JP2022547427A - 置換１，３－フェニルヘテロアリール誘導体及び疾患の治療におけるその使用 - Google Patents

置換１，３－フェニルヘテロアリール誘導体及び疾患の治療におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＴＭＥＭ１６ａの活性を調節することが可能な式（Ｉ）【化１】TIFF2022547427000330.tif38170（式中、変数の全ては、本明細書において定義されるとおりである）の複素環化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を製造するための方法、及びその治療的使用をさらに提供する。本発明は、さらに、その調製のための、その医学的使用のための、特に、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、喘息、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全症、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全症、気道感染症（急性及び慢性；ウイルス性及び細菌性）、肺癌を含めた疾患又は障害の治療及び管理におけるその使用のための方法を提供する。

Description

本発明は、置換１，３－フェニルヘテロアリール誘導体及びその薬学的に許容できる塩、水和物と共結晶、単独で又は少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせたこれらの化合物の組成物、それらの調製方法、疾患の処置におけるそれらの使用、医薬品の製造のための、単独で又は少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせた、及び任意選択的に薬学的に許容できる担体と組み合わせたそれらの使用、疾患の処置のためのこの医薬品の使用、及び置換１，３－フェニルヘテロアリール誘導体を、温血動物、特にヒトに投与することを含む、前記疾患の処置方法に関する。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、通常、侵害性の粒子／気体へのかなりの曝露、特にタバコ煙及びバイオマス煙曝露によって引き起こされる、気道及び／又は肺胞の異常に起因する、持続性の呼吸器症状（呼吸困難、咳嗽、喀痰産生）及び可逆性不十分な気流制限を特徴とする、肺の慢性の炎症性疾患である。慢性気流制限は、末梢気道疾患（閉塞性細気管支炎）と肺実質の破壊（肺気腫）との混合によって引き起こされる。
ＣＯＰＤは、世界での死因の第１０位として、非常に重要な疾患である（ＧＢＤ ２０１５ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｃａｕｓｅｓ ｏｆ Ｄｅａｔｈ ２０１６）。ＣＯＰＤは、増悪と称される症状悪化の一時的な期間を伴う。増悪は、入院の最も一般的な原因の一つであり、肺機能低下を推進するＣＯＰＤの自然な経過における重要な事象でもある（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
ＣＯＰＤの管理における現在の標準治療は、症状及び増悪が現れている患者に適応とされる、短時間及び短時間作用型気管支拡張薬（ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）＋／－吸入副腎皮質ステロイド（ＩＣＳ）からなる。粘液溶解薬は、増悪の縮小に対して示される利益が小さくて一貫性がなく、最大限の吸入治療に加えた粘液溶解薬の有効性も、明確には確立されていない（Ｗｅｄｚｉｃｈａ ｅｔ ａｌ ２０１７）。したがって、現在利用可能な治療にもかかわらず、患者のほぼ７０％は、息切れによってかなり制限されたままであり（ｍＭＲＣ≧２）、４０％は、１年に≧２の中程度又は≧１の重度の増悪を経験する（Ｍｕｌｌｅｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
ＴＭＥＭ１６Ａは、カルシウム活性化クロライドチャネルと特定されている（例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５５：１２１０－１２１５（２００８）を参照のこと）。これはまた、ＡＮＯ１、ＴＡＯＳ２、ＯＲＡＯＶ２、及びＤＯＧ－１などの、いくつかの他の名前で知られている。ＴＭＥＭ１６Ａは、膜タンパク質のアノクタミン／ＴＭＥＭ１６ファミリーに属する。このファミリーには、ＴＭＥＭ１６Ｂ－Ｋなどの他のメンバーも含まれる。ＴＭＥＭ１６タンパク質はすべて、１０個の膜貫通セグメントとサイトゾル側Ｎ及びＣ末端からなる推定上の類似の形態を有する（例えば、Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊ．９７：３０４７－３０５３，（２００９）；Ｄａｎｇ ｅｔ．Ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，ｖ．５５２，ｐｐ．４２６－４２９，２０１７を参照のこと）。
カルシウム活性化クロライドチャネルは、経上皮分泌、心臓及び神経興奮、感覚変換、平滑筋収縮、及び受精を含めた、多くの生理学的プロセスにおいて機能する。ＴＭＥＭ１６Ａは、上皮流体分泌、嗅覚及び光伝達、神経及び心臓興奮性、及び腸運動性を含めた血管緊張の調節に潜在的に関与する（例えば、Ｇａｌｉｅｔｔａ，２００９を参照のこと）。
ＴＭＥＭ１６Ａは、気道上皮において発現されるカルシウム活性化クロライドチャネルである。ＴＭＥＭ１６Ａは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の非存在下での、例えば疾患：嚢胞性線維症における、上皮塩化物イオン分泌のための代替経路を提供する。ＴＭＥＭ１６Ａ増強剤は、粘液分泌を促進せずに、イオン輸送に欠陥のある肺上皮（ＣＯＰＤ／ＣＦ）からの永続性のある塩化物イオン流を促進して、粘液線毛クリアランス（ＭＣＣ）を促進し、感染性増悪の発生率を低下させ、気管支拡張症、ＣＯＰＤ、喘息、及び嚢胞性線維症を有する患者の予後を改善させる。
上述のことを考慮すると、式（Ｉ）のＴＭＥＭ１６Ａ増強剤は、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、喘息、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全症、気道感染症（急性及び慢性；ウイルス性及び細菌性）、肺癌、並びに関連障害の治療及び／又は予防に有用であると考えられる。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022547427000002
に関する。式中：
環Ａは、Ｎ及びＯから選択される２つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであり；
環Ｂは、Ｎ、Ｓ、及びＯからそれぞれ独立して選択される２つ又は３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロ原子の少なくとも１つは、Ｎである、又は環Ｂは、Ｎから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、
Figure 2022547427000003
からなる群から選択され：
式中
Ｒ２ａは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はフェニルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、又はＲ２ｂは、Ｒ２ａと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２ｃは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、又はベンジルであり；
Ｒ２ｄは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アダマンチル、５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ及びＯから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子；又はフェニルを含有し；ここで、前記フェニルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びニトリルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ２ｅは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環であり；
Ｒ２ｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環である、又はＲ２ｅは、Ｒ２ｆと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２ｇは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール及びインドリン－２－オンから選択される縮合部分であり、ここで、前記縮合部分は、ハロゲン又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；Ｎ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ０～Ｃ２）アルキル－フェニルで任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルは、ハロゲン及び（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される任意選択的に置換された１つ又は２つの基であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ５）アルキル、又はＯを含有する４～６員の飽和複素環であり；ここで、前記（Ｃ１～Ｃ５）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ５）アルコキシ、ハロゲン、リン酸ジエチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＮＨ－ベンジル、Ｏ－ベンジル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、イソインドリニル、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ４）アルキル－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＮ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～６員の飽和複素環から独立して選択される、１つ～３つの基で任意選択的に置換され、ここで、前記複素環は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨＲ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されている。
Ｒ４は、
Figure 2022547427000004
（式中、
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はフェニルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、１つ～３つのハロゲン、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ４ｂは、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、又はＲ４ｂは、Ｒ４ａと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４ｃは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、又はベンジルであり；
Ｒ４ｅは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環であり；
Ｒ４ｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はニトリル若しくは（Ｃ１～Ｃ４）アキル（ａｋｙｌ）で任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環である、又はＲ４ｅは、Ｒ４ｆと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４ｇは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール及びインドリン－２－オンから選択される縮合部分であり、ここで、前記縮合部分は、ハロゲン又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；Ｎ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ０～Ｃ２）アルキル－フェニルで任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルは、１つ又は２つのハロゲンで任意選択的に置換され；
Ｒ４ｈは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、１つ又は２つのハロゲンで任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アダマンチル、５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ及びＯから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子；又はフェニルを含有し；ここで、前記フェニルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ５）アルコキシ、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、及びニトリルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ４ｉは、Ｈである、又はＲ４ｉは、Ｒ４ｈと共に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されている）
からなる群、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶から選択される。
本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩又は共結晶と、医薬担体とを含む医薬組成物に関する。このような組成物は、典型的に、ＴＭＥＭ１６Ａの増強によって媒介される病態及び障害の処置又は予防のための治療計画の一環として、本発明の方法にしたがって投与され得る。特定の態様において、医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適なさらなる１つ又は複数の治療的に活性な成分をさらに含み得る。より特定の態様において、さらなる治療的に活性な成分は、ＣＯＰＤ及び関連障害の処置のための薬剤である。
本発明の別の態様は、ＴＭＥＭ１６Ａの増強によって媒介される障害を有する患者の処置における薬剤としての使用のための、本発明の化合物及び他の治療剤を含む医薬品組み合わせに関する。このような組み合わせは、典型的に、ＣＯＰＤ及び関連障害の処置又は予防のための治療計画の一環として、本発明の方法にしたがって投与され得る。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の多形、水和物、及び溶媒和物に関する。
図１：図１ＡはＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の一水和物形態のＸＲＰＤ。図１ＢはＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の一水和物形態のＤＳＣサーモグラム。図１ＣはＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の微粒子化一水和物形態のＤＳＣサーモグラム。 （上記の通り。） （上記の通り。） 図２：図２ＡはＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の準安定水和物形態のＸＲＰＤ。図２ＢはＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の準安定水和物形態のＤＳＣサーモグラム。 （上記の通り。） 図３：図３ＡはＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態ＡのＸＲＰＤ。図３ＢはＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態ＡのＤＳＣサーモグラム。 （上記の通り。） 図４：図４ＡはＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態ＢのＸＲＰＤ。図４ＢはＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態ＢのＤＳＣサーモグラム。 （上記の通り。） 図５：図５ＡはＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態ＣのＸＲＰＤ。図５ＢはＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態ＣのＤＳＣサーモグラム。 （上記の通り。）
本発明の一態様は、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、喘息、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全症、気道感染症（急性及び慢性；ウイルス性及び細菌性）、肺癌、及び関連障害などの、ＴＭＥＭ１６Ａの増強によって媒介される疾患の治療又は予防に有用である、化合物及びその医薬製剤を提供する。
本発明の第１の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022547427000005
を提供する。式中：
環Ａは、Ｎ及びＯから選択される２つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであり；
環Ｂは、Ｎ、Ｓ、及びＯからそれぞれ独立して選択される２つ又は３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロ原子の少なくとも１つは、Ｎである、又は環Ｂは、Ｎから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、
Figure 2022547427000006
からなる群から選択され：
式中
Ｒ２ａは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はフェニルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、又はＲ２ｂは、Ｒ２ａと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２ｃは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、又はベンジルであり；
Ｒ２ｄは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アダマンチル、５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ及びＯから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子；又はフェニルを含有し；ここで、前記フェニルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びニトリルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ２ｅは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環であり；
Ｒ２ｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環である、又はＲ２ｅは、Ｒ２ｆと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２ｇは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール及びインドリン－２－オンから選択される縮合部分であり、ここで、前記縮合部分は、ハロゲン又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；Ｎ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ０～Ｃ２）アルキル－フェニルで任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルは、ハロゲン及び（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される任意選択的に置換された１つ又は２つの基であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ５）アルキル、又はＯを含有する４～６員の飽和複素環であり；ここで、前記（Ｃ１～Ｃ５）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ５）アルコキシ、ハロゲン、リン酸ジエチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＮＨ－ベンジル、Ｏ－ベンジル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、イソインドリニル、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ４）アルキル－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＮ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～６員の飽和複素環から独立して選択される、１つ～３つの基で任意選択的に置換され、ここで、前記複素環は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨＲ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されている。
Ｒ４は、
Figure 2022547427000007
（式中、
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はフェニルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、１つ～３つのハロゲン、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ４ｂは、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、又はＲ４ｂは、Ｒ４ａと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４ｃは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、又はベンジルであり；
Ｒ４ｅは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環であり；
Ｒ４ｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はニトリル若しくは（Ｃ１～Ｃ４）アキル（ａｋｙｌ）で任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環である、又はＲ４ｅは、Ｒ４ｆと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４ｇは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール及びインドリン－２－オンから選択される縮合部分であり、ここで、前記縮合部分は、ハロゲン又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；Ｎ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ０～Ｃ２）アルキル－フェニルで任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルは、１つ又は２つのハロゲンで任意選択的に置換され；
Ｒ４ｈは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、１つ又は２つのハロゲンで任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アダマンチル、５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ及びＯから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子；又はフェニルを含有し；ここで、前記フェニルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ５）アルコキシ、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、及びニトリルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ４ｉは、Ｈである、又はＲ４ｉは、Ｒ４ｈと共に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されている）
からなる群、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶から選択される。
本発明の第２の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2022547427000008
（式中：
環Ｂは：
Figure 2022547427000009
からなる群から選択され、＊は、付着点を示す）
又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第３の実施形態は、式（Ｉａ）：
Figure 2022547427000010
（式中：
環Ｂは：
Figure 2022547427000011
からなる群から選択され、＊は、付着点を示す）
の実施形態１又は２の化合物を提供する。
Ｒ３は、Ｈ又は：
Figure 2022547427000012
（＊は、付着点を示す）
又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶からなる群から選択される。
本発明の第４の実施形態は、Ｒ１が水素である、先行する実施形態のもののいずれかの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第５の実施形態は、式（ＩＩａ）：
Figure 2022547427000013
の実施形態１又は２の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第６の実施形態は、式（ＩＩｂ）：
Figure 2022547427000014
の実施形態１又は２の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第７の実施形態は、式（ＩＩｃ）：
Figure 2022547427000015
の実施形態１又は２の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第８の実施形態は、式（ＩＩｄ）：
Figure 2022547427000016
の実施形態１又は２の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第９の実施形態は、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が：
Figure 2022547427000017
からなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はフェニルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ２ｂが、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、又はＲ２ｂは、Ｒ２ａと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２ｃが、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、又はベンジルであり；
Ｒ２ｅが、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環であり；
Ｒ２ｆが、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環である、又はＲ２ｅは、Ｒ２ｆと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２ｇが、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；Ｎ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ０～Ｃ２）アルキル－フェニルで任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルは、ハロゲン及び（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される任意選択的に置換された１つ又は２つの基であり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が：
Figure 2022547427000018
からなる群から選択され、
式中、
Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、フェニルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、１つ～３つのハロゲン、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ４ｂは、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、又はＲ４ｂは、Ｒ４ａと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４ｃは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、及びベンジルであり；
Ｒ４ｅは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環であり；
Ｒ４ｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はニトリル若しくは（Ｃ１～Ｃ４）アキル（ａｋｙｌ）で任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環である、又はＲ４ｅは、Ｒ４ｆと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４ｇは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；Ｎ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ０～Ｃ２）アルキル－フェニルであり、ここで、前記フェニルは、１つ又は２つのハロゲンで任意選択的に置換され；
Ｒ４ｈは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、１つ又は２つのハロゲンで任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アダマンチル、５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ及びＯから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子；又はフェニルを含有し；ここで、前記フェニルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ５）アルコキシ、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、及びニトリルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ４ｉは、Ｈである、又はＲ４ｉは、Ｒ４ｈと共に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル環を形成する、
先行する実施形態のもののいずれかの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第１０の実施形態は、Ｒ２が：
Figure 2022547427000019
Figure 2022547427000020
からなる群から選択される、実施形態１又は２の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第１１の実施形態は、Ｒ４が：
Figure 2022547427000021
からなる群から選択される、実施形態１又は２の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第１２の実施形態は、
式：
Figure 2022547427000022
（式中、Ｒ２は、
Figure 2022547427000023
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2022547427000024
からなる群から選択される）
を有する、実施形態１、２、又は５の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第１３の実施形態は、
式（ＩＩｂ）：
Figure 2022547427000025
（式中、Ｒ２は、
Figure 2022547427000026
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2022547427000027
からなる群から選択される）
の実施形態１、２、又は６の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第１４の実施形態は、
式（ＩＩｃ）：
Figure 2022547427000028
（式中、Ｒ２は、
Figure 2022547427000029
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2022547427000030
からなる群から選択される）
の実施形態１、２、又は７の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第１５の実施形態は、
式（ＩＩｄ）：
Figure 2022547427000031
（式中、Ｒ２は、
Figure 2022547427000032
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2022547427000033
からなる群から選択される）
の実施形態１、２、又は８の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第１６の実施形態は、Ｒ２が、
Figure 2022547427000034
からなる群から選択され、
Ｒ４が、
Figure 2022547427000035
からなる群から選択される、実施形態１、２、１２、１３、１４、又は１５の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第１７の実施形態は、
（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
Ｎ－シクロペンチル－２－（３－（５－（シクロペンチルカルバモイル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（２－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（１－（２－モルホリノエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
Ｎ－（２－メチルペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（１－（２－メトキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２－（３－（１－（２－（ベンジルアミノ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸エチル；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２－（３－（３－（（１－シアノプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（（１－シクロプロピル－２－メトキシエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－バリン酸ベンジル；
（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－（２－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（１－（２－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（Ｒ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
２－（３－（３－（（シクロブチルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－セリン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
２－（３－（３－（［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（３－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（４－（ペンタン－３－イルカルバモイル）ピリジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）－２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（２－（３－（５－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２－（３－（３－（（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（（１－シアノプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（３－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２－（３－（３－（（シクロプロピル（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－セリン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（２－メチルペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－メチオニン酸エチル；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－ロイシルグリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（Ｒ）－２－（３－（３－（（３－メチルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（２－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（（１－シアノプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）プロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（１－（２－（（（Ｓ）－１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ｐ－トリル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸エチル；
２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
（２－（３－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２，２’－（（２，２’－（１，３－フェニレン）ビス（オキサゾール－２，５－ジイル－５－カルボニル））ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（３－メチルブタン酸）ジエチル；
２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（１－（２－（イソインドリン－２－イル）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（２－（３－（３－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸メチル；
Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（１Ｓ）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（２－（３－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（Ｓ）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（１－フェニルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸メチル；
（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－ロイシルグリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２，２’－（２－メチル－１，３－フェニレン）ビス（Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド）；
（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル；
（２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２－ジフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２－（３－（３－（（２－シクロプロピル－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（３－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
２－（３－（３－（（２－メチル－４－フェニルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２，２’－（１，３－フェニレン）ビス（Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド）；
２－（３－（３－（（１－メトキシ－３－メチルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（５－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（２－（３－（３－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２－（３－（３－（（２－イソプロポキシエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（シクロヘキシルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
４－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン酸エチル；
２－（３－（３－（（１－シクロブチルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（（２－メチルペンタン－３－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（１Ｓ）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタン酸メチル；
（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
（Ｓ）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸イソプロピル；
（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル；
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（１－（２－モルホリノエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
１－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル；
Ｎ－（ヘプタン－４－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（ヘプタン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（（シクロプロピル（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
（Ｓ）－２－（３－（４－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（５－（（シクロヘキシルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－４－フェニルブタン－２－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
６－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ヘキサン酸エチル；
（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル；
２－（３－（３－（２－イソプロピルピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸エチル；
Ｎ－（３－シアノフェニル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－アラニン酸メチル；
２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）－５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（Ｓ）－Ｎ－（アダマンタン－１－イル）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸エチル；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）フェニルアラニン酸メチル；
２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロヘキシルエチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｓ－メチル－Ｄ－システイン酸メチル；
２－（３－（４－（２－メトキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－シクロペンチル－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（５－（３－（５－（（（Ｓ）－１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル；
（Ｒ）－２－（３－（３－（（１－シクロヘキシルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（３，５－ジメチルフェニル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－（４－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾｌ－２－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
３－メチル－１－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル；
（２－（３－（３－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（Ｓ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
２－（３－（３－（（４－フルオロベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸エチル；
２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルブタン－２－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｄ－メチオニン酸メチル；
Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン酸エチル；
（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（１Ｓ）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２，２’－（（２，２’－（１，３－フェニレン）ビス（オキサゾール－２，５－ジイル－５－カルボニル））ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（３－メチルブタン酸）ジアリル；
２－（３－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（４－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－イミダゾｌ－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（３－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）グリシン酸イソプロピル；
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸メチル；
（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル；
２－（３－（３－（（２，６－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－（３－（ｓｅｃ－ブチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－メチル－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－アラニン酸ベンジル；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－バリン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（Ｒ）－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸メチル；
（Ｓ）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（（３－イソプロポキシフェニル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（シクロペンチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（（シクロプロピル（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－アラニン酸エチル；
２－（３－（３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－イル）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－アラニン酸ベンジル；
（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロヘキシルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（１－メチルシクロヘキシル）メチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシルエチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン酸メチル；
１－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
（Ｓ）－１－（２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）シクロブタン－１－カルボン酸メチル；
Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（（（１－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｄ－バリン酸エチル；
Ｎ－ベンジル－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
（Ｓ）－２－（３－（３－（（３，３－ジメチルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（２－（３－（５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
（Ｒ）－Ｎ－（３－メチルブタン－２－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（（（１－モルホリノシクロヘキシル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（１－フェニルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（３－（ベンジルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルプロピル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸エチル；
２－（３－（３－（（シクロヘキシルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロフェニル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸メチル；
２，２’－（４－フルオロ－１，３－フェニレン）ビス（Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド）；
Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－メチル－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸エチル；
２－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル；
Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸エチル；
Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン酸エチル；及び
２－（３－（３－（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
からなる群から選択される、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶を提供する。
本発明の第１８の実施形態は、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶と、薬学的に許容できる担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の第１９の実施形態は、１つ又は複数のさらなる医薬品をさらに含む、実施形態１８の医薬組成物を提供する。
本発明の第２０の実施形態は、さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、実施形態１９の医薬組成物を提供する。
本発明の第２１の実施形態は、さらなる医薬品がＣＦＴＲ増幅剤である、実施形態１９の医薬組成物を提供する。
本発明の第２２の実施形態は、さらなる医薬品が、ＣＦＴＲコレクタである、実施形態１９の医薬組成物を提供する。
本発明の第２３の実施形態は、さらなる医薬品が、ＣＦＴＲポテンシエータである、実施形態１９の医薬組成物を提供する。
本発明の第２４の実施形態は、さらなる医薬品が、ＣＦＴＲ増幅剤を含む、実施形態１９の医薬組成物を提供する。
本発明の第２５の実施形態は、対象における粘液線毛クリアランス障害と関連する疾患を治療するための方法であって、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶、又は実施形態１８～２４のいずれか１つの医薬組成物を、前記対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の第２６の実施形態は、粘液線毛クリアランス障害と関連する疾患が、嚢胞性線維症、喘息、気管支拡張症、ＣＯＰＤ、及び慢性気管支炎から選択される、実施形態２５の方法を提供する。
本発明の第２７の実施形態は、粘液線毛クリアランス障害と関連する疾患が、嚢胞性線維症又はＣＯＰＤである、実施形態２５又は２６の方法を提供する。
本発明の第２８の実施形態は、粘液線毛クリアランス障害と関連する疾患が、嚢胞性線維症である、実施形態２５～２７の方法を提供する。
本発明の第２９の実施形態は、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物又は実施形態１８～２４のいずれか１つの医薬組成物の前に、それと同時に、又はその後に、１つ又は複数のさらなる医薬品を対象に投与することをさらに含む、実施形態２５の方法を提供する。
本発明の第３０の実施形態は、さらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、実施形態２９の方法を提供する。
本発明の第３１の実施形態は、さらなる医薬品が、ＣＦＴＲモジュレータである、実施形態２９の方法を提供する。
本発明の第３２の実施形態は、さらなる医薬品が、ＣＦＴＲ増強剤である、実施形態２９の方法を提供する。
本発明の第３３の実施形態は、さらなる医薬品が、ＣＦＴＲ増幅剤である、実施形態２９の方法を提供する。
本発明の第３４の実施形態は、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の一水和物形態であって、約２４．６°での、２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する一水和物形態を提供する。
本発明の第３５の実施形態は、Ｘ線粉末回折パターンが、約７．６°、約１２．０°、約１５．６°、約１６．６°、約１８．６°、約１８．９°、約２１．５°、及び約２３．１°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む、実施形態３４の一水和物形態を提供する。
本発明の第３６の実施形態は、実質的に図１Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態３４の一水和物形態を提供する。
本発明の第３７の実施形態は、約１０４．６℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施形態３４の一水和物形態を提供する。
本発明の第３８の実施形態は、実質的に図１Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施形態３４の一水和物形態を提供する。
本発明の第３９の実施形態は、実質的に図１Ｃに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施形態３４の一水和物形態を提供する。
本発明の第４０の実施形態は、約５．０°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド遊離塩基の準安定水和物形態を提供する。
本発明の第４１の実施形態は、Ｘ線粉末回折パターンが、約１５．１°、約１６．３°、約１８．９°、約１９．１°、及び約２０．６°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む、実施形態４０の準安定水和物形態を提供する。
本発明の第４２の実施形態は、実質的に図２Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態４０の準安定水和物形態を提供する。
本発明の第４３の実施形態は、約３４．０℃での吸熱の開始及び１５９．０℃での第２の吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施形態４０の準安定水和物形態を提供する。
本発明の第４４の実施形態は、実質的に図２Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施形態４０の準安定水和物形態を提供する。
本発明の第４５の実施形態は、一水和物形態が、約６．２°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ａを提供する。
本発明の第４６の実施形態は、Ｘ線粉末回折パターンが、約１３．５°、約１６．５°、約１８．５°、約１８．９°、約２０．４°、及び約２４．８°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む、実施形態４５の無水形態Ａを提供する。
本発明の第４７の実施形態は、実質的に図３Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態４５の無水形態Ａを提供する。
本発明の第４８の実施形態は、約１９１．６℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施形態４５の無水形態Ａを提供する。
本発明の第４９の実施形態は、実質的に図３Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施形態４５の無水形態Ａを提供する。
本発明の第５０の実施形態は、一水和物形態が、約５．１°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ｂを提供する。
本発明の第５１の実施形態は、Ｘ線粉末回折パターンが、約８．５°、約１５．３°、約１７．６°、約１９．５°、及び約２１．０°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む、実施形態５０の無水形態Ｂを提供する。
本発明の第５２の実施形態は、実質的に図４Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態５０の無水形態Ｂを提供する。
本発明の第５３の実施形態は、約１５９．２℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施形態５０の無水形態Ｂを提供する。
本発明の第５４の実施形態は、実質的に図４Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施形態５０の無水形態Ｂを提供する。
本発明の第５５の実施形態は、一水和物形態が、約５．４°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ｃを提供する。
本発明の第５６の実施形態は、Ｘ線粉末回折パターンが、約１４．８°、約１５．１°、約１６．９°、約１８．５°、及び約１９．６°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む、実施形態５５の無水形態Ｃを提供する。
本発明の第５７の実施形態は、実質的に図５Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態５５の無水形態Ｃを提供する。
本発明の第５８の実施形態は、約１６６．２℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施形態５５の無水形態Ｃを提供する。
本発明の第５９の実施形態は、実質的に図５Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施形態５５の無水形態Ｃを提供する。
本発明の第６０の実施形態は、約２４．６°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの固体形態を提供する。
本発明の第６１の実施形態は、式ＩＩＩの化合物
Figure 2022547427000036
を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、前記化合物が、非経口的に投与される、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記化合物が、筋肉内に、静脈内に、皮下に、経口的に、肺内に、髄腔内に、局所的に又は鼻腔内に投与される、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記化合物が、全身投与される、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記対象が哺乳動物である、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記対象が霊長類である、上記の方法に関する。
特定の実施形態において、本発明は、前記対象がヒトである、上記の方法に関する。
本明細書に記載される化合物及び中間体は、単離され、化合物それ自体で使用され得る。或いは、塩を形成することが可能な部分が存在する場合、化合物又は中間体は、単離され、その対応する塩として使用され得る。本明細書において使用される際、「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容できる塩」を含む。「薬学的に許容できる塩」という用語は、典型的に生物学的に又は他の形で有害でない、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれに類似の基の存在によって、酸塩及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩が由来し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基とともに形成され得る。
塩が由来し得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩が由来し得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
塩は、塩基性又は酸性部分を含有する化合物から従来の化学的方法によって合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製され得る。このような反応は、典型的に、水中若しくは有機溶媒中、又はこれらの混合物中で行われる。一般に、実施可能である場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及びＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ による“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見出され得る。
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた、添付の実施例及び調製に記載されるものと類似の方法によって調製され得る。
本発明に係る薬学的に許容できる溶媒和物としては、結晶化の溶媒が、同位体で置換された、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯであり得るものが挙げられる。
本発明の化合物が、キラル中心を含んでもよく、したがって様々な立体異性体で存在し得ることが当業者によって認識されよう。本明細書において使用される際、「光学異性体」又は「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体形態のいずれかを指す。置換基が、炭素原子のキラル中心において結合され得ることが理解される。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ体を含む。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すのに使用される。本発明の化合物の立体化学を示すとき、２つのキラル中心の公知の相対及び絶対配置を有する単一の立体異性体は、従来のＲＳ系を用いて示され（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））；公知の相対配置を有するが、絶対配置が不明である単一の立体異性体は、星印で示され（例えば、（１Ｒ＊，２Ｒ＊））；ラセミ体は、２文字で示される（例えば、（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）とのラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＲＳ）；（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ）とのラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＳＲ））。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓ体系にしたがって指定される。化合物が純鏡像異性体である場合、各不斉炭素における立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（－）と示され得る。或いは、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣによって、対応する鏡像異性体／ジアステレオマーについてそれぞれの保持時間によって定義され得る。
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１つ又は複数の不斉中心又は軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学について（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る他の立体異性体を生じさせ得る。
特に規定されない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含む、全てのこのような可能な立体異性体を含むことが意図される。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製されるか、又は従来の技術を用いて分割され得る（例えば、良好な分離を実現する適切な溶媒又は溶媒の混合物を用いた、ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）などのキラルＳＦＣ又はＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムにおいて分離される）。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス－又はトランス－配置を有し得る。全ての互変異性体も、含まれることが意図される。
薬理学及び実用性
本発明の薬剤は、ＴＭＥＭ１６Ａクロライドチャネルを増強するように作用し、且つ、ＴＭＥＭ１６Ａの増強に応答する状態、特に、粘膜への水分供給から恩恵を受ける状態の治療に有用である。
膜貫通メンバー１６Ａ（ＴＭＥＭ１６Ａ、アノクタミン－１（ＡＮＯ１）としても公知である）は、気道上皮において発現されるカルシウム活性化クロライドチャネルである。ＴＭＥＭ１６Ａの増強によって媒介される疾患には、上皮性膜にわたる流体体積の調節と関連する疾患が含まれる。例えば、気道表面液体の体積は、粘液線毛クリアランス及び肺の健康の維持の主要な調節因子である。ＴＭＥＭ１６Ａの増強は、肺上皮からの永続性のある塩化物イオン流を促進し、気道上皮の粘膜側の流体蓄積及び粘液水分供給をもたらし、それによって、粘液クリアランスを促進し、呼吸器組織（肺気道が含まれる）における粘液及び喀痰の蓄積を防止することとなる。こうした疾患には、呼吸器疾患、例えば慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、喘息、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全症、気道感染症（急性及び慢性；ウイルス性及び細菌性）、並びに肺癌が含まれる。ＴＭＥＭ１６Ａの増強によって媒介される疾患には、上皮にわたる異常な流体調節（おそらくその表面上の保護的な表面液体の異常な生理が含まれる）と関連する、呼吸器疾患以外の疾患、例えば、口腔乾燥症（口内乾燥）又は乾性角結膜炎（ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｒｅ）（ドライアイ）も含まれる。さらに、腎臓におけるＴＭＥＭ１６Ａの増強は、利尿作用を促進し、それによって降圧効果を誘発するために使用することができるであろう。
気管支拡張症は、気管支の区域の平滑筋の喪失及び弾性の喪失を伴う、肺（気管支）の太い気道の拡張及び損傷である。生じた気道の歪みは、分泌物が肺から適切に除去されるのを妨げ、細菌を増殖させ、反復性の肺感染症を引き起こす。この疾患は、肺の、ある領域に局在化される可能性もあるし、両方の肺全体に広がる可能性もある。気管支拡張症は、いくつかの感染性、遺伝的、自己免疫性、発生学的、及びアレルギー性障害の最終共通路に相当し、その病因、影響、及び予後は非常に不均質である（Ｃｈａｌｍｅｒｓ ＪＤ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２０１５）。この疾患は、咳嗽、喀痰産生、及び気管支感染症の臨床症候群を特徴とする慢性呼吸器障害であり、多くの患者において、良くない生活の質及び高頻度の増悪を伴う。
気管支拡張症患者は、典型的には、感染性の増悪に対して、所与の長期の抗生物質を与えられる。抗生物質治療にもかかわらず、患者はやはり、頻繁な増悪を受ける。長期のマクロライド系抗生物質及び他の抗生物質は、微生物の抵抗性によって困難になる（Ｐｏｍａｒｅｓ ｅｔ ａｌ ２０１８）。肺上皮におけるＴＭＥＭ１６Ａの増強を介するアニオンの分泌増大は、病的な粘液の水分供給の改善をもたらし、クリアランスを増強することによって粘液線毛クリアランスの調節不全を解決し、したがって、反復性の増悪、慢性感染症、及び粘液調節不全によって推進される進行性の慢性的な組織修復を予防することとなる。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道及び／又は肺胞の異常に起因する、持続性の呼吸器症状（呼吸困難、咳嗽、喀痰産生）及び可逆性不十分な気流制限を特徴とする、肺の慢性の炎症性疾患である。慢性気流制限は、末梢気道疾患（閉塞性細気管支炎）と肺実質の破壊（肺気腫）との混合によって引き起こされる。ＣＯＰＤは、増悪と称される症状悪化の一時的な期間を伴う。増悪は、肺機能低下を推進するＣＯＰＤの自然な経過における重要な事象である（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＣＯＰＤ増悪は、全身性の及び肺の炎症を伴い、炎症メディエーター及び細胞、例えばＴＮＦ－α、ＩＬ－８、ＩＬ－６、ロイコトリエンＢ４、好中球、リンパ球、及び好酸球のレベルの増大が、気道組織において測定されている（Ｂｅａｓｌｅｙ Ｖ．ｅｔ ａｌ．ＣＯＰＤ，Ｉｎｔ Ｊ ｏｆ ＣＯＰＤ ２０１２）。
ＣＯＰＤは、一方では慢性気管支炎、他方では肺気腫を含む様々な疾患を包含し、慢性の咳嗽及び喀痰を特徴とする粘液過剰分泌及び粘膜毛様体機能不全が、増悪速度の増大、肺機能の低下の加速、健康関連の生活の質の悪化、及びひょっとすると死亡率増大を含めた多数の臨床的帰結を有するＣＯＰＤ対象における鍵となる表現型であることから、大抵の個人は、両方の慢性気管支炎のいくつかの特性を有する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＣＯＰＤ患者は、気道脱水と一貫性がある、粘液線毛クリアランスの低下及び粘液固形分の増大を有する。ＴＭＥＭ１６Ａの増強は、気道水分供給を改善し、潜在的にＣＦＴＲ媒介性塩化物イオン分泌のための代替として作用し、したがって、粘液粘度を変化させ、ＣＯＰＤにおける粘液線毛クリアランスを増強することとなる。
喘息は、炎症が気管支を狭く膨潤させ、軽症から生命を脅かすまでの範囲であり得る呼吸困難をもたらす、慢性疾患である。喘息には、内因性の（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、及び細菌感染症後に誘発される喘息が含まれる。喘息の治療は、例えば、喘鳴症状を呈し、「喘鳴のある乳幼児」と診断された又は診断可能である４又は５歳未満の対象、すなわち重要な医学的関心事である確定されている患者カテゴリー、及び初期又は早期と現在しばしば特定される喘息患者の治療を含むものと理解されている（便宜のために、この特定の喘息の条件を、「喘鳴のある乳幼児症候群（ｗｈｅｅｚｙ－ｉｎｆａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」という）。
喘息の治療における予防的有効性は、例えば急性の喘息又は気管支収縮発作の、症候性の発作の頻度又は重症度の低下、肺機能の改善、又は気道過敏性の改善によって証明されることとなる。これは、さらに、他の対症療法、すなわち、症候性の発作が起こった場合に制限する又は中断させることを目的とする治療法、例えば、抗炎症薬（例えば、副腎皮質ステロイド）又は気管支拡張薬の必要性の低下によって証明することができる。喘息における予防的利益は、特に、「モーニングディップ（ｍｏｒｎｉｎｇ ｄｉｐｐｉｎｇ）」を起こしやすい対象において明らかであり得る。「モーニングディップ」は、かなりの割合の喘息患者に共通している、例えば、およそ午前４～６時の間の、すなわち、いずれかの以前に施された喘息の対症療法から、通常実質的に離れた時間の喘息発作を特徴とする、認識されている喘息症候群である。
特定の実施形態において、本発明は、上皮性膜にわたる流体体積の調節と関連する病態、疾患、又は障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、その処置を必要とする対象、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明によれば、化合物又は医薬組成物の「有効用量」又は「有効量」は、上に列挙される疾患、障害又は病態の１つ又は複数の重症度を処置又は軽減するのに有効な量である。
本発明の方法に係る、化合物及び組成物は、上に列挙される疾患、障害又は病態の１つ又は複数の重症度を処置又は軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与され得る。
本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物（例えば、本発明の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容できる担体）として使用される。本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる担体」という用語は、当業者に公知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照）、一般に安全と認められる（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ａｓ ｓａｆｅ）（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存料（例えば、抗菌剤、抗真菌薬）、等張剤、塩、保存料、薬剤安定剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）など及びそれらの組合せを含む。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物におけるその使用が想定される。本明細書の趣旨では、溶媒和物及び水和物が、本発明の化合物及び溶媒（すなわち、溶媒和物）又は水（すなわち、水和物）を含む考えられる医薬組成物である。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製され得る。例えば、バルク薬剤原料（すなわち、本発明の化合物又は化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯体形成剤との錯体））が、上述される賦形剤の１つ又は複数の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的に、薬剤の容易に制御できる投与量を提供し、見栄えが良く且つ扱いやすい製品を患者に与えるために、医薬品剤形に製剤化される。
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬剤を投与するのに使用される方法に応じて、様々な方法で包装され得る。一般に、分配用の物品は、適切な形態で医薬製剤を中に入れる容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属製シリンダーなどの材料を含む。容器は、パッケージの内容物に不注意に触れるのを防ぐために改ざん防止組み合わせ品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）も含み得る。さらに、容器には、容器の内容物を説明するラベルが貼られている。ラベルは、適切な警告も含み得る。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、一般に、非経口又は経口投与として使用するために製剤化される。
例えば、本発明の経口用医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル剤、錠剤、丸薬、粒剤、粉末剤又は坐薬を含む）、又は液体形態（限定はされないが、溶液、懸濁液又は乳剤を含む）で構成され得る。経口用組成物には、ドライパウダー、エアロゾル（ａｒｅｓｏｌ）、又は他の噴霧可能製剤などの、吸入形態も含まれ得る。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に供され得、及び／又は従来の不活性希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びに保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などの補助剤を含有し得る。
典型的に、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡剤混合物；及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料
と一緒に、活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。
吸入のためのドライパウダーの形態の医薬組成物は、
ａ）担体粒子、例えば、ラクトース、マンニトール、及びソルビトールなどの糖
ｂ）滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸金属塩；
ｃ）凝集剤（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）、例えば、ラクトース（無水）及びグルコース（無水）；
ｄ）疎水性シェル形成剤、例えば、ロイシン、トリ－ロイシン、グリシン；
ｅ）発泡剤、例えば、炭酸アンモニウム、ＰＦＯＢ；
ｆ）安定化剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム；
ｇ）放出制御剤、例えば、キトサン及びその副生成物、ヒアルロン酸；
ｈ）吸収促進剤、例えば、クエン酸、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン；
ｉ）安定剤、例えばＳＬＳ；
ｊ）緩衝剤、例えば、Ｌ－ヒスチジン、クエン酸ナトリウム；
ｋ）力制御剤（ｆｏｒｃｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｇｅｎｔ）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸スクロース；
ｌ）ｐＨ調節剤、例えば、ＨＣｌ、硫酸、ＮａＯＨ；
ｍ）マトリックス形成剤、例えば、ラフィノース、トレハロ－ス、マンニトール、ＦＤＫＰ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ；及び／又は
ｎ）抗酸化剤、例えば、メチオニン、グルタチオン、アルギニン
と共に活性成分を含有する、ゼラチン又はプラスチックカプセル中に、又はプラスチック及び／又はホイル封じ込めブリスター中に、含有させることができる。
経口投与に好適な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末剤又は粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤の形態の本発明の化合物を含む。経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野において公知の任意の方法にしたがって調製され、このような組成物は、医薬品として見栄えが良く且つ口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ又は複数の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中で活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシでんぷん、又はアルギン酸；結合剤、例えば、でんぷん、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は消化管中での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって、より長い期間にわたって持続される作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。経口使用のための製剤は、硬ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される）として、又は軟ゼラチンカプセル剤（ここで、活性成分は、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される）として示され得る。
非経口用組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）製剤）は、水性等張性溶液又は懸濁液である。非経口用組成物は、滅菌され得、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などの補助剤を含有し得る。さらに、それらは、他の治療的に有用な物質も含有し得る。組成物は、一般に、従来の混合、造粒又はコーティング方法のそれぞれにしたがって調製され、約０．１～７５％、又は約１～５０％の活性成分を含有する。
対象（例えば、ヒト）において使用するための本発明の化合物又はその医薬組成物は、典型的に、約１００ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ又は０．０１ｍｇ／ｋｇ以下であるが、好ましくは、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ以上の治療用量で、経口的に又は非経口的に投与される。注入によって静脈内に投与される場合、投与量は、静脈内（ｉｖ）製剤が投与される注入速度に応じて決まり得る。一般に、化合物、医薬組成物、又はそれらの組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の病態、処置される障害若しくは疾患又はその重症度に応じて決まる。通常の技術を有する医師、薬剤師、臨床医又は獣医は、障害若しくは疾患を予防し、処置し、又は障害若しくは疾患の進行を抑制するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は摘出臓器、組織及びそれらの標本を用いて、インビトロ又はインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで、例えば、懸濁液として又は水溶液中で、経腸的に、非経口的に、有利には、静脈内に適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０－３モル濃度及び１０－９モル濃度の範囲であり得る。
多形
一態様において、式１の化合物は、多形、水和物、及び溶媒和物の形態をとることができる。ある特定の実施形態において、本発明は、約２４．６°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の一水和物を提供する。別の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、約７．６°、約１２．０°、約１５．６°、約１６．６°、約１８．６°、約１８．９°、約２１．５°、及び約２３．１°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の一水和物形態についてのＸ線粉末回折パターンは、約７．６°、約１２．０°、約１５．６°、約１６．６°、約１８．６°、約１８．９°、約２１．５°、約２３．１°、及び２４．６°でのピークから選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、又は９つの、２θに関する特性ピークを含むことができる。Ｘ線粉末回折パターンは、約１０．９°、約１３．９°、約１５．２°、約１７．１°、約１７．８°、約１９．４°、約２０．１°、約２２．６°、約２３．８°、約２５．３°、約２５．５°、約２６．５°、約２６．９°、約２７．８°、及び約３１．０°でのピークから選択される、１～１５個の、さらなる２θに関する特性ピークをさらに含むことができる。別の実施形態において、遊離塩基の一水和物結晶形態は、実質的に図１Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する。本明細書で使用する場合、用語「約」及び「実質的に」は、２θの値に関して、個々のピークについてのこうした値が、±０．４°変動し得ることを示す。いくつかの実施形態において、個々のピークについての２θの値は、±０．２°変動し得る。
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の一水和物結晶形態は、熱的に特徴付けることができる。一実施形態において、遊離塩基の一水和物結晶形態は、約１０４．６℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。別の実施形態において、遊離塩基の一水和物結晶形態は、実質的に図１Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する。さらなる実施形態において、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の一水和物結晶形態は、微粒子化時に結晶性のわずかな喪失を呈し、１１８．８℃での吸熱を示す改変されたＤＳＣがもたらされる。別の実施形態において、遊離塩基の微粒子化された一水和物結晶形態は、実質的に図１Ｃに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する。本明細書で使用する場合、用語「約」及び「実質的に」は、吸熱、発熱、ベースラインシフトなどの特徴に関して、その値が、±２℃変動し得ることを示す。ＤＳＣについては、観察される温度の変動は、温度変化の速度、並びに試料調製技術及び用いられる特定の機器に依存することとなる。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関する、本明細書で報告される値は、±４℃変動し得る。
別の特定の実施形態において、本発明は、約５．０°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の準安定水和物を提供する。別の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１５．１°、約１６．３°、約１８．９°、約１９．１°、及び約２０．６°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の準安定水和物形態についてのＸ線粉末回折パターンは、約５．０°、約１５．１°、約１６．３°、約１８．９°、約１９．１°、及び約２０．６°でのピークから選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの、２θに関する特性ピークを含むことができる。Ｘ線粉末回折パターンは、約２．５°、約５．９°、約８．０°、約９．６°、約１０．１°、約１４．２°、約１４．４°、約１４．８°、約１６．１°、約１７．３°、約１８．６°、約１９．５°、約２０．０°、約２１．２°、約２１．９°、約２２．２°、約２２．６°、約２３．２°、及び約２３．７°でのピークから選択される、１～１９個の、さらなる２θに関する特性ピークをさらに含むことができる。別の実施形態において、遊離塩基の準安定水和物結晶形態は、実質的に図２Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する。
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の準安定水和物結晶形態は、熱的に特徴付けることができる。一実施形態において、遊離塩基の準安定水和物結晶形態は、約３４．０℃での吸熱の開始及び１５９．０℃での第２の吸熱の開始を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。別の実施形態において、遊離塩基の準安定水和物結晶形態は、実質的に図２Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
別の実施形態において、本発明は、約６．２°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ａを提供する。別の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１３．５°、約１６．５°、約１８．５°、約１８．８°、約２０．４°、及び約２４．８°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の無水Ａ形態についてのＸ線粉末回折パターンは、約６．２°、約１３．５°、約１６．５°、約１８．５°、約１８．８°、約２０．４°、及び約２４．８°でのピークから選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、又は７つの、２θに関する特性ピークを含むことができる。Ｘ線粉末回折パターンは、約７．９°、約８．６°、約１２．６°、約１４．７°、約１６．８°、約１８．３°、約１９．８°、約２１．０°、約２２．８°、約２３．６°、約２４．０°、約２５．１°、約２６．９°、及び約２７．１°でのピークから選択される、１～１４個の、さらなる２θに関する特性ピークをさらに含むことができる。別の実施形態において、遊離塩基の無水形態Ａは、実質的に図３Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する。
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ａは、熱的に特徴付けることができる。一実施形態において、遊離塩基の無水形態Ａは、約１９１．６℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。別の実施形態において、遊離塩基の無水形態Ａは、実質的に図３Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
別の実施形態において、本発明は、約５．１°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ｂを提供する。別の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、約８．５°、約１５．３°、約１７．６°、約１９．５°、及び約２１．０°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の無水Ｂ形態についてのＸ線粉末回折パターンは、約５．１°、約８．５°、約１５．３°、約１７．６°、約１９．５°、及び約２１．０°でのピークから選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの、２θに関する特性ピークを含むことができる。Ｘ線粉末回折パターンは、約４．２°、約６．１°、約１０．３°、約１２．６°、約１４．２°、約１５．７°、約１６．０°、約１６．１°、約１８．７°、約１９．２°、約２０．０°、約２１．５°、約２１．６°、約２３．７°、及び約２６．３°でのピークから選択される、１～１５個の、さらなる２θに関する特性ピークをさらに含むことができる。別の実施形態において、遊離塩基の無水形態Ｂは、実質的に図４Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する。
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ｂは、熱的に特徴付けることができる。一実施形態において、遊離塩基の無水形態Ｂは、約１５９．２℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。別の実施形態において、遊離塩基の無水形態Ｂは、実質的に図４Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
別の実施形態において、本発明は、約５．４°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ｃを提供する。別の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、約１４．８°、約１５．１°、約１６．９°、約１８．５°、及び約１９．６°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の無水形態についてのＸ線粉末回折パターンは、約５．４°、約１４．８°、約１５．１°、約１６．９°、約１８．５°、及び約１９．６°でのピークから選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの、２θに関する特性ピークを含むことができる。Ｘ線粉末回折パターンは、約６．７°、約９．２°、約９．７°、約１０．８°、約１３．４°、約１３．９°、約１５．２°、約１７．３°、約１７．９°、約１９．２°、約２０．２°、約２１．０°、約２１．４°、約２３．１°、及び約２５．２°でのピークから選択される、１～１５個の、さらなる２θに関する特性ピークをさらに含むことができる。別の実施形態において、遊離塩基の無水形態Ｃは、実質的に図５Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する。
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ｃは、熱的に特徴付けることができる。一実施形態において、遊離塩基の無水形態Ｃは、約１６６．２℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。別の実施形態において、遊離塩基の無水形態Ｃは、実質的に図５Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
別の態様において、本発明の技術は、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の一水和物結晶形態を作製するための方法であって、８００ｇのＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の、３．５Ｌメタノールへの溶解、それに続く、段階的な水の添加（添加される水の総量：５．２５Ｌ）を介する沈殿を含む方法を提供する。収率は８４％であった。
別の態様において、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ａを作製するための方法であって、１．５ｇのＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の一水和物結晶形態を、１０ｍＬ酢酸エチル中で、５０℃で２４時間平衡化することと、周囲条件で濾過によって分離することと、５０℃で２時間乾燥させることとを含む方法が提供される。収率は８７％であった。
別の態様において、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ｂを作製するための方法であって、３０ｍｇのＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の一水和物結晶形態を、５０℃で３週間、０．３ｍＬエタノールを用いて平衡化させて懸濁液を得ることと、混合物をスラリー化することと、フィルター遠心分離を介して固体を単離することとを含む方法が提供される。
別の態様において、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ｃを作製するための方法であって、３０ｍｇのＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の一水和物結晶形態を、５０℃で３週間、０．３ｍｌイソプロパノールを用いて平衡化させて懸濁液を得ることと、混合物をスラリー化することと、フィルター遠心分離を介して固体を単離することと、固体を５０℃で乾燥させることとを含む方法が提供される。
別の態様において、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の準安定水和物を作製するための方法であって、４０ｍｇのＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ｂを、２週間の期間、周囲条件に曝露させることを含む方法が提供される。
併用療法
式（Ｉ）の化合物を含めたＴＭＥＭ１６Ａ増強剤は、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、又は鎮咳性薬物物質などの他の薬物物質と組み合わせた使用のための、特に、先に言及したものなどの嚢胞性線維症、喘息、又は閉塞性若しくは炎症性気道疾患の治療における、例えば、こうした薬物の治療活性の増強剤としての、又はこうした薬物の必要とされる投薬量若しくは潜在的副作用を低下させる手段としての、併用治療薬としても有用である。
ＴＭＥＭ１６Ａ増強剤は、ある決まった医薬組成物中で、他の薬物物質と混合することもできるし、他の薬物物質の前に、同時に、又は後に、別に投与することもできる。
したがって、本発明は、ＴＭＥＭ１６Ａ増強剤と、抗炎症性、ＥＮａＣ遮断薬、気管支拡張性、抗ヒスタミン、鎮咳性、抗生物質、上皮性ナトリウムチャネル遮断薬、又はＤＮａｓｅ薬物物質（前記薬物物質は、同じ又は異なる医薬組成物中にある）との組み合わせを含む。
好適な抗生物質には、マクロライド系抗生物質、例えば、トブラマイシン（ＴＯＢＩ（商標））が含まれる。
好適なＤＮａｓｅ薬物物質には、ＤＮＡを選択的に切断する、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（商標））、すなわち、遺伝子組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｒｈＤＮａｓｅ）の高度に精製された溶液が含まれる。ドルナーゼアルファは、嚢胞性線維症を治療するために使用される。
上皮性ナトリウムチャネル遮断薬と抗炎症性薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９、及びＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ－３５１ １２５、ＳＣＨ－５５７００、及びＳＣＨ－Ｄ；武田（Ｔａｋｅｄａ）アンタゴニスト、例えば塩化Ｎ／－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチル－フェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ／，Ｎ／－ジメチル－２／－／－ピラン－４－アミニウム（ＴＡＫ－７７０）；及び米国特許第６，１６６，０３７号明細書（特に請求項１８及び１９）、国際公開第００／６６５５８号パンフレット（特に請求項８）、国際公開第００／６６５５９号パンフレット（特に請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５号パンフレット、及び国際公開第０４／０２６８７３号パンフレットに記載されているＣＣＲ－５アンタゴニストを用いるものである。
好適な抗炎症性薬物には、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、若しくはフロ酸モメタゾン、又は国際公開第０２／８８１６７号パンフレット、国際公開第０２／１２２６６号パンフレット、国際公開第０２／１００８７９号パンフレット、国際公開第０２／００６７９号パンフレット（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９、及び１０１のもの）、国際公開第０３／３５６６８号パンフレット、国際公開第０３／４８１８１号パンフレット、国際公開第０３／６２２５９号パンフレット、国際公開第０３／６４４４５号パンフレット、国際公開第０３／７２５９２号パンフレット、国際公開第０４／３９８２７号パンフレット、及び国際公開第０４／６６９２０号パンフレットに記載されているステロイド；非ステロイド糖質コルチコイド受容体アゴニスト、例えば独国特許第１０２６１８７４号明細書、国際公開第００／００５３１号パンフレット、国際公開第０２／１０１４３号パンフレット、国際公開第０３／８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／８６２９４号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０４／０５２２９号パンフレット、国際公開第０４／１８４２９号パンフレット、国際公開第０４／１９９３５号パンフレット、及び国際公開第０４／２６２４８号パンフレットに記載されているもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカスト及びザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１ １２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１ ８９６５９／ＰＤ１ ６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１ ２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業株式会社）、及び国際公開第９２／１９５９４号パンフレット、国際公開第９３／１９７４９号パンフレット、国際公開第９３／１９７５０号パンフレット、国際公開第９３／１９７５１号パンフレット、国際公開第９８／１８７９６号パンフレット、国際公開第９９／１６７６６号パンフレット、国際公開第０１／１３９５３号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０４号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０５号パンフレット、国際公開第０３／３９５４４号パンフレット、国際公開第０４／０００８１４号パンフレット、国際公開第０４／０００８３９号パンフレット、国際公開第０４／００５２５８号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５０号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第０４／０１８４３１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４４９号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５０号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第０４／０１９９４４号パンフレット、国際公開第０４／０１９９４５号パンフレット、国際公開第０４／０４５６０７号パンフレット、及び国際公開第０４／０３７８０５号パンフレットに開示されているもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えば国際公開第０２／４２２９８号パンフレットに記載されているもの；及びβ－２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、及び特に、ホルモテロール、カルモテロール、並びにその薬学的に許容できる塩又は共結晶、及び国際公開第００７５１１４号パンフレット（この文献を参照によって本明細書に組み込む）の式（Ｉ）の化合物（遊離又は塩又は溶媒和物形態）、好ましくはその実施例の化合物、特に、インダカテロールに相当する式：
Figure 2022547427000037
の化合物、及びその薬学的に許容できる塩又は共結晶、並びに国際公開第０４／１６６０１号パンフレットの式（Ｉ）の化合物（遊離又は塩又は溶媒和物形態）、また、欧州特許第１４４０９６６号明細書、ＪＰ ０５０２５０４５号公報、国際公開第９３／１８００７号パンフレット、国際公開第９９／６４０３５号パンフレット、米国特許出願公開第２００２／００５５６５１号、国際公開第０１／４２１９３号パンフレット、国際公開第０１／８３４６２号パンフレット、国際公開第０２／６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／７０４９０、国際公開第０２／７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／４２１６０号パンフレット、国際公開第０３／４２１６４号パンフレット、国際公開第０３／７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／９１２０４号パンフレット、国際公開第０３／９９７６４号パンフレット、国際公開第０４／１６５７８号パンフレット、国際公開第０４／２２５４７、国際公開第０４／３２９２１号パンフレット、国際公開第０４／３３４１２号パンフレット、国際公開第０４／３７７６８号パンフレット、国際公開第０４／３７７７３号パンフレット、国際公開第０４／３７８０７号パンフレット、国際公開第０４／３９７６２号パンフレット、国際公開第０４／３９７６６号パンフレット、国際公開第０４／４５６１８号パンフレット、国際公開第０４／４６０８３号パンフレット、国際公開第０４／８０９６４号パンフレット、国際公開第０４／１０８７６５号パンフレット、及び国際公開第０４／１０８６７６号パンフレットの化合物が含まれる。
好適な気管支拡張性薬物には、抗コリン又は抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩及びＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、及びグリコピロレート、また 欧州特許第４２４０２１号明細書、米国特許第３，７１４，３５７号、米国特許第５，１７１，７４４号、国際公開第０１／０４１１８号パンフレット、国際公開第０２／００６５２号パンフレット、国際公開第０２／５１８４１号パンフレット、国際公開第０２／５３５６４号パンフレット、国際公開第０３／００８４０号パンフレット、国際公開第０３／３３４９５号パンフレット、国際公開第０３／５３９６６号パンフレット、国際公開第０３／８７０９４号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２２号パンフレット、及び国際公開第０４／０５２８５号パンフレットに記載されているものが含まれる。
好適なデュアル抗炎症性及び気管支拡張性薬物には、米国特許出願公開第２００４／０１６７１６７号明細書、国際公開第０４／７４２４６号パンフレット、及び国際公開第０４／７４８１２号パンフレットに開示されているものなどの、デュアルβ－２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニストが含まれる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、塩酸ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジン、アクチバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、及びテフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）、並びにＪＰ ２００４１０７２９９号公報、国際公開第０３／０９９８０７号パンフレット及び国際公開第０４／０２６８４１号パンフレットに開示されているものが含まれる。
前述のことによれば、本発明はまた、上皮性膜にわたる流体体積の調節と関連する疾患、特に閉塞性気道疾患の治療のための方法であって、遊離形態の、又は薬学的に許容できる塩、水和物、又は共結晶の形態の、式（Ｉ）の化合物を、対象、特に、それを必要とするヒト対象に投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、ＴＭＥＭ１６Ａの増強に応答する状態、特に、閉塞性気道疾患、例えば、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、及び気管支拡張症の治療のための医薬品の製造に使用するための、遊離形態の、又は薬学的に許容できる塩、水和物、又は共結晶の形態の、式（Ｉ）の化合物を提供する。
定義：
本明細書で使用する場合、用語「ＴＭＥＭ１６Ａ」は、膜タンパク質のアノクタミン／ＴＭＥＭ１６ファミリーに属するカルシウム活性化クロライドチャネルを指す。ＴＭＥＭ１６ファミリーは、１０種の現在知られているメンバーを有する。ＴＭＥＭ１６ＡとＴＥＭＥＭ１６Ｂは、最も相同性が高い。ＴＭＥＭ１６Ａポア形成領域は、このファミリー間で高度に保存されている。ＴＭＥＭ１６Ａは、胃腸及び頭頸部癌などのある種の癌細胞上に高いレベルで発現される。ＴＭＥＭ１６Ａは、ａ、ｂ、ｃ、及びｄという名称の４種の公知のスプライスバリアントを有する（表１を参照のこと）。機能性のＴＭＥＭ１６Ａは、次のスプライスバリアントの組み合わせ：ａｃ、ａｂｃ、ａｃｄのもの、又はａｂｃｄアイソフォームであり得る。機能性のクロライドチャネルである、すべてのスプライスバリアントを欠いている公知のアイソフォームは存在しない。ヒトＴＭＥＭ１６Ａの核酸及びアミノ酸配列は、公知であり、例えば、Ｃａｐｕｔｏ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４：３２２（５９０１）５９０－５９４（２００８）に公開されている。アイソフォームの一つ（完全長アミノ酸配列）は、Ｅｎｓｅｍｂｌデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｕｓｗｅｓｔ．ｅｎｓｅｍｂｌ．ｏｒｇ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌのウェブサイトを参照のこと）による、ＮＰ０６０５１３．５＋２２アミノ酸インフレーム挿入バリアントｂ（ＡＮＯ１－００７ ＥＮＳＰ０００００４３３４４５）に相当する。いくつかの他の種におけるＴＭＥＭ１６Ａ配列も、公知である。例えば、マウスＴＭＥＭ１６Ａ（ＮＭ１７８６４２、ＮＰ８４８７５７、Ｇｅｎｅ ＩＤ １０１７７２）及びラットＴＭＥＭ１６Ａ（ＮＭ００１１０７５６４、ＮＰ８４８７５７、Ｇｅｎｅ ＩＤ ３０９１３５）が、公開されている。構造的には、ＴＭＥＭ１６Ａタンパク質は、８個の膜貫通セグメントと、サイトゾル側のアミノ－及びカルボキシ末端を有する。ＴＭＥＭ１６Ａはまた、カルシウム活性化クロライドチャネルであり、且つその全長にわたって、下の表１に記載した配列番号１のアミノ酸配列との少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する、タンパク質を包含する。ＴＭＥＭ１６Ａ核酸配列は、その全長にわたって、下の表１に記載した配列番号２の核酸配列との少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する。
表１．ヒトＴＭＥＭ１６Ａアミノ酸及び核酸配列
ヒトＴＭＥＭ１６Ａのアミノ酸配列（ａｂｃｄ）（配列番号１、１００８アミノ酸）。
Figure 2022547427000038
ヒトＴＭＥＭ１６Ａの核酸配列（配列番号２）
Figure 2022547427000039
Figure 2022547427000040
Figure 2022547427000041
本明細書において使用される際、「ＣＦＴＲ」は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を表す。
本明細書において使用される際、「突然変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子又はＣＦＴＲタンパク質の突然変異を指し得る。「ＣＦＴＲ突然変異」は、ＣＦＴＲ遺伝子の突然変異を指し、「ＣＦＴＲ突然変異」は、ＣＦＴＲタンパク質の突然変異を指す。遺伝子異常又は突然変異、又は一般に遺伝子中のヌクレオチドの変化が、その遺伝子から翻訳されるＣＦＴＲタンパク質の突然変異をもたらす。
本明細書で使用する場合、共結晶は、同じ結晶格子内の、２つ以上の異なる分子、典型的には、医薬品原薬（ＡＰＩ）と共結晶形成体（「共形成体（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）」）からなる、結晶性材料を指す。
本明細書において使用される際、「Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異」又は「Ｆ５０８ｄｅｌ」は、ＣＦＴＲタンパク質内の特異的な突然変異である。突然変異は、５０８位にアミノ酸フェニルアラニンのコドンを含む３つのヌクレオチドの欠失であり、このフェニルアラニン残基を欠くＣＦＴＲタンパク質をもたらす。
本明細書において使用される際の「ＣＦＴＲゲーティング突然変異」という用語は、主な欠陥が、正常なＣＦＴＲと比較して低いチャネル開口確率であるＣＦＴＲタンパク質の産生をもたらすＣＦＴＲ突然変異を意味する（Ｖａｎ Ｇｏｏｒ，Ｆ．，Ｈａｄｉｄａ Ｓ．ａｎｄ Ｇｒｏｏｔｅｎｈｕｉｓ Ｐ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｃｕｅ ｏｆ Ｍｕｔａｎｔ ＣＦＴＲ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ”，Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３：９１～１２０（２００８））。ゲーティング突然変異は、限定はされないが、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄを含む。
本明細書において使用される際、特定の突然変異、例えばＦ５０８ｄｅｌに対して「同型」である患者は、各対立遺伝子上に同じ突然変異を有する。
本明細書において使用される際、特定の突然変異、例えばＦ５０８ｄｅｌに対して「異型」である患者は、一方の対立遺伝子上のこの突然変異、及び他方の対立遺伝子上の異なる突然変異を有する。
本明細書において使用される際、「モジュレータ」という用語は、タンパク質などの生体化合物の活性又は量を増大する化合物を指す。例えば、ＣＦＴＲモジュレータは、ＣＦＴＲの活性又は量を増大する化合物である。ＣＦＴＲモジュレータから得られる活性の増加は、後述されるコレクタ機構又はポテンシエータ機構を介するものであり得る。
本明細書において使用される際、「ＣＦＴＲコレクタ」という用語は、細胞表面における機能性ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させ、イオン輸送の促進をもたらす化合物を指す。
本明細書において使用される際、「ＣＦＴＲポテンシエータ」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増大させ、イオン輸送の促進をもたらす化合物を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ＣＦＴＲ増幅剤」は、細胞が作り出すＣＦＴＲタンパク質の量を増大させる化合物を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ＣＦＴＲ」は、肺を含めた複数の器官における塩及び流体輸送に関与するプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）活性化上皮性アニオンチャネルである、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ＣＦＴＲ媒介性疾患」は、細胞表面でのＣＦＴＲチャネルの数の低下（例えば、合成若しくはプロセシング変異）、又はＣＦＴＲチャネル機能障害（例えば、ゲート開閉若しくはコンダクタンス変異）、又はその両方と関連する疾患を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ＥＮａＣ阻害剤」は、上皮性ナトリウムチャネルの阻害剤を指す。
本明細書において使用される際、本明細書において使用される際の「調節」という用語は、測定可能な量だけ増加又は減少させることを意味する。
本明細書において使用される際、「誘導」という用語は、ＣＦＴＲ活性を誘導するなどの場合、コレクタ、ポテンシエータ、又は他の機構のいずれによるかにかかわらず、ＣＦＴＲ活性を増大させることを指す。
本明細書で使用する場合、用語「粘液線毛クリアランス（ＭＣＣ）」は、肺の主要な先天性防御機構を指す。機能的構成要素は、保護粘膜層、気道表面液体層、及び線毛細胞の表面上の線毛である。
本明細書で使用する場合、用語「吸熱の開始」は、外挿されるベースラインと、融解又は結晶化ピークの開始時の変曲点接線との設計された交差点を指す。ベースライン及び変曲点接線は、温度依存性熱流シグナルから決定される。純粋且つ均質な材料の場合、開始温度は、融解温度として示すことができる。
本明細書で使用する場合、用語「準安定」は、所与の環境条件（すなわち、温度、圧力、水又は溶媒活性）で、準安定形態よりも熱力学的に安定である少なくとも１つのさらなる結晶形態が存在する場合の、化学系の結晶形態（すなわち、無水物、水和物、又は溶媒和物）を指す。結晶形態は、それが、同じ環境条件で存在することができる又は結晶化し得るが、最も安定な形態へのその転移が動力学的に邪魔される（すなわち熱力学的により安定な結晶形態への変換のために、いくらかの活性化エネルギーが必要である）ならば、準安定であるとみなされる
本明細書において使用される際、「喘息」は、内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息及び細菌感染後に誘導される喘息が挙げられる。喘息の処置はまた、喘鳴症状を示しており、大きな医学的関心を集める確立された患者カテゴリーである「喘鳴乳幼児（ｗｈｅｅｚｙ ｉｎｆａｎｔ）」と診断されるか又は診断可能であり、現在、多くの場合、初期又は初期段階の喘息患者として特定される、例えば４歳又は５歳未満の対象の処理を包含するものと理解されるべきである。（便宜上、この特定の喘息症状は、「喘鳴乳幼児症候群（ｗｈｅｅｚｙ－ｉｎｆａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」と呼ばれる）。喘息の処置における予防効果は、症候性発作（例えば、急性喘息又は気管支収縮発作）の頻度又は重症度の低下、肺機能の改善又は気道過敏性の改善によって証明される。それは、他の対症治療、すなわち、症候性発作が起こったときにそれを抑制するか又は停止させるための又はそれを意図した治療、例えば、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）又は気管支拡張剤の必要性の減少によってさらに証明され得る。喘息における予防効果は、特に、「モーニング・ディップ（ｍｏｒｎｉｎｇ ｄｉｐｐｉｎｇ）」の傾向がある対象において明らかであり得る。「モーニング・ディップ」は、広く認められている喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、およそ午前４～６時の間の数時間、すなわち、通常、何らかの前に投与された喘息の対症治療からかなり離れた時点での喘息発作によって特徴付けられる。
「患者」、「対象」又は「個体」は、同義的に使用され、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを指す。この用語は、ヒトなどの哺乳動物を含む。典型的に、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、男性又は女性のヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。
本明細書において使用される際、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の病態、症状、又は障害、又は疾患の軽減又は抑制、又は生物学的活性又は過程のベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患若しくは障害を「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、疾患、病態、若しくは障害に対処することを目的とする患者の管理及びケアを指し、症状若しくは合併症の発生を防ぎ、症状若しくは合併症を軽減し、又は疾患、病態、若しくは障害をなくすための本発明の化合物の投与を含む。
本明細書において使用される際、「処置」、「処置すること」という用語などは、一般に、ＣＦ若しくはその症状の改善又は対象におけるＣＦ若しくはその症状の重症度の軽減を意味する。本明細書において使用される際の「処置」は、限定はされないが、以下を含む：（ｉ）疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅くするか又は停止させるか又は軽減すること）；（ｉｉ）患者によって認識できないものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを軽減又は改善すること；又は（ｉｉｉ）疾患又は障害の開始又は発生又は進行を予防するか又は遅らせること。（ｉｉｉｉ）対象の増加した成長、増加した体重増加、肺内の粘液の減少、改善した膵臓及び／又は肝機能、肺感染症の症状の減少、及び／又は咳又は息切れの回数の減少。これらの病態のいずれかの重症度の改善又は軽減は、当該技術分野において公知の標準的な方法及び技術にしたがって容易に評価され得る。
本明細書において使用される際、対象は、このような対象が、このような処置から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得る場合（好ましくは、ヒト）、処置「を必要とする」。
本明細書において使用される際、「共投与する」という用語は、個体の血液中の２つの活性剤の存在を指す。共投与される活性剤は、同時に又は連続して送達され得る。
「併用療法」又は「と組み合わせて」又は「医薬品組み合わせ」という用語は、本開示に記載される治療学的病態又は障害を処置するための２つ以上の治療剤の投与を指す。このような投与は、一定比率の活性成分を有する単一のカプセル剤中など、ほぼ同時でのこれらの治療剤の共投与を包含する。或いは、このような投与は、各活性成分のための複数の容器、又は別個の容器中での共投与（例えば、カプセル剤、粉末、及び液体）を包含する。粉末及び／又は液体は、投与の前に、再構成されるか又は所望の用量に希釈され得る。さらに、このような投与は、特定の期限なしで、互いに前後して、並行して、又は連続して投与される各タイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に記載される病態又は障害を処置する際の薬剤組み合わせの有益な効果を提供する。
本明細書において使用される際、「任意選択的に置換される」という語句は、「置換又は非置換」という語句と同義的に使用される。一般に、「任意選択的に置換される」という用語は、特定の置換基のラジカルによる所与の構造中での水素ラジカルの置換を指す。特定の置換基は、定義中並びに化合物の説明及びその実施例中で説明される。特に示されない限り、任意選択的に置換される基は、基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において同じか又は異なり得る。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する、完全に飽和した分枝鎖状又は非分枝鎖状炭化水素部分を指す。「Ｃ１～６アルキル」、「Ｃ１～４アルキル」及び「Ｃ１～２アルキル」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。Ｃ１～６アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ－ヘキシルが挙げられる。同様に、アルコキシのアルキル部分（すなわち、アルキル部分）は、上記と同じ定義を有する。「任意選択的に置換される」と示される場合、アルカン基又はアルキル部分は、非置換であるか、又は１つ又は複数の置換基（一般に、パークロロ又はパーフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて１～３つの置換基）で置換され得る。「ハロ置換アルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換を有するアルキル基を指す。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～４アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基、ここで、Ｃ１～４アルキルが、本明細書において定義される通りである）を指す。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。好ましくは、アルコキシ基は、約１～４つの炭素、より好ましくは、約１～２つの炭素を有する。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～４アルコキシ」は、１～４個の炭素原子を有する、完全に飽和した分枝又は非分枝の炭化水素部分を指す。用語「Ｃ１～２アルコキシ」も、それに応じて解釈されることとなる。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり得る（置換基として好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である）。
本明細書において使用される際、「ハロ置換Ｃ１～４アルキル」又は「ハロ－Ｃ１～４アルキル」という用語は、水素原子の少なくとも１つがハロ原子で置換された、本明細書において定義されるＣ１～４アルキル基を指す。ハロ－Ｃ１～４アルキル基は、モノハロ－Ｃ１～４アルキル、ジハロ－Ｃ１～４アルキル又はポリハロ－Ｃ１～４アルキル（パーハロ－Ｃ１～４アルキルを含む）であり得る。モノハロ－Ｃ１～４アルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを有し得る。ジハロ－Ｃ１～４アルキル及びポリハロ－Ｃ１～４アルキル基は、アルキル内に同じハロ原子の２つ以上又は異なるハロ基の組み合わせを有し得る。典型的に、ポリハロ－Ｃ１～４アルキル基は、最大で９、又は８、又は７、又は６、又は５、又は４、又は３、又は２つのハロ基を含有する。ハロ－Ｃ１～４アルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。パーハロ－Ｃ１～４アルキル基は、全ての水素原子がハロ原子で置換されたＣ１～４アルキル基を指す。
本明細書において使用される際、「ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ」又は「ハロ－Ｃ１～４アルコキシ」という用語は、水素原子の少なくとも１つがハロ原子で置換された、本明細書において上に定義されるＣ１～４アルコキシ基を指す。ハロ置換Ｃ１～４アルコキシの非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシ及びジクロロプロポキシなどが挙げられる。
本明細書において使用される際、「ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル」という用語は、水素原子の少なくとも１つがヒドロキシル基で置換された、本明細書において定義されるＣ１～４アルキル基を指す。ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル基は、モノヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル、ジヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル又はポリヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル（パーヒドロキシ－Ｃ１～４アルキルを含む）であり得る。モノヒドロキシ－Ｃ１～４アルキルは、アルキル基内に１つのヒドロキシル基を有し得る。ジヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル及びポリヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル基は、アルキル内に同じヒドロキシル基の２つ以上又は異なるヒドロキシル基の組み合わせを有し得る。典型的に、ポリヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル基は、最大で９、又は８、又は７、又は６、又は５、又は４、又は３、又は２つのヒドロキシ基を含有する。ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシ－メチル、ジヒドロキシ－メチル、ペンタヒドロキシ－エチル、ジヒドロキシエチル、及びジヒドロキシプロピルが挙げられる。パーヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル基は、全ての水素原子がヒドロキシ原子で置換されたＣ１～４アルキル基を指す。
「オキソ」（＝Ｏ）という用語は、二重結合によって炭素又は硫黄原子に結合された酸素原子を指す。例としては、カルボニル、スルフィニル、又はスルホニル基（－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－）、例えば、ケトン、アルデヒド、又は酸の一部、エステル、アミド、ラクトン、又はラクタム基等が挙げられる。
「アリール又はＣ６～１０アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）又は縮合環系（例えば、ナフタレン）を有する６員～１０員芳香族炭素環式部分を指す。典型的なアリール基はフェニル基である。
「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、完全に飽和した炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）を指す。「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
「Ｃ４～６複素環」という用語は、硫黄、酸素及び／又は窒素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４～６個の環原子を有する完全に飽和した単環式環を指す。典型的な「Ｃ４～６複素環」基としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３－ジオキソラニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１ジオキシド、テトラヒドロ－チオピラン１，１－ジオキシド、１，４－ジアゼパニルが挙げられる。
用語「完全に又は部分的に飽和した複素環」は、部分的に又は完全に飽和され、且つ、単環、二環式環（縮合複素環が含まれる）、又はスパイラル（ｓｐｉｒａｌ）環として存在することができる、非芳香環を指す。他に指定のない限り、複素環は、一般に、硫黄、酸素、及び／又は窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子（好ましくは、１、２、又は３個のヘテロ原子）を含有する４～１０員の環である。部分的に飽和した複素環には、複素環がアリール又はヘテロアリール環と縮合された基（例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（又は２，３－ジヒドロインドリル）、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３－ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジニル）も含まれる。本明細書で使用する場合、用語「スパイラル」又は「スピロ」は、両方の環が１つの共通の原子を共有する二環（環系）を意味する。スパイラル環の例としては、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル，－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２ ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、７－アザスピロ［３．５］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、８－アザスピロ［４．５］デカン、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、５－アザスピロ［２．５］オクタン、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン、５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどが挙げられる。
部分的に飽和した又は完全に飽和した複素環としては、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ－ジヒドロイミダゾリル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの基が挙げられる。
「縮合複素環又は８～１０員縮合複素環」環という用語は、４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、３，８ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１Ｈ－ピラゾール、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、又は３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンなどの完全に又は部分的に飽和した基を含む。部分的に飽和した複素環は、複素環が、アリール又はヘテロアリール環（例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（又は２，３－ジヒドロインドリル）、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３－ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジニルなど）に縮合された基も含む。
他に記述のない限り、用語「ヘテロアリール」は、５～６員の芳香環（環系）（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリルなど）内の、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、又はその組み合わせ）を含有する芳香族部分を指す。
「薬学的に許容できる」という語句は、物質、組成物又は剤形が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれにより処置される哺乳動物と化学的に及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
特に規定されない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分（例えば、多形、共結晶、溶媒和物及び／又は水和物）を指す。塩を形成することが可能である部分が存在する場合、塩、特に、薬学的に許容できる塩が同様に含まれる。
本明細書において使用される際、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。あらゆる例の使用、又は本明細書に示される例示的な文言（例えば「など」）は、本発明をより明らかにすることが意図されるに過ぎず、別に権利請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、１つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｒ配置にある。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、１つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｓ配置にある。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｒ Ｒ配置にある。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｒ Ｓ配置にある。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｓ Ｒ配置にある。
一実施形態において、単離された立体異性体としての実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体は、Ｓ Ｓ配置にある。
一実施形態において、実施例の化合物が提供され、ここで、化合物は、ラセミ混合物として１つ又は２つの立体中心を有する。
本発明の中間体及び化合物が、様々な互変異性体で存在してもよく、全てのこのような形態が、本発明の範囲内に包含されることも可能である。「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化などの、プロトンの移動を介した相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２つの環窒素間を移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
一実施形態において、本発明は、遊離形態における、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、塩形態における、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、酸付加塩形態における、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる塩形態における、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物に関する。さらに他の実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる酸付加塩形態における、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物に関する。さらに他の実施形態において、本発明は、遊離形態における、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに他の実施形態において、本発明は、塩形態における、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに他の実施形態において、本発明は、酸付加塩形態における、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに他の実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる塩形態における、実施例の化合物のいずれか１つに関する。さらに別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる酸付加塩形態における、実施例の化合物のいずれか１つに関する。
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）はまた、それらの水和物の形態で得られるか、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的に又は設計によって、薬学的に許容できる溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成してもよく；したがって、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１つ又は複数の溶媒分子との本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬技術分野において一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
水素結合のための供与体及び／又は受容体として作用することが可能な基を含有する本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤とともに共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から調製され得る。このような手順は、結晶化条件下で、式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤とともに、溶液中で粉砕、加熱、共昇華、共融、又は接触させ、それによって形成された共結晶を単離することを含む。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されるものが挙げられる。したがって、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本発明の化合物（その塩、水和物及び溶媒和物を含む）は、本質的に又は設計によって、多形を形成し得る。
本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる説明を考慮して、化学の技術分野において周知のものと類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発材料は、一般に、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈなどの商業的供給源から入手可能であり、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１～１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７～１９９９ ｅｄ．）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）（これもＢｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースから入手可能）に一般に記載される方法によって調製される）。
式（Ｉ）の化合物のさらなる任意選択的な還元、酸化又は他の官能化が、当業者に周知の方法にしたがって行われ得る。この文脈の範囲内で、文脈上特に示されない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の成分でない容易に除去可能な基のみが、「保護基」と示される。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、及びそれらの開裂反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、及びＨ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｅｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２などの標準的な参考文献に記載されている。保護基の特徴は、それらが、例えば加溶媒分解、還元、光分解によって或いは生理学的条件下で（例えば酵素的切断によって）容易に（すなわち、望ましくない二次反応の発生なしで）除去され得ることである。
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩が、当業者に公知の方法で調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、慣例的な方法で、例えば、化合物を、酸又は好適なアニオン交換試薬で処理することによって得られる。塩は、当業者に公知の方法にしたがって、遊離化合物に転化され得る。酸付加塩は、例えば、好適な塩基性薬剤による処理によって転化され得る。
異性体の得られた混合物のいずれも、成分の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
不斉炭素原子を含有する化合物の場合、化合物は、個々の光学活性異性体で又はその混合物として、例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物として存在する。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によって、鏡像異性体混合物を、ジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純鏡像異性体に転化する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。鏡像異性体はまた、市販のキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
本発明は、反応成分がそれらの塩又は光学的に純粋な材料の形態で使用される、本方法の任意の変形例をさらに含む。本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般に知られている方法にしたがって、互いに転化され得る。
例示目的で、以下に示される反応スキームが、本発明の化合物並びに主な中間体を合成するための可能な経路を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の節を参照されたい。特定の出発材料及び試薬が、スキームに示され、後述されているが、他の出発材料及び試薬が、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に代用され得る。さらに、後述される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて、本開示を考慮してさらに変更され得る。
一般的な合成方法
本発明の化合物の以下の例は、本発明を例示する。こうした化合物を調製するための方法を、以下に説明する。
略語：
使用される略語は、当技術分野で通常のもの、又は以下である。
Figure 2022547427000042
Figure 2022547427000043
分析方法
質量スペクトルは、次の構成：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０を伴うＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムの一連の機器から、エレクトロスプレー、化学及び電子衝撃イオン化法を使用する、ＬＣ－ＭＳ、ＳＦＣ－ＭＳ、又はＧＣ－ＭＳシステムで取得した。質量分析計［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で、ＩＣＯＮ－ＮＭＲを使用する、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で実行した。スペクトルは、他に指示のない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に対して関連付けた。
ＬＣ／ＭＳ：
サンプルを、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒に溶解させ、自動化されたサンプルハンドラーを用いて、カラムに直接注入する。以下の方法の１つを用いて、分析を行う。
ＨＰＬＣ条件：
ＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０質量分析計を伴うＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムを使用する
低ｐＨ ｖ００２方法
カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：メタノール、どちらも０．１％ ＴＦＡを含有する
流速 １．０ｍＬ／分
グラジエント ５％～９５％ Ｂ（２．０分）、０．２分 ９５％ Ｂ
２分低ｐＨ ＬＣｖ００３方法
カラム Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、どちらも０．１％ ＴＦＡを含有する
流速 ０．８ｍＬ／分
グラジエント ０．２０分 ５％ Ｂ；５％～９５％ Ｂ（１．３０分）、０．２５分 ９５％ Ｂ
ＲＸＮＭＯＮ酸性方法
カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ３．０×３０ｍｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸、Ｂ：ＡＣＮ
流速 ２．０ｍＬ／分
グラジエント ５％～９５％ Ｂ（２．０分）
ＲＸＮＭＯＮ塩基性方法
カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ３．０×３０ｍｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水＋５ｍＭ 水酸化アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ
流速 ２．０ｍＬ／分
グラジエント ５％～９５％ Ｂ（２．０分）
ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性方法
カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ３．０×３０ｍｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸、Ｂ：ＡＣＮ
流速
グラジエント ４０％～９８％ Ｂ（２．０分）
８分 低ｐＨｖ０１方法
カラム Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １００×２．１ｍｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、どちらも０．１％ギ酸を含有する
流速 ０．７ｍＬ／分
グラジエント ０．０分 ２％ Ｂ；２％～９８％ Ｂ（６．２０分）、１．０分 ９８％ Ｂ
生成物分析 酸性方法
カラム ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＡＣＮ
流速 ２．０ｍＬ／分
グラジエント ２％～９８％ Ｂ（５．０分）
生成物分析 塩基性方法
カラムＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液Ａ：水＋５ｍＭ 水酸化アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ
流速２．０ｍＬ／分
グラジエント ２％～９８％ Ｂ（５．０分）
ＳＦＣ方法１
共溶媒：４０％ ＥｔＯＨ
カラム：Ｌｕｘセルロース－４ ３０×２５０ｍｍ
検出：ＵＶ＠２６０ｎｍ
流速：８０ｇ／分
ＢＰＲ設定点：１２５バール
注入量：５０ｍｇ
ＳＦＣ方法２
共溶媒：４０％ ＭｅＯＨ １０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ
カラム：ＩＣ ２１×２５０ｍｍ
検出：ＵＶ＠２０５ｎｍ
流速：８０ｇ／分
ＢＰＲ設定点：１００バール
ＳＦＣ方法３
共溶媒：４０％ ＥｔＯＨ
カラム：ＩＡ ２１×２５０ｍｍ ５μｍ
検出：ＵＶ＠２７０ｎｍ
流速：８０ｇ／分
ＢＰＲ設定点：１２５バール
注入量：５０ｍｇ
ＳＦＣ方法４
共溶媒：５～５５％ ＭｅＯＨ（１０ｍＭ ＭＨ４ＯＨを用いる）
カラム：Ｌｕｘ セルロース－２ ４．６×１００ｍｍ ５μｍ
検出：ＵＶ＠２５０ｎｍ
流速：５ｍＬ／分
ＳＦＣ方法５
カラム：ＩＢ ２１×２５０ｍｍ
流速：８０ｇ／分
共溶媒：１５％ ＭｅＯＨ １０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ
検出：２６０ｎｍ
ＢＰＲ設定点：１２５バール
注入量：１２ｍｇ
ＳＦＣ方法６
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ２１×２５０ｍｍ
流速：８０ｇ／分
共溶媒：２０％ ＭｅＯＨ
検出：２５４ｎｍ
ＢＰＲ設定点：１２５バール
注入量：１１ｍｇ
分取ＨＰＬＣ方法１
カラム Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ３０×５０ｍｍ ５μｍカラム
溶離液 Ａ：５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ
流速 ７５ｍｌ／分
注入量：１．５ｍｌ注入
分取ＨＰＬＣ方法２：（低ｐＨ ２０～５０％ Ｂ ギ酸）
実験
中間体の調製
本発明の中間体１は、スキーム１にしたがって調製することができる。
スキーム１
Figure 2022547427000044
工程（ａ）は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム触媒及びＸｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、ｃｙ－ＪｏｈｎＰｈｏｓ、又はＲｕＰｈｏｓなどの配位子の存在下での、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はトルエンなどの好適な溶媒中での、又は、不活性雰囲気中で加熱しながらピバル酸、及びＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下でＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、又はＧ３、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３などの市販品として入手可能なあらかじめ形成されたパラジウム配位子付加触媒を使用することによる、オキサゾールの、ハロ芳香族へのＣ－Ｈ挿入反応を含む。
工程（ｂ）は、低温のＴＨＦ中でＬｉＨＭＤＳ又はＬＤＡなどの強塩基を用いて脱プロトン化を行い、それに続いてシュウ酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを添加して、エノイル酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを与え、これを未精製で次の工程に使用することを含む。
工程（ｃ）は、エノイル酢酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体のヒドラジン水和物での処理によるピラゾール環の形成、それに続いて酢酸と共に加熱することを含む。
中間体１：
２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022547427000045
工程１：２－（３－アセチルフェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022547427000046
オキサゾール－５－カルボン酸エチル［ＣＡＳ１１８９９４－８９－１］（７８．０ｇ、５５３ｍｍｏｌ）と１－（３－ブロモフェニル）エタノン［ＣＡＳ ２１４２－６３－４］（１１０ｇ、５５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．４Ｌ）に入れた溶液に、窒素下で、ピバル酸（２４．８ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２９ｇ、１６５９ｍｍｏｌ）、それに続いてトリシクロヘキシルホスフィン（１０．８ｇ、３８．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４．７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、１１０℃に温め、１６時間撹拌した。反応の進行は、出発材料の完全な消費を示すＴＬＣ（３０％酢酸エチル（石油エーテル中）によってモニタリングした。ＲＭを、セライトで濾過し、水及びＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１３６．０ｇ（６７％）の２－（３－アセチルフェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル：中間体１ａを、オフホワイトの固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１９分 ＭＳ ｍ／ｚ；２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ３
工程２：２－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタ－２－エノイル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（Ｚ）－エチル
Figure 2022547427000047
２－（３－アセチルフェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル：中間体１ａ（４０ｇ、１５４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ（ＴＨＦ中）（１８３．７ｍＬ、１８３．７ｍｍｏｌ）を、－７８℃で１時間かけて添加した。このＲＭを、３０分間－７８℃に維持した。シュウ酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［ＣＡＳ ６９１－６４－５］（４０．２４ｇ、１９９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れたものを、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、３０分かけて添加した。得られた溶液を、１０℃で１時間撹拌した。反応の進行は、２－（３－アセチルフェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチルの完全な消費を示すＴＬＣ（２０％酢酸エチル（石油エーテル中）によってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２１５ｇ（８７％）の２－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタ－２－エノイル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（Ｚ）－エチル：中間体１ｂを、茶色の油としてもたらし、これを未精製で次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５７分 ＭＳ ｍ／ｚ；３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ３
工程３：２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022547427000048
２－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタ－２－エノイル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（Ｚ）－エチル（６０．０ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（９．４ｍＬ、１６８．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを１０℃に冷却した。酢酸（２３．１６ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、次いで、温度を７０℃に上げ、ＲＭを１時間撹拌した。反応の進行は、２－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタ－２－エノイル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（Ｚ）－エチルの完全な消費を示すＴＬＣ（２０％酢酸エチル（石油エーテル中）によってモニタリングした。ＲＭを濃縮して、未精製材料を与え、これを飽和ＮａＨＣＯ３に添加し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、水及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～３０％ 酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２５．１ｇ（４７％）の２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル：中間体１を、オフホワイトの固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５３分 ＭＳ ｍ／ｚ；３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５２（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）
本発明の中間体２は、スキーム２にしたがって調製することができる。
スキーム２
Figure 2022547427000049
スキーム２の工程（ａ）は、ＤＣＭ又はジオキサンなどの溶媒中で、ＨＣｌ又はＴＦＡなどの好適な酸を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルエステルを除去してカルボン酸を与えることを含む。
中間体２：３－（３－（５－（エトキシカルボニル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2022547427000050
２－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル：中間体１（１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＴＦＡ（４．０２ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、このＲＭを、ＬＣＭＳによってモニタリングした。３．５時間後、ＲＭを濃縮して、３－（３－（５－（エトキシカルボニル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸：中間体２を、定量的収率でもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．８７分 ＭＳ ｍ／ｚ；３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
本発明の中間体３は、スキーム３にしたがって調製することができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５２（ｓ，１Ｈ）８．０６－８．１６（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）
スキーム３
Figure 2022547427000051
スキーム３の工程（ａ）は、ＴＨＦ、メタノール、又は水中で、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＫＯＴＭＳなどの好適な塩基を使用する、中間体１のエチルエステルのカルボン酸への変換を含む。
中間体３：２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸
Figure 2022547427000052
２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル：中間体１（１５．３８ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＨ（３．２１ｇ、８０ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を、室温で添加した。ＲＭは、速やかに透明な黄色～橙色の溶液になった。４５分後、１５０ｍＬの１０％クエン酸水溶液を添加して、ｐＨ２にした。得られた沈殿を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、定量的収率の２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸：中間体３をもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．９０分 ＭＳ ｍ／ｚ；３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５３（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．０８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）
本発明の中間体４は、スキーム４にしたがって調製することができる。
スキーム４
Figure 2022547427000053
工程（ａ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ、ＨＣＴＵ、又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミンの中間体３との反応を含む。
スキーム４の工程（ｂ）は、ＤＣＭ又はジオキサンなどの溶媒中で、ＨＣｌ又はＴＦＡなどの好適な酸を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルエステルを除去してカルボン酸を与えることを含む。
中間体４：５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022547427000054
工程１：５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547427000055
２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸：中間体３（２０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で撹拌して、微細懸濁液を与えた。ＴＥＡ（２３．５３ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルアミン（１４．４３ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔ３Ｐ（５０％（ＥｔＯＡｃ中））（４９．７ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、５％クエン酸（３００ｍＬ）の添加によってクエンチし、室温で２０分間撹拌した。水層を、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、水、１Ｎ ＮａＯＨ、再び水で、次いでブラインで、順に洗浄した。ＥｔＯＡｃを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２１．６ｇ（８６％）の５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体３ａをもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１２分 ＭＳ ｍ／ｚ；４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
工程２：５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2022547427000056
５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体３ａ（２１．６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に入れた撹拌懸濁液に、ＴＦＡ（４０ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、１８時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。ＲＭを濃縮して、黄色の固体を与えた。この固体を、５０／５０ ＥｔＯＡｃ／水の混合物に懸濁させた。１０Ｎ ＮａＯＨ（５５ｍＬ）の溶液を、ゆっくりと撹拌して、未精製の生成物を水層（ｐＨ１０）に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を取り除き、２５ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを、十分に撹拌しながら水層に添加して、白色の沈殿を得、これを、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１６．８９ｇ（収率９０％の５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸：中間体４を、白色の固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．８４分 ＭＳ ｍ／ｚ；３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７２－３．８５（ｍ，１Ｈ）１．５５－１．６６（ｍ，２Ｈ）１．４４－１．５４（ｍ，２Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）．
本発明の中間体５は、スキーム５にしたがって調製することができる。
スキーム５
Figure 2022547427000057
工程（ａ）は、０℃などの好適な温度としてのテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムなどの試薬を用いる、市販品として入手可能なチオアミドのアルキル化を含む。
工程（ｂ）は、アルキル化された材料の、ＤＣＭなどの好適な溶媒中での、３－ブロモベンゾヒドラジドとの反応を含む。
工程（ｃ）は、ＮＭＰ又はＥｔＯＨなどの溶媒中で中間体：イミノアセテートを、１２０℃又は１８０℃などの好適な温度に加熱して、トリアゾール：中間体５を提供することを含む。
中間体５：５－（３－ブロモフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2022547427000058
工程１：２－（２－（３－ブロモベンゾイル）ヒドラジニル）－２－イミノ酢酸エチル
エチルカルバモチオイルホルマート（ｅｔｈｙｌ ｃａｒｂａｍｏｔｈｉｏｙｌｆｏｒｍａｔｅ）（２５０ｇ、１．８８ｍｏｌ）のジクロロメタン（６．２５Ｌ）溶液に、０℃で、数回に分けて、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３０６ｇ、２．０７ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で４８時間撹拌した。このＲＭに、３－ブロモベンゾヒドラジド（２１３ｇ、９９０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて、０℃で撹拌しながら、ＴＥＡ（２４７ｇ、２．４４ｍｏｌ）の滴下を行った。このＲＭを、４０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた固体を、濾過によって収集し、２ＬのＤＣＭで洗浄して、２３５ｇ（４０％）の２－［（３－ブロモフェニル）ホルモヒドラジド］－２－イミノ酢酸エチルを、白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．８６分 ＭＳ ｍ／ｚ；３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：５－（３－ブロモフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル
窒素下の５Ｌの圧力タンクリアクターに、２－［（３－ブロモフェニル）ホルモヒドラジド］－２－イミノ酢酸エチル（２３５ｇ、７４８．０９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．３５Ｌ）に入れたものを入れた。得られた溶液を、１８０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。この溶液を、６ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、４×２Ｌのブラインで洗浄した。混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（１：３ 酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して、５０．９９ｇ（２３％）の５－（３－ブロモフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル：中間体５を、白色の固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２２分 ＭＳ ｍ／ｚ；２９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １５．２８－１５．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，３Ｈ）．
本発明の中間体６は、スキーム６にしたがって調製することができる。
スキーム６
Figure 2022547427000059
工程（ａ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ、ｐｙＢＯＰ、又はＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬を用いて、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中でアミド形成を行い、中間体６を与えることを含む。
中間体６：Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000060
オキサゾール－５－カルボン酸（３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に入れた溶液を、トリエチルアミン（８．８８ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．１１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、次いでペンタン－３－アミン（６．１８ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、水層を、４：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで２回抽出した。有機層を合わせ、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～１００％ ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））によって精製して、０．８ｇのＮ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドを、黄色の結晶性固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），５．９９－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例の調製
本発明の実施例１は、スキーム７にしたがって調製することができる。
スキーム７
Figure 2022547427000061
工程（ａ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）と中間体２との反応を含む。
スキーム６の工程（ｂ）は、ＴＨＦ、メタノール、又は水などの溶媒中で、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＫＯＴＭＳなどの好適な塩基を使用する、エチルエステルのカルボン酸への変換を含む。
工程（ｃ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ、ＨＯＰＯ／ＤＩＣ、又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ１ＮＨ２）と遊離の酸との反応を含む。
実施例１．０：２－（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000062
工程１：２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－エチル：Ｔ３Ｐの溶液（５０％溶液（ＥｔＯＡｃ中）、３．１１ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を、３－（３－（５－（エトキシカルボニル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸：中間体２（０．８５４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．１８ｍＬ、１５．６６ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－１－シクロプロピルエタンアミン（０．３３３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１３ｍＬ）に入れた溶液に滴下した。２．５時間後、ＲＭを、ＥｔＯＡｃ（約１５０ｍＬ）で希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（２０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、９３９ｍｇ（９１％）の２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－エチルを、白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０８分 ＭＳ ｍ／ｚ；３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．３２（ｍ，１Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸：２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－エチル（０．６０ｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（３．０４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ＲＭを、室温で１撹拌した。クエン酸（１０％、水溶液）を添加して、ＲＭをｐＨ４にした。得られた沈殿を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、定量的収率の（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸をもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１３分 ＭＳ ｍ／ｚ；３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０６－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｓ，１Ｈ），０．５１－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．２７（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
工程３：２－（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル：（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（体積：２．５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．１８３ｍＬ、１．３１０ｍｍｏｌ）、及びＬ－バリンエチルエステル（８３ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加して、無色の溶液を与えた。Ｔ３Ｐ（５０％ ＥｔＯＡｃ）（０．３３８ｍＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この反応物を、室温で撹拌させておいた。反応を、ＬＣＭＳによってモニタリングし、必要に応じて、２４～４８時間かけて、さらなる一定分量のＴ３Ｐを添加した。このＲＭを、ＥｔＯＡｃ、及び１Ｎ ＨＣｌを含む水で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～１０％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製して、０．１２ｇ（５５．１％）の２－（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチルをもたらした。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４２分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６４（ｂｒ．ｓ．，０．３Ｈ）８．５６（ｓ，０．７Ｈ）８．１３－８．２３（ｍ，１Ｈ）８．００－８．０６（ｍ，０．３Ｈ）７．８９－７．９５（ｍ，１．７Ｈ）７．５９－７．６９（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，０．３Ｈ）７．１６（ｓ，０．７Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｍ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，２Ｈ）３．４９－３．５５（ｍ，１Ｈ）２．２４－２．３７（ｍ，１Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，６．８５Ｈｚ，６Ｈ）０．９９－１．０３（ｍ，１Ｈ）０．５３－０．６１（ｍ，１Ｈ）０．４６－０．５３（ｍ，１Ｈ）０．３７－０．４３（ｍ，１Ｈ）０．２５－０．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１．１～１．５３は、工程１及び工程３におけるアミンを市販品として入手可能な適切なアミンと置き換えることによって、実施例１．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例１．１：３－メチル－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000063
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３８分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．１５－４．３５（ｍ，２Ｈ）４．０１－４．１２（ｍ，１Ｈ）２．２４－２．４１（ｍ，１Ｈ）１．６４－１．７９（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｄｔ，Ｊ＝１４．２１，７．４２Ｈｚ，２Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．６９，４．４２Ｈｚ，６Ｈ）０．９４－１．０１（ｍ，６Ｈ）
実施例１．２：（Ｎ－シクロペンチル－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000064
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１９分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．３：（Ｎ－（３，５－ジメチルフェニル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000065
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３２分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．４：３－シクロヘキシル－２－（２－（３－（３－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000066
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．６３分 ＭＳ ｍ／ｚ；５６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性非極性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．１７（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１．５：２－（２－（３－（３－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000067
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３５分 ＭＳ ｍ／ｚ；４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性非極性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．５３－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｄｑ，Ｊ＝９．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．２８（ｄｑ，Ｊ＝９．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１．６：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000068
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１８分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４１（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８１－７．８７（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．０３－４．１４（ｍ，１Ｈ）３．５５－３．６７（ｍ，１Ｈ）１．６４－１．７７（ｍ，２Ｈ）１．５５（五重線の二重線，Ｊ＝１４．４０，７．４０，７．４０，７．４０，７．４０Ｈｚ，２Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）０．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，７Ｈ）０．５６－０．６４（ｍ，１Ｈ）０．５２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．５８，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）０．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４１，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）０．２７－０．３６（ｍ，１Ｈ）
実施例１．７：２－（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000069
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３５分 ＭＳ ｍ／ｚ；４８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性非極性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．５３－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｄｑ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．２８（ｄｑ，Ｊ＝９．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１．８：Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000070
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０６分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ｐｐｍ ８．４６（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．８２，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）３．３０－３．５１（ｍ，２Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）０．９４（ｓ，２Ｈ）０．４２－０．５１（ｍ，２Ｈ）０．３３－０．４０（ｍ，２Ｈ）０．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．９０，４．８９Ｈｚ，３Ｈ）０．１２－０．２３（ｍ，２Ｈ）
実施例１．９：３－メチル－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547427000071
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．１０：（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000072
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４２分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６１－７．６８（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）３．３８－３．５７（ｍ，１Ｈ）２．９３（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．０９－１．２０（ｍ，２Ｈ）０．９８－１．０８（ｍ，１Ｈ）０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ）０．４４－０．５０（ｍ，１Ｈ）０．３５－０．４４（ｍ，５Ｈ）０．１９－０．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１．１１：Ｎ－（２－メチルペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000073
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３３分 ＭＳ ｍ／ｚ；５２４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．１２：２－（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000074
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３８分 ＭＳ ｍ／ｚ；５２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑｑ，Ｊ＝７．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），０．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），０．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．９Ｈｚ，４Ｈ）
実施例１．１３：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000075
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１９分 ＭＳ ｍ／ｚ；４２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．１４：４－（メチルチオ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000076
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２１分 ＭＳ ｍ／ｚ；５２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．１５：２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000077
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；５３９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．１６：２－（４－メチル－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ペンタンアミド）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547427000078
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３３分 ＭＳ ｍ／ｚ；５２４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．１７：Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000079
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２１分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．１８：２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000080
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２４分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ３
実施例１．１９：Ｎ－ベンジル－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000081
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３２分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ３
実施例１．２０：Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000082
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２－７．８７（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）６．５４－６．６３（ｍ，１Ｈ）６．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．９９－４．１２（ｍ，２Ｈ）１．６６－１．８０（ｍ，４Ｈ）１．４８－１．６４（ｍ，４Ｈ）０．９６－１．０６（ｍ，１２Ｈ）
実施例１．２１：（Ｓ）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000083
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．２２：３－メチル－２－（２－（３－（５－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（２Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000084
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３９分 ＭＳ ｍ／ｚ；５３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，０Ｈ），４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔｑ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９Ｈｚ，５Ｈ）．
実施例１．２４：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロヘキシルエチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000085
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．２５：２－（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－（メチルチオ）プロパン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000086
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３０分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
実施例１．２６：４－メチル－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ペンタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000087
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３１分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．２７：Ｎ－（３－シアノフェニル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000088
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２１分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．２８：２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸（Ｒ）－エチル
Figure 2022547427000089
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；５３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．２９：２－（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000090
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分 ＭＳ ｍ／ｚ；５０６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．００（ｍ，９Ｈ），０．６６－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．３２（ｍ，５Ｈ）．
実施例１．３０：Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000091
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１０分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．３１：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000092
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１７分 ＭＳ ｍ／ｚ；５０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．３２：２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）酢酸イソプロピル
Figure 2022547427000093
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１４分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．３３：Ｎ－（３－クロロフェニル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000094
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３１分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．３４：Ｎ－（（１－メチルシクロヘキシル）メチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000095
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．３５：Ｎ－（ヘプタン－４－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000096
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４７分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ３
実施例１．３６：２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000097
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；５３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．３７：２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547427000098
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分 ＭＳ ｍ／ｚ；５５８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．３８：２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－フェニルプロパン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000099
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２７分 ＭＳ ｍ／ｚ；５４４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．３９：２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸（Ｒ）－メチル
Figure 2022547427000100
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２１分 ＭＳ ｍ／ｚ；５１６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．４０：（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000101
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３０分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．４１：２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸（Ｓ）－ベンジル
Figure 2022547427000102
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；５３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．４２：（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシルエチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000103
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．４３：Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000104
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２０分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．４４：３－メチル－２－（２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（Ｒ）－エチル
Figure 2022547427000105
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３８分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．６１－１３．９３（ｍ，１Ｈ）８．８３－９．０１（ｍ，１Ｈ）８．５２（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．９９－８．０３（ｍ，１Ｈ）７．６４－７．７３（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．１１－４．２３（ｍ，３Ｈ）３．７３－３．８４（ｍ，１Ｈ）２．１４－２．２８（ｍ，１Ｈ）１．４２－１．６３（ｍ，５Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，６．８５Ｈｚ，６Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１．４５：（Ｓ）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000106
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１７分 ＭＳ ｍ／ｚ；４２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．４６：（Ｒ）－Ｎ－（３－メチルブタン－２－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000107
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２１分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．４７：３－メチル－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000108
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１９分 ＭＳ ｍ／ｚ；４８２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
実施例１．４８：２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルプロピル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000109
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１０分 ＭＳ ｍ／ｚ；４４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７９（ｄ，Ｊ＝４２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．４８（ｍ，２Ｈ），８．４５－７．９６（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５９－０．１３（ｍ，８Ｈ）．
実施例１．４９：１－（２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000110
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２２分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｔｔ，Ｊ＝１３．２，５．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．５，９．８，８．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１．５０：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸トリフルオロ酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547427000111
ＬＣＭＳ Ｒｔ：４．８５分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８分低ｐＨｖ０２
実施例１．５１：２－メチル－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸トリフルオロ酢酸エチル
Figure 2022547427000112
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４８２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ２
本発明の実施例２．０は、スキーム８にしたがって調製することができる。
スキーム８
Figure 2022547427000113
工程（ａ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ１ＮＨ２）と中間体３との反応を含む。
工程（ｂ）は、ＤＣＭ又はジオキサンなどの好適な溶媒中で、ＴＦＡ又はＨＣｌなどの好適な酸を使用する、ｔｅｒｔ－ブチルエステルのカルボン酸への変換を含む。
工程（ｃ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）と遊離の酸との反応を含む。
実施例２．０：２－（２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000114
工程１：３－（３－（５－（（１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル：Ｔ３Ｐ（５０％溶液（ＥｔＯＡｃ中）、４．６６ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を、２－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（２－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸：中間体３；（１．３９ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、Ｓ－バリンエチルエステル塩酸塩（１．０６６ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３．２７ｍＬ、２３．４７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１９．５ｍＬ）に入れた撹拌懸濁液に滴下し、ＲＭを１８時間、室温で撹拌させておいた。反応を、ＬＣＭＳによってモニタリングし、完了まで、さらなる一定分量の試薬を添加した。このＲＭを、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（１０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１．２８ｇ（６７％）の３－（３－（５－（（１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルをもたらした。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；４８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝２３．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，９Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－３－（３－（５－（（１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸：ＴＦＡ（４．０９ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）を、３－（３－（５－（（１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３．３ｍＬ）に入れた撹拌溶液に添加し、ＲＭを２４時間、室温で撹拌させておいた。このＲＭを濃縮して、１．３７４ｇ（９６％）の（Ｓ）－３－（３－（５－（（１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を、オフホワイトの固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．９３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：２－（２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル：Ｔ３Ｐ（５０％溶液（ＥｔＯＡｃ中）、８４μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－３－（３－（５－（（１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（（Ｓ）－３－（３－（５－（（１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５９μＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）、及び２－アミノ－３－メチルブタン酸（Ｒ）－メチル塩酸塩（１８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．７ｍＬ）に入れた撹拌溶液に滴下し、ＲＭを２．５時間、室温で撹拌させておいた。このＲＭを、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（２０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３２ｍｇ（８３％）の２－（２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル、実施例２．０を、透明なガラス様固体としてもたらした。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１０－１３．６９（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７３－７．９３（ｍ，５Ｈ），７．８０－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝１８．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．８９（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１４分 ＭＳ ｍ／ｚ；５４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
実施例２．１～２．５は、工程１及び工程３におけるアミンを適切なアミンと置き換えることによって、実施例２．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例２．１：２－（５－（３－（５－（（（Ｓ）－１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）－４－メチルペンタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000115
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４２分 ＭＳ ｍ／ｚ；５５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例２．２：２－（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000116
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４２分 ＭＳ ｍ／ｚ；５５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．７７－１４．０３（ｍ，１Ｈ）８．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５１－８．５５（ｍ，１Ｈ）８．１２－８．１９（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．６６－７．７４（ｍ，１Ｈ）４．３０－４．３９（ｍ，２Ｈ）４．１０－４．２２（ｍ，４Ｈ）２．１７－２．２６（ｍ，２Ｈ）１．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．０９，１．２２Ｈｚ，６Ｈ）０．９３－１．０５（ｍ，１２Ｈ）
実施例２．３（ｉ）及び実施例２．３（ｉｉ）：２－（２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（２Ｓ）－エチル及び２－（２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（２Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000117
異性体を、ＳＦＣ方法３を使用して分離した。
実施例２．３（ｉ）：２－（２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（２Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000118
ＳＦＣ分離による、より早い溶出ピーク。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４０分 ＭＳ ｍ／ｚ；５４８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 生成物分析－塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑｄ，Ｊ＝７．１，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．４７－０．３８（ｍ，１Ｈ）．
実施例２．３（ｉｉ）：２－（２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（２Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000119
ＳＦＣ分離による、より遅い溶出ピーク。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４１分 ＭＳ ｍ／ｚ；５４８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 生成物分析－塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑｄ，Ｊ＝７．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８０（ｓ，１Ｈ），０．６４（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），０．４６－０．４０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２．４：２－（２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２－ジフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（２Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000120
ＬＣＭＳ Ｒｔ：２．３７分 ＭＳ ｍ／ｚ；５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 生成物分析－塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １２．５８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．４，１０．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，６Ｈ），０．７４（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｄｄｄｔ，Ｊ＝３０．１，１７．８，８．７，４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２．５：Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000121
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２７分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．６６－１３．８９（ｍ，１Ｈ）８．６１－８．７０（ｍ，１Ｈ）８．５１（ｔ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．３８－３．５２（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，６．６０Ｈｚ，６Ｈ）０．９６－１．０７（ｍ，２Ｈ）０．４６－０．５７（ｍ，２Ｈ）０．３７－０．４４（ｍ，２Ｈ）０．３１（ｄｔ，Ｊ＝９．１１，４．６２Ｈｚ，２Ｈ）０．２４（ｄｔ，Ｊ＝９．４１，４．５８Ｈｚ，２Ｈ）
本発明の実施例３は、スキーム９にしたがって調製することができる。
スキーム９
Figure 2022547427000122
工程（ａ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）と中間体４との反応を含む。
実施例３．０（ｉ）及び３．０（ｉｉ）：Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド、及びＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000123
５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体４）（２．６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に入れた懸濁液に、（１Ｓ）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エタンアミン（１．５１２ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．７６ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（５０％（ＥｔＯＡｃ中））（６．３５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、１０％クエン酸を添加し、ＲＭをＥｔＯＡｃで２×抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（２～７％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製して、１．０３ｇ（４０％）の立体異性体の混合物をもたらした。
立体異性体を、ＳＦＣ方法１によって分離した。
実施例３．０（ｉ）：Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
第１の溶出ピークＲｔ＝６．８分。（７０１ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ、収率２７．９％）。公知の立体中心を参考にして、Ｘ線結晶構造によって立体化学を確認した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：２．０８分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 生成物分析－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ＴＦＡ δ ｐｐｍ ８．５１（ｔ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．０９－８．１９（ｍ，２Ｈ）８．００（ｄｔ，Ｊ＝８．０７，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）４．００（ｄｔ，Ｊ＝８．９３，７．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７４－３．８７（ｍ，３Ｈ）３．５９－３．７１（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．９６（ｍ，２Ｈ）１．４４－１．７３（ｍ，４Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．０（ｉｉ）：Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
第２の溶出ピークＲｔ＝１１．３分。（５８０ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ、２３．収率１２％）。公知の立体中心を参考にして、Ｘ線結晶構造によって立体化学を確認した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：２．０８分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 生成物分析－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ＴＦＡ δ ｐｐｍ ８．５１（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．９８，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｔ，Ｊ＝８．０７，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）４．０８（ｓ，１Ｈ）３．７６－３．８９（ｍ，３Ｈ）３．６１－３．６８（ｍ，１Ｈ）１．８６－１．９７（ｍ，１Ｈ）１．７６－１．８６（ｍ，２Ｈ）１．５５－１．６５（ｍ，３Ｈ）１．４４－１．５５（ｍ，２Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３．１～３．６９は、（１Ｓ）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エタンアミンの適切なアミンとの置き換えによって、実施例３．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例３．１：２－（３－（３－（（１－シクロプロピル－２－メトキシエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000124
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２７分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４３（ｓ，１Ｈ）８．０６－８．１２（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．００－４．１１（ｍ，１Ｈ）３．６５－３．７５（ｍ，３Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）１．６６－１．７９（ｍ，２Ｈ）１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１４．３１，７．０３Ｈｚ，２Ｈ）１．１３－１．２３（ｍ，１Ｈ）１．００（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）０．５０－０．６５（ｍ，３Ｈ）０．３４－０．４３（ｍ，１Ｈ）
実施例３．２：２－（３－（３－（ヘプタン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000125
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４８分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．４８－１３．９８（ｍ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．２７－８．３７（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７－８．０５（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．５６－７．７９（ｍ，１Ｈ）７．１５－７．５５（ｍ，１Ｈ）３．９４－４．０４（ｍ，１Ｈ）３．７４－３．８５（ｍ，１Ｈ）１．５５－１．６６（ｍ，２Ｈ）１．４１－１．５４（ｍ，７Ｈ）１．２４－１．３８（ｍ，４Ｈ）０．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例３．３：３－メチル－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－ベンジル
Figure 2022547427000126
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５０分 ＭＳ ｍ／ｚ；５５８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．７８－１３．９５（ｍ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．２８－８．３４（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６５－７．７４（ｍ，１Ｈ）７．３１－７．４４（ｍ，５Ｈ）５．１９（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，２Ｈ）４．４２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．７５－３．８５（ｍ，１Ｈ）２．１８－２．２８（ｍ，１Ｈ）１．５６－１．６５（ｍ，２Ｈ）１．４４－１．５６（ｍ，２Ｈ）０．９６－１．００（ｍ，２Ｈ）０．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．４（ｉ）、３．４（ｉｉ）、及び３．４（ｉｉｉ）、及び３．４（ｉｖ）：２－（３－（３－（（シクロプロピル－（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000127
立体異性体を、ＳＦＣ方法４によって分離した。
実施例３．４（ｉ）：２－（３－（３－（（シクロプロピル（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000128
３．２０分で溶出されたピーク。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：２．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 生成物分析－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（ＴＦＡ添加）δ ｐｐｍ ８．５０（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．９７－８．０３（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．７４－３．８６（ｍ，２Ｈ）３．６２－３．７０（ｍ，１Ｈ）１．８８－２．００（ｍ，１Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）１．４３－１．６８（ｍ，５Ｈ）１．０４－１．１６（ｍ，１Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）０．４６－０．５６（ｍ，１Ｈ）０．３１－０．４４（ｍ，１Ｈ）０．２５－０．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３．４（ｉｉ）：２－（３－（３－（（シクロプロピル（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000129
３．６７分で溶出されたピーク。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：２．２３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 生成物分析－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（ＴＦＡ添加）δ ｐｐｍ ８．５０（ｓ，１Ｈ）８．２４－８．３４（ｍ，１Ｈ）８．０７－８．１６（ｍ，１Ｈ）７．９６－８．０３（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．６３－７．７１（ｍ，１Ｈ）３．９２－４．０３（ｍ，１Ｈ）３．７３－３．８５（ｍ，２Ｈ）３．６２－３．７２（ｍ，１Ｈ）３．５０－３．５９（ｍ，１Ｈ）１．７２－１．９５（ｍ，４Ｈ）１．５４－１．６５（ｍ，２Ｈ）１．４２－１．５４（ｍ，２Ｈ）１．００－１．１４（ｍ，１Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，６Ｈ）０．５０－０．５９（ｍ，１Ｈ）０．２９－０．３９（ｍ，２Ｈ）０．２０－０．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３．４（ｉｉｉ）：２－（３－（３－（（シクロプロピル（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000130
３．７５分で溶出されたピーク。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：２．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 生成物分析－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（互変異性体）δ ｐｐｍ １３．８８（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ）１３．７２（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ）８．５１（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２－８．２８（ｍ，１Ｈ）７．９０－８．１１（ｍ，３Ｈ）７．５９－７．７４（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｓ，０．５Ｈ）７．２１（ｓ，０．５Ｈ）３．９５－４．０６（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．８４（ｍ，２Ｈ）３．６１－３．７０（ｍ，１Ｈ）３．３９－３．４８（ｍ，１Ｈ）１．８８－２．０２（ｍ，１Ｈ）１．８１（五重線，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）１．５５－１．６９（ｍ，３Ｈ）１．４３－１．５５（ｍ，３Ｈ）１．０５－１．１２（ｍ，１Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，７Ｈ）０．４７－０．５６（ｍ，１Ｈ）０．３７－０．４５（ｍ，１Ｈ）０．２４－０．３６（ｍ，２Ｈ）
実施例３．４（ｉｖ）：２－（３－（３－（（シクロプロピル（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000131
３．９９分で溶出されたピーク。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：２．２３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 生成物分析－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（ＴＦＡ添加）δ ｐｐｍ ８．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）８．０９－８．１５（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．０４，１．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）３．９９（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．７６－３．８５（ｍ，２Ｈ）３．６５－３．７２（ｍ，１Ｈ）３．５０－３．５９（ｍ，１Ｈ）１．８７－１．９７（ｍ，１Ｈ）１．７４－１．８７（ｍ，３Ｈ）１．５５－１．６７（ｍ，２Ｈ）１．４４－１．５４（ｍ，２Ｈ）１．０２－１．１３（ｍ，１Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，６Ｈ）０．５０－０．５８（ｍ，１Ｈ）０．３０－０．３８（ｍ，２Ｈ）０．２２－０．３０（ｍ，１Ｈ）．（いくつかの芳香族プロトンはＴＦＡピークによって隠れている）
実施例３．５：２－（３－（３－（（シクロブチルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000132
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３６分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４１（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８１－７．８８（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．９９－４．１３（ｍ，１Ｈ）３．５２－３．５７（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６９（ｍ，１Ｈ）２．０８－２．２０（ｍ，２Ｈ）１．８８－２．００（ｍ，２Ｈ）１．７６－１．８６（ｍ，２Ｈ）１．６７－１．７５（ｍ，２Ｈ）１．５１－１．６３（ｍ，２Ｈ）１．００（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．６：２－（３－（３－（［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000133
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３０分 ＭＳ ｍ／ｚ；４４８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３５－８．４０（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，２Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）６．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．９７－４．１０（ｍ，１Ｈ）１．６４－１．７８（ｍ，２Ｈ）１．４８－１．６２（ｍ，３Ｈ）０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）０．８３－０．８８（ｍ，２Ｈ）０．６９－０．７４（ｍ，２Ｈ）０．４１－０．４８（ｍ，２Ｈ）０．２１－０．２７（ｍ，２Ｈ）
実施例３．７：２－（３－（３－（（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000134
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４０分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８０－７．８６（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．３０（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．９９，５．２９Ｈｚ，１Ｈ）１．６５－１．７７（ｍ，２Ｈ）１．５６（五重線の二重線，Ｊ＝１４．５２，７．３７，７．３７，７．３７，７．３７Ｈｚ，２Ｈ）１．３２－１．４０（ｍ，１Ｈ）０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）０．４２－０．５３（ｍ，４Ｈ）
実施例３．８：２－（３－（３－（（２－シクロプロピル－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000135
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４５分 ＭＳ ｍ／ｚ；５０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３５（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．９５，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．７６－７．８０（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．００－４．１２（ｍ，１Ｈ）１．６８－１．８１（ｍ，２Ｈ）１．６４（ｓ，３Ｈ）１．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．５５，６．９７Ｈｚ，３Ｈ）１．００（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）０．５７－０．７１（ｍ，４Ｈ）
実施例３．９：２－（３－（３－（（２－イソプロポキシエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000136
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２８分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４４（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２－７．８７（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）６．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．９９－４．１２（ｍ，１Ｈ）３．６９－３．７３（ｍ，４Ｈ）１．６５－１．７９（ｍ，２Ｈ）１．５７（五重線の二重線，Ｊ＝１４．５２，７．３７，７．３７，７．３７，７．３７Ｈｚ，２Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）１．００（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．１０：２－（３－（３－（（１－シクロブチルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000137
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３７分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４１（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．１９－４．３１（ｍ，１Ｈ）３．９９－４．１０（ｍ，１Ｈ）２．３５－２．４６（ｍ，１Ｈ）１．９８－２．１２（ｍ，２Ｈ）１．７７－１．９３（ｍ，４Ｈ）１．６４－１．７５（ｍ，２Ｈ）１．５０－１．６２（ｍ，２Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．１１：（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000138
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１９分 ＭＳ ｍ／ｚ；４４０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３９（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３－７．２７（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）６．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．５２，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．９９－４．１１（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）１．６６－１．７６（ｍ，２Ｈ）１．５１－１．６３（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．００（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，３．４２Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．１２：２－（３－（３－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000139
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．５１（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）６．９８－７．０６（ｍ，１Ｈ）６．０９－６．１５（ｍ，１Ｈ）３．９９－４．１２（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）１．６８－１．７９（ｍ，３Ｈ）１．６０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．２７（ｓ，６Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．１３：２－（３－（３－（（（１－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000140
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０２分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４４（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２－７．８９（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｄｔ，Ｊ＝９．０５，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．３９（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）１．６５－１．７９（ｍ，２Ｈ）１．５２－１．６４（ｍ，２Ｈ）１．１８（ｓ，３Ｈ）０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）０．５４（ｓ，２Ｈ）０．３７－０．４３（ｍ，２Ｈ）
実施例３．１４：Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000141
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３５分 ＭＳ ｍ／ｚ；５２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．１５：２－（３－（３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000142
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．１６：２－（３－（３－（ベンジルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000143
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３０分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．１７：３－シクロヘキシル－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000144
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５５分 ＭＳ ｍ／ｚ；５５０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．６６－１４．０７（ｍ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．４１－４．６１（ｍ，１Ｈ）４．０５－４．２２（ｍ，２Ｈ）３．７４－３．８７（ｍ，１Ｈ）１．７３－１．８０（ｍ，２Ｈ）１．６３－１．７２（ｍ，４Ｈ）１．５６－１．６３（ｍ，３Ｈ）１．４６－１．５５（ｍ，２Ｈ）１．３４－１．４３（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．１０－１．１８（ｍ，２Ｈ）０．９３－１．０３（ｍ，１Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．１８：２－（３－（３－（（シクロヘキシルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000145
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４２分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，２Ｈ）７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０６－７．１４（ｍ，１Ｈ）６．１９－６．３２（ｍ，１Ｈ）４．００－４．１１（ｍ，１Ｈ）３．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ）１．６７－１．８７（ｍ，７Ｈ）１．５１－１．６５（ｍ，３Ｈ）１．１６－１．３５（ｍ，３Ｈ）１．０３－１．１０（ｍ，１Ｈ）０．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．１９：Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（４－（３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ｄｉａｚｉｒｉｎ－３－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000146
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５０分 ＭＳ ｍ／ｚ；５６６．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．２０：３－メチル－１－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル
Figure 2022547427000147
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１９分 ＭＳ ｍ／ｚ；５０８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．２１：２－（３－（３－（（３－イソプロポキシフェニル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000148
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３３分 ＭＳ ｍ／ｚ；５０２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．２２：２－（３－（３－（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000149
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１７分 ＭＳ ｍ／ｚ；５０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．２３：２－（３－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000150
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２４分 ＭＳ ｍ／ｚ；４８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．２４：（Ｓ）－２－（３－（３－（ｓｅｃ－ブチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000151
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１６分 ＭＳ ｍ／ｚ；４２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
ピラゾール実施例３．２５：（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000152
５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（７．８３ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れた懸濁液に、（Ｓ）－１－シクロプロピルエタンアミン（３．４０ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．８９ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（５０％（ＥｔＯＡｃ中））（２５．０５ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、ＬＣＭＳによってモニタリングし、１．２５時間後に精製した。ＲＭを、１００ｍＬの１０％クエン酸でクエンチした。水相を、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、水及びブラインで連続的に洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この未精製の材料を、ＦＣＣ（２～８％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製して、８．０３ｇ（収率８７％）の（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドをもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０１分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（ＴＦＡ添加）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｔ，Ｊ＝８．０７，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｔ，Ｊ＝８．０７，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）３．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．４６，５．１４Ｈｚ，２Ｈ）１．４４－１．５４（ｍ，２Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）０．９６－１．０８（ｍ，１Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，６Ｈ）０．４４－０．５３（ｍ，１Ｈ）０．３６－０．４３（ｍ，１Ｈ）０．２８－０．３５（ｍ，１Ｈ）０．１８－０．２６（ｍ，１Ｈ）
ピラゾール実施例３．２５－メタンスルホネート：メタンスルホン酸（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000153
（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド（１．７５５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を、加熱しながら、アセトニトリル（６０ｍＬ）と２－プロパノール（５ｍＬ）との混合物に溶解した。メタンスルホン酸（０．２７５ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ｒｏｔｏｖａｐで濃縮した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：２．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｐｒｏｄ分析－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．７６，１．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．０７，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）３．７３－３．８４（ｍ，１Ｈ）３．３９－３．５０（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）１．５５－１．６５（ｍ，２Ｈ）１．４４－１．５４（ｍ，２Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）０．９７－１．０７（ｍ，１Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，６Ｈ）０．４４－０．５２（ｍ，１Ｈ）０．３６－０．４３（ｍ，１Ｈ）０．２７－０．３５（ｍ，１Ｈ）０．１９－０．２６（ｍ，１Ｈ）．
ピラゾール実施例３．２５－硫酸塩：硫酸（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000154
（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド（１．１９９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、加熱しながら、アセトニトリル（４０ｍＬ）と２－プロパノール（５ｍＬ）との混合物に溶解した。Ｈ２ＳＯ４（０．１６１ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を、ｒｏｔｏｖａｐで濃縮した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：２．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｐｒｏｄ分析－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５１（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１－８．３５（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．８２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７－８．０２（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）４．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．４７，６．２４Ｈｚ，１Ｈ）３．７３－３．８７（ｍ，１Ｈ）３．３８－３．５１（ｍ，１Ｈ）１．４４－１．６７（ｍ，４Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ）０．９８－１．０７（ｍ，１Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）０．４４－０．５２（ｍ，１Ｈ）０．３７－０．４４（ｍ，１Ｈ）０．２８－０．３７（ｍ，１Ｈ）０．１８－０．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３．２６：（Ｒ）－２－（３－（３－（（１－シアノプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド又は（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シアノプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000155
以下の条件を使用するＳＦＣ方法３による所望される立体異性体の分離により、Ｒｔ＝３．６２分で溶出する鏡像異性体と共に、Ｒｔ＝１．９５分で溶出する１５９ｍｇ（４３％）の所望される異性体がもたらされた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：２．０８分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 生成物分析－酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（ＴＦＡを含む）δ ｐｐｍ ９．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）４．９０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）３．７０－３．８６（ｍ，１Ｈ）１．８５－２．０３（ｍ，２Ｈ）１．５５－１．６６（ｍ，２Ｈ）１．４５－１．５５（ｍ，２Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３．２７：４－メチル－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）ペンタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000156
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３６分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８－７．５７（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）６．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．９９－４．１０（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）１．７４－１．７９（ｍ，２Ｈ）１．６５－１．７３（ｍ，２Ｈ）１．５８（ｔｄ，Ｊ＝１３．７５，６．９７Ｈｚ，２Ｈ）０．９６－１．０４（ｍ，１２Ｈ）
実施例３．２８：２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）－３－フェニルプロパン酸メチル
Figure 2022547427000157
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２４分 ＭＳ ｍ／ｚ；５３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．２９：２－（３－（３－（（２－メチルペンタン－３－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000158
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．３０：１－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022547427000159
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０９分 ＭＳ ｍ／ｚ；４８０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．３１：２－（３－（３－（２－イソプロピルピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000160
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２６分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．３２：２－（３－（３－（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000161
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２４分 ＭＳ ｍ／ｚ；４２２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４３（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，２Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．０５－７．１０（ｍ，１Ｈ）６．２４－６．３３（ｍ，１Ｈ）４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ）３．３５－３．４２（ｍ，２Ｈ）１．６５－１．７８（ｍ，２Ｈ）１．５０－１．６４（ｍ，２Ｈ）１．０６－１．１９（ｍ，１Ｈ）０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）０．５９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１．１０Ｈｚ，２Ｈ）０．３２（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）
実施例３．３３：Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000162
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１３分 ＭＳ ｍ／ｚ；３９６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．３４：２－（３－（３－（（２，６－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000163
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１９分 ＭＳ ｍ／ｚ；４２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．３５：トリフルオロ酢酸（Ｓ）－２－（３－（３－（（３，３－ジメチルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000164
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３７分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５１（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．９２－４．０１（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）１．５６－１．６５（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，７．０９Ｈｚ，２Ｈ）１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０．９２（ｓ，９Ｈ）０．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．３６：２－（３－（３－（（１－メトキシ－３－メチルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000165
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１９分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４４（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）６．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｔｄ，Ｊ＝８．５６，４．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．０１－４．０９（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．９０，４．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．７８，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）１．９９－２．１３（ｍ，１Ｈ）１．６６－１．８０（ｍ，２Ｈ）１．５１－１．６５（ｍ，２Ｈ）１．０５（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．３７：（Ｒ）－２－（３－（３－（（３－メチルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000166
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３７分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．３８：（Ｓ）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（１－フェニルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000167
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．３９：２－（３－（３－（（２－メチル－４－フェニルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000168
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３７分 ＭＳ ｍ／ｚ；５１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．４０：２－（３－（３－（シクロヘキシルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000169
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２４分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．４１：３－メチル－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000170
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１９分 ＭＳ ｍ／ｚ；４８２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．４２：２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000171
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０９分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．４３：２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000172
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３０分 ＭＳ ｍ／ｚ；４２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．４４：（Ｒ）－２－（３－（３－（（１－シクロヘキシルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000173
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４８分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．４５：２－（３－（３－（（４－フルオロベンジル）カルバモイル）－１ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000174
ＬＣＭＳ Ｒｔ：４．１６分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８分低ｐＨｖ０１
実施例３．４６：４－（メチルチオ）－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）ブタン酸（Ｒ）－メチル
Figure 2022547427000175
ＬＣＭＳ Ｒｔ：４．１５分 ＭＳ ｍ／ｚ；５１４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８分低ｐＨｖ０１
実施例３．４７：２－（３－（３－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000176
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０７分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．４８：２－（３－（３－（シクロペンチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000177
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２９分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．４９：（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロヘキシルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000178
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．５０：２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）－３－フェニルプロパン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000179
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２４分 ＭＳ ｍ／ｚ；５３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．５１：（Ｒ）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（１－フェニルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000180
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３５分 ＭＳ ｍ／ｚ；４７２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．５２：３－メチル－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000181
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３９分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５２（ｓ，１Ｈ）８．２７－８．３５（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６５－７．７４（ｍ，１Ｈ）４．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．９７，５．５０Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．８４（ｍ，１Ｈ）２．１６－２．２７（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．１８，６．３６Ｈｚ，２Ｈ）１．４３－１．５４（ｍ，２Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０．９４－１．０１（ｍ，６Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３．５３：２－（３－（３－（（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）プロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000182
使用されるアミンの調製については、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｙｌａｍｉｎｏ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｍｅｔｈｙｌ ｃｙｃｌｏｂｕｔｅｎｅｄｉｏｎｅｓ ａｓ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｉｅｓ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｉｌ Ｊｏｈｎ；Ｗａｔｓｏｎ，Ｓｉｍｏｎ，Ｊａｍｅｓ；Ｐｏｒｔｅｒ，Ｄａｖｉｄ Ａｓｓｉｇｎｅｅ Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ａ．－Ｇ．，Ｓｗｉｔｚ．、国際公開第２００８１４８７９０号パンフレットを参照のこと。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２３分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．５４：Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（２－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000183
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２７分 ＭＳ ｍ／ｚ；４８６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．５５：３－メチル－２－（２－（３－（５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（２Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000184
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分 ＭＳ ｍ／ｚ；５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑｑ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３．５６：（Ｒ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000185
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３１分 ＭＳ ｍ／ｚ；４３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．７０－１３．８０（ｍ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．２６－８．３６（ｍ，１Ｈ）８．０９－８．１６（ｍ，１Ｈ）８．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６４－７．７３（ｍ，１Ｈ）３．７４－３．８５（ｍ，１Ｈ）３．４１－３．５２（ｍ，１Ｈ）１．４６－１．６５（ｍ，４Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）０．９８－１．０８（ｍ，１Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）０．４５－０．５２（ｍ，１Ｈ）０．３７－０．４３（ｍ，１Ｈ）０．３０－０．３６（ｍ，１Ｈ）０．２０－０．２７（ｍ，１Ｈ）
実施例３．５７：２－（４－メチル－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）ペンタンアミド）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547427000186
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；５３９．５ ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．５８：２－（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－４－メチルペンタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000187
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２７分 ＭＳ ｍ／ｚ；５５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １２．２０－１２．６０（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０－７．８１（ｍ，３Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）４．８７－５．００（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）１．７０－１．９３（ｍ，６Ｈ）１．２７－１．５０（ｍ，１Ｈ）１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例３．５９：２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸トリフルオロ酢酸（Ｒ）－エチル
Figure 2022547427000188
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２６分 ＭＳ ｍ／ｚ；５３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．６０：４－メチル－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）ペンタン酸トリフルオロ酢酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000189
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２８分 ＭＳ ｍ／ｚ；５１０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．７２－１４．０４（ｍ，１Ｈ）８．６０－８．７９（ｍ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２６－７．５３（ｍ，１Ｈ）４．４６－４．５８（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．８４（ｍ，１Ｈ）１．７６－１．８７（ｍ，１Ｈ）１．６７－１．７５（ｍ，１Ｈ）１．５５－１．６４（ｍ，３Ｈ）１．４５－１．５５（ｍ，２Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０．８５－０．９９（ｍ，１２Ｈ）
実施例３．６１：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸トリフルオロ酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547427000190
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５６分 ＭＳ ｍ／ｚ；４５６．３ ［Ｍ＋Ｈ－２ｔＢｕ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．８７－６．９５（ｍ，２Ｈ）４．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．０２－４．１１（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）１．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）１．１９（ｓ，９Ｈ）０．９６－１．０８（ｍ，６Ｈ）
実施例３．６２：１－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸トリフルオロ酢酸Ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547427000191
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３６分 ＭＳ ｍ／ｚ；５２２．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．６３：２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸トリフルオロ酢酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000192
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１４分 ＭＳ ｍ／ｚ；４６６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．６４：２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸トリフルオロ酢酸（Ｓ）－ベンジル
Figure 2022547427000193
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ；５３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．６５：２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸トリフルオロ酢酸（Ｒ）－メチル
Figure 2022547427000194
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２１分 ＭＳ ｍ／ｚ；５１６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．６６：２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイルｙｌ－カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）－３－フェニルプロパン酸トリフルオロ酢酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000195
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２７分 ＭＳ ｍ／ｚ；５４４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．６７：トリフルオロ酢酸２－（３－（３－（（（１－モルホリノシクロヘキシル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000196
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．９４分 ＭＳ ｍ／ｚ；５４９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．６８：Ｎ－（２－メチル－４－フェニルブタン－２－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイルイル－カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000197
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３６分 ＭＳ ｍ／ｚ；５１４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例３．６９：２－メチル－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸ヘキサフルオロリン酸プロパン酸ヘキサフルオロリン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547427000198
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２７分 ＭＳ ｍ／ｚ；５１０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
本発明の実施例４．０は、スキーム１０にしたがって調製することができる。
スキーム１０
Figure 2022547427000199
工程（ａ）は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮＥｔ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、様々な鎖長を与えるためのハロアルキルベンジルエーテルを用いて中間体１のアルキル化を行い、分離できない位置異性体生成物の混合物を与えることを含む。
工程（ｂ）は、ＤＣＭ又はジオキサンなどの溶媒中での、ＴＦＡ又はＨＣｌなどの酸での処理による、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの位置異性体の混合物の、カルボン酸への変換を含む。
工程（ｃ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）と、カルボン酸の位置異性体の混合物との反応を含む。
スキーム９の工程（ｄ）は、ＴＨＦ、メタノール、又は水などの溶媒中で、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＫＯＴＭＳなどの好適な塩基を使用する、エチルエステルのカルボン酸への変換を含む。
工程（ｅ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ１ＮＨ２）と、遊離の酸の位置異性体の混合物との反応を含む。
工程（ｆ）は、メタノール、エタノールなどの好適な溶媒中での、カーボンブラック上のＰｄ（０）などの好適なパラジウム触媒を使用する、ベンジル保護基からテザー（ｔｅｔｈｅｒ）のアルコールを遊離させるための水素化、それに続く、所望される位置異性体を得るためのクロマトグラフィーによる位置異性体の分離を含む。
実施例４．０：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000200
工程１：２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル：２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル：中間体１（２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（４．１３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れた混合物を、３×１０～２０ｍＬマイクロ波バイアルに均等に分け、次いでこれを、窒素でフラッシュし、密封し、バイアルあたり４時間、１１０℃で、マイクロ波によって加熱した。次いで、このＲＭをデカンテーションし、合わせた。次いで、有機層を、水（３×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～１０％ ＥｔＯＡｃ／イソ－ヘキサン）によって精製して、１．９０ｇ（６６．９％）の２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチルをもたらした。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，５Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（エトキシカルボニル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸：２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル（９５０ｍｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．６６ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８．４ｍＬ）に入れた混合物を、ＲＴで７２時間撹拌した。このＲＭを濃縮して、８５０ｍｇ（定量的収率）の１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（エトキシカルボニル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を、淡黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｑ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ，５Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル：１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（エトキシカルボニル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（８５０ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）、ペンタン－３－アミン（０．３２２ｍＬ、１．８４２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ ５０％（ＥｔＯＡｃ中）（０．８２２ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、ＲＴで１８時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによってモニタリングし、必要に応じて、さらなる一定分量のＴ３Ｐを添加した。このＲＭを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１．０８ｇ（定量的収率）の２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチルをもたらした。ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ：１．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０－８．１４（ｍ，１Ｈ）８．０３－８．０７（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１９－７．２８（ｍ，５Ｈ）４．８４（ｓ，２Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５８－１．６９（ｍ，２Ｈ）１．４５－１．５６（ｍ，２Ｈ）１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，６Ｈ）
工程４：２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸：２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル（１ｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＫ（２８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦに入れた混合物を、ＲＴで窒素下で１８時間撹拌した。このＲＭを濃縮して、１．０６ｇ（定量的収率）の２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸を、淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５３（ｔ，Ｊ＝１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．００－８．０６（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．０９－７．１７（ｍ，５Ｈ）４．７５（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．４１（ｓ，２Ｈ）３．８１（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．７２－３．７９（ｍ，１Ｈ）１．５０－１．６３（ｍ，２Ｈ）１．３４－１．４８（ｍ，２Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，６Ｈ）
工程５：（Ｓ）－２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）オキサゾール－５－カルボキサミド：２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－シクロプロピルエタン－１－アミン（０．２９８ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ ５０％（ＥｔＯＡｃ中）（０．０８９ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に入れた混合物を、ＲＴで撹拌し、必要に応じて、さらなる一定分量のＴ３Ｐを添加して、反応を完了させた。このＲＭを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）－２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）オキサゾール－５－カルボキサミドをもたらし、これを未精製で次の工程に使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３．
工程６：（Ｓ）－２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）オキサゾール－５－カルボキサミド（８１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、Ｈ－ＣＵＢＥシステムを使用して、１０％ Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔに通過させた。条件：フルＨ２、６０℃。ＲＭは、２時間、システムを再循環させた。このＲＭを濃縮して、４３ｍｇ（５６．８％）の（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド：実施例４．０を、白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３０、ＭＳ ｍ／ｚ ４８０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６６（ｔ，Ｊ＝１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．１３－８．２０（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．６３－１．７６（ｍ，２Ｈ）１．４９－１．６１（ｍ，２Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０５－１．１３（ｍ，１Ｈ）１．００（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，６Ｈ）０．５６－０．６６（ｍ，１Ｈ）０．４８－０．５５（ｍ，１Ｈ）０．４１（ｓ，１Ｈ）０．２８－０．３６（ｍ，１Ｈ）．
実施例４．１～４．５は、工程３及び工程５において市販品として入手可能な適切なアミンと置き換えることによって、実施例４．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例４．１：２－（２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000201
ＬＣＭＳ Ｒｔ：４．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４０．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８分低ｐＨｖ０１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６６（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）４．７１（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｑｄ，Ｊ＝７．０９，３．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８３－３．９４（ｍ，１Ｈ）２．２７－２．３９（ｍ，１Ｈ）１．６３－１．７７（ｍ，２Ｈ）１．５２－１．６２（ｍ，２Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）１．００（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例４．２：２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000202
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） ｐｐｍ ８．６４（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．０７，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．１９－４．２９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．３０（ｄｑ，Ｊ＝１３．６９，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）１．３２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，６Ｈ）１．２９（ｓ，２Ｈ）１．０３－１．０９（ｍ，６Ｈ）０．９８－１．０２（ｍ，１Ｈ）０．８３－０．９３（ｍ，２Ｈ）０．５３－０．６２（ｍ，１Ｈ）０．４４－０．５３（ｍ，１Ｈ）０．３６－０．４３（ｍ，１Ｈ）０．２５－０．３２（ｍ，１Ｈ）
実施例４．３：２－（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000203
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，８Ｈ），０．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），０．４５－０．２８（ｍ，６Ｈ）．
実施例４．４ ２－（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000204
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５６４．４ ［Ｍ＋１］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔｑ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｐ，Ｊ＝１３．７，７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．１６（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｔｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．６７－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．３２（ｍ，６Ｈ）．
実施例４．５ ２－（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000205
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．３ ［Ｍ＋１］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑｑ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．６８－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｔｔ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），０．４６－０．３２（ｍ，４Ｈ）．
本発明の実施例５は、スキーム１１にしたがって調製することができる。
スキーム１１
Figure 2022547427000206
工程（ａ）は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮＥｔ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、様々な鎖長を与えるためのハロアルキルベンジルエーテルを用いて中間体１のアルキル化を行い、分離できない位置異性体生成物の混合物を与えることを含む。
工程（ｂ）は、ＴＨＦ、メタノール、又は水などの溶媒中での、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＫＯＴＭＳなどの好適な塩基を使用する、エチルエステルの位置異性体の混合物の、カルボン酸への変換を含む。
工程（ｃ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ１ＮＨ２）と、カルボン酸の位置異性体の混合物との反応を含む。
工程（ｄ）は、ＤＣＭ又はジオキサンなどの溶媒中での、ＴＦＡ又はＨＣｌなどの酸での処理による、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの位置異性体の混合物の、カルボン酸への変換を含む。
工程（ｅ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）と、遊離の酸の位置異性体の混合物との反応を含む。
工程（ｆ）は、メタノール、エタノールなどの好適な溶媒中での、カーボンブラック上のＰｄ（０）などの好適なパラジウム触媒を使用する、テザーのアルコールを遊離させるための水素化、それに続く、所望される位置異性体を得るためのクロマトグラフィーによる分離を含む。
或いは、工程（ｂ）において、塩基での長時間の処理が、二重に脱保護された二酸を提供することができ、次いで、これを、先に記載した条件を使用する同時ダブルアミド形成にかけることができる。
実施例５．０：２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000207
工程１：２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸：２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル（実施例４．０の合成の工程１による中間体）（２７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＫ（１１４ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を、窒素下で一晩撹拌した。このＲＭを、減圧下で濃縮して、３００ｍｇの２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸を、淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．６８分 ＭＳ ｍ／ｚ；４９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３．
工程２：１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｔｅｒｔ－ブチル：２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（３００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ペンタン－３－アミン（９９μＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ ５０％（ＥｔＯＡｃ中）（５０７μＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２３７μＬ、１．７０３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に入れた混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。このＲＭを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～５０％ ＥｔＯＡｃ／イソ－ヘキサン）によって精製して、１６９ｍｇ（５３．３％）の１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをもたらした。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．７５分 ＭＳ ｍ／ｚ；５５９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６５（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１－８．１８（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．１８－７．２６（ｍ，５Ｈ）４．８６（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｓ，２Ｈ）３．９１－３．９８（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）１．６６－１．７６（ｍ，２Ｈ）１．６０－１．６５（ｍ，１Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）０．９７－１．０１（ｍ，６Ｈ）
工程３：１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸。
１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（６９９μＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に入れた混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。ＲＭを濃縮して、２０７ｍｇの１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を、白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５０分 ＭＳ ｍ／ｚ；５０３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
工程４：２－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル。１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル．ＨＣｌ（３４．７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（５０％（ＥｔＯＡｃ中））（０．１７８ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ中で１８時間撹拌した。このＲＭを、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６８ｍｇ（５１．６％）の２－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチルをもたらした。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．６５分 ＭＳ ｍ／ｚ；６３０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６７（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．０３－８．０７（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．１８－７．２７（ｍ，５Ｈ）４．７９－４．８３（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．１８－４．２９（ｍ，３Ｈ）３．９２（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．１８－２．３１（ｍ，１Ｈ）１．６６－１．７７（ｍ，２Ｈ）１．５３－１．６４（ｍ，２Ｈ）１．２４－１．３４（ｍ，３Ｈ）０．９７－１．０５（ｍ，１２Ｈ）
工程５：２－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸Ｓ）－エチルのエタノール（１０ｍＬ）溶液を、Ｈ－ＣＵＢＥシステムを使用して、１０％ Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔに通過させた。条件：フルＨ２、６０℃。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～５０％ ＥｔＯＡｃ／イソ－ヘキサン）によって精製して、２４ｍｇ（４０．０％）の２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル：実施例５．０を、白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６７（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．０１，１．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．０７，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．９３，５．４４Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．２１－４．３２（ｍ，２Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｓ，１Ｈ）２．２６－２．３７（ｍ，１Ｈ）１．６６－１．７８（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９４，８．６８，７．４６Ｈｚ，２Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．７２，１．３４Ｈｚ，６Ｈ）１．００（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例５．１及び５．２は、工程５において市販品として入手可能な適切なアミンと置き換えることによって、実施例５．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例５．１：（Ｒ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000208
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，７．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄｑ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），０．６３－０．５５（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），０．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性
実施例５．２：Ｎ－シクロペンチル－２－（３－（５－（シクロペンチルカルバモイル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000209
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９２ ［Ｍ＋１］＋；ＲＸＮＭＯＮ塩基性．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３０．８，１５．０，８．１，３．０Ｈｚ，８Ｈ），１．５９（ｄｐ，Ｊ＝１４．４，７．５，６．９Ｈｚ，４Ｈ）．
本発明の実施例６は、スキーム１２にしたがって調製することができる。
スキーム１２１２
Figure 2022547427000210
工程（ａ）は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮＥｔ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ハロアルカン（Ｒ－Ｘ）を用いて中間体１のアルキル化を行い、分離できない位置異性体生成物の混合物を与えることを含む。
スキーム１１の工程（ｂ）は、ＴＨＦ、メタノール、又は水などの溶媒中での、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＫＯＴＭＳなどの好適な塩基を使用する、エチルエステルの位置異性体の混合物の、カルボン酸への変換を含む。
工程（ｃ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ、ＨＡＴＵ、又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ１ＮＨ２）と、カルボン酸の位置異性体の混合物との反応を含む。
工程（ｄ）は、ＤＣＭ又はジオキサンなどの溶媒中での、ＴＦＡ又はＨＣｌなどの酸での処理による、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの位置異性体の混合物の、カルボン酸への変換を含む。
工程（ｅ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）と、遊離の酸の位置異性体の混合物との反応を含む。
工程（ｆ）は、必要であれば、メタノール、エタノールなどの好適な溶媒中での、カーボンブラック上のＰｄ（０）などの好適なパラジウム触媒を使用する、テザーのアルコールを遊離させるためのベンジルエーテル保護基の水素化、それに続く、所望される位置異性体を得るためのクロマトグラフィーによる分離を含む。
或いは、材料を二酸に変換するために、より高い温度で、又はより長い時間、工程（ｂ）のエステルけん化を行うことができる。この二酸を、対称性ビスアミド形成条件にかけることができる。
実施例６．０：
３－メチル－２－（２－（３－（１－（２－モルホリノエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000211
工程１：２－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル
４－（２－ブロモエチル）モルホリン．ＨＢｒ（８６ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル（中間体１）（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素下で１１０℃で１８時間撹拌した。ＲＭを、ＥｔＯＡｃと水に分配させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の生成物を、分取ＨＰＬＣ方法２：低ｐＨ ２０～５０％ Ｂによって精製して、２４ｍｇ（１７．６％）の２－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチルをもたらした。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
工程２：３－（３－（５－（エトキシカルボニル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
２－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１４９μＬ、１．９３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００μＬ）に入れた溶液を、ＲＴで１８時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、この未精製の材料を、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３．
工程３：２－（３－（１－（２－モルホリノエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル
３－（３－（５－（エトキシカルボニル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ペンタン－３－アミン（１４μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ ５０％（ＥｔＯＡｃ中）（９５μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４５μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に入れた混合物を、ＲＴで３時間撹拌した。ＲＭを、水とＥｔＯＡｃに分配させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。次いで、合わせた有機層を濃縮して、７７ｍｇの２－（３－（１－（２－モルホリノエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチルを与え、これを未精製で次の工程に使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
工程４：２－（３－（１－（２－モルホリノエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸
２－（３－（１－（２－モルホリノエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル（７７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）とＴＭＳＯＫ（２８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中で一晩撹拌した。このＲＭを濃縮して、７３ｍｇの２－（３－（１－（２－モルホリノエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸を与え、これを未精製で次の工程に使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
工程５：３－メチル－２－（２－（３－（１－（２－モルホリノエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－エチル
２－（３－（１－（２－モルホリノエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（７７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル．ＨＣｌ（２９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ ５０％（ＥｔＯＡｃ中）（１４３μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６７μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）に入れた混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。このＲＭを、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。この未精製の材料を、分取ＨＰＬＣ（方法：低ｐＨ ２０～５０％ Ｂ）によって精製して、１７ｍｇ（１６．６％）の３－メチル－２－（２－（３－（１－（２－モルホリノエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－エチルをもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ６０９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９３－７．９６（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）４．８３－４．８７（ｍ，２Ｈ）４．４９－４．５７（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，１Ｈ）３．７３－３．８０（ｍ，３Ｈ）３．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．８４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）２．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．６４－１．７７（ｍ，２Ｈ）１．５１－１．６２（ｍ，２Ｈ）１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，１．２２Ｈｚ，６Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例６．１～６．５は、適切なアミン及びブロモ－アルキル種と置き換えることによって、実施例６．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例６．１：２－（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（２Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000212
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ ６１８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．６７－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｑｔ，Ｊ＝５．５，３．４Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例６．２：（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000213
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），０．６７－０．５９（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６．３：Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000214
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０３－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．２４（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．１５（ｍ，２Ｈ）．
実施例６．５：２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（２Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000215
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ ６３８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
本発明の実施例７は、スキーム１３にしたがって調製することができる。
スキーム１３
Figure 2022547427000216
工程（ａ）は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中での、ＮＥｔ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、ハロアルカン（Ｒ４－Ｘ）を用いた好適なピラゾールのアルキル化を含む。
工程（ｂ）は、ＴＨＦ、メタノール、又は水などの溶媒中での、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＫＯＴＭＳなどの好適な塩基を使用する、エチルエステルのカルボン酸への変換を含む。
工程（ｃ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ１ＮＨ２）とカルボン酸との反応を含む。
工程（ｄ）は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム触媒及びＸｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、ｃｙ－ＪｏｈｎＰｈｏｓ、又はＲｕＰｈｏｓなどの配位子の存在下での、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はトルエンなどの好適な溶媒中での、又は、不活性雰囲気中で加熱しながらピバル酸、及びＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下でＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、又はＧ３、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３などの市販品として入手可能なあらかじめ形成されたパラジウム配位子付加触媒を使用することによる、オキサゾールの、ハロ芳香族へのＣ－Ｈ挿入反応を含む。
工程（ｅ）は、ＴＨＦ、メタノール、又は水などの溶媒中で、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＫＯＴＭＳなどの好適な塩基を使用する、エチルエステルのカルボン酸への変換を含む。
工程（ｆ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）と遊離の酸との反応を含む。
実施例７．０：３－メチル－２－（１－（２－モルホリノエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000217
工程１：５－ヨード－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル、３－ヨード－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
４－（２－クロロエチル）モルホリン．ＨＣｌ（１．０４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７８６μＬ、５．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に入れた混合物に、５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１１０℃で２時間、マイクロ波装置内で撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３の第２の部分（６１２ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを、１１０℃で２時間、マイクロ波にかけた。ＲＭを濾過して固体のＣｓ２ＣＯ３を除去し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。有機濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ：（０～５０％ ＥｔＯＡｃ／イソ－ヘキサン）によって精製して、４５９ｍｇの３－ヨード－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
工程２：２－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－５－カルボン酸
２－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－５－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＫ（１４４ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）に入れた混合物を、ＲＴで窒素下で一晩撹拌した。ＲＭを濃縮して、２５１ｍｇの２－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－５－カルボン酸を、白色の固体として与え、これを未精製で次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
工程３：２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
２－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、ペンタン－３－アミン（１２０μＬ、１．０２６ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ ５０％ ＥｔＯＡｃ（８３３μＬ、１．３９９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３９０μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで７２時間撹拌した。ＲＭを、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２７３ｍｇの２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドを、白色の固体として与え、これを未精製で次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
工程４：１－（２－モルホリノエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド（８９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、次亜ジホウ酸（ｈｙｐｏｄｉｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（７１ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（７８ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）に入れた混合物を、８０℃で窒素下で２時間撹拌した。次いで、３－ヨード－１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のエタノール（５００μＬ）溶液、それに続いて ２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（３９６μＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＲＭを、８０℃で窒素下で６時間、再び撹拌した。ＲＭを、ＥｔＯＡｃと水に分配させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、１５８ｍｇの１－（２－モルホリノエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルを、黄色の油として与え、これを未精製で次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
工程５：１－（２－モルホリノエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
１－（２－モルホリノエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１５８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＫ（１１９ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れた混合物を、ＲＴで窒素下で１８時間撹拌した。このＲＭを、減圧下で濃縮して、２４０ｍｇの１－（２－モルホリノエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を、淡黄色の固体として与え、これを未精製で次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
工程６：３－メチル－２－（１－（２－モルホリノエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－エチル
１－（２－モルホリノエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２４０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル．ＨＣｌ（７４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％（ＥｔＯＡｃ中））（２７４μＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１９３μＬ、１．３８３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に入れた混合物を、ＲＴで１８時間撹拌した。このＲＭを、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、分取ＨＰＬＣ方法：低ｐＨ ２０～５０％ Ｂによって精製して、２４ｍｇ（８．１３％）の３－メチル－２－（１－（２－モルホリノエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）ブタン酸（Ｓ）－エチルを、白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ６０９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
本発明の実施例８は、スキーム１４にしたがって調製することができる。
スキーム１４
Figure 2022547427000218
工程（ａ）は、低温のエタノール中でのナトリウムエトキシドなどの塩基を用いた脱プロトン化、それに続くシュウ酸ジ－エチルの添加を含む。
工程（ｂ）は、エノイル酢酸エチルの、ヒドラジン水和物、及び酢酸などの酸での処理による、ピラゾール環の形成を含む。
工程（ｃ）は、２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジンなどの好適な塩基を用いる、ＴＨＦなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）の、エチルエステルとの反応を行い、アミドを与えることを含む。
工程（ｄ）は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中での、ＮＥｔ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、ハロゲン化アルキル（Ｒ４－Ｘ）のピラゾールへの付加、又は好適なエポキシドのＳＮ２開環を含む。
工程（ｅ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ１ＮＨ２）と遊離の酸との反応を含む。
工程（ｆ）は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム触媒及びＸｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、ｃｙ－ＪｏｈｎＰｈｏｓ、又はＲｕＰｈｏｓなどの配位子の存在下での、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はトルエンなどの好適な溶媒中での、又は、不活性雰囲気中で加熱しながらピバル酸、及びＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下でＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、又はＧ３、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３などの市販品として入手可能なあらかじめ形成されたパラジウム配位子付加触媒を使用することによる、オキサゾールの、ハロフェニルピラゾールへのＣ－Ｈ挿入反応を含む。
或いは、工程（ｆ）を、オキサゾールで置換された好適なエステルに対して実施することができ、次いで、これを使用して、所望される最終のアミドを入手することができる。
実施例８．０：（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000219
４－（３－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソブタ－３－エノン酸（Ｚ）－エチル
Figure 2022547427000220
１－（３－ブロモフェニル）エタノン（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ ＥｔＯＨに入れた溶液に、０℃でナトリウムエトキシド溶液（２．０６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）（２１％ ＥｔＯＨ中）、それに続いてシュウ酸ジエチル（０．８１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを、室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理した。有機層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１．２ｇ（８０％）の４－（３－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソブタ－３－エノン酸（Ｚ）－エチルを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．７０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３００．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：５－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
４－（３－ブロモフェニル）－２，４－ジオキソブタン酸エチル（１．２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ヒドラジン一水和物（０．２２１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２５３ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１８時間撹拌した。この混合物を、濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料をＦＣＣ（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１．０４ｇ（８８％）の５－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
工程３：（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、５－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－シクロプロピルエタンアミン（１．０８３ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）、２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン（０．１１８ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を、マイクロ波によって１４０℃で２時間加熱した。この混合物を、濃縮し、ＦＣＣ（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、０．８１ｇ（７１．５％）の（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
工程４：（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２，２－ジメチルオキシラン（０．１９９ｍＬ、２．２４４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８７ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
工程５：（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
ピバル酸（１０．０５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１（８．９７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、バイアル内で合わせた。（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液、それに続いて中間体６（９０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。この未精製の材料を、分取ＨＰＬＣ方法１によって精製して、２０．５ｍｇ（１６．４％）の（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドを提供した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．００（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔｔ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），０．６４－０．５３（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｄｑ，Ｊ＝９．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．２９（ｄｑ，Ｊ＝９．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８．１及び８．２は、適切なアミン及びハロ－アルキル種と置き換えることによって、実施例８．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例８．１（ｉ）及び８．１（ｉｉ）：２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（２Ｓ）－メチル及び２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（２Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000221
これらの２つの異性体を、ＳＦＣ方法５によって分離した。
実施例８．１（ｉ）：２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（２Ｓ）－メチル：
ＳＦＣ方法５によって、より早く溶出するジアステレオマー。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－０．９１（ｍ，７Ｈ），０．５４－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．２９（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例８．１（ｉｉ）：２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（２Ｓ）－メチル
ＳＦＣ方法５によって、より遅く溶出するジアステレオマー。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，７Ｈ），０．５３－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２９（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．２０（ｍ，１Ｈ）．
実施例８．２：Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000222
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０７－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．３７（ｍ，４Ｈ），０．３６－０．１８（ｍ，４Ｈ）．
本発明の実施例９は、スキーム１５にしたがって調製することができる。
スキーム１５
Figure 2022547427000223
工程（ａ）は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中での、ＮＥｔ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、ハロゲン化アルキル（Ｒ４－Ｘ）のピラゾールへの付加、又は好適なエポキシドのＳＮ２開環を含む。或いは、ヒドロキシル基を有するテザーを露出させるために、ベンジル保護基を除去するための、メタノール又はエタノールなどの溶媒中での、Ｐｄ（０）を含む水素化のさらなる工程を実施することができる。
実施例９．０：（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000224
（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド（実施例３．２５）（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、２－（２－クロロエトキシ）プロパン（２４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５７４ｍＬ）に入れた撹拌懸濁液を、９０℃で４２時間加熱した。このＲＭを、１：１ ＥｔＯＡｃ：ジエチルエーテル（７０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（５～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２２ｍｇ（３４．９％）の（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドをもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９９－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），０．５３－０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｄｑ，Ｊ＝９．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．２３（ｄｑ，Ｊ＝９．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９．１～９．８は、適切なアミン及びブロモ－アルキル種と置き換えることによって、実施例９．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例９．１：２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000225
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），０．５３－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２８（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．１９（ｍ，１Ｈ）．
実施例ピラゾールテザー９．２（ｉ）及び９．２（ｉｉ）：２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド及び２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000226
実施例９．２（ｉ）：
２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000227
Ｐ１－１、ＳＦＣ方法６によってより早く溶出するジアステレオマー。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．４４（ｍ，３Ｈ），０．４４－０．３０（ｍ，６Ｈ），０．３０－０．１８（ｍ，３Ｈ）．
実施例９．２（ｉｉ）：
２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000228
Ｐ１－２、ＳＦＣ方法６によってより遅く溶出するジアステレオマー。（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．４５（ｍ，３Ｈ），０．４４－０．２０（ｍ，９Ｈ）．
実施例９．３：（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000229
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性
ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄｔ，Ｊ＝２８．７，７．８，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔｔ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－０．９３（ｍ，７Ｈ），０．６３－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｄｄｑ，Ｊ＝４２．６，９．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９．４：２－（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000230
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．６５－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．３８（七重線，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例９．５：２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000231
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性
ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑｔ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｔ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．９，７．４，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），０．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．４３－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．２６（ｍ，１Ｈ），０．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９．６：２－（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000232
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ塩基性
ＬＣＭＳ：ＭＳ ｍ／ｚ ５９２ ［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣピークＲｔ＝１．５１分；純度＞９５％；ＲＸＮＭＯＮ塩基性。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑｑ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．２３－０．９４（ｍ，９Ｈ），０．６５－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．３２（ｍ，６Ｈ）
実施例９．７：２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000233
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６６（ｓ，１Ｈ）８．１２－８．２７（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．５８－７．６５（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）４．７１（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８４－３．９６（ｍ，２Ｈ）１．６５－１．７８（ｍ，４Ｈ）１．５０－１．６４（ｍ，４Ｈ）１．００（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，２．９３Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例９．８：
（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000234
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６４（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１２－８．１７（ｍ，１Ｈ）７．９９－８．０４（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８７－３．９４（ｍ，１Ｈ）３．４５－３．５１（ｍ，１Ｈ）１．６４－１．７５（ｍ，２Ｈ）１．５１－１．６４（ｍ，２Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．０１－１．０７（ｍ，１Ｈ）０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，６Ｈ）０．５５－０．６１（ｍ，１Ｈ）０．４５－０．５４（ｍ，１Ｈ）０．３６－０．４４（ｍ，１Ｈ）０．２４－０．３２（ｍ，１Ｈ）．
本発明の実施例１０は、スキーム１６にしたがって調製することができる。
スキーム１６
Figure 2022547427000235
工程（ａ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ１ＮＨ２）と中間体１との反応を含む。
工程（ｂ）は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中での、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、ハロゲン化アルキル（Ｒ４－Ｘ）のピラゾールへの付加、又は好適なエポキシドのＳＮ２開環を含む。好適な温度及び時間を用いてＳＮ２反応を促進する過程で、塩基はまた、ｔｅｒｔ－ブチルエステルを加水分解して、遊離の酸を与えることができる。
工程（ｄ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）と遊離の酸との反応を含む。
実施例１０．０：２－（３－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000236
工程１ ５－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｔｅｒｔ－ブチル
２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（中間体１）（０．４７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び塩酸ジシクロプロピルメタンアミン（０．２１５ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．５１３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５５３ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ、水、及びブラインで抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、ＦＣＣ（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、０．４７ｇ（７９％）の５－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１９－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝２３．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９Ｈ），１．１６（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．３８（ｔｑ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，４Ｈ），０．３１－０．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５７分、ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋；４４９．３、ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性
工程２：３－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
５－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルオキシラン（９６ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化した（ｐＨ２）。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた３－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を、未精製で次の工程に使用した
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），０．６０－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３４（ｍ，４Ｈ），０．３０－０．２０（ｍ，２Ｈ）．
工程３：２－（３－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
３－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ溶液に、０℃で、２－アミノ－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル塩酸塩（２０．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、１０％ ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）（×２）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３２ｍｇ（収率５２％）の２－（３－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチルを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝３４．８，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，６Ｈ），０．６１（ｔｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），０．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，３．９，２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．３７（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．６，５．３，２．７Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１０．１及び１０．２は、適切なアミン及びハロ－アルキル種と置き換えることによって、実施例１０．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例１０．１：Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000237
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．６１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．３８－３．５４（ｍ，２Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）０．９２－１．０６（ｍ，２Ｈ）０．４５－０．５４（ｍ，２Ｈ）０．３８－０．４６（ｍ，２Ｈ）０．２９－０．３７（ｍ，２Ｈ）０．２４（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ）０．００－０．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０．２：Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000238
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）４．７８－５．０４（ｍ，１Ｈ）４．６１（ｓ，２Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ａｐｐ．ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．７Ｈｚ，６Ｈ）０．９４－１．０７（ｍ，２Ｈ）０．４６－０．５６（ｍ，２Ｈ）０．３８－０．４５（ｍ，２Ｈ）０．２９－０．３６（ｍ，２Ｈ）０．２０－０．２８（ｍ，２Ｈ）．
本発明の実施例１１．０は、スキーム１７にしたがって調製することができる。
スキーム１７
Figure 2022547427000239
工程（ａ）は、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡ、又はＴＥＡなどの塩基を用いる、ＴＨＦ又はＤＣＭなどの溶媒中での、遊離のヒドロキシル基のリン酸化を含む。
実施例１１．０：２－（１－（２－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000240
工程１：２－（１－（２－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル（実施例５．０）（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４．９μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（触媒量）を、ＴＨＦ（０．４３ｍＬ）に入れた撹拌溶液を、氷浴中で冷却した。これに、ホスホロクロリド酸ジエチル（１０μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを、室温で９６時間撹拌させておいた。さらなる２．５当量のＴＥＡ（１４．９μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）、及び１．６２当量のホスホロクロリド酸ジエチル（１０μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５時間続けた。ＲＭを、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、分取ＨＰＬＣ方法２（ギ酸モディファイヤー）によって精製して、１４．４ｍｇ（５０％）の２－（１－（２－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチルを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ ６７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．
本発明の実施例１２は、スキーム１８にしたがって調製することができる。
スキーム１８
Figure 2022547427000241
工程（ａ）は、２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジンなどの好適な塩基を用いる、ＴＨＦなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）の、中間体５との反応を行い、アミドを与えることを含む。
工程（ｂ）は、ＮａＨ、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下での適切なハロゲン化アルキルの使用による、ベンジル又はＳＥＭ－Ｃｌなどの好適な保護基での、トリアゾール窒素の保護を含む。
工程（ｃ）は、ＴＨＦ又はアセトニトリルなどの溶媒中での、ＤＭＡＰを含むＤＩＰＥＡ又はＴＥＡなどの塩基の存在下での、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとの反応による、カルボン酸からのｔｅｒｔ－ブチルエステルの形成を含む。
工程（ｄ）は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム触媒及びＸｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、ｃｙ－ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＣａｔａｃＸｉｕｍ Ａ、又はＲｕＰｈｏｓなどの配位子の存在下での、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はトルエンなどの好適な溶媒中での、又は、不活性雰囲気中で加熱しながらピバル酸、及びＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下でＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、又はＧ３、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３などの市販品として入手可能なあらかじめ形成されたパラジウム配位子付加触媒を使用することによる、オキサゾールの、ブロモフェニルトリアゾールへのＣ－Ｈ挿入反応を含む。
工程（ｅ）は、ＤＣＭ又はジオキサンなどの溶媒中でのＨＣｌ又はＴＦＡなどの酸での処理によるｔｅｒｔ－ブチルエステルからのオキサゾールカルボン酸の遊離を用いる、酸に不安定な保護基の除去を含む。或いは、保護基がベンジルであるならば、保護基を、メタノール、エタノール、又はＴＨＦなどの溶媒中でのカーボンブラック上のＰｄ（０）の存在下での水素での処理、それに続く酸処理によって取り除いて、遊離のカルボン酸を生成することができる。
工程（ｆ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ１ＮＨ２）と遊離の酸との反応を含む。
実施例１２．０：Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000242
工程１：オキサゾール－５－カルボン酸Ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＡＰ（０．５４０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１２．３３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を含む、オキサゾール－５－カルボン酸（５．ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２０．５３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、室温で２１時間撹拌した。このＲＭを、濃縮し、ＦＣＣ（０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６．１ｇ（７１．８％）のオキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、無色の油としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ １７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２９－８．３９（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
（Ｓ）－１－シクロプロピルエタンアミン（３．５ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を含む５－（３－ブロモフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（中間体５）（３．５４ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を、１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン（０．３３３ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）に入れたものを、２０ｍＬのマイクロ波バイアルに入れた。このＲＭを、マイクロ波によって、１４０℃で１時間加熱した。このＲＭを、濃縮し、ＦＣＣ（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、３．７ｇ（９２％）の（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドを、白色の泡としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） ｐｐｍ ８．２７（ｔ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．４５－３．５０（ｍ，１Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．０２－１．１２（ｍ，１Ｈ）０．５４－０．６１（ｍ，１Ｈ）０．４６－０．５３（ｍ，１Ｈ）０．３６－０．４３（ｍ，１Ｈ）０．２５－０．３３（ｍ，１Ｈ）
工程３：（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、又は（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（１．１５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＳＥＭＣｌ（０．８５２ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．９５６ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、室温で２時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１．３ｇ（８１％）の、２つの可能な位置異性体（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド又は（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミドの一方を、無色の油としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．９ ［Ｍ－ＣＨ３］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）δ ｐｐｍ ８．３３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．０１（ｓ，２Ｈ）３．６９－３．７８（ｍ，２Ｈ）３．４７－３．５８（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９９－１．０６（ｍ，１Ｈ）０．９３－０．９８（ｍ，２Ｈ）０．５８－０．６５（ｍ，１Ｈ）０．４９－０．５８（ｍ，１Ｈ）０．４３（ｔｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ）０．２９－０．３７（ｍ，１Ｈ）０．００（ｓ，９Ｈ）．
工程４：２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル、又は（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（３．４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６４３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５．９５ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２ｍＬ）に入れた懸濁液を、脱気し、窒素中に置いた。この混合物に、Ｘ－Ｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（ＣＡＳ＃１４４５０８５－５５－１）（０．６１８ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）及びピバル酸（０．４２４ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、１０５℃で１８時間加熱した。得られた懸濁液を、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２．７５ｇ（６４．６％）の２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル、又は（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、白色の固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．０４，１．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６－８．２４（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．０２（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．６８，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）１．６４（ｓ，９Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）１．１６－１．２５（ｍ，１Ｈ）０．９３（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ）０．５２－０．６２（ｍ，１Ｈ）０．４２－０．５１（ｍ，１Ｈ）０．２６－０．３８（ｍ，２Ｈ）０．００（ｓ，９Ｈ）
工程３：（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸
２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、４８時間撹拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ及び水を、撹拌しながら添加し、有機相を分離し、水（３×）で洗浄した。有機相の濃縮により、２．１６ｇのｏｆ（Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸が、ベージュ色の固体として与えられ、これを未精製で次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
工程６：Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボン酸（２１０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に入れた懸濁液に、（Ｓ）－１－シクロプロピルエタンアミン（０．０６９ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．２５９ｍＬ、１．８５８ｍｍｏｌ）、それに続いてＴ３Ｐ（５０％（ＥｔＯＡｃ中））（０．２８５ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、超音波処理し、次いで、室温で１８時間撹拌した。このＲＭを、水、ＥｔＯＡｃ、及び１０％クエン酸で希釈した。有機層を、水及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～６％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製して、７８ｍｇのＮ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドを、白色のフレーク状固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １５．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．７５－８．８６（ｍ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８－８．３２（ｍ，２Ｈ）７．９０－７．９８（ｍ，１Ｈ）７．６３－７．７９（ｍ，１Ｈ）３．３５－３．５３（ｍ，２Ｈ）１．２４－１．３２（ｍ，５Ｈ）１．０７－１．１８（ｍ，１Ｈ）０．９７－１．０７（ｍ，１Ｈ）０．４５－０．５４（ｍ，２Ｈ）０．３８－０．４５（ｍ，１Ｈ）０．１９－０．３４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２．１～１２．１７は、市販品として入手可能なアミンと置き換えることによって、実施例１２．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例１２．１：Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000243
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８５－８．９７（ｍ，１Ｈ）８．７５－８．８４（ｍ，１Ｈ）８．６０－８．７１（ｍ，１Ｈ）８．１６－８．２９（ｍ，２Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６６－７．７９（ｍ，１Ｈ）３．３５－３．４９（ｍ，２Ｈ）１．２３－１．３１（ｍ，６Ｈ）１．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）０．９６－１．０７（ｍ，１Ｈ）０．４５－０．５５（ｍ，２Ｈ）０．３７－０．４５（ｍ，２Ｈ）０．２７－０．３６（ｍ，２Ｈ）０．２０－０．２７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２．２：２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000244
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｄ ｐｐｍ ８．８７－８．９０（ｍ，１Ｈ）８．２４－８．３０（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．１９－４．２８（ｍ，２Ｈ）３．４８－３．５５（ｍ，１Ｈ）２．２６－２．３６（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，４Ｈ）１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，６．８５Ｈｚ，７Ｈ）０．５５－０．６３（ｍ，１Ｈ）０．４７－０．５４（ｍ，１Ｈ）０．３８－０．４５（ｍ，１Ｈ）０．２７－０．３４（ｍ，１Ｈ）
実施例１２．３：２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000245
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｄ ｐｐｍ ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，１Ｈ）３．４９－３．５４（ｍ，１Ｈ）２．２６－２．３６（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）１．０２－１．１１（ｍ，７Ｈ）０．８９－０．９７（ｍ，２Ｈ）０．５４－０．６３（ｍ，１Ｈ）０．４７－０．５３（ｍ，１Ｈ）０．３８－０．４６（ｍ，１Ｈ）０．２６－０．３５（ｍ，１Ｈ）
実施例１２．４：２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547427000246
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｄ ｐｐｍ ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．４８－３．５５（ｍ，１Ｈ）２．２２－２．３４（ｍ，１Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．１０－１．１３（ｍ，１Ｈ）１．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．７９，４．９５Ｈｚ，６Ｈ）０．９１－０．９７（ｍ，１Ｈ）０．５６－０．６３（ｍ，１Ｈ）０．４７－０．５４（ｍ，１Ｈ）０．３７－０．４５（ｍ，１Ｈ）０．２６－０．３５（ｍ，１Ｈ）
実施例１２．５：（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000247
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｄ ｐｐｍ ８．９０（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．４８－３．５５（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．１３－１．２３（ｍ，２Ｈ）１．０３－１．１２（ｍ，１Ｈ）０．５６－０．６５（ｍ，３Ｈ）０．３５－０．５４（ｍ，８Ｈ）０．２７－０．３４（ｍ，１Ｈ）
実施例１２．６：２－（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000248
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９０（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）２．２４－２．３７（ｍ，１Ｈ）１．２７－１．３４（ｍ，６Ｈ）１．１３－１．２２（ｍ，２Ｈ）１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）０．５６－０．６５（ｍ，２Ｈ）０．３８－０．５１（ｍ，６Ｈ）．
実施例１２．７：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000249
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９０（ｓ，１Ｈ）８．２２－８．３４（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４８－３．５３（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．１４－１．２６（ｍ，３Ｈ）１．０２－１．１２（ｍ，１Ｈ）０．５５－０．６６（ｍ，３Ｈ）０．４３－０．５４（ｍ，３Ｈ）０．３８－０．４２（ｍ，５Ｈ）０．２６－０．３３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２．８：Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）－２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000250
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９０（ｓ，１Ｈ）８．２４－８．３１（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６８－７．７３（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１．１３－１．２３（ｍ，４Ｈ）０．５７－０．６５（ｍ，４Ｈ）０．４３－０．５１（ｍ，４Ｈ）０．３２－０．４３（ｍ，８Ｈ）．
実施例１２．９：２－（２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000251
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．２４－８．３５（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）２．３１（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．１４－１．２３（ｍ，２Ｈ）１．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ）０．５８－０．６４（ｍ，２Ｈ）０．３８－０．５０（ｍ，６Ｈ）．
実施例１２．１０：２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000252
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）４．６４（ｓ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）１．３２－１．４５（ｍ，３Ｈ）１．１１（ｓ，９Ｈ）０．９２－１．００（ｍ，１Ｈ）０．５５－０．６４（ｍ，１Ｈ）０．５５－０．６４（ｍ，１Ｈ）０．５１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）０．３８－０．４６（ｍ，１Ｈ）０．２４－０．３６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２．１１：（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルブタン－２－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000253
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ）８．２１－８．３３（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）３．４９－３．５６（ｍ，１Ｈ）１．７７－１．９２（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０３－１．１５（ｍ，１Ｈ）１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，６Ｈ）０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）０．５４－０．６３（ｍ，１Ｈ）０．４７－０．５４（ｍ，１Ｈ）０．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ）０．２６－０．３３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２．１２：２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（（Ｓ）－イソプロピル
Figure 2022547427000254
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（五重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．２３－２．３６（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．０Ｈｚ，７Ｈ）１．０９－１．１３（ｍ，１Ｈ）１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７Ｈ）０．５４－０．６３（ｍ，１Ｈ）０．４６－０．５４（ｍ，１Ｈ）０．３６－０．４６（ｍ，１Ｈ）０．３１（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１２．１３：２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－４－メチルペンタン酸（（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000255
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｄ ｐｐｍ ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．７０－４．７５（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．４９－３．５５（ｍ，１Ｈ）１．８１－１．８９（ｍ，１Ｈ）１．７２－１．８０（ｍ，２Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．０５－１．１３（ｍ，１Ｈ）１．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，６．１１Ｈｚ，７Ｈ）０．５５－０．６３（ｍ，１Ｈ）０．４７－０．５５（ｍ，１Ｈ）０．３７－０．４５（ｍ，１Ｈ）０．２６－０．３４（ｍ，１Ｈ）
実施例１２．１４：２－（２－（３－（３－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（（２Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000256
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４６－０．３８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２．１５：（（Ｓ）－Ｎ－（［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－イル）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000257
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｄ ｐｐｍ ８．８５－８．８９（ｍ，１Ｈ）８．２３－８．２９（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．４８－３．５４（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）２．４１（ｄ，Ｊ＝１４．５５Ｈｚ，１Ｈ）１．４４－１．５４（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．２１－１．３２（ｍ，１Ｈ）１．０４－１．１５（ｍ，１Ｈ）０．７９－０．８５（ｍ，１Ｈ）０．２７－０．７４（ｍ，１０Ｈ）０．１４－０．２１（ｍ，１Ｈ）
実施例１２．１８１６：（Ｓ）－Ｎ－（アダマンタン－１－イル）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000258
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｄ ｐｐｍ ８．８５－８．８８（ｍ，１Ｈ）８．２２－８．２９（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．６４－７．７２（ｍ，１Ｈ）３．４８－３．５３（ｍ，１Ｈ）２．１９－２．２３（ｍ，６Ｈ）２．１０－２．１６（ｍ，３Ｈ）１．７６－１．８０（ｍ，６Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．０３－１．１２（ｍ，１Ｈ）０．５６－０．６３（ｍ，１Ｈ）０．４８－０．５５（ｍ，１Ｈ）０．３８－０．４４（ｍ，１Ｈ）０．２３－０．３６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２．１７：３－シクロヘキシル－２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000259
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｄ ｐｐｍ ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．７２－４．７８（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．４８－３．５４（ｍ，１Ｈ）１．６３－１．８７（ｍ，８Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．２１－１．３３（ｍ，５Ｈ）１．０２－１．１１（ｍ，２Ｈ）０．５７－０．６３（ｍ，１Ｈ）０．４８－０．５５（ｍ，１Ｈ）０．３８－０．４６（ｍ，１Ｈ）０．２６－０．３５（ｍ，１Ｈ）
本発明の実施例１３は、スキーム１９にしたがって調製することができる。
スキーム１９
Figure 2022547427000260
工程（ａ）は、ＮａＨ、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下での適切なハロゲン化アルキルの使用による、ベンジル又はＳＥＭ－Ｃｌなどの好適な保護基での、５－（３－ブロモフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル、中間体５のトリアゾール窒素の保護を含む。
工程（ｂ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ１ＮＨ２）とカルボン酸との反応を含む。
工程（ｃ）は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム触媒及びＸｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、ｃｙ－ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＣａｔａｃＸｉｕｍ Ａ、又はＲｕＰｈｏｓなどの配位子の存在下での、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はトルエンなどの好適な溶媒中での、又は、不活性雰囲気中で加熱しながらピバル酸、及びＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下でＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、又はＧ３、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３などの市販品として入手可能なあらかじめ形成されたパラジウム配位子付加触媒を使用することによる、オキサゾールの、ブロモフェニルトリアゾールへのＣ－Ｈ挿入反応を含む。
工程（ｄ）は、ＤＣＭ又はジオキサンなどの溶媒中でのＨＣｌ又はＴＦＡなどの酸での処理による、酸に不安定な保護基の除去を含むか、或いは、保護基がベンジルであるならば、保護基を、メタノール、エタノール、又はＴＨＦなどの溶媒中でのカーボンブラック上のＰｄ（０）の存在下での水素での処理によって取り除くことができる。
工程（ｅ）は、ＴＨＦ、メタノール、又は水などの溶媒中での、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＫＯＴＭＳなどの好適な塩基を使用する、エステルのカルボン酸への変換を含む。
工程（ｆ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＴ３Ｐ又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）と遊離の酸との反応を含む。
或いは、トリアゾール窒素上の保護基を使用せずに、Ｃ－Ｈカップリングを実行することができる；しかし、収率は損なわれる可能性がある。
或いは、２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジンなどの好適な塩基を用いて、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、アミンＲ３ＮＨ２を使用して、トリアゾール上のエチルエステルを、直接的にアミドに変換することができる。
或いは、保護基を取り除く及びトリアゾールアミド形成を合成するための反応の順序を変えることができる。
実施例１３．０：Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000261
工程１：１－ベンジル－５－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル、１－ベンジル－３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸エチル
５－（３－ブロモフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（中間体５）（４．１４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬ ＴＨＦ溶液に、ＮＥｔ３（３．９０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）、それに続いて臭化ベンジル（１．９９５ｍＬ、１６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、室温で４８時間撹拌した。さらなる１．５ｍＬの臭化ベンジル及びさらに２ｍＬのＮＥｔ３を添加し、混合物を、室温でさらに２４時間撹拌し、次いで、５０℃で２４時間撹拌した。このＲＭを、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～１００％ ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））によって精製して、４．０８ｇのベンジル化された位置異性体の混合物を提供した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
オキサゾール－５－カルボン酸（３．６５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＭＦに入れた溶液に、（Ｓ）－１－シクロプロピルエタンアミン（３．１４ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１３．５０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１３．５０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、９６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。このＲＭを、水で３回、次いでブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～１０％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製して、３．０３ｇ（５２％）の（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）オキサゾール－５－カルボキサミドを、茶色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ １８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４６－８．５６（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）３．３３－３．４４（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）０．８９－１．０７（ｍ，１Ｈ）０．４２－０．５２（ｍ，１Ｈ）０．３４－０．４２（ｍ，１Ｈ）０．２３－０．３０（ｍ，１Ｈ）０．１５－０．２３（ｍ，１Ｈ）
工程３：１－ベンジル－３－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－エチル、１－ベンジル－３－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－メチル
窒素下で、（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）オキサゾール－５－カルボキサミド（２．０９４ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）、１－ベンジル－３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸エチル（４．０８ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、ピバル酸（０．４９０ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．６０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのトルエン中で合わせた。Ｘ－Ｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（ＣＡＳ＃１４４５０８５－５５－１）（０．５３６ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを、１０５℃に、２０時間加熱した。このＲＭを、室温まで冷却させておき、次いで、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。この未精製の混合物を濃縮し、次いで、ＦＣＣ（２０～７０％ ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））によって精製して、エチル及びメチルエステルの混合物（濾過中にメタノールとのいくらかのエステル交換反応が発生した）並びにベンジル保護基位置異性体混合物を与え、これを、さらなる精製を行わずに次に進めた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性（メチル エステル）
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性非極性（エチル エステル）
工程４：３－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－メチル
１－ベンジル－３－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－メチル（２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、塩酸、３７％（体積：０．１ｍＬ）を含む８０ｍＬメタノールに入れた溶液を、Ｈ２ガスのバルーン下で、９６時間、Ｐｄ－Ｃ（１０％、含水）（０．４５１ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）と共に勢いよく撹拌した。このＲＭを、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。この混合物を、セライトで濾過し、ＦＣＣ（０～１０％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製して、１．３４ｇ（８３％）の３－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－メチルを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）３．４７－３．５４（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）０．５６－０．６４（ｍ，１Ｈ）０．４７－０．５５（ｍ，１Ｈ）０．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）０．２５－０．３４（ｍ，１Ｈ）．
工程５：（Ｓ）－３－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸
３－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸（Ｓ）－メチル（１．３４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、室温の３０ｍＬのＴＨＦ（体積：３０ｍＬ）に入れた溶液に、ＫＯＴＭＳ（０．５４１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、２０時間撹拌した。このＲＭを、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、次いで、真空中で恒量まで乾燥させて、定量的収率の（Ｓ）－３－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸カリウムを、自由流動性の黄色の固体として与え、これを、未精製でその後の反応に使用した
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
工程６：Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－３－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸カリウム（１２０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ ＥｔＯＡｃに入れた懸濁液に、（Ｒ）－１－シクロプロピルエタンアミン（４１．２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１３５ｍＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（５０％（ＥｔＯＡｃ中））（０．２１４ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、室温で８日間撹拌した。このＲＭを、水、１０％クエン酸、及びＤＣＭで希釈した。有機相を濃縮し、次いで、ＦＣＣ（０～１０％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））によって精製して、７９ｍｇ（７２％）のＮ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８９（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）３．４８－３．５４（ｍ，２Ｈ）１．３３－１．４１（ｍ，６Ｈ）０．９８－１．１３（ｍ，３Ｈ）０．５５－０．６４（ｍ，２Ｈ）０．４６－０．５５（ｍ，２Ｈ）０．３６－０．４５（ｍ，３Ｈ）０．３０（ｔｔ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ）０．１４－０．２４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３．１～１３．７は、市販品として入手可能な適切なアミンと置き換えることによって、実施例１３．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例１３．１：（Ｒ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000262
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８５－８．９４（ｍ，１Ｈ）８．２８－８．３４（ｍ，１Ｈ）８．２１－８．２８（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６６－７．７５（ｍ，１Ｈ）３．４８－３．５７（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．１２－１．２３（ｍ，３Ｈ）１．０３－１．１２（ｍ，１Ｈ）０．５６－０．６６（ｍ，３Ｈ）０．３４－０．５６（ｍ，９Ｈ）０．２４－０．３３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３．２：Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（３－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000263
ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １５．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．８３－８．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．８１（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．２１－８．２８（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．５０（ｍ，２Ｈ）１．２２－１．３１（ｍ，６Ｈ）１．０９－１．１７（ｍ，１Ｈ）０．９８－１．０５（ｍ，１Ｈ）０．４６－０．５３（ｍ，２Ｈ）０．３７－０．４４（ｍ，２Ｈ）０．２８－０．３４（ｍ，２Ｈ）０．２０－０．２７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３．３：Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000264
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３５分 ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０－８．２９（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．６８，４．２２Ｈｚ，２Ｈ）１．５２－１．６５（ｍ，６Ｈ）１．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）０．８８（ｑ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例１３．４：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000265
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１６－４．２５（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）３．４９－３．５４（ｍ，１Ｈ）２．３９－２．５０（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）２．１９－２．３２（ｍ，１Ｈ）２．０９－２．１９（ｍ，１Ｈ）２．０１－２．０９（ｍ，２Ｈ）１．８９－１．９９（ｍ，２Ｈ）１．７７－１．８７（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．００－１．１２（ｍ，１Ｈ）０．５５－０．６４（ｍ，１Ｈ）０．４６－０．５５（ｍ，１Ｈ）０．３６－０．４４（ｍ，１Ｈ）０．２４－０．３４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３．５：２－（３－（５－（（シクロヘキシルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000266
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０１
実施例１３．６：２－（５－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－エチル
Figure 2022547427000267
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分 ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．０９，３．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．５６－３．６９（ｍ，１Ｈ）２．３２－２．４７（ｍ，１Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，６Ｈ）０．９９－１．０４（ｍ，１Ｈ）０．５３－０．６５（ｍ，２Ｈ）０．４８（ｄｑ，Ｊ＝９．５４，４．８１Ｈｚ，１Ｈ）０．３５（ｄｑ，Ｊ＝９．２３，４．５０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１３．７：２－（３－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド）－３－メチルブタン酸（Ｓ）－メチル
Figure 2022547427000268
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）２．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）１．０７－１．１８（ｍ，３Ｈ）０．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）０．７９－０．８８（ｍ，１Ｈ）０．４８－０．５８（ｍ，２Ｈ）０．３２－０．４４（ｍ，４Ｈ）０．２２－０．３０（ｍ，２Ｈ）．
本発明の実施例１４は、スキーム２０にしたがって調製することができる。
スキーム２０
Figure 2022547427000269
工程（ａ）は、２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジンなどの好適な塩基を用いる、ＴＨＦなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ３ＮＨ２）の、５－（３－ブロモフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル、中間体５との反応を行い、アミドを与えることを含む。
工程（ｂ）は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基、及びＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、又はｐｙＢＯＰなどのアミドカップリング試薬を用いる、ＤＭＦ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中での、アミン（Ｒ１ＮＨ２）と遊離の酸との反応を含む。
工程（ｃ）は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム触媒及びＸｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、ｃｙ－ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＣａｔａｃＸｉｕｍ Ａ、又はＲｕＰｈｏｓなどの配位子の存在下での、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はトルエンなどの好適な溶媒中での、又は、不活性雰囲気中で加熱しながらピバル酸、及び／又はＣｓ２ＣＯ３若しくはＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下でＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、又はＧ３、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３などの市販品として入手可能なあらかじめ形成されたパラジウム配位子付加触媒を使用することによる、オキサゾールの、ブロモフェニルトリアゾールへのＣ－Ｈ挿入反応を含む。
実施例１４．０：（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000270
工程１：（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
（Ｓ）－１－シクロプロピルエタンアミン（３．５ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を含む５－（３－ブロモフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（中間体５）（３．５４ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を、１，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン（０．３３３ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）に入れたものを、２０ｍＬのマイクロ波バイアルに入れた。このＲＭを、マイクロ波によって、１４０℃で１時間加熱した。このＲＭを、濃縮し、ＦＣＣ（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、３．７ｇ（９２％）の（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドを、白色の泡としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） ｐｐｍ ８．２７（ｔ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．４５－３．５０（ｍ，１Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．０２－１．１２（ｍ，１Ｈ）０．５４－０．６１（ｍ，１Ｈ）０．４６－０．５３（ｍ，１Ｈ）０．３６－０．４３（ｍ，１Ｈ）０．２５－０．３３（ｍ，１Ｈ）
工程２：Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
オキサゾール－５－カルボン酸（３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（８．８８ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．１１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、次いで、ペンタン－３－アミン（６．１８ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、水層を、４：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで２回抽出した。有機層を合わせ、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～１００％ ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））によって精製して、０．８ｇのＮ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドを、黄色の結晶性固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），５．９９－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド（４５．７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４９．５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ ＤＭＦに懸濁した。酢酸Ｐｄ（８．０４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波によって１５０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この未精製の材料を、分取ＨＰＬＣ方法２（低ｐＨ）によって精製して、４ｍｇの（Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｄ ｐｐｍ ８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２－８．３１（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６５－７．７３（ｍ，１Ｈ）３．８５－３．９６（ｍ，１Ｈ）１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ）１．５３－１．６３（ｍ，２Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｓ，４Ｈ）０．９４－１．００（ｍ，６Ｈ）０．８２－０．９１（ｍ，１Ｈ）０．５５－０．６２（ｍ，１Ｈ）０．４７－０．５４（ｍ，１Ｈ）０．３８－０．４５（ｍ，１Ｈ）０．２７－０．３３（ｍ，１Ｈ）
本発明の実施例１５は、スキーム２１にしたがって調製することができる。
スキーム２１
Figure 2022547427000271
工程（ａ）は、ＬｉＨＭＤＳ又はＮａＨなどの塩基の存在下での、適切なハロゲン化アルキルを用いる、トリアゾール窒素のアルキル化、それに続く、クロマトグラフィーによる所望される異性体の分離を含む。
実施例１５．０：Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000272
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド（実施例１３．３）（４００ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、窒素下で０℃に冷却した。１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（２．１８９ｍＬ、２．１８９ｍｍｏｌ）、それに続いて１－（２－ブロモエチル）ピペリジン（２９９ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。このＲＭを、ＲＴまで温めさせておき、次いで、ＲＴで１８時間撹拌した。このＲＭを、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、得られｐｐｔを、濾過によって収集した。この黄褐色の固体を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを通過させ、次いで、減圧下で濃縮して、４７０ｍｇの黄色の泡を与えた。この未精製の材料を、ＦＣＣ（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／イソ－ヘキサン）によって精製して、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド（２７０ｍｇ、収率５１．２％）を、白色の泡としてもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：３．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；８分低ｐＨｖ０１
１Ｈ ＮＭＲ（ＡＶＷ１４５２８）：ＮＭＲ１（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｔ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｔｔ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），４．７８（ｔ，２Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．２８（ｍ，１４Ｈ），０．９０（ｔ，６Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ）．
実施例１５．１～トリアゾールテザー１５．１２１１は、１－（２－ブロモエチル）ピペリジンの適切な臭化物との置き換え、及びＮ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの適切なトリアゾールとの置き換えによって、実施例１５．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例１５．１：２－（３－（１－（２－メトキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000273
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５３分 ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．８２－８．８６（ｍ，１Ｈ）８．２７－８．３１（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４－７．２９（ｍ，１Ｈ）６．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．０１－４．１１（ｍ，１Ｈ）３．９２－４．００（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）１．６６－１．８０（ｍ，４Ｈ）１．５８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３４，７．３６Ｈｚ，４Ｈ）１．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．３３，３．０３Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例１５．２：２－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸エチル
Figure 2022547427000274
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５７分 ＭＳ ｍ／ｚ ５２５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｓ，２Ｈ）４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）３．９９－４．１３（ｍ，１Ｈ）３．８７－３．９８（ｍ，１Ｈ）１．６６－１．７８（ｍ，４Ｈ）１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１４．３１，７．２７Ｈｚ，４Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．００（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例１５．３：２－（３－（４－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000275
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．７０ ＭＳ ｍ／ｚ ５８１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．８３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．３０（ｍ，１Ｈ）６．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．９６－５．０２（ｍ，２Ｈ）４．００－４．１１（ｍ，３Ｈ）３．８９－３．９９（ｍ，１Ｈ）３．６４－３．６９（ｍ，２Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）１．６７－１．８０（ｍ，４Ｈ）１．５８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３１，７．２７Ｈｚ，４Ｈ）１．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．２１，３．６７Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例１５．４：２－（３－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000276
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１６分 ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
実施例１５．５：２－（３－（４－（２－メトキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000277
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３４分 ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．５９（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，７．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）１．６３－１．８１（ｍ，４Ｈ）１．４７－１．６２（ｍ，４Ｈ）０．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例１５．６：２－（３－（１－（２－（ベンジルアミノ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000278
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１５分、ＭＳ ５７２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９２（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２４－８．３３（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．３４（ｍ，４Ｈ）７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）４．８８－４．９２（ｍ，２Ｈ）３．８４－４．００（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，２Ｈ）３．１６（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）１．６５－１．７８（ｍ，４Ｈ）１．５２－１．６５（ｍ，４Ｈ）０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．４５，１．７７Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例１５．７：２－（３－（１－（２－（イソインドリン－２－イル）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000279
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１３分 ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．８３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４－７．３１（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｓ，４Ｈ）４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ）３．９１－３．９９（ｍ，１Ｈ）３．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）１．７１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５１，６．８２Ｈｚ，４Ｈ）１．５７（ｄｔ，Ｊ＝１３．６９，６．８５Ｈｚ，４Ｈ）０．９９（ｄｔ，Ｊ＝１４．８６，７．３７Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例１５．８：４－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン酸エチル
Figure 2022547427000280
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．６６２分 ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．８３（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．８８－３．９８（ｍ，１Ｈ）２．４１－２．４９（ｍ，２Ｈ）２．２６－２．３７（ｍ，２Ｈ）１．６７－１．７９（ｍ，４Ｈ）１．５２－１．６５（ｍ，４Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）１．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．３４，２．６９Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例１５．９：２－（３－（１－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000281
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５０分 ＭＳ ｍ／ｚ ５８５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）４．０４－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．８９－３．９７（ｍ，１Ｈ）３．６５－３．７４（ｍ，２Ｈ）３．５５－３．６４（ｍ，４Ｈ）３．４５－３．５１（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）１．６６－１．７８（ｍ，４Ｈ）１．５８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３７，７．３７Ｈｚ，４Ｈ）１．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．３４，４．１６Ｈｚ，１２Ｈ）
実施例１５．１０：２－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸Ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547427000282
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．６９分 ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．６ ［Ｍ＋Ｈ ｄｅｓ ｔｅｒｔ－ブチル基］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４３（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８１－７．８６（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｓ，２Ｈ）４．３８（ｓ，３Ｈ）３．９８－４．１１（ｍ，２Ｈ）２．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．７１（ｄｑ，Ｊ＝１４．２７，７．１４Ｈｚ，４Ｈ）１．５４－１．６３（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．００（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）
実施例１５．１１：６－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイルｙｌ－カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ヘキサン酸エチル
Figure 2022547427000283
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．７０ ＭＳ ｍ／ｚ ５８１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．８３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．２４－７．２８（ｍ，１Ｈ）６．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）４．０１－４．０７（ｍ，１Ｈ）３．８９－３．９８（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）１．９５－２．０６（ｍ，２Ｈ）１．６６－１．８０（ｍ，８Ｈ）１．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．２０，５．８７Ｈｚ，５Ｈ）１．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）１．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．２１，３．１８Ｈｚ，１２Ｈ）
本発明の実施例１６は、スキーム２２にしたがって調製することができる。
スキーム２２
Figure 2022547427000284
工程（ａ）は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮＥｔ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、様々な鎖長を与えるためのハロアルキルベンジルエーテルを用いてトリアゾール窒素のアルキル化を行い、分離できない位置異性体生成物の混合物を与えることを含む。
工程（ｂ）は、メタノール、エタノールなどの好適な溶媒中での、カーボンブラック上のＰｄ（０）などの好適なパラジウム触媒を使用する、ベンジル保護基からテザーのアルコールを遊離させるための水素化、それに続く、所望される位置異性体を得るためのクロマトグラフィーによる位置異性体の分離を含む。
実施例１６．０：２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000285
工程１：２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ（１ｍｌ、１．００３ｍｍｏｌ）中）を滴下し、このＲＭを、１５分間撹拌した。次いで、（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（１５９μｌ、１．００３ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを、ＲＴまで温めさせておき、１８時間撹拌した。さらなる２．２当量のＬＨＭＤＳ（１ｍｌ、１．００３ｍｍｏｌ）及び２．２当量の（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（１５９μｌ、１．００３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを、さらに１８時間撹拌し、その後、分取ＨＰＬＣによる直接的精製を行って、８２ｍｇ（３０．２％）の２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．６８分 ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
工程２：２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１４．３ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を添加し、このＲＭを、１０％ Ｐｄ（Ｃ ｃａｔ ｃａｒｔ上）、７０℃、大気圧を使用するＨ－ｃｕｂｅ装置を使用して、水素付加した。溶離液を濃縮し、次いで、ＦＣＣ（１０～９０％ ＥｔＯＡｃ／イソ－ヘキサン）によって精製して、５２ｍｇ（７１．５％）の２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドを与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３７分 ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨ＿ｖ３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．３３（ｍ，１Ｈ）６．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）４．００－４．０７（ｍ，１Ｈ）３．８９－３．９８（ｍ，１Ｈ）１．６７－１．７９（ｍ，４Ｈ）１．５７（ｄｑ，Ｊ＝１４．４６，７．４１Ｈｚ，４Ｈ）０．９７－１．０５（ｍ，１２Ｈ）
実施例１６．１及び１６．２は、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの適切なトリアゾールとの置き換え、及び（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼンの適切なハロベンジル エーテルとの置き換えによって、実施例１６．０の方法と同様の方法によって調製した。
実施例１６．１：Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000286
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３０分 ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．７３（ｔ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４－８．２０（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．０７，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．４８－７．５５（ｍ，２Ｈ）６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．７５，４．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）３．５２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）３．３８－３．４９（ｍ，１Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）０．８７－０．９８（ｍ，２Ｈ）０．４９－０．５８（ｍ，２Ｈ）０．４３－０．４９（ｍ，２Ｈ）０．３２－０．４２（ｍ，２Ｈ）０．２０－０．３０（ｍ，２Ｈ）
実施例１６．２：Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000287
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．３２分 ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．７４（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５－８．１１（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．４８－７．５７（ｍ，２Ｈ）６．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｔｄ，Ｊ＝６．１１，１．４７Ｈｚ，２Ｈ）３．４０－３．５９（ｍ，４Ｈ）２．０４－２．１２（ｍ，２Ｈ）１．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．７２，３．０６Ｈｚ，６Ｈ）０．８７－０．９７（ｍ，２Ｈ）０．５０－０．５８（ｍ，２Ｈ）０．４３－０．５０（ｍ，２Ｈ）０．３３－０．４２（ｍ，２Ｈ）０．２０－０．３０（ｍ，２Ｈ）
実施例１７．０：２－（３－（２－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022547427000288
工程１：４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル、５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル
４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０２μＬ、２．１６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．３４ｍＬ）に入れた溶液を、氷浴中で冷却した。ＳＥＭ－Ｃｌ（１８４μＬ、１．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを、氷浴温度で２０分間撹拌させておき、その後、室温まで温めさせておき、１８時間撹拌させておいた。このＲＭを、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（５～３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１０８ｍｇ（３５％）の５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル及び６８ｍｇ（２２％）の４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチルをもたらした。
４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８６－０．８０（ｍ，２Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ）．
工程２：４－（３－クロロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル
（３－クロロフェニル）ボロン酸（４６ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（６８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．７８ｍＬ）に入れた撹拌懸濁液に、窒素を通気した。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、それに続いてＮａ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）溶液を添加した。このＲＭを、密封し、マイクロ波照射下で、１００℃で４５分間加熱した。ＲＭを、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（０～２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２５ｍｇ（３３％）の４－（３－クロロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチルをもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８１．１／３８３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，２Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）．
工程３：４－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル
ピバル酸（３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１ ＴＢＭＥ付加物（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、４－（３－クロロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド（中間体６）、２４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）］を、窒素下で、トルエン（０．３２８ｍＬ）と合わせ、１１０℃で１６時間加熱した。このＲＭを、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この未精製の材料を、分取ＨＰＬＣ方法１（塩基性）によって精製して、１３ｍｇ（３７．６％）の４－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチルをもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，８Ｈ），－０．１１（ｓ，９Ｈ）．
工程４：４－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸
４－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２３μＬ）に入れた撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（３０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、このＲＭを濃縮して、４－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸を与え、これを未精製で次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
工程５：（Ｓ）－２－（３－（２－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
未精製の４－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－１－シクロプロピルエタンアミン（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、このＲＭを、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－２－（３－（２－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドをもたらし、これを未精製で次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８０（ｍ，８Ｈ），０．５０－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．３３（ｍ，１Ｈ），０．３２－０．２５（ｍ，１Ｈ），０．２５－０．１８（ｍ，１Ｈ），－０．１１（ｓ，９Ｈ）．
工程６：（Ｓ）－２－（３－（２－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（３－（２－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．６４ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＴＦＡ（１９７μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを、７２時間、室温で撹拌させておいた。このＲＭを濃縮し、分取ＨＰＬＣ方法１（塩基性）によって精製して、（Ｓ）－２－（３－（２－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドをもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），０．５４－０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．２０（ｍ，２Ｈ）．
工程７：２－（３－（２－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（３－（２－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（１５μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５７４ｍＬ）に入れた撹拌懸濁液に、窒素を通気した。Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを密封し、マイクロ波照射下で、１２０℃で１時間加熱した。ＲＭを、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この未精製の材料を、分取ＨＰＬＣ方法１（塩基性）によって精製して、１５．５ｍｇ（４８％）の２－（３－（２－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミドをもたらした。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＲＸＮＭＯＮ酸性
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．００（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），０．５３－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．３４－０．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８．０：２，２’－（１，３－フェニレン）ビス（Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド）
Figure 2022547427000289
Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド（中間体６）（７１７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（体積：３０ｍＬ）溶液に、１，３－ジブロモベンゼン（７１７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、それに続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（４４．２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８４６ｍｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）、及び環状Ｊｏｈｎｐｈｏｓ（１３８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を添加した。このＲＭを、１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＲＭを、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄した。有機相を、フェーズセパレーターでの濾過によって乾燥させ、濃縮した。この未精製の材料を、分取ＨＰＬＣ方法１（高ｐＨ ４０～８０％）によって精製して、１０．４ｍｇ（０．５７％）の２，２’－（１，３－フェニレン）ビス（Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド）を与えた。
ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２８－８．３３（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．９５，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．７８－７．８３（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．７２－３．８５（ｍ，１Ｈ）１．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．４６，５．２６Ｈｚ，２Ｈ）１．４３－１．５４（ｍ，２Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）
全細胞におけるＴＭＥＭ１６Ａ活性を測定するための自動パッチクランプ分析
細胞株の維持及び調製
ヒトＴＭＥＭ１６Ａチャネル（Ｒｅｆ）のａｂｃアイソフォームを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）細胞を、５％ ＣＯ２、９５％ Ｏ２、及び１００％の湿度を有するインキュベーター内で３７℃に維持された細胞培養培地（１×Ｆ－１２ Ｈａｍ、１０％ ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、５μｇ／ｍＬブラストサイジンＳ ＨＣｌ、４００μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｃｉｎ）を含有する通気孔付きの細胞培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で増殖させた。細胞を、細胞培養培地を吸引し、１０ｍＬ Ｄ－ＰＢＳで２回洗浄し、次いで、４ｍＬ トリプシン－ＥＤＴＡと共に長くても５分間インキュベートすることによって、８０～９０％コンフルエントで、２～３日ごとに継代した。細胞懸濁液への３２ｍＬ増殖培地の添加でトリプシンを中和し、生細胞カウンター（Ｖｉ－ＣＥＬＬ；Ｂｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して細胞を計数し、新たなフラスコに、それぞれ３、２、又は１日の増殖のために、０．０１、０．０２、又は０．０５×１０６細胞／ｃｍ２の細胞密度で播種した。細胞懸濁液を、新たな１７５ｃｍ２フラスコ中で、５０ｍＬの増殖培地で希釈した。
ドキシサイクリンを使用して、ＴＭＥＭ１６Ａチャネルタンパク質の発現を誘導し、１μｇ／ｍＬの最終濃度での分析の１８～２４時間前に、培養フラスコに直接的に添加した。誘導された細胞を、Ｄ－ＰＢＳで洗浄し、１０ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎを添加することによってその培養フラスコから剥がし、１０分間インキュベートした。いったん剥がれたら、５ｍＬのＱｐａｔｃｈ分析培地（１×ＣＨＯ－Ｓ－ＳＦＭ ＩＩ（Ｓｉｇｍａ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ）を添加し、生じた細胞懸濁液を、Ｖｉ－ＣＥＬＬ生細胞カウンターを使用して計数した。Ｑｐａｔｃｈ分析のための最適な細胞密度は、２～５×１０６細胞／ｍＬであり；必要に応じてＱｐａｔｃｈ分析培地で再調整した。
自動パッチクランプ記録
ＣＨＯ細胞において発現されるＴＭＥＭ１６Ａ（ａｂｃ）のイオンチャネル活性を、自動パッチクランプシステム（Ｑｐａｔｃｈ、Ｓｏｐｈｉｏｎ）を使用して評価した。このシステムは、それぞれ個々の細胞を単独の実験として維持しながら、並行して複数の細胞からの高抵抗の連続的な全細胞記録を可能にするための平面パッチクランプ技術を使用する。最初に、各ウェルを、以下に記載した細胞内及び細胞外溶液で刺激した。細胞をスピンダウンし、洗浄し、次いで細胞外溶液を使用して再懸濁した。
細胞内溶液：１３０ｍＭ Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ １０、１０ｍＭ ＢＡＰＴＡ、９９ｍＭ スクロース、２ｍＭ Ｍｇ－ＡＴＰ、ｐＨ７．３、３２０ｍＯｓｍ
細胞外 溶液：１３０ｍＭ Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ １０、１０ｍＭ ＢＡＰＴＡ、９９ｍＭ スクロース、２ｍＭ Ｍｇ－ＡＴＰ、ｐＨ７．３、３２０ｍＯｓｍ。
次いで、再懸濁した細胞を、各ウェルに添加し、細胞内側から吸引を行って、細胞をチップ開口部に置き、高抵抗（ＧΩ）シールを形成し、全細胞記録配置を達成した。
全細胞への成功裏のアクセス後、細胞膜を、電位プロトコルを適用するまで－７０ｍＶの電位に維持した。この電位から、膜を１５００ｍｓの間、＋７０ｍＶに脱分極させ、次いで、－７０ｍＶに過分極させ、その後、連続的なランプ波形で、－９０から＋７０ｍＶに再び脱分極させた。ランプの最後に、次の波形が適用されるまで、膜電位を－７０ｍＶに後退させる。化合物を、１００％ ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、次いで、細胞外溶液（０．３％ ＤＭＳＯ 最終）で、所望される最終濃度に希釈した。
分析下限及び上限を、次の通りに定義した。各細胞の賦形剤添加における最後の３スイープの平均振幅（ｎＡ）を、基底電流（下限）とみなした；最大濃度の参照基準の増強剤に対する３細胞における平均最大電流応答（上限）。
次いで、各化合物濃度に対する電流値を、時間に対してプロットした。ＥＣ５０曲線を、Ｑｐａｔｃｈソフトウェア内の曲線あてはめ機能（Ｈｉｌｌ ｆｉｔ）を使用して、濃度反応データに適合させる。曲線あてはめは、最小濃度（賦形剤のみ添加）と、その濃度範囲内で測定される最高電流値の間に制約される。
化合物のＴＭＥＭ１６Ａ最大活性化（％）は、次の通りに算出した：
化合物のＴＭＥＭ１６Ａ最大活性化（％）＝（最高用量での最大電流－下限）／（上限－下限）＊１００
Figure 2022547427000290
Figure 2022547427000291
Figure 2022547427000292
Figure 2022547427000293
Figure 2022547427000294
Figure 2022547427000295
Figure 2022547427000296
上述される試験結果によって示されるように、本発明の化合物は、ＴＭＥＭ１６Ａ機能の調節によって、疾患、病態及び障害を処置するのに有用であり得；したがって、本発明の化合物（それに使用される組成物及び方法を含む）は、本明細書に記載される治療用途のための薬剤の製造に使用され得る。したがって、本発明の別の実施形態は、単独で又は少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせた本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、共結晶及び薬学的に許容できる希釈剤又は担体を含む医薬組成物である。

Claims (61)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022547427000297
    （式中：
    環Ａは、Ｎ及びＯから独立して選択される２つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり；
    環Ｂは、Ｎ、Ｓ、及びＯからそれぞれ独立して選択される２つ又は３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロ原子の少なくとも１つは、Ｎである、又は環Ｂは、Ｎから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２は、
    Figure 2022547427000298
    からなる群から選択され：
    式中
    Ｒ２ａは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はフェニルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換され；
    Ｒ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、又はＲ２ｂは、Ｒ２ａと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ２ｃは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、又はベンジルであり；
    Ｒ２ｄは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アダマンチル、５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ及びＯから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子；又はフェニルを含有し；ここで、前記フェニルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びニトリルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒ２ｅは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環であり；
    Ｒ２ｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環である、又はＲ２ｅは、Ｒ２ｆと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ２ｇは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール及びインドリン－２－オンから選択される縮合部分であり、ここで、前記縮合部分は、ハロゲン又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；Ｎ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ０～Ｃ２）アルキル－フェニルで任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルは、ハロゲン及び（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される任意選択的に置換された１つ又は２つの基であり；
    Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ５）アルキル、又はＯを含有する４～６員の飽和複素環であり；ここで、前記（Ｃ１～Ｃ５）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ５）アルコキシ、ハロゲン、リン酸ジエチル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＮＨ－ベンジル、Ｏ－ベンジル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、イソインドリニル、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ４）アルキル－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及びＮ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～６員の飽和複素環から独立して選択される、１つ～３つの基で任意選択的に置換され、ここで、前記複素環は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨＲ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択される１つ又は２つの基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ４は、
    Figure 2022547427000299
    からなる群から選択され、
    式中、
    Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はフェニルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、１つ～３つのハロゲン、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換され；
    Ｒ４ｂは、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、又はＲ４ｂは、Ｒ４ａと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４ｃは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、又はベンジルであり；
    Ｒ４ｅは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環であり；
    Ｒ４ｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はニトリル若しくは（Ｃ１～Ｃ４）アキル（ａｋｙｌ）で任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環である、又はＲ４ｅは、Ｒ４ｆと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４ｇは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール及びインドリン－２－オンから選択される縮合部分であり、ここで、前記縮合部分は、ハロゲン又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；Ｎ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ０～Ｃ２）アルキル－フェニルで任意選択的に置換され、ここで、前記フェニルは、１つ又は２つのハロゲンで任意選択的に置換され；
    Ｒ４ｈは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、１つ又は２つのハロゲンで任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アダマンチル、５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ及びＯから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子；フェニルを含有し；ここで、前記フェニルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ５）アルコキシ、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、及びニトリルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒ４ｉは、Ｈである、又はＲ４ｉは、Ｒ４ｈと共に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されている）
    又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  2. 式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022547427000300
    （式中：
    環Ｂは以下：
    Figure 2022547427000301
    からなる群から選択され、ここで、＊は、付着点を示す）
    又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  3. 式（Ｉａ）の請求項１又は２に記載の化合物：
    Figure 2022547427000302
    （式中：
    環Ｂは以下：
    Figure 2022547427000303
    からなる群から選択され、ここで、＊は、付着点を示し；
    Ｒ３は、以下：
    Figure 2022547427000304
    からなる群から選択され、ここで、＊は、付着点：＊Ｈを示す）
    又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  4. Ｒ１が水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  5. 式（ＩＩａ）の請求項１又は２に記載の化合物：
    Figure 2022547427000305
    又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  6. 式（ＩＩｂ）の請求項１又は２に記載の化合物：
    Figure 2022547427000306
    又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  7. 式（ＩＩｃ）の請求項１又は２に記載の化合物：
    Figure 2022547427000307
    又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  8. 式（ＩＩｄ）の請求項１又は２に記載の化合物：
    Figure 2022547427000308
    又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  9. Ｒ１が、Ｈであり；
    Ｒ２が、
    Figure 2022547427000309
    からなる群から選択され：
    式中
    Ｒ２ａは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はフェニルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換され；
    Ｒ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、又はＲ２ｂは、Ｒ２ａと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ２ｃは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、又はベンジルであり；
    Ｒ２ｅは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環であり；
    Ｒ２ｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環である、又はＲ２ｅは、Ｒ２ｆと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ２ｇは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；Ｎ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ０～Ｃ２）アルキル－フェニルであり、ここで、前記フェニルは、ハロゲン及び（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される任意選択的に置換された１つ又は２つの基であり；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    Ｒ４が：
    Figure 2022547427000310
    からなる群から選択され、
    式中、
    Ｒ４ａは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、フェニルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、１つ～３つのハロゲン、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換され；
    Ｒ４ｂは、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、又はＲ４ｂは、Ｒ４ａと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４ｃは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、及びベンジルであり；
    Ｒ４ｅは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環であり；
    Ｒ４ｆは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又はニトリル若しくは（Ｃ１～Ｃ４）アキル（ａｋｙｌ）で任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環である、又はＲ４ｅは、Ｒ４ｆと共に、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４ｇは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル；Ｎ及びＯから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ０～Ｃ２）アルキル－フェニルであり、ここで、前記フェニルは、１つ又は２つのハロゲンで任意選択的に置換され；
    Ｒ４ｈは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、１つ又は２つのハロゲンで任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、アダマンチル、５又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ及びＯから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子；又はフェニルを含有し；ここで、前記フェニルは、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ５）アルコキシ、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ－（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、及びニトリルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒ４ｉは、Ｈである、又はＲ４ｉは、Ｒ４ｈと共に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換された（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクロアルキル環を形成する
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  10. Ｒ２が：
    Figure 2022547427000311
    Figure 2022547427000312
    からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  11. Ｒ４が：
    Figure 2022547427000313
    からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  12. 式（ＩＩａ）の請求項１、２、又は５に記載の化合物
    Figure 2022547427000314
    であって
    Ｒ２が：
    Figure 2022547427000315
    からなる群から選択され、
    Ｒ４が：
    Figure 2022547427000316
    からなる群から選択される
    化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  13. 式（ＩＩｂ）の請求項１、２、又は６に記載の化合物であって
    Figure 2022547427000317
    Ｒ２が：
    Figure 2022547427000318
    からなる群から選択され、
    Ｒ４が：
    Figure 2022547427000319
    からなる群から選択される
    化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  14. 式（ＩＩｃ）の請求項１、２、又は７に記載の化合物であって
    Figure 2022547427000320
    Ｒ２が：
    Figure 2022547427000321
    からなる群から選択され、
    Ｒ４が：
    Figure 2022547427000322
    からなる群から選択される
    化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  15. 式（ＩＩｄ）の請求項１、２、又は８に記載の化合物であって
    Figure 2022547427000323
    Ｒ２が：
    Figure 2022547427000324
    からなる群から選択され
    Ｒ４が：
    Figure 2022547427000325
    からなる群から選択される
    化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  16. Ｒ２が：
    Figure 2022547427000326
    からなる群から選択され
    Ｒ４が：
    Figure 2022547427000327
    からなる群から選択される、
    請求項１、２、１２、１３、１４、又は１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  17. （２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    Ｎ－シクロペンチル－２－（３－（５－（シクロペンチルカルバモイル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（２－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （１－（２－モルホリノエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    Ｎ－（２－メチルペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    ２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（１－（２－メトキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２－（３－（１－（２－（ベンジルアミノ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸エチル；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    （Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２－（３－（３－（（１－シアノプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（（１－シクロプロピル－２－メトキシエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    （２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－バリン酸ベンジル；
    （１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－（２－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （１－（２－（（ジエトキシホスホリル）オキシ）エチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （Ｒ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    ２－（３－（３－（（シクロブチルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－セリン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    ２－（３－（３－（［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （３－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（４－（ペンタン－３－イルカルバモイル）ピリジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）－２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
    （２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    （２－（３－（５－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２－（３－（３－（（２－シクロプロピルプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（（１－シアノプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （３－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２－（３－（３－（（シクロプロピル（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－セリン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    ２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    （２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（２－メチルペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－メチオニン酸エチル；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－ロイシルグリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    （１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （Ｒ）－２－（３－（３－（（３－メチルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（２－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（（１－シアノプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）プロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（１－（２－（（（Ｓ）－１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ｐ－トリル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸エチル；
    ２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    （２－（３－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２，２’－（（２，２’－（１，３－フェニレン）ビス（オキサゾール－２，５－ジイル－５－カルボニル））ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（３－メチルブタン酸）ジエチル；
    ２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（１－（２－（イソインドリン－２－イル）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（２－（３－（３－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸メチル；
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（１Ｓ）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
    （２－（３－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （２－（３－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （Ｓ）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（１－フェニルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸メチル；
    （２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－ロイシルグリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    （２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２，２’－（２－メチル－１，３－フェニレン）ビス（Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド）；
    （２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル；
    （２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２－ジフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２－（３－（３－（（２－シクロプロピル－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（３－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    ２－（３－（３－（（２－メチル－４－フェニルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２，２’－（１，３－フェニレン）ビス（Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド）；
    ２－（３－（３－（（１－メトキシ－３－メチルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （５－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （２－（３－（３－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２－（３－（３－（（２－イソプロポキシエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（シクロヘキシルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ４－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン酸エチル；
    ２－（３－（３－（（１－シクロブチルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（（２－メチルペンタン－３－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（１Ｓ）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタン酸メチル；
    （Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    （Ｓ）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸イソプロピル；
    （Ｓ）－２－（３－（３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（１－（２－モルホリノエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    １－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル；
    Ｎ－（ヘプタン－４－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（ヘプタン－４－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（（シクロプロピル（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    （Ｓ）－２－（３－（４－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（５－（（シクロヘキシルメチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－４－フェニルブタン－２－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ６－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ヘキサン酸エチル；
    （Ｓ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル；
    ２－（３－（３－（２－イソプロピルピロリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸エチル；
    Ｎ－（３－シアノフェニル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
    ２－（３－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－アラニン酸メチル；
    ２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）－５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （Ｓ）－Ｎ－（アダマンタン－１－イル）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸エチル；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）フェニルアラニン酸メチル；
    ２－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ジシクロプロピルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロヘキシルエチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｓ－メチル－Ｄ－システイン酸メチル；
    ２－（３－（４－（２－メトキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロペンチル－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （５－（３－（５－（（（Ｓ）－１－エトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル；
    （Ｒ）－２－（３－（３－（（１－シクロヘキシルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３，５－ジメチルフェニル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－（４－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾｌ－２－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ３－メチル－１－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル；
    （２－（３－（３－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （Ｓ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    （２－（３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    ２－（３－（３－（（４－フルオロベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸エチル；
    ２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルブタン－２－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｄ－メチオニン酸メチル；
    Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン酸エチル；
    （２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（１Ｓ）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２，２’－（（２，２’－（１，３－フェニレン）ビス（オキサゾール－２，５－ジイル－５－カルボニル））ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（３－メチルブタン酸）ジアリル；
    ２－（３－（３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（４－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－イミダゾｌ－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（３－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）グリシン酸イソプロピル；
    （Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸メチル；
    （２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル；
    ２－（３－（３－（（２，６－ジフルオロベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－（３－（ｓｅｃ－ブチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－メチル－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    （２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    （２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－アラニン酸ベンジル；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－バリン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    （Ｒ）－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸メチル；
    （Ｓ）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（（３－イソプロポキシフェニル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（シクロペンチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（（シクロプロピル（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－アラニン酸エチル；
    ２－（３－（３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（［１，１’－ビ（シクロプロパン）］－１－イル）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－アラニン酸ベンジル；
    （Ｓ）－２－（３－（３－（（１－シクロヘキシルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１－メチルシクロヘキシル）メチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシルエチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン酸メチル；
    １－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    （Ｓ）－１－（２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）シクロブタン－１－カルボン酸メチル；
    Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（（（１－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｄ－バリン酸エチル；
    Ｎ－ベンジル－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸メチル；
    （Ｓ）－２－（３－（３－（（３，３－ジメチルブタン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （２－（３－（５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－バリン酸エチル；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－メチルブタン－２－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（（（１－モルホリノシクロヘキシル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（１－フェニルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（３－（ベンジルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（１－シクロプロピルプロピル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（５－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸エチル；
    ２－（３－（３－（（シクロヘキシルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－クロロフェニル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸メチル；
    ２，２’－（４－フルオロ－１，３－フェニレン）ビス（Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド）；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    ２－メチル－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）プロパン酸エチル；
    ２－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－３－（３－（５－（ペンタン－３－イルカルバモイル）オキサゾール－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル；
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド）－２－フェニル酢酸エチル；
    Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（５－（（１－シクロプロピルエチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピルエチル）－２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    （２－（３－（３－（ペンタン－３－イルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン酸エチル；及び
    ２－（３－（３－（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（ペンタン－３－イル）オキサゾール－５－カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、水和物、若しくは共結晶。
  18. 請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、又は共結晶と、薬学的に許容できる担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物。
  19. １つ又は複数のさらなる医薬品をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記１つ又は複数のさらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記１つ又は複数のさらなる医薬品がＣＦＴＲモジュレータである、請求項１９に記載の医薬組成物。
  22. 前記１つ又は複数のさらなる医薬品がＣＦＴＲコレクタである、請求項１９に記載の医薬組成物。
  23. 前記１つ又は複数のさらなる医薬品がＣＦＴＲポテンシエータである、請求項１９に記載の医薬組成物。
  24. 前記１つ又は複数のさらなる医薬品が、ＣＦＴＲ増幅剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
  25. 対象における粘液線毛クリアランス障害と関連する疾患を処置するための方法であって、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、又は共結晶又は請求項１８～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  26. 前記粘液線毛クリアランス障害と関連する疾患が、嚢胞性線維症、喘息、気管支拡張症、ＣＯＰＤ、及び慢性気管支炎から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記粘液線毛クリアランス障害と関連する疾患が、嚢胞性線維症又はＣＯＰＤである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記粘液線毛クリアランス障害と関連する疾患が、嚢胞性線維症である、請求項２６に記載の方法。
  29. 請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１８～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の前に、それと同時に、又はその後に、１つ又は複数のさらなる医薬品を前記対象に投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
  30. 前記１つ又は複数のさらなる医薬品が、粘液溶解薬、噴霧高張食塩水、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、及び抗炎症薬から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記１つ又は複数のさらなる医薬品がＣＦＴＲモジュレータである、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記１つ又は複数のさらなる医薬品がＣＦＴＲポテンシエータである、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記１つ又は複数のさらなる医薬品が、ＣＦＴＲ増幅剤を含む、請求項２９に記載の方法。
  34. 約２４．６°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の一水和物形態。
  35. 前記Ｘ線粉末回折パターンが、約７．６°、約１２．０°、約１５．６°、約１６．６°、約１８．６°、約１８．９°、約２１．５°、及び約２３．１°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む、請求項３４に記載の一水和物形態。
  36. 実質的に図１Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３４に記載の一水和物形態。
  37. 約１０４．６℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項３４に記載の一水和物形態。
  38. 実質的に図１Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項３４に記載の一水和物形態。
  39. 実質的に図１Ｃに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項３４に記載の一水和物形態。
  40. 約５．０°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド遊離塩基の準安定水和物形態。
  41. 前記Ｘ線粉末回折パターンが、約１５．１°、約１６．３°、約１８．９°、約１９．１°、及び約２０．６°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む、請求項４０に記載の準安定水和物形態。
  42. 実質的に図２Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４０に記載の準安定水和物形態。
  43. 約３４．０℃での吸熱の開始及び１５９．０℃での第２の吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４０に記載の準安定水和物形態。
  44. 実質的に図２Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４０に記載の準安定水和物形態。
  45. 前記一水和物形態が、約６．２°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ａ。
  46. 前記Ｘ線粉末回折パターンが、約１３．５°、約１６．５°、約１８．５°、約１８．９°、約２０．４°、及び約２４．８°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む、請求項４５に記載の無水形態Ａ。
  47. 実質的に図３Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４５に記載の無水形態Ａ。
  48. 約１９１．６℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４５に記載の無水形態Ａ。
  49. 実質的に図３Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４５に記載の無水形態Ａ。
  50. 前記一水和物形態が、約５．１°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ｂ。
  51. 前記Ｘ線粉末回折パターンが、約８．５°、約１５．３°、約１７．６°、約１９．５°、及び約２１．０°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む、請求項５０に記載の無水形態Ｂ。
  52. 実質的に図４Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５０に記載の無水形態Ａ。
  53. 約１５９．２℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項５０に記載の無水形態Ｂ。
  54. 実質的に図４Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項５０に記載の無水形態Ｂ。
  55. 前記一水和物形態が、約５．４°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの遊離塩基の無水形態Ｃ。
  56. 前記Ｘ線粉末回折パターンが、約１４．８°、約１５．１°、約１６．９°、約１８．５°、及び約１９．６°でのピークから選択される、２θに関する１つ又は複数の特性ピークをさらに含む、請求項５５に記載の無水形態Ｃ。
  57. 実質的に図５Ａに示した通りのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５５に記載の無水形態Ｃ。
  58. 約１６６．２℃での吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項５５に記載の無水形態Ｃ。
  59. 実質的に図５Ｂに示した通りの示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項５５に記載の無水形態Ｃ。
  60. 約２４．６°での２θに関する特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ－（ペンタン－３－イル）－２－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミドの固体形態。
  61. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022547427000328
    Figure 2022547427000329
    である、請求項１に記載の化合物。
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