JP2006502104A - ８−（ビアリール）キノリンｐｄｅ４阻害剤 - Google Patents

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Abstract

８位のビアリール基がキノリン基に対してメタの関係にある８−（ビアリール）キノリンは、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、好酸性肉芽腫、乾癬および他の良性または悪性増殖性皮膚疾患、内毒素性ショック、ウマ蹄葉炎、ウマ仙痛、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流障害、炎症性関節炎、慢性腎炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、成人呼吸切迫症候群、動物の慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、関節硬化、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、胃酸分泌過多、細菌、真菌誘発性敗血症、ウイルス誘発性敗血症、真菌誘発性肺血病ショック、ウイルス誘発性肺血病ショック、炎症媒介慢性組織変性、サイトカイン媒介慢性組織変性、変形性関節症、癌、悪液質、筋肉消耗、うつ病、記憶障害、腫瘍成長、または正常組織の癌性浸潤の治療に有用なＰＤＥ４阻害剤である。もう一つの側面において、本発明は、安全な認知強化量のホスホジエステラーゼ−４阻害剤を投与することを含む、健康な被験体における認知強化方法に係る。詳細には、本発明は、安全、且つ、認知を強化する量のホスホジエステラーゼ−４阻害剤を投与することを含む、健康な被験体における記憶、学習、保持、想起、自覚および判断を強化する方法に係る。

Description

本発明は、置換８−（ビアリール）キノリンである化合物に係る。詳細には、本発明は、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤である、８位のビアリール基がキノリン基に対してメタの関係にある置換８−（ビアリール）キノリンに係る。
ホルモンは、細胞の活性に様々に作用する化合物である。多くの側面で、ホルモンは、特定の細胞応答および活性を開始させるメッセンジャーとしての役割を果たす。しかし、ホルモンによって生じる多数の作用は、ホルモンだけの単独作用によって生じるのではない。それよりむしろ、ホルモンは、先ず受容体に結合し、それによって次に細胞の活性に作用する第二化合物の放出を開始させる。このシナリオにおいて、ホルモンは、第一メッセンジャーとして知られており、一方、第二化合物は、第二メッセンジャーと呼ばれている。環状アデノシン一燐酸（アデノシン３’，５’−環状一燐酸、「ｃＡＭＰ」または「環状ＡＭＰ」）は、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびバソプレッシンを含むホルモンについての第二メッセンジャーとして知られている。このように、ｃＡＭＰは、細胞の応答をホルモンに媒介する。環状ＡＭＰも細胞の応答を様々な神経伝達物質に媒介する。
ホスホジエステラーゼ（「ＰＤＥ」）は、３’，５’環状ヌクレオチドを５’ヌクレオシド一燐酸に代謝し、それによってｃＡＭＰ第二メッセンジャー活性を停止させる酵素の一群である。特定のホスホジエステラーゼ、ホスホジエステラーゼ−４（「ＰＤＥ４」。「ＰＤＥ−ＩＶ」としても知られている）は、高親和性でｃＡＭＰ特異的なＩＶ型ＰＤＥであり、新規抗喘息および抗炎症性化合物の開発を潜在的な目標として興味をかもした。ＰＤＥ４は、少なくとも４つのアイソエンザイムとして存在することが知られており、それらの各々が、別個の遺伝子によってコードされる。既知の４つのＰＤＥ４遺伝子産物の各々が、アレルギー性および／または炎症性応答において様々な役割を果たすと考えられている。それ故、ＰＤＥ４の阻害剤、特に、有害な応答を生じる特定のＰＤＥ４アイソフォームは、アレルギー症状および炎症症状に有益な影響を及ぼすと考えられる。ＰＤＥ４活性を阻害する新規化合物および組成物を提供することは、望ましい。
ＰＤＥ４阻害剤の使用に伴う主な関心事は、Ｃ．Ｂｕｒｎｏｕｆら，（「Ｂｕｒｎｏｕｆ」）， Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：９１−１０９（１９９８）に記載されているような幾つかの候補化合物について観察された嘔吐の副作用である。Ｂ．Ｈｕｇｈｅｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１８：１１８３−１１９１（１９９６）；Ｍ．Ｊ．Ｐｅｒｒｙら，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２９：１１３−１３２ （１９９８）；Ｓ．Ｂ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：８２１−８３５（１９９８）；およびＢｕｒｎｏｕｆは、様々な化合物が示した望ましくない副作用の重症度の幅広い変化を記載している。Ｍ．Ｄ．Ｈｏｕｓｌａｙら，Ａｄｖ．Ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４：２２５−３４２（１９９８）およびＤ．Ｓｐｉｎａら，Ａｄｖ．Ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４：３３−８９（１９９８）に記載されているように、治療用ＰＤＥ４阻害剤に対する大いなる関心と多数の研究が存在する。
国際特許公開公報第０９４２２８５２号は、ＰＤＥ４阻害剤としてキノリンを記載している。国際特許公開公報第０９９０７７０４号は、１−アリール−１，８−ナフチリジン−４−オン誘導体をＰＤＥ４阻害剤として記載している。
Ａ．Ｈ．Ｃｏｏｋら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４１３−４１７（１９４３）は、γ−ピリジルキノリンを記載している。他のキノリン化合物は、Ｋｅｉ Ｍａｎａｂｅら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８（２４）：６６９２−６７００（１９９３）；Ｋｅｉ Ｍａｎａｂｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５（１２）：５３２４−５３２５（１９９３）；およびＫｅｉ Ｍａｎａｂｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４（１７）：６９４０−６９４１（１９９２）に記載されている。
環状構造を含む化合物は、様々な治療法および効用に有効なものとして、様々な研究者によって記載されている。例えば、国際特許公開公報第９８／２５８８３号は、カルパイン阻害剤としてケトベンズアミドを記載しており、欧州特許公開第８１１６１０号および米国特許第５，６７９，７１２号、同第５，６９３，６７２号および同第５，７４７，５４１号は、置換ベンゾイルグアニジンナトリウムチャネルブロッカーを記載しており、米国特許第５，７３６，２９７号は、感光性組成物として有用な環構造を記載している。
米国特許第５，４９１，１４７号、同第５，６０８，０７０号、同第５，６２２，９７７号、同第５，７３９，１４４号、同第５，７７６，９５８号、同第５，７８０，４７７号、同第５，７８６，３５４号、同第５，７９８，３７３号、同第５，８４９，７７０号、同第５，８５９，０３４号、同第５，８６６，５９３号、同第５，８９１，８９６号、および国際特許公開公報第９５／３５２８３は、三置換アリールまたはヘテロアリールフェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害剤を記載している。米国特許第５，５８０，８８８号は、スチリル誘導体であるＰＤＥ４阻害剤を記載している。米国特許第５，５５０，１３７号は、フェニルアミノカルボニル誘導体であるＰＤＥ４阻害剤を記載している。米国特許第５，３４０，８２７号は、フェニルカルボキサミド化合物であるＰＤＥ４阻害剤を記載している。米国特許第５，７８０，４７８号は、四置換フェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害剤を記載している。国際特許公開公報第９６／００２１５号は、ＰＤＥ４阻害剤として有用な置換オキシム誘導体を記載している。米国特許第５，６３３，２５７号は、シクロ（アルキルおよびアルケニル）フェニル−アルケニル（アリールおよびヘテロアリール）化合物であるＰＤＥ４阻害剤を記載している。
しかし、最小の副作用でＰＤＥ４を治療的に阻害する新規化合物および組成物は、依然として必要とされている。
本発明は、ＰＤＥ４阻害剤である、８位のビアリール基がキノリン基に対してメタの関係にある新規置換８−（ビアリール）キノリンに係る。本発明は、有効量の新規置換８−アリールキノリンおよび医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物も提供する。
さらに、本発明は、有効量の新規置換８−（ビアリール）キノリンまたは新規置換８−（ビアリール）キノリンをインビボで生成する前駆体化合物を投与することによる、哺乳動物における、例えば、ｉ）喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸切迫症候群、乳児呼吸困難症候群、咳、動物の慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸切迫症候群および乳児呼吸困難症候群などの肺疾患、ｉｉ）潰瘍性大腸炎、クローン病、および胃酸分泌過多などの胃腸疾患、ｉｉｉ）細菌、真菌またはウイルス誘発性敗血症または敗血症ショック、内毒素性ショック（およびウマの蹄葉炎もしくは仙痛などの関連状態）、および敗血症ショックなどの感染症、ｉｖ）脊髄損傷、頭部外傷、神経性炎症、疼痛、および脳の再潅流障害などの神経疾患、ｖ）乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、炎症およびサイトカイン媒介慢性組織変性などの炎症性疾患、ｖｉ）アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎および好酸性肉芽腫などのアレルギー疾患、ｖｉｉ）うつ病、記憶障害および単極性うつ病などの精神障害、ｖｉｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、急性および慢性多発性硬化症などの神経変性疾患、ｉｘ）乾癬および他の良性または悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎ならびにじんま疹などの皮膚疾患、ｘ）癌、腫瘍成長および正常組織の癌性浸潤などの腫瘍性疾患、ｘｉ）尿崩症などの代謝性疾患、ｘｉｉ）骨粗鬆症などの骨疾患、ｘｉｉｉ）動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋の再潅流障害などの心臓血管疾患、ならびにｘｉｖ）慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、移植拒絶反応または移植片対宿主疾患および悪液質などの他の疾患 − ＰＤＥ４アイソエンザイムの阻害および結果として生ずる高いｃＡＭＰレベルによる改善に適した疾患 − の治療方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、安全な認知強化量のホスホジエステラーゼ−４阻害剤を投与することを含む、健康な被験体における認知強化方法に係る。詳細には、本発明は、安全、且つ、認知を強化する量のホスホジエステラーゼ−４阻害剤を投与することを含む、健康な被験体における記憶、学習、保持、想起（ｒｅｃａｌｌ）、自覚（ａｗａｒｅｎｅｓｓ）および判断を強化する方法に係る。
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、下記式（Ｉ）：
Figure 2006502104
 ｛式中、
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｘは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアフェニル、キノリニル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、ジアゾリルピリジニル、イミダゾリルピリジニル、オキサジアゾリルフェニルまたはベンゾジオキソリルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２は、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する｝
またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
一つの側面において、本発明は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアフェニル、キノリニル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、ジアゾリルピリジニル、イミダゾリルピリジニル、オキサジアゾリルフェニルまたはベンゾジオキソリルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
この一つの側面の一つの実施態様において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、フェニルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
この一つの側面のもう一つの実施態様において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、チアフェニルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
この側面のさらにもう一つの実施態様において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、ベンゾフラニルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
この一つの側面のなおもう一つの実施態様において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、ピリジルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
この一つの側面のさらになおもう一つの実施態様において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、ピリジルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
この一つの側面のさらにもう一つの実施態様において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、キノリニルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
この一つの側面のさらにもう一つの実施態様において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、オキサジアゾリルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
この一つの側面のなおもう一つの実施態様において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、ジアゾリルピリジニルまたはイミダゾリルピリジニルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
この一つの側面のさらにもう一つの実施態様において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、ピラジニルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
この一つの側面のさらになおもう一つの側面において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、オキサジアゾリルフェニルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
この一つの側面の更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｃであり；
Ｘが、ベンゾジオキソリルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
第二の側面において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｎであり；
Ｘが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアフェニル、キノリニル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、ジアゾリルピリジニル、イミダゾリルピリジニル、オキサジアゾリルフェニルまたはベンゾジオキソリルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
その第二の側面の一つの実施態様において、本発明の化合物は、
Ａが、Ｎであり；
Ｘが、フェニルであり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
場合によっては、Ｒ２が、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する
式（Ｉ）、またはその医薬的に許容し得る塩によって表される。
一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮまたは−ＮＯ２である。
もう一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、または−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２であり、この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている。
もう一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、または−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２であり、この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている。
もう一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、または−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルであり、この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている。
一つの側面において、Ｒ２は、隣接結合とともに＝Ｏを形成している。
もう一つの側面において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、または−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）であり、この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている。
もう一つの側面において、本発明は、安全な認知強化量のホスホジエステラーゼ−４阻害剤を投与することを含む、健康な被験体における認知強化方法に係る。詳細には、本発明は、安全、且つ、認知を強化する量のホスホジエステラーゼ−４阻害剤を投与することを含む、健康な被験体における記憶、学習、保持、想起、自覚および判断を強化する方法に係る。安全、非催吐性、認知強化量のホスホジエステラーゼ−４阻害剤を投与することを含む健康な被験体における認知強化方法は、この側面の範囲内にある。
本出願のために、被験体と定義されるのは、その被験体の年齢または他の分類での正常な範囲の認知を有する者である。健康な被験体の認知ならびに健康な被験体の認知強化は、ＭｃＮａｍａｒａ ａｎｄ Ｓｋｅｌｔｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９３，２１，１０１−１０８によって報告されているようなモーリス水迷路における化合物の試験によって証明されるものを示す。関連方法論のさらなる詳細は、国際公開公報第９６／２５９４８号に記載されている。認知強化を測る他の評価法には、２００１年１１月２２日発行の国際公開公報第０１／８７２８１ Ａ２号に開示されている、「Ｔ」迷路検査；放射状迷路検査；遅延非適合試験または遅延適合試験；受動的回避法；５肢選択試験が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書のために、健康な被験体の種類には、平均的認知の若年者、成人および老人；平均より上の認知の若年者、成人および老人；平均より下の認知の若年者、成人および老人が挙げられる。
本明細書のために、ヒト若年被験体は、年齢１８歳未満のヒト被験体と定義される。本明細書のために、ヒト成人被験体は、年齢１８歳以上のヒト被験体と定義される。年齢１８歳から４０歳のヒト成人が、この分類に入る。本明細書のために、ヒト老年被験体は、年齢４０歳以上のヒト被験体と定義される。年齢５５歳以上、６５歳以上および７０歳以上のヒト被験体が、この分類に入る。
当業者にはご理解いただけるように、例えば、ＣＡｍｂｒｉｄｇｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｓｔ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂａｔｔｅｒｙ（ＣＡＮＴＡＢ，ｄｅ Ｊａｇｅｒ ＣＡ，Ｍｉｌｗａｉｎ Ｅ， Ｂｕｄｇｅ Ｍ．「老人における孤立記憶欠落の初期検出：より感度の高い神経心理学試験の必要性（Ｅａｒｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ： ｔｈｅ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｍｏｒｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｅｓｔｓ」，Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｍｅｄ ２００２ Ａｐｒ；３２（３）：４８３−９１）またはｔｈｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｃｈ Ｂａｔｔｅｒｙ（ＣＤＲ，Ｂａｒｋｅｒ Ａ，Ｊｏｎｅｓ Ｒ，Ｓｉｍｐｓｏｎ Ｐ，Ｗｅｓｎｅｓ Ｋ．（１９９５）．「健康な老人ボランティアでは、認知のプレディクターとしてのスコポラミン誘発認知障害が低下する（Ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｅｌｄｅｒｌｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）」．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １０：１０５９−１０６２）によって測定すると、約２５歳で開始するのだが、健康なヒトの認知は、測定可能で再現性のある速度で低下する。従って、ヒト被験体が年齢４０歳の老年になるまでに、認知機能の低下は、有意な低下となってしてしまい、記憶強化法の恩恵に浴すこととなる。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」、ならびにアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルおよびこれらに類するものなどの接頭語「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を意味し、これは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、それらの組み合わせであってもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびこれらに類するものが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、不飽和Ｃ−Ｃ結合を少なくとも１つ含有する炭素鎖を包含する。
用語「シクロアルキル」は、へテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式飽和炭素環ならびに縮合環構造を包含する。そうした縮合環構造は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環構造を形成するために、ベンゼン環などの、部分的または完全に不飽和の環を一つ含むことができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環構造のような縮合環構造を包含する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、アダマンタニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルおよびこれらに類するものが挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」は、へテロ原子を含有せず、非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を少なくとも一つ含有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式部分飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケンを包含する。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
用語「シクロアルキルオキシ」は、特に別段の断りがない限り、オキシ連結原子に連結されたシクロアルキル基を包含する。
用語「アルコキシ」は、特に別段の断りがない限り、オキシ連結原子に連結されたアルキル基を包含する。
用語「アリール」は、特に別段の断りがない限り、例えば、フェニルまたはナフチルなどの多環式構造ならびに単環式構造を包含する。
用語「アリールオキシ」は、特に別段の断りがない限り、オキシ連結原子によってその連結部位に連結される、例えば、フェニルまたはナフチルなどの多環式構造ならびに単環式構造を包含する。
用語「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」は、炭素原子を６、５、４、３、２、１個含有するか、含有しないアルキルを包含する。炭素原子を含有しないアルキルは、そのアルキルが末端部分である時には水素原子置換基である。炭素原子を含有しないアルキルは、そのアルキルが架橋部分である時には直接結合である。
用語「ヘテロ」は、特に別段の断りがない限り、１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を包含する。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、その環に１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そうした原子を混合物を含む）を含有する環構造を包含する。へテロ原子が環炭素原子を置換している。従って、例えば、へテロシクロＣ５アルキルは、炭素原子を５個含有するものから含有しないものまでの５員環である。
ヘテロアリールの例には、例えば、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルが挙げられる。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、特に別段の断りがない限り、オキシ連結原子のよってその連結部位に連結されるヘテロアリール基を表す。
ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルの例には、例えば、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキサリニルメチルが挙げられる。
ヘテロシクロＣ３〜７アルキルの例には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルが挙げられる。
用語「Ｎ−ヘテロシクロＣ４〜７アルキル」は、炭素原子を３から６個と環を形成する窒素原子を１個有する非アリール複素環式化合物を表す。例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびペルヒドロアゼピニルが挙げられる。
アリール（Ｃ１〜６）アルキルの例には、例えば、フェニル（Ｃ１〜６）アルキルおよびナフチル（Ｃ１〜６）アルキルが挙げられる。
ヘテロシクロＣ３〜７アルキルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルの例には、例えば、アゼチジニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ピロリジニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ピペラジニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、およびチオモルホリニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルが挙げられる。
用語「アミン」は、特に別段の断りがない限り、第一、第二および第三アミンを包含する。
特に別段の断りがない限り、用語「カルバモイル」は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルを包含するために用いられる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を包含する。
用語「場合によっては置換されている」は、置換されているものと非置換のものの両者を包含するためのものである。従って、例えば、場合によっては置換されているアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことができる。さらに、その置換は、いずれの基においてもなされていてもよい。例えば、置換アリール（Ｃ１〜６）アルキルは、アリール基上の置換ならびにアルキル基上の置換を包含する。
ヘテロアリール基の「オキシド」という用語は、通常よく知られている化学の意味で使用され、例えば、窒素へテロ原子のＮ−オキシドを包含する。
本明細書に記載されている化合物は、二重結合を一つ以上含有し、それ故、シス／トランス異性体ならびに他の配座異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのそうした可能な異性体ならびにそうした異性体の混合物を包含する。
本明細書に記載されている化合物は、不斉中心を一つ以上含有し得、それ故、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのそうした可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を包含する。上記式Ｉは、一定の位置での限定的な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉおよびその医薬的に許容し得る塩のすべての立体異性体を包含する。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された個々の立体異性体も包含する。そうした化合物の調製に用いられる合成手順の過程中、または当業者には公知のラセミ化もしくはエピマー化手順において、そうした手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
用語「医薬的に許容し得る塩」は、医薬的に許容し得、非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性である時、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容し得、非毒性の塩基から都合よく調製することができる。そうした無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二および第一）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二および第一）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびこれらに類する塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミンならびに環状アミンおよび置換アミン（天然および合成置換アミンなど）の塩が挙げられる。塩を形成することができる他の医薬的に許容し得る有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどのイオン交換樹脂が挙げられる。
本発明の化合物が塩基性である時、その対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容し得、非毒性の酸から都合よく調製することができる。そうした酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、燐酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類するものが挙げられる。ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、燐酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉによって表される化合物（またはその医薬的に許容し得る塩）、医薬的に許容し得る担体および場合によっては他の治療成分またはアジュバントを含む。そうした追加の治療成分には、例えば、ｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害剤、ｉｉｉ）副腎皮質ホルモン、ｉｖ）Ｈ１受容体拮抗薬、ｖ）ベータ２アデノセプター作動薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）スタチン、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬が挙げられる。本組成物には、経口投与、直腸内適用、局所投与および非経口（皮下、筋肉内および静脈内）投与に適する組成物が挙げられるが、与えられたあらゆる症例に最も適する経路は、その個々の宿主、ならびにその活性成分が投与されることとなる状態の性質および重症度に依存する。本医薬組成物は、単位剤形で都合よく提供することができ、薬学技術分野においてよく知られているあらゆる方法によって調製することができる。
式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液は、局所用途に利用することがきる。本発明のために、口内洗浄剤およびうがい薬は、局所用途の範囲に包含される。
ＰＤＥ−４阻害に反応を示す、ｉ）喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸切迫症候群、乳児呼吸困難症候群、咳、動物の慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸切迫症候群および乳児呼吸困難症候群などの肺疾患、ｉｉ）潰瘍性大腸炎、クローン病、および胃酸分泌過多などの胃腸疾患、ｉｉｉ）細菌、真菌またはウイルス誘発性敗血症または敗血症ショック、内毒素性ショック（およびウマの蹄葉炎もしくは仙痛などの関連状態）、および敗血症ショックなどの感染症、ｉｖ）脊髄損傷、頭部外傷、神経性炎症、疼痛、および脳の再潅流障害などの神経疾患、ｖ）乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、炎症およびサイトカイン媒介慢性組織変性などの炎症性疾患、ｖｉ）アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎および好酸性肉芽腫などのアレルギー疾患、ｖｉｉ）うつ病、記憶障害および単極性うつ病などの精神障害、ｖｉｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、急性および慢性多発性硬化症などの神経変性疾患、ｉｘ）乾癬および他の良性または悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎ならびにじんま疹などの皮膚疾患、ｘ）癌、腫瘍成長および正常組織の癌性浸潤などの腫瘍性疾患、ｘｉ）尿崩症などの代謝性疾患、ｘｉｉ）骨粗鬆症などの骨疾患、ｘｉｉｉ）動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋の再潅流障害などの心臓血管疾患、ならびにｘｉｖ）慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、移植拒絶反応または移植片対宿主疾患および悪液質などの他の疾患などの状態の治療では、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇから約１４０ｍｇ、あるいは１日あたり患者１人につき約０．０５ｍｇから約７ｇの投薬レベルが有用である。例えば、炎症は、本化合物を１日あたり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、あるいは１日あたり患者１人につき約０．５ｍｇから約２．５ｇ投与することにより、有効に治療することができる。さらに、本発明のＰＤＥ４阻害化合物を予防に有効な投薬レベルで投与して、上に挙げた状態を予防することができることは理解される。
単一の剤形を製造するために担体材料と併せることができる活性成分の量は、治療を受ける宿主および個々の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトに経口投与するための調合物は、全組成の約５から約９５％にわたり変化し得る都合のよい量の担体材料と配合した約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬剤を都合よく含有し得る。単位剤形は、一般に、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇの間、典型的には、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有する。
しかし、あらゆる個々の患者についての特定の用量レベルが、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与形路、排泄率、薬の組み合わせおよび治療を受ける個々の疾病の重症度を含む様々な因子に依存するであろうことは、理解される。
実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を、活性成分として、通常の製薬配合法に従って製薬用担体と均質混合物状態で併せることができる。担体は、投与、例えば、経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）に望ましい製剤の形態に依存して多種多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分を各々含有するカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に適する個別単位として提供することができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水系の液体として、水中油型乳剤として、または油中水型液体乳剤として提供することができる。上に記載した通常の剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。本組成物は、いずれの製薬法によっても調製することができる。一般に、そうした方法は、一つ以上の必須成分を構成する担体と活性成分を併せる工程を含む。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微粉固体担体またはそれら両方と活性成分を均一、且つ、均質に混合することによって調製され。その後、その生成物を所望の体裁に都合よく成形することができる。
このように、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体および式Ｉの化合物または医薬的に許容し得る塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩は、一つ以上の他の治療活性化合物と併せて医薬組成物に含めることもできる。
利用される製薬用担体は、例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
経口剤形用組成物を調製する際、あらゆる適便な製薬用媒体を利用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤およびこれらに類するものを用いて、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤を生成することができる一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤およびこれらに類するものなどの担体を用いて、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を生成することができる。投与が簡便なため、固体製薬用担体を利用する錠剤およびカプセルが、好ましい経口投薬単位である。場合によっては、錠剤は、標準的な水性または非水系手法によってコーチングしてもよい。
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては一つ以上の補助成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形することによって作成することができる。圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合した、粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を適する機械で圧縮することによって作成することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を適する機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。適する界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどを挙げることができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの油中混合物中で調製することもできる。さらに、微生物の有害な成長を防止するために保存薬を含めることもできる。
注射用途に適する本発明の医薬組成物には、無菌水性溶液または分散液が挙げられる。さらに、本組成物は、そうした無菌注射用溶液または分散液の即時調製用の無菌粉末の形態であり得る。すべての場合、最終的な注射用の形態は、無菌でなければならず、且つ、容易に注射できるために有効に流動性でなければならない。本医薬組成物は、製造および保管条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適する混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
本発明の医薬組成物は、例えば、エーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤、またはこの種の他のものなどの局所用途に適する形態であることができる。さらに、本組成物は、経皮装置での使用に適する形態であることができる。これらの調合物は、本発明の式Ｉによって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を利用し、通常の加工法によって調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の硬さを有するクリームまたは軟膏を製造するために親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の本化合物と混合することによって調製される。
本発明の医薬組成物は、直腸内適用に適する形態であることができ、この場合、担体は固体である。混合物によって単位用量の坐薬が形成されることが好ましい。適する担体には、カカオ脂および当該技術分野において常用されている他の材料が挙げられる。坐薬は、本組成物を先ず軟化または溶融担体（複数を含む）と混合し、その後、鋳型内で冷やし、成形することによって都合よく作ることができる。
上述の担体成分に加えて、上に記載した医薬調合物は、適切な場合には、希釈剤、バッファ、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存薬（酸化防止剤を含む）およびこれらに類するものなどの一つ以上の追加の担体成分を含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、その調合物を所定の受取人の血液と等張にすることができる。式Ｉによって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で調製することもできる。
本発明の化合物および医薬組成物は、ＰＤＥ４阻害剤としての生物活性を示すことが判明した。従って、本発明のもう一つの側面は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、哺乳動物における、例えば、ｉ）喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸切迫症候群、乳児呼吸困難症候群、咳、動物の慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸切迫症候群および乳児呼吸困難症候群などの肺疾患、ｉｉ）潰瘍性大腸炎、クローン病、および胃酸分泌過多などの胃腸疾患、ｉｉｉ）細菌、真菌またはウイルス誘発性敗血症または敗血症ショック、内毒素性ショック（およびウマの蹄葉炎もしくは仙痛などの関連状態）、および敗血症ショックなどの感染症、ｉｖ）脊髄損傷、頭部外傷、神経性炎症、疼痛、および脳の再潅流障害などの神経疾患、ｖ）乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、炎症およびサイトカイン媒介慢性組織変性などの炎症性疾患、ｖｉ）アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎および好酸性肉芽腫などのアレルギー疾患、ｖｉｉ）うつ病、記憶障害および単極性うつ病などの精神障害、ｖｉｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、急性および慢性多発性硬化症などの神経変性疾患、ｉｘ）乾癬および他の良性または悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎ならびにじんま疹などの皮膚疾患、ｘ）癌、腫瘍成長および正常組織の癌性浸潤などの腫瘍性疾患、ｘｉ）尿崩症などの代謝性疾患、ｘｉｉ）骨粗鬆症などの骨疾患、ｘｉｉｉ）動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋の再潅流障害などの心臓血管疾患、ならびにｘｉｖ）慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、移植拒絶反応または移植片対宿主疾患および悪液質などの他の疾患 − ＰＤＥ４アイソエンザイムの阻害および結果として生ずる高いｃＡＭＰレベルによる改善に適する疾患 − の治療である。用語「哺乳動物」は、ヒト、ならびに例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの他の動物を包含する。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの病気である上に挙げた例に臨床的に相関する病気の治療であると理解される。
さらに、上に記載したように、本発明の化合物は、他の治療用化合物と併用することができる。詳細には、本発明のＰＤＥ４阻害化合物の併用は、有利には、ｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害剤、ｉｉｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｉｖ）スタチン、ｖ）ＮＳＡＩＤ、ｖｉ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬、ｖｉｉ）副腎皮質ホルモン、ｖｉｉｉ）Ｈ１（ヒスタミン）受容体拮抗薬、およびｉｘ）ベータ２アデノセプター作動薬との併用であり得る。
従って、例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸切迫症候群、乳児呼吸困難症候群、咳、動物の慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸切迫症候群および乳児呼吸困難症候群などの肺疾患は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
潰瘍性大腸炎、クローン病、および胃酸分泌過多などの胃腸疾患は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
細菌、真菌またはウイルス誘発性敗血症または敗血症ショック、内毒素性ショック（およびウマの蹄葉炎もしくは仙痛などの関連状態）、および敗血症ショックなどの感染症は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
脊髄損傷、頭部外傷、神経性炎症、疼痛、および脳の再潅流障害などの神経疾患は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、炎症およびサイトカイン媒介慢性組織変性などの炎症性疾患は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎および好酸性肉芽腫などのアレルギー疾患は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
うつ病、記憶障害および単極性うつ病などの精神障害は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
パーキンソン病、アルツハイマー病、急性および慢性多発性硬化症などの神経変性疾患は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
乾癬および他の良性または悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎およびじんま疹などの皮膚疾患は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
癌、腫瘍成長または正常組織の癌性浸潤などの腫瘍性疾患は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
尿崩症などの代謝性疾患は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
骨粗鬆症などの骨疾患；動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋の再潅流障害などの心臓血管疾患；ならびに慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、移植拒絶反応および移植片対宿主疾患ならびに悪液質などの他の疾患は、本出願の化合物の活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を各々１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤を１日１回、２回または３回投与することで都合よく治療することができる。
認知の強化には（記憶、学習、保持、想起、自覚および判断強化などには）、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．０００１ｍｇから約５０ｍｇ、または１日当たり患者１人につき約０．００５ｍｇから約２．５ｇの投薬レベルが、有用である。あるいは、１日あたり体重１ｋｇにつき本化合物約０．００１ｍｇから約１０ｍｇ、あるいは１日当たり患者１人につき本化合物約０．０５ｍｇから約５００ｍｇの投薬レベル。
単一の剤形を製造するために担体材料と併せることができる活性成分の量は、治療を受ける宿主および個々の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトに経口投与するための調合物は、適切で適便な量の担体材料と配合した約０．００５ｍｇから約２．５ｇの活性薬剤を都合よく含有し得る。単位剤形は、一般には約０．００５ｍｇから約１０００ｍｇの間、典型的には、０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有し、１日に１回、２回または３回投与される。
本明細書で用いられる略語は、下に作表されている意味を有する。下の表にない略語は、特に別段の断りがない限り、通常用いられているような意味を有する。
Figure 2006502104
Figure 2006502104
アルキル基の略語
Figure 2006502104
生物活性を証明するアッセイ
ヒト全血でのＬＰＳおよびＦＭＬＰ誘導ＴＮＦ−αおよびＬＴＢ４アッセイ
全血は、ＰＤＥ−４選択的阻害剤などの抗炎症性化合物の生化学的有効度の研究に適する蛋白質および細胞リッチな環境を提供する。正常な、刺激を受けていないヒト血液は、検出可能なレベルのＴＮＦ−αおよびＬＴＢ４を含有しない。ＬＰＳで刺激すると、活性化した血球が、８時間までＴＮＦ−αを発現及び分泌して、血漿レベルは２４時間安定であり続ける。公表された研究は、ＰＤＥ４の阻害および／または強化されたアデニリルシクラーゼ活性を媒介として細胞内ｃＡＭＰを増加させることによるＴＮＦ−αの阻害が、転写レベルで発生することを示した。ＬＴＢ４合成も細胞内ｃＡＭＰレベルに敏感であり、ＰＤＥ４選択的阻害剤によって完全に阻害され得る。全血に対する２４時間のＬＰＳ刺激の間に生産されるＬＴＢ４はほとんどないので、活性化好中球によるＬＴＢ４合成には、ヒト全血に対する追加のＬＰＳ刺激、その後のｆＭＬＰ攻撃が必要である。従って、同じ血液サンプルを用いることにより、下記の手順によって全血におけるＰＤＥ４活性の二つの代理マーカーに対する化合物の効力を評価することができる。
健康なヒトのボランティア（男性および女性）から静脈穿刺によって新鮮血を採血し、ヘパリン処理した試験管に入れた。これらの被験体は、外見上炎症性状態はなく、採血前少なくとも４日間にＮＳＡＩＤを一切摂取していなかった。５００μＬアリコートの血液をビヒクル（ＤＭＳＯ）２μＬまたは様々な濃度の試験化合物２μＬとともに１５分間３７℃でプレインキュベートした。その後、これにブランクとしてのビヒクル（ＰＢＳ）１０μＬ、またはＬＰＳ １０μＬ（最終濃度１μｇ／ｍＬ、Ｅ．ｃｏｌｉ、血清型０１１１：Ｂ４からの＃Ｌ−２６３０（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；（ＰＢＳ中）０．１％ ｗ／ｖ ＢＳＡ中で希釈したもの）を添加した。３７℃でのインキュベーションの２４時間後、別の１０μＬのＰＢＳ（ブランク）または１０μＬのＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ）を血液に添加し、３０分間３７℃でインキュベートした。その後、その血液を１０μＬのＰＢＳ（ブランク）または１０μＬのｆＭＬＰ（最終濃度１μＭ、＃Ｆ−３５０６（Ｓｉｇｍａ）；（ＰＢＳ中）１％ ｗ／ｖ ＢＳＡで希釈したもの）を用いて１５分間３７℃で攻撃した。それらの血液サンプルを１５００ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離して、血漿を得た。５０μＬアリコートの血漿を２００μＬのメタノールと混合して蛋白質を沈殿させ、上記のように遠心分離した。酵素免疫アッセイキット（Ｃａｙａｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩからの＃５２０１１１）をその製造業者の手順に従って使用して、上清をＬＴＢ４についてアッセイした。ＴＮＦ−αは、ＥＬＩＳＡキット（Ｃｉｓｔｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｉｎｅ Ｂｒｏｏｋ，ＮＪ）を製造業者の手順に従って使用して、（ＰＢＳで）希釈した血漿中でアッセイした。ＩＣ５０値は、約５μＭ未満、有利には約２．５μＭ未満でなければならない。実施例１から１５５のＩＣ５０値は、０．００５μＭから３６μＭの範囲であった。
インビボでの抗アレルギー活性
感作したモルモットによる抗原吸入によって誘導されたＩｇＥ媒介アレルギー性肺炎に対する本発明の化合物の効果について試験した。先ず、軽度のシクロホスファミド誘導免疫抑制条件下、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと併せた抗原の腹腔内注射によって、モルモットをオボアルブミンに感作した。ブースター量の抗原を２および４週間後に投与した。６週間の時点で、動物を、腹腔内投与される抗ヒスタミン薬（メピラミン）に紛れこませながらエーロゾル化オボアルブミンで攻撃した。さらに４８時間後、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行い、そのＢＡＬ液中の好酸球および他の白血球の数をカウントした。炎症性損傷についての組織試験のためにも肺を取り出した。抗原攻撃後４８時間の間の３回までの実施例の化合物の投与（０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与または経口投与）は、好酸球の有意な減少および他の炎症性白血球の蓄積を招いた。
ＳＰＡに基づくＰＤＥ活性アッセイプロトコル
ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰからＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物を９６ウエルプレートで次のようにしてスクリーニングした：
９６ウエルプレート内、３０℃で、試験化合物（２μＬのＤＭＳＯに溶解したもの）を、［２，８−３Ｈ］アデノシン３’，５’−環状ホスフェート（ｃＡＭＰ、１００ｎＭから５０μＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５を含有する１８８μＬの基質バッファに添加した。ヒト組換えＰＤＥ４の添加（〜１０％の生成物を１０分間で生成するように量を調節した）によって、反応を開始させた。１０分後、１ｍｇのＰＤＥ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）の添加によって、反応を停止させた。生じた生成物ＡＭＰをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（登録商標）９６ウエルプレートカウンター（ＥＧ＆Ｇ Ｗａｌｌａｃ Ｃｏ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で定量した。酵素不在の状態でのシグナルをバックグラウンドと定義した。活性１００％は、酵素およびＤＭＳＯの存在下で検出されたシグナルからバックグラウンドを引いたものと定義した。阻害率をそのようにして計算した。ＩＣ５０値は、１０点滴定からの標準４パラメータ／多結合部位方程式を用いる非線形回帰の当てはめで概算した。
実施例１から１５５のＩＣ５０値は、バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から生産されたヒト組換えホスホジエステラーゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合蛋白質を用いて、１００ｎＭのｃＡＭＰで判定した。ＩＣ５０値は、約１０００ｎＭ未満、有利には約２５０ｎＭ未満、さらにいっそう有利には約１００ｎＭ未満であるべきである。実施例１から１５５のＩＣ５０値は、０．０８６ｎＭから１６０ｎＭの範囲であった。
後続の実施例は、本発明のある好ましい実施態様の説明を意図するものであって、本発明の限定を意味するものではない。
特に別段の断りがない限り、実験手順は、次の条件下で行った。すべての操作は、室温または周囲温度 −すなわち、１８から２５℃の範囲の温度− で行った。溶媒の蒸発は、減圧（６００から４０００パスカル：４．５から３０ｍｍＨｇ）下、６０℃以下の浴温でロータリーエバポレータを用いて行った。反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応温度は、説明のためだけに与えられている。融点は、未修正であり、「ｄ」は、分解を示す。与えられている融点は、記載されているとおり調製された材料について得られたものである。多形の結果として、一部の調製では異なる融点を有する材料が単離され得る。すべての最終生成物の構造および純度は、次の手法のうちの少なくとも一つによって保証されている：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析法または微量分析データ。収率は、説明のためだけに示されている。示されている場合には、ＮＭＲデータは、示されている溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定された主診断プロトンについてのデルタ（δ）値の形であり、内部標準物質としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられている。シグナル形について用いられている通常の略語は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．ブロード；などである。加えて、「Ａｒ」は、芳香族シグナルを示す。化学記号は、それらの通常の意味を有する。次の略語も用いられている：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
合成法
本発明の化合物は、下記の一般法に従って調製することができる。反応は、別段の断りが述べられていなければ、典型的には窒素雰囲気下、周囲温度で行われる。ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＯＭＥよびＴｏｌなどの無水溶媒は、工業用グレードである。試薬は、工業用グレードであり、精製は一切しなかった。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０から４００メッシュ）を用いて行われる。
タイプＩの８−アリール−キノリンは、すべて、鈴木カップリングを用いてビアリール部分を形成することによって調製した（図式１および図式２）。典型的な鈴木カップリング反応では、パラジウム触媒を除くすべての試薬を適切な溶媒中で混合する。その後、その混合物を窒素雰囲気下で１５分間還流し、その後、室温に冷却することによって、または真空／窒素の順序を２から３回適用することによって脱気（−Ｏ２）する。その後、パラジウム触媒を添加し、その反応混合物を、ＴＬＣによってモニターして完了するまで、適温で攪拌する。
置換基は、別様に定義されている場合を除き、式Ｉの場合と同じである。タイプＩの化合物（図式Ｉ）は、８−ブロモキノリンＩＩのボロネート類似体をインサイチューで生成し、その後、パラジウムを触媒として適切なビアリールＩＩＩとカップリングさせることによって、二段一反応釜法で調製することができる。
Figure 2006502104
殆どの場合、化合物は、図式２に記載されている二つの手順によって調製した。８−ブロモ−キノリンＩＩとブロモ−フェニル−ボロン酸ＩＶとの鈴木カップリングによって、共通の中間体Ｖにした。後者をタイプＶＩのアリール−スタンナンまたはタイプＶＩＩのボロン酸とカップリングさせて、所望の化合物Ｉを生じることができる。あるいは、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２を触媒とするジボロン酸ピナコールとのカップリング反応によって、アリールブロマイドＶを対応するボロン酸ピナコールＶＩＩＩに転化させることができる。その後、適切な臭化ヘテロアリールＩＸとボロネートＶＩＩＩの鈴木カップリングによって、所望の化合物Ｉが生じることとなる。
Figure 2006502104
タイプＶＩＩのボロン酸は、対応する臭化ヘテロアリールＩＸに対するＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中、低温でのリチウム−ハロゲン交換、その後のボロン酸トリアルキル（Ｂ（ＯＲ）３）の付加によって調製することができる（図式３）。得られたボロン酸ヘテロアリールを酸性条件下で加水分解することによって、所望のボロン酸ＶＩＩが生じることとなる。同様に、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中、低温でのリチウム−ハロゲン交換または脱プロトン化、その後の塩化トリアルキルスタンニル（Ｒ３ＳｎＣｌ）によってタイプＶＩのスタンナンが生じる。
Figure 2006502104
タイプＸの中間体は、図式３ａに例示されているような、エーテル中、低温でのモノリチウム−ハロゲン交換、その後の様々な求電子試薬の付加によって生じることができる。タイプＸＩの中間体は、図式３ａに例示されているような、トルエン中、低温での２位における選択的モノリチウム−ハロゲン置換、その後の様々な求電子試薬の付加によって生じることができる。タイプＸＩＩの中間体は、図式３ａに例示されているような、様々なアルコールおよびメルカプタンのＤＭＦ中で生じたナトリウム塩を用いる選択的求核置換によって調製することができる。
Figure 2006502104
タイプＸＩＶの中間体は、二工程で生じることができ、これは、第一に、エーテル中、低温でリチウム−ハロゲン交換し、その後、１−トリメチルシラニル−２−（２−トリメチルシラニル−エチルジスルファニル）−エタンを付加させて、チオエーテルＸＩＩＩを生じることによる。第二に、ＸＩＩＩにＴＢＡＦを付加させると、チオフェノレートが生成され、求電子試薬ＲＸを付加させることによって、所望の中間体ＸＩＶが生じることとなる。スルホンＸＶを用いて類似の反応を達成することができ、ＴＢＡＦを付加させると、求核性スルフィネートが生じることとなる。
Figure 2006502104
ＸＶＩＩＩなどの中間体は、立体障害エステルＸＶＩＩから調製される。リチウムイソプロピル−シクロヘキシルアミン（１当量）を用いる脱プロトン化、その後のＭｅＩの付加によって、モノアルキル化類似体が生じる。同手順を数回繰り返すことによって、最終的に所望のエステルＸＶＩＩＩが得られることとなる。シクロプロピルエステルＸＸは、ジアゾメタンを用いる、パラジウムを触媒とするシクロプロパン化によって調製することができる。
Figure 2006502104
以下の化合物の調製に使用したすべての中間体は、市販されており、または文献に従って調製される。表１にあるキノリン中間体は、下記の手順を用いて調製した。
Figure 2006502104
Figure 2006502104
キノリン１
８−ブロモ−６−イソプロピル−キノリン
キノリン１の調製は、国際特許公開公報第９４／２２８５２号に記載されている。
キノリン２
８−ブロモ−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
工程１：８−ブロモ−６−メタンスルホニルメチル−キノリン
ＤＭＦ中の、国際特許公開公報第９４／２２８５２号に記載の６−ブロモメチル−８−ブロモキノリン（１．０当量）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．４当量）添加した。一晩、室温で攪拌した後、その混合物をＨ２Ｏで反応停止させて、１時間攪拌した。得られた沈殿を濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物を得た。
工程２：キノリン２
０℃でＴＨＦ（０．２Ｍ）中の工程１からの８−ブロモ−６−メタンスルホニルメチル−キノリン（１当量）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１．３当量）を３０分かけて添加した。０℃で０．５時間後、ＭｅＩ（１．６当量）を添加し、その反応混合物を０℃で２時間攪拌した。二回目分のカリウムｔ−ブトキシド（１．３当量）を３０分かけて添加し、その後、ＭｅＩ（１．６当量）を添加した。その最終混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中で激しく攪拌し、濾過によって表題化合物を薄黄色の固体として単離した。
キノリン３
８−（３−ブロモ−フェニル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
ＤＭＥ（０．２Ｍ）中のキノリン２（１．０当量）、３−ブロモフェニルボロン酸（１．０５（当量）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、３．６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３当量）の混合物を８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、激しく攪拌しながら水で希釈した。得た沈殿を濾過して、乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；２：３）およびＥｔ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２（１０：１）の混合物中での攪拌によって、濾過後に表題化合物を淡黄色の固体として得た。
キノリン４
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−キノリン
ＤＭＦ（０．１４Ｍ）中のキノリン３（１．０当量）、ピナコールジボランエステル（１．４当量）およびＫＯＡｃ（３．５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０３当量）の混合物を６０℃で２４時間攪拌した。別量のピナコールジボラン（０．３当量）、ＫＯＡｃ（１．０５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０ｌ当量）を添加し、その混合物を６０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で希釈した。有機相を水（３ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；９：１）およびＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１０：１）中での攪拌によって、表題化合物を白色の固体として得た。
８−ビフェニル−３−イル−６−イソプロピル−キノリン
Figure 2006502104
 −７８℃でＥｔ２Ｏ（０．１Ｍ）中のキノリン１（１．０当量）の溶液に、ｓ−ＢｕＬｉ（１．０当量）を滴下添加した。その混合物を１５分間攪拌し、その後、ボロン酸トリイソプロピル（１．１当量）を添加した。その最終混合物を室温に温めて、濃縮した。残渣に、Ｔｏｌ：ＥｔＯＨ（１：１、０．２Ｍ）中の３−ブロモ−１，１’−ビフェニル（１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ；３．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。その混合物を８０℃で１２時間攪拌し、室温に冷却して、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１）によって、表題化合物を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，６Ｈ）。
１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−１−フェニル−エタノール
Figure 2006502104
 工程１：１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−エタノン
ｎ−プロパノール（０．２Ｍ）中のキノリン３（１．０当量）、（３−アセチル−フェニル）−ボロン酸（１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０５当量）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、ブラインに注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０分かけてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１から１：９）によって表題化合物を黄色の固体として得た。
工程２：実施例２
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の工程１からの１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−エタノン（１．０当量）の溶液にＣｅＣｌ３（１．１当量）を添加した。その混合物を１５分間超音波浴に入れて、−７８℃に冷却し、その後、臭化フェニルマグネシウムを添加した（５．０当量）。その最終混合物を１２時間、−２０℃で攪拌し、ＮａＨＣＯ３に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０分かけてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１から１：９）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
８−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
Figure 2006502104
 ＤＭＥ（０．２Ｍ）中のキノリン４（１．０当量）、２−ブロモ−３−クロロ−チオフェン（２．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量；Ｈ２Ｏ中２Ｍ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０５当量）の混合物を８０℃で１２時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０分かけてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１から１：９）によって表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｔ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）。
８−（３−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
Figure 2006502104
 ＤＭＥ（０．１Ｍ）中のキノリン３（１．０当量）、２−ベンゾフランボロン酸（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量；Ｈ２Ｏ中２Ｍ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）の混合物を８０℃で１２時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０分かけてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１から１：９）によって表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．７５−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）。
｛４−フルオロ−３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−メタノール
Figure 2006502104
 工程１：５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアルコール
ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．０当量）を少しずつ添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニルボロン酸
−７８℃でＴＨＦ（０．１Ｍ）中の工程１からの５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアルコール（１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．２当量）を滴下添加した。その混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、その後、ボロン酸トリイソプロピル（２．２当量）を添加した。その最終混合物をゆっくりと室温に温めて、１時間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）で反応停止させた。１時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（９０：９：１）中で１２時間攪拌することによって、表題化合物を得、それを濾過により白色の固体として単離した。
工程３：実施例５
出発原料として工程２からの４−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例４に記載の手順に従って調製した。表題化合物を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｔ，ＯＨ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ）。
２−（６−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 2006502104
 工程１：２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
−７８℃でＥｔ２Ｏ（０．２Ｍ）中の２，６−ジブロモピリジン（１．０当量）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０５当量）を滴下添加した。その混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、その後、アセトン（１．５当量）を添加した。その最終混合物をさらに１５分間−７８℃で攪拌して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応停止させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として生じ、それをそのまま用いた。
工程２：実施例６
ｎ−プロパノール（０．１Ｍ）中のキノリン４（１．０当量）、２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５当量；Ｈ２Ｏ中２Ｍ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）およびＰＰｈ３（０．１５当量）の混合物を８０℃で１５分間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、水に注入してＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｔｏｌ：Ａｃｅ；９：１）によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．５３（ｔ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｓ，ＯＨ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：２−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリジン
ＤＭＳＯ（０．３Ｍ）中の２，６−ジブロモピリジン（１．０当量）の溶液にメチル硫化ナトリウム（１．１当量）を添加した。その混合物を２日間、室温で攪拌し、その後、水に注入した。得た沈殿を濾過して取り出し、濾液をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た。
工程２：６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−キノリン
出発原料として２−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリジンを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。表題化合物は、淡黄色の固体として得た。
工程３：実施例７
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２：１：１）中の工程２からの６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−キノリン（１．０当量）の溶液にオキソン（２．２当量）を添加した。その混合物を１２時間攪拌し、水に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｔｏｌ：Ａｃｅ；４：１）によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．５５（ｔ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．３０−８．２０（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）。
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：３−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリジン
ＤＭＳＯ（０．３Ｍ）中の３，６−ジブロモピリジン（１．０当量）の溶液にメチル硫化ナトリウム（１．１当量）を添加した。その混合物を２日間、室温で攪拌し、その後、水に注入した。得た沈殿を濾過して、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン
出発原料として３−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリジンを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。表題化合物は、淡黄色の固体として得た。
工程３：実施例８
出発原料として６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリンを用いたこと以外は実施例７の工程３に記載の手順に従って調製した。表題化合物は、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．０８（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）。
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（５−メタンスルホニル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：（５−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−ボロン酸
−７８℃でＥｔ２Ｏ（０．１Ｍ）中の３，５−ジブロモピリジン（１．０当量）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０５当量）を滴下添加した。その混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、その後、二硫化ジメチル（１．０当量）を添加した。その混合物を１５分間攪拌し、二回目分のｎ−ＢｕＬｉ（１．０５当量）を添加した。１時間、−７８℃で攪拌した後、ボロン酸トリイソプロピル（１．５当量）を添加した。その最終混合物をゆっくりと室温に温めて、１２時間攪拌した。ＨＣｌの水溶液（１Ｍ）をｐＨが５になるまでゆっくりと添加した。得た沈殿を濾過して、表題化合物を白色の固体として生じ、それをそのまま用いた。
工程２：６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（５−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン
出発原料として（５−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−ボロン酸を用いたこと以外は実施例４に記載の手順に従って調製した。反応が完了（４時間）したら、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により淡黄色の固体として単離した。
工程３：６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン
出発原料として工程２からの６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（５−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリンを用いたこと以外は実施例７の工程３に記載の手順に従って調製した。純物質を得るために、フラッシュクロマトグラフィーは必要なかった。
工程４：実施例９
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン（１．０当量）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１．３当量）を添加した。その混合物を室温で１２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈したＣａ（ＯＨ）２（０．７当量）で反応停止させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；９：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．７４（ｔ，１Ｈ），８．５４（ｔ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）。
８−（４’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−３−イル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−メタノール
出発原料として（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ボロン酸を用いたこと以外は実施例４に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：８−（４’−ブロモメチル−ビフェニル−３−イル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
ＡｃＯＨ（０．３Ｍ）中の工程１からの｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−メタノール（１．０当量）の溶液にＨＢｒ（４８％、９．５当量）を添加した。その混合物を８０℃で１２時間攪拌し、室温に冷却して、１０当量のＮａＯＨを含有する冷水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。
工程３：実施例１０
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の８−（４’−ブロモメチル−ビフェニル−３−イル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン（１．０当量）の溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（１．３当量）を添加した。その混合物を室温で２時間攪拌し、水に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ；１：４）およびＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ（１：７：２）中での攪拌によって、濾過後、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）。
Ｎ−シクロプロピル−３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−アクリルアミド
Figure 2006502104
 工程１：３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−カルバルデヒド
出発原料として（３−ホルミル−フェニル）−ボロン酸を用いたこと以外は実施例４に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；９：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−アクリル酸
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の工程１からの３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−カルバルデヒド（１．０当量）
および（ジメトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル（１．１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．１当量；ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。その最終混合物を３時間、室温で攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；９：１）によって、表題化合物の対応するメチルエステルを黄色の固体として得た。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１）中のそのメチルエステルの溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３．０当量）を添加した。その最終混合物を４時間、室温で攪拌し、ＡｃＯＨで中和して、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：実施例１１
ＣＨ２Ｃｌ２中の工程２からの３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−アクリル酸（１．０当量）、ＥＤＣＩ（１．３当量）、ＤＭＡＰ（２．０当量）およびシクロプロピルアミン（１０．０当量）の混合物を１２時間、室温で攪拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，ＮＨ），６．７（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ），０．５２（ｍ，２Ｈ）。
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン
−７８℃でＥｔ２Ｏ（０．２Ｍ）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（１．０当量）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）を滴下添加した。得られた有機懸濁液を１５分間、−７８℃で攪拌し、その後、ボロン酸トリイソプロピル（１．８当量）を添加して、その最終混合物を０℃に温め、１時間攪拌した。その反応混合物をＴｏｌで希釈したＭｅＯＨで反応停止させ、濃縮した。ＤＭＥ（０．２Ｍ）中のその残渣に、キノリン３（０．３５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．７当量；２Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１当量）を添加した。その混合物を８０℃で４時間攪拌し、室温に冷却して、水に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｔｏｌ：Ａｃｅ；４：１）によって、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
工程２：実施例１２
出発原料として工程１からの６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリンを用いたこと以外は実施例９の工程４に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；９：１）によって、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ）。
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−キノリン
ｎ−プロパノール（０．１Ｍ）中のキノリン３（１．０当量）、ピリジン−４−イル−ボロン酸（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量；Ｈ２Ｏ中２Ｍ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）の混合物を８０℃で４時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、水に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：実施例１３
出発原料として工程１からの６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−キノリンを用いたこと以外は実施例９の工程４に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；４：１）によって、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）。
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−キノリン
出発原料としてピリジン−３−イル−ボロン酸を用いたこと以外は実施例１３の工程１に記載の手順に従って調製した。
工程２：実施例１４
出発原料として工程１からの６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−キノリンを用いたこと以外は実施例９の工程４に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）。
８−｛３−［６−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：５−ブロモ−２−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピリジン
０℃でＤＭＦ（０．２Ｍ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．０当量）および（４−フルオロ−フェニル）−メタンチオール（１．２当量）の溶液に、ＮａＨ（１．３当量）を少しずつ添加した。その混合物を１時間、室温で攪拌し、水に注入して、Ｅｔ２Ｏで抽出した。併せた有機抽出物を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１）によって、表題化合物を黄色の固体として得た。
工程２：５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−ピリジン
出発原料として５−ブロモ−２−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピリジンを用いたこと以外は実施例７の工程３に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：実施例１５
出発原料として５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−ピリジンを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。その反応混合物を２時間、８０℃で攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｔｏｌ：Ａｃｅ；９：１）によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．２０（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）。
２−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 2006502104
 工程１：２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
−７８℃でＴｏｌ（０．１Ｍ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．０当量）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０７当量）を滴下添加した。その混合物を−７８℃で３時間攪拌し、その後、アセトン（１．２当量）を添加した。その最終混合物をさらに２時間、−７８℃で攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、Ｔｏｌ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：２−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
出発原料として２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オールを用いたこと以外は実施例９の工程４に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：実施例１６
出発原料として２−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オールを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）およびＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（９：１）中での攪拌によって、濾過後、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，ＯＨ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
Ｎ−シクロプロピル−３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−プロピオンアミド
Figure 2006502104
 工程１：３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
Ｔｏｌ（０．１Ｍ）中の実施例１１の工程２からの３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−アクリル酸メチルエステル（１．０当量）の溶液にベンゼンスルホニルヒドラジド（３．８当量）を添加した。その混合物を１００℃で１２時間攪拌し、室温に冷却して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；８．５：１．５）によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１、０．２Ｍ）中の工程１からの３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（１．０当量）の溶液にＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ；４．０当量）を添加した。その混合物を１２時間、室温で攪拌し、ＡｃＯＨ（２０当量）で反応停止させて、ＮＨ４ＯＡｃ飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２中での結晶化によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：実施例１７
出発原料として工程２からの３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸を用いたこと以外は実施例１１の工程３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，ＮＨ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ）。
｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−ホスホン酸ジエチルエステル
Figure 2006502104
 出発原料として（３−ブロモ−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステルを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。反応が完了（１時間）したら、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって淡黄色の固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．５５（ｍ，６Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，６Ｈ）。
５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2006502104
 工程１：２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン
トルエン（０．３Ｍ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．０当量）、ベンジルアルコール（１．３当量）、ＫＯＨ（２．４当量）およびＤＢ−１８−Ｃ−６（０．０５当量）の混合物を３時間還流させ、その後、一晩、室温で攪拌した。その混合物を濃縮し、水に注入して、Ｔｏｌ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ中での再結晶によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：８−［３−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
出発原料として２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジンを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。反応が完了（１時間）したら、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｔｏｌ：Ａｃｅ；９：１）によって淡黄色の固体として単離した。
工程３：実施例１９
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中の工程２からの８−［３−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン（１．０当量）の溶液に、同量のＴＦＡを添加した。その混合物を７２時間攪拌し、濃縮して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９５：５）によって、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，ＮＨ），７．６３−７．５３（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ）。
２−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール
Figure 2006502104
 工程１：２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール
−３０℃でＥｔ２Ｏ（０．３Ｍ）中の５−ブロモニコチン酸エチルエステル（１．０当量）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（２．７当量；Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を添加した。その混合物を２時間還流させ、ＮａＨ２ＰＯ４の０．５Ｍ水溶液に注入し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２；２：１：２）によって表題化合物を黄色の油として得た。
工程２：２−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール
出発原料として２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オールを用いたこと以外は実施例９の工程４に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ；９：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：実施例２０
出発原料として２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジンを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。反応が完了（１時間）したら、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；８．５：１．５）によって淡黄色の固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，ＯＨ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アクリルアミド
Figure 2006502104
 工程１：３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−カルバルデヒド
出発原料として（４−ホルミル−フェニル）−ボロン酸を用いたこと以外は実施例４に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸
出発原料として工程１からの３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１１の工程２に記載の手順に従って調製した。Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ（８：２）中での攪拌によって、濾過後、表題化合物を得た。
工程３：３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸４−ニトロ−フェニルエステル
出発原料として３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸および４−ニトロ−フェノールを用いたこと以外は実施例１１の工程３に記載の手順に従って調製した。Ｅｔ２Ｏ中での攪拌によって、濾過後、表題化合物を得た。
工程４：実施例２１
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミン（１．５当量）の溶液にｔ−ＢｕＯＮａ（１．５当量）を添加した。その混合物を１５分間攪拌し、その後、３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸４−ニトロ−フェニルエステル（１．０当量）添加した。その最終混合物を１２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０分間で、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１から１：９）によって表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，７Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）。
３−ヒドロキシ−１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−３−メチル−ブタン−２−オン
Figure 2006502104
 工程１：１−（３−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オン
ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中の１，３−ジブロモベンゼン（１．０当量）、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オン（１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０４当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１．１当量）の混合物を６０℃で２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって表題化合物を油として得た。
工程２：実施例２２
出発原料として工程１からの１−（３−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。反応が完了（１時間）したら、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；１：１から３：７）によって淡黄色の固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，２Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
Ｎ−シクロプロピル−５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ニコチンアミド
Figure 2006502104
 工程１：５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
出発原料として５−ブロモ−ニコチン酸を用いたこと以外は実施例１１（工程３）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１−オキシ−ニコチンアミド
出発原料として工程１からの５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミドを用いたこと以外は実施例９（工程４）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；９：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：実施例２３
出発原料として工程２からの５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１−オキシ−ニコチンアミドを用いたこと以外は実施例６（工程２）に記載の手順に従って調製した。反応が完了（１時間）したら、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；４：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，ＮＨ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，２Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。
８−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：［５−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−ボロン酸
−６５℃でＥｔ２Ｏ（０．１８Ｍ）中の３，５−ジブロモピリジン（１．０当量）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１５当量）を滴下添加した。その混合物を３０分間攪拌し、その後、１−トリメチルシラニル−２−（２−トリメチルシラニル−エチルジスルファニル）−エタン（１．１５当量）を添加した。得られた淡橙色の溶液を−６５℃で２０分間攪拌した。その後、二回目分のｎ−ＢｕＬｉ（１．１５当量）を添加した。４５分間攪拌した後、ボロン酸トリイソプロピル（１．１５当量）を添加した。その最終混合物をゆっくりと温めて、室温で１２時間攪拌し、ｐＨ＝５までＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することで反応停止させて、３０分間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）に注入した。水性相をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝５に中和し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−キノリン
ＤＭＥ（０．２Ｍ）中のキノリン３（１．０当量）、［５−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−ボロン酸（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量；Ｈ２Ｏ中２Ｍ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０６当量）の混合物を、８０℃で２．５時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、水に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；３：７）およびＨｅｘ：Ｅｔ２Ｏ（１：１）中での攪拌によって、濾過後、表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−キノリン
出発原料として工程２からの６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−キノリンを用いたこと以外は実施例７（工程３）に記載の手順に従って調製した。反応（４時間）および処理が完了したら、表題化合物（白色の固体）を単離し、一切精製せずに用いた。
工程４：６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［１−オキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−キノリン
出発原料として工程３からの６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−キノリンを用いたこと以外は実施例９（工程４）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ；９５：５）およびＥｔ２Ｏ中での攪拌によって、濾過後、表題化合物を白色の固体として得た。
工程５：実施例２４
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の工程４からの６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［１−オキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−キノリン（１．０当量）の溶液に、フッ化テトラメチル−アンモニウム（２．４当量）を添加した。その混合物を１時間攪拌し、その後、臭化４−フルオロベンジル（１．３当量）を添加した。その最終混合物を１時間攪拌し、水に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ；９５：５）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９７（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５−（ｄｄ，２Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）。
５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
Figure 2006502104
 工程１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１；０．２Ｍ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０当量）（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９７，２７，５１５参照）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ；３．０当量）を添加した。その混合物を１２時間攪拌し、濃縮して、真空下で乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）で希釈して、塩化オキサリル（８．０当量）を添加し、その混合物を３時間攪拌して、濃縮し、真空下で乾燥させて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）で希釈した。シクロプロピルアミン（１０当量）を添加し、その混合物を２時間攪拌して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；９：１）によって表題化合物を黄色の固体として得た。
工程２：５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
出発原料として工程１からの５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いたこと以外は実施例９（工程４）記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；９：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：実施例２５
出発原料として工程２からの５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いたこと以外は実施例６（工程２）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．１８（ｄ，ＮＨ），８．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メトキシメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド
−７８℃でＴｏｌ（０．１Ｍ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．０当量）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．０５当量）を添加した。その混合物を２時間、−７８℃で攪拌し、その後、ＤＭＦ（３．０当量）を添加した。その最終混合物を１２時間、−７８℃で攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を用いて反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１）によって表題化合物を油として得た。
工程２：（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール
−７８℃でＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１：１；０．２Ｍ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（１．０当量）の溶液にＮａＢＨ４（４．０当量）を添加した。その混合物を２時間、−７８℃で攪拌し、過剰のＡｃＯＨで反応停止させて、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）に注入し、１５分間攪拌して、ＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨ＝７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を油として得た。
工程３：（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．０当量）の溶液に過酢酸（３．０当量）を添加した。その混合物を１２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝７に中和した。有機相をデカントし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮すると、表題化合物が白色の固体として結晶化し、それを濾過によって単離した。
工程４：５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリジン１−オキシド
ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１，０．２Ｍ）中の（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．０当量）の溶液にｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；１．１当量）を添加した。その混合物を１時間攪拌して、−７８℃に冷却し、その後、ＭｅＩ（１．１当量）を添加した。その最終混合物を室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物と出発原料（２０％）の混合物を得た。それをそのまま用いた。
工程５：実施例２６
ｎ−プロパノール（０．２Ｍ）中のキノリン４（１．２当量）、５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリジン１−オキシド（１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０５当量）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ；２．５当量）の混合物を８０℃出４時間攪拌した。その混合物を冷却し、ブラインに注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；９：１）によって表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ）。
２−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−３−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 2006502104
 工程１：２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジン
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン（１．０当量）をＨＢｒ水溶液（４８％；１．０Ｍ）に少しずつ添加した。その混合物を１時間、室温で攪拌し、その後、−２０℃に冷却した。臭素（２．８当量）を滴下添加し、続いてＮａＮＯ２の水溶液（１．０Ｍ；２．７当量）を添加した。その最終混合物を室温に温めて、２時間攪拌した。その混合物を冷却して−２０℃に戻し、その後、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ；３．０当量）を１時間かけて１滴ずつ添加した。その最終混合物を室温に温めて、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。
工程２：２−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
出発原料として工程１からの２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジンを用いたこと以外は実施例１６（工程１）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：２−（５−ブロモ−３−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
出発原料として工程２からの２−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オールを用いたこと以外は実施例９（工程４）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程４：実施例２７
出発原料として工程３からの（５−ブロモ−３−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オールを用いたこと以外は実施例６（工程２）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５３（ｓ，ＯＨ），９．００（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ）。
１，１−ジフルオロ−１−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イルスルファニル）−プロパン−２−オール
Figure 2006502104
 工程１：ジフルオロ−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル
出発原料として実施例２４（工程２）からの６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−キノリンおよびブロモ−ジフルオロ−酢酸エチルエステルを用いたこと以外は実施例２４（工程５）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；１：４）およびＨｅｘ：Ｅｔ２Ｏ中での攪拌によって、濾過後、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：実施例２８
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中の工程１からのジフルオロ−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル（１．０当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．０当量；Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を添加した。その混合物を室温に温めて、１２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（０．２Ｍ）に溶解し、その後、ＮａＢＨ４（３．０当量）を添加した。その混合物を２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；１：９）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．３５−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）。
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（１−オキシ−キノリン−３−イル）−フェニル］−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：３−ブロモ−キノリン１−オキシド
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中の３−ブロモ−キノリン（１．０当量）の溶液に過酢酸（２．０当量）を添加した。その混合物を１２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈｅｘからの結晶化によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：実施例２９
出発原料として３−ブロモ−キノリン１−オキシドを用いたこと以外は実施例６（工程２）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；９５：５）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９９（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）。
１−イソプロピル−３−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−尿素
Figure 2006502104
 工程１：１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−尿素
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（１．０５当量）の溶液に、ＤＢＵ（１．０当量）を添加し、続いてイソプロピルイソシアネートを添加した。その混合物を１２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。アセトンからの結晶化によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：１−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−尿素
出発原料として工程１からの１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−尿素を用いたこと以外は実施例２９（工程１）に記載の手順に従って調製した。アセトンからの結晶化によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：実施例３０
出発原料として工程２からの１−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−尿素を用いたこと以外は実施例６（工程２）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；９：１）およびアセトン中での攪拌によって、濾過後、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０５（ｓ，ＮＨ），８．９８（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（３−メチル−［１， ２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１；０．１Ｍ）中の３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ベンズアルデヒド（１．０当量）（国際公開公報第０１４６１５１号参照）の溶液に、ＮａＣＮ（１．８当量）、ＭｎＯ２（８．０当量）およびＡｃＯＨ（０．０５当量）を添加した。その混合物を１２時間攪拌し、セライトで濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−安息香酸
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の工程１からの３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−安息香酸メチルエステルの溶液（１．０当量）に、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ；３．０当量）を添加した。その混合物を５時間、６０℃で攪拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いてｐＨ＝５に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ（１：１）中での攪拌によって、濾過後、表題化合物を得た。
工程３：実施例３１
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の工程２からの−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−安息香酸の溶液（１．０当量）に、ＣＤＩ（２．０当量）およびＮ−ヒドロキシ−アセトアミジン（２．０当量）を添加した。その混合物を１時間、室温で攪拌し、その後、１２時間、１２０℃で攪拌した。混合物を冷却し、水に注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０分間で、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１から１：９）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）。
８−（３−｛５−［ジフルオロ−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルスルファニル］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：ジフルオロ−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イルスルファニル）−酢酸
出発原料として実施例２８（工程１）からのジフルオロ−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イルスルファニル）−酢酸エチルエステルを用いたこと以外は実施例３１（工程２）に記載の手順に従って調製した。
工程２：実施例３２
出発原料として工程１からのジフルオロ−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イルスルファニル）−酢酸を用いたこと以外は実施例３１（工程３）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；１：４）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．０７（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，２Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）。
Ｎ−シクロプロピル−３−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド
Figure 2006502104
 工程１：５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド
−７８℃でＥｔ２Ｏ（０．１Ｍ）中の３，５−ジブロモピリジン（１．０当量）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．０５当量）を添加した。その混合物を３０分間、−７８℃で攪拌し、その後、ＤＭＦ（３．０当量）を添加した。その最終混合物を室温に温めて、３時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を用いて反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって表題化合物を油として得た。
工程２：３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸
出発原料として工程１からの５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１１（工程２）に記載の手順に従って調製した。
工程３：３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アクリルアミド
出発原料として工程２からの３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸を用いたこと以外は実施例１１（工程３）に記載の手順に従って調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中での結晶化によって、表題化合物を得た。
工程４：実施例３３
出発原料として工程３からの３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アクリルアミドを用いたこと以外は実施例６（工程２）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ；９：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，ＮＨ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−シクロプロピル−２−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
Figure 2006502104
 工程１：２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド
出発原料として（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸を用いたこと以外は実施例１１（工程３）に記載の手順に従って調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中での結晶化によって、表題化合物を得た。
工程２：実施例３４
出発原料として工程１からの２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミドを用いたこと以外は実施例６（工程２）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ；９：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｓ，ＮＨ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ）。
（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2006502104
 工程１：（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノール
−７８℃でＴｏｌ（０．１Ｍ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．０当量）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．０５当量）を添加した。その混合物を２時間、−７８℃で攪拌し、その後、４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．１当量）を添加した。その最終混合物を０℃に温めて、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１から３：２）およびＨｅｘ：Ｅｔ２Ｏ中での攪拌によって、濾過後、表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
ＥｔＯＡｃ（０．２Ｍ）中の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノール（１．０当量）の溶液にＭｎＯ２（３．０当量）を添加した。その混合物を１時間攪拌して、セライトで濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：実施例３５
出発原料として工程２からの（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノンを用いたこと以外は実施例６（工程２）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１から１：４）によって表題化合物を泡沫として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．０８（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２６−８．１９（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）。
８−［３−（４−クロロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：４−クロロ−３−トリブチルスタンナニル−ピリジン
−７８℃でＴＨＦ（０．２Ｍ）中のＬＤＡ（１．２当量）の溶液に４−クロロ−ピリジン（１．０当量）を添加した。その混合物を１．５時間、−７８℃で攪拌し、その後、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（１．５当量）を添加した。その最終混合物をゆっくりと室温に温めて、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９５：５）によって表題化合物を油として得た。
工程２：８−［３−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
ジオキサン（０．１Ｍ）中のキノリン３（１．０当量）、４−クロロ−３−トリブチルスタンナニル−ピリジン（２．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０５当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）の混合物を１２時間還流させて、室温に冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９９：１）によって表題化合物をベージュ色の泡沫として得た。
工程３：実施例３６
出発原料として工程２からの８−［３−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリンを用いたこと以外は実施例９（工程４）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９５：５）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）。
８−［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−６− （１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
Figure 2006502104
 工程１：６−ブロモ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０当量）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，６４２１参照）の溶液にＮａＨ（１．４当量）を添加した。その混合物を３０分間攪拌し、その後、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．０当量）を添加した。その最終混合物を２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を水（３ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって表題化合物を泡沫として得た。
工程２：６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−６−イル］−フェニル｝−キノリン
出発原料として工程１からの６−ブロモ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いたこと以外は実施例６（工程２）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；２：１から１：１）によって表題化合物を泡沫として得た。
工程３：実施例３７
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の工程２からの６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−フェニル］−キノリン（１．０当量）、ＴＢＡＦ（２．０当量）およびエチレンジアミン（１．５当量）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。その混合物を冷却し、水で希釈して、濾過した。得られた固体をアセトン中で攪拌して、濾過後、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ）。
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−｛５−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−１−オキシ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アクリルアミド
Figure 2006502104
 工程１：８−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
−７８℃でＥｔ２Ｏ（０．１Ｍ）中の３，５−ジブロモ−ピリジン（１．２当量）の溶液に、ｓ−ＢｕＬｉ（１．０５当量）を滴下添加した。その混合物を３０分間攪拌し、その後、ボロン酸トリイソプロピル（１．５当量）を添加した。その最終混合物を室温に温めて、イソプロパノールで希釈し、濃縮した。ｎ−プロパノール（０．１Ｍ）中のその残渣にキノリン３（１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ；３．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）およびＰＰｈ３（０．１５当量）を添加した。その混合物を８０℃で２時間攪拌し、室温に冷却して、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；１：１から０：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：８−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
出発原料として工程１からの８−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリンを用いたこと以外は実施例９（工程４）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ；４：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：３−（３−｛５−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−１−オキシ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アクリル酸
出発原料としてボロン酸３−（２−カルボキシ−ビニル）フェニルおよび工程２からの８−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリンを用いたこと以外は実施例６（工程２）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ；９：１）およびＣＨ２Ｃｌ２：Ｈｅｘ中での攪拌によって、濾過後、表題化合物を白色の固体として得た。
工程４：実施例３８
出発原料として工程３からの−（３−｛５−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−１−オキシ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アクリル酸を用いたこと以外は実施例１１（工程３）に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ；４：１）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ ｓ，ＮＨ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ）。
８−［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
Figure 2006502104
 １，４−ジオキサン（０．２Ｍ）中のキノリン４（１．０当量）、２，３−ジクロロ−ピラジン（３．０当量）、Ｐｄ（ＩＭｅｓ）２（０．０５当量）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、３．５当量）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。その混合物を室温に冷却して、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）。
８−（３−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
Figure 2006502104
 出発原料として５−ブロモ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，２３３）を用いたこと以外は実施例３に記載の手順に従って調製した。その反応混合物を１２時間、８０℃で攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（２０分間で、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ ５から５０％）およびＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ中での結晶化によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）。
Ｎ−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2006502104
 工程１：Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（１．０当量）、Ｎｅｔ３（１．２当量）の溶液にＡｃＣｌ（１．２当量）を添加した。その混合物を１時間、室温で攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；８５：１５）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程２：Ｎ−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
出発原料として工程１からのＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを用いたこと以外は実施例９の工程４に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を白色の固体として得た。
工程３：実施例４１
出発原料として工程２からのＮ−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。その反応混合物を１．５時間、９０℃で攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ；８５：１５）によって表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１０．１５（ｓ，ＮＨ），８．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．４９−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）。
２−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2006502104
 工程１：トランス−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のＥ−３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリル酸エチルエステルおよびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）の溶液に、反応が完了するまで、ＣＨ２Ｎ２を少しずつ添加した。アリコートのＮＭＲによってその反応をモニターした。得られた混合物を濃縮し、セライトで濾過して、表題化合物を油として得た。
工程２：トランス−２−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
出発原料として工程２からの２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。その反応混合物を２時間、１００℃で攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；３：２）によって表題化合物を泡沫として得た。
工程３：実施例４２
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１；０．２Ｍ）中の工程１からの２−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ；２．０当量）を添加した。その混合物を１２時間、室温で攪拌し、１０％ＨＣｌで反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ中での結晶化によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ）。
下記手順によって実施例４２のエナンチオマーを単離した。
工程４：Ｅ−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イル−プロペノン
トルエン（０．２Ｍ）中のＥ−３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリル酸（１．０当量）の溶液に、ＣＤＩ（１．５当量）を添加した。その混合物を３時間、室温で攪拌した。得た沈殿を濾過によって単離して、表題化合物を白色の固体として得た。
工程５：Ｅ−３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリロイル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨ３ＣＮ（０．２Ｍ）中の工程４からの３−（４−ブロモ−フェニル）−１−イミダゾール−１−イル−プロペノン（１．０５当量）、（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１．２当量）の混合物を一晩還流した。得られた混合物を室温に冷却し、シリカゲルのパッドを用いて濾過し、濃縮した。Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ中での結晶化によって、表題化合物を白色の固体として得た。
工程６：トランス−３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の工程５からのＥ−３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリロイル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンおよびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）の溶液に、反応が完了するまで、ＣＨ２Ｎ２を少しずつ添加した。アリコートのＮＭＲによって、その反応をモニターした。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；３：２）によって、二つの別個のジアステレオマーを得た。各ジアステレオマーを工程２および工程３に記載した手順に付して、実施例４２の（＋）および（−）エナンチオマーを得た。
２−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−２−メチル−プロピオン酸
Figure 2006502104
 工程１：２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の（４−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．０当量）の溶液にＭｅＩ（２０当量）を添加し、続いてＮａＨ（２．２当量）を少しずつ添加した。その混合物を２時間攪拌した。追加量のＮａＨ（１．１当量）を添加した。その最終混合物を１２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を水（３ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９５：５）によって表題化合物を泡沫として得た。
工程２：３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
出発原料として工程１からの２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。その反応混合物を２時間、７０℃で攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；３：２）によって表題化合物を泡沫として得た。
工程３：実施例４３
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１；０．２Ｍ）中の工程１からの３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル（１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ；５．０当量）を添加した。その混合物を４時間、６０℃で攪拌し、ＡｃＯＨ（２０当量）で反応停止させて、ブラインに注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ中での結晶化によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。
１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2006502104
 工程１：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（Ｏｒｇ Ｐｒｅｐ．ａｎｄ Ｐｒｏｃ．，１９９５，２７，３５５参照）
（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル（１．０当量）、１−ブロモ−２−クロロ−エタン（１．６当量）、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（０．０３当量）および５０％ＮａＯＨ水溶液（６当量）の混合物を１２時間、６０℃で攪拌した。得られた混合物を水に注入し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を５％ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９５：５）によって表題化合物を泡沫として得た。
工程２：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中の工程１からの−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルの溶液に、２５％ＮａＯＨ（１０当量）を添加した。その混合物を６時間、１００℃で攪拌し、ＡｃＯＨ（２０当量）で反応停止させて、ブラインに注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、ＴＬＣによりエステル化が完了するまでジアゾメタンを少しずつ添加した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９：１）によって表題化合物を無色の油として得た。
工程３：１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
出発原料として工程２からの１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。その反応混合物を２時間、７０℃で攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；２：１）によって表題化合物を泡沫として得た。
工程４：実施例４４
出発原料として工程３からの１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを用いたこと以外は実施例４３の工程３に記載の手順に従って調製した。Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ中での結晶化によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄｄ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，２Ｈ）。
３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
Figure 2006502104
 工程１：３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
−７８℃でＴＨＦ（２．０Ｍ）中のシクロヘキシル−イソプロピル−アミン（１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．９５当量）を滴下添加した。その混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、その後、ＴＨＦ（５．０Ｍ）中の酢酸ｔ−ブチルエステル（１．０当量）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。その後、ＴＨＦ（５．０Ｍ）中の臭化４−ブロモベンジル（０．９当量）の溶液を滴下添加し、その最終混合物をゆっくりと室温に温めて、１２時間攪拌した。冷ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で反応を停止させ、水で希釈して、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨＣｌ（１Ｍ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣を真空下で蒸留（９５℃、０．４ｍｍＨｇ）して、表題化合物を無色の油として得た。
工程２：３−（４−ブロモ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
−７８℃でＴＨＦ（１．０Ｍ）中のシクロヘキシル−イソプロピル−アミン（１．２当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２当量）を滴下添加した。その混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、その後、ＴＨＦ（５．０Ｍ）中の工程１からの３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１．０当量）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、ＭｅＩ（５．０当量）を添加した。その最終混合物をゆっくりと室温に温めて、１時間攪拌した。その反応物を冷ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）に注入して、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣を、ＮＭＲによりモノメチル化合物が観察されなくなるまで、三度上記の手順に付した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；９５：５）によって表題化合物を無色の油として得た。
工程３：３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
出発原料として工程２からの３−（４−ブロモ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。その反応混合物を２時間、７０℃で攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（２０分間で、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ ３０から９０％）によって表題化合物を泡沫として得た。
工程４：実施例４５
ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（２：１）中の工程３からの３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルの溶液を、室温で１２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。先ずＮａＯＨ（１Ｍ）、次に過剰のＡｃＯＨを用いて、そのｐＨを５にした。水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２中での結晶化によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。
２−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2006502104
 工程１：Ｚ−３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（Ｔｅｔｔ Ｌｅｔｔ．１９８３，４４０５）
−７８℃でＴＨＦ（０．０５Ｍ）中の［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ホスホリル］−酢酸メチルエステル（１．０当量）および１８−Ｃ−６（５．０当量）の溶液に、ＫＮ（ＴＭＳ）２（１．０当量）を滴下添加した。その混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、その後、４−ブロモベンズアルデヒド（１．０当量）を添加した。その最終混合物を１時間、−７８℃で攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ １０から２５％）によって、所望の材料と出発アルデヒドの混合物を得た。アミノ−メリフィールド樹脂用いて、１０分間、ＣＨ２Ｃｌ２中でその混合物を処理すると、アルデヒドが除去された。濾過および濃縮によって、表題化合物を油として得た。
工程２：シス−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
出発原料として工程１からのＺ−３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを用いたこと以外は実施例４２の工程１に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ ８５：１５）によって表題化合物を油として得た。
工程３：シス２−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
出発原料として工程２からの２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。その反応混合物を２時間、６０℃で攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ ３５から５０％）によって表題化合物を泡沫として得た。
工程４：実施例４６
出発原料として工程３からのシス２−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを用いたこと以外は実施例４２の工程３に記載の手順に従って調製した。Ｅｔ２Ｏ中での結晶化によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，１Ｈ）。
３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−３−メチル−酪酸
Figure 2006502104
 工程１：３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，７０，３７０に記載の手順に従って対応する酪酸を調製し、ＣＨ２Ｃｌ２中、ジアゾメタンを用いて表題化合物に転化させた。
工程２： ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
出発原料として工程１からの３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステルを用いたこと以外は実施例６の工程２に記載の手順に従って調製した。その反応混合物を２．５時間、７０℃で攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ １：１）によって表題化合物を泡沫として得た。
工程３：実施例４７
出発原料として工程２からの３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを用いたこと以外は実施例４３の工程３に記載の手順に従って調製した。Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ中での結晶化によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
前に記載した手順に従って以下化合物を調製した。電子スプレーイオン化条件下で低分解能質量分析計から得たそれらそれぞれの（Ｍ＋１）＋値を示す。
Figure 2006502104
Figure 2006502104
Figure 2006502104
Figure 2006502104
Figure 2006502104
当業者には明らかであろう他の変形または変更は、本発明の範囲および教示の範囲内である。本発明は、後続の特許請求の範囲に記載されている場合以外は制限を受けないものとする。

Claims (35)

  1. 下記式（Ｉ）：
    Figure 2006502104
     ｛式中、
    Ａは、ＣまたはＮであり；
    Ｘは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアフェニル、キノリニル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、ジアゾリルピリジニル、イミダゾリルピリジニル、オキサジアゾリルフェニルまたはベンゾジオキソリルであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン；または−Ｃ１〜６アルキル、−シクロＣ３〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルケニル基（この場合、前記の基はいずれも、１から６個の置換基で場合によっては置換されており、前記各置換基は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルである）であり；
    Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２；または−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜６アルケニル）２、−Ｃ０〜４アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−ピリジル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ０〜６アルキル−（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）（−Ｃ０〜６アルキル−フェニル）、−Ｃ０〜４アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）（Ｏ−Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）−ピリジル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−オキサジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−テトラゾリル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）２、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−チアジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−ジアゾリル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル−Ｓｉ（Ｃ０〜４アルキル）３、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−フェニル（Ｃ０〜４アルキル）、−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキルもしくは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル（この場合のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはピリジルはいずれも、独立に１から９個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルで、各々、場合によっては置換されている）であり；
    場合によっては、Ｒ２は、隣接結合とともに＝Ｏを形成しており、
    Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
    いずれの環窒素も、場合によってはＮ−オキシドまたはＮ−クロリドを形成する｝
    によって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. Ａが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、フェニルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘが、チアフェニルである、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｘが、ベンゾフラニルである、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｘが、ピリジルである、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｘが、ピリジルである、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｘが、キノリニルである、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｘが、オキサジアゾリルである、請求項２に記載の化合物。
  10. Ｘが、ジアゾリルピリジニルまたはイミダゾリルピリジルである、請求項２に記載の化合物。
  11. Ｘが、ピラジニルである、請求項２に記載の化合物。
  12. Ｘが、オキサジアゾリルフェニルである、請求項２に記載の化合物。
  13. Ｘが、ベンゾジオキソリルである、請求項２に記載の化合物。
  14. Ａが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｘが、フェニルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. 下記：
    Figure 2006502104
    Figure 2006502104
    によって表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  17. 下記：
    Figure 2006502104
     によって表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  18. 下記：
    Figure 2006502104
    Figure 2006502104
    によって表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  19. ６−イソプロピル−８−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−キノリン；
    １−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−エタノン；
    １−｛３−ヒドロキシ−３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−エタノン；
    １−｛４−ヒドロキシ−３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−エタノン；
    ８−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン；
    ８−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン；
    ３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−カルボニトリル；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−キノリン；
    ｛４−クロロ−３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−メタノール；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−アクリル酸メチルエステル；
    ３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−カルバルデヒド；
    ２，２，２−トリフルオロ−１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−エタノール；
    ｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−２−イル｝−メタノール；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−２−イル｝−アクリル酸メチルエステル；
    ８−（２’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−３−イル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［２’−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニルメチル］−ビフェニル−３−イル］−キノリン；
    ｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−メタノール；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［２’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ビフェニル−３−イル）−キノリン；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−２−イル｝−プロピオン酸メチル；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−２−イル｝−プロパ−２−エン−１−オール；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−２−イル｝−プロパン−１−オール；
    ｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−メタノール；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−２−イル｝−プロピオン酸；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−アクリル酸；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸；
    ３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（２’−メチルスルファニル−ビフェニル−３−イル）−キノリン；
    ８−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−３−イル）−６−（１−エタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン；
    ｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸；
    ３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸；
    ２−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；
    ３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸アミド；
    ２−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
    ｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
    １−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸アミド；
    ２−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；
    （１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イルメチルスファニルメチル｝−シクロプロピル）−酢酸；
    （１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イルメタンスルホニル−メチル｝−シクロプロピル）−酢酸；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸メチルエステル；
    １−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−シクロブタンカルボン酸；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛４’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−ビフェニル−３−イル｝−キノリン；
    （１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イルスファニルメチル｝−シクロプロピル）−酢酸；
    （１−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−スルホニルメチル｝−シクロプロピル）−酢酸；
    ３−｛３’−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アクリル酸
    から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  20. ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−キノリン；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−キノリン；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−キノリン；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−キノリン；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−キノリン；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン；
    ２−（６−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン；
    ５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ニコチン酸エチルエステル；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−キノリン；
    ８−［３−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン；
    ２−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−キノリン；
    ８−｛３−［５−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン；
    Ｎ−シクロプロピル−５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
    ３−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
    ジシクロプロピル−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール；
    ８−［３−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン；
    ２−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［１−オキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−キノリン；
    ８−（３−｛５−［１，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エタンスルホニル］−１−オキシ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン；
    ８−［３−（５−エタンスルフィニル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（１−オキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（６−メタンスルホニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−キノリン；
    ３−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−ペンタン−３−オール；
    （５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール；
    ジフルオロ−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イルスルファニル）−酢酸エチルエステル；
    ジフルオロ−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イルスルファニル）−酢酸；
    （５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール；
    １−イソプロピル−３−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−尿素；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−キノリン；
    ８−［３−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン；
    （５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン；
    ５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−｛３−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−キノリン；
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール；
    ５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ニコチン酸；
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール；
    ５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
    ５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸；
    ５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ニコチン酸；
    ５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ニコチノニトリル；
    ５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１−オキシ−ニコチン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル；
    ８−［３−（５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン；
    ［１−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−シクロプロピル］−酢酸；
    ［１−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−スルホニルメチル）−シクロプロピル］−酢酸；
    ６−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
    から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  21. ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−キノリン；
    １−（５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−エタノン；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−キノリン；
    ５−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン−８−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（３−キノリン−３−イル−フェニル）−キノリン；
    ８−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
    から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  22. ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−キノリン；
    ６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−（１−オキシ−５−フェニル−ピリジン−３−イル）−キノリン
    から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  23. 治療有効量の請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩；および
    医薬的に許容し得る担体
    を含む医薬組成物。
  24. ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン生合成阻害剤、またはＭ２／Ｍ３拮抗薬をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む、喘息；慢性気管支炎；慢性閉塞性肺疾患；成人呼吸切迫症候群；乳児呼吸困難症候群；咳；動物の慢性閉塞性肺疾患；成人呼吸切迫症候群；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃酸分泌過多；細菌、真菌もしくはウイルス誘発性敗血症もしくは敗血症ショック；内毒素性ショック；ウマの蹄葉炎もしくは仙痛；脊髄損傷；頭部外傷；神経性炎症；疼痛；脳の再潅流障害；乾癬性関節炎；慢性関節リウマチ；強直性脊椎炎；変形性関節症；炎症；またはサイトカイン媒介慢性組織変性の治療または予防方法。
  26. 治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、好酸性肉芽腫、骨粗鬆症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋の再潅流障害、慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、悪液質、移植拒絶反応または移植片対宿主疾患の治療または予防方法。
  27. 治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む、うつ病、記憶障害、単極性うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、急性および慢性多発性硬化症、乾癬、良性もしくは悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、じんま疹、癌、腫瘍成長または正常組織の癌性浸潤の治療または予防方法。
  28. 安全な認知強化量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、健康な被験体における認知強化方法。
  29. 安全、非催吐性、認知強化量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、健康な被験体のおける認知強化方法。
  30. 被験体が、年齢４０歳以上のヒトである、請求項２８に記載の健康は被験体における認知強化方法。
  31. 被験体が、年齢５５歳以上のヒトである、請求項２８に記載の健康は被験体における認知強化方法。
  32. 喘息；慢性気管支炎；慢性閉塞性肺疾患；成人呼吸切迫症候群；乳児呼吸困難症候群；咳；動物の慢性閉塞性肺疾患；成人呼吸切迫症候群；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃酸分泌過多；細菌、真菌またはウイルス誘発性敗血症もしくは敗血症ショック；内毒素性ショック；ウマの蹄葉炎もしくは仙痛；脊髄損傷；頭部外傷；神経性炎症；疼痛；脳の再潅流障害；乾癬性関節炎；慢性関節リウマチ；強直性脊椎炎；変形性関節症；炎症；またはサイトカイン媒介慢性組織変性の治療または予防薬の製造における、請求項１から２２のいずれか一項において定義されているとおりの式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
  33. アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、好酸性肉芽腫、骨粗鬆症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋の再潅流障害、慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、悪液質、移植拒絶反応または移植片対宿主疾患の治療または予防薬の製造における、請求項１から２２のいずれか一項において定義されているとおりの式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
  34. うつ病、記憶障害、単極性うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、急性および慢性多発性硬化症、乾癬、良性もしくは悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、じんま疹、癌、腫瘍成長または正常組織の癌性浸潤の治療または予防薬の製造における、請求項１から２２のいずれか一項において定義されているとおりの式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
  35. 請求項２５、２６および２７において定義されているような薬物療法において使用するための、請求項１から２２のいずれか一項において定義されているとおりの式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
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