JP2004521921A - 置換８−アリールキノリン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬 - Google Patents

置換８−アリールキノリン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬 Download PDF

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Abstract

８−位のアリール基が置換されたアルケニル置換基を含む置換８−アリールキノリン類の、新規な硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、塩酸塩、またはベンゼンスルホン酸塩。これらの塩は、ＰＤＥ４阻害薬である。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換８−アリールキノリン類である化合物に関する。詳細には本発明は、８位のアリール基が置換基置換アルケニル基を有するホスホジエステラーゼ−４阻害薬である置換８−アリールキノリン類の塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホルモンは、多様な形で細胞活性に影響を与える化合物である。多くの点で、ホルモンは、特異的細胞応答および活性を誘発するメッセンジャーとして作用する。しかしながら、ホルモンによって生じる多くの効果は、そのホルモンのみの単一の効果によって引き起こされるものではない。代わりに、ホルモンは最初に受容体に結合することで、第２の化合物の放出を誘発し、それが細胞活性に影響を与えるようになる。この経路では、ホルモンは第１のメッセンジャーとして知られ、前記第２の化合物は、第２のメッセンジャーと称される。サイクリックアデノシン１リン酸（アデノシン３′，５′−サイクリック１リン酸、「ｃＡＭＰ」または「サイクリックＡＭＰ」）が、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびバソプレッシンなどのホルモンにおける第２のメッセンジャーとして知られている。従ってｃＡＭＰは、ホルモンに対する細胞応答に介在する。サイクリックＡＭＰはまた、各種神経伝達物質に対する細胞応答にも介在する。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ類（「ＰＤＥ」）は、３′，５′サイクリックヌクレオチドを代謝して５′ヌクレオシド１リン酸とすることで、ｃＡＭＰの第２のメッセンジャー活性を終止させる酵素ファミリーである。高アフィニティでｃＡＭＰ特異的なＩＶ型ＰＤＥであるホスホジエステラーゼ−４（「ＰＤＥ４」、「ＰＤＥ−ＩＶ」とも称される）という特定のホスホジエステラーゼが、新規な抗喘息化合物および抗炎症化合物の開発における潜在的な標的として注目されるようになってきた。ＰＤＥ４は、それぞれが異なる遺伝子によってコードされた少なくとも４種類のイソ酵素として存在することが知られている。既知の４種類のＰＤＥ４遺伝子産物のそれぞれは、アレルギー反応および／または炎症反応において様々な役割を果たすと考えられている。従って、ＰＤＥ４、特に有害な応答を生じる特異的ＰＤＥ４イソ型の阻害が、アレルギー症状および炎症症状に有益な効果を有し得るものと考えられている。そこで、ＰＤＥ４活性を阻害する新規な化合物および組成物を提供することが望ましいものと考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＰＤＥ４阻害薬使用での主要な懸念は、ビュルヌフらの報告（C. Burnouf et al., Ann. Rep. In Med. Chem., 33 : 91-109 (1998)）（「ビュルヌフ」）に記載されているいくつかの候補化合物について認められている嘔吐の副作用である。ヒューズらの報告（B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118 : 1183-1191 (1996)）、ペリーらの報告（M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29 : 113-132 (1998)）、クリステンセンらの報告（S. B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41 : 821-835 (1998)）およびビュルヌフには、各種化合物が示す望ましくない、非常に多様な重度の副作用について記載されている。ヒュースレイらの報告（M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 225-342 (1998)）およびスピナらの報告（D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 33-89 (1998)）に記載されているように、治療用ＰＤＥ４阻害薬に対しては関心が高く、研究が行われている。
【０００５】
国際特許出願公開ＷＯ９４２２８５２には、ＰＤＥ４阻害薬としてのキノリン類が記載されている。
【０００６】
クックら（A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943)）は、γ−ピリジルキノリン類について報告している。他のキノリン化合物が、マナベらの報告に記載されている（Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24) : 6692-6700 (1993) ; Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115 (12) : 5324-5325 (1993) ; and Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114 (17) : 6940-6941 (1992)）。
【０００７】
環化した系を有する化合物が、多くの研究者によって、各種の治療法および用途において有効であると報告されている。例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／２５８８３号には、カルパイン阻害薬としてのケトベンズアミド類が記載されており；欧州特許公開番号ＥＰ８１１６１０号ならびに米国特許第５６７９７１２号、５６９３６７２号および５７４７５４１号には、置換ベンゾイルグアニジン系ナトリウムチャンネル遮断薬が記載されており；米国特許第５７３６２９７号には、感光性組成物として有用な環系が記載されている。
【０００８】
米国特許第５４９１１４７号、５６０８０７０号、５６２２９７７号、５７３９１４４号、５７７６９５８号、５７８０４７７号、５７８６３５４号、５７９８３７３号、５８４９７７０号、５８５９０３４号、５８６６５９３号、５８９１８９６号および国際特許出願公開ＷＯ９５／３５２８３号には、トリ置換のアリールもしくはヘテロアリールフェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５５８０８８８号には、スチリル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５５５０１３７号には、フェニルアミノカルボニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５３４０８２７号には、フェニルカルボキサミド化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５７８０４７８号には、テトラ置換フェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。国際特許出願公開ＷＯ９６／００２１５号には、ＰＤＥ４阻害薬として有用な置換オキシム誘導体が記載されている。米国特許第５６３３２５７号には、シクロ（アルキルおよびアルケニル）フェニル−アルケニル（アリールおよびヘテロアリール）化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。
【０００９】
しかしながら現在もなお、最小限の副作用で、治療的にＰＤＥ４を阻害する新規な化合物および組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、８位のアリール基が置換アルケニル基によって置換されているＰＤＥ４阻害薬である新規な置換８−アリールキノリン類の新規な塩に関する。本発明はまた、有効量の新規な置換８−アリールキノリンの前記新規な塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。本発明はさらに、有効量の置換８−アリールキノリンの前記新規な塩またはin vivoで前記新規な置換８−アリールキノリンを形成する前駆体塩化合物を投与することで、哺乳動物における例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲を治療する方法をも提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物は、下記式（Ｉ）によって表される化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１２】
【化１】
式中、
Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基は１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立にハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、カルボニルあるいは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；これらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ａは、ＣＨ、Ｃ−エステルまたはＣ−Ｒ４であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールでなくてはならず；
Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ３は、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
Ｒ４は、アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、カルボニル、カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、カルボニル、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ基であり；
ｎは独立に０、１または２であり；
Ｒ２またはＲ３は、結合によってＲ４と連結して、環を形成していても良い。
【００１３】
１態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物の薬学的に許容される硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、塩酸塩またはベンゼンスルホン酸塩であって、
Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立にハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、カルボニルあるいは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＡがＣＨ、Ｃ−エステルまたはＣ−Ｒ４であり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３の一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールでなくてはならず；
Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
Ｒ４が、アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、カルボニル、カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、カルボニル、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ基であり；
ｎが独立に０、１または２であり；
Ｒ２またはＲ３が、結合によってＲ４と連結して、環を形成していても良いものである。
【００１４】
本明細書で使用される「アルキル」という用語ならびに例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどのように接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖または分岐鎖あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖を含むものである。
【００１５】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分不飽和または完全不飽和であって、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成する１個の環を有することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系のような縮合環系が含まれる。
【００１６】
シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を持たず少なくとも１個の非芳香族性Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分不飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
【００１７】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子に連結されたシクロアルキル基を含む。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子に連結されたアルキル基を含む。
【００１９】
「アリール」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、例えばフェニルまたはナフチルなどの多環系ならびに単環系を含む。
【００２０】
「アリールオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子を介して連結部位に連結された、例えばフェニルまたはナフチルなどの単環系ならびに多環系を含む。
【００２１】
「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」には、炭素原子６個、５個、４個、３個、２個、１個または０個を有するアルキルが含まれる。炭素原子を持たないアルキルとは、水素原子置換基であるか直接結合であり、それはそのアルキルが末端であるか架橋部分であるかによって決まる。
【００２２】
「ヘテロ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、環に１以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そのような原子の混在を含む）を有する環系が含まれる。ヘテロ原子は環炭素原子に置き換わるものである。従って、例えばヘテロシクロＣ５アルキルは、５〜０個の炭素原子を有する５員環である。
【００２３】
ヘテロアリールの例には、例えばピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。
【００２４】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子を介して連結部位に連結されたヘテロアリール基を説明するものである。
【００２５】
ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例えばフリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキザリニルメチルなどがある。
【００２６】
ヘテロシクロＣ３〜Ｃ７アルキルの例には、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
【００２７】
アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例えばフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびナフチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどがある。
【００２８】
ヘテロシクロＣ３〜Ｃ７アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例えばアゼチジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピペラジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびチオモルホリニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどがある。
【００２９】
「アミン」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１級、２級および３級アミンを含む。
【００３０】
別段の断りがない限り、「カルバモイル」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルを含むのに用いられる。
【００３１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００３２】
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。それゆえ、例えば置換されていても良いアリールは、ペンタフルオロフェニルやフェニル環を表すことができるものと考えられる。さらに置換は、基のいずれの箇所でも起こり得る。例えば、置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、アリール基での置換とアルキル基での置換を含む。
【００３３】
本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有することから、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能な全ての異性体ならびにそのような異性体の混合物を含むものである。
【００３４】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を持つことができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの薬学的に許容される塩を含むものである。上記の式Ｉは、特定の位置で確定的な立体化学を示さずに表示してある。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された具体的な立体異性体も含まれる。そのような化合物の製造に使用される合成手順の途中、あるいは当業者には公知のラセミ化またはエピマー化の手順を用いる際、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物である場合がある。
【００３５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの薬学的に許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩および第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩および第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の薬学的に許容される有機無毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂などがある。
【００３６】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの薬学的に許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸などがある。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれの薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、場合により他の治療成分または補助剤を含む。そのような別の治療成分には、例えばｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）コルチコステロイド類、ｉｖ）Ｈ１受容体拮抗薬、ｖ）β２アドレナリン受容体拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）スタチン類、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬などがある。その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）に好適な組成物などがある。ただし、特定の症例で最も好適な経路は、特定の宿主ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は、簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００３８】
局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽液は、本発明に関する局所使用の範囲に含まれる。
【００３９】
約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルは、ＰＤＥ４阻害に対して反応性である喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの状態の治療において有用であり、あるいは別の表現では患者当たり約０．０５ｍｇ／日〜約７ｇ／日である。例えば炎症は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別の表現では患者当たり約０．５ｍｇ／日〜約２．５ｇ／日で化合物を投与することで効果的に治療することができる。さらに、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物を予防上有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防することができることは明らかであろう。
【００４０】
担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ簡便な量の担体との混合で、活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位製剤は通常、有効成分約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有し、代表的には０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００４１】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００４２】
実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの薬学的に許容される塩は、従来の医薬調剤法に従って、医薬担体と十分に混合された有効成分として組み合わせることができる。担体は、経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、非常に多様な形態を取ることができる。従って本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な分離した単位として提供することができる。さらに組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤以外に、式Ｉによって表される化合物またはそれの薬学的に許容される塩は、徐放を行う手段および／または投与機器によって投与することもできる。組成物は、いずれの製薬方法によっても製造することができる。一般にそのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。一般に組成物は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはそれの両方と有効成分とを均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、生成物を所望の形に成形することができる。
【００４３】
それゆえ本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体および式Ｉの化合物もしくはそれの薬学的に許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの薬学的に許容される塩はさらに、１以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。
【００４４】
使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例には、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油および水などがある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素などがある。
【００４５】
経口製剤用組成物の製造においては、簡便な医薬用媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位製剤であり、その場合固体医薬担体を用いる。場合により、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。
【００４６】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合により１以上の補助成分または補助剤とともに、圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動体の形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉砕化合物の混合物を、好適な機械で成形することで製造することができる。各錠剤は好ましくは、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含み、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。
【００４７】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中での液剤または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに、保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【００４８】
注射用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌で水系の液剤または分散液などがある。さらに組成物は、そのような無菌の注射用液剤または分散液の即時調製を行うための無菌粉剤の形態とすることができる。いずれの場合も、最終注射剤は無菌でなければならず、容易に注射器に入れることができるよう効果的な流動性を有するものでなければならない。
【００４９】
前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。従って好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な剤型であることができる。さらに組成物は、経皮機器での使用に好適な剤型とすることができる。その製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの薬学的に許容される塩を用いて、従来の加工法によって製造することができる。例を挙げると、クリームまたは軟膏は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と親水性材料および水とを混合して、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を形成することで製造される。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な剤型とすることができる。その混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、最初に軟化もしくは溶融させた担体と組成物を混合し、次に冷却および鋳型での成形を行うことで形成することができる。
【００５２】
上記の担体成分以外に、上記の医薬製剤には適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含有させることができる。さらに他の補助剤を含有させて、製剤を投与予定者の血液と等張性とすることができる。式Ｉによって表される化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含む組成物は、粉剤または濃縮液の形で製造することもできる。
【００５３】
本発明の化合物および医薬組成物は、ＰＤＥ４阻害薬としての生理活性を示すことが見出された。従って本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物を投与することにより、ＰＤＥ４イソ酵素の阻害および結果的に生じるｃＣＡＭＰレベルの上昇によって改善され得る、哺乳動物における例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒトならびに例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよび家禽などの他の動物が含まれる。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトでの病気である上記の疾患例に臨床的に関連する病気の治療であることは明らかであろう。
【００５４】
さらに前述のように、本発明の化合物は他の治療化合物と併用することができる。詳細には、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物の組合せは有利には、ｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｉｖ）スタチン類、ｖ）ＮＳＡＩＤ類、ｖｉ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬、ｖｉｉ）コルチコステロイド類、ｖｉｉｉ）ＨＩ（ヒスタミン）受容体拮抗薬、ならびにｉｘ）β２アドレナリン受容体作動薬と併用することができる。
【００５５】
別の態様において、本発明の化合物を哺乳動物系での代謝物として形成できることが認められている。例えば、ＰＤＥ４阻害薬である実施例１９の（５｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール：
【００５６】
【化２】
は、下記の実施例１４の化合物：
【００５７】
【化３】
を投与した時に、in vivoで代謝物として形成される。従って、本発明には、哺乳動物に投与した後にin vivoで代謝物としてＰＤＥ４阻害薬を形成するプロドラッグが含まれる。さらに本発明には、プロドラッグを投与することで有効量の式Ｉによって表されるＰＤＥ４阻害薬をin vivoで形成する段階による治療方法が含まれる。
【００５８】
本明細書で使用される略称は、以下の表に示した意味を有する。以下の表に示していない略称については、別段の具体的な断りがない限り、一般に使用される意味を有する。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
生理活性を示すアッセイ
ヒト全血におけるＬＰＳおよびＦＭＬＰ誘発ＴＮＦ−αアッセイおよびＬＴＢ ４ アッセイ
全血は、ＰＤＥ４選択的阻害薬などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究に適した蛋白および細胞豊富環境を提供する。正常な非刺激ヒト血液は、検出可能なレベルのＴＮＦ−αおよびＬＴＢ４を含まない。ＬＰＳで刺激すると、活性化単球が８時間までＴＮＦ−αを発現・分泌し、血漿レベルは２４時間安定に保たれる。発表された試験で、ＰＤＥ４阻害および／またはアデニリルシクラーゼ活性促進による細胞内ｃＡＭＰ増加によるＴＮＦ−αの阻害が転写レベルで起こることが明らかになっている。ＬＴＢ４合成も、細胞内ｃＡＭＰのレベルに対して感受性であり、ＰＤＥ−４選択的阻害薬によって完全に阻害することができる。全血の２４時間ＬＰＳ刺激時にはＬＴＢ４はほとんど産生されないことから、追加のＬＰＳ刺激とそれに続くヒト全血のｆＭＬＰ負荷が、活性化好中球によるＬＴＢ４合成には必要である。従って、同じ血液サンプルを用いることで、以下の手順により、全血におけるＰＤＥ４の２種類の代替マーカーに対する化合物の効力を評価することができる。
【００６２】
健常ヒト志願者（男性および女性）からの静脈穿刺によって、ヘパリンを加えた試験管に新鮮な血液を採取した。これらの被験者には、目視での炎症状態はなく、採血前の少なくとも４日間にわたってＮＳＡＩＤの服用はなかった。血液５００μＬずつを、媒体（ＤＭＳＯ）２μＬまたは各種濃度の被験化合物２μＬとともに３７℃で１５分間前インキュベートした。その後、ブランクとしての媒体（ＰＢＳ）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ、大腸菌血清型０１１１：Ｂ４からの＃Ｌ−２６３０（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）；０．１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬを加えた。３７℃で２４時間インキュベートした後、追加のＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ）１０μＬを血液に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。次に血液に、ＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはｆＭＬＰ（最終濃度１μＭ、＃Ｆ−３５０６（Sigma）；１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬで３７℃にて１５分間負荷を行った。血液サンプルを４℃で１０分間１５００×ｇにて遠心して血漿を得た。血漿５０μＬサンプルをメタノール２００μＬと混合して蛋白を沈殿させ、上記と同様にして遠心を行った。上清について、製造業者の手順に従って酵素イムノアッセイキット（Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MIからの＃５２０１１１）を用いてＬＴＢ４のアッセイを行った。製造業者の手順に従って、ＥＬＩＳＡキット（Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ）を用いて希釈血漿（ＰＢＳ中）でＴＮＦ−αのアッセイを行った。実施例１〜４２のＩＣ５０値は、０．０４μＭ〜８．７１μＭの範囲であった。
【００６３】
in vivo での抗アレルギー活性
本発明の化合物について、感作モルモットによる抗原の吸入によって誘発したＩｇＥ介在アレルギー性肺炎症に対する効果を調べた。最初に、温和なシクロホスファチド誘発免疫抑制下に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと組み合わせた抗原の腹腔内注射によって、モルモットの卵白アルブミンに対する感作を行った。追加免疫用量の抗原を２週間後および４週間後に得た。６週目に、腹腔内投与抗ヒスタミン剤（メピラミン）保護下にエアロゾル化卵白アルブミン負荷を行った。さらに４８時間後、気管支肺胞潅注（ＢＡＬ）を行い、ＢＡＬ液中の好酸球および他の白血球の数をカウントした。肺も切除して、炎症損傷についての組織学的検査も行った。抗原負荷から４８時間で３回以下の実施例化合物投与（腹腔内または経口投与で０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）によって、好酸球数および他の炎症白血球蓄積に有意な低下が生じる。実施例化合物を投与した動物の肺では炎症損傷も低減していた。
【００６４】
ＳＰＡに基づくＰＤＥ活性アッセイプロトコール
ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰからＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物を、以下に記載の９６ウェルプレート法でスクリーニングした。
【００６５】
９６ウェルプレートに３０℃で、被験化合物（ＤＭＳＯ２μＬに溶かしたもの）、［２，８−３Ｈ］アデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート（ｃＡＭＰ、１００ｎＭ〜５０μＭ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５を含む基質緩衝液１８８ｍＬを加えた。ヒト組換えＰＤＥ４ １０ｍＬを加えることで反応を開始した（量を調節することで、１０分間で約１０％の産生物が形成されるようにした）。ＰＤＥ−ＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ）１ｍｇを加えることで、１０分後に反応を停止した。生成した産生物ＡＭＰをワラック・マイクロベータ（Wallac Microbeta（登録商標））９６ウェルプレートカウンター（EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD）上で定量した。酵素非存在下でのシグナルをバックグラウンドとした。１００％活性は、バックグラウンドを差し引いた酵素およびＤＭＳＯ存在下で検出されるシグナルとした。それに従って阻害パーセントを計算した。１０点力価測定からの標準４−パラメータ／多重結合部位式を用いる非線形回帰適合を用いてＩＣ５０を近似した。
【００６６】
バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から産生されたヒト組換えホスホジエステラーゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合蛋白を用いて、実施例１〜４２のＩＣ５０値を１００ｎＭ ＡＭＰで測定した。実施例１〜４２のＩＣ５０値は０．１４ｎＭ〜１０．２４ｎＭの範囲であった。ただし、一つの実施例でのＩＣ５０は１０９ｎＭであった。
【００６７】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を例示するためのものであって、本発明を限定することを意図するものではない。
【００６８】
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したものである。収率は例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００６９】
合成方法
本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がない限り、式Ｉの場合と同様である。
【００７０】
【化４】
【００７１】
上記の図式１および下記の図式１表について説明すると、アルコール中間体ＩＩは、ＴＨＦなどの有機溶媒中、有機マグネシウムハライドなどのアリールもしくはヘテロアリール金属種ＩＩＩを４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（Ａ）と反応させることで製造することができる。アルコール中間体ＩＩも、ＴＨＦなどの有機溶媒中、塩基またはｎ−ブチルリチウムなどの有機金属で、水素化もしくは臭化アリールもしくはヘテロアリールＩＶを処理し、次に４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドで処理することで製造することができる。別法として、アルコール中間体ＩＩは、以下の化学変換によっても製造することができる。すなわち、１）アリールもしくはヘテロアリールのジヒドリド、ハライド−ヒドリドまたはジハライドＶを、ＴＨＦなどの有機溶媒中、塩基またはｎ−ブチルリチウムなどの有機金属で処理し、次にアセトンまたは４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドなどの求電子剤で処理し；２）次に、ＴＨＦなどの有機溶媒中、塩基またはｎ−ブチルリチウムなどの有機金属で処理し、次にアセトンまたは４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドなどの求電子剤で処理する。その第１および第２の変換では、求電子剤として４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドを使用しなければならない。スルホン−アルコールＶＩは、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合液などの溶媒中、オキソンなどの酸化剤で、スルフィド−アルコールＩＩを酸化することで製造することができる。ケトンＶＩＩおよびＶＩＩＩは、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、ＭｎＯ２などの酸化剤で、それぞれアルコールＩＩおよびＶＩを酸化することで製造することができる。スルホン−ケトンＶＩＩＩも、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合液などの溶媒中、オキソンなどの酸化剤で、スルフィド−ケトンＶＩＩを酸化することで製造することができる。
【００７２】
【化５】
【００７３】
ケトンＫ１
（４−フルオロフェニル）［４−（メチルスルホニル）］フェニルケトン
ケトンＫ１を、以下の手順によって製造した。
【００７４】
段階１：（４−フルオロフェニル）［４−メチルチオ）フェニル］ケトン
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１９．７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ１０％で希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。次に残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中ＭｎＯ２（２８．６ｇ、３３０ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカ層（ＥｔＯＡｃ）で濾過して、（４−フルオロフェニル）［４−メチルチオ）フェニル］ケトン化合物２．６ｇを得た。
【００７５】
段階２：（４−フルオロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
前記段階１からのスルフィド、すなわち（４−フルオロフェニル）［４メチルチオ）フェニル］ケトン（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０／４０／４０ｍＬ）溶液に、オキソン（７．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって、（４−フルオロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン、すなわちＫ１ケトン化合物を白色固体として得た。
【００７６】
ケトンＫ２
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−メチルチオ）フェニル］ケトン
ケトンＫ２を以下の手順によって製造した。
【００７７】
段階１：（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノール
Ｎ−メチルイミダゾール（１０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液４８．７ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１４．７３ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、ＴＬＣで反応完結するまで混合物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを得た。
【００７８】
段階２：（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン
前記段階１からのアルコール（２５．７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（１４０ｇ、１．６６ｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカ層（ＥｔＯＡｃ）で濾過して、ケトンＫ２を得た。
【００７９】
ケトンＫ３
（４−メチルスルホニル）（フェニル）ケトン
ケトンＫ３を、以下の手順によって製造した。
【００８０】
段階１：（４−メチルチオ）（フェニル）メタノール
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に０℃で、フェニルマグネシウムクロライド（２Ｍ ＴＨＦ溶液３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ中での高撹拌による精製および濾過によって、（４−メチルチオ）（フェニル）メタノールを白色固体として得た。
【００８１】
段階２：（４−メチルチオ）（フェニル）ケトン
下記のＫ４についての手順の段階２に記載の方法に従って、前記段階１からの（４−メチルチオ）（フェニル）メタノールをＭｎＯ２で処理することで、（４−メチルチオ）（フェニル）ケトンを得た。
【００８２】
段階３：（４−メチルスルホニル）（フェニル）ケトン
前記段階２からの（４−メチルチオ）（フェニル）ケトン（０．９８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間後、Ｃａ（ＯＨ）２（１．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを１時間撹拌した。セライト（登録商標）での濾過および濃縮によって、ケトンＫ３を白色固体として得た。
【００８３】
ケトンＫ４
（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン
ケトンＫ４を、以下の手順によって製造した。
【００８４】
段階１：（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノール
チアゾール（５．０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、２３．５ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（７．１ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。得られた混合物を反応完了まで撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。次に、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ１０％で希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（８０％ＣＨ２Ｃｌ２／２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを得た。
【００８５】
段階２：（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン
前記段階１からの（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノール（１０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（７０ｇ、８４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で終夜撹拌した。混合物をシリカ層で濾過して（ＥｔＯＡｃ）、Ｋ４のケトン化合物を得た。
【００８６】
ケトンＫ５
（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
ケトンＫ５を、以下の手順によって製造した。Ｋ４（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン（８．２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３５０／１７５／１７５ｍＬ）溶液に、オキソン（４２．６ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。次に、残留物を結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトンを得た。
【００８７】
ケトンＫ６
［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
ケトンＫ６を以下の手順によって製造した。
【００８８】
段階１：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン
チアゾール（１．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液５．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（７．１ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、−７８℃で冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液５．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌し、アセトン（３．０ｍＬ）で反応停止した。次に、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ１０％で希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中ＭｎＯ２（２０．４ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をシリカ層（ＥｔＯＡｃ）で濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／１０％ＥｔＯＡｃ）によって、［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルチオ）フェニル］ケトンを得た。
【００８９】
段階２：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
スルフィド、すなわち前記段階１からの［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００／５０／５０ｍＬ）溶液に、オキソン（７．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ケトンＫ６を得た。
【００９０】
ケトンＫ７
（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
ケトンＫ７を、以下の手順によって製造した。
【００９１】
段階１：（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノール
３−ブロモ−６−メチルピリジン（７６０ｍｇ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．１当量）をゆっくり加えた。溶液を３０分間撹拌した。４−（チオメチル）ベンズアルデヒド（７３８ｍｇ、１．１当量）をゆっくり加えた。溶液を昇温させて室温とした。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、次に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分液し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。エーテル／ヘキサンでの沈殿によって（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを得て、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【００９２】
段階２：（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール
原料として、（４−フルオロフェニル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトンに代えて前記段階１からのスルフィド化合物（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを用いた以外、上記のケトンＫ１の段階２の手順に従って、（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールを得た。
【００９３】
段階３：（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
原料として、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールに代えて前記段階２からの（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールを用いた以外、上記のケトンＫ２の段階２の手順に従って、ケトンＫ７を得た。
【００９４】
ケトンＫ８
（５−メチル−２−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
３−ブロモ−６−メチルピリジンに代えて２−ブロモ−５−メチルピリジンを用いた以外、ケトンＫ７について記載の手順に従って、ケトンＫ８を製造した。
【００９５】
ケトンＫ９
ビス−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ケトン
３−ブロモ−６−メチルピリジンに代えて４−ブロモチオアニソールを用い、スルフィド酸化段階でのオキソンの量を２倍とした以外、ケトンＫ７について記載の手順に従って、ケトンＫ９を製造した。
【００９６】
ケトンＫ１０
（２−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
３−ブロモ−６−メチルピリジンに代えて２−ブロモピリジンを用いた以外、ケトンＫ７について記載の手順に従って、ケトンＫ１０を製造した。
【００９７】
ケトンＫ１１
［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
ケトンＫ１１を以下の手順によって製造した。
【００９８】
段階１：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルチオ）フェニル］メタノール
２，５−ジブロモピリジン（５．１２ｇ、１当量）のエーテル懸濁液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．０５当量）をゆっくり加えた。得られた黄色−橙赤色沈殿を、３０分間撹拌した。次に、アセトン（１．５４ｍＬ、１．０５当量）を加えた。溶液を−７８℃でさらに３０分間維持した。得られた橙赤色懸濁液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．１当量）を、注射器でゆっくり加えた。懸濁液を−７８℃で１時間撹拌した。その後、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（２．８５ｍＬ、１．１当量）を加えた。得られた懸濁液を昇温させて−３５℃とし、ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和）で反応停止した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを得た。
【００９９】
段階２：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール
原料として、（４−フルオロフェニル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトンに代えて、前記スルフィド、すなわち前記段階１からの［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを用いた以外、ケトンＫ１の段階２について前述の手順に従って、［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールを得た。
【０１００】
段階３：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン
原料として、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールに代えて、前記段階２からの［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールを用いた以外、ケトンＫ２についての段階２に関して前述の手順に従って、ケトンＫ１１を得た。
【０１０１】
本発明の化合物の製造に利用されるボロン酸エステル化合物は、下記の図式２に従って製造することができる。
【０１０２】
【化６】
【０１０３】
臭化アリールＩＸおよびＸは、ベンジルホスホニウムブロマイドＸＩを、ＴＨＦなどの有機溶媒中ｔ−ＢｕＯＫまたはＬｉＨＭＤＳなどの塩基で処理し、次に反応混合物にケトンＶＩＩまたはＶＩＩＩを加えることで製造することができる。ＩＸにおけるスルフィドは、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合液などの溶媒中、オキソンで処理することで、スルホンＸに変換することができる。ボロン酸エステルＸＩＩは、ＤＭＦなどの溶媒中、ＫＯＡｃなどの塩基およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒存在下に、臭化アリールをピナコールジボランとともに加熱することで製造することができる。
【０１０４】
ボロン酸エステルＢ１
ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニルフェニルボロネート
ボロン酸エステルＢ１を以下の手順によって製造した。
【０１０５】
段階１：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン
（３−ブロモベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（１０．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に２５℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１９．９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた赤色溶液を室温で２０分間撹拌した。その得られたイリドに２５℃で、ケトンＫ２（４．４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２日間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次の段階２にそのまま用いた。
【０１０６】
段階２：（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン
粗スルフィド、すなわち前記段階１からの（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン（１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００／１００／１００ｍＬ）溶液に、オキソン（２３．２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／５％Ｅｔ３Ｎ）によって、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン（単一の異性体）を泡状物として得た。
【０１０７】
段階３：ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
ブロマイド、すなわち前記段階２からの（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン（２．０ｇ；４．８ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１．５ｇ；５．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６５ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／５％Ｅｔ３Ｎ）によって、ボロン酸エステルＢ１を泡状物として得た。
【０１０８】
ボロン酸エステルＢ２
ピナコール３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
ボロン酸エステルＢ２を以下の手順によって製造した。
【０１０９】
段階１：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン
（３−ブロモベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（４４．５ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液８６．９ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた赤色溶液を室温で２０分間撹拌した。得られたイリドに０℃で、ケトンＫ４（１８．６ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＴＬＣで反応完結するまで撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン（異性体の１．５／１混合物）を得た。
【０１１０】
段階２：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン
スルフィド、すなわち前記段階１からの（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン（２４．８ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６００／３００／３００ｍＬ）溶液に、オキソン（７８．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン（異性体の３／２混合物）を得た。
【０１１１】
段階３：ピナコール３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
前記段階２からのブロマイドである（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン（１５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１０．９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン、９／１）によって、ボロン酸エステルＢ２（異性体の３／１混合物）を泡状物として得た。
【０１１２】
ボロン酸エステルＢ３
ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
ボロン酸エステルＢ３を以下の手順によって製造した。
【０１１３】
段階１：（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチレン
原料として、ケトンＫ２に代えてケトンＫ８を用いた以外、ボロン酸エステルＢ１に関する段階１について記載の手順に従って、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチレンを、フラッシュクロマトグラフィーによる異性体分離後に得た。
【０１１４】
段階２：ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
原料として、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンに代えて、ブロマイドである前記段階１からの（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチレンを用いた以外、ボロン酸エステルＢ１に関する段階３について記載の手順に従って、ボロン酸エステルＢ３を得た。
【０１１５】
ボロン酸エステルＢ４
ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
ボロン酸エステルＢ４を以下の手順によって製造した。
【０１１６】
段階１：（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン
原料として、ケトンＫ２に代えてケトンＫ１１を用いた以外、ボロン酸エステルＢ１に関する段階１について記載の手順に従って、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンを、フラッシュクロマトグラフィーによる異性体分離後に得た。
【０１１７】
段階２：ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート
原料として、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンに代えて、ブロマイドである前記段階１からの（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンを用いた以外、ボロン酸エステルＢ１に関する段階３について記載の手順に従って、ボロン酸エステルＢ４を得た。
【０１１８】
本発明の化合物を製造するのに用いられる臭化アリール化合物は、下記の図式３および４に従って製造することができる。
【０１１９】
【化７】
【０１２０】
上記の図式３について説明すると、ニトリル中間体ＸＩＩＩａは、アセトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下に、４−メトキシフェノールをクロロアセトニトリルでアルキル化することで製造することができる。アミド−オキシムＸＩＶは、酢酸ナトリウムなどの塩基存在下に、メタノールなどの溶媒中、ニトリルＸＩＩＩをヒドロキシルアミンで処理することで製造することができる。オキサジアゾールＸＶＩの形成は、アリール酢酸ＸＶをＤＭＦなどの溶媒中カルボニルジイミダゾールで活性化し、次にアミドオキシムＸＩＶを加え、次に反応混合物を加熱することで行うことができる。
【０１２１】
【化８】
【０１２２】
上記の図式４について説明すると、トルエンなどの溶媒中、ピペリジンなどの塩基存在下にアリール酢酸ＸＶとともに加熱することでアルデヒドＸＶＩＩの縮合を行って、不飽和酸ＸＶＩＩＩａを生成する。トルエンなどの溶媒中、塩化チオニルおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理することで、ＸＶＩＩＩａの酸塩化物をin situで形成し、次に反応混合物にアミンを加えることで、アミドＸＶＩＩＩｂを得る。オキサジアゾール−エテンＸＶＩＩＩｃは、トルエンなどの溶媒中ピペリジンなどの塩基存在下に、ＯＸ１をＸＶＩＩと加熱することで形成することができる。
【０１２３】
【化９】
【０１２４】
上記の図式４資料について説明すると、ＴＨＦなどの溶媒中、ジアゾメタンで酸ＸＶＩＩＩａを処理することで、メチルエステルＸＶＩＩＩｄを生成する。ＴＨＦなどの溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いてエステルＸＶＩＩＩｄを還元することで、アリルアルコールＸＶＩＩＩｅを得る。ＴＨＦなどの溶媒中、メタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンなどの試薬を用いて、ＸＶＩＩＩｅにおけるアルコール基をメシレートに変換し、次にＤＭＦなどの溶媒中、ジメチルアミンなどの求核剤で置き換えることで、化合物ＸＶＩＩＩｆを生成する。
【０１２５】
臭化アリールＡＢ１
（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
臭化アリールＡＢ１を以下の手順によって製造した。３−ブロモベンズアルデヒド（１２．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２ｍＬ）を加えた。終夜還流後、混合物を冷却して室温とした。そうして形成されたスラリーにトルエンを加えた（１０ｍＬ）。濾過によって、（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸を白色固体として得た。
【０１２６】
臭化アリールＡＢ２
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
臭化アリールＡＢ２を以下の手順によって製造した。ＡＢ１（２４．９ｇ、６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１４．３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌後、イソプロピルアミン（２８ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに室温で２時間後、混合物を冷却して０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１から純粋なＥｔＯＡｃ）による精製で、（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミドを得た。
【０１２７】
臭化アリールＡＢ３
（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
原料として、イソプロピルアミンに代えて水酸化アンモニウムを用いた以外、臭化アリールＡＢ２について記載の手順に従って、臭化アリールＡＢ３を製造した。
【０１２８】
臭化アリールＡＢ４
（Ｅ）−Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
原料として、イソプロピルアミンに代えてｔ−ブチルアミンを用いた以外、臭化アリールＡＢ２について記載の手順に従って、臭化アリールＡＢ４を製造した。
【０１２９】
臭化アリールＡＢ５
（Ｅ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン
臭化アリールＡＢ５を以下の手順によって製造した。
【０１３０】
段階１（図式３、オキサジアゾールＯＸ１）：（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタン
４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に室温で、カルボニルジイミダゾール（１２．５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間後、アセトアミドオキシム（５．７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、混合物を１２０℃で６時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＨ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）による精製で、（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタンを得た。
【０１３１】
段階２（図式４）：（Ｅ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン
３−ブロモベンズアルデヒド（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、段階１からの生成物（ＯＸ１）（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．４ｍＬ）を加えた。終夜還流後、混合物をレ客して室温とした。得られたスラリーに、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。さらに還流し、次に冷却して０℃とした後、濾過によって（Ｅ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンを白色固体として得た。
【０１３２】
本発明の化合物の製造に使用されるブロモキノリンは、下記の図式５に従って製造することができる。
【０１３３】
【化１０】
【０１３４】
上記の図式５および下記の図式５表について説明すると、ＤＭＦまたはＤＭＦと水の混合液などの溶媒中、メタンスルフィン酸ナトリウムまたはシアン化カリウムなどの求核剤でブロモメチル化合物ＸＩＸを処理することで、化合物ＸＸａを生成する。化合物ＸＸｂは、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（１．１当量）などの塩基でＸＸａを処理し、次に得られた混合物を、ヨウ化メチルのＴＨＦなどの溶媒溶液に加えることで製造することができる。化合物ＸＸｃは、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（１．１当量）などの塩基でＸＸｂを処理し、次に得られた混合物を、ヨウ化メチルのＴＨＦなどの溶媒溶液に加えることで製造することができる。化合物ＸＸｃ（Ｒ１＝ＣＮ）も、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（２．２当量）などの塩基およびヨウ化メチルでＸＸａを処理して製造することができる。化合物ＸＸｃ（Ｒ１＝ＳＯ２Ｍｅ）も、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（１．３当量）などの塩基およびヨウ化メチル（１．６当量）でＸＸａを処理し、次に追加量のヨウ化メチル（１．６当量）および追加量の同塩基（１．０当量）で処理することで製造することができる。
【０１３５】
【化１１】
【０１３６】
ブロモキノリンＱ１
６−（メチルスルホニル）メチル−８−ブロモキノリン
ブロモキノリンＱ１を以下の手順によって製造した。６−ブロモメチル−８−ブロモキノリン（６０ｇ、２００ｍｍｏｌ）（国際特許公開ＷＯ９４／２２８５２に記載）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２７．６ｇ、２７０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌後、混合物をＨ２Ｏ（２０００ｍＬ）で反応停止し、１時間撹拌し、濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、６−（メチルスルホニル）メチル−８−ブロモキノリンを得た。
【０１３７】
ブロモキノリンＱ２
６−［１−（メチルスルホニル）エチル］−８−ブロモキノリン
ブロモキノリンＱ２を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ１（１６．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（５９ｍＬ、１Ｎ ＴＨＦ溶液）を加えた。−７８℃で０．５時間後、得られた混合物を０℃で４５分間撹拌し、カニューレによって、ＭｅＩ（１６．７ｍＬ、２６８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に滴下した。室温で終夜撹拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）および（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。エーテル中で撹拌し、次に濾過によって単離して、６−［１−（メチルスルホニル）エチル］−８−ブロモキノリンを得た。
【０１３８】
ブロモキノリンＱ３
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−ブロモキノリン
ブロモキノリンＱ３を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ２（１５．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（５５ｍＬ、１Ｎ ＴＨＦ溶液）を加えた。−７８℃で０．５時間撹拌後、得られた混合物を０℃で４５分間撹拌し、ＭｅＩ（１５．６ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。室温で終夜撹拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。エーテル中で撹拌し、次に濾過によって単離して、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−ブロモキノリンを得た。
【０１３９】
ブロモキノリンＱ４
６−シアノメチル−８−ブロモキノリン
ブロモキノリンＱ４を以下の手順によって製造した。６−ブロモメチル−８−ブロモキノリン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）（国際特許公開ＷＯ９４／２２８５２に記載）およびシアン化カリウム（１．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。１００℃で１時間撹拌後、得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製で、６−シアノメチル−８−ブロモキノリンを得た。
【０１４０】
ブロモキノリンＱ５
６−［１−メチル−１−シアノエチル］−８−ブロモキノリン
ブロモキノリンＱ５を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ４（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＩ（１．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、次にカリウムｔ−ブトキシド（２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間後、混合物を昇温させて０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製で、６−［１−メチル−１−シアノエチル］−８−ブロモキノリンを得た。
【０１４１】
本発明の化合物の製造に使用されるベンジルリン試薬は、下記の図式６に従って製造することができる。
【０１４２】
【化１２】
【０１４３】
式ＸＸＩＩのアリールキノリン類は、ＤＭＥなどの溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒および炭酸ナトリウム（水溶液）などの塩基存在下に加熱することで、ブロモキノリンＸＸをボロン酸ＸＸＩとカップリングさせることによって製造することができる。アルコールＸＸＩＩは、酢酸などの溶媒中、ＨＢｒ（水溶液）で処理することで、ブロマイドＸＸＩＩＩに変換することができる。アルコールＸＸＩＩは、塩化メチレンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下にメタンスルホニルクロライドによって、メチルスルホン酸エステルＸＸＩＶに変換することができる。ベンジルリン試薬ＸＸＶは、アセトニトリルなどの溶媒中ＰＰｈ３存在下にＸＸＩＩＩを加熱するか、あるいはＴＨＦなどの溶媒中ジエチルホスファイトおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基でＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＶを処理することで製造することができる。
【０１４４】
ベンジルホスホニウムブロマイドＰ１
［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド
ベンジルホスホニウムブロマイドＰ１を以下の手順によって製造した。
【０１４５】
段階１：６−イソプロピル−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリン
６−イソプロピル−８−ブロモキノリン（１１．１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）（国際特許公開ＷＯ９４／２２８５２に記載）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（８．７０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、７１ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２８０ｍＬ）中混合物を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１／９）中での撹拌によって、６−イソプロピル−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリンを白色固体として得た。
【０１４６】
段階２：６−イソプロピル−８−［３−（ブロモメチル）フェニル］キノリン
前記段階１からのヒドロキシメチル生成物化合物（７．４０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）およびＨＢｒ（５０ｍＬ、４８％水溶液）中懸濁液を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、氷中ＮａＯＨ（２Ｎ）に投入し、ｐＨを調節して８とし、混合物をエーテルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、６−イソプロピル８−［３−（ブロモメチル）フェニル］キノリンを黄色固体として得た。
【０１４７】
段階３：［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド
前記段階２からのブロモメチル生成物化合物（３．８０７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．２２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、冷却して室温とし、エーテルで希釈し、濾過し、エーテルで洗浄して、［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイドを得た。
【０１４８】
ベンジルホスホネートＰ２
ジエチル３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジルホスホネート
ベンジルホスホネートＰ２を以下の手順によって製造した。Ｐ１合成の上記段階２からのブロモメチル化合物（１１．３４ｇ、１当量）をＴＨＦ（１７０ｍＬ）に溶かした。ジエチルホスファイト（３．８７ｍＬ、１．０５当量）を加え、溶液を冷却して０℃とした。次に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．８７ｍＬ、１Ｎ ＴＨＦ）をゆっくり加えた。反応液を２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、水およびＥｔＯＡｃを加えることで反応停止した。有機相を分液し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１／９）精製によって、ジエチル３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジルホスホネートを透明油状物として得た。
【０１４９】
ベンジルホスホネートＰ３
ジエチル３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジルホスホネート
ベンジルホスホネートＰ３を以下の手順によって製造した。
【０１５０】
段階１：６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリン
原料として６−イソプロピル−８−ブロモキノリンに代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、ベンジルホスホニウムブロマイドＰ１についての手順の上記段階１に従って、６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリンを得た。
【０１５１】
段階２：メタンスルホン酸３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジル
前記段階１からのアルコール６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリン（５．１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（「ＭｓＣｌ」）（１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジルを白色泡状物として得た。
【０１５２】
段階３：ジエチル３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジルホスホネート
ジエチルホスファイト（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および前記段階２からのメシレート化合物であるメタンスルホン酸３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジル（５．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間、そして室温で１２時間後、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：４から１：１０）での精製によって、ジエチル３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジルホスホネートを油状物として得た。
【０１５３】
【化１３】
【０１５４】
上記図式７に示した反応経路を用いて、式Ｉに相当する化合物を製造することができる。化合物ＸＸＶＩは、ＴＨＦなどの溶媒中のケトンＶＩＩ溶液を、ベンジルリン試薬ＸＸＶおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基のＴＨＦなどの溶媒中混合物に加えることで得ることができる。次に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水などの溶媒混合液中、ＸＸＶＩをオキソンで処理することで、式Ｉに相当する化合物を製造することができる。別法として、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシなどの塩基存在下に、ケトンＶＩＩＩをＸＸＶと反応させることで、式Ｉの化合物を製造することができる。
【０１５５】
上記の図式７および下記の表１について説明すると、ベンジルリン試薬とケトンとのカップリングによって、表に示した実施例化合物が得られた。
【０１５６】
【表３】
【０１５７】
【化１４】
【０１５８】
図式８について説明すると、ＤＭＦなどの溶媒中、ジボロンピナコールエステル、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの触媒および酢酸カリウムなどの塩基とともに加熱し、次にブロモキノリンＸＸ、追加量の同じ触媒、追加量の炭酸ナトリウム（水溶液）などの塩基を加え、さらに加熱を行うことで、臭化アリールＸＶＩＩＩを相当するボロン酸エステルにin situで変換することにより、式Ｉに相当する化合物を製造することができる。
【０１５９】
上記の図式８、下記の表２および表２資料について説明すると、臭化アリールのブロモキノリンとのカップリングによって、表に示した実施例化合物が得られた。
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
以下に示す図式９に従うことで、本発明の化合物を製造することができる。
【０１６２】
【化１５】
【０１６３】
図式９には式Ｉの化合物の製造を示してあり、その図式においてアルデヒドＸＸＶＩＩは、ＤＭＥなどの溶媒中、ブロモキノリンＸＸ、３−ホルミルベンゼンボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒および炭酸ナトリウム（水溶液）などの塩基を加熱することで製造することができる。アルデヒドＸＸＶＩＩは、トルエンなどの溶媒中ピペリジンなどの塩基存在下に、ＸＶＩと加熱することで、実施例１８の化合物に変換することができる。実施例１９の化合物は、アセトニトリル／水などの混合溶媒中、硝酸セリウムアンモニウム（「ＣＡＮ」）で実施例１８の化合物を処理することで得ることができる。別法として、アルデヒドＸＸＶＩＩは、トルエンなどの溶媒中、ＸＶおよびピペリジンなどの塩基とともに加熱することで、不飽和酸ＸＸＶＩＩＩに変換することができる。酸ＸＸＶＩＩＩは次に、ＤＭＦなどの溶媒中、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびアミンなどのカップリング系で処理することで、アミドＩ（実施例２７、２８および２９の化合物）に変換することができる。
【０１６４】
本発明の化合物は、下記の図式１０に従って、ブロモキノリン化合物をボロン酸エステル化合物とカップリングさせることで製造することができる。
【０１６５】
【化１６】
【０１６６】
図式１０には、ｎ−プロパノールなどの溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの触媒、ＰＰｈ３および炭酸ナトリウム（水溶液）などの塩基存在下に、ブロモキノリンＸＸをボロン酸エステルＸＩＩとカップリングさせることで、式Ｉの化合物を得ることができる方法を示してある。表３について説明すると、ブロモキノリンとボロン酸エステルとのカップリングによって、表に示した実施例化合物が得られた。
【０１６７】
【表５】
【０１６８】
（実施例１および２）
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｚ／Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルエテニル｝フェニル）キノリン
以下の手順によって、実施例１および２の化合物を製造した。ベンジルホスホネートＰ２（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびケトンＫ３（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に室温で、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）での精製によって、実施例１および２の化合物を白色泡状物として得て、一方の生成物は他方の生成物より極性が低かった。実施例１の化合物は極性が低い方のＺ−異性体であり、実施例２の化合物は極性が高い方のＥ−異性体であった。
【０１６９】
実施例１：ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７９（ｑ、１Ｈ）、８．２８（ｑ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６〜７．１（ｍ、１４Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０１７０】
実施例２：ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７８（ｑ、１Ｈ）、８．２５（ｑ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３９〜７．２（ｍ、８Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０１７１】
（実施例３）
６−イソプロピル−８−｛３−［（Ｅ／Ｚ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］フェニル｝キノリン
実施例３の化合物を以下の手順によって製造した。ベンジルホスホニウムブロマイドＰ１（３２０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）懸濁液に−７８℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた赤色溶液を０℃で３０分間撹拌した。そのイリドに−７８℃で、ケトンＫ５（１２２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を昇温させて室温として、１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、２０分間でヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０％から１００％）によって、実施例３の化合物（異性体の１．５／１混合物）を得た。
【０１７２】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７９〜８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２６〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．０１〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｄ、０．４Ｈ、小）、７．７８（ｄ、０．６Ｈ、大）、７．７３〜７．４７（ｍ、１０Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、０．６Ｈ、大）、７．２７（ｔ、０．４Ｈ、小）、７．１８（ｄ、０．６Ｈ、大）、７．０９（ｄ、０．４Ｈ、小）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、１．８Ｈ、大）、２．９９（ｓ、１．２Ｈ、小）、１．３６〜１．３３（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５１１。
【０１７３】
（実施例４）
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
実施例４の化合物を以下の手順によって製造した。
【０１７４】
段階１：６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
原料としてＫ５に代えてケトンＫ２を用いた以外、実施例３についての手順に従って、６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリンを得た。
【０１７５】
段階２：６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
原料として、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテンに代えて前記段階１で得られたスルフィドを用いた以外、ボロン酸エステルＢ１の製造で用いた手順（図式２の段階２）に従って、実施例４を得た。
【０１７６】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７７（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ：（ｍ＋２）：５０９．４。
【０１７７】
（実施例５および６）
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｚ／Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
実施例５および６の化合物を以下の手順によって製造した。
【０１７８】
原料としてＫ３に代えてケトンＫ１を用いた以外は実施例１についての手順に従い、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）で精製することで、実施例５および６の化合物を製造した。
【０１７９】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）実施例５：主要（Ｚ）異性体：∂８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５５〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０１８０】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）実施例６：少量（Ｅ）異性体：∂８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６５〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５〜７．１５（ｍ、９Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０１８１】
（実施例７）
２−（２−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）フェニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−プロパノール
原料としてＫ３に代えてケトンＫ６を用いた以外、実施例１についての手順に従って実施例７の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製で、実施例７の化合物を異性体の混合物として得た。
【０１８２】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ（大）、１．４４Ｈ）、７．９３（ｄ（小）、０．５５Ｈ）、７．８５（ｓ（大）、０．７２Ｈ）、７．７７（ｓ、（小）、０．２８Ｈ）、７．７５〜７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．３５（ｔ（小）、０．２８Ｈ）、７．２８（ｔ、（大）、０．７２Ｈ）、７．２１（ｄ（小）、０．２８Ｈ）、７．１０（ｄ（大）、０．７２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ（小）、０．８４）、２．９９（ｓ（大）、２．１６Ｈ）、１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ＋１）：５６９．６。
【０１８３】
（実施例８）
２−［８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］−２−メチルプロパンニトリル
原料として、Ｋ３に代えてケトンＫ６を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例１についての手順に従って、実施例８の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＣＨ２Ｃｌ２／８０％ＥｔＯＡｃ）による精製で、実施例８の化合物を異性体の混合物として得た。
【０１８４】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７７〜７．５５（ｍ、ＸＨ）、７．４０（ｔ（小）、０．４３Ｈ）、７．２８（ｔ、（大）、０．５７Ｈ）、７．２１（ｄ（小）、０．４３Ｈ）、７．１０（ｄ（大）、０．５７Ｈ）、４．６７（ｓ、（大）、０．５７Ｈ）、４．６３（ｓ（小）、０．４３Ｈ）、３．１５（ｓ（小）、１．３Ｈ）、２．９９（ｓ（大）、１．７Ｈ）、１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．６５（ｓ、（大）、３．４Ｈ）、１．４５（ｓ（小）、２．６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ＋１）：５９４．６。
【０１８５】
（実施例９）
２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル
実施例９の化合物を以下の手順によって製造した。
【０１８６】
段階１
原料として、Ｋ３に代えてケトンＫ２を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例１についての手順に従って、２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリルを製造した。
【０１８７】
段階２
原料として、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテンに代えて、前記段階１で得られたスルフィドを用いた以外、ボロン酸エステルＢ１の製造で用いた手順（図式２の段階２）に従って、実施例９の化合物である２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリルを製造した。フラッシュクロマトグラフィー（９７％ＥｔＯＡｃ／３％Ｅｔ３Ｎ）による精製後に、実施例９の化合物を得た。
【０１８８】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ＋１）：５３３．３。
【０１８９】
（実施例１０）
６−［１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］フェニル｝キノリン
実施例１０の化合物を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ２（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステルＢ２（２３６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（４ｍＬ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン；４／１）およびヘキサン／ＥｔＯＡｃ中での撹拌によって、実施例１０の化合物（単一の異性体）を白色固体として得た。
【０１９０】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｑ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５７６。
【０１９１】
（実施例１１）
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］フェニル｝キノリン
Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ボロン酸エステルＢ２を用いた以外、実施例１０に記載の手順に従って、実施例１１の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン；９／１）およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン中での撹拌によって、実施例１１（単一の異性体）を白色固体として得た。
【０１９２】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０２〜７．９９（ｄ、３Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５２３。
【０１９３】
（実施例１２）
８−（３−｛（Ｚ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
ボロン酸エステルＢ２に代えてボロン酸エステルＢ１を用いた以外、ブロモキノリンＱ２を用いて、実施例１０に記載の手順に従って実施例１２の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＥｔＯＨ）によって、実施例１２の化合物を得た。
【０１９４】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７６〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｑ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ＋１）：５７２．４。
【０１９５】
（実施例１３）
８−（３−｛（Ｚ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ボロン酸エステルＢ２に代えてボロン酸エステルＢ１を用いた以外、実施例１０に記載の手順に従って実施例１３の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／５％Ｅｔ３Ｎ）によって、実施例１３の化合物（単一の異性体）を泡状物として得た。
【０１９６】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ＋１）：５８６．２。
【０１９７】
（実施例１４および１５）
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
【０１９８】
【化１７】
実施例１４および１５の化合物を以下の手順によって製造した。臭化アリールＡＢ５（２４９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１０ｍＬ）溶液を脱気し、８０℃で３時間撹拌した。その取得混合物に２５℃で、ブロモキノリンＱ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６ｍＬ、２Ｍ）を加えた。脱気後、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ、２２：６８：１０、次にヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製で、両方の異性体（実施例１４および実施例１５）を得た。
【０１９９】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）主要（Ｅ）異性体（実施例１４）：∂８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．２。
【０２００】
少量（Ｚ）異性体（実施例１５）：∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｑ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．２。
【０２０１】
別法として、実施例１４を以下の手順によって製造することができる。
【０２０２】
【化１８】
【０２０３】
段階１．スクラウプ反応
【０２０４】
【化１９】
メタンスルホン酸（８〜１０当量）に２０℃で、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（０．６〜０．８当量）を加え、次に硫酸鉄・７水和物（０．０１〜０．０５当量）を加えた。得られた混合物に、２−ブロモ−４−メチルアニリン（１当量）を加えた。
【０２０５】
グリセリン（２〜３当量）を加え、得られた溶液を１２０〜１４０℃で加熱し、反応が完結するまで熟成した。
【０２０６】
混合物を冷却して７０〜９０℃とし、水で希釈した。溶液を冷却して約２０℃とし、ＮａＯＨ水溶液および重炭酸ナトリウムで中和した。ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）を加え、混合物を濾過し、相の分液を行った（生成物はＭＴＢＥ層中）。
【０２０７】
段階２．臭素化
【０２０８】
【化２０】
段階１からのＭＴＢＥ溶液についてクロロベンゼンへの溶媒切り換えを行った。シリカゲルで濾過し、部分濃縮した後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、０．６〜０．８当量）および２，２′−アゾビスイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ、０．０１〜０．１当量）を加えた。脱気混合物を５５〜８５℃で加熱した。得られた混合物をシクロヘキサンで希釈した。追加のＮＢＳ（０．３〜０．５当量）およびＡＩＢＮ（０．０１〜０．０５当量）を加えた。脱気混合物を、反応完結するまで約５５〜８５℃で加熱した。混合物を１０〜４０℃で冷却し、シクロヘキサンで希釈し、熟成させた。固体を濾過によって単離した。
【０２０９】
段階３．スルホン形成
【０２１０】
【化２１】
ブロモメチル−ブロモキノリン（前段階からの生成物、１当量）のＤＭＦ溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム粉末（１．０〜１．５当量）を１０〜６０℃で加えた。混合物を約５０〜７０℃で３０分間加熱した。高撹拌下に温度を約５０〜７０℃に維持しながら、混合物を水で希釈し、次に冷却して約１０〜２０℃とし、熟成させた。混合物を濾過し、固体を１：４ＤＭＦ／水および水の順で洗浄し、乾燥した。
【０２１１】
段階４．メチル化
【０２１２】
【化２２】
前記スルホン（前段階からの生成物、１当量）のＤＭＦ溶液を冷却して約−１０〜０℃とした。ナトリウムｔ−ブトキシド（約１当量）を加えた。温度を約−１０〜０℃に維持しながら、ヨウ化メチル溶液／ＤＭＦ溶液（ＭｅＩ約１当量）をゆっくり加えた。
【０２１３】
追加の固体ナトリウムｔ−ブトキシド（約１当量）を加え、次に温度を−５〜１０℃に維持しながらヨウ化メチル／ＤＭＦ溶液（約１当量）を加えた（反応が完結しなかった場合は、追加の塩基およびＭｅＩを加えることができる）。水を加えることで反応停止し、生成物を結晶化させ、それを単離および乾燥した。
【０２１４】
段階５．スズキカップリング
【０２１５】
【化２３】
前段階からのスルホン（１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５または１０重量％、０．００５〜０．１当量）、炭酸カリウム（２〜３当量）および３−ホルミルフェニルボロン酸（１〜２当量）を加えた。脱気した反応混合物を、反応完結するまで６０〜１２０℃で加熱した。混合物を濾過し、濾液を水で希釈した。生成物が結晶化し、それを濾過によって単離し、乾燥した。
【０２１６】
段階６．オキサジアゾール
【０２１７】
【化２４】
ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）水和物（１〜１．５当量）、４−メチルスルホニルフェニル酢酸（１当量）のアセトニトリル中混合物に、ＥＤＣ塩酸塩（１〜１．５当量）を加えた。スラリーを約２０〜３０℃で３０分間熟成させた。
【０２１８】
他のＮ−ＯＨ化合物、例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキサイド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドなどを、ＨＯＢｔに代えて用いることもできる。ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジイソプロピルカルボジイミドなどの他のカルボジイミドを、ＥＤＣ塩酸塩エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩）に代えて用いることができる。
【０２１９】
そのスラリーに、アセトアミドオキシム（１〜１．５当量）を加えた。得られた混合物を、反応完結するまで加熱還流した。得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液の溶媒を２−プロパノールに切り換え、冷却して生成物を結晶化させ、それを単離および乾燥した。
【０２２０】
段階７．縮合による実施例１４の化合物の形成
【０２２１】
【化２５】
上記段階５からのアルデヒド（１当量）の２−プロパノール中スラリーに、上記段階６からのオキサジアゾール（１〜１．５当量）を加え、次にピペリジン（０．２〜１．５当量）を加えた。
【０２２２】
２−プロパノールに代えて、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、１−プロパノール、トルエン、エステル類および他のアルコール類を用いることができる。ピペリジンは塩基性開始剤として働く。ピペリジンに代えて、他のアミン塩基、特には２級アミンを用いることができる。
【０２２３】
得られた混合物を、反応完結するまでモレキュラーシーブスを入れて加熱還流した。冷却後、生成物を濾過によって単離し、乾燥した。
【０２２４】
（実施例１６および１７）
（Ｅ／Ｚ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ２を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５に関して前述の手順に従って、実施例１６および１７の化合物を製造した。実施例１６および１７の化合物は、４：１混合物として得た。
【０２２５】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）主要（Ｅ）異性体（実施例１６）：∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｂｄ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３８．３。
【０２２６】
少量（Ｚ）異性体（実施例１７）：∂８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、２Ｈ）、７．５９（ｑ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）３．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．０４（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５３８．３。
【０２２７】
（実施例１８）
８−（３−｛（Ｅ）−２−｛３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
実施例１８の化合物を以下の手順によって製造した。
【０２２８】
段階１（図式３）：（４−メトキシフェノキシ）アセトニトリル
４−メトキシフェノール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（７．０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、（４−メトキシフェノキシ）アセトニトリルを透明油状物として得た。
【０２２９】
段階２（図式３）：（４−メトキシフェノキシ）アセトアミドオキシム
段階１からの（４−メトキシフェノキシ）アセトニトリル生成物（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）濾過し、濃縮し、ＣＨＣｌ３中で１８時間撹拌し、濾過した。得られた溶液を濃縮して、（４−メトキシフェノキシ）アセトアミドオキシムをガム状物として得た。
【０２３０】
段階３（図式３、オキサジアゾールＯＸ２）：３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール
アセトアミドオキシムに代えて上記段階２からの（４−メトキシフェノキシ）アセトアミドオキシムを用い、反応液を９０℃で６時間加熱した以外、ＡＢ５段階１（ＯＸ１）について図式３に示した手順に従って、３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾールを製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２から１：４）による精製で、所望の取得物を淡褐色固体として得た。
【０２３１】
段階４：３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝ベンズアルデヒド
ブロモキノリンＱ３（１０．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、３−ホルミルベンゼンボロン酸（５．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３９ｍＬ、２Ｍ）に、ＤＭＥ（３３０ｍＬ）を加えた。脱気後、混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物をＨ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。エーテル中で撹拌し、次に濾過によって単離することで、３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝ベンズアルデヒドを得た。
【０２３２】
段階５：８−（３−｛（Ｅ）−２−｛３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
前記段階４からの生成物（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、前記段階３からのオキサジアゾールＯＸ２（１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）中混合物を、１２０℃で３時間加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２から１：４）によって精製して、実施例１８の化合物を泡状物として得た。
【０２３３】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）８．９０（ｑ、１Ｈ）、８．４２（ｑ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．７５〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｑ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２３４】
（実施例１９）
（５−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール
実施例１９を以下の手順によって製造した。実施例１８の化合物（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：水（４：１、８ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で２回に分けて加えた。室温で３時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：７）によって精製することで、（５−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノールを淡黄色泡状物として得た。
【０２３５】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９０（ｑ、１Ｈ）、８．４２（ｑ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．７３〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｑ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２３６】
（実施例２０）
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ２を用い、ブロモキノリンＱ３を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って、実施例２０の化合物を製造した。
【０２３７】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｂｄ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．１３（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５９１．３。
【０２３８】
（実施例２１）
（Ｅ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ１を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って、実施例２１の化合物を製造した。
【０２３９】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、メタノール）∂８．８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ−ＣＯ２）：４５１．４（負イオン）。
【０２４０】
（実施例２２）
２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル
原料として、臭化アリールＡＢ５を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いて、実施例１４および１５について記載の手順に従って、実施例２２の化合物を製造した。
【０２４１】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｑ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）：５３５．２。
【０２４２】
（実施例２３）
（Ｅ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ３を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って、実施例２３の化合物を製造し、標題化合物を得た。
【０２４３】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｂｓ、１Ｈ）、６．７（ｂｓ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）。
【０２４４】
（実施例２４）
（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ４を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について記載の手順に従って、実施例２４の化合物を製造した。
【０２４５】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｂｓ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５５３。
【０２４６】
（実施例２５）
（Ｅ）−３−［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）フェニル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ１を用い、Ｑ３に代えて５−イソプロピル−８−ブロモキノリン（国際特許公開ＷＯ９４２２８５２に記載）を用いた以外、実施例１４および１５について記載の手順に従って、実施例２５の化合物を製造した。
【０２４７】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．６９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）４７２。
【０２４８】
（実施例２６）
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
原料として、臭化アリールＡＢ５を用い、そしてＱ３に代えて５−イソプロピル−８−ブロモキノリン（国際特許公開ＷＯ９４２２８５２に記載）を用いて、実施例１４および１５について記載の手順に従って、実施例２６の化合物を製造した。
【０２４９】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｑ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５１０。
【０２５０】
（実施例２７）
（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン
実施例２７の化合物を以下の手順によって製造した。
【０２５１】
段階１：（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
実施例１８の段階４からの３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝ベンズアルデヒド（２．３３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸（１．７１ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を２日間還流させた。混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ、５０／５０／１）を行い、最後に（Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）とともに撹拌し、単離して、（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸（単一の異性体）を白色固体として得た。
【０２５２】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｑ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５７６。
【０２５３】
段階２：（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（１ −ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン
上記段階１からの（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２４μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、Ｈ２Ｏ（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で撹拌して、実施例２７の化合物を白色固体として得た。
【０２５４】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｂｓ、ＮＨ）、３．５８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４４（ｂｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｂｓ、４Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）６０３。
【０２５５】
（実施例２８）
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
ピロリジンに代えてシクロプロピルアミンを用いた以外、実施例２７の段階２についての手順に従って実施例２８の化合物を製造して、白色固体を得た。
【０２５６】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｂｓ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．８４〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、０．６７〜０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．４９〜０．４５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）５８９。
【０２５７】
（実施例２９）
（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
ピロリジンに代えてt−ブチルアミンアミンを用いた以外、実施例２７の段階２についての手順に従って、実施例２９の化合物を白色固体として製造した。
【０２５８】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｂｓ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）６０６。
【０２５９】
（実施例３０）
８−｛３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）ビニル］フェニル｝−６−イソプロ ピルキノリン
実施例３０の化合物を、以下の手順によって製造した。ベンジルホスホネートＰ２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４，４′−ジクロロベンゾフェノン（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に室温で、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、混合物を水／ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２）による精製で、実施例３０の化合物を白色泡状物として得た。
【０２６０】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４８〜７．２５（ｍ、１２Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１３（７重線、１Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０２６１】
（実施例３１および３２）
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ７を用い、ベンジルホスホネートＰ２を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３１および３２の化合物を製造した。
【０２６２】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例３１）：∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５７〜７．４３（ｍ、７Ｈ）、７．３２〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．１５（７重線、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０２６３】
（Ｚ）異性体（実施例３２）：∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６１〜７．３０（ｍ、１０Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．１１（７重線、１Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
【０２６４】
（実施例３３および３４）
６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ８を用い、ベンジルホスホネートＰ２を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３３および３４の化合物を製造した。
【０２６５】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例３３）：∂８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６１〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、３．１５（７重線、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０２６６】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｚ）異性体（実施例３４）：∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６５〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２〜７．２３、（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．１２（７重線、１Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０２６７】
（実施例３５）
８−（３−｛２，２−ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニル｝フェニル）−６−イソプロピルキノリン
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ９を用い、ベンジルホスホネートＰ２を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３５の化合物を製造した。
【０２６８】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．１４（７重線、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
【０２６９】
（実施例３６および３７）
２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ８を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３６および３７の化合物を製造した。
【０２７０】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例３６）：∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）。
【０２７１】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｚ）異性体（実施例３７）：∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６２〜７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．４３〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）。
【０２７２】
（実施例３８）
２−［８−（３−｛２，２−ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニル｝フェニル）−６−キノリニル］−２−メチルプロパンニトリル
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ９を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３８の化合物を製造した。
【０２７３】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５８〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）。
【０２７４】
（実施例３９）
２−メチル−２−（８−｛３−［（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−ピリジニル）エテニル］フェニル｝−６−キノリニル）プロパンニトリル
原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ１０を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従って、実施例３９の化合物を製造した。
【０２７５】
ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１〜８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．８４〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７２〜７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）。
【０２７６】
（実施例４０および４１）
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
原料として、Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ボロン酸エステルＢ２に代えてボロン酸エステルＢ３を用いた以外、実施例１０について記載の手順に従って、実施例４１および４２の化合物を製造した。
【０２７７】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例４０）：∂８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０１〜８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０２７８】
ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｚ）異性体（実施例４１）：∂８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６１〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２７９】
（実施例４２）
２−（６−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−３−ピリジニル）−２−プロパノール
原料として、Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ボロン酸エステルＢ２に代えてボロン酸エステルＢ４を用いた以外、実施例１０について記載の手順に従って、実施例４２の化合物を製造した。
【０２８０】
ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０３〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。
【０２８１】
（実施例４３）
【０２８２】
【化２６】
原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ６を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って、実施例４３の化合物を製造した。
【０２８３】
実施例化合物の塩
前述のように、薬学的に許容される塩が望ましい場合が多い。そのような塩の例について以下に説明する。
【０２８４】
一般的な塩の製造方法
塩基性である本発明の化合物の塩は、いくつかの方法で製造することができる。
【０２８５】
ａ）その化合物を、酢酸エチルなどの許容される溶媒に溶かす。１，４−ジオキサンなどの許容される溶媒中の塩酸などの許容される酸を加える。沈殿した塩スラリーを熟成させ、次に濾過によって単離する。
【０２８６】
ｂ）その化合物およびベンゼンスルホン酸などの許容される酸を、酢酸イソプロピルなどの許容される溶媒あるいは酢酸イソプロピルおよびメタノールなどの混合溶媒に溶かす。次に、濃縮あるいは溶媒切り換えによる沈殿形成とそれに続く濾過によって塩を単離することができる。濾過の前に加熱および熟成することで、沈殿した塩スラリーの平衡を得ることによって、より安定な結晶型の塩を得ることができる。塩スラリーが平衡に達する前に、以前のバッチからのシード結晶を加えて、結晶化および平衡のプロセスを開始することもできる。
【０２８７】
実施例１４の化合物の硫酸塩
実施例１４の化合物の硫酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．００当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した後、撹拌しながら硫酸（１．０４当量）をゆっくり加えた。得られた懸濁液をさらに４０分間撹拌し、固体を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄して、実施例１４の化合物の硫酸塩を得た。
【０２８８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．４５（ｄ、１Ｈ）、９．２３（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０２８９】
実施例１４の化合物のメタンスルホン酸塩
実施例１４の化合物のメタンスルホン酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．０当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した後、撹拌しながらメタンスルホン酸（１．１当量）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を撹拌し、溶媒留去によって濃縮し、固体を濾過によって単離し、エーテルで洗浄して、実施例１４の化合物のメタンスルホン酸塩を得た。
【０２９０】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．４５（ｄ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０２９１】
実施例１４の化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例１４の化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．０当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した後、撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸（１．１当量）の酢酸エチル溶液をゆっくり加えた。溶液を濃縮し、得られた懸濁液を室温で３日間にわたり撹拌および定期的超音波処理を行いながら熟成させた。固体を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄して、実施例１４の化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０２９２】
融点：１８４〜１８５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．５８（ｄ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０２９３】
実施例１４の化合物の２−ナフタレンスルホン酸塩
実施例１４の化合物の２−ナフタレンスルホン酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．０当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した後、２−ナフタレンスルホン酸（１．１当量）の酢酸エチル溶液をゆっくり加え、次にエタノールを加えた。溶液にトルエンを加え、濃縮した。追加のトルエンを加え、懸濁液を室温で２４時間にわたり撹拌および定期的超音波処理を行いながら熟成させた。固体を濾過によって単離し、トルエンで洗浄して、実施例１４の化合物の２−ナフタレンスルホン酸塩を得た。
【０２９４】
融点：２０２〜２０４℃。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．６４（ｄ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０２９５】
実施例４３の化合物の塩酸塩
実施例４３の化合物の塩酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．０当量）を酢酸エチルに加熱および超音波処理を行いながら溶かした。溶液を室温まで冷却した後、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１．０当量）を、撹拌しながら加えた。懸濁液をさらに５分間撹拌し、固体を濾過によって単離して、実施例４３の化合物のモノ塩酸塩を得た。
【０２９６】
実施例１４の化合物のベンゼンスルホン酸塩
実施例１４の化合物のベンゼンスルホン酸塩は、２種類の結晶型（「Ａ型」および「Ｂ型」）で得ることができる。それらの結晶型は以下の手順によって製造される。
【０２９７】
塩形成
【０２９８】
【化２７】
【０２９９】
Ａ型
実施例１４の化合物（１当量）の酢酸エチル中スラリーに、ベンゼンスルホン酸（１〜１．２当量）を加えた。酢酸エチルに代えて、他のエステルを用いることができる。メタノールを加え、固体が溶解するまで、得られた混合物を加熱した。エタノールまたはプロパノールなどの他のアルコールを、メタノールに代えて用いることができる。
【０３００】
得られた溶液を濾過し、濃縮した。濃縮中に生成物が結晶化した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、熟成させた。濾過によって、黄色固体を回収した。
【０３０１】
ＨＰＬＣは、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンおよびベンゼンスルホン酸のモル比が１：１であることを示していた。
ＤＳＣによる融点：１９３℃。
【０３０２】
Ａ型のＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）スペクトログラムを図２に示してある。識別ピークを、以下の表にまとめ、図５に示してある。
【０３０３】
【表６】
【０３０４】
Ｂ型
酢酸イソプロピル（ｉ−ＰｒＯＡｃ）およびメタノール（１：１）混合液中の実施例１４の化合物（１当量）のスラリーに、ベンゼンスルホン酸（１〜１．２当量）を加えた。ｉ−ＰｒＯＡｃに代えて他のエステルを用いることができ、メタノールに代えてエタノールもしくはプロパノールなどの他のアルコールを用いることができる。固体が溶解するまで、混合物を２０〜５０℃で熟成させた。得られた溶液を濾過し、ＰｒＯＡｃ／メタノールの９：１（体積比）混合液を加えることで容量を維持しながら蒸留を行った。蒸留中に生成物が結晶化した。
【０３０５】
得られた混合物を２０〜７０℃で２〜１０時間熟成させて、Ｂ型の形成を完了させた。得られたオフホワイト固体を濾過によって単離し、乾燥した。
【０３０６】
ＨＰＬＣは、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンおよびベンゼンスルホン酸のモル比が１：１であることを示していた。
ＤＳＣによる融点：２１０℃。
【０３０７】
Ｂ型のＸＲＰＤスペクトログラムを図３に示してある。識別ピークを、以下の表にまとめ、図６に示してある。スペクトラムを図４で比較し、識別ピークを矢印で示してある。
【０３０８】
【表７】
【０３０９】
当業者には明らかな他の変更または修正は、本発明の範囲および内容に含まれる。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載されたもの以外に限定を受けるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０３１０】
【図１】新規な塩を形成する本発明の化合物の一般構造を示す化学概略図である。
【図２】６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ型多形体のＸ線粉末回折における角度θに対するカウントを示すグラフである。
【図３】６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＢ型多形体のＸ線粉末回折における角度θに対するカウントを示すグラフである。
【図４】６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ型多形体（下方の軌跡）およびＢ型多形体（上方の軌跡）のＸ線粉末回折の比較を示す図である。
【図５】６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＡ型多形体のＸ線粉末回折の顕著な特徴的ピークを示すグラフである。
【図６】６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスルホン酸塩のＢ型多形体のＸ線粉末回折の顕著な特徴的ピークを示すグラフである。

Claims (27)

  1. 下記式（Ｉ）によって表される化合物の薬学的に許容される硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、塩酸塩またはベンゼンスルホン酸塩。
    ［式中、
    Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基は１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立にハロゲンまたはＯＨであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンあるいはカルボニル基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＣＮ、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル基、−アミノ基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）基、−ＳＯｎＮＨ（アリール）基、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）基、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノ基または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；これらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
    Ａは、ＣＨ、Ｃ−エステルまたはＣ−Ｒ４であり；
    Ｒ２およびＲ３は独立に、アリール基、ヘテロアリール基、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボニル基、カルバモイル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）基または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、Ｎ−オキサイド、−ＯＨあるいはアリール、ヘテロアリール、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
    Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールでなくてはならず；
    Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ３は、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良く；
    Ｒ４は、アリール基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヘテロアリール基、−ＣＮ、カルボニル、カルバモイル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）基または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、カルボニル、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノであり；
    ｎは独立に０、１または２であり；
    Ｒ２またはＲ３は、結合によってＲ４と連結して、環を形成していても良い。］
  2. ＡがＣＨである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−シクロＣ３〜Ｃ６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルケニルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、−アミノ基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基であり；それらの基がいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；
    Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；
    Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、１個の置換基で置換されていても良いカルボニルであり；
    Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、１〜２個の置換基で置換されていても良いカルバモイルであり；
    Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に記載の化合物。
  12. Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって互いに連結されて縮合３環系を形成している、置換されていても良いアリールである請求項２に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；
    Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に記載の化合物。
  14. Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり；
    Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、−ＣＮであり；
    Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立にアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが１〜５個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて縮合３環系を形成していても良い請求項２に記載の化合物。
  17. Ｓ１、Ｓ２およびＳ３がそれぞれＨであり；
    Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立にアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが１〜５個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて縮合３環系を形成していても良い請求項２に記載の化合物。
  18. 下記のものの薬学的に許容される硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、塩酸塩またはベンゼンスルホン酸塩を含む化合物。
  19. 下記のもの：
    のベンゼンスルホン酸塩からなる化合物であって、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて下記の識別ピークを特徴とする化合物。
  20. 下記のもの：
    のベンゼンスルホン酸塩からなる化合物であって、Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて下記の識別ピークを特徴とする化合物。
  21. 治療上有効量の請求項１８に記載の化合物；および
    薬学的に許容される担体
    を含む医薬組成物。
  22. ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、Ｍ２／Ｍ３拮抗薬、コルチコステロイド、Ｈ１受容体拮抗薬またはβ２アドレナリン受容体作動薬をさらに含む請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. ＣＯＸ−２選択的阻害薬、スタチンまたはＮＳＡＩＤをさらに含む請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. 喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法。
  25. 喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項１８に記載の薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法。
  26. 喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項１９に記載の薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法。
  27. 喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項２０に記載の薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009542815A (ja) * 2006-07-07 2009-12-03 スティーブン・ピー・ガベック Ｐｄｅ４の二環式ヘテロアリール阻害剤

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2431559A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Process for making substituted 8-arylquinolinium benzenesulfonate
EP1487797B1 (en) 2002-03-18 2009-05-27 Merck Frosst Canada Ltd. Hetero-bridge substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
CA2515407A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Todd Ovokaitys Enhanced bioavailability of nutrients, pharmaceutical agents, and other bioactive substances through laser resonant homogenization or modification of molecular shape or crystalline form
GB0307863D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US20050014729A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
CN100425591C (zh) * 2005-09-26 2008-10-15 山东大学 含有磺酰基二苯基乙烯桥化合物及其制法和药物应用
WO2007076875A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
ME01648B (me) * 2006-07-05 2014-09-20 Nycomed Gmbh Kombinacija inhibitora hmg-coa reduktaze rosuvastatina sa inhibitorom fosfodiesteraze 4,kao što je roflumilast, roflumilast-n-oksid za liječenje inflamatornih plućnih oboljenja
WO2008127975A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Alcon Research, Ltd. Use of an inhibitor of tnfa plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
US20090324569A1 (en) * 2007-11-21 2009-12-31 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammatory, cardiovascular and cns disorders
WO2011041640A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
WO2011143105A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
UY33373A (es) 2010-05-10 2011-12-30 Gilead Sciences Inc ?Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales, su uso en terapia y composiciones que los comprenden?.
MX2021007938A (es) 2018-12-28 2022-01-24 Regeneron Pharma Tratamiento de trastornos respiratorios con inhibidores de la araquidonato 15-lipooxigenasa (alox15).
WO2022212488A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Riboscience Llc Bicyclic heteroaryl phosphonate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
DK0577024T3 (ja) 1992-07-01 1997-02-24 Hoechst Ag
GB9222253D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE4306152A1 (de) 1993-02-27 1994-09-01 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches Gemisch und damit hergestelltes Aufzeichnungsmaterial
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
DE4318756A1 (de) 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9326173D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
WO1995017399A1 (en) 1993-12-22 1995-06-29 Celltech Therapeutics Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0765867A1 (de) 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19622370A1 (de) 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9625184D0 (en) 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1245486A (zh) 1996-12-11 2000-02-23 Basf公司 用作钙蛋白酶抑制剂的酮苯甲酰胺
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
MY134008A (en) * 1999-12-22 2007-11-30 Merck Frosst Canada Inc Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors
JP4415360B2 (ja) 2000-01-28 2010-02-17 エプソントヨコム株式会社 縦結合弾性表面波フィルタ

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009542815A (ja) * 2006-07-07 2009-12-03 スティーブン・ピー・ガベック Ｐｄｅ４の二環式ヘテロアリール阻害剤
JP2013177421A (ja) * 2006-07-07 2013-09-09 Steven P Govek Ｐｄｅ４の二環式ヘテロアリール阻害剤

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