JPWO2020022237A1

JPWO2020022237A1 - 縮環ラクタム誘導体

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Publication number: JPWO2020022237A1
Application number: JP2020532367A
Authority: JP
Inventors: 英史吉永; 洋平井熊; 淳哉池田; 智史安達; 治信三ッ沼; 佳典相原; ジェレミー・ベスナルド; アンドリュー・シモン・ベル
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2018-07-23
Filing date: 2019-07-22
Publication date: 2021-08-02
Anticipated expiration: 2039-07-22
Also published as: KR20210035247A; US20200255432A1; TW202012401A; US20230008875A1; SG11202100011VA; BR112020026014A2; JP2024020396A; AU2019309130A1; MX2021000942A; WO2020022237A1; EA202190316A1; EP3828182A4; JP7387605B2; CN112424195A; EP3828182A1; CA3105428A1; US11466007B2; BR112020026014A8; AU2019309130B2; PH12021550146A1

Abstract

本発明は、式（１）：で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする精神神経疾患の治療剤に関する。

Description

本発明は、セロトニン５−ＨＴ_２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性およびセロトニン５−ＨＴ_１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を有する縮環ラクタム誘導体またはその製薬学的に許容される塩、および該誘導体を有効成分とする精神神経疾患の治療剤に関する。

中枢神経系における主要な神経伝達物質の一つとして知られるセロトニン（5-hydroxytryptamine）（以下、「５−ＨＴ」と称することがある。）は、情動反応、認知機能をはじめとする様々な脳機能に関与することが知られている。

５−ＨＴ受容体のサブタイプの一つである５−ＨＴ_１Ａ受容体は、Ｇｉ／ｏ蛋白共役型受容体であり、大脳皮質、海馬、縫線核、扁桃体などに発現している。５−ＨＴ_１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物としては、例えば、タンドスピロン、ブスピロンなどが挙げられる。そして、タンドスピロンは、神経症における抑うつ、恐怖、心身症(自律神経失調症、本態性高血圧症、消化性潰瘍)における身体症候ならびに抑うつ、不安、焦躁、睡眠障害の治療薬として用いられている。また、ブスピロンは、全般性不安障害の治療薬として用いられている(非特許文献１)。

５−ＨＴ_２Ａ受容体は、Ｇｑ／１１蛋白共役型受容体であり、大脳皮質、海馬、縫線核などに高発現している。５−ＨＴ_２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する薬剤としては、抗うつ薬であるミアンセリンやミルタザピンが挙げられる。また、非定型抗精神病薬はいずれも５−ＨＴ_２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を有し、統合失調症、双極性障害、大うつ病、自閉症スペクトラム障害などの治療薬として使用されている（非特許文献２、非特許文献３）。

上述の通り、５−ＨＴ_１Ａ受容体に対するアゴニストおよび５−ＨＴ_２Ａ受容体に対するアンタゴニストはそれぞれ単独で精神神経疾患において有用であることが示されているが、選択的な５−ＨＴ_１Ａ受容体に対するアゴニスト活性と５−ＨＴ_２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を同時に、かつ、強力に示す薬剤の報告例はない。

D. P. Taylor著、Neuropeptides. 19 Suppl:15-9, 1991 Jul P. Seeman著、Can. J. Psychiatry.4:27-38, 2002 C. J. Schmidt著、Life Science.56(25):2209-2222, 1995

本発明の課題は、セロトニン５−ＨＴ_２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性およびセロトニン５−ＨＴ_１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を併せ持ち、精神神経疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することがある。）がセロトニン５−ＨＴ_２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性およびセロトニン５−ＨＴ_１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を併せ持つことを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下の通りである。
［項１］式（１）：

[式中、
Ｖは、ＣＲ^ＡＲ^Ｂを表し；
ｎは、１または２を表し；
Ｚは、窒素原子、炭素原子または−ＣＲ^J−を表し；
ｔは、１、２または３を表し；
破線を含む結合（ａ）は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、それぞれ独立して、また、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_３−１０シクロアルキル（該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは同一もしくは異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表し；
環Ｑ¹は、下記式（２）：

｛式中、
環Ｑ^３は、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環を表し；
Ｗは、ＣＲ^ＣＲ^Ｄを表し；
ｍは、０または１を表し；
Ｘは、−ＣＲ^Ｅ−または−ＣＲ^ＦＲ^Ｇ−を表し；
Ｙは、窒素原子または−ＣＲ^Ｈ−を表し；
破線を含む結合（ｂ）は、単結合または二重結合を表す｝で表される基を表し；
環Ｑ^２は、下記式（３ａ）または（３ｂ）：

｛式中、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）または同一もしくは異なる１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す｝で表される基を表し；
Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｆ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_３−１０シクロアルキル（該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ^ＦおよびＲ^ＧがＣ_１−６アルキルである場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環を形成していてもよい；
ここにおいて、
（Ｉ）環Ｑ^３が置換されていてもよい５員の芳香族複素環であるとき、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、およびＲ^２ｄは、ともに水素原子であり；
（ＩＩ）環Ｑ^３が置換されていてもよい６員の芳香族複素環であるとき、ｍは０であり；
（ＩＩＩ）破線を含む結合（ａ）が二重結合であるとき、Ｚは炭素原子であり；
（ＩＶ）破線を含む結合（ｂ）が単結合であるとき、Ｘは−ＣＲ^ＦＲ^Ｇ−であり；
（Ｖ）破線を含む結合（ｂ）が二重結合であるとき、Ｘは−ＣＲ^Ｅ−である]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項２］環Ｑ^３が、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル（該アルキルおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、およびＣ_１−６アルコキシ（該アルコキシは、同一もしくは異なる１〜３個のハロゲンまたは４〜８員の飽和複素環基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、５または６員の芳香族複素環である、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項３］式（１）が、式（１ａ）：

［式中、Ｑ^１、Ｑ²、Ｖ、Ｚ、ｎ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよび破線を含む結合（ａ）は、前記と同義である］である、項１または項２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項４］Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、ともに水素原子である、項１から項３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項５］Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂが、ともに水素原子である、項１から項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項６］ｎが２である、項１から項５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項７］破線を含む結合（ａ）が単結合である、項１から項６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項８］式（１）が下記式（１ｂ）：

［式中、Ｑ^１、Ｑ^２およびＺが、前記と同義である］で表される、項１または項２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項９］Ｚが窒素原子である、項１から項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１０］Ｚが−ＣＨ−である、項１から項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１１］Ｙが窒素原子である、項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１２］破線を含む結合（ｂ）が単結合であり、Ｘが−ＣＨ_２−である、項１から項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１３］環Ｑ¹が、下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）または（４ｆ）：

[式中、
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、または同一もしくは異なる１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］である、項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１４］環Ｑ¹が、下記式（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）、（５ｄ）、（５ｅ）、（５ｆ）または（５ｇ）：

[式中、
Ｒ^４ａは、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^４ｂは、水素原子またはＣ_１−６アルキルを表し、
Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ^４ｃまたはＲ^４ｄのいずれかが水素原子のとき、もう一方はＣ_１−６アルキルを表し、また、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環を形成していてもよい］である、項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１５］環Ｑ^２が、式（３ａ）である、項１から項１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１６］環Ｑ^２が、式（３ｂ）である、項１から項１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１７］Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄが、ともに水素原子である、項１から項１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１８］下記式のいずれかで表される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

［項１９］項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。

［項２０］項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。

［項２１］精神疾患または中枢神経系疾患が、症状性を含む器質性精神障害；精神作用物質使用による精神および行動の障害；統合失調症、統合失調症型障害および妄想性障害；気分[感情]障害；神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害；非器質性睡眠障害；性機能不全、器質性障害または疾病によらないもの；広汎性発達障害；小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害；錐体外路障害および異常運動；神経系のその他の変性疾患；または睡眠障害である、項２０に記載の治療剤。

［項２２］精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、項２０に記載の治療剤。

［項２３］精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、項２０に記載の治療剤。

［項２４］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための方法。

［項２５］精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩の使用。

［項２６］精神疾患または中枢神経系疾患の治療に使用するための、項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。

［項２７］項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤を組み合わせてなる、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。

［項２８］抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤と併用して、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための、項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。

本発明化合物は、５−ＨＴ_２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性および５−ＨＴ_１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を有する。また、好ましい態様においては、代謝安定性に優れ、ヒトにおける消失半減期（Ｔ１／２）が長く、かつ他のＧＰＣＲであるドパミンＤ_２受容体（以下、「Ｄ_２受容体」と称することがある。）やｈＥＲＧチャネルへの阻害作用との選択性が高い。したがって、本発明化合物のうち好ましいものは、ヒトの生体内において長い持続性を有し、かつ安全性の高い精神神経疾患の治療剤として有用である。

実施例３７の化合物のＭＫ−８０１誘発運動亢進抑制試験（試験例７）の結果を示す図である。実施例１０３の化合物のＭＫ−８０１誘発運動亢進抑制試験（試験例７）の結果を示す図である。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。

「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_１−６アルキルとして、好ましくは「Ｃ_１−４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１−３アルキル」が挙げられる。「Ｃ_１−３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどが挙げられる。「Ｃ_１−４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルなどが挙げられる。「Ｃ_１−６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１−ジメチルプロピル、１、２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２-メチルペンチル、１−メチルペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。

「Ｃ_３−１０シクロアルキル」とは、炭素原子数３〜１０の環状の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和結合を有するものおよび架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ_３−１０シクロアルキル」として、好ましくは「Ｃ_３−７シクロアルキル」が挙げられる。「Ｃ_３−７シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。「Ｃ_３−１０シクロアルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_３−７シクロアルキル」の具体例として挙げたものに加え、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチルなどが挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ」とは「Ｃ_１−６アルキルオキシ」のことであり、「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義である。「Ｃ_１−６アルコキシ」としては、好ましくは「Ｃ_１−４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１−３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ_１−３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシなどが挙げられる。「Ｃ_１−４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシなどが挙げられる。「Ｃ_１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、ヘキシロキシなどが挙げられる。

「４〜８員の飽和複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子を含む、４〜８個の原子で構成される飽和環を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものを含む。「４〜８員の飽和複素環基」として、好ましくは、「４〜６員の単環式の飽和複素環基」であり、より好ましくは、「５又は６員の単環式の飽和複素環基」が挙げられる。「５員又は６員の単環式の飽和複素環基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニルなどが挙げられる。「４〜６員の単環式の飽和複素環基」としては、例えば、前記「５員又は６員の単環式の飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、オキセタニル、アゼチジニルなどが挙げられる。「４〜８員の飽和複素環」としては、例えば、前記「４〜８員の単環式の飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、アゼピニル、オキセパニルなどが挙げられる。

「３〜６員の飽和炭素環」とは、炭素原子数３〜６の環状の飽和炭化水素を意味し、一部不飽和結合を有するものおよび架橋された構造のものを含む。「３〜６員の飽和炭素環」として、好ましくは「５または６員の単環式の飽和炭素環」が挙げられる。「５または６員の単環式の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどが挙げられる。「３〜６員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、前記「５または６員の単環式の飽和炭素環」の具体例として挙げたものに加え、シクロプロパン、シクロブタンなどが挙げられる。

「５または６員の芳香族複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜３個の原子を含む、５または６員の単環式の芳香族複素環を意味する。好ましくは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジンおよびピリミジンが挙げられる。より好ましくは、ピロール、ピラゾールおよびピリジンが挙げられる。「５または６員の芳香族複素環」の具体例としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。

「置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環」として、好ましくは、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲンおよびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
（ｅ）同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、および
（ｆ）同一または異なる１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ、
からなる群から選択される、同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環が挙げられる。
より好ましくは、ハロゲンおよびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；ならびにハロゲンからなる群から選択される、同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環が挙げられる。さらに好ましくは、１〜４個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルまたは１〜４個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環が挙げられる。とくに好ましくは、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環が挙げられる。

式（１）で表される本発明化合物の中でも、ｎ、ｔ、Ｚ、破線を含む結合（ａ）、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｑ^３、ｍ、Ｘ、Ｙ、破線を含む結合（ｂ）、Ｑ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｆ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊで好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

ｎとして好ましくは、２である。

Ｚの１態様としては、窒素原子が挙げられる。また、Ｚの別の１態様としては、−ＣＨ−が挙げられる。

ｔとして好ましくは、２である。

破線を含む結合（ａ）として好ましくは、単結合である。。

Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂとして好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子またはＣ_１−３アルキルが挙げられる。更に好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルが挙げられる。最も好ましくは、水素原子である。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄとして好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子またはＣ_１−３アルキルが挙げられる。更に好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルが挙げられる。最も好ましくは、水素原子である。

Ｑ^３の１態様としては、置換されていてもよい５員の芳香族複素環が挙げられる。Ｑ^３の別の１態様としては、置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。Ｑ^３の別の１態様としては、同種または異種の１〜３個のハロゲンまたはＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；およびハロゲンからなる群から選択される、同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。Ｑ^３の別の１態様としては、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。
Ｑ^３の１態様としては、置換されていてもよい６員の芳香族複素環が挙げられる。Ｑ^３の別の１態様としては、置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。Ｑ^３の別の１態様としては、同種または異種の１〜３個のハロゲンまたはＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；同種または異種の１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；およびハロゲンからなる群から選択される、同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。Ｑ^３の別の１態様としては、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい６員の含窒素芳香族複素環が挙げられる。

ｍの１態様としては、０が挙げられる。また、ｍの別の１態様としては、１が挙げられる。

Ｙとして好ましくは、窒素原子である。

破線を含む結合（ｂ）として好ましくは、単結合である。

Ｑ^２の１態様としては、式（３ａ）が挙げられる。また、Ｑ^２の別の１態様としては、式（３ｂ）が挙げられる。

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄとして好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子またはＣ_１−３アルキルが挙げられる。更に好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルが挙げられる。最も好ましくは、水素原子である。

Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｆ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊとして好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子またはＣ_１−３アルキルが挙げられる。更に好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルが挙げられる。最も好ましくは、水素原子である。

式（１）で表される本発明化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
式（１）が、式（１ｂ）であり、
Ｚが、−ＣＨ−であり、
環Ｑ^２が、式（３ａ）であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄが、ともに水素原子であり、
環Ｑ^１が、式（４ｃ）または式（４ｆ）であり、
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシである、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。

式（１）で表される本発明化合物の別の１態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
式（１）が、式（１ｂ）であり、
Ｚが、窒素原子であり、
環Ｑ^２が、式（３ａ）であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄが、ともに水素原子であり、
環Ｑ^１が、式（４ａ）であり、
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシである、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。

式（１）で表される本発明化合物の別の１態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
式（１）が、式（１ｂ）であり、
Ｚが、窒素原子であり、
環Ｑ^２が、式（３ｂ）であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄが、ともに水素原子であり、
環Ｑ^１が、式（４ａ）または式（４ｃ）であり、
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシである、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。

式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。

式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。

また、式（１）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。

式（１）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物などの溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
製薬学的に許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；亜鉛塩などの無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸などの有機塩基塩などが挙げられる。
式（１）で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。

以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。

製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、式（１）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。

下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。

保護基としては、文献（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)）などに記載されている通常の保護基を用いることができる。より具体的には、アミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどが挙げられる。また、ヒドロキシの保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジルなどが挙げられる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)に記載されている方法など）またはそれに準じた方法により行うことができる。

製造法１
式（１）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、Ｖ、ｎ、Ｚ、ｔ、破線を含む結合（ａ）、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、環Ｑ^１および環Ｑ^２は、項１と同義であり、ＬＧ^１は、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニルなど）など）を表す。〕

化合物（５）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、European Journal of Medicinal Chemistry 2002, 37(9), 721-730等に記載されている方法に準じて製造することができる。

化合物（６）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 58-66等に記載されている方法に準じて製造することができる。

化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で適当な塩基の存在下、化合物（５）と化合物（６）とを反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じ適当な相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。

製造法２
式（１）で表される化合物のうち、式（１ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、Ｖ、ｎ、Ｚ、ｔ、破線を含む結合（ａ）、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、環Ｑ^１および環Ｑ^２は、項１と同義であり、Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表す。〕

化合物（７）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28(6), 761-769等に記載されている方法に準じて製造することができる。

化合物（１ｃ）は、化合物（７）と式（８ａ）で表されるアルデヒドまたは式（８ｂ）で表されるへミアセタールおよび適当な還元剤を用い、適当な不活性溶媒中で還元的アミノ化反応することにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な塩基または酸の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される還元剤、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

還元剤の具体例としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化合物；ボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体など）などが挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸；塩酸、硫酸などの無機酸などが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、水、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。

製造法３
式（５）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、Ｖ、ｎ、Ｚ、ｔ、破線を含む結合（ａ）、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、および環Ｑ^２は、項１と同義であり、ＬＧ^１およびＬＧ^２は、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）など）を表す。〕

化合物（９）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Organic Process Research & Development 2005, 9(6), 774-781等に記載されている方法に準じて製造することができる。

化合物（１０）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 2001, 10, 1204-1211等に記載されている方法に準じて製造することができる。

化合物（５）は、適当な不活性溶媒中で化合物（７）を式（９）で表されるアルキル化剤と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な塩基の存在下、さらには適当な相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

化合物（５）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１１）の水酸基を常法によりハロゲンまたはｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはメタンスルホニルオキシなどの置換スルホニルオキシに変換することにより製造される。
具体的には、例えば、ＬＧ^１がハロゲンである化合物（５）は、化合物（１１）を適当な不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素や四臭化炭素と反応させることによって製造される。
また、ＬＧ^１が置換スルホニルオキシである化合物（５）は、化合物（１１）を、不活性溶媒中で適当な塩基の存在下、例えばｐ−トルエンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニルクロライドなどと反応させることにより製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。

また、ＬＧ^１がハロゲンである化合物（５）は、ＬＧ^１が置換スルホニルオキシである化合物（５）を、適当な不活性溶媒中で、例えば臭化リチウムまたは塩化リチウムなどと反応させることによっても製造される。

化合物（１１）は、適当な不活性溶媒中で化合物（７）を式（１０）で表されるアルキル化剤と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な塩基の存在下、さらには適当な相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

製造法４
式（７）で表される化合物のうち、式（７ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄは、項１と同義であり、Ａはヨウ素、臭素、塩素などのハロゲンを表す。〕

化合物（１３）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Chemical Communications 2016, 52(5), 958-961等に記載されている方法に準じて製造することができる。

化合物（７ａ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１６）を適当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。

化合物（１６）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１５）を適当な塩基で処理することにより製造される。処理温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。

化合物（１５）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１４）をヒドロキシルアミンまたはその塩と、必要に応じて、適当な塩基存在下で反応させることにより製造される。処理温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒；水、およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。

化合物（１４）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１３）をｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウムで処理することで発生されるリチオ化物と化合物（１２）を反応させることにより製造される。処理温度は通常約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。

化合物（１２）は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシリックアシッドを、適当な縮合剤の存在下、適当な不活性溶媒中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンまたはその塩酸塩と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
化合物（１２）は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンまたはその塩を、適当な塩基の存在下、適当な不活性溶媒中、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシリックアシッドから誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物などと反応させることによっても製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル-３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジミイダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＢＴＵ）などが挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などの添加剤を加えて当該反応を行うことができる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；ピリジンなどの塩基性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。

製造法５
式（７）で表される化合物のうち、式（７ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄは、項１と同義である。〕

化合物（１７）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、European Journal of Organic Chemistry 2018, 40, 5520-5523等に記載されている方法に準じて製造することができる。

化合物（７ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１８）を適当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。

化合物（１８）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１７）を塩化ホスホリルなどのハロゲン化ホスホリルや塩化メタンスルホニルなどのスルホニル化剤やブロモトリ（ピロリジン−１−イル）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト（Ｖ）などの試薬と反応させ活性化した後に、適当な塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートと反応させることにより製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。

製造法６
式（７）で表される化合物のうち、式（７ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

化合物（７ｃ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２０）を適当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

化合物（２０）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１９）を塩化スルフリルで処理した後、アンモニアと反応させることにより製造される。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。

化合物（１９）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１４）と硫化ナトリウムを反応させた後、適当な塩基存在下、臭化ベンジルなどのハロゲン化ベンジルで処理することで製造される。また、化合物（１９）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１４）とベンジルメルカプタンを適当な塩基存在下で反応させることによっても製造される。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

製造法７
式（８ａ）または式（８ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、Ｖ、ｎおよび環Ｑ^１は、項１と同義であり、Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表し、ＬＧ^１は、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）など）を表す。〕

化合物（２１）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Organic & Biomolecular Chemistry 2018, 16(41), 7753-7759等に記載されている方法に準じて製造することができる。

化合物（８ａ）または化合物（８ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２２）を過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤存在下、触媒量の四酸化オスミウムと反応させることにより製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒；水、およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。

化合物（２２）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（６）を適当な塩基存在下、式（２１）で表されるアルキル化剤と反応させることにより製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

製造法８
式（２）で表される化合物のうち、化合物（２ａ）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、Ｗ、ｍおよび環Ｑ^３は、項１と同義であり、Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表し、ＬＧは、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニルなど）など）を表し、ＢＧは、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）_２）、ボロン酸エステル（例えば、ピナコールボロン酸エステルなど）、トリフルオロボレートを表す。〕

化合物（２３）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54(2), 635-654等に記載されている方法に準じて製造することができる。

化合物（２４ａ）及び（２４ｂ）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Tetrahedron Letters 2004, 45(11), 2467-2471等に記載されている方法に準じて製造することができる。

化合物（２ａ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２５ａ）を適当な酸で処理した後、必要に応じて適当な塩基の存在下、分子内環化することにより製造される。処理温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。

化合物（２ａ）は、適当な不活性溶媒中で、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（２５ｂ）を加水素分解した後、必要に応じて適当な塩基の存在下、分子内環化することによっても製造される。この加水素分解反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム−炭素や水酸化パラジウム−炭素などのパラジウム系の触媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。

化合物（２５ａ）は、適当な遷移金属触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で、化合物（２３）と化合物（２４ａ）をカップリング反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な配位子、適当な塩基、適当な添加剤などの存在下で行うことができる。反応温度は通常−１０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される遷移金属触媒、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどが挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）などの無機塩が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。

化合物（２５ｂ）は、適当な遷移金属触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で、化合物（２３）と化合物（２４ｂ）をカップリング反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な配位子、適当な塩基、適当な添加剤などの存在下で行うことができる。反応温度は通常−１０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される遷移金属触媒、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

製造法９
式（２）で表される化合物のうち、式（２ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、Ｗおよびｍは、項１と同義であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、項１３と同義である。〕

化合物（２６）は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Organic Letters 2009, 11(10), 2133-2136等に記載されている方法に準じて製造することができる。

化合物（２ｂ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２６）とヒドラジンやメチルヒドラジンなどのアルキルヒドラジンと、必要に応じて、適当な酸存在下、反応させた後、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールやジメチルアセトアミドジメチルアセタールなどのアミドアセタールと反応させることにより製造される。あるいは、化合物（２ｂ）は、化合物（２６）とジメチルホルムアミドジメチルアセタールやジメチルアセトアミドジメチルアセタールなどのアミドアセタールと反応させた後、ヒドラジンやメチルヒドラジンなどのアルキルヒドラジンと反応させることによっても製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、酢酸などの有機酸などが挙げられる。

製造法１０
式（１）で表される化合物のうち、式（１ｄ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

〔式中、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、Ｚ、ｔ、破線を含む結合（ａ）、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよび環Ｑ^２は、項１と同義であり、ＬＧ^１は、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニルなど）など）を表し、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表し、これらが一緒になって５〜７員の環状アセタールを形成していてもよい。〕

化合物（１ｄ）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２９）、適当な脱水剤および適当な酸の存在下、２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミンと反応させることで製造される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
脱水剤の具体例としては、例えば、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など有機酸が挙げられる。

化合物（２９）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（２８）を適当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。

化合物（２８）は、適当な不活性溶媒中で適当な塩基の存在下、化合物（５）を化合物（２７）と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、適当な相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

化合物（２７）は、適当な不活性溶媒中で適当な酸の存在下、化合物（２６）を適当なアルコールと反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いた共沸脱水条件下で行ってもよい。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間〜４８時間である。

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
アルコールの具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、エタン−１，２−ジオールなどの低級アルコールが挙げられる。

上記の製造法を適宜組み合わせることにより、所望の位置に所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィーなどを適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。

上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件などにより、例えば塩酸塩などの塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基などで中和することにより遊離の形へ変換できる。

式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。

式（１）で表される化合物の塩を取得したい場合は、式（１）で表される化合物の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また式（１）で表される化合物が遊離の形で得られる場合は、式（１）で表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。

本発明化合物は、５−ＨＴ_１Ａ受容体に対するアゴニスト活性と５−ＨＴ_２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を併せ持ち、既存の精神疾患治療薬とは異なる作用機序を有することから、種々の精神疾患において薬物治療の新たな選択肢を提供することができる。すなわち、本発明化合物は精神疾患の治療に有効である。また、本発明化合物は中枢神経系疾患にも有効である。

有効性が期待される精神疾患または中枢神経系疾患としては、例えば、国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ−１０）における、Ｆ００−Ｆ０９：症状性を含む器質性精神障害、Ｆ１０−Ｆ１９：精神作用物質使用による精神および行動の障害、Ｆ２０−Ｆ２９：統合失調症，統合失調症型障害および妄想性障害、Ｆ３０−Ｆ３９：気分[感情]障害、Ｆ４０−Ｆ４８：神経症性障害，ストレス関連障害および身体表現性障害、Ｆ５１：非器質性睡眠障害、Ｆ５２：性機能不全，器質性障害または疾病によらないもの、Ｆ８４：広汎性発達障害、Ｆ９０−Ｆ９８：小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害、Ｇ２０−Ｇ２６：錐体外路障害および異常運動、Ｇ３０−Ｇ３２：神経系のその他の変性疾患、Ｇ４７：睡眠障害などが挙げられる。

Ｆ００−Ｆ０９：症状性を含む器質性精神障害の具体例としては、例えば、アルツハイマー病の認知症血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病の認知症、脳損傷などの疾患に伴う精神障害、脳機能不全および身体疾患による他の精神障害などが挙げられる。
Ｆ１０−Ｆ１９：精神作用物質使用による精神および行動の障害の具体例としては、例えば、種々の物質使用による振戦せん妄、精神病性障害、健忘症候群などが挙げられる。
Ｆ２０−Ｆ２９：統合失調症，統合失調症型障害および妄想性障害の具体例としては、例えば、妄想型統合失調症、単純統合失調症、妄想性障害などが挙げられる。
Ｆ３０−Ｆ３９：気分[感情]障害の具体例としては、例えば、躁病エピソード、双極性感情障害、うつ病エピソードなどが挙げられる。
Ｆ４０−Ｆ４８：神経症性障害，ストレス関連障害および身体表現性障害の具体例としては、例えば、恐怖症性不安障害、強迫性障害、身体表現性障害などが挙げられる。
Ｆ５１：非器質性睡眠障害の具体例としては、例えば、非器質性不眠症、睡眠性遊行症、悪夢などが挙げられる。
Ｆ５２：性機能不全，器質性障害または疾病によらないものの具体例としては、例えば、性欲欠如、または性欲喪失、詳細不明の性機能障害などが挙げられる。
Ｆ８４：広汎性発達障害の具体例としては、例えば、自閉症、精神遅滞および常同運動に関連した過動性障害などが挙げられる。
Ｆ９０−Ｆ９８：多動性障害小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害の具体例としては、例えば、多動性障害、行為障害、行為および情緒の混合性障害などが挙げられる。
Ｇ２０−Ｇ２６：錐体外路障害および異常運動の具体例としては、例えば、パーキンソン病、続発性パーキンソン症候群、ジスキネジア、脊髄小脳変性症などが挙げられる。
Ｇ３０−Ｇ３２：神経系のその他の変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症、老人性脳変性、進行性核上性麻痺などが挙げられる。
Ｇ４７：睡眠障害の具体例としては、例えば、睡眠の導入および維持の障害[不眠症]、睡眠・覚醒スケジュール障害、ナルコレプシー、およびカタプレキシーなどが挙げられる。
本発明化合物は、これらの疾患に伴う種々の症状（精神病症状、不穏、攻撃性、易刺激性および易怒性、睡眠障害、うつ症状、不安症状、認知機能障害など）の治療または再発予防にも有用である。

有効性が期待される精神疾患または中枢神経系疾患としては、好ましくは、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性が挙げられ、より好ましくは、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性が挙げられる。

本発明化合物は、５−ＨＴ_１Ａ受容体と５−ＨＴ_２Ａ受容体に対して強い結合親和性を示し（試験例１）、５−ＨＴ_１Ａ受容体に対してアゴニスト活性を、５−ＨＴ_２Ａ受容体に対してアンタゴニスト活性を有する。本発明化合物の好ましい態様においては、５−ＨＴ_１Ａ受容体および５−ＨＴ_２Ａ受容体への結合親和性が、Ｄ_２受容体の結合親和性と比較して１００倍以上強いものが挙げられる。このため、Ｄ_２受容体アンタゴニスト活性に起因すると考えられる錐体外路症状や高プロラクチン血症といった副作用が発現しない血中濃度において、５−ＨＴ_１Ａ受容体アゴニスト活性および５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト活性に基づく薬理作用を発揮することができる。すなわち、薬理作用の発現濃度と副作用の発現濃度が乖離している。

また、本発明化合物の好ましい態様においては、ＱＴ延長による不整脈の発現指標であるｈＥＲＧチャネル阻害濃度と、５−ＨＴ_１Ａ受容体アゴニスト活性および５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト活性に基づく薬理作用の発現濃度とが乖離しているため（試験例５）、心血管系に対する影響が小さいことが期待できる。すなわち、薬理作用の発現濃度と副作用の発現濃度が乖離している。

薬剤における消失半減期（以下、「Ｔ１／２」と称することもある。）は、その効果を持続させるための服薬回数を決定する要素である。Ｔ１／２が短い場合、１日複数回の投薬が必要となり、飲み忘れや飲み残しに繋がり、適切な薬物治療の妨げになる。また、投薬回数が増えることで、副作用発現率の上昇または高用量投与への制限に伴って、忍容性が低下することが懸念される。以上の観点から、長いＴ１／２を達成することで、上記懸念の小さい長時間作用型薬剤を創出し、服薬する患者の負担軽減に繋がることが期待できる。
本発明化合物の好ましい態様においては、予測ヒト消失半減期（以下、「予測ヒトＴ１／２」と称することがある。）が８時間以上と長い（試験例４）。すなわち、本発明化合物の好ましい態様においては、ヒトの生体内において、薬効が長時間持続することにより、薬物治療患者の服薬アドヒアランスを改善させ、投薬時に高い忍容性を示すことが期待される。

本発明化合物は、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤などの形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、坐剤、液剤などが挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液などが挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）などが挙げられる。

上記の剤形は、通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤などが挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。

注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤などが挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液などが挙げられる。液剤は、水を含んでもよいポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤などを必要に応じて加え製造することができる。また、経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘稠にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤などが挙げられる。

用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路などにより変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。

本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を、併用薬剤と略記する。

併用薬剤の具体例としては、例えば、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、片頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などが挙げられる。併用薬剤として、好ましくは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤などの抗不安薬が挙げられる。

本発明化合物および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。

以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。また、化合物の同定は、プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳなどを用いて行った。

ＬＣ−ＭＳは、以下の条件を用いて測定を行った。リテンションタイム（Ｒ.Ｔ.）は、ＬＣ−ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。
条件Ａ
分析装置：島津ＬＣＭＳ−２０２０
カラム：Phenomenex Kinetex 1.7 μm C18（50 mm × 2.10 mm）
溶出溶媒：Ａ液：ＭｅＯＨ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ
グラジエント条件：
０．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝３０：７０
０．０−１．９０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝９９：１
１．９１−３．００ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝３０：７０
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃

本明細書において以下の略号を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド

プロトン核磁気共鳴スペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＦＴ−ＮＭＲ測定装置（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）を用いて測定した。ケミカルシフト値はδ値（ｐｐｍ）にて記載した。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｄｔは二重の三重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、およびＪは結合定数を意味する。

実施例１
７−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン

６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（２４０ｍｇ）のトルエン溶液（５．０ｍＬ）に、室温で参考例１の化合物（４５２ｍｇ）、水酸化カリウム（１３６ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１７２ｍｇ）を加えた。１.５時間の還流加熱撹拌後、室温にて反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３７７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.71 (6H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.55 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.19 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz).

実施例２
２−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン

参考例１０の化合物（９９．０ｍｇ）のトルエン溶液（３．７ｍＬ）に、室温で参考例２の化合物（１６４ｍｇ）、水酸化カリウム（４６．８ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５９．１ｍｇ）を加えた。１５時間の還流加熱撹拌後、室温にて反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、さらに、２−プロパノールで再結晶することにより、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 6.49 (1H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.80 (1H, s).

実施例３
２−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン

参考例１９の化合物（６８４ｍｇ）のトルエン溶液（８．４ｍＬ）に、室温で参考例１の化合物（１．１８ｇ）、水酸化カリウム（３５５ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４４９ｍｇ）を加えた。２時間の還流加熱撹拌後、室温にて反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．２０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.56 (3H, s), 2.65-2.85 (6H, m), 2.96 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.60-3.66 (4H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.70-3.85 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.05 (1H, s).

実施例４〜２１
実施例３に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例４〜２１の化合物を得た。

実施例２２
７−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン

３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（１．４４ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に参考例２２の化合物（１．５８ｇ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．９６ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（２．３０ｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.96-2.16 (4H, m), 2.27 (2H, td, J = 11.4, 2.9 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.00-3.17 (5H, m), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.28-7.37 (2H, m), 7.49-7.60 (3H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 8.70 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz).

実施例２３〜３１
実施例２２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例２３〜３１の化合物を得た。

実施例３２
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−３−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

参考例１の化合物（４０．０ｍｇ）、３−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２２．９ｍｇ）、炭酸セシウム（９８．０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２．０ｍｇ）とアセトニトリル（２．０ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１５０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した後、さらに分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１０．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.50 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.73 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz).

実施例３３〜３４
実施例３２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例３３〜３４の化合物を得た。

実施例３５
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

５５％水素化ナトリウム（３４．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（１．０ｍＬ）に氷冷下、参考例２６の化合物（１００ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、参考例３の化合物（２０９ｍｇ）とヨウ化カリウム（５４．６ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製後、さらに、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.97-2.11 (4H, m), 2.19-2.28 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.03-3.13 (3H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz).

実施例３６
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

５５％水素化ナトリウム（６１．９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（８．０ｍＬ）に氷冷下、参考例１３の化合物（１５６ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、参考例２の化合物（３４９ｍｇ）とヨウ化カリウム（８６．０ｍｇ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（２０５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.85-2.87 (4H, br m), 2.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.59-3.60 (4H, m), 3.66-3.73 (4H, m), 3.89 (3H, s), 7.36 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.8 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz).

実施例３７
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

５５％水素化ナトリウム（２３．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（１．６ｍＬ）に氷冷下、参考例３８の化合物（８０．０ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、参考例３の化合物（１４１ｍｇ）とヨウ化カリウム（４０．２ｍｇ）を加え、５０℃で１５時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で分離精製し、表題化合物（８７．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.04-2.10 (4H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.04-3.16 (3H, m), 3.61-3.67 (4H, m), 3.75 (3H, s), 7.26-7.29 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz).

実施例３８〜８７
実施例３７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例３８〜８７の化合物を得た。

実施例８８
６−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン

参考例３の化合物（８５２ｍｇ）、参考例４２の化合物（５００ｍｇ）、５５％水素化ナトリウム（１３４ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を６０℃で３．５時間攪拌した。その後、反応混合物に水（５．０ｍＬ）を加え、クロロホルム／メタノール（９０／１０）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残留したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをトルエンにより共沸除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離精製し、さらに、エタノール（１２ｍＬ）で再結晶することにより、表題化合物（７１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.98-2.15 (4H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.78 (3H, s), 3.05-3.17 (5H, m), 3.70-3.79 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.15 (1H, s).

実施例８９〜９２
実施例８８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例８９〜９２の化合物を得た。

実施例９３
６−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２−エチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン

参考例４３の化合物（１００ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍＬ）に水酸化カリウム（３８．０ｍｇ）と参考例２の化合物（１５９ｍｇ）を順に加え、室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（９２．７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.69-2.80 (6H, m), 3.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72-3.79 (4H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz), 9.17 (1H, s).

実施例９４〜９５
実施例９３に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例９４〜９５の化合物を得た。

実施例９６
６−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン

参考例４５の化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン懸濁液（２．１ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１０ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。その後、参考例４６の化合物（３８．３ｍｇ）と酢酸（０．０２４１ｍＬ）を加えた後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８９．０ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（４．６０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.01-2.15 (4H, m), 2.23-2.33 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.05-3.16 (3H, m), 3.64-3.71 (4H, m), 4.18 (3H, s), 7.27-7.32 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz).

実施例９７
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン

参考例４７の化合物（０．１０２ｇ）、トリエチルアミン（０．１４５ｍＬ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．０７００ｍＬ）とジクロロメタン（５．０ｍＬ）の混合物を室温で６０時間撹拌した。その後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１００ｍＬ）を加え、３時間加熱還流後、さらに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２５０ｍＬ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応混合物にトルエン（３０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。濃縮残渣のエタノール溶液（１０ｍＬ）にヒドラジン一水和物（１４．３ｍｇ）を加えた。２４時間加熱還流後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１３．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.01-2.20 (6H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05-3.20 (3H, m), 3.52 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 8.07 (1H, s).

実施例９８
６−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン

参考例５０の化合物（９．００ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（１．０ｍＬ）を２時間加熱還流した。その後、反応混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）を加えた。７８時間加熱還流後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、分取薄層カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（２．３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.03-2.16 (4H, m), 2.20-2.34 (2H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.03-3.19 (3H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz).

実施例９９
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

参考例４８の化合物（１０３ｍｇ）に、室温で４８％臭化水素酸（１．５０ｍＬ）を加えた。室温にて２時間撹拌後、反応混合物に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物をｐＨ７に調整後、クロロホルム／メタノール（４／１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣（８４．７ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１．２ｍＬ）に、室温でピリジン（０．０４０１ｍＬ）、塩化マグネシウム（２３．６ｍｇ）、無水酢酸（０．０２５７ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール（４／１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣（８１．７ｍｇ）のエタノール溶液（０．７１ｍＬ）に、室温でヒドラジン（１０．７ｍｇ）の水溶液（０．３５５ｍｌ）を加えた。室温で４８時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.01-2.14 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.61-2.69 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05-3.18 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz).

実施例１００
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］アゼピン−４（３Ｈ）−オン

参考例５１の化合物（４０１ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（１．２５ｇ）とメタノール（４．５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気化（１気圧）、６０℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣（２８３ｍｇ）、トリエチルアミン（９１５ｍｇ）とエタノール（４．５ｍＬ）の混合物を８０℃で７２時間撹拌した。濃縮後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた精製物（１０．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．３７ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（２．９８ｍｇ）を加えた。氷冷下、３０分撹拌後、参考例２の化合物（１１．０ｍｇ）とヨウ化カリウム（３．１０ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた精製物をジクロロメタン（０．３７ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。その後、反応混合物を逆相液体クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で分離精製し、表題化合物（０．８７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.11-2.18 (2H, m), 2.63-2.84 (6H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40-3.62 (6H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz).

実施例１０１
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン

参考例５１の化合物（６９７ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（３３１０ｍｇ）とメタノール（７．９ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）、６０℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣（４９２ｍｇ）、トリエチルアミン（２．１８ｍＬ）とエタノール（７．９ｍＬ）の混合物を７２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた精製物（５．９ｍｇ）をジクロロメタン（０．４２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４２ｍＬ）に溶解し、０℃にて８ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２．８８ μＬ）、ヨードメタン（３．２７ｍｇ）を加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌後、濃縮した。得られた残渣（３．４７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．２１ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（１．６８ｍｇ）を加えた。氷冷下、３０分撹拌後、参考例３の化合物（５．８４ｍｇ）とヨウ化カリウム（１．７４ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（０．６４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.00-2.14 (2H, m), 2.20-2.34 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.05-3.19 (2H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 3.54-3.74 (6H, m), 3.92 (3H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.49-7.59 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz).

実施例１０２
７−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル

実施例６２の化合物（２４．０ｍｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶液（０．２５ｍＬ）に、室温でシアノ化亜鉛（２５．１ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１．７ｍｇ）を加えた。１００℃にて１．５時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（９．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.66-2.71 (6H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44-3.48 (4H, m), 3.65-3.74 (4H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 7.1 Hz), 7.49 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.19 (1H, s).

実施例１０３
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン

参考例４７の化合物（７５．０ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン溶液（０．５３ｍＬ）に、２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（２５１ｍｇ）、メタンスルホン酸（２７．４ μＬ）と硫酸マグネシウム（１５２ｍｇ）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。その後、１５０℃で２時間攪拌し、反応混合物に１０％水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物ｐＨが９以上になるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣に酢酸エチル／ヘキサン（２／１）を加え、水で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル／ヘキサン（２／１）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた固体に酢酸エチル（０．９１ｍＬ）を加え、７０℃ですべて溶解したことを確認後、徐々に室温に冷却し、固体の析出を確認後、氷冷下で２時間攪拌後、ろ取し、０℃で冷却した酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（４６．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.98-2.18 (6H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01-3.14 (3H, m), 3.43-3.51 (5H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz).

実施例１０４
２−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン

実施例６２の化合物（１１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６．０ｍＬ）に、室温で１．１ｍｏｌ／Ｌジエチル亜鉛−ヘキサン溶液（０．３２９ｍＬ）、[１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物（１７．７ｍｇ）を加えた。７０℃にて２時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（６２．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (3H, t, J = 6.4 Hz), 2.67-2.71 (4H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44-3.47 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.91 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1H, s).

実施例１０５
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１，３−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

実施例６９の化合物（６２．０ｍｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶液（０．５０ｍＬ）に、室温で炭酸カリウム（５４．１ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．０５００ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５．１ｍｇ）を加えた。マイクロウェーブ照射下１５０℃にて撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸含）にて精製し、表題化合物（１２．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.44 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.74 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, d J = 6.9 Hz), 3.70 (3H, s), 7.31-7.35 (1H, ddd, J = 8.3, 7.8 0.9 Hz), 7.44 (1H, ddd, J =7.8, 7.8, 0.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz).

実施例１０６
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−３−メトキシ−２−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

実施例７３の化合物（１４．０ｍｇ）のメタノール溶液（１．０ｍＬ）に、室温でナトリウムメトキシド（１５．９ｍｇ）を加えた。１２０℃にて５時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２．１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.76 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (2H, J = 6.6 Hz), 3.67 (2H, J = 6.6 Hz), 4.34 (3H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.6 Hz).

実施例１０７
２−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−［（^２Ｈ_３）メチルオキシ］（４，４−^２Ｈ_２）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン

実施例６２の化合物（６０．０ｍｇ）の重メタノール溶液（０．５０ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（１６．６ｍｇ）を加えた。８０℃にて４時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３２．２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.71 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.49 (1H, s), 7.33 (1H, 1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.79 (1H, s).

実施例１０８
２−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン

実施例６２の化合物（８４．０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（１．６ｍＬ）に、室温で炭酸カリウム（９８．０ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．０８２０ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４１．１ｍｇ）を加えた。マイクロウェーブ照射下１００℃にて３時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（７．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.56 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.32-7.36 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (1H, s).

実施例１０９
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン

参考例４９の化合物（０．７９０ｇ）、硫酸ナトリウム（８．００ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４２２ｇ）を２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタナミン（２５ｍＬ）に溶解させ、１５０℃で１２時間攪拌した。その後、反応混合液をセライトろ過しクロロホルムで洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、逆相精製を行うことで、表題化合物（０．１６１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.15-2.16 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.74 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.48-3.49 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.56 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 8.3, 8.0, 0.9 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz).

実施例１１０
２−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン

参考例５３の化合物（７０．０ｍｇ）、参考例５２の化合物（８６．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８２ｍＬ）とジクロロメタン（２．０ｍＬ）の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７８．０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２．２０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.72-2.81 (6H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.72-3.81 (4H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.29 (1H, s).

実施例１１１
２−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−［（オキセタン−３−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン

オキセタン−３−オール（８３．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２１ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（３６．９ｍｇ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、反応混合物に実施例６２の化合物（５０．０ｍｇ）を加えた。８０℃にて１時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（１１．４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 2.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.77 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.71 (2H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 5.00 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.63-5.69 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.71 (1H, s).

実施例１１２
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２−フルオロ−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

実施例６１の化合物（２８６ｍｇ）のメタノール溶液（３．６ｍＬ）にフマル酸（８４．０ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取することで、固体（３００ｍｇ）を得た。得られた固体（３００ｍｇ）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３７０ｍｇ）とアセトニトリル（２．９ｍＬ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製することで、表題化合物（３．７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.72-2.79 (6H, m), 3.41 (3H, s), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.61-3.74 (4H, m), 5.86 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz).

実施例１１３
２−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−メチル−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン

実施例３の化合物（１０４ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（６０．３ｍｇ）を加えた。１００℃で１時間攪拌後、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ろ過した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１０．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.64 (3H, s), 2.73 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.17-7.22 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.49 (1H, s).

実施例１１４
６−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２，４−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン

実施例１と同様の手法により、参考例３の化合物と２，４−ジメチル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンより表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.95-2.08 (4H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.98 (3H, s), 2.99-3.10 (3H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz).

実施例１１５〜１３９
実施例３に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１１５〜１３９の化合物を得た。

実施例１４０〜１５２
実施例２２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１４０〜１５２の化合物を得た。

実施例１５３
６−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン

実施例３２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、表題化合物を得た。
LC-MS: R.T. = 1.22 min, ObsMS = 379 [M+1]

実施例１５４〜１７５
実施例３７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１５４〜１７５の化合物を得た。

実施例１７６〜１７９
実施例８８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１７６〜１７９の化合物を得た。

実施例１８０〜１８２
実施例９３に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例１８０〜１８２の化合物を得た。

実施例１８３〜１８５
実施例１０８に記載の方法に準じ、対応する実施例１４４または実施例１４６の化合物より、実施例１８３〜１８５の化合物を得た。

実施例１８６〜１８７
実施例１０６に記載の方法に準じ、対応する実施例１４４または実施例１４６の化合物より、実施例１８６〜１８７の化合物を得た。

実施例１８８
７−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン

実施例１４６の化合物（１０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）にフッ化セシウム（１８．５ｍｇ）を加えた。マイクロウェーブ照射下、２００℃で２時間攪拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。濃縮残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１．６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.99-2.16 (4H, m), 2.29 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.09-3.18 (3H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 3.2 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.66-7.74 (2H, m).

実施例１８９
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

参考例５４の化合物（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６．０ｍＬ）に５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．２ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製後、さらに、逆相液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸含）にて精製し、表題化合物（９６．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.99-2.12 (4H, m), 2.19-2.31 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.04-3.18 (3H, m), 3.64-3.73 (4H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, s).

実施例１９０
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

実施例１１０および参考例５２と同様の手法により、３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.92-2.09 (4H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.98-3.09 (5H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, s).

実施例１９１
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（７８．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍＬ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（１８７ｍｇ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた固体（１７．０ｍｇ）と参考例３の化合物（１９．９ｍｇ）のトルエン溶液（０．４ｍＬ）にテトラブチルアンモニウムブロマイド（７．６２ｍｇ）と水酸化カリウム（６．０３ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。その後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１４．４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 2.01-2.13 (4H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.00-3.16 (3H, m), 3.61 (2H, td, J = 7.1, 2.6 Hz), 4.44 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.23 (1H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz).

実施例１９２
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−ブロモ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

５５％水素化ナトリウム（３１．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（１．３ｍＬ）に、３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１７７ｍｇ）を氷冷下で加えた。氷冷下１時間攪拌後、ヨウ化カリウム（４３．７ｍｇ）と参考例３の化合物（１４６ｍｇ）を加え、室温で７２時間攪拌した。その後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ×２）で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離精製した。得られた生成物にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、７５℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（４７．８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.99-2.14 (4H, m), 2.24-2.32 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.06-3.14 (1H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.65-3.73 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz).

実施例１９３
６−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン

実施例１７９の化合物（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（０．７ｍＬ）にジメチルジオキシラン（３７．８ｍｇ）を加えた。１００℃で２時間攪拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製後、さらに、分取薄層カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で分離精製し、表題化合物（８．１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.67 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.77 (3H, s), 3.49 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.49 (1H, s).

実施例１９４
６−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン

実施例１９３と同様の手法により、実施例１５０の化合物から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.91-2.08 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.77 (3H, s), 2.95-3.08 (3H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.49 (1H, s).

参考例１
３−［４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール

３−（ピペラジン−1−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（５．４４ｇ）、水酸化カリウム（３．８２ｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（９．４１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３．４５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.56-2.92 (6H, m), 3.42-3.76 (6H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz).

参考例２
３−［４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル］−１，２−ベンゾイソチアゾール

３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２５．０ｇ）、水酸化カリウム（１２．８ｇ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と水（７．５ｍＬ）の混合物に、１−ブロモ−２−クロロエタン（３７．８ｍＬ）を加え、室温で７２時間撹拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２２．３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.88-7.92 (1H, m).

参考例３
３−［１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール

３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（２．０１ｇ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）と水（２．４ｍＬ）の混合物に水酸化カリウム（１．４２ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、１−ブロモ−２−クロロエタン（２．７９ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１．１０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.04-2.20 (4H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.04-3.15 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.74-7.78 (1H, m).

参考例４〜５
参考例３に記載の方法に準じ、対応する出発原料を用い、参考例４〜５の化合物を得た。

参考例６
３−［１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−５−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール

ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１−１）の製造
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．００ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．１９ｇ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５．０２ｇ）、トリエチルアミン（４．４１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルでで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、表題化合物（４．５２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 1.63-1.76 (4H, m), 2.70-2.86 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.03-4.24 (2H, m).

ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロ−５−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１−２）の製造
１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−メチルベンゼン（２．２８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３６ｍＬ）に−７８℃で１．６３ｍｏｌ／Ｌｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（７．４３ｍＬ）を３分間で滴下した。−７８℃で１時間攪拌後、化合物ＩＮ−１−１（１．５０ｇ）を加え、−７８℃で２．５時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２．０１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 6.80-6.87 (1H, m), 7.17-7.25 (1H, m).

ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−５−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１−３）の製造
化合物ＩＮ−１−２（７３１ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５９９ｍｇ）、酢酸ナトリウム（７０７ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で４時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた生成物（３３５ｍｇ）、炭酸セシウム（６１５ｍｇ）とアセトニトリル（９．０ｍＬ）の混合物を封管中１３０℃で３．５時間攪拌した。その後、反応混合物をろ過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（９０．８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.87-1.99 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.38 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.89-3.03 (2H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 4.11-4.36 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.1 Hz).

ｄ）３−［１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−５−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール（参考例６）の製造
化合物ＩＮ−１−３（１３１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、固形物（１１４ｍｇ）を得た。得られた固形物（１１４ｍｇ）、炭酸カリウム（２３２ｍｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（３０１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）と水（０．４２ｍＬ）の混合物を室温で、終夜撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（４１．８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.98-2.45 (9H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 3.00-3.15 (3H, m), 3.58-3.75 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz).

参考例７
３−［１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール

参考例６と同様の手法により、１−フルオロ−２−ヨード−４−メチルベンゼンから表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.97-2.25 (4H, m), 2.27-2.42 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.71-2.97 (2H, m), 2.99-3.22 (3H, m), 3.58-3.80 (2H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz).

参考例８
３−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ベンゾイソチアゾール

ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（ベンジルスルファニル）ベンゾイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＮ−２−１）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６４ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５．０ｍＬ）に無水硫化ナトリウム（５５４ｍｇ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。その後、さらに無水硫化ナトリウム（５６０ｍｇ）を加え、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム（８９５ｍｇ）とベンジルブロマイド（０．２７０ｍＬ）を加えた。室温で５時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３９１ｍｇ）を得た。
LC-MS: R.T. = 2.12 min ObsMS = 412 [M+1]

ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＮ−２−２）の製造
化合物ＩＮ−２−１（３９１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に氷冷下塩化スルフリル（０．０８１ｍＬ）を加え、氷冷下、１時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）に、２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−エタノール（４．７５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１８７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 1.86-2.10 (4H, m), 2.85-3.04 (2H, m), 3.31-3.44 (1H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz).

ｃ）３−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ベンゾイソチアゾール（参考例８）の製造
化合物ＩＮ−２−２（１７３ｍｇ）のクロロホルム溶液（５．０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（５．０ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、表題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
LC-MS: R.T. = 1.28 min ObsMS ＝ 219 [M+1]

参考例９
６−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ベンゾイソチアゾール

ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物ＩＮ−３−１）の製造
６−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（２．００ｇ）、トリエチルアミン（８．２２ｍＬ）と１，４−ジオキサン（５９ｍＬ）の混合物にブロモトリ（ピロリジン−１−イル）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト（Ｖ）（６．０６ｇ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．６１ｇ）を加え、８０℃で４８時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（０．２６０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 3.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.65 (4H, t, J = 5.0 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 2.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.9, 4.8 Hz).

ｂ）６−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ベンゾイソチアゾール（参考例９）の製造
化合物ＩＮ−３−１（９１２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６．８ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（６．８ｍＬ）を加え、室温で１３時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（６３９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.12 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.50 (4H, t, J = 4.8 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 2.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.9, 4.8 Hz).

参考例１０
６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン

２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（５０．０ｍＬ）に、室温下６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５．００ｇ）を加えた。７０℃にて２時間撹拌後、０℃にて反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（３．６８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53 (2H, td, J = 6.5, 3.1 Hz), 3.96 (3H, s), 6.06 (1H, br s), 6.53 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.80 (1H, s).

参考例１１
５−メチル−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン

ａ）メチル３−（シアノメチル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物ＩＮ−４−１）の製造
メチル３−メチルピコリネイト（１．００ｇ）のクロロホルム溶液（２７ｍＬ）に、室温でＮ―ブロモスクシンイミド（１．５３ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．２１４ｇ）を加えた。７０℃にて１６時間撹拌後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した。得られた生成物（０．３０４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．３ｍＬ）に、室温でシアン化ナトリウム（０．０７１２ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．０４４０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.01 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz).

ｂ）メチル３−（１−シアノエチル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物ＩＮ−４−２）の製造
化合物ＩＮ−４−１（６３．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．２ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（１５．６ｍｇ）を加えた。０℃にて３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（０．０２９１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（０．３０ｍＬ）を滴下した。０℃にて３０分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３５．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.66 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.00 (3H, s), 5.09 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.6, 4.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.70 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).

ｃ）５−メチル−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（参考例１１）の製造
化合物ＩＮ−４−２（３５．０ｍｇ）のエタノール溶液（２．１７ｍＬ）に、氷冷下ラネーニッケル（１５．８ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下５０℃にて５時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２２．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.10-3.21 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.80 (1H, br s), 8.64 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz).

参考例１２
１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン

ａ）１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物ＩＮ−５−１）の製造
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン（１００ｍｇ）とギ酸（１．４０ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流した。その後、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ: 4.03 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, s), 9.20 (1H, s).

ｂ）１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（参考例１２）の製造
化合物ＩＮ−５−１（０．１０６ｇ），２０％水酸化パラジウム−炭素（１．２５ｇ）と酢酸（７．１ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）、７０℃で８時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１３．９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ: 3.01-2.91 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.66-3.57 (2H, m), 7.97 (1H, s).

参考例１３
２−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

ピペリジン−２，４−ジオン（１９．０ｇ）、酢酸（１．０１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）の混合物にメチルヒドラジン（７．７４ｇ）を０℃で加え２０分間した。その後、室温で１時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４４．０ｇ）を加えた。６０℃で２時間攪拌後、反応混合物を室温へ冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。析出した固体をろ取することで、表題化合物（１４．４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (2H, td, J = 6.6, 2.6 Hz), 3.90 (3H, s), 5.85 (1H, s), 7.78 (1H, s).

参考例１４
２−シクロプロピル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

参考例１３と同様の手法により、シクロプロピルヒドラジン一塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.03-1.15 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.55-3.60 (2H, m), 5.56 (1H, brs), 7.87 (1H, s).

参考例１５
１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

ピペリジン−２，４−ジオン（５００ｍｇ）のエタノール溶液（９．０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６３２ｍｇ）を加えて２時間還流させた。その後、氷冷下メチルヒドラジン（２２４ｍｇ）を滴下して２時間室温で撹拌した。その後８０℃で１時間攪拌した後、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加えてトリチュレーションし固体をろ取することで、表題化合物（５６５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.63 (2H, td, J = 6.8, 2.4 Hz), 3.84 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.87 (1H, s).

参考例１６
１，７−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

参考例１５と同様の手法により、５−メチル−２，４−ピペリジンジオンを用いて表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.06-3.14 (1H, m), 3.29 (1H, dq, J = 12.5, 2.2 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.4, 5.0 Hz), 3.85 (3H, s), 5.29 (1H, brs), 7.86 (1H, s).

参考例１７
１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン

ａ）Ｎ−（１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−イリデン）ヒドロキシルアミン（化合物ＩＮ−６−１）の製造
１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（８５５ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４７５ｍｇ）、酢酸ナトリウム（５６０ｍｇ）とエタノール（２８ｍＬ）の混合物を６０℃で１４時間攪拌した。その後、反応混合物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：１）でトリチュレーションした後、ろ取し乾燥することで、表題化合物（６３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.00-2.08 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.81 (3H, s), 8.19 (1H, s).

ｂ）１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（参考例１７）の製造
化合物ＩＮ−６−１（７．８６ｇ）、トリエチルアミン（９．９５ｍＬ）とジクロロメタン（９５ｍＬ）の混合物にｐ−トルエンスルホニルクロライド（１０．４ｇ）を加え、３０分間加熱還流した。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣に酢酸エチル（１８ｍＬ）を加え、８０℃で加熱し、固体がすべて溶解したことを確認後、室温へ徐々に冷却し、ヘキサン（１８ｍＬ）と酢酸エチル（３．０ｍＬ）を順に加えた。室温で１時間攪拌後、析出した固体をろ取し、ヘキサン：酢酸エチル（２：３，５０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで固体（１３．６ｇ）を得た。得られた固体（１３．６ｇ）とトリフルオロ酢酸（２２．９ｍＬ）の混合物を３０分間加熱還流した。その後、反応混合物を濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた固体にエタノール（６０ｍＬ）を加え、８０℃で１時間攪拌後、徐々に室温へ冷却し、０℃で１時間攪拌後、ろ取した。得られた固体をエタノール：ヘキサン（１：１，１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで、表題化合物（５．５２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.13-2.20 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.38 (2H, td, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 6.10 (1H, brs), 7.99 (1H, s).

参考例１８
１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン

参考例１７と同様の手法により、１，３−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−インダゾール−４−オンから表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.06-2.13 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.26-3.33 (2H, m), 3.69 (3H, s), 6.18 (1H, brs).

参考例１９
６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン

ａ）メチル４−クロロ−６−メチルピリジン−３−カルボキシレート（化合物ＩＮ−７−１）の製造
４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸（１．００ｇ）のトルエン溶液（６．５ｍＬ）に、室温でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２００ｍＬ）を加え、続いて塩化オキサリル（３．００ｍＬ）を滴下した。室温で３時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にトルエン（３．０ｍＬ）を加え、その後０℃でメタノール（１０ｍＬ）を加えた。室温で３０分撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（１．２０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.57 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.27 (1H, s), 8.92 (1H, s).

ｂ）メチル４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−６−メチルピリジン−３−カルボキシレート（化合物ＩＮ−７−２）の製造
化合物ＩＮ−７−１（５．０３ｇ）とトルエン／水（３：１，５４ｍＬ）の混合物に、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメイト（１０．２ｇ）、炭酸セシウム（２２．１ｇ）、１、１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１．９８ｇ）を加えた。窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌後、反応混合物に水（５５ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（７．８４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.39 (9H, s), 2.57 (3H, s), 3.11-3.17 (2H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 3.90 (3H, s), 7.08 (1H, s), 8.97 (1H, s).

ｃ）６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（参考例１９）の製造
化合物ＩＮ−７−２（１．２５ｇ）の酢酸エチル／メタノール溶液（１：１，４．２ｍＬ）に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（２１．２ｍＬ，８５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解させ、室温で２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（３．２７ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に２ｍｏｌ/Ｌ塩酸（１０．０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで水層を洗浄した。水層に１ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルム／メタノール（４：１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をエタノール／ヘキサンにてトリチュレーションし、表題化合物（５１９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.60 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.59 (2H, td, J = 6.6, 2.9 Hz), 6.36 (1H, s), 7.03 (1H, s), 9.08 (1H, s).

参考例２０
６’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−１’−オン

ａ）メチル６−クロロ−４−（シアノメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（化合物ＩＮ−８−１）の製造
メチル４，６−ジクロロニコチネイト（５．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４９ｍＬ）に、室温で炭酸カリウム（６．７１ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテイト（３．７７ｇ）を加えた。１００℃で２時間撹拌後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えた後、２ｍｏｌ/Ｌ塩酸（３５ｍＬ）で中和し、トルエン（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を０．１ｍｏｌ/Ｌ塩酸（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒が３００ｍＬになるまで減圧濃縮し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４６２ｇ）を加えた。１００℃で１時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４．３５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.97 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.65 (1H, s), 9.02 (1H, s).

ｂ）メチル４−（シアノメチル）−６−メチルピリジン−３−カルボキシレート（化合物ＩＮ−８−２）の製造
化合物ＩＮ−８−１（２．５５ｇ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（１７ｍＬ）に、室温で炭酸カリウム（２．５１ｇ）、トリメチルボロキシン（５．０８ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．４０ｇ）を加えた。１００℃で２時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４６５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.44 (1H, s), 9.11 (1H, s).

ｃ）メチル４−（１−シアノシクロプロピル）−６−メチルピリジン−３−カルボキシレート（化合物ＩＮ−８−３）の製造
化合物ＩＮ−８−２（１０１ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１．８ｍＬ）に、室温で１，２−ジブロモエタン（０．０５５４ｍＬ）、炭酸カリウム（２２０ｍｇ）を加えた。７０℃で４８時間撹拌後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６７．１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (2H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 1.76 (2H, t, J = 3.7 Hz), 2.60 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.18 (1H, s), 9.05 (1H, s).

ｄ）６’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−１’−オン（参考例２０）の製造
化合物ＩＮ−８−３（６１．０ｍｇ）のエタノール溶液（３．３ｍＬ）に、氷冷下５０％ラネーニッケル−水懸濁液（０．１７ｍＬ）を加えた。水素雰囲気下室温で２時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３５．４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.07 (2H, t, J = 2.9 Hz), 1.12 (2H, t, J = 2.9 Hz), 2.55 (3H,s), 3.39 (2H, d, J = 2.7 Hz), 6.59 (1H, s), 7.40 (1H, brs), 9.06 (1H, s).

参考例２１
４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン

参考例２０と同様の手法により、化合物ＩＮ−８−２からヨウ化メチルを用いて表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.36 (6H, s), 2.62 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.52 (1H, brs), 7.09 (1H, s), 9.09 (1H, s).

参考例２２
７−（２−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン

ａ）７−（プロプ−２−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（化合物ＩＮ−９−１）の製造
６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（１．２９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（０．４５６ｇ）を加え、１時間攪拌した。その後、ヨウ化アリル（０．９４９ｍＬ）を氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣にトルエンを加え、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１．９７ｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 3.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23-4.29 (2H, m), 5.20-5.32 (2H, m), 5.80-5.95 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 7.7, 4.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.71 (1H, d, J = 4.6 Hz).

ｂ）７−（２−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（参考例２２）の製造
化合物ＩＮ−９−１（１．６９ｇ）、テトラヒドロフラン（４４ｍＬ）と水（２２ｍＬ）の混合物に、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム（４．８０ｇ）と四酸化オスミウム（０．１８３ｇ）を加えた。氷冷下６時間攪拌後、反応混合物をセライトろ過し、クロロホルム／メタノール（４／１）で洗浄した。ろ液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール（４／１，５０ｍＬ×１２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１．６５ｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 3.02-3.11 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.68 (2H, dd, J = 13.8, 5.1 Hz), 3.75-3.89 (2H, m), 4.61-4.72 (1H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 8.68-8.72 (1H, m).

参考例２３〜２５
参考例２２に記載の方法に準じ、対応する出発原料を用い、参考例２３〜２５の化合物を得た。

参考例２６
２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

ａ）エチル５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソペンタノエート（化合物ＩＮ−１０−１）の製造
３−（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）プロピオン酸（１０．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶解し、カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（７．９９ｇ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、マロン酸エチルカリウム（９．９１ｇ）を加えた後、塩化マグネシウム（５．５４ｇ）をゆっくり加えた。１５分間撹拌後、５０℃で１．５時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（８．５８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08-2.20 (2H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.98 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.72 (1H, s), 5.00 (2H, s), 5.25 (1H, brs), 7.27-7.37 (5H, m).

ｂ）エチル５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−クロロ−３−オキソペンタノエート（化合物ＩＮ−１０−２）の製造
化合物ＩＮ−１０−１（８．５８ｇ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、塩化スルフリル（２．３８ｍＬ）を０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（９．４７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.96-3.03 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.77 (1H, s), 5.09 (2H, s), 5.16 (1H, brs), 7.29-7.43 (5H, m).

ｃ）エチル２−（アセチルオキシ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソペンタノエート（化合物ＩＮ−１０−３）の製造
化合物ＩＮ−１０−２（１．５０ｇ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．７８６ｍＬ）とトリエチルアミン（３．１９ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（１．５７ｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.89-2.97 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 5.18 (1H, brs), 5.47 (1H, s), 7.30-7.37 (5H, m).

ｄ）エチル４−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−２−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１０−４）の製造
化合物ＩＮ−１０−３（９．１１ｇ）と酢酸アンモニウム（４．００ｇ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（８．７４ｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.53 (2H, td, J = 6.1, 6.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.06 (2H, s), 5.30 (1H, s), 7.26-7.36 (5H, m).

ｅ）エチル４−（２−アミノエチル）−２−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１０−５）の製造
化合物ＩＮ−１０−４（３．４４ｇ）と５％Ｐｄ−Ｃ（２．００ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解した。その後、水素雰囲気下室温で２０時間攪拌し、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（１．７８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.99 (2H, dd, J = 10.1, 3.7 Hz), 3.05-3.08 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz).

ｆ）２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（参考例２６）の製造
化合物ＩＮ−１０−５（０．７４９ｇ）、炭酸カリウム（０．６２７ｇ）、ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物を３日間室温にて撹拌後、溶媒を留去した。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（０．３２２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.55 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.65 (2H, td, J = 7.1, 2.3 Hz), 5.96 (1H, s).

参考例２７〜３０
参考例２６に記載の方法に準じ、対応する出発原料を用い、参考例２７〜３０の化合物を得た。

参考例３１
２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

ａ）エチル５−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１１−１）の製造
３−（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）プロピオン酸（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、室温下カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（４．００ｇ）を加えた。室温にて１．５時間撹拌後、トリエチルアミン（４．０６ｍＬ）、イソシアノ酢酸エチル（３．２０ｍＬ）を加えた。６５℃にて２４時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．９９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53 (2H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 7.29-7.33 (5H, m), 7.74 (1H, s).

ｂ）エチル５−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１１−２）の製造
化合物ＩＮ−１１−１（４４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．１ｍＬ）に、−４０℃にて１．０ｍｏｌ／Ｌビス（トリメチルシリル）アミドリチウム−テトラヒドロフラン溶液（３．０８ｍＬ）を加えた。−４０℃にて１５分撹拌後、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩化亜鉛−テトラヒドロフラン溶液（６．１７ｍＬ）を加え、４５分間で０℃まで昇温させた後、ヨウ素（４６２ｍｇ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（５１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.07 (2H, s), 7.32 (5H, dd, J = 10.1, 8.3 Hz).

ｃ）エチル５−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１１−３）の製造
化合物ＩＮ−１１−２（２６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）に、室温下炭酸カリウム（２４７ｍｇ）、トリメチルボロキシン（９７．０ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６８．９ｍｇ）を加えた。マイクロウェーブ照射下１２０℃にて１．５時間反応させた後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 3.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.46 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.00-5.03 (1H, br s) 7.27-7.35 (5H, m).

ｄ）２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（参考例３１）の製造
化合物ＩＮ−１１−３（７１０ｍｇ）のエタノール溶液（１１ｍＬ）に、室温下パラジウム炭素（２２７ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下室温にて１５時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣（４２３ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン／水溶液（１／１，１．９ｍＬ）に、室温下炭酸カリウム（３８４ｍｇ）を加えた。室温にて２日間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２０９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.48 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (2H, td, J = 7.1, 2.5 Hz), 5.40 (1H, brs).

参考例３２
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−４−オン

参考例３１と同様の手法により、４−（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）ブタン酸から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.07-2.13 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.37 (2H, dd, J = 9.8, 5.4 Hz), 6.12 (1H, brs).

参考例３３
１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ）−オン

ａ）メチル４−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロプ−１−イン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１２−１）の製造
メチル４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍＬ）に、ベンジルプロプ−２−イン−１−イルカルバメイト（６４０ｍｇ）、トリエチルアミン（２．２０ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１５８ｍｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（４３．０ｍｇ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル／トルエン（１／１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（６１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 3.89 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.99 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 7.29-7.43 (5H, m), 7.54 (1H, s).

ｂ）１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］アゼピン−８（１Ｈ）−オン（参考例３３）の製造
化合物ＩＮ−１２−１（６１０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に１０％パラジウム−炭素（６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（０．３ＭＰａ）で６時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、濃縮した。得られた残渣のエタノール溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．５１９ｍＬ）を加え、１４０時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.99-2.07 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.28-3.34 (2H, m), 4.14 (3H, s), 5.93 (1H, brs), 7.31 (1H, s).

参考例３４
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］アゼピン−８（２Ｈ）−オン

参考例３３と同様の手法により、メチル４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートから表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.00-2.09 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.33-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.11 (1H, brs), 7.23 (1H, s).

参考例３５
３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］アゼピン−４（３Ｈ）−オン

ａ）メチル４−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロプ−１−イン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１３−１）の製造
メチル４−イミダゾールカルボキシレート（３７５ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２９ｍｇ）とアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた精製物（０．２６７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６．５ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（０．０６８０ｇ）を加えた。氷冷下、３０分間撹拌後、ヨードメタン（０．２７７ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた精製物（１７６ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパルギルアミン（２２８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５６９ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（５６．４ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.79-3.91 (5H, m), 4.27 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.13 (3H, s), 7.28-7.42 (5H, m), 7.49-7.61 (1H, m).

ｂ）３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］アゼピン−４（３Ｈ）−オン（参考例３５）の製造
化合物ＩＮ−１３−１（１０１ｍｇ），２０％水酸化パラジウム−炭素（０．１７３ｇ）とメタノール（１．７ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、濃縮した。得られた残渣（６０．９ｍｇ）、トリエチルアミン（１２５ｍｇ）とエタノール（１．６ｍＬ）の混合物を１００℃で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（６．６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 1.97-2.08 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.71 (1H, s).

参考例３６
１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

２，４−ピペリジンジオン（２００ｍｇ）、メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２５３ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３．６ｍｇ）とトルエン（８．８ｍＬ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置存在下、１４０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、室温にてトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、トルエンを加え、溶媒を共沸して留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１９４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.81 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.55-3.62 (5H, m), 5.34 (1H, brs), 6.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 4.6 Hz).

参考例３７
１，７−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

参考例３６と同様の手法により、５−メチル−２，４−ピペリジンジオンを用いて表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.01-3.09 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 13.1, 5.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.82 (1H, brs).

参考例３８
２，３−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

ピペリジン−２，４−ジオン（１０．０ｇ, ８８．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶液（４４ｍＬ）に、氷冷下メチルヒドラジン（４．７０ｍＬ，８８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（６５．４ｍＬ，４４２ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃にて３時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（１１．２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.51 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (2H, td, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.74 (3H, s), 5.34 (1H, s).

参考例３９と参考例４０
３−ブロモ−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（参考例３９）
３−ブロモ−２−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（参考例４０）

ａ）３−ブロモ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物ＩＮ−１４−１）の製造
１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（６００ｍｇ）、酢酸ナトリウム（１．４４ｇ）、エタノール（２１ｍＬ）および水（１４ｍＬ）の混合物に、氷冷下臭素（０．４５１ｍＬ）を加えた。氷冷下２時間撹拌後、さらに酢酸ナトリウム（１．４４ｇ）と臭素（０．４５１ｍＬ）を加えた。さらに、氷冷下２時間撹拌後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．０２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 2.96 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.9 Hz).

ｂ）３−ブロモ−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（参考例３９）および３−ブロモ−２−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（参考例４０）の製造
化合物ＩＮ−１４−１（１．０２ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、室温で炭酸カリウム（１．３１ｇ）、ヨウ化メチル（０．３５４ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、参考例３９（３４１ｍｇ）および参考例４０（２０５ｍｇ）を得た。
参考例３９：¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 2.88 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.37 (2H, td, J = 6.9, 2.6 Hz), 3.73 (3H, s), 7.34 (1H, brs).
参考例４０：¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34 (2H, td, J = 6.6, 3.1 Hz), 3.78 (3H, s), 7.47 (1H, brs).

参考例４１
２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

参考例１３の化合物（１００ｍｇ）、ビス（（（トリフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）ジンク（４３９ｍｇ）、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）の混合物に７０％２−ヒドロペルオキシド−２−メチルプロパン水溶液（０．３６２ｍＬ）を氷冷下滴下した。室温で１６時間撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（０．０４００ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, td, J = 6.6, 3.2 Hz), 4.04 (3H, q, J = 1.4 Hz), 5.79 (1H, brs).

参考例４２
２−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン

ａ）（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］ピペリジン−２，４−ジオン（化合物ＩＮ−１５−１）の製造
ピペリジン−２，４−ジオン（２．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．５２ｍＬ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、表題化合物（３．７２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 2.28 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.05 (3H, s), 3.12-3.18 (2H, m), 3.28 (3H, s), 7.12 (1H, brs), 7.82 (1H, s).

ｂ）２−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（参考例４２）の製造
化合物ＩＮ−１５−１（１５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ）、アセトアミジン一水和物（１０１ｍｇ）とエタノール（４．５ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（８７．９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.78 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, td, J = 6.6, 2.8 Hz), 5.97 (1H, s), 9.15 (1H, s).

参考例４３〜４４
参考例４２に記載の方法に準じ、対応する試薬を用い、参考例４３〜４４の化合物を得た。

参考例４５
２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−アミン二塩酸塩

ａ）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝カルバメート（化合物ＩＮ−１６−１）の製造
３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（３．００ｇ）、テトラヒドロフラン（５６ｍＬ）と水（１８ｍＬ）の混合物にｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメイト（６．６５ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．９５６ｇ）と炭酸カリウム（１０．３ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で分離精製し、表題化合物（５．７０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.05-2.13 (4H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.00-3.16 (3H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 5.05 (1H, brs), 7.28-7.33 (1H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz).

ｂ）２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−アミン二塩酸塩（参考例４５）の製造
参考例８の製造と同様の手法により、化合物ＩＮ−１６−１から表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 2.16-2.32 (2H, m), 2.33-2.46 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.30-3.44 (4H, m), 3.45-3.59 (2H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (3H, brs), 11.35 (1H, brs).

参考例４６
メチル１−メチル−４−（２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

ａ）メチル４−［（Ｚ）−２−エトキシエテニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１７−１）の製造
化合物ＩＮ−１２−１の製造と同様の手法により、メチル４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (3H, s), 5.79 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.02 (1H, s).

ｂ）メチル１−メチル−４−（２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（参考例４６）の製造
化合物ＩＮ−１７−１（９５．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．１ｍＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．１ｍＬ）を氷冷下加え、４０℃で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（７９．２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.78 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.88 (3H, s), 4.19 (3H, s), 7.42 (1H, s), 9.68 (1H, t, J = 1.6 Hz).

参考例４７
１−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アゼパン−２，４−ジオン

ａ）１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン−７−オン（化合物ＩＮ−１８−１）の製造
アゼパン−２，４−ジオン（１．０７ｇ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）にエタン−１，２−ジオール（０．５７０ｍＬ）とメタンスルホン酸（０．０２７０ｍＬ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置下、４時間加熱還流した。反応混合物を室温へ冷却し、ヘキサン（１５ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌後、析出した固体をろ取しトルエン／ヘキサン＝１／１（２．０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１．３７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.82-1.90 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.83 (2H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 3.93-4.11 (4H, m), 5.95 (1H, brs).

ｂ）１−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アゼパン−２，４−ジオン（参考例４７）の製造
化合物ＩＮ−１８−１（３７５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４．４ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（９６．０ｍｇ）を加えた。氷冷下、２０分間攪拌後、参考例３の化合物（５８０ｍｇ）とヨウ化カリウム（１０９ｍｇ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残留したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去するため、残渣にトルエン添加による濃縮作業を２回繰り返した。得られた濃縮残渣にテトラヒドロフラン（７．３ｍＬ）と６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７．３０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７以上に調整後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（６３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.96-2.15 (6H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02-3.14 (3H, m), 3.55 (2H, s), 3.62 (4H, t, J = 5.8 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz).

参考例４８
８−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−７−オン

実施例４７と同様の手法により、ピペリジン−２，４−ジオンを用いて表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.89-1.97 (2H, m), 2.01-2.08 (4H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.59 (2H, s), 3.04-3.08 (3H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92-4.00 (4H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m).

参考例４９
１−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アゼパン−２，４−ジオン

化合物ＩＮ−１８−１（１．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、氷冷下５５％水素化ナトリウム（０．４２１ｇ）を加えた。氷冷下、３０分撹拌後、参考例１の化合物（１．８６ｇ）とヨウ化カリウム（０．５８２ｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。その後、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて９０℃で１時間攪拌した。その後、反応液に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ９になるまで加えて、クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１．１７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.06-2.11 (1H, m), 2.62-2.73 (7H, m), 3.54 (4H, t, J = 10.3 Hz), 3.64 (4H, tt, J = 8.3, 4.8 Hz), 4.81 (4H, s), 7.22 (1H, ddd, J = 8.3, 8.0, 0.9 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz).

参考例５０
メチル４−［２−（｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミノ）エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

ａ）メチル４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１９−１）の製造
メチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４１３ｍｇ）とアセトニトリル（８．２ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（３３９ｍｇ）と４−メトキシベンジルクロリド（０．２６８ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（４６７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.81 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, s).

ｂ）メチル１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（化合物ＩＮ−１９−２）の製造
参考例４６と同様の手法により、化合物ＩＮ−１９−１より表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.81 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 0.9 Hz), 3.93 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, s), 9.72 (1H, t, J = 1.4 Hz).

ｃ）メチル４−［２−（｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミノ）エチル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（参考例５０）の製造
参考例４５の化合物（１０５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．７ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４４ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。その後、化合物ＩＮ−１９−２（４７．６ｍｇ）と酢酸（０．０２８３ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０．０ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（２６．２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.99-2.23 (6H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.75 (2H, t, J = 10.0 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98-3.12 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.50-7.59 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).

参考例５１
メチル４−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロプ−１−イン−１−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート

メチル４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４５０ｍｇ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（５．４９ｇ）、トリエチルアミン（３．３３ｇ）とアセトニトリル（１１ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた精製物（５２８ｍｇ）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）プロパルギルアミン（５９６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０．０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．５９ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２２１ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．９ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（４０１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: -0.08-0.01 (9H, m), 0.81-0.99 (2H, m), 1.99-2.08 (3H, m), 3.42-3.65 (2H, m), 3.77-3.96 (2H, m), 4.04-4.18 (2H, m), 4.96-5.22 (2H, m), 7.28-7.42 (5H, m), 7.72 (1H, s).

参考例５２
［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアルデヒド

ａ）３−［４−（２，２−ジエトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，２−ベンゾイソチアゾール（化合物ＩＮ−２０−１）の製造
３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２．００ｇ）のアセトニトリル溶液（９．１ｍＬ）に２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（２．１６ｇ）、炭酸カリウム（２．５２ｇ）とヨウ化カリウム（０．１５１ｇ）を加えた。１３時間加熱還流後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、ろ過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３．０４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.22 (6H, t, J = 6.9 Hz), 2.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 2.77 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.50-3.61 (6H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.69 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz).

ｂ）［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアルデヒド（参考例５２）の製造
化合物ＩＮ−２０−１（３．０４ｇ）に４７％臭化水素酸（１５．０ mＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（２．４８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.77 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.27 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.61 (4H, t, J = 5.0 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.75 (1H, t, J = 1.4 Hz).

参考例５３
メチル４−（２−アミノエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート一塩酸塩

ａ）メチル４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（化合物ＩＮ−２１−１）の製造
化合物ＩＮ−７−２の製造と同様の手法により、メチル４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレートから表題化合物を得た。
LC-MS: R.T. = 1.693 min ObsMS = 249 [M+1]

ｂ）メチル４−（２−アミノエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート一塩酸塩（参考例５３）の製造
化合物ＩＮ−２１−１（１．１３ｇ）、酢酸エチル（３．０ｍＬ）とメタノール（６．０ｍＬ）の混合物に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、表題化合物（０．９４２ｇ）を得た。
LC-MS: R.T. = 1.002 min ObsMS = 249 [M+1]

参考例５４
５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−（トリフェニルメチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン

ａ）２−（トリフェニルメチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物ＩＮ−２２−１）の製造
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．５００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７．０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．７６２ｍＬ）、トリチルクロライド（１．０２ｇ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、反応混合物に水とヘキサンを加え、析出した固体をろ取することで、表題化合物（０．７９６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.36-3.41 (2H, m), 7.03-7.09 (6H, m), 7.33-7.41 (9H, m), 7.46-7.50 (2H, m).

ｂ）５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−（トリフェニルメチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン（参考例５４）の製造
実施例３と同様の手法により、参考例３の化合物と化合物ＩＮ−２１−１から、表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 1.76-1.88 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.50-2.54 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99-3.06 (2H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.04-7.10 (6H, m), 7.32-7.41 (10H, m), 7.49 (1H, s), 7.59-7.64 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz).

試験例１：ヒト型５−ＨＴ _１Ａ受容体、ヒト型５−ＨＴ _２Ａ受容体およびヒト型Ｄ _２受容体に対する結合活性評価
本発明化合物のヒト型５−ＨＴ_１Ａ受容体、ヒト型５−ＨＴ_２Ａ受容体およびヒト型Ｄ_２受容体に対する結合親和性を、以下の方法により測定した。
ヒト型５−ＨＴ_１Ａ受容体、ヒト型５−ＨＴ_２Ａ受容体およびヒト型Ｄ_２受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜画分はパーキンエルマー社より購入した。結合評価試験においては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および５−ＨＴ_１Ａ受容体については[３Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、５−ＨＴ_２Ａ受容体については[３Ｈ]Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ、Ｄ_２受容体については[３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（以上、全てパーキンエルマー社製）を混合し、それぞれ室温にて６０分インキュベーションした後、０．３％ポリエチレンイミン溶液でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート（Multiscreen FB, ミリポア社製）上に速やかに添加し吸引濾過した。液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定した。次式により、結合阻害率を算出した。

５−ＨＴ_１Ａ受容体に対する結合阻害率（％）＝１００−１００×{(被験物質存在下での[^３Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量)}−（１０μｍｏｌ／Ｌ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での[^３Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量）}／{(被験物質非存在下での[^３Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量)}−（１０μｍｏｌ／Ｌ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での[^３Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量）}

５−ＨＴ_２Ａ受容体に対する結合阻害率（％）＝１００−１００×{(被験物質存在下での[^３Ｈ]Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ結合量)}−（１０μｍｏｌ／ＬＭｉａｎｓｅｒｉｎ存在下での[^３Ｈ]Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ結合量）}／{(被験物質非存在下での[^３Ｈ]Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ結合量)}−（１０μｍｏｌ／ＬＭｉａｎｓｅｒｉｎ存在下での[^３Ｈ]Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ結合量）}

Ｄ_２受容体に対する結合阻害率（％）＝１００−１００×{(被験物質存在下での[^３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ結合量)}−（１０μｍｏｌ／ＬＳｐｉｐｅｒｏｎｅ存在下での[^３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ結合量）}／{(被験物質非存在下での[^３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ結合量)}−（１０μｍｏｌ／ＬＳｐｉｐｅｒｏｎｅ存在下での[^３Ｈ]Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ結合量）}

ＩＣ_５０値は、Ｈｉｌｌ解析（Physiology, 1910, 40, 190-200）により算出した。また、各化合物のＫｉは次式により算出した。
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ここにおいて、Ｓは添加したリガンドの濃度を表す。Ｋｄ値はリガンドの膜に対する結合解離定数を表し、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。Ｋｉ値が小さいほど、受容体に対する結合性が強いことを意味する。

試験例２：ヒト型５−ＨＴ _１Ａ受容体に対するアゴニスト活性評価
試験例１で用いたものと同様のヒト型５−ＨＴ_１Ａ受容体を発現させたＣＨＯ膜画分を購入した。Ｇｕａｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅを含んだ緩衝液にＤＭＳＯに溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および[^３５Ｓ] Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ５’−Ｏ−[ｇａｍｍａ-ｔｈｉｏ]ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＧＴＰγＳ）を混合し、室温にて６０分インキュベーションした後、ガラス繊維フィルタープレート（Multiscreen FB, ミリポア社製)上に速やかに添加し吸引濾過した。液体シンチレーションカウンターを用いて受容体に結合した放射活性を測定した。アゴニスト活性は次式により算出した。

５−ＨＴ_１Ａ受容体に対するアゴニスト活性（％）＝１００×{（被験物質存在下での[^３５Ｓ] ＧＴＰγＳ結合量）}−（２０μｍｏｌ／ＬＧＴＰγＳ存在下での[^３５Ｓ] ＧＴＰγＳ結合量）}／{（１００μｍｏｌ／Ｌ５−ＨＴ存在下での[^３５Ｓ] ＧＴＰγＳ結合量)−（２０μｍｏｌ／ＬＧＴＰγＳ存在下での[^３５Ｓ] ＧＴＰγＳ結合量）}
ここにおいて、各化合物１０μＭ存在下でのアゴニスト活性を各化合物の最大活性（Ｅ_ｍａｘ）とし、Ｅ_ｍａｘの半分の活性を示す濃度をＥＣ_５０として算出した。

試験例３:ヒト型５−ＨＴ _２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性評価
エクオリン、Ｇα１６蛋白、各々の受容体を一過的にＣＨＯ−Ｋ１細胞（Chinese hamster ovary）に発現させ一晩ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃にて培養した後に、３８４穴プレートに播種し、室温にて２時間以上静置した。ＤＭＳＯに溶解した各種化合物を添加し、発光量の変化をＦＤＳＳ／μＣＥＬＬ創薬スクリーニング支援システム（浜松ホトニクス社製）で測定した。アンタゴニスト活性は、次式により算出した。

アンタゴニスト活性（％）＝{（１ｎｍｏｌ／Ｌ５−ＨＴ存在下でのウェルの発光量−溶媒添加ウェルの発光量）−（被験物質と１ｎｍｏｌ／Ｌ５−ＨＴ存在下でのウェルの発光量−溶媒添加ウェルの発光量）}／（１ｎｍｏｌ／Ｌ５−ＨＴ存在下でのウェルの発光量−溶媒添加ウェルの発光量）
ここにおいて、アンタゴニスト活性が５０％になる時の被験物質の濃度をＩＣ_５０として算出した。結果を下表に示す。

試験例４：ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験
本発明化合物のヒト肝ミクロソーム代謝安定性を、以下の方法により評価した。ヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏｎｔｅｃｈ社製を使用した。ヒト肝ミクロソーム、ＮＡＤＰＨ、被験物質を２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で以下の濃度になるように混合し、３７℃で３０分間インキュベーションした。
・ヒト肝ミクロソーム：０．１ｍｇ／ｍＬ
・ＮＡＰＤＨ：３．２ｍｍｏｌ／Ｌ、
・被験物質：０．１μｍｏｌ／Ｌ
３０分後のサンプル中の被験物質の残存率をＬＣ−ＭＳにて測定し、以下の式からヒト肝ミクロソーム代謝安定性を算出した。
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性（ｍＬ／ｍｉｎ／ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ）＝−ＬＮ(残存率)／３０／０．１
結果を下表に示す。

試験例５：ヒト半減期予測試験
本発明化合物のヒトにおける消失半減期を、以下の方法により予測した。
カニクイザルに対して、本発明化合物を０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液にて静脈投与し、投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間で血液を採取した。採取した血液から血漿を得、ＬＣ−ＭＳにて血漿中薬物濃度を測定し、この濃度推移からサル分布容積を算出した。
本発明化合物のヒトおよびサルの血清中非結合形分率を、平衡透析法を用いて測定した。
サル分布容積、ヒトおよびサルの血清中非結合形分率、試験例３により得たヒト肝ミクロソーム代謝安定性の結果を用いてヒトにおける半減期を以下の式に当てはめることにより算出した。
・ヒト分布容積＝サル分布容積×ヒト血清中非結合形分率／サル血清中非結合形分率
・ヒト肝クリアランス
＝(ヒト肝血流量×ヒト血清中非結合形分率×５６．７×ヒト肝ミクロソーム代謝安定性)／(ヒト肝血流量＋ヒト血清中非結合形分率×５６．７×ヒト肝ミロソーム代謝安定性)
・ヒト半減期＝０．６９３×ヒト分布容積／ヒト肝クリアランス
結果を下表に示す。

試験例６−１：ｈＥＲＧチャネル阻害活性の評価
本発明化合物のｈＥＲＧチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流（Ｉ_Ｋｒ)に関与するｈＥＲＧチャネルを強制発現させたＣＨＯ細胞を用い、オートパッチクランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
（細胞懸濁液の調製）
ＣｈａｎＴｅｓｔ社より購入したｈＥＲＧ−ＣＨＯ細胞を、ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃にて培養し、ｈＥＲＧ電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞懸濁液を調製した。
（溶液調製）
測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液：２ｍｍｏｌ／ＬＣａＣｌ_２、１ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ_２、１０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、４ｍｍｏｌ／ＬＫＣｌ、１４５ｍｍｏｌ／ＬＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／ＬＧｌｕｃｏｓｅ
細胞内液：５．４ｍｍｏｌ／ＬＣａＣｌ_２、１．８ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ_２、１０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、３１ｍｍｏｌ／ＬＫＯＨ、１０ｍｍｏｌ／ＬＥＧＴＡ、１２０ｍｍｏｌ／ＬＫＣｌ、４ｍｍｏｌ／ＬＮａ_２−ＡＴＰ
被験物質溶液：被験物質を２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは２０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で２００倍希釈し、それを細胞外液で段階希釈することによりｈＥＲＧ阻害ＩＣ_５０値の算出に必要な各濃度の被験物質溶液を調製し、適用した。
（電流値測定およびデータ解析）
オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プレートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるｈＥＲＧ電流測定を実施した。電圧プロトコールは、保持電位を−８０ｍＶとし、脱分極パルスを−５０ｍＶから＋２０ｍＶで５秒間加えた後、再分極パルスを−５０ｍＶで５秒間加え、保持電位に戻した。各パルス間隔は１５秒とした。データ解析には、Ｑｐａｔｃｈシステム用Ａｓｓａｙソフトウェア(Biolin Scientific社製)を使用した。各被験物質ごとに４濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終３回の刺激で得られる最大外向き電流（Tail peak current）の平均値を評価データとした。また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェアを用いてヒルの式（Hill equation）によりＩＣ_５０値を算出した。
結果を下表に示す。

試験例６−２：ｈＥＲＧチャネル阻害活性の評価
本発明化合物のｈＥＲＧチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流（Ｉ_Ｋｒ)に関与するｈＥＲＧチャネルを強制発現させたＣＨＯ細胞を用い、オートパッチクランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
（細胞懸濁液の調製）
ＣｈａｎＴｅｓｔ社より購入したｈＥＲＧ−ＣＨＯ細胞を、ＣＯ_２インキュベータ内で３７℃で培養し、ｈＥＲＧ電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞懸濁液を調製した。
（溶液調製）
測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液：２ｍｍｏｌ／ＬＣａＣｌ_２、１ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ_２、１０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、４ｍｍｏｌ／ＬＫＣｌ、１４５ｍｍｏｌ／ＬＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／ＬＧｌｕｃｏｓｅ
細胞内液：１０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、１０ｍｍｏｌ／ＬＥＧＴＡ、２０ｍｍｏｌ／ＬＫＣｌ、１３０ｍｍｏｌ／ＬＫＦ
被験物質溶液：被験物質を２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは２０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で２００倍希釈し、それを細胞外液で段階希釈することによりｈＥＲＧ阻害ＩＣ_５０値の算出に必要な各濃度の被験物質溶液を調製し、適用した。
（電流値測定およびデータ解析）
オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プレートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるｈＥＲＧ電流測定を実施した。電圧プロトコールは、保持電位を−８０ｍＶとし、脱分極パルスを−５０ｍＶから＋２０ｍＶで５秒間加えた後、再分極パルスを−５０ｍＶで５秒間加え、保持電位に戻した。各パルス間隔は１５秒とした。データ解析には、Ｑｕｂｅ用解析ソフトウェア（Sophion Sophion社製）を使用した。各被験物質ごとに４濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終３回の刺激で得られる最大外向き電流（Tail peak current）の平均値を評価データとした。また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェアを用いてヒルの式（Hill equation）によりＩＣ_５０値を算出した。
結果を下表に示す。

試験例７：ＭＫ−８０１誘発運動亢進抑制試験
７週齢のＳＤ系雄性ラットを使用した。試験化合物の投与液調製には溶媒として０．５％メチルセルロース溶液を用い混濁して使用、ＭＫ−８０１の投与液調製には溶媒として生理食塩水を用い、溶解して使用した。
ＭＫ−８０１誘発運動亢進抑制試験は、室町機械社製のスーパーメックス、データ集録プログラムＣｏｍｐＡＣＴＡＭＳと透明プラスチック製ケージを利用し、以下のように実施した。
前述のケージに動物を入れ、運動量測定を開始した。その４５分後、静かにラットをケージごと取り出し、化合物投与液（溶媒または試験化合物混濁液）とＭＫ−８０１投与液（溶媒またはＭＫ−８０１溶解液）をそれぞれ経口投与および皮下投与しケージを測定位置に戻した。運動量測定開始から２時間３０分後に測定を終了した。運動量測定開始して１時間後（化合物、ＭＫ−８０１投与１５分後）から２時間３０分後までの９０分間のデータを試験結果として用い、それぞれ個体の９０分間の運動量を総計した。
試験結果の解析は以下の通り実施した。
試験化合物投与群と溶媒投与群において、パラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較（有意水準：両側５％）を行った。試験化合物投与群において、溶媒投与群と比較して有意な運動量の抑制を示した場合、抗精神病作用を有すると判断した。
上記試験の結果を図１および図２に示す。

試験例８：副作用関連受容体に対する結合活性評価
本発明化合物の副作用関連受容体（例えば、アドレナリンα受容体、ヒスタミン受容体、ムスカリン受容体など）に対する結合親和性は、以下の方法により測定することができる。
ヒト型の標的受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜画分を用い、以下の通り結合評価試験を実施する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および各標的受容体に強い結合活性を有する[３Ｈ]標識リガンドを混合し、それぞれ室温にてインキュベーションした後、ガラス繊維フィルタープレート（Multiscreen FB, ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過する。液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定する。結合阻害率は次式による算出する。受容体膜標本に対する非特異的結合量の算出には、被験物質の代わりに標的受容体に強い結合活性を有するコントロール化合物を用いる。

標的受容体に対する結合阻害率（％）＝１００−１００×{(被験物質存在下での[^３Ｈ]標識リガンド結合量)}−（１０μｍｏｌ／Ｌコントロール化合物存在下での[^３Ｈ]標識リガンド結合量）}／{(被験物質非存在下での[^３Ｈ]標識リガンド結合量)}−（１０μｍｏｌ／Ｌコントロール化合物存在下での[^３Ｈ]標識リガンド結合量）}

試験例９：Ｐ−ｇｐ基質性評価
Ｐ−ｇｐ基質性の指標であるＮＦＲ（Net Flux Ratio）は、以下の方法により算出することができる。ＭＤＣＫＩＩ（Madin-Darby canine kidney strain II）細胞およびＭＤＲ１（multidrug resistance protein 1）を過剰発現させたＭＤＲ１−ＭＤＣＫＩＩ細胞を用いて、管腔側（Ａ側）から基底膜側（Ｂ側）への見かけの透過係数（ＰａｐｐＡ−Ｂ）及び基底膜側（Ｂ側）から管腔側（Ａ側）への見かけの透過係数（ＰａｐｐＢ−Ａ）を、ＭＤＣＫＩＩ細胞とＭＤＲ１−ＭＤＣＫＩＩ細胞のそれぞれについて測定した。ＭＤＲ１−ＭＤＣＫＩＩ細胞の見かけの透過係数のＲａｔｉｏ（ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ）とＭＤＣＫＩＩ細胞の見かけの透過係数のＲａｔｉｏの比から、ＮＦＲ（ＮｅｔＦｌｕｘＲａｔｉｏ）を算出した。

試験例９の結果を下表に示す。

試験例１０：脳内移行性の評価（ラット脳内移行性試験）
本試験では、本発明化合物の脳内移行性を以下の方法により評価できる。ＳＤ系あるいはＷＫＹ系７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて皮下投与またはメチルセルロース懸濁溶液にて経口投与し、投与後０．５時間後あるいは１時間後あるいは２時間に血漿及び脳を採取し、ＬＣ−ＭＳにて血漿中及び脳内薬物濃度を測定した。
本発明化合物の血清及び脳タンパク結合率を、平衡透析法を用いて測定した。
上記の試験により得られた血漿中および脳内化合物濃度および血漿中および脳内タンパク結合率を下記の式にあてはめることにより、Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ（脳／血漿間非結合型薬物濃度比）を算出することができる。
Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ＝（脳内化合物濃度×（１００−脳内タンパク結合率（％））／１００）／（血漿中化合物濃度×（１００−血漿中タンパク結合率（％））／１００）

試験例１０の結果を下表に示す。

試験例１１：肝毒性リスクの評価（ダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）トラッピングアッセイ）
以下の方法により、本発明化合物を肝ミクロソームで代謝させ、生成した代謝物からダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）と反応する反応性代謝物を検出し定量した。代謝反応はスクリーニングロボット（Tecan社製）を用い、代謝物−ｄＧＳＨ結合物濃度は蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Waters社製）を用いて測定した。

（溶液調製）
本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。リン酸カリウムバッファー（５００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）７．６ｍＬ、ヒト肝ミクロソーム（Xenotech社製、２０ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）１．９ｍＬ、および純水１．２７ｍＬを混合して、ミクロソーム溶液を調製した。ミクロソーム溶液３．７８ｍＬに純水０．６７ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（−）)溶液を調製した。ミクロソーム溶液６．４８ｍＬにｄＧＳＨ溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）１．１４ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を調製した。ＮＡＤＰＨ８０．９ｍｇを純水３０ｍＬに溶解してｃｏｆａｃｔｏｒ液を調製した。Tris(2-carboxyethyl)phosphin（ＴＥＣＰ）３３ｍｇをメタノール１１５ｍＬに溶解して反応停止液を調製した。

（反応）
被験物質溶液１２μＬを純水３８８μＬと混合し、９６ウェルプレートに５０μＬずつ６ウェルに分注した。上記６ウェルを２ウェルずつ３群に分け、それぞれ「反応群」、「未反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」とした。「反応群」及び「未反応群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を、「ｄＧＳＨ未添加群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（−））を５０μＬずつ添加した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を、「未反応群」に純水を５０μＬずつ添加した。３７℃で６０分間インキュベートした後、反応停止液を４５０μＬずつ添加して反応を停止した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」に純水を、「未反応群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を５０μＬずつ添加し、プレートを−２０℃で１時間冷却後、遠心分離（４０００ｒｐｍ、１０分間）を行った。上清を別プレートに回収し、分析に供した。

（分析）
蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Waters社製）を用いて、以下の条件で代謝物−ｄＧＳＨ結合物濃度を測定した。
カラム：Waters ACQUITY UPLC BEHC18 1.7μm 2.1 × 10 mm
溶出溶媒：Ａ, ０．２％ギ酸水溶液；Ｂ, ０．２％ギ酸／アセトニトリル
グラジエント：Ｂ, ２０％（０ｍｉｎ）→７０％（９．３３ｍｉｎ）→９０％（１０．６３ｍｉｎ）→２０％（１１ｍｉｎ）→２０％（１４ｍｉｎ）
蛍光強度は有機溶媒組成によって変化するため、溶出時の有機溶媒組成で補正を行った。

試験例１１の結果を下表に示す。

試験例１２：酵素誘導能の評価
本発明化合物の酵素誘導能を以下の方法により測定した。
・誘導培地調製
被験化合物のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）をHepaRG serum-free Induction Mediumで希釈し、１μｍｏｌ／Ｌまたは１０μｍｏｌ／Ｌの誘導培地（０．１％ＤＭＳＯ含有）を調製した。
・細胞培養
ＨｅｐａＲＧ細胞を融解後、HepaRG Thawing Mediumで１．２５×１０６ｖｉａｂｌｅｃｅｌｌｓ/ｍＬに希釈し、コラーゲンＩコート９６ウェルプレートの各ウェルに１．０×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した。３７°Ｃ、５％ＣＯ_２条件下で６時間インキュベートし、細胞接着を確認後フレッシュなＨｅｐａＲＧＴｈａｗｉｎｇＭｅｄｉｕｍに交換し、３７°Ｃ，５%ＣＯ_２条件下で３日間インキュベートした。その後、HepaRG Thawing Mediumを除去し、各濃度の被験物質を含有した誘導培地を加え４８時間インキュベートした。誘導培地の交換は２４時間ごとに行った。
・ｍＲＮＡ発現変動解析
ＲＮｅａｓｙ９６を用いてＲＮＡを精製し、SuperScript IV VILO Master Mix を用いてｃＤＮＡを合成した。ｍＲＮＡ発現量の測定はTaqMan Gene Expression Assays及びTaqMan Fast Advanced Master Mixを用い、リアルタイムＰＣＲにて行った。
・誘導倍率（ＦｏｌｄＩｎｄｕｃｔｉｏｎ）の算出
各ＣＹＰ分子種の誘導倍率は以下の通り算出した。
誘導倍率＝２＾（−ΔΔＣｔ）
ΔΔＣｔ＝ ΔＣｔ（被験物質処置）−ΔＣｔ（溶媒コントロール処置）
ΔＣｔ＝Ｃｔ（標的遺伝子）−Ｃｔ（内在性コントロール遺伝子）
Ｃｔ：ある一定数の蛍光強度の時のサイクル数（Threshold Cycle）

試験例１２の結果を下表に示す。

本発明化合物は、セロトニン５−ＨＴ_2Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性およびセロトニン５−ＨＴ_１Ａ受容体に対するアゴニスト活性を示すことから、精神神経疾患の治療剤として有用である。

Claims

式（１）：

[式中、
Ｖは、ＣＲ^ＡＲ^Ｂを表し；
ｎは、１または２を表し；
Ｚは、窒素原子、炭素原子または−ＣＲ^J−を表し；
ｔは、１、２または３を表し；
破線を含む結合（ａ）は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、それぞれ独立して、また、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_３−１０シクロアルキル（該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは同一もしくは異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表し；
環Ｑ¹は、下記式（２）：

｛式中、
環Ｑ^３は、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環を表し；
Ｗは、ＣＲ^ＣＲ^Ｄを表し；
ｍは、０または１を表し；
Ｘは、−ＣＲ^Ｅ−または−ＣＲ^ＦＲ^Ｇ−を表し；
Ｙは、窒素原子または−ＣＲ^Ｈ−を表し；
破線を含む結合（ｂ）は、単結合または二重結合を表す｝で表される基を表し；
環Ｑ^２は、下記式（３ａ）または（３ｂ）：

｛式中、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）または同一もしくは異なる１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す｝で表される基を表し；
Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｆ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_３−１０シクロアルキル（該アルキル、該アルコキシおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ^ＦおよびＲ^ＧがＣ_１−６アルキルである場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環を形成していてもよい；
ここにおいて、
（Ｉ）環Ｑ^３が置換されていてもよい５員の芳香族複素環であるとき、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、およびＲ^２ｄは、ともに水素原子であり；
（ＩＩ）環Ｑ^３が置換されていてもよい６員の芳香族複素環であるとき、ｍは０であり；
（ＩＩＩ）破線を含む結合（ａ）が二重結合であるとき、Ｚは炭素原子であり；
（ＩＶ）破線を含む結合（ｂ）が単結合であるとき、Ｘは−ＣＲ^ＦＲ^Ｇ−であり；
（Ｖ）破線を含む結合（ｂ）が二重結合であるとき、Ｘは−ＣＲ^Ｅ−である]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
環Ｑ^３が、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル（該アルキルおよび該シクロアルキルは、それぞれ独立して、同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、およびＣ_１−６アルコキシ（該アルコキシは、同一もしくは異なる１〜３個のハロゲンまたは４〜８員の飽和複素環基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、５または６員の芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
式（１）が、式（１ａ）：

［式中、Ｑ^１、Ｑ²、Ｖ、Ｚ、ｎ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよび破線を含む結合（ａ）は、前記と同義である］である、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、ともに水素原子である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂが、ともに水素原子である、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
ｎが２である、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
破線を含む結合（ａ）が単結合である、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
式（１）が下記式（１ｂ）：

［式中、Ｑ^１、Ｑ^２およびＺが、前記と同義である］で表される、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｚが窒素原子である、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｚが−ＣＨ−である、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｙが窒素原子である、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
破線を含む結合（ｂ）が単結合であり、Ｘが−ＣＨ_２−である、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
環Ｑ¹が、下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）または（４ｆ）：

[式中、
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ独立して、同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、または同一もしくは異なる１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］である、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
環Ｑ¹が、下記式（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）、（５ｄ）、（５ｅ）、（５ｆ）または（５ｇ）：

[式中、
Ｒ^４ａは、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^４ｂは、水素原子またはＣ_１−６アルキルを表し、
Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ^４ｃまたはＲ^４ｄのいずれかが水素原子のとき、もう一方はＣ_１−６アルキルを表し、また、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環を形成していてもよい］である、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
環Ｑ^２が、式（３ａ）である、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
環Ｑ^２が、式（３ｂ）である、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄが、ともに水素原子である、請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
下記式のいずれかで表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
精神疾患または中枢神経系疾患が、症状性を含む器質性精神障害；精神作用物質使用による精神および行動の障害；統合失調症、統合失調症型障害および妄想性障害；気分[感情]障害；神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害；非器質性睡眠障害；性機能不全、器質性障害または疾病によらないもの；広汎性発達障害；小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害；錐体外路障害および異常運動；神経系のその他の変性疾患；または睡眠障害である、請求項２０に記載の治療剤。
精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、請求項２０に記載の治療剤。
精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、請求項２０に記載の治療剤。
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための方法。
精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩の使用。
精神疾患または中枢神経系疾患の治療に使用するための、請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤を組み合わせてなる、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤と併用して、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための、請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。