KR20110106450A - 바이시클릭 피라졸로-헤테로사이클 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 구조로 표시되는 치환된 피라졸로-헤테로사이클을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00055

고리 A 및 B 및 치환기 Ra, Rb 및 Rc의 구조는 본 명세서에 기재되어 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체를 제공한다. 상기 화합물은 칸나비노이드 수용체의 조절제로서 그리고 칸나비노이드 수용체 연관된 질환 및 상태, 예컨대 통증, 염증 및 가려움증의 예방, 치료 및 억제에 유용하다.

Description

바이시클릭 피라졸로-헤테로사이클{BICYCLIC PYRAZOLO-HETEROCYCLES}
관련 출원
본원은 2009년 1월 28일에 출원된 미국 가출원 제61/147,808호, 2009년 4월 14일에 출원된 제61/169,045호 및 2009년 12월 23일에 출원된 제61/289,640호의 이익을 주장하며, 이들의 전체 명세서가 참조로써 본원에 명확하게 포함되어 있다.
본 발명은 치환된 피라졸로-헤테로사이클, 및 이들 화합물의 통증, 염증 및 소양증과 같은 카나비노이드 수용체 관련 질환, 장애 및 상태의 예방 및 치료에서의 용도에 관한 것이다.
마리화나 유래 화합물인 Δ9-테트라-하이드로-카나비놀(Δ9-THC)과 같은 전형적인 카나비노이드는 G-단백질 결합된 수용체(GPCR) 패밀리 중 특정 구성원과 상호작용을 통하여 약리 효과를 발휘한다. 두 가지 카나비노이드 수용체로서 포유동물의 뇌 및 더 낮은 정도로 말초 조직에서 발견되는 수용체인 CB1 및 주로 말초 조직, 특히 면역계 세포에서 발견되는 수용체인 CB2가 클로닝되었으며 규명되었다.
상기 카나비노이드 수용체 중 하나 또는 모두의 조절제인 화합물은 인간에게 치료적으로 유익할 수 있는 여러 가지 약리 효과를 낳는 것으로 나타났다(예를 들어, Mackie, K., Cannabinoid receptors as therapeutic targets, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. (2006) 46: 101-122; Pertwee, R.G., Amer. Assoc. Pharm. Sci. J. (2005) 7:E625-654 참조). 상기 카나비노이드 수용체 조절제는 효능제, 역 효능제 또는 중성 길항제일 수 있으며, 내인성 리간드와 동일한(오르토스테릭(orthosteric)) 부위, 또는 다른(알로스테릭(allosteric)) 부위에서 상호작용할 수 있다.
뇌에서 CB1 수용체의 활성화는 △9-THC 및 다른 중추작용성 카나비노이드 리간드와 관련된 바람직하지않은 향정신성(psychotropic) 효과를 매개하는 것으로 여겨진다. 그 결과, CB2 수용체에 대하여 고친화성 및 선택성을 갖는 화합물을 개발하는데 상당한 관심이 있어왔다(예를 들어, Raitio, K.H. et al ., Curr. Med. Chem. (2005) 12: 1217-37 참조). CB2 수용체 효능제는 신경병증성 및 염증성 통증의 전임상 모델에서 효능을 나타내왔고, 또한 암, 다발성 경화증, 골다공증, 알츠하이머병, 간질환 및 당뇨병에 사용될 수 있다(Mackie, K.; Ross RA; Br. J. Pharmacol. (2008) 153: 177-78 및 그 안에 언급된 문헌들).
개선된 약물-유사 특성을 나타내는 새로운 카나비노이드 수용체 리간드를 동정할 계속적인 필요가 있다. 또한, 중추신경계(CNS)에 적은 또는 최소한의 효과를 가지면서 말초에 제한된 새로운 카나비노이드 리간드가 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 A는 (i)
Figure pct00002
, (ii)
Figure pct00003
또는 (iii)
Figure pct00004
로부터 선택되고;
여기서, V, W, X, Y 및 Z 각각은 산소, NR1 및 CR1R2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, V, W, X, Y 및 Z 중 단 하나는 산소 또는 NR1일 수 있고; 고리 B는 하기 구조:
Figure pct00005
및
Figure pct00006
로부터 선택되고, 단, Ra가 고리 B의 질소 원자에 직접 결합될 때, 이때, V, W, X, Y 및 Z 중 하나는 O 및 NR1로부터 선택된다.
화학식 I의 라디칼 Ra는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (CH2)p아릴, (CH2)p 결합된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Ra의 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, (CH2)p아릴 및 (CH2)p 결합된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 각각은 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, COOH, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C4-C8 알케닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴 및 4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다.
화학식 I에서, 라디칼 Rb는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 이 알킬은 C1-C4 알콕시, 할로, 히드록실, 아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다.
화학식 I의 라디칼 Rc는 CRdReRf이다. 대안적으로, 화학식 I의 Rc는 C3-C10 시클로알킬, 또는 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로시클릴일 수 있고; 여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, COOH, 트리플루오로-메톡시 (OCF3), 트리플루오로메틸 (CF3), C1-C4 알킬, C1-C4　알콕시, C3-C6 시클로알킬, NR1R2, CONR1R2, SOR1, SO2R1, SO2NR1R2, CO2R1, NR1SO2R2 및 NR1COR2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다.
화학식 I의 라디칼 Rd 는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, (CH2)p아릴, (CH2)p 결합된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 Rd의 알킬, 시클로알킬, (CH2)p아릴 및 (CH2)p 결합된 헤테로시클릴 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시-알킬, C1-C4　할로알킬, C1-C4　할로알콕시, 아릴, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로 및 CONR1R2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다.
대안적으로, 라디칼 Rb 및 Rd는, 이들이 각각 결합되는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9, 또는 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9, 또는 10-원 헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4　알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, COOR1, CONR1R2, SOR1, SO2R1, SO2NR1R2, NR1COR2 및 NR1SO2R2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
화학식 I에서, 라디칼 Re는 수소, C1-C8 알킬, C3-C6　알케닐, C3-C6 알키닐, 아릴, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, C1-C6　히드록시알킬, COR3, CONR3R4, COOR3, CONR3R4, CSNR3R4, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, NR3COR4 및 (CH2)p 결합된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Re의 C1-C8 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 아릴, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, 및 (CH2)p 결합된 헤테로시클릴 각각은 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4　알콕시, C1-C4　히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, CONR1R2, SOR1, SO2R1, SO2NR1R2, COOR1 및 NR1SO2R2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다.
화학식 I의 라디칼 Rf는 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C8 히드록시알킬로부터 선택된다. 대안적으로, 라디칼 Rd 및 Rf는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, C3-C8 시클로알킬, 또는 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9, 또는 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 형성된 C3-C8 시클로알킬 또는 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9, 또는 10-원 헤테로시클릴은 C1-C4　알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, CONR1R2, 할로, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
화학식 I에서, 각 경우의 치환기 R1 및 치환기 R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 알키닐 및 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 각 R1 및 각 R2의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 알키닐 및 C3-C8 시클로알킬은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, NR3R4, CONR3R4, COOR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3COR4 및 NR3SO2R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다. 추가로, R2는 OH 또는 NR3R4일 수 있다.
대안적으로, 치환기 R1 및 R2는, 이들 모두가 결합된 탄소 또는 질소 원자와 함께, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서, 상기 C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
화학식 I에서, 치환기 R3 및 R4 각각은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (CH2)p아릴 및 (CH2)p 결합된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R3 및 R4의 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클릴 각각은 할로, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, NR5R6, CONR5R6, COOR5, SOR5, SO2R5, SO2NR5R6, NR5COR6 , NR5SO2R6 및 (CH2)p 결합된 5- 및 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되고; 여기서, 각 (CH2)p 결합된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
대안적으로, 치환기 R3 및 R4는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로, 히드록시, 옥소, NR5R6, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, CONR5R6, SOR5, SO2R5, SO2NR5R6, COOR5 , NR5COR6, NR5SO2R6, 5- 및 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성한다.
화학식 I에서, 치환기 R5 및 R6 각각은 수소, C1-C4 알킬, 아릴 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, OH, 옥소, NO2, NH2, CN, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 임의 치환된다.
화학식 I에서, 각 경우의 p는 독립적으로 0(zero) 또는 1 내지 6의 정수이다. 따라서, 알킬 링커, (CH2)p은, 존재할 때, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의의 알킬 사슬일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 용매화물 및 수화물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 용매화물 또는 수화물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물을 포유동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 칸나비노이드 수용체 연관된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
도 1은 랫트 L5/L6 SNL 모델(n=6/그룹; 평균±표준오차)에서 얻은 데이터를 나타낸다. 비유해성 기계적 자극에 대한 민감도를 경구 투여 이전 및 경구 투여 이후의 다양한 시점에 시험하였다. 열린 원은 매질 단독을, 꽉찬 원은 3 mg/kg의 화합물(36)을, 열린 삼각형은 10 mg/kg을, 꽉찬 삼각형은 30 mg/kg을, 열린 사각형은 200 mg/kg의 가바펜틴(gabapentin)을 이용하여 얻은 데이터를 나타낸다. 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 화합물(36)에 대한 데이터는 매질-대조군 대비 p < 0.001로 유의하였다. 3 mg/kg의 화합물(36)에 대해 얻은 데이터는 매질-대조군 대비 p < 0.05으로 유의하였다(2요인 반복 측정 ANOVA, 본페로니 사후검정(Bonferroni post-test)).
상세한 설명
하기 정의는 본 명세서에서 사용된 열거된 용어들의 의미를 명료하게 한다: 알킬 - 특정 수의 탄소 원자의 포화된 분지된 또는 곧은 사슬 1가 탄화수소 라디칼. 따라서, 용어 알킬은, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸을 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자의 사슬은 또한 상호교환적으로 C1-C6 알킬로 표시되고; 3 내지 6개의 탄소 원자의 사슬은 대안으로 C3-C6 알킬 등으로 표시될 수 있다.
알케닐이란, 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중결합을 갖는 분지된 또는 곧은 사슬 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 치환된 질소에서, 불포화된 탄소 원자가 질소 원자에 직접 결합될 수 없고, 즉 질소 원자 및 최근접 불포화된 탄소 원자 사이에 개재하는 적어도 하나의 불포화된 탄소 (-CH2-, -CHR'- 또는 -CR'R"-)가 있어야 한다는 것을 주목해야 한다.
알키닐이란, 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 분지된 또는 곧은 사슬 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 치환된 질소에서, 불포화된 탄소 원자는 질소 원자에 직접 결합될 수 없고, 즉 질소 원자 및 최근접 불포화된 탄소 원자 사이에 개재하는 적어도 하나의 불포화된 탄소 (-CH2- 또는 -CR'R"-) 가 있어야 한다는 것을 주목해야 한다.
할로알킬이란, 할로겐 원자로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미하고, 각각은, 1개 초과의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬 그룹이 트리플루오로메틸에서와 같이 2-플루오로,2-클로로에틸, 또는 퍼할로와 같은 혼합된 할로알킬일 수 있도록 독립적으로 선택된다.
알콕시란, -O-알킬 치환기를 의미한다.
시클로알킬 - 포화된 모노시클릭, 폴리시클릭 또는 브릿지된(bridged) 탄화수소 고리계 라디칼 또는 결합 그룹. 치환된 시클로알킬 고리에서, 치환기는 수소 원자를 대체하는 고리 탄소 원자에 결합된다. 용어 C3-C10 시클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자의 고리, 또는 3개 이상의 탄소 원자의 고리를 나타내는 것으로 본 명세서에서 사용되고, 나머지 탄소 원자는 고리의 하나 이상의 알킬 치환기를 형성한다. 마찬가지로, C3-C7 시클로알킬은 포화된 또는 부분 불포화된 카보사이클을 나타내지만, 모든 지정된 수의 탄소원자가 고리 탄소 원자일 필요는 없다. 시클로알킬은 전형적으로, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 그러나, C10　시클로알킬은 1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵틸을 포함하고, 여기서, 10개의 지정된 탄소 원자 중 7개는 7-원 바이시클로-카보사이클을 형성하고 나머지 3개는 메틸 치환기이다.
시클로알케닐이란, 2개의 탄소 원자 사이의 적어도 하나의 이중결합을 갖는, 부분 불포화된 모노시클릭, 폴리시클릭 또는 브릿지된(bridged) 탄화수소 고리계 라디칼 또는 결합(linking) 그룹을 의미한다. 치환된 시클로알케닐 고리에서, 치환기는 수소 원자를 대체하는 고리 탄소 원자에 결합된다. 용어 C3-C10 시클로알케닐은 3개 내지 10개의 탄소 원자의 고리, 또는 3개 이상의 탄소 원자의 고리를 나타내는 것으로 본 명세서에 사용되고, 나머지 탄소 원자는 고리의 하나 이상의 알킬 치환기를 형성한다. 마찬가지로, C3-C7 시클로알케닐은 부분 불포화된 카보사이클을 나타내지만, 모든 지정된 수의 탄소 원자가 고리 탄소 원자일 필요는 없다. 시클로알케닐은 전형적으로, 비제한적으로, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐을 포함한다.
헤테로시클릴이란, 포화된, 부분 불포화된 또는 불포화된 모노시클릭, 폴리시클릭 또는 브릿지된(bridged) 탄화수소 고리계 라디칼 또는 결합 그룹을 나타내고, 여기서, 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되었다. 헤테로시클릴 고리계는 또한1, 2, 3 또는 4개의 질소 고리 원자를 갖는 고리계, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 질소 고리 원자 및 1개의 산소 또는 황 고리 원자를 갖는 고리계를 포함한다. 헤테로시클릭 고리계는 1개 초과의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 하나의 헤테로원자는 질소이고, 다른 하나는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 헤테로시클릴 라디칼은 단일 탄소 또는 질소 고리 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된다. 헤테로시클릴은 비제한적으로 하기를 포함한다: 푸릴, 티에닐, 피롤, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모폴리닐, 디티아닐, 티오모폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제피닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴누클리디닐.
헤테로시클릴이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 또한 방향족 헤테로사이클, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐을 포함하고, 알킬에 의해 임의 치환될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴"는 또한 바이시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 포함하고, 여기서, 고리 하나 또는 둘 모두는 이미다조피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 및 퀴놀리닐와 같은, 이들로 한정되지 않는 헤테로시클릭이다.
아릴이란, 6, 10 또는 14개의 탄소 원자의 불포화된, π-전자 콘쥬케이트된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 고리계 라디칼 또는 결합 그룹을 의미한다. 아릴 라디칼은 단일 탄소 고리 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된다. 아릴은, 비제한적으로, 페닐, 나프탈레닐, 아줄레닐, 안트라세닐을 포함한다.
아미노설포닐알킬은 식 -NHSO2-알킬의 라디칼을 의미한다. 설포닐아미노-알킬이란, 식 -SO2NH-알킬-의 결합 그룹 또는 식 -SO2N(알킬)2의 라디칼을 의니한다.
할로겐이란, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 카복실이란 식 -COOH의 라디칼을 의미한다. 히드록실이란 식 -OH의 라디칼을 의미한다. 시아노란, 식 -C≡N의 라디칼을 의미한다. 옥소란 식 =O의 라디칼을 의미하고, 여기서, 산소 원자는 이중결합되어 있다. 아미노란, 식 -NH2의 라디칼 또는 식 -NH-의 결합 그룹을 의미한다. 아미노알킬이란, 식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어: 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 용매화물은 또한 상호교환적으로 복수형태로 언급된다. 본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환체의 위치 및 특성에 좌우되어, 하나 이상의 입체 중심을 함유할 수 있다. 이들 입체 중심은 (R) 또는 (S) 배열로 존재할 수 있으며, 라세믹 혼합물 및/또는 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리 상의 치환체들은 시스 또는 트랜스 형태 중 하나로 존재할 수 있다. 본원에 기술되거나 예시된 화합물들의 그러한 모든 배열(거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함)은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물은 또한 각각의 입체이성질체로서 또는 다양한 비율의 혼합물(예컨대, 거울상이성질체적으로 풍부한 또는 라세미체)로서 존재할 수 있다. 상기 화합물의 거울상이성질체 혼합물은, 키랄 크로마토그래피(예컨대, 키랄 유도체화된 고체상), 부분입체이성질체 염(예컨대, 타르타르산 염 또는 캄포술폰산 염)의 형성 및 분리, 또는 효소적 분리를 포함하나 이에 제한되지 않는, 당해 기술분야에 알려진 표준 정제 및/또는 분리 기술을 통해 부분적으로 또는 완전히 분할될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 이들의 물리적 및/또는 화학적 차이에 근거한 당해 기술분야에 널리 알려진 기술에 의해, 또는 전술한 방법에 의해 분리될 수 있다.
본 명세서에서, 화학식 I의 화합물의 염은 무기 또는 유기 반대 이온을 갖는 상기 화합물의 착화물을 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Stahl P. H., Wermuth, C. G., Eds.; John Wiley and Sons, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 유용한 염으로는 염기로서 작용하는 화합물을 무기산 또는 유기산으로 처리하여 염을 형성함으로써 얻어지는 것을 포함한다. 부가적인 약제학적으로 유용한 염으로는 산으로서 작용하는 화합물을 무기염기 또는 유기염기로 처리하여 염을 형성함으로써 얻어지는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 유용한 염으로는 본원에 개시된 화합물의 염산염, 브롬산염, 술폰산염, 구연산염, 타르타르산염, 포스폰산염, 젖산염, 피루브산염, 아세트산염, 숙신산염, 옥살산염, 푸말산염, 말레산염, 메실산염, 옥살로아세트산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염 및 이세티온산염을 포함한다. 다른 약제학적으로 유용한 염으로는 염기성 질소-함유 그룹을, 예를 들어, 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 알킬 할라이드와 같은 제제로 처리하여 4차 암모늄염을 형성함으로써 얻어지는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 화합물이 비례량의 용매 분자로 배위결합된 착화물을 기술한다. 상기 용매가 물인 특정 용매화물은 수화물로 지칭된다. 약물과 프로필렌 글리콜(1,2-프로판디올)의 조합이 약제학적 약물 용매화물을 형성하는데 사용되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제3,970,651호를 참조한다. 다른 적합한 용매화물은 약물 화합물의 수화물이다. 그러한 수화물로는 비슷한 활성을 갖는 수화물 또는 투여 후 활성 화합물로 다시 변환되는 수화물을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께, 본원에 개시된 하나 이상의 특정 화합물, 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제형을 고려한다.
본원에 기술되고 예시된 본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체의 활성을 조절함으로써, 생물학적 활성을 조절하는 신호를 조절한다. 카나비노이드 수용체의 조절은 CB1 수용체 또는 CB2 수용체와 같은 카나비노이드 수용체, 또는 CB1 및 CB2 수용체 모두에 결합시 효능제, 부분적 효능제, 역 효능제 또는 길항제로 작용하는 본 발명의 화합물에 의해 달성될 수 있다. 카나비노이드 수용체의 조절은 효능제로 작용하는 본 발명의 화합물에 의한 활성화일 수 있다. 대안적으로, 카나비노이드 수용체의 조절은 길항제에 의한 억제 또는 탈활성일 수 있다. CB1 및 또한 CB2에 의해 조절되는 신호는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 칼슘 이온(Ca2 +)의 세포내 농도이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 '효능제'는 수용체를 활성화시켜 생리적 반응을 생성하는 분자를 의미한다. 용어 '역 효능제'는 효능제의 효과를 뒤바꾸는 성향을 보이는 분자를 의미한다. 현 이론은 이것이 상기 수용체의 활성 형태보다 불활성 형태에 대한 역 효능제의 높은 친화도 때문에 발생한다는 것을 지지한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 '길항제'는 수용체에 결합함으로써 효능제와 그 동족 수용체의 상호작용을 방해하거나 상기 수용체의 기본 활성을 방해한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 '중성 길항제'는 상기 활성 및 비활성 형태에 대해 동일한 친화도로 수용체에 결합하고, 그렇게 함으로써 효능제와 경쟁하여 수용체 활성을 억제하는 분자를 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 많은 구체예를 제공하며, 이들 중 몇 가지가 하기에 구체적으로 열거되어 있다:
제1 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 구조로 표시된다:
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 식에서, 고리 A는 하기 구조: (i)
Figure pct00008
, (ii)
Figure pct00009
또는 (iii)
Figure pct00010
중의 하나를 갖는 5, 6 또는 7-원 고리이고;
여기서, 잔기 V, W, X, Y 및 Z 각각은 산소, NR1 및 CR1R2로부터 독립적으로 선택되고; 단, 임의의 고리 잔기에서 V, W, X, Y 및 Z 중 단 하나의 잔기는 산소 또는 NR1일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 고리 B는
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이고, 단, Ra 가 고리 B의 질소 원자에 직접 결합될 때, 이때, 고리 멤버, V, W, X, Y 및 Z 중 하나 (및 단 하나)는 산소 또는 NR1이다.
하나의 구체예에서, V, W, X, Y 및 Z 중 단 하나는 산소이고, 다른 것 모두 각각은 독립적으로 CR1R2이다. 하나의 대안에서, V, W, X, Y 및 Z 각각은 CR1R2이다. 또 다른 대안에서, V, W, X, Y 및 Z 중 단 하나는 질소이다, 다른 것 모두 각각은 독립적으로 CR1R2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, 라디칼 Ra는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로-알킬, C4-C8 시클로알케닐, 아릴, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 Ra의 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 각각은 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, COOH, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C4-C8 알케닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체예에서, 라디칼 Rb는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 이 알킬은 C1-C4 알콕시, 할로, 히드록실, 아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 구체예에서, 라디칼 Rc는 CRdReRf, 및 C3-C10 시클로알킬, 아릴 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9, 또는 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 Rc의 C3-C10 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, COOR1, OCF3, CF3, C1-C4 알킬, C1-C4　알콕시 및 C3-C6 시클로-알킬, CONR1R2, SOR1, SO2R1, SO2NR1R2, NR1SO2R2 및 NR1COR2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 구체예에서, 라디칼 Rd는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, (CH2)p아릴, (CH2)p 결합된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 Rd의 알킬, 시클로알킬, (CH2)p아릴, (CH2)p 헤테로시클릴 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시-알킬, C1-C4　할로알킬, C1-C4　할로알콕시, 아릴, 할로, 히드록실, NR1R2, 시아노, 니트로 및 CONR1R2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다. 대안적으로, 라디칼 Rb 및 Rd는, 이들이 각각 결합되는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9, 또는 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4　알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, COOR1, CONR1R2, SOR1, SO2R1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1COR2 및 (CH2)p 결합된 5- 및 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 여기서, 상기 (CH2)p 결합된 5- 및 6-원 헤테로시클릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, OH, 옥소, NO2, CN, OCF3 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 구체예에서, 라디칼 Re는 수소, C1-C8 알킬, C3-C6　알케닐, C3-C6 알키닐, 아릴, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, C1-C6　히드록시알킬, COR3, CONR3R4, CSNR3R4, COOR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4 및 NR3COR4 및 (CH2)p헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 Re의 C1-C8 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 아릴, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, 및 (CH2)p헤테로시클릴 각각은 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, OCF3, CF3, C1-C4 알킬, C1-C4　알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴, CONR1R2, SOR1, SO2R1, SO2NR1R2, COOR1, NR1COR2 및 NR1SO2R2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다. 추가 구체예에서, 라디칼 Rf는 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C8 히드록시알킬로부터 선택된다. 대안적으로, 라디칼 Rd 및 Rf는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, C3-C8 시클로알킬, 또는 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9, 또는 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 형성된 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 C1-C4　알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, CONR1R2, 할로, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 구체예에서, 각 경우의 치환기 R1 및 치환기 R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 알키닐 및 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 각 R1 및 각 R2의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 알키닐 및 C3-C8 시클로-알킬은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 히드록실, 옥소, 니트로, CN, OCF3, CF3, NR3R4, CONR3R4, COOR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3COR4 및 NR3SO2R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다. 각 R2는 또한 OH 또는 NR3R4일 수 있다.
대안적으로, 또 다른 구체예에서, 라디칼 R1 및 R2는, 이들 모두가 결합되는 탄소 또는 질소 원자(들)과 함께, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐 또는 3- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서, 상기 C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐 또는 헤테로시클릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, OCF3, 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 구체예에서, 치환기 R3 및 R4 각각은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (CH2)p아릴, (CH2)p 결합된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R3 및 R4의 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (CH2)p아릴 및 (CH2)p 결합된 헤테로시클릴 각각은 할로, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, NR5R6, CONR5R6, COOR5 , SOR5, SO2R5, SO2NR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6 및 (CH2)p 결합된 5- 및 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 여기서 상기 (CH2)p 결합된 5- 및 6-원 헤테로시클릴 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, OCF3 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
대안적으로, 라디칼 R3 및 R4는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로, 히드록시, 옥소, NR5R6, 니트로, 시아노, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, CONR5R6, SOR5, SO2R5, SO2NR5R6, COOR5 , NR5COR6 , NR5SO2R6, 5- 및 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로시클릴을 형성한다.
또 다른 구체예에서, 각각의 치환기 R5 및 R6는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, OH, 옥소, NO2, NH2, CN, OCF3 및 CF3로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 수소, C1-C4 알킬, 아릴 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I에서 링커 -(CH2)p- 에서의 연산자, p의 각 예는 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고; 또는 p는 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물을 제공하고, 여기서, 라디칼 Ra는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Ra의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 각각은 할로, OH, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, COOH, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 구체예에서, 라디칼 Rb는 C1-C4 알콕시, 할로, 히드록실, 아미노 및 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 라디칼 Rc는 CRdReRf로 정의되고, 여기서, 라디칼 Rd는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 Rd의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로시클릴 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, 아릴, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 라디칼 Re는 C1-C8 알킬, C3-C6　알케닐, 아릴, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, C1-C6　히드록시알킬, COR3, CONR3R4, COOR3 및 (CH2)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Re의 C1-C8 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 아릴, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, 및 (CH2)p헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, COOH, OCF3, CF3, C1-C4 알킬, C1-C4　알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; Rf는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체예에서, 링커 -(CH2)p- 에서의 연산자, p의 각 예는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체예에서, Re는 COR3, CONR3R4 및 COOR3로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체예에서, 잔기 V, W, X, Y 및 Z 중 하나는 NR1 또는 산소이고; 라디칼 R1는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 잔기 V, W, X, Y 및 Z 각각은 독립적으로 CR1R2이고; 여기서, 상기 라디칼 R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 라디칼 Ra는 C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (CH2)p아릴, (CH2)p 결합된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 Ra의 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 각각은 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, COOH, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다. 본 구체에의 하나의 측면에서, (CH2)p아릴 및 (CH2)p 결합된 헤테로시클릴의 p는 0이고, 이에 따라, 상기 아릴 또는 헤테로시클릴은 링커없이 직접 결합된다.
또 다른 구체예에서, 라디칼 Ra는 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, COOH, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 아릴이다.
추가 구체예에서, 라디칼 Rb는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 또 다른 추가 구체예에서, 라디칼 Rb는 수소 또는 메틸이다.
또 다른 구체예에서, 라디칼 Rd는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 Rd의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 C1-C4알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, 아릴, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 추가 구체예에서, 라디칼 Re는 C1-C8 알킬, 아릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C6　히드록시알킬, COOR3,CONR3R4, COR3, SO2NR3R4, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9, 및 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 Re의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, COOH, OCF3, CF3, C1-C4 알킬, C1-C4　알콕시, C3-C6 시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고; 라디칼 Rf는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체예에서, 라디칼 Rd는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 이 알킬은 C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고; 라디칼 Rf는 수소 또는 메틸이다.
또 다른 구체예에서, 라디칼 Rd는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 라디칼 Re는 CONR3R4, COOR3, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, COOH, OCF3, CF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 추가 구체예에서, 라디칼 Re는 할로, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, COOH, OCF3, CF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9, 또는 10-원 헤테로시클릴이다 . 대안적인 구체예에서, 라디칼 Re는 CONR3R4 또는 COOR3이다.
또 다른 구체예에서, 라디칼 R3 및 R4 각각은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시알킬, (CH2)p 결합된 4-, 5- 및 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R3 및 R4의 알킬, 시클로알킬 및 (CH2)p 결합된 헤테로시클릴 각각은 할로, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, NR5COR6 및 NR5SO2R6로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R3 및 R4는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, NR5COR6 , NR5SO2R6, 및 5- 및 6-원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5-, 6- 및 7-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 구조로 표시되는 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 희석제, 부형제 및 담체는 미국특허 7,517,874에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 포유동물 대상체에서의 칸나비노이드 수용체 연관된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 본 방법에 의해 치료 또는 예방되는 칸나비노이드 수용체 연관된 질환 또는 상태는 통증, 염증 또는 가려움증일 수 있다. 통증의 특정 형태는 내장 통증, 체성 통증, 피부 통증, 신경병증성 통증 및 염증성 통증일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 상기 화합물은 혈액-뇌 장벽(BBB)을 가로지르는 제한된 침투를 나타내는 화학식 I의 구조를 가지며, 이들은 예를 들어 각각 카르복실레이트 또는 할로 그룹과 같은 이온화성 및/또는 극성 그룹, 또는 이에 제한되지 않는 분지된 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹과 같은 부피가 큰 그룹을 포함하는 것을 특징으로 하며, 이들 각각은 BBB를 가로지르는 수송을 방해하는 성향을 보인다.
전술한 화합물은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 용매화물(수화물 포함) 및 입체이성질체로 제형화될 수 있다. 또한, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 입체이성질체의 혼합물이 본 발명에 의해 제공되며, 여기에서 상기 혼합물은 동일한 양의 각 입체이성질체를 포함하거나, 상기 혼합물은 다른 이성질체를 초과하는 과량의 한 가지의 이성질체를 함유할 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은, 제한되지 않는, CB1 수용체 또는 CB2 수용체와 같은 하나 이상의 카나비노이드 수용체에 결합한다.
본원에 사용된 바와 같이, 카나비노이드 수용체 관련 질환, 상태 또는 장애는 제한되지 않는 CB1 수용체 또는 CB2 수용체와 같은 카나비노이드 수용체의 조절에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 임의의 질환, 상태 또는 장애이다. 상기 조절은 효능제에 의한 활성화이거나 역 효능제에 의한 억제일 수 있다. 상기 카나비노이드 수용체는 제한되지 않는 인간 카나비노이드 수용체 또는 랫트 카나비노이드 수용체와 같은 임의의 포유동물의 카나비노이드 수용체일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 구조를 갖는 본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체를 활성화시키는 카나비노이드 수용체 효능제이다.
상기 카나비노이드 수용체 관련 질환, 상태 또는 장애는 제한되지 않는 통증, 염증, 면역조절 및 소양증과 같은 임의의 카나비노이드 수용체 관련 질환, 상태 또는 장애일 수 있으며, 또한 파골세포형성을 포함할 수 있다.
상기 카나비노이드 수용체 관련 통증은 신경병증성 통증, 체성 통증(somatic pain), 내장성(visceral) 통증, 피부 통증, 눈 통증, 귀 통증, 당뇨병성 통증, 염증성 장 질환 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증, 돌발성(break-through) 암 통증, 전이성 암 통증, 바이러스 유도성 통증(예컨대, AIDS 관련 통증), 화학치료요법 유도성 통증 또는 편두통을 포함한다.
상기 카나비노이드 수용체 관련 염증은 다양한 원인 중 어느 하나로 인한 귀 또는 눈 염증; 류마티스 관절염 또는 다른 자가 면역 장애, 습진, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 신장 투석, 곤충 교상(insect bite)으로 인한 염증일 수 있거나, 상기 염증은 수술 과정, 사고로 인한 상해, 바이러스 또는 세균 감염, 또는 퇴행성 질환 또는 상태에 의해 야기되는 염증일 수 있다.
상기 카나비노이드 수용체 관련 소양증은 오피오이드(opioid) 유도성 소양증일 수 있으며, 여기에서 상기 조양증은 모르핀과 같은 오피오이드의 사용 또는 남용에 의해 야기된다.
상기 카나비노이드 수용체는 제한되지 않은 인간 카나비노이드 수용체 또는 랫트 카나비노이드 수용체와 같은 임의의 포유동물 카나비노이드 수용체일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 화학식 I의 구조를 갖는 본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체를 활성화시키는 카나비노이드 수용체 효능제이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물의 특정 용량 및 투여 경로는 상기 질환, 상태 또는 장애를 완전히 예방 또는 치료하기 위해 임상의에 의해 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, 임상의에 의해 선택된 화합물의 특정 용량 및 투여 경로는 상기 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 감소시킨다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 화합물의 "유효량" 또는 "충분한 양"은 특정 질환, 장애, 상태, 또는 부작용의 증상을 억제, 예방, 또는 치료하는데 치료적으로 효과적일 수 있는 본원에 기술된 바와 같은 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 치료될 의료 상태에 합리적인 이익-대-위험(benefit-to-risk) 비율에 상응하는, 심각한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한, 화합물, 물질, 조성, 및/또는 제형을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물이 변형된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복실산 등과 같은 산성 잔기의 알킬리 또는 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 무독성의 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 그러한 통상적인 무독성 염은 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아린산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸말산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 이들 생리학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에 알려진 방법, 예컨대, 수성 알콜 중에서 유리 아민 염기를 과량의 산으로 용해시키거나, 또는 유리 카르복실산을 수산화물과 같은 알칼리 금속 염기로 또는 아민으로 중화시킴으로써 제조된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 산성, 염기성 또는 양쪽 관능 그룹 중 하나를 갖는 화학식 I의 임의의 상기 화합물로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물은, 약제학적으로 적합한 염기의 존재 하에, 나트륨 또는 칼륨 양이온과 같은 양이온과 짝을 이룬 카르복실레이트 음이온을 형성할 수 있다. 유사하게, 아민 관능 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은, HCl과 같은 약제학적으로 적합한 산의 존재 하에, 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 비경구 조제물에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체로는 수성 매질(vehicle), 비수성 매질, 항미생물 제제, 등장성 제제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 유화제, 격리제 또는 킬레이트화제 및 기타 약제학적으로 허용가능한 물질을 포함한다.
수성 매질의 예로는 주사용 염화나트륨, 주사용 링거액, 주사용 등장성 덱스트로스, 주사용 멸균수, 주사용 덱스트로스 및 락테이트화된 링거액을 포함한다. 비수용성 비경구 매질로는 식물 유래의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유를 포함한다. 세균발육저지 또는 진균발육저지 농도의 항미생물제가 다중 용량 용기 내에 포장된 비경구 조제물에 첨가되어야 하며, 이는 페놀 또는 크레졸, 수은제(mercurial), 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 염화 벤즈알코늄 및 염화 벤제토늄을 포함한다. 등장성 제제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다.
완충제는 인산염 및 구연산염을 포함한다. 항산화제는 아황산수소나트륨(sodium bisulfite)를 포함한다. 국소 마취제는 염산 프로카인(procaine hydrochloride)을 포함한다.
현탁 및 분산제는 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
유화제는 폴리솔베이트 80(트윈 80)을 포함한다. EDTA와 같은 금속 이온의 격리제 또는 킬레이트화제가 또한 포함될 수 있다. 약제학적 담체는 또한 수 혼화성 매질을 위한 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있으며, pH는 수산화나트륨, 염산, 구연산 또는 젖산을 첨가하여 생리학적으로 적합한 pH로 조정될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정맥내로, 경피로, 경점막으로, 비강내로, 피하로, 근육내로, 경구로 또는 국소로(예컨대, 눈으로) 전달 또는 투여될 수 있다. 상기 조성물은 상기 질환 또는 장애를 겪고 있거나 또는 겪을 위험성에 있는 개체의 질환 또는 장애의 예방(즉, 전-억제(pre-inhibition)을 위해 또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 예방은 개체의 건강을 (가능한 한 많이) 보호하기 위해 설계된 조치로 정의된다.
치료 적용분야를 위해, 약제학적 조성물은 일반적으로 질환, 상태 또는 장애를 겪고 있는 대상에게, 상기 질환 또는 장애를 억제, 예방 또는 개선하기에 충분한 양으로 투여된다. 이를 달성하기에 충분한 양은 유효량 또는 치료적 유효 용량으로 정의된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전술한 제형 및 전달 방식 중 하나로, 예방 또는 치료 목적을 위하여 포유동물에게 투여될 수 있다. 상기 포유동물은 가축 또는 야생 포유동물과 같은 임의의 포유동물일 수 있다. 상기 포유동물은, 예를 들어 영장류, 유제류(ungulate), 개과(canine) 또는 고양이과(feline)와 같은 임의의 포유동물일 수 있다. 예를 들어, 그리고 제한 없이, 상기 포유동물은 개 또는 고양이와 같은 애완동물 또는 반려동물; 순종 또는 쇼(show) 동물과 같은 고가의 포유동물; 소, 염소, 양 또는 돼지와 같은 가축; 또는 유인원 또는 원숭이와 같은 영장류일 수 있다. 하나의 구체예에서, 포유동물의 카나비노이드 수용체는 인간 CB1 수용체(hCB1) 또는 인간 CB2 수용체(hCB2)와 같은 인간 카나비노이드 수용체이다.
어떤 특정 이론에 얽매임이 없이, CB1 수용체, CB2 수용체, 또는 CB1 및 CB2 수용체 모두에 결합하고 활성을 조절하는 이들의 능력으로 인해, 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus), 크론병, 건선, 습진, 다발성 경화증, 당뇨병 및 갑상선염(thyroiditis)과 같은 염증성 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 상태 또는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 또한 통증(예컨대, 염증성 통증, 내장성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 신경병증성 통증, 근골격계 통증, 월경불순(dysmenorrhea), 생리통, 편두통, 두통); 피부 장애(예컨대, 일광화상(sunburn), 피부염, 소양증); 폐 장애(예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 천식, 기관지염); 안구 장애(예컨대, 녹내장, 망막염, 망막증, 포도막염(uveitis), 결막염); 위장관 장애(예컨대, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 소아지방변증(coeliac disease), 염증성 장 질환, 위식도 역류 질환, 기관 이식, 구역질, 구토); 심혈관 장애(예컨대, 뇌졸중, 심정지, 아테롬성 동맥경화증, 심근 허혈); 퇴행성신경, 신경염증성 또는 정신 질환(예컨대, 노인성 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 근위축성 측삭경화증, 신경염증, 이명증(tinnitus)); 방광 장애(예컨대, 방광 과반사(bladder hyper-reflexia), 방광염) 및, 예를 들어 림프구성 백혈병 및 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 신경교종, 피부암, 유방암, 전립선암, 간암, 신장암, 폐암 및 췌장암과 같은 암을 포함하나, 이에 제한되지 않는 장애의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 통풍, 통풍 관련 관절염, 골관절염 및 골다공증을 포함하나 이에 제한되지 않는 상태를 치료하기 위하여, 골형성 및/또는 재흡수를 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병성 신경병증, 섬유근육통, 요통, 좌골신경통(sciatica), 신체적 외상, 암, 절단(amputation), 독소 또는 만성 염증 상태로 인한 통증을 포함하나 이에 제한되지 않는 신경병증성 통증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 표준 방식, 예를 들어 비경구로, 경구로(p.o.), 정맥내로(i.v.), 근육내로(i.m.), 설하로, 피부로, 경피로, 직장으로, 또는 흡입을 통해, 또는 구강, 비강, 안구 또는 귀 투여에 의해, 투여될 수 있다.
일반적인 방법
수분 민감성 화합물을 포함하는 모든 반응을 무수 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 수행하였다. 모든 시료들을 상업적 공급원으로부터 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 실시예에 사용된 출발 물질들은 손쉽게 이용가능한 상업적 공급원으로부터 입수하거나 유기 합성 분야의 숙련자에게 알려진 표준 방법에 의해 합성하였다.
마이크로파 조사 상태 하에서 수행된 반응은 30 와트 전자관(magnetron)을 갖는 바이오타지 이니시에이터®(Biotage Initiator®) 60 마이크로파 시스템(Charlottesville, VA; 모델# 10986-22V)에서 수행되었다. 순상 크로마토그래피 및 역상 크로마토그래피는 ISCO CombiFlash® Companion® 또는 CombiFlash® Companion/TS® 시스템(Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE) 상에서 수행되었다. 분취용 LC-MS는 2767 시료 매니저(Sample Manager), 2545 바이너리 구배 모듈(Binary Gradient Module), SFO 시스템 유동 형성기(SFO System Fluidics Organizer), 2996 광다이오드 배열 검출기(Photodiode Array Detector) 및 3100 질량 검출기(Mass Detector)가 장착된 워터스(Waters Corporation, Milford, Massachusetts) HPLC-MS 시스템을 이용하여 수행되었다. 데이터를 220nm 내지 280nm 파장 범위 전체에 걸쳐 그리고 양성 전기분무-화학 이온화 모드에서 회수하였다. 사용된 HPLC 컬럼은 워터스(Waters) XBridge C18 5um 4.6x150mm였다. 스펙트럼은 100-1400 원자량 단위로부터 스캔되었다. 용리액은 A: 0.1% 포름산을 갖는 물 및 B:0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴이었다. 10분 동안 5% B로부터 95% B까지의 구배 용리가 20 mL/분의 유속으로 1.2분의 초기 유지(initial hold) 및 1.0분의 95% B에서의 최종 유지를 이용하여 사용되었다.
화합물을 하기 시스템 중 하나 상에서 그들의 LCMS-전기분무/화학적 이온화 질량 스펙트럼(LC ESCI-MS)에 의해 규명되었다:
1) 2767 시료 매니저, 2545 바이너리 구배 모듈, SFO 시스템 유동 형성기, 2996 광다이오드 배열 검출기 및 3100 질량 검출기가 장착된 워터스 HPLC-MS 시스템(Waters Corp., Milford, MA). 데이터를 양성 ESCI 모드에서 220nm 내지 280nm 파장 범위 전체에 걸쳐 회수하였다. 사용된 HPLC 컬럼은 워터스(Waters) XBridge C18 3.5μm 4.6x30mm였다. 스펙트럼은 100-1400 원자량 단위로부터 스캔되었다. 용리액은 A: 0.1% 포름산을 갖는 물 및 B:0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴이었다. 구배 용리는 0.2분의 초기 유지 및 0.5분의 95% B에서의 최종 유지를 갖는 2.3분 동안 5% B로부터 95% B까지였다. 총 작동 시간은 4였다.
2) 액퀴티(Acquity) 시료 매니저, 액퀴티 바이너리 용매 매니저,액퀴티 광다이오드 배열 검출기, 액퀴티 증기화 광산란 검출기(Evaporative Light Scattering Detector) 및 SQ 검출기가 장착된 워터스(Waters Corporation, Milford, MA) UPLC-MS 시스템. 데이터를 220nm 내지 254nm에서 그리고 양성 전기분무-화학적 이온화 모드에서 회수하였다. 사용된 UPLC 컬럼은 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7um 2.1x50mm였다. 스펙트럼은 100-1400 원자량 단위로부터 스캔되었다. 용리액은 A: 0.1% 포름산을 갖는 물 및 B:0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴이었다. 0.8분 동안 5% B로부터 95% B까지의 구배 용리를 분당 0.8 mL의 유속으로 0.2분의 95% B에서의 최종 유지로 사용하였다. 총 작동 시간은 1.5분이었다.
핵자기공명 스펙트럼은 구배 다핵성 광폭 불소 관찰(Gradient Multinuclear Broadband Fluorine Observe (BBFO)) 프로브가 장착된 브루커 아밴스(Bruker Avance) III (400 MHz 차폐됨) 분광계를 이용하여 기록되었다. 스펙트럼은 지시된 용매 중에서 획득되었다. 화학적 이동(δ)은 ppm(0 ppm으로 정의된 TMS로부터 높은 장(upfield) 또는 낮은 장(downfield)의 1백만 분의 일)으로 주어진다. 결합 상수 J는 헤르쯔(Hz)이다. NMR 스펙트럼에서 피크 모양은 기호 'q'(quartet), 't'(triplet), 'd'(doublet), 's'(singlet), 'br s'(broad singlet), 'br'(broad), 'm'(multiplet) 및 'br d'(broad doublet)에 의해 표시된다.
본 명세서에 사용된 약어:
AcO (또는 OAc):- 아세테이트; AcOH:- 아세트산; Boc:- tert-부톡시카보닐; Cbz:- 벤질-옥시카보닐; DCM:- 디클로로메탄; DIEA:- N,N-디이소프로필에틸아민; DMF:- 디메틸포름아미드; DMSO:- 디메틸설폭시드; ESI:- 전자분무 이온화; EtOAc:- 에틸 아세테이트; HCl:- 염산; 1H-NMR:- 양성자 핵자기 공명; LAH:- 리튬 알루미늄 히드라이드; LC-MS:- 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법; LHMDS:- 리튬 헥사메틸디실라자이드; MeCN:- 아세토니트릴; MeOH:- 메탄올; NaHCO3:- 중탄산나트륨; Na2SO4:- 황산나트륨; TFA:- 트리플루오로아세트산; THF:- 테트라히드로푸란; TLC:- 박층 크로마토그래피.
합성 반응식
본 발명의 화합물은 하기에 기재된 절차로부터 적응된 반응식 1에서 상술된 비제한적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다: Organic Letters, 2006, 8(13), 2675-2678.
반응식 1
Figure pct00013
시클릭 케톤 1 (많은 것들은 상업적으로 이용가능하다)을 강염기, 예컨대 리튬 헥사메틸디실라자이드 (LHMDS)로 처리하고, 수득한 음이온성 종을 아실 클로라이드 RaCOCl와 반응시켜 디케톤 중간체 2을 얻는다. 종종 분리 또는 정제가 필요없이, 디케톤 중간체 2는 히드라진과의 고리화 반응을 겪고 바이시클릭 피라졸 중간체 3을 형성하고, 그 다음, 이를 포스겐, 그 다음, 아민과 반응시켜 원하는 화합물 4를 제공한다.
고리 잔기 A가 구조
Figure pct00014
(여기서, X는 NR1이다)를 갖는 6-원 고리인 본 발명의 화합물을, 1-Boc-4-피페리돈으로 개시하는 반응식 1에서 윤곽을 그린 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 2에 나타나 있는 바와 같이, 중간체 5의 Boc 보호 그룹을 표준 산성 조건, 예컨대 TFA에 의한 처리 하에서 제거할 수 있고, 수득한 아미노 중간체 6을, 알데히드 또는 케톤의 존재에서 환원적으로 아민화하여 원하는 화합물 7을 얻을 수 있다.
반응식 2
Figure pct00015
반응식 1 및 2에 기재된 합성 방법에 따라, 표적 화합물 10 및 11을 디케톤 중간체 8 및 9 각각으로부터 제조하고, 그 다음, 분리하여 바이시클릭 피라졸, 10 및 11 각각을 얻을 수 있다.
반응식 3
Figure pct00016
1-Boc-3-피페리돈이 반응식 1에서 윤곽을 그린 합성 순서에 대해 개시물질로서 사용될 때, 2개의 이성질체 디케톤 중간체 8 및 9를 얻을 수있다 (반응식 3).
본 발명의 표적 화합물의 합성에 사용된 Tert-류신 아미드 유도체를 N-보호된 tert-류신 유도체, 예컨대 Cbz-tert-류신 12로부터 제조할 수 있다 (하기의 반응식 4).
유기 염기, 예컨대 DIEA의 존재에서 이소부틸 클로로포르메이트에 의한 Cbz-tert-류신의 처리, 그 다음,원위치에서 아민 또는 암모니아와의 반응으로 아미드 중간체 13을 제공한다. 표준 조건, 예컨대 탄소상 팔라듐에 의한 수소화 하에서 Cbz 그룹의 탈보호로 원하는 tert-류신 아미드, 14를 얻는다.
반응식 4
Figure pct00017

실시예
중간체 15: tert-부틸 3-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 (15)
Figure pct00018
빙수 배쓰에서 냉각된 무수 THF (30 mL) 중 1-Boc-4-피페리돈 (3.0 g, 15.1 mmol)의 용액에 LHMDS (THF 중 1.0 M, 16 mL)을 첨가했다. 2분 동안 교반 후, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (1.5 mL)을 첨가하고, 추가 2분 동안 교반했다. 아세트산 (3 mL)을 첨가하고, 반응 용기를 냉각 배쓰로부터 제거했다. 수득한 백색 슬러리에 MeOH (5 mL), 그 다음, 히드라진 1수화물 (3 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반했다. THF의 증발 후, 잔류물을 EtOAc및 수성 중탄산나트륨으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을, 헥산 중 30% 내지 50% EtOAc의 구배를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형 생성물 (2.56 g, 60% 수율)을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z = 336 [M+H]+.
중간체 16 - 22: 15의 합성에 대해 상기에서 기재된 절차에 따라, 중간체 16 - 22를, 적합한 케톤 개시물질 및 상응하는 아실 클로라이드를 사용하여 제조했다.
예를 들어, 중간체 16을, 반응물 1-Boc-4-피페리돈을 테트라히드로-4H-피란-4-온으로 대체하여 제조했다.
마찬가지로, 중간체 17을, 1-Boc-4-피페리돈을테트라히드로-4H-피란-4-온, 및 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 제조했다.
중간체 16-22는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00019
중간체 23: (S)-2-아미노-N-(2-히드록시에틸)-3,3-디메틸부탄아미드 (23)
Figure pct00020
빙수 배쓰에서 냉각된 DCM (25 mL) 중 Cbz-tert-류신 디시클로헥실암모늄 염 (1.34 g, 3.0 mmol) 및 DIEA (0.7 ml)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.47 mL, 3.6 mmol)을 첨가했다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에탄올아민 (0.52 mL, 9.0 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반했다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 감압 하에서 증발 후, 잔류물을 MeOH에서 용해시키고, SCX (Phenomenex®, Torrance, CA) 양이온 교환 칼럼을 통과시켜 디시클로헥실아민 및 DIEA을 제거했다. 여과물을 증발시키고, 수소 하에서 45 psi에서 MeOH에서 4시간 동안 Pd/C (0.5 g)로 수소화했다. 팔라듐 촉매를 셀라이트를 통한 여과로 제거했다. 여과물을 농축하고, 진공 하에서 밤새 건조시켜 중간체 23 (0.35 g)를 얻고, 이를 추가 정제없이 사용했다. LCMS (+ESI) m/z = 175 [M+H]+.
중간체 24 - 27: 23의 합성에 대해 기재된 절차에 따라, 중간체 24 - 27을, 적합한 아민을 사용하여 제조했다. 예를 들어, 중간체 26을, 에탄올아민을 4-히드록시피페리딘으로 대체하여 제조했다.
Figure pct00021
하기 화합물을 하기 기재와 같이 합성했다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 1: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸-아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (28)의 제조. DCM 중 중간체 16 (225 mg, 0.95 mmol)의 용액에 DIEA (2.5 equiv), 그 다음, 포스겐 (톨루엔 중 20%, 0.7 mL)을 0℃에서 첨가했다. 15분 동안 교반 후, tert-류신 메틸아미드 (160 mg, 1.11 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭시켰다. 유기 층을 분리하고, 고형 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발 후, 잔류물을 35% 내지 70% EtOAc/헥산의 구배를 갖는 실리카겔상 정상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고형 생성물 28 (368 mg, 93% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, J　= 9.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 5.70 (br, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (br, 2H), 2.85 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H)를 얻었다. LCMS (+ESI) m/z = 407 [M+H]+.
실시예 2: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-카복사미드 (29)의 제조. 화합물 29을, 중간체 16을 중간체 18로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 5.78 (br, 1H), 4.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.01 - 3.07 (m, 2H), 2.84 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.65 - 2.68 (m, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 4H), 1.08 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 405 [M+H]+.
실시예 3: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (30)의 제조. 화합물 30을, 중간체 16을 중간체 17로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 1H), 5.75 (br, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.94 - 4.00 (m, 2H), 3.16 - 3.20 (m, 2H), 2.87 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 425 [M+H]+.
실시예 4: N-((S)-1-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (31)의 제조. 화합물 31을, 중간체 16을 중간체 17, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 25로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 1H), 4.50 - 4.65 (m, 3H), 3.88 - 3.96 (m, 3H), 3.49 - 3.77 (m, 4H), 3.18 (br, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 1.10 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 481 [M+H]+.
실시예 5: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (32)의 제조. 화합물 32을, 중간체 16을 중간체 17, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 27로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 1H), 4.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.08 (br, 1H), 3.92 - 3.99 (m, 3H), 3.74 - 3.79 (m, 1H), 3.54 - 3.60 (m, 1H), 3.17 - 3.20 (br, 2H), 2.83 - 2.92 (br, 2H), 2.59 - 2.72 (br, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 494 [M+H]+.
실시예 6: (S)-N-(1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (33)의 제조. 화합물 33을, 중간체 16을 중간체 17, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 tert-류시놀로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.92 - 4.00 (m, 3H), 3.82 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.68 - 3.72 (m, 1H), 3.19 - 3.23 (br, 2H), 1.04 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 398 [M+H]+.
실시예 7: (S)-메틸 3,3-디메틸-2-(3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-1-카복사미도)부타노에이트 (34)의 제조. 화합물 34을, 중간체 16을 중간체 17, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 tert-류신 메틸 에스테르로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.17 - 3.21 (m, 2H), 1.08 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 426 [M+H]+.
실시예 8: (S)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (35)의 제조. 화합물 35을, 중간체 16을 중간체 17, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 6.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 (br, 2H), 3.44 - 3.48 (m, 2H), 3.14 - 3.18 (m, 2H), 1.10 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 455 [M+H]+.
실시예 9: (S)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (36)의 제조. 화합물 36을, tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (br, 2H), 3.44 - 3.49 (m, 2H), 3.17 (br, 2H), 1.11 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 437 [M+H]+.
실시예 10: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (37)의 제조.
단계 1: DCM 중 중간체 19 (0.89 g, 2.52 mmol)의 용액에 DIEA (1.1 mL), 그 다음, 포스겐 (톨루엔 중 20%, 2.0 mL)을 0℃에서 첨가했다. 30분 동안 교반 후, tert-류신 메틸아미드 (0.54 g, 3.74 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반했다, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭시켰다. 유기 층을 데칸트하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 진공에서 증발 후, 잔류물을 헥산 중 20% 내지 50% EtOAc의 구배를 갖는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 (0.92 g, 70% 수율)을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z = 524 [M+H]+.
단계 2: TFA/DCM (1:1) 중 (S)-tert-부틸 1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 (0.92 g, 1.76 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 진공 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 THF에서 용해시키고, 이에 포름알데히드 (37%, 0.65 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (424 mg)을 순차적으로 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, THF을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에서 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 혼합물을, MeCN 중 10% 내지 40% 에탄올의 구배를 갖는 칼럼으로 정제하여 (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 37을 고형물 (412 mg, 49% 수율, 2단계로)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 1H), 5.85 (br, 1H), 4.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.16 - 3.20 (m, 2H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 438 [M+H]+.
실시예 11: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복사미드 (38)이 제조. 화합물 38을, 중간체 19을 중간체 21로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 6.00 (br, 1H), 4.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.94 - 4.13 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.63 - 2.74 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 438 [M+H]+.
실시예 12: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-4-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복사미드 (39)의 제조. 화합물 39을, 중간체 19을 중간체 20로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 5.77 (br, 1H), 4.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.01 - 3.10 (m, 2H), 2.96 - 3.00 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.88 - 2.00 (m, 2H), 1.07 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 438 [M+H]+.
실시예 13: (S)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (40)의 제조. 화합물 40을, tert-류신 메틸 아미드를 중간체 23로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 6.81 (br, 1H), 4.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69 (br, 2H), 3.39 - 3.43 (m, 4H), 3.17 (br, 2H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 468 [M+H]+.
실시예 14: (S)-N-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (41)의 제조 화합물 41을, tert-류신 메틸 아미드를 tert-류신 카복사미드 24로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 6.86 (br, 1H), 5.88 (br, 1H), 4.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.57 (br, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 424 [M+H]+.
실시예 15: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (42)의 제조. 화합물 42을, 중간체 19을 중간체 15로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 5.80 (br, 1H), 4.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.16 - 3.20 (m, 2H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 420 [M+H]+.
실시예 16: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (43)의 제조. 화합물 43을, 중간체 19를 tert-부틸 3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했고, 이를 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 2-플루오로-4-트리플루오로-벤조일 클로라이드로 대체하여 화합물 15의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.17 (br, 1H), 4.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.21 - 3.28 (m ,2H), 2.79 - 2.89 (m, 5 H), 2.51 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 470 [M+H]+.
실시예 17: (S)-3-tert-부틸-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소-부탄-2-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (44)의 제조. 화합물 44을, 중간체 19을 중간체 22로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 364 [M+H]+.
실시예 18: (3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논 (45)의 제조. 화합물 45을, 중간체 19을 중간체 15, 그리고 tert-류신 메틸 아미드를 4-히드록시피페리딘으로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.20(q, J = 8.9 Hz, 1H), 3.96 - 4.08 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.41 - 3.47 (m ,2H), 3.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.54 (s, 3H), 1.97 - 2.01 (m, 2H), 1.63 - 1.72 (m, 2H). LCMS (+ESI) m/z = 377 [M+H]+.
실시예 19: N-tert-부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (46)의 제조. 화합물 46을, 중간체 19을 중간체 15, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 tert-부틸아민으로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H0, 2.75 (3H), 1.48 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 349.2 [M+H]+.
실시예 20: 3-(3,4-디플루오로페닐)-N-((S)-1-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (47)의 제조. 화합물 47을, 중간체 19을 중간체 15, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 25로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z　= 476.3 [M+H]+.
실시예 21: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (48)의 제조. 화합물 48을, 중간체 19을 중간체 15, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 tert-류시놀로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.48 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 3.92 - 3.95 (m, 1H), 3.78 - 3.83 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.72 - 2.79 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.02 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 393.2 [M+H]+.
실시예 22: (S)-N-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (49)의 제조. 화합물 49을, 중간체 19을 중간체 15, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 L-류신 아미드로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.71 - 1.82 (m, 3H), 0.88 - 0.99 (m, 6H). LCMS (+ESI) m/z = 406.3 [M+H]+.
실시예 23: N-((2S,3S)-1-아미노-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (50)의 제조. 화합물 50을, 중간체 19을 중간체 15, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 L-이소류신 아미드로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H　NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.30 - 4.33 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.75 - 2.78 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.07 - 2.10 (m, 1H), 1.60 - 1.67 (m, 1H), 1.22 - 1.30 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS (+ESI) m/z　=　406.2 [M+H]+.
실시예 24: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-카복사미드 (51)의 제조. 화합물 51을, 중간체 16을 중간체 18, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 tert-류시놀로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.54 - 7.60 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.86 (m, 1H), 3.65 - 3.70 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.74 - 1.84 (m, 4H), 1.04 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 378.3 [M+H]+.
실시예 25: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (52)의 제조. 화합물 52을, 포름알데히드에 의한 환원성 아민화 단계없이, 중간체 19을 중간체 15로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 6.10 (br, 1H), 4.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.09 - 3.15 (m, 4H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 406.2 [M+H]+.
실시예 26: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (53)의 제조. 화합물 53을, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 중간체 15의 합성에서의 4-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 화합물 52의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 6.27 (br, 1H), 4.18 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.05 - 3.15 (m, 4H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z = 388.2 [M+H]+.
실시예 27: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (54)의 제조. 화합물 54를, 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 포름알데히드에 의한 화합물 53의 환원성 아민화로 제조했다. 1H　NMR (CDCl3) δ 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.68 (m, 2H), 7.11 - 7.27 (m, 2H), 6.15 (br, 1H), 4.16(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.17 - 3.22(m, 2H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.78 (br, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). LCMS (+ESI) m/z　=　402.3 [M+H]+.
실시예 28: 화합물 (55)의 제조. 화합물 55을, tert-류시놀을 3-아미노아드만탄-1-올로 대체하여 화합물 48의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 443.3 [M+H]+.
실시예 29: N-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (56)이 제조. 화합물 56을, tert-류신 메틸아미드를 2-아미노-4-tert-부틸티아졸로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 419.2 [M+H]+.
실시예 30: N-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (57)의 제조. 화합물 57을, tert-류신 메틸아미드를 3-아미노-5-tert-부틸이속사졸로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 403.2 [M+H]+.
실시예 31: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (58)의 제조. 화합물 58을, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 중간체 15의 합성에서의 2-플루오로-5-트리플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 화합물 52의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 456.2 [M+H]+.
실시예 32: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (59)의 제조. 화합물 59를, 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 포름알데히드에 의한 화합물 58의 환원성 아민화로 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 456.2 [M+H]+.
실시예 33: 3-(3,4-디플루오로페닐)-N-((S)-1-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (60)의 제조. 화합물 60을, tert-류신 메틸아미드를 중간체 25로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 463.3 [M+H]+.
실시예 34: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복사미드 (61)의 제조. 화합물 61을, 중간체 19을 중간체 21B (실시예 64에 나타나 있음)로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 420.2 [M+H]+.
실시예 35: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복사미드 (62)의 제조. 화합물 62을, 중간체 19을 중간체 20B (실시예 64에 나타나 있음)로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 420.2 [M+H]+.
실시예 36 : (S)-3'-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6',7'-디히드로스피로[[1,3]디옥솔란-2,5'-인다졸]-1'(4'H)-카복사미드 (63)의 제조. 화합물 63을, 테트라히드로-4H-피란-4-온을 중간체 16의 합성에서의 1,4-디옥사스피로[4.5] 데칸-8-온으로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 463.2 [M+H]+.
실시예 37: (S)-3-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (64)의 제조. 화합물 64을, 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드를 중간체 19의 합성에서의 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 420.2 [M+H]+.
실시예 38: (S)-3-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (65)의 제조. 화합물 65을, 포름알데히드를 아세트알데히드로 대체하여 화합물 64의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z　=　434.3 [M+H]+.
실시예 39: (S)-3-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (66)이 제조. 화합물 66을, tert-류신 메틸아미드를 tert-류시놀로 대체하여 화합물 64의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 393.3 [M+H]+.
실시예 40: 3-(3,4-디플루오로페닐)-N-((S)-3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-카복사미드 (67)의 제조. 화합물 63 (0.91 g) 및 p-톨루엔설폰산 (1.3　g)의 혼합물을, 개시 물질이 소비될 때까지, 아세톤 및 물에서 50℃에서 가열했다. 아세톤의 증발 후, 잔류물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 사이에서 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 70% 내지 80% EtOAc/Hex를 갖는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-카복사미드 (0.75 g, 91% 수율)를 얻고, 이를 MeOH에서 나트륨 보로히드라이드 (1.0 equiv.) 로 환원시켜 화합물 67을, 분취 LC-MS에 의한 정제 후 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. LCMS (+ESI) m/z = 421.2 [M+H]+.
실시예 41: 3-(3,4-디플루오로페닐)-N-((S)-3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5-(메틸아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-카복사미드 (68)의 제조. (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1-카복사미드 (62 mg), 메틸아민 (THF 중 2.0 M, 2.0 mL), 아세트산 (15 μL) 및 나트륨 트리아세트-옥시보로히드라이드 (30 mg)의 혼합물을 밤새 교반했다. THF의 증발 후, 잔류물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 사이에서 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 분취 LC-MS로 정제하여 화합물 68를 얻었다. LCMS (+ESI) m/z = 434.3 [M+H]+.
실시예 42: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-b]아제핀-1(4H)-카복사미드 (69)의 제조. 화합물 69을 화합물 37의 합성에 대해 상기에 기재된 절차에 따라 제조하지만, 단, 1-Boc-4-피페리돈을 tert-부틸 3-옥소아제판-1-카복실레이트로, 그리고 2,4,5-트리플루오로벤조일-클로라이드를 3,4-디플루오로벤조일클로라이드로 대체했다. LCMS (+ESI) m/z = 434.2 [M+H]+.
실시예 43: (R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (70) 화합물 70을, tert-류신 메틸아미드를 (R)-2-아미노-2-페닐에탄올로 대체하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z　= 431.2 [M+H]+.
실시예 44: (S)-3,3-디메틸-2-(5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미도)부탄산 (71)의 제조. DCM 중 중간체 19 (353 mg)의 용액에 DIEA (0.35 mL), 그 다음, 포스겐 (톨루엔 중 20%, 0.8 mL)을 첨가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, tert-류신 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (268 mg) 및 DIEA (0.2 mL)을 첨가했다. 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 수성 중탄산나트륨으로 급랭시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. DCM의 증발 후, 조 생성물을 10% 내지 30% EtOAc/헥산을 갖는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(1-tert-부톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 (0.45 g)를 얻고, 이를 TFA/DCM (1:1)에서 2시간 동안 교반했다. TFA/DCM의 증발 후, 잔류물을 THF에서 용해시키고, 이에 포름알데히드 (물 중 37%, 0.3 mL)을 첨가하고, 그 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (300 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. THF의 증발 후, 잔류물을 MeOH (10.0 mL)에서 용해시키고, 0.8 mL의 용액을 분취 LC-MS로 정제하여 화합물 71를 얻었다. LCMS (+ESI) m/z = 425.2 [M+H]+.
실시예 45: N-((S)-1-((S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (72)의 제조. DCM 중 화합물 71 (40 mg)의 용액에 DIEA (45 μL), 그 다음, 이소부틸클로로포르메이트 (26 μL)를 첨가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 류신 아미드 (18 mg) 및 DIEA (25 μL)를 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고, MeOH에서 용해시키고, 분취 LC-MS로 정제하여 화합물 72을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z = 537.3 [M+H]+.
실시예 46: (S)-N-(1-(3-아미노-3-옥소프로필아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (73)의 제조. 화합물 73을, 류신 아미드를 3-아미노프로판아미드 로 대체하여 화합물 72의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 495.4 [M+H]+.
실시예 47 : N-((S)-1-((S)-2-카바모일피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (74)의 제조. 화합물 74을, 류신 아미드를 (S)-피롤리딘-2-카복사미드로 대체하여 화합물 72의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 521.2 [M+H]+.
실시예 48: N-((S)-1-((R)-2-카바모일피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (75)의 제조. 화합물 75을, 류신 아미드를 (R)-피롤리딘-2-카복사미드로 대체하여 화합물 72의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 521.5 [M+H]+.
실시예 49 : N-((S)-3,3-디메틸-1-((S)-2-(메틸-카바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (76)의 제조. 화합물 76, 류신 아미드를 (S)-N-메틸피롤리딘-2-카복사미드로 대체하여 화합물 72의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 535.2 [M+H]+.
실시예 50: (S)-에틸 4-(3,3-디메틸-2-(5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미도) 부타노일)피페라진-1-카복실레이트 (77)의 제조. 화합물 77을, 류신 아미드를 에틸 피페라진-1-카복실레이트로 대체하여 화합물 72의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 565.4 [M+H]+.
실시예 51: N-((S)-1-((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (78)의 제조. 화합물 78을, 류신 아미드를 (S)-3-히드록실-피페리딘로 대체하여 화합물 72의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 508.3 [M+H]+.
실시예 52: (S)-N-(1-(4-카바모일피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (79)의 제조, 화합물 79을, 류신 아미드를 피페리딘-4-카복사미드로 대체하여 화합물 72의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 535.4 [M+H]+.
실시예 53: (S)-N-(1-(3-히드록시프로필아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (80)의 제조. 화합물 80을, 류신 아미드를 3-아미노-프로판-1-올로 대체하여 화합물 72의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 482.3 [M+H]+.
실시예 54: (S)-2-(3-(2,5-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미도)-3,3-디메틸부탄산 (81) 화합물 81을, 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드를 중간체 19의 합성에서의 2,5-디플루오로-벤조일 클로라이드로 대체하여 화합물 71의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 407.2 [M+H]+.
실시예 55: (S)-2-(3-(2,5-디플루오로페닐)-5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미도)-3,3-디메틸부탄산 (82) 화합물 82을, 포름알데히드를 아세트알데히드로 대체하여 화합물 81의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 421.2 [M+H]+.
실시예 56: (S)-에틸 2-(1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트 (83)의 제조
단계 1: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (84)의 제조. 중간체 84을, 포름알데히드에 의한 환원성 아민화 단계를 제외하여 화합물 37의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 424 [M+H]+.
단계 2: 아세토니트릴 중 중간체 84 (0.39 g), DIEA (0.35 mL) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.22 mL)의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열했다. MeCN의 증발 후, 잔류물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 사이에서 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을, 70% 내지 90% EtOAc/Hex를 갖는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 83 (0.27 g, 57%)를 얻었다. LCMS (+ESI) m/z = 510.3 [M+H]+.
실시예 57: (S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5-(2-히드록시에틸)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (85)의 제조. THF 중 LAH 분말 (8 mg)의 서스펜션에 THF 중 화합물 83 (45 mg)의 용액을 0℃에서 질소 하에서 첨가했다. 30분 동안 교반 후, 반응물을 염수로 급랭시키고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 MeOH에서 용해시키고, 분취 LC-MS로 정제하여 화합물 85 (27 mg)를 얻었다. LCMS (+ESI) m/z = 468.3 [M+H]+.
실시예 58: 중간체 23을 합성하기 위해 사용된 대안적인 방법.
Figure pct00030
THF (50 mL) 중 Boc-tert-류신 (4.62 g, 20.0 mmol) 및 N-메틸-모폴린 (25 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (2.8 mL, 21.3 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 20분 동안 교반 후, 에탄올아민 (3.6 mL, 60.0 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. THF을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 2회 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조하여 오일 중간체를 얻고, 이를 4N HCl/디옥산에서 0.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하여 중간체 23의 HCl 염의 백색 침전물을 수집했다. LCMS(+ESI) m/z = 175 (M+H).
실시예 59: (S)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (86)의 제조. 화합물 86, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 5-클로로-2-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 화합물 36의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 453.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.62 (dd, J = 2.7, 6.21 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.07 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.56 (br, 1H), 4.57 (s 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.36 - 3.41 (m, 2H), 3.08 - 3.12 (m, 2H), 1.03 (s, 9H). 순도: 97%.
실시예 60: (S)-3-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (87)의 제조. 화합물 87을, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 화합물 36의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 437.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.07 - 7.11 (m, 2H), 6.34 (br, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.76 (m, 2H), 3.45 - 3.49 (m, 2H), 3.17 (br, 2H), 1.05 (s, 9H). 순도: 97%.
실시예 61: (S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (88)의 제조. 화합물 88을, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 4-클로로-2-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 화합물 36의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 453.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 6.45 (br, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (br, 2H), 3.45 (br, 2H), 3.17 (br, 2H), 1.10 (s, 9H). 순도: 98%.
실시예 63: tert-부틸 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카복실레이트 (중간체 20) 및 tert-부틸 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 (중간체 21)의 제조
Figure pct00031
THF (8 mL) 중 3-N(Boc)-피페리돈 (615 mg, 3.1 mmol)의 용액에 LHMDS (THF 중 1.0 M, 3.1 mL)을 0℃에서 첨가했다. 5분 동안 교반 후, 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 추가 5분 동안 교반했다.아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 그 다음, 히드라진 1수화물 (1 mL)을 첨가했다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 진공 하에서 증발시켰다. 조 혼합물을 EtOAc 및 수성 중탄산나트륨 사이에서 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 20% 내지 60% EtOAc/Hex로 정제하여 중간체 20 (느린 용리 성분, 0.32 g) 및 중간체 21 (빠른 용리 성분, 0.18 g)를 얻었다. LCMS (+ESI) m/z = 354 [M+H]+.
실시예 64: tert-부틸 3-(3,4,-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카복실레이트 (중간체 20B) 및 tert-부틸 3-(3,4,-디플루오로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 (중간체 21B)의 제조
Figure pct00032
중간체 20B 및 21B를, 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드를 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 중간체 20 및 21의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 336 [M+H]+.
실시예 65: tert-부틸 3-(2,5,-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카복실레이트 (중간체 20C) 및 tert-부틸 3-(2,5,-디플루오로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 (중간체 21C)의 제조
Figure pct00033
중간체 20C 및 21C를, 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드를 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 중간체 20 및 21의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 336 [M+H]+.
실시예 66: tert-부틸 3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카복실레이트 (중간체 20D)의 제조.
Figure pct00034
중간체 20D를, 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드를 5-클로로-2-플루오로-벤조일 클로라이드로 대체하여 중간체 20 및 21의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 352 [M+H]+.
실시예 67: (S)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복사미드 (89)의 제조. 화합물 89을, 중간체 19을 중간체 21, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 화합물 37의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 468.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 6.73 (br, 1H) 4.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.99 (br, 2H), 3.68 (br, 2H), 3.42 (br, 2H), 2.67 - 2.73 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). 순도: 89%.
실시예 68: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복사미드 (90)의 제조. 화합물 90을, 중간체 19을 중간체 21B, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 화합물 37의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 450.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 1H), 7.22 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (br, 1H) 4.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.69 (br, 2H), 3.42 - 3.46 (m, 2H), 2.81 (br, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). 순도: 97%.
실시예 69: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복사미드 (91)의 제조. 화합물 91을, 중간체 19을 중간체 20B, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 화합물 37의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 450.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 - 7.84 (m, 2H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.17 - 7.124 (m, 1H), 6.58 (br, 1H), 4.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.72 (br, 2H), 3.42 - 3.47 (m, 2H), 3.00 - 3.07 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.80 - 1.86 (m, 2H), 1.05 (s, 9H). 순도: 98%.
실시예 70: (S)-3-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복사미드 (92)의 제조. 화합물 92을, 중간체 19을 중간체 20C, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 화합물 37의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 450.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 6.63 (br, 1H) 4.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.71 (br, 2H), 3.41 - 3.45 (m, 2H), 3.02 - 3.06 (m, 2H), 2.96 (br, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.92 (br, 2H), 1.05 (s, 9H). 순도: 98%.
실시예 71: (S)-3-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복사미드 (93)의 제조. 화합물 93을, 중간체 19을 중간체 21C, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 화합물 37의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 450.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 4.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.99 (m, 2H), 3.68 - 3.71 (m, 2H), 3.41 - 3.45 (m, 2H), 2.68 (br, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). 순도: 98%.
실시예 72: (S)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복사미드 (94)의 제조. 화합물 94을, 중간체 19을 중간체 20D, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 화합물 37의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 466.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.65 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.71 (br, 2H), 3.42 - 3.46 (m, 2H), 3.02 - 3.06 (m, 2H), 2.96 (br, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.92 (br, 2H), 1.06 (s, 9H). 순도: 99%.
실시예 73: 3-(3,4-디플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라히드로피라노[3,4-c]피라졸 (16B)의 제조.
Figure pct00035
중간체 16B을, 1-Boc-4-피페리돈을 디히드로-2H-피란-3(4H)-온로 대체하여 중간체 15의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 236 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.37 - 7.41 (m, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H) 7.17 - 7.24 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.95 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
실시예 74: 3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라히드로피라노[3,4-c]피라졸 (16C)이 제조.
Figure pct00036
중간체 16C을, 1-Boc-4-피페리돈을 디히드로-2H-피란-3(4H)-온으로, 그리고 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 5-클로로-2-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 중간체 15의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 253 [M+H]+.
실시예 75: 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,4,5,7-테트라히드로피라노[3,4-c]피라졸 (16D)의 제조.
Figure pct00037
중간체 16D을, 1-Boc-4-피페리돈을 디히드로-2H-피란-3(4H)-온 , 그리고 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 중간체 15의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 255 [M+H]+.
실시예 76: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-4,5-디히드로피라노[3,4-c]피라졸-1(7H)-카복사미드 (95)의 제조. 화합물 95을, 중간체 16을 중간체 16B, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 중간체 28의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 437.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.22 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.94 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.80 (br, 2H), 1.06 (s, 9H). 순도: 96%.
실시예 77: (S)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-4,5-디히드로피라노[3,4-c]피라졸-1(7H)-카복사미드 (96)의 제조. 화합물 96을, 중간체 16을 중간체 16C, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 중간체 28의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 453.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.63 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H) 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.63 (br, 2H), 1.06 (s, 9H). 순도: 91%.
실시예 78: (S)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,5-디히드로피라노[3,4-c]피라졸-1(7H)-카복사미드 (97)의 제조. 화합물 97을, 중간체 16을 중간체 16D, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 중간체 28의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 453.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.02 - 7.05 (m, 1H), 6.37 (br, 1H), 5.03(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.90 (m, 2H), 3.74 (br, 2H), 3.45 (br, 2H), 3.35 (br, 1H), 2.64 (br, 1H), 1.06 (s, 9H). 순도: 97%.
실시예 79: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카복사미드 (98)의 제조. 화합물 98을, 중간체 19을 중간체 15, 그리고 tert-류신 메틸아미드를 중간체 23로 대체하여 화합물 37의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 450.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.40 (br, 1H), 7.23 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 1.06 (s, 9H). 순도: 96%.
실시예 80: (S)-N-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (99)의 제조. 화합물 99을, tert-류신 메틸아미드를 tert-류신 아미드로 대체하여 중간체 28의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 393.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.42 (m 1H), 7.10 - 7.22 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H) 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 1.06 (s, 9H). 순도: 99%.
실시예 81: (S)-에틸 2-(3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)아세테이트 (100)의 제조. 화합물 100을, 중간체 19을 중간체 20B로 대체하여 중간체 83의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 492.5 [M+H]+.
실시예 82: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-4-(2-히드록시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-카복사미드 (101)의 제조. 화합물 101을, 화합물 85의 합성에 따라 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 450.4 [M+H]+. 1H　NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m 1H), 7.66 - 7.70 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 4.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.13 - 3.15 (m, 2H), 3.02 - 3.06 (m, 2H), 2.82 - 2.85 (m, 5H), 1.78 - 1.83 (m, 2H), 1.08 (s, 9H). 순도: 92%.
실시예 83: (S)-tert-부틸 2-(3-(3,4-디플루오로페닐)-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-1-카복사미도)-3,3-디메틸부타노에이트 (102)
Figure pct00038
실시예 84: 화합물 102을, tert-류신 메틸아미드를 tert-류신 tert-부틸 에스테르로 대체하여 화합물 28의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 ( d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 1H), 7.28 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.09 (s, 9H).
실시예 85: (S)-N-(1-(2-시아노에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (104)의 제조. 화합물 102 (0.92 g)을 TFA/DCM (1:1)로 실온에서 1시간 동안 처리했다. 용매의 증발 후, 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하여 고형 카복실산 중간체 103 (0.78 g)을 얻었다. DMF (0.6 mL) 중 카복실산 (60 mg) 및 2-시아노에틸아민 (50 μL)의 용액에 TBTU (60 mg)을 첨가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 중탄산나트륨로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 50% 내지 70% EtOAc/Hex를 갖는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 104 (25 mg)을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z = 446.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 6.58 (br, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.66 (m, 1H), 3.46 - 3.49 (m, 1H), 3.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.76 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
실시예 86: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (105)의 제조. 화합물 105 을, 2-시아노에틸아민을 3-아미노-5-메틸피라졸로 대체하여 화합물 104의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 473.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 5.84 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.11 (s, 9H).
실시예 87: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-((5-메틸pyrazin-2-일)메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노-[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (106)의 제조. 화합물 106 을, 2-시아노에틸아민을 2-아미노메틸-5-메틸피라진로 대체하여 화합물 104의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 499.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (br, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.57 - 4.62 (m, 2H), 4.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (br, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.11 (s, 9H).
실시예 88: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(pyrimidin-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (107)의 제조. 화합물 107 을, 2-시아노에틸아민을 2-(피페라진-1-일)피리미딘으로 대체하여 화합물 104의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 540.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.30 - 7.33 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 6.56 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.00 - 4.06 (m, 1H), 3.63 - 3.96 (m, 9H), 3.18 (br, 2H), 1.11 (s, 9H).
실시예 89: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (108)의 제조. 화합물 108 을, 2-시아노에틸아민을 2-(피페라진-1-일)티아졸로 대체하여 화합물 104의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 545.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 1H), 7.30 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.87 - 3.98 (m, 4H), 3.64 - 3.81 (m, 3H), 3.45 - 3.58 (m, 3H), 3.18 (br, 2H), 1.11 (s, 9H).
실시예 90: 3-(3,4-디플루오로페닐)-N-((S)-1-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (109)의 제조. 화합물 109 을, 2-시아노에틸아민을 L-프롤리놀로 대체하여 화합물 104의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 477.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.30 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.29 - 4.33 (m, 1H), 3.91 - 3.97 (m, 3H), 3.55 - 3.74 (m, 3H), 3.18 (br, 2H), 1.86 - 2.11 (m, 3H), 1.59 - 1.66 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
실시예 91: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1-티오모폴리노디옥사이드-부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (110)의 제조. 화합물 110 을, 2-시아노에틸아민을 티오모폴린 디옥사이드로 대체하여 화합물 104의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 511.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.71 (br, 1H), 4.41 - 4.46 (m, 1H), 3.91 - 3.99 (m, 3H), 3.56 - 3.63 (m, 1H), 3.30 - 3.38 (m, 1H), 3.01 - 3.17 (m, 5H), 1.86 - 2.11 (m, 3H), 1.59 - 1.66 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
실시예 92: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1-(3-옥소피페라진-1-일)부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (111)의 제조. 화합물 111 을, 2-시아노에틸아민을 피페라진-2-온로 대체하여 화합물 104의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 476.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.88 - 7.93 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 3.77 - 4.11 (m, 5H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.17 (br, 2H), 1.12 (s, 9H).
실시예 93: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(1-(4-(N,N-디메틸설파모일)피페라진-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노-[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (112)의 제조. 화합물 112 을, 2-시아노에틸아민을 N,N-디메틸피페라진-1-설폰아미드로 대체하여 화합물 104의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 569.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 4.81 - 4.84 (m, 3H), 3.91 - 3.98 (m, 3H), 3.81 - 3.86 (m, 1H), 3.65 - 3.71 (m, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H),3.29 - 3.47 (m, 2H), 3.16 - 3.26 (m, 4H), 2.85 (s, 6H), 1.12 (s, 9H).
실시예 94: (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6,7-디히드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-카복사미드 (113)의 제조. 화합물 113 을, 2-시아노에틸아민을 2-아미노메틸-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸로 대체하여 화합물 104의 합성에 대한 상기 절차에 따라 제조했다. LCMS (+ESI) m/z = 489.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 6.91 (br, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.74 - 4.79 (m, 1H), 4.58 - 4.63 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 (br, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
실시예 95: 하기 화합물은 당업자에 의해 쉽게 인식되는 바와 같이, 상업적으로 이용가능한 또는 용이하게 합성된 아실클로라이드 및 아민을 사용하여 본 명세서에 기재된 방법으로 합성될 수 있다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 96. (S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복사미드 (114)의 제조.
단계 1: 드라이아이스-아세톤 배쓰에서 냉각된 THF (10 mL) 중 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.51 g, 5.0 mmol)의 용액에 LHMDS의 용액 (THF 중 1.0 M, 6.0 mL)을 첨가했다. 30분 동안 교반 후, 디에틸 옥살레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 - 78℃로부터 실온로 교반했다. THF을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 산성 물 (pH < 4)로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발 건조시켰다. 오일성 잔류물을, EtOH 중 3,4-디플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (0.92 g, 5.0 mmol) 와 함께 75℃에서 1시간 동안 가열했다. EtOH의 증발 후, 잔류물을 EtOAc 및 수성 중탄산나트륨 사이에서 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 15% 내지 30% EtOAc/hex를 갖는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고형 생성물 (0.40 g, 91%)을 얻었다. LC-MS (+ESI) m/z = 309.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2 및 3: 단계 1에서 얻은 에틸 에스테르 중간체 (0.40 g)을 MeOH/물 중 LiOH 1수화물 (0.2 g)과 함께 60℃에서 1시간 동안 가열했다. MeOH의 증발 후, 잔류물을 1N HCl로 pH < 4로 산성화시키고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 카복실산 중간체 (0.36 g)을 얻었다. DMF 중 카복실산 (0.18 g)의 용액에 tert-류신 메틸 아미드 (0.11 g), DIEA (220 μL), 그 다음, TBTU (0.30 g)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, DMF를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 포화 중탄산나트륨. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을, 헥산 중 50% 내지 70% EtOAc 을 갖는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 114 (233 mg, 88% 수율)을 얻었다. LC-MS (+ESI) m/z = 437.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 6.28 (br, 1H), 4.96 (m, 2H), 4.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.99 (m, 1H), 3.85 - 3.87 (m, 2H), 2.85 - 2.93 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H).
실시예 97: 화합물 115 - 119을, 화합물 114의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. (S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복사미드 (115). LC-MS (+ESI) m/z = 437.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 4.93 (m, 2H), 4.43 - 4.47 (m, 1H), 3.86 - 3.96 (m, 2H), 3.70 (br, 2H), 3.42 - 3.47 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).
(S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-1,4,5,7-테트라히드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복사미드 (116). LC-MS (+ESI) m/z = 437.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 6.99 (br, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.65 (m, 2H), 3.33 - 3.40 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.87 - 2.92 (m, 2H), 1.02 (s, 9H).
(S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복사미드 (117). LC-MS (+ESI) m/z = 453.3[M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 6.88 (br, 1H), 4.88 - 4.98 (m, 2H), 4.41 (d, J = 9.2 Hz,1H), 3.86 - 3.95 (m, 2H), 3.68 - 3.72 (m, 2H), 3.41 - 3.44 (m, 2H), 2.61 - 2.73 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).
(S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-1,4,5,7-테트라히드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복사미드 (118). LC-MS (+ESI) m/z = 453.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.04 (br, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.73 (m, 2H), 3.38 - 3.47 (m, 2H), 2.95 - 2.99 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).
(S)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(1-(2-히드록시에틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복사미드 (119). LC-MS (+ESI) m/z = 453.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.57 (m, 1H), 7.40- 7.44 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 4.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.94 (m, 2H), 3.66 - 3.71 (m, 2H), 3.41 - 3.47 (m, 2H), 2.63 - 2.72 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).
실시예 99. (S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피라졸로[4,3-c]아제핀-3-카복사미드 (120)의 제조.
단계 1: 5-tert-부틸 3-에틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-4,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-c]아제핀-3,5(1H)-디카복실레이트의 제조.
Figure pct00043
이 중간체를, 화합물 114의 합성에 대한 절차의 단계 1에서의 N-Boc-헥사드로-아제핀-4-온으로 대체하여 제조했다 . LC-MS (+ESI) m/z = 422.3 [M+H]+.
단계 2 및 3: (S)-tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-4,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-c]아제핀-5(1H)-카복실레이트의 제조.
Figure pct00044
이 중간체를, 화합물 114의 합성에서의 단계 2 및 3에 기재된 동일한 절차에 따라 제조했다. LC-MS (+ESI) m/z = 520.4 [M+H]+.
단계 4: 단계 3에서 얻은 Boc 중간체 (0.39 g)을 TFA/DCM (1:1)에서 실온에서 30분 동안 교반했다. TFA 및 DCM의 증발 후, 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하여 오일을 얻었다. 오일성 중간체를 THF에서 용해시키고, 이에 포름알데히드 (37% aq, 0.3 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.3 g)를 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, THF을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 수성 중탄산나트륨 사이에서 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 20% 내지 50% EtOH/물의 구배를 갖는 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 120 (214 mg, 60%)을 얻었다. LC-MS (+ESI) m/z = 434.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 4.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.13 (m, 1H), 3.96 - 4.00 (m, 1H), 2.80 - 2.94 (m, 7 H), 2.45 (s, 3H), 1.83 - 1.88(m, 2H), 1.07(s, 9H).
실시예 100: (S)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1-(3-옥소피페라진-1-일)부탄-2-일)-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복사미드 (121)의 제조
단계 1: (S)-tert-부틸 2-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복사미도)-3,3-디메틸부타노에이트의 제조
Figure pct00045
이 중간체를, 3,4-디플루오로페닐히드라진을 단계 1에서의 2-플루오로-5-클로로페닐히드라진, 그리고 tert-류신 메틸 아미드를 단계 3에서의 tert-류신 tert-부틸 에스테르로 대체하여 화합물 114의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LC-MS (+ESI) m/z = 466.3 [M+H]+.
단계 2: 단계 1에서 얻은 tert-부틸 에스테르 (1.85 g) 중간체를 TFA/DC메서 실온에서 1시간 동안 교반했다. TFA 및 DCM의 증발 후, 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하여 원하는 카복실산 (1.4 g)을 얻었다. 수득한 카복실산 (0.3 g), 피페라진-2-온 (0.1 g) 및 DIEA (0.4 mL)을 DMF (10 mL)에서 용해시켰다. TBTU (0.25 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. DMF를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 수성 중탄산나트륨 사이에서 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물을, 5% EtOH/MeCN를 갖는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 121 (205 mg, 56%)을 얻었다. LC-MS (+ESI) m/z = 492.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.65 (br, 1H), 4.89 - 5.03(m, 3H), 4.31 - 4.49 (m, 1H), 4.02 - 4.13 (m, 1H), 3.79 - 3.95 (m, 3 H), 3.39 - 3.51 (m, 2H), 2.63 - 2.72 (m, 2H), 1.07(s, 9H).
실시예 101: 화합물 122을, 피페라진-2-온을 단계 1에서의 L-프롤리놀로 대체하여 화합물 121의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LC-MS (+ESI) m/z = 493.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 4.92 - 4.98 (m, 2H), 4.84 - 4.87 (m, 1H), 4.67 - 4.70 (m, 1H), 4.28 - 4.31 (m, 1H), 3.86 - 4.00 (m, 2 H), 3.67 - 3.80 (m, 2H), 3.54 - 3.63 (m, 1H), 2.63 - 2.72 (m, 2H), 1.85 - 2.10 (m, 3H), 1.54 - 1.68 (m, 2H), 1.07(s, 9H).
실시예 102: 화합물 123 을, 피페라진-2-온을 단계 2에서의 (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄아민으로 대체하여 화합물 121의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. LC-MS (+ESI) m/z = 505.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.57 (m, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.85 (br, 2H), 4.73 - 4.80 (m, 1H), 4.54 - 4.65 (m, 2H), 3.87 - 3.92 (m, 2H), 2.67 - 2.70 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.08(s, 9H).
실시예 103: 하기 화합물을, 당업자에 의해 쉽게 인식되는 바와 같이, 상업적으로 이용가능한 또는 쉽게 제조된 단계 1에서의 히드라및 단계 2에서의 아민을 사용하여 화합물 121의 합성에 대해 기재된 방법으로 합성될 수 있다.
Figure pct00046

실시예 104: 스크리닝 방법
인간 CB2 및 CB1 수용체(각각 hCB2, hCB1) 및 랫트 CB2 수용체(rCB2)에 효능제 또는 역 효능제로 작용하는 각 화합물의 능력은 미국 특허 제7,517,874호에 기술된 바와 같이 세포내 사이클릭 AMP(cAMP) 수준의 변화를 측정함으로써 결정되었다.
TR-FRET는 330-380 nm 여기 필터, 615 nm 및 665 nm 방출 필터, 다이크로익 미러(dichroic mirror) 380 nm 및 Z=10 mm를 이용하여 측정되었다. 각 웰에서의 cAMP 농도는 각 분석 중 동시에 작동된 cAMP 표준 곡선으로부터 역산되었다. 각 플레이트는 16웰의 포스콜린(forskolin) 자극된 세포 및 16웰의 포스콜린과 1 μM CP55,940-처리된 세포를 함유하였다. cAMP의 농도는 이들 두 그룹의 웰의 퍼센트 차이로서 표현되었다. EC50(최대 반응의 50%를 생성하는 화합물의 농도) 및 고유 활성(CP55,940에 의한 전체 활성화에 비교하여 최대 활성화 퍼센트)을 포함하는 농도-반응 데이터는 4-변수 비선형 회귀 알고리즘(CambridgeSoft Bioassay)를 이용하여 결정되었다.
hCB1 및 hCB2 수용체에서 화합물 71, 81 및 82의 EC50 값은 사용된 분석의 최대 측정가능 범위(30 μM)보다 높았다. 이들 세 가지 예외와 더불어, 화합물 28-123 화합물 각각이 hCB1 또는 hCB2 수용체, 또는 모두에서 효능제 또는 역 효능제인지 결정되었다. 표 I.
[표 I]
cAMP 분석에 의해 결정된 인간 CB1 및 CB2에서의 효능
Figure pct00047
화합물 102, 103 - 시험되지 않음; 121, 123 hCBR2 활성이 검출되지 않음.
실시예 105: 염증성 통증 모델에서 항-통각과민
[0055] 200-300 g 체중의 수컷 스프라구에-다울리 랫트(Hsd: Sprague-Dawley®SD®, Harlan, Indianapolis, IN)를 이용하여 미국 특허 제7,517,874호에 기술된 바와 같이 염증성 통증의 프로인트 완전 보조제(CFA) 모델에서 시험화합물의 항-통각과민 효과를 필수적으로 결정하였다.
시험 화합물은 1:1:18 크레모포어EL:에탄올:물의 크레모포어 매질 혼합물 중에서 제조되었다. 크레모포어는 시그마 화학(St. Louis, MO)으로부터 수득되었다. 매질 혼합물 또는 매질 혼합물 + 시험 화합물은 각각 경구로 투여되었다.
온도 통각과민(thermal hyperalgesia)의 평가: 발바닥 시험 장치(Ugo Basile; obtained from Stoelting, Wood Dale, IL)를 이용하여 유해성 열 자극에 대한 기저선(baseline) 및 치료후 발 회피 잠복기(paw withdrawal latency)를 측정하였다. 이 장치는 강도가 선형적으로 증가하는 적외선 열원을 생성한다. 조직 손상을 피하기 위해, 상기 열원에 대한 전원은 20초 후 차단되었다.
발 회피 잠복기는 랫트가 열 자극으로부터 발을 움츠리는데 걸린 시간으로 정의된다. 이부프로펜(100 mg/kg, 경구)이 양성 대조군으로 사용되었다. 발 회피 잠복기(초)는 0.1 mL CFA(Sigma-Aldrich, cat F5881, Mycobacterium tuberculosis 1 mg/ml)의 단일 족부 주입 이전(대조군 발 잠복기, L1) 및 24시간 후(CFA-염증이 생긴 발 잠복기, L2)에 측정되었다.
시험 화합물은 CFA 주입 23시간 후, 즉 열 평가(CFA-염증이 생긴 발 잠복기, L3) 1시간 전에 경구로 투여되었다. 평균 발 회피 잠복기 및 상기 평균의 표준 오차(SEM)는 각 치료 그룹의 경우 손상된 발에 대하여 결정되었다. 하기 표 II를 참조한다.
데이터는 대조군 발 잠복기와 비교하여 시험 화합물 처리된 CFA 염증이 생긴 발의 잠복기 회복 퍼센트로 정의된 최대 퍼센트 효과(% MPE)로 표현된다.
% MPE = (L3-L2)/(L1-L2) * 100
결과가 하기 표 II에 나타나 있다:
[표 II]
CFA 주입 후 발 회피 잠복기
Figure pct00048
실시예 106: 마우스에서 아세트산-유발 비틀림의 억제
본 시험은 내장성 통증 또는 낮은 pH 민감성 침해 수용체(nociceptor)의 활성화와 관련된 통증에 대해 진통 활성을 나타내는 화합물을 규명한다[Barber and Gottschlich (1986) Med. Res. Rev. 12: 525-562; Ramabadran and Bansinath (1986) Pharm. Res. 3: 263-270 참조]. 희석된 아세트산 용액의 복강내 투여는 마우스에서 비틀림 행동을 야기한다. 비틀림은 앞발의 뻗음(extension) 및 몸의 신장(elongation)을 수반한 복부 근육의 수축으로 정의된다. 화합물의 존재/부재시 관찰되는 비틀림 횟수는 화합물의 진통 활성을 결정하기 위해 계수된다.
20-40g 체중의 수컷 ICR 마우스의 무게를 재고, 바닥에 질좋은 설치류 잠자리 층을 갖는 각 관찰 챔버(일반적으로 4L 비이커)에 넣었다. 시험 화합물의 활성 및 효능을 결정하기 위해, 다른 용량의 화합물 용액 또는 매질을 아세트산 용액의 투여 30분 전에 목의 뒤쪽으로 피하로 주입하였다. 화합물 또는 매질 대조군의 투여 후, 마우스를 아세트산 용액의 복강내 투여를 기다리고 있는 각 관찰 챔버로 돌려보냈다.
그리고 나서, 30분 후, 10 ml/kg의 0.6%(v/v) 아세트산 용액을 우하복부 내로 주입하였다. 주입 후 즉시, 마우스를 관찰 챔버로 돌려보내고, 비틀림 횟수를 즉시 기록한다. 비틀림 횟수를 아세트산 주입 시점으로부터 시작하여 15분 기간 동안 계수하였다. 미가공 데이터를 일원(one-way) ANOVA 이후 듀넷(Dunnett) 후시험을 이용하여 분석하였다.
용량-반응 분석: 미가공 데이터를 식 %MPE = ((Wc - Wv) / (0 - Wv)) * 100을 이용하여 % 최대 가능 효과(%MPE)로 변환시켰으며, 상기 식에서 Wc는 화합물 처리된 마우스에서 비틀림 횟수이고 Wv는 매질 처리된 마우스에서 평균 비틀림 횟수이다. 과민성의 50% 약화를 유발하는 용량(ED50)은 선형 회귀 분석을 이용하여 결정될 수 있다(Tallarida & Murray, 1987).
각각 10 mg/kg의 용량으로 투여된 화합물 28, 31-33, 35 및 37은 아세트산 처리에 의해 유발된 기계적 통각 과민을 100% 역전시켰다.
실시예 107: 급성 염증의 카라기난 모델
급성 염증은 0.1 mL의 2% λ-카라기난(type IV; Sigma, St. Louis, MO)을 한쪽 뒷발에 주사함으로써 랫트에서 생성된다. 카라기난 주사 이후 다양한 시점에, 체적변화유량계(plethysmometer, Stoelting)를 이용하여 족 부피를 측정한다. 간략하게, 랫트를 한 손으로 팔 아래로 약하게 잡고, 다른 한 손으로 발목을 안정시키고, 각 발을 알려진 부피의 유체에 약 1초(즉, 안정한 측정값을 얻기에 충분한 시간) 동안 담그고, 총 유체 대체가 기록된다. 매질 또는 시험 화합물이 카라기난 투여 이전에 동물에 투여된다. 매질 처리된 대조군에 대비하여 통계학적으로 유의한 뒷발 부피의 감소는 항염증 효과로 해석된다.
실시예 108: 척수 신경 결찰(SNL) 모델
랫트에서 만성 신경병증 통증을 유발하기 위해 SNL 모델(Kim and Chung, 1992, Pain 50(3):355-63)이 사용되었다. 랫트를 이소플루란으로 마취시키고, 좌측 L5 가로돌기(transverse process)를 제거하고, L5 및 L6 척수 신경들을 6-0 실크 봉합으로 묶었다. 그리고 나서, 상처를 내부 봉합 및 외부 스테이플(staple)로 봉했다. SNL 후 적어도 7일 후에, 업-다운 방법(Chaplan et al., 1994, J. Neurosci. Meth., 53(1):55-63)에 따라 다양한 강도(0.4, 0.7, 1.2, 2.0, 3.6, 5.5, 8.5, 및 15 g)로 8개의 세메스-웨인스테인(Semmes-Weinstein) 필라멘트(Stoelting, Wood Dale, IL, USA)를 이용하여 비유해성 기계 민감도에 대한 기저선, 손상후 및 치료후 값을 평가하였다. 동물을 구멍이 뚫린 금속 플랫폼 상에 놓고, 시험하기 전에 최소 30분 동안 주변에 적응되게 하였다.
랫트 L5/L6 SNL 모델(n=6/그룹; 평균±표준오차). 비유해성 자극에 대한 민감도를 화합물 (36) 경구 투여 전 및 경구 투여 이후의 다양한 시점에 시험하였다. 평균 및 평균의 표준오차(SEM)를 각 처리 그룹에서 손상된 발에 대하여 결정하였다. 이 자극은 정상적으로는 고통스러운 것으로 고려되지 않기 때문에, 이 시험에서 현저한 손상-유발된 반응성 증가는 기계적 이질통증의 척도로 해석된다. 도 1은 양성 대조군으로서 200 mg/kg으로 투여된 가바펜틴과 비교하여 3mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 용량으로 경구로 투여된 화합물 (36)을 이용하여 얻은 결과를 나타낸다.
본 명세서에 언급된 참고문헌 및 미국 특허의 본문은 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있다. 참고문헌에 통합된 용어의 정의가 본원에 정의된 의미와 상이할 경우, 본원에 제공된 의미가 의도된다. 본원에 제공된 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것으로서 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안되며, 본 발명의 전체 범주는 당해 기술분야의 숙련자에게 즉시 인식될 것이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00049

    상기 식에서:
    고리 A는 (i)
    Figure pct00050
    , (ii)
    Figure pct00051
    또는 (iii)
    Figure pct00052
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    V, W, X, Y 및 Z 각각은 O, NR1 및 CR1R2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, V, W, X, Y 및 Z 중 단 하나는 O 또는 NR1일 수 있고;
    고리 B는
    Figure pct00053
    및
    Figure pct00054
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ra는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (CH2)p아릴, 및 (CH2)p 결합된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Ra의 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, (CH2)p아릴 및 (CH2)p 결합된 헤테로시클릴 각각은 할로, OH, 옥소, NH2, NO2, CN, COOH, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C4-C8 알케닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
    Rb는 H, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 알킬은 C1-C4 알콕시, 할로, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
    Rc는 CRdReRf이고;
    Rd는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, (CH2)p아릴, (CH2)p 결합된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Rd의 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, (CH2)p아릴 및 (CH2)p 결합된 헤테로시클릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4　할로알킬, C1-C4　할로알콕시, 아릴, 할로, OH, NR1R2, CN, NO2, 및 CONR1R2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
    Re는 COR3, CONR3R4, CSNR3R4, COOR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, NR3COR4 및 (CH2)p 결합된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Re의 (CH2)p헤테로시클릴은 할로, OH, 옥소, NH2, NO2, CN, OCF3, CF3, C1-C4 알킬, C1-C4　알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴, CONR1R2, SOR1, SO2R1, SO2NR1R2, COOR1 , NR1COR2 및 NR1SO2R2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
    Rf는 H, C1-C6 알킬 및 C1-C8 히드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 알키닐 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 R1 및 R2 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 알키닐 및 C3-C8 시클로알킬은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, OH, 옥소, NO2, CN, OCF3 , CF3 , NR3R4, CONR3R4, COOR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4 , NR3COR4 및 NR3SO2R4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
    R2는 R1, OH 및 NR3R4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4 각각은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 히드록시알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (CH2)p아릴, (CH2)p 결합된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R3 및 R4의 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (CH2)p아릴, 및 (CH2)p 결합된 헤테로시클릴 각각은 할로, OH, 옥소, NO2, CN, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, NR5R6, CONR5R6, COOR5 , SOR5, SO2R5, SO2NR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6 및 (CH2)p 결합된 5- 및 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의 치환되고, 여기서, 상기 (CH2)p 결합된 5- 및 6-원 헤테로시클릴 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, OH, 옥소, NO2, CN, OCF3 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    대안으로, R3 및 R4는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로, OH, 옥소, NR5R6, NO2, CN, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, CONR5R6, SOR5, SO2R5, SO2NR5R6, COOR5 , NR5COR6 , NR5SO2R6, 5- 및 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하고;
    여기서, 각 경우의 R5 및 R6는 H, C1-C4 알킬, 아릴 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, OH, 옥소, NO2, NH2, CN, OCF3 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독림적으로 임의 치환되고;
    여기서, 각 경우의 p는 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고;
    단, Ra가 N 원자에 결합될 때, 이때, V, W, X, Y 및 Z 중 하나는 O 및 NR1로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ra는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Ra의 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 각각은 할로, OH, 옥소, NH2, NO2, CN, COOH, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
    Rd는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Rd의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로시클릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, 아릴, 할로, OH, NH2, CN, 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    Rf는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    여기서, 각 경우의 p는 독립적으로 0 또는 1 내지 3의 정수인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서, Ra는 C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, 아릴, 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Ra의 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 각각은 할로, OH, CN, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  4. 제2항에 있어서, Rd는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Rd의 알킬 및 시클로알킬은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, 할로, OH, NH2, CN, 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; Re는 COR3, CONR3R4, COOR3, SO2NR3R4 및 임의 치환된 (CH2)p헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rf는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  5. 제2항에 있어서, Rd는 아릴, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Rd의 아릴, 및 헤테로시클릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, 아릴, 할로, OH, NH2, CN, 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; Re는 COR3, CONR3R4 및 COOR3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rf는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  6. 제1항에 있어서, V, W, X, Y 및 Z 중 하나는 NR1 또는 O이고; 여기서, R1는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬 및 C1-C6 시아노알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  7. 제1항에 있어서, V, W, X, Y 및 Z 각각은 독립적으로 CR1R2이고; 여기서, R1 및 R2 각각은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R1 및 R2의 C1-C6 알킬 각각은 할로 및 히드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  8. 제1항에 있어서, Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 Rb의 C1-C6 알킬은 할로 및 히드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  9. 제1항에 있어서, Ra는 C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴은 할로, OH, CN, OCF3, CF3, C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고; Rb는 H 또는 C1-C4 알킬이고; Rd는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Rd의 알킬은 C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, 할로, CN, 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고; Rf는 H 또는 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  10. 제9항에 있어서, Ra는 할로, OH, CN, OCF3, CF3, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  11. 제1항에 있어서, Rd는 H, C1-C6 알킬, 아릴 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Rd의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 C1-C4알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, 아릴, 할로, OH, NH2, CN, 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고; Re는 COR3, CONR3R4, COOR3, SO2NR3R4 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9, 및 10-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Re의 헤테로시클릴은 할로, OH, 옥소, NH2, NO2, CN, OCF3, CF3, C1-C4 알킬, C1-C4　알콕시, C3-C6 시클로알킬, 페닐 및 COOH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고; Rf는 H 또는 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  12. 제2항에 있어서, Rd는 H 또는 임의 치환된 C1-C6　알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  13. 제12항에 있어서, Re는 CONR3R4 또는 COOR3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  14. 제13항에 있어서, R3 및 R4 각각은 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, NR5COR6 및 NR5SO2R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 대안으로, R3 및 R4는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, NR5COR6 , NR5SO2R6, 5- 및 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  15. 제14항에 있어서, R3 및 R4 각각은 OH, 옥소, CN, C1-C6 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, CONR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 대안으로, R3 및 R4는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로, OH, 옥소, CN, C1-C6 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, CONR5R6, 5- 및 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물 28-123으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 염, 입체이성질체 또는 수화물.
  17. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 포유동물 대상체에 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 칸나비노이드 수용체 연관된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 칸나비노이드 수용체 연관된 질환 또는 상태는 통증, 염증 및 가려움증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 통증은 내장(visceral) 통증, 체성(somatic) 통증, 피부 통증, 신경병증성 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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