ES2282667T3 - Inhibidores de pde4 8-(biaril)quinolinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es C o N; X es fenilo, piridilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolinilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, diazolilpiridinilo, imidazolilpiridinilo, oxadiazolilfenilo, o benzodioxolilo; R1 es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, o alquenilo C1-6, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO2-alquilo C1-6; R2, y R3 son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO2; o -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquil C1-6(alquenilo C2-6)2, -alquil C0-4(cicloalquilo C3-6)2, -alquil C0-6-N(alquilo C0-6)2, -alquil C0-4-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-fenilo, -alquil C0-6-SO2-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(O)-alquilo C0-6, -alquil C0-6-C(O)-alquil C0-6-fenilo, -alquil C0-6-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-6, -alquil C0-6-C(O)-alquil C0-6-O-alquil C0-6-O-C0-6-C(O)-alquilo C0-6, alquenil C2-6-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-6, -alquil C0-4- cicloalquil C3-6-alquil C0-6-C(O)-alquilo C0-6, alquil C0-4-cicloalquil C3-6-alquil C0-6-C(O)-alquil C0-6-N(alquilo C0-6)2, -alquil C0-4-cicloalquil C3-6-alquil C0-6-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-6, - alquil C2-6-C(O)-alquil C0-4-N(alquil C0-6)-piridilo, -alquil C0-6- C (O)-alquil C0-4- N (alquilo C0-4)2, -alquil C0-6- C (O)-alquil C0-4- N (alquil C0-4)- cicloalquilo C3-6, alquenil C2-6- C(O)-alquil C0-4-N(alquil C0-4)- cicloalquilo C3-6, -SO2-alquil C0-6-fenilo, -SO2-alquil C0-6-(-alquil C0-6-fenil)(-alquil C0-6fenilo), -alquil C0-4- SO2-alquil C0-4- cicloalquil C3-6-alquil C0-4-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-4, -S(O)-alquilo C0-6, -P(O)(O-alquil C0-4)(O-alquil C0-4), alquenil C2-6-C(O)-alquil C0-4-N(alquil C0-4)-piridilo, -S-alquilo C1-6, -alquil C0-6-N(alquil C0-6)-C(O)-alquilo C0-6, -alquil C0-6-N(alquil C0-6)-C(O)-N(alquilo C0-6)2, -alquil C0-4-S-alquil C1-4-oxadiazolil(alquilo C0-4), -alquil C0-4-C(O)-alquil C0-4-fenilo, -alquil C0-4-O-alquil C0-4-fenilo, -alquil C0-4-cicloalquil C3-6-alquil C0-4-tetrazolilo, -SO2-N(alquilo C0-4)2, -alquil C0-4-S-alquil C0-4-tiadiazolil(alquilo C0-4), -alquil C0-4-S-alquil C0-4-diazolil(alquilo C0-4), -alquil C0-4-S-alquil C1-4-Si(alquilo C0-4)3, -alquil C0-4-S-alquil C0-4-fenil(alquilo C0-4), -alquil C0-4-S-alquil C0-4-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-4, o -alquil C0-4-S-alquil C0-4-cicloalquil C3-6-alquil C0-4-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-4, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C0-4-O-alquilo C1-6, o -alquil C0-4-S-alquilo C1-6; opcionalmente, R2 forma =O con un enlace adyacente; R4 es hidrógeno, o halógeno; y cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
Description
Inhibidores de PDE4
8-(biaril)quinolinas.
La presente invención se refiere a compuestos
que son 8-(biaril)quinolinas sustituidas. En particular, esta
invención se refiere a 8-(biaril)quinolinas sustituidas que
son inhibidores de la fosfodiesterasa 4 en las que el grupo biarilo
en la posición 8 está en una relación meta con respecto al
grupo quinolina.
Las hormonas son compuestos que afectan de forma
variada a la actividad celular. En muchos aspectos, las hormonas
actúan como mensajeros para desencadenar respuestas y actividades
celulares específicas. Sin embargo, muchos efectos producidos por
las hormonas no están causados por el efecto único de sólo esa
hormona. En lugar de eso, la hormona se une en primer lugar a un
receptor, desencadenando así la liberación de un segundo compuesto
que sigue afectando a la actividad celular. En este escenario, la
hormona se conoce como el primer mensajero mientras que el segundo
compuesto se denomina el segundo mensajero. La adenosina monofosfato
cíclica (adenosina 3',5'-monofosfato cíclica,
"AMPc" o "AMP cíclica") se conoce como un segundo
mensajero para hormonas que incluyen la epinefrina, glucagón,
calcitonina, corticotrofina, lipotropina, hormona luteinizante,
norepinefrina, hormona paratiroidea, hormona estimulante de la
tiroides y vasopresina. Por lo tanto, la AMPc media la respuesta
celular a las hormonas. La AMP cíclica también media las respuestas
celulares a diversos neurotransmisores.
Las fosfodiesterasas ("PDE") son una
familia de enzimas que metabolizan 3',5'-nucleótidos
cíclicos a 5'-nucleósido monofosfatos, terminando,
por lo tanto con la actividad del segundo mensajero AMPc. Una
fosfodiesterasa en particular, la fosfodiesterasa 4 ("PDE4",
también conocida como "PDE-IV"), que es una PDE
de tipo IV de alta afinidad, específica de AMPc, ha generado un
interés como objetivo potencial para el desarrollo de compuestos
antiasmáticos y antiinflamatorios novedosos. Se sabe que la PDE4
existe al menos como cuatro isoenzimas, cada una de las cuales está
codificada por un gen distinto. Cada uno de los cuatro productos
génicos de PDE4 conocidos se cree que desempeñan papeles variados
en las respuestas alérgicas y/o inflamatorias. Por lo tanto, se cree
que la inhibición de la PDE4, particularmente la isoformas de PDE4
específicas que producen respuestas perjudiciales, pueden afectar
beneficiosamente a los síntomas alérgicos e inflamatorios. Sería
deseable proporcionar compuestos y composiciones novedosos que
inhiben la actividad de la PDE4.
Una preocupación importante con el uso de los
inhibidores de la PDE4 es el efecto secundario de emésis que se ha
observado en varios compuestos candidatos según se describe en C.
Burnouf et al., ("Burnouf"), Ann. Rep. In Med.
Chem., 33:91-109 (1998). B. Hughes et al.,
Br. J.Pharmacol., 118:1183-119(1996); M.
J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys.,
29:113-132(1998); S. B. Christensen et
al., J. Med. Chem., 41:821-835 (1998); y
Burnouf describe la gran variación de la gravedad de los efectos
secundarios no deseados mostrados por diversos compuestos. Según se
describe en M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol.,
44:225-342 (1998) y D.Spina et al., Adv. In
Pharmacol., 44:33-89 (1998), hay un gran interés
e investigaciones de inhibidores terapéuticos de la PDE4.
La publicación de patente internacional
WO9422852 describe quinolinas como inhibidores de la PDE4. La
publicación de patente internacional WO9907704 describe derivados
de
1-aril-1,8-naftilidin-4-ona
como inhibidores de la PDE4.
A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc.,
413-417 (1943) describe
gamma-piridilquinolinas. Otros compuestos de
quinolina se describen en Kei Manabe et al., J. Org. Chem.,
58(24): 6692-6700 (1993); Kei Manabe et
al., J. Am. Chem. Soc., 115 (12): 5324-5325
(1993); y Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114
(17):6940-6941 (1992).
Varios investigadores describen compuestos que
incluyen sistemas de anillos como eficaces para una variedad de
terapias y usos. Por ejemplo, la publicación de patente
internacional número WO 98/25883 describe cetobenzamidas como
inhibidores de calpaína, La publicación de patente europea número EP
811.610 y las patentes de los EE.UU. números 5.679.712, 5.693.672 y
5.747.541 describen bloqueantes del canal del sodio de
benzoilguanidina sustituida, la patente de los EE.UU. número
5.736.297 describe sistemas de anillos útiles como una composición
fotosensible.
Las patentes de los EE.UU. números 5.491.147,
5.608.070, 5.622.977, 5.739.144, 5.776.958, 5.780.477, 5.786.354,
5.798.373, 5.849.770, 5.859.034, 5.866.593, 5.891.896, y publicación
de patente internacional número WO 95/35283 describen inhibidores
de la PDE4 que son derivados de aril o heteroarilfenilo
trisustituidos. La patente de los EE.UU. número 5.580.888 describe
inhibidores de la PDE4 que son derivados de estirilo. La patente de
los EE.UU. número 5.550.137 describe inhibidores de la PDE4 que son
derivados de fenilaminocarbonilo. La patente de los EE.UU. número
5.340.827 describe inhibidores de la PDE4 que son compuestos
fenilcarboxamida. La patente de los EE.UU. número 5.780.478
describe inhibidores de la PDE4 que son derivados de fenilo
tetrasustituidos. La publicación de patente internacional WO
96/00215 describe derivados de oxima sustituidos útiles como
inhibidores de la PDE4. La patente de los EE.UU. número. 5.633.257
describe inhibidores de la PDE4 que son compuestos de
ciclo(alquil y
alquenil)fenil-alquenil(arilo y
heteroarilo).
Sin embargo, todavía sigue habiendo la necesidad
de compuestos y composiciones novedosos que inhiban de forma
terapéutica la PDE4 con efectos secundarios mínimos.
La presente invención se refiere a
8-(biaril)quinolinas sustituidas novedosas que son
inhibidores de la PDE4, en las que el grupo biarilo en la posición
8 está en una relación meta con respecto al grupo quinolina. Esta
invención proporciona también una composición farmacéutica que
incluye una cantidad eficaz de la 8-arilquinolina
sustituida novedosa y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona además un
procedimiento de tratamiento en mamíferos, de por ejemplo, i)
trastornos pulmonares tales como asma, bronquitis crónica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de
dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad
respiratoria en bebés, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
en animales, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, y
síndrome de dificultad respiratoria en bebés, ii) trastornos
gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
e hipersecreción de ácidos gástricos, iii) enfermedades infecciosas
tales como choque séptico o septicemia inducida por bacterias,
hongos o virus, choque endotóxico (y estados asociados tales como
laminitis y cólico en caballos), y choque séptico, iv) trastornos
neurológicos tales como traumatismo de la médula espinal, lesión
craneal, inflamación neurogénica, dolor, y lesión del cerebro por
reperfusión, v) trastornos inflamatorios tales como artritis
psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante,
osteoartritis, inflamación y degeneración tisular crónica mediada
por citocinas, vi) trastornos alérgicos tales como rinitis alérgica,
conjuntivitis alérgica, y granuloma eosinofílico, vii) trastornos
psiquiátricos tales como depresión, alteración de la memoria, y
depresión monopolar, viii) trastornos neurodegenerativos tales como
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis
múltiple aguda y crónica, ix) trastornos dermatológicos tales como
psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas o
malignas, dermatitis atópica, y urticaria, x) trastornos
oncológicos tales como cáncer, crecimiento tumoral e invasión
cancerosa de tejidos normales, xi) trastornos metabólicos tales
como diabetes insípida, xii) trastornos óseos tales como
osteoporosis, y xiii) trastornos cardiovasculares tales como
reestenosis arterial, aterosclerosis, lesión por reperfusión del
miocardio, y xiv) otros trastornos tales como glomerulonefritis
crónica, conjuntivitis primaveral, rechazo de trasplantes y
enfermedad del injerto frente al huésped, y caquexia, enfermedades
que son susceptibles de mejora mediante la inhibición de la
isoenzima PDE4 y los niveles de AMPc elevados resultantes por la
administración de una cantidad eficaz de las
8-(biaril)quinolinas sustituidas novedosas o un compuesto
precursor que in vivo forma la 8-(biaril)quinolina
sustituida novedosa.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para potenciar la cognición en un sujeto
sano, que comprende administrar una cantidad segura que potencia la
cognición de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4. En particular,
esta invención se refiere a un procedimiento para potenciar la
memoria, el aprendizaje, la retención, los recuerdos, la conciencia
y el juicio en sujetos sanos que comprende administrar una cantidad
segura que potencia la cognición de un inhibidor de la
fosfodiesterasa 4.
Un compuesto de esta invención está representado
por la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que
A es C o N;
X es fenilo, piridilo, pirazinilo, tiofenilo,
quinolinilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, diazolilpiridinilo,
imidazolilpiridinilo, oxadiazolilfenilo, o benzodioxolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6},
en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente
con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente
es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6} SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-cicloalquilo C_{3-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-cicloalquilo C_{3-6}, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6} SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-cicloalquilo C_{3-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-cicloalquilo C_{3-6}, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y cualquier
nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o
N-cloruro.
En un aspecto, el compuesto de esta invención
está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es fenilo, piridilo, pirazinilo, tiofenilo,
quinolinilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, diazolilpiridinilo,
imidazolilpiridinilo, oxadiazolilfenilo, o benzodioxolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6},
en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente
con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente
es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4})(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N-(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6}; opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente; R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4})(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N-(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6}; opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente; R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En una realización de este aspecto, el compuesto
de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es fenilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6},
en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente
con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente
es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}; -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}; -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y cualquier
nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o
N-cloruro.
En otra realización de este aspecto, el
compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es tiofenilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en
los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con
1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es
de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-C_{1-4}-alquil-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C_{3-6}-cicloalquil-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-C_{1-4}-alquil-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C_{3-6}-cicloalquil-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma
opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
\newpage
En todavía otra realización de este aspecto, el
compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es benzofuranilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en
los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con
1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es
de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(0-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(0-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma
opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En todavía otra realización de este aspecto, el
compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es piridilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o grupo -alquilo
C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6},
o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los
grupos está sustituido opcionalmente con 1-6
sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma
independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4})-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4})-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma
opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En aún todavía otra realización de este aspecto,
el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es piridilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en
los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con
1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es
de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN,
-NO_{2}; o -alquilo C_{1-6}, -alquenilo
C_{2-6}, -alquil
C_{1-6}(alquenil
C_{2-6})_{2}, -alquil
C_{0-4}(cicloalquilo
C_{3-6})_{2}, -alquil
C_{0-6}-N(alquilo
C_{0-6})_{2}, -alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-fenilo, -alquil
C_{0-6}-SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquilo
C_{0-4}, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquilo
C_{0-6}-fenilo, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-6}, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquilo
C_{0-6}-O-alquilo
C_{0-6}-O-alquilo
C_{0-6}-C(O)-alquilo
C_{0-6}, alquenil
C_{2-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-6}, -alquil
C_{0-4}-cicloalquilo
C_{3-6}-alquilo
C_{0-6}-C(O)-alquilo
C_{0-6}, -alquil
C_{0-4}-cicloalquilo
C_{3-6}-alquilo
C_{0-6}-C(O)-alquilo
C_{0-6}-N(alquilo
C_{0-6})_{2}, -alquil
C_{0-4}-cicloalquilo
C_{3-6}-alquilo
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-6}, alquenil
C_{2-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquilo
C_{0-6})-piridilo, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquil
C_{0-4})_{2},
-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}-cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en el que cualquiera de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}-cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en el que cualquiera de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma
opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En todavía otra realización de este aspecto, el
compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es quinolinilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en
los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con
1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es
de forma independiente halógeno, -OR, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2};
o-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}-, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}-, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma
opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En todavía otra realización de este aspecto, el
compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es oxadiazolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en
los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con
1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es
de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquilo C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-C_{1-4-}alquil-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-C_{1-4}-alquil-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquilo C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-C_{1-4-}alquil-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-C_{1-4}-alquil-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y cualquier
nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o
N-cloruro.
En todavía otra realización de este aspecto, el
compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es diazolilpiridinilo o
imidazolilpiridinilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6},
en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente
con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente
es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquil C_{0-6}-O-alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-C_{3-6}cicloalquil-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquil C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquil C_{0-6}-(-alquil C_{0-6}-fenil)(-alquil C_{0-6}-fenilo), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-Fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquil C_{0-6}-O-alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-C_{3-6}cicloalquil-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquil C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquil C_{0-6}-(-alquil C_{0-6}-fenil)(-alquil C_{0-6}-fenilo), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-Fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma
opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En todavía otra realización de este aspecto, el
compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es pirazinilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en
los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con
1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es
de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6} alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6} alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma
opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En aún todavía otra realización de este aspecto,
el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es oxadiazolilfenilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o grupo -alquilo
C1-6, -cicloalquilo C3-6, o
alquenilo C1-6, en los que cualquiera de los grupos
está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes;
en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno,
-OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo
C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)
(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)
(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y cualquier
nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o
N-cloruro.
En incluso otra realización de este aspecto, el
compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es benzodioxolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en
los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con
1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es
de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(C_{3-6}cicloalquil)_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-C_{3-6}alquil-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo,
-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)
(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquil C_{3-6} -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(C_{3-6}cicloalquil)_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-C_{3-6}alquil-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo,
-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)
(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquil C_{3-6} -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma
opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En un segundo aspecto, el compuesto de esta
invención está representado por la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es N;
X es fenilo, piridilo, pirazinilo, tiofenilo,
quinolinilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, diazolilpiridinilo,
imidazolilpiridinilo, oxadiazolilfenilo, o benzodioxolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en
los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con
1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es
de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
\newpage
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma
opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En una realización del segundo aspecto, el
compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es N;
X es fenilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en
los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con
1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es
de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma
independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o
-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-0-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6} -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)
(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-0-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6} -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)
(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma
opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En un aspecto, R_{2}, y R_{3} son cada uno
de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, o
-NO_{2}.
En otro aspecto, R_{2}, y R_{3} son cada uno
de forma independiente -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil
C_{1-6}(alquenil
C_{2-6})_{2}, o -alquil
C_{0-4}(cicloalquilo
C_{3-6})_{2}, en los que cualquiera de
los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo
están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9
grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{1-6}, o -alquil
C_{0-4}-S-alquilo
C_{1-6}.
En otro aspecto, R_{2}, y R_{3} son cada uno
de forma independiente -alquilo
C_{0-6}-N(alquilo
C_{0-6})_{2}, -alquil
C_{0-4}-cicloalquilo
C_{3-6}-alquilo
C_{0-6}-C(O)-alquilo
C_{0-6}-N(alquilo
C_{0-6})_{2}, alquenil
C_{2-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquilo
C_{0-6})-piridilo, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquil
C_{0-4})_{2}, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquil
C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo,
alquenil
C_{2-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquil
C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo,
alquenil
C_{2-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquil
C_{0-4})-piridilo, -alquil
C_{0-6}-N(alquilo
C_{0-6})-C(O)-alquilo
C_{0-6}, -alquil
C_{0-6}-N(alquilo
C_{0-6})-C(O)-N(alquilo
C_{0-6})_{2}, o
-SO_{2}-N(alquil
C_{0-4})_{2}, en los que cualquiera de
los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo
están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9
grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{1-6}, o -alquil
C_{0-4}-S-alquilo
C_{1-6}.
En otro aspecto, R_{2}, y R_{3} son cada uno
de forma independiente -alquilo
C_{0-6}-SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo
C_{0-6}-fenilo,
-SO_{2}-alquilo
C_{0-6}-(-alquilo
C_{0-6}-fenil)(-alquilo
C_{0-6}-fenil), -alquil
C_{0-4}-SO_{2}-alquil
C_{0-4}-cicloalquilo
C_{3-6}-alquil
C_{0-4}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-4}, -S(O)-alquilo
C_{0-6}, -S-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{1-4}-oxadiazolil(alquil
C_{0-4}),
-SO_{2}-N(alquil
C_{0-4})_{2}, -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-tiadiazolil(alquil
C_{0-4}), -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-diazolil(alquil
C_{0-4}), -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{1-4}-Si(alquil
C_{0-4})3, -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-fenil(alquil
C_{0-4}), -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-4}, o -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-cicloalquilo
C_{3-6}-alquil
C_{0-4}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno
opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de
forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{1-6}, o -alquil
C_{0-4}-S-alquilo
C_{1-6}.
En un aspecto, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
En otro aspecto, R_{2} y R_{3} son cada uno
de forma independiente -alquilo
C_{1-6}-fenilo, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquilo
C_{0-6}-fenilo, alquenil
C_{2-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquilo
C_{0-6})-piridilo,
-SO_{2}-alquilo
C_{0-6}-fenilo,
-SO_{2}-alquilo
C_{0-6}-(-alquilo
C_{0-6}-fenil)(-alquilo
C_{0-6}fenilo), alquenil
C_{2-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquil
C_{0-4})-piridilo, -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{1-4}-oxadiazolil(alquil
C_{0-4}), -alquil
C_{0-4}-C(O)-alquil
C_{0-4}-fenilo, -alquil
C_{0-4}-O-alquil
C_{0-4}-fenilo, -alquil
C_{0-4}-cicloalquilo
C_{3-6}-alquil
C_{0-4}-tetrazolilo, -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}tiadiazolil(alquil
C_{0-4}), -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-diazolil(alquil
C_{0-4}), o -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-fenil(alquil
C_{0-4}), en los que cualquiera de los grupos
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno
opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de
forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{1-6}, o -alquil
C_{0-4}-S-alquilo
C_{1-6}.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para potenciar la cognición en un sujeto
sano, que comprende administrar una cantidad segura que potencia la
cognición de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4. En particular,
esta invención se refiere a un procedimiento para potenciar la
memoria, el aprendizaje, la retención, los recuerdos, la conciencia
y el juicio en sujetos sanos que comprende administrar una cantidad
segura que potencia la cognición de un inhibidor de la
fosfodiesterasa 4. Dentro de este aspecto, hay un procedimiento de
potenciación de la cognición en un sujeto sano que comprende
administrar una cantidad segura no emética, que potencia la
cognición de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4.
Para los fines de esta solicitud, se define como
un sujeto con un intervalo normal de cognición para la edad de los
sujetos u otra clasificación. La cognición de un sujeto sano así
como la potenciación de la cognición de un sujeto sano se ilustra
mostrada por las pruebas de los compuestos en el laberinto de agua
de Morris, tal como notificaron McNamara y Skelton,
Psychobiology, 1993, 21, 101-108. En el
documento WO 96/25948 se describen detalles adicionales de la
metodología relevante. Otras evaluaciones para la medición de la
potenciación de la cognición incluyen, pero no se limitan a la
prueba del laberinto en "T"; prueba del laberinto de brazos
radiales; prueba con emparejamiento demorado o sin emparejamiento
demorado; procedimiento de evitación pasiva; prueba de elección 5,
descritos en el documento WO 01/87281 A2, publicado el 22 de
noviembre de 2001.
Para los fines de esta memoria descriptiva, las
clases de sujetos sanos incluyen menores de edad, adultos y
ancianos de cognición media; menores de edad, adultos y ancianos de
cognición por encima de la media; y menores de edad, adultos y
ancianos de cognición por debajo de la media.
Para los fines de esta memoria descriptiva, los
sujetos humanos menores de edad se definen como un sujeto humano de
menos de 18 años de edad. Para los fines de esta memoria
descriptiva, un sujeto humano adulto se define como un sujeto
humano de 18 años o mayor. Dentro de esta clasificación están los
adultos humanos de 18 a 40 años. Para los fines de esta memoria
descriptiva, un sujeto humano anciano se define como un sujeto
humano de 40 años o mayor. Dentro de esta clasificación está un
sujeto humano de 55 años o mayor, de 65 años o mayor y de 70
años
o mayor.
o mayor.
Según se aprecia por los expertos en la técnica,
comenzando a aproximadamente a la edad de 25 años, la cognición de
los seres humanos sanos va disminuyendo en tasas medibles y
reproducibles, según se ha medido, por ejemplo por la batería
automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB, de
Jager CA, Milwain E, Budge M. Early detection of isolated memory
deficits in the elderly: the need for more sensitive
neuropsychological tests. Psychol Med abril de 2002; 32(3):
483-91) o la batería de investigación de fármacos
cognitivos (CDR, Barker A, Jones R, Simpson P, Wesnes K. (1995).
Scopolamine induced cognitive impairment as a predictor of
cognitive decline in healthy elderly volunteers. International
Journal of Geriatric Psychiatry 10: 1059-1062). Por
lo tanto, en el momento que un sujeto humano se convierte en una
persona de 40 años, el declive de la función cognitiva ha
disminuido significativamente y se beneficiarían a partir de un
procedimiento de potenciación de la memoria.
Según se usa en el presente documento,
"alquilo" así como otros grupos que tienen el prefijo
"alqu/alc" tales como, por ejemplo, alcoxilo, alcanoílo,
alquenilo, alquinilo y similares, significa cadenas de carbono que
pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los
ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec y terc-butilo, pentilo, hexilo,
heptilo y similares. "Alquenilo", "alquinilo" y otros
términos similares incluyen cadenas de carbono que contienen al
menos un enlace C-C insaturado.
El término "cicloalquilo" significa
carbociclos que no contienen heteroátomos e incluyen carbociclos
saturados mono, bi y tricíclicos, así como sistemas de anillos
condensados. Tales sistemas de anillos condensados pueden incluir
un anillo que está parcial o totalmente insaturado, tal como un
anillo de benceno, para formar sistemas de anillos condensados
tales como carbociclos benzocondensados. Cicloalquilo incluye tales
sistemas de anillos condensados como sistemas de anillos
espirocondensados. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
decahidronaftalenilo, adamantanilo, indanilo, indenilo, fluorenilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y similares. De forma
análoga, "cicloalquenilo" significa carbociclos que no
contienen heteroátomos y tienen al menos un doble enlace
C-C no aromático, e incluyen carbociclos mono, bi y
tricíclicos parcialmente saturados, así como cicloalquenos
benzocondensados. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen
ciclohexenilo, indenilo y similares.
El término "cicloalquiloxilo" a menos que
se diga específicamente lo contrario incluye un grupo cicloalquilo
conectado con el átomo conector del grupo oxi.
El término "alcoxilo" a menos que se diga
específicamente lo contrario incluye un grupo alquilo conectado al
átomo conector del grupo oxi.
El término "arilo" a menos que se diga
específicamente lo contrario incluye sistemas de anillos múltiples
así como sistemas de anillos únicos tales como, por ejemplo, fenilo
o naftilo.
El término "ariloxilo" a menos que se diga
específicamente lo contrario incluye sistemas de anillos múltiples
así como sistemas de anillos únicos, tales como, por ejemplo, fenilo
o naftilo, conectados a través del átomo conector del grupo oxi al
sitio de conexión.
El término "alquilo
C_{0}-C_{6}" incluye alquilos que contienen
6, 5, 4, 3, 2, 1, o ningún átomo de carbono. Un alquilo sin átomos
de carbono es un sustituyente de átomo de hidrógeno cuando el
alquilo es un resto terminal. Un alquilo sin átomos de carbono es
un enlace directo cuando el alquilo es un resto puente.
El término "hetero" a menos que se diga
específicamente lo contrario incluye uno o más átomos de O, S, o N.
Por ejemplo, heterocicloalquilo y heteroarilo incluyen sistemas de
anillos que contienen uno o más átomos de O, S o N en el anillo,
incluyendo mezclas de tales átomos. Los heteroátomos sustituyen
átomos de carbono del anillo. Por lo tanto, por ejemplo, un
heterocicloalquilo C5 es un anillo de cinco miembros que contiene
desde 5 hasta ningún átomo de carbono.
Los ejemplos de heteroarilo incluyen por
ejemplo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo,
dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo,
pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo.
El término "heteroariloxilo" a menos que se
diga específicamente lo contrario describe un grupo heteroarilo
conectado a través de un átomo conector del grupo oxi al sitio de
conexión.
Ejemplos de
heteroarilalquilo(C_{1-6}) incluyen, por
ejemplo, furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo,
pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, isoxazolilmetilo,
tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo,
benzimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo,
tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo,
triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo,
piridiniletilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo,
pirazinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y
quinoxalinilmetilo.
Ejemplos de heterocicloalquilo
C_{3-7} incluyen, por ejemplo, azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, perhidroazepinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo,
pirolidin-2-ona,
piperidin-2-ona, y
tiomorfolinilo.
El término "N-heterocicloalquilo
C_{4-7}" describe compuestos heterocíclicos no
arílicos que tienen 3-6 átomos de carbono y un
átomo de nitrógeno que forman el anillo. Los ejemplos incluyen
azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y perhidroazepinilo.
Los ejemplos de arilalquilo
(C_{1-6}) incluyen, por ejemplo, fenilalquilo
(C_{1-6}), y naftilalquilo
(C_{1-6}).
Los ejemplos de heterocicloalquil
C_{3-7}-carbonilalquilo
(C_{1-6}) incluyen, por ejemplo,
azetidinilcarbonilalquilo
(C_{1-6}), pirrolidinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), piperidinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), piperazinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), morfolinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), y tiomorfolinilcarbonilalquilo (C_{1-6}).
(C_{1-6}), pirrolidinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), piperidinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), piperazinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), morfolinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), y tiomorfolinilcarbonilalquilo (C_{1-6}).
El término "amina" a menos que se diga
específicamente lo contrario incluye aminas primarias, secundarias y
terciarias.
A menos que se especifique lo contrario, el
término "carbamoílo" se usa para incluir -NHC(O)O
alquilo C_{1}-C_{4}, y -OC(O)NH
alquilo C_{1}-C_{4}.
El término "halógeno" incluye átomos de
flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "opcionalmente sustituido"
pretende incluir tanto sustituidos como no sustituidos. De este
modo, por ejemplo, arilo opcionalmente sustituido podría
representar un anillo de pentafluorofenilo o un fenilo. Además, la
sustitución puede hacerse a cualquiera de los grupos. Por ejemplo,
arilalquilo (C_{1-6}) sustituido incluye la
sustitución en el grupo arilo así como la sustitución en el grupo
alquilo.
El término "óxido" de grupos heteroarilo se
usa en el sentido químico ordinario bien conocido e incluye por
ejemplo, N-óxidos de heteroátomos de nitrógeno.
Los compuestos descritos en el presente
documento contienen uno o más dobles enlaces y por lo tanto pueden
dar lugar a isómeros cis/trans así como a otros isómeros
conformacionales. La presente invención incluye todos los isómeros
posibles así como las mezclas de tales isómeros.
Los compuestos descritos en el presente
documento pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden de
este modo dar lugar a isómeros ópticos y diasterómeros. La presente
invención incluye todos los diasterómeros posibles así como sus
mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros,
todos los isómeros geométricos posibles y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula I anterior se
muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La
presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula I y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, se
incluyen también las mezclas de los estereoisómeros así como los
estereoisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los
procedimientos sintéticos usados para preparar tales compuestos, o
en el uso de los procedimientos de racemización o epimerización
conocidos para los expertos en la técnica, los productos de tales
procedimientos pueden ser mezclas de estereoisómeros.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de bases o
ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto
de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede
prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas
farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases
orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen
sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre (cúpricas y
cuprosas), férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, de manganeso
(mangánicas y manganosas), de potasio, de sodio, de zinc y
similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, de
calcio, de magnesio, de potasio y de sodio. Las sales derivadas de
bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas
cíclicas y aminas sustituidas tales como las aminas sustituidas que
se producen de forma natural y sintetizadas. Otras bases no tóxicas
orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las que pueden
formarse sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como,
por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, su sal correspondiente puede preparase convenientemente a
partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que
incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen por
ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico,
alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico,
glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico,
málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico,
pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico,
p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren
particularmente los ácidos bencenosulfónico, cítrico, bromhídrico,
clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o
sales farmacéuticamente aceptables del mismo) como principio activo,
un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros
componentes terapéuticos o adyuvantes. Tales componentes
terapéuticos adicionales incluyen por ejemplo, i) antagonistas del
receptor de leucotrienos, ii) inhibidores de la biosíntesis de
leucotrienos, iii) corticosteroides, iv) antagonistas del receptor
H1, v) agonistas del receptor adrenérgico beta 2, vi) inhibidores
selectivos de COX-2, vii) estatinas, viii) fármacos
antiinflamatorios no esteroideos ("AINE"), y ix) antagonistas
de M2/M3. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para su
administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo
subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada
dependerá en cualquier caso dado del huésped particular, y de la
naturaleza y gravedad del estado para el que se está administrando
el principio activo. Las composiciones farmacéuticas pueden
presentarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria y
prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos
en la técnica de la farmacia.
Para uso tópico pueden emplearse cremas,
pomadas, geles, disoluciones o suspensiones que contienen el
compuesto de fórmula I. Los enjuagues bucales y gárgaras se
incluyen dentro del alcance de uso tópico para los fines de esta
invención.
Los niveles de dosificación de desde
aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 140 mg/kg de peso
corporal al día son útiles en el tratamiento de estados tales como
i) trastornos pulmonares tales como asma, bronquitis crónica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de
dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad
respiratoria en bebés, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
en animales, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, y
síndrome de dificultad respiratoria en bebés, ii) trastornos
gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn, e hipersecreción de ácidos gástricos, iii) enfermedades
infecciosas tales como choque séptico o septicemia inducida por
bacterias, hongos o virus, choque endotóxico (y estados asociados
tales como laminitis y cólico en caballos), y choque séptico, iv)
trastornos neurológicos tales como traumatismo de la médula
espinal, lesión craneal, inflamación neurogénica, dolor, y lesión
del cerebro por reperfusión, v) trastornos inflamatorios tales como
artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis
anquilosante, osteoartritis, inflamación y degeneración tisular
crónica mediada por citocinas, vi) trastornos alérgicos tales como
rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y granuloma eosinofílico,
vii) trastornos psiquiátricos tales como depresión, alteración de
la memoria, y depresión monopolar, viii) trastornos
neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y crónica, ix) trastornos
dermatológicos tales como psoriasis y otras enfermedades cutáneas
proliferativas benignas o malignas, dermatitis atópica, y
urticaria, x) trastornos oncológicos tales como cáncer, crecimiento
tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales, xi) trastornos
metabólicos tales como diabetes insípida, xii) trastornos óseos
tales como osteoporosis, y xiii) trastornos cardiovasculares tales
como reestenosis arterial, aterosclerosis, lesión por reperfusión
del miocardio, y xiv) otros trastornos tales como glomerulonefritis
crónica, conjuntivitis primaveral, rechazo de trasplantes y
enfermedad del injerto frente al huésped, y caquexia, que son
responsables de la inhibición de la PDE4 o alternativamente de
aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día.
Por ejemplo, la inflamación puede tratarse de forma eficaz mediante
la administración de desde aproximadamente 0,01 mg hasta 50 mg del
compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o alternativamente
de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,5 g por paciente al
día. Además, se entiende que los compuestos que inhiben la PDE4 de
esta invención pueden administrarse en niveles de dosificación
eficaces de forma profiláctica para prevenir los estados mencionados
anteriormente.
La cantidad de principio activo que puede
combinarse con los materiales de vehículo para producir la forma
farmacéutica única pueden variar dependiendo del huésped tratado y
del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación
pretendida para la administración oral a seres humanos puede
contener convenientemente desde aproximadamente 0,5 mg hasta
aproximadamente 5 g de principio activo, combinado con una cantidad
apropiada y conveniente de material de vehículo que puede variar
desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente un 95 por ciento
de la composición total. La forma farmacéutica unitaria contendrá
generalmente entre desde aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente
1000 mg del principio activo, normalmente 0,1 mg, 0,05 mg, 0,25 mg,
1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg,
600 mg, 800 mg o 1000 mg.
Sin embargo, se entiende que el nivel de dosis
específica para cualquier paciente particular dependerá de
diferentes factores incluyendo la edad, peso corporal, salud
general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de
administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, y la
gravedad de la enfermedad particular que se está tratando.
En la práctica, los compuestos representados por
la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
de esta invención pueden combinarse como el principio activo en
mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según las técnicas de
composición farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tener
una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o
parenteral (incluyendo intravenosa). De este modo las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como
unidades diferenciadas adecuadas para su administración oral tales
como cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contienen
cada uno una cantidad predeterminada del principio activo. Además,
las composiciones pueden presentarse como un polvo, como gránulos,
como una disolución, como una suspensión en un líquido acuoso, como
un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una
emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas
farmacéuticas comunes establecidas anteriormente, el compuesto
representado por la fórmula I, o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, pueden también administrarse mediante
dispositivos de administración y/o medios de liberación controlada.
Las composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los
procedimientos de farmacia. En general, tales procedimientos
incluyen una etapa de asociar el principio activo con el vehículo
que puede constituir uno o más componentes necesarios. En general,
las composiciones se preparan mediante el mezclado uniforme e
íntimo del principio activo con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos o ambos. Entonces puede darse forma al
producto de forma conveniente en la presentación
deseada.
deseada.
De este modo, las composiciones farmacéuticas de
esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente
aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de
fórmula I. Los compuestos de fórmula I, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden incluirse también
en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más
compuestos activos terapéuticamente diferentes.
El vehículo farmacéutico empleado, puede ser,
por ejemplo un sólido, líquido o gas. Los ejemplos de vehículos
sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina,
agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido
esteárico. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar,
aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Ejemplos de vehículos
gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
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Al preparar las composiciones para la forma
farmacéutica oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico
conveniente. Por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes,
agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares
pueden usarse para formar preparaciones líquidas orales tales como
suspensiones, elixires y disoluciones; mientras que los vehículos
tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes y similares pueden usarse para formar
preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y
comprimidos. Debido a su facilidad de administración, se prefieren
los comprimidos y las cápsulas como unidades de dosificación orales
en las que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. De forma
opcional, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas
acuosas o no acuosas convencionales.
Un comprimido que contiene la composición de
esta invención puede prepararse por comprensión o moldeo,
opcionalmente con uno o más componentes accesorios o adyuvantes.
Los comprimidos fabricados por compresión pueden prepararse
comprimiendo, en una máquina adecuada, el principio activo en una
forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente
mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente
tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden
prepararse por moldeo en una máquina adecuada, una mezcla del
compuesto en polvo, humectado con un diluyente líquido inerte. Cada
comprimido contiene preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg
hasta aproximadamente 500 mg del principio activo y cada sello para
medicamento o cápsula contiene preferiblemente desde
aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 500 mg del principio
activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para la administración parenteral pueden
prepararse como disoluciones o suspensiones de los compuestos
activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado tal como,
por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden
prepararse también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y
mezclas de los mismos en aceite. Además, puede incluirse un
conservante para evitar el crecimiento perjudicial de
microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para un uso inyectable incluyen disoluciones o
dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden
estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea
de tales disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos
los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser
fluida eficazmente para poder inyectarla con facilidad. Las
composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de
fabricación y almacenamiento; de este modo, preferiblemente deben
preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales
como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un
medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol
(por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido),
aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden estar en una forma adecuada para su uso tópico tal
como, por ejemplo, un aerosol, crema, pomada, loción, polvo fino, o
similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma
adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Estas
formulaciones pueden prepararse, usando un compuesto representado
por la fórmula I de esta invención, o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, a través de procedimientos de procesamiento
convencionales. Como un ejemplo, se prepara una crema o una pomada
mezclando material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente un 5%
en peso a aproximadamente un 10% en peso del compuesto, para
producir una crema o pomada que tiene una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden estar en una forma adecuada para la administración
rectal en la que el vehículo es un sólido. Es preferible que la
mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehículos
adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados de
forma habitual en la técnica. Los supositorios pueden formarse de
forma conveniente mediante el mezclado en primer lugar de la
composición con el/los vehículo(s)
ablandado(s) o fundido(s) seguido por enfriamiento brusco y conformación en moldes.
ablandado(s) o fundido(s) seguido por enfriamiento brusco y conformación en moldes.
Además de los componentes de vehículo
mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas
anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más
componentes de vehículo adicionales tales como diluyentes,
tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes
tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo
antioxidantes) y similares. Además, pueden incluirse otros
adyuvantes para hacer la formulación isotónica con la sangre del
receptor pretendido. Las composiciones que contienen un compuesto
descrito por la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del
mismo, pueden también prepararse en forma de polvo o concentrado
líquido.
Se ha encontrado que los compuestos y
composiciones farmacéuticas de esta invención muestran actividad
biológica como inhibidores de la PDE4. En consecuencia, otro
aspecto de la invención es el tratamiento en mamíferos de por
ejemplo, i) trastornos pulmonares tales como asma, bronquitis
crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome
de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad
respiratoria en bebés, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
en animales, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, y
síndrome de dificultad respiratoria en bebés, ii) trastornos
gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn, e hipersecreción de ácidos gástricos, iii) enfermedades
infecciosas tales como choque séptico o septicemia inducida por
bacterias, hongos o virus, choque endotóxico (y estados asociados
tales como laminitis y cólico en caballos), y choque séptico, iv)
trastornos neurológicos tales como traumatismo de la médula
espinal, lesión craneal, inflamación neurogénica, dolor, y lesión
del cerebro por reperfusión, v) trastornos inflamatorios tales como
artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante,
osteoartritis, inflamación y degeneración tisular crónica mediada
por citocinas, vi) trastornos alérgicos tales como rinitis
alérgica, conjuntivitis alérgica, y granuloma eosinofílico, vii)
trastornos psiquiátricos tales como depresión, alteración de la
memoria, y depresión monopolar, viii) trastornos neurodegenerativos
tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer,
esclerosis múltiple aguda y crónica, ix) trastornos dermatológicos
tales como psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas
benignas o malignas, dermatitis atópica, y urticaria, x) trastornos
oncológicos tales como cáncer, crecimiento tumoral e invasión
cancerosa de tejidos normales, xi) trastornos metabólicos tales
como diabetes insípida, xii) trastornos óseos tales como
osteoporosis, y xiii) trastornos cardiovasculares tales como
reestenosis arterial, aterosclerosis, lesión por reperfusión del
miocardio, y xiv) otros trastornos tales como glomerulonefritis
crónica, conjuntivitis primaveral, rechazo de trasplantes y
enfermedad del injerto frente al huésped, y caquexia, enfermedades
que son susceptibles de mejora mediante la inhibición de la
isoenzima PDE4 y los niveles de AMPc elevados resultantes, mediante
la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de esta
invención. El término "mamífero" incluye seres humanos, así
como otros animales tales como por ejemplo, perros, gatos, caballos,
cerdos y ganado. En consecuencia, se entiende que el tratamiento de
mamíferos distintos de los seres humanos es el tratamiento de
afecciones clínicas que se correlacionan con aquellos ejemplos
enumerados anteriormente que son ejemplos de afecciones humanas.
Además, según se describe anteriormente, el
compuesto de esta invención puede utilizarse en combinación con
otros compuestos terapéuticos. En particular, las combinaciones del
compuesto que inhibe la PDE4 de esta invención puede usarse
ventajosamente en combinación con i) antagonistas del receptor de
leucotrienos, ii) inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos,
iii) inhibidores selectivos de COX-2, iv) estatinas,
v) AINE, vi) antagonistas de M2/M3, vii) corticosteroides, viii)
antagonistas del receptor H1 (histamina) y ix) agonista del receptor
adrenérgico
beta 2.
beta 2.
De este modo, por ejemplo, los trastornos
pulmonares tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria en
adultos, síndrome de dificultad respiratoria en bebés, tos,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, síndrome de
dificultad respiratoria en adultos, y síndrome de dificultad
respiratoria en bebés pueden tratarse de forma conveniente con
cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada
uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500
mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una
vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos gastrointestinales tales como
colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, e hipersecreción de ácidos
gástricos pueden tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos
para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg,
25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio
activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos
veces o tres veces al día.
Las enfermedades infecciosas tales como choque
séptico o septicemia inducida por bacterias, hongos o virus, choque
endotóxico (y estados asociados tales como laminitis y cólico en
caballos), y choque séptico, puede tratarse de forma conveniente
con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene
cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg,
o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente
solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos neurológicos tales como
traumatismo de la médula espinal, lesión craneal, inflamación
neurogénica, dolor, y lesión del cerebro por reperfusión puede
tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para
medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg,
50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio
activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos
veces o tres veces al día.
Los trastornos inflamatorios tales como artritis
psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante,
osteoartritis, inflamación y degeneración tisular crónica mediada
por citocinas puede tratarse de forma conveniente con cápsulas,
sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5
mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del
principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos
veces o tres veces al día.
Los trastornos alérgicos tales como rinitis
alérgica, conjuntivitis alérgica, y granuloma eosinofílico pueden
tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos
o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100
mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del
compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces
al día.
Los trastornos psiquiátricos tales como
depresión, alteración de la memoria, y depresión monopolar pueden
tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos
o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100
mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del
compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces
al día.
Los trastornos neurodegenerativos tales como
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis
múltiple aguda y crónica puede tratarse de forma conveniente con
cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada
uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500
mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una
vez, dos veces o tres veces al día.
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Los trastornos dermatológicos tales como
psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas o
malignas, dermatitis atópica, y urticaria pueden tratarse de forma
conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos
que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300
mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la
presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos oncológicos tales como cáncer,
crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales pueden
tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos
o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100
mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del
compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces
al día.
Los trastornos metabólicos tales como diabetes
insípida pueden tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos
para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25
mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio
activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos
veces o tres veces al día.
Los trastornos óseos tales como osteoporosis,
los trastornos cardiovasculares tales como reestenosis arterial,
aterosclerosis, lesión por reperfusión del miocardio, y otros
trastornos tales como glomerulonefritis crónica, conjuntivitis
primaveral, rechazo de trasplantes y enfermedad del injerto frente
al huésped, y caquexia pueden tratarse de forma conveniente con
cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada
uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500
mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una
vez, dos veces o tres veces al día.
Para la potenciación de la cognición (tales como
para la mejora de la memoria, aprendizaje, retención, recuerdos,
conciencia y juicio), los niveles de dosificación de desde
aproximadamente 0,0001 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal al día son útiles o aproximadamente de 0,005 mg a
aproximadamente 2,5 g por paciente al día. Alternativamente, los
niveles de dosificación de desde aproximadamente 0,001 mg hasta 10
mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o
alternativamente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 500 mg
por paciente al día.
La cantidad de principio activo que puede
combinarse con materiales de vehículo para producir una forma
farmacéutica única variará dependiendo del huésped tratado y el
modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación
pretendida para la administración oral a seres humanos puede
contener de forma conveniente desde aproximadamente 0,005 mg hasta
aproximadamente 2,5 g de principio activo, combinado con una
cantidad apropiada y conveniente del material de vehículo. Las
formas farmacéuticas unitarias contendrán generalmente entre desde
aproximadamente 0,005 mg hasta aproximadamente 1000 mg del
principio activo, normalmente 0,005 mg, 0,01 mg, 0,05 mg, 0,25 mg,
1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg,
600 mg, 800 mg o 1000 mg, administrados una vez, dos veces o tres
veces al día.
Las abreviaturas usadas en el presente documento
tienen los siguientes significados tabulados. Las abreviaturas no
tabuladas a continuación tienen su significado según se usan
normalmente a menos que se diga específicamente lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviaturas de grupos
alquilo
\vskip1.000000\baselineskip
La sangre completa proporciona un medio rico en
células y proteínas apropiado para el estudio de la eficacia
bioquímica de los compuestos antiinflamatorios tales como los
inhibidores selectivos de la PDE4. La sangre humana no estimulada
normal no contiene niveles detectables de
TNF-\alpha y LTB_{4}. Una vez que se ha
estimulado con LPS, los monocitos activados expresan y secretan
TNF-\alpha hasta 8 horas y los niveles plasmáticos
permanecen estables durante 24 horas. Los estudios publicados han
mostrado que la inhibición de TNF-\alpha
aumentando la AMPc intracelular a través de la inhibición de la PDE4
y/o la actividad de la adenilil ciclasa potenciada se produce al
nivel de la transcripción. La síntesis de LTB_{4} es también
sensible a los niveles de AMPc intracelular y puede inhibirse
completamente por los inhibidores selectivos de la PDE4. Como hay
poca cantidad de LTB_{4} producido durante una estimulación con
LPS de 24 horas de la sangre completa, se necesita una estimulación
con LPS adicional seguido por exposición a fMLP de sangre completa
humana para la síntesis de LTB_{4} por los neutrófilos activados.
De este modo, usando la misma muestra de sangre, es posible evaluar
mediante el siguiente procedimiento la potencia de un compuesto con
dos marcadores sustitutos de la actividad de la PDE4 en la sangre
completa.
Se recogió la sangre fresca en tubos
heparinizados mediante la venipunción de voluntarios humanos sanos
(hombres y mujeres). Estos sujetos no tenían estados inflamatorios
aparentes y no habían tomado AINE en al menos 4 días antes de la
recogida de sangre. Se preincubaron alícuotas de 500 \mul de
sangre con o bien 2 \mul de vehículo (DMSO) o 2 \mul de
compuesto de prueba en concentraciones variables durante 15 minutos
a 37ºC. Esto estuvo seguido por la adición de o bien 10 \mul de
vehículo (PBS) como blancos o 10 \mul de LPS (concentración final
de 1 \mug/ml, nº L-2630 (Sigma Chemical Co., St.
Louis, MO) a partir de E. coli, serotipo 0111:B4; diluido en
BSA al 0,1% p/v (en PBS)). Después de 24 horas de incubación a 37ºC,
se añadieron a la sangre otros 10 \mul de PBS (blanco) o 10
\mul de LPS (concentración final de 1 \mug/ml) y se incubaron
durante 30 minutos a 37ºC. La sangre se expuso entonces o bien a 10
\mul de PBS (blanco) o bien a 10 \mul de fMLP (concentración
final de 1 \muM, nº F-3506 (Sigma); diluido en BSA
al 1% p/v (en PBS)) durante 15 minutos a 37ºC. Las muestras de
sangre se centrifugaron a 1500 x g durante 10 minutos a 4ºC para
obtener plasma. Se mezclaron alícuotas de 50 \mul de plasma con
200 \mul de metanol para la precipitación de las proteínas y se
centrifugó como anteriormente. El sobrenadante se sometió a ensayo
para determinar LTB_{4} usando un kit de inmunoensayo enzimático
(nº 520111 de Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) según el
procedimiento del fabricante. Se sometió a ensayo el
TNF-\alpha en plasma diluido (en PBS) usando un
kit ELISA (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) según el
procedimiento del fabricante. Los valores de CI_{50} deberían ser
inferiores a aproximadamente 5 \muM, ventajosamente inferior a
aproximadamente 2,5 \muM. Los valores de CI_{50} de los ejemplos
1 a 155 oscilaron desde 0,005 \muM hasta 36 \muM.
Los compuestos de la invención se han sometido a
prueba para ver sus efectos sobre una inflamación pulmonar alérgica
mediada por IgE inducida por la inhalación de antígenos por cobayas
sensibilizadas. Las cobayas se sensibilizaron inicialmente a la
ovoalbúmina con una inmunosupresión leve inducida por
ciclofosfamida, mediante la inyección intraperitoneal de antígenos
en combinaciones con hidróxido de aluminio y la vacuna
antitosferínica. Las dosis de refuerzo de antígenos se
administraron dos y cuatro semanas después. A las seis semanas, se
expusieron los animales a ovoalbúmina en aerosol mientras que
estaban bajo la cobertura de un agente antihistamínico (mepiramina)
administrado por vía intraperitoneal. Después de 48 horas
adicionales, se realizaron lavados alveolares bronquiales (BAL) y
se contaron los números de eosinófilos y otros leucocitos en los
fluidos de BAL. Los pulmones se extirparon también para el examen
histológico para ver el daño inflamatorio. La administración de los
compuestos de los ejemplos (0,001-10 mg/kg i.p. o
v.o.), hasta tres veces durante las 48 h siguientes a la exposición
al antígeno, condujeron a una reducción significativa de los
eosinófilos y la acumulación de otros leucocitos inflamatorios.
Los compuestos que inhiben la hidrólisis de AMPc
en AMP por las fosfodiesterasas específicas de AMPc de tipo IV se
seleccionaron en una placa de 96 pocillos según se indica a
continuación:
- En una placa de 96 pocillos a 30ºC, se añadió el compuesto de prueba (disuelto en 2 \mul de DMSO), 188 \mul de tampón de sustrato que contenía [2,8-^{3}H]adenosina-3',5'-fosfato cíclica (AMPc, 100 nM a 50 \muM), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, Tris 50 mM, pH 7,5. La reacción se inició por la adición de PDE4 recombinante humana (la cantidad se controló de forma que se formara \sim10% de producto en 10 minutos). Se detuvo la reacción después de 10 minutos por la adición de 1 mg de perlas de PDE-SPA (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ). El AMP producto generado se cuantificó en un contador de placas de 96 pocillos Wallac Microbeta® (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD). La señal en ausencia de enzima se definió como el fondo. La actividad del 100% se definió como la señal detectada en presencia de enzima y DMSO con el fondo restado. Se calculó el porcentaje de inhibición en consecuencia. El valor de CI_{50} se aproximó con un ajuste de regresión no lineal usando la ecuación de sitios de unión múltiples/4 parámetros convencional a partir de una valoración de 10 puntos.
Se determinaron los valores de CI_{50} de los
ejemplos 1 a 155 con AMPc 100 nM usando la proteína de fusión GST
purificada de la fosfodiesterasa recombinante humana IVa (met 248)
producida en un sistema de expresión de
baculovirus/Sf-9. Los valores de CI_{50} deberían
ser inferiores a aproximadamente 1000 nM, ventajosamente inferiores
a aproximadamente 250 nM, e incluso más ventajosamente inferiores a
aproximadamente 100 nM. Los valores de CI_{50} de los ejemplos 1 a
155 oscilaron desde 0,086 nM hasta 160 nM.
Los ejemplos que siguen se conciben como una
ilustración de ciertas realizaciones preferidas de la invención y no
implican una limitación de la invención.
A menos que se diga específicamente lo
contrario, los procedimientos experimentales se realizaron en las
siguientes condiciones. Todas las operaciones se llevaron a cabo a
temperatura del entorno o ambiente, es decir a una temperatura en
el intervalo de 18-25ºC. La evaporación del
disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotativo a presión
reducida (600-4000 Pascales) con una temperatura del
baño de hasta 60ºC. El transcurso de las reacciones se siguió por
cromatografía en capa fina (CCF) y los tiempos de reacción se
facilitan sólo para ilustración. Los puntos de fusión están sin
corregir y "d" indica descomposición. Los puntos de fusión
dados son los obtenidos para los materiales preparados según se
describe. El polimorfismo puede dar como resultado el aislamiento
de los materiales con diferentes puntos de fusión en algunas
preparaciones. La estructura y pureza de todos los productos
finales se garantizaron con al menos una de las siguientes técnicas:
CCF, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia
magnética nuclear (RMN), o datos microanalíticos. Los rendimientos
se facilitan sólo como ilustración. Cuando se facilitan, los datos
de RMN están en forma de valores de delta (\delta) para protones
de diagnóstico principales, dado en partes por millón (ppm) en
relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado
a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz usando el disolvente indicado. Las
abreviaturas convencionales usadas para la forma de las señales
son: s. singlete; d. doblete; t. triplete; m. multiplete; a. ancho;
etc. Además, "Ar" significa una señal aromática. Los símbolos
químicos tienen su significado habitual; también se han usado las
siguientes abreviaturas: v (volumen), p (peso), p.e. (punto de
ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml
(mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramos(s)), mol
(moles), mmol (milimoles), eq (equivalente(s)).
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse según los siguientes procedimientos generales. Las
reacciones se realizan normalmente bajo atmósfera de nitrógeno, a
temperatura ambiente si no se menciona lo contrario. Los
disolventes anhidros tales como THF, DMF, Et_{2}O, DME y Tol son
de calidad comercial. Los reactivos son de calidad comercial y se
usaron sin purificación. La cromatografía de resolución rápida se
realiza en gel de sílice (malla de 230-400).
Todas las
8-aril-quinolinas de tipo I se
prepararon (esquema 1 y esquema 2) usando un acoplamiento de Suzuki
para construir el resto de biarilo. En una reacción de acoplamiento
de Suzuki típica, todos los reactivos excepto el catalizador de
paladio se mezclan en el disolvente apropiado. La mezcla se
desgasifica entonces (-O_{2}) poniéndola a reflujo durante 15
minutos bajo atmósfera de nitrógeno, entonces se enfría hasta t.a.
o mediante la aplicación de dos o tres secuencias de
vacío/nitrógeno. Entonces se añade el catalizador de paladio y la
mezcla de la reacción se agita a la temperatura apropiada hasta que
la reacción se completa controlado por CCF.
Los sustituyentes son los mismos que en la
fórmula I a menos que se diga lo contrario. Los compuestos del tipo
I (esquema 1) pueden prepararse de una forma en un recipiente con
dos etapas generando in situ el análogo de boronato de la
8-bromoquinolina II seguido por un acoplamiento
catalizado por paladio con el biarilo III apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
En la mayoría de los casos, los compuestos se
prepararon mediante los dos procedimientos descritos en el esquema
2. Un acoplamiento de Suzuki entre la
8-bromo-quinolina II y el ácido
bromo-fenilbórico IV llevó al producto intermedio
común V. Este último puede acoplarse con o bien un aril–estannano de
tipo VI o un ácido bórico de tipo VII para generar el compuesto
deseado. De forma alternativa, el bromuro de arilo V puede
convertirse en el boronato de pinacol VIII correspondiente mediante
una reacción de acoplamiento catalizada por
PdCl_{2}(dppf)_{2} con diborano de pinacol. De
forma subsiguente, un acoplamiento de Suzuki del boronato VIII con
el bromuro de heteroarilo IX apropiado generará el compuesto I
deseado.
\newpage
Esquema
2
El ácido bórico de tipo VII pueden prepararse
(esquema 3) mediante intercambio de litio-halógeno a
baja temperatura en THF o Et_{2}O en el bromuro de heteroarilo IX
correspondiente, seguido por la adición de un boronato de
trialquilo (B(OR)_{3}). La hidrólisis en condiciones
ácidas, del boronato de heteroarilo resultante generará el ácido
bórico VII deseado. Asimismo, el intercambio de
litio-halógeno o la desprotonación a baja
temperatura en THF o Et_{2}O seguido por la adición de un cloruro
de trialquilestannilo (R_{3}SnCl) genera el estannano de tipo
VI.
Esquema
3
El producto intermedio del tipo X puede
generarse mediante un intercambio de monolitio–halógeno a baja
temperatura en éter seguido por la adición de diversos electrófilos
tal como se pone como ejemplo en el esquema 3a. El producto
intermedio del tipo XI puede generarse mediante un intercambio de
monolitio–halógeno selectivo en la posición 2 en tolueno a baja
temperatura seguido por la adición de diversos electrófilos según se
ejemplifica en el esquema 3a. El producto intermedio del tipo XII
puede preparase mediante un desplazamiento nucleófilo selectivo
usando la sal sódica generada en DMF de diversos alcoholes y
mercaptanos según se pone como ejemplo en el esquema 3a.
Esquema
3a
El producto intermedio del tipo XIV puede
generarse en dos etapas, en primer lugar mediante un intercambio de
litio-halógeno a baja temperatura en éter seguido
por la adición de
1-trimetilsilanil-2-(2-trimetilsilanil-etildisulfanil)-etano
para dar el tio-éter XIII. En segundo lugar, tras la adición de
TBAF a XIII se forma el tiofenolato y la adición del electrófilo RX
generará el producto intermedio XIV deseado. Puede lograrse una
reacción similar en la sulfona XV, que generará un sulfinato
nucleófilo tras la adición de TBAF.
Esquema
4
Los productos intermedios tales como XVIII se
preparan a partir del éster XVII con impedimento estérico. La
desprotonación usando
iso-propil-ciclohexilamina de litio (1 eq.)
seguido por la adición de MeI dio el análogo monoalquilado.
Repitiendo varias veces el mismo procedimiento dará finalmente el
éster XVIII deseado. EL éster ciclopropílico XX puede prepararse
mediante la ciclopropanación catalizada por paladio usando
diazometano.
Todos los productos intermedios usados para la
preparación de los siguientes compuestos están disponibles
comercialmente o se preparan según la bibliografía. Los productos
intermedios de quinolina de la tabla 1 se prepararon usando los
siguientes procedimientos.
Quinolina
1
La preparación de la quinolina 1 se describe en
la publicación de patente internacional WO 94/22852.
\vskip1.000000\baselineskip
Quinolina
2
Etapa
1
A una disolución de
6-bromometil-8-bromoquinolina
(1,0 eq.) descrito en la publicación de patente internacional WO
94/22852 en DMF, se añadió metanosulfinato sódico (1,4 eq.). Después
de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se
extinguió con H_{2}O, se agitó durante 1 h. El precipitado
resultante se aisló por filtración y se lavó con Et_{2}O para dar
el compuesto del título.
Etapa
2
A una disolución de
8-bromo-6-metanosulfonilmetil-quinolina
de la etapa 1 (1 eq.) en THF (0,2 M) a 0ºC, se añadió
t-butóxido potásico (1,3 eq.) durante 30 min. Después de 0,5
h a 0ºC, se añadió MeI (1,6 eq.) y la mezcla de la reacción se
agitó a 0ºC durante 2 h. Se añadió una segunda porción de
t-butóxido potásico (1,3 eq.) durante 30 min, seguido por
MeI (1,6 eq.). La mezcla final se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se
extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron.
El residuo se agitó fuertemente en Et_{2}O y
el compuesto del título se aisló por filtración como un sólido
amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Quinolina
3
Una mezcla de quinolina 2 (1,0 eq.), ácido
3-bromofenilbórico (1,05 eq), Na_{2}CO_{3} (2 M
en H_{2}O; 3,6 eq.) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,03
eq.) en DME (0,2 M) se agitó a 80ºC durante 8 h. La mezcla
resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con
agua con fuerte agitación. Se filtró y se secó el precipitado
resultante. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 2:3) y
agitación en una mezcla de Et_{2}O y CH_{2}Cl_{2} (10:1)
rindió el compuesto del título como un sólido amarillo claro después
de la filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Quinolina
4
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.), éster de
diborano de pinacol (1,4 eq) y KOAc (3,5 eq.) y
PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,03 eq.) en DMF (0,14 M) se
agitó a 60ºC durante 24 h. Se añadió una cantidad extra de diborano
de pinacol (0,3 eq), KOAc (1,05 eq.) y
PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,01 eq.) y la mezcla se agitó
a 60ºC durante 24 h. La mezcla resultante se enfrió hasta
temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc:Et_{2}O (1:1). La fase
orgánica se lavó con agua (3x), salmuera, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró. La cromatografía de resolución rápida
(CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 9:1) y agitación en Et_{2}O:EtOAc (10:1)
dio el compuesto del título como un sólido blanco.
A una disolución de quinolina 1 (1,0 eq.) en
Et_{2}O (0,1 M) a -78ºC se añadió gota a gota sec-BuLi
(1,0 eq.). La mezcla se agitó durante 15 min entonces se añadió
boronato de tri-isopropilo (1,1 eq.). La mezcla
final se templó hasta temperatura ambiente y se concentró. Al
residuo se añadió
3-bromo-1,1'-bifenilo
(1,5 eq.), Na_{2}CO_{3} (2M en H_{2}O; 3,5 eq.) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,05 eq.) en Tol:EtOH (1:1, 0,2
M). La mezcla se agitó a 80ºC durante 12 h, se enfrió hasta
temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se
extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida
(Hex:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como un aceite.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (dd,
1H), 8,32 (dd, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,81 (m, 2H),
7,75-7,66 (m, 4H), 7,55 (t, 1H),
7,5-7,45(m, 3H), 7,36 (t, 1H), 3,21 (m, 1H),
1,39 (d, 6H).
Etapa
1
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.), ácido
(3-acetil-fenil)-bórico
(1,5 eq.), Na_{2}CO_{3} (3.O eq.; 2M en H_{2}O) y
PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,05 eq.) en
n-propanol (0,2 M) se agitó a 80ºC durante 2 h. La
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en salmuera
y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 durante 20
min) dio el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2: Ejemplo
2
A una disolución de
1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-etanona
de la etapa 1 (1,0 eq.) en THF (0,1 M) se añadió CeCl_{3} (1,1
eq.). La mezcla se puso en un baño ultrasónico durante 15 min, se
enfrió hasta -78ºC después se añadió bromuro de fenil magnesio (5,0
eq.). La mezcla final se agitó durante 12 h a -20ºC, se vertió en
NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía
de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 durante 20 min) dio el
compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29
(d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,68(dd,
1H), 7,64 (dd, 1H), 7,59-7,50 (m, 5H), 7,48 (d, 1H),
7,39 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,73 (s, 1H), 2,72 (s,
3H), 1,99 (s, 6H), 1,98 (s, 3H).
Una mezcla de quinolina 4 (1,0 eq.),
2-bromo-3-cloro-tiofeno
(2,0 eq.), Na_{2}CO_{3} (3,0 eq.; 2M en H_{2}O) y
PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,05 eq.) en DME (0,2 M) se
agitó a 80ºC durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente y se concentró. La cromatografía de resolución rápida
(Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 durante 20 min) dio el compuesto del título
como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,3
(d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,69-7,64 (m,
2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,07 (d, 1H),
2,72 (s, 3H), 2,00 (s, 6H).
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.), ácido
2-benzofuranobórico (1,2 eq.), Na_{2}CO_{3} (2,5
eq.; 2M en H_{2}O) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,05 eq.)
en DME (0,1 M) se agitó a 80ºC durante 12 h. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso
y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida
(Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 en 20 min) dio el compuesto del título como un
sólido amarillo. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}):
\delta 8,93 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,30 (dd, 2H), 8,21 (s, 1H),
7,98 (dd, 1H), 7,75-7,55 (m, 5H), 7,30 (m, 2H), 7,25
(t, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de
5-bromo-2-fluoro-benzaldehído
(1,0 eq.) en MeOH (0,2 M) a 0ºC se añadió en porciones NaBH_{4}
(2,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se
vertió en HCl (1 M) y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el
compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa
2
A una disolución de alcohol
5-bromo-2-fluoro-bencílico
(1,0 eq.) de la etapa 1 en THF (0,1 M) a -78ºC se añadió gota a
gota n-BuLi (2,2 eq.). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15
min entonces se añadió boronato de tri-isopropilo (2,2 eq.).
La mezcla final se templó lentamente hasta temperatura ambiente, se
agitó durante 1 h y se extinguió con HCl (1 M). Después de agitar
durante 1 h, la mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La agitación en
Hex:EtOAc:H_{2}O (90:9:1) durante 12 h dio el compuesto del título
que se aisló por filtración como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo
5
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 4 pero usando ácido
4-fluoro-3-hidroximetil-fenilbórico
de la etapa 2 como material de partida. El compuesto del título se
obtuvo como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,28
(d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,87 (dd, 1H),
7,70-7,55 (m, 5H), 7,17 (t, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,38
(t, OH), 2,72 (s, 3H), 1,99 (s, 6H).
Etapa
1
A una suspensión de 2,
6-dibromopiridina (1,0 eq.) en Et_{2}O (0,2 M) a
-78ºC se añadió gota a gota n-BuLi (1,05 eq.). La mezcla se
agitó a -78ºC durante 45 min entonces se añadió acetona (1,5 eq.).
La mezcla final se agitó durante 15 min extra a -78ºC y se
extinguió con NaHCO_{3} saturado acuoso. La mezcla se extrajo con
EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con,
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco
que se usó como tal.
Etapa 2: Ejemplo
6
Una mezcla de quinolina 4 (1,0 eq.)
2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan-2-ol
(1,2 eq.), Na_{2}CO_{3} (3,5 eq.; 2M en H_{2}O),
Pd(OAc)_{2} (0,05 eq.) y PPh3 (0,15 eq.) en
n-propanol (0,1 M) se agitó a 80ºC durante 15 min. La mezcla
se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo
con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Tol:Ace; 9:1)
dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500
MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,53 (t, 1H),
d,48 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,20 (dt, 1H),
7,92-7,81(m, 3H), 7,65-7,58
(m, 3H), 4,83 (s, OH), 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,58 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una disolución de
2,6-dibromopiridina (1,0 eq.) en DMSO (0,3 M) se
añadió metilsulfuro sódico (1,1 eq.). La mezcla se agitó durante 2
d a temperatura ambiente entonces se vertió en agua. El precipitado
resultante se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con
Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron dando el compuesto del título como un aceite
incoloro.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2 pero usando
2-bromo-6-metilsulfanilpiridina
como material de partida. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido amarillo claro.
Etapa 3: Ejemplo
7
A una disolución de
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-fenil]-quinolina
de la etapa 2 (1,0 eq.) en THF:MeOH: NaHCO_{3} saturado acuoso
(2:1:1) se añadió Oxone (2,2 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h
a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc
(2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron.
La cromatografía de resolución rápida (Tol:Ace; 4:1) dio el
compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,46
(dd, 1H), 8,30-8,20 (m, 5H), 7,99 (dd, 1H), 7,89
(dt, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,74 (s, 3H),
2,00 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de
3,6-dibromopiridina (1,0 eq.) en DMSO (0,3 M) se
añadió metilsulfuro sódico (1,1 eq.). La mezcla se agitó durante 2
d a temperatura ambiente entonces se vertió en agua. El precipitado
resultante se filtró para dar el compuesto del título como un sólido
blanco.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2 pero usando
3-bromo-6-metilsulfanilpiridina
como material de partida. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido amarillo claro.
Etapa 3: Ejemplo
8
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 7, Etapa 3 pero usando
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
como material de partida. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}):
\delta 9,08 (d, 1H), 8,93 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H),
8,31(d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,86
(dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,56 (dd, 1H). 3,26 (s, 3H),
2,73(s, 3H), 2,00 (s, 6H).
Etapa
1
A una suspensión de
3,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Et_{2}O (0,1 M) a
-78ºC se añadió gota a gota n-BuLi (1,05 eq.). La mezcla se
agitó a -78ºC durante 15 min entonces se añadió disulfuro de
dimetilo (1,0 eq.). La mezcla se agitó durante 15 min y se añadió
una segunda porción de n-BuLi (1,05 eq.). Después de agitar
durante 1 h a -78ºC, se añadió boronato de tri-iso-propilo
(1,5 eq.). La mezcla final se templó lentamente hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 12 h. Se añadió gota a gota una
disolución acuosa de HCl (1 M) hasta pH=5. El precipitado
resultante se filtró para dar el compuesto del título como un sólido
blanco, que se usó como tal.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 4 pero usando ácido
(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-bórico
como material de partida. Hasta que se acabó la reacción (4 h), el
compuesto del título se aisló por cromatografía de resolución rápida
(EtOAc) como un sólido amarillo claro.
Etapa
3
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 7, Etapa 3, pero usando
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
a partir de la etapa 2 como material de partida. No se requirió
cromatografía de resolución rápida para obtener material limpio.
Etapa 4: Ejemplo
9
A una disolución de
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
(1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,1 M) se añadió m-CPBA (1,3
eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se
extinguió con Ca(OH)_{2}(0,7 eq) se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El filtrado se concentró y la
cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 9:1) dio el
compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,54
(t, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,17 (t, 1H),
8,06 (t, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 3,40 (s,
3H), 2,75 (s, 3H), 2,02 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 4 pero usando ácido
(4-hidroximetil-fenil)-bórico
como material de partida. La cromatografía de resolución rápida
(Hex:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como un sólido
blanco.
Etapa
2
A una disolución de
{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-metanol
de la etapa 1 (1,0 eq.) en AcOH (0,3 M) se añadió HBr (48%; 9,5
eq.). La mezcla se agitó a 80ºC durante 12 h, se enfrió hasta
temperatura ambiente, se vertió en agua fría que contenía 10 eq. de
NaOH y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con
NaHCO_{3} saturado acuoso (3x), salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 3: Ejemplo
10
A una disolución de
8-(4'-Bromometil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
(1,0 eq.) en DMF (0,1 M) se añadió metanosulfinato sódico (1,3
eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se
vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía
de resolución rápida (Hex:EA; 1:4) y agitación en
EtOAc:Hex:Et_{2}O (1:7:2) dio el compuesto del título como un
sólido blanco después de la filtración. ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,96 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,32
(d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,81-7,75 (m,
4H), 7,63-7,59 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 2,90 (s, 3H),
2,75 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
Etapa
1
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 4 pero usando ácido
(3-formil-fenil)-bórico
como material de partida. La cromatografía de resolución rápida
(CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como un
sólido blanco.
Etapa
2
A una disolución de
3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-carbaldehído
de la etapa 1 (1,0 eq.) y éster metílico del ácido
(dimetoxi-fosforil)-acético (1,1
eq.) en THF (0,1 M) se añadió t-BuOK (1,1 eq.; 1,0 M en
THF). La mezcla final se agitó 3 h a temperatura ambiente, se vertió
en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 9:1)
dio el éster metílico correspondiente del compuesto del título como
un sólido amarillo. A una disolución del éster metílico en THF:MeOH
(4:1), se añadió NaOH acuoso (3,0 eq.). La mezcla final se agitó 4 h
a temperatura ambiente, se neutralizó con AcOH, se vertió en
NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el
compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo
11
Una mezcla de ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acrílico
de la etapa 2 (1,0 eq.), EDCI (1,3 eq.), DMAP (2,0 eq.) y
ciclopropilamina (10,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} se agitó durante 12
h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl saturado
acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado acuoso, salmuera, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (EtOAc) dio el compuesto del
título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,94 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H),
8,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H),
7,76-7,50 (m, 7H), 7,48 (t, 1H), 7,39 (d, NH), 6,7
(d, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,75(s, 3H), 2,02 (s, 6H), 0,71 (m,
2H), 0,52 (m, 2H).
Etapa
1
A una disolución de
5-Bromo-2-metil-piridina
(1,0 eq.) en Et_{2}O (0,2 M) a -78ºC se añadió gota a gota
n-BuLi (1,1 eq.). La suspensión naranja resultante se agitó
15 min a -78ºC entonces se añadió boronato de
tri-iso-propilo (1,8 eq.) y la
mezcla final se templó hasta 0ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla
de reacción se extinguió con MeOH se diluyó con Tol y se concentró.
Al residuo en DME (0,2 M) se añadió quinolina 3 (0,35 eq.),
Na_{2}CO_{3} (3,7 eq.; acuoso 2 M) y
PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,1 eq.). La mezcla se agitó a
80ºC durante 4 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió
en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía
de resolución rápida (Tol:Ace; 4:1) dio el compuesto del título como
un sólido amarillo claro.
Etapa 2: Ejemplo
12
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9, Etapa 4, pero usando
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (EtOAc:MeOH; 9:1) dio el compuesto del título
como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,96 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52
(dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H),
7,74 (dd, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,57(d,
1H), 2,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,95 (s, 6H).
Etapa
1
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.), ácido
piridin-4-il-bórico
(1,2 eq.), Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.; 2M en H_{2}O),
Pd(PPh3)4(0,05 eq.) en n-propanol (0,1
M) se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 1:1) dio
el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2: Ejemplo
13
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9, Etapa 4, pero usando
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-piridin-4-il-fenil)-quinolina
de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (EtOAc:MeOH; 4:1) dio el compuesto del título
como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H),
8,32 (d, 1H), 8,25 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,60 (m,
2H), 2,75 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
Etapa
1
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 13, Etapa 1, pero usando ácido
piridin-3-il-bórico
como material de partida.
Etapa 2: Ejemplo
14
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9, Etapa 4, pero usando
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-piridin-3-il-fenil)-quinolina
de la etapa 1 como material de partida. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,49 (s,
1H), 8,47 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,07
(s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H),
7,48 (t, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de
2,5-dibromopiridina (1,0 eq.) y
(4-fluoro-fenil)-metanotiol
(1,2 eq.) en DMF (0,2 M) a 0ºC se añadió en porciones NaH (1,3
eq.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se
vertió en agua y se extrajo con Et_{2}O. El extracto orgánico se
lavó con agua (2x), salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1)
dio el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 7, Etapa 3, pero usando
5-bromo-2-(4-fluoro-bencilsulfanil)-piridina
como material de partida. La cromatografía de resolución rápida
(Hex:EtOAc; 4:1) dio el compuesto del título como un sólido
blanco.
Etapa 3: Ejemplo
15
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando
5-bromo-2-(4-fluoro-fenilmetanosulfonil)-piridina
como material de partida. La mezcla de reacción se agitó 2 h a
80ºC. La cromatografía de resolución rápida (Tol; Ace; 9:1) dio el
compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 9,20 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,49
(dd, 1H), 8,37 (dd, 1H). 8,34 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,19 (d, 1H),
7,94 (d, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H). 7,69 (t, 1H), 7,61
(dd, 1H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,08 (t, 2H), 4,78 (s,
2H), 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
Etapa
1
A una suspensión de
2,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Tol (0,1 M) a -78ºC
se añadió gota a gota n-BuLi (1,07 eq.). La mezcla se agitó
a -78ºC durante 3 h entonces se añadió acetona (1,2 eq.). La mezcla
final se agitó durante 2 h extra a -78ºC, se vertió en NH_{4}Cl
saturado acuoso y se extrajo con Tol (2x). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc;
4:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9, Etapa 4, pero usando
2-(5-bromo-piridin-2-il)-propan-2-ol
como material de partida. La cromatografía de resolución rápida
(Hex:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como un sólido
blanco.
Etapa 3: Ejemplo
16
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando
2-(5-bromo-1-oxi-piridin-2-il)-propan-2-ol
como material de partida. La cromatografía de resolución rápida
(EtOAc) y agitación en Et_{2}O:EtOAc (9:1) dio el compuesto del
título como un sólido blanco después de la filtración. ^{1}H RMN
(500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,71 (d,
1H), 8,54 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 1H),
7,86-7,81 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 1H),
7,66-7,62 (m, 2H), 7,03 (s, OH), 2,82 (s, 3H), 1,95
(s, 6H), 1,63 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de éster metílico del ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acrílico
(1,0 eq.) del Ejemplo 11, Etapa 2, en Tol (0,1 M) se añadió
bencenosulfonil-hidrazida (3,8 eq.). La mezcla se
agitó a 100ºC durante 12 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se
vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 8,5:1,5)
dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa
2
A una disolución de éster metílico del ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-propiónico
(1,0 eq.) de la etapa 1, en THF:MeOH (2:1; 0,2 M) se añadió LiOH
acuoso (2M; 4,0 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura
ambiente, se extinguió con AcOH (20 eq.), se vertió en NH_{4}OAc
saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cristalización
en Hex:CH_{2}Cl_{2} dio el compuesto del título como un sólido
blanco.
Etapa 3: Ejemplo
17
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 11, Etapa 3, pero usando ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-propiónico
de la etapa 2, como material de partida. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H),
8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,60 (m,
4H), 7,38 (t, 1H). 7,23(d, 1H), 7,05 (s, NH), 2,98 (t, 2H),
2,75 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,46 (t, 2H), 2,03 (s, 6H), 0,56 (m,
2H), 0,35 (m, 2H).
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando éster dietílico del ácido
(3-bromo-fenil)-fosfónico
como material de partida. Una vez que se completó la reacción (1h)
el compuesto del título se aisló por la cromatografía de resolución
rápida (EtOAc) como un sólido amarillo claro ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,94 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,32
(d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8, 12 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,0 (d, 1H),
7,85-7,55 (m, 6H), 4,12 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,05
(s, 6H), 1,30(t, 6H).
Etapa
1
Una mezcla de
2,5-dibromopiridina (1,0 eq.), alcohol bencílico
(1,3 eq.), KOH (2,4 eq.) y
DB-18-C-6 (0,05
eq.) en tolueno (0,3 M) se puso a reflujo durante 3 h, entonces se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se
concentró, se vertió en agua y se extrajo con Tol (2x). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron. La recristalización en Hex:Et_{2}O
dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando
2-benciloxi-5-bromopiridina
como material de partida. Una vez que se completó la reacción (1h)
el compuesto del título se aisló por la cromatografía de resolución
rápida (Tol:Ace; 9:1) como un sólido amarillo claro.
Etapa 3: Ejemplo
19
A una disolución de
8-[3-(6-Benciloxi-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
de la etapa 2 (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) se añadió un
volumen equivalente de TFA. La mezcla se agitó durante 72 h, se
concentró, se vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrajo con
EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. La cromatografía de resolución rápida
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH; 95:5) dio el compuesto del título como un
sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,95 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (d, 1H),
7,89 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, NH), 7,63-7,53
(m, 4H), 6,46 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,94 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de éster etílico del ácido
5-bromo-nicotínico (1,0 eq.) en
Et_{2}O (0,3 M) a -30ºC se añadió MeMgBr (2,7 eq.; 3 M en
Et_{2}O). La mezcla se puso a reflujo durante 2 h, se vertió en
NaH_{2}PO_{4} 0,5 M acuoso y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (Hex:Et_{2}O:CH_{2}Cl_{2};
2:1:2) dio el compuesto del título como un aceite amarillo.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9, Etapa 4, pero usando
2-(5-bromo-piridin-3-il)propan-2-ol
como material de partida. La cromatografía de resolución rápida
(CH_{2}Cl_{2}:EtOH; 9:1) dio el compuesto del título como un
sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo
20
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando
2-benciloxi-5-bromopiridina
como material de partida. Una vez que se completó la reacción (1h)
el compuesto del título se aisló por la cromatografía de resolución
rápida (EtOAc:MeOH; 8,5:1,5) como un sólido amarillo claro. ^{1}H
RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,42
(dd, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, 1H),
8,03 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 5,05 (s,
OH), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,58 (s, 6H).
Etapa
1
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 4 pero usando ácido
(4-formil-fenil)-bórico
como material de partida. La cromatografía de resolución rápida
(Hex:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como un sólido
blanco.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 11, Etapa 2, pero usando
3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-carbaldehído
de la etapa 1 como material de partida. La agitación en
Hex:Et_{2}O (8:2) dio el compuesto del título después de la
filtración.
Etapa
3
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 11, Etapa 3 pero usando
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico
ácido y 4-nitro-fenol como
materiales de partida. La agitación en Et_{2}O dio el compuesto
del título después de la filtración.
Etapa 4: Ejemplo
21
A una disolución de
3,5-dicloro-piridin-4-ilamina
(1,5 eq.) en DMF (0,1 M) se añadió t-BuONa (1,5 eq.). La
mezcla se agitó durante 15 min entonces se añadió éster
4-nitrofenílico del ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico
(1,0 eq.). La mezcla final se agitó durante 12 h, se vertió en
NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 en 20 min)
dio el compuesto del título como un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 9,44 (s a, 1H), 8,97
(dd, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,50 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,26 (d, 1H).
8,11 (t, 1H), 7,87-7,77 (m, 7H),
7,65-7,60 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,04
(s, 6H).
Etapa
1
Una mezcla de 1,3-dibromobenceno
(1,0 eq.),
3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona
(1,06 eq.), Pd2(dba)3 (0,02 eq.), xantfos (0,04 eq.)
y t-BuONa (1,1 eq.) en THF (0,15 M) se agitó a 60ºC
durante 2 h, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo
con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 7:3)
dio el compuesto del título como un aceite.
Etapa 2: Ejemplo
22
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando
1-(3-bromo-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona
de la etapa 1 como material de partida. Una vez que se completó la
reacción (1h) el compuesto del título se aisló por la cromatografía
de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 1:1 a 3:7) como un sólido amarillo
claro. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,95
(d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 (s, 1H),
7,72 (t, 2H), 7,62-7,58 (m, 4H), 7,43 (t, 1H),7,25
(d, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,03 (s, 6H),
1,38 (s, 6H).
Etapa
1
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 11 (Etapa 3) pero usando ácido
5-bromo-nicotínico como material de
partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc) dio el
compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando
5-bromo-N-ciclopropil
nicotinamida de la etapa 1 como material de partida. La
cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 9:1) dio el
compuesto del título como un sólido blanco.
\newpage
Etapa 3: Ejemplo
23
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando
5-bromo-N-ciclopropil-1-oxi-nicotinamida
de la etapa 2 como material de partida. Una vez que se completó la
reacción (1h), La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH;
4:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN
(500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,94 (dd, 1H), 8,58 (s,
1H), 8,53 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,19
(s, NH), 8,09 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (dd, 2H), 7,63 (t, 1H),
7,58 (dd, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 0,75 (m,
2H), 0,65 (m, 2H).
Etapa
1
A una suspensión de
3,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Et_{2}O (0,18 M)
a -65ºC se añadió gota a gota n-BuLi (1,15 eq.). La mezcla
se agitó durante 30 min entonces se añadió
1-trimetilsilanil-2-(2-trimetilsilanil-etildisulfanil)-etano
(1,15 eq.).La disolución naranja clara resultante se agitó a -65ºC
durante 20 min. De manera subsiguiente, se añadió una segunda
porción de n-BuLi (1,15 eq.). Después de agitar durante 45
min, se añadió boronato de
tri-iso-propilo (1,15 eq.). La
mezcla final se templó lentamente y se agitó durante 12 h a
temperatura ambiente, se extinguió con HCl acuoso (1 M) hasta pH =
5, se agitó durante 30 min, se extrajo con Et_{2}O (2x). Los
extractos orgánicos combinados se vertieron en NaOH acuoso (1 N). La
fase acuosa se lavó con Et_{2}O (2x), se neutralizó hasta pH = 5
usando HCl (1 N) y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del
título como un sólido blanco.
Etapa
2
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.), ácido
[5-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-piridin-3-il]-bórico
(1,2 eq.), Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.; 2M en H_{2}O) y
PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,06 eq.) en DME (0,2 M) se
agitó a 80ºC durante 2,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 3:7) y agitación en
Hex:Et_{2}O (1:1) dio el compuesto del título como un sólido
blanco después de la filtración.
Etapa
3
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 7 (Etapa 3) pero usando
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina
de la etapa 2 como material de partida. Una vez que se completó la
reacción (4 h) y tratamiento final, el compuesto del título (sólido
blanco) se aisló y se usó sin ninguna purificación.
Etapa
4
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etanosulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina
de la etapa 3 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (EtOAc:EtOH; 95:5) y agitación en Et_{2}O dio
el compuesto del título como un sólido blanco después de la
filtración.
Etapa 5: Ejemplo
24
A una disolución de
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[1-oxi-5-(2-trimetilsilanil-etanosulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina
de la etapa 4 (1,0 eq.) en DMF (0,2 M) se añadió fluoruro de
tetrametil-amonio (2,4 eq.). La mezcla se agitó
durante 1 h entonces se añadió bromuro de
4-fluorobencilo (1,3 eq.). La mezcla final se agitó
durante 1 h, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH; 95:5) dio el
compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,97 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,51
(d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,07 (s, 1H),
7,88 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,45-(dd,
2H), 7,12 (t, 2H), 4,84 (s, 2H). 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de éster metílico del ácido
5-bromo-piridin-2-carboxílico
(1,0 eq.) (véase Synth. Commun., 1997; 27, 515) en
THF:MeOH (2:1; 0,2 M) se añadió LiOH acuoso(1 M; 3,0 eq.). La
mezcla se agitó durante 12 h, se concentró y se secó a vacío. El
residuo se diluyó en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M), se añadió cloruro de
oxalilo (8,0 eq.) y la mezcla se agitó durante 3 h, se concentró, se
secó a vacío y se diluyó en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M). Se añadió
ciclopropilamina (10 eq.) y la mezcla se agitó durante 2 h, se
vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 9:1) dio
el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando ciclopropilamida del ácido
5-bromo-piridin-2-carboxílico
de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 9:1) dio el compuesto
del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo
25
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando ciclopropilamida del ácido
5-bromo-1-oxi-piridin-2-carboxílico
de la etapa 2 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (EtOAc) dio el compuesto del título como un
sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl3): \delta 11,18 (d,
NH), 8,94 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,24(d, 1H),
8,06 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,68 (dd,
1H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,97
(s, 6H), 0,83 (m, 2H), 0,64 (m, 2H).
Etapa
1
A una disolución de
2,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Tol (0,1 M) a -78ºC
se añadió n-BuLi (1,05 eq.). La mezcla se agitó durante 2 h
a -78ºC entonces se añadió DMF (3,0 eq.). La mezcla final se agitó
durante 12 h a -78ºC, se extinguió usando NH_{4}Cl saturado
acuoso y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida
(Hex:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como un aceite.
Etapa
2
A una disolución de
5-bromo-piridin-2-carbaldehído
(1,0 eq.) en THF:EtOH (1:1; 0,2 M) a -78ºC se añadió
NaBH4(4,0 eq.). La mezcla se agitó durante 2 h a -78ºC, se
extinguió con AcOH en exceso, se vertió en HCl acuoso (1 M), se
agitó durante 15 min; se neutralizó hasta pH = 7 con NaOH (1 M) y se
extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un
aceite.
Etapa
3
A una disolución de
(5-bromo-piridin-2-il)metanol
(1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) se añadió ácido peracético
(3,0 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó con NaOH acuoso (1 M) hasta pH =
7. Se decantó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y una
vez que se concentró el compuesto del título cristalizó como un
sólido blanco y se aisló por filtración.
Etapa
4
A una disolución de
(5-bromo-1-oxi-piridin-2-il)-metanol
(1,0 eq.) en THF:DMF (1:1; 0,2 M) se añadió t-BuOK
(1.0 M en THF; 1,1 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h, se enfrió
hasta -78ºC entonces MeI (1,1 eq.) se añadió. La mezcla final se
templó hasta temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado
acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar una
mezcla del compuesto del título y del material de partida (20%) que
se usó como tal.
Etapa 5: Ejemplo
26
Una mezcla de quinolina 4 (1,2 eq.),
5-bromo-2-metoximetil-piridina
1-óxido (1,0 eq.), PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,05 eq.)
y Na_{2}CO_{3} acuoso (2M; 2,5 eq.) en
n-propanol (0,2 M) se agitó a 80ºC durante 4 h. La
mezcla se enfrió, se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc
(2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía
de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 9:1) dio el compuesto del título
como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54
(dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (t, 1H),
7,77 (d, 1H), 7,75(s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H),
7,56 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,95 (s,
6H).
Etapa
1
Se añadió
5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamina
(1,0 eq.) en porciones a HBr acuoso (48%; 1,0 M). La mezcla se
agitó 1 h a temperatura ambiente entonces se enfrió hasta -20ºC. Se
añadió gota a gota bromo (2,8 eq.) seguido por una disolución
acuosa de NaNO_{2} (1,0 M; 2,7 eq.). La mezcla final se templó
hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se
enfrió de nuevo hasta -20ºC entonces NaOH acuoso (1,0 M; 3,0 eq.) se
añadió gota a gota durante 1 h. La mezcla final se templó hasta
temperatura ambiente y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 16 (Etapa 1) pero usando
2,5-dibromo-3-metilpiridina
de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como
un sólido blanco.
Etapa
3
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando
2-(5-bromo-3-metil-piridin-2-il)-propan-2-ol
de la etapa 2 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (Hex:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como
un sólido blanco.
Etapa 4: Ejemplo
27
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando
(5-bromo-3-metil-1-oxipiridin-2-il)-propan-2-ol
de la etapa 3 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (EtOAc) dio el compuesto del título como un
sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl3): \delta 9,53 (s, OH),
9,00 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,90 (s,
1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,67
(s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,80 (s, 6H).
Etapa
1
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 24 (Etapa 5) pero usando
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina
del ejemplo 24 (Etapa 2) y éster etílico del ácido
bromo-difluoro-acético como
materiales de partida. La cromatografía de resolución rápida
(Hex:EtOAc; 1:4) y agitación en Hex:Et_{2}O dio el compuesto del
título como un sólido blanco después de la filtración.
Etapa 2: Ejemplo
28
A una disolución de éster etílico del ácido
difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-ilsulfanil)-acético
de la etapa 1 (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) a -78ºC se
añadió MeMgBr (3,0 eq.; 3,0 M en Et_{2}O). La mezcla se templó
hasta temperatura ambiente, se agitó durante 12 h, se vertió en
NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo
se disolvió en EtOH (0,2 M) entonces se añadió NaBH_{4} (3,0
eq.). La mezcla se agitó durante 2 h, se vertió en NH_{4}Cl
saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía
de resolución rápida (Hex:EtOAc; 1:9) dio el compuesto del título
como un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 9,04 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,75
(d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,35-8,34 (m, 2H), 8,26 (d,
1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (dt, 1H), 7,82 (dt, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,61
(dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H),
1,37 (d, 3H).
Etapa
1
A una disolución de
3-bromo-quinolina (1,0 eq.) en
CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) se añadió ácido peracético (2,0 eq.). La
mezcla se agitó durante 12 h, se vertió en NaHCO_{3} saturado
acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cristalización
en CH_{2}Cl_{2}:Hex dio el compuesto del título como un sólido
blanco.
Etapa 2: Ejemplo
29
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando 1-óxido de
3-bromo-quinolina como material de
partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 95:5)
dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H
RMN(500 MHz, CDCl3): \delta 8,99 (d, 1H), 8,93 (s, 1H),
8,75 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (s,
1H), 7,92(d, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H),
2,66 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de
2-amino-5-bromo-piridina
(1,05 eq.) en THF (0,2 M) se añadió DBU (1,0 eq.) seguido por
isocianato de iso-propilo (1,0 eq.). La mezcla se agitó
durante 12 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La
cristalización en acetona dio el compuesto del título como un sólido
blanco.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 29 (Etapa 1) pero usando
1-(5-bromo-piridin-2-il)-3-isopropil-urea
de la etapa 1 como material de partida. La cristalización en
acetona dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo
30
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando
1-(5-bromo-1-oxi-piridin-2-il)-3-isopropil-urea
de la etapa 2 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (EtOAc:MeOH; 9:1) y agitación en acetona dio el
compuesto del título como un sólido blanco después de la filtración.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl3): \delta 10,05 (s, NH), 8,98 (d, 1H),
8,59 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,88 (s,
1H), 7,70 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,01
(s, 6H), 1,20 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de
3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-benzaldehído
(1,0 eq.) (véase WO-
0146151) en CH_{2}Cl_{2}:MeOH (1:1; 0,1 M) se añadió NaCN (1,8 eq.), MnO_{2} (8,0 eq.) y AcOH (0,05 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h, se filtró con celita, y se concentró. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
0146151) en CH_{2}Cl_{2}:MeOH (1:1; 0,1 M) se añadió NaCN (1,8 eq.), MnO_{2} (8,0 eq.) y AcOH (0,05 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h, se filtró con celita, y se concentró. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
\newpage
Etapa
2
A una disolución de éster metílico del ácido
3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-benzoico
de la etapa 1(1,0 eq.) en THF (0,2 M) se añadió LiOH acuoso
(1,0 M; 3,0 eq.). La mezcla se agitó durante 5 h a 60ºC, se
neutralizó hasta pH = 5 usando HCl acuoso (1 M) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (4x). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
agitación en Hex:Et_{2}O (1:1) dio el compuesto del título después
de la filtración.
Etapa 3: Ejemplo
31
A una disolución de ácido
[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-benzoico
de la etapa 2 (1,0 eq.) en DMF (0,1 M) se añadió CDI (2,0 eq.) y
N-hidroxi-acetamidina (2,0 eq.). La
mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente después 12 h a
120ºC. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con
EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua (2x), salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La
cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 en 20 min)
dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500
MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,52 (m, 3H),
8,38 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,64 (dd,
1H), 2,77 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
Etapa
1
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 31 (Etapa 2) pero usando como material de partida éster
etílico del ácido
difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-ilsulfanil)-acético
del ejemplo 28 (Etapa 1).
Etapa 2: Ejemplo
32
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 31 (Etapa 3) pero usando ácido
difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-ilsulfanil)-acético
de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (Hex:AcOEt; 1:4) dio el compuesto del título como
un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}):
\delta 9,07(d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,51 (dd,
1H), 8,37 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,85
(t, 2H), 7,70(t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,28 (s,
3H), 2,05 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de
3,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Et_{2}O (0,1 M) a
-78ºC se añadió n-BuLi (1,05 eq.). La mezcla se agitó
durante 30 min a -78ºC entonces se añadió DMF (3,0 eq.). La mezcla
final se templó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 3 h,
se extinguió usando NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con
EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 4:1)
dio el compuesto del título como un aceite.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 11 (Etapa 2) pero usando
5-bromo-piridin-3-carbaldehído
de la etapa 1 como material de partida.
Etapa
3
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 11 (Etapa 3) pero usando ácido
3-(5-bromo-piridin-3-il)-acrílico
de la etapa 2 como material de partida. La cristalización en
CH_{2}Cl_{2} dio el compuesto del título.
Etapa 4: Ejemplo
33
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando como material de partida
3-(5-bromo-piridin-3-il)-N
ciclopropil-acrilamida de la etapa 3. La
cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH; 9:1) dio el
compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,98 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,60
(d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,07 (d 2H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H),
7,73 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,55 (s,
NH), 2,80 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 0,75 (m, 2H), 0,55
(m, 2H).
Etapa
1
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 11 (Etapa 3) pero usando ácido
(5-bromo-piridin-3-il)-acético
como material de partida. La cristalización en CH_{2}Cl_{2} dio
el compuesto del título.
Etapa 2: Ejemplo
34
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando
2-(5-bromo-piridin-3-il)-N-ciclopropil-acetamida
de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (EtOAc:EtOH; 9:1) dio el compuesto del título
como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,92 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,47
(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,04 (s, 1H),
8,00 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,57 (dd,
1H), 7,41 (s a, NH), 3,54 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,00
(s, 6H), 0,61 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
Etapa
1
A una disolución de
2,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Tol (0,1 M) a -78ºC
se añadió n-BuLi (1,05 eq.). La mezcla se agitó durante 2 h
a -78ºC entonces se añadió 4-metoxibenzaldehído (1,1
eq.). La mezcla final se templó 0ºC, se vertió en NH_{4}Cl
saturado acuoso y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de
resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 3:2) y agitación en
Hex:Et_{2}O dio el compuesto del título como un sólido blanco
después de la filtración.
Etapa
2
A una disolución de
(5-bromo-piridin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanol
(1,0 eq.) en EtOAc (0,2 M) se añadió MnO_{2} (3,0 eq.). La mezcla
se agitó durante 1 h, se filtró sobre celita y se concentró para dar
el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo
35
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando
(5-bromo-piridin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
de la etapa 2 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 hasta 1:4) dio el compuesto del
título como una espuma. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 9,08 (d, 1H), 8,96 (dd, 1H), 8,48
(dd, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,26-8,19 (m,
4H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (t, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,06
(d, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,74(s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de LDA (1,2 eq.) en THF (0,2 M)
a -78ºC se añadió 4-cloro-piridina
(1,0 eq.). La mezcla se agitó durante 1,5 h a -78ºC entonces se
añadió Bu_{3}SnCl (1,5 eq.). La mezcla final se templó lentamente
hasta temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso
y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida
(Hex:EtOAc; 95:5) dio el compuesto del título como un aceite.
Etapa
2
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.),
4-cloro-3-tributil-estannanil-piridina
(2,0 eq.), PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,05 eq.), CuI
(0,05 eq.) en dioxano (0,1 M) se puso a reflujo durante 12 h, se
enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. La cromatografía
de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:MeOH; 99:1) dio el compuesto
del título como una espuma beige.
Etapa 3: Ejemplo
36
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando como material de partida
8-[3-(4-cloro-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metiletil)-quinolina
de la etapa 2. La cromatografía de resolución rápida
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH; 95:5) dio el compuesto del título como un
sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}):
\delta 8,96 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,33 (dd, 2H), 8,26 (d, 1H),
8,19 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,62 (m,
1H), 2,76 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de
6-bromo-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
(1,0 eq.) (véase J. Am. Chem. Soc. 1957, 6421.) en DMF (0,2
M) se añadió NaH (1,4 eq.). La mezcla se agitó durante 30 min
entonces se añadió SEM-Cl (2,0 eq.). La mezcla
final se agitó durante 2 h, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso
y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con agua (3x), salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución
rápida (Hex:EtOAc; 7:3) dio el compuesto del título como una
espuma.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando como material de partida
6-bromo-3-(2-trimetilsilaniletoximetil)-3H-imidazo
[4,5-b] piridina de la etapa 1. La cromatografía de
resolución rápida (Hex:EtOAc; 2:1 a 1:1) dio el compuesto del título
como una espuma.
Etapa 3: Ejemplo
37
Una mezcla de
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il]-fenil}-quinolina
de la etapa 2 (1,0 eq.), TBAF (2,0 eq.) y etilendiamina (1,5 eq.)
en DNIF (0,2 M) se agitó a 80ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió,
se diluyó con agua, se filtró. El sólido resultante se agitó en
acetona dando el compuesto del título después de la filtración.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,94 (dd, 1H),
8,72 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H). 8,47(s, 1H),
8,30-8,25 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79
(d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 2,81 (s,
3H), 1,93 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de
3,5-dibromo-piridina (1,2 eq.) en
Et_{2}O (0,1 M) a -78ºC se añadió gota a gota sec-BuLi
(1,05 eq.). La mezcla se agitó durante 30 min entonces se añadió
boronato de tri-isopropilo (1,5 eq.). La mezcla
final se templó hasta temperatura ambiente, se diluyó con
iso-propanol y se concentró. Al residuo en n-propanol
(0,1 M) se añadió quinolina 3 (1,0 eq.), Na_{2}CO_{3} (2 M en
H_{2}O; 3,5 eq.), Pd(OAc)_{2} (0,05 eq.) y
PPh_{3} (0,15 eq). La mezcla se agitó a 80ºC durante 2 h, se
enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado
acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía
de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 1:1 a 0:1) dio el
compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando como material de partida
8-(5-bromo-piridin-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
de la etapa 1. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH;
4:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa
3
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando como materiales de partida ácido
3-(2-carboxi-vinil)fenilbórico
y
8-(5-bromo-1-oxi-piridin-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
de la etapa 2. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH;
9:1) y agitación en CH_{2}Cl_{2}:Hex dio el compuesto del título
como un sólido blanco después de la filtración.
Etapa 4: Ejemplo
38
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 11 (Etapa 3) pero usando ácido
3-(3-{5-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-1-oxi-piridin-3-il}-fenil)-acrílico
de la etapa 3 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (EtOAc:EtOH; 4:1) dio el compuesto del título
como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl3): \delta 8,95
(dd, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,12 (m, 2H),
7,80 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H),
7,50 (m, 4H), 6,48 (d, 1H), 6,20 (s a, NH), 2,86 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 0,82 (m, 2H), 0,57 (m, 2H).
7,50 (m, 4H), 6,48 (d, 1H), 6,20 (s a, NH), 2,86 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 0,82 (m, 2H), 0,57 (m, 2H).
Una mezcla de quinolina 4 (1,0 eq.),
2,3-dicloro-pirazina (3,0 eq.),
Pd(IMes)_{2} (0,05 eq.) y Na_{2}CO_{3} (2M, 3,5
eq.) en 1,4-dioxano (0,2 M) se agitó a 100ºC durante
2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en
NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 7:3) dio el
compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,94 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,47
(m, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,92 (d, 1H),
7,89 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,02 (s,
6H).
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 3, pero usando como material de partida
5-bromo-benzo[1,2,5]oxadiazol
(Biorg. Med Chem. Lett. 2002, 233). La mezcla de reacción se
agitó 12 h a 80ºC. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc
5 al 50% en 20 min) y la cristalización en Hex:EtOAc dio el
compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,98 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,35
(d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,11(dd,
1H), 8,08 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,63
(dd, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,04 (s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de
5-bromo-piridin-2-ilamina
(1,0 eq.), Net_{3} (1,2 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,1 M) se
añadió AcCl (1,2 eq.). La mezcla se agitó 1 h a temperatura
ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con
EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. La cromatografía de resolución rápida
(CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 85:15) dio el compuesto del título como un
sólido blanco.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 9, Etapa 4, pero usando como material de partida
N-(5-bromo-piridin-2-il)-acetamida
de la etapa 1. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc) dio el
compuesto del título como un sólido blanco.
\newpage
Etapa 3: Ejemplo
41
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando
N-(5-bromo-1-oxi-piridin-2-il)-acetamida
de la etapa 2 como material de partida. La mezcla de reacción se
agitó 1,5 h a 90ºC. La cromatografía de resolución rápida
(EtOAc:EtOH; 85:15) dio el compuesto del título como un sólido
blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta
10,15 (s, NH), 8,94 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H),
8,49-8,43 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,06
(s, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H),
7,65-7,57 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,01
(s, 6H).
Etapa
1
A una disolución de éster etílico del ácido
E-3-(4-bromo-fenil)-acrílico
y Pd(OAc)_{2} (0,05 eq.) en THF (0,2 M) se añadió
en porciones CH_{2}N_{2} hasta que se completó la reacción. Se
controló la reacción mediante RMN de alícuotas. La mezcla
resultante se concentró y se filtró a través de celita para dar el
compuesto del título como un aceite.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando éster etílico del ácido
2-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico
de la etapa 2 como material de partida. La mezcla de reacción se
agitó 2 h a 100ºC. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc
3:2) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 3: Ejemplo
42
A una disolución de éster etílico del ácido
2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico
(1,0 eq.) de la etapa 1, en THF:MeOH (2:1; 0,2 M) se añadió LiOH
acuoso (2M; 2,0 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura
ambiente, se extinguió con HCl al 10% y se extrajo con EtOAc (2x).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cristalización en Hex:EtOAc dio el compuesto del título como un
sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}):
\delta 8,96 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d, 1H),
8,03 (t, 1H), 7,73-7,68 (m, 4H),
7,63-7,59 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,53
(m, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,97 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,46 (m, 1H).
Los enantiómeros del ejemplo 42 se aislaron de
forma separada por el siguiente procedimiento.
Etapa
4
Se añadió a una disolución de ácido
E-3-(4-Bromo-fenil)-acrílico
(1,0 eq.) en tolueno (0,2 M) CDI (1,5 eq.). Se agitó la mezcla
durante 3 h a temperatura ambiente. El precipitado resultante se
aisló por filtración para dar el compuesto del título como un sólido
blanco.
\newpage
Etapa
5
Se puso a reflujo una mezcla de
3-(4-bromo-fenil)-1-imidazol-1-il-propenona
(1,05 eq.) de la etapa 4,
(4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
(1,0 eq.) y Et_{3}N (1,2 eq) en CH_{3}CN (0,2 M) durante la
noche. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente,
se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice y se concentró. La
cristalización en Hex:Et_{2}O dio el compuesto del título como un
sólido blanco.
Etapa
6
A una disolución de
E-3-[3-(4-Bromo-fenil)-acriloil]-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona
de la etapa 5 y Pd(OAc)_{2} (0,05 eq.) en THF (0,2
M) se añadió en porciones CH_{2}N_{2} hasta que se completó la
reacción. Se controló la reacción mediante RMN de alícuotas. La
mezcla resultante se concentró y la cromatografía de resolución
rápida (Hex:EtOAc; 3:2) dio los dos diasteroisómeros separados. Cada
diasteroisómero se sometió a los procedimientos descritos en la
etapa 2 y la etapa 3 para dar los enantiómeros (+) y (-) del ejemplo
42.
Etapa
1
A una disolución de éster metílico del ácido
(4-bromo-fenil)-acético
(1,0 eq) en DMF (0,2 M) se añadió en porciones Mel (20 eq) seguido
por NaH (2,2 eq.). La mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió una
cantidad extra de NaH (1,1 eq). La mezcla final se agitó durante 12
h, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con
Et_{2}O(2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con agua (3x), salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtaron y
se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc;
95:5) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando como material de partida éster
metílico del ácido
2-(4-bromo-fenil)-2-metilpropiónico
de la etapa 1. La mezcla de reacción se agitó 2 h a 70ºC. La
cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 3:2) dio el compuesto
del título como una espuma.
Etapa 3: Ejemplo
43
A una disolución de éster metílico del ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-3-metil-butírico
(1,0 eq.) de la etapa 1, en THF:MeOH (2:1; 0,2 M) se añadió LiOH
acuoso (2M; 5,0 eq.). La mezcla se agitó durante 4 h a 60ºC, se
extinguió con AcOH (20 eq.), se vertió en salmuera y se extrajo con
EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cristalización
en Hex:Et_{2}O:EtOAc dio el compuesto del título como un sólido
blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta
8,93 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,02 (t,
1H), 7,72-7,68 (m, 4H), 7,59-7,51
(m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,59 (s, 6H).
Etapa
1
Se agitó una mezcla de
(4-bromo-fenil)-acetonitrilo
(1,0 eq.),
1-bromo-2-cloro-etano
(1,6 eq.), cloruro de tri-etil bencilamonio (0,03
eq.) y NaOH acuoso 50% (6 eq.) durante 12 h a 60ºC. La mezcla
resultante se vertió en agua y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 5%, salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 95:5) dio el
compuesto del título como una espuma.
Etapa
2
A una disolución de
1-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo
de la etapa 1 en EtOH (0,2 M) se añadió NaOH al 25% (10 eq.). La
mezcla se agitó durante 6 h a 100ºC, se extinguió con AcOH (20 eq.),
se vertió en salmuera, se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió
diazometano en porciones hasta que se completó la esterificación
según CCF. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1)
dio el compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa
3
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando como material de partida éster
metílico del ácido
1-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico
de la etapa 2. La mezcla de reacción se agitó 2 h a 70ºC. La
cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 2:1) dio el compuesto
del título como una espuma.
Etapa 4: Ejemplo
44
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 43, Etapa 3, pero usando éster metílico del ácido
1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico
de la etapa 3 como material de partida. La cristalización en
Hex:Et_{2}O dio el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,96 (dd,
1H), 8,50 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (t, 1H),
7,75-7,72 (m, 2H), 7,69 (d, 2H),
7,62-7,58 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,03
(s, 6H), 1,59 (dd, 2H), 1,26 (dd, 2H).
Etapa
1
A una disolución de
ciclohexil-isopropil-amina (1,0 eq.)
en THF (2,0 M) a -78ºC se añadió gota a gota
n-BuLi(0,95 eq.). La mezcla se agitó a -78ºC durante
20 min entonces se añadió gota a gota una disolución de éster
terc-butílico del ácido acético (1,0 eq.) en THF
(5,0 M). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h. Entonces
se añadió gota a gota una disolución de bromuro de
4-bromobencilo (0,9 eq.) en THF (5,0 M) y la mezcla
final se templó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 12 h. The reacción se extinguió con HCl acuoso frío (1 M),
se diluyó en agua y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con HCl (1 M), salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo
se destiló a vacío (95ºC, 0,4 mm Hg, 53,3 Pa) para dar el compuesto
del título como un aceite incoloro.
Etapa
2
A una disolución de
ciclohexil-isopropil-amina (1,2 eq.)
en THF(1,0 M) a -78ºC se añadió gota a gota n-BuLi
(1,2 eq.). La mezcla se agitó a -78ºC durante 20 min entonces se
añadió gota a gota una disolución de éster
terc-butílico del ácido
3-(4-bromo-fenil)-propiónico
de la etapa 1 (1,0 eq.) en THF (5,0 M). La mezcla resultante se
agitó a -78ºC durante 30 min entonces se añadió Mel(5,0 eq.).
La mezcla final se templó lentamente hasta temperatura ambiente y
se agitó durante 1 h. Se vertió la reacción en HCl acuoso frío (0,5
M) y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron. El residuo se volvió a someter tres
veces al procedimiento anterior hasta que no se observó compuesto
de mono-metilo por RMN. La cromatografía de
resolución rápida (Hex:EtOAc; 95:5) dio el compuesto del título como
un aceite incoloro.
Etapa
3
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, etapa 2, pero usando como material de partida éster
terc-butílico del ácido
3-(4-bromo-fenil)-2,2-dimetilpropiónico
de la etapa 2. La mezcla de reacción se agitó 2 h a 70ºC. La
cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc 30 al 90% en 20 min)
dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 4: Ejemplo
45
Se agitó una disolución de éster
terc-butílico del ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-propiónico
de la etapa 3 en CH_{2}Cl_{2}:TFA (2:1) a temperatura ambiente
durante 12 h. La mezcla resultante se concentró y diluyó con agua.
El pH se ajustó hasta 5 usando primero NaOH (1 M) y después un
exceso de AcOH. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cristalización en Hex:CH_{2}Cl_{2} dio el compuesto del título
como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H),
8,29 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,71-7,68
(m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,59-7,54(m, 2H), 7,32
(d, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,19 (s, 6H).
\newpage
Etapa
1
A una disolución de éster metílico del ácido
[bis-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fosforil]-acético
(1,0 eq.) y 18-C-6 (5,0 eq.) en THF
(0,05 M) a -78ºC se añadió gota a gota KN(TMS)_{2}
(1,0 eq.). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 min entonces se
añadió 4-bromo-benzaldehído (1,0
eq.). La mezcla final se agitó durante 1 h a -78ºC, se vertió en
NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con Et_{2}O (3x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc 10 al 25%) dio una
mezcla del material deseado y del aldehído de partida. Una vez
tratada la mezcla en CH_{2}Cl_{2} con resina de
Amino-Merrifield durante 10 min, se eliminó el
aldehído. La filtración y la concentración dio el compuesto del
título como un aceite.
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 42, Etapa 1, pero usando éster metílico del ácido
Z-3-(4-bromo-fenil)-acrílico
de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de
resolución rápida (Hex:EtOAc 85:15) dio el compuesto del título como
un aceite.
Etapa
3
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando como materiales de partida éster
etílico del ácido
2-(4-bromo-fenil)-ciclopropano
carboxílico de la etapa 2 y PdCl_{2}(dppf)_{2}.
La mezcla de reacción se agitó 2 h a 60ºC. La cromatografía de
resolución rápida (Hex:EtOAc 35 al 50%) dio el compuesto del título
como una espuma.
Etapa 4: Ejemplo
46
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 42, Etapa 3, pero usando como material de partida éster
metílico del ácido Cis
2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropano
carboxílico de la etapa 3. La cristalización en Et_{2}O dio el
compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,32
(d, 1H), 8,23 (d, 1H). 8,02 (t, 1H), 7,73-7,69 (m,
2H), 7,64-7,57 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 2,75 (s, 3H),
2,71-2,67 (m, 1H), 2,20-2,11 (m,
1H), 2,03 (s, 6H), 1,69-1,65 (m, 1H),
1,43-1,39 (m, 1H).
Etapa
1
El ácido correspondiente se preparó según el
procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1948, 70,
370 y se convirtió al compuesto del título usando diazometano en
CH_{2}Cl_{2}.
\newpage
Etapa
2
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 6, Etapa 2, pero usando éster metílico del ácido
3-(4-yodo-fenil)-3-metilbutírico
de la etapa 1 como material de partida. La mezcla de reacción se
agitó 2,5 h a 70ºC. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc
1:1) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 3: Ejemplo
47
Preparado según el procedimiento descrito en el
ejemplo 43, Etapa 3, pero usando éster metílico del ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-3-metil-butírico
de la etapa 2 como material de partida. La cristalización en
Hex:EtOAc dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H
RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,46
(dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,02 (t, 1H),
7,74-7,65 (m, 4H), 7,61-7,53 (m,
4H), 2,73 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon según el
procedimiento descrito anteriormente. Se indica su valor
(M+1)^{+}
respectivo obtenido de un espectrómetro de masas de baja resolución en condiciones de ionización por electropulverización.
respectivo obtenido de un espectrómetro de masas de baja resolución en condiciones de ionización por electropulverización.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Otras variaciones o modificaciones, que serán
obvias para los expertos en la técnica, están dentro del alcance y
las enseñanzas de esta invención. Esta invención no está limitada
excepto como se establece en las siguientes reivindicaciones.
Claims (28)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que
A es C o N;
X es fenilo, piridilo, pirazinilo, tiofenilo,
quinolinilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, diazolilpiridinilo,
imidazolilpiridinilo, oxadiazolilfenilo, o benzodioxolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo
-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo
C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en
los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con
1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es
de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o
-SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno,
halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo
C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6},
-alquil C_{1-6}(alquenilo
C_{2-6})_{2}, -alquil
C_{0-4}(cicloalquilo
C_{3-6})_{2}, -alquil
C_{0-6}-N(alquilo
C_{0-6})_{2}, -alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{1-6}-fenilo, -alquil
C_{0-6}-SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquilo
C_{0-6}, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-6}-fenilo, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-6}, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-6}-O-alquil
C_{0-6}-O-C_{0-6}-C(O)-alquilo
C_{0-6}, alquenil
C_{2-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-6}, -alquil
C_{0-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquil
C_{0-6}-C(O)-alquilo
C_{0-6}, alquil
C_{0-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquil
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-6}-N(alquilo
C_{0-6})_{2}, -alquil
C_{0-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquil
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-6}, -alquil
C_{2-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquil
C_{0-6})-piridilo, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquilo
C_{0-4})_{2}, -alquil
C_{0-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquil
C_{0-4})-cicloalquilo
C_{3-6}, alquenil
C_{2-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquil
C_{0-4})-cicloalquilo
C_{3-6}, -SO_{2}-alquil
C_{0-6}-fenilo,
-SO_{2}-alquil C_{0-6}-(-alquil
C_{0-6}-fenil)(-alquil
C_{0-6}fenilo), -alquil
C_{0-4}-SO_{2}-alquil
C_{0-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquil
C_{0-4}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-4}, -S(O)-alquilo
C_{0-6}, -P(O)(O-alquil
C_{0-4})(O-alquil
C_{0-4}), alquenil
C_{2-6}-C(O)-alquil
C_{0-4}-N(alquil
C_{0-4})-piridilo,
-S-alquilo C_{1-6}, -alquil
C_{0-6}-N(alquil
C_{0-6})-C(O)-alquilo
C_{0-6}, -alquil
C_{0-6}-N(alquil
C_{0-6})-C(O)-N(alquilo
C_{0-6})_{2}, -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{1-4}-oxadiazolil(alquilo
C_{0-4}), -alquil
C_{0-4}-C(O)-alquil
C_{0-4}-fenilo, -alquil
C_{0-4}-O-alquil
C_{0-4}-fenilo, -alquil
C_{0-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquil
C_{0-4}-tetrazolilo,
-SO_{2}-N(alquilo
C_{0-4})_{2}, -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-tiadiazolil(alquilo
C_{0-4}), -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-diazolil(alquilo
C_{0-4}), -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{1-4}-Si(alquilo
C_{0-4})3, -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-fenil(alquilo
C_{0-4}), -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-4}, o -alquil
C_{0-4}-S-alquil
C_{0-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquil
C_{0-4}-C(O)-alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno
opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de
forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil
C_{0-4}-O-alquilo
C_{1-6}, o -alquil
C_{0-4}-S-alquilo
C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace
adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma
opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es C.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es fenilo.
4. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es tiofenilo.
5. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es benzofuranilo.
6. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es piridilo.
7. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es piridilo y R_{2} forma =O con un enlace adyacente.
8. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es quinolinilo.
9. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es oxadiazolilo.
10. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es diazolilpiridinilo o imidazolilpiridinilo.
11. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es pirazinilo.
12. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es oxadiazolilfenilo.
13. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es benzodioxolilo.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es N.
15. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que X es fenilo.
16. Compuesto según la reivindicación 1,
representado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
17. Compuesto según la reivindicación 1,
representado por
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
18. Compuesto según la reivindicación 1,
representado por
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
19. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo constituido por
6-isopropil-8-(4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-quinolina;
1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-etanona;
1-{3-hidroxi-3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-etanona;
1-{4-hidroxi-3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-etanona;
8-(3'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
8-(4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-carbonitrilo;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3'-nitro-bifenil-3-il)-quinolina;
{4-cloro-3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-metanol;
éster metílico del ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acrílico;
3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)quinolin-8-il]-bifenil-3-carbaldehído;
2,2,2-trifluoro-1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-etanol;
{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-metanol;
éster metílico del ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-acrílico;
8-(2'-metanosulfonilmetil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[2'-([1,3,4]tiadiazol-2-il-sulfanilmetil)-bifenil-3-il]-quinolina;
{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-metanol;
éster metílico del ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[2'-(1-metil-1H-imidazol-2-il-sulfanilmetil)-bifenil-3-il]-quinolina;
éster metílico del ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-propiónico;
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-prop-2-en-1-ol;
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-propan-1-ol;
{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-metanol;
ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-propiónico;
ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acrílico;
ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-propiónico;
ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico;
3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-carbonitrilo;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(2'-metilsulfanil-bifenil-3-il)-quinolina;
8-(2'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
ácido
{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acético;
ácido
3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-carboxílico;
éster metílico del ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-propiónico,
ácido
3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-propiónico;
éster metílico del ácido
2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxí-
lico;
lico;
amida del ácido
3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-carboxílico;
ácido
2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-ciclopropanocarboxílico;
éster terc-butílico del ácido
3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-2-metil-propiónico,
ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-2-metil-propiónico;
éster metílico del ácido
2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-2-metil-propiónico;
ácido
{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acético;
amida del ácido
1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico;
ácido
2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-2-metil-propiónico;
ácido
(1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-ilmetilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético;
ácido
(1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-ilmetanosulfonilmetil}-ciclopropil)-acético;
éster metílico de ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico,
ácido
1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-ilmetil}-ciclobutanocarboxílico;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{4'-[2-(1H-tetrazol-5-il)-ciclopropil]-bifenil-3-il}-quinolina;
ácido
(1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)quinolin-8-il]-bifenil-4-ilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético;
ácido
(1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-sulfonilmetil}-ciclopropil)-acético;
ácido
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
20. Compuesto según la reivindicación 1,
constituido por
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenil]-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(3-metil-piridin-2-il)-fenil]-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-piridin-3-il-fenil)-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-piridin-4-il-fenil)-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-fenil]-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina;
2-(6-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-il)-propan-2-ol;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina;
éster etílico del ácido
5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-nicotínico;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[6-(propano-2-sulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina;
8-[3-(6-benciloxi-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
2-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-il)-propan-2-ol;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina;
8-{3-[5-(4-fluoro-bencilsulfanil)-piridin-3-il]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
N-ciclopropil-5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-nicotinamida;
3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil
-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina;
diciclopropil-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-il)-metanol;
8-[3-(6-etanosulfonil-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
2-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-2-il)-propan-2-ol;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[1-oxi-5-(2-trimetilsilanil-etanosulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina;
8-(3-{5-[1,2-bis-(4-fluoro-fenil)-etanosulfonil]-1-oxi-piridin-3-il}-fenil)-6-(1-metanosulfonil-1-metiletil)-quinolina;
8-[3-(5-etanosulfinil-1-oxi-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(1-oxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metanosulfonil-5-metil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina;
3-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-il)-pentan-3-ol;
(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-3-il)-metanol;
éster etílico del ácido
difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-ilsulfanil)-acético;
ácido
difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}
-piridin-3-ilsulfanil)-acético;
(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-il)-metanol;
1-isopropil-3-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-2-il)-urea;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etanosulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina;
8-[3-(4-cloro-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-2-il)-(4-metilsulfanil-fenil)-metanona;
isopropilamida del ácido
5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-carboxílico;
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-il)-propan-2-ol;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[6-(4-metoxi-benciloxi)-piridin-2-il]-fenil}-quinolina;
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-3-il)-propan-2-ol;
ácido
5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-nicotínico;
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-il)-propan-2-ol;
éster metílico del ácido
5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-carboxílico;
ácido
5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-nicotínico;
5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-nicotinonitrilo;
éster
2,2-dimetil-propioniloximetílico del
ácido
5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-
oxinicotínico;
oxinicotínico;
8-[3-(5-cloro-1-oxi-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
ácido
[1-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil
}-piridin-2-ilsulfanilmetil)-ciclopropil]-acético;
ácido
[1-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-2-sulfonilmetil)-ciclopropil]-acético;
6-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1H-piridin-2-ona
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
21. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo constituido por
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-tiofen-2-il-fenil)-quinolina;
1-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-tiofen-2-il)-etanona;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(3-metil-tiofen-2-il)-fenil]-quinolina;
amida del ácido
5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfónico;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-quinolin-3-il-fenil)-quinolina;
8-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-fenil)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
22. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo constituido por
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(5-fenil-piridin-3-il)-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(1-oxi-5-fenil-piridin-3-il)-quinolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
23. Una composición farmacéutica que
comprende:
una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 23, que comprende además un antagonista del receptor
de leucotrienos, un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, o
un antagonista de M2/M3.
25. Uso de un compuesto de fórmula I, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de asma; bronquitis
crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; síndrome de
dificultad respiratoria en adultos; síndrome de dificultad
respiratoria en bebés; tos; enfermedad pulmonar obstructiva crónica
en animales; síndrome de dificultad respiratoria en adultos; colitis
ulcerosa; Enfermedad de Chrohn; hipersecreción de ácidos gástricos;
choque séptico o septicemia inducida por bacterias, hongos o virus;
choque endotóxico; laminitis o cólico en caballos; traumatismo de la
médula espinal; lesión craneal; inflamación neurogénica; dolor;
lesión del cerebro por reperfusión; artritis psoriásica; artritis
reumatoide; espondilitis anquilosante; osteoartritis; inflamación; o
degeneración tisular crónica mediada por citocinas.
26. Uso de un compuesto de fórmula I, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de rinitis alérgica,
conjuntivitis alérgica, granuloma eosinofílico, osteoporosis,
reestenosis arterial, aterosclerosis, lesión por reperfusión del
miocardio, glomerulonefritis crónica, conjuntivitis primaveral,
caquexia, rechazo de trasplantes, o enfermedad del injerto frente al
huésped.
27. Uso de un compuesto de fórmula I, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de depresión,
alteración de la memoria, depresión monopolar, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y
crónica, psoriasis, enfermedad de la piel proliferativa benigna o
maligna, dermatitis atópica, urticaria, cáncer, crecimiento tumoral
o invasión cancerosa de tejidos normales.
28. Un compuesto de fórmula I, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la terapia
médica.
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