ES2282667T3 - Inhibidores de pde4 8-(biaril)quinolinas. - Google Patents

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ES2282667T3 ES03760540T ES03760540T ES2282667T3 ES 2282667 T3 ES2282667 T3 ES 2282667T3 ES 03760540 T ES03760540 T ES 03760540T ES 03760540 T ES03760540 T ES 03760540T ES 2282667 T3 ES2282667 T3 ES 2282667T3
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Daniel Dube
Laurence Dube
Michel Gallant
Yves Girard
Patrick Lacombe
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es C o N; X es fenilo, piridilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolinilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, diazolilpiridinilo, imidazolilpiridinilo, oxadiazolilfenilo, o benzodioxolilo; R1 es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, o alquenilo C1-6, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO2-alquilo C1-6; R2, y R3 son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO2; o -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquil C1-6(alquenilo C2-6)2, -alquil C0-4(cicloalquilo C3-6)2, -alquil C0-6-N(alquilo C0-6)2, -alquil C0-4-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-fenilo, -alquil C0-6-SO2-alquilo C1-6, -alquil C0-6-C(O)-alquilo C0-6, -alquil C0-6-C(O)-alquil C0-6-fenilo, -alquil C0-6-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-6, -alquil C0-6-C(O)-alquil C0-6-O-alquil C0-6-O-C0-6-C(O)-alquilo C0-6, alquenil C2-6-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-6, -alquil C0-4- cicloalquil C3-6-alquil C0-6-C(O)-alquilo C0-6, alquil C0-4-cicloalquil C3-6-alquil C0-6-C(O)-alquil C0-6-N(alquilo C0-6)2, -alquil C0-4-cicloalquil C3-6-alquil C0-6-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-6, - alquil C2-6-C(O)-alquil C0-4-N(alquil C0-6)-piridilo, -alquil C0-6- C (O)-alquil C0-4- N (alquilo C0-4)2, -alquil C0-6- C (O)-alquil C0-4- N (alquil C0-4)- cicloalquilo C3-6, alquenil C2-6- C(O)-alquil C0-4-N(alquil C0-4)- cicloalquilo C3-6, -SO2-alquil C0-6-fenilo, -SO2-alquil C0-6-(-alquil C0-6-fenil)(-alquil C0-6fenilo), -alquil C0-4- SO2-alquil C0-4- cicloalquil C3-6-alquil C0-4-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-4, -S(O)-alquilo C0-6, -P(O)(O-alquil C0-4)(O-alquil C0-4), alquenil C2-6-C(O)-alquil C0-4-N(alquil C0-4)-piridilo, -S-alquilo C1-6, -alquil C0-6-N(alquil C0-6)-C(O)-alquilo C0-6, -alquil C0-6-N(alquil C0-6)-C(O)-N(alquilo C0-6)2, -alquil C0-4-S-alquil C1-4-oxadiazolil(alquilo C0-4), -alquil C0-4-C(O)-alquil C0-4-fenilo, -alquil C0-4-O-alquil C0-4-fenilo, -alquil C0-4-cicloalquil C3-6-alquil C0-4-tetrazolilo, -SO2-N(alquilo C0-4)2, -alquil C0-4-S-alquil C0-4-tiadiazolil(alquilo C0-4), -alquil C0-4-S-alquil C0-4-diazolil(alquilo C0-4), -alquil C0-4-S-alquil C1-4-Si(alquilo C0-4)3, -alquil C0-4-S-alquil C0-4-fenil(alquilo C0-4), -alquil C0-4-S-alquil C0-4-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-4, o -alquil C0-4-S-alquil C0-4-cicloalquil C3-6-alquil C0-4-C(O)-alquil C0-4-O-alquilo C0-4, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C0-4-O-alquilo C1-6, o -alquil C0-4-S-alquilo C1-6; opcionalmente, R2 forma =O con un enlace adyacente; R4 es hidrógeno, o halógeno; y cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.

Description

Inhibidores de PDE4 8-(biaril)quinolinas.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son 8-(biaril)quinolinas sustituidas. En particular, esta invención se refiere a 8-(biaril)quinolinas sustituidas que son inhibidores de la fosfodiesterasa 4 en las que el grupo biarilo en la posición 8 está en una relación meta con respecto al grupo quinolina.
Antecedentes relacionados
Las hormonas son compuestos que afectan de forma variada a la actividad celular. En muchos aspectos, las hormonas actúan como mensajeros para desencadenar respuestas y actividades celulares específicas. Sin embargo, muchos efectos producidos por las hormonas no están causados por el efecto único de sólo esa hormona. En lugar de eso, la hormona se une en primer lugar a un receptor, desencadenando así la liberación de un segundo compuesto que sigue afectando a la actividad celular. En este escenario, la hormona se conoce como el primer mensajero mientras que el segundo compuesto se denomina el segundo mensajero. La adenosina monofosfato cíclica (adenosina 3',5'-monofosfato cíclica, "AMPc" o "AMP cíclica") se conoce como un segundo mensajero para hormonas que incluyen la epinefrina, glucagón, calcitonina, corticotrofina, lipotropina, hormona luteinizante, norepinefrina, hormona paratiroidea, hormona estimulante de la tiroides y vasopresina. Por lo tanto, la AMPc media la respuesta celular a las hormonas. La AMP cíclica también media las respuestas celulares a diversos neurotransmisores.
Las fosfodiesterasas ("PDE") son una familia de enzimas que metabolizan 3',5'-nucleótidos cíclicos a 5'-nucleósido monofosfatos, terminando, por lo tanto con la actividad del segundo mensajero AMPc. Una fosfodiesterasa en particular, la fosfodiesterasa 4 ("PDE4", también conocida como "PDE-IV"), que es una PDE de tipo IV de alta afinidad, específica de AMPc, ha generado un interés como objetivo potencial para el desarrollo de compuestos antiasmáticos y antiinflamatorios novedosos. Se sabe que la PDE4 existe al menos como cuatro isoenzimas, cada una de las cuales está codificada por un gen distinto. Cada uno de los cuatro productos génicos de PDE4 conocidos se cree que desempeñan papeles variados en las respuestas alérgicas y/o inflamatorias. Por lo tanto, se cree que la inhibición de la PDE4, particularmente la isoformas de PDE4 específicas que producen respuestas perjudiciales, pueden afectar beneficiosamente a los síntomas alérgicos e inflamatorios. Sería deseable proporcionar compuestos y composiciones novedosos que inhiben la actividad de la PDE4.
Una preocupación importante con el uso de los inhibidores de la PDE4 es el efecto secundario de emésis que se ha observado en varios compuestos candidatos según se describe en C. Burnouf et al., ("Burnouf"), Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109 (1998). B. Hughes et al., Br. J.Pharmacol., 118:1183-119(1996); M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113-132(1998); S. B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41:821-835 (1998); y Burnouf describe la gran variación de la gravedad de los efectos secundarios no deseados mostrados por diversos compuestos. Según se describe en M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44:225-342 (1998) y D.Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44:33-89 (1998), hay un gran interés e investigaciones de inhibidores terapéuticos de la PDE4.
La publicación de patente internacional WO9422852 describe quinolinas como inhibidores de la PDE4. La publicación de patente internacional WO9907704 describe derivados de 1-aril-1,8-naftilidin-4-ona como inhibidores de la PDE4.
A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943) describe gamma-piridilquinolinas. Otros compuestos de quinolina se describen en Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58(24): 6692-6700 (1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115 (12): 5324-5325 (1993); y Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114 (17):6940-6941 (1992).
Varios investigadores describen compuestos que incluyen sistemas de anillos como eficaces para una variedad de terapias y usos. Por ejemplo, la publicación de patente internacional número WO 98/25883 describe cetobenzamidas como inhibidores de calpaína, La publicación de patente europea número EP 811.610 y las patentes de los EE.UU. números 5.679.712, 5.693.672 y 5.747.541 describen bloqueantes del canal del sodio de benzoilguanidina sustituida, la patente de los EE.UU. número 5.736.297 describe sistemas de anillos útiles como una composición fotosensible.
Las patentes de los EE.UU. números 5.491.147, 5.608.070, 5.622.977, 5.739.144, 5.776.958, 5.780.477, 5.786.354, 5.798.373, 5.849.770, 5.859.034, 5.866.593, 5.891.896, y publicación de patente internacional número WO 95/35283 describen inhibidores de la PDE4 que son derivados de aril o heteroarilfenilo trisustituidos. La patente de los EE.UU. número 5.580.888 describe inhibidores de la PDE4 que son derivados de estirilo. La patente de los EE.UU. número 5.550.137 describe inhibidores de la PDE4 que son derivados de fenilaminocarbonilo. La patente de los EE.UU. número 5.340.827 describe inhibidores de la PDE4 que son compuestos fenilcarboxamida. La patente de los EE.UU. número 5.780.478 describe inhibidores de la PDE4 que son derivados de fenilo tetrasustituidos. La publicación de patente internacional WO 96/00215 describe derivados de oxima sustituidos útiles como inhibidores de la PDE4. La patente de los EE.UU. número. 5.633.257 describe inhibidores de la PDE4 que son compuestos de ciclo(alquil y alquenil)fenil-alquenil(arilo y heteroarilo).
Sin embargo, todavía sigue habiendo la necesidad de compuestos y composiciones novedosos que inhiban de forma terapéutica la PDE4 con efectos secundarios mínimos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a 8-(biaril)quinolinas sustituidas novedosas que son inhibidores de la PDE4, en las que el grupo biarilo en la posición 8 está en una relación meta con respecto al grupo quinolina. Esta invención proporciona también una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de la 8-arilquinolina sustituida novedosa y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona además un procedimiento de tratamiento en mamíferos, de por ejemplo, i) trastornos pulmonares tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en bebés, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, y síndrome de dificultad respiratoria en bebés, ii) trastornos gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, e hipersecreción de ácidos gástricos, iii) enfermedades infecciosas tales como choque séptico o septicemia inducida por bacterias, hongos o virus, choque endotóxico (y estados asociados tales como laminitis y cólico en caballos), y choque séptico, iv) trastornos neurológicos tales como traumatismo de la médula espinal, lesión craneal, inflamación neurogénica, dolor, y lesión del cerebro por reperfusión, v) trastornos inflamatorios tales como artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, inflamación y degeneración tisular crónica mediada por citocinas, vi) trastornos alérgicos tales como rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y granuloma eosinofílico, vii) trastornos psiquiátricos tales como depresión, alteración de la memoria, y depresión monopolar, viii) trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y crónica, ix) trastornos dermatológicos tales como psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas o malignas, dermatitis atópica, y urticaria, x) trastornos oncológicos tales como cáncer, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales, xi) trastornos metabólicos tales como diabetes insípida, xii) trastornos óseos tales como osteoporosis, y xiii) trastornos cardiovasculares tales como reestenosis arterial, aterosclerosis, lesión por reperfusión del miocardio, y xiv) otros trastornos tales como glomerulonefritis crónica, conjuntivitis primaveral, rechazo de trasplantes y enfermedad del injerto frente al huésped, y caquexia, enfermedades que son susceptibles de mejora mediante la inhibición de la isoenzima PDE4 y los niveles de AMPc elevados resultantes por la administración de una cantidad eficaz de las 8-(biaril)quinolinas sustituidas novedosas o un compuesto precursor que in vivo forma la 8-(biaril)quinolina sustituida novedosa.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para potenciar la cognición en un sujeto sano, que comprende administrar una cantidad segura que potencia la cognición de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4. En particular, esta invención se refiere a un procedimiento para potenciar la memoria, el aprendizaje, la retención, los recuerdos, la conciencia y el juicio en sujetos sanos que comprende administrar una cantidad segura que potencia la cognición de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4.
Descripción detallada de la invención
Un compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I):
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C o N;
X es fenilo, piridilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolinilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, diazolilpiridinilo, imidazolilpiridinilo, oxadiazolilfenilo, o benzodioxolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6} SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-cicloalquilo C_{3-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-cicloalquilo C_{3-6}, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En un aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es fenilo, piridilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolinilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, diazolilpiridinilo, imidazolilpiridinilo, oxadiazolilfenilo, o benzodioxolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4})(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N-(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6}; opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente; R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En una realización de este aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es fenilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}; -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es tiofenilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-C_{1-4}-alquil-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C_{3-6}-cicloalquil-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
\newpage
En todavía otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es benzofuranilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(0-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En todavía otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es piridilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-feni-
lo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4})-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En aún todavía otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es piridilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2},
-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}-cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en el que cualquiera de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En todavía otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es quinolinilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OR, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o-alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}-, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2},
-alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En todavía otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es oxadiazolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquilo C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-C_{1-4-}alquil-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-C_{1-4}-alquil-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En todavía otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es diazolilpiridinilo o imidazolilpiridinilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquil C_{0-6}-O-alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-C_{3-6}cicloalquil-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquil C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquil C_{0-6}-(-alquil C_{0-6}-fenil)(-alquil C_{0-6}-fenilo), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-Fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En todavía otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es pirazinilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6} alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En aún todavía otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es oxadiazolilfenilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o grupo -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, o alquenilo C1-6, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)
(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En incluso otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C;
X es benzodioxolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(C_{3-6}cicloalquil)_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-C_{3-6}alquil-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo,
-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)
(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquil C_{3-6} -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En un segundo aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es N;
X es fenilo, piridilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolinilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, diazolilpiridinilo, imidazolilpiridinilo, oxadiazolilfenilo, o benzodioxolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
\newpage
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En una realización del segundo aspecto, el compuesto de esta invención está representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es N;
X es fenilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6};
R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6},
-alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}-0-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6} -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-O-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)
(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo cada uno están sustituidos opcionalmente con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
En un aspecto, R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, o -NO_{2}.
En otro aspecto, R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenil C_{2-6})_{2}, o -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6}.
En otro aspecto, R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente -alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquilo C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-C_{3-6}cicloalquilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, o -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6}.
En otro aspecto, R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente -alquilo C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}-fenil), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -SO_{2}-N(alquil C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquil C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6}.
En un aspecto, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
En otro aspecto, R_{2} y R_{3} son cada uno de forma independiente -alquilo C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}-fenilo, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-6})-piridilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquilo C_{0-6}-(-alquilo C_{0-6}-fenil)(-alquilo C_{0-6}fenilo), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}tiadiazolil(alquil C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquil C_{0-4}), o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquil C_{0-4}), en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6}.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para potenciar la cognición en un sujeto sano, que comprende administrar una cantidad segura que potencia la cognición de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4. En particular, esta invención se refiere a un procedimiento para potenciar la memoria, el aprendizaje, la retención, los recuerdos, la conciencia y el juicio en sujetos sanos que comprende administrar una cantidad segura que potencia la cognición de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4. Dentro de este aspecto, hay un procedimiento de potenciación de la cognición en un sujeto sano que comprende administrar una cantidad segura no emética, que potencia la cognición de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4.
Para los fines de esta solicitud, se define como un sujeto con un intervalo normal de cognición para la edad de los sujetos u otra clasificación. La cognición de un sujeto sano así como la potenciación de la cognición de un sujeto sano se ilustra mostrada por las pruebas de los compuestos en el laberinto de agua de Morris, tal como notificaron McNamara y Skelton, Psychobiology, 1993, 21, 101-108. En el documento WO 96/25948 se describen detalles adicionales de la metodología relevante. Otras evaluaciones para la medición de la potenciación de la cognición incluyen, pero no se limitan a la prueba del laberinto en "T"; prueba del laberinto de brazos radiales; prueba con emparejamiento demorado o sin emparejamiento demorado; procedimiento de evitación pasiva; prueba de elección 5, descritos en el documento WO 01/87281 A2, publicado el 22 de noviembre de 2001.
Para los fines de esta memoria descriptiva, las clases de sujetos sanos incluyen menores de edad, adultos y ancianos de cognición media; menores de edad, adultos y ancianos de cognición por encima de la media; y menores de edad, adultos y ancianos de cognición por debajo de la media.
Para los fines de esta memoria descriptiva, los sujetos humanos menores de edad se definen como un sujeto humano de menos de 18 años de edad. Para los fines de esta memoria descriptiva, un sujeto humano adulto se define como un sujeto humano de 18 años o mayor. Dentro de esta clasificación están los adultos humanos de 18 a 40 años. Para los fines de esta memoria descriptiva, un sujeto humano anciano se define como un sujeto humano de 40 años o mayor. Dentro de esta clasificación está un sujeto humano de 55 años o mayor, de 65 años o mayor y de 70 años
o mayor.
Según se aprecia por los expertos en la técnica, comenzando a aproximadamente a la edad de 25 años, la cognición de los seres humanos sanos va disminuyendo en tasas medibles y reproducibles, según se ha medido, por ejemplo por la batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB, de Jager CA, Milwain E, Budge M. Early detection of isolated memory deficits in the elderly: the need for more sensitive neuropsychological tests. Psychol Med abril de 2002; 32(3): 483-91) o la batería de investigación de fármacos cognitivos (CDR, Barker A, Jones R, Simpson P, Wesnes K. (1995). Scopolamine induced cognitive impairment as a predictor of cognitive decline in healthy elderly volunteers. International Journal of Geriatric Psychiatry 10: 1059-1062). Por lo tanto, en el momento que un sujeto humano se convierte en una persona de 40 años, el declive de la función cognitiva ha disminuido significativamente y se beneficiarían a partir de un procedimiento de potenciación de la memoria.
Según se usa en el presente documento, "alquilo" así como otros grupos que tienen el prefijo "alqu/alc" tales como, por ejemplo, alcoxilo, alcanoílo, alquenilo, alquinilo y similares, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que contienen al menos un enlace C-C insaturado.
El término "cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos e incluyen carbociclos saturados mono, bi y tricíclicos, así como sistemas de anillos condensados. Tales sistemas de anillos condensados pueden incluir un anillo que está parcial o totalmente insaturado, tal como un anillo de benceno, para formar sistemas de anillos condensados tales como carbociclos benzocondensados. Cicloalquilo incluye tales sistemas de anillos condensados como sistemas de anillos espirocondensados. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decahidronaftalenilo, adamantanilo, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y similares. De forma análoga, "cicloalquenilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos y tienen al menos un doble enlace C-C no aromático, e incluyen carbociclos mono, bi y tricíclicos parcialmente saturados, así como cicloalquenos benzocondensados. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo, indenilo y similares.
El término "cicloalquiloxilo" a menos que se diga específicamente lo contrario incluye un grupo cicloalquilo conectado con el átomo conector del grupo oxi.
El término "alcoxilo" a menos que se diga específicamente lo contrario incluye un grupo alquilo conectado al átomo conector del grupo oxi.
El término "arilo" a menos que se diga específicamente lo contrario incluye sistemas de anillos múltiples así como sistemas de anillos únicos tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo.
El término "ariloxilo" a menos que se diga específicamente lo contrario incluye sistemas de anillos múltiples así como sistemas de anillos únicos, tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo, conectados a través del átomo conector del grupo oxi al sitio de conexión.
El término "alquilo C_{0}-C_{6}" incluye alquilos que contienen 6, 5, 4, 3, 2, 1, o ningún átomo de carbono. Un alquilo sin átomos de carbono es un sustituyente de átomo de hidrógeno cuando el alquilo es un resto terminal. Un alquilo sin átomos de carbono es un enlace directo cuando el alquilo es un resto puente.
El término "hetero" a menos que se diga específicamente lo contrario incluye uno o más átomos de O, S, o N. Por ejemplo, heterocicloalquilo y heteroarilo incluyen sistemas de anillos que contienen uno o más átomos de O, S o N en el anillo, incluyendo mezclas de tales átomos. Los heteroátomos sustituyen átomos de carbono del anillo. Por lo tanto, por ejemplo, un heterocicloalquilo C5 es un anillo de cinco miembros que contiene desde 5 hasta ningún átomo de carbono.
Los ejemplos de heteroarilo incluyen por ejemplo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo.
El término "heteroariloxilo" a menos que se diga específicamente lo contrario describe un grupo heteroarilo conectado a través de un átomo conector del grupo oxi al sitio de conexión.
Ejemplos de heteroarilalquilo(C_{1-6}) incluyen, por ejemplo, furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, benzimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo.
Ejemplos de heterocicloalquilo C_{3-7} incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, perhidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, pirolidin-2-ona, piperidin-2-ona, y tiomorfolinilo.
El término "N-heterocicloalquilo C_{4-7}" describe compuestos heterocíclicos no arílicos que tienen 3-6 átomos de carbono y un átomo de nitrógeno que forman el anillo. Los ejemplos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y perhidroazepinilo.
Los ejemplos de arilalquilo (C_{1-6}) incluyen, por ejemplo, fenilalquilo (C_{1-6}), y naftilalquilo (C_{1-6}).
Los ejemplos de heterocicloalquil C_{3-7}-carbonilalquilo (C_{1-6}) incluyen, por ejemplo, azetidinilcarbonilalquilo
(C_{1-6}), pirrolidinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), piperidinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), piperazinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), morfolinilcarbonilalquilo (C_{1-6}), y tiomorfolinilcarbonilalquilo (C_{1-6}).
El término "amina" a menos que se diga específicamente lo contrario incluye aminas primarias, secundarias y terciarias.
A menos que se especifique lo contrario, el término "carbamoílo" se usa para incluir -NHC(O)O alquilo C_{1}-C_{4}, y -OC(O)NH alquilo C_{1}-C_{4}.
El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "opcionalmente sustituido" pretende incluir tanto sustituidos como no sustituidos. De este modo, por ejemplo, arilo opcionalmente sustituido podría representar un anillo de pentafluorofenilo o un fenilo. Además, la sustitución puede hacerse a cualquiera de los grupos. Por ejemplo, arilalquilo (C_{1-6}) sustituido incluye la sustitución en el grupo arilo así como la sustitución en el grupo alquilo.
El término "óxido" de grupos heteroarilo se usa en el sentido químico ordinario bien conocido e incluye por ejemplo, N-óxidos de heteroátomos de nitrógeno.
Los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más dobles enlaces y por lo tanto pueden dar lugar a isómeros cis/trans así como a otros isómeros conformacionales. La presente invención incluye todos los isómeros posibles así como las mezclas de tales isómeros.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden de este modo dar lugar a isómeros ópticos y diasterómeros. La presente invención incluye todos los diasterómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, se incluyen también las mezclas de los estereoisómeros así como los estereoisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los procedimientos sintéticos usados para preparar tales compuestos, o en el uso de los procedimientos de racemización o epimerización conocidos para los expertos en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser mezclas de estereoisómeros.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre (cúpricas y cuprosas), férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, de manganeso (mangánicas y manganosas), de potasio, de sodio, de zinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio y de sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como las aminas sustituidas que se producen de forma natural y sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las que pueden formarse sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede preparase convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos bencenosulfónico, cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables del mismo) como principio activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros componentes terapéuticos o adyuvantes. Tales componentes terapéuticos adicionales incluyen por ejemplo, i) antagonistas del receptor de leucotrienos, ii) inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, iii) corticosteroides, iv) antagonistas del receptor H1, v) agonistas del receptor adrenérgico beta 2, vi) inhibidores selectivos de COX-2, vii) estatinas, viii) fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE"), y ix) antagonistas de M2/M3. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para su administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada dependerá en cualquier caso dado del huésped particular, y de la naturaleza y gravedad del estado para el que se está administrando el principio activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Para uso tópico pueden emplearse cremas, pomadas, geles, disoluciones o suspensiones que contienen el compuesto de fórmula I. Los enjuagues bucales y gárgaras se incluyen dentro del alcance de uso tópico para los fines de esta invención.
Los niveles de dosificación de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de estados tales como i) trastornos pulmonares tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en bebés, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, y síndrome de dificultad respiratoria en bebés, ii) trastornos gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, e hipersecreción de ácidos gástricos, iii) enfermedades infecciosas tales como choque séptico o septicemia inducida por bacterias, hongos o virus, choque endotóxico (y estados asociados tales como laminitis y cólico en caballos), y choque séptico, iv) trastornos neurológicos tales como traumatismo de la médula espinal, lesión craneal, inflamación neurogénica, dolor, y lesión del cerebro por reperfusión, v) trastornos inflamatorios tales como artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, inflamación y degeneración tisular crónica mediada por citocinas, vi) trastornos alérgicos tales como rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y granuloma eosinofílico, vii) trastornos psiquiátricos tales como depresión, alteración de la memoria, y depresión monopolar, viii) trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y crónica, ix) trastornos dermatológicos tales como psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas o malignas, dermatitis atópica, y urticaria, x) trastornos oncológicos tales como cáncer, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales, xi) trastornos metabólicos tales como diabetes insípida, xii) trastornos óseos tales como osteoporosis, y xiii) trastornos cardiovasculares tales como reestenosis arterial, aterosclerosis, lesión por reperfusión del miocardio, y xiv) otros trastornos tales como glomerulonefritis crónica, conjuntivitis primaveral, rechazo de trasplantes y enfermedad del injerto frente al huésped, y caquexia, que son responsables de la inhibición de la PDE4 o alternativamente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día. Por ejemplo, la inflamación puede tratarse de forma eficaz mediante la administración de desde aproximadamente 0,01 mg hasta 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,5 g por paciente al día. Además, se entiende que los compuestos que inhiben la PDE4 de esta invención pueden administrarse en niveles de dosificación eficaces de forma profiláctica para prevenir los estados mencionados anteriormente.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir la forma farmacéutica única pueden variar dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral a seres humanos puede contener convenientemente desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 g de principio activo, combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo que puede variar desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente un 95 por ciento de la composición total. La forma farmacéutica unitaria contendrá generalmente entre desde aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg del principio activo, normalmente 0,1 mg, 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.
Sin embargo, se entiende que el nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de diferentes factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando.
En la práctica, los compuestos representados por la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de esta invención pueden combinarse como el principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según las técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). De este modo las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como unidades diferenciadas adecuadas para su administración oral tales como cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo. Además, las composiciones pueden presentarse como un polvo, como gránulos, como una disolución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas farmacéuticas comunes establecidas anteriormente, el compuesto representado por la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden también administrarse mediante dispositivos de administración y/o medios de liberación controlada. Las composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos de farmacia. En general, tales procedimientos incluyen una etapa de asociar el principio activo con el vehículo que puede constituir uno o más componentes necesarios. En general, las composiciones se preparan mediante el mezclado uniforme e íntimo del principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos. Entonces puede darse forma al producto de forma conveniente en la presentación
deseada.
De este modo, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I. Los compuestos de fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden incluirse también en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos activos terapéuticamente diferentes.
El vehículo farmacéutico empleado, puede ser, por ejemplo un sólido, líquido o gas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
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Al preparar las composiciones para la forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares pueden usarse para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y disoluciones; mientras que los vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares pueden usarse para formar preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, se prefieren los comprimidos y las cápsulas como unidades de dosificación orales en las que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. De forma opcional, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales.
Un comprimido que contiene la composición de esta invención puede prepararse por comprensión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios o adyuvantes. Los comprimidos fabricados por compresión pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el principio activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse por moldeo en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo, humectado con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 500 mg del principio activo y cada sello para medicamento o cápsula contiene preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 500 mg del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración parenteral pueden prepararse como disoluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden prepararse también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceite. Además, puede incluirse un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para un uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser fluida eficazmente para poder inyectarla con facilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; de este modo, preferiblemente deben preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para su uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, pomada, loción, polvo fino, o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse, usando un compuesto representado por la fórmula I de esta invención, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a través de procedimientos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, se prepara una crema o una pomada mezclando material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 10% en peso del compuesto, para producir una crema o pomada que tiene una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal en la que el vehículo es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados de forma habitual en la técnica. Los supositorios pueden formarse de forma conveniente mediante el mezclado en primer lugar de la composición con el/los vehículo(s)
ablandado(s) o fundido(s) seguido por enfriamiento brusco y conformación en moldes.
Además de los componentes de vehículo mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más componentes de vehículo adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares. Además, pueden incluirse otros adyuvantes para hacer la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden también prepararse en forma de polvo o concentrado líquido.
Se ha encontrado que los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención muestran actividad biológica como inhibidores de la PDE4. En consecuencia, otro aspecto de la invención es el tratamiento en mamíferos de por ejemplo, i) trastornos pulmonares tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en bebés, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, y síndrome de dificultad respiratoria en bebés, ii) trastornos gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, e hipersecreción de ácidos gástricos, iii) enfermedades infecciosas tales como choque séptico o septicemia inducida por bacterias, hongos o virus, choque endotóxico (y estados asociados tales como laminitis y cólico en caballos), y choque séptico, iv) trastornos neurológicos tales como traumatismo de la médula espinal, lesión craneal, inflamación neurogénica, dolor, y lesión del cerebro por reperfusión, v) trastornos inflamatorios tales como artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, inflamación y degeneración tisular crónica mediada por citocinas, vi) trastornos alérgicos tales como rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y granuloma eosinofílico, vii) trastornos psiquiátricos tales como depresión, alteración de la memoria, y depresión monopolar, viii) trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y crónica, ix) trastornos dermatológicos tales como psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas o malignas, dermatitis atópica, y urticaria, x) trastornos oncológicos tales como cáncer, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales, xi) trastornos metabólicos tales como diabetes insípida, xii) trastornos óseos tales como osteoporosis, y xiii) trastornos cardiovasculares tales como reestenosis arterial, aterosclerosis, lesión por reperfusión del miocardio, y xiv) otros trastornos tales como glomerulonefritis crónica, conjuntivitis primaveral, rechazo de trasplantes y enfermedad del injerto frente al huésped, y caquexia, enfermedades que son susceptibles de mejora mediante la inhibición de la isoenzima PDE4 y los niveles de AMPc elevados resultantes, mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de esta invención. El término "mamífero" incluye seres humanos, así como otros animales tales como por ejemplo, perros, gatos, caballos, cerdos y ganado. En consecuencia, se entiende que el tratamiento de mamíferos distintos de los seres humanos es el tratamiento de afecciones clínicas que se correlacionan con aquellos ejemplos enumerados anteriormente que son ejemplos de afecciones humanas.
Además, según se describe anteriormente, el compuesto de esta invención puede utilizarse en combinación con otros compuestos terapéuticos. En particular, las combinaciones del compuesto que inhibe la PDE4 de esta invención puede usarse ventajosamente en combinación con i) antagonistas del receptor de leucotrienos, ii) inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, iii) inhibidores selectivos de COX-2, iv) estatinas, v) AINE, vi) antagonistas de M2/M3, vii) corticosteroides, viii) antagonistas del receptor H1 (histamina) y ix) agonista del receptor adrenérgico
beta 2.
De este modo, por ejemplo, los trastornos pulmonares tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en bebés, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, y síndrome de dificultad respiratoria en bebés pueden tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, e hipersecreción de ácidos gástricos pueden tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Las enfermedades infecciosas tales como choque séptico o septicemia inducida por bacterias, hongos o virus, choque endotóxico (y estados asociados tales como laminitis y cólico en caballos), y choque séptico, puede tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos neurológicos tales como traumatismo de la médula espinal, lesión craneal, inflamación neurogénica, dolor, y lesión del cerebro por reperfusión puede tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos inflamatorios tales como artritis psoriásica, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, inflamación y degeneración tisular crónica mediada por citocinas puede tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos alérgicos tales como rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y granuloma eosinofílico pueden tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos psiquiátricos tales como depresión, alteración de la memoria, y depresión monopolar pueden tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y crónica puede tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
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Los trastornos dermatológicos tales como psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas o malignas, dermatitis atópica, y urticaria pueden tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos oncológicos tales como cáncer, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales pueden tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos metabólicos tales como diabetes insípida pueden tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Los trastornos óseos tales como osteoporosis, los trastornos cardiovasculares tales como reestenosis arterial, aterosclerosis, lesión por reperfusión del miocardio, y otros trastornos tales como glomerulonefritis crónica, conjuntivitis primaveral, rechazo de trasplantes y enfermedad del injerto frente al huésped, y caquexia pueden tratarse de forma conveniente con cápsulas, sellos para medicamentos o comprimidos que contiene cada uno 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo del compuesto de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Para la potenciación de la cognición (tales como para la mejora de la memoria, aprendizaje, retención, recuerdos, conciencia y juicio), los niveles de dosificación de desde aproximadamente 0,0001 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día son útiles o aproximadamente de 0,005 mg a aproximadamente 2,5 g por paciente al día. Alternativamente, los niveles de dosificación de desde aproximadamente 0,001 mg hasta 10 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o alternativamente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 500 mg por paciente al día.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral a seres humanos puede contener de forma conveniente desde aproximadamente 0,005 mg hasta aproximadamente 2,5 g de principio activo, combinado con una cantidad apropiada y conveniente del material de vehículo. Las formas farmacéuticas unitarias contendrán generalmente entre desde aproximadamente 0,005 mg hasta aproximadamente 1000 mg del principio activo, normalmente 0,005 mg, 0,01 mg, 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg, administrados una vez, dos veces o tres veces al día.
Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen los siguientes significados tabulados. Las abreviaturas no tabuladas a continuación tienen su significado según se usan normalmente a menos que se diga específicamente lo contrario.
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Abreviaturas de grupos alquilo
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Ensayos que demuestran la actividad biológica Ensayos de LTB_{4} Y TNF-\alpha inducidos por LPS Y FMLP en sangre completa humana
La sangre completa proporciona un medio rico en células y proteínas apropiado para el estudio de la eficacia bioquímica de los compuestos antiinflamatorios tales como los inhibidores selectivos de la PDE4. La sangre humana no estimulada normal no contiene niveles detectables de TNF-\alpha y LTB_{4}. Una vez que se ha estimulado con LPS, los monocitos activados expresan y secretan TNF-\alpha hasta 8 horas y los niveles plasmáticos permanecen estables durante 24 horas. Los estudios publicados han mostrado que la inhibición de TNF-\alpha aumentando la AMPc intracelular a través de la inhibición de la PDE4 y/o la actividad de la adenilil ciclasa potenciada se produce al nivel de la transcripción. La síntesis de LTB_{4} es también sensible a los niveles de AMPc intracelular y puede inhibirse completamente por los inhibidores selectivos de la PDE4. Como hay poca cantidad de LTB_{4} producido durante una estimulación con LPS de 24 horas de la sangre completa, se necesita una estimulación con LPS adicional seguido por exposición a fMLP de sangre completa humana para la síntesis de LTB_{4} por los neutrófilos activados. De este modo, usando la misma muestra de sangre, es posible evaluar mediante el siguiente procedimiento la potencia de un compuesto con dos marcadores sustitutos de la actividad de la PDE4 en la sangre completa.
Se recogió la sangre fresca en tubos heparinizados mediante la venipunción de voluntarios humanos sanos (hombres y mujeres). Estos sujetos no tenían estados inflamatorios aparentes y no habían tomado AINE en al menos 4 días antes de la recogida de sangre. Se preincubaron alícuotas de 500 \mul de sangre con o bien 2 \mul de vehículo (DMSO) o 2 \mul de compuesto de prueba en concentraciones variables durante 15 minutos a 37ºC. Esto estuvo seguido por la adición de o bien 10 \mul de vehículo (PBS) como blancos o 10 \mul de LPS (concentración final de 1 \mug/ml, nº L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a partir de E. coli, serotipo 0111:B4; diluido en BSA al 0,1% p/v (en PBS)). Después de 24 horas de incubación a 37ºC, se añadieron a la sangre otros 10 \mul de PBS (blanco) o 10 \mul de LPS (concentración final de 1 \mug/ml) y se incubaron durante 30 minutos a 37ºC. La sangre se expuso entonces o bien a 10 \mul de PBS (blanco) o bien a 10 \mul de fMLP (concentración final de 1 \muM, nº F-3506 (Sigma); diluido en BSA al 1% p/v (en PBS)) durante 15 minutos a 37ºC. Las muestras de sangre se centrifugaron a 1500 x g durante 10 minutos a 4ºC para obtener plasma. Se mezclaron alícuotas de 50 \mul de plasma con 200 \mul de metanol para la precipitación de las proteínas y se centrifugó como anteriormente. El sobrenadante se sometió a ensayo para determinar LTB_{4} usando un kit de inmunoensayo enzimático (nº 520111 de Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) según el procedimiento del fabricante. Se sometió a ensayo el TNF-\alpha en plasma diluido (en PBS) usando un kit ELISA (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) según el procedimiento del fabricante. Los valores de CI_{50} deberían ser inferiores a aproximadamente 5 \muM, ventajosamente inferior a aproximadamente 2,5 \muM. Los valores de CI_{50} de los ejemplos 1 a 155 oscilaron desde 0,005 \muM hasta 36 \muM.
Actividad antialérgica in vivo
Los compuestos de la invención se han sometido a prueba para ver sus efectos sobre una inflamación pulmonar alérgica mediada por IgE inducida por la inhalación de antígenos por cobayas sensibilizadas. Las cobayas se sensibilizaron inicialmente a la ovoalbúmina con una inmunosupresión leve inducida por ciclofosfamida, mediante la inyección intraperitoneal de antígenos en combinaciones con hidróxido de aluminio y la vacuna antitosferínica. Las dosis de refuerzo de antígenos se administraron dos y cuatro semanas después. A las seis semanas, se expusieron los animales a ovoalbúmina en aerosol mientras que estaban bajo la cobertura de un agente antihistamínico (mepiramina) administrado por vía intraperitoneal. Después de 48 horas adicionales, se realizaron lavados alveolares bronquiales (BAL) y se contaron los números de eosinófilos y otros leucocitos en los fluidos de BAL. Los pulmones se extirparon también para el examen histológico para ver el daño inflamatorio. La administración de los compuestos de los ejemplos (0,001-10 mg/kg i.p. o v.o.), hasta tres veces durante las 48 h siguientes a la exposición al antígeno, condujeron a una reducción significativa de los eosinófilos y la acumulación de otros leucocitos inflamatorios.
Protocolo de ensayo de la actividad de PDE basado en SPA
Los compuestos que inhiben la hidrólisis de AMPc en AMP por las fosfodiesterasas específicas de AMPc de tipo IV se seleccionaron en una placa de 96 pocillos según se indica a continuación:
En una placa de 96 pocillos a 30ºC, se añadió el compuesto de prueba (disuelto en 2 \mul de DMSO), 188 \mul de tampón de sustrato que contenía [2,8-^{3}H]adenosina-3',5'-fosfato cíclica (AMPc, 100 nM a 50 \muM), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, Tris 50 mM, pH 7,5. La reacción se inició por la adición de PDE4 recombinante humana (la cantidad se controló de forma que se formara \sim10% de producto en 10 minutos). Se detuvo la reacción después de 10 minutos por la adición de 1 mg de perlas de PDE-SPA (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ). El AMP producto generado se cuantificó en un contador de placas de 96 pocillos Wallac Microbeta® (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD). La señal en ausencia de enzima se definió como el fondo. La actividad del 100% se definió como la señal detectada en presencia de enzima y DMSO con el fondo restado. Se calculó el porcentaje de inhibición en consecuencia. El valor de CI_{50} se aproximó con un ajuste de regresión no lineal usando la ecuación de sitios de unión múltiples/4 parámetros convencional a partir de una valoración de 10 puntos.
Se determinaron los valores de CI_{50} de los ejemplos 1 a 155 con AMPc 100 nM usando la proteína de fusión GST purificada de la fosfodiesterasa recombinante humana IVa (met 248) producida en un sistema de expresión de baculovirus/Sf-9. Los valores de CI_{50} deberían ser inferiores a aproximadamente 1000 nM, ventajosamente inferiores a aproximadamente 250 nM, e incluso más ventajosamente inferiores a aproximadamente 100 nM. Los valores de CI_{50} de los ejemplos 1 a 155 oscilaron desde 0,086 nM hasta 160 nM.
Los ejemplos que siguen se conciben como una ilustración de ciertas realizaciones preferidas de la invención y no implican una limitación de la invención.
A menos que se diga específicamente lo contrario, los procedimientos experimentales se realizaron en las siguientes condiciones. Todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura del entorno o ambiente, es decir a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC. La evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotativo a presión reducida (600-4000 Pascales) con una temperatura del baño de hasta 60ºC. El transcurso de las reacciones se siguió por cromatografía en capa fina (CCF) y los tiempos de reacción se facilitan sólo para ilustración. Los puntos de fusión están sin corregir y "d" indica descomposición. Los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados según se describe. El polimorfismo puede dar como resultado el aislamiento de los materiales con diferentes puntos de fusión en algunas preparaciones. La estructura y pureza de todos los productos finales se garantizaron con al menos una de las siguientes técnicas: CCF, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN), o datos microanalíticos. Los rendimientos se facilitan sólo como ilustración. Cuando se facilitan, los datos de RMN están en forma de valores de delta (\delta) para protones de diagnóstico principales, dado en partes por millón (ppm) en relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz usando el disolvente indicado. Las abreviaturas convencionales usadas para la forma de las señales son: s. singlete; d. doblete; t. triplete; m. multiplete; a. ancho; etc. Además, "Ar" significa una señal aromática. Los símbolos químicos tienen su significado habitual; también se han usado las siguientes abreviaturas: v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramos(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq (equivalente(s)).
Procedimientos de síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los siguientes procedimientos generales. Las reacciones se realizan normalmente bajo atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente si no se menciona lo contrario. Los disolventes anhidros tales como THF, DMF, Et_{2}O, DME y Tol son de calidad comercial. Los reactivos son de calidad comercial y se usaron sin purificación. La cromatografía de resolución rápida se realiza en gel de sílice (malla de 230-400).
Todas las 8-aril-quinolinas de tipo I se prepararon (esquema 1 y esquema 2) usando un acoplamiento de Suzuki para construir el resto de biarilo. En una reacción de acoplamiento de Suzuki típica, todos los reactivos excepto el catalizador de paladio se mezclan en el disolvente apropiado. La mezcla se desgasifica entonces (-O_{2}) poniéndola a reflujo durante 15 minutos bajo atmósfera de nitrógeno, entonces se enfría hasta t.a. o mediante la aplicación de dos o tres secuencias de vacío/nitrógeno. Entonces se añade el catalizador de paladio y la mezcla de la reacción se agita a la temperatura apropiada hasta que la reacción se completa controlado por CCF.
Los sustituyentes son los mismos que en la fórmula I a menos que se diga lo contrario. Los compuestos del tipo I (esquema 1) pueden prepararse de una forma en un recipiente con dos etapas generando in situ el análogo de boronato de la 8-bromoquinolina II seguido por un acoplamiento catalizado por paladio con el biarilo III apropiado.
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Esquema 1
6
En la mayoría de los casos, los compuestos se prepararon mediante los dos procedimientos descritos en el esquema 2. Un acoplamiento de Suzuki entre la 8-bromo-quinolina II y el ácido bromo-fenilbórico IV llevó al producto intermedio común V. Este último puede acoplarse con o bien un aril–estannano de tipo VI o un ácido bórico de tipo VII para generar el compuesto deseado. De forma alternativa, el bromuro de arilo V puede convertirse en el boronato de pinacol VIII correspondiente mediante una reacción de acoplamiento catalizada por PdCl_{2}(dppf)_{2} con diborano de pinacol. De forma subsiguente, un acoplamiento de Suzuki del boronato VIII con el bromuro de heteroarilo IX apropiado generará el compuesto I deseado.
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Esquema 2
7
El ácido bórico de tipo VII pueden prepararse (esquema 3) mediante intercambio de litio-halógeno a baja temperatura en THF o Et_{2}O en el bromuro de heteroarilo IX correspondiente, seguido por la adición de un boronato de trialquilo (B(OR)_{3}). La hidrólisis en condiciones ácidas, del boronato de heteroarilo resultante generará el ácido bórico VII deseado. Asimismo, el intercambio de litio-halógeno o la desprotonación a baja temperatura en THF o Et_{2}O seguido por la adición de un cloruro de trialquilestannilo (R_{3}SnCl) genera el estannano de tipo VI.
Esquema 3
8
El producto intermedio del tipo X puede generarse mediante un intercambio de monolitio–halógeno a baja temperatura en éter seguido por la adición de diversos electrófilos tal como se pone como ejemplo en el esquema 3a. El producto intermedio del tipo XI puede generarse mediante un intercambio de monolitio–halógeno selectivo en la posición 2 en tolueno a baja temperatura seguido por la adición de diversos electrófilos según se ejemplifica en el esquema 3a. El producto intermedio del tipo XII puede preparase mediante un desplazamiento nucleófilo selectivo usando la sal sódica generada en DMF de diversos alcoholes y mercaptanos según se pone como ejemplo en el esquema 3a.
Esquema 3a
9
El producto intermedio del tipo XIV puede generarse en dos etapas, en primer lugar mediante un intercambio de litio-halógeno a baja temperatura en éter seguido por la adición de 1-trimetilsilanil-2-(2-trimetilsilanil-etildisulfanil)-etano para dar el tio-éter XIII. En segundo lugar, tras la adición de TBAF a XIII se forma el tiofenolato y la adición del electrófilo RX generará el producto intermedio XIV deseado. Puede lograrse una reacción similar en la sulfona XV, que generará un sulfinato nucleófilo tras la adición de TBAF.
Esquema 4
10
Los productos intermedios tales como XVIII se preparan a partir del éster XVII con impedimento estérico. La desprotonación usando iso-propil-ciclohexilamina de litio (1 eq.) seguido por la adición de MeI dio el análogo monoalquilado. Repitiendo varias veces el mismo procedimiento dará finalmente el éster XVIII deseado. EL éster ciclopropílico XX puede prepararse mediante la ciclopropanación catalizada por paladio usando diazometano.
11
Todos los productos intermedios usados para la preparación de los siguientes compuestos están disponibles comercialmente o se preparan según la bibliografía. Los productos intermedios de quinolina de la tabla 1 se prepararon usando los siguientes procedimientos.
TABLA 1
12
Quinolina 1
8-Bromo-6-isopropil-quinolina
La preparación de la quinolina 1 se describe en la publicación de patente internacional WO 94/22852.
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Quinolina 2
8-Bromo-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
Etapa 1
8-Bromo-6-metanosulfonilmetil-quinolina
A una disolución de 6-bromometil-8-bromoquinolina (1,0 eq.) descrito en la publicación de patente internacional WO 94/22852 en DMF, se añadió metanosulfinato sódico (1,4 eq.). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con H_{2}O, se agitó durante 1 h. El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con Et_{2}O para dar el compuesto del título.
Etapa 2
Quinolina 2
A una disolución de 8-bromo-6-metanosulfonilmetil-quinolina de la etapa 1 (1 eq.) en THF (0,2 M) a 0ºC, se añadió t-butóxido potásico (1,3 eq.) durante 30 min. Después de 0,5 h a 0ºC, se añadió MeI (1,6 eq.) y la mezcla de la reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Se añadió una segunda porción de t-butóxido potásico (1,3 eq.) durante 30 min, seguido por MeI (1,6 eq.). La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron.
El residuo se agitó fuertemente en Et_{2}O y el compuesto del título se aisló por filtración como un sólido amarillo claro.
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Quinolina 3
8-(3-Bromo-fenil)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
Una mezcla de quinolina 2 (1,0 eq.), ácido 3-bromofenilbórico (1,05 eq), Na_{2}CO_{3} (2 M en H_{2}O; 3,6 eq.) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,03 eq.) en DME (0,2 M) se agitó a 80ºC durante 8 h. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua con fuerte agitación. Se filtró y se secó el precipitado resultante. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 2:3) y agitación en una mezcla de Et_{2}O y CH_{2}Cl_{2} (10:1) rindió el compuesto del título como un sólido amarillo claro después de la filtración.
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Quinolina 4
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-quinolina
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.), éster de diborano de pinacol (1,4 eq) y KOAc (3,5 eq.) y PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,03 eq.) en DMF (0,14 M) se agitó a 60ºC durante 24 h. Se añadió una cantidad extra de diborano de pinacol (0,3 eq), KOAc (1,05 eq.) y PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,01 eq.) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 24 h. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc:Et_{2}O (1:1). La fase orgánica se lavó con agua (3x), salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 9:1) y agitación en Et_{2}O:EtOAc (10:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 1 8-Bifenil-3-il-6-isopropil-quinolina
13
A una disolución de quinolina 1 (1,0 eq.) en Et_{2}O (0,1 M) a -78ºC se añadió gota a gota sec-BuLi (1,0 eq.). La mezcla se agitó durante 15 min entonces se añadió boronato de tri-isopropilo (1,1 eq.). La mezcla final se templó hasta temperatura ambiente y se concentró. Al residuo se añadió 3-bromo-1,1'-bifenilo (1,5 eq.), Na_{2}CO_{3} (2M en H_{2}O; 3,5 eq.) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,05 eq.) en Tol:EtOH (1:1, 0,2 M). La mezcla se agitó a 80ºC durante 12 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como un aceite. ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,75-7,66 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,5-7,45(m, 3H), 7,36 (t, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,39 (d, 6H).
Ejemplo 2 1 -{3'-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-1-fenil-etanol
14
Etapa 1
1-{3'-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-etanona
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.), ácido (3-acetil-fenil)-bórico (1,5 eq.), Na_{2}CO_{3} (3.O eq.; 2M en H_{2}O) y PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,05 eq.) en n-propanol (0,2 M) se agitó a 80ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 durante 20 min) dio el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2: Ejemplo 2
A una disolución de 1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-etanona de la etapa 1 (1,0 eq.) en THF (0,1 M) se añadió CeCl_{3} (1,1 eq.). La mezcla se puso en un baño ultrasónico durante 15 min, se enfrió hasta -78ºC después se añadió bromuro de fenil magnesio (5,0 eq.). La mezcla final se agitó durante 12 h a -20ºC, se vertió en NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 durante 20 min) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,68(dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,59-7,50 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,73 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,98 (s, 3H).
Ejemplo 3 8-[3-(5-Cloro-tiofen-2-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
15
Una mezcla de quinolina 4 (1,0 eq.), 2-bromo-3-cloro-tiofeno (2,0 eq.), Na_{2}CO_{3} (3,0 eq.; 2M en H_{2}O) y PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,05 eq.) en DME (0,2 M) se agitó a 80ºC durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 durante 20 min) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,00 (s, 6H).
Ejemplo 4 8-(3-Benzofuran-2-il-fenil)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
16
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.), ácido 2-benzofuranobórico (1,2 eq.), Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.; 2M en H_{2}O) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,05 eq.) en DME (0,1 M) se agitó a 80ºC durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 en 20 min) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,30 (dd, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,75-7,55 (m, 5H), 7,30 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Ejemplo 5 {4-Fluoro-3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-metanol
17
Etapa 1
Alcohol 5-bromo-2-fluoro-bencílico
A una disolución de 5-bromo-2-fluoro-benzaldehído (1,0 eq.) en MeOH (0,2 M) a 0ºC se añadió en porciones NaBH_{4} (2,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en HCl (1 M) y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
Ácido 4-fluoro-3-hidroximetil-fenilbórico
A una disolución de alcohol 5-bromo-2-fluoro-bencílico (1,0 eq.) de la etapa 1 en THF (0,1 M) a -78ºC se añadió gota a gota n-BuLi (2,2 eq.). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 min entonces se añadió boronato de tri-isopropilo (2,2 eq.). La mezcla final se templó lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y se extinguió con HCl (1 M). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La agitación en Hex:EtOAc:H_{2}O (90:9:1) durante 12 h dio el compuesto del título que se aisló por filtración como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo 5
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 4 pero usando ácido 4-fluoro-3-hidroximetil-fenilbórico de la etapa 2 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70-7,55 (m, 5H), 7,17 (t, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,38 (t, OH), 2,72 (s, 3H), 1,99 (s, 6H).
Ejemplo 6 2-(6-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-2-il)-propan-2-ol
18
Etapa 1
2-(6-Bromo-piridin-2-il)-propan-2-ol
A una suspensión de 2, 6-dibromopiridina (1,0 eq.) en Et_{2}O (0,2 M) a -78ºC se añadió gota a gota n-BuLi (1,05 eq.). La mezcla se agitó a -78ºC durante 45 min entonces se añadió acetona (1,5 eq.). La mezcla final se agitó durante 15 min extra a -78ºC y se extinguió con NaHCO_{3} saturado acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco que se usó como tal.
Etapa 2: Ejemplo 6
Una mezcla de quinolina 4 (1,0 eq.) 2-(6-bromo-piridin-2-il)-propan-2-ol (1,2 eq.), Na_{2}CO_{3} (3,5 eq.; 2M en H_{2}O), Pd(OAc)_{2} (0,05 eq.) y PPh3 (0,15 eq.) en n-propanol (0,1 M) se agitó a 80ºC durante 15 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Tol:Ace; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,53 (t, 1H), d,48 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,20 (dt, 1H), 7,92-7,81(m, 3H), 7,65-7,58 (m, 3H), 4,83 (s, OH), 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,58 (s, 6H).
Ejemplo 7 6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metanosulfonil-piridin-2-il)-fenil]-quinolina 
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19 
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Etapa 1
2-Bromo-6-metilsulfanil-piridina
A una disolución de 2,6-dibromopiridina (1,0 eq.) en DMSO (0,3 M) se añadió metilsulfuro sódico (1,1 eq.). La mezcla se agitó durante 2 d a temperatura ambiente entonces se vertió en agua. El precipitado resultante se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron dando el compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa 2
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-fenil]-quinolina
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2 pero usando 2-bromo-6-metilsulfanilpiridina como material de partida. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Etapa 3: Ejemplo 7
A una disolución de 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-fenil]-quinolina de la etapa 2 (1,0 eq.) en THF:MeOH: NaHCO_{3} saturado acuoso (2:1:1) se añadió Oxone (2,2 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Tol:Ace; 4:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,30-8,20 (m, 5H), 7,99 (dd, 1H), 7,89 (dt, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,00 (s, 6H).
Ejemplo 8 6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
20
Etapa 1
3-Bromo-6-metilsulfanil-piridina
A una disolución de 3,6-dibromopiridina (1,0 eq.) en DMSO (0,3 M) se añadió metilsulfuro sódico (1,1 eq.). La mezcla se agitó durante 2 d a temperatura ambiente entonces se vertió en agua. El precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2 pero usando 3-bromo-6-metilsulfanilpiridina como material de partida. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Etapa 3: Ejemplo 8
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 7, Etapa 3 pero usando 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina como material de partida. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 9,08 (d, 1H), 8,93 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,31(d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,56 (dd, 1H). 3,26 (s, 3H), 2,73(s, 3H), 2,00 (s, 6H).
Ejemplo 9 6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(5-metanosulfonil-1-oxi-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
21
Etapa 1
Ácido (5-metilsulfanil-piridin-3-il)-bórico
A una suspensión de 3,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Et_{2}O (0,1 M) a -78ºC se añadió gota a gota n-BuLi (1,05 eq.). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 min entonces se añadió disulfuro de dimetilo (1,0 eq.). La mezcla se agitó durante 15 min y se añadió una segunda porción de n-BuLi (1,05 eq.). Después de agitar durante 1 h a -78ºC, se añadió boronato de tri-iso-propilo (1,5 eq.). La mezcla final se templó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se añadió gota a gota una disolución acuosa de HCl (1 M) hasta pH=5. El precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco, que se usó como tal.
Etapa 2
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 4 pero usando ácido (5-metilsulfanil-piridin-3-il)-bórico como material de partida. Hasta que se acabó la reacción (4 h), el compuesto del título se aisló por cromatografía de resolución rápida (EtOAc) como un sólido amarillo claro.
Etapa 3
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 7, Etapa 3, pero usando 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina a partir de la etapa 2 como material de partida. No se requirió cromatografía de resolución rápida para obtener material limpio.
Etapa 4: Ejemplo 9
A una disolución de 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,1 M) se añadió m-CPBA (1,3 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se extinguió con Ca(OH)_{2}(0,7 eq) se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El filtrado se concentró y la cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,54 (t, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,02 (s, 6H).
Ejemplo 10 8-(4'-Metanosulfonilmetil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina 
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22 
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Etapa 1
{3'-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-metanol
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 4 pero usando ácido (4-hidroximetil-fenil)-bórico como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
8-(4'-Bromometil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
A una disolución de {3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-metanol de la etapa 1 (1,0 eq.) en AcOH (0,3 M) se añadió HBr (48%; 9,5 eq.). La mezcla se agitó a 80ºC durante 12 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua fría que contenía 10 eq. de NaOH y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso (3x), salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 3: Ejemplo 10
A una disolución de 8-(4'-Bromometil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina (1,0 eq.) en DMF (0,1 M) se añadió metanosulfinato sódico (1,3 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EA; 1:4) y agitación en EtOAc:Hex:Et_{2}O (1:7:2) dio el compuesto del título como un sólido blanco después de la filtración. ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,96 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,81-7,75 (m, 4H), 7,63-7,59 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
Ejemplo 11 N-Ciclopropil-3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acrilamida
23
Etapa 1
3'-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-carbaldehído
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 4 pero usando ácido (3-formil-fenil)-bórico como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
Ácido 3-{3'-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acrílico
A una disolución de 3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-carbaldehído de la etapa 1 (1,0 eq.) y éster metílico del ácido (dimetoxi-fosforil)-acético (1,1 eq.) en THF (0,1 M) se añadió t-BuOK (1,1 eq.; 1,0 M en THF). La mezcla final se agitó 3 h a temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 9:1) dio el éster metílico correspondiente del compuesto del título como un sólido amarillo. A una disolución del éster metílico en THF:MeOH (4:1), se añadió NaOH acuoso (3,0 eq.). La mezcla final se agitó 4 h a temperatura ambiente, se neutralizó con AcOH, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo 11
Una mezcla de ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acrílico de la etapa 2 (1,0 eq.), EDCI (1,3 eq.), DMAP (2,0 eq.) y ciclopropilamina (10,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado acuoso, salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,94 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76-7,50 (m, 7H), 7,48 (t, 1H), 7,39 (d, NH), 6,7 (d, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,75(s, 3H), 2,02 (s, 6H), 0,71 (m, 2H), 0,52 (m, 2H).
Ejemplo 12 6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metil-1-oxi-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
24
Etapa 1
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
A una disolución de 5-Bromo-2-metil-piridina (1,0 eq.) en Et_{2}O (0,2 M) a -78ºC se añadió gota a gota n-BuLi (1,1 eq.). La suspensión naranja resultante se agitó 15 min a -78ºC entonces se añadió boronato de tri-iso-propilo (1,8 eq.) y la mezcla final se templó hasta 0ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con MeOH se diluyó con Tol y se concentró. Al residuo en DME (0,2 M) se añadió quinolina 3 (0,35 eq.), Na_{2}CO_{3} (3,7 eq.; acuoso 2 M) y PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,1 eq.). La mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Tol:Ace; 4:1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: Ejemplo 12
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, Etapa 4, pero usando 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,96 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,57(d, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,95 (s, 6H).
Ejemplo 13 6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(1-oxi-piridin-4-il)-fenil]-quinolina
25
Etapa 1
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-piridin-4-il-fenil)-quinolina
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.), ácido piridin-4-il-bórico (1,2 eq.), Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.; 2M en H_{2}O), Pd(PPh3)4(0,05 eq.) en n-propanol (0,1 M) se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2: Ejemplo 13
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, Etapa 4, pero usando 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-piridin-4-il-fenil)-quinolina de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 4:1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,60 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
Ejemplo 14 6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(1-oxi-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
26
Etapa 1
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-piridin-3-il-fenil)-quinolina
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 13, Etapa 1, pero usando ácido piridin-3-il-bórico como material de partida.
Etapa 2: Ejemplo 14
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, Etapa 4, pero usando 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-piridin-3-il-fenil)-quinolina de la etapa 1 como material de partida. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
Ejemplo 15 8-{3-[6-(4-Fluoro-fenilmetanosulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
27
Etapa 1
5-Bromo-2-(4-fluoro-bencilsulfanil)-piridina
A una disolución de 2,5-dibromopiridina (1,0 eq.) y (4-fluoro-fenil)-metanotiol (1,2 eq.) en DMF (0,2 M) a 0ºC se añadió en porciones NaH (1,3 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con Et_{2}O. El extracto orgánico se lavó con agua (2x), salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2
5-Bromo-2-(4-fluoro-fenilmetanosulfonil)-piridina
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 7, Etapa 3, pero usando 5-bromo-2-(4-fluoro-bencilsulfanil)-piridina como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 4:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo 15
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando 5-bromo-2-(4-fluoro-fenilmetanosulfonil)-piridina como material de partida. La mezcla de reacción se agitó 2 h a 80ºC. La cromatografía de resolución rápida (Tol; Ace; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 9,20 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,37 (dd, 1H). 8,34 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H). 7,69 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,08 (t, 2H), 4,78 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
Ejemplo 16 2-(5-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-il)-propan-2-ol
28
Etapa 1
2-(5-Bromo-piridin-2-il)-propan-2-ol
A una suspensión de 2,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Tol (0,1 M) a -78ºC se añadió gota a gota n-BuLi (1,07 eq.). La mezcla se agitó a -78ºC durante 3 h entonces se añadió acetona (1,2 eq.). La mezcla final se agitó durante 2 h extra a -78ºC, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con Tol (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 4:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
2-(5-Bromo-1-oxi-piridin-2-il)-propan-2-ol
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, Etapa 4, pero usando 2-(5-bromo-piridin-2-il)-propan-2-ol como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo 16
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando 2-(5-bromo-1-oxi-piridin-2-il)-propan-2-ol como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc) y agitación en Et_{2}O:EtOAc (9:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco después de la filtración. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,03 (s, OH), 2,82 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,63 (s, 6H).
Ejemplo 17 N-Ciclopropil-3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-propionamida
29
Etapa 1
Éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-propiónico
A una disolución de éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acrílico (1,0 eq.) del Ejemplo 11, Etapa 2, en Tol (0,1 M) se añadió bencenosulfonil-hidrazida (3,8 eq.). La mezcla se agitó a 100ºC durante 12 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 8,5:1,5) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
Ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-propiónico
A una disolución de éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-propiónico (1,0 eq.) de la etapa 1, en THF:MeOH (2:1; 0,2 M) se añadió LiOH acuoso (2M; 4,0 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, se extinguió con AcOH (20 eq.), se vertió en NH_{4}OAc saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cristalización en Hex:CH_{2}Cl_{2} dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo 17
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 11, Etapa 3, pero usando ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-propiónico de la etapa 2, como material de partida. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,38 (t, 1H). 7,23(d, 1H), 7,05 (s, NH), 2,98 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,46 (t, 2H), 2,03 (s, 6H), 0,56 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
Ejemplo 18 Éster dietílico del ácido {3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-fosfónico
30
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando éster dietílico del ácido (3-bromo-fenil)-fosfónico como material de partida. Una vez que se completó la reacción (1h) el compuesto del título se aisló por la cromatografía de resolución rápida (EtOAc) como un sólido amarillo claro ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,94 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8, 12 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,85-7,55 (m, 6H), 4,12 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,30(t, 6H).
Ejemplo 19 5-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1H-piridin-2-ona
31
Etapa 1
2-Benciloxi-5-bromo-piridina
Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (1,0 eq.), alcohol bencílico (1,3 eq.), KOH (2,4 eq.) y DB-18-C-6 (0,05 eq.) en tolueno (0,3 M) se puso a reflujo durante 3 h, entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se vertió en agua y se extrajo con Tol (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La recristalización en Hex:Et_{2}O dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
8-[3-(6-Benciloxi-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando 2-benciloxi-5-bromopiridina como material de partida. Una vez que se completó la reacción (1h) el compuesto del título se aisló por la cromatografía de resolución rápida (Tol:Ace; 9:1) como un sólido amarillo claro.
Etapa 3: Ejemplo 19
A una disolución de 8-[3-(6-Benciloxi-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina de la etapa 2 (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) se añadió un volumen equivalente de TFA. La mezcla se agitó durante 72 h, se concentró, se vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:MeOH; 95:5) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, NH), 7,63-7,53 (m, 4H), 6,46 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,94 (s, 6H).
Ejemplo 20 2-(5-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-3-il)-propan-2-ol
32
Etapa 1
2-(5-Bromo-piridin-3-il)-propan-2-ol
A una disolución de éster etílico del ácido 5-bromo-nicotínico (1,0 eq.) en Et_{2}O (0,3 M) a -30ºC se añadió MeMgBr (2,7 eq.; 3 M en Et_{2}O). La mezcla se puso a reflujo durante 2 h, se vertió en NaH_{2}PO_{4} 0,5 M acuoso y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:Et_{2}O:CH_{2}Cl_{2}; 2:1:2) dio el compuesto del título como un aceite amarillo.
Etapa 2
2-(5-Bromo-1-oxi-piridin-3-il)-propan-2-ol
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, Etapa 4, pero usando 2-(5-bromo-piridin-3-il)propan-2-ol como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOH; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo 20
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando 2-benciloxi-5-bromopiridina como material de partida. Una vez que se completó la reacción (1h) el compuesto del título se aisló por la cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 8,5:1,5) como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 5,05 (s, OH), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,58 (s, 6H).
Ejemplo 21 N-(3,5-Dicloro-piridin-4-il)-3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrilamida
33
Etapa 1
3'-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-carbaldehído
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 4 pero usando ácido (4-formil-fenil)-bórico como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
Ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 11, Etapa 2, pero usando 3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-carbaldehído de la etapa 1 como material de partida. La agitación en Hex:Et_{2}O (8:2) dio el compuesto del título después de la filtración.
Etapa 3
Éster 4-nitro-fenílico del ácido 3-{3'[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 11, Etapa 3 pero usando 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico ácido y 4-nitro-fenol como materiales de partida. La agitación en Et_{2}O dio el compuesto del título después de la filtración.
Etapa 4: Ejemplo 21
A una disolución de 3,5-dicloro-piridin-4-ilamina (1,5 eq.) en DMF (0,1 M) se añadió t-BuONa (1,5 eq.). La mezcla se agitó durante 15 min entonces se añadió éster 4-nitrofenílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico (1,0 eq.). La mezcla final se agitó durante 12 h, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 en 20 min) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 9,44 (s a, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,50 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,26 (d, 1H). 8,11 (t, 1H), 7,87-7,77 (m, 7H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,04 (s, 6H).
Ejemplo 22 3-Hidroxi-1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-3-metil-butan-2-ona
34
Etapa 1
1-(3-Bromo-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona
Una mezcla de 1,3-dibromobenceno (1,0 eq.), 3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona (1,06 eq.), Pd2(dba)3 (0,02 eq.), xantfos (0,04 eq.) y t-BuONa (1,1 eq.) en THF (0,15 M) se agitó a 60ºC durante 2 h, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 7:3) dio el compuesto del título como un aceite.
Etapa 2: Ejemplo 22
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando 1-(3-bromo-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona de la etapa 1 como material de partida. Una vez que se completó la reacción (1h) el compuesto del título se aisló por la cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 1:1 a 3:7) como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,95 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (t, 2H), 7,62-7,58 (m, 4H), 7,43 (t, 1H),7,25 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,38 (s, 6H).
Ejemplo 23 N-Ciclopropil-5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-nicotinamida
35
Etapa 1
5-Bromo-N-ciclopropil-nicotinamida
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 11 (Etapa 3) pero usando ácido 5-bromo-nicotínico como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
5-Bromo-N-ciclopropil-1-oxi-nicotinamida
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando 5-bromo-N-ciclopropil nicotinamida de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
\newpage
Etapa 3: Ejemplo 23
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando 5-bromo-N-ciclopropil-1-oxi-nicotinamida de la etapa 2 como material de partida. Una vez que se completó la reacción (1h), La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 4:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,94 (dd, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,19 (s, NH), 8,09 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (dd, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 0,75 (m, 2H), 0,65 (m, 2H).
Ejemplo 24 8-{3-[5-(4-Fluoro-fenilmetanosulfonil)-1-oxi-piridin-3-il]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metiletil)-quinolina
36
Etapa 1
Ácido [5-(2-Trimetilsilanil-etilsulfanil)-piridin-3-il]-bórico
A una suspensión de 3,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Et_{2}O (0,18 M) a -65ºC se añadió gota a gota n-BuLi (1,15 eq.). La mezcla se agitó durante 30 min entonces se añadió 1-trimetilsilanil-2-(2-trimetilsilanil-etildisulfanil)-etano (1,15 eq.).La disolución naranja clara resultante se agitó a -65ºC durante 20 min. De manera subsiguiente, se añadió una segunda porción de n-BuLi (1,15 eq.). Después de agitar durante 45 min, se añadió boronato de tri-iso-propilo (1,15 eq.). La mezcla final se templó lentamente y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, se extinguió con HCl acuoso (1 M) hasta pH = 5, se agitó durante 30 min, se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se vertieron en NaOH acuoso (1 N). La fase acuosa se lavó con Et_{2}O (2x), se neutralizó hasta pH = 5 usando HCl (1 N) y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.), ácido [5-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-piridin-3-il]-bórico (1,2 eq.), Na_{2}CO_{3} (2,5 eq.; 2M en H_{2}O) y PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,06 eq.) en DME (0,2 M) se agitó a 80ºC durante 2,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 3:7) y agitación en Hex:Et_{2}O (1:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco después de la filtración.
Etapa 3
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etanosulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 7 (Etapa 3) pero usando 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina de la etapa 2 como material de partida. Una vez que se completó la reacción (4 h) y tratamiento final, el compuesto del título (sólido blanco) se aisló y se usó sin ninguna purificación.
Etapa 4
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[1-oxi-5-(2-trimetilsilanil-etanosulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etanosulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina de la etapa 3 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH; 95:5) y agitación en Et_{2}O dio el compuesto del título como un sólido blanco después de la filtración.
Etapa 5: Ejemplo 24
A una disolución de 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[1-oxi-5-(2-trimetilsilanil-etanosulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina de la etapa 4 (1,0 eq.) en DMF (0,2 M) se añadió fluoruro de tetrametil-amonio (2,4 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h entonces se añadió bromuro de 4-fluorobencilo (1,3 eq.). La mezcla final se agitó durante 1 h, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH; 95:5) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,97 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,51 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,45-(dd, 2H), 7,12 (t, 2H), 4,84 (s, 2H). 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
Ejemplo 25 Ciclopropilamida del ácido 5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-carboxílico
37
Etapa 1
Ciclopropilamida del ácido 5-Bromo-piridin-2-carboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico (1,0 eq.) (véase Synth. Commun., 1997; 27, 515) en THF:MeOH (2:1; 0,2 M) se añadió LiOH acuoso(1 M; 3,0 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h, se concentró y se secó a vacío. El residuo se diluyó en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M), se añadió cloruro de oxalilo (8,0 eq.) y la mezcla se agitó durante 3 h, se concentró, se secó a vacío y se diluyó en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M). Se añadió ciclopropilamina (10 eq.) y la mezcla se agitó durante 2 h, se vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2
Ciclopropilamida del ácido 5-Bromo-1-oxi-piridin-2-carboxílico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando ciclopropilamida del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo 25
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando ciclopropilamida del ácido 5-bromo-1-oxi-piridin-2-carboxílico de la etapa 2 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl3): \delta 11,18 (d, NH), 8,94 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,24(d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 0,83 (m, 2H), 0,64 (m, 2H).
Ejemplo 26 6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metoximetil-1-oxi-piridin-3-il)-fenil]-quinolina
38
Etapa 1
5-Bromo-piridin-2-carbaldehído
A una disolución de 2,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Tol (0,1 M) a -78ºC se añadió n-BuLi (1,05 eq.). La mezcla se agitó durante 2 h a -78ºC entonces se añadió DMF (3,0 eq.). La mezcla final se agitó durante 12 h a -78ºC, se extinguió usando NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como un aceite.
Etapa 2
(5-Bromo-piridin-2-il)-metanol
A una disolución de 5-bromo-piridin-2-carbaldehído (1,0 eq.) en THF:EtOH (1:1; 0,2 M) a -78ºC se añadió NaBH4(4,0 eq.). La mezcla se agitó durante 2 h a -78ºC, se extinguió con AcOH en exceso, se vertió en HCl acuoso (1 M), se agitó durante 15 min; se neutralizó hasta pH = 7 con NaOH (1 M) y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite.
Etapa 3
(5-Bromo-1-oxi-piridin-2-il)-metanol
A una disolución de (5-bromo-piridin-2-il)metanol (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) se añadió ácido peracético (3,0 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó con NaOH acuoso (1 M) hasta pH = 7. Se decantó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y una vez que se concentró el compuesto del título cristalizó como un sólido blanco y se aisló por filtración.
Etapa 4
1-óxido de 5-Bromo-2-metoximetil-piridina
A una disolución de (5-bromo-1-oxi-piridin-2-il)-metanol (1,0 eq.) en THF:DMF (1:1; 0,2 M) se añadió t-BuOK (1.0 M en THF; 1,1 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h, se enfrió hasta -78ºC entonces MeI (1,1 eq.) se añadió. La mezcla final se templó hasta temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar una mezcla del compuesto del título y del material de partida (20%) que se usó como tal.
Etapa 5: Ejemplo 26
Una mezcla de quinolina 4 (1,2 eq.), 5-bromo-2-metoximetil-piridina 1-óxido (1,0 eq.), PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,05 eq.) y Na_{2}CO_{3} acuoso (2M; 2,5 eq.) en n-propanol (0,2 M) se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió, se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,75(s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,95 (s, 6H).
Ejemplo 27 2-(5-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-3-metil-1-oxi-piridin-2-il)-propan-2-ol
39
Etapa 1
2,5-Dibromo-3-metil-piridina
Se añadió 5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamina (1,0 eq.) en porciones a HBr acuoso (48%; 1,0 M). La mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente entonces se enfrió hasta -20ºC. Se añadió gota a gota bromo (2,8 eq.) seguido por una disolución acuosa de NaNO_{2} (1,0 M; 2,7 eq.). La mezcla final se templó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió de nuevo hasta -20ºC entonces NaOH acuoso (1,0 M; 3,0 eq.) se añadió gota a gota durante 1 h. La mezcla final se templó hasta temperatura ambiente y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2
2-(5-Bromo-3-metil-piridin-2-il)-propan-2-ol
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 16 (Etapa 1) pero usando 2,5-dibromo-3-metilpiridina de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3
2-(5-Bromo-3-metil-1-oxi-piridin-2-il)-propan-2-ol
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando 2-(5-bromo-3-metil-piridin-2-il)-propan-2-ol de la etapa 2 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 4: Ejemplo 27
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando (5-bromo-3-metil-1-oxipiridin-2-il)-propan-2-ol de la etapa 3 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl3): \delta 9,53 (s, OH), 9,00 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,80 (s, 6H).
Ejemplo 28 1,1-Difluoro-1-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-ilsulfanil)-propan-2-ol
40
Etapa 1
Éster etílico del ácido difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-ilsulfanil)-acético
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 24 (Etapa 5) pero usando 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina del ejemplo 24 (Etapa 2) y éster etílico del ácido bromo-difluoro-acético como materiales de partida. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 1:4) y agitación en Hex:Et_{2}O dio el compuesto del título como un sólido blanco después de la filtración.
Etapa 2: Ejemplo 28
A una disolución de éster etílico del ácido difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-ilsulfanil)-acético de la etapa 1 (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) a -78ºC se añadió MeMgBr (3,0 eq.; 3,0 M en Et_{2}O). La mezcla se templó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 12 h, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOH (0,2 M) entonces se añadió NaBH_{4} (3,0 eq.). La mezcla se agitó durante 2 h, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 1:9) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 9,04 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,35-8,34 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (dt, 1H), 7,82 (dt, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,37 (d, 3H).
Ejemplo 29 6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(1-oxi-quinolin-3-il)-fenil]-quinolina
41
Etapa 1
3-Bromo-quinolina 1-óxido
A una disolución de 3-bromo-quinolina (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) se añadió ácido peracético (2,0 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h, se vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cristalización en CH_{2}Cl_{2}:Hex dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2: Ejemplo 29
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando 1-óxido de 3-bromo-quinolina como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 95:5) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN(500 MHz, CDCl3): \delta 8,99 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92(d, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,03 (s, 6H).
Ejemplo 30 1-Isopropil-3-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-il)-urea
42
Etapa 1
1-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-isopropil-urea
A una disolución de 2-amino-5-bromo-piridina (1,05 eq.) en THF (0,2 M) se añadió DBU (1,0 eq.) seguido por isocianato de iso-propilo (1,0 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La cristalización en acetona dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
1-(5-Bromo-1-oxi-piridin-2-il)-3-isopropil-urea
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 29 (Etapa 1) pero usando 1-(5-bromo-piridin-2-il)-3-isopropil-urea de la etapa 1 como material de partida. La cristalización en acetona dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo 30
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando 1-(5-bromo-1-oxi-piridin-2-il)-3-isopropil-urea de la etapa 2 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 9:1) y agitación en acetona dio el compuesto del título como un sólido blanco después de la filtración. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl3): \delta 10,05 (s, NH), 8,98 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 31 6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-quinolina
43
Etapa 1
Éster metílico del ácido 3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-benzoico
A una disolución de 3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-benzaldehído (1,0 eq.) (véase WO-
0146151) en CH_{2}Cl_{2}:MeOH (1:1; 0,1 M) se añadió NaCN (1,8 eq.), MnO_{2} (8,0 eq.) y AcOH (0,05 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h, se filtró con celita, y se concentró. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 1:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
\newpage
Etapa 2
Ácido 3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-benzoico
A una disolución de éster metílico del ácido 3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-benzoico de la etapa 1(1,0 eq.) en THF (0,2 M) se añadió LiOH acuoso (1,0 M; 3,0 eq.). La mezcla se agitó durante 5 h a 60ºC, se neutralizó hasta pH = 5 usando HCl acuoso (1 M) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La agitación en Hex:Et_{2}O (1:1) dio el compuesto del título después de la filtración.
Etapa 3: Ejemplo 31
A una disolución de ácido [6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-benzoico de la etapa 2 (1,0 eq.) en DMF (0,1 M) se añadió CDI (2,0 eq.) y N-hidroxi-acetamidina (2,0 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente después 12 h a 120ºC. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua (2x), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 1:9 en 20 min) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,52 (m, 3H), 8,38 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
Ejemplo 32 8-(3-{5-[Difluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metilsulfanil]-piridin-3-il}-fenil)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)quinolina
44
Etapa 1
Ácido difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-ilsulfanil)acético
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 31 (Etapa 2) pero usando como material de partida éster etílico del ácido difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-ilsulfanil)-acético del ejemplo 28 (Etapa 1).
Etapa 2: Ejemplo 32
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 31 (Etapa 3) pero usando ácido difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-ilsulfanil)-acético de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (Hex:AcOEt; 1:4) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 9,07(d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,85 (t, 2H), 7,70(t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
Ejemplo 33 N-Ciclopropil-3-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-il)-acrilamida
45
Etapa 1
5-Bromo-piridin-3-carbaldehído
A una disolución de 3,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Et_{2}O (0,1 M) a -78ºC se añadió n-BuLi (1,05 eq.). La mezcla se agitó durante 30 min a -78ºC entonces se añadió DMF (3,0 eq.). La mezcla final se templó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 3 h, se extinguió usando NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 4:1) dio el compuesto del título como un aceite.
Etapa 2
Ácido 3-(5-Bromo-piridin-3-il)-acrílico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 11 (Etapa 2) pero usando 5-bromo-piridin-3-carbaldehído de la etapa 1 como material de partida.
Etapa 3
3-(5-Bromo-piridin-3-il)-N-ciclopropil-acrilamida
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 11 (Etapa 3) pero usando ácido 3-(5-bromo-piridin-3-il)-acrílico de la etapa 2 como material de partida. La cristalización en CH_{2}Cl_{2} dio el compuesto del título.
Etapa 4: Ejemplo 33
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando como material de partida 3-(5-bromo-piridin-3-il)-N ciclopropil-acrilamida de la etapa 3. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,98 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,07 (d 2H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,55 (s, NH), 2,80 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 0,75 (m, 2H), 0,55 (m, 2H).
Ejemplo 34 N-Ciclopropil-2-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-il)-acetamida
46
Etapa 1
2-(5-Bromo-piridin-3-il)-N-ciclopropil-acetamida
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 11 (Etapa 3) pero usando ácido (5-bromo-piridin-3-il)-acético como material de partida. La cristalización en CH_{2}Cl_{2} dio el compuesto del título.
Etapa 2: Ejemplo 34
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando 2-(5-bromo-piridin-3-il)-N-ciclopropil-acetamida de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH; 9:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,92 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,41 (s a, NH), 3,54 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,00 (s, 6H), 0,61 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
Ejemplo 35 (5-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
47
Etapa 1
(5-Bromo-piridin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanol
A una disolución de 2,5-dibromopiridina (1,0 eq.) en Tol (0,1 M) a -78ºC se añadió n-BuLi (1,05 eq.). La mezcla se agitó durante 2 h a -78ºC entonces se añadió 4-metoxibenzaldehído (1,1 eq.). La mezcla final se templó 0ºC, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 a 3:2) y agitación en Hex:Et_{2}O dio el compuesto del título como un sólido blanco después de la filtración.
Etapa 2
(5-Bromo-piridin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
A una disolución de (5-bromo-piridin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanol (1,0 eq.) en EtOAc (0,2 M) se añadió MnO_{2} (3,0 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró sobre celita y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: Ejemplo 35
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando (5-bromo-piridin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona de la etapa 2 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1 hasta 1:4) dio el compuesto del título como una espuma. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 9,08 (d, 1H), 8,96 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,26-8,19 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (t, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,06 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,74(s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Ejemplo 36 8-[3-(4-Cloro-1-oxi-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metiletil)-quinolina
48
Etapa 1
4-Cloro-3-tributil-estannanil-piridina
A una disolución de LDA (1,2 eq.) en THF (0,2 M) a -78ºC se añadió 4-cloro-piridina (1,0 eq.). La mezcla se agitó durante 1,5 h a -78ºC entonces se añadió Bu_{3}SnCl (1,5 eq.). La mezcla final se templó lentamente hasta temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 95:5) dio el compuesto del título como un aceite.
Etapa 2
8-[3-(4-Cloro-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
Una mezcla de quinolina 3 (1,0 eq.), 4-cloro-3-tributil-estannanil-piridina (2,0 eq.), PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,05 eq.), CuI (0,05 eq.) en dioxano (0,1 M) se puso a reflujo durante 12 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:MeOH; 99:1) dio el compuesto del título como una espuma beige.
Etapa 3: Ejemplo 36
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando como material de partida 8-[3-(4-cloro-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metiletil)-quinolina de la etapa 2. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:MeOH; 95:5) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,96 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,33 (dd, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,62 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,05 (s, 6H).
Ejemplo 37 8[3-(3H-Imidazo-[4,5-b]piridin-6-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
49
Etapa 1
6-Bromo-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una disolución de 6-bromo-3H-imidazo-[4,5-b]piridina (1,0 eq.) (véase J. Am. Chem. Soc. 1957, 6421.) en DMF (0,2 M) se añadió NaH (1,4 eq.). La mezcla se agitó durante 30 min entonces se añadió SEM-Cl (2,0 eq.). La mezcla final se agitó durante 2 h, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x), salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 7:3) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 2
6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-fenil}-qui-nolina
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando como material de partida 6-bromo-3-(2-trimetilsilaniletoximetil)-3H-imidazo [4,5-b] piridina de la etapa 1. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 2:1 a 1:1) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 3: Ejemplo 37
Una mezcla de 6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il]-fenil}-quinolina de la etapa 2 (1,0 eq.), TBAF (2,0 eq.) y etilendiamina (1,5 eq.) en DNIF (0,2 M) se agitó a 80ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua, se filtró. El sólido resultante se agitó en acetona dando el compuesto del título después de la filtración. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,94 (dd, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H). 8,47(s, 1H), 8,30-8,25 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,93 (s, 6H).
Ejemplo 38 N-Ciclopropil-3-(3-{5-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-1-oxi-piridin-3-il}-fenil)-acrilamida
50
Etapa 1
8-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
A una disolución de 3,5-dibromo-piridina (1,2 eq.) en Et_{2}O (0,1 M) a -78ºC se añadió gota a gota sec-BuLi (1,05 eq.). La mezcla se agitó durante 30 min entonces se añadió boronato de tri-isopropilo (1,5 eq.). La mezcla final se templó hasta temperatura ambiente, se diluyó con iso-propanol y se concentró. Al residuo en n-propanol (0,1 M) se añadió quinolina 3 (1,0 eq.), Na_{2}CO_{3} (2 M en H_{2}O; 3,5 eq.), Pd(OAc)_{2} (0,05 eq.) y PPh_{3} (0,15 eq). La mezcla se agitó a 80ºC durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 1:1 a 0:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
8-(5-Bromo-1-oxi-piridin-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9 (Etapa 4) pero usando como material de partida 8-(5-bromo-piridin-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina de la etapa 1. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH; 4:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3
Ácido 3-(3-{5-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-1-oxi-piridin-3-il}-fenil)-acrílico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 (Etapa 2) pero usando como materiales de partida ácido 3-(2-carboxi-vinil)fenilbórico y 8-(5-bromo-1-oxi-piridin-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina de la etapa 2. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH; 9:1) y agitación en CH_{2}Cl_{2}:Hex dio el compuesto del título como un sólido blanco después de la filtración.
Etapa 4: Ejemplo 38
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 11 (Etapa 3) pero usando ácido 3-(3-{5-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-1-oxi-piridin-3-il}-fenil)-acrílico de la etapa 3 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH; 4:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl3): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H),
7,50 (m, 4H), 6,48 (d, 1H), 6,20 (s a, NH), 2,86 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 0,82 (m, 2H), 0,57 (m, 2H).
Ejemplo 39 8-[3-(3-Cloro-pirazin-2-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
51
Una mezcla de quinolina 4 (1,0 eq.), 2,3-dicloro-pirazina (3,0 eq.), Pd(IMes)_{2} (0,05 eq.) y Na_{2}CO_{3} (2M, 3,5 eq.) en 1,4-dioxano (0,2 M) se agitó a 100ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 7:3) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,94 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,02 (s, 6H).
Ejemplo 40 8-(3-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-fenil)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
52
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, pero usando como material de partida 5-bromo-benzo[1,2,5]oxadiazol (Biorg. Med Chem. Lett. 2002, 233). La mezcla de reacción se agitó 12 h a 80ºC. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc 5 al 50% en 20 min) y la cristalización en Hex:EtOAc dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,98 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,11(dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,63 (dd, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,04 (s, 6H).
Ejemplo 41 N-(5-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-il)-acetamida
53
Etapa 1
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-acetamida
A una disolución de 5-bromo-piridin-2-ilamina (1,0 eq.), Net_{3} (1,2 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (0,1 M) se añadió AcCl (1,2 eq.). La mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 85:15) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2
N-(5-Bromo-1-oxi-piridin-2-il)-acetamida
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, Etapa 4, pero usando como material de partida N-(5-bromo-piridin-2-il)-acetamida de la etapa 1. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
\newpage
Etapa 3: Ejemplo 41
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando N-(5-bromo-1-oxi-piridin-2-il)-acetamida de la etapa 2 como material de partida. La mezcla de reacción se agitó 1,5 h a 90ºC. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc:EtOH; 85:15) dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 10,15 (s, NH), 8,94 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,49-8,43 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,65-7,57 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Ejemplo 42 Ácido 2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico
54
Etapa 1
Éster etílico del ácido Trans-2-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster etílico del ácido E-3-(4-bromo-fenil)-acrílico y Pd(OAc)_{2} (0,05 eq.) en THF (0,2 M) se añadió en porciones CH_{2}N_{2} hasta que se completó la reacción. Se controló la reacción mediante RMN de alícuotas. La mezcla resultante se concentró y se filtró a través de celita para dar el compuesto del título como un aceite.
Etapa 2
Éster etílico del ácido trans-2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocar-boxílico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando éster etílico del ácido 2-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico de la etapa 2 como material de partida. La mezcla de reacción se agitó 2 h a 100ºC. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc 3:2) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 3: Ejemplo 42
A una disolución de éster etílico del ácido 2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico (1,0 eq.) de la etapa 1, en THF:MeOH (2:1; 0,2 M) se añadió LiOH acuoso (2M; 2,0 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, se extinguió con HCl al 10% y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cristalización en Hex:EtOAc dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,96 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,73-7,68 (m, 4H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,97 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,46 (m, 1H).
Los enantiómeros del ejemplo 42 se aislaron de forma separada por el siguiente procedimiento.
Etapa 4
E-3-(4-Bromo-fenil)-1-imidazol-1-il-propenona
Se añadió a una disolución de ácido E-3-(4-Bromo-fenil)-acrílico (1,0 eq.) en tolueno (0,2 M) CDI (1,5 eq.). Se agitó la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
\newpage
Etapa 5
E-3-[3-(4-Bromo-fenil)-acriloil]-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona
Se puso a reflujo una mezcla de 3-(4-bromo-fenil)-1-imidazol-1-il-propenona (1,05 eq.) de la etapa 4, (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (1,0 eq.) y Et_{3}N (1,2 eq) en CH_{3}CN (0,2 M) durante la noche. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice y se concentró. La cristalización en Hex:Et_{2}O dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 6
Trans-3-[2-(4-Bromo-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona
A una disolución de E-3-[3-(4-Bromo-fenil)-acriloil]-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona de la etapa 5 y Pd(OAc)_{2} (0,05 eq.) en THF (0,2 M) se añadió en porciones CH_{2}N_{2} hasta que se completó la reacción. Se controló la reacción mediante RMN de alícuotas. La mezcla resultante se concentró y la cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 3:2) dio los dos diasteroisómeros separados. Cada diasteroisómero se sometió a los procedimientos descritos en la etapa 2 y la etapa 3 para dar los enantiómeros (+) y (-) del ejemplo 42.
Ejemplo 43 Ácido 2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-2-metil-propiónico
55
Etapa 1
Éster metílico del ácido 2-(4-Bromo-fenil)-2-metil-propiónico
A una disolución de éster metílico del ácido (4-bromo-fenil)-acético (1,0 eq) en DMF (0,2 M) se añadió en porciones Mel (20 eq) seguido por NaH (2,2 eq.). La mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió una cantidad extra de NaH (1,1 eq). La mezcla final se agitó durante 12 h, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con Et_{2}O(2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x), salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtaron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 95:5) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-3-metil-butírico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando como material de partida éster metílico del ácido 2-(4-bromo-fenil)-2-metilpropiónico de la etapa 1. La mezcla de reacción se agitó 2 h a 70ºC. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 3:2) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 3: Ejemplo 43
A una disolución de éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-3-metil-butírico (1,0 eq.) de la etapa 1, en THF:MeOH (2:1; 0,2 M) se añadió LiOH acuoso (2M; 5,0 eq.). La mezcla se agitó durante 4 h a 60ºC, se extinguió con AcOH (20 eq.), se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cristalización en Hex:Et_{2}O:EtOAc dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,72-7,68 (m, 4H), 7,59-7,51 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,59 (s, 6H).
Ejemplo 44 Ácido 1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico
56
Etapa 1
1-(4-Bromo-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (véase Org Prep. and Proc., 1995, 27, 355.)
Se agitó una mezcla de (4-bromo-fenil)-acetonitrilo (1,0 eq.), 1-bromo-2-cloro-etano (1,6 eq.), cloruro de tri-etil bencilamonio (0,03 eq.) y NaOH acuoso 50% (6 eq.) durante 12 h a 60ºC. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 5%, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 95:5) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 1-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de 1-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo de la etapa 1 en EtOH (0,2 M) se añadió NaOH al 25% (10 eq.). La mezcla se agitó durante 6 h a 100ºC, se extinguió con AcOH (20 eq.), se vertió en salmuera, se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió diazometano en porciones hasta que se completó la esterificación según CCF. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 9:1) dio el compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxí-lico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando como material de partida éster metílico del ácido 1-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarboxílico de la etapa 2. La mezcla de reacción se agitó 2 h a 70ºC. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 2:1) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 4: Ejemplo 44
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 43, Etapa 3, pero usando éster metílico del ácido 1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico de la etapa 3 como material de partida. La cristalización en Hex:Et_{2}O dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,96 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,59 (dd, 2H), 1,26 (dd, 2H).
Ejemplo 45 Ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-propiónico
57
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-propiónico
A una disolución de ciclohexil-isopropil-amina (1,0 eq.) en THF (2,0 M) a -78ºC se añadió gota a gota n-BuLi(0,95 eq.). La mezcla se agitó a -78ºC durante 20 min entonces se añadió gota a gota una disolución de éster terc-butílico del ácido acético (1,0 eq.) en THF (5,0 M). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h. Entonces se añadió gota a gota una disolución de bromuro de 4-bromobencilo (0,9 eq.) en THF (5,0 M) y la mezcla final se templó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. The reacción se extinguió con HCl acuoso frío (1 M), se diluyó en agua y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl (1 M), salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se destiló a vacío (95ºC, 0,4 mm Hg, 53,3 Pa) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-2,2-dimetil-propiónico
A una disolución de ciclohexil-isopropil-amina (1,2 eq.) en THF(1,0 M) a -78ºC se añadió gota a gota n-BuLi (1,2 eq.). La mezcla se agitó a -78ºC durante 20 min entonces se añadió gota a gota una disolución de éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-propiónico de la etapa 1 (1,0 eq.) en THF (5,0 M). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 min entonces se añadió Mel(5,0 eq.). La mezcla final se templó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se vertió la reacción en HCl acuoso frío (0,5 M) y se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se volvió a someter tres veces al procedimiento anterior hasta que no se observó compuesto de mono-metilo por RMN. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc; 95:5) dio el compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-propiónico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, etapa 2, pero usando como material de partida éster terc-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-2,2-dimetilpropiónico de la etapa 2. La mezcla de reacción se agitó 2 h a 70ºC. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc 30 al 90% en 20 min) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 4: Ejemplo 45
Se agitó una disolución de éster terc-butílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-propiónico de la etapa 3 en CH_{2}Cl_{2}:TFA (2:1) a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se concentró y diluyó con agua. El pH se ajustó hasta 5 usando primero NaOH (1 M) y después un exceso de AcOH. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cristalización en Hex:CH_{2}Cl_{2} dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,59-7,54(m, 2H), 7,32 (d, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,19 (s, 6H).
Ejemplo 46 Ácido 2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico
58 
\newpage
Etapa 1
Éster metílico del ácido Z-3-(4-bromo-fenil)-acrílico (Tett Lett. 1983, 4405)
A una disolución de éster metílico del ácido [bis-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fosforil]-acético (1,0 eq.) y 18-C-6 (5,0 eq.) en THF (0,05 M) a -78ºC se añadió gota a gota KN(TMS)_{2} (1,0 eq.). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 min entonces se añadió 4-bromo-benzaldehído (1,0 eq.). La mezcla final se agitó durante 1 h a -78ºC, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con Et_{2}O (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc 10 al 25%) dio una mezcla del material deseado y del aldehído de partida. Una vez tratada la mezcla en CH_{2}Cl_{2} con resina de Amino-Merrifield durante 10 min, se eliminó el aldehído. La filtración y la concentración dio el compuesto del título como un aceite.
Etapa 2
Éster etílico del ácido cis-2-(4-Bromo-fenil)-ciclopropano-carboxílico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 42, Etapa 1, pero usando éster metílico del ácido Z-3-(4-bromo-fenil)-acrílico de la etapa 1 como material de partida. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc 85:15) dio el compuesto del título como un aceite.
Etapa 3
Éster metílico del ácido cis 2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropano carboxílico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando como materiales de partida éster etílico del ácido 2-(4-bromo-fenil)-ciclopropano carboxílico de la etapa 2 y PdCl_{2}(dppf)_{2}. La mezcla de reacción se agitó 2 h a 60ºC. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc 35 al 50%) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 4: Ejemplo 46
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 42, Etapa 3, pero usando como material de partida éster metílico del ácido Cis 2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropano carboxílico de la etapa 3. La cristalización en Et_{2}O dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,95 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 1H). 8,02 (t, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,69-1,65 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H).
Ejemplo 47 Ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-3-metil-butírico
59
Etapa 1
Éster metílico del ácido 3-(4-yodo-fenil)-3-metil-butírico
El ácido correspondiente se preparó según el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 370 y se convirtió al compuesto del título usando diazometano en CH_{2}Cl_{2}.
\newpage
Etapa 2
Éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-3-metil-butírico
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 6, Etapa 2, pero usando éster metílico del ácido 3-(4-yodo-fenil)-3-metilbutírico de la etapa 1 como material de partida. La mezcla de reacción se agitó 2,5 h a 70ºC. La cromatografía de resolución rápida (Hex:EtOAc 1:1) dio el compuesto del título como una espuma.
Etapa 3: Ejemplo 47
Preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 43, Etapa 3, pero usando éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-3-metil-butírico de la etapa 2 como material de partida. La cristalización en Hex:EtOAc dio el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,74-7,65 (m, 4H), 7,61-7,53 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente. Se indica su valor (M+1)^{+}
respectivo obtenido de un espectrómetro de masas de baja resolución en condiciones de ionización por electropulverización.
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61
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65
Otras variaciones o modificaciones, que serán obvias para los expertos en la técnica, están dentro del alcance y las enseñanzas de esta invención. Esta invención no está limitada excepto como se establece en las siguientes reivindicaciones.

Claims (28)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
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66 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
A es C o N;
X es fenilo, piridilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolinilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, diazolilpiridinilo, imidazolilpiridinilo, oxadiazolilfenilo, o benzodioxolilo;
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, o alquenilo C_{1-6}, en los que cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1-6 sustituyentes; en los que cada sustituyente es de forma independiente halógeno, -OH, -CN, o -SO_{2}-alquilo C_{1-6}; R_{2}, y R_{3} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -NO_{2}; o -alquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}, -alquil C_{1-6}(alquenilo C_{2-6})_{2}, -alquil C_{0-4}(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-6}-fenilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-6}-O-alquil C_{0-6}-O-C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquil C_{0-6}-C(O)-alquilo C_{0-6}, alquil C_{0-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-6}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-6})-piridilo, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquilo C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-cicloalquilo C_{3-6}, alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-cicloalquilo C_{3-6}, -SO_{2}-alquil C_{0-6}-fenilo, -SO_{2}-alquil C_{0-6}-(-alquil C_{0-6}-fenil)(-alquil C_{0-6}fenilo), -alquil C_{0-4}-SO_{2}-alquil C_{0-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, -S(O)-alquilo C_{0-6}, -P(O)(O-alquil C_{0-4})(O-alquil C_{0-4}), alquenil C_{2-6}-C(O)-alquil C_{0-4}-N(alquil C_{0-4})-piridilo, -S-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquil C_{0-6})-C(O)-alquilo C_{0-6}, -alquil C_{0-6}-N(alquil C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-oxadiazolil(alquilo C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-O-alquil C_{0-4}-fenilo, -alquil C_{0-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquil C_{0-4}-tetrazolilo, -SO_{2}-N(alquilo C_{0-4})_{2}, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-tiadiazolil(alquilo C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-diazolil(alquilo C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{1-4}-Si(alquilo C_{0-4})3, -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-fenil(alquilo C_{0-4}), -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, o -alquil C_{0-4}-S-alquil C_{0-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquil C_{0-4}-C(O)-alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{0-4}, en los que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo, o piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-9 grupos que son de forma independiente halógeno, hidroxilo, -alquil C_{0-4}-O-alquilo C_{1-6}, o -alquil C_{0-4}-S-alquilo C_{1-6};
opcionalmente, R_{2} forma =O con un enlace adyacente;
R_{4} es hidrógeno, o halógeno; y
cualquier nitrógeno del anillo forma opcionalmente N-óxido o N-cloruro.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es C.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es fenilo.
4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es tiofenilo.
5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es benzofuranilo.
6. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es piridilo.
7. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es piridilo y R_{2} forma =O con un enlace adyacente.
8. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es quinolinilo.
9. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es oxadiazolilo.
10. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es diazolilpiridinilo o imidazolilpiridinilo.
11. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es pirazinilo.
12. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es oxadiazolilfenilo.
13. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es benzodioxolilo.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es N.
15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que X es fenilo.
16. Compuesto según la reivindicación 1, representado por
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68
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Compuesto según la reivindicación 1, representado por
69
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Compuesto según la reivindicación 1, representado por
70
71
72
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por
6-isopropil-8-(4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-quinolina;
1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-etanona;
1-{3-hidroxi-3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-etanona;
1-{4-hidroxi-3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-etanona;
8-(3'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
8-(4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-carbonitrilo;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3'-nitro-bifenil-3-il)-quinolina;
{4-cloro-3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-metanol;
éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acrílico;
3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)quinolin-8-il]-bifenil-3-carbaldehído;
2,2,2-trifluoro-1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-etanol;
{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-metanol;
éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-acrílico;
8-(2'-metanosulfonilmetil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[2'-([1,3,4]tiadiazol-2-il-sulfanilmetil)-bifenil-3-il]-quinolina;
{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-metanol;
éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[2'-(1-metil-1H-imidazol-2-il-sulfanilmetil)-bifenil-3-il]-quinolina;
éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-propiónico;
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-prop-2-en-1-ol;
3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-propan-1-ol;
{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-metanol;
ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-il}-propiónico;
ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acrílico;
ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-propiónico;
ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico;
3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-2-carbonitrilo;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(2'-metilsulfanil-bifenil-3-il)-quinolina;
8-(2'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
ácido {3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-acético;
ácido 3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-carboxílico;
éster metílico del ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-propiónico,
ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-propiónico;
éster metílico del ácido 2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxí-
lico;
amida del ácido 3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-carboxílico;
ácido 2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-ciclopropanocarboxílico;
éster terc-butílico del ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-2-metil-propiónico,
ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-2-metil-propiónico;
éster metílico del ácido 2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-2-metil-propiónico;
ácido {3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acético;
amida del ácido 1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico;
ácido 2-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-3-il}-2-metil-propiónico;
ácido (1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-ilmetilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético;
ácido (1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-ilmetanosulfonilmetil}-ciclopropil)-acético;
éster metílico de ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico,
ácido 1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-ilmetil}-ciclobutanocarboxílico;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{4'-[2-(1H-tetrazol-5-il)-ciclopropil]-bifenil-3-il}-quinolina;
ácido (1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)quinolin-8-il]-bifenil-4-ilsulfanilmetil}-ciclopropil)-acético;
ácido (1-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-sulfonilmetil}-ciclopropil)-acético;
ácido 3-{3'-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-bifenil-4-il}-acrílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Compuesto según la reivindicación 1, constituido por
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenil]-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(3-metil-piridin-2-il)-fenil]-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-piridin-3-il-fenil)-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-piridin-4-il-fenil)-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metilsulfanil-piridin-2-il)-fenil]-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina;
2-(6-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-il)-propan-2-ol;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina;
éster etílico del ácido 5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-nicotínico;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[6-(propano-2-sulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina;
8-[3-(6-benciloxi-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
2-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-il)-propan-2-ol;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina;
8-{3-[5-(4-fluoro-bencilsulfanil)-piridin-3-il]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
N-ciclopropil-5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-nicotinamida;
3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil -5-trifluorometil-piridin-2-ilamina;
diciclopropil-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-il)-metanol;
8-[3-(6-etanosulfonil-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
2-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-2-il)-propan-2-ol;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[1-oxi-5-(2-trimetilsilanil-etanosulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina;
8-(3-{5-[1,2-bis-(4-fluoro-fenil)-etanosulfonil]-1-oxi-piridin-3-il}-fenil)-6-(1-metanosulfonil-1-metiletil)-quinolina;
8-[3-(5-etanosulfinil-1-oxi-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(1-oxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(6-metanosulfonil-5-metil-piridin-3-il)-fenil]-quinolina;
3-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-il)-pentan-3-ol;
(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-3-il)-metanol;
éster etílico del ácido difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-ilsulfanil)-acético;
ácido difluoro-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil} -piridin-3-ilsulfanil)-acético;
(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-il)-metanol;
1-isopropil-3-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-2-il)-urea;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[5-(2-trimetilsilanil-etanosulfonil)-piridin-3-il]-fenil}-quinolina;
8-[3-(4-cloro-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-2-il)-(4-metilsulfanil-fenil)-metanona;
isopropilamida del ácido 5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-carboxílico;
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-3-il)-propan-2-ol;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[6-(4-metoxi-benciloxi)-piridin-2-il]-fenil}-quinolina;
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-3-il)-propan-2-ol;
ácido 5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-nicotínico;
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-il)-propan-2-ol;
éster metílico del ácido 5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-carboxílico,
ácido 5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-piridin-2-carboxílico;
ácido 5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-nicotínico;
5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-oxi-nicotinonitrilo;
éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-
oxinicotínico;
8-[3-(5-cloro-1-oxi-piridin-3-il)-fenil]-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
ácido [1-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil }-piridin-2-ilsulfanilmetil)-ciclopropil]-acético;
ácido [1-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-piridin-2-sulfonilmetil)-ciclopropil]-acético;
6-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1H-piridin-2-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
21. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-tiofen-2-il-fenil)-quinolina;
1-(5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-tiofen-2-il)-etanona;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-[3-(3-metil-tiofen-2-il)-fenil]-quinolina;
amida del ácido 5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-tiofeno-2-sulfónico;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(3-quinolin-3-il-fenil)-quinolina;
8-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-fenil)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(5-fenil-piridin-3-il)-quinolina;
6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-8-(1-oxi-5-fenil-piridin-3-il)-quinolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
23. Una composición farmacéutica que comprende:
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Composición farmacéutica según la reivindicación 23, que comprende además un antagonista del receptor de leucotrienos, un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, o un antagonista de M2/M3.
25. Uso de un compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de asma; bronquitis crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; síndrome de dificultad respiratoria en adultos; síndrome de dificultad respiratoria en bebés; tos; enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales; síndrome de dificultad respiratoria en adultos; colitis ulcerosa; Enfermedad de Chrohn; hipersecreción de ácidos gástricos; choque séptico o septicemia inducida por bacterias, hongos o virus; choque endotóxico; laminitis o cólico en caballos; traumatismo de la médula espinal; lesión craneal; inflamación neurogénica; dolor; lesión del cerebro por reperfusión; artritis psoriásica; artritis reumatoide; espondilitis anquilosante; osteoartritis; inflamación; o degeneración tisular crónica mediada por citocinas.
26. Uso de un compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, granuloma eosinofílico, osteoporosis, reestenosis arterial, aterosclerosis, lesión por reperfusión del miocardio, glomerulonefritis crónica, conjuntivitis primaveral, caquexia, rechazo de trasplantes, o enfermedad del injerto frente al huésped.
27. Uso de un compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de depresión, alteración de la memoria, depresión monopolar, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y crónica, psoriasis, enfermedad de la piel proliferativa benigna o maligna, dermatitis atópica, urticaria, cáncer, crecimiento tumoral o invasión cancerosa de tejidos normales.
28. Un compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la terapia médica.
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