 옥소, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    Rc는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -C(O)NR6R7로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    R6 및 R7은 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR5, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    고리 A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00126

    Figure pct00127

    식 중, R4, Ra, Rb 및 m은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    n은 2인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1은 할로겐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2는 알킬이고, 상기 알킬은 선택적으로 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시 및 사이클로알킬; 바람직하게는 알킬 또는 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R3은 알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R은 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 1에 있어서,
    선택적으로 화학식 I-A, 화학식 I-B 및 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I-A]
    Figure pct00128

    [화학식 I-B]
    Figure pct00129

    [화학식 I-C]
    Figure pct00130

    식 중, 고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Rd는 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 옥소, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    Rf는 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    R 내지 R5, m 및 n은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  9. 청구항 1에 있어서,
    선택적으로 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00131

    [화학식 III]
    Figure pct00132

    [화학식 IV]
    Figure pct00133

    식 중, R 내지 R3, Ra, Rb, m 및 n은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  10. 청구항 1에 있어서,
    선택적으로 화학식 I-D의 화합물 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I-D]
    Figure pct00134

    식 중, Re는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    R 내지 R5, m 및 n 은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  11. 청구항 1에 있어서,
    선택적으로 화학식 I-I의 화합물 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I-I]
    Figure pct00135

    식 중, 고리 A, R 내지 R3 및 n은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141
  13. 화학식 V의 화합물 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 V]
    Figure pct00142

    식 중, Rx는 알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    고리 A, R, R1 내지 R3 및 n 은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  14. 알칼리성 조건 하에 화학식 V의 화합물을 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00143

    식 중, 고리 A, R, R1 내지 R3, Rx 및 n은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  15. 치료 유효량의 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 에스트로겐 수용체 조절물질의 제조에서 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 15의 약학적 조성물의 용도.
  17. 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 15의 약학적 조성물의 용도.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태는 암, 중추 신경계 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질환, 감염에 대한 감수성, 대사 결함, 신경학적 결함, 정신적 결함 및 생식 결함으로 구성되는 군으로부터 선택되는 용도.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양, 난소종, 혈우병 및 백혈병; 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암; 보다 바람직하게는 유방암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 용도.
  20. 청구항 1 내지 청구항 12 또는 청구항 15 중 어느 하나의 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제로서의 이용을 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물.
  21. 청구항 1 내지 청구항 12 또는 청구항 15 중 어느 하나의 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제로서의 이용을 위한 것으로서, 상기 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태는 암, 중추 신경계 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질환, 감염에 대한 감수성, 대사 결함, 신경학적 결함, 정신적 결함 및 생식 결함으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물.
  22. 청구항 1 내지 청구항 12 또는 청구항 15 중 어느 하나의 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제로서의 이용을 위한 것으로서, 상기 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태는 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양, 난소종, 혈우병 및 백혈병; 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암; 보다 바람직하게는 유방암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적 조성물.
  23. 치료 유효량의 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 15의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태의 치료 방법으로서, 상기 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태는 암, 중추 신경계 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질환, 감염에 대한 감수성, 대사 결함, 신경학적 결함, 정신적 결함 및 생식 결함으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 치료 유효량의 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 15의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태의 치료 방법으로서, 상기 에스트로겐 수용체로 매개되거나 이에 의존적인 질환 또는 상태는 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양, 난소종, 혈우병 및 백혈병; 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암; 보다 바람직하게는 유방암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암인 방법.
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