JP2019519582A - ベンゾジオキサン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）（式中、ＲaおよびＲbは特許請求の範囲において定義されているものである。）の化合物は、アルファ２Ｃアンタゴニスト活性を示し、それによりアルファ２Ｃアンタゴニストとして有用である。

Description

本開示は、薬理学的に活性な１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩およびエステル、およびそれらを含む医薬組成物、およびアルファ２Ｃアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
本技術分野において、アルファアドレナリン作動活性を示す化合物が末梢系および中枢神経系（ＣＮＳ）の広範囲の疾患および症状の治療のために使用され得ることは一般的に知られ、かつ受け入れられている。
アルファアドレナリン受容体は、薬理学的基準にもとづき、アルファ１アドレナリン受容体とアルファ２アドレナリン受容体とに分けることができ、両方ともさらにサブタイプに分けることができる。３つの遺伝子学的にコードされたサブタイプ、すなわち、アルファ２Ａ、アルファ２Ｂおよびアルファ２Ｃアドレナリン受容体がヒトにおいて発見されている。４番目の薬理学的に定義されたサブタイプ、すなわち、アルファ２Ｄアドレナリン受容体がいくつかの他の哺乳類およびげっ歯類において知られている。それは遺伝子学的に定義されているアルファ２Ａアドレナリン受容体に対応している。
アルファ２アドレナリン受容体サブタイプは、異なる組織分布および機能的役割を有する。例えば、アルファ２Ａアドレナリン受容体は様々な組織において広く発現されているが、アルファ２Ｃアドレナリン受容体は、ＣＮＳに集中しており、特定のＣＮＳ介在行動応答および生理応答のモジュレーションにおいて役割を果たしていると考えられる。
本技術分野においては、上記アルファ２サブタイプのいずれにも非特異的であるいくつかの化合物と、特定のアルファ２サブタイプに特異的であるいくつかの化合物とが知られている。例えば、特許文献１に開示されているアチパメゾールは、非特異的アルファ２アンタゴニストである。アルファ２Ｃサブタイプの選択的アンタゴニストであり、したがって中枢神経系の疾患の治療に有用である化合物は、例えば、特許文献２および特許文献３に記載されている。
治療中の有害事象のリスクを軽減するために、アルファ２アンタゴニストの選択性の増強が望まれている。例えば、非選択的アルファ２アンタゴニストの使用は、血圧、心拍、唾液分泌、消化管分泌物、および不安の増加などの副作用の原因となる。また、必要用量を低減することができるように、アルファ２Ｃアンタゴニストの強度の増強も望まれている。
欧州特許出願公開第１８３４９２号明細書 国際公開第２００９／０１３３９０号 国際公開第２０１０／０５８０６０号
本開示の目的は、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であることが指摘されている末梢または中枢神経系の疾患または症状の治療に使用することのできる新規なアルファ２Ｃアンタゴニストを提供することである。したがって、本開示の目的は、哺乳類の治療においてアルファ２Ｃアンタゴニストとして使用されるさらなる化合物を提供することである。さらに、今回開示される化合物を含む医薬組成物も提供される。
本開示のアルファ２アンタゴニストは、アルファ２Ｃアドレナリン受容体サブタイプに対する向上された選択性、増強された強度、向上された代謝安定性、および／または向上された溶解性、さらにはより所望の薬物動態および薬理学を有する。
本開示は、一般式Ｉ：
Figure 2019519582
 （式中、ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と共に、ＲaおよびＲbが結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員の飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、１つの置換基Ｒ1で置換されているか、または２つの置換基Ｒ1およびＲ2で置換されているか、または３つの置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で置換されているか、または４つの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4で置換されているか、または５つの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で置換されており；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立してオキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ6）2Ｎ−、（Ｒ6）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ6）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ6−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該フェニル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはヘテロシクリルは、各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）である１または２つの置換基で任意に置換されている；
または、両方同じ炭素環原子に結合しているＲ3、Ｒ4およびＲ5のうちの２つは、それらが結合している炭素環原子と共に３員の非置換炭素環式環を形成する；
または、隣接する炭素環原子に結合しているＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの２つは、それらが結合している炭素環原子と共にフェニル環、３〜６員飽和または不飽和炭素環式環、またはＮおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員飽和または不飽和複素環を形成し、該フェニル環、炭素環式環、または複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ7で置換されているか、または２つの置換基Ｒ7およびＲ8で置換されている；
Ｒ6はＨまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒ7およびＲ8は、独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ＣＮ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ6−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
または隣接していない炭素環原子に結合しているＲ7およびＲ8が橋を形成する）
を有する新規化合物、またはその薬学的に許容され得る塩またはエステルに関する。
一実施形態において、本開示は、化合物が式Ｉａ：
Figure 2019519582
 である式Ｉの化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と共に、ＲaおよびＲbが結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員の飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、１つの置換基Ｒ1で置換されているか、または２つの置換基Ｒ1およびＲ2で置換されているか、または３つの置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で置換されているか、または４つの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4で置換されているか、または５つの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で置換されており；
Ｒ1が、オキソであり
Ｒ2が、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ6）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ6）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ6−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該フェニル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはヘテロシクリルは、各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）である１または２つの置換基で任意に置換されている；
Ｒ3が、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはフェニルである；
Ｒ4が、オキソ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒ5が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
または、両方同じ炭素環原子に結合しているＲ3、Ｒ4およびＲ5のうちの２つは、それらが結合している炭素環原子と共に３員の非置換炭素環式環を形成する；
または、隣接する炭素環原子に結合しているＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの２つは、それらが結合している炭素環原子と共にフェニル環、３〜６員飽和または不飽和炭素環式環、またはＮおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員飽和または不飽和複素環を形成し、該フェニル環、炭素環式環、または複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ7で置換されているか、または２つの置換基Ｒ7およびＲ8で置換されている；
Ｒ6が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒ7が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ＣＮ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ6−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒ8が、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである；
または隣接していない炭素環原子に結合しているＲ7およびＲ8が橋を形成する
式Ｉの化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
Figure 2019519582
 （式中、ＺはＮまたはＯである；
*を付した原子が親分子部分に結合され、点線が単結合または二重結合である）
のいずれかを形成する式Ｉの化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
Figure 2019519582
 （式中、ＺはＮまたはＯである；
点線が単結合または二重結合である）
のいずれかを形成する式Ｉの化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
Figure 2019519582
 （式中、
基（１）、（２）または（３）は、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4でさらに任意に置換されている；
ＺはＮまたはＯである；
Ｒ1が、オキソであり
Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ6）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ6−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該フェニルは、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で任意に置換されている；
Ｒ3が、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはフェニルである；
Ｒ4が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒ6が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
*を付した原子が親分子部分に結合され、点線が単結合または二重結合である）
のいずれかを形成する式Ｉの化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
Figure 2019519582
 （式中、
基（４）、（５）、（６）または（７）は、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5でさらに任意に置換されている；
ＺはＮまたはＯである；
Ｒ1が、オキソである；
Ｒ2が、オキソである；
Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ6）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ6）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該フェニル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはヘテロシクリルは、各々独立してハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）である１または２つの置換基で任意に置換されている；
Ｒ4が、オキソ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒ5が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒ6が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
または、両方同じ炭素環原子に結合しているＲ3、Ｒ4およびＲ5のうちの２つは、それらが結合している炭素環原子と共に３員の非置換炭素環式環を形成する；
*を付した原子が親分子部分に結合される）
のいずれかを形成する式Ｉの化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
Figure 2019519582
 （式中、
基（８）、（９）または（１０）は、Ｒ4でさらに任意に置換されている；
Ｒ1が、オキソである；
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している炭素環原子と共にフェニル環、またはＮおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員不飽和複素環を形成し、該フェニル環または複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ7で置換されているか、または２つの置換基Ｒ7およびＲ8で置換されている；
Ｒ4が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルである；
Ｒ7が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ＣＮ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒ8が、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである；
*を付した原子が親分子部分に結合される、点線が単結合または二重結合である）
のいずれかを形成する式Ｉの化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
Figure 2019519582
 （式中、
基（１１）、（１２）、（１３）、（１４）または（１５）は、Ｒ5でさらに任意に置換されている；
Ｒ1が、オキソである；
Ｒ2が、オキソである；
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素環原子と共にフェニル環、３〜６員飽和または不飽和炭素環式環、またはＮである１個のヘテロ原子を含む６員不飽和複素環を形成し、該フェニル環、炭素環式環、または複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ7で置換されているか、または２つの置換基Ｒ7およびＲ8で置換されている；
Ｒ5が、フェニルである；
Ｒ7が、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである；
Ｒ8が、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである；
または隣接していない炭素環原子に結合しているＲ7およびＲ8が橋を形成する
*を付した原子が親分子部分に結合される、点線が単結合または二重結合である）
のいずれかを形成する式Ｉの化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
Figure 2019519582
 （式中、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素環原子と共にフェニル環、またはＮから各々独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む６員飽和または不飽和複素環を形成し、該フェニル環または複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ7で置換されているか、または２つの置換基Ｒ7およびＲ8で置換されている；
Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または（Ｒ6）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒ6が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒ7が、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである；
Ｒ8が、ハロゲンである；
*を付した原子が親分子部分に結合される、点線が単結合または二重結合である）
のいずれかを形成する式Ｉの化合物に関する。
一実施態様において、本開示は、式Ｉの化合物であって、１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジフェニルイミダゾリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジエチルオキサゾリジン−２，４−ジオン、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、
５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−４−オン、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン、
２−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン、
Ｎ−（（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン、
６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン、
６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−６（１Ｈ）−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）インドリン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルピロリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルピロリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルピロリジン−２，３−ジオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンギ酸塩、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルイミダゾリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、
１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリン−１−オン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５−ジフルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン−１−オンギ酸塩、
５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩、
４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリン−１，３−ジオン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５−ジメトキシイソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメトキシイソインドリン−１−オン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メトキシイソインドリン−１−オン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシイソインドリン−１−オン、
Ｎ−（（２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−エチル−１−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン、
６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、
５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−６（５Ｈ）−オン、
５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−４（１Ｈ）−オン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
５−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン塩酸塩、
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−エチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン、ジアステレオマー１、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン、ジアステレオマー２、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−シクロフェニル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−（シクロプロピルメチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
２−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン、
６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン、
２−（６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−エチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−シクロヘキシル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−シクロフェニル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−プロピルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン二塩酸塩、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−２，２−ジオキシド、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−（６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
９−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−８−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド、または
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２，４−ジオンに関する。
本明細書において用いられる用語は、以下に示す定義を有する。
以下の定義において用いられる用語「少なくとも１つ」は、１つまたは数個、例えば１つを意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「オキソ」は、置換基として結合される＝Ｏ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、直鎖または分岐鎖部分を有し、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル」は、３、４、５または６個の炭素原子を含む環状部分を含む飽和炭化水素基を意味する。シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基に結合された本明細書において定義されるシクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキルを意味する。シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、酸素原子に結合された本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、３−メチルブトキシおよびｎ−ヘキソキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基に結合された本明細書において定義される少なくとも１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。数個の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基がある場合、それらの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は同じであってもまたは異なっていてもよい。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル、１−メチル−２−プロポキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルおよび４−メトキシブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）」は、カルボニル基に結合した本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）の代表的な例としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよびイソプロピルカルボニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−」は、硫黄原子に結合した本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−の代表的な例としては、チオメチル、チオエチル、チオプロピルおよびチオブチルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルに結合したフェニル基を意味する。フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−フェニル−２−メチル−エチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、ＮおよびＯからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む４、５または６員の飽和または不飽和単環式基を意味する。ヘテロシクリルまたは複素環の代表的な例としては、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソチアぞリジニル、ピラゾール−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、アゼチジン−１−イルおよびオキセタン−３−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルに結合したヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−３−イルエチルおよびピリジン−４−イルエチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる場合、用語「橋」は、分子の２つの異なる部分を繋ぐ原子の価電子帯、原子または非分岐鎖を意味する。
本明細書において用いられる場合、「本開示の化合物」という表現は、式ＩまたはＩａの化合物を意味する。
本開示による「薬学的に許容され得る塩」は、治療学的に活性、非毒性、塩基および酸の塩の形態を含み、該式Ｉの化合物が、有機および無機の塩基および酸の両方と形成することができる。薬学的に許容され得る塩基付加塩、例えば金属またはアミン塩の代表的な例としては、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基との塩、ヒドラバミン塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられるが、それらに限定されるものではない。薬学的に許容され得る酸付加塩の代表的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、およびコハク酸塩などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
適用可能な場合、薬学的に許容され得るエステルは、製薬の分野において慣用の薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法により製造することができ、遊離型の薬理学的特性を保持するものである。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールとのエステルが挙げられる。薬学的に許容され得るエステルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルエステルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本開示は、式Ｉの化合物の全ての可能な幾何異性体、例えばシスおよびトランス異性体、ならびに式Ｉの化合物の全ての可能な光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。さらに、本開示は、個々の異性体と、ラセミ混合物などのそれらの任意の混合物とのすべてを含む。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体を用いて得てもよく、従来の分離方法にしたがって最終化合物の製造後に分離してもよい。エナンチオマーなどの光学異性体のそれらの混合物からの分離については、例えば分別結晶化または分取キラルクロマトグラフィーなどの従来の分割方法を使用することができる。
本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて、文献で既知の方法に類似した、または文献で既知の方法による、多様な合成経路によって製造することができる。本明細書における方法において使用される出発物質は、いずれも商業的に入手可能であるか、または文献に既知の合成経路により製造することができる。
通常、式Ｉの化合物は、次のスキーム１に類似した方法、またはスキーム１により製造することができる。
Figure 2019519582
例えば、ベンゾジオキサン部分を含む好適な開始物質は、式（ａ）（式中、Ｌは、例えばハロゲン、メシレート、トシレートなどの脱離基である）の化合物である。式（ａ）の化合物は、公知の方法にしたがって製造することができる。
ピペリジン環を含む好適な開始物質は、式（ｂ）（式中、ＮＲaＲbは、例えば、ＮＨ2、ＮＨＢｏｃ−ｔまたはＮ−含有複素環）の化合物である。
ＮＲaＲbが、Ｎ−含有複素環である式（ｃ）の化合物は、好適な溶媒中、２５〜１５０℃の下、公知の化合物（ａ）と好適に置換されたピペリジン（ｂ）と塩基とから直接製造することができる。
さらに、式（ｄ）の化合物は、適切な脱離基とのアルキル化またはアセチル化とその後の公知の方法での分子内環化により、式（ｃ）（式中、ＮＲaＲbが、ＮＨ2である）の化合物からさらに合成することができる。
以下のスキーム２および３は、本開示に例示される化合物のいくつかのより特定のクラスの一般的な合成を説明する。
Figure 2019519582
スキーム２において、好適にＮ−保護（Ｐは例えばＣＢｚまたはｔ−Ｂｏｃ）３−アミノピペリジン（ｂ’）は、標準的なアミドカップリング手法のもと、カルボキシル化試薬（ｅ）でアシル化し、アミド（ｆ）を生成することができ、アミド（ｆ）は、例えば、ＣＤＩにより、さらにアシル化して環化し、５員複素環（ｇ）を生成することができる。式（ｂ’）の化合物は、イソシアネートと反応させ、その後、塩化オキサリルで処理してトリカルボニル化合物（ｈ）を得ることもできる。さらに、式（ｂ’）の化合物は、種々の脂肪族置換、またはアリール／ヘテロアリール融合無水物（ｉ）と直接反応させ、式（ｊ）の化合物を生成することもできる。式（ｊ）の化合物は、Ｚｎ／ＡｃＯＨにより、式（ｋ）の化合物に部分的に還元することもできる。
Figure 2019519582
スキーム３において、式（ｂ’）（式中、Ｐは例えば式（ａ）の化合物、ＣＢｚまたはｔ−Ｂｏｃ）の化合物は、アルデヒド（ｌ）またはエポキシド（ｍ）での還元的アミノ化によりＮ−アルキル化して式（ｎ）の化合物を生成することができる。式（ｎ）の化合物は、ＣＤＩなどのカルボニル化試薬により環化し、式（ｏ）の化合物を生成することができる。さらに、式（ｂ’）の化合物は、標準的な置換により、好適にオルソ−置換アリール／ヘテロアリール（ｐ）と反応させて式（ｑ）の官能化された化合物を生成することもできる。式（ｑ）の化合物は、カルボン酸、酸無水物、アルデヒド、ＣＤＩなどのカルボニル化試薬で環化し、式（ｒ）（式中、Ａは例えばＨ、Ｏまたはアルキルである）のアリール／ヘテロアリール融合化合物を生成することができる。
当業者は、上述した反応において任意の出発物質または中間体は、必要な場合、本技術分野において既知の方法で保護され得ることを理解する。任意に保護された官能性は、その後当該技術分野において既知の方法で脱保護され得る。
上述した合成経路は、式Ｉの化合物の製造を説明することを意図しており、製造がそれらに限定されることを意味するものではない。すなわち、当業者の一般的な知識の範囲内である他の可能な合成方法も存在する。
式Ｉの化合物は、所望により、本技術分野において既知の方法を用いてその薬学的に許容され得る塩またはエステルの形態に変換され得る。
本開示は、以下の実施例により、より具体的に説明される。実施例は、ただ説明を目的とするものであって、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。
順相および逆相フラッシュクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ機器を使い捨てＲｅｄｓｅｐカラム（テレダイン（Teledyne）ＩＳＣＯ）と一緒に用いて行った。分取ＨＰＬＣ精製は、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、３０×１５０ｍｍ）カラムを備えたウォーターズ分取ＨＰＬＣ／ＭＳ自動精製システムを用いて行った。典型的には、０．１％ギ酸との水／アセトニトリルのグラジエントを溶離液として用いた。超音波加熱は、バイオタージ（Biotage）社の超音波反応器を用いて行った。生成物の構造は、1Ｈ ＮＭＲで確認した。スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００機器で測定した。ＬＣ−ＭＳ分析はＷａｔｅｒｓ Ａｃｕｉｔｙ ＵＳＬＣ／ＭＳ／ＭＳとＴＱ検出器を用いて行った。キラルＨＰＬＣ分析については、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００−シリーズＨＰＬＣ機器を用いた。
以下の一般的な略語が使用される：ＥｔＯＡ＝酢酸エチル、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＝トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニル時イミダゾール、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＡｃＯＨ＝酢酸、Ａｃ2Ｏ＝無水酢酸、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ−ｄ6＝重水素化ジメチルスルホキシド、Ｄ2Ｏ＝重水、ＣＤＣｌ3＝重水素化クロロホルム、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＨＣｌ＝塩酸、ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロ−クロメート、ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素、Ｐｄ2（ｄｂａ）3＝ｔｒｉｓ−（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＥＤＣ ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ．）・ＣＨ2Ｃｌ2＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、Ｐｄ（ＯＡｃ）2＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、ＸＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＴＥＭＰＯ＝（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル、ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸、ＲＴ＝室温、ＭＷ＝超音波、ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ、1Ｈ ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴。
本開示の化合物の製造
一般手法Ａ
１−（ピペリジン−３−イル）誘導体（１ｅｑ）をマイクロバイアル中のアセトニトリルまたはＤＭＦに溶解した（〜１Ｍ）。ＤＩＰＥＡ（０〜１．２ｅｑ）、Ｋ2ＣＯ3（１．５〜２．５ｅｑ）およびベンゾジオキシン誘導体（１〜１．２ｅｑｖ）を窒素下で加え、バイアルを密封した。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。
一般手法Ｂ
ＤＣＥ（０．１〜０．２Ｍ）中の好適な４−オキソブタン酸塩誘導体（１ｅｑ）および（Ｓ）−３−アミノピペリジン誘導体（１〜１．１ｅｑ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．２〜２ｅｑ）を０℃で加え、次いでｒｔで６〜１８時間撹拌した。反応混合物を水で止め、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させた。
一般手法Ｃ
ＤＭＦ（０．１〜０．２８Ｍ）中の２−ヒドロキシアセトアミド誘導体（１ｅｑ）の好適な溶液に、Ｅｔ3ＮまたはＤＩＰＥＡ（２〜３ｅｑ）を０℃で加え、その後ＣＤＩ（１．２〜２．５ｅｑ）を加え、得られた混合物をｒｔで撹拌するか、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。
一般手法Ｄ
開始物質を酢酸エチル（５０〜１２０ｍＭ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５〜７５ｗｔ％）を加えた。反応を５〜１６時間水素化した。完了後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、蒸発させた。
一般手法Ｅ
（Ｓ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル誘導体（１ｅｑ）をＥｔ2Ｏ中のＨＣｌに、またはジオキサン（１０〜１５ｅｑ）に０℃で入れ、得られた混合物をＲＴで２〜５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。
一般手法Ｆ
ニトロ化合物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１：１〜２：１：１ ｖ／ｖ／ｖ）に溶解した。ＮＨ4Ｃｌ（１０ｅｑ）およびＺｎ粉末（１０ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、ＲＴに温め、完了するまで撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。
中間体１：（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン
フラスコに、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（４．４９ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）または（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（６．２８ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ、米国特許第５，７６７，１１６号明細書）、（Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５７ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．２６７ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を入れた。反応を１００〜１１０℃に６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ溶液（７０ｍＬ）の添加により酸性とした。水性混合物をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで固体Ｎａ2ＣＯ3の添加により塩基性とした。油状溶液をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させ、５．９４ｇの粗（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを茶色のオイルとして得た。このオイルを４Ｍ ＨＣｌ溶液（４３ｍＬ）と混合し、６０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。水相を６Ｍ ＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ１０の塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２５ｍＬ）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させ、３．５２ｇ（８０％）の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンをオイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 249.5.
中間体２：（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩
フラスコに、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（３．９０ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ、中間体１）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を入れた。これに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．９９ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を透明になるまで加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、先に得られた生成物の結晶を結晶種として入れた。混合物を室温まで冷却したらすぐに、さらに氷浴で冷却した。固体をろ過し、冷アセトニトリルで洗浄した。生成物を４０℃の真空オーブンで乾燥し、５．２ｇの（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩を白色固体として得た。
LC-MS (ES+) [M-OTs]: 249.5.
実施例１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、一般手法Ｂにしたがって、３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（１．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、Organic Syntheses 1993, 71, 189）、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．６８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．６４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１００ｍｌ）を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１ｇの（Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 331.2.
工程２：（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
中間体は、一般手法Ｄにしたがって、工程１からの（Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を用いて製造した。粗生成物をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄することにより精製し、２００ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 197.2.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンを、一般手法Ａにしたがって、（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１０６ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１１７ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９８ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.15 (m, 6H), 1.25 - 1.45 (m, 1H), 1.63 - 1.78 (m, 3H), 2.06 - 2.17 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.64 (d, 2H), 2.81 (d, 1H), 2.87 - 2.94 (m, 1H), 3.05 - 3.14 (m, 2H), 3.95 - 4.05 (m, 1H), 4.11 - 4.21 (m, 1H), 4.25 - 4.33 (m, 2H), 6.81 - 6.89 (m, 4H).
実施例２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジフェニルイミダゾリジン−２−オン
工程１：（２−オキソ−１，１−ジフェニルエチル）カルバミン酸ベンジル
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の（２−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルエチル）カルバミン酸ベンジル（８．０ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ、European Journal of Organic Chemistry, 2008 (2), 350）の氷冷撹拌溶液に、ＰＣＣ（９．９ｇ、４６．１０ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１０ｇ）の混合物を加え、ｒｔで１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を蒸発させて粗生成物を得、フラッシュカラムにより精製して４．０ｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 346.1.
工程２：（Ｓ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２，２−ジフェニルエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２，２−ジフェニルエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般手法Ｂにしたがって、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３２ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）、工程１からの（２−オキソ−１，１−ジフェニルエチル）カルバミン酸ベンジル（４．０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（１００ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４．９ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。蒸発残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．２ｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 530.3.
工程３：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−２，２−ジフェニルエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−３−（（２−アミノ−２，２−ジフェニルエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般手法Ｄにしたがって、（Ｓ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２，２−ジフェニルエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を用いて製造した。蒸発残渣をｎ−ペンタン／Ｅｔ2Ｏでの粉砕により精製し、２．０ｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 396.2.
工程４：（Ｓ）−３−（２−オキソ−４，４−ジフェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（２−アミノ−２，２−ジフェニルエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．８４ｍｌ、１３．１６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．４９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。１０％無水ＮａＨＣＯ3を加え、反応混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ／ペンタンで粉砕して１．５ｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 422.2.
工程５：（Ｓ）−４，４−ジフェニル−１−（ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
（Ｓ）−４，４−ジフェニル−１−（ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩を、一般手法Ｅにしたがって、Ｅｔ2Ｏ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−オキソ−４，４−ジフェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）を用いて製造した。残渣をＥｔ2Ｏ／ヘプタンで粉砕し、３８０ｍｇの生成物をＨＣｌ塩として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 322.2.
工程６：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジフェニルイミダゾリジン−２−オン
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジフェニルイミダゾリジン−２−オンを、一般手法Ａにしたがい、（Ｓ）−４，４−ジフェニル−１−（ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（７１．３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍｌ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６４．５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（０．５ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７０ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 - 1.53 (m, 1H), 1.62 - 1.78 (m, 2H), 1.79 - 1.87 (m, 1H), 2.13 - 2.31 (m, 2H), 2.50 - 2.71 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 3.97 - 4.06 (m, 4H), 4.26 - 4.32 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 6.81 - 6.89 (m, 4H), 7.29 - 7.38 (m, 10H).
実施例３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
工程１：（３Ｓ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、一般手法Ｂにしたがって、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．０ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０１ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、国際公開第２００６／０１４３５７号）、ＤＣＥ（６０ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４．０７ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２．０ｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 325.1.
工程２：（３Ｓ）−３−（（２−アミノ−２−フェニルエチル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩
（３Ｓ）−３−（（２−アミノ−２−フェニルエチル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩を、一般手法Ｅにしたがって、（３Ｓ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍｌ）およびＥｔ2Ｏ−ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍｌ）を用いて製造した。粗生成物をＥｔ2Ｏ／ｎ−ぺプタンでの粉砕により精製し、１．２５ｇの生成物をＨＣｌ塩として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 380.1.
工程３：（３Ｓ）−３−（２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ）−３−（２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、一般手法Ｃにしたがって、（３Ｓ）−３−（（２−アミノ−２−フェニルエチル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩（１．２５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．９８５ｍｌ、７．０６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．６２４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５６０ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 354.1.
工程４：４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンを、一般手法Ｄにしたがって、（３Ｓ）−３−（２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を用いて製造した。生成物をＥｔ2Ｏ／ｎ−ペンタンでの粉砕により精製し、１８０ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 245.9.
工程５：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンを、一般手法Ａにしたがって、４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（９３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍｌ、０．４８９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８５ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（０．５ｍｌ）を用いて製造した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６９．２ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.47 (m, 1H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.88 (m, 1H), 2.03 - 2.30 (m, 2H), 2.62 (ddd, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.90 - 3.04 (m, 1H), 3.20 - 3.32 (m, 1H) , 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.92 - 4.04 (m, 2H), 4.21 - 4.35 (m, 2H), 4.60 (br. s., 1H), 4.69 - 4.76 (m, 1H), 6.78 - 6.89 (m, 4H), 7.30 - 7.41 (m, 5H).
実施例４：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン
工程１：（Ｓ）−３−（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（１５０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．４２ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）を、次いで３，４−ジメチルフラン−２，５−ジオン（３．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、得られた反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６．０ｇの生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9H), 1.65- 1.83 (m, 2H), 1.95 (s, 6H), 2.05 - 2.29 (m, 2H), 2.60 - 2.75 (m, 1H), 3.22-3.35 (m, 1H), 3.92 - 4.10 (m, 3H).
工程２：（３Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１からの（Ｓ）−３−（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ2．６Ｈ2Ｏ（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（９９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、次いでコンビフラッシュにより精製し、２６０ｍｇの純粋な異性体を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 311.2.
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−ジメチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
（３Ｒ，４Ｒ）−ジメチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを、一般手法Ｅにしたがって、（３Ｓ）−３−（３，４−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＥｔ2Ｏ中ＨＣｌ（２５ｍｌ）を用いて製造し、５５０ｍｇの生成物をＨＣｌ塩として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 241.46.
工程４：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンを、一般手法Ａにしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（７５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（８２ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．４２８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（０．５ｍｌ）を用いて製造した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５５．４ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 - 1.39 (m, 6H), 1.59 - 1.83 (m, 3H), 2.05 - 2.29 (m, 2H), 2.30 - 2.42 (m, 2H) , 2.57 - 2.94 (m, 5H), 3.92 - 4.06 (m, 1H), 4.12 - 4.37 (m, 3H), 6.78 - 6.92 (m, 4H).
実施例５：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジエチルオキサゾリジン−２，４−ジオン
工程１：（Ｓ）−３−（２−エチル−２−ヒドロキシブタンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−エチル−２−ヒドロキシブタン酸（１．４５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、次いでＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＤＭＡＰを０℃で加え、その後、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．４ｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75 (t, 6H), 1.36 - 1.62 (m, 12H), 1.61 - 1.77 (m, 5H), 2.85 - 3.10 (m, 2H), 3.45 - 3.70 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 7.38 (m, 1H).
工程２：（Ｓ）−３−（５，５−ジエチル−２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−３−（５，５−ジエチル−２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般手法Ｃにしたがって、（Ｓ）−３−（２−エチル−２−ヒドロキシブタンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７６ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７００ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 241.0.
工程３：（Ｓ）−５，５−ジエチル−３−（ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
（Ｓ）−５，５−ジエチル−３−（ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を、一般手法Ｅにしたがって、（Ｓ）−３−（５，５−ジエチル−２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中のＨＣｌを用いて製造し、１７０ｍｇの生成物をＨＣｌ塩として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 211.1.
工程４：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジエチルオキサゾリジン−２，４−ジオン
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジエチルオキサゾリジン−２，４−ジオンを、一般手法Ａにしたがって、（Ｓ）−５，５−ジエチル−３−（ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２，４−ジオン、ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１２４ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ、０．６５０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１２ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１ｍｌ）を用いて製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５５．４ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.70 (t, 6H), 1.36 - 1.62 (m, 3H), 1.61 - 1.77 (m, 4H), 1.85 - 2.09 (m, 2H), 2.35 - 2.73 (m, 5H), 3.75 - 3.85 (m, 1H), 3.88 - 4.01 (m, 1H), 4.02 - 4.16 (m, 2H), 6.54 - 6.74 (m, 4H).
実施例６：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
工程１：（３Ｓ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、一般手法Ｂにしたがって、（Ｓ）−（２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ、６４．１０ｍｍｏｌ、Synlett, 2005 (13), 2110）、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１５．０６ｇ、６４．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２０．３８ｇ、９６．１５ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３００ｍｌ）製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１３ｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 454.3.
工程２：（３Ｓ）−３−（（２−アミノ−２−フェニルエチル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩
（３Ｓ）−３−（（２−アミノ−２−フェニルエチル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、一般手法Ｅにしたがって、（３Ｓ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８．０ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８０ｍｌ）およびジオキサン中１Ｍ ＨＣｌ（８０ｍｌ）を用いて製造した。残渣をＥｔ2Ｏ／ペンタンで粉砕し、７．５ｇの生成物をＨＣｌ塩として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 354.3.
工程３：（３Ｓ）−３−（２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ）−３−（２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、一般手法Ｃにしたがって、工程２からの生成物（１２．０ｇ、３３．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２０ｍｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１０．８９ｍｌ、７８．１８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６．６１ｇ、４０．７９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６．８ｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 380.2.
工程４：（３Ｓ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（７０．０ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．５ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（２．２１ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）を、次いで臭化イソプロピル（２．６０ｍｌ、２７．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９００ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 422.3.
工程５：（Ｒ）−３−イソプロピル−４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンおよび（Ｓ）−３−イソプロピル−４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
３−イソプロピル−４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンを、一般手法Ｄにしたがって、工程４の生成物（２．６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を用いて製造した。エナンチオマーをＳＦＣカラムにより分離し、２００ｍｇのエナンチオマー１と３３０ｍｇのエナンチオマー２を得た。
両エナンチオマーについてLC-MS (ES+) [M+1]: 288.3.
工程６：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンを、一般手法Ａにしたがって、（Ｒ）−３−イソプロピル−４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（２６６ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（２１２ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９３ｍｌ、１．１１１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１９２ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１．１ｍｌ）を用いて製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１１４ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (d, 3H) 1.21 (d, 3H) 1.29 - 1.41 (m, 1H) 1.68 - 1.76 (m, 3H) 1.78 - 1.86 (m, 1H) 2.01 - 2.17 (m, 2H) 2.60 - 2.66 (m, 2H) 2.79 (d, 1H) 2.96 - 3.05 (m, 1H) 3.14 (t, 1H) 3.55 - 3.70 (m, 1H) 3.83 (m, 1H) 3.92 - 4.07 (m, 2H) 4.22 - 4.36 (m, 2H) 4.45 - 4.60 (m, 1H) 4.22 - 4.36 (m, 2H) 4.45 - 4.60 (m, 1H) 6.76 - 6.91 (m, 4H) 7.28 - 7.42 (m, 5H).
実施例７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンを、一般手法Ａにしたがって、（Ｓ）−３−イソプロピル−４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（２６６ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（２１２ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９３ｍｌ、１．１１１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１９２ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１．２ｍｌ）を用いて製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１７７．４ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (d, 3H) 1.21 (d, 3H) 1.29 - 1.41 (m, 1H) 1.61 - 1.76 (m, 3H) 1.73 - 1.86 (m, 1H) 2.01 - 2.17 (m, 2H) 2.60 - 2.66 (m, 2H) 2.79 (d, 1H) 2.96 - 3.05 (m, 1H) 3.14 (t, 1H) 3.55 - 3.70 (m, 1H) 3.83 (m, 1H) 3.92 - 4.07 (m, 2H) 4.22 - 4.36 (m, 2H) 4.45 - 4.60 (m, 1H) 6.76 - 6.91 (m, 4H) 7.28 - 7.42 (m, 5H).
実施例８：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
工程１：（Ｒ）−４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンを、一般手法Ｄにしたがって、（３Ｓ）−３−（２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を用いて製造した。粗化合物をＳＦＣ精製により精製し、２４８ｍｇのエナンチオマー１および３４０ｍｇのエナンチオマー２を得た。
両エナンチオマーについてLC-MS (ES+) [M+1]: 246.2.
工程２：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンを、一般手法Ａにしたがって、（Ｒ）−４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（２６６ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（２４８ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２７ｍｌ、１．３０１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２２５ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１．１ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、溶離液として０．５％ ＨＣＯＯＨ／ＣＡＮを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１９．５ｍｇの油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.43 (m, 5H) 6.72 - 6.92 (m, 4H) 4.73 (td, 1H) 4.60 (s, 1H) 4.20 - 4.34 (m, 2H) 3.80 - 4.05 (m, 3H) 3.18 - 3.33 (m, 1H) 2.87 - 3.01 (m, 1H) 2.77 (d, 1H) 2.47 - 2.66 (m, 2H) 2.04 - 2.18 (m, 2H) 1.63 - 1.89 (m, 3H) 1.33 - 1.50 (m, 1H) 1.21 - 1.30 (m, 1H).
実施例９：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンを、一般手法Ａにしたがって、（Ｓ）−４−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（２２６ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（２１１ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９３ｍｌ、１．１０５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１９１ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１．１ｍｌ）を用いて製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１３４．９ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.45 (m, 5H) 6.77 - 6.93 (m, 4H) 4.67 - 4.79 (m, 1H) 4.59 (s, 1H) 4.22 - 4.36 (m, 2H) 3.89 - 4.09 (m, 2H) 3.73 - 3.85 (m, 1H) 3.22 - 3.35 (m, 1H) 2.95 - 3.08 (m, 1H) 2.78 (d, 1H) 2.51 - 2.72 (m, 2H) 2.02 - 2.29 (m, 2H) 1.60 - 1.83 (m, 3H) 1.28 - 1.40 (m, 1H).
実施例１０：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
工程１：（Ｓ）−３−（５，７−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
トルエン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０ｇ、４．２６８ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．８９ｍｌ、６．４０２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで３０分間撹拌した。フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（７６４ｍｇ、５．１２２ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、次いで１１０℃に１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、水（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２５０ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 366.1.
工程２：（Ｓ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
酢酸（１４ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（５，７−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（５５０ｍｇ、８．４２９ｍｍｏｌ）の混合を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ3水溶液で注意深く塩基性とし、ＤＣＭ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３２０ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 352.2.
工程３：（Ｓ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｓ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、一般手法Ｄにしたがって、（Ｓ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６００ｍｇ、ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を用いて製造した。粗化合物をＥｔ2Ｏでの粉砕により精製し、２２０ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 218.2.
工程４：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを、一般手法Ａにしたがって、（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（２０８ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３１０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２００ｍｌ、１．１４９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１９８ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１ｍｌ）を用いて製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６８ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 - 1.68 (m, 1H) 1.70 - 1.87 (m, 2H) 1.88 - 2.02 (m, 1H) 2.20 - 2.40 (m, 2H) 2.58 - 2.77 (m, 2H) 2.79 - 2.91 (m, 1H) 3.00 - 3.13 (m, 1H) 3.97 - 4.08 (m, 1H) 4.25 - 4.38 (m, 2H) 4.39 - 4.56 (m, 3H) 6.69 - 6.97 (m, 4H) 7.33 - 7.47 (m, 1H) 8.07 - 8.19 (m, 1H) 8.67 - 8.78 (m, 1H).
実施例１１：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
工程１：（Ｓ）−３−（３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
酢酸（１６ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（０．９ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で６時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性とし、ＤＣＭ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、８００ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 352.2.
工程２：（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを、一般手法Ｄにしたがって、（（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を用いて製造した。粗化合物をＥｔ2Ｏでの粉砕により精製し、１５０ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 218.1.
工程３：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを、一般手法Ａにしたがって、（（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２６５ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｌ、０．９９４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１７２ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１ｍｌ）を用いて製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４７ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 - 1.64 (m, 1H) 1.74 - 1.84 (m, 2H) 1.86 - 1.95 (m, 1H) 2.26 - 2.42 (m, 2H) 2.62 - 2.74 (m, 2H) 2.83 (dt, 1H) 3.03 (dd, 1H) 4.03 (dd, 1H) 4.25 - 4.34 (m, 2H) 4.41 - 4.57 (m, 3H) 6.80 - 6.88 (m, 4H) 7.42 (dd, 1H) 8.73 - 8.77 (m, 1H) 9.10 (d, 1H).
実施例１２：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）−オン
工程１：（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル メタンスルホネート
ＤＣＭ（４５ｍｌ）中の（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（４．３ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ、国際公開第２００８／０９４６０２号）の冷撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（７．９５ｍｌ、５６．５７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．１ｍｌ、２７．１５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（１×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、３．９ｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 269.0.
工程２：（Ｓ）−３−（（（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＡＣＮ（４０ｍｌ）中の（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル メタンスルホネート（３．９ｇ、１４．６０６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．９２ｇ、１４．６０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５．０３ｇ、３６．５１６ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、１６時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の混合液に溶解した。有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．７ｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.21-1.32 (m, 3H) 1.37 (s, 9H) 1.63 - 1.66 (m, 1H) 1.85-1.99 (m, 1H) 2.28 - 2.33 (m, 1H) 2.41-2.45 (m, 1H) 2.52 (s, 3H) 2.84 - 2.90 (m, 1H) 3.02 (dd, 1H) 3.6 (bs, 1H) 3.76 (s, 2H) 8.65 (s, 1H).
工程３：（Ｓ）−３−（２−（メチルチオ）−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エタノール（８０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、７．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、スチールボムにおいて酢酸ナトリウムおよびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（１４２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物にＣＯガス（５００ｐｓｉ）でカルボニル挿入を行い、１４０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．６ｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.21-1.32 (m, 3H) 1.40 (s, 9H) 1.35 - 1.49 (m, 2H) 1.75 - 1.80 (m, 2H) 1.89 (m, 1H) 2.58 (s, 3H) 2.75 (m, 1H) 2.96 (m, 1H) 3.86-3.90 (m, 1H) 3.99-4.04 (m, 2H) 4.53 (s, 2H) 8.99 (s, 1H).
工程４：（Ｓ）−２−（メチルチオ）−６−（ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（メチルチオ）−６−（ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）−オンを、一般手法Ｅにしたがって、（Ｓ）−３−（２−（メチルチオ）−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）を用いて製造した。残渣をペンタンで粉砕し、３００ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 265.1.
工程５：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）−オン
６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）−オンを、一般手法Ａにしたがって、（（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３１０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２６５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０２ｍｌ、１．１６１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２０１ｍｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１ｍｌ）を用いて製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９９ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.67 - 1.96 (m, 4H) 2.24 - 2.52 (m, 2H) 2.58 - 2.74 (m, 2H) 2.66 (s, 3H) 2.77 - 2.91 (m, 1H) 3.02 (dd, 1H) 3.96 - 4.11 (m, 1H) 4.23 - 4.35 (m, 2H) 4.47 - 4.61 (m, 3H) 6.74 - 6.95 (m, 4H) 8.72 (s, 1H).
実施例１３：５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−４−オン
工程１：（Ｓ）−３−（５−メチルチアゾール−４−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ中の５−メチルチアゾール−４−カルボン酸（４．０ｇ、２７．９７ｍｍｏｌ、国際公開第２００８／０１６１９２号）および（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１５ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６．５１ｇ、４１．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．４２ｇ、４１．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．５３ｇ、６９．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムにより精製し、６．０ｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]:326.2.
工程２：（Ｓ）−３−（５−（ブロモメチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＣｌ4（８０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（５−メチルチアゾール−４−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（３．２８ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）を、次いでＡＩＢＮ（１．６１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムにより精製し、１．０ｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 406.1.
工程３：（Ｓ）−３−（４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（５−（ブロモメチル）チアゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０３４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合物を−１０℃から０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応を止めた。有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムにより精製し、２００ｍｇの生成物をえた。
LC-MS (ES+) [M+1]: 324.2.
工程４：（Ｓ）−５−（ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−４−オン、ＨＣｌ
（Ｓ）−５−（ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−４−オンを、一般手法Ｅにしたがって、（Ｓ）−３−（４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中ＨＣｌ（１０ｍｌ）を用いて製造した。残渣をＥｔ2Ｏ−ペンタンで粉砕し、２３０ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 224.1.
工程５：５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−４−オン
５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−４−オンを、一般手法Ａにしたがって、（Ｓ）−５−（ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−４−オン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２７１ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７７ｍｌ、１．０１６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２９３ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１ｍｌ）を用いて製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５５ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 2H) 1.86 - 1.97 (m, 1H) 1.97 - 2.05 (m, 1H) 2.19 - 2.50 (m, 2H) 2.62 - 2.74 (m, 2H) 2.74 - 2.86 (m, 1H) 3.04 (dd, 1H) 3.91 - 4.08 (m, 1H) 4.23 - 4.37 (m, 2H) 4.37 - 4.50 (m, 1H) 4.52 - 4.68 (m, 2H) 6.75 - 6.94 (m, 4H) 8.89 (s, 1H).
実施例１４：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
酢酸（６５ｍｌ）中の２−メチル−４−オキソ−２−フェニルブタン酸メチル（３．２ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、Organic Letters, 2014, 16(1), 14）の氷冷撹拌溶液に、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．６４ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）および金属亜鉛（１０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し；残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×６０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、７１０ｍｇの（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび７００ｍｇの（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
両エナンチオマーについてLC-MS (ES+) [M+1]: 393.2
工程２：（Ｒ）−３−メチル−３−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−３−メチル−３−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オンを、一般手法Ｄにしたがって、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７６０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）を用いて製造した。粗化合物をさらに精製することなく用いた。
LC-MS (ES+) [M+1]: 259.3.
工程３：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オンを、一般手法Ａにしたがって、（Ｒ）−３−メチル−３−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（１７０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２５３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２２７ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１ｍｌ）を用いて製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１３６ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 - 1.48 (m, 1H) 1.53 (s, 3H) 1.63 - 1.82 (m, 3H) 2.03 - 2.27 (m, 3H) 2.41 (ddd, 1H) 2.56 - 2.71 (m, 2H) 2.74 - 2.87 (m, 1H) 2.87 - 3.02 (m, 1H) 3.15 - 3.39 (m, 2H) 4.02 (dd, 1H) 4.15 - 4.38 (m, 3H) 6.76 - 6.93 (m, 4H) 7.12 - 7.26 (m, 1H) 7.30 - 7.45 (m, 4H).
実施例１５：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−３−メチル−３−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−３−メチル−３−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オンを、一般手法Ｄにしたがって、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）を用いて製造した。粗化合物をさらに精製することなく使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 259.3.
工程２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オンを、一般手法Ａにしたがって、（Ｓ）−３−メチル−３−フェニル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２２３ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２０１ｍｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１ｍｌ）を用いて製造した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６７ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 - 1.50 (m, 1H) 1.52 (s, 3H) 1.63 - 1.85 (m, 3H) 2.06 - 2.21 (m, 3H) 2.41 (ddd, 1H) 2.56 - 2.72 (m, 2H) 2.82 (br d, 1H) 2.88 - 2.95 (m, 1H) 3.22 (dt, 1H) 3.37 (ddd, 1H) 3.93 - 4.10 (m, 1H) 4.13 - 4.33 (m, 3H) 6.80 - 6.89 (m, 4H) 7.19 - 7.25 (m, 1H) 7.28 - 7.44 (m, 4H).
実施例１６：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ＮａＨ（２５．２ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した後、ブロモエタン（０．０３０ｍｌ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で４時間撹拌し、室温で一晩続けた。反応完了後、水を加え、反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。蒸発残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、次いで順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２３．９ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.78 - 6.89 (m, 4H) 4.22 - 4.36 (m, 2H) 3.80 - 4.06 (m, 2H) 3.17 - 3.43 (m, 6H) 2.88 - 3.01 (m, 1H) 2.75 - 2.85 (m, 1H) 2.50 - 2.71 (m, 2H) 1.94 - 2.24 (m, 2H) 1.63 - 1.83 (m, 3H) 1.31 - 1.45 (m, 1H) 1.04 - 1.17 (m, 3H).
実施例１７：２−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０８４ｍｌ、０．８１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１７の化合物として製造した。蒸発残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、次いで順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１２．３ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.76 - 6.92 (m, 4H) 4.17 - 4.40 (m, 2H) 3.83 - 4.07 (m, 4H) 3.30 - 3.55 (m, 4H) 2.90 - 3.05 (m, 7H) 2.75 - 2.86 (m, 1H) 2.50 - 2.73 (m, 2H) 2.02 - 2.27 (m, 2H) 1.65 - 1.86 (m, 3H) 1.32 - 1.48 (m, 1H).
実施例１８：５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−２−オール
（１，１−ジメチルエチル）オキシラン（４．５９ｍｍｏｌ、０．５５９ｍｌ）、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（２．２９５ｍｍｏｌ、０．５７ｇ）および２−プロパノール（４．２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波において１７０℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた。蒸発残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５９５ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 349.3.
工程２：５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−３，３−ジメチルブタン−２−オール（０．８６１ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２９１ｍｍｏｌ、２０９ｍｇ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物を、マイクロ波において１７０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌで酸性とした。混合物をセライトパッドを通してろ過し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。蒸発残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１７ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 (s, 9H) 1.32 - 1.54 (m, 1H) 1.58 - 1.90 (m, 3H) 2.16 - 2.23 (m, 2H) 2.55 - 2.70 (m, 2H) 2.72 - 3.07 (m, 2H) 3.22 - 3.59 (m, 2H) 3.79 - 3.93 (m, 1H) 3.94 - 4.06 (m, 1H) 4.10 - 4.20 (m, 1H) 4.22 - 4.39 (m, 2H) 6.64 - 6.98 (m, 4H).
実施例１９：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
工程１：１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−オール
１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−３−メチルブタン−２−オールを、実施例１８の工程１と同様に、１，２−エポキシ−３−メチルブタン（２．２１５ｍｍｏｌ、０．２３４ｍｌ）、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（２．２１５ｍｍｏｌ、５５０ｍｇ）および２−プロパノール（２ｍｌ）を用いて製造した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２７０ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 335.2.
工程２：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−３−メチルブタン−２−オール（０．２７６ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．４１４ｍｍｏｌ、６７．２ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２８ｍｍｏｌ、３．３８ｍｇ）およびＣＡＮを、マイクロ波において１００℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６７ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (d, 3H) 1.00 (dd, 3H) 1.44-1.48 (m, 1H) 1.62 - 1.93 (m, 4H) 2.06 - 2.28 (m, 2H) 2.50 - 2.72 (m, 2H) 2.72 - 2.84 (m, 1H) 2.90 - 3.01 (m, 1H) 3.11 - 3.35 (m, 1H) 3.44 - 3.67 (m, 1H) 3.77 - 3.94 (m, 1H) 3.94 - 4.06 (m, 1H) 4.11 - 4.39 (m, 3H) 6.74 - 6.93 (m, 4H).
実施例２０：Ｎ−（（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
工程１：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１８の工程１と同様に、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（５．２４ｍｍｏｌ、１．３０ｇ）、Ｎ−（２−オキシラニルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７６ｍｍｏｌ、０．９９７ｇ）および２−プロパノール（５ｍｌ）を用いて製造した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．３ｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 1.30 (m, 1H) 1.45 (s, 9H) 1.63 - 1.80 (m, 4H) 2.07 - 2.20 (m, 1H) 2.29 - 2.40 (m, 1H) 2.45 - 2.70 (m, 5H) 2.73 - 2.89 (m, 2H) 3.03 - 3.10 (m, 1H) 3.23 - 3.37 (m, 1H) 3.55 - 3.73 (m, 2H) 3.98 (dd, 1H) 4.27 - 4.33 (m, 2H) 4.99 (br s, 1H) 6.80 - 6.93 (m, 4H).
工程２：（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１９の工程２と同様に、３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０８ｍｍｏｌ、１．３０ｇ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４．６３ｍｍｏｌ、０．７５０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．３０８ｍｍｏｌ、０．０３８ｇ）およびＡＣＮ（３ｍｌ）を用いて製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．１２ｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 449.0.
工程３：５−（アミノメチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン、ＨＣｌ
５−（アミノメチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オンを、一般手法Ｅにしたがって、（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０３ｍｍｏｌ、１．１２ｇ）、ジオキサン中ＨＣｌ（０．６３６ｍｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）を用いて製造した。残渣をＤＣＭで粉砕し、９４０ｍｇの生成物をＨＣｌ塩として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 348.5.
工程４：Ｎ−（（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
５−（アミノメチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．２８８ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）およびＥｔ3Ｎ（０．３４５ｍｍｏｌ、０．０４８ｍｌ）をＴＨＦに溶解した。反応混合物を氷上で冷却し、無水酢酸（０．３１７ｍｍｏｌ、０．０３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を氷上で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、４８ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.53 (m, 1H) 1.66 - 1.89 (m, 3H) 2.02 (s, 3H) 1.99 - 2.03 (m, 1H) 2.07 - 2.30 (m, 2H) 2.58 - 2.72 (m, 2H) 2.79 (br d, 1H) 2.95 (td, 1H) 3.22 - 3.41 (m, 1H) 3.39 - 3.54 (m, 1H) 3.55 - 3.72 (m, 2H) 3.77 - 3.92 (m, 1H) 3.99 (dd, 1H) 4.19 - 4.42 (m, 1H) 4.48 - 4.70 (m, 1H) 6.09 (br d, 1H) 6.73 - 6.98 (m, 4H).
実施例２１：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール
（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（２．０１４ｍｍｏｌ、０．５ｇ）、２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（２．８２ｍｍｏｌ、０．３８９ｇ）および２−プロパノールを、マイクロ波において１５０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３３０ｍｇの生成物を得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 388.4.
工程２：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オンを、実施例１９の工程２と同様に、２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−エタノール（０．８５４ｍｍｏｌ、３３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２８１ｍｍｏｌ、２０８ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０８５ｍｍｏｌ、１０．４ｍｇ）およびＡＣＮ（８．５ｍｌ）を用いて製造した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１８６ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.55 (m, 1H) 1.62 - 1.93 (m, 3H) 2.11 - 2.35 (m, 2H) 2.55 - 2.70 (m, 2H) 2.70 - 2.84 (m, 1H) 2.88 - 3.10 (m, 1H) 3.46 (ddd, 1H) 3.85 - 4.08 (m, 3H) 4.19 - 4.35 (m, 2H) 5.35 - 5.55 (m, 1H) 6.72 - 6.93 (m, 4H) 7.01 - 7.15 (m, 2H) 7.27 - 7.36 (m, 2H).
実施例２２：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オン
工程１：（Ｓ）−３−（２−（メチルチオ）−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．８０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．００ｍｌ、３．７１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、得られた混合物を６７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、０．２２ｇの（Ｓ）−３−（２−（メチルチオ）−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS, m/z = 365.2 (M+1)+.
工程２：（Ｓ）−２−（メチルチオ）−６−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オン塩酸塩
（Ｓ）−３−（２−（メチルチオ）−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を１：１のＥｔ2Ｏ／ペンタンで粉砕し、０．２３ｇの（Ｓ）−２−（メチルチオ）−６−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オン塩酸塩を得た。
LC-MS, m/z = 265.2 (M+1)+.
工程３：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オン
（Ｓ）−２−（メチルチオ）−６−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ（３ｍｌ）中のＫ2ＣＯ3（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、９４ｍｇの６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51-1.67 (2H, m), 1.68-1.94 (3H, m), 2.26-2.40 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.65-2.71 (1H, m), 2.76-2.86 (1H, m), 2.96-3.05 (1H, m), 3.98-4.06 (1H, m), 4.25-4.33 (2H, m), 4.40-4.51 (3H, m), 6.77-6.90 (4H, m), 8.89 (1H, s).
実施例２３：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オン
工程１：（Ｓ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）の懸濁液に、（Ｓ）−３−（２−（メチルチオ）−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．３２ｍｌ、０．９６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、得られた混合物を３５℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．４８ｇの（Ｓ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS, m/z = 319.2 (M+1)+.
工程２：（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オン塩酸塩
（Ｓ）−３−（５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）の混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を１：１のＥｔ2Ｏ／ペンタンで粉砕し、０．３８ｇの（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オン塩酸塩を得た。
LC-MS, m/z = 219.2 (M+1)+.
工程３：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オン
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ（３ｍｌ）中のＫ2ＣＯ3（０．１６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、１５ｍｇの６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン５−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58-1.70 (1H, m), 1.71-1.87 (2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.28-2.43 (2H, m), 2.61-2.76 (2H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 2.99-3.07 (1H, m), 3.98-4.06 (1H, m), 4.26-4.34 (2H, m), 4.44-4.59 (3H, m), 6.78-6.92 (4H, m), 9.15 (1H, s), 9.35 (1H, s).
実施例２４：５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−６（１Ｈ）−オン
工程１：（Ｓ）−３−（（（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メタノール（５．１０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＴＥＡ（１１．２３ｍｌ、８．１５ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．５０ｍｌ、３．７０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣（３．１０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）はＡＣＮ（３５ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（４．７７ｇ、３４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃの混合物に溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．７０ｇの（Ｓ）−３−（（（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS, m/z = 373.1 (M+1)+.
工程２：（Ｓ）−３−（（（５−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（０．６６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をオートクレーブ中で加えた。オートクレーブをＣＯ（５００ｐｓｉ）で加圧し、１４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．８０ｇの（Ｓ）−３−（（（５−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS, m/z = 367.3 (M+1)+.
工程３：（Ｓ）−４−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（７．５ｍｌ）および水（７．５ｍｌ）の混合物中の（Ｓ）−３−（（（５−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．４３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍｌ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層のｐＨをクエン酸で４に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して０．６９ｇの（Ｓ）−４−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。
LC-MS, m/z = 339.3 (M+1)+.
工程４：（Ｓ）−３−（１−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．６９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１４ｇの（Ｓ）−３−（１−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS, m/z = 321.2 (M+1)+.
工程５：（Ｓ）−１−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−６（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（１−メチル−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．３５ｍｌ、０．５２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。反応混合物をＲＴで６時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、０．１２ｇの（Ｓ）−１−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−６（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩を得た。
LC-MS, m/z = 221.2 (M+1)+
工程６：５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−６（１Ｈ）−オン
（Ｓ）−１−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−６（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＮａ2ＣＯ3（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を一般手法Ａを用いて製造し、５１ｍｇの５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−６（１Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46-1.64 (1H, m), 1.67-1.83 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.18-2.36 (2H, m), 2.61-2.73 (2H, m), 2.79-2.88 (1H, m), 2.99-3.07 (1H, m), 3.99-4.05 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.19-4.25 (2H, m), 4.25-4.33 (3H, m), 6.80-6.90 (4H, m), 7.36 (1H, s).
実施例２５：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−二酸化物
工程１：１−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７ｍｌ、０．１３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモベンジルスルホニルクロリド（０．２８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した、ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。乾燥し、蒸発乾固した後、０．４８ｇの１−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミドを得た。
LC-MS, m/z = 481.3 (M+1)+.
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−二酸化物
１−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトルエン（６ｍｌ）の脱気した混合物に、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン（１１μｌ、９．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器で１１０℃で５時間加熱した。ＥＯＡｃで希釈後、混合物をセライトパッドを通してろ過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１５ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−二酸化物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.63-1.77 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 2.16-2.31 (2H, m), 2.61-2.81 (3H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 4.26-4.36 (4H, m), 6.79-6.89 (5H, m), 6.94-7.41 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m).
実施例２６：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）インドリン−２−オン
工程１：２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５ｍｌ、０．１８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２−ブロモフェニル）アセチルクロリド（２−ブロモフェニル酢酸の０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌから、Chem. Comm., (24), 2874-2875, 2004）を０℃で加えた。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで希釈した。乾燥し、蒸発乾固させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２２ｇの２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミドを得た。
LC-MS, m/z = 445.3 (M+1)+.
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）インドリン−２−オン
ｔ−ＢｕＯＨ（７ｍｌ）中の２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド（０．２２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を一晩還流した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドを通してろ過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２４ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）インドリン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.66-1.89 (3H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 2.63-2.79 (2H, m), 2.86-3.02 (3H, m), 3.50 (2H, s), 3.96-4.05 (1H, m), 4.23-4.36 (3H, m), 6.78-6.89 (4H, m), 6.98-7.05 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m).
実施例２７：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．５５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロニトロベンゼン（０．３９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｌ、０．３４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。乾燥し、蒸発乾固させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．６８ｇの（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンを得た。
LC-MS, m/z = 406.8 (M+1)+.
工程２：Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ（８ｍｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．６８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（０．８９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（１．０９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）から、一般手法Ｆを用いて製造し、０．５９ｇのＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
LC-MS, m/z = 376.8 (M+1)+.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
メタノール（３ｍｌ）中のＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２９ｍｌ、０．２７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨの結晶の混合物を、密封管において１００℃で１１時間加熱した。蒸発乾固させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１９ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73-2.03 (3H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.67-2.87 (3H, m), 2.99-3.09 (1H, m), 3.09-3.17 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.25-4.47 (3H, m), 6.68-6.77 (1H, m), 6.80-6.90 (4H, m), 7.01-7.07 (1H, m).
実施例２８：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．５０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．２８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（０．３６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ2Ｏ（１０ｍｌ）で撹拌し、固体をろ別した。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６７ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンを得た。
LC-MS, m/z = 406.8 (M+1)+.
工程２：Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（８８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（０．１１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から一般手法Ｆを用いて製造し、６１ｍｇのＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
LC-MS, m/z = 376.7 (M+1)+.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリメチル（６２μｌ、５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨの結晶から実施例２７の工程３に記載したように製造し、３３ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73-1.88 (1H, m), 1.89-2.04 (2H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.66-2.85 (3H, m), 3.00-3.16 (2H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.24-4.47 (3H, m), 6.79-6.91 (4H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.39-7.47 (1H, m).
実施例２９：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
ＡＣＮ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍｌ、０．２２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）一般手法Ａを用いて製造し、４０ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35-1.49 (1H, m), 1.63-1.80 (3H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 2.07-2.20 (2H, m), 2.37 (2H, t), 2.60-2.67 (2H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 3.30-3.46 (2H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 4.22-4.33 (2H, m), 6.78-6.89 (4H, m).
実施例３０：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン
工程１：（３Ｓ）−３−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、４−オキソペンタン酸メチル（０．９７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．９０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた懸濁液をＲＴで６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８０ｇの（３Ｓ）−３−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS, m/z = 283.2 (M+1)+.
工程２：５−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
（３Ｓ）−３−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）で処理し、同じ温度で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、０．２９ｇの５−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を得た。
LC-MS, m/z = 183.1 (M+1)+.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン
ＡＣＮ（４ｍｌ）中の５−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．３３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、０．１５ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルピロリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21-1.29 (3H, m), 1.54-1.87 (5H, m), 2.08-2.74 (7H, m), 2.79-3.00 (2H, m), 3.67-3.85 (2H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.23-4.33 (2H, m), 6.78-6.89 (4H, m).
実施例３１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルピロリジン−２−オン
ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中の４−クロロ−２−フェニルブタン酸（０．２２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、Journal of Pharmaceutical Sciences, 79(8), 758-62; 1990）および（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＥＡ（０．４２ｍｌ、０．３１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐの５０％溶液（０．７７ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌し、水で反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＫＯｔＢｕ（０．１７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１１ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルピロリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41-1.59 (1H, m), 1.62-1.86 (3H, m), 2.04-2.27 (3H, m), 2.43-2.72 (3H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 2.91-3.02 (1H, m), 3.33-3.58 (2H, m), 3.65 (1H, t), 3.97-4.06 (1H, m), 4.15-4.33 (3H, m), 6.78-6.90 (4H, m), 7.19-7.36 (5H, m).
実施例３２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルピロリジン−２−オン
工程１：４−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルブタンアミド
トルエン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−フェニルブタノイルクロリド（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Farmaco, Edizione Scientifica (1968), 23(4), 321-43）の溶液に、ＴＥＡ（０．２１ｍｌ、０．１５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌し、６．５時間還流した。セライトパッドを通してろ過し、蒸発乾固させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４８ｍｇの４−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルブタンアミドを得た。
LC-MS, m/z = 475.2 (M+1)+.
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルブタンアミド（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで３ｄ撹拌した。ＫＯｔＢｕの別の一部（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４時間続けた。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３１ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルピロリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15-1.86 (5H, m), 2.07-2.25 (2H, m), 2.51-2.70 (3H, m), 2.75-2.88 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.46-3.59 (1H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.16-4.34 (3H, m), 6.78-6.89 (4H, m), 7.19-7.38 (5H, m).
実施例３３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
キシレン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（０．１３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で３時間マイクロ波で加熱し、蒸発乾固させた。残渣をＡｃ2Ｏ（５ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＡｃ（０．１３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間還流し、水に注ぎ、ＮａＯＨ溶液で塩基性年、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を１：１のＥｔ2Ｏ−ヘプタンで粉砕し、０．２１ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57-1.81 (3H, m), 2.09-2.27 (2H, m), 2.59-2.89 (9H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.17-4.34 (3H, m), 6.78-6.90 (4H, m).
実施例３４：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタンイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
トルエン（２ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカルボン酸無水物（０．１１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管において１２０℃で３時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１６ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタンイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45-1.76 (5H, m), 1.98-2.21 (2H, m), 2.53-2.85 (5H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 3.92-4.11 (2H, m), 4.19-4.33 (2H, m), 6.08-6.13 (2H, m), 6.79-6.89 (4H, m).
実施例３５：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン
キシレン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および３−メチル−３−フェニルジヒドロフラン−２，５−ジオン（０．１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流し、蒸発乾固させた。残渣をシリカ栓（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）を通してろ過し、０．１３ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57-1.84 (3H, m), 1.70 (3H, s), 2.12-2.27 (2H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 2.77-2.93 (4H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.21-4.35 (3H, m), 6.79-6.90 (4H, m), 7.27-7.41 (5H, m).
実施例３６：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオンのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ，９５：５ ＭＴＢＥ＋０．２％ＤＥＡ：ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡ、０２ｍｌ／分、ランタイム１０分）を用いて分離し、３５ｍｇのジアステレオマー１（保持時間４．６分）1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58-1.80 (3H, m), 1.69 (3H, s), 2.11-2.27 (2H, m), 2.58-2.76 (2H, m), 2.76-2.93 (4H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.21-4.35 (3H, m), 6.78-6.89 (4H, m), 7.27-7.40 (5H, m)；および４２ｍｇのジアステレオマー２（保持時間６．２分）1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60-1.80 (3H, m), 1.70 (3H, s), 2.12-2.27 (2H, m), 2.59-2.76 (2H, m), 2.76-2.92 (4H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.21-4.35 (3H, m), 6.79-6.90 (4H, m), 7.27-7.40 (5H, m)を得た。
実施例３７：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
トルエン（８ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．３３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、Bulletin de la Societe Chimique de France (1964), (10), 2462-71）の溶液を３時間還流し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２０ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57-1.70 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.79-1.86 (1H, m), 2.02-2.24 (6H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.03-4.15 (1H, m), 4.21-4.33 (2H, m), 6.78-6.90 (4H, m), 7.31-7.43 (5H, m).
実施例３８：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルピロリジン−２，３−ジオン
工程１：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−２−フェニルプロパン酸メチル
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．４２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および−フェニルアクリル酸メチル（０．２８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で５時間、そしてＲＴで３ｄ撹拌した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２１ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−２−フェニルプロパン酸メチルを得た。
LC-MS, m/z = 411.5 (M+1)+.
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルピロリジン−２，３−ジオン
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−２−フェニルプロパン酸メチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（９９μｌ、７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（４８μｌ、６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで一晩撹拌した反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、６０％ＮａＨ分散液（２９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で２時間、ＲＴで処理した。ＮＨ4Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４０ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルピロリジン−２，３−ジオンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54-1.95 (5H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.79-2.88 (1H, m), 2.99-3.07 (1H, m), 3.99-4.07 (1H, m), 4.19-4.35 (5H, m), 6.78-6.90 (4H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.64-7.71 (2H, m).
実施例３９：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
トルエン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−ブロモ−３−フェニルブト−２−エン酸メチル（０．２２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、Journal of Organic Chemistry, 75(23), 8319-8321; 2010）およびＴＥＡ（０．１８ｍｌ、０．１３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。沈殿をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１１ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50-1.64 (1H, m), 1.71-1.84 (2 H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.22-2.37 (2H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 2.97-3.06 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.24-4.36 (3H, m), 4.38-4.45 (2H, m), 6.44 (1H, s), 6.77-6.91 (4H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.46-7.53 (2H, m).
実施例４０：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
トルエン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−ブロモ−３−メチルブト−２−エン酸メチル（０．２６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、Journal of the American Chemical Society, 135(25), 9358-9361; 2013）およびＴＥＡ（０．２４ｍｌ、０．１７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。沈殿をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１１ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38-1.52 (1H, m), 1.62-1.88 (3H, m), 2.03-2.07 (3H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 2.91-2.99 (1H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.16-4.33 (3H, m), 5.81-5.87 (1H, m), 6.78-6.91 (4H, m).
実施例４１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
トルエン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．３２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）ブト−２−エン酸メチル（０．３５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、Journal of Organic Chemistry, 75(23), 8319-8321; 2010）およびＴＥＡ（０．２７ｍｌ、０．２０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。沈殿をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９３ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50-1.64 (1H, m), 1.66-1.93 (3H, m), 2.24-2.38 (2H, m), 2.59-2.75 (2H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 2.96-3.05 (1H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 4.22-4.35 (3H, m), 4.36-4.42 (2H, m), 6.35-6.40 (1H, m), 6.78-6.88 (4H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 7.44-7.51 (2H, m).
実施例４２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
トルエン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−ブロモ−３−メチル−２−フェニルブト−２−エン酸メチル（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、米国特許第３，６２２，５６９号明細書）およびＴＥＡ（０．２０ｍｌ、０．１４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、反応が完了するまで還流した。沈殿をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２２ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49-1.65 (1H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 2.63-2.77 (2H, m), 2.80-2.91 (1H,m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.96 (2H, d), 3.99-4.07 (1H, m), 4.24-4.40 (3H, m), 6.78-6.90 (4H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.44-7.50 (2H, m).
実施例４３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンギ酸エステル
トルエン（４ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−ブロモ−３−（２−メトキシフェニル）ブト−２−エン酸メチル（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、Journal of Organic Chemistry, 75(23), 8319-8321; 2010）およびＴＥＡ（０．１１ｍｌ、７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を３．５時間還流した。沈殿をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、３３ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンギ酸エステルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.78-1.99 (4H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 2.79-2.95 (2H, m), 2.97-3.06 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.19-4.33 (2H, m), 4.42-4.58 (3H, m), 6.63-6.69 (1H, m), 6.80-6.91 (4H, m), 6.95-7.03 (2H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 8.18 (2H, br s).
実施例４４：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．４３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロエチルイソシアネート（０．１５ｍｌ、０．１８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１時間後、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（２．０８ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、０．８７ｍｌのＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳを加え、撹拌を２時間続けた。反応をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で止め、濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33-1.46 (1H, m), 1.63-1.82 (3H, m), 2.07-2.19 (2H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 3.35-3.53 (4H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.38 (1H, br s), 6.78-6.89 (4H, m).
実施例４５：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＣＥ（６０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７．２０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応を水で止め、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４．１０ｇの（Ｓ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS, m/z = 406.5 (M+1)+.
工程２：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．００ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ中ＨＣｌ（２５ｍｌ）を０℃で加え、得られた混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をペンタンおよびＥｔ2Ｏで粉砕し、２．６０ｇの（Ｓ）−３−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩を得た。
LC-MS, m/z = 306.2 (M+1)+.
工程３：（Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（３６ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩（１．５０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（１．３０ｍｌ、０．９４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を、次いでＣＤＩ（１．０７ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．５０ｇの（Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS, m/z = 332.4 (M+1)+.
工程４：（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）をＲＴで加え、反応塊を同じ温度、水素ガスバルーン圧下で４時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をペンタンで粉砕し、０．２４ｇの（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
LC-MS, m/z = 198.3 (M+1)+.
工程５：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
ＡＣＮ（２ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、０．１１ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (6H, d), 1.31-1.43 (1H, m), 1.63-1.82 (3H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.59-2.68 (2H, m), 2.74-2.83 (1H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.11-3.24 (2H, m), 3.85-3.96 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.19 (1H, br s), 4.24-4.33 (2H, m), 6.78-6.89 (4H, m).
実施例４６：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルイミダゾリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＣＥ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６．７６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９．１９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物をＲＴで３６時間撹拌した。反応を水で止め、ＤＣＥで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２．６０ｇの（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS, m/z = 392.3 (M+1)+.
工程２：（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩
Ｅｔ2Ｏ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．１０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をペンタンおよびＥｔ2Ｏで粉砕し、１．９０ｇの（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩を得た。
LC-MS, m/z = 292.3 (M+1)+.
工程３：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩（２．００ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．１０ｍｌ、１．５２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．１１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．８０ｇの（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS, m/z = 318.1 (M+1)+.
工程４：（Ｒ）−４−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．８０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）をＲＴで加え、反応塊を水素ガスバルーン圧下、同じ温度で８時間水素化した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をペンタンおよびＥｔ2Ｏで粉砕し、０．２８ｇの（Ｒ）−４−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
LC-MS, m/z = 184.1 (M+1)+.
工程５：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルイミダゾリジン−２−オン
ＡＣＮ（２ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、８０ｍｇの（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルイミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (3H, d), 1.31-1.43 (1H, m), 1.64-1.82 (3H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 2.90-2.98 (1H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 3.51 (1H, t), 3.70-3.81 (1H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.37 (1H, br s), 6.79-6.90 (4H, m).
実施例４７：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オン
工程１：（３Ｓ）−３−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＣＥ（８０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．５０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および（２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８．１０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応を水で止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３．００ｇの（３Ｓ）−３−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS, m/z = 392.1 (M+1)+.
工程２：（３Ｓ）−３−（（１−アミノプロパン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩
Ｅｔ2Ｏ（５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物をＲＴで８時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を１：５のＥｔ2Ｏ／ペンタンで粉砕し、３０ｍｇの（３Ｓ）−３−（（１−アミノプロパン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩を得た。
LC-MS, m/z = 292.2 (M+1)+.
工程３：（３Ｓ）−３−（５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（（１−アミノプロパン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩（１．００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２０ｍｌ、０．８９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．４９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応を水で止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．７０ｇの（３Ｓ）−３−（５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS, m/z = 318.0 (M+1)+.
工程４：５−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．２０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を加え、反応混合物を水素ガスバルーン圧下で８時間水素化した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、溶媒を留去した。残渣をペンタンで粉砕し、０．５０ｇの５−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
LC-MS, m/z = 183.8 (M+1)+.
工程５：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オン
ＡＣＮ（２ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、０．１１ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (3H, t), 1.54-1.89 (4H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.51-2.75 (3H, m), 2.79-2.88 (1H, m), 2.89-3.03 (2H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.24-4.36 (3H, m), 6.78-6.89 (4H, m).
実施例４８：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン
トルエン（４ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（４５μｌ、８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８．６μｌ、７．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で７時間、マイクロ波加熱した。２３μｌのヨードベンゼンを加え、加熱を４時間続けた。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６７ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38-1.63 (1H, m), 1.64-1.79 (2H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 2.53-2.66 (3H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.39-3.59 (2H, m), 3.67-3.87 (3H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.23-4.43 (2H, m), 6.74-6.92 (4H, m), 6.93-7.05 (1H, m), 7.24-7.38 (2H, m), 7.50-7.62 (2H, m).
実施例４９：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
工程１：（３Ｓ）−３−（４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−（１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにラセミの（１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例４６、工程１〜３に記載されたように製造した。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
工程２：（３Ｓ）−３−（３，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の粗（３Ｓ）−３−（４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．２０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、６０％ＮａＨ分散液（２．４３ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。ＣＨ3Ｉ（０．６９ｍｌ、１．５７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を上述の冷混合物に加え、撹拌をＲＴで２時間続けた。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２．００ｇの（３Ｓ）−３−（３，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS, m/z = 332.1 (M+1)+.
工程３：３，４−ジメチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（３，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を加え、反応混合物を水素ガスバルーン圧下で３時間水素化した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、蒸発乾固させた。残渣を１：５のＥｔ2Ｏ／ペンタンで粉砕し、０．７０ｇの３，４−ジメチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
LC-MS, m/z = 198.1 (M+1)+.
工程４：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
ＡＣＮ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．２６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．２３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｍｌ、０．３０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、０．２９ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18-1.27 (3H, m), 1.31-1.51 (1H, m), 1.55-1.81 (3H, m), 2.05-2.19 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.76-3.00 (3H, m), 3.35-3.52 (2H, m), 3.83-3.96 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.23-4.33 (2H, m), 6.78-6.90 (4H, m).
実施例５０：１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（０．１０ｍｌ、０．１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１０ｇの１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33-1.47 (1H, m), 1.63-1.85 (3H, m), 2.06-2.21 (2H, m), 2.58-2.71 (2H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 2.93-3.02 (1H, m), 3.10-3.19 (2H, m), 3.24-3.39 (2H, m), 3.89-4.06 (2H, m), 4.25-4.33 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.78-6.90 (4H, m), 7.23-7.37 (5H, m).
実施例５１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−３−（３，４，４−トリメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．７０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、６０％ＮａＨ分散液（１．２３ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。ＣＨ3Ｉ（０．３２ｍｌ、０．７３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応を水で止め、蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．５０ｇの（Ｓ）−３−（３，４，４−トリメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS, m/z = 346.4 (M+1)+.
工程２：（Ｓ）−３，４，４−トリメチル−１−（ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（３，４，４−トリメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．５０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７０ｇ）をＲＴで加え、反応混合物をバルーン圧下で４時間水素化した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、蒸発乾固させた。残渣をペンタンおよびＥｔ2Ｏで粉砕し、０．５０ｇの（Ｓ）−３，４，４−トリメチル−１−（ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
LC-MS, m/z = 212.1 (M+1)+.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩
ＡＣＮ（２ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，４，４−トリメチル−１−（ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、ＤＣＭ−ジオキサン中のＨＣｌ塩への変換後、６７ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18-1.29 (6H, m), 1.55-1.81 (1H, m), 1.89-2.21 (3 H, m), 2.25-2.45 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.80-2.97 (1H, m), 3.01-3.24 (3H, m), 3.26-3.48 (2H, m), 3.64-3.92 (3H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 4.24-4.32 (1H, m), 6.79-6.96 (4H, m), 12.63 (1H, br s).
実施例５２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
工程１：（Ｓ）−３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（５００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸（１１．５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４．３７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．１ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２．２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１２．０ｇの（Ｓ）−３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS, m/z = 392.1 (M+1)+.
工程２：（Ｓ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢＨ3・ＴＨＦ（２３．０ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物を３時間還流した。ＲＴに冷却後、混合物をＭｅＯＨで止めた。溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．５０ｇの（Ｓ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS, m/z = 378.3 (M+1)+.
工程３：（Ｓ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）および（Ｓ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン圧下、ＲＴで１６時間で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、０．６０ｇの（Ｓ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS, m/z = 244.3 (M+1)+.
工程４：（Ｓ）−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．５０ｍｌ、１．０９ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．６６ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、反応混合物を密封管中において９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．４２ｇの（Ｓ）−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS, m/z = 270.3 (M+1)+.
工程５：（３Ｓ）−３−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６０％ＮａＨ分散体（０．１５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。（１−ブロモエチル）−ベンゼン（０．５２ｍｌ、０．７１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。今後物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．４０ｇの（３Ｓ）−３−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS, m/z = 374.3 (M+1)+.
工程６：１−（１−フェニルエチル）−３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
（３Ｓ）−３−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を氷冷したジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をペンタンで粉砕し、０．４４ｇの１−（１−フェニルエチル）−３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩を得た。
LC-MS, m/z = 274.3 (M+1)+.
工程７：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
ＡＣＮ（３ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１−（１−フェニルエチル）−３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、遊離塩基のＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ塩への変換後、８６ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (3H, d), 1.54-2.02 (4H, m), 2.81-3.04 (2H, m), 3.07-3.71 (8H, m), 3.98-4.17 (2H, m), 4.26-4.38 (1H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 4.98-5.10 (1H, m), 6.81-7.00 (4H, m), 7.22-7.42 (5H, m), 10.52 (1H, br s).
実施例５３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１：（Ｓ）−３−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１５．０ｇ、４５．５７ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０．６７ｇ、４５．５７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１２．６ｇ、９１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３．００ｇの（Ｓ）−３−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS, m/z = 392.1 (M+1)+.
工程２：（Ｓ）−３−（（３−アミノプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．００ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＭｅＯＨ中５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、２．４０ｇの（Ｓ）−３−（（３−アミノプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩を得た。
LC-MS, m/z = 292.1 (M+1)+.
工程３：（Ｓ）−３−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（３−アミノプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル二塩酸塩（２．４０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．２５ｍｌ、１．６３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．７８ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．００ｇの（Ｓ）−３−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS, m/z = 318.0 (M+1)+.
工程４：（Ｓ）−１−（ピペリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．７０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）をＲＴで加え、反応混合物を水素ガスバルーン圧下、同じ温度で４時間水素化した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をペンタンで粉砕し、０．３５ｇの（Ｓ）−１−（ピペリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
LC-MS, m/z = 184.2 (M+1)+.
工程５：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＡＣＮ（３ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ピペリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍｌ、０．１４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、６３ｍｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36-1.51 (1H, m), 1.64-1.79 (3H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 1.99-2.19 (2H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 2.89-2.99 (1H, m), 3.15-3.31 (4H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.22-4.33 (2H, m), 4.36-4.48 (1H, m), 4.64 (1H, br s), 6.78-6.89 (4H, m).
実施例５４：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１：（Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、６０％ＮａＨ分散体（０．７６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。ＣＨ3Ｉ（０．２０ｍｌ、０．４６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．８０ｇの（Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
LC-MS, m/z = 332.5 (M+1)+.
工程２：（Ｓ）−１−メチル−３−（ピペリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．８０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｍｇ）をＲＴで加え、反応混合物を水素ガスバルーン圧下、同じ温度で４時間水素化した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、０．４５ｇの（Ｓ）−１−メチル−３−（ピペリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
LC-MS, m/z = 198.2 (M+1)+.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＡＣＮ （４ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メチル−３−（ピペリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍｌ、０．２２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、０．１３ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34-1.49 (1H, m), 1.57-1.77 (3H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 1.99-2.14 (2H, m), 2-59-2.67 (2H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.13-3.29 (4H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.23-4.34 (2H, m), 4.38-4.50 (1H, m), 6.78-6.89 (4H, m).
実施例５５：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリン−１−オン
トルエン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル（０．２１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７ｍｌ、０．１２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。沈殿をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２８ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリン−１−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51-1.69 (1H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.20-2.39 (2H, m), 2.61-2.73 (2H, m), 2.80-2.89 (1H, m), 2.99-3.08 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.99-4.07 (1H, m), 4.26-4.50 (5H, m), 6.78-6.89 (4H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.39-7.48 (2H, m).
実施例５６：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５−ジフルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩
トルエン（７ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチル（０．２７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、国際公開第９５／３１４４６号）およびＴＥＡ（０．２１ｍｌ、０．１５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流した。沈殿をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｅｔ2Ｏ中で遊離塩基のＨＣｌ塩への変換後に、０．２７ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５−ジフルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80-2.11 (4H, m), 2.96-3.16 (1H, m), 3.34-3.47 (5H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.49-4.74 (3H, m), 4.83-4.97 (1H, m), 6.83-6.99 (4H, m), 7.57-7.66 (2H, m), 10.99 (1H, br s).
実施例５７：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩
トルエン（７ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−３，４−ジフルオロ安息香酸メチル（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１ｍｌ、０．１５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流した。沈殿をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｅｔ2Ｏ中で遊離塩基のＨＣｌ塩への変換後に、０．３０ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82-2.09 (4H, m), 2.98-3.16 (1H, m), 3.32-3.66 (5H, m), 3.99-4.11 (1H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 4.55-4.70 (3H, m), 4.85-4.98 (1H, m), 6.82-7.00 (4H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 11.06 (1H, br s).
実施例５８：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩
トルエン（７ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−４−フルオロ安息香酸メチル（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１ｍｌ、０．１５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。沈殿をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ中で遊離塩基のＨＣｌ塩への変換後に、０．２３ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77-2.11 (4H, m), 2.99-3.18 (1H, m), 3.32-3.68 (5H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 4.48-4.69 (3H, m), 4.86-5.00 (1H, m), 6.83-6.97 (4H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.51-7.58 (1H, m), 7.73-7.81 (1H, m), 11.05 (1H, br s).
実施例５９：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン−１−オンギ酸塩
トルエン（７ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−４−メチル安息香酸メチル（０．２７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(6), 1532-1536; 2006）およびＴＥＡ（０．２４ｍｌ、０．１７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流した。沈殿をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５８ｍｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン−１−オンギ酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77-2.00 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.47-2.55 (1H, m), 2.75-2.93 (2H, m), 2.05-3.02 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.34-3.42 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 4.31-4.44 (3H, m), 4.46-4.55 (1H, m), 6.78-6.90 (4H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.60 (1H, br s), 7.70-7.75 (1H, m), 8.25 (1H, br s).
実施例６０：５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン
トルエン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−４−クロロ安息香酸メチル（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３ｍｌ、９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を３．５時間還流した。沈殿をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７７ｍｇの５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53-1.67 (1H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.22-2.41 (2H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.00-3.09 (1H, m), 3.99-4.07 (1H, m), 4.26-4.35 (2H, m), 4.37-4.48 (3H, m), 6.78-6.90 (4H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.74-7.80 (1H, m).
実施例６１：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＡＣＮ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、Faming Zhuanli Shenqing, 102516225, 27 Jun 2012）およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍｌ、０．２９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から一般手法Ａを用いて製造し、８４ｍｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62-1.86 (3H, m), 2.14-2.32 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 2.84.2.96 (3H, m), 3.96-4.07 (1H, m), 4.23-4.44 (3H, m), 6.78-6.90 (4H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 7.80-7.85 (2H, m).
実施例６２：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン
ＡｃＯＨ（２ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および５−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（９６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物２時間還流した。溶媒を留去し、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液を１Ｍ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１３ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48-1.64 (1H, m), 1.69-1.81 (2H, m), 2.01-2.15 (2H, m), 2.59-2.71 (3H, m), 2.84-3.01 (2H, m), 3.91-4.00 (1H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 6.77-6.88 (4H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.89-7.95 (1H, m).
実施例６３：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩
ＡｃＯＨ（２ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および４−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。溶媒を留去し、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液を１Ｍ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ−ジオキサン中で遊離塩基のＨＣｌ塩への変換後に、９７ｍｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95-2.09 (2H, m), 2.18-2.32 (1H, m), 2.44-2.63 (1H, m), 2.79-2.94 (1H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.33-3.57 (2H, m), 3.64-3.79 (1H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 4.23-4.34 (1H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 5.20-5.32 (1H, m), 6.80-6.93 (4H, m), 7.39-7.47 (1H, m), 7.67-7.82 (2H, m), 13.65 (1H, br s).
実施例６４：４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩
ＡｃＯＨ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および４−クロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（７４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。溶媒を留去し、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液を１Ｍ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｅｔ2Ｏ−ジオキサン中で遊離塩基のＨＣｌ塩への変換後に、２８ｍｇの４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.91-2.07 (2H, m), 2.19-2.60 (2H, m), 2.70-2.93 (1H, m), 3.03-3.21 (1H, m), 3.24-3.54 (2H, m), 3.56-3.95 (2H, m), 4.08-4.21 (1H, m), 4.24-4.34 (1H, m), 4.85-5.31 (2H, m), 6.80-6.94 (4H, m), 7.65-7.73 (2H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 13.59 (1H, br s).
実施例６５：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリン−１，３−ジオン
キシレン（３ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−メトキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１３ｍｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリン−１，３−ジオンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64-1.84 (3H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.61-2.76 (2H, m), 2.85-2.93 (3H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.23-4.40 (3H, m), 6.78-6.89 (4H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m).
実施例６６：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５−ジメトキシイソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩
キシレン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４，５−ジメトキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（０．１７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｅｔ2Ｏ中で遊離塩基のＨＣｌ塩への変換後に、５７ｍｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５−ジメトキシイソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82-2.27 (4H, m), 3.00-3.21 (1H, m), 3.44-3.84 (5H, m), 3.92 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.00-4.08 (1H, m), 4.32-4.39 (1H, m), 4.57-4.71 (1H, m), 4.85-4.95 (1H, m), 6.81-6.98 (4H, m), 7.41 (1H, d), 7.59 (1H, d), 11.17 (1H, br s).
実施例６７：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル
フラスコに２−（ブロモメチル）−４−シアノ安息香酸メチル（０．５ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、米国特許第５，５９１，７５２号明細書）、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２４４ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２０６ｍｌ、１．４７６ｍｍｏｌ）を入れた。反応を２時間還流し、その後、室温に冷却し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．２５ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリルを固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.61-1.69 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.25-4.34 (m, 2H), 4.41-4.55 (m, 3H), 6.79-6.90 (m, 4H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H).
実施例６８：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメトキシイソインドリン−１−オン
フラスコに、２−（ブロモメチル）−４，５−ジメトキシ安息香酸メチル（０．１５ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 725-731）、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１２９ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１０８ｍｌ、０．７７８ｍｍｏｌ）に入れた。反応を２時間還流させ、次いで室温に冷却し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ（２０：１０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０．１７２ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメトキシイソインドリン−１−オンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51-1.63 (m, 1H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.20-2.36 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 4.26-4.36 (m, 4H), 4.36-4.46 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.31 (s, 1H).
実施例６９：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メトキシイソインドリン−１−オン
フラスコに２−（ブロモメチル）−４−メトキシ安息香酸メチル（０．５ｇ、１．９３０ｍｍｏｌ、国際公開第２０１１／８５２６１号）、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．５２７ｇ、２．１２３ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２９６ｍｌ、２．１２３ｍｍｏｌ）を入れた。反応を４時間還流し、室温に冷却し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。固体をろ過し、真空下で乾燥し、０．２３８ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メトキシイソインドリン−１−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51-1.64 (m, 1H), 1.68-1.84 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.19-2.35 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 4.26-4.35 (m, 2H), 4.35-4.48 (m, 3H), 6.78-6.89 (m, 4H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H).
実施例７０：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシイソインドリン−１−オン
フラスコに２−（ブロモメチル）−５−メトキシ安息香酸メチル（０．２０９ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、国際公開第２００７／８４４５１号）、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２００ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１１２ｍｌ、０．８０５ｍｍｏｌ）を入れた。反応を３時間還流し、次いで室温に冷却し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０．１２０ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシイソインドリン−１−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51-1.65 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.20-2.36 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (dd, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 4.33-4.49 (m, 3H), 6.78-6.90 (m, 4H), 7.09 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H).
実施例７１：Ｎ−（（２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
工程１：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル
テトラクロロメタン（８０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（８．９ｇ、３８．８６ｍｍｏｌ）の冷撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．９１ｇ、３８．８６ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（１５０ｍｇ、０９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮して、８．４ｇの粗４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチルを得、次工程にそのまま使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.77-7.78 (m, 1H).
工程２：（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（８０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．４ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１１．３ｇ、８１．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の混合液に溶解した。有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、８．６ｇの（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘性のある固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 395.1.
工程３：（Ｓ）−３−（５−シアノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
密封管において、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．６ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間脱気し、次いでｄｐｐｆ（０．５３８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．６６７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＺｎＣＮ2（２．９１ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を１２０℃に２０時間加熱した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を水で洗浄し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、４．４ｇの（Ｓ）−３−（５−シアノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.25-1.57 (m, 15 H),1.72-1.81(m,3H), 1.84-1.93(m,2H), 2.62-2.80(m,1H), 2.82-3.03(br,1H), 3.83-4.02(m,3H), 4.50(s,2H),7.61-7.72(m,2H), 7.84(m,1H).
工程４：（Ｓ）−３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（５−シアノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）およびラネニッケル（１．５ｇ）の溶液を、室温で１６時間水素化（６０ｐｓｉ）した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2中８％ＭｅＯＨを用いて精製し、１．０ｇの（Ｓ）−３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 346.3.
工程５：（Ｓ）−３−（５−（アセトアミドメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ3（１４６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０５ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合液に溶解した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、０．１４ｇの（Ｓ）−３−（５−（アセトアミドメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘性のある固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 388.2.
工程６：（Ｓ）−Ｎ−（（１−オキソ−２−（ピペリジン−３−イル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（５−（アセトアミドメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５５ｍｌ、７．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間撹拌した。開始物質の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルでの粉砕により精製し、０．２８ｇの（Ｓ）−Ｎ−（（１−オキソ−２−（ピペリジン−３−イル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩を粘性のある固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 288.2.
工程７：Ｎ−（（２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
密封管に（Ｓ）−Ｎ−（（１−オキソ−２−（ピペリジン−３−イル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（０．１２０ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１１５ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２４ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）を入れた。管を密封し、反応をマイクロ波照射により１２０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ぺプ単およびＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製し、０．０６９ｇのＮ−（（２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51-1.64 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.20-2.37 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 1H), 2.99-3.08 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.25-4.33 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 3H), 4.52 (d, 2H), 5.83-6.04 (m, 1H), 6.77-6.91 (m, 4H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.77 (d, 1H).
実施例７２：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
工程１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ウレア
フラスコに（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＨＣｌ溶液（８ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を入れた。これに、シアン酸カリウム（０．９８ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応を４時間混合した。次いで、シアン酸カリウムのもう１つのバッチ（０．９８ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ｐＨを６Ｍ ＨＣｌ溶液で〜３に調整した。混合物を２時間撹拌した。反応を６Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１〜２の酸性とした。ガスの蒸発が終わったら、混合物を固体ＮａＨＣＯ3の添加によりｐＨ９〜１０まで塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製し、０．７７ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ウレアを白色固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 292.5.
工程２：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
密封管に炭酸セシウム（０．２２４ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９．９３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトナト）パラジウム（４．９ｍｇ、８．６μｍｏｌ）、２−ブロモ安息香酸メチル（０．０４８ｍｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）および１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ウレア（０．１００ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、空気を窒素流で除去し、ジオキサン（２ｍｌ）を加えた。管を密封し、１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、７０ｍｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンをオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.67-1.95 (m, 3H), 2.18-2.37 (m, 1H), 2.44-2.63 (m, 1H), 2.63-2.83 (m, 2H), 2.84-3.05 (m, 2H), 3.15-3.31 (m, 1H), 3.92-4.12 (m, 1H), 4.20-4.43 (m, 2H), 5.05-5.25 (m, 1H), 6.71-6.94 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 7.15-7.33 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.25 (br s, 1H).
実施例７３：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−エチル−１−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：２−（エトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルブタン酸
フラスコに、２−アミノ−２−フェニルブタン酸（２．０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）および１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（２７．９ｍｌ、２７．９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を氷浴で冷却し、塩化ギ酸エチル（１．６ｍｌ、１６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に温め、週末の間混合した。混合物を氷浴で冷却し、別の塩化ギ酸エチル（１．６ｍｌ、１６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応を５０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性とし、一晩撹拌した。反応混合物を４Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１〜２の酸性とし、次いで２０％ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ（×４）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させ、２．４８ｇの２−（エトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルブタン酸をガラス状固体として得た。
LC-MS (ES-) [M-1]: 250.2.
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソ−２−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸エチル
フラスコに、２−（エトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルブタン酸（０．２１５ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（０．３ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．３０ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）を入れた。次いで、ＨＢＴＵ（０．３５２ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４．５時間撹拌した。これに、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５ｍｌ）を加え、相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、０．２７９ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソ−２−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸エチルをガラス状固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 482.5.
工程３：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−エチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
フラスコに１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソ−２−フェニルブタン−２−イルカルバミン酸エチル（０．２７４ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６４ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）を窒素雰囲気下で入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍｌ）の添加により止めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、０．１７９ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−エチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色の泡状物質として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 436.6.
工程４：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−エチル−１−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
フラスコに、３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−エチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（８０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を窒素下で入れた。これに、鉱物油中６０％水素化ナトリウム（９．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１５分間撹拌し、ヨードメタン（１４μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したら、混合物を蒸発させてシリカゲル上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、７４ｍｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−エチル−１−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンをガラス状固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83-0.91 (m, 3H), 1.64-1.79 (m, 3H), 1.94-2.06 (m, 1H), 2.07-2.26 (m, 2H), 2.51-2.74 (m, 3H), 2.79 (d, 3H), 2.79-2.96 (m, 3H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.13-4.34 (m, 3H), 6.77-6.89 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 3H).
実施例７４：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：２−（エトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルプロパン酸
フラスコに、２−アミノ−２−フェニルプロパン酸（１．１５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）および１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（２７．８ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）を入れた。クロロギ酸エチル（１．９ｍｌ、２０．８９ｍｍｏｌ）を段階的に加えた。反応を一晩混合した。混合物を氷浴で冷却し、４Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１〜２に酸性化した。得られた白色固体をろ過し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄した。生成物を４０℃の真空オーブンで乾燥し、０．８１４ｇの２−（エトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルプロパン酸を白色固体として得た。
LC-MS (ES-) [M-1]: 236.2.
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソ−２−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸エチル
フラスコに、２−（エトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルプロパン酸（０．２４８ｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（０．４ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．４０ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）を入れた。次いで、ＨＢＴＵ（０．４３３ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。これに、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５ｍｌ）を加え、相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、０．２６６ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソ−２−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸エチルを粘性のある固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 468.7.
工程３：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
フラスコに、１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソ−２−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸エチル（０．２５６ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６８ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）を窒素雰囲気下で入れた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍｌ）の添加によりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させ、０．２２６ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンを半固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53-1.78 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.03-2.24 (m, 2H), 2.56-2.90 (m, 5H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.06-4.19 (m, 1H), 4.19-4.34 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.76-6.90 (m, 4H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 2H).
実施例７５：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
密封管に（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１５ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（０．０９０ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍｌ）を入れた。バイアルを密封し、マイクロ波照射により１２０℃に１２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2および１Ｍ ＮａＯＨ溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製し、５６ｍｇの６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64-1.89 (m, 3H), 2.15-2.35 (m, 2H), 2.61-2.83 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 3H), 4.02 (dd, 1H), 4.23-4.36 (m, 2H), 4.37-4.52 (m, 1H), 6.76-6.92 (m, 4H), 7.61 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H).
実施例７６：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン
工程１：３−（クロロメチル）イソニコチン酸メチル
テトラクロロメタン（２００ｍｌ）中の３−メチルイソニコチン酸メチル（９．０ｇ、５９．６０ｍｍｏｌ、Tetrahedron 2013, 69, 6799-6803）の撹拌溶液に、アゾビスイソブチロニトリル（０．０９８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１２．０６ｇ、８９．４０ｍｍｏｌ）および酢酸（３．６ｍｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を、２００Ｗのタングステンランプの存在下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して５．０ｇの粗３−（クロロメチル）イソニコチン酸メチルを茶色の粘着性の液体として得、次工程にそのまま使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 186.1.
工程２：（Ｓ）−３−（１−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（５０．０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および粗３−（クロロメチル）イソニコチン酸メチル（４．６２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉱物油中５０％ＮａＨ（１．８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、０．３ｇの（Ｓ）−３−（１−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを茶色の液体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 318.2.
工程３：（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（１−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）を０℃で加え、反応を室温で４時間撹拌した。開始物質が終了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで粉砕し、（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 218.1.
工程４：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩
密封管に、（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン，塩酸塩（０．１２０ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２１２ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９１ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍｌ）を入れた。管を密封し、反応をマイクロ波照射により１２０℃に４時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、０．１２９ｇの生成物を得た。この物質をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中０．４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加することにより、その対応するＨＣｌ塩に移行した。形成された固体をろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。生成物を４０℃の真空オーブンで乾燥し、０．０７８ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78-2.17 (m, 4H), 3.12 (br s, 1H), 3.22-3.87 (m, 5H), 3.96-4.16 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.49-4.83 (m, 3H), 4.95 (br s, 1H), 6.72-7.06 (m, 4H), 7.74 (br s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.48 (br s, 1H).
実施例７７：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
工程１：（Ｓ）−３−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（５０．０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）および３−クロロピコリンアルデヒド（２．５ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２７時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（１．７ｇ、４４．９１ｍｍｏｌ）を段階的に加え、次いで反応を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２×６０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いて精製し、１．５ｇの（Ｓ）−３−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 326.2.
工程２：（Ｓ）−３−（７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
スチールボムに、エタノール（１５ｍｌ）中（Ｓ）−３−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．４３ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を６００ｐｓｉのＣＯガスの存在亜ｋ、１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製し、０．１６５ｇの（Ｓ）−３−（７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 318.2.
工程３：（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン塩酸塩
１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（８ｍｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔ2Ｏで粉砕し、０．２７２ｇの（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン塩酸塩を白色固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 218.2.
工程４：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン塩酸塩
密封管に（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（０．１２０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２１２ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９１ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍｌ）を入れた。管を密封し、反応をマイクロ波照射で１２０℃に４時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製し、０．１３ｇの生成物を油状物として得た。この物質をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中０．４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加することにより、その対応するＨＣｌ塩に移行した。形成された固体をろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。生成物を真空オーブン中、４０℃で乾燥し、０．０７１ｇの６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95-2.16 (m, 2H), 2.30-2.68 (m, 2H), 2.93-3.13 (m, 1H), 3.18-3.34 (m, 1H), 3.35-3.59 (m, 2H), 4.02 (br s, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.32-4.46 (m, 1H), 4.46-4.69 (m, 2H), 5.23 (br s, 1H), 6.79-6.94 (m, 4H), 7.49 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 13.00 (br s, 1H).
実施例７８：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）−オン
工程１：（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール
ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２０．０ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン中１Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウム（１７２．０ｍｌ、１７２．４１ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加え、得られた反応混合物０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（８００ｍｌ）に加え、次いでＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いて精製し、４．５ｇの（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノールをゴム状の液体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 191.0.
工程２：（Ｓ）−３−（（（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍｌ）中の（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（４．３ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．９５ｍｌ、５６．５７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．１ｍｌ、２７．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して３．９ｇの粗生成物を油状物として得た。この物質をそのまま次工程に使用した。
工程３：（Ｓ）−３−（（（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）中の工程２（３．９ｇ）の粗生成物および（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９２ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５．０３ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応を１６時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の混合液に溶解した。有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いて精製し、２．７ｇの（Ｓ）−３−（（（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘着塊として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 3.55-3.68 (br s, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 8.63 (s, 1H).
工程４：（Ｓ）−３−（２−（メチルチオ）−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
スチールボムに、エタノール（８０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１９ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（２９６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を入れた。反応を、ＣＯガス（５００ｐｓｉ）のもと、１４０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。有機相を（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いて精製し、１．６ｇの（Ｓ）−３−（２−（メチルチオ）−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.4 (s, 9H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.68-2.82 (m, 1H), 2.85-3.11 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 8.99 (s, 1H).
工程５：（Ｓ）−３−（７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ中の（Ｓ）−３−（２−（メチルチオ）−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の懸濁液に、トリエチルシラン（０．５２ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液として用いて精製し、０．１４０ｇの（Ｓ）−３−（７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+) [M-Boc+1]: 219.2.
工程６：（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）−オン塩酸塩
４Ｍ ＨＣｌジオキサン（５．０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン６（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。開始物質が終了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ペンタンで粉砕することにより精製し、８４ｍｇの（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）−オン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 219.2.
工程７：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）−オン
密封管に（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）−オン塩酸塩（０．０８４ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１４８ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３３ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）を入れた。管を密封し、反応をマイクロ波照射で１２０℃に４時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製し、０．０１９ｇの生成物を固体として得た。この物質を冷エーテルで粉砕し、ろ過した。生成物を真空オーブン中、４０℃で乾燥し、０．０１７ｇの６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.63-1.87 (m, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 4.52-4.64 (m, 3H), 6.79-6.91 (m, 4H), 8.99 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
実施例７９：５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−６（５Ｈ）−オン
工程１：２−ブロモ−４−（ブロモメチル）チアゾール−５−カルボン酸エチル
テトラクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（５．６７ｇ、２２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．４３ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２７５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで、反応を１６時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、６．５ｇの粗２−ブロモ−４−（ブロモメチル）チアゾール−５−カルボン酸エチルを明茶色固体として得た。これはさらに進めるのに十分純粋であった。
LC-MS (ES+) [M+1]: 327.9.
工程２：（Ｓ）−４−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸エチル
フラスコに２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−チアゾール−５−カルボン酸エチル（２．４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１５．０ｍｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、次いで、鉱物油中６０％ＮａＨ（４３６ｍｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応を３０分間撹拌した。これに、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、次いで氷水で止めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、０．８４２ｇの（Ｓ）−４−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸エチルを黄色の液体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 482.1.
工程３：（Ｓ）−４−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（９０ｍｌ、１：１）中の（Ｓ）−４−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−メチル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸エチル（４．０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（７９７ｍｇ、３３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性とした（ｐＨ〜５）。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、３．３ｇの（Ｓ）−４−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸を黄色の固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 454.1.
工程４：（Ｓ）−３−（２−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸（７．０ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（４．３ｍｌ、３０．８２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（８．０ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで反応を５０℃で３６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、６５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、３．９ｇの（Ｓ）−３−（２−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルをオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 436.1.
工程５：（Ｓ）−３−（６−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＭｅＯＨ（１１０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．８ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）およびＮａ2ＣＯ3（１．７ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０ｐｓｉのもと室温で３６時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ中１０％メタノールで洗浄し；ろ液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、０．７５０ｇの（Ｓ）−３−（６−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを茶色の固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 358.1.
工程６：（Ｓ）−５−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−６（５Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−３−（６−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．１ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗生成物をＥｔ2Ｏおよび石油エーテル（１：１）で粉砕することにより精製し、０．３２５ｇの（Ｓ）−５−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−６（５Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+) [M +1]: 224.2.
工程７：５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−６（５Ｈ）−オン
密封管に（Ｓ）−５−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−６（５Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１７２ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５５ｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）を入れた。管を密封し、反応をマイクロ波照射により１２０℃に５時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、０．０７０ｇの５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−６（５Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50-1.65 (m, 1H), 1.67-1.86 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.21-2.38 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 1H), 3.01-3.12 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.26-4.35 (m, 2H), 4.36-4.46 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 6.77-6.92 (m, 4H), 9.40 (s, 1H).
実施例８０：５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−４（１Ｈ）−オン
工程１：５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（１０．７ｍｌ、２１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加え、２時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ、３２．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で加え、次いで、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で止め、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、０．２００ｇの５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 7.91 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
工程２：（Ｓ）−３−（（（４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８３５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の冷撹拌溶液に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（１．８９ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１．３ｇの粗（Ｓ）−３−（（（４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを粘着性塊として得た。
LC-MS (ES+) [M +1]: 387.2.
工程３：（Ｓ）−５−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１３ｍｌ）および水（１３ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（（４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（７０６ｍｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を捨てた。水層のｐＨを７に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2中１５％ＭｅＯＨに抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、１．０ｇの（Ｓ）−５−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+) [M +1]: 373.2.
工程４：（Ｓ）−３−（１−メチル−４−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＣＨＣｌ3（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−５−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、２．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ3（０．７５ｍｌ、５．３７６ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．０９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨを溶離液として用いて精製し、０．８００ｇの（Ｓ）−３−（１−メチル−４−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを粘着性の固体とし得た。
LC-MS (ES+) [M +1]: 355.2.
工程５：（Ｓ）−１−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（１−メチル−４−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、１５ｐｓｉ（Ｈ2ガス）で１６時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ジエチルエーテルでの粉砕により０．２５０ｇの（Ｓ）−１−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−４（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+) [M +1]: 221.2.
工程６：５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−４（１Ｈ）−オン
密封管に（Ｓ）−１−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−４（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１７５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５７ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）を入れた。管を密封し、反応をマイクロ波照射により１２０℃に７時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンおよびＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、０．１２０ｇの物質を得た。この物質を蒸発させ、エーテルで乾燥し、生成物を凝固した。生成物を真空下で乾燥し、０．０９０ｇの５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−４（１Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46-1.59 (m, 1H), 1.66-1.82 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (dd, 1H), 4.24-4.40 (m, 5H), 6.79-6.90 (m, 4H), 7.63 (s, 1H).
実施例８１：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−二酸化物
工程１：（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ホルムアルデヒド（１．８５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ、３７％）およびメタノール中のモレキュラーシーブの撹拌水溶液に、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を上記混合物に室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍｌ）の添加により止め、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、３．０ｇの粗（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の液体として得た。この物質をそのまま次工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (s, 9H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.71-1.90 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 3H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.50-3.92 (m, 2H).
工程２：（Ｓ）−３−（２−ブロモ−Ｎ−メチルフェニル−スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の粗（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．１ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３４２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、１．２ｇの（Ｓ）−３−（２−ブロモ−Ｎ−メチルフェニル−スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の粘度の高い塊として得た。
LC-MS (ES+) [M +1]: 433.5.
工程３：（Ｓ）−３−（１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾル−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メシチレン（８０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−ブロモ−Ｎ−メチルフェニル−スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．３５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3・ＨＢＦ4（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびピバリン酸（８４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、次いで、さらに２０分間脱気した。上記混合物を密封管において１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、０．４００ｇの（Ｓ）−３−（１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾル−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の粘度の高い塊として得た。
LC-MS (ES+) [M +1]: 353.2.
工程４：（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−二酸化物塩酸塩
（Ｓ）−３−（１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾル−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中３Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗生成物をｎ−ペンタンで粉砕することにより精製し、０．５００ｇの（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−二酸化物塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+) [M +1]: 253.0.
工程５：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−二酸化物
密封管に（Ｓ）−２−（ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−二酸化物塩酸塩（０．１２７ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．１３８ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３９ｇ、１．００７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）を入れた。管を密封し、反応をマイクロ波照射により１２０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、０．１２８ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−二酸化物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52-1.71 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.64 (d, 2H), 2.74-2.83 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.24-4.41 (m, 2H), 4.49-4.64 (m, 2H), 6.75-6.91 (m, 4H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.71 (ddd, 1H), 7.84 (d, 1H).
実施例８２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
工程１：（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミン
フラスコに（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．４０ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．２８２ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６７ｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を入れた。反応を６０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、０．５３７ｇの（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミンを黄色オイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 388.5.
工程２：Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン
フラスコに（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミン（０．５３３ｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．７３６ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を入れた。これに亜鉛粉末（０．９００ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）で洗浄した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させ、０．４８７ｇのＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを赤色オイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 358.1.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
フラスコにＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１６４ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、ギ酸（２ｍｌ）を入れ、次いで７０〜８０℃に２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより、１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ4ＯＨ緩衝液を用いて精製し、０．１２０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールをガラス状固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69-2.01 (m, 3H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.73-2.87 (m, 3H), 3.12-3.21 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.33-4.50 (m, 2H), 6.78-6.96 (m, 4H), 7.02 (ddd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.32 (br s, 1H).
実施例８３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
フラスコに、Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１６４ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０４８ｍｌ、０．５０５ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍｌ）を入れ、次いで７．５時間加熱還流した。反応を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより、１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ4ＯＨ緩衝液を用いて精製し、０．１２７ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74-1.88 (m, 1H), 1.88-2.04 (m, 2H), 2.16 (ddd, 1H), 2.30 (dt, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.66-2.81 (m, 2H), 2.81-2.89 (t, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 4.35-4.48 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 4H), 6.95 (ddd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H).
実施例８４：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
フラスコにＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１５ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（０．０５７ｍｌ、０．４４１ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（１ｍｌ）を入れ、次いで４時間加熱還流した。反応を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（１０ｍｌ）といくらかの水との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．５％ＨＣＯ2Ｈ緩衝液を用いた逆相クロマトグラフィーにより、その後、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2緩衝液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０．０９７ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (t, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.89-2.05 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 1H), 2.63-2.85 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 3H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25-4.37 (m, 2H), 4.39-4.50 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 4H), 6.97 (ddd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H).
実施例８５：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
フラスコにＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１５３ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、イソ酪酸無水物（０．０７５ｍｌ、０．４４９ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン（２ｍｌ）を入れ、次いで、４６時間加熱還流した。反応を室温まで冷却した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）と飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）で中和した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、その後、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０．０６４ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.74-1.88 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 1H), 2.66-2.83 (m, 2H), 2.91 (t, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.41-4.53 (m, 1H), 6.79-6.89 (m, 4H), 6.95 (ddd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H).
実施例８６：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン
フラスコにＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１６４ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０８２ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）を入れた。反応を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）で置換し、反応を６０℃に２時間加熱した。１，１’−カルボニルジイミダゾールの別のバッチ（０．０８２ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と、水（１０ｍｌ）と、いくらかの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより、１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ4ＯＨ緩衝液を用いて精製し、０．１１９ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オンをピンク色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71-1.99 (m, 3H), 2.18 (ddd, 1H), 2.28 (dt, 1H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.85 (t, 1H), 2.93-3.02 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 2H), 4.36-4.94 (m, 1H), 6.68-6.90 (m, 5H), 6.94 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 9.80 (br s, 1H).
実施例８７：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
工程１：（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミン
フラスコに（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．４０ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロニトロベンゼン（０．２８２ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６７ｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を入れた。反応を６０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、０．６１９ｇの（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミンをオレンジ色のオイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 388.4.
工程２：Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
フラスコに（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミン（０．５８９ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．８１３ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を入れた。これに亜鉛粉末（０．９９４ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１．５時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させ、０．５２５ｇのＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを赤色オイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 358.6.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
フラスコにＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８１ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、ギ酸（２ｍｌ）を入れ、次いで８０℃に１．５時間加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより、１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ4ＯＨ緩衝液を用いて精製し、０．１１０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを半固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68-1.99 (m, 3H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.71-2.86 (m, 3H), 3.19 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 6.79-6.96 (m, 4H), 7.06 (dt, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.34 (br s, 1H).
実施例８８：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン
フラスコにＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８１ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１１５ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２ｍｌ）を入れた。反応を室温で週末にかけて密封撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と、水（１０ｍｌ）と、いくらかの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより、１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ4ＯＨ緩衝液を用いて精製し、０．１３０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オンをピンク色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68-1.99 (m, 3H), 2.12-2.36 (m, 2H), 2.59-2.81 (m, 2H), 2.87 (t, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 1H), 4.24-4.37 (m, 2H), 4.37-4.49 (m, 1H), 6.72-6.96 (m, 6H), 7.07 (dd, 1H), 10.39 (s, 1H).
実施例８９：６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン
フラスコに、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．５０ｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロニトロベンゼン（０．３８７ｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３３４ｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を入れた。反応を１２０℃に６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、０．４６１ｇの（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンを黄色のオイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 404.1.
工程２：５−クロロ−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．４５０ｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．５９６ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を入れた。これに亜鉛粉末（０．７２９ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）で洗浄した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させ、０．４５４ｇの５−クロロ−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを透明なオイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 374.1.
工程３：６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
フラスコに、５−クロロ−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１２０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、ギ酸（２ｍｌ）を入れ、次いで、８０℃に２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製し、０．０９０ｇの６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを半固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69-2.00 (m, 3H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 3H), 3.11-3.20 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 6.80-6.94 (m, 4H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.35 (br s, 1H).
実施例９０：６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
フラスコに、５−クロロ−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１３８ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０３７ｍｌ、０．３８８ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍｌ）を入れ、次いで、７時間加熱還流した。反応を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製し、０．０７７ｇの６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを半固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74-1.89 (m, 1H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.61-2.66 (m, 3H), 2.68-2.82 (m, 2H), 2.85 (t, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 4.26-4.36 (m, 2H), 4.35-4.47 (m, 1H), 6.79-6.91 (m, 4H), 7.17 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
実施例９１：５−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン
フラスコに、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．４０ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロニトロベンゼン（０．３０９ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６７ｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を入れた。反応を１２０℃に５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、０．２３５ｇの（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンをオレンジ色のオイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 404.3.
工程２：４−クロロ−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２３０ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．３０５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を入れた。これに、亜鉛粉末（０．３７３ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で０．５時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）で洗浄した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させ、０．２０９ｇの４−クロロ−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン透明なオイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 374.5.
工程３：５−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
フラスコに、４−クロロ−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２０８ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、ギ酸（２ｍｌ）を入れ、次いで、７０に２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。水相をＮａ2ＣＯ3の添加により酸性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより、１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ4ＯＨ緩衝液を用いて精製し、０．１６０ｇの５−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを固体とし得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69-1.99 (m, 3H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.72-2.86 (m, 3H), 3.18 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.32-4.40 (tm, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 6.80-6.93 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.35 (br s, 1H).
実施例９２：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン塩酸塩
キシレン（６ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸無水物（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を加熱還流した。４時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。ＨＣｌの添加により形成された沈殿のろ過により、０．３３ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン塩酸塩を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.30 (1 H, m), 1.63 - 1.74 (2 H, m), 1.75 - 2.01 (6 H, m), 2.03 - 2.16 (1 H, m), 2.92 - 3.12 (1 H, m), 3.13 - 3.21 (2 H, m), 3.38 - 3.65 (5 H, m), 4.04 (1 H, dd), 4.36 (1 H, dd), 4.44 - 4.56 (1 H, m), 4.86 - 4.97 (1 H, m), 6.85 - 6.94 (4 H, m), 11.35 (1 H, br s).
実施例９３：（３ａＲ，７ａＳ）−２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩
（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびシス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（０．３７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）から実施例９２におけるように製造した。粗生成物をＥｔＯＡｃでの粉砕の後、生成物（０．３０ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.47 (4 H, m), 1.51 - 1.66 (2 H, m), 1.67 - 1.82 (3 H, m), 1.86 - 2.01 (2 H, m), 2.00 - 2.18 (1 H, m), 2.90 - 2.99 (2 H, m), 3.00 - 3.14 (1 H, m), 3.40 - 3.70 (5 H, m), 4.05 (1 H, dd), 4.35 (1 H, dd), 4.43 - 4.58 (1 H, m), 4.86 - 4.98 (1 H, m), 6.84 - 6.95 (4 H, m), 11.30 (1 H, br s).
実施例９４：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩
（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物（０．２８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から実施例９２におけるように製造した。さらに精製することなく、生成物（０．２３ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.85 (5 H, m), 1.87 - 2.13 (3 H, m), 2.18 - 2.30 (4 H, m), 3.00 - 3.15 (1 H, m), 3.39 - 3.74 (5 H, m), 4.03 (1 H, dd), 4.31 - 4.39 (1 H, m), 4.43 - 4.56 (1 H, m), 4.85 - 4.97 (1 H, m), 6.82 - 6.97 (4 H, m), 11.29 (1 H, br s).
実施例９５：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
キシレン（４ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−オキサビシクロ（３．１．０）−ヘキサン−２，４−ジオン（０．１８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流した。５時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（７ｍｌ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で塩基性（ｐＨ１０）とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、０．１９ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.31 (1 H, m), 1.46-1.53 (1 H, m), 1.53 - 1.67 (2 H, m), 1.67 - 1.75 (1 H, m), 1.99 - 2.11 (1 H, m), 2.12-2.21 (1 H, m), 2.39 - 2.46 (2 H, m), 2.58 - 2.77 (4 H, m), 2.79 - 2.86 (1 H, m), 3.93 - 4.05 (2 H, m), 4.20 - 4.32 (2 H, m), 6.79 - 6.88 (4 H, m).
実施例９６：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−エチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸エチル（０．０４０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で希釈し、マロニルクロリド（０．０５３ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間後、ブライン（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）による蒸発残渣の精製により、０．０４２ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−エチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (3 H, t), 1.67 - 1.86 (3 H, m), 2.22 - 2.38 (2 H, m), 2.75 - 2.85 (2 H, m), 2.92 - 3.05 (2 H, m), 3.05 - 3.15 (1 H, m), 3.65 (2 H, br s), 3.93 (2 H, q), 4.01 (1 H, dd), 4.29 (1 H, dd), 4.32 - 4.41 (1 H, m), 4.85 - 4.98 (1 H, m), 6.80 - 6.90 (4 H, m).
実施例９７：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
工程１−２：３−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−オキソブタン酸エチル（２．５０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）（Organic Letters 2012, pp. 3268-3271）の０℃の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加え、次いで、混合物をｒｔで撹拌した。６時間後、冷水をゆっくりと加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）による蒸発残渣の精製により、１．５ｇの（３Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを茶色の液体として得た。（３Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル中のＨＣｌの溶液に０℃でとり、ｒｔで撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、０．５６ｇの３−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 183.32.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
ＭｅＣＮ（１．６ｍｌ）中の３−メチル−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１１４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において１２０℃に加熱した。４時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣を水（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）の混合液に入れ、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０８０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.21 (3 H, m, CH3 from both diastereomers), 1.34 - 1.49 (1 H, m), 1.52 - 1.63 (1 H, m), 1.64 - 1.78 (3 H, m), 2.08 - 2.26 (3 H, m), 2.38 - 2.50 (1 H, m), 2.60 - 2.66 (2 H, m), 2.77-2.85 (1 H, m), 2.85 - 2.94 (1 H, m), 3.19 - 3.40 (2 H, m), 3.97 - 4.05 (1 H, m), 4.06 - 4.16 (1 H, m), 4.23 - 4.32 (2 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例９８：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン、ジアステレオマー１
表題の化合物を、分取キラルＨＰＬＣ−クロマトグラフィーにより実施例９７において得られたジアステレオマーの混合物から精製した。条件：キラルパックＩＣカラム、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ジエチルアミン、溶離液Ｂ：ＴＨＦ＋０．２％ジエチルアミン、Ａ中５％Ｂ、流速２０ｍｌ／分。ジアステレオマー１はより速く溶出するピークである（ＲＴ １２．６分、ｐｒｅｐカラム）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (3 H, d), 1.33 - 1.47 (1 H, m), 1.52 - 1.63 (1 H, m), 1.63 - 1.78 (3 H, m), 2.08 - 2.27 (3 H, m), 2.37 - 2.50 (1 H, m), 2.63 - 2.68(2 H, m), 2.78 - 2.86 (1 H, m), 2.86 - 2.92 (1 H, m), 3.25 - 3.34 (2 H, m), 3.98 - 4.04 (1 H, m), 4.07 - 4.17 (1 H, m), 4.24 - 4.32 (2 H, m), 6.79 - 6.91 (4 H, m).
実施例９９：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン、ジアステレオマー２
表題の化合物分取キラルＨＰＬＣ−クロマトグラフィーにより実施例９７において得られたジアステレオマーの混合物から精製した。条件：キラルパックＩＣカラム、溶離液Ａ：ＭＴＢＥ＋０．２％ジエチルアミン、溶離液Ｂ：ＴＨＦ＋０．２％ジエチルアミン、Ａ中５％Ｂ、流速２０ｍｌ／分。ジアステレオマー２はより遅く溶出するピークである（ＲＴ １５．２分、ｐｒｅｐカラム）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (3 H, d), 1.37 - 1.51 (1 H, m), 1.52 - 1.64 (1 H, m), 1.64 - 1.77 (3 H, m), 2.07 - 2.27 (3 H, m), 2.39 - 2.51 (1 H, m), 2.59 - 2.68 (2 H, m), 2.78 - 2.85 (1 H, m), 2.87 - 2.94 (1 H, m), 3.19 - 3.27 (1 H, m), 3.33 - 3.40 (1 H, m), 3.97 - 4.05 (1 H, m), 4.06 - 4.17 (1 H, m), 4.23 - 4.32 (2 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１００：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の７８℃の撹拌懸濁液に、リチウムジイソプロピルアミン（０．８５ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。３０分後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．１６ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで１０分間かけて滴下した。反応をｒｔまで温めた。１６時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）による蒸発残渣の精製により、０．２０ｇの（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の粘性のある液体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 297.01.
工程２：（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）溶液をｒｔで撹拌した。１時間後、溶媒のほとんどを留去し、蒸発残渣をトルエン（×２）で共沸した。最終的な蒸発残渣をジエチルエーテルでの粉砕による精製により、０．１００ｇの（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 197.1.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン
ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．４３ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１０５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃にマイクロ波反応器において加熱した。４時間後、反応混合物をｒｔまで冷却し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣を水（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）の混合物に入れ、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）による蒸発残渣の精製により、０．１０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 (6 H, d), 1.36 - 1.48 (1 H, m), 1.63 - 1.78 (3 H, m), 1.82 (2 H, t), 2.08 - 2.19 (2 H, m), 2.61 - 2.67 (2 H, m), 2.78 - 2.85 (1 H, m), 2.86 - 2.92 (1 H, m), 3.19 - 3.34 (2 H, m), 3.97 - 4.04 (1 H, m), 4.04 - 4.13 (1 H, m), 4.24 - 4.34 (2 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m)
実施例１０１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０２４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、ＭｅＩ（２７μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、水（５ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。蒸発残渣をヘプタンに溶解し、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）による蒸発残渣の精製により、０．０６０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.45 (1 H, m), 1.63 - 1.80 (3 H, m), 2.07 - 2.17 (2 H, m), 2.61 - 2.66 (2 H, m), 2.77 (3 H, s), 2.78 - 2.83 (1 H, m), 2.90 - 2.98 (1 H, m), 3.20 - 3.39 (4 H, m), 3.83 - 3.93 (1 H, m), 3.96 - 4.05 (1 H, m), 4.23 - 4.32 (2 H, m), 6.79 - 6.88 (4 H, m)
実施例１０２：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）の懸濁液に、ピリジン（１．５３ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（０．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃に冷却した。混合物に１−プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（５．４ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を加え、反応温度をｒｔまで自然に上昇させた。２０時間後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮させた。トルエンを加え、溶媒を完全に蒸発させ、１．９７ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色オイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 406.33
工程２：２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド二塩酸塩
メタノール（１６ｍｌ）中の２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（７．３ｍｌ、２９ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加えた。５時間後、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣を高真空に保持し、１．９４ｇの２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド二塩酸塩を白色固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 306.19
工程３：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド二塩酸塩（１．９４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１４ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物を８０℃浴上で加熱した。２時間後、溶液をｒｔまで冷却し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をＣＨ2Ｃｌ2に入れ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄した。溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）による蒸発残渣の精製により、１．２９ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.63 - 1.81 (3 H, m), 2.09 - 2.25 (2 H, m), 2.58 - 2.78 (2 H, m), 2.78 - 2.90 (3 H, m), 3.92 (2 H, d), 3.96 - 4.03 (1 H, m), 4.11 - 4.22 (1 H, m), 4.22 - 4.33 (2 H, m), 5.54 (1 H, s), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１０３：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．０７０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、ＭｅＩ（１７μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（３ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０２６ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 - 1.78 (3 H, m), 2.09 - 2.24 (2 H, m), 2.60 - 2.74 (2 H, m), 2.76 - 2.88 (3 H, m), 2.97 (3 H, s), 3.80 (2 H, s), 3.99 (1 H, dd), 4.10 - 4.20 (1 H, m), 4.22 - 4.32 (2 H, m), 6.79 - 6.88 (4 H, m).
実施例１０４：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、２−ヨードプロパン（４２μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応をｒｔで撹拌した。４．５時間後、さらにＮａＨ（０．０１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（２１μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０４１ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (6 H, d), 1.60 - 1.80 (3 H, m), 2.09 - 2.24 (2 H, m), 2.59 - 2-67 (1H, m) 2.67 - 2.74 (1 H, m), 2.78 - 2.89 (3 H, m), 3.73 (2 H, s), 3.99 (1 H, dd), 4.09 - 4.19 (1 H, m), 4.22 - 4.40 (3 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１０５：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、ヨードエタン（０．１０ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応をｒｔで撹拌した。３時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０９８ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (3 H, t), 1.58 - 1.79 (3 H, m), 2.09 - 2.25 (2 H, m), 2.60 - 2.67 (1H, m) 2.67 - 2.74(1 H, m), 2.78 - 2.89 (3 H, m), 3.43 (2 H, q), 3.79 (2 H, s), 3.99 (1 H, dd), 4.10 - 4.20 (1 H, m), 4.22 - 4.34 (2 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１０６：１−シクロペンチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、臭化シクロペンチル（０．１３０ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応をｒｔで撹拌した。７時間後、さらにＮａＨ（０．０１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および臭化シクロペンチル（０．０６５ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０６９ｇの１−シクロペンチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 - 1.55 (2 H, m), 1.56 - 1.79 (7 H, m), 1.86 - 1.97 (2 H, m), 2.09 - 2.25 (2 H, m), 2.60 - 2.74 (2 H, m), 2.77 - 2.89 (3 H, m), 3.75 (2 H, s), 3.99 (1 H, dd), 4.09 - 4.20 (1 H, m), 4.21 - 4.33 (2 H, m), 4.43 (1 H, quin), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１０７：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、１−ヨード−２−メチルプロパン（０．１４０ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応をｒｔで撹拌した。６時間後、さらにＮａＨ（０．０１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２−メチルプロパン（０．０７０ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０７７ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (6 H, d), 1.59 - 1.78 (3 H, m), 1.83 - 1.95 (1 H, m), 2.09 - 2.24 (2 H, m), 2.60 - 2.75 (2 H, m), 2.77 - 2.89 (3 H, m), 3.16 (2 H, d), 3.79 (2 H, s), 4.00 (1 H, dd), 4.10 - 4.20 (1 H, m), 4.22 - 4.33 (2 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１０８：１−（シクロプロピルメチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１４０ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応をｒｔで撹拌した。１７時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０９１ｇの１−（シクロプロピルメチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンをオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.21 - 0.27 (2 H, m), 0.55 - 0.61 (2 H, m), 0.87 - 0.99 (1 H, m), 1.59 - 1.79 (3 H, m), 2.09 - 2.25 (2 H, m), 2.60 - 2.75 (2 H, m), 2.78 - 2.89 (3 H, m), 3.23 (2 H, d), 3.90 (2 H, s), 3.99 (1 H, dd), 4.10 - 4.21 (1 H, m), 4.22 - 4.33 (2 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１０９：２−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．０９０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を得た。２０分後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０２８ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をえｔで撹拌した。２時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（３ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０１３ｇの２−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 - 1.80 (3 H, m), 2.09 - 2.24 (2 H, m), 2.60 - 2.74 (2 H, m), 2.78 - 2.91 (3 H, m), 2.96 (3 H, s), 3.01 (3 H, s), 3.96 - 4.04 (3 H, m), 4.11 - 4.22 (3 H, m), 4.22 - 4.32 (2 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１１０：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：（１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸メチル
ＣＨ2Ｃｌ2（２２ｍｌ）中の２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（国際公開第２０１１／００４２７６号）（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピル−エチルアミン（１．９ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．７５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、最後にＮ−メチルピロリドン（７ｍｌ）を加えた。６６時間後、シュウ酸（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の飽和溶液を加え、混合物を振とうし、層を分離した。有機層を５％シュウ酸溶液（×２）、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（×２）および水で洗浄した。すべての水層を合わせ、溶液をＮａ2ＣＯ3および１Ｍ ＮａＯＨの添加により塩基性（ｐＨ１２）とした。塩基性溶液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。すべての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発し、残渣を高真空で一晩保持し、３．１６ｇの粗生成物を黄色のオイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 392.85
工程２：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１からの粗生成物をトルエンで共沸により乾燥し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解した。溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム（０．６８ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（６０ｍｌ）を加え、その後２５％ＮＨ3水溶液（３ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。収量２．０ｇ。粗生成物のうち３００ｍｇを、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）により精製し、０．１５３ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (6 H, s), 1.56 - 1.79 (3 H, m), 2.09 - 2.24 (2 H, m), 2.64 (1 H, dd) , 2.72, (1 H, dd), 2.76 - 2.89 (3 H, m), 4.00 (1 H, dd), 4.07 - 4.17 (1 H, m), 4.23 - 4.34 (2 H, m), 5.61 (1 H, br s), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１１１：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０２６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、ＭｅＩ（２８μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（３ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０８５ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (6 H, s), 1.58 - 1.79 (3 H, m), 2.06 - 2.25 (2 H, m), 2.59 - 2.74 (2 H, m), 2.75 - 2.90 (6 H, m), 3.99 (1 H, dd), 4.09 - 4.20 (1 H, m), 4.22 - 4.34 (2 H, m), 6.79 - 6.88 (4 H, m).
実施例１１２：（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｄ−アラニン（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、最後にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３日後、ＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）を加え、溶液を水およびブラインで洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による油状の蒸発残渣の精製により、０．２８ｇの（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色のオイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 420.18.
工程２：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）プロパンアミド（ビス）トリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）と混合した。１．５時間後、トリフルオロ酢酸を蒸発させた。蒸発残渣をＣＨ2Ｃｌ2およびトルエンの混合液に入れ、蒸発させた。（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）プロパンアミド（ビス）トリフルオロ酢酸塩（０．３６ｇ）（黄色の部分結晶性オイル）を含む残渣をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 320.11.
工程３：（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）プロパンアミド（ビス）トリフルオロ酢酸塩（０．３６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応混合物を８０℃に加熱した。さらに３．５時間後、反応混合物をｒｔまで冷却し、濃縮乾固させた。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、溶液を水および飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．１６ｇの（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (3 H, d), 1.57 - 1.79 (3 H, m), 2.08 - 2.25 (2 H, m), 2.59 - 2.75 (2 H, m), 2.77 - 2.90 (3 H, m), 3.95 - 4.05 (2 H, m), 4.08 - 4.18 (1 H, m), 4.22 - 4.33 (2 H, m), 6.06 (1 H, br s), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１１３：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＡｃ（０．６ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２４０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（１．５３ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃まで冷却した。混合物に１−プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（１．１ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を入れ、反応温度をｒｔへ自然と上昇させた。１日後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ）による油状の蒸発残渣の精製により、０．０５０ｇの（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 420.83.
工程２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１８ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ、６Ｍ 溶液）を加えた。１日後、溶媒を蒸発することにより、０．０４７ｇの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩を白色固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 320.19.
工程３：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭｅＣＮ（０．８ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）プロパンアミド二塩酸塩（０．０４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０５０ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０２３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。４．５時間後、反応混合物を８０度に加熱した。さらに１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ｒｔで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に入れた。溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０２２ｇの（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (3 H, d), 1.55 - 1.79 (3 H, m), 2.10 - 2.25 (2 H, m), 2.60 - 2.75 (2 H, m), 2.76 - 2.89 (3 H, m), 3.96 - 4.05 (2 H, m), 4.09 - 4.19 (1 H, m), 4.23 - 4.33 (2 H, m), 5.58 (1 H, br s), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１１４：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン、ジアステレオマーの混合物
ＣＨ2Ｃｌ2（４．５ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌ−フェニルグリシン（０．３３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．５５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、最後にＮ−メチルピロリドン（１．５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１日後、ＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）を加え、溶液を水およびブラインで洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による油状蒸発残渣の精製により、０．５２ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンをジアステレオマーの混合物として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 482.17.
工程２：２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（ビス）トリフルオロ酢酸塩
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．５２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）と混合した。１．５時間後、トリフルオロ酢酸を蒸発させた。蒸発残渣をＣＨ2Ｃｌ2およびトルエンの混合物に入れ、蒸発させた。残った２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（ビス）トリフルオロ酢酸塩（０．７ｇ）（黄色オイル）をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 382.18.
工程３：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（ビス）トリフルオロ酢酸塩（０．４１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、反応混合物を４５℃（内部温度）に加熱した。さらに３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ｒｔで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に入れた。溶液を水および飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．１１ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンを明茶色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60 - 1.80 (3 H, m), 2.05 - 2.25 (2 H, m), 2.56 - 2.92 (5 H, m), 3.94 - 4.03 (1 H, m), 4.12 - 4.33 (3 H, m), 4.98 (1 H, s), 5.75 (1 H, br d), 6.78 - 6.89 (4 H, m), 7.31 - 7.45 (5 H, m).
実施例１１５：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．３７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０６７ｇ １．６８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０８５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を使用した場合、表題の化合物を、実施例１０３のように行なった実験からの副生成物として得た。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による粗生成物の精製により、０．０４４ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (3 H, d), 1.55 - 1.78 (3 H, m), 2.06 - 2.24 (2 H, m), 2.59 - 2.74 (2 H, m), 2.74 - 2.88 (3 H, m), 2.92 (3 H, s), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 3.99 (1 H, dd), 4.09 - 4.19 (1 H, m), 4.22 - 4.34 (2 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１１６：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：（Ｓ）−３−（２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（国際公開第２０１１／００４２７６号）（０．９６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．４８ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、最後にＮ−メチルピロリドン（７ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（１．０９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。３日後、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）を加え、混合物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｈｅｐｔ）による蒸発残渣の精製により、２．０ｇの（Ｓ）−３−（２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（カップリング試薬由来のいくらかの残りのテトラメチルウレアを含む）を得た。
LC-MS (ES-) [M-1]: 342.27
工程２：（Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（４０ｍｌ）を加え、その後、沈殿を溶解するために少量の水を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。０．９８ｇの（Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む蒸発残渣をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 312.16
工程３：（Ｓ）−３−（３−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、２−ヨードプロパン（４２μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応をｒｔで撹拌した。さらにＮａＨ（０．０２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を４時間後に加え、さらに２−ヨードプロパン（４０μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）、（２０μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を４時間後および２５時間後に加えた。２８時間後、水（５ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。（Ｓ）−３−（３−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと開始物質の混合物を含む蒸発残渣（０．１ｇ）をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 354.15.
工程４：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）プロパンアミド（ビス）トリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−３−（３−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）と混合した。２時間後、トリフルオロ酢酸を蒸発させた。蒸発残渣をＣＨ2Ｃｌ2およびトルエンの混合液に入れ、溶媒を蒸発させた。残った（Ｓ）−１−イソプロピル−５，５−ジメチル−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（ビス）トリフルオロ酢酸塩（０．１１ｇ）を含む混合物をそのまま次工程に使用した。
(ES+) [M+1]: 354.11.
工程５：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（Ｓ）−１−イソプロピル−５，５−ジメチル−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（ビス）トリフルオロ酢酸塩（０．１１ｇ、０．３０ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．０７５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．０８３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（５２μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において１２０℃に加熱した。４時間後、反応混合物をｒｔまで冷却し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に入れ、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０４６ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (6 H, s), 1.43 (6 H, d), 1.56 - 1.77 (3 H, m), 2.07 - 2.23 (2 H, m), 2.60 - 2.67 (1 H, m), 2.67 - 2.74 (1 H, m), 2.77 - 2.88 (3 H, m), 3.43 (1 H, spt), 4.00 (1 H, dd), 4.06 - 4.16 (1 H, m), 4.23 - 4.34 (2 H, m), 6.79 - 6.88 (4 H, m).
実施例１１７：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．１４ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨ（０．０５８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。４５分後、クロロアセチルクロリド（０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌し、その後、ｒｔにした。さらに２時間後、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン（０．３６ｍｌ、２．４２ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで２０時間撹拌した。飽和Ｋ2ＣＯ3を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．０６７ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (9 H, s), 1.56 - 1.78 (3 H, m), 2.08 - 2.24 (2 H, m), 2.60 - 2.67 (1 H, m), 2.67 - 2.74 (1 H, m), 2.77 - 2.88 (3 H, m), 3.82 (2 H, s), 3.99 (1 H, dd), 4.06 -4.16 (1H, m), 4.22 - 4.34 (2 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１１８：１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（０．４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（０．４０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、クロロアセチルクロリド（７６μｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌した。２時間後、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃浴上で撹拌した。加熱の９時間後、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）の混合液に入れた。混合物を振とうし、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．２１ｇの２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミドを無色のオイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 396.33.
工程２：１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７０μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０９８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物を８０℃に加熱した（加熱ブロック）。２．５時間後、さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０８２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩、その後、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加えた。溶液のｐＨをＮａ2ＣＯ3の添加により酸性とし、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．１２ｇの１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 - 1.81 (3 H, m), 2.10 - 2.26 (2 H, m), 2.62 - 2.69 (1 H, m), 2.69 - 2.76 (1 H, m), 2.80 - 2.92 (3 H, m), 3.68 (2 H, s), 3.97 - 4.03 (1 H, m), 4.14 - 4.24 (1 H, m), 4.24 - 4.34 (2 H, m), 4.53 (2 H, s), 6.80 - 6.89 (4 H, m), 7.22 - 7.26 (2 H, m), 7.30 - 7.40 (3 H, m).
実施例１１９：１−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、クロロアセチルクロリド（６４μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌した。１．５時間後、シクロプロピルアミン（６７μｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉容器中で１２０℃で加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０７４ｇの２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミドを無色のオイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 346.16.
工程２：１−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド（０．０７４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３０μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０４２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。７時間後、さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０３０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃（加熱ブロック）で６時間、次いで、ｒｔで４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．０４２ｇの１−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.71 - 0.87 (4 H, m), 1.56 - 1.80 (3 H, m), 2.06 - 2.24 (2 H, m), 2.57 - 2.74 (3 H, m), 2.75 - 2.88 (3 H, m), 3.76 (2 H, s), 3.96 - 4.04 (1 H, m), 4.08 - 4.19 (1 H, m), 4.21 - 4.34 (2 H, m), 6.78 - 6.90 (4 H, m).
実施例１２０：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）アセトアミド
ＭｅＣＮ（６ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．６７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液にクロロアセチルクロリド（７６μｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌した。２時間後、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．６１ｍｍｏｌ）および３−オキセタンアミン塩酸塩（０．１４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉容器において１２０℃で撹拌した。６時間後、混合物を冷却し、ｒｔで一晩撹拌した。加熱を２．５時間続け、その後、さらに３−オキセタンアミン塩酸塩（０．１０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．２２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃でさらに３．５時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．２７ｇのＮ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）アセトアミドを無色のオイルとして得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 362.17.
工程２：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭｅＣＮ（７．５ｍｌ）中のＮ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）アセトアミド（０．２７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応混合物を８０℃に加熱した（加熱ブロック）。２．５時間後、さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０６０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０６０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．１７５ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57 - 1.79 (3 H, m), 2.07 - 2.24 (2 H, m), 2.60 - 2.67 (1 H, m), 2.67 - 2.74 (1 H, m), 2.75 - 2.88 (3 H, m), 3.98 (1 H, dd), 4.08 (2 H, s), 4.11 - 4.20 (1 H, m), 4.21 - 4.32 (2 H, m), 4.71- 4.77 (2 H, m), 4.84 - 4.90 (2 H, m), 5.29 - 5.38 (1 H, m), 6.79 - 6.88 (4 H, m).
実施例１２１：１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、クロロアセチルクロリド（６４μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで撹拌した。２時間後、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（０．２３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉容器において１２０℃で撹拌した。４時間後、混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミドを含む蒸発残渣をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 396.26.
工程２：１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ＭｅＣＮ（６．５ｍｌ）中の２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド（０．２８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１７２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃（加熱ブロック）で２時間、次いで、ｒｔで３日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ ＨＣＯＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０８０ｇの１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 - 1.79 (3 H, m), 2.07 - 2.24 (2 H, m), 2.60 - 2.66 (1 H, m), 2.67 - 3.01 (8 H, m), 3.85 (2 H, s), 3.99 (1 H, dd), 4.10 - 4.20 (1 H, m), 4.21 - 4.31 (2 H, m), 4.45 - 4.56 (1 H, m), 6.79 - 6.88 (4 H, m).
実施例１２２：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン
工程１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（４．５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（０．２６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）（米国特許第７，２０２，２７９号明細書）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．５４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（０．５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（１．５ｍｌ）を加えた。２０時間後、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固させた。カップリング試薬由来のいくらかの残ったテトラメチルウレアと共に１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む黄色の油状粗生成物（１．０ｇ）をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 432.42
工程２：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン
１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（０．５１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をトルエンで共沸により乾燥し、ＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解した。溶液に、ｔｅｒｔ−ブタン酸エチル（０．４０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による粗生成物の精製により、０．３０ｇの６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.32 (2 H, m), 1.42 - 1.54 (2 H, m), 1.63 - 1.80 (3 H, m), 2.10 - 2.25 (2 H, m), 2.60 - 2.68 (1 H, m), 2.68 - 2.75 (1 H, m), 2.79 - 2.92 (3 H, m), 4.00 (1 H, dd), 4.14 - 4.34 (3 H, m), 5.96 (1 H, br s), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１２３：６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、ＭｅＩ（２４μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（４ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。１：１のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−ヘプタンでの粉砕による蒸発残渣の精製により、０．０５９ｇの６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.33 (2 H, m), 1.33 - 1.39 (2 H, m), 1.61 - 1.79 (3 H, m), 2.11 - 2.25 (2 H, m), 2.60 - 2.68 (1 H, m), 2.68 - 2.74 (4 H, m), 2.79 - 2.91 (3 H, m), 4.00 (1 H, dd), 4.17 - 4.32 (3 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１２４：２−（６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで撹拌した。３時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（４ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による粗生成物の精製により、０．１１ｇの２−（６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.29 (2 H, m), 1.35 - 1.42 (2 H, m), 1.58 - 1.84 (3 H, m), 2.11 - 2.25 (2 H, m), 2.59 - 2.67 (1 H, m), 2.68 - 2.75 (1 H, m), 2.79 - 2.93 (3 H, m), 2.95 (3 H, s), 3.03 (3 H, s), 3.88 (2 H, s), 3.96 - 4.03 (1 H, m), 4.19 - 4.32 (3 H, m), 6.78 - 6.89 (4 H, m).
実施例１２５：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−エチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン
アセトニトリル（２．５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（５６μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで３時間撹拌し、その後、さらにイソシアン酸エチル（１５μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固させた。油状の蒸発残渣にＴＨＦ（２．５ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（６４μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨ８になるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。シリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．１４ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−エチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオンを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (3H, t), 1.60 - 1.74 (1 H, m), 1.75 - 1.85 (2 H, m), 2.04 - 2.17 (1 H, m), 2.17 - 2.27 (1 H, m), 2.62 - 2.81 (3 H, m), 2.84 - 2.97 (2 H, m), 3.70 (2H, q), 3.96 - 4.03 (1 H, m), 4.22 - 4.34 (3 H, m), 6.80 - 6.89 (4 H, m).
実施例１２６：１−シクロヘキシル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
アセトニトリル（２．５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびエチルシクロヘキシルイソシアネート（９１μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3の混合物に入れた。得られた懸濁液をろ過した。沈殿を水で洗浄し、真空で乾燥した。ろ液の有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。２つの残渣を合わせて０．２１ｇの１−シクロヘキシル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ウレアを白色固体として得た。合わせた残渣をＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（５２μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合物に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。シリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．１５ｇの１−シクロヘキシル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 - 1.40 (4 H, m), 1.60 - 1.91 (7 H, m), 2.0 - 2.16 (3 H, m), 2.17- 2.26(1 H, m), 2.61 - 2.69 (1 H, m), 2.69 - 2.80 (2 H, m), 2.84 - 2.96 (2 H, m), 3.95 - 4.07 (2 H, m), 4.21 - 4.32 (3 H, m), 6.80 - 6.89 (4 H, m).
実施例１２７：１−シクロペンチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
アセトニトリル（２．５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびエチルシクロペンチルイソシアネート（８０μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで５時間撹拌し、その後、さらにシクロペンチルイソシアネート（２０μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3の混合液に入れた。得られた懸濁液をろ過した。沈殿を水で洗浄し、真空で乾燥した。ろ液の有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。２つの残渣を合わせ、０．１９ｇの１−シクロペンチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ウレアを白色固体として得た。
合わせた残渣をＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（６２μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。シリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．１８ｇの１−シクロペンチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 - 1.73 (3 H, m), 1.74 - 1.85 (2 H, m), 1.86 - 2.16 (7 H, m), 2.17 - 2.27 (1 H, m), 2.60 - 2.81 (3 H, m), 2.83 - 2.98 (2 H, m), 3.95 - 4.04 (1 H, m), 4.20 - 4.34 (3 H, m), 4.45 - 4.57 (1 H, m), 6.79 - 6.90 (4 H, m).
実施例１２８：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
アセトニトリル（２．５ｍｌ）（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．３６μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＲ−（＋）−α−メチルベンジルイソシアネート（３７μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を反応混合物から蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固させた。油状の蒸発残渣に、ＴＨＦ（１．３ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（２１μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をシリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）とその後のＭＴＢＥでの粉砕により精製することにより、０．０３１ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.61 - 1.70 (1 H, m), 1.72 - 1.82 (2 H, m), 1.83 - 1.92 (3 H, m), 1.99 - 2.14 (1 H, m), 2.14 - 2.24 (1 H, m), 2.58 - 2.77 (3 H, m), 2.78 - 2.97 (2 H, m), 3.93 - 4.02 (1 H, m), 4.18 - 4.32 (3 H, m), 5.36 - 5.48 (1 H, m), 6.77 - 6.89 (4 H, m), 7.28 - 7.51 (5 H, m).
実施例１２９：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン
アセトニトリル（１．３ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルイソシアネート（４５μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を反応混合物から蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（３５μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、トリエチルアミン（１０６μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を加えた。さらに３時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ）による粗生成物の精製により、０．００７ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルイミダゾリジン−２，４，５−トリオンを無色のガラス状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.63 - 1.77 (1 H, m), 1.78 - 1.94 (2 H, m), 2.11 - 2.29 (2 H, m), 2.64 - 2.71 (1 H, m), 2.71 - 2.78 (1 H, m), 2.80 - 2.88 (1 H, m), 2.88 - 2.95 (1 H, m), 2.99 - 3.06 (1 H, m), 3.97 - 4.04 (1 H, m), 4.25 - 4.32 (2 H, m), 4.34 - 4.45 (1 H, m), 6.80 - 6.90 (4 H, m), 7.38 - 7.47 (3 H, m), 7.48 - 7.54 (2 H, m).
実施例１３０：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン
アセトニトリル（１．３ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イソプロピルイソシアネート（４０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、トリエチルアミン（１１２μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート（７９μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（５３μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。シリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、２回）による蒸発残渣の精製により、０．０９０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (6 H, d), 1.59 - 1.74 (1 H, m), 1.74 - 1.86 (2 H, m), 2.03 - 2.16 (1 H, m), 2.17 - 2.27 (1 H, m), 2.61 - 2.80 (3 H, m), 2.85 - 2.97 (2 H, m), 3.95 - 4.04 (1 H, m), 4.21 - 4.33 (3 H, m), 4.44 (1 H, spt), 6.80 - 6.89 (4 H, m).
実施例１３１：１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
アセトニトリル（１．３ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンジルイソシアネート（５０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（３７μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。シリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．１０ｇの１−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 - 1.72 (1 H, m), 1.73 - 1.84 (2 H, m), 2.00 - 2.14 (1 H, m), 2.15 - 2.26 (1 H, m), 2.59 - 2.79 (3 H, m), 2.83 - 2.95 (2 H, m), 3.93 - 4.03 (1 H, m), 4.20 - 4.33 (3 H, m), 4.76 (2 H, s), 6.78 - 6.89 (4 H, m), 7.24 - 7.44 (5 H, m).
実施例１３２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−プロピルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン
アセトニトリル（２ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、プロピルイソシアネート（５９μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（５４μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。シリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．１６ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−プロピルイミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (3 H, t), 1.60 - 1.86 (5 H, m), 2.02 - 2.16 (1 H, m), 2.16 - 2.27 (1 H, m), 2.60 - 2.82 (3 H, m), 2.83 - 2.99 (2 H, m), 3.60 (2 H, t), 3.95 - 4.04 (1 H, m), 4.21 - 4.34 (3 H, m), 6.77 - 6.90 (4 H, m).
実施例１３３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
工程１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ウレア
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルイソシアネート（０．１７ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、水（１０ｍｌ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による粗生成物の精製により、０．２７ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ウレアを白色固体として得た。
LC-MS (ES-) [M-1]: 394.27.
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
アセトニトリル（１．５ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ウレア（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化オキサリル（２１μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、その後、さらに塩化オキサリル（２１μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えた。さらに３時間還流した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．０３６ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 - 1.70 (1 H, m), 1.73 - 1.82 (2 H, m), 1.89 (3 H, d), 1.99 - 2.13 (1 H, m), 2.15 - 2.23 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (1 H, m), 2.67 - 2.77 (2 H, m), 2.79 - 2.97 (2 H, m), 3.94 - 4.02 (1H, m), 4.19 - 4.30 (3 H, m), 5.43 (1 H, q), 6.79 - 6.88 (4 H, m), 7.29 - 7.39 (3 H, m), 7.44 - 7.49 (2 H, m).
実施例１３４：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
開始物質、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ウレアを実施例１１７から副生成物として得た。
LC-MS (ES-) [M-1]: 346.23
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ウレア（０．２３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化オキサリル（６２μｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．１６ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 (s, 9H) 1.63 - 1.74 (1 H, m), 1.74 - 1.83 (2 H, m), 2.03 - 2.16 (1 H, m), 2.17 - 2.26 (1 H, m), 2.61 - 2.69 (1 H, m), 2.69 - 2.81 (2 H, m), 2.82 - 2.98 (2 H, m), 3.95 - 4.03 (1 H, m), 4.20 - 4.32 (3 H, m), 6.80 - 6.89 (4 H, m).
実施例１３５：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
工程１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレア
アセトニトリル（１．３ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−クロロエチルイソシアネート（３４μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をエタノール中３３％ジメチルアミン溶液（０．５４ｍｌ、３．１４ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を５０℃に加熱した。８時間後、反応混合物をｒｔとした。３日後、反応混合物を濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ）による粗生成物の精製により、０．０９０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレアを黄味がかったオイルとして得た。
LC-MS (ES-) [M-1]: 361.37.
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
ＴＨＦ（１．３ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレア（０．０９０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化オキサリル（２３μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）による蒸発残渣の精製により、０．０５２ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 - 1.73 (1 H, m), 1.74 - 1.87 (2 H, m), 2.02 - 2.16 (1 H, m), 2.17 - 2.23 (1 H, m), 2.24 (6 H, s), 2.56 (2 H, t), 2.61 - 2.80 (3 H, m), 2.85 - 2.99 (2 H, m), 3.73 (2 H, t), 3.95 - 4.04 (1 H, m), 4.22 - 4.34 (3 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m).
実施例１３６：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
工程１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレア
トルエン（２ｍｌ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（０．２０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３３ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ｒｔで一晩、最後に１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、トルエン（５ｍｌ）で希釈した。反応混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．３８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２０時間後、反応混合物を濃縮乾固させ、蒸発残渣をＥｔＯＡｃに入れた。懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。ろ過により沈殿を回収し、０．２５ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレアを白色固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 376.60.
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレア（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化オキサリル（６２μｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。シリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．２０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60 - 1.74 (3 H, m), 1.75 - 1.85 (2 H, m), 2.04 - 2.16 (1 H, m), 2.18 - 2.27 (1 H, m), 2.39 - 2.52 (2 H, m), 2.62 - 2.80 (3 H, m), 2.86 - 2.97 (2 H, m), 3.39 - 3.48 (2 H, m), 3.96 - 4.03 (1 H, m), 4.05 - 4.11 (2 H, m), 4.22 - 4.32 (4 H, m), 6.80 - 6.89 (4 H, m).
実施例１３７：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン二塩酸塩
工程１：４−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍｌ）中のビス（トリクロロメチル）カルボネート（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルｒチルアミン（０．６２ｍｌ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。２時間後、（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による粗生成物の精製により、０．１６ｇの４−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色のオイルとして得た。
LC-MS (ES-) [M-1]: 373.45.
工程２：４−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化オキサリル（３１μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。シリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．１０ｇの４−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
(ES+) [M+1]: 529.90.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン二塩酸塩
ジオキサン（１ｍｌ）中の４−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（０．３４ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ溶液）を加えた。４時間後、ＨＣｌ（０．３４ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ溶液）を加えた。さらに２０時間後、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルでの蒸発残渣の粉砕により、０．０９０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン二塩酸塩を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, D2O) δ ppm 1.79 - 1.90 (1 H, m), 1.90 - 2.00 (3 H, m), 2.01 - 2.24 (2 H, m), 2.33 - 2.43 (2 H, m), 2.99 - 3.07 (2 H, m) 3.44 - 3.52 (4 H, m), 3.53 - 3.75 (4 H, m), 4.00 (1 H, dd), 4.23 - 4.27 (1 H, m), 4.30 - 4. 38 (1 H, m), 4.45 - 4.58 (1 H, m), 4.74 - 4.80 (1 H, m), 6.85 - 6.93 (4 H, m).
実施例１３８：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン
工程１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ウレア（０．２７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化オキサリル（９８μｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが７〜８となるまで加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。０．２８ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンを黄味がかった固体として含む粗生成物をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 346.56
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、ＭｅＩ（３５μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（８ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．０３０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60 - 1.74 (1 H, m), 1.75 - 1.85 (2 H, m), 2.04 - 2.16 (1 H, m), 2.17 - 2.27 (1 H, m), 2.62 - 2.80 (3 H, m), 2.82 - 2.98 (2 H, m), 3.16 (3 H, s), 3.95 - 4.03 (1 H, m), 4.22 - 4.35 (3 H, m), 6.80 - 6.89 (4 H, m).
実施例１３９：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン二塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、塩化アセチル（６μｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２．５時間後、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を加え、水相のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3で８に調整した。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。蒸発残渣は０．０２０ｇの１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン無色のガラス状物を含んでいた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.61 - 1.84 (5 H, m), 2.02 - 2.12 (1 H, m), 2.13 (3 H, s), 2.15 - 2.39 (3 H, m), 2.50 - 2.60 (1 H, m), 2.62 - 2.80 (3 H, m), 2.86 - 2.97 (2 H, m), 3.06 - 3.17 (1 H, m), 3.91 - 4.03 (2 H, m), 4.19 - 4.32 (4 H, m), 4.77 - 4.85 (1 H, m), 6.80 - 6.89 (4 H, m)
実施例１４０：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、４−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（０．１１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間、ついでｒｔで撹拌した。３時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。蒸発残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）とその後のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−ヘプタンでの粉砕により精製することにより、０．０８２ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59 - 1.73 (1 H, m), 1.75 - 1.86 (2 H, m), 2.02 - 2.14 (1 H, m), 2.17 - 2.26 (1 H, m), 2.61 - 2.79 (3 H, m), 2.85 - 2.97 (2 H, m), 3.95 - 4.03 (1 H, m), 4.22 - 4.34 (3 H, m), 4.76 (2 H, s), 6.80 - 6.88 (4 H, m), 7.26 - 7.29 (2 H, m), 8.61 - 8.64 (2 H, m).
実施例１４１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン
工程１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソブチルウレア
トルエン（２ｍｌ）中のイソ吉草酸（０．１２５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２７ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流し、ｒｔに冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．３０４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３時間後、反応混合物を濃縮乾固させ、蒸発残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（×３）およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソブチルウレアを含む残渣（０．３４ｇ）をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 348.84.
工程２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソブチルウレア（０．３４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化オキサリル（９１μｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の混合液に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3を水相のｐＨが８となるまで加えた。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。シリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．３０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (6 H, d), 1.58 - 1.74 (1 H, m), 1.75 - 1.87 (2 H, m), 2.00 - 2.16 (2 H, m), 2.16 - 2.28 (1 H, m), 2.60 - 2.82 (3 H, m), 2.84 - 2.98 (2 H, m), 3.45 (2 H, d), 3.94 - 4.04 (1 H, m), 4.21 - 4.36 (3 H, m), 6.78 - 6.89 (4 H, m).
実施例１４２：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（０．１３２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分、その後ｒｔで撹拌した。４時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカを通したろ過（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．１０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.63 - 1.73 (1 H, m), 1.75 - 1.89 (2 H, m), 2.06 - 2.26 (2 H, m), 2.62 - 2.83 (3 H, m), 2.85 - 2.92 (1 H, m), 2.94 - 3.00 (1 H, m), 3.96 - 4.03 (1 H, m), 4.23 - 4.37 (3 H, m), 4.94 (2 H, s), 6.80 - 6.89 (4 H, m), 7.18 - 7.23 (1 H, m), 7.26 - 7.30 (1 H, m), 7.65 - 7.71 (1 H, m), 8.49 - 8.52 (1 H, m).
実施例１４３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（０．１３２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分、次いでｒｔで撹拌した。６時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．１０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４，５−トリオンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 - 1.73 (1 H, m), 1.74 - 1.88 (2 H, m), 1.99 - 2.14 (1 H, m), 2.15 - 2.27 (1 H, m), 2.59 - 2.79 (3 H, m), 2.84 - 2.97 (2 H, m), 3.93 - 4.04 (1 H, m), 4.20 - 4.35 (3 H, m), 4.79 (2 H, s), 6.78 - 6.91 (4 H, m), 7.27 - 7.33 (1 H, m), 7.74 (1 H, d), 8.59 (1 H, d), 8.68 (1 H, br s).
実施例１４４：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン
工程１：（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミン
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．８０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、２−フルオロニトロベンゼン（０．３７ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．５８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で加熱した。４時間後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミンを含む残渣（１．１ｇ）をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 370.44.
工程２：Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ（３ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミン（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（０．４３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛（０．５３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、セライトケーキをＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。相をろ液から分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを含む残渣をそのまま次工程に使用できた。
LC-MS (ES+) [M+1]: 340.47.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１．３ｍｌ）中のＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．０４５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。４４時間後、さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０１３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。１日後、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）による蒸発残渣の精製により、０．０２５ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オンを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71 - 1.97 (3 H, m), 2.18 - 2.33 (2 H, m), 2.66 - 2.79 (2 H, m), 2.86 - 2.94 (1 H, m), 2.94 - 3.00 (1 H, m), 3.04 - 3.10 (1 H, m), 3.99 - 4.06 (1 H, m), 4.26 - 4.36 (2 H, m), 4.41- 4.52 (1 H, m), 6.78 - 6.89 (4 H, m), 7.02 - 7.12 (3 H, m), 7.15 - 7.22 (1 H, m), 9.45 (1 H, s).
実施例１４５：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
氷酢酸（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（０．５ｍｌ）中のＮａＮＯ2（０．０２３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃に加熱した。１時間後、反応混合物をｒｔまで冷却し、濃縮乾固させた。飽和ＮａＨＣＯ3およびＣＨ2Ｃｌ2を加え、相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。蒸発残渣は、０．０７８ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを茶色の固体として含んだ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 - 2.02 (2 H, m), 2.18 - 2.31 (2 H, m), 2.33 - 2.42 (1 H, m), 2.68 - 2.91 (2 H, m), 2.87 (1 H, t), 3.00 - 3.08 (1 H, m), 3.32 - 3.39 (1 H, m), 3.97 - 4.04 (1 H, m), 4.27 - 4.36 (2 H, m), 4.80 - 4.90 (1 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m), 7.34 - 7.39 (1 H, m), 7.46 - 7.51 (1 H, m), 7.57 - 7.61 (1 H, m), 8.07 (1 H, dt).
実施例１４６：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール２，２−二酸化物
ピリジン（０．７５ｍｌ）中のＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびスルファミド（０．０２０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃に加熱した。５時間後、反応混合物を冷却し、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０２０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール２，２−二酸化物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65 - 1.79 (1 H, m), 1.83 - 1.92 (1 H, m), 1.99 - 2.12 (1 H, m), 2.19 - 2.32 (2 H, m), 2.62 - 2.81 (3 H, m), 2.91 - 2.98 (1 H, m), 3.28 - 3.35 (1 H, m), 4.00 (1 H, dd), 4.03 - 4.13 (1 H, m), 4.27 - 4.34 (2 H, m), 6.80 - 6.95 (7 H, m), 7.02 - 7.07 (1 H, m).
実施例１４７：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン
ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（０．０５３ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）を加えた。２０分後、ＭｅＩ（１１μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、水（８ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（×３）およびＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）による蒸発残渣の精製により、０．０２７ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オンを無色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 - 1.94 (3 H, m), 2.17 - 2.32 (2 H, m), 2.65 - 2.78 (2 H, m), 2.85 - 2.99 (2 H, m), 3.00 - 3.07 (1 H, m), 3.40 (3 H, s), 3.98 - 4.05 (1 H, m), 4.24 - 4.33 (2 H, m), 4.39 - 4.49 (1 H, m), 6.77 - 6.88 (4 H, m), 6.95 - 7.00 (1 H, m), 7.04 - 7.12 (2 H, m), 7.14 - 7.19 (1 H, m).
実施例１４８：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ギ酸（２ｍｌ）中のＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を７０度に加熱した。４時間後、反応を冷却し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をＣＨ2Ｃｌ2および飽和ＮａＨＣＯ3の混合液に入れ、層を分離し、水層をさらにＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０５５ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを茶色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 - 2.01 (3 H, m), 2.09 - 2.17 (1 H, m), 2.50 - 2.59 (1 H, m), 2.63 - 2.71 (1 H, m), 2.71 - 2.87 (3 H, m), 3.18 - 3.25 (1 H, m), 4.02 (1 H, dd), 4.28 - 4.39 (2 H, m), 4.46 - 4.55 (1 H, m), 6.81 - 6.92 (4 H, m), 7.26 - 7.33 (2 H, m), 7.40 - 7.45 (1 H, m), 7.79 - 7.85 (1 H, m), 8.29 (1 H, s).
実施例１４９：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン（０．０７３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（４０ｍｇ、粉末）、フェニルボロン酸（０．０４９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ4（０．００３２ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（０．０３４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を空気下で撹拌した。７日後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、ろ液を濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０１１ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 - 1.92 (2 H, m), 1.94 - 2.02 (1 H, m), 2.24 - 2.38 (2 H, m), 2.69 (1 H, dd), 2.77 (1 H, dd), 2.94 - 3.06 (2 H, m), 3.09 - 3.15 (1 H, m), 4.03 (1 H, dd), 4.27 - 4.36 (2 H, m), 4.46 - 4.55 (1 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m), 7.02 - 7.16 (3 H, m), 7.22 - 7.26 (1 H, m), 7.37 - 7.43 (1 H, m), 7.50 - 7.54 (4 H, m).
実施例１５０：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
酢酸（１．８ｍｌ）中のＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を１３０度に加熱した。５時間後、反応を冷却し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ2ＣＯ3の混合液に入れ、層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０７５ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを茶色がかった固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 - 2.04 (3 H, m), 2.18 - 2.36 (2 H, m), 2.65 (3 H, s), 2.67 - 2.74 (1 H, m), 2.74 - 2.81 (1 H, m), 2.89 - 2.97 (1 H, m), 3.01 - 3.08 (1 H, m), 3.09 - 3.15 (1 H, m), 3.98 - 4.04 (1 H, m), 4.27 - 4.35 (2 H, m), 4.40 - 4.50 (1 H, m), 6.80 - 6.89 (4 H, m), 7.16 - 7.23 (2 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.66 - 7.71 (1 H, m).
実施例１５１：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＥｔＯＡｃ（１．２ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）の混合液中の２−メトキシエタノール（２６μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１−プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（０．１２ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで撹拌した。２時間後、反応混合物を、Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。２０時間後、水（７ｍｌ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3の添加により塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＨＣＯＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０１０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを茶色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76 - 1.95 (2 H, m), 1.98 - 2.07 (1 H, m), 2.21 - 2.38 (2 H, m), 2.68 - 2.80 (2 H, m), 2.87 - 2.96 (1 H, m), 2.98 - 3.05 (1 H, m), 3.11 - 3.18 (1 H, m), 3.39 (3 H, s), 3.98 - 4.05 (1 H, m), 4.26 - 4.34 (2 H, m), 4.63 - 4.73 (1 H, m), 4.73 - 4.81 (2 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m), 7.22 - 7.29 (2 H, m), 7.57 - 7.63 (1 H, m), 7.73 - 7.79 (1 H, m).
実施例１５２：１−（６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（１．５０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロニトロベンゼン（０．６９ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．０９ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱した。７時間後、水（４０ｍｌ）を加え、ｐＨを６Ｍ ＮａＯＨで１１〜１２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンを黄色の油状固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 404.32.
工程２：５−クロロ−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ（１３ｍｌ）ＭｅＯＨ（７ｍｌ）および水（７ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（１．３２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（１．７５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、亜鉛（２．１４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間、次いでｒｔで撹拌した。２時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、セライトケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。１．０３ｇの５−クロロ−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを含む残渣をそのまま次工程に使用できた。
LC-MS (ES-) [M-1]: 372.33.
工程３：６−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．４ｍｌ）中の５−クロロ−Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．６８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（０．２６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応器において１００℃で１時間加熱した。次いで、密閉容器において１１０℃で従来の加熱を続けた。２７時間後、水（５ｍｌ）を加え、混合物のｐＨをＮａＯＨ水溶液で８に調整した。新たに発生した沈殿をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による沈殿および蒸発残渣を合わせた混合物の精製により、０．０６８ｇの６−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを赤みを帯びた固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 432.28
工程４：１−（６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
３３−％ジメチルアミン−エタノール（１ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０６８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応器において１００℃に加熱した。１時間後、溶媒を蒸発させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０２１ｇの１−（６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを赤みを帯びた固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 - 2.04 (3 H, m), 2.15 - 2.27 (1 H, m), 2.26 (6 H, s), 2.32 - 2.40 (1 H, m), 2.69 - 2.84 (3 H, m), 2.95 - 3.03 (1 H, m), 3.08 - 3.16 (1 H, m), 3.64 - 3.77 (2 H, m), 4.02 (1 H, dd), 4.24 - 4.37 (2 H, m), 4.70 - 4.81 (1 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m), 7.19 (1 H, dd), 7.56 (1 H, d), 7.63 (1 H, d).
実施例１５３：１−（６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
エタノール（０．５０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２Ｍ メチルアミンの混合物をマイクロ波反応器において７０℃に加熱した。１時間後、溶媒を蒸発させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０１８ｇの１−（６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 - 1.96 (2 H, m), 1.96 - 2.05 (1 H, m), 2.13 - 2.26 (1 H , m) 2.29 - 2.39 (1 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.68 - 2.87 (3 H, m), 2.98 - 3.06 (1 H, m), 3.11 - 3.19 (1 H, m), 3.98 - 4.05 (3 H, m), 4.26 - 4.35 (2 H, m), 4.61 - 4.72 (1 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m), 7.19 (1 H, dd), 7.55 (1 H, d), 7.62 (1 H, d).
実施例１５４：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン
工程１：（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミン
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロニトロベンゼン（０．８５ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で加熱した。５時間後、水（１０ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミンを含む残渣（０．２０ｇ）をそのまま次工程に使用した。
(ES+) [M+1]: 388.15.
工程２：Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）およびギ酸（０．０８ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．１６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、蒸発残渣を飽和ＮａＨＣＯ3に溶解した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。蒸発残渣（０．１３ｇ）は、Ｎ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン赤茶色のオイルとして含んでいた。
(ES+) [M+1]: 358.18.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン
アセトニトリル（６ｍｌ）中のＮ１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０７７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を水で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０８０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オンを淡い赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 - 1.96 (3 H, m), 2.15 - 2.32 (2 H, m), 2.66 - 2.79 (2 H, m), 2.83 - 2.91 (1 H, m), 2.92 - 2.99 (1 H, m), 3.03 - 3.10 (1 H, m), 3.99 - 4.05 (1 H, m), 4.26 - 4.34 (2 H, m), 4.37 - 4.48 (1 H, m), 6.79 - 6.89 (5 H, m), 6.94 - 7.04 (2 H, m), 8.60 (1 H, s).
実施例１５５：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
工程１：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（０．０９３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．０６２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱した。１．５時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１２ｍｌ）を加え、得られた混合物のｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−アミンを含む残渣（０．０７０ｇ）をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 401.31.
工程２：Ｎ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−２，３−ジアミン
ＴＨＦ（０．８ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中のＮ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．０７０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（０．０９４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、亜鉛（０．１１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で５分間、次いでｒｔで撹拌した。４時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、セライトケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。残渣（０．０４０ｇ）はＮ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−２，３−ジアミンを紫色のオイルとして含んでおり、これはそのまま次工程に使用できた。
LC-MS (ES+) [M+1]: 371.30.
工程３：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
酢酸（０．７ｍｌ）中のＮ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシピリジン−２，３−ジアミン（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１１μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアルにおいて１３０℃に加熱した。２．５時間後、温度を１５０℃に上昇させた。さらに１４時間後、酢酸（０．７ｍｌ）を加え、混合物を１６０℃に加熱した。７時間後、酢酸を蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3の混合液に入れた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．００９ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを赤みを帯びた固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 - 1.85 (1 H, m), 1.85 - 1.96 (2 H, m), 2.26 - 2.35 (1 H, m), 2.61 (3 H, s), 2.64 - 2.74 (2 H, m), 2.75 - 2.82 (1 H, m), 2.94 - 3.12 (2 H, m), 3.32 (1 H, t), 3.96 (3 H, s), 4.01 (1 H, dd), 4.28 - 4.36 (2 H, m), 4.36 - 4.46 (1 H, m), 6.61 (1 H, d), 6.80 - 6.89 (4 H, m), 7.78 (1 H, d).
実施例１５６：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
工程１：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．０９４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において１２０℃に加熱した。２時間後、さらに２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．０１５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で１時間加熱した。水（１５ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミンを含む残渣（０．１７ｇ）をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 371.30.
工程２：Ｎ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のＮ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（０．２５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、亜鉛（０．３０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で５分間、次いでｒｔで撹拌した。１．５時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、セライトケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。残渣（０．１８ｇ）はＮ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミンを茶色のオイルとして含んでおり、これはそのまま次工程に使用できた。
LC-MS (ES-) [M-1]: 339.35.
工程３：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
酢酸（２．４ｍｌ）中のＮ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（０．１６０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４９μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアルにおいて１３０℃に加熱した。６時間後、酢酸を真空下で蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3の混合液に入れた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、油状物質を得、これはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル−ヘプタンでの粉砕により固体に変わった。残渣は０．０３４ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを明茶色の固体として含んでいた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 - 1.86 (1 H, m), 1.86 - 1.97 (2 H, m), 2.36 - 2.45 (1 H, m), 2.63 - 2.76 (5 H, m), 2.77 - 2.85 (1 H, m), 2.96 - 3.08 (2 H, m), 3.30 - 3.38 (1 H, m), 3.97 - 4.04 (1 H, m), 4.28 - 4.35 (2 H, m), 4.47- 4.57 (1 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m), 7.15 (1 H, dd), 7.90 (1 H, dd), 8.28 (1 H, dd).
実施例１５７：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
工程１：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−ニトロピリジン−３−アミン
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−３−フルオロピリジン（０．１４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１６７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を密封バイアルにおいて１２０℃に加熱した。２時間後、混合物を冷却し、水（１５ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−ニトロピリジン−３−アミンを黄色のオイルとして含む残渣（０．３１ｇ）をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES+) [M+1]: 371.27.
工程２：Ｎ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
ＴＨＦ（４ｍｌ）ＭｅＯＨ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のＮ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−ニトロピリジン−３−アミン（０．３１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（０．４５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、亜鉛（０．５５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で５分間、次いでｒｔで撹拌した。２時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、セライトケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。残渣（０．３２ｇ）はＮ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミンを茶色のオイルとして含んでおり、これはそのまま次工程に使用できた。
LC-MS (ES-) [M-1]: 339.27.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
酢酸（５．４ｍｌ）中のＮ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１０ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアルにおいて１３０℃に加熱した。５時間後、無水酢酸（５０μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び１３０℃で加熱した。さらに２時間後、無水酢酸（５０μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１３０℃で続けた。４時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3の混合液に入れた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．１７ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを明茶色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.78 - 1.88 (1 H, m), 1.89 - 1.97 (1 H, m), 1.98 - 2.07 (1 H, m), 2.08 - 2.20 (1 H, m), 2.26 - 2.35 (1 H, m), 2.68 - 2.87 (6 H, m), 3.02 - 3.09 (1 H, m), 3.12 - 3.19 (1 H, m), 4.01 (1 H, dd), 4.26 - 4.36 (2 H, m), 4.41 - 4.52 (1 H, m), 6.80 - 6.90 (4 H, m), 7.11 (1 H, dd), 7.82 (1 H, dd), 8.47 (1 H, dd).
実施例１５８：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
工程１：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−４−アミン
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−４−ｃｈｌｏｒｏピリジン（０．０６４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．０６７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を密封バイアルにおいて１２０℃に加熱した。２時間後、混合物を冷却し、水（１５ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−４−アミンをオレンジ色のオイルとして含む残渣（０．１１ｇ）をそのまま次工程に使用した。
LC-MS (ES-) [M-1]: 369.32.
工程２：Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−３，４−ジアミン
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．７ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）中のＮ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−４−アミン（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（０．１６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、亜鉛０．１９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で５分、次いでｒｔで撹拌した。２時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、セライトケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。残渣（０．１２ｇ）はＮ４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−３，４−ジアミンを茶色のオイルとして含んでおり、これはそのまま次工程に使用できた。
LC-MS (ES+) [M+1]: 341.22.
工程３：１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
酢酸（２．４ｍｌ）中のＮ４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０５０ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアルにおいて１３０℃で加熱した。３時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3の混合液に入れた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０４０ｇの１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを明茶色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 - 1.88 (1 H, m), 1.90 - 1.98 (1 H, m), 1.99 - 2.06 (1 H, m), 2.11 - 2.23 (1 H, m), 2.27 - 2.36 (1 H, m), 2.67- 2.89 (6 H, m), 3.03 - 3.10 (1 H, m), 3.11 - 3.18 (1 H, m), 4.01 (1 H, dd), 4.26 - 4.36 (2 H, m), 4.41 - 4.50 (1 H, m), 6.80 - 6.90 (4 H, m), 7.45 (1 H, dd), 8.35 (1 H, d), 8.98 (1 H, d)
実施例１５９：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
プロピオン酸（４ｍｌ）中のＮ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（０．２００ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸無水物の溶液を密封バイアルにおいて１４５℃に加熱した。４時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3の混合液に入れた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０４０ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを茶色のオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (3 H, t), 1.72 - 1.85 (1 H, m), 1.87 - 1.95 (2 H, m), 2.38 - 2.47 (1 H, m), 2.67 - 2.84 (3 H, m), 2.94 - 3.06 (4 H, m), 3.40 (1 H, t), 4.00 (1 H, dd), 4.27- 4.34 (2 H, m), 4.44 - 4.53 (1 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m), 7.15 (1 H, dd), 7.94 (1 H, dd), 8.27 (1 H, dd).
実施例１６０：９−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−８−メチル−９Ｈ−プリン
工程１：２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルｒチルアミン（０．２８ｍｌ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で撹拌した。２時間後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。蒸発残渣（０．３２ｇ）は、２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンを黄色−オレンジの固体として含んでおり、これはそのまま次工程に使用できた。
LC-MS (ES-) [M-1]: 404.28.
工程２：Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（０．３２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．３３ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ、３７−％溶液）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ2−雰囲気（５０ｐｓｉ）に付した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を水素化プロセスのあいだ数回に分けて変換が十分となるまで（〜約１５時間）反応混合物に加えた。反応混合物をセライトを通してろ過し、セライトケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、蒸発残渣を飽和ＮａＨＣＯ3に入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０４０ｇのＮ４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミンを白色固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 342.21.
工程３：９−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−８−メチル−９Ｈ−プリン
酢酸（１ｍｌ）中のＮ４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１７ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアルにおいて１３０℃に加熱した。４時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、蒸発残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3の混合液に入れた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０２０ｇの９−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−８−メチル−９Ｈ−プリンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 - 1.86 (1 H, m), 1.88 - 1.98 (2 H, m), 2.36 - 2.44 (1 H, m), 2.60 - 2.75 (5 H, m), 2.78 - 2.85 (1 H, m), 2.98 - 3.09 (2 H, m), 3.30 (1 H, t), 4.00 (1 H, dd), 4.27 - 4.35 (2 H, m), 4.43 - 4.53 (1 H, m), 6.80 - 6.89 (4 H, m), 8.87 (1 H, s), 8.97 (1 H, s).
実施例１６１：９−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン
ギ酸（１．２ｍｌ）中のＮ４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に加熱した。２時間後、混合物を１００℃に加熱した。さらに９時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。蒸発残渣を水に入れ、ｐＨを５Ｍ ＮａＯＨで９〜１０に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固させた。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＮＨ4ＯＨ−ＭｅＣＮ）による蒸発残渣の精製により、０．０３０ｇの９−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリンを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 - 1.87 (2 H, m), 1.99 - 2.15 (2 H, m), 2.63 - 2.86 (4 H, m), 2.98 - 3.12 (2 H, m), 4.02 (1 H, dd), 4.30 (1 H, dd), 4.34 - 4.41 (1 H, m), 4.87 - 4.94 (1 H, m), 6.81 - 6.95 (4 H, m), 8.76 (1 H, br s), 8.98 (1 H, s), 9.15 (1 H, s).
実施例１６２：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイソチアゾリジン１，１−二酸化物
工程１−２：（３Ｓ）−３−（５−メチル−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．１ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、４−クロロブタン−２−スルホニルクロリド（２．２９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）（Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1962 , vol. 651, p. 17-29）を０℃で加え、反応混合物をｒｔで撹拌した。１６時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチル）による粗生成物の精製により、０．５０ｇの（３Ｓ）−３−（３−クロロ−１−メチルプロピルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の液体として得た。生成物（０．５０ｇ、１．４１．ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、その溶液にトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．０５６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物を加熱還流した。２時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中３０％酢酸エチル）による蒸発残渣の精製により、０．２７０ｇの（３Ｓ）−３−（５−メチル−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の液体として得た。
工程３：（Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（５−メチル−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、６．６０）の０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．２５ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を、次いでＭｅＩ（０．８２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、塩化アンモニウムを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。質量分析分取ＨＰＬＣ（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ）による蒸発残渣の精製により、０．１０ｇの（Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 333.2.
工程４：（Ｓ）−５，５−ジメチル−２−（ピペリジン−３−イル）イソチアゾリジン１，１−二酸化物塩酸塩
ジオキサン（１０ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（５，５−ジメチル−１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を０℃で加え、反応混合物をｒｔで撹拌した。１時間後、溶媒をほとんど留去した。蒸発残渣をトルエンと２回共沸した。最終の蒸発残渣のジエチルエーテルでの粉砕により、０．１９０ｇの（Ｓ）−５，５−ジメチル−２−（ピペリジン−３−イル）イソチアゾリジン１，１−二酸化物塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS (ES+) [M+1]: 233.0.
工程５：２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイソチアゾリジン１，１−二酸化物
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の（Ｓ）−５，５−ジメチル−２−（ピペリジン−３−イル）イソチアゾリジン１，１−二酸化物塩酸塩（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１２８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１２９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において１２０℃に加熱した。３時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、ろ過し、溶媒をろ液から蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による蒸発残渣の精製により、０．０５７ｇの２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイソチアゾリジン１，１−二酸化物を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (6 H, d), 1.43 - 1.55 (1 H, m), 1.59 - 1.78 (2 H, m), 1.88 - 1.96 (1 H, m), 2.06 - 2.17 (3 H, m), 2.24 (1 H, t), 2.58 - 2.71 (2 H, m), 2.77 - 2.84 (1 H, m), 3.04 - 3.11 (1 H, m), 3.15 - 3.29 (2 H, m), 3.60 - 3.69 (1 H, m), 4.00 (1 H, dd), 4.25 - 4.33 (2 H, m), 6.79 - 6.89 (4 H, m)
実施例１６３：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２，４−ジオン
工程１：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のグリコール酸（０．２３４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のｒｔの溶液に、ＤＭＦ（４ｍｌ）中のＴＢＴＵ（１．０８７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−アミン（０，７６４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．９５４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いで、混合物を水で止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中４％ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．６７ｇのＮ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドを得た。
LC-MS, m/z=307.6(M+1)+
工程２：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２，４−ジオン
上記生成物（０．５８３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、そこにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．４４９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで９０どまで５時間加熱した。反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｐｔ（２：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．５１７５ｇの３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２，４−ジオンを得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 ( 1H, m), 1.80( 2H, m), 2.10-2.20( 2H, m), 2.70-2.90( 5H, m), 4.0(1H, m), 4.20(1H, m), 4.30( 2H, m), 4.65( 2H, s), 6.85( 4H, m, ArH).
実験１：インビトロにおけるアルファ２Ａおよびアルファ２Ｃアンタゴニスト活性の測定
ヒトアルファ２Ａまたはアルファ２Ｃ受容体で安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ツルク大学、フィンランド）を、発現ベクターｐＣＥＰ−Ｇα１６（モレキュラーデバイシズ、カリフォルニア州、米国）で同時トランスフェクトし、この実験に使用した。細胞を３７℃、５％ＣＯ2／９５％空気雰囲気下で維持した。細胞を、１０％ＦＣＳ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、５００μｇ／ｍｌゲネチシンおよび２４０μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢを補足したＨＡＭ Ｆ−１２培地中で培養した。細胞を、０．２５％トリプシンおよび１ｍＭ ＥＤＴＡで２週間継代培養した。継代率は、１：５〜１：２０であった。増殖培地を２または３日ごとに交換した。すべての細胞培養試薬はギブコ社から入手した。実験の前日に、細胞を黒壁で透明な底の３８４−ウェルプレートに、１０，０００細胞／ウェルの密度で静置した。
増殖培地を除去し、細胞を試験化合物およびＦＬＩＰＲカルシウム６アッセイ試薬（モレキュラーデバイシズ、カリフォルニア州、米国）と共に暗条件下、３７℃で２時間インキュベートした。試験化合物（細胞における濃度、１００ｐＭ〜１０μＭ）を、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭ プロベネシドからなるＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ−Ｒｉｎｇｅｒ（１．０Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）に溶解した。浸透圧をＯｓｍｏｓｔａｔ（登録商標）ＯＭ−６０２０オスモメーター（ＤＩＣ京都第一化学（株）、日本）で３２２ミリオスモルに調整した。細胞内カルシウムの変化をＦＬＩＰＲテトラハイスループットセルラースクリーニングシステム（モレキュラーデバイシズ、カリフォルニア州、米国）を用いてモニターし、ＳｃｒｅｅｎＷｏｒｋｓ バージョン４．０ソフトウェアを用いて表示した。すべての実験は３７℃で行った。アゴニズム測定に対して、Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ−Ｒｉｎｇｅｒに溶解した試験化合物をＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａにより１５秒時点で適用した。アンタゴニズムを決定するために、細胞を、１００ｎＭ アドレナリンまたはノルアドレナリンのいずれかで刺激し、試験化合物をＦＬＩＰＲカルシウム６アッセイ試薬での実験の２時間前に細胞に加えた。所定の試験化合物に対するＩＣ50値は、０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲の用量−応答曲線から決定した。典型的には、各濃度および６つの異なる用量レベルで四重に行った。例えば、結果を得るプレートの数が３つであった場合、したがって、７２（４×６×３）ウェルを用量−応答関係を構築するために測定した。試料を４８５ｎｍで励起し、発光を５２５ｎｍで５１５ｎｍのカットオフフィルターを用いて測定した。各ウェルに対して最大値から差し引かれた最小蛍光値を計算に使用した。ＳｃｒｅｅｎＷｏｒｋｓ バージョン４．０ソフトウェアは、結果を分析するために使用された。アンタゴニスト用量−応答結果のフィッティングは、ｆｒｅｅ Ｈｉｌｌ等式で行われ、ＩＣ50値は、モデル２００：ｙ＝（Ａ＋（Ｂ／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、（式中、Ａは曲線最大値、Ｂは曲線最小値およびＣはＥＣ５０値と同じである）を用いＩＤＢＳ ＸＥでフィッティングした。Ｄは傾き因子（Ｈｉｌｌ）である。Ｋｂは、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式 Ｋｂ＝Ａ／（（Ｂ／Ｃ）＋１）、（式中、ＡはアンタゴニストのＩＣ50、Ｂはアゴニストの濃度、ＣはアゴニストのＥＣ50である）により算出した。結果を表１に示す。
Figure 2019519582
Figure 2019519582

Figure 2019519582

Figure 2019519582

Figure 2019519582
式Ｉの化合物のインビボでの効果は、国際公開第０３／０８２８６６号に記載されたように薬理試験により証明することができる。
式Ｉの化合物は、アルファ２Ｃアンタゴニスト活性を示す。本開示は、したがって、医薬として使用するための化合物を提供する。アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患の治療における使用のための化合物もまた提供される。さらに、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患の治療方法が提供される。その方法においては、少なくとも１つの式Ｉの化合物の有効量が、そのような治療を必要とするヒトなどの哺乳類に投与される。アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患の治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供される。
本発明の一実施形態において、上記アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患としては、ストレスにより伝播される精神疾患、パーキンソン病、鬱病、統合失調症、注意欠陥過活動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレットシンドローム、眼瞼けいれんまたは他の限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物誘導性精神病、ハンチントン病、性ホルモンのレベルの変動に起因する疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度認知障害；例えば、ストレスにより伝播される精神疾患、パーキンソン病、鬱病、統合失調症、注意欠陥過活動性障害、強迫性障害またはアルツハイマー病；ストレスにより伝播される精神疾患、鬱病または統合失調症などが挙げられる。
薬物誘導性精神病の代表的な例としては、特に限定されるものではないが、ドーパミン作動薬の慢性使用に起因する精神病が挙げられる。
性ホルモンのレベルの変動に起因する疾患の代表的な例としては、特に限定されるものではないが、月経前症候群やホットフラッシュなどが挙げられる。
本開示の化合物は、例えば、経腸的、局所的または非経口的に投与することができ、当該投与に有用であり、当該分野で公知の薬学的に許容され得る希釈剤、担体および／または賦形剤と一緒に、式Ｉの少なくとも１つの活性化合物を薬学的に許容され得かつ有効な量で含有するあらゆる医薬製剤を用いて投与できる。このような医薬製剤の製造は、当該分野で公知である。
その治療を必要とする対象に投与されるべき治療用量は、投与される化合物、治療される対象の種、年齢および性別、治療される特定の症状、ならびに投与経路や投与方法により変わるが、当業者により容易に決定される。したがって、成体哺乳類に対して、経口投与の典型的な投薬量は、１日当たり、１０ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の典型的な投薬量は、１ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
本開示の化合物は、そのまま、または１つもしくはそれ以上のほかの有効成分と併用して、および／または薬学的に適切な賦形剤を併用して、対象に投与され、各有効成分がそれ自身の組成物に、またはいくつかもしくはすべての有効成分が単一組成物に混合される。適切な医薬賦形剤には、慣例的に使用される賦形剤や処方助剤が挙げられ、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定剤、着色料および／または防腐剤が含まれる。
本開示の化合物は、一般的に既知の医薬製造法を用いて剤形に製剤化される。剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、エマルジョン、懸濁液または溶液などが挙げられる。投与経路やガレン的形式により、製剤中の有効成分の量は、典型的には、０．０１重量％と１００重量％との間で変えることができる。
当業者は、本発明の概念から逸脱することなく、本明細書に記載されている実施態様を改変することができることを理解するであろう。また、当業者は、本開示が、開示した特定の実施態様に限定されるものではなく、本開示の範囲内である実施態様の改変をも包含することを理解するであろう。

Claims (17)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2019519582
     （式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に、ＲａおよびＲｂが結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員の飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、１つの置換基Ｒ１で置換されているか、または２つの置換基Ｒ１およびＲ２で置換されているか、または３つの置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で置換されているか、または４つの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で置換されているか、または５つの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で置換されており；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立してオキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−、（Ｒ６）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、該フェニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、またはヘテロシクリルは、各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）である１または２つの置換基で任意に置換されている；
    または、両方同じ炭素環原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５のうちの２つは、それらが結合している炭素環原子と共に３員の非置換炭素環式環を形成する；
    または、隣接する炭素環原子に結合しているＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの２つは、それらが結合している炭素環原子と共にフェニル環、３〜６員飽和または不飽和炭素環式環、またはＮおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員飽和または不飽和複素環を形成し、該フェニル環、炭素環式環、または複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ７で置換されているか、または２つの置換基Ｒ７およびＲ８で置換されている；
    Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    Ｒ７およびＲ８は、独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    または隣接していない炭素環原子に結合しているＲ７およびＲ８が橋を形成する）
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩またはエステル。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 2019519582
     の化合物である請求項１記載の化合物。
  3. ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と共に、ＲａおよびＲｂが結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員の飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は、１つの置換基Ｒ１で置換されているか、または２つの置換基Ｒ１およびＲ２で置換されているか、または３つの置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で置換されているか、または４つの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で置換されているか、または５つの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で置換されている；
    Ｒ１が、オキソである
    Ｒ２が、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、該フェニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、またはヘテロシクリルは、各々独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）である１または２つの置換基で任意に置換されている；
    Ｒ３が、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはフェニルである；
    Ｒ４が、オキソ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    または、両方同じ炭素環原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５のうちの２つは、それらが結合している炭素環原子と共に３員の非置換炭素環式環を形成する；
    または、隣接する炭素環原子に結合しているＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの２つは、それらが結合している炭素環原子と共にフェニル環、３〜６員飽和または不飽和炭素環式環、またはＮおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員飽和または不飽和複素環を形成し、該フェニル環、炭素環式環、または複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ７で置換されているか、または２つの置換基Ｒ７およびＲ８で置換されている；
    Ｒ６がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    Ｒ７が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    Ｒ８が、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
    または隣接していない炭素環原子に結合しているＲ７およびＲ８が橋を形成する、
    請求項１または２記載の化合物。
  4. ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
    Figure 2019519582
     （式中、ＺはＮまたはＯである；
    ＊を付した原子が親分子部分に結合され、点線が単結合または二重結合である）
    のいずれかを形成する請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
    Figure 2019519582
     （式中、
    基（１）、（２）または（３）は、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４でさらに任意に置換されている；
    ＺはＮまたはＯである；
    Ｒ１が、オキソであり
    Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、該フェニルは、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである１つの置換基で任意に置換されている；
    Ｒ３が、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはフェニルである；
    Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    Ｒ６が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    ＊を付した原子が親分子部分に結合され、点線が単結合または二重結合である）
    のいずれかを形成する請求項１または２記載の化合物。
  6. ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
    Figure 2019519582
     （式中、
    基（４）、（５）、（６）または（７）は、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５でさらに任意に置換されている；
    ＺはＮまたはＯである；
    Ｒ１が、オキソである；
    Ｒ２が、オキソである；
    Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、該フェニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、またはヘテロシクリルは、各々独立してハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）である１または２つの置換基で任意に置換されている；
    Ｒ４が、オキソ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    または、両方同じ炭素環原子に結合しているＲ３、Ｒ４およびＲ５のうちの２つは、それらが結合している炭素環原子と共に３員の非置換炭素環式環を形成する；
    ＊を付した原子が親分子部分に結合される）
    のいずれかを形成する請求項１または２記載の化合物。
  7. ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
    Figure 2019519582
     （式中、
    基（８）、（９）または（１０）は、Ｒ４でさらに任意に置換されている；
    Ｒ１が、オキソである；
    Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素環原子と共にフェニル環、またはＮおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員不飽和複素環を形成し、該フェニル環または複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ７で置換されているか、または２つの置換基Ｒ７およびＲ８で置換されている；
    Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルである；
    Ｒ７が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    Ｒ８が、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
    ＊を付した原子が親分子部分に結合される、点線が単結合または二重結合である）
    のいずれかを形成する請求項１または２記載の化合物。
  8. ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
    Figure 2019519582
     （式中、
    基（１１）、（１２）、（１３）、（１４）または（１５）は、Ｒ５でさらに任意に置換されている；
    Ｒ１が、オキソである；
    Ｒ２が、オキソである；
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素環原子と共にフェニル環、３〜６員飽和または不飽和炭素環式環、またはＮである１個のヘテロ原子を含む６員不飽和複素環を形成し、該フェニル環、炭素環式環、または複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ７で置換されているか、または２つの置換基Ｒ７およびＲ８で置換されている；
    Ｒ５が、フェニルである；
    Ｒ７が、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
    Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
    または隣接していない炭素環原子に結合しているＲ７およびＲ８が橋を形成する
    ＊を付した原子が親分子部分に結合される、点線が単結合または二重結合である）
    のいずれかを形成する請求項１または２記載の化合物。
  9. ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と共に、以下の基
    Figure 2019519582
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素環原子と共にフェニル環、またはＮから各々独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む６員飽和または不飽和複素環を形成し、該フェニル環または複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ７で置換されているか、または２つの置換基Ｒ７およびＲ８で置換されている；
    Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｒ６）２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    Ｒ６が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
    Ｒ７が、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
    Ｒ８が、ハロゲンである；
    ＊を付した原子が親分子部分に結合される、点線が単結合または二重結合である）
    のいずれかを形成する請求項１または２記載の化合物。
  10. 化合物が、１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジフェニルイミダゾリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジエチルオキサゾリジン−２，４−ジオン、
    （Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
    （Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
    ６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン、
    ６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、
    ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−４−オン、
    （Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン、
    ２−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
    ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン、
    Ｎ−（（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン、
    ６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン、
    ６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン、
    ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−６（１Ｈ）−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）インドリン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルピロリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルピロリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン、
    （Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン、
    （Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニルピロリジン−２，３−ジオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンギ酸塩、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、
    （Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルイミダゾリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、
    １−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリン−１−オン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５−ジフルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１−オン塩酸塩、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン−１−オンギ酸塩、
    ５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩、
    ４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５−ジメトキシイソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメトキシイソインドリン−１−オン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メトキシイソインドリン−１−オン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−メトキシイソインドリン−１−オン、
    Ｎ−（（２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−エチル−１−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチル−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン、
    ６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン、
    ６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、
    ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−６（５Ｈ）−オン、
    ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾル−４（１Ｈ）−オン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
    ６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    ６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    ５−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン塩酸塩、
    （３ａＲ，７ａＳ）−２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−エチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン、ジアステレオマー１、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン、ジアステレオマー２、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    １−シクロフェニル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    １−（シクロプロピルメチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ２−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    （Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
    １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
    １−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
    １−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
    １−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン、
    ６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−メチル−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン、
    ２−（６−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，７−ジオキソ−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−エチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−シクロヘキシル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−シクロフェニル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−プロピルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン二塩酸塩、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−２，２−ジオキシド、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
    １−（６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−（６−クロロ−１−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
    １−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
    ９−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−８−メチル−９Ｈ−プリン、
    ９−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
    ２−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド、または
    ３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキサゾリジン−２，４−ジオンである請求項１記載の化合物。
  11. 医薬としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患の治療における使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 障害、状態または疾患が、ストレスにより伝播される精神疾患、パーキンソン病、鬱病、統合失調症、注意欠陥過活動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレットシンドローム、眼瞼けいれんまたは他の限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物誘導性精神病、ハンチントン病、性ホルモンのレベルの変動に起因する疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度認知障害である請求項１２記載の化合物。
  14. アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患の治療方法であって、請求項１記載の少なくとも１つの化合物の有効量をその治療を必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
  15. 障害、状態または疾患が、ストレスにより伝播される精神疾患、パーキンソン病、鬱病、統合失調症、注意欠陥過活動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレットシンドローム、眼瞼けいれんまたは他の限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物誘導性精神病、ハンチントン病、性ホルモンのレベルの変動に起因する疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度認知障害である請求項１４記載の方法。
  16. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物および薬学的に許容され得る担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物。
  17. 組成物が、さらに少なくとも１つの他の活性成分を含む請求項１６記載の医薬組成物。
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