KR20210035247A - 축환 락탐 유도체 - Google Patents

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KR20210035247A
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히데후미 요시나가
요헤이 이쿠마
준야 이케다
사토시 아다치
하루노부 마츠누마
요시노리 아이하라
제레미 베스나드
앤드류 사이먼 벨
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적 허용염을 유효 성분으로 포함하는 신경정신 질환 치료제에 관한다.
[화학식 1]

Description

축환 락탐 유도체
본 발명은 세로토닌 5-HT2A 수용체에 대한 길항제 활성 및 세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 작용제 활성을 갖는 축환 락탐 유도체 또는 그 약학적 허용 염, 및 이를 유효 성분으로 포함하는 신경정신 질환 치료제에 관한다.
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-hydroxytryptamine; 이하, "5-HT"라고도 지칭함)은 중추 신경계의 주요 신경 전달 물질의 하나로 알려져 있으며, 또한 세로토닌은 정서 반응, 인지 기능과 같은 다양한 뇌 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
5-HT 수용체 서브타입 중 하나인 5-HT1A 수용체는 Gi/o 단백질 결합 수용체이며, 대뇌 피질, 해마, 솔기핵, 편도체 등에서 발현된다. 5-HT1A 수용체에 대한 작용제 활성을 갖는 화합물은, 예컨대, 탄도스피론(tandospirone) 및 부스피론(buspirone)을 포함한다. 탄도스피론은 신경증의 불쾌감 및 공포, 심신성 질환(자율신경 조절장애, 본태성 고혈압, 소화성 궤양)의 신체 증상, 및 우울증, 불안, 초조, 및 수면 장애의 치료제로 사용된다. 또한 부스피론은 범불안장애의 치료제로 사용된다(비특허 문헌 1).
5-HT2A 수용체는 Gq/11 단백질 결합 수용체이며, 대뇌 피질, 해마, 솔기핵, 편도체 등에서 높게 발현된다. 5-HT2A 수용체에 대한 길항제 활성을 갖는 약제는 항우울제인 미안세린(mianserin) 및 미르타자핀(mirtazapine)을 포함한다. 또한 비정형 항정신병 약제는 모두 5-HT2A 수용체에 대한 길항제 활성을 가지며, 조현병, 양극성 장애, 주요우울증(major depression), 자폐증 스펙트럼 장애 등의 치료제로 사용된다(비특허문헌 2, 비특허문헌 3).
상술한 바와 같이 5-HT1A 수용체에 대한 작용제와 5-HT2A 수용체에 대한 길항제는 개별적으로 신경정신 질환 치료에 유용하지만, 5-HT1A 수용체에 대한 작용제 활성과 5-HT2A 수용체에 대한 길항제 활성을 동시에 선택적이고 강력하게 갖는 약제는 보고된 바 없다.
D. P. Taylor, Neuropeptides. 19 Suppl: 15-9, 1991 Jul P. Seeman, Can. J. Psychiatry. 4: 27-38, 2002 C. J. Schmidt, Life Science. 56 (25): 2209-2222, 1995
본 발명의 과제는 5-HT1A 수용체에 대한 작용제 활성과 함께 5-HT2A 수용체에 대한 길항제 활성을 가지며, 신경정신 질환의 치료제로 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위하여 예의 연구하여, 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그 약학적 허용 염(이하, “본 발명 화합물”으로도 지칭함)이 5-HT1A 수용체에 대한 작용제 활성과 함께 5-HT2A 수용체에 대한 길항제 활성을 가지는 것을 발견하였다. 이 새로운 발견을 기초로 본 발명이 달성되었다.
본 발명은 아래와 같이 예시된다.
[항 1] 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
[화학식 1]
Figure pct00001
여기서,
V는 CRARB 이고;
n은 1 또는 2이고;
Z는 질소 원자, 탄소 원자 또는 -CRJ-이고;
t는 1, 2 또는 3이고;
파선을 수반하는 결합 (a)는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
RA 및 RB 는 각각 독립적으로, 각 기호가 복수 존재하는 경우 각 기호는 독립적으로 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 C3-10 시클로알킬(상기 알킬, 상기 알콕시 및 상기 시클로알킬 잔기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)이고;
R1a, R1b, R1c, 및 R1d 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 동일 또는 선택적으로 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬이고;
환 Q1 은 다음 화학식 2로 표시되는 기이고:
[화학식 2]
Figure pct00002
여기서, 환 Q3 는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 환이고;
W는 CRCRD 이고;
m은 0 또는 1이고;
X는 -CRE- 또는 -CRFRG- 이고;
Y는 질소 원자 또는 -CRH-이고;
파선을 수반하는 결합 (b)는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
환 Q2 는 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 기이고:
[화학식 3]
Figure pct00003
여기서,
R2a, R2b, R2c, 및 R2d 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시(상기 알킬 및 알콕시 잔기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 또는 선택적으로 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환된 아미노이고;
RC, RD, RE, RF, RG, RH, 및 RJ 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 C3-10 시클로알킬(상기 알킬, 상기 알콕시 및 상기 시클로알킬 잔기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)이고, 여기서 RF 및 RG 가 C1-6 알킬일 때, 이들 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 조합되어 3 내지 6원 포화 탄소환을 형성하며;
여기서
(I) 환 Q3 가 선택적으로 치환된 5원 방향족 헤테로시클릭 환일 때, R2a, R2b, R2c, 및 R2d 는 수소 원자이고;
(II) 환 Q3 가 선택적으로 치환된 6원 방향족 헤테로시클릭 환일 때, m은 0이고;
(III) 파선을 수반하는 결합 (a)가 이중 결합일 때, Z는 탄소 원자이고;
(IV) 파선을 수반하는 결합 (b)가 단일 결합일 때, X는 -CRFRG-이고; 및
(V) 파선을 수반하는 결합 (b)가 이중 결합 일 때, X는 -CRE-이다.
[항 2] 제1항에 있어서, 환 Q3 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬(상기 알킬 및 상기 시클로알킬 잔기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 및 C1-6 알콕시(상기 알콕시 잔기는 선택적으로 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 할로겐 원자 또는 4 내지 8원 포화 헤테로시클릴로 치환될 수 있음)로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 환인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 3] 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1은 화학식 1a인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
[화학식 1a]
Figure pct00004
여기서, Q1, Q2, V, Z, n, R1a, R1b, R1c, R1d, 및 파선을 수반하는 결합 (a)는 상기에서 정의된 바와 같다.
[항 4] 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d 는 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 5] 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 RB 는 모두 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 6] 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 7] 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 파선을 수반하는 결합 (a)는 단일 결합인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 8] 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1은 화학식 1b로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
[화학식 1b]
Figure pct00005
여기서, Q1, Q2, 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
[항 9] 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 질소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 10] 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH-인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 11] 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 질소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 12] 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 파선을 수반하는 결합 (b)는 단일 결합이고 X는 -CH2-인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 13] 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환 Q1 이 다음 화학식 4a, 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f 중 어느 하나인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
[화학식 4]
Figure pct00006
여기서, R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시(상기 알킬 및 알콕시 잔기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 또는 선택적으로 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환된 아미노이다.
[항 14] 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환 Q1 이 다음 화학식 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f 또는 5g 중 어느 하나인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
[화학식 5]
Figure pct00007
여기서,
R4a 은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고,
R4b 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고,
R4c 및 R4d 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, R4c 또는 R4d 중 하나가 수소 원자일 때, 다른 하나는 C1-6 알킬이고, 또는 택일적으로, R4c 및 R4d 는 이들이 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 조합되어 3 내지 6원 포화 탄소환을 형성한다.
[항 15] 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환 Q2 는 화학식 3a의 기인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 16] 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환 Q2 는 화학식 3b의 기인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 17] 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2a, R2b, R2c, 및 R2d 는 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
[항 18] 제1항에 있어서, 다음 화학식 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
Figure pct00008
[항 19] 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염을 효성분으로 포함하는 약제.
[항 20] 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염을 유효성분으로 포함하는, 정신 질환 또는 중추신경계 질환 치료제.
[항 21] 제20항에 있어서, 정신 질환 또는 중추신경계 질환은 증상성을 포함하는 기질성 정신 장애; 향정신성의약품 사용으로 인한 정신 및 행동 장애; 조현병, 분열 및 망상 장애; 기분(정동) 장애; 신경증적, 스트레스 관련 및 신체형 장애; 비기질성 수면 장애; 기질적 장애 또는 질환으로 인한 것이 아닌 성기능 장애; 전반적 발달 장애; 아동기 및 청소년기에 주로 발병하는 기타 행동 및 정서 장애; 추체외로 및 운동 장애; 신경계의 기타 퇴행성 질환; 또는 수면 장애인, 치료제.
[항 22] 제20항에 있어서, 정신 질환 또는 중추신경계 질환은 조현병, 조현병의 양성 증상, 조현병의 음성 증상, 정신병성 특징을 수반하는 양극성 장애, 정신병성 특징을 수반하는 우울 장애, 치매 연관 정신병성 증상, 알츠하이머병 연관 정신병성 증상, 루이소체 치매 연관 정신병성 증상, 파킨슨병 치매 연관 정신병성 질환, 파킨슨병 연관 정신병성 질환, 또는 알츠하이머병 연관 초조, 흥분 또는 공격성인, 치료제.
[항 23] 제20항에 있어서, 정신 질환 또는 중추신경계 질환은 조현병, 치매 연관 정신병성 증상, 알츠하이머 연관 정신병성 증상, 루이소체 치매 연관 정신병성 증상, 또는 알츠하이머병 연관 초조, 흥분 또는 공격성인, 치료제.
[항 24] 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환 또는 중추신경계 질환의 치료 방법.
[항 25] 정신 질환 또는 중추신경계 질환 치료제를 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염의 사용.
[항 26] 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 정신 질환 또는 중추신경계 질환의 치료에 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 약학적 허용 염.
[항 27] 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염과, 항우울제, 항불안제, 항조현병제, 도파민 보충제, 도파민 수용체 작용제, 항파킨슨병제, 항간질제, 항경련제, 진통제, 호르몬 제제, 항편두통제, 아드레날린 β수용체 길항제, 항치매제, 기분 장애 치료제, 항구토제, 수면유도제 및 항경련제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 약제를 포함하는 정신 질환 또는 중추신경계 질환 치료제.
[항 28] 항우울제, 항불안제, 항조현병제, 도파민 보충제, 도파민 수용체 작용제, 항파킨슨병제, 항간질제, 항경련제, 진통제, 호르몬 제제, 항편두통제, 아드레날린 β수용체 길항제, 항치매제, 기분 장애 치료제, 항구토제, 수면유도제 및 항경련제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 약제와 병용하여 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염을 유효 성분으로 포함하는 정신 질환 또는 중추신경계 질환 치료제.
본 발명 화합물은 5-HT2A 수용체에 대한 길항제 활성 및 5-HT1A 수용체에 대한 작용제 활성을 가진다. 바람직한 구현예에서, 본 발명 화합물은 우수한 대사 안정성을 가지고, 인간에서 긴 소실 반감기(disappearance half-life, T1/2)를 제공하며, 도파민 D2 수용체(이하, “D2 수용체”라 지칭함)와 같은 기타 GPCR 및 hERG 채널에 비해 이들 수용체에 대한 보다 높은 선택성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 일부 바람직한 화합물은 인체 내에서 긴 지속성과 높은 안전성을 가지는 신경정신 질환 치료제로서 유용하다.
도 1은 실시예 37의 화합물의 MK-801 유도 이동운동 과활성(locomotor hyperactivity) 억제 시험(시험예 7)의 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 103의 화합물의 MK-801 유도 이동운동 과활성(locomotor hyperactivity) 억제 시험(시험예 7)의 결과를 나타낸다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 명세서에서 "치환기"의 정의에서 탄소 수는 예컨대, "C1-6"를 가리킬 수 있다. 구체적 정의 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "할로겐 원자"는, 예컨대, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 아이오딘 원자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 "C1-4 알킬"이다. 보다 바람직하게는 "C1-3 알킬"이다. "C1-3 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸을 포함한다. "C1-4 알킬"은, 예컨대, 상기 열거한 "C1-3 알킬"의 예 이외에, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 1 메틸프로필, 및 2-메틸프로필을 포함한다. "C1-6 알킬"은, 예컨대, 상기 열거한 "C1-4 알킬"의 예 이외에, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 및 헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "C3-10 시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 포화 탄화수소기를 의미하며, 부분 불포화 결합 및 가교 구조를 가지는 것을 포함한다. 바람직하게는, "C3-7 시클로알킬"이다. , "C3-7 시클로알킬"은, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. "C3-10 시클로알킬"은, 예컨대, 상기 열거한 "C3-7 시클로알킬"의 예 이외에, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 및 아다만틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-6 알콕시"는 "C1-6 알킬" 잔기가 상기 정의에 따른 "C1-6 알킬"인 "C1-6 알킬옥시"를 의미한다. 바람직하게, "C1-4 알콕시"이다. 보다 바람직하게는, "C1-3 알콕시"이다. "C1-3 알콕시"는, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 1-메틸에톡시를 포함한다. "C1-4 알콕시"는, 예컨대, 상기 열거한 "C1-3 알킬" 의 예 이외에, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 1-메틸프로폭시, 및 2-메틸프로폭시를 포함한다. "C1-6 알콕시"는, 예컨대, 상기 열거한 "C1-4 알킬”의 예 이외에, 펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "4 내지 8원 포화 헤테로시클릴”은 탄소 원자는 물론이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는 4 내지 8원 포화 환을 의미하며, 부분 불포화 결합 및 가교 구조를 가지는 것을 포함한다. 상기 “4 내지 8원 포화 헤테로시클릴”은 바람직하게 “4 내지 6원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴”이고, 보다 바람직하게, “5 또는 6원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴”이다. “5 또는 6원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴”은, 예컨대, 테트라하이드로퓨릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피레리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥소이미다졸리디닐, 디옥소이미다졸리디닐, 옥소옥사졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 디옥소티아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐을 포함한다. “4 내지 6원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴”은, 예컨대, 상기 열거한 “5 또는 6원 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 환” 의 예 이외에, 옥세타닐 및 아제티디닐을 포함한다. “4 내지 8원 포화 헤테로시클릭 환”은 상기 열거한 “4 내지 8원 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 환” 의 예 이외에, 아제피닐 및 옥세파닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "3 내지 6원의 포화 카르보시클릭 환”은 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 시클릭 포화 탄화수소를 의미하며, 부분 불포화 결합 및 가교 구조를 가지는 것을 포함한다. 상기 "3 내지 6원의 포화 카르보시클릭 환”은 바람직하게는 "5 또는 6원의 모노시클릭 포화 카르보시클릭 환”이다. 상기 "5 또는 6원의 모노시클릭 포화 카르보시클릭 환”은, 예컨대, 시클로펜탄 및 시클로헥산을 포함한다. 상기 "3 내지 6원의 포화 카르보시클릭 환”은, 예컨대, 상기 열거한 "5 또는 6원의 모노시클릭 포화 카르보시클릭 환” 의 예 이외에, 시클로프로판 및 시클로부탄을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 환"은 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 원자를 포함하는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 환을 의미한다. 바람직하게는, 이는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 및 피리미딘을 포함한다. 보다 바람직하게, 이는 피롤, 피라졸 및 피리딘이다. 상기 "5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 환"은, 예컨대, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 “선택적으로 치환된 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 환”은 바람직하게는, 아래로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 환이다:
(a) 할로겐 원자,
(b) 하이드록시,
(c) 시아노,
(d) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, C1-6 알킬,
(e) 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된, C1-6 알콕시, 및
(f) 동일 또는 상이한 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 선택적으로 치환된, 아미노.
보다 바람직하게, 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시; 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5개의 동일 또는 상이한 치환기로 선택적으로 치환된, 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 환이다. 보다 더 바람직하게는, 1 내지 4개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 1 내지 4개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된, 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 환이다. 특히 바람직하게는, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 환이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물중, n, t, Z, 파선을 수반하는 결합 (a), RA, RB, R1a, R1b, R1c, R1d, Q3, m, X, Y, 파선을 수반하는 결합 (b), Q2, R2a, R2b, R2c, R2d, RC, RD, RE, RF, RG, RH, 및 RJ 의 바람직한 예는 이하에 예시되나, 본 발명의 범위가 이하에 예시된 화합물의 범위로 제한되는 것을 의도하지 않는다.
n은 바람직하게는 2이다.
Z의 일 구현예는 질소 원자이다. Z의 다른 구현예는 -CH-이다.
t는 바람직하게는 2이다.
파선을 수반하는 결합 (a)는 바람직하게는 단일 결합이다.
RA 및 RB 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이다. 보다 바람직하게, 이들은 수소 원자 또는 C1-3 알킬이다. 보다 더 바람직하게는, 이들은 수소 원자, 메틸, 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는 이들은 수소 원자이다.
R1a, R1b, R1c, 및 R1d 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이다. 보다 바람직하게, 이들은 수소 원자 또는 C1-3 알킬이다. 보다 더 바람직하게는, 이들은 수소 원자, 메틸, 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는 이들은 수소 원자이다.
Q3 의 일 구현예는 선택적으로 치환된 5원 방향족 헤테로시클릭 환이다. Q3 의 일 구현예는 선택적으로 치환된 5원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭 환이다. Q3 의 또 다른 다른 구현예는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시; 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 5원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭 환이다. Q3 의 또 다른 구현예는 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환된, 5원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭 환이다.
Q3 의 일 구현예는 선택적으로 치환된 6원 방향족 헤테로시클릭 환이다. Q3 의 일 구현예는 선택적으로 치환된 6원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭 환이다. Q3 의 또 다른 다른 구현예는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시; 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 6원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭 환이다. Q3 의 또 다른 구현예는 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환된, 6원 질소 함유 방향족 헤테로시클릭 환이다.
m의 일 구현예는 0이다. m의 다른 구현예는 1이다.
Y는 바람직하게는 질소 원자이다.
파선을 수반하는 결합 (b)는 바람직하게는 단일 결합이다.
Q2의 일 구현예는 화학식 3a이다. Q2의 다른 구현예는 화학식 3b이다.
R2a, R2b, R2c, 및 R2d 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이다. 보다 바람직하게, 이들은 수소 원자 또는 C1-3 알킬이다. 보다 더 바람직하게는, 이들은 수소 원자, 메틸, 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는 이들은 수소 원자이다.
RC, RD, RE, RF, RG, RH, 및 RJ 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이다. 보다 바람직하게, 이들은 수소 원자 또는 C1-3 알킬이다. 보다 더 바람직하게는, 이들은 수소 원자, 메틸, 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는 이들은 수소 원자이다.
본 발명 화학식 1의 화합물의 일 구현예는 다음의 구현예 (A)를 포함한다.
(A)
화학식 1이 화학식 1b인 화합물 또는 그 약학적 허용 염이고, 여기서
Z는 -CH-이고,
환 Q2 는 화학식 3a이고,
R2a, R2b, R2c, 및 R2d 는 수소 원자이고,
환 Q1 은 화학식 4c 또는 4f 이고, 및
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이다.
본 발명 화학식 1의 화합물의 다른 구현예는 다음의 구현예 (B)를 포함한다.
(B)
화학식 1이 화학식 1b인 화합물 또는 그 약학적 허용 염이고, 여기서
Z는 질소이고,
환 Q2 는 화학식 3a이고,
R2a, R2b, R2c, 및 R2d 는 수소 원자이고,
환 Q1 은 화학식 4a 이고, 및
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이다.
본 발명 화학식 1의 화합물의 다른 구현예는 다음의 구현예 (C)를 포함한다.
(C)
화학식 1이 화학식 1b인 화합물 또는 그 약학적 허용 염이고, 여기서
Z는 질소이고,
환 Q2 는 화학식 3b이고,
R2a, R2b, R2c, 및 R2d 는 수소 원자이고,
환 Q1 은 화학식 4a 또는 4c 이고, 및
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이다.
화학식 1의 화합물은 그 호변이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물의 호변이성질체 역시 포함한다.
화학식 1의 화합물은 적어도 하나의 키랄 탄소를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물의 라세미체는 물론이고 그 광학 활성체를 포함 한다. 화학식 1의 화합물이 2개 이상의 키랄 탄소 원자를 포함하면, 상기 화합물은 입체이성질체 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
또한 임의의 하나 이상의 1H 원자가 2H(D) 원자로 교체된 화학식 1의 화합물(중수소 형태) 역시 본 발명의 화학식 1의 화합물의 범위에 포함된다.
화학식 1의 화합물 및 그 약학적 허용염은 수화물 및/또는 용매화물의 형태일 수 있고, 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 수화물 및 에탄올레이트(ethanolate)와 같은 용매화물 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 그 결정형의 임의의 구현예도 포함한다.
화학식 1의 화합물의 약학적 허용염은 상기 화합물이 산성기를 가질 경우, 예컨대, 소듐염 및 포타슘염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염; 아연염과 같은 무기 금속염; 트리에탄올아민, 트리(하이드록시메틸)아미노메탄, 및 아미노산과 같은 유기 염기염을 포함한다.
화학식 1의 약학적 허용염은 상기 화합물이 염기성기를 가질 경우, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 및 나이트레이트와 같은 무기산염; 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트 및 아스코르베이트와 같은 유기산염을 포함한다.
이하에서 본 발명의 화합물의 제조 방법을 실시예와 함께 설명하지만, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 아래에 언급되는 제조 방법 또는 공지의 방법의 조합에 의하여 제조될 수 있다.
아래 도식에 나타나는 각 화합물은 그 염 형태일 수도 있으며, 이러한 염은 예컨대, 화학식 1의 화합물의 염으로서 예시된 염에 상응하는 것을 포함한다. 아래에 언급된 반응은 단지 예시이며, 본 발명의 화합물은 유기 합성의 숙련자의 지식에 기초하여 다른 방법에 의하여 제조될 수 있다.
아래에서 언급되는 제조 방법에서 임의의 보호기의 사용이 특별히 명시되지 않더라도, 보호될 필요가 있는 기능기가 있는 경우, 상기 기능기는 적절히 보호되고 나서 반응 완결 후 또는 일련의 반응 후 탈보호하여 소망하는 화합물을 얻을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 보호기는, 예컨대, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999); 에 기술된 일반적인 보호기; 보다 구체적으로, 예컨대, 아미노기에 있어서는 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸 및 벤질; 및 하이드록시기에 대해서는 트리알킬실릴, 아세틸, 및 벤질을 포함한다.
보호 및 탈보호는 유기 합성 화학에서의 통상적인 수단(예컨대, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)에 기술된 방법), 또는 이들과 유사한 수단에 의하여 수행될 수 있다.
제조 방법 1
화학식 1의 화합물은 예컨대, 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00009
도식에서, V, n, Z, t, 파선을 수반하는 결합 (a), R1a, R1b, R1c, R1d, 환 Q1, 및 환 Q2 는 상기 항 1에서 정의된 바와 같고; LG1 는 아이오딘, 브롬, 염소 및 치환된 설포닐(예컨대, 메탄설포닐 및 p-톨루엔설포닐)과 같은 이탈기이다.
화합물(5)는 시판품을 사용하거나 공지의 합성 방법(예컨대, European Journal of Medicinal Chemistry 2002, 37(9), 721-730)에 따라 제조될 수 있다.
화합물(6)는 시판품을 사용하거나 공지의 합성 방법(예컨대, European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 58-66)에 따라 제조될 수 있다.
화합물(1)은 화합물(5) 및 화합물(6)을 적합한 염기의 존재 하에서 적합한 비활성(inert) 용매 내에서 반응시켜 제조된다. 상기 반응은 적합한 상전이 촉매의 존재 하에서 적절하게 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 염기, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
여기에서 사용되는 상전이 촉매의 예시는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
제조 방법 2
화학식 1의 화합물중, 화학식 1c는 예컨대, 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00010
도식에서, V, n, Z, t, 파선을 수반하는 결합 (a), R1a, R1b, R1c, R1d, 환 Q1, 및 환 Q2 는 상기 항 1에서 정의된 바와 같고; R4 는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
화합물(7)은 시판품을 사용하거나 공지의 합성 방법(예컨대, Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28(6), 761-769)에 따라 제조될 수 있다.
화합물(1c)는 화합물(7)과 화합물(8a)의 알데히드 또는 화합물(8b)의 헤미아세탈(hemiacetal)을 적합한 환원제와 함께 적합한 비활성 용매 내에서 환원적 아민화 반응 하에서 반응시켜 제조된다. 상기 반응은 적합한 염기 또는 산의 존재 하에 적절히 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 환원제, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 환원제의 예는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 및 소듐 시아노보로 하이드라이드와 같은 복합 하이드라이드 화합물; 및 보란-디메틸 설파이드 복합체 및 보란-테트라하이드로퓨란 복합체와 같은 보란(borane) 복합체를 포함한다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
여기에서 사용되는 산의 예시는 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산과 같은 유기산; 및 염산 및 황산과 같은 무기산을 포함한다.
여기에서 사용되는 불활성 용매의 예시는 물; 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올과 같은 알코올 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드 및 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
제조 방법 3
화학식 5의 화합물은 예컨대, 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00011
도식에서, V, n, Z, t, 파선을 수반하는 결합 (a), R1a, R1b, R1c, R1d, 환 Q1, 및 환 Q2 는 상기 항 1에서 정의된 바와 같고; LG1 및 LG2 는 아이오딘, 브롬, 염소 및 치환된 설포닐(예컨대, 메탄설포닐 및 p-톨루엔설포닐)과 같은 이탈기이다.
화합물 (9)는 시판품을 사용하거나 공지의 합성 방법(예컨대, Organic Process Research & Development 2005, 9(6), 774-781)에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (10)는 시판품을 사용하거나 공지의 합성 방법(예컨대, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 2001, 10, 1204-1211)에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (5)는 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (7)을 화학식 (9)의 알킬화제와 반응시켜 제조된다. 상기 반응은 적합한 염기의 존재 하 및 적합한 상전이 촉매의 존재 하에서 적절하게 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 염기, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
여기에서 사용되는 상전이 촉매의 예시는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
화합물 (5)는 통상적인 방법에 따라 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (11)의 하이드록시기를 할로겐 원자 또는 p-톨루엔설포닐옥시 및 메탄설포닐옥시와 같은 치환된 설포닐옥시기로 변환하여 제조된다.
예를 들어, LG1 가 할로겐 원자인 화합물 (5)는 화합물 (11)과 카본 테트라클로라이드 또는 카본 테트라브로마이드를 트리페닐포스핀의 존재 하에 적합한 비활성 용매 내에서 반응시켜 제조된다.
LG1 가 치환된 설포닐옥시인 화합물 (5)는 화합물 (11)과 p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드 등을 적합한 염기의 존재 하에 비활성 용매 내에서 반응시켜 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 염기, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리돈, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리메틸아민, 피리딘과 같은 유기 염기; 및 포타슘 카보네이트 및 소듐 하이드록사이드와 같은 무기 염기를 포함한다.
또한 LG1 가 할로겐 원자인 화합물 (5)은 LG1 가 치환된 설포닐옥시인 화합물 (5)을 리튬 브로마이드 또는 리튬 클로라이드 등과 적합한 비활성 용매 내에서 반응시켜 제조된다.
화합물 (11)은 화합물 (7)을 적합한 비활성 용매 내에서 화학식 (10)의 알킬화제와 반응시켜 제조된다. 상기 반응은 상기 반응은 적합한 염기의 존재 하 및 적합한 상전이 촉매의 존재 하에서 적절하게 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 염기, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
여기에서 사용되는 상전이 촉매의 예시는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
제조 방법 4
화학식 (7)의 화합물중, 화학식 (7a)의 화합물을 예컨대, 다음의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
Figure pct00012
도식에서, R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 상기 항 1에서 정의된 바와 같고; A는 아이오딘, 브롬 및 염소와 같은 할로겐 원자이다.
화합물 (13)은 시판품을 사용하거나 공지의 합성 방법(예컨대, Chemical Communications 2016, 52(5), 958-961)에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (7a)은 화합물 (16)을 적합한 비활성 용매 내에서 적합한 산으로 처리하여 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 산, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
여기에서 사용되는 산의 예시는 염산 및 황산과 같은 무기산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 포함한다.
화합물 (16)은 화합물 (15)를 적합한 비활성 용매 내에서 적합한 염기로 처리하여 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 염기, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 및 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
화합물 (15)는 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (14)를 히드록실아민 또는 그 염과, 필요한 경우, 적당한 염기 존재 하에서, 반응시켜 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 염기, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드; 및 소듐 아세테이트를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 디메틸포름아마이 및 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 비양자성 극성 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
화합물 (14)는 화합물 (13)을 적합한 비활성 용매 내에서 n-부틸리튬과 같은 유기 리튬으로 처리하여 리티에이티드(lithiated) 화합물을 얻고, 뒤이어 화합물 (12)와 반응시켜 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -78℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 시약, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
화합물 (12)는 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 및 N,O-디메틸하이드록시아민 또는 그 염산염을 적합한 비활성 용매 내에서 적합한 축합제의 존재 하에서 반응시켜 제조한다. 상기 반응은 적합한 염기의 존재 하에서 적절히 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 축합제, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
화합물 (12)는 또한 N,O-디메틸하이드록시아민 또는 그 염과 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실릭산 유래의 산 할로겐화물 또는 산 무수물 화합물을 적합한 비활성 용매 내에서 적합한 염기의 존재 하에서 반응시켜 제조한다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 축합제, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 축합제의 예시는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이 미드(WSC), 벤조트리아졸-1-일-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디페닐포스포닐디아미드(DPPA), N,N-카르보닐디이미다졸(CDI) 및 벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 포함한다. 상기 반응은 N-하이드록시석신이미드(HOSu), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 및 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt)과 같은 첨가제를 첨가하여 적절하게 수행할 수 있다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 피리딘과 같은 염기성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
제조 방법 5
화학식 (7)의 화합물중, 화학식 (7b)의 화합물을 예컨대, 다음의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
Figure pct00013
도식에서, R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 상기 항 1에서 정의된 바와 같다.
화합물 (17)은 시판품을 사용하거나 공지의 합성 방법(예컨대, European Journal of Organic Chemistry 2018, 40, 5520-5523)에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (7b)는 화합물 (18)을 적합한 비활성 용매 내에서 적합한 산으로 처리하여 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 산, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
여기에서 사용되는 산의 예시는 염산 및 황산과 같은 무기산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 포함한다.
화합물 (18)은 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (17)을 포스포릴 클로라이드와 같은 할로겐화 포스포릴, 메탄설포닐 클로라이드와 같은 설포닐화제 및 브로모트리(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)를 포함하는 시약으로 활성화시킨 후, 적합한 염기의 존재 하에 tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트와 반응시켜 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 시약, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 피리딘과 같은 염기성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
제조 방법 6
화학식 (7)의 화합물중, 화학식 (7c)의 화합물을 예컨대, 다음의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
Figure pct00014
도식에서, R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 상기 항 1에서 정의된 바와 같다.
화합물 (7c)는 화합물 (20)을 적합한 비활성 용매 내에서 적합한 산으로 처리하여 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 산, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
여기에서 사용되는 산의 예시는 염산 및 황산과 같은 무기산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 포함한다.
화합물 (20)은 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (19)를 설퍼릴 클로라이드 처리 후 암모니아와 반응시켜 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
화합물 (19)는 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (14)와 소듐 설파이드를 반응시킨 후, 적합한 염기의 존재 하에 벤질 브로마이드와 같은 벤질 할라이드로 처리하여 제조된다. 화합물 (19)는 또한 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (14) 및 벤질 머캅탄(benzyl mercaptan)을 적합한 염기의 존재 하에 반응시켜 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 시약, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
제조 방법 7
화학식 (8a) 또는 (8b)의 화합물을 예컨대, 다음의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
Figure pct00015
도식에서, V, n 및 환 Q1은 상기 항 1에서 정의된 바와 같고; R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고; 및 LG1 는 아이오딘, 브롬, 염소 및 치환된 설포닐(예컨대, 메탄설포닐 및 p-톨루엔설포닐)과 같은 이탈기이다.
화합물 (21)은 시판품을 얻거나 공지의 합성 방법(예컨대, Organic & Biomolecular Chemistry 2018, 16(41), 7753-7759)에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (8a) 또는 화합물 (8b)는 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (22) 및 촉매량의 오스뮴 테트록사이드를 소듐 퍼아이오데이트(sodium periodate)와 같은 산화제의 존재 하에 반응시켜 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 시약, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 및 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 비양자성 극성 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
화합물 (22)는 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (6)을 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (21)의 알킬화제와 반응시켜 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 시약, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 피리딘과 같은 염기성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
제조 방법 8
화학식 (2)의 화합물중, 화학식 (2a)의 화합물을 예컨대, 다음의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
Figure pct00016
도식에서, W, m 및 환 Q3는 상기 항 1에서 정의된 바와 같고; R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고; 및 LG 는 아이오딘, 브롬, 염소 및 치환된 설포닐(예컨대, 메탄설포닐 및 p-톨루엔설포닐)과 같은 이탈기이고; 그리고 BG 는 보론산(-B(OH)2), 보론산 에스테르(예컨대 피나콜 보론산 에스테르), 또는 트리플루오로보레이트이다.
화합물 (23)은 시판품을 얻거나 공지의 합성 방법(예컨대, Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54(2), 635-654)에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (24a) 및 (24b)은 시판품을 얻거나 공지의 합성 방법(예컨대, Tetrahedron Letters 2004, 45(11), 2467-2471)에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (2a)는 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (25a)를 적합한 산으로 처리한 후, 적합한 염기의 존재 하에서 분자내 고리화에 의해 적절히 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 산, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
여기에서 사용되는 산의 예시는 염산 및 황산과 같은 무기산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 포함한다.
화합물 (2a)는 적합한 비활성 용매 내에서 상압 또는 가압 수소 대기 하에서 화합물 (25b)의 가수소 분해(hydrogenolysis)한 후, 적합한 염기의 존재 하에서 분자내 고리화에 의해 적절히 제조된다. 가수소 분해에 사용되는 촉매의 예시는 팔라듐-카본 및 팔라듐 하이드록사이드-카본과 같은 팔라듐 촉매를 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 촉매, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 알코올 용매; 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
여기에서 사용되는 염기의 예시는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
화합물 (25a)는 적합한 전이 금속 촉매의 존재 하에 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (23)과 화합물 (24a)을 커플링 반응시켜 제조된다. 상기 반응은 필요에 따라 적합한 리간드, 적합한 염기, 및 적합한 첨가제 등의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 전이 금속 촉매, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 전이 금속 촉매의 예는, 예를 들면 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리-O-톨릴포스핀)팔라듐(II), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)를 포함한다.
여기에서 사용되는 리간드의 예는, 트리페닐포스핀, 트리-O-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리-2-푸릴포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐아르신, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',6 '-디메톡시비페닐 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐을 포함한다.
여기에서 사용되는 염기의 예는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기; 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 및 포타슘 포스페이트와 같은 무기 염기를 포함한다.
여기에서 사용되는 첨가제의 예는 리튬 클로라이드, 세슘 플루오라이드, 아이오딘화 구리(I) 및 브롬화 구리(I)를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 물; 아세토니트릴; 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 알코올 용매; 디메틸포름아마이드 및 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
화합물 (25b)는 적합한 전이 금속 촉매의 존재 하에 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (23)과 화합물 (24b)을 커플링 반응시켜 제조된다. 상기 반응은 필요에 따라 적합한 리간드, 적합한 염기, 및 적합한 첨가제 등의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 전이 금속 촉매, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 전이 금속 촉매의 예는, 예를 들면 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리-O-톨릴포스핀)팔라듐(II), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)를 포함한다.
여기에서 사용되는 리간드의 예는, 트리페닐포스핀, 트리-O-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리-2-푸릴포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐아르신, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',6 '-디메톡시비페닐 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐을 포함한다.
여기에서 사용되는 염기의 예는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기; 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 및 포타슘 포스페이트와 같은 무기 염기를 포함한다.
여기에서 사용되는 첨가제의 예는 리튬 클로라이드, 세슘 플루오라이드, 아이오딘화 구리(I) 및 브롬화 구리(I)를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 물; 아세토니트릴; 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 알코올 용매; 디메틸포름아마이드 및 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
제조 방법 9
화학식 (2)의 화합물중, 화학식 (2b)의 화합물을 예컨대, 다음의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
Figure pct00017
도식에서, W 및 m은 상기 항 1에서 정의한 바와 같고; R3a 및 R3b 는 상기 항 13에서 정의한 바와 같다.
화합물 (26)은 시판품을 얻거나 공지의 합성 방법(예컨대, Organic Letters 2009, 11(10), 2133-2136)에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (2b)는 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (26)과 히드라진 및 메틸히드라진과 같은 알킬 히드라진과, 필요에 따라, 적합한 산의 존재 하에서 반응시킨 후, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 또는 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈과 같은 아미드 아세탈과 반응시켜 제조된다. 또는, 화합물 (2b)는 화합물 (26)과 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 또는 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈과 같은 아미드 아세탈과 반응시킨 후, 히드라진 및 메틸히드라진과 같은 알킬히드라진과 반응시키는 것에 의해서도 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 시약, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
여기에서 사용되는 산의 예시는 아세트산과 같은 유기산을 포함한다.
제조 방법 10
화학식 (1)의 화합물중, 화학식 (1d)의 화합물을 예컨대, 다음의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
Figure pct00018
도식에서, V, W, m, n, Z, t, 파선을 수반하는 결합 (a), R1a, R1b, R1c, R1d, 환 Q1, 및 환 Q2 는 상기 항 1에서 정의된 바와 같고; LG1 은 아이오딘, 브롬, 염소 및 치환된 설포닐(예컨대, 메탄설포닐 및 p-톨루엔설포닐)과 같은 이탈기이고; 및 R5a 및 R5b 는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나, 이들 기는 서로 결합하여 5 내지 7원 시클릭 아세탈을 형성할 수 있다.
화합물 (1d)는 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (29) 적합한 탈수제 및 적합한 산의 존재 하에서 2,2-디메톡시-N-메틸에탄-1-아민과 반응시켜 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 시약, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
여기에서 사용되는 탈수제의 예는 마그네슘 설페이트 및 소듐 설페이트를 포함한다.
여기에서 사용되는 산의 예는 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산을 포함한다.
화합물 (29)은 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (28)을 적합한 산으로 처리하여 제조된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 산, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
여기에서 사용되는 산의 예시는 염산 및 황산과 같은 무기산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 포함한다.
화합물 (28)은 적합한 비활성 용매 내에서 적합한 염기의 존재 하에서 화합물 (5)를 화합물 (27)과 반응 시켜 제조된다. 상기 반응은 필요에 따라 적합한 상전이 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 염기, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 및 소듐 하이드라이드와 같은 무기 염기; 소듐 메톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 포함한다.
여기에서 사용되는 상전이 촉매의 예시는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 포함한다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
화합물 (27)은 적합한 비활성 용매 내에서 화합물 (26)을 적합한 산의 존재 하에 적합한 알코올과 반응시켜 제조된다. 상기 반응은 필요에 따라 Dean-Stark 장치를 이용한 공비 탈수(azeotropic dehydration) 하에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 여기에서 사용되는 용매의 비등점의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 여기에서 사용되는 염기, 개시 물질, 및 여기에서 사용되는 용매와 같은 반응 조건에 따라 달라지며, 일반적으로 10분 내지 48시간 범위이다.
여기에서 사용되는 비활성 용매의 예시는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
여기에서 사용되는 산의 예는 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산을 포함한다.
여기에서 사용되는 알코올의 예는 메탄올, 에탄올, 에탄-1,2-디올과 같은 저급 알코올 용매를 포함한다.
상기 제조 방법을 적절히 조합하여 원하는 위치에 원하는 기능기를 갖는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 상기 제조 방법에서 각 중간체 및 생성물의 정제는 유기 합성에서의 통상적인 방법, 예를 들어 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 결정화, 각종 크로마토그래피 등을 적절히 조합하여 수행할 수 있다. 또는, 몇몇 중간체는 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
상기의 제조 방법에서 출발 화합물 또는 중간체는 반응 조건 등에 따라, 예를 들어 염산염과 같은 염의 형태로 존재할 수 있으나, 그대로 또는 유리 형태로 사용할 수 있다. 염의 형태인 출발 화합물 또는 중간체가 그 유리 형태로 사용되거나 얻어질 필요가 있는 경우, 이들을 적절한 용매에 용해 또는 현탁하여 수성 소듐 바이카보네이트과 같은 염기로 용액 또는 현탁액을 중화하여 유리 형태로 변환할 수 있다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적 허용 염 중 일부는 호변이성질체(예컨대, 케토-에놀 형태), 위치이성질체, 기하이성질체, 및 광학 이성질체와 같은 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기를 포함하는 가능한 모든 이성질체, 및 다양한 혼합 비율을 갖는 그 혼합물을 포함한다.
또한 광학 이성질체는 상기 제조 방법의 적절한 단계에서 광학 활성 컬럼을 이용한 방법 및 분별 결정화 방법과 같은 공지의 방법에 의해 분리할 수 있다. 또한 광학 활성인 개시 물질 역시 개시 물질로 사용될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물을 염의 형태로 얻기 위해서는, 산물이 화학식 (1)의 화합물의 염인 경우에는 산물은 직접적으로 정제되어야 하고; 또는 산물이 화합물 (1)의 화합물의 유리 형태인 경우에는 산물은 적절한 용매에 용해 또는 현탁하고 산 또는 염기를 부가하여 그 염을 형성하여야 한다.
본 발명 화합물은 5-HT1A 수용체에 대한 작용제 활성 및 5-HT2A 수용체에 대한 길항제 활성을 모두 가져 기존의 정신 질환 치료제와는 상이한 작용기전을 가지며, 다양한 정신 질환에서 약물치료의 새로운 대안을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명 화합물은 정신 질환의 치료에 유익하다. 또한, 본 발명 화합물은 중추 신경계 질환의 치료에도 유익하다.
효과적으로 치료될 것으로 기대되는 정신 질환 또는 중추 신경계 질환은, 예를 들면, 국제 질병 분류 제10판(International Classification of Diseases, 10th edition; ICD-10)에서, F00-F09: 기질성 또는 증상성 정신장애, F10-F19: 향정신성의약품 사용으로 인한 정신 및 행동 장애, F20-F29: 조현병, 분열형 장애 및 망상 장애, F30-F39: 기분 (정동) 장애, F40-F48: 신경증적, 스트레스 관련 및 신체형 장애, F51: 비기질성 수면 장애, F52: 기질적 장애 또는 질환으로 인한 것이 아닌 성기능 장애, F84: 전반적 발달 장애, F90-F98: 아동기 및 청소년기에 주로 발병하는 기타 행동 및 정서 장애, G20-G26: 추체외로 및 운동 장애, G30-G32: 신경계의 기타 퇴행성 질환, 및 G47: 수면 장애를 포함한다.
F00-F09: 기질성 또는 증상성 정신장애는, 예를 들어, 알츠하이머병에서의 치매, 혈관성 치매, 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 파킨슨병에서의 치매, 뇌손상과 같은 다른 질병으로 인한 정신장애, 및 뇌기능 장애 및 신체 질환으로 인한 다른 정신 장애를 포함한다.
F10-F19: 향정신성의약품 사용으로 인한 정신 및 행동 장애는, 예를 들어, 다양한 물질 사용으로 인한, 진전섬망(delirium tremens), 정신 장애(psychotic disorder), 및 건망 증후군(amnestic syndrome)을 포함한다.
F20-F29: 조현병, 분열형 장애 및 망상 장애는, 예를 들어, 편집형 조현병(paranoid schizophrenia), 단순형 조현병(simple schizophrenia), 및 망상 장애(delusional disorders)를 포함한다.
F30-F39: 기분 [정동] 장애는, 예를 들어, 조증 에피소드(manic episode), 양극성 정동장애(bipolar affective disorder), 및 우울증 에피소드(depressive episode)를 포함한다.
F40-F48: 신경증적, 스트레스 관련 및 신체형 장애는, 예를 들어, 공포성 불안 장애(phobic anxiety disorders), 강박 장애(obsessive-compulsive disorder), 및신체형 장애(somatoform disorders)를 포함한다.
F51: 비기질성 수면 장애는, 예를 들면, 비기질성 불면증, 몽유병, 악몽을 포함한다.
F52: 기질적 장애 또는 질환으로 인한 것이 아닌 성기능 장애는, 예를 들어, 성욕 결핍 또는 상실, 및 상세 불명의 성기능 장애를 포함한다.
F84: 전반적 발달 장애는, 예를 들어, 자폐증(autism), 정신 지체 및 상동적 운동과 관련된 과활동 장애를 포함한다.
F90-F98: 아동기 및 청소년기에 주로 발병하는 기타 행동 및 정서 장애는, 예를 들면, 과운동성 장애(hyperkinetic disorders), 행동 장애(conduct disorders), 및 행동 및 감정의 혼합 장애(mixed disorders of conduct and emotions)를 포함한다.
G20-G26: 추체외로 및 운동 장애는, 예를 들어 파킨슨병, 속발성 파킨슨 증후군(secondary parkinsonism), 이상운동증(dyskinesia), 척수소뇌변성증(spinocerebellar degeneration)을 포함한다.
G30-G32: 신경계의 기타 퇴행성 질환은, 예를 들어 알츠하이머병, 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 전두 측두엽 변성(frontotemporal lobar degeneration), 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 뇌의 노년변성(senile degeneration of brain), 및 진행성핵상성마비(progressive supranuclear palsy)를 포함한다.
G47: 수면 장애는, 예를 들어, 입면 및 수면유지 장애[불면증], 수면각성일정장애(disorders of the sleep-wake schedule), 기면증(narcolepsy) 및 허탈발작(cataplexy)을 포함한다.
본 발명 화합물은 이들 질환과 연관된 각종 증상, 예컨대 정신 증상(psychopathic symptoms), 불안(disquiet), 공격성(aggression), 초조(aggression) 및 이노성(irascibility), 수면 장애, 우울증, 불안 증상, 인지기능 장애 등의 치료 또는 재발 예방에도 유용하다.
효과적으로 치료될 것으로 기대되는 정신 질환 또는 중추신경계 질환은 바람직하게는, 조현병, 조현병의 양성 증상, 조현병의 음성 증상, 정신병성 특징을 수반하는 양극성 장애, 정신병성 특징을 수반하는 우울 장애, 치매 연관 정신병성 증상, 알츠하이머병 연관 정신병성 증상, 루이소체 치매 연관 정신병성 증상, 파킨슨병 치매 연관 정신병성 질환, 파킨슨병 연관 정신병성 질환, 또는 알츠하이머병 연관 초조, 흥분 또는 공격성을 포함한다. 보다 바람직하게는, 조현병, 치매 연관 정신병성 증상, 알츠하이머 연관 정신병성 증상, 루이소체 치매 연관 정신병성 증상, 또는 알츠하이머병 연관 초조, 흥분 또는 공격성을 포함한다.
본 발명 화합물은 5-HT1A 수용체 및 5-HT2A 수용체에 강력한 결합 친화력을 나타낸다(시험예 1); 즉, 5-HT1A 수용체에 대한 작용제 활성 및 5-HT2A 수용체에 대한 길항제 활성을 갖는다. 바람직한 구현예에서, 본 발명 화합물의 5-HT1A 수용체 및 5-HT2A 수용체에 대한 결합 친화력은 D2 수용체의 결합 친화력과 비교하여 100배 이상 강하며, 따라서 본 발명 화합물은 D2 수용체 길항제 활성에 기인하는 것으로 생각되는 추체외로증상(extrapyramidal symptom) 및 고프로락틴혈증과 같은 부작용을 유발하는 혈중 레벨에 도달하지 않으면서 5-HT1A 수용체 작용(agonism) 및 5-HT2A 수용체 길항(antagonism)에 기초하는 약리 효과를 발휘할 수 있다. 즉, 약리 효과를 발현하는 농도는 부작용을 발현하는 농도로부터 괴리되어 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명 화합물은 부정맥의 긴 QT(long QT)의 발현 지표인 hERG 채널 저해 농도와 HT1A 수용체 작용(agonism) 및 5-HT2A 수용체 길항(antagonism)에 기초하는 약리 효과가 기대되는 발현 농도 간에 큰 차이가 있기 때문에 심혈관계에 매우 적은 영향을 가질 것으로 기대된다(시험예 5). 즉, 약리 효과를 발현하는 농도는 부작용을 발현하는 농도로부터 괴리되어 있다.
약제의 소실 반감기(disappearance half-life, 이하, “T1/2”로도 지칭함)는 효과를 지속시키기 위한 투여 빈도를 결정하는 인자이다. 짧은 일일 T1/2을 갖는 약제의 다회 투여는 약제 복용을 잊거나 불완전한 투여를 야기하여, 적합한 복약을 방해할 수 있다. 또한, 투여 빈도가 증가하면, 부작용 발생율이 증가하거나 고용량 투여와 연관되어 내약성이 감소할 우려가 있다. 상술한 관점으로부터, 긴 T1/2을 갖는 약제가 도출되면, 약제가 상술한 우려가 적어 투약된 환자의 부담 경감을 가져올 수 있는 장시간 작용형 약제가 될 것이 기대된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명 화합물의 예측 인간 소실 반감기(이하 "예측 인간 T1/2"로도 지칭함)는 8시간 이상이다(시험예 4). 즉, 인체 내에서 약물 효능이 장기간 지속될 수 있고, 투약된 환자의 복약 이행을 향상할 수 있으며, 투여 시 높은 내약성을 나타낼 수 있을을 것이 기대된다.
본 발명 화합물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 화합물은 통상적으로 사용되는 투약형태로 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 상기 화합물은 국소 투여 형태, 주사 형태, 경피 형태, 비강 형태, 등으로 투여될 수 있다. 경구 형태 또는 직장 투여 형태는, 예컨대 캡슐, 정제, 환제, 분말제, 카세제(cachet), 좌제 및 액제를 포함한다. 주사는 예를 들어, 무균 용액 또는 현탁액을 포함한다. 국소 투여 형태는, 예를 들어, 크림, 연고, 로션 및 경피 제제(예컨대, 일반 패치제 및 매트릭스제)를 포함한다.
상기 투약형태는 통상적인 방식으로 약학적 허용 부형제 및 첨가제와 함께 제조될 수 있다. 약학적 허용 부형제 및 첨가제는 담체, 바인더, 향료, 완충액, 증점제, 착색제, 안정화제, 유화제, 분산제, 현탁제 및 방부제를 포함한다.
약학적 허용 담체는 예를 들어, 약학 적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 및 코코아 버터를 포함한다. 캡슐 형태는 캡슐을 본 발명 화합물 및 약학적 허용 담체를 채워 넣어 제조할 수 있다. 본 발명 화합물은 약학적 허용 부형제와 함께 또는 약학적 허용 부형제 없이 캡슐 내에 넣을 수 있다. 카세제 또한 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
주사용 액상 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예컨대, 수용액, 물-프로필렌글리콜(water-propylene glycol) 등을 을 포함한다. 액상 형태는 물을 포함할 수 있으며, 또한 폴리에틸렌글리콜 또는/및 프로필렌글리콜의 용액으로 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 액상 형태는 본 발명 화합물을 물에 첨가하고, 또한 착색제, 향료, 안정화제, 감미제, 용해제, 증점제 등을 적절하게 첨가하여 제조할 수 있다. 또는, 경구 투여에 적합한 액상 형태는 본 발명 화합물을 분산제와 함께 물에 첨가하고 액체를 점성으로 만들어 제조할 수 있다. 여기에서 사용되는 증점제는, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스 및 공지의 현탁제를 포함한다.
각 화합물의 용량은 환자의 질환, 연령, 체중, 성별, 증상, 투여 경로 등에 따라 달라진다. 일반적으로 본 발명 화합물은 성인(체중: 50kg)에 0.1 내지 1000mg/일, 바람직하게 1 내지 300mg/일로, 1일 1회 또는 2 내지 3회 용량으로 투여한다. 또는 며칠에서 몇주에 1회 투여 할 수 있다.
효과의 향상 및/또는 부작용의 경감을 위해, 본 발명 화합물은 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이하에서, 본 발명 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 약물을 “병용 약물”로 축약한다.
여기에서 사용되는 병용 약물은 항우울제, 항불안제, 항조현병제, 도파민 보충제, 도파민 수용체 작용제, 항파킨슨병제, 항간질제, 항경련제, 진통제, 호르몬 제제, 항편두통제, 아드레날린 β 수용체 길항제, 항치매제, 기분 장애 치료제, 항구토제, 수면유도제 및 항경련제를 포함한다. 상기 병용약물은 바람직하게는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 같은 항불안제이다.
본 발명 화합물과 그 병용 약물의 투여 간격은 제한되지 않으며, 즉, 병용 약물은 대상체 환자에 본 발명 화합물과 동시에 또는 적절한 간격을 두고 투여할 수 있다. 또는, 본 발명 화합물 및 그 병용 약물은 합제(combination drug) 내에 제형화될 수 있다. 병용 약물의 용량은 임상 사용 용량 표준을 기초로 적합하게 결정될 수 있다. 본 발명 화합물 및 그 병용 약물의 조합 비율은 대상체 환자, 투여 경로, 질환, 병리 및 이들의 조합을 기초로 적절하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 대상체 환자가 인간인 경우, 병용 약물은 본 발명 화합물의 중량부에 대하여 0.01 내지 100 중량부로 사용될 수 있다. 부작용을 경감하는 목적으로, 항구토제, 수면유도제, 항경련제 등이 병용 약물로서 조합되어 사용될 수 있다.
실시예
이하에서 본 발명을 참고예, 실시예 및 시험예에 관하여 구체적으로 설명하지만; 본 발명의 기술적 범위에 이에 한정되는 것은 아니다. 참고예 및 실시예에 사용된 화합물명은 항상 IUPAC 명명법에 기초하는 것은 아니다. 화합물은 양성자핵자기공명 스펙트로메트리(1H-NMR), LC-MS 등에 의해 동정되었다.
LC-MS는 다음 조건으로 수행되었다. 체류 시간(R.T.)은 LC-MS 측정에서 질량 스펙트럼 피크가 나타난 때의 시간을 나타낸다.
조건 A
분석 장치: Shimadzu LCMS-2020
컬럼: Phenomenex Kinetex 1.7 μm C18 (50 mm x 2.10 mm)
용출 용매: A : MeOH, B: 0.05% TFA/H2O
구배 조건:
0.0 분; A/B = 30 : 70
0.0 내지 1.90 분; A/B = 99 : 1
1.91 내지 3.00 분; A/B = 30 : 70
유속: 0.5 mL/min
파장: 220 nm
컬럼 온도: 40℃
여기에서, 다음 약자가 사용된다.
Me: 메틸
DMF: N,N-디메틸포름아마이드
THF: 테트라하이드로퓨란
tert- : 터셔리(tertiary)
CDCl3 : 중수소 치환 클로로포름(deuterated chloroform)
DMSO-d6 : 중수소 치환 디메틸설폭사이드(deuterated dimethylsulfoxide)
양성자 핵 자기 공명 스펙트럼은 FT-NMR 측정 장치(300 MHz 또는 400 MHz, JEOL)를 이용하여 측정하였다. 화학 시프트는 δ 값(ppm)으로 나타냈다. NMR에서 사용되는 기호는 다음 의미를 나타낸다; s는 싱글릿(singlet), d는 더블릿(doublet), dd는 더블 더블릿(double doublet), dt는 더블 트리플릿(double triplet), t는 트리플릿(triplet), q는 콰르텟(quartet), m은 멀티플렛(multiplet), br은 브로드(broad), brs은 브로드 싱글릿(broad singlet), 그리고 J는 결합 상수를 의미한다.
실시예 1
7-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-6,7-디하이드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 (7-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8(5H)-one)
Figure pct00019
6,7-디하이드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 (6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8(5H)-one) (240 mg)의 톨루엔 용액(5.0 mL)에 실온에서 참고예 1의 화합물(452 mg), 포타슘 하이드록사이드(136 mg), 테트라부틸암모늄 브로마이드(172 mg)를 첨가했다. 1.5시간 환류 온도에서 교반 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(377 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.71 (6H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.55 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.19 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz).
실시예 2
2-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-6-메톡시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (2-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-6-methoxy-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)
Figure pct00020
참고예 10의 화합물(99.0 mg)의 톨루엔 용액(3.7 mL)에 실온에서 참고예 2의 화합물(164 mg), 포타슘 하이드록사이드(46.8 mg), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(59.1 mg)를 첨가하였다. 15시간 환류 온도에서 교반후 실온에서 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 2-프로판올로 재결정하여 표제 화합물(160 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 6.49 (1H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.80 (1H, s).
실시예 3
2-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-6-메틸-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (2-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-6-methyl-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)
Figure pct00021
참고예 19의 화합물(684 mg)의 톨루엔 용액(8.4 mL)에 실온에서 참고예 1의 화합물(1.18 g), 포타슘 하이드록사이드(355 mg), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(449 mg)를 첨가하였다. 2시간 환류 온도에서 교반 후, 실온에서 반응 혼합물에 염수(brine)를 첨가하고, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.20 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.56 (3H, s), 2.65-2.85 (6H, m), 2.96 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.60-3.66 (4H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.70-3.85 (2H, m), 6.97 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.05 (1H, s).
실시예 4 내지 21
실시예 3의 방법에 따라, 실시예 4 내지 21의 화합물이 대응 참고예 화합물로부터 제조되었다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 22
7-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-6,7-디하이드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 (7-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8(5H)-one)
Figure pct00026
3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸 (3-(piperidin-4-yl)benzo[d]isoxazole) (1.44 g)의 디클로로메탄 용액(20 mL)에 참고예 22의 화합물(1.58 g) 및 소듐 트리 아세톡시보로하이드라이드(1.96 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과, 및 농축하였다. 농축잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(2.30 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.16 (4H, m), 2.27 (2H, td, J = 11.4, 2.9 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.00-3.17 (5H, m), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.28-7.37 (2H, m), 7.49-7.60 (3H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 8.70 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz).
실시예 23 내지 31
실시예 22의 방법에 따라, 실시예 23 내지 31의 화합물을 대응 참고예 화합물로부터 제조하였다.
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 32
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-3-메틸-6,7-디하이드로[1,2,]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-3-methyl-6,7-dihydro[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-4(5H)-one)
Figure pct00029
참고예 1의 화합물(40.0 mg), 3-메틸-6,7-디하이드로[1,2]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 (22.9 mg), 세슘 카보네이트(98.0 mg), 포타슘 아이오다이드(12.0 mg) 및 아세토니트릴(2.0 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고, 추가로 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(10.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.73 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz).
실시예 33 내지 34
실시예 32의 방법에 따라, 실시예 33 내지 34의 화합물을 대응 참고예 화합물로부터 제조하였다.
Figure pct00030
실시예 35
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7-디하이드로[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7-dihydro[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridin-4(5H)-one)
Figure pct00031
55 % 소듐 하이드라이드(34.4 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 현탁액(1.0 mL)에 참고예 26의 화합물(100 mg)를 첨가했다. 실온에서 30분간 교반후, 참고예 3의 화합물(209 mg)과 포타슘 아이오다이드(54.6 mg)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 및 농축하였다. 농축잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 추가로 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(160 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.11 (4H, m), 2.19-2.28 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.03-3.13 (3H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz).
실시예 36
5-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-2-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-methyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00032
55 % 소듐 하이드라이드(61.9 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 현탁액(8.0 mL)에 참고예 13의 화합물(156 mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반후, 참고예 2의 화합물(349 mg) 및 포타슘 아이오다이드(86.0 mg)를 첨가하고 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과, 및 농축하였다. 농축잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(205 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.85-2.87 (4H, br m), 2.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.59-3.60 (4H, m), 3.66-3.73 (4H, m), 3.89 (3H, s), 7.36 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.8 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz).
실시예 37
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2,3-디메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2,3-dimethyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00033
55 % 소듐 하이드라이드(23.2 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 현탁액(1.6 mL)에 참고예 38의 화합물(80.0 mg)을 첨가했다. 실온에서 30분간 교반후, 참고예 3 화합물(141 mg)과 포타슘 아이오다이드(40.2 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과, 및 농축하였다. 농축잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 추가로 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(87.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.10 (4H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.04-3.16 (3H, m), 3.61-3.67 (4H, m), 3.75 (3H, s), 7.26-7.29 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz).
실시예 38 내지 87
실시예 37의 방법에 따라, 실시예 38 내지 87의 화합물을 대응 참고예 화합물로부터 제조하였다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 88
6-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one)
Figure pct00046
참고예 3의 화합물(852 mg), 참고예 42의 화합물(500 mg), 55% 포타슘 하이드라이드(134 mg) 및 N,N-디메틸포름아마이드(15 mL)의 혼합물을 60℃에서 3.5시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물(5.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 클로로포름/메탄올(90/10)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과, 및 농축하였다. 잔류 N,N-디메틸포름아마이드를 톨루엔으로 공비 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고, 에탄올(12 mL)로 재결정하여 표제 화합물(710 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.15 (4H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.78 (3H, s), 3.05-3.17 (5H, m), 3.70-3.79 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.15 (1H, s).
실시예 89 내지 92
실시예 88의 방법에 따라, 실시예 89 내지 92의 화합물을 대응 참고예 화합물로부터 제조하였다.
Figure pct00047
실시예 93
6-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-2-에틸-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (6-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-ethyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one)
Figure pct00048
참고예 43의 화합물(100 mg)의 디메틸설폭사이드 용액(1.0 mL)에 포타슘 하이드록사이드(38.0 mg) 및 참고예 2의 화합물(159 mg)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 추가로 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(92.7 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.69-2.80 (6H, m), 3.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72-3.79 (4H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz), 9.17 (1H, s).
실시예 94 내지 95
실시예 93의 방법에 따라, 실시예 94 내지 95의 화합물을 대응 참고예 화합물로부터 제조하였다.
Figure pct00049
실시예 96
6-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one)
Figure pct00050
참고예 45의 화합물(100 mg)의 디클로로메탄 현탁액(2.1 mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.110 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 혼합물에 참고예 46의 화합물(38.3 mg)과 아세트산(0.0241 mL)을 첨가한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(89.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과, 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(4.60 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.15 (4H, m), 2.23-2.33 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.05-3.16 (3H, m), 3.64-3.71 (4H, m), 4.18 (3H, s), 7.27-7.32 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz).
실시예 97
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]아제핀-4(1H)-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[4,3-c]azepin-4(1H)-one)
Figure pct00051
참고예 47의 화합물(0.102 g), 트리에틸아민(0.145 mL), N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈(0.0700 mL), 및 디클로로메탄(5.0 mL)의 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반했다. 여기에 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈(0.100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3시간 가열하였다. 추가적으로 여기에 N, N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈(0.250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2.5시간 가열하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 농축 잔여물의 에탄올 용액(10 mL)에 히드라진 모노하이드레이트(14.3 mg)를 첨가하였다. 24시간 동안 환류 하에 가열한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(13.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.20 (6H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05-3.20 (3H, m), 3.52 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 8.07 (1H, s).
실시예 98
6-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-1,4,5,6-테트라하이드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one)
Figure pct00052
참고예 50의 화합물(9.00 mg)의 트리플루오로아세트산 용액(1.0 mL)을 2시간 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 테트라하이드로퓨란(1.0 mL) 및 트리에틸아민(0.50 mL)을 첨가하였다. 78시간 환류하에 가열한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 추가로 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(2.30 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.03-2.16 (4H, m), 2.20-2.34 (2H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.03-3.19 (3H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz).
실시예 99
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-3-메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00053
참고예 48의 화합물(103 mg)에 실온에서 48 % 하이드로브롬산(1.50 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반후, 반응 혼합물에 4 mol/L 수성 소듐 하이드록사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 pH7로 조정하고, 클로로포름/메탄올(4/1)로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 얻어진 농축 잔류물(84.7 mg)의 메틸렌 클로라이드 용액(1.2 mL)에 실온에서 피리딘(0.0401 mL), 마그네슘 클로라이드(23.6 mg), 아세틱 안하이드라이드(0.0257 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반후, 반응 혼합물에 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 클로로포름/메탄올(4/1)로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과, 및 감압하에 농축하였다. 얻어진 농축잔류물(81.7 mg)의 에탄올 용액(0.71 mL)에 실온에서 히드라진(10.7 mg)의 수용액(0.355 ml)을 첨가하였다. 실온에서 48시간 교반후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조, 여과, 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.1 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.14 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.61-2.69 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05-3.18 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz).
실시예 100
5-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[4,5-c]아제핀-4(3H)-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-c]azepin-4(3H)-one)
Figure pct00054
참고예 51의 화합물(401 mg), 20% 팔라듐 하이드록사이드-카본(1.25 g), 및 메탄올(4.5 mL)의 혼합물을 수소 대기 하에(1 atm), 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물(283 mg), 트리에틸아민(915 mg) 및 에탄올(4.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 농축 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 얻어진 정제 산물(10.5 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(0.37 mL)에 빙냉 온도 하에서 55% 소듐 하이드록사이드(2.98 mg)를 첨가했다. 빙냉 온도 하에서 30분 교반후, 참고예 2의 화합물(11.0 mg)과 포타슘 아이오다이드(3.10 mg)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 얻어진 정제산물을 디클로로 메탄(0.37 mL)에 용해하고, 트리플루오로 아세트산(0.37 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하였다. 반응 혼합물을 역상 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(0.87 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.18 (2H, m), 2.63-2.84 (6H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40-3.62 (6H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz).
실시예 101
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[4,5-c]아제핀-4(1H)-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-1-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-c]azepin-4(1H)-one)
Figure pct00055
참고예 51의 화합물(697 mg), 20% 팔라듐 하이드록사이드-카본(3310 mg) 및 메탄올(7.9 mL)의 혼합물을 수소 대기 하(1 atm), 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물(492 mg), 트리에틸아민(2.18 mL) 및 에탄올(7.9 mL)의 혼합물을 72시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 얻어진 정제산물(5.9 mg)을 디클로로메탄(0.42 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (0.42 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 잔류물을 N,N-디메틸포름아마이드(0.42mL)에 용해하고, 0℃에서 8 mol/L 수성 포타슘 하이드록사이드(2.88 μL) 및 메틸 아이오다이드(3.27 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물(3.47 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(0.21 mL)에 빙냉 온도 하에서 55% 소듐 하이드라이드(1.68 mg)를 첨가하였다. 빙냉 온도 하에서 30분 교반후, 참고예 3의 화합물(5.84 mg)과 포타슘 아이오다이드(1.74 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.64 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.14 (2H, m), 2.20-2.34 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.05-3.19 (2H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 3.54-3.74 (6H, m), 3.92 (3H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.49-7.59 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz).
실시예 102
7-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-3-카르보니트릴 (7-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2,7-naphthyridine-3-carbonitrile)
Figure pct00056
참고예 62의 화합물(24.0 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(0.25 mL)에 실온에서 징크 시아나이드(25.1 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(11.7 mg) 을 첨가하였다. 100℃에서 1.5시간 동안 교반후, 반응 혼합물에 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(9.5 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.66-2.71 (6H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44-3.48 (4H, m), 3.65-3.74 (4H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 7.1 Hz), 7.49 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.19 (1H, s).
실시예 103
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피롤로[3,2-c]아제핀-4(1H)-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-1-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[3,2-c]azepin-4(1H)-one)
Figure pct00057
참고예 47의 화합물(75.0 mg)의 N-메틸피롤리돈 용액(0.53 mL)에 2,2-디메 톡시-N-메틸에탄-1-아민(251 mg), 메탄설폰산(27.4 μL) 및 마그네슘 설페이트(152 mg)을 첨가하고 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에 10 % 수성 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 9 이상으로 조정하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과, 및 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트/헥산(2/1)을 첨가하고 혼합물을 물로 세척했다. 합쳐진 수성층을 에틸 아세테이트/헥산(2/1)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과, 및 농축하였다. 농축잔류물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수득된 고체에 에틸 아세테이트(0.91 mL)를 첨가하였다. 70℃에서 모두 용해 된것을 확인한 후, 서서히 실온으로 냉각엿다. 고체가 석출된 것을 확인한 후, 빙냉 온도 하에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 0℃로 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물(46.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.18 (6H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01-3.14 (3H, m), 3.43-3.51 (5H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 104
2-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-6-에틸-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (2-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-6-ethyl-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)
Figure pct00058
실시예 62의 화합물(114 mg)의 테트라하이드로퓨란 용액(6.0 mL)에 실온에서 1.1 mol/L 수성 디에틸징크-헥산(0.329 mL), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 부가물(17.7 mg)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(62.3 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (3H, t, J = 6.4 Hz), 2.67-2.71 (4H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44-3.47 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.91 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1H, s).
실시예 105
5-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-1,3-디메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-1,3-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00059
실시예 69의 화합물(62.0 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(0.50 mL)에 실온에서 포타슘 카보네이트(54.1 mg), 트리메틸보록신(0.0500 mL), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(15.1 mg)을 첨가하였다. 마이크로파 조사하에 150℃에서 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.05 % 트리플루오로아세트산 포함)로 정제하여 표제 화합물(12.3 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.44 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.74 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, d J = 6.9 Hz), 3.70 (3H, s), 7.31-7.35 (1H, ddd, J = 8.3, 7.8 0.9 Hz), 7.44 (1H, ddd, J =7.8, 7.8, 0.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz).
실시예 106
5-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-3-메톡시-2-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(5-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-3-methoxy-2-methyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00060
실시예 73의 화합물(14.0 mg)의 메탄올 용액(1.0 mL)에 실온에서 소듐 메톡사이드(15.9 mg)를 첨가하였다. 120℃에서 5시간 교반후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(2.1 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.76 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (2H, J = 6.6 Hz), 3.67 (2H, J = 6.6 Hz), 4.34 (3H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.6 Hz).
실시예 107
2-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-6-[(2H3)메틸옥시](4,4-2H2)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (2-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-6-[(2H3)methyloxy](4,4-2H2)-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)
Figure pct00061
실시예 62의 화합물(60.0 mg)의 중수소 메탄올(deuteromethanol) 용액(0.50 mL)에 빙냉하에서 55% 소듐 하이드라이드(16.6 mg)를 첨가하였다. 80℃에서 4시간 동안 교반후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조, 여과하고, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(32.2 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.71 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.49 (1H, s), 7.33 (1H, 1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.79 (1H, s).
실시예 108
2-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-6-메틸-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (2-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-6-methyl-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)
Figure pct00062
실시예 62의 화합물(84.0 mg)의 1,2-디메톡시에탄 용액(1.6 mL)에 실온에서 포타슘 카보네이트(98.0 mg), 트리메틸보록신(0.0820 mL), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(41.1 mg)을 첨가하였다. 마이크로파 조사하에 100℃에서 3시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(7.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.56 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.32-7.36 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (1H, s).
실시예 109
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피롤로[3,2-c]아제핀-4(1H)-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-1-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[3,2-c]azepin-4(1H)-one)
Figure pct00063
참고예 49의 화합물(0.790 g), 소듐 설페이트(8.00 g) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.422 g)를 2,2-디메톡시-N-메틸에탄아민(25 mL)에 용해시키고, 혼합물을 150℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 클로로포름으로 세척 하였다. 여과액에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 역상 정제하여 표제 화합물(0.161 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15-2.16 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.74 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.48-3.49 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.56 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 8.3, 8.0, 0.9 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz).
실시예 110
2-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (2-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)
Figure pct00064
참고예 53의 화합물(70.0 mg), 참고예 52의 화합물(86.0 mg), 트리에틸아민(0.082 mL) 및 디클로로메탄(2.0 mL)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보론하이드라이드(78 2.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 농축잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.20 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.72-2.81 (6H, m), 3.11 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.72-3.81 (4H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.29 (1H, s).
실시예 111
2-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-6-[(옥세탄-3-일)옥시]-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (2-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-6-[(oxetan-3-yl)oxy]-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)
Figure pct00065
N,N-디메틸포름아마이드(0.21 mL) 내의 옥세탄-3-올(83.0 mg)에 빙냉 온도 하에 55% 소듐 하이드라이드(36.9 mg)를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반후, 반응 혼합물에 실시예 62의 화합물(50.0 mg)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(11.4 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 2.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.77 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.71 (2H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 5.00 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.63-5.69 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 0.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.71 (1H, s).
실시예 112
5-{2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-2-플루오로-1-메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-fluoro-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one)
Figure pct00066
실시예 61의 화합물(286 mg)의 메탄올 용액(3.6 mL)에 푸마르산(84.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 고체(300 mg)를 얻었다. 수득된 고체(300 mg), N-플루오로벤젠설폰이미드(370 mg) 및 아세토니트릴 (2.9 mL)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 추가로 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(3.7 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.72-2.79 (6H, m), 3.41 (3H, s), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.61-3.74 (4H, m), 5.86 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz).
실시예 113
2-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-6-메틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (2-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-6-methyl-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)
Figure pct00067
실시예 3의 화합물(104mg)의 1,4-디옥산 용액(1.0mL)에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(60.3mg)을 첨가하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반후, 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 추가로 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(10.5mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 2.73 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.17-7.22 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.49 (1H, s).
실시예 114
6-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2,4-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2,4-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one)
Figure pct00068
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 참고예 3의 화합물 및 2,4-디메틸-피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.08 (4H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.98 (3H, s), 2.99-3.10 (3H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 115 내지 139
실시예 3의 방법에 따라, 실시예 115 내지 139의 화합물을 대응 참고예 화합물로부터 제조하였다.
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 140 내지 152
실시예 22의 방법에 따라, 실시예 140 내지 152의 화합물을 대응 참고예 화합물로부터 제조하였다.
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
실시예 153
6-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6H)-one)
Figure pct00077
실시예 32의 방법에 따라, 대응 참고예로부터 표제 화합물을 제조하였다.
LC-MS: R.T. = 1.22 min, ObsMS = 379 [M+1]
실시예 154 내지 175
실시예 32의 방법에 따라, 대응 참고예로부터 실시예 154 내지 175 화합물을 제조하였다.
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 176 내지 179
실시예 88의 방법에 따라, 실시예 176 내지 179의 화합물을 대응 참고예 화합물로부터 제조하였다.
Figure pct00083
실시예 180 내지 182
실시예 93의 방법에 따라, 실시예 180 내지 182의 화합물을 대응 참고예 화합물로부터 제조하였다.
Figure pct00084
실시예 183 내지 185
실시예 108의 방법에 따라, 실시예 183 내지 185의 화합물을 대응 실시예 144 또는 실시예 146의 화합물로부터 제조하였다.
Figure pct00085
실시예 186 내지 187
실시예 106의 방법에 따라, 실시예 186 내지 187의 화합물을 대응 실시예 144 또는 실시예 146의 화합물로부터 제조하였다.
Figure pct00086
실시예 188
7-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-플루오로-6,7-디하이드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 (7-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-fluoro-6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8(5H)-one)
Figure pct00087
실시예 146의 화합물(10.0 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(0.5 mL)에 세슘 플루오라이드(18.5 mg)를 첨가하였다. 마이크로파 조사 하에 200℃에서 2시간 동안 교반후, 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 농축하였다. 농축 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.6 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.16 (4H, m), 2.29 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.09-3.18 (3H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 3.2 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.66-7.74 (2H, m).
실시예 189
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00088
참고예 54의 화합물(210 mg)의 테트라하이드로퓨란 용액(6.0 mL)에 5 mol/L 염산(1.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축잔류물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 추가로 역상 액체 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함)로 정제하여 표제 화합물(96.0 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.12 (4H, m), 2.19-2.31 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.04-3.18 (3H, m), 3.64-3.73 (4H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, s).
실시예 190
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-6,7-디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-6,7-dihydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-4(5H)-one)
Figure pct00089
실시예 110 및 참고예 52과 유사한 방법에 따라, 3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸 하이드로클로라이드 (3-(piperidin-4-yl)benzo[d]isoxazole hydrochloride)로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.09 (4H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.98-3.09 (5H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, s).
실시예 191
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-6,7-디하이드로[1,3]이미다졸로[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-6,7-dihydro[1,3]imidazolo[4,5-c]pyridin-4(5H)-one)
Figure pct00090
6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온(78.5 mg)의 테트라하이드로퓨란 용액(2.0 mL)에 디-tert-부틸 디카보네이트(187 mg )를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 수득된 고체(17.0 mg) 및 참고예 3의 화합물(19.9 mg)의 톨루엔 용액(0.4 mL)에 테트라부틸암모늄 브로마이드(7.62 mg)와 포타슘 하이드록사이드(6.03 mg)를 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 그리고 나서, 4 mol/L 염산-에틸 아세테이트(0.5 mL)를 첨가 하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(14.4 mg)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.13 (4H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.00-3.16 (3H, m), 3.61 (2H, td, J = 7.1, 2.6 Hz), 4.44 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.23 (1H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz).
실시예 192
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-3-브로모-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-3-bromo-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00091
55% 소듐 하이드라이드(31.6 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 현탁액 (1.3 mL)에 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온(177 mg)를 빙냉 온도 하에서 첨가하였다. 빙냉 온도 하에서 1시간 동안 교반 후, 포타슘 아이오다이드(43.7 mg) 및 참고예 3의 화합물(146 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름(30 mL × 2)으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻어진 산물에 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(47.8 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.14 (4H, m), 2.24-2.32 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.06-3.14 (1H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.65-3.73 (4H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz).
실시예 193
6-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one)
Figure pct00092
실시예 179의 화합물(100 mg)의 1,4-디옥산 용액(0.7 mL)에 디메틸디옥시란(37.8 mg)을 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 교반후, 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름(30 mL × 2)으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 농축잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 추가로 분취 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(8.10 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.67 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.77 (3H, s), 3.49 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.49 (1H, s).
실시예 194
6-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (6-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one)
Figure pct00093
실시예 193과 유사한 방법에 따라, 실시예 150의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.08 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.77 (3H, s), 2.95-3.08 (3H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.49 (1H, s).
참고예 1
3-[4-(2-클로로에틸)피페라진-1-일]-1,2-벤조이속사졸 (3-[4-(2-Chloroethyl)piperazin-1-yl]-1,2-benzoisoxazole)
Figure pct00094
3-(피페라진-1-일)벤조[d]이속사졸하이드로클로라이드(5.44 g), 포타슘 하이드록사이드(3.82 g), 1-브로모-2-클로로에탄(9.41 mL), 테트라하이드로퓨란 (100 mL) 및 물(100 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3.45 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.56-2.92 (6H, m), 3.42-3.76 (6H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz).
참고예 2
3-[4-(2-클로로에틸)피페라진-1-일]-1,2-벤조이소티아졸 (3-[4-(2-Chloroethyl)piperazin-1-yl]-1,2-benzoisothiazole)
Figure pct00095
3-(피페라진-1-일)벤조[d]이소티아졸(25.0 g), 포타슘 하이드록사이드(12.8 g), 테트라하이드로퓨란(60 mL) 및 물 (7.5 mL)의 혼합물에 1-브로모-2-클로로에탄(37.8 mL)을 첨가하여 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(22.3g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.88-7.92 (1H, m).
참고예 3
3-[1-(2-클로로에틸)피페리딘-4-일]-1,2-벤조이속사졸 (3-[1-(2-Chloroethyl)piperidin-4-yl]-1,2-benzoisoxazole)
Figure pct00096
3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸하이드로클로라이드(2.01 g), 테트라하이드로퓨란(4.0 mL) 및 물(2.4 mL)의 혼합물에 포타슘 하이드록사이드(1.42 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그리고 나서, 1-브로모-2-클로로에탄(2.79 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.10 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.20 (4H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.04-3.15 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.74-7.78 (1H, m).
참고예 4 내지 5
참고예 3의 방법에 따라, 대응 개시 물질로부터 참고예 4 내지 5의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00097
참고예 6
3-[1-(2-클로로에틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로-5-메틸-1,2-벤조이속사졸 (3-[1-(2-Chloroethyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-5-methyl-1,2-benzoisoxazole)
Figure pct00098
a) tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-[methoxy(methyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate) (화합물 IN-1-1)의 제조
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(5.00 g), O-디메틸히드록시아민 하이드로클로라이드(3.19 g), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(5.02 g), 트리에틸아민(4.41 g) 및 N,N-디메틸포름아마이드(100 mL)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 2회, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 및 포화 염수(brine)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (4.52 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.63-1.76 (4H, m), 2.70-2.86 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.03-4.24 (2H, m).
b) tert-부틸 4-(2,4-디플루오로-5-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(2,4-difluoro-5-methylbenzoyl)piperidine-1-carboxylate) (화합물 IN-1-2)의 제조
1-브로모-2,4-디플루오로-5-메틸벤젠(2.28 g)의 테트라하이드로퓨란 용액(36 mL)에 -78℃에서 1.63 mol/L n-부틸리튬/헥산(7.43 mL)를 3분 적하했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 화합물 IN-1-1(1.50g)을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.01g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 6.80-6.87 (1H, m), 7.17-7.25 (1H, m).
c) tert-부틸 4-(6-플루오로-5-메틸-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(6-fluoro-5-methyl-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate) (화합물 IN-1-3)의 제조
화합물 IN-1-2(731 mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(599 mg), 소듐 아세테이트(707 mg) 및 에탄올 (10 mL)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻어진 산물(335 mg), 세슘 카보네이트(615 mg) 및 아세토니트릴(9.0 mL)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 130℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(90.8 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-1.99 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.38 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.89-3.03 (2H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 4.11-4.36 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.1 Hz).
d) 3-[1-(2-클로로에틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로-5-메틸-1,2-벤조이속사졸(3-[1-(2-chloroethyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-5-methyl-1,2-benzoisoxazole) (참고예 6)의 제조
화합물 IN-1-3(131 mg)의 디클로로메탄 용액(1.0 mL)에 4 mol/L 염산/에틸 아세테이트(1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 농축하여 결과물 고체(114 mg)를 얻었다. 얻어진 고체(114 mg), 포타슘 카보네이트(232 mg), 1-브로모-2-클로로에탄(301 mg), 테트라하이드로퓨란(1.7 mL) 및 물 (0.42 mL)의 혼합물을 실온에서 밤샘 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (41.8 mg)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.98-2.45 (9H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 3.00-3.15 (3H, m), 3.58-3.75 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz).
참고예 7
3-[1-(2-클로로에틸)피페리딘-4-일]-5-메틸-1,2-벤조이속사졸 (3-[1-(2-Chloroethyl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1,2-benzoisoxazole)
Figure pct00099
참고예 6과 유사한 방법에 따라, 1-플루오로-2-아이오도-4-메틸벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.25 (4H, m), 2.27-2.42 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.71-2.97 (2H, m), 2.99-3.22 (3H, m), 3.58-3.80 (2H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz).
참고예 8
3-(피페리딘-4-일)-1,2-벤조이소티아졸 (3-(Piperidin-4-yl)-1,2-benzoisothiazole)
Figure pct00100
a) tert-부틸 4-[2-(벤질설파닐)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl 4-[2-(benzylsulfanyl)benzoyl]piperidine-1-carboxylate) (화합물 IN-2-1)의 제조
tert-부틸 4-(2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(664 mg)의 디메틸설폭사이드 용액(5.0 mL)에 무수 소듐 설파이드(554 mg)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 여기에 추가로 무수 소듐 설파이드(560 mg)를 첨가하고, 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포타슘 카보네이트(895 mg) 및 벤질 브로마이드(0.270 mL)를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 교반후, 반응 혼합물에 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(391 mg)를 얻었다.
LC-MS: R.T. = 2.12 min ObsMS = 412 [M+1]
b) tert-부틸 4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl 4-(1,2-benzoisothiazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate) (화합물 IN-2-2)의 제조
화합물 IN-2-1(391 mg)의 디클로로메탄 용액(5.0 mL)에 빙냉 온도 하에 설퍼릴 클로라이드(0.081 mL)를 첨가하고, 혼합물을 빙냉 온도 하에 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물의 테트라하이드로퓨란 용액(5.0mL)에 2mol/L 암모니아-에탄올(4.75mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염수로 세척한 후, 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(187mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.86-2.10 (4H, m), 2.85-3.04 (2H, m), 3.31-3.44 (1H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz).
c) 3-(피 페리딘-4-일)-1,2-벤조이소티아졸(3-(piperidin-4-yl)-1,2-benzoisothiazole) (참고예 8)의 제조
화합물 IN-2-2(173 mg)의 클로로포름 용액(5.0 mL)에 4 mol/L 염산-에틸 아세테이트(5.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물(119 mg)를 얻었다.
LC-MS: R.T. = 1.28 min ObsMS = 219 [M+1]
참고예 9
6-플루오로-3-(피페라진-1-일)-1,2-벤조이소티아졸 (6-Fluoro-3-(piperazin-1-yl)-1,2-benzoisothiazole)
Figure pct00101
a) tert-부틸 4-(6-플루오로-1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(6-fluoro-1,2-benzoisothiazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate) (화합물 IN-3-1)의 제조
6-플루오로벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온(2.00 g), 트리에틸아민(8.22 mL) 및 1,4-디옥산(59 mL)의 혼합물에 브로모트리(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V) (6.06 g)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트(6.61 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.260 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.65 (4H, t, J = 5.0 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 2.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.9, 4.8 Hz).
b) 6-플루오로-3-(피페라진-1-일)-1,2-벤조이소티아졸 (6-fluoro-3-(piperazin-1-yl)-1,2-benzoisothiazole) (참고예 9)의 제조
화합물 IN-3-1(912 mg)의 디클로로메탄 용액(6.8 mL)에 트리플루오로 아세트산(6.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 농축하고, 여기에 포화 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(639 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.12 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.50 (4H, t, J = 4.8 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 2.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.9, 4.8 Hz).
참고예 10
6-메톡시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (6-Methoxy-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)
Figure pct00102
28% 소듐 메톡사이드-메탄올 용액(50.0 mL)에 실온에서 6-브로모-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(5.00 g)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반 후, 0℃에서 반응 혼합물에 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(3.68 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53 (2H, td, J = 6.5, 3.1 Hz), 3.96 (3H, s), 6.06 (1H, br s), 6.53 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.80 (1H, s).
참고예 11
5-메틸-6,7-디하이드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 (5-Methyl-6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8(5H)-one)
Figure pct00103
a) 메틸 3-(시아노메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (methyl 3-(cyanomethyl)pyridine-2-carboxylate) (화합물 IN-4-1)의 제조
메틸 3-메틸피콜리네이트(1.00 g)의 클로로포름 용액(27 mL)에 실온에서 N-브로모석신이미드(1.53 g) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.214 g)을 첨가하였다. 70℃에서 16시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 티오설페이트를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 얻어진 산물(0.304 g)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(3.3 mL)에 실온에서 소듐 시아나이드(0.0712 g)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.0440 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz).
b) 메틸 3-(1-시아노에틸)피리딘-2-카르복실레이트 (methyl 3-(1-cyanoethyl)pyridine-2-carboxylate) (화합물 IN-4-2)의 제조
화합물 IN-4-1(63.0 mg)의 테트라하이드로퓨란 용액(1.2 mL)에 빙냉 온도하에서 55% 소듐 하이드라이드(15.6 mg)를 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반 후, 메틸 아이오다이드(0.0291 mL)의 테트라하이드로퓨란 용액(0.30 mL)을 적하했다. 0℃에서 30분간 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(35.0 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.66 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.00 (3H, s), 5.09 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.6, 4.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.70 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).
c) 5-메틸-6,7-디하이드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 (5-methyl-6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8(5H)-one) (참고예 11)의 제조
화합물 IN-4-2(35.0 mg)의 에탄올 용액(2.17 mL)에 빙냉 온도 하에서 레이니니켈(raney nickel)(15.8 mg)을 첨가하였다. 수소 대기 하에서 50℃에서 5시간 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(22.3 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.10-3.21 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.80 (1H, br s), 8.64 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz).
참고예 12
1-메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 (1-Methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one)
Figure pct00104
a) 1-메틸-1,5-디하이드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 (1-methyl-1,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one) (화합물 IN-5-1)의 제조
4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-C]피리딘(100 mg) 및 포름산(1.40 mL)의 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(127 mg)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 4.03 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, s), 9.20 (1H, s).
b) 1-메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 (1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one) (참고예 12)의 제조
화합물 IN-5-1(0.106 g), 20 % 팔라듐 하이드록사이드-탄소(1.25 g) 및 아세트산(7.1 mL)의 혼합물을 수소 대기(1 atm), 70℃에서 8시간 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(13.9 mg)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 3.01-2.91 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.66-3.57 (2H, m), 7.97 (1H, s).
참고예 13
2-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (2-Methyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00105
피페리딘-2,4-디온(19.0 g), 아세트산(1.01 g) 및 N,N-디메틸포름아마이드(80 mL)의 혼합물에 메틸히드라진(7.74 g)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈(44.0 g)을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 디에틸 에테르(100 mL)을 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(14.4 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (2H, td, J = 6.6, 2.6 Hz), 3.90 (3H, s), 5.85 (1H, s), 7.78 (1H, s).
참고예 14
2-사이클로프로필-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (2-Cyclopropyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00106
참고예 13과 유사한 방법에 따라, 사이클로프로필히드라진 모노하이드로클로라이드에 의해 표제 화합물을 정제하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.15 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.55-3.60 (2H, m), 5.56 (1H, brs), 7.87 (1H, s).
참고예 15
1-메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1-Methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00107
피페리딘-2,4-디온(500 mg)의 에탄올 용액(9.0 mL)에 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈(681 mg)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그리고 나서, 빙냉 온도 하에서 메틸히드라진(224 mg)을 적하하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여기에 디에틸 에테르(15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 마쇄(triturate)하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(565 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.63 (2H, td, J = 6.8, 2.4 Hz), 3.84 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.87 (1H, s).
참고예 16
1,7-디메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (1,7-Dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00108
참고예 15와 유사한 방법에 따라, 5-메틸-2,4-피페리딘디온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.06-3.14 (1H, m), 3.29 (1H, dq, J = 12.5, 2.2 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.4, 5.0 Hz), 3.85 (3H, s), 5.29 (1H, brs), 7.86 (1H, s).
참고예 17
1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]아제핀-4(1H)-온 (1-Methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[4,3-c]azepin-4(1H)-one)
Figure pct00109
a) N-(1-메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-인다졸-4-일리덴)하이드록실아민 (N-(1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-ylidene)hydroxylamine) (화합물 IN-6-1)의 제조
1-메틸-6,7-디하이드로-1H-인다졸-4(5H)-온(855 mg), 히드록실아민 하이드로클로라이드(475 mg), 소듐 아세테이트(560 mg) 및 에탄올 ( )의 혼합물을 60 ℃에서 14시간 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 농축 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 마쇄하고, 여과하여 수집하고, 건조하여 표제 화합물(635 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.08 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.81 (3H, s), 8.19 (1H, s).
b) 1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]아제핀-4(1H)-온 (1-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[4,3-c]azepin-4(1H)-one) (참고예 17)의 제조
화합물 IN-6-1(7.86 g), 트리에틸아민(9.95 mL) 및 디클로로메탄 (95 mL)의 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(10.4 g)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 환류 하에 가열하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트(18 mL)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 고체가 모두 용해된 것을 확인한 후, 혼합물을 실온으로 서서히 냉각하고, 헥산(18 mL) 및 에틸 아세테이트(3.0 mL)를 차례로 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 석출 된 고체를 여과하여 수집하고, 헥산:에틸 아세테이트(2:3, 50 mL) 및 헥산(20 mL)으로 세척하고, 건조하여 고체(13.6 g)를 얻었다. 수득된 고체(13.6 g) 및 트리플루오로 아세트산(22.9 mL)의 혼합물을 30분간 환류 하에 가열하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 농축하고, 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 수득된 고체에 에탄올(60 mL)을 첨가하고, 80 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 서서히 실온으로 냉각하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 에탄올:헥산 (1:1, 10 mL)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물(5.52 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13-2.20 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.38 (2H, td, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 6.10 (1H, brs), 7.99 (1H, s).
참고예 18
1,3-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]아제핀-4(1H)-온 (1,3-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[4,3-c]azepin-4(1H)-one)
Figure pct00110
참고예 17과 유사한 방법에 따라, 1,3-디메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-인다졸-4-온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.13 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.26-3.33 (2H, m), 3.69 (3H, s), 6.18 (1H, brs).
참고예 19
6-메틸-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (6-Methyl-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)
Figure pct00111
a) 메틸 4-클로로-6-메틸피리딘-3-카복실레이트 (methyl 4-chloro-6-methylpyridine-3-carboxylate) (화합물 IN-7-1)의 제조
4-하이드록시-6-메틸 니코티네이트(1.00 g)의 톨루엔 용액(6.5 mL)에 실온에서 N,N-디메틸포름아마이드(0.0200 mL)를 첨가하고, 그리고 나서 옥살일 클로라이드(3. 00 mL)를 적하하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 톨루엔(3.0 mL)을 첨가한 후 0℃에서 메탄올(10 mL)을 첨가 하였다. 실온에서 30분 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(1.20 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.57 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.27 (1H, s), 8.92 (1H, s).
b) 메틸 4-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (methyl 4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-6-methylpyridine-3-carboxylate) (화합물 IN-7-2)의 제조
화합물 IN-7-1(5.03 g) 및 톨루엔/물(3:1, 54 mL)의 혼합물에 실온에서 포타슘 tert-부틸 N-[2-(트리플루오로보라누이딜)에틸]카바메이트(10.2 g), 세슘 카보네이트(22.1 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드 디클로로메탄 부가물(1.98 g)을 첨가하였다. 질소 대기 하에서 100 ℃에서 3시간 동안 교반후, 반응 혼합물에 물(55 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(7.84 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 2.57 (3H, s), 3.11-3.17 (2H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 3.90 (3H, s), 7.08 (1H, s), 8.97 (1H, s).
c) 6-메틸-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (6-methyl-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1(2H)-one) (참고예 19)의 제조
화합물 IN-7-2 (1.25 g)의 에틸 아세테이트/메탄올 용액(1:1,4.2 mL)에 실온에서 4 mol/L 염산-에틸 아세테이트(21.2 mL, 85.0 mmol )를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (5.0 mL)에 용해시키고, 여기에 실온에서 28% 소듐 메톡사이드-메탄올 용액(3.27 g)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 2 mol/L 염산(10.0 ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 수성층을 세척하였다. 수성층에 1 mol/L 수성 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 중화하고, 혼합물을 클로로포름/메탄올(4:1)로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올/헥산으로 마쇄하여 표제 화합물(519 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.60 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.59 (2H, td, J = 6.6, 2.9 Hz), 6.36 (1H, s), 7.03 (1H, s), 9.08 (1H, s).
참고예 20
6'-메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스피르[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-1'-온 (6'-Methyl-2',3'-dihydro-1'H-spir[cyclopropane-1,4'-[2,7]naphthyridine]-1'-one)
Figure pct00112
a) 메틸 6-클로로-4-(시아노메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (methyl 6-chloro-4-(cyanomethyl)pyridine-3-carboxylate) (화합물 IN-8-1)의 제조
메틸 4,6-디클로로니코티네이트(5.00 g)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액 (49 mL)에 실온에서 포타슘 카보네이트(6.71 g) 및 tert-부틸 시아노아세테이트(3.77 g)를 첨가하였다. 100℃에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2 mol/L 염산(35 mL)으로 중화하고, 톨루엔(100 mL×4)으로 추출 하였다. 유기층을 0.1 mol/L 염산(50 mL)로 세척한 후, 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 용매가 300 mL로 줄어들 때까지 감압 하에 농축하고, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.462 g)를 첨가하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반후, 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(4.35 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.65 (1H, s), 9.02 (1H, s).
b) 메틸 4-(시아노메틸)-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (methyl 4-(cyanomethyl)-6-methylpyridine-3-carboxylate) (화합물 IN-8-2)의 제조
화합물 IN-8-1 (2.55 g)의 1,2-디메톡시에탄 용액(17 mL)에 실온에서 포타슘 카보네이트(2.51 g), 트리메틸보록신(5.08 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.40 g)을 첨가하였다. 100℃에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(465 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.44 (1H, s), 9.11 (1H, s).
c) 메틸 4-(1-시아노사이클로프로필)-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (methyl 4-(1-cyanocyclopropyl)-6-methylpyridine-3-carboxylate) (화합물 IN-8-3)의 제조
화합물 IN-8-2(101 mg)의 아세토니트릴 용액(1.8 mL)에 실온에서 1,2-디브로모에탄(0.0554 mL) 및 포타슘 카보네이트(220 mg)를 첨가하였다. 70℃에서 48시간 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(67.1 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (2H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 1.76 (2H, t, J = 3.7 Hz), 2.60 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.18 (1H, s), 9.05 (1H, s).
d) 6'-메틸-2',3'-디하이드로-1'H-스피르[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-1'-온 (6'-methyl-2',3'-dihydro-1'H-spir[cyclopropane-1,4'-[2,7]naphthyridine]-1'-one) (참고예 20)의 제조
화합물 IN-8-3 (61.0 mg)의 에탄올 용액(3.3 mL)에 빙냉 온도 하에 50 % 레이니니켈-물 현탁액(0.17 mL)을 첨가하였다. 수소 대기 하에서 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(35.4 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.07 (2H, t, J = 2.9 Hz), 1.12 (2H, t, J = 2.9 Hz), 2.55 (3H,s), 3.39 (2H, d, J = 2.7 Hz), 6.59 (1H, s), 7.40 (1H, brs), 9.06 (1H, s).
참고예 21
4,4,6-트리메틸-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (4,4,6-Trimethyl-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-1(2H)-one)
Figure pct00113
참고예 20과 유사한 방법에 따라, 화합물 IN-8-2로부터 메틸 아이오다이드를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (6H, s), 2.62 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.52 (1H, brs), 7.09 (1H, s), 9.09 (1H, s).
참고예 22
7-(2-히드록시-2-메톡시에틸)-6,7-디하이드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 (7-(2-Hydroxy-2-methoxyethyl)-6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8(5H)-one)
Figure pct00114
a) 7-(프로프-2-엔-1-일)-6,7-디하이드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 (7-(prop-2-en-1-yl)-6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8(5H)-one) (화합물 IN-9-1)의 제조
6,7-디하이드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온(1.29 g)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(20 mL)에 빙냉 온도 하에 55% 소듐 하이드라이드(0.456 g)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 여기에 아릴 아이오다이드(0.949 mL)를 빙냉 온도 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.97 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23-4.29 (2H, m), 5.20-5.32 (2H, m), 5.80-5.95 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 7.7, 4.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.71 (1H, d, J = 4.6 Hz).
b) 7-(2-히드록시-2-메톡시에틸)-6,7-디하이드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 (7-(2-hydroxy-2-methoxyethyl)-6,7-dihydro-1,7-naphthyridin-8(5H)-one) (참고예 22)의 제조
화합물 IN-9-1(1.69 g), 테트라하이드로퓨란 (44 mL) 및 물(22 mL)의 혼합물에 빙냉 온도 하에서 소듐 퍼아이오데이트(4.80 g) 및 오스뮴 테트록사이드(0.183 g)를 첨가하였다. 빙냉 온도 하에 6시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 클로로포름/메탄올(4/1)로 세척하였다. 여과액에 포화 수성 소듐 티오설페이트를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름/메탄올(4/1, 50 mL×12)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.65 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.02-3.11 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.68 (2H, dd, J = 13.8, 5.1 Hz), 3.75-3.89 (2H, m), 4.61-4.72 (1H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 8.68-8.72 (1H, m).
참고예 23 내지 25
참고예 22의 방법에 따라, 참고예 23 내지 25의 화합물을 대응 개시 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00115
참고예 26
2-메틸-6,7-디하이드로[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 (2-Methyl-6,7-dihydro[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridin-4(5H)-one)
Figure pct00116
a) 에틸 5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-옥소펜타노에이트 (ethyl 5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxopentanoate) (화합물 IN-10-1)의 제조
3-([(벤질옥시)카르보닐]아미노)프로피온산(10.0 g)을 테트라하이드로퓨란(180 mL)에 용해하고, 카르보닐-1,1'-디이미다졸(7.99 g)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반 후, 포타슘 에틸 말로네이트(9.91 g)를 첨가한 후, 마그네슘 클로라이드(5.54 g)를 서서히 첨가하였다. 15분간 교반 후, 혼합물을 50℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(8.58 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08-2.20 (2H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.98 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.72 (1H, s), 5.00 (2H, s), 5.25 (1H, brs), 7.27-7.37 (5H, m).
b) 에틸 5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-클로로-3-옥소펜타노에이트 (ethyl 5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-chloro-3-oxopentanoate) (화합물 IN-10-2)의 제조
화합물 IN-10-1(8.58 g)을 메틸렌 클로라이드(150 mL)에 용해하고, 설퍼릴 클로라이드(2.38 mL)를 0℃에서 적하했다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(9.47 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.96-3.03 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.77 (1H, s), 5.09 (2H, s), 5.16 (1H, brs), 7.29-7.43 (5H, m).
c) 에틸 2-(아세틸옥시)-5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-옥소펜타노에이트 (ethyl 2-(acetyloxy)-5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxopentanoate) (화합물 IN-10-3)의 제조
화합물 IN-10-2(1.50 g)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해하고, 아세트산(0.786 mL) 및 트리에틸아민(3.19 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤샘 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(1.57 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.89-2.97 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 5.18 (1H, brs), 5.47 (1H, s), 7.30-7.37 (5H, m).
d) 에틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (ethyl 4-(2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}ethyl)-2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxylate) (화합물 IN-10-4)의 제조
화합물 IN-10-3(9.11 g)과 암모늄 아세테이트(4.00g)를 아세트산(40 mL)에 용해하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(8.74 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.53 (2H, td, J = 6.1, 6.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.06 (2H, s), 5.30 (1H, s), 7.26-7.36 (5H, m).
e) 에틸 4-(2-아미노에틸)-2-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (ethyl 4-(2-aminoethyl)-2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxylate) (화합물 IN-10-5)의 제조
화합물 IN-10-4(3.44 g)와 5% Pd-C(2.00 g)를 에탄올(25 mL)에 용해시켰다. 그리고 나서, 수소 대기 하에서 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(1.78 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.99 (2H, dd, J = 10.1, 3.7 Hz), 3.05-3.08 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz).
f) 2-메틸-6,7-디하이드로[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 (2-methyl-6,7-dihydro[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridin-4(5H)-one) (참고예 26)의 제조
화합물 IN-10-5(0.749 g), 포타슘 카보네이트(0.627g), 디메톡시에탄(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거했다. 그리고 나서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.322 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.55 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.65 (2H, td, J = 7.1, 2.3 Hz), 5.96 (1H, s).
참고예 27 내지 30
참고예 26의 방법에 따라, 해당 개시 물질로부터 참고예 27 내지 30의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00117
참고예 31
2-메틸-6,7-디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 (2-Methyl-6,7-dihydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-4(5H)-one)
Figure pct00118
a) 에틸 5-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (ethyl 5-(2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}ethyl)-1,3-oxazole-4-carboxylate) (화합물 IN-11-1)의 제조
3-([(벤질옥시)카르보닐]아미노)프로피온산(5.00 g)의 테트하이드로퓨란 용액(50 mL)에 실온 하에서 카르보닐-1,1'-디이미다졸(4.00 g)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반후, 여기에 트리에틸아민(4.06 mL) 및 이소시아노에틸 아세테이트(3.20 mL)를 첨가하였다. 65℃에서 24시간 동안 교반후, 반응 혼합물에 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조, 여과 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3.99 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53 (2H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 7.29-7.33 (5H, m), 7.74 (1H, s).
b) 에틸 5-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-아이오도-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (ethyl 5-(2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}ethyl)-2-iodo-1,3-oxazole-4-carboxylate) (화합물 IN-11-2)의 제조
화합물 IN-11-1(446 mg)의 테트라하이드로퓨란 용액(2.1 mL)에 -40℃에서 1.0 mol/L 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드-테트라하이드로퓨란 용액(3.08 mL)을 첨가하였다. -40℃에서 15분 교반 후, 0.5 mol/L 징크-테트라하이드로퓨란 용액(6.17 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 0℃까지 승온시키고, 아이오딘(462 mg)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 티오설페이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(510 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.07 (2H, s), 7.32 (5H, dd, J = 10.1, 8.3 Hz).
c) 에틸 5-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (ethyl 5-(2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}ethyl)-2-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylate) (화합물 IN-11-3)의 제조
화합물 IN-11-2(265 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(1.5 mL)에 실온 하에서 포타슘 카보네이트(247 mg), 트리메틸보록신(97.0 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(68.9 mg)을 첨가하였다. 마이크로파 조사하에 120℃에서 1.5시간 반응시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(100 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 3.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.46 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.00-5.03 (1H, br s) 7.27-7.35 (5H, m).
d) 2-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4(5H)-온 (2-methyl-6,7-dihydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-4(5H)-one) (참고예 31)의 제조
화합물 IN-11-3(710 mg)의 에탄올 용액(11 mL)에 실온 하에서 팔라듐-카본(227 mg)을 첨가하였다. 수소 대기 하에서 실온에서 15시간 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다.
얻어진 잔류물(423 mg)의 1,2-디메톡시에탄/물 용액(1/1, 1.9 mL)에 실온 하에서 포타슘 카보네이트(384 mg)를 첨가하였다. 실온에서 2일간 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(209 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.48 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (2H, td, J = 7.1, 2.5 Hz), 5.40 (1H, brs).
참고예 32
2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-[1,3]옥사졸로[4,5-c]아제핀-4-온 (2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepin-4-one)
Figure pct00119
참고예 31과 유사한 방법에 따라, 4-([(벤질옥시)카르보닐]아미노)부탄산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07-2.13 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.37 (2H, dd, J = 9.8, 5.4 Hz), 6.12 (1H, brs).
참고예 33
1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]아제핀-8(1H)-온 (1-Methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[3,4-c]azepin-8(1H)-one)
Figure pct00120
a) 메틸 4-(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로프-1-인-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (methyl 4-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}prop-1-yn-1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate) (화합물 IN-12-1)의 제조
메틸 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(600 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(5.0 mL)에 벤질프로프-2-인-1-일카바메이트(640 mg), 트리에틸아민(2.20 mL), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(158 mg) 및 아이오딘화 구리(I)(43.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트/톨루엔(1/1)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(610 mg)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.99 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 7.29-7.43 (5H, m), 7.54 (1H, s).
b) 1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]아제핀-8(1H)-온 (1-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[3,4-c]azepin-8(1H)-one) (참고예 33)의 제조
화합물 IN-12-1(610 mg)의 메탄올 용액(10 mL)에 10% 팔라듐-카본(600 mg)을 첨가하고, 수소 대기(0.3MPa) 하에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올 용액(10 mL)에 트리에틸아민(0.519 mL)을 첨가하고, 혼합물을 140시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(130 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.07 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.28-3.34 (2H, m), 4.14 (3H, s), 5.93 (1H, brs), 7.31 (1H, s).
참고예 34
2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]아제핀-8(2H)-온 (2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[3,4-c]azepin-8(2H)-one)
Figure pct00121
참고예 33과 유사한 방법에 따라, 메틸 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.09 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.33-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.11 (1H, brs), 7.23 (1H, s).
참고예 35
3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[4,5-c]아제핀-4(3H)-온 (3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-c]azepin-4(3H)-one)
Figure pct00122
a) 메틸 4-(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로프-1-인-1-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (methyl 4-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}prop-1-yn-1-yl)-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate) (화합물 IN-13-1)의 제조
메틸 4-이미다졸카르복실레이트(375 mg), N-브로모석신이미드(529 mg) 및 아세토니트릴(15 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제 하였다. 얻어진 정제 산물(0.267 g)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(6.5 mL)에 빙냉 온도 하에 55% 소듐 하이드라이드(0.0680 g)을 첨가하였다. 빙냉 온도 하에서 30분간 교반 후, 메틸 아이오다이드(0.277 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제 하였다. 얻어진 정제 산물(176 mg), N-(tert-부톡시카르보닐)프로프아르길아민(228 mg), 아이오딘화 구리(I)(15.3 mg), 트리에틸아민(0.569 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(56.4 mg) 및 N,N-디메틸포름아마이드(15 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(101 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.79-3.91 (5H, m), 4.27 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.13 (3H, s), 7.28-7.42 (5H, m), 7.49-7.61 (1H, m).
b) 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[4,5-c]아제핀-4(3H)-온 (3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-c]azepin-4(3H)-one) (참고예 35)의 제조
화합물 IN-13-1(101 mg), 20% 팔라듐 하이드록사이드-카본(0.173 g) 및 메탄올(1.7 mL)의 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 여과 하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물(60.9 mg), 트리에틸아민(125 mg) 및 에탄올(1.6 mL)의 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(6.6 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.97-2.08 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.71 (1H, s).
참고예 36
1-메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1-Methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one)
Figure pct00123
2,4-피페리딘디온(200 mg), 메틸아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈(253 mg), p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(33.6 mg) 및 톨루엔(8.8 mL)의 혼합물을 Dean-Stark 장치로 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 실온에서 트리플루오로아세트산(1.6 mL)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반후, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 공비 제거하였다. 잔류물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(194 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.81 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.55-3.62 (5H, m), 5.34 (1H, brs), 6.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 4.6 Hz).
참고예 37
1,7-디메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (1,7-Dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one)
Figure pct00124
참고예 36과 유사한 방법에 따라, 5-메틸-2,4-피페리딘디온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.01-3.09 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 13.1, 5.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.82 (1H, brs).
참고예 38
2,3-디메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (2,3-Dimethyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00125
피페리딘-2,4-디온(10.0 g, 88.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(44 mL)에 빙냉 온도 하에 메틸하이드라진(4.70 mL, 88.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(65.4 mL, 442 mmol)을 첨가하였다. 130℃에서 3시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 표제 화합물(11.2 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (2H, td, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.74 (3H, s), 5.34 (1H, s).
참고예 39 및 40
3-브로모-1-메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (3-Bromo-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one) (참고예 39)
3-브로모-2-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (3-Bromo-2-methyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one) (참고예 40)
Figure pct00126
a) 3-브로모-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (3-bromo-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one) (화합물 IN-14-1)의 제조
1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(600 mg), 소듐 아세테이트(1.44 g), 에탄올(21 mL) 및 물(14 mL)의 혼합물에 빙냉 온도 하에 브롬(0.451 mL)을 첨가하였다. 빙냉 온도 하에 2시간 동안 교반후 소듐 아세테이트(1.44 g) 및 브롬(0.451 mL)을 추가적으로 첨가하였다. 또한 빙냉 온도 하에 2시간 동안 교반후, 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 티오설페이트를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과해내고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.02 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.96 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.9 Hz).
b) 3-브로모-1-메틸-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (3-bromo-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one) (참고예 39) 및 3-브로모-2-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (3-bromo-2-methyl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one) (참고예 40)의 제조
화합물 IN-14-1(1.02 g)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(10 mL)에 실온에서 포타슘 카보네이트(1.31 g), 메틸 아이오다이드(0.354 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 참고예 39(341 mg) 및 실시예 40(205 mg)를 얻었다.
참고예 39: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.88 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.37 (2H, td, J = 6.9, 2.6 Hz), 3.73 (3H, s), 7.34 (1H, brs).
참고예 40: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34 (2H, td, J = 6.6, 3.1 Hz), 3.78 (3H, s), 7.47 (1H, brs).
참고예 41
2-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (2-Methyl-3-(trifluoromethyl)-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00127
참고예 13의 화합물(100 mg), 비스(((트리플루오로메틸)설피닐)옥시)징크(439 mg), 디클로로메탄(3.0 mL) 및 물(1.2 mL)의 혼합물에 70% 수성 2-하이드로퍼옥사이드-2-메틸프로판(0.362 mL)을 빙냉 온도 하에 적하했다. 실온에서 16시간 동안 교반 후, 10% 수성 소듐 티오설페이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.0400 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, td, J = 6.6, 3.2 Hz), 4.04 (3H, q, J = 1.4 Hz), 5.79 (1H, brs).
참고예 42
2-메틸-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (2-Methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one)
Figure pct00128
a) (3E)-3-[(디메틸아미노)메틸리딘]피페리딘-2,4-디온 ((3E)-3-[(dimethylamino)methylidyne]piperidin-2,4-dione) (화합물 IN-15-1)의 제조
피페리딘-2,4-디온(2.50g)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(50mL)에 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈(3.52mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물(3.72g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.28 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.05 (3H, s), 3.12-3.18 (2H, m), 3.28 (3H, s), 7.12 (1H, brs), 7.82 (1H, s).
b) 2-메틸-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (2-methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one) (참고예 42)의 제조
화합물 IN-15-1(150 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(300 mg), 아세토아미딘 모노하이드레이트(101 mg) 및 에탄올(4.5 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(87.9 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.78 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, td, J = 6.6, 2.8 Hz), 5.97 (1H, s), 9.15 (1H, s).
참고예 43 내지 44
참고예 42의 방법에 따라, 대응 시약을 사용하여 참고예 43 내지 44의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00129
참고예 45
2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에탄-1-아민디하이드로클로라이드 (2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethane-1-aminedihydrochloride)
Figure pct00130
a) tert-부틸 {2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}카르바메이트 (tert-butyl {2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}carbamate) (화합물 IN-16-1)의 제조
3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸(3.00 g), 테트라하이드로퓨란(56 mL) 및 물(18 mL)의 혼합물에 tert-부틸(2-브로모에틸)카바메이트(6.65 g) 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.956 g) 및 포타슘 카보네이트(10.3 g)를 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(5.70 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.05-2.13 (4H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.00-3.16 (3H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 5.05 (1H, brs), 7.28-7.33 (1H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz).
b) 2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에탄-1-아민디하이드로클로라이드 (2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethane-1-aminedihydrochloride) (참고예 45)의 제조
참고예 8와 유사한 방법에 따라, 화합물 IN-16-1로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.16-2.32 (2H, m), 2.33-2.46 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.30-3.44 (4H, m), 3.45-3.59 (2H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (3H, brs), 11.35 (1H, brs).
참고예 46
메틸 1-메틸-4-(2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (Methyl 1-methyl-4-(2-oxoethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate)
Figure pct00131
a) 메틸 4-[(Z)-2-에톡시에테닐]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (methyl 4-[(Z)-2-ethoxyethenyl]-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate) (화합물 IN-17-1)의 제조
화합물 IN-12-1와 유사한 방법에 따라, 메틸 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (3H, s), 5.79 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.02 (1H, s).
b) 메틸 1-메틸-4-(2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (methyl 1-methyl-4-(2-oxoethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate) (참고예 46)의 제조
화합물 IN-17-1(95.8 mg)의 테트라하이드로퓨란 용액(1.1 mL)에 1 mol/L 염산(1.1 mL)을 빙냉 온도 하에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(79.2 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.78 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.88 (3H, s), 4.19 (3H, s), 7.42 (1H, s), 9.68 (1H, t, J = 1.6 Hz).
참고예 47
1-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}아제판-2,4-디온 (1-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}azepan-2,4-dione)
Figure pct00132
a) 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.6]운데칸-7-온 (1,4-dioxa-8-azaspiro[4.6]undecan-7-one) (화합물 IN-18-1)의 제조
아제판-2,4-디온(1.07 g)의 톨루엔 용액(15 mL)에 에탄-1,2-디올(0.570 mL) 및 메탄설폰산(0.0270 mL)을 첨가하고, 혼합물을 Dean-Stark 장치로 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 헥산(15 mL)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반 후, 석출된 고체를 여과하여 수집하고, 톨루엔/헥산 = 1/1(2.0 mL)로 세척하여 표제 화합물(1.37 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.82-1.90 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.83 (2H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 3.93-4.11 (4H, m), 5.95 (1H, brs).
b) 1-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}아제판-2,4-디온 (1-{2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}azepan-2,4-dione) (참고예 47)의 제조
화합물 IN-18-1(375 mg)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(4.4 mL)에 빙냉 온도 하에서 55% 소듐 하이드라이드(96.0 mg)를 첨가하였다. 빙냉 온도 하에서 20분간 교반 후, 참고예 3의 화합물(580 mg) 및 포타슘 아이오다이드(109 mg)을 첨가하고 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류한 N,N-디메틸포름아마이드를 제거하기 위하여, 잔류물에 톨루엔을 첨가하고 농축하였고, 이 작업을 2회 반복했다. 얻어진 농축 잔류물에 테트라하이드로퓨란(7.3 mL)과 6 mol/L 염산(7.30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 2 mol/L 수성 소듐 하이드록사이드를 첨가하고, pH를 7 이상으로 조정하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하여, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(630 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.15 (6H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02-3.14 (3H, m), 3.55 (2H, s), 3.62 (4H, t, J = 5.8 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz).
참고예 48
8-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-온 (8-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-one)
Figure pct00133
실시예 47과 유사한 방법에 따라, 피페리딘-2,4-디온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89-1.97 (2H, m), 2.01-2.08 (4H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.59 (2H, s), 3.04-3.08 (3H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92-4.00 (4H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m).
참고예 49
1-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페라진-1-일]에틸}아제판-2,4-디온 (1-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl}azepan-2,4-dione)
Figure pct00134
화합물 IN-18-1(1.20 g)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(20 mL)에 빙냉 온도 하에서 55% 소듐 하이드라이드(0.421 g)을 첨가하였다. 빙냉 온도 하에서 30분간 교반 후, 참고예 1의 화합물(1.86 g) 및 포타슘 아이오다이드(0.582 g)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물에 2 mol/L 염산을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 4 mol/L 수성 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 9 이상으로 조정하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.17 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.11 (1H, m), 2.62-2.73 (7H, m), 3.54 (4H, t, J = 10.3 Hz), 3.64 (4H, tt, J = 8.3, 4.8 Hz), 4.81 (4H, s), 7.22 (1H, ddd, J = 8.3, 8.0, 0.9 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz).
참고예 50
메틸 4-[2-({2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}아미노)에틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (Methyl 4-[2-({2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}amino)ethyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)
Figure pct00135
a) 메틸 4-아이오도-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (methyl 4-iodo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate) (화합물 IN-19-1)의 제조
메틸 4-아이오도-1H-피라졸-5-카르복실레이트(413 mg) 및 아세토니트릴(8.2 mL)의 혼합물에 포타슘 카보네이트(339 mg)과 4-메톡시벤질 클로라이드(0.268 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(467 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, s).
b) 메틸 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (methyl 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-(2-oxoethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate) (화합물 IN-19-2)의 제조
참고예 46과 유사한 방법에 따라, 화합물 IN-19-1 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 0.9 Hz), 3.93 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, s), 9.72 (1H, t, J = 1.4 Hz).
c) 메틸 4-[2-({2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}아미노)에틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (methyl 4-[2-({2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}amino)ethyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate) (참고예 50)의 제조
참고예 45의 화합물(105 mg)의 디클로로메탄 용액(1.7 mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.144 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 그리고 나서, 화합물 IN-19-2(47.6 mg) 및 아세트산(0.0283 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 여기에 트리아세톡시보론하이드라이드(70.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(26.2 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99-2.23 (6H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.75 (2H, t, J = 10.0 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98-3.12 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.50-7.59 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).
참고예 51
메틸 4-(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로프-1-인-1-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (Methyl 4-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}prop-1-yn-1-yl)-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-imidazole-5-carboxylate)
Figure pct00136
메틸 4-브로모-1H-이미다졸-5-카복실레이트(450 mg), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(5.49 g), 트리에틸아민(3.33 g) 및 아세토니트릴(11 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제 하였다. 얻어진 정제 산물(528 mg), N-(벤질옥시카르보닐)프로프아르길아민(596 mg), 아이오딘화 구리(I)(60.0 mg), 트리에틸아민(1.59 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(221 mg) 및 N,N-디메틸포름아마이드(7.9 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 130℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(401 mg)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.08-0.01 (9H, m), 0.81-0.99 (2H, m), 1.99-2.08 (3H, m), 3.42-3.65 (2H, m), 3.77-3.96 (2H, m), 4.04-4.18 (2H, m), 4.96-5.22 (2H, m), 7.28-7.42 (5H, m), 7.72 (1H, s).
참고예 52
[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]아세트알데히드 ([4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]acetaldehyde)
Figure pct00137
a) 3-[4-(2,2-디에톡시에틸)피페라진-1-일]-1,2-벤조이소티아졸 (3-[4-(2,2-diethoxyethyl)piperazin-1-yl]-1,2-benzoisothiazole) (화합물 IN-20-1)의 제조
3-(피페라진-1-일)벤조[d]이소티아졸(2.00 g)의 아세토니트릴 용액(9.1 mL)에 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(2.16 g), 포타슘 카보네이트(2.52 g) 및 포타슘 아이오다이드(0.151 g)을 첨가하였다. 13시간 환류 하에 가열한 후, 에틸 아세테이트(30 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3.04 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (6H, t, J = 6.9 Hz), 2.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 2.77 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.50-3.61 (6H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.69 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz).
b) [4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]아세트알데히드 ([4-(1,2-benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]acetaldehyde) (참고예 52)의 제조
화합물 IN-20-1(3.04 g)에 47% 하이드로브로믹 애씨드(15.0 mL)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 얼음물(40 mL)에 붓고, 20% 수성 소듐 하이드록사이드(27 mL)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출 하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(2.48 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.77 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.27 (2H, d, J = 1.4 Hz), 3.61 (4H, t, J = 5.0 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.75 (1H, t, J = 1.4 Hz).
참고예 53
메틸 4-(2-아미노에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트모노히드로클로라이드 (Methyl 4-(2-aminoethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylatemonohydrochloride)
Figure pct00138
a) 메틸 4-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (methyl 4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylate) (화합물 IN-21-1)의 제조
화합물 IN-7-2와 유사한 방법에 따라, 메틸 4-아이오도-6-트리플루오로메틸피리딘-3-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: R.T. = 1.693 min ObsMS = 249 [M+1]
b) 메틸 4-(2-아미노에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트모노하이드로클로라이드 (methyl 4-(2-aminoethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylatemonohydrochloride) (참고예 53)의 제조
화합물 IN-21-1(1.13 g), 에틸 아세테이트(3.0 mL) 및 메탄올(6.0 mL)의 혼합물에 4 mol/L 염산-에틸 아세테이트(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물(0.942 g)을 얻었다.
LC-MS: R.T. = 1.002 min ObsMS = 249 [M+1]
참고예 54
5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-(트리페닐메틸)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5-{2-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-(triphenylmethyl)-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one)
Figure pct00139
a) 2-(트리페닐메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (2-(triphenylmethyl)-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one) (화합물 IN-22-1)의 제조
6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온(0.500 g)의 N,N-디메틸포름아마이드 용액(7.0 mL)에 트리에틸아민(0.762 mL), 및 트리틸 클로라이드(1.02 g)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 물 및 헥산을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(0.796 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.36-3.41 (2H, m), 7.03-7.09 (6H, m), 7.33-7.41 (9H, m), 7.46-7.50 (2H, m).
b) 5-{2-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-(트리페닐메틸)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 (5-{2-[4-(1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-(triphenylmethyl)-2,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-one) (참고예 54)의 제조
참고예 3과 유사한 방법에 따라, 참고예 3의 화합물 및 화합물 IN-21-1로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.76-1.88 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.50-2.54 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99-3.06 (2H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.04-7.10 (6H, m), 7.32-7.41 (10H, m), 7.49 (1H, s), 7.59-7.64 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz).
시험예 1 : 인간 5-HT 1A 수용체, 인간 5-HT 2A 수용체, 및 인간 D 2 수용체에 대한 결합 활성 평가
본 발명 화합물의 인간 5-HT1A 수용체, 인간 5-HT2A 수용체, 및 인간 D2 수용체에 대한 결합 친화력을 다음의 방법으로 측정했다.
인간 5-HT1A 수용체, 인간 5-HT2A 수용체, 및 인간 D2 수용체를 발현시킨 CHO 세포막 분획은 퍼킨엘머사(PerkinElmer, Inc.)로부터 구입하였다. 결합 친화력 평가 시험에서, 시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해하고, 완충액에 희석된 각 수용체 막 샘플을 각각 5-HT1A 수용체, 5-HT2A 수용체 및 D2 수용체에 대해서 각각 [3H]8-OH-DPAT, [3H]Ketanserin, 또는 [3H]Spiperone (모두 PerkinElmer로부터 구입)와 혼합하였다. 각 혼합물을 실온에서 60분간 배양하였다. 그리고 나서, 혼합물을 0.3% 수성 폴리에틸렌이민으로 코팅한 유리섬유 필터 플레이트(Multiscreen FB, Millipore, Inc.) 상에 신속하게 첨가하고, 진공여과하였다. 액체 섬광 계수기(PerkinElmer, Inc.)로 필터 상에 잔존하는 방사활성을 측정하였다. 다음 식에 의하여 결합 저해율을 산출했다.
5-HT1A 수용체에 대한 결합 저해율 (%) = 100-100 × {(시험 화합물 존재 하에서의 [3H]8-OH-DPAT 결합량)} - (10μmol/L 8-OH-DPAT 존재 하에서의 [3H]8-OH-DPAT 결합량)}/{(시험 화합물 부존재 하에서 [3H]8-OH-DPAT 결합량)} - (10μmol/L 8-OH-DPAT 존재 하에서 [3H]8-OH-DPAT 결합량)}
5-HT2A 수용체 에 대한 결합 저해율 (%) = 100-100 × {(시험 화합물 존재 하에서 [3H]Ketanserin 결합량)} -(10μmol/L Mianserin 존재 하에서 [3H]Ketanserin 결합량)}/{(시험 화합물 부존재 하에서 [3H]Ketanserin 결합량)} - (10μmol/L Mianserin 존재 하에서 [3H]Ketanserin 결합량)}
D2 수용체 에 대한 결합 저해율(%) = 100-100 × {(시험 화합물 존재 하에서 [3H]Spiperone 결합량)} - (10μmol/L Spiperone 존재 하에서 [3H]Spiperone 결합량)}/{(시험 화합물 부존재 하에서 [3H]Spiperone 결합량)} - (10μmol/L Spiperone 존재 하에서 [3H]Spiperone 결합량)}
IC50 값은 Hill 분석(Physiology, 1910, 40, 190-200)에 의해 계산되었다. 또한 각 화합물의 Ki는 다음 식에 의해 계산되었다.
결합 저해 상수(Ki) = IC50/(1+S/Kd)
여기에서 S는 리간드의 농도이고; Kd 는 리간드의 막에 대한 결합 해리 상수이고, 동일한 세포막을 이용하여 수행한 포화 결합 실험으로부터 산출된 것이다. Ki 값이 작으면 수용체에 대한 결합성이 강한 것을 의미한다.
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
시험예 2 : 인간 5-HT 1A 수용체에 대한 작용제 활성 평가
시험예 1에서 사용한 것과 같은 인간 5-HT1A 수용체를 발현시킨 CHO 막 분획을 구입했다. 구아노신 디포스페이트을 포함하는 완충액에 DMSO에 용해된 시험 화합물에, 완충액으로 희석한 각 수용체 막 샘플, 및 [35S] 구아노신 5'-O-[감마-티오]트리포스페이트(GTPγS)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 배양하였다. 그리고 나서 유리섬유 필터 플레이트(Multiscreen FB, Millipore, Inc.)상에 신속하게 첨가하고, 진공 여과하였다. 액체 섬광 계수기를로 수용체 상에 잔존하는 방사활성을 측정했다. 작용제 활성은 다음 식에 의해 산출되었다.
5-HT1A 수용체에 대한 작용제 활성 (%) = 100 × {(시험 화합물 존재 하에서의 [35S] GTPγS 결합량)} - (20μmol/L GTPγS 존재 하에서의 [35S] GTPγS 결합량)}/{(100μmol/L 5-HT 존재 하에서의 [35S] GTPγS 결합량) - (20μmol/L GTPγS 존재 하에서의 [35S] GTPγS 결합량)}
화합물 10μM 존재 하에서의 작용제 활성을 각 화합물의 최대 활성(Emax)으로 나타내고, Emax 의 절반의 활성을 나타내는 농도가 EC50로 계산되었다.
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
시험예 3 : 인간 5-HT 2A 수용체에 대한 길항제 활성 평가
에쿠오린(Aequorin), Gα16 단백질, 및 각 수용체를 일시적으로 CHO-K1 세포(Chinese hamster ovary)에서 발현시켰다. 세포들을 CO2 배양기에서 37℃에서 밤샘 배양하고, 384-웰 플레이트에 접종하고, 실온에서 2시간 이상 방치했다. DMSO에 용해된 각 화합물을 첨가하고, 발광량의 변화를 FDSS/μCELL functional drug screening system (Hamamatsu Photonics K.K.)으로 측정했다. 길항제 활성은 다음 식에 의해 산출되었다.
길항제 활성 (%) = {(1nmol/L 5-HT 존재 하에서 웰의 발광량 - 용매 함유 웰의 발광량) - (시험 화합물 및 1nmol/L 5-HT 존재 하에서 웰의 발광량 - 용매 함유 웰의 발광량)}/(1nmol/L 5-HT 존재 하에서의 웰의 발광량 - 용매 함유 웰의 발광량)
여기에서 길항제 활성이 50 %가 얻어지는 시험 화합물의 농도가 IC50로 계산되었다. 결과를 아래 표에 나타낸다.
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
시험예 4 : 인간 간 마이크로좀(human hepatic microsome)에서의 대사 안정성 시험
본 발명 화합물의 인간 간 마이크로좀에서의 대사 안정성을 후술하는 바와 같이 평가했다. 인간 간 마이크로좀은 Xenontech 로부터 입수하였다. 인간 간 마이크로좀, NADPH, 및 각 시험 화합물을 25 mmol/L 인산 완충액 (pH 7.4)에서 아래에 나타내는 농도에 도달하도록 혼합하고, 혼합물을 37℃에서 30분간 배양 하였다.
- 인간 간 마이크로좀 : 0.1 mg/mL
- NAPDH : 3.2 mmol/L,
- 시험 화합물 : 0.1 μmol/L
30분 후 각 샘플 내 시험 화합물의 잔존율을 LC-MS로 측정하고, 다음 식으로부터 인간 간 마이크로좀에서의 대사 안정성을 산출했다.
인간 간 마이크로좀에서의 대사 안정성 (mL/min/mg 단백질) = - LN (잔존율) /30/0.1
결과를 아래 표에 나타낸다.
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
시험예 5 : 인간 반감기 예측 시험
본 발명 화합물의 인간에서의 소실 반감기를 후술하는 방법으로 예측했다.
사이노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey)에 본 발명 화합물 0.01 mol/L 염산 수용액으로 정맥내 투여하였다. 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24시간에 혈액을 채취했다. 채취한 혈액으로부터 혈장을 얻고, LC-MS로 혈장 내 약물 농도를 측정하고, 이 농도 변화로부터 원숭이 분포 부피를 산출했다.
본 발명 화합물의 인간 또는 원숭이 혈청 내 비결합 분율을 평형 투석법에 의해 측정하였다.
원숭이 분포 부피, 인간 또는 원숭이의 혈청 내 비결합 분율, 시험예 3에서 얻은 인간 간 마이크로좀에서의 대사 안정성 결과를 사용하여 인간에서 반감기를 다음의 식에 따라 계산하였다.
인간 분포 부피 = 원숭이 분포 부피 × 인간 혈청 내 비결합 분율 / 원숭이 혈청 내 비결합 분율
인간 간 청소율(Human hepatic clearance) = (인간 간 혈류량 x 인간 혈청 내 비결합 분율 x 56.7 x 인간 간 마이크로좀 내 대사 안정성) / (인간 간 혈류량 + 인간 혈청 내 비결합 분율 x 56.7 x 인간 간 마이크로좀 내 대사 안정성)
인간 반감기 = 0.693 x 인간 분포 부피 / 인간 간 청소율
결과를 아래 표에 나타낸다.
Figure pct00157
시험예 6-1 : hERG 채널 저해 활성의 평가
본 발명 화합물의 hERG 채널 저해 활성을 인간 급속하게 활성화하는 지연 정류 포타슘 전류(IKr)에 관련된 hERG 채널을 강제 발현시킨 CHO 세포를 이용한 자동 패치 클램프 시스템으로 홀 셀 패치 클램프법(whole cell patch clamp method)에 의해 측정하였다.
(세포 현탁액의 제조)
ChanTest Cop. 로부터 구입한 hERG-CHO 세포를 37 ℃에서 CO2 배양기에서 배양하고, hERG 전류 측정 직전에 트립신으로 플라스크로부터 분리하여 세포 현탁액을 제조하였다.
(용액 제조)
측정에 사용하는 세포 외액 및 세포 내액을 다음과 같이 제조하였다.
세포 외액 : 2 mmol/L CaCl2,1 mmol/L MgCl2,10 mmol/L HEPES, 4 mmol/L KCl, 145 mmol/L NaCl, 10 mmol/L Glucose
세포 내액 : 5.4 mmol/L CaCl2,1.8 mmol/L MgCl2,10 mmol/L HEPES, 31 mmol/L KOH, 10 mmol/L EGTA, 120 mmol/L KCl, 4 mmol/L Na2-ATP
시험 화합물 용액 : 시험 화합물 용액을 제조하기 위하여, 시험 화합물을 2 mmol/L 또는 20 mmol/L 농도가 되도록 DMSO에 용해하였다. 시험 화합물 용액을 세포 외액에 추가로 200배 희석하고, 세포 외액으로 계열 희석하여 hERG 저해 IC50 값 계산에 필요한 각 농도의 시험 화합물 용액을 제조하였다.
(전류 값 측정 및 데이터 분석)
자동 패치 클램프 시스템에 세포 현탁액, 세포 외액, 세포 내액 및 측정 플레이트를 설치하고, 홀 셀 패치 클램프법에 의하여 hERG 전류를 측정하였다. 전압 프로토콜은 다음과 같았다: 유지 전위를 -80 mV로 조정하고, 탈분극 펄스를 -50 mV에서 +20 mV로 5초간 가하고, 분극 펄스를 -50 mV에서 5초간 가하고, 그리고 나서 전위를 유지 전위로 되돌렸다. 각 펄스 간격은 15초였다. 데이터 분석은 Qpatch Assay 소프트웨어(Biolin Scientific)으로 수행했다. 시험은 각 시험 화합물의 4 농도를 점증적으로 적용하고, 각 농도의 마지막 3회 자극으로 얻어진 최대 피크 테일 전류(maximum peak tail current)의 평균을 평가된 데이터로 결정하였다. 적용 전 전류에 대한 각 시험 화합물의 각 농도에서의 전류 저해율을 기초로, 소프트웨어를 사용하여 힐 식(Hill equation)에 의해 IC50 값을 계산했다. 결과를 아래에 나타낸다.
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
시험예 6-2 : hERG 채널에 대한 억제 활성 평가
hERG 채널에 대한 본 화합물의 억제 활성은 인간 급속하게 활성화하는 지연 정류 포타슘 전류(IKr)에 관련된 hERG 채널을 강제 발현시킨 CHO 세포를 이용한 자동 패치 클램프 시스템으로 홀 셀 패치 클램프법(whole cell patch clamp method)에 의해 측정하였다.
(세포 현탁액의 제조)
ChanTest로부터 얻은 hERG-CHO 세포를 37℃에서 CO2 배양기 내에서 배양 하고, hERG 전류 측정 직전에 트립신으로 플라스크로부터 분리하여 세포 현탁액을 제조하였다.
(용액 제조)
측정에 사용하는 세포 외액 및 세포 내액을 다음과 같이 제조하였다.
세포 외액 : 2 mmol/L CaCl2,1 mmol/L MgCl2,10 mmol/L HEPES, 4 mmol/L KCl, 145 mmol/L NaCl, 10 mmol/L Glucose
세포 내액 : 10 mmol/L HEPES, 10 mmol/L EGTA, 20 mmol/L KCl, 130 mmol/L KF
시험 화합물 용액 : 시험 화합물 용액을 제조하기 위하여, 시험 화합물을 2 mmol/L 또는 20 mmol/L 농도가 되도록 DMSO에 용해하였다. 시험 화합물 용액을 세포 외액에 추가로 200배 희석하고, 세포 외액으로 계열 희석하여 hERG 저해 IC50 값 계산에 필요한 각 농도의 시험 화합물 용액을 제조하였다.
(전류 값 측정 및 데이터 분석)
자동 패치 클램프 시스템에 세포 현탁액, 세포 외액, 세포 내액 및 측정 플레이트를 설치하고, 홀 셀 패치 클램프법에 의하여 hERG 전류를 측정하였다. 전압 프로토콜은 다음과 같았다: 유지 전위를 -80 mV로 조정하고, 탈분극 펄스를 -50 mV에서 +20 mV로 5초간 가하고, 분극 펄스를 -50 mV에서 5초간 가하고, 그리고 나서 전위를 유지 전위로 되돌렸다. 각 펄스 간격은 15초였다. 데이터 분석은 Qpatch Assay 소프트웨어(Biolin Scientific)으로 수행했다. 시험은 각 시험 화합물의 4 농도를 점증적으로 적용하고, 각 농도의 마지막 3회 자극으로 얻어진 최대 피크 테일 전류(maximum peak tail current)의 평균을 평가된 데이터로 결정하였다. 적용 전 전류에 대한 각 시험 화합물의 각 농도에서의 전류 저해율을 기초로, 소프트웨어를 사용하여 힐 식(Hill equation)에 의해 IC50 값을 계산했다.
결과를 아래 표에 나타낸다.
Figure pct00163
시험예 7 : MK-801 유도 과활성 억제 평가
7주령 SD 수컷 래트를 사용하였다. 시험 화합물의 투여액은 0.5% 메틸 셀룰로오스 용매 내에 이를 현탁하여 제조하였으며, MK-801 투여액은 생리식염수 용매 내에 이를 용해하여 제조하였다.
MK-801 유도 과활성 억제 시험은 다음과 같이 Muromachi Kikai Co., Ltd 의 Supermex, 데이터 수집 프로그램 CompACT AMS, 및 투명 플라스틱 케이지를 사용하여 수행하였다.
케이지에 동물을 넣고 운동량 측정을 시작하였다. 45분 후, 래트가 있는 케이지를 조심스럽게 꺼내고, 화합물의 투여액(용매 또는 시험 화합물 현탁액) 또는 MK-801 투여액(용매 또는 MK-801 용액)을 각각 경구 또는 피하 투여하였다. 케이지를 측정 장소로 돌려놓았다. 운동량 측정은 측정 개시 후 2시간 30분 후에 완료되었다. 운동량 측정 개시 후 1시간(화합물 또는 MK-801 투여 후 15분 후) 내지 2시간 30분 사이의 90분의 데이터를 시험 결과로 사용하여 각 개체의 90분간 운동량을 합산하였다.
시험 결과 분석은 다음과 같이 수행하였다.
시험 화합물 투여군과 용매 투여군에서 모수 Dunnett의 다중 대비(Parametric Dunnett's multiple comparison) (유의 수준: 양측 5%)를 수행하였다. 시험 화합물 투여군이 용매 투여군에 비하여 운동량에 유의한 감소를 나타낸 경우, 화합물이 항정신병 활성을 가지는 것으로 판단하였다. 상기 시험 결과를 도 1 및 도 2에 나타냈다.
시험예 8 : 부작용 관련 수용체에 대한 결합 활성 평가
본 발명 화합물의 부작용 관련 수용체(예컨대, 아드레날린 α 수용체, 히스타민 수용체, 및 무스카린 수용체)에 대한 결합 친화력을 다음 방법에 의해 측정할 수 있다.
인간 표적 수용체를 발현시킨 CHO 세포막 분획으로 다음과 같이 결합 평가 시험을 수행하였다. 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해된 시험 화합물, 완충액으로 희석한 각 수용체 막 샘플, 및 각 표적 수용체에 강한 결합 활성을 갖는 [3H]-표지 리간드를 혼합하였다. 각각의 혼합물을 실온에서 배양하고, 유리 섬유 필터 플레이트(Multiscreen FB, Millipore, Inc.)에 신속하게 첨가하고, 진공 여과하였다. 액체 섬광 계수기(PerkinElmer, Inc.)로 필터 상에 잔존하는 방사활성을 측정하였다. 다음 식에 의하여 결합 저해율을 산출했다. 시험 화합물 대신 표적 수용체에 대한 강한 활성을 갖는 대조군 화합물을 사용하여 수용체 막 샘플에 대한 비특이적 결합량을 계산하였다.
표적 수용체에 대한 결합 저해율 (%) = 100-100 × {(시험 화합물 존재 하에서의 [3H]-표지 리간드 결합량)} - (10 μmol/L 대조군 화합물 존재 하에서의 [3H]-표지 리간드 결합량)}/{(시험 화합물 부존재 하에서의 [3H]-표지 리간드 결합 량)} - (10 μmol/L 대조군 화합물 존재 하에서의 [3H]-표지 리간드 결합량)}
시험예 9 : P-gp 기질 물성 평가
P-gp 기질 물성의 지표인 NFR(Net Flux Ratio)을 다음과 같이 계산할 수 있다. MDCKII(Madin-Darby canine kidney strain II) 세포 및 MDR1(multidrug resistance protein 1)을 과발현시킨 MDR1-MDCKII 세포를 사용하여 MDCKII 세포와 MDR1-MDCKII 세포 둘 다의 내강(A)에서 기저막(B 측)에 대한 겉보기 투과 계수(Papp A-B) 및 기저막(B)에서 내강(A)에 대한 겉보기 투과 계수(Papp B-A)를 측정하였다. NFR(Net Flux Ratio)은 MDR1-MDCKII 세포의 겉보기 투과 계수비(Papp B-A/Papp A-B)와 MDCKII 세포의 겉보기 투과 계수비 간의 비율로부터 산출하였다.
시험예 9의 결과를 다음 표에 나타낸다.
Figure pct00164
시험예 10 : 뇌내 이행성 평가(래트의 뇌내 이행성 시험)
본 시험에서, 본 발명 화합물의 뇌내 이행성을 다음 방법에 의하여 평가하였다. 7주령 SD 또는 WKY 래트에 본 발명 화합물을 생리식염수 용액으로 피하 투여, 또는 메틸 셀룰로오스 현탁액으로 경구 투여하였다. 투여 후 0.5시간, 1시간, 또는 2시간에 혈장 및 뇌를 수집하여 LC-MS에 의하여 혈장 및 뇌 내 약물 농도를 측정하였다.
본 발명 화합물의 혈장 및 뇌 단백질 결합율을 평형 투석법에 의하여 측정하였다.
상기 시험으로부터 얻은 혈장 및 뇌 내 화합물 농도 및 혈장 및 뇌 단백질 결합율을 다음 식에 적용하여 Kp, uu, brain(뇌/혈장 간의 비결합 약물 농도비)를 계산할 수 있다.
Kp, uu, brain = (뇌 내 화합물 농도 × (100- 뇌 단백질 결합율 (%))/100)/(혈장 화합물 농도 × (100- 혈장 단백질 결합율 (%))/100)
시험예 10의 결과를 다음표에 나타낸다.
Figure pct00165
시험예 11 : 간독성 위험 평가(단실 글루타티온(dGSH) 트래핑 분석)
다음의 방법으로 본 발명 화합물을 간 마이크로좀에서 대사시키고, 얻어진 대사산물로부터 단실 글루타티온(dansyl glutathione, dGSH)과 반응하는 반응성 대사산물을 검출 및 정량하였다. 대사 반응은 스크리닝 로봇(Tecan)으로, 대사산물-dGSH 결합 농도는 형광 검출 UPLC 시스템(Waters)으로 측정하였다.
(용액 제조)
본 발명 화합물을 DMSO에 용해하여 10 mmol/L의 시험 화합물 용액을 제조하였다. 포타슘 포스페이트 완충액(500 mmol/L, pH7.4) 7.6mL, 인간 간 마이크로좀(Xenotech 사제, 20 mg protein/mL) 1.9mL, 및 순수 1.27 mL를 혼합하여 마이크로좀 용액을 제조하였다. 마이크로좀 용액 3.78 mL에 순수 0.67 mL를 첨가하여 마이크로좀(dGSH (-)) 용액을 제조하였다. 마이크로좀 용액 6.48 mL에 dGSH 용액(20 mmol/L) 1.14 mL를 첨가하여 마이크로좀(dGSH (+)) 용액을 제조하였다. NADPH 80.9 mg을 순수 30 mL에 용해하여 보인자(cofactor) 용액을 제조하였다. 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TECP) 33 mg을 메탄올 115 mL에 용해하여 반응 정지액을 제조하였다.
(반응)
시험 화합물 용액 12 μL를 순수 388 μL와 혼합하고, 혼합물을 96-웰 플레이트에 50 μL 씩 6 웰에 분주했다. 6 웰을 2 웰 씩 3군으로 나누고, 각각을 “반응군”, “미반응군”, 및 “dGSH-미첨가군”으로 지정했다. “반응군” 및 “미반응군”에 마이크로좀(dGSH(+)) 용액을, "dGSH-미첨가군”에 마이크로좀(dGSH(-)) 용액을 각각 50μL 첨가하였다. “반응군” 및 "dGSH-미첨가군”에 보인자(cofactor) 용액을, “미반응군”에 순수를 각각 50μL 첨가하였다. 37℃에서 60분간 배양 후, 반응 정지액을 450μL 씩 첨가하여 반응을 정지하였다. “반응군” 및 "dGSH-미첨가군”에 순수를, “미반응군”에 보인자 용액을 각각 50μL 첨가하였다. 플레이트를 -20℃에서 1시간 냉각하고, 용액을 원심분리(4000rpm, 10분) 하였다. 상청액을 다른 플레이트로 수집하여 분석에 사용하였다.
(분석)
형광 검출 UPLC 시스템(Waters)을 이용하여 다음과 방법에 의하여 대사산물-dGSH 결합 농도를 측정하였다.
컬럼 : Waters ACQUITY UPLC BEHC18 1.7μm 2.1 × 10 mm
용출 용매 : A, 0.2% 수성 포름산; B, 0.2% 포름산/아세토니트릴
구배 : B, 20% (0 min) -> 70% (9.33 min) -> 90% (10.63 min) -> 20% (11 min) -> 20% (14 min)
형광 강도는 유기 용매 조성에 따라 변화하기 때문에 용출 시 유기 용매의 조성으로 보정했다.
시험예 11의 결과를 다음 표에 나타낸다.
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
시험예 12 : 효소 유도 활성의 평가
본 발명 화합물의 효소 유도 활성을 다음 방법으로 측정했다.
- 유도 배지 제조
시험 화합물의 DMSO 용액(10 mmol/L)을 HepaRG 무혈청 유도 배지로 희석하여 1 μmol/L 또는 10 μmol/L의 유도 배지(0.1% DMSO 함유)를 제조하였다.
- 세포 배양
HepaRG 세포를 융해하고, 세포를 HepaRG Thawing Medium에서 1.25 × 106 viable cells/mL로 희석하고, 콜라겐 I 코팅된 96-웰 플레이트의 각 웰에 1.0 × 105 cells/well로 접종했다. 37℃ 에서 5% CO2 하에 6시간 배양하였다. 세포 접착을 확인 후, 배지를 새로운 HepaRG Thawing Medium로 교환하고, 세포를 37℃ 에서 5% CO2 조건 하에 3일간 배양하였다. 그리고 나서, HepaRG Thawing Medium을 제거하고, 각 농도의 시험 화합물을 함유한 유도 배지를 여기에 첨가하고, 세포를 48시간 배양하였다. 유도 배지는 24시간마다 교환하였다.
- mRNA 발현 변화 분석
RNeasy 96로 RNA를 정제하고, SuperScript IV VILO Master Mix로 cDNA를 합성하였다. mRNA 발현량의 측정은 TaqMan Gene Expression Assays 및 TaqMan Fast Advanced Master Mix를 이용한 실시간 PCR로 수행하였다.
- 유도 배율(Fold Induction)의 산출
각 CYP 분자의 유도 배율은 다음과 같이 계산되었다.
유도 배율 = 2 ^ (-ΔΔCt)
ΔΔCt = ΔCt (시험 화합물 처리) -ΔCt (용매 대조군 처리)
ΔCt = Ct (표적 유전자) -Ct (내생 대조군 유전자)
Ct : 소정 형광 강도에서의 사이클(Threshold Cycle)
시험예 12의 결과를 다음 표에 나타낸다.
Figure pct00169
본 발명 화합물은 세로토닌 5-HT2A 수용체에 대한 길항제 활성 및 세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 작용제 활성을 나타내며, 따라서 신경정신 장애의 치료제로서 유용하다.

Claims (28)

  1. 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00170

    여기서,
    V는 CRARB 이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Z는 질소 원자, 탄소 원자 또는 -CRJ-이고;
    t는 1, 2 또는 3이고;
    파선을 수반하는 결합 (a)는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    RA 및 RB 는 각각 독립적으로, 각 기호가 복수 존재하는 경우 각 기호는 독립적으로 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 C3-10 시클로알킬(상기 알킬, 상기 알콕시 및 상기 시클로알킬 잔기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)이고;
    R1a, R1b, R1c, 및 R1d 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 동일 또는 선택적으로 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬이고;
    환 Q1 은 다음 화학식 2로 표시되는 기이고:
    [화학식 2]
    Figure pct00171

    여기서, 환 Q3 는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 환이고;
    W는 CRCRD 이고;
    m은 0 또는 1이고;
    X는 -CRE- 또는 -CRFRG- 이고;
    Y는 질소 원자 또는 -CRH-이고;
    파선을 수반하는 결합 (b)는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    환 Q2 는 화학식 3a 또는 화학식 3b로 표시되는 기이고:
    [화학식 3]
    Figure pct00172

    여기서,
    R2a, R2b, R2c, 및 R2d 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시(상기 알킬 및 알콕시 잔기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 또는 선택적으로 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환된 아미노이고;
    RC, RD, RE, RF, RG, RH, 및 RJ 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 C3-10 시클로알킬(상기 알킬, 상기 알콕시 및 상기 시클로알킬 잔기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)이고, 여기서 RF 및 RG 가 C1-6 알킬일 때, 이들 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 조합되어 3 내지 6원 포화 카르보시클릭 환을 형성하며;
    여기서
    (I) 환 Q3 가 선택적으로 치환된 5원 방향족 헤테로시클릭 환일 때, R2a, R2b, R2c, 및 R2d 는 수소 원자이고;
    (II) 환 Q3 가 선택적으로 치환된 6원 방향족 헤테로시클릭 환일 때, m은 0이고;
    (III) 파선을 수반하는 결합 (a)가 이중 결합일 때, Z는 탄소 원자이고;
    (IV) 파선을 수반하는 결합 (b)가 단일 결합일 때, X는 -CRFRG-이고; 및
    (V) 파선을 수반하는 결합 (b)가 이중 결합 일 때, X는 -CRE-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    환 Q3 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬(상기 알킬 및 상기 시클로알킬 잔기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 및 C1-6 알콕시(상기 알콕시 잔기는 선택적으로 동일 또는 상이한 1개 내지 3개의 할로겐 원자 또는 4 내지 8원 포화 헤테로시클릴로 치환될 수 있음)로 이루어진 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 환인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 1은 화학식 1a인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [화학식 1a]
    Figure pct00173

    여기서, Q1, Q2, V, Z, n, R1a, R1b, R1c, R1d, 및 파선을 수반하는 결합 (a)는 상기에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a, R1b, R1c, 및 R1d 는 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA 및 RB 는 모두 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 2인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    파선을 수반하는 결합 (a)는 단일 결합인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 1은 화학식 1b로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [화학식 1b]
    Figure pct00174

    여기서, Q1, Q2, 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 질소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 -CH-인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 질소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    파선을 수반하는 결합 (b)는 단일 결합이고 X는 -CH2-인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 Q1 이 다음 화학식 4a, 4b, 4c, 4d, 4e 또는 4f 중 어느 하나인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [화학식 4]
    Figure pct00175

    여기서, R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시(상기 알킬 및 알콕시 잔기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음), 또는 선택적으로 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환된 아미노이다.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 Q1 이 다음 화학식 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f 또는 5g 중 어느 하나인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [화학식 5]
    Figure pct00176

    여기서,
    R4a 는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고,
    R4b 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고,
    R4c 및 R4d 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, R4c 또는 R4d 중 하나가 수소 원자일 때, 다른 하나는 C1-6 알킬이고, 또는 택일적으로, R4c 및 R4d 는 이들이 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 조합되어 3 내지 6원 포화 카르보시클릭 환을 형성한다.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 Q2 는 화학식 3a의 기인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 Q2 는 화학식 3b의 기인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a, R2b, R2c, 및 R2d 는 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
  18. 제1항에 있어서,
    다음 화학식 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
    Figure pct00177
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염을 유효성분으로 포함하는 약제.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염을 유효성분으로 포함하는, 정신 질환 또는 중추신경계 질환 치료제.
  21. 제20항에 있어서,
    정신 질환 또는 중추신경계 질환은 증상성을 포함하는 기질성 정신 장애; 향정신성의약품 사용으로 인한 정신 및 행동 장애; 조현병, 분열 및 망상 장애; 기분(정동) 장애; 신경증적, 스트레스 관련 및 신체형 장애; 비기질성 수면 장애; 기질적 장애 또는 질환으로 인한 것이 아닌 성기능 장애; 전반적 발달 장애; 아동기 및 청소년기에 주로 발병하는 기타 행동 및 정서 장애; 추체외로 및 운동 장애; 신경계의 기타 퇴행성 질환; 또는 수면 장애인, 치료제.
  22. 제20항에 있어서,
    정신 질환 또는 중추신경계 질환은 조현병, 조현병의 양성 증상, 조현병의 음성 증상, 정신병성 특징을 수반하는 양극성 장애, 정신병성 특징을 수반하는 우울 장애, 치매 연관 정신병성 증상, 알츠하이머병 연관 정신병성 증상, 루이소체 치매 연관 정신병성 증상, 파킨슨병 치매 연관 정신병성 질환, 파킨슨병 연관 정신병성 질환, 또는 알츠하이머병 연관 초조, 흥분 또는 공격성인, 치료제.
  23. 제20항에 있어서,
    정신 질환 또는 중추신경계 질환은 조현병, 치매 연관 정신병성 증상, 알츠하이머 연관 정신병성 증상, 루이소체 치매 연관 정신병성 증상, 또는 알츠하이머병 연관 초조, 흥분 또는 공격성인, 치료제.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환 또는 중추신경계 질환의 치료 방법.
  25. 정신 질환 또는 중추신경계 질환 치료제를 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염의 사용.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신 질환 또는 중추신경계 질환의 치료에 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 약학적 허용 염.
  27. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염과, 항우울제, 항불안제, 항조현병제, 도파민 보충제, 도파민 수용체 작용제, 항파킨슨병제, 항간질제, 항경련제, 진통제, 호르몬 제제, 항편두통제, 아드레날린 β수용체 길항제, 항치매제, 기분 장애 치료제, 항구토제, 수면유도제 및 항경련제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 약제를 포함하는 정신 질환 또는 중추신경계 질환 치료제.
  28. 항우울제, 항불안제, 항조현병제, 도파민 보충제, 도파민 수용체 작용제, 항파킨슨병제, 항간질제, 항경련제, 진통제, 호르몬 제제, 항편두통제, 아드레날린 β수용체 길항제, 항치매제, 기분 장애 치료제, 항구토제, 수면유도제 및 항경련제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 약제와 병용하여 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 허용 염을 유효 성분으로 포함하는 정신 질환 또는 중추신경계 질환 치료제.
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