EA006607B1 - Замещенные 8-арилхинолины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-4 - Google Patents

Замещенные 8-арилхинолины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-4 Download PDF

Info

Publication number
EA006607B1
EA006607B1 EA200300706A EA200300706A EA006607B1 EA 006607 B1 EA006607 B1 EA 006607B1 EA 200300706 A EA200300706 A EA 200300706A EA 200300706 A EA200300706 A EA 200300706A EA 006607 B1 EA006607 B1 EA 006607B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
alkyl
methylsulfonyl
compound
mmol
Prior art date
Application number
EA200300706A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300706A1 (ru
Inventor
Анант Вайлая
Дэвид А. Конлон
Гуо-Дзие Хо
Дуайт Макдональд
Хелен Перрье
Рок Тибер
Элизабет Квонг
Софи-Дороти Клэс
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Мерк Фросст Кэнада Энд Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк., Мерк Фросст Кэнада Энд Ко. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200300706A1 publication Critical patent/EA200300706A1/ru
Publication of EA006607B1 publication Critical patent/EA006607B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Новые соли серной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, 2-нафталинсульфоновой, хлористо-водородной или бензолсульфоновой кислоты замещенных 8-арилхинолинов, у которых арильная группа в положении 8 содержит заместитель замещенную алкенильную группу, являются ингибиторами PDE4.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой 8-арилхинолины. Данное изобретение, в частности, относится к солям замещенных 8-арилхинолинов, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы-4, где арильная группа в положении 8 содержит заместитель замещенную алкенильную группу.
Предшествующий уровень техники
Гормоны представляют собой соединения, которые по-разному влияют на клеточную активность. Во многих аспектах гормоны действуют в качестве «мессенджеров» запуска специфических клеточных реакций и активностей. Однако многие эффекты, производимые гормонами, не вызываются исключительным действием только гормонов. Вместо этого гормон сначала связывается с рецептором, вследствие чего запускается высвобождение второго соединения, которое продолжает действовать на клеточную активность. Согласно данному сценарию гормон известен как «первичный мессенджер», тогда как второе соединение называют «вторичным мессенджером». В качестве «вторичного мессенджера» гормонов, включающих эпинефрин, глюкагон, кальцитонин, кортикотропин, липотропин, лютеинизирующий гормон, норэпинефрин, паратиреоидный гормон, тиреотропный гормон и вазопрессин, известен циклический аденозинмонофосфат (аденозинцикло 3',5'-монофосфат, «цАМФ» («сАМР») или «циклический АМФ» («циклический АМР»)). Таким образом, цАМФ опосредует клеточные реакции на гормоны. Циклический АМФ опосредует также клеточные реакции на различные нейротрансмиттеры.
Фосфодиэстеразы («ΡΌΕ») представляют собой семейство ферментов, которые преобразуют в ходе обмена 3',5'-циклические нуклеотиды в 5'нуклеозидмонофосфаты, завершая таким образом активность «вторичного мессенджера» цАМФ. В качестве потенциальных мишеней для создаваемых новых противоастматических и противовоспалительных соединений повышенный интерес представляет конкретная фосфодиэстераза, которой является фосфодиэстераза-4 («ΡΌΕ4», известная также как «ΡΌΕ-ΐν»), которая представляет собой специфическую ΡΌΕ IV типа, обладающую высоким сродством к цАМФ. Известно, что ΡΌΕ4 существует в виде по меньшей мере четырех изоферментов, каждый из которых кодирован различным геном. Предполагается, что каждый из четырех известных генных продуктов ΡΌΕ4 играет разные роли в аллергических и (или) воспалительных реакциях. Поэтому предполагается, что ингибирование ΡΌΕ4, в частности, специфических изоформ ΡΌΕ4, которые вызывают вредные для здоровья реакции, может оказывать благоприятное действие на симптомы аллергии и воспаления. Желательным является разработка новых соединений и композиций, которые ингибируют активность ΡΌΕ4.
Основная проблема, возникающая при использовании ингибиторов ΡΌΕ4, состоит в побочном действии, выражающемся в появлении рвоты, которая наблюдается для нескольких соединений-кандидатов, представленных в: С. ВигпоиГс1 а1., («ВигпоиГ»), Апп. Кер. ΐη Мей. С11ст.. 33: 91-109 (1998). В. НидЬез с1 а1., Вг. 1. ГВата^., 118: 1183-1191 (1996); М.1. Ρеπу с1 а1., Сс11 ВюсЬст. ВюрЬуз., 29: 113-132 (1998); 8. В. СЬп81еп8еп е1 а1., 1. Мей. СЬет., 41: 821-835 (1988) и ВитпоиГ описали широкое разнообразие серьезных нежелательных побочных действий, проявляемых различными соединениями. Как указывается в: М. Ό. Ноиз1ау е! а1., Айу. 1п ΡЬа^тасо1., 44: 225-342 (1998) и Ό. 8рша е! а1., Айу. 1п ΡЬа^тасо1., 44: 33-89 (1998), имеется большая заинтересованность в терапевтических ингибиторах ΡΌΕ4, поиск которых продолжается.
В международной заявке на патент \УО 9422852 описаны хинолины в качестве ингибиторов ΡΌΕ4.
А. Н. Соок, е! а1., 1. СЬет. 8ос., 413-417 (1943) описаны гамма-пиридилхинолины. Другие производные хинолина представлены в Ке1 МапаЬе е! а1., 1. Отд. СЬет., 58 (24): 6692-6700 (1993); Ке1 МапаЬе е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос., 115 (12): 5324-5325 (1993) и Ке1 МапаЬе е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос., 114 (17): 69406941 (1992).
Соединения, включающие циклические системы, описаны различными исследователями как эффективные для различных терапий и применений. Так например, в международной заявке на патент № \УО 98/25883 в качестве ингибиторов калпаина описаны кетобензамиды, в Европейской заявке на патент № ЕР 811610 и в патентах США №№ 5679712, 5693672 и 5747541 описан замещенный натрийбензоилгуанидин в качестве блокаторов каналов, в патенте США № 5736297 описаны циклические системы, пригодные в качестве светочувствительной композиции.
В патентах США №№ 5491147, 5608070, 5622977, 5739144, 5776958, 5780477, 5786354, 5798373, 5849770, 5859034, 5866593, 5891896 и в международной заявке на патент \УО 95/35283 описаны ингибиторы ΡΌΕ4, которые представляют собой тризамещенные производные арила или гетероарилфенила. В патенте США №5580888 описаны ингибиторы ΡΌΕ4, которые представляют собой производные стирила. В патенте США № 5550137 описаны ингибиторы ΡΌΕ4, которые представляют собой производные фениламинокарбонила. В патенте США № 5340827 описаны ингибиторы ΡΌΕ4, которые представляют собой соединения фенилкарбоксамида. В патенте США № 5780478 описаны ингибиторы ΡΌΕ4, которые представляют собой тетразамещенные производные фенила. В международной заявке на патент XV О 96/00215 описаны замещенные производные оксима, которые могут использоваться в качестве ингибиторов ΡΌΕ4. В патенте США № 5633257 описаны ингибиторы ΡΌΕ4, которые представляют собой соединения цикло (алкил и алкенил)фенилалкенила (арила и гетероарила).
-1006607
Однако остается потребность в новых соединениях и композициях, которые терапевтически ингибируют ΡΌΕ4 с минимальными побочными действиями.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым солям новых замещенных 8-арилхинолинов, которые являются ингибиторами ΡΌΕ4, где арильная группа в положении 8 замещена замещенной алкенильной группой. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество новых солей новых замещенных 8-арилхинолинов и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, например, таких заболеваний, как астма, хронический бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание (ί'ΌΡΌ). эозинофильная гранулема, псориаз и другие доброкачественные или злокачественные пролиферативные кожные заболевания, эндотоксиновый бактериально-токсический шок (и родственные состояния, такие как ламинит и кишечная колика у лошадей), септический шок, язвенный колит, болезнь Крона, нарушение реперфузии миокарда и головного мозга, воспалительный артрит, остеопороз, хронический гломерулонефрит, атопический дерматит, крапивница, респираторный дистресс-синдром у взрослых людей, респираторный дистресс-синдром у детей, хроническое обструктивное легочное заболевание у животных, несахарный диабет, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, артериальный рестеноз, атеросклероз, нейрогенное воспаление, боль, кашель, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, отторжение трансплантата и гомологичная болезнь, повышенная секреция желудочного сока, сепсис или септический шок, вызванный грибами или вирусами, хроническая дегенерация тканей, опосредованная воспалением и цитокинами, остеоартрит, рак, общее истощение, мышечная гипотрофия, депрессия, ухудшение памяти, монополярная депрессия, острые и хронические нейродегенеративные расстройства с воспалительными компонентами, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, травма спинного мозга, травмы головы, рассеянный склероз, рост опухоли и раковая инвазия нормальных тканей, введением эффективного количества новой соли замещенного 8арилхинолина или соединения предшественника соли, который образует ίη νίνο новый замещенный 8арилхинолин.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет химическое схематическое изображение общей структуры соединений, из которых образованы новые соли согласно настоящему изобретению.
Фиг. 2 представляет графическую зависимость счета от °Тета для рентгеновской порошковой дифрактометрии полиморфа формы А соли бензолсульфоновой кислоты 6-[1-метил-1(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил] фенил] хинолина.
Фиг. 3 представляет графическую зависимость счета от °Тета для рентгеновской порошковой дифрактометрии полиморфа формы В соли бензолсульфоновой кислоты 6-[1-метил-1(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
Фиг. 4 представляет сравнение рентгеновской порошковой дифрактометрии полиморфа формы А (нижний чертеж) и формы В (верхний чертеж) соли бензолсульфоновой кислоты 6-[1-метил-1(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
Фиг. 5 представляет графическую зависимость, показывающую различия в пиках рентгеновской порошковой дифрактометрии полиморфа формы А соли бензолсульфоновой кислоты 6-[1-метил-1(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
Фиг. 6 представляет графическую зависимость, показывающую различия в пиках рентгеновской порошковой дифрактометрии полиморфа формы В соли бензолсульфоновой кислоты 6-[1-метил-1(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
Подробное описание изобретения
Соединение по данному изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую соль со-
-2006607 где 8ι, δ2 и 83 независимо представляют собой Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -НО2, -ΟΝ или -С1-С6алкокси, где алкильная и алкоксильная группы необязательно замещены 1-5 заместителями; при этом каждый заместитель независимо представляет собой галоген или ОН;
К1 представляет собой Н, -ОН, галоген, карбонил или -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С1С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, -СН -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6алкиламино, -(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)амино, -С1-С6алкил(окси)С1-С6алкил, -С(О)НН(арил), -С(О)NΗ(гетероарил), -8О^Н(арил). -8О^Н(гетероарил). -8О1^Н(С1-С6алкил), -С(О)Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), -ΝΗ-δΟΧΉС6алкил), -8ОП(С1-С6алкил), -(С|-С;алкил)-О-С(С.^)-диалкиламино или -(С1-С6алкил)-8ОП-С1С6алкильную)группу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; причем каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -СН -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)-О-(С0-С6алкил), -С(О)арилокси, -С1-С6алкокси, -(С0-С6алкил)(С0С6алкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8ОП(С1-С6алкил);
А представляет собой СН, С-сложный эфир или С-В4;
К2 и К3 независимо представляют собой арил, гетероарил, Н, галоген, -СН -С1-С6алкил, гетероциклоС3С6алкил, -С1-С6алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С1-С6алкил)-8ОП-(С1-С6алкил), -С(О)МС0С6алкил)(С0-С6алкил) или -С1-С6алкилациламиногруппу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, причем каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -НО2, -С(О)ОН, карбонил, -СН -С1-С6алкил, -8ОП-(С1-С6алкил), -8Оп(арил), арилокси, -гетероарилокси, -С1С6алкокси, Ν-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6акил, -НН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или -(С0С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)-Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель, в свою очередь, независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкилом), галогеном, -НО2, -СН, -8Оп-(С1-С6алкилом) или -С(О)-Н(С0С6алкил)(С0-С6алкилом);
один из К,2 и К3 должен быть арилом или гетероарилом, необязательно замещенным; когда оба из К,2 и К3 являются арилом или гетероарилом, тогда К,2 и К3 могут быть необязательно соединены с помощью тио, окси или (С1-С4алкил) мостика с образованием конденсированной трициклической структуры;
К4 представляет собой арил, -С1-С6алкил, гетероарил, -СН, карбонил, карбамоил, -(С1-С6алкил)-8Оп(С1-С6алкил), -С(О)Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкил) или -С1-С6алкилациламиногруппу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, при этом каждый заместитель независимо представляет собой карбонил, -СН, галоген, -С(О)(С0-С6алкил), -С(О)О(С0-С6алкил), -С1-С6алкил, -8Оп-(С1-С6алкил), -ОН, -С1-С6алкокси или -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)аминогруппу;
п независимо равно 0, 1 или 2; и
К2 или К3 может быть необязательно соединен связью с К4 с образованием кольца.
В соответствии с одним аспектом соединение по данному изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую соль серной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, 2нафталинсульфоновой, хлористо-водородной или бензолсульфоновой кислоты соединения, представленного формулой (I), где δ1, δ2 и δ3 независимо представляют собой Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -НО2, -СН или -С1-С6алкокси, где алкильная и алкоксильная группы необязательно замещены 1-5 заместителями; при этом каждый заместитель независимо представляет собой галоген или ОН;
К1 представляет собой Н, -ОН, галоген, карбонил или -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С1С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, -СН, -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6алкиламино, -(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)амино, -С1-С6алкил(окси)С1-С6алкил, -С(О)НН(арил), -С(О)НН(гетероарил), ^ОпНН(арил), ^ОпНН(гетероарил), ^О^ЩЦ-Сщлкил), -С(О)Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), -НН^Оп-(С1С6алкил), ^Оп(С1-С6алкил), -(С1-С6алкил)-О-С(СН)-диалкиламино или -(С1-С6алкил)^Оп-(С1С6алкильную)группу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; причем каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -СН, -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)-О-(С0-С6алкил), -С(О)-арилокси, -С1-С6алкокси, -(С0-С6алкил)(С0С6алкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или ^Оп(С1-С6алкил);
А представляет собой СН, С-сложный эфир или С-В4;
В2 и В3 независимо представляют собой арил, гетероарил, Н, галоген, -СН, -С1-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, -С1-С6алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С1-С6алкил)^Оп-(С1-С6алкил), -С(О)Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкил) или -С1-С6алкилациламиногруппу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, причем каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -НО2, -С(О)ОН, карбонил, -СН, -С1-С6алкил, ^Оп-(С1-С6алкил), ^Оп(арил), арилокси, -гетероарилокси, -С1-С6алкокси, Н-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6акил, -НН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)-Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель, в свою очередь, независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3С6алкилом, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкилом), галогеном, -НО2, -СН, ^О^СгСщлкилом) или -С(О)-Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкилом);
-3006607 один из Е2 и Е3 должен быть арилом или гетероарилом, необязательно замещенным; когда оба из Е2 и Е3 являются арилом или гетероарилом, тогда Е2 и Е3 могут быть необязательно соединены с помощью тио, окси или (С1-С4алкил)мостика с образованием конденсированной трициклической структуры;
Е-ι представляет собой арил, -С1-С6алкил, гетероарил, -ΟΝ, карбонил, карбамоил, -(С1-С6алкил)-3Оп(С1-С6алкил), -С(ОХ(Со-С6алкнл)(С0-С6алкнл) или -С1-С6алкилациламиногруппу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, при этом каждый заместитель независимо представляет собой карбонил, -ΟΝ, галоген, -С(О)(С0-С6алкил), -С(О)О(С0-С6алкил), -С1-С6алкил, -3Оп-(С1С6алкил), -ОН, -С1-С6алкокси или -(С0-Сдлкил)(С-Сдлкил)аминогруппу;
п независимо равно 0, 1 или 2; и
Е2 или Е3 может быть необязательно соединен связью с Е4 с образованием кольца.
Используемый в данном описании термин «алкил», а также другие группы, имеющие префикс «алк», такие как, например, алкокси, алканоил, алкенил, алкинил и подобные, означает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их комбинацией. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и подобные группы. «Алкенил», «алкинил» и другие подобные термины включают углеродные цепи, содержащие по меньшей мере одну ненасыщенную С-С связь.
Термин «циклоалкил» означает карбоциклы. не содержащие гетероатомы, и включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также циклические системы. Указанные конденсированные циклические системы могут включать одно кольцо, такое как бензольное кольцо, которое является частично или полностью ненасыщенным для образования конденсированных циклических систем, таких как бензоконденсированные карбоциклы. «Циклоалкил» включает такие конденсированные циклические системы, как спироконденсированные циклические системы. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, инданил, инденил, флуоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и подобные. Подобно, «циклоалкенил» означает карбоциклы, не содержащие гетероатомы и, по меньшей мере, одну неароматическую С-С двойную связь, и включает моно-, би- и трициклические частично насыщенные карбоциклы, а также бензоконденсированные циклоалкены. Примеры циклоалкенила включают циклогексенил, инденил и подобные.
Термин «циклоалкилокси», если не указанно иного, включает циклоалкильную группу, соединенную с соединяющим оксиатомом.
Термин «алкокси», если не указано иного, включает алкильную группу, соединенную с соединяющим оксиатомом.
Термин «арил», если не указано иного, включает полициклические системы, а также моноциклические системы, такие как, например, фенил или нафтил.
Термин «арилокси», если не указано иного, включает полициклические системы, а также моноциклические системы, такие как, например, фенил или нафтил, соединенные связывающим оксиатомом с местом связывания.
Термин «С0-С6алкил» включает алкилы, содержащие 6, 5, 4, 3, 2, 1 атомов углерода или не содержащие атомы углерода. Алкил без атомов углерода представляет собой замещающий атом водорода или прямую связь, в зависимости от того какой группой является алкил: концевой или мостиковой группой.
Термин «гетеро», если не указано иного, включает один или несколько атомов О, 3 или Ν. Так например, гетероциклоалкил и гетероарил включает циклические системы, которые содержат в кольце один или несколько атомов О, 3 или Ν, включая смеси указанных атомов. Гетероатомы замещают кольцевые атомы углерода. Так например, гетероцикло С5алкил представляет собой пятичленное кольцо, содержащее от 5 до 0 атомов углерода.
Примеры гетероарила включают, например, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хиноксалинил, фурил, бензофурил, дибензофурил, тиенил, бензтиенил, пирролил, индолил, пиразолил, индазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензомидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил.
Термин «гетероарилокси», если не указано иного, описывает гетероарильную группу, соединенную соединяющим оксиатомом с местом связывания.
Примеры гетероарил(С1-6)алкила включают, например, фурилметил, фурилэтил, тиенилметил, тиенилэтил, пиразолилметил, оксазолилметил, оксазолилэтил, изоксазолилметил, тиазолилметил, тиазолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, оксадиазолилметил, оксадиазолилэтил, тиадиазолилметил, тиадиазолилэтил, триазолилметил, триазолилэтил, тетразолилметил, тетразолилэтил, пиридинилметил, пиридинилэтил, пиридазинилметил, пиримидинилметил, пиразинилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил и хиноксалинилметил.
Примеры гетероциклоС3-7алкила включают, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, пирролидин-2-он, пиперидин-2-он и тиоморфолинил.
Примеры арил(С1-6)алкила включают, например, фенил(С1-6)алкил и нафтил(С1-6)алкил.
-4006607
Примеры гетероцикло С3-7алкилкарбонил(С1-6)алкила включают, например, азетидинилкарбонил(С1-6)алкил, пирролидинилкарбонил(С1-6)алкил, пиперидинилкарбонил (С1-6)алкил, пиперазинилкарбонил(С1-6)алкил, морфолинилкарбонил(С1-6)алкил и тиоморфолинилкарбонил(С1-6)алкил.
Термин «амин», если не указано иного, включает первичные, вторичные и третичные амины.
Если не указано иного, термин «карбамоил» используется для включения -ЙНС(О)ОС1-С.1алкила и -ОС(О)ИНС1 -С4алкила.
Термин «галоген» включает атомы фтора, хлора, брома и иода.
Термин «необязательно замещенный» предназначен для включения как замещенных, так и незамещенных групп. Так например, необязательно замещенный арил может представлять пентафторфенильное или фенильное кольцо. Кроме того, замещение может быть осуществлено в любой из групп. Так, например, замещенный арил(С1-6)алкил включает замещение в арильной группе, а также замещение в алкильной группе.
Представленные в данном описании соединения содержат одну или несколько двойных связей и поэтому могут давать цис-/трансизомеры, а также другие конформационные изомеры. Настоящее изобретение включает все указанные возможные изомеры, а также смеси таких изомеров.
Представленные в данном описании соединения могут содержать один или несколько ассиметрических центров и поэтому могут давать диастереоизомеры и оптические изомеры. Настоящее изобретение включает все указанные возможные диастереоизомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые разрешенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Вышеуказанная формула I показана без определенной безусловной стереохимии в некоторых положениях. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, включены также смеси стереоизомеров, а также отдельные выделенные конкретные стереоизомеры. В процессе осуществления способов синтеза, используемых для получения данных соединений, или при использовании методов рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продукты таких способов могут быть смесью стереоизомеров.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение по настоящему изобретению является кислотным, его соответствующая соль может быть обычно получена с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями, включающими неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (III и II), железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III и II), калия, натрия, цинка и подобные соли. В особенности предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как амины, встречающиеся в природе, и полученные синтезом замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых могут быть образованы соли, включают ионообменные смолы, например, такие, как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные.
Когда соединение по настоящему изобретению является основным, его соответствующая соль может быть обычно получена с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами, включающими неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуосульфоновую кислоту и подобные кислоты. В особенности предпочтительными являются бензолсульфоновая, лимонная, бромисто-водородная, хлористо-водородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединение, представленное формулой I (или его фармацевтически приемлемые соли), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Такие дополнительные терапевтические ингредиенты включают, например, 1) антагонисты рецептора лейкотриена, й) ингибиторы биосинтеза лейкотриена, ш) кортикостероиды, ίν) антагонисты Н1 рецептора, ν) агонисты бета 2 адренорецептора, νί) селективные ингибиторы СОX-2, νίί) статины, νίίί) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства («Ν^ΆΣΟ») и ίχ) антагонисты М2/М3. Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального введения (включающего подкожное, внутримышечное и внутривенное), хотя наиболее подходящий способ введения в любом данном случае будет зависеть от конкретного хозяина и природы и тяжести заболеваний, для лечения которых вводят активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут обыч но присутствовать в виде дозированной лекарственной формы и их получают любым из способов, хорошо известных в области фармации.
Для местного применения могут быть использованы кремы, мази, желе, растворы или суспензии, содержащие соединение формулы I. Для целей по настоящему изобретению в область местного применения включены жидкости для полоскания рта и растворы или жидкости для полоскания горла.
При лечении таких состояний, как астма, хронический бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ). эозинофильная гранулема, псориаз и другие доброкачественные или злокачественные пролиферативные кожные заболевания, эндотоксиновый бактериально-токсический шок (и родственные состояния, такие как ламинит и кишечная колика у лошадей), септический шок, язвенный колит, болезнь Крона, нарушение реперфузии миокарда и головного мозга, воспалительный артрит, остеопороз, хронический гломерулонефрит, атопический дерматит, крапивница, респираторный дистресссиндром у взрослых, респираторный дистресс-синдром у детей, хроническое обструктивное легочное заболевание у животных, несахарный диабет, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, артериальный рестеноз, атеросклероз, нейрогенное воспаление, боль, кашель, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, отторжение трансплантата и гомологичная болезнь, повышенная секреция желудочного сока, сепсис или септический шок, вызванный грибами или вирусами, хроническая дегенерация тканей, опосредованная воспалением и цитокинами, остеоартрит, рак, общее истощение, мышечная гипотрофия, депрессия, ухудшение памяти, монополярная депрессия, острые и хронические нейродегенеративные расстройства с воспалительными компонентами, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, травма спинного мозга, травмы головы, рассеянный склероз, рост опухоли и раковая инвазия нормальных тканей, которые восприимчивы к ингибированию ΡΌΕ4, пригодными являются уровни дозы каждому больному от около 0,001 до 140 мг/кг массы тела в день или альтернативно от около 0,05 до около 7 г в день. Так например, воспаление можно эффективно лечить введением больному каждый день от около 0,01 до 50 мг соединения на килограмм массы тела или альтернативно от около 0,5 мг до около 2,5 г. Кроме того, следует иметь в виду, что соединения по данному изобретению, ингибирующие ΡΌΕ4, можно вводить при профилактически эффективных уровнях доз для профилактики вышеуказанных состояний.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалами носителя для получения разовой лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и от конкретного способа введения лекарственного средства. Так например, лекарственное средство, предназначенное для перорального введения людям, может обычно содержать от около 0,5 мг до около 5 г активного ингредиента, смешанного с соответствующим и общепринятым количеством материала носителя, которое может изменяться в диапазоне от около 5 до 95% в расчете на общее количество композиции. Дозированные лекарственные формы будут обычно содержать активный ингредиент в количестве между от около 0,01 до около 1000 мг, типично 0,01, 0,05, 0,25, 1, 5, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг.
Однако следует иметь в виду, что конкретный уровень дозы для каждого отдельного больного будет зависеть от множества факторов, включающих возраст, массу тела больного, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения лекарственного средства, способ введения, скорость экскреции, лекарственная комбинация и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению.
На практике соединения по данному изобретению, представленные формулой I, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть объединены в виде активного ингредиента, находящегося в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, в соответствии с традиционными способами смешивания в области фармации. Носитель может иметь широкое множество форм, зависящих от формы препарата, желательного для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в виде отдельных стандартных форм, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии масла в воде или в виде эмульсии воды в масле. Кроме обычных лекарственных форм, указанных выше, соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли, могут быть также введены с помощью средств, обеспечивающих регулируемое высвобождение активного ингредиента, и/или с помощью приспособлений для доставки лекарственного средства. Композиции могут быть приготовлены любым из способов, известных в области фармации. Обычно такие способы включают стадию приведения в ассоциацию активного ингредиента и носителя, который составляет один или несколько необходимых ингредиентов. Обычно композицию получают равномерным и однородным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими из указанных носителей. Затем продукту может быть придана требуемая форма.
Таким образом, фармацевтические композиции по данному изобретению могут включать фармацевтически приемлемый носитель и соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы I. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также включены в фарма цевтические композиции в комбинации с одним или несколькими другими терапевтически активными соединениями.
Используемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым веществом, жидкостью или газом. Примеры твердых носителей включают лактозу, тера-альбу, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, акацию, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примеры жидких носителей включают сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и воду. Примеры газообразных носителей включают диоксид углерода и азот.
При приготовлении композиций лекарственной формы для перорального введения может быть использована любая фармацевтическая среда. Так например, для образования жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, эликсиры и растворы, могут быть использованы вода, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и подобные вещества; тогда как для образования твердых препаратов для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, могут быть использованы такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие вещества, смазывающие вещества, связывающие вещества, средства, способствующие распадаемости лекарственной формы, и подобные вещества. Таблетки и капсулы, вследствие простоты их введения, являются предпочтительными дозированными лекарственными формами, поэтому используются твердые носители. Таблетки необязательно могут быть покрыты стандартными методами с использованием водных или неводных средств.
Таблетка, содержащая композицию по данному изобретению, может быть получена прессованием или литьем под давлением, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящей машине активного ингредиента в свободнотекущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностноактивным веществом или диспергатором. Отформованные литые таблетки могут быть получены литьем под давлением в подходящей машине смеси из порошкового соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит от около 0,1 до около 500 мг активного ингредиента и каждая крахмальная облатка или капсула предпочтительно содержит от около 0,1 до около 500 мг активного ингредиента.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, могут быть получены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включено подходящее поверхностно-активное вещество, такое как например, гидроксипропилцеллюлоза. Могут быть также приготовлены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Кроме того, для предотвращения вредного роста микроорганизмов может быть включен консервант.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут быть в виде стерильных порошков, подходящих для импровизированного приготовления указанных стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть достаточно текучей для ее легкого введения в шприц. Фармацевтические композиции должны быть устойчивыми в условиях производства и хранения; поэтому они должны быть предпочтительно защищены против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме, подходящей для местного применения, например такой, как аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка, и в подобных формах. Кроме того, композиция может быть в форме, подходящей для использования при чрескожном введении. Такие композиции могут быть получены с использованием соединения по данному изобретению, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемых солей с помощью традиционных технологических способов. В качестве примера, крем или мазь получают смешиванием гидрофильного материала и воды с соединением в количестве от 5 до около 10 мас.% с получением крема или мази, имеющих требуемую консистенцию.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть в форме, подходящей для ректального введения, где носитель является твердым веществом. Предпочтительно, чтобы смесь образовывала дозированные суппозитории. Подходящие носители включают масло какао и другие материалы, обычно применяемые в данной области. Суппозитории могут быть обычно образованы сначала смешиванием композиции с размягченным(и) или расплавленным(и) носителем(ями) с последующим охлаждением и формованием в формах.
Кроме вышеуказанных ингредиентов, используемых в качестве носителей, представленные выше фармацевтические композиции могут включать, когда это необходимо, один или несколько дополнительных ингредиентов-носителей, таких как разбавители, буферы, корригенты, связывающие вещества, поверхностно-активные вещества, загустители, смазывающие вещества, консерванты (включающие ан тиоксиданты) и подобные вещества. Кроме того, могут быть включены другие адъюванты для того, чтобы сделать композицию изотонической с кровью конкретного реципиента. Композиции, содержащие соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли, могут быть также получены в форме порошка или жидкого концентрата.
Было обнаружено, что соединения и фармацевтические композиции по данному изобретению показывают биологическую активность и могут использоваться в качестве ингибиторов ΡΌΕ4. Соответственно, другой аспект изобретения касается способа лечения, например таких состояний у млекопитающих как астма, хронический бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРБ), эозинофильная гранулема, псориаз и другие доброкачественные или злокачественные пролиферативные кожные заболевания, эндотоксиновый бактериально-токсический шок (и родственные состояния, такие как ламинит и кишечная колика у лошадей), септический шок, язвенный колит, болезнь Крона, нарушение реперфузии миокарда и головного мозга, воспалительный артрит, остеопороз, хронический гломерулонефрит, атопический дерматит, крапивница, респираторный дистресс-синдром взрослых людей, респираторный дистресс-синдром детей, хроническое обструктивное легочное заболевание у животных, несахарный диабет, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, артериальный рестеноз, атеросклероз, нейрогенное воспаление, боль, кашель, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, отторжение трансплантата и гомологичная болезнь, повышенная секреция желудочного сока, сепсис или септический шок, вызванный грибами или вирусами, хроническая дегенерация тканей, опосредованная воспалением и цитокинами, остеоартрит, рак, общее истощение, мышечная гипотрофия, депрессия, ухудшение памяти, монополярная депрессия, острые и хронические нейродегенеративные расстройства с воспалительными компонентами, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, травма спинного мозга, травмы головы, рассеянный склероз, рост опухоли и раковая инвазия нормальных тканей, - заболеваний, которые поддаются уменьшению интенсивности симптомов за счет ингибирования изофермента ΡΌΕ4 и образования повышенных уровней цАМФ - введением эффективного количества соединений по данному изобретению. Термин «млекопитающие» включает людей, а также других животных, например таких как собаки, кошки, лошади, свиньи и крупный рогатый скот. Соответственно следует иметь в виду, что лечение млекопитающих, иных, чем люди, является клиническим лечением болезней, аналогичных вышеуказанным примерам, которые являются болезнями человека.
Кроме того, как указывалось выше, соединение по данному изобретению может быть использовано в комбинации с другими терапевтическими соединениями. В особенности комбинации соединения по данному изобретению, ингибирующего ΡΌΕ4, могут быть выгодно использованы в комбинации с: 1) антагонистами рецептора лейкотриена, й) ингибиторами биосинтеза лейкотриена, ίίί) селективными ингибиторами СОХ-2, ΐν) статинами, ν) Ν8ΆΙΌ, νΐ) антагонистами М2/М3, νΐΐ) кортикостероидами, νΐΐΐ) антагонистами Н1 (гистаминового) рецептора и ΐχ) агонистом бета 2 адренорецептора.
В соответствии с другим аспектом было обнаружено, что соединение по данному изобретению может образоваться в виде метаболита в системе млекопитающего. Так например, когда вводят соединение по примеру 14
в виде метаболита образуется ίη νίνο соединение по примеру 19 (5-{(Е)-2(3-{6-[1-метил-1(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-1,2,4-оксадиазол-3ил)метанол
-8006607 которое является ингибитором ΡΌΕ4. Соответственно настоящее изобретение включает пролекарства, которые образуют ΐη νίνο ингибиторы ΡΌΕ4 в виде метаболита после введения таких пролекарств млекопитающему. Кроме того, данное изобретение включает способ лечения, включающий стадию введения пролекарства для образования ΐη νίνο эффективного количества ингибитора ΡΌΕ4, представленного формулой I.
Представленные в данном описании сокращения имеют следующие значения, представленные в таблице. Сокращения, не представленные ниже в таблице, имеют их общепринятые значения, если не указано иного.___________________________________________________________________________
Ас = Ацетил
Вп = Бензил
САМР = Аденозинцикло 3',5'-монофосфат
ϋΒϋ = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
βΙΒΑΣ = Гидрид диизобутилалюминия
ΌΜΑΡ = 4-(диметиламино)пиридин
БМЕ = Ν,Ν-димстилформамид
ΕΤ3Ν = Триэтиламин
СЗТ Глутатионтрансфераза
ΗΜϋ3 Гексаметилдисилазид
ΙΌΑ = Диизопропиламид лития
Ш-СРВА = Метахлорпербензойная кислота
ΜΜΡΡ = Монопероксифталевая кислота
ΜΡΡΜ = Магниевая соль монопероксифталевой кислоты с 6-ю молекулами Н2О
М3 = Метансульфонил = мезил = ЗО2Ме
МзО = Метансульфонат = мезилат
Ν5ΑΙΌ = Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство
ο-ΤοΙ = Орто-толил
ΟΧΟΝΕ®= 2ΚΗ3Ο5·ΚΗ3Ο4·Κ23Ο4
РСС = Пиридинийхлорхромат
ΡϋΟ = Пиридинийдихромат
ΡϋΕ = Фосфодиэстераза
РИ = Фенил
РЬе = Бензолдиил
ΡΜΒ = Пара-метоксибензил
Руе = Пиридиндиил
-9006607
К. Т . = Комнатная температура
Кас = Рацемический
ЗАМ = Аминосульфонил или сульфонамид или 3Ο2ΝΗ2
ЗЕМ = 2-(триметилсилил)этоксиметокси
ЗРА = Сцинтилляционный анализ близости
ТВАЕ = Фторид тетра-н-бутиламмония
ТН = 2-или 3-тиенил
ТЕА = трифторуксусная кислота
ТЕАА = Ангидрид трифторуксусной кислоты
ТНЕ = Тетрагидрофуран
ТЫ = Тиофендиил
ТЬС = Тонкослойная хроматография
ТМЗ-СЫ= Триметилсилилцианид
ΤΜ3Ι Триметилсилилиодид
Τζ = 1Н (или 2Н)-тетразол-5-ил
ΟΑΝ Нитрат аммония и церия (IV)
С3Н5 Аллил
Сокращения алкильных групп
Ме = Метил
Еб = Этил
н-Рг = Нормальный пропил
ί-Рг = Изопропил
н-Ви = Нормальный бутил
ΐ-Ви = Изобутил
з-Ви = Вторичный бутил
б-Ви = Третичный бутил
с-Рг = Циклопропил
с-Ви = Циклобутил
с-Реп = Циклопентил
с-Нех = Циклогексил
Анализы, показывающие биологическую активность
Анализы ΤΝΕ-α и ЬТВ4 в цельной человеческой крови, индуцированных ЬР8 и 1’МЕР
Цельная кровь обеспечивает среду, обогащенную белками и клетками, подходящую для изучения биохимической эффективности противовоспалительных соединений, таких как селективные ингибиторы ΡΌΕ4. Обычная нестимулированная человеческая кровь не содержит обнаружимые уровни ΤΝΕ-α и Ι,ΤΒ.|· При стимуляции БР8 активированные моноциты выражают и секретируют ΤΝΕ-α в течение времени до 8 ч и уровни плазмы остаются устойчивыми в течение 24 ч. Опубликованные исследования показывают, что ингибированные ΤΝΕ-α увеличением внутриклеточного цАМФ, вследствие ингибирования ΡΌΕ4 и/или повышенной активности аденилилциклазы, происходит на транскрипционном уровне. Синтез ΕΤΒ4 является также чувствительным к уровням внутриклеточного цАМФ и может быть полностью ингибирован селективными ингибиторами ΡΌΕ4. Поскольку во время 24-часовой стимуляции человеческой крови БР8 продуцируется небольшое количество ΕΤΒ4, дополнительная стимуляция БР8 с последующим заражением цельной человеческой крови £МБР является необходимой для синтеза ΕΤΒ4 активированными нейтрофилами. Таким образом, при использовании одной и той же пробы крови можно оценить эффективность соединения в цельной крови по двум суррогатным маркерам активности ΡΌΕ4 следующим способом.
Свежую кровь собирали в гепаринизованные пробирки венепункцией у здоровых людейдобровольцев (мужчин и женщин). Данные субъекты не имели явных воспалительных состояний и не принимали какие-либо ΝδΆΓΟ в течение по меньшей мере 4 дней до сбора крови. 500 мкл аликвоты крови предварительно инкубировали или с 2 мкл наполнителя (ОМСО) или с 2 мкл испытуемого соединения при различных концентрациях в течение 15 мин при 37°С. Затем осуществляли добавление или 10 мкл наполнителя (РВ8) в качестве контроля или 10 мкл ЬР8 (конечная концентрация 1 мкг/мл, ΝΕ-2630 (81дша Сйеш1са1 Со., 8ΐ. Ьош8, МО) от Ε.οοΙί. серотип 0111 : В4, разбавленного в 0,1 мас./об.% В8Л (в РВ8)). Через 24 ч инкубации при 37°С к крови добавляли другие 10 мкл РВ8 (контроль) или 10 мкл ЬР8 (конечная концентрация 1 мкг/мл) и инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Затем кровь заражали или 10 мкл РВ8 (контроль) или 10 мкл 1МЬР (конечная концентрация 1 мкМ, ΝΡ-3506 (81дша); разбавленного в 1 мас./об.% В8Л (в РВ8) в течение 15 мин при 37°С. Пробы крови центрифугировали при 1500 х д в течение 10 мин при 4°С для получения плазмы. 50 мкл аликвоту плазмы смешивали с 200 мкл метанола для осаждения белков и центрифугировали, как указывалось выше. Супернатант анализировали на содержание ЫВ4 с использованием комплекта для иммуноферментного анализа (№ 520111 от Саушап С11ет1са1 Со., Апп АгЬог, МЦ в соответствии с методикой производителя. ΤΝΡ-α анализировали в разбавленной плазме (в РВ8) с использованием комплекта ЕЫ8А (Сй1гоп В1о!есйпо1оду, Рте Вгоок, Ν1) в соответствии с методикой производителя. Значения Κ.'50 в примерах 1-42 обычно находились в диапазоне от 0,04 до 8,71 мкМ.
Противоаллергическая активность ΐη νΐνο
Соединения изобретения испытывали на их действие на аллергическое воспаление легких, опосредованное ЦЕ и вызванное вдыханием антигена сенсибилизованными морскими свинками. Морских свинок сначала сенсибилизировали к воздействию яичного альбумина в условиях мягкой иммунодепрессии, индуцированной циклофосфамидом, внутрибрюшинной инъекцией антигена в комбинациях с гидроксидом алюминия и вакциной против коклюша. Через 2 и 4 недели им давали бустер-дозы антигена. В течение 6 недель животных заражали яичным альбумином в форме аэрозоля под покровом внутрибрюшинно введенного антигистаминного средства (мепирамина). Еще через 48 ч осуществляли бронхиальноальвеолярный лаваж (ВАЕ) и подсчитывали количество эозинофилов и других лейкоцитов в жидкостях ВАЕ. Кроме того, для осуществления гистологического обследования на воспалительное поражение удаляли легкие. Введение соединений примеров (0,001-10 мг/кг внутрибрюшинно или парентерально) до 3 раз в течение 48 ч с последующим заражением антигеном приводило к значительному уменьшению эозинофилии и аккумуляции других воспалительных лейкоцитов. Наблюдали также меньшее воспалительное поражение в легких животных, которых лечили соединениями примеров.
Протокол анализа активности ΡϋΕ на основе 8РА
Соединения, которые ингибируют гидролиз цАМФ в АМФ, вызываемый специфическими фосфодиэстеразами IV типа, засевами в 96-луночные планшеты следующим образом:
В 96-луночные планшеты при 30°С добавляли испытуемое соединение (растворенное в 2 мкл ДМСО), 188 мл субстратного буфера, содержащего [2,8-3Н] аденозинцикло 3',5'-фосфат (цАМФ, от 100 нМ до 50 мкМ), 10 мМ МдС12, 1 мМ ЕОТА, 50 ММТгй, рН 7,5. Реакцию инициировали добавлением 10 мл человеческого рекомбинанта РЭЕ4 (количество регулировали таким образом, чтобы в течение 10 мин. образовалось ~ 10% продукта). Реакцию завершали через 10 мин. добавлением 1 мг гранул Р0Е-8РА (Ашегайаш Рйагшаша Вю1ес11. Шс., Рйса!атау, ΝΙ). Полученный продукт АМФ определяли количественно с использованием счетчика 96-луночных планшетов ^а11ас МюгоЬе!а® (ЕС&С.^а11ас Со., СаййегкЬигд, МО). Сигнал в отсутствие фермента определяли как фон. 100% активность определяли в виде сигнала, обнаруженного в присутствии фермента и ДМСО, за вычетом фона. Соответственно вычисляли процентное значение ингибирования. Значение КЕ, почти приближалось к нелинейной регрессии при использовании уравнения стандартный 4-параметр/множество участков связывания, исходя из десяти точек титрования.
Значения КЕ, в примерах 1-42 определяли со 100 нМ цАМФ с использованием очищенного синтезированного белка С8Т человеческого рекомбинанта фосфодиэстеразы На (ше!-248), полученного из системы экспрессии палочковидный вирус/§£-9. Значения КЕ, в примерах 1-42 обычно находились в диапазоне от 0,14 до 10,24 нМ, хотя в одном примере значение ΚΕ0 было равно 109 нМ.
Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации некоторых предпочтительных вариантов изобретения и они ни в коей мере не ограничивают изобретение.
Если не указано иного, методики экспериментов осуществляли при следующих условиях. Все операции проводили при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. при температуре в диапазоне 18-25°С. Выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (600-4000 паскалей: 4,5-30 мм Нд) с температурой бани до 60°С. Ход реакций контролировали тонкослойной хроматографией (ТСХ) (ТЕС) и время реакции дано только с целью иллюстрации. Точки плавления не скорректированы и «6» означает разложение. Данные точки плавления являются точками плавления, полученными для веществ, которые получены, как указано в описании. В некоторых получениях полиморфизм может привести к выделению веществ с различными точками плавления. Структуру и чистоту всех конечных продуктов гарантировали по меньшей мере одной из следующих методик: ТСХ, масс-спектрометрия, спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или микроаналитические данные. Выходы даны только с целью иллюстрации. Если представлены данные ЯМР, то они даны в форме значений дельта (δ) для основных диагностических протонов, представленных в частях на миллион (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМ8) в качестве внутреннего стандарта, определенных при 300, 400 или 500 МГц с использованием вышеуказанного растворителя. Традиционные сокращения, использованные для формы сигналов, являются следующими: 8=синглет; б=дублет; 1=триплет; т=мультиплет; Ьг=широкий; и т.д. Кроме того, «Аг» означает сигнал ароматического соединения. Химические символы имеют их обычные значения; использованы также следующие сокращения: ν (объем), ш (масса), т.к. (точка кипения), т.пл. (точка плавления), Ь (литр(ы)), мл (миллилитры), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. (эквивалент(ы)).
Методы синтеза
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими методами. Заместители являются такими же, как и в формуле I, за исключением того, где они определены иным образом.
Схема 1. Синтез кетона
где Х=галоген, Н
У=галоген, Н
А=4-(метилтио)бензальдегид
Е=электрофил
Аг=арил или гетероарил
Как следует из вышеприведенной схемы и представленной ниже табл. 1, промежуточный спирт может быть получен взаимодействием арил- или гетероарилметаллических разновидностей III, таких как магнийорганический галогенид, с 4-(метилтио)бензальдегидом (А) в органическом растворителе, таким как ТГФ. Промежуточный спирт II может быть также получен обработкой арил- или гетероарилгидрида или бромида IV основанием или металлоорганическим соединением, таким как н-бутиллитий, в органическом растворителе, таком как ТГФ, и затем 4-(метилтио)бензальдегидом. Альтернативно, промежуточный спирт II может быть также получен следующими химическими преобразованиями: 1) обработкой арил- или гетероарилдигидрида, галогенидгидрида или дигалогенида V основанием или металлоорганическим соединением, таким как н-бутиллитий, в органическом растворителе, таком как ТГФ, и затем электрофилом, таким как ацетон или 4-(метилтио)бензальдегид; 2) последующей обработкой основанием или металлоорганическим соединением, таким как н-бутиллитий, в органическом растворителе, таком как ТГФ, и затем электрофилом, таким как ацетон или 4-(метилтио)бензальдегид, при этом в первом или втором преобразовании 4-(метилтио)бензальдегид должен использоваться в качестве электрофила. Сульфон-спирт VI может быть получен окислением сернистого спирта II окислителем, таким как оксон, в растворителе, таком как смесь ТГФ/МеОН/Н2О. Кетоны VII и VIII могут быть получены окислением спиртов II и VI, соответственно окислителем, таким как МпО2 в растворителе, таком как СН2С12. Сульфон-кетон VIII может быть также получен окислением сернистого кетона VII окислителем, таким как оксон, в растворителе, таком как смесь ТГФ/МеОН/Н2О.
-12006607
Таблица к схеме 1
Кетоны
80пМе
Кетон К1. (4-Фторфенил)[4-(метилсульфонил)]фенилкетон.
Кетон К1 получали следующим способом.
Стадия 1. (4-Фторфенил)[4-метилтио)фенил]кетон.
К раствору 4-(метилтио)бензальдегида (2,5 г, 16,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли по каплям 4-фторфенилмагнийбромид (1,0М в ТГФ, 19,7 мл, 19,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч и гасили насыщенным водным раствором ИН4С1. Затем смесь разбавляли ЕЮАс и 10% НС1, экстрагировали и промывали (ЫаНСО3 (насыщ.), насыщенный раствор соли). Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали. Затем остаток обрабатывали МпО2 (28,6 г, 330 ммоль) в СН2С12 (150 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. всю ночь. Смесь фильтровали через плаг из силикагеля (ЕЮАе) с получением 2,6 г (4-фторфенил)[4-метилтио)фенил]кетонового соединения.
Стадия 2. (4-Фторфенил)[4-метилсульфонил)фенил]кетон.
К раствору сульфида - иными словами, (4-фторфенил)[4-метилтио)фенил]кетона - с данной стадии 1 (2,0 г, 8,1 ммоль) в ТГФ/МеОН/Н2О (80/40/40 мл) добавляли оксон (7,5 г, 12,2 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, гасили ЫаНСО3 (насыщ.), насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. В результате кристаллизации (СН2С12/гексан) получали (4фторфенил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетон - кетоновое соединение К1 в виде белого твердого вещества.
Кетон К2. (1-Метил-1Н-имдазол-2-ил)[4-метилтио)фенил]кетон.
Кетон К2 получали следующим способом.
Стадия 1. (1-Метил-1Н-имдазол-2-ил)[4-метилтио)фенил]метанол.
К раствору Ν-метилимидазола (10,0 г, 122 ммоль) в 500 мл ТГФ при -78°С добавляли по каплям нбутиллитий (2,5М в гексане, 48,7 мл, 118 ммоль) и образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем при -78°С добавляли 4-(метилтио)бензальдегид (14,73 мл, 110 ммоль) и смесь перемешивали до завершения реакции, которое определяли ТСХ, и гасили ΝΗ.·|ί.Ί (насыщ.). Затем смесь разбавляли ЕЮАе, экстрагировали и промывали (№1НС.’О3, (насыщ.), насыщенный раствор соли). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. В результате кристаллизации (ЕЮАс/гексан) получали (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)[4-метилтио)фенил]метанол.
Стадия 2. (1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]кетон.
К раствору спирта с предыдущей стадии 1 (25,7 г, 111 ммоль) в ЕЮАс (250 мл) и СН2С12 (250 мл) добавляли МпО2 (140 г, 1,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. всю ночь. Смесь фильтровали через плаг из силикагеля (ЕЮАс) с получением кетона К2.
-13006607
Кетон К3. (4-Метилсульфонил)(фенил)кетон.
Кетон КЗ получали следующим способом.
Стадия 1. (4-Метилтио)(фенил)метанол.
К раствору 4-(метилтио)бензальдегида (1,0 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли фенилмагнийхлорид (2М, ТГФ, 3,5 мл, 7,0 ммоль). Через 0,5 ч смесь нейтрализовали при к.т. насыщенным раствором ΝΗ4ΟΊ. разбавляли водой и экстрагировали Е12О. Органические экстракты промывали (Н2О), (насыщенным раствором соли), сушили (Мд3О4), фильтровали и концентрировали. В результате очистки при энергичном перемешивании в смеси гексан/Е12О и фильтрации получали (4метилтио)(фенил)метанол в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. (4-Метилтио)(фенил)кетон.
(4-Метилтио)(фенил)кетон получали обработкой (4-метилтио)(фенил)метанола с данной стадии 1 МпО2, как на стадии 2 способа, представленного ниже для получения К4.
Стадия 3. (4-Метилтио)(фенил)кетон.
К раствору (4-метилтио)(фенил)кетона с данной стадии 2 (0,98 г, 4,3 ммоль) в СНС13 (10 мл) при 0°С добавляли тСРВА (м-хлорпербензойную кислоту) (1,7 г, 10 ммоль). Через 0,5 ч при к.т. к смеси добавляли Са(ОН)2 (1,7 г, 23 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. В результате фильтрации на Се111е® и концентрирования получали кетон К3 в виде белого твердого вещества.
Кетон К4. (1,3-Тиазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]кетон.
Кетон К4 получали следующим способом.
Стадия 1. (1,3-Тиазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]метанол.
К раствору тиазола (5,0 г, 58,7 ммоль) в ТГФ (250 мл) при -78°С добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5М в гексане, 23,5 мл, 58,7 ммоль) и образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Затем при -78°С добавляли 4-(метилтио)бензальдегид (7,1 мл, 53,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали до завершения реакции и гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4ί.Ί. Затем смесь разбавляли ЕЮЛс и 10% НС1, экстрагировали и промывали (ХаНСО3 (насыщ.), насыщенным раствором соли). Органическую фазу сушили над Мд3О4 и концентрировали. Затем остаток очищали флэшхроматографией (80% СН2С12/20% ЕЮЛс) с получением (1,3-тиазол-2-ил)[4-метилтио)фенил]метанола.
Стадия 2. (1,3-Тиазол-2-ил)[4-метилтио)фенил]кетон.
К раствору (1,3-тиазол-2-ил)[4-метилтио)фенил]метанола с данной стадии 1 (10,0 г, 42,1 ммоль) в Е1ОЛс (250 мл) добавляли МпО2 (70 г, 843 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С всю ночь. Смесь фильтровали через плаг из силикагеля (ЕЮЛс) с образованием кетонового соединения К4.
Кетон К5. (1,3-Тиазол-2-ил)[4-метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон К5 получали следующим способом.
К раствору К4 (1,3-тиазол-2-ил)[4-метилтио)фенил]кетона (8,2 г, 34,7 ммоль) в ТГФ/МеОН/Н2О (350/175/175 мл) добавляли оксон (42,6 г, 69, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч и гасили насыщенным водным раствором №1НСО3. Затем полученную смесь разбавляли Е1ОЛс, экстрагировали и промывали (№1НСО3 (насыщ.), насыщенным раствором соли). Органическую фазу сушили над Мд3О4 и концентрировали. Затем остаток очищали кристаллизацией (ЕЮЛс/гексан) с получением (1,3-тиазол-2-ил)[4-метилсульфонил)фенил]кетона.
Кетон К6. [5-(1 -Г идрокси-1 -метилэтил)-1,3-тиазол-2-ил][4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон К6 получали следующим способом.
Стадия 1. [5-(1-Г идрокси-1-метилэтил)-1,3-тиазол-2-ил][4-(метилтио)фенил]кетон.
К раствору тиазола (1,0 г, 12,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли по каплям н-бутиллитий (2,3М в гексане, 5,3 мл, 12,3 ммоль) и образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Затем при -78°С добавляли 4-(метитио)бензальдегид (7,1 мл, 53,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали 10 мин при к.т. и охлаждали при -78°С. Затем добавляли по каплям н-бутиллитий (2,3М в гексане; 5,3 мл, 12,3 ммоль) и образовавшийся раствор перемешивали при 25°С в течение 10 мин и гасили ацетоном (3,0 мл). Затем смесь разбавляли Е1ОЛс и 10% НС1, экстрагировали и промывали (№НСО3 (насыщ.), насыщенным раствором соли). Органическую фазу сушили над Мд3О4 и концентрировали. Затем остаток обрабатывали МпО2 (20,4 г, 235 ммоль) в СН2С12 (250 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. всю ночь. Затем образовавшуюся смесь фильтровали через плаг из силикагеля (ЕЮЛс). В результате флэш-хроматографии (90% СН2С12/10% ЕЮЛс) получали [5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3тиазол-2-ил][4-(метилтио)фенил]кетон.
Стадия 2. [5-(1-Г идрокси-1-метилэтил)-1,3-тиазол-2-ил][4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
К раствору сульфида, т.е. [5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3-тиазол-2-ил][4-(метилтио)фенил]кетона, с данной стадии 1 (1,7 г, 5,8 ммоль) в ТГФ/МеОН/Н2О (100/50/50 мл) добавляли оксон (7,1 г, 11,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч и гасили насыщенным водным раствором ΝαНСО3. Затем смесь разбавляли ЕЮЛс, экстрагировали и промывали (ХаНСО3 (насыщ.), насыщенным раствором соли). Органическую фазу сушили над Мд3О4 и концентрировали. Затем остаток очищали кристаллизацией (ЕЮЛс/гексан) с получением кетона К6.
Кетон К7. (6-Метил-3-пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон К7 получали следующим способом.
-14006607
Стадия 1. (6-Метил-3-пиридинил)[4-(метилтио)фенил]метанол.
К раствору 3-бром-6-метилпиридина (760 мг, 1 экв.) в ТГФ (20 мл) при -78°С медленно добавляли н-бутиллитий в гексане (1,1 экв.). Затем раствор перемешивали в течение 30 мин. После этого медленно добавляли 4-(тиометил)бензальдегид (738 мг, 1,1 экв.). Раствор нагревали до к.т. Добавляли ИН4С1 (насыщ.), затем воду и Ε!ОАс. Отделяли органическую фазу, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Осаждением с использованием смеси простой эфир/гексан получали (6-метил-3-пиридинил)[4(метилтио)фенил]метанол и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
Стадия 2. (6-Метил-3-пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил]метанол.
Следуя вышеуказанной методике стадии 2 получения кетона К1, но с заменой (4-фторфенил)[4(метилтио)фенил]кетона, используемого в качестве исходного материала, на сульфид (6-метил-3пиридинил)[4-(метилтио)фенил]метанол с данной стадии 1, получали (6-метил-3-пиридинил)[4(метилсульфонил)фенил]метанол.
Стадия 3. (6-Метил-3-пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Следуя вышеуказанной стадии 2 получения кетона К2, но с заменой (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)[4(метилтио)фенил]метанола, используемого в качестве исходного материала, на (6-метил-3-пиридинил)[4(метилсульфонил)фенил]метанол с данной стадии 2, получали кетон К7.
Кетон К8. (5-Метил-2-пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон 8 получали по способу, описанному для кетона К7, но при этом 3-бром-6-метилпиридин заменяли на 2-бром-5-метилпиридин.
Кетон К9. бис-[(4-Метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон К9 получали по способу, описанному для кетона К7, но при этом 3-бром-6-метилпиридин заменяли на 4-бромтиоанизол и на стадии окисления сульфида использовали двойное количество оксона.
Кетон К10. (2-Пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон К10 получали по способу, описанному для кетона К7, но при этом 3-бром-6-метилпиридин заменяли на 2-бромпиридин.
Кетон К11. [5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил][4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон К11 получали следующим способом.
Стадия 1. [5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил][4-(метилтио)фенил]метанол.
К суспензии 2,5-дибромпиридина (5,12 г, 1 экв.) в простом эфире при -78°С медленно добавляли нбутиллитий в гексане (1,05 экв.). Образовавшийся желто-оранжевый осадок перемешивали 30 мин. Затем добавляли ацетон (1,54 мл, 1,05 экв.). Раствор поддерживали при -78°С в течение еще 30 мин. К полученной оранжевой суспензии медленно добавляли шприцом н-бутиллитий в гексане (1,1 экв.). Затем суспензию перемешивали 1 ч при -78°С. После этого добавляли 4-(метилтио)бензальдегид (2,85 мл, 1,1 экв.). Полученную суспензию нагревали до -35°С и гасили раствором ИН4С1 (насыщ.). Добавляли воду и Ε!ОАс и органический слой сушили над Мд8О4, выпаривали и очищали флэш-хроматографией (Б!ОАс) с получением [5-( 1 -гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил][4-(метилтио)фенил]метанола.
Стадия 2. [5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил][4-(метилсульфонил)фенил]метанол.
Следуя вышеуказанной методике стадии 2 получения кетона К1, но с заменой (4-фторфенил)[4(метилтио)фенил]кетона, используемого в качестве исходного материала, на сульфид, т.е. [5-(1гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил][4-(метилтио)фенил]-метанол с данной стадии 1, получали [5-(1гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил][4-(метилсульфонил)фенил]метанол.
Стадия 3. [5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил][4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Следуя вышеуказанной методике стадии 2 получения кетона К2, но с заменой (1-метил-1Нимидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]метанола, используемого в качестве исходного материала, на [5-(1гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил][4-(метилсульфонил)фенил]метанол с данной стадии 2, получали кетон К11.
Боронатные соединения, использованные для получения соединений по данному изобретению, могут быть получены в соответствии с представленной ниже схемой 2.
-15006607
К2 нД? 0 Β1
СН3 К4 нЛ 0 82
Арилбромиды IX и X могут быть получены обработкой бензилфосфонийбромида XI основанием, таким как трет-ВиОК или ΓΪΗΜΌ8, в органическом растворителе, таком как ТГФ, с последующим добавлением кетона VII или VIII к реакционной смеси. Сульфид IX может быть преобразован в сульфон Х обработкой оксоном в растворителе, таком как смесь ТГФ/МеОН/Н2О. Сложный эфир бороната XII может быть получен нагреванием арилбромида Х с пинакондибораном в присутствии основания, такого как КОАс, и катализатора, такого как РйС12 (άρρί), в растворителе, таком как ДМФ.
Боронат В1. Пинакон 3-{(Е)-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат.
Боронат В1 получали следующим способом.
Стадия 1. (Е/2)-2-(3-бромфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил]этен.
К раствору (3-бромбензил)(трифенил)фосфонийбромида (10,2 г, 19,9 ммоль) в ТГФ (200 мл) и СΗ3СN (50 мл) при 25°С добавляли по каплям трет-ВиОК (1,0М в ТГФ, 19,9 мл, 19,9 ммоль) и образовавшийся красный раствор перемешивали при к.т. в течение 20 мин. К образовавшемуся илиду при 25°С затем добавляли кетон К2 (4,4 г, 18,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 дней и гасили ΝΗ4Ο (насыщ.). Затем смесь разбавляли ΕΐΟΑο. Органическую фазу промывали ΝαΙ 1СО3 (насыщ.), насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и непосредственно использовали на следующей данной стадии 2.
Стадия 2. (Е)-2-(3-бромфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1[4-(метилсульфонил)фенил]этен.
К раствору неочищенного сульфида, т.е. (Ε/Ζ)-2-(3-бромфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4(метилтио)фенил]этена, с данной стадии 1 (18,9 ммоль) в ТГФ/МеОН/Н2О (200/100/100 мл) добавляли оксон (23,2 г, 37,8 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, гасили ΝαΙ 1СО3 (насыщ.) и разбавляли 1'ТОАс. Органическую фазу промывали №НСО3 (насыщ.), насыщенным раствором соли, сушили над Ν;γ8(')|, фильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (95% ΕΐΟΑс/5% Εΐ3Ν) получали (Е)-2-(3-бромфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1[4-(метилсульфонил)фенил]этен (одиночный изомер) в виде пены.
Стадия 3. Пинакон 3-{(Е)-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат.
Суспензию бромида, т.е. (Е)-2-(3-бромфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1[4-(метилсульфонил)фенил]этена, с данной стадии 2 (2,0 г, 4,8 ммоль), пинакондиборана (1,5 г, 5,8 ммоль), КОАс (1,65 г, 16,8 ммоль) и ΡάΟ12 (άρρί) (0,2 г, 0,24 ммоль) в 50 мл ДМФ перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Полученную соль охлаждали до к.т., разбавляли ΕίΘΛο, промывали Н2О (3х), насыщенным раствором соли, сушили над Ыа2§О4, фильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (95% ЕЮАс/5% Εΐ3Ν) получали боронат В1 в виде пены.
Боронат В2. Пинакон 3-{(Е/2)-2-(1,3-тиазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат.
Боронат В2 получали следующим способом.
Стадия 1. (Ε/Ζ)-2-(3 -Бромфенил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил]этен.
К раствору (3-бромбензил)(трифенил)фосфонийбромида (44,5 г, 86,9 ммоль) в ТГФ (500 мл) и ДМФ (200 мл) при 0°С добавляли по каплям ΕίΗΜΌδ (1,0 М в ТГФ, 86,9 мл, 86,9 ммоль) и образовавшийся красный раствор перемешивали при к.т. в течение 20 мин. К полученному илиду затем добавляли при 0°С кетон К4 (18,6 г, 79,0 ммоль). Смесь перемешивали до завершения реакции, которое контролировали ТСХ, и гасили ΝΗ4Ο1 (насыщ.). Затем смесь разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали NаНСОз (насыщ.), насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (СН2С12) получали (Е^-2-(3-бромфенил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1-[4(метилтио)фенил]этен (смесь изомеров при их соотношении 1,5 к 1).
Стадия 2. (Е^)-2-(3-бромфенил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этен.
К раствору сульфида, т.е. (Е^)-2-(3-бромфенил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил]этена, с данной стадии 1 (24,8 г, 63, 9 ммоль) в ТГФ/МеОН/Н2О (600/300/300 мл) добавляли оксон (78,5 г, 128 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. всю ночь. Смесь гасили NаНСОз (насыщ.) и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали NаΗСОз (насыщ.), насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением (Е^)-2-(3-бромфенил)-1-(1,3тиазол-2-ил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этена (смесь изомеров при их соотношении 3 к 2).
Стадия 3. Пинакон 3-{(Е^)-2-(1,3-тиазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат.
Суспензию бромида (Е^)-2-(3-бромфенил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этена с данной стадии 2 (15,0 г, 35,7 ммоль), пинакондиборана (10,9 г, 42,8 ммоль), КОАс (12,3 г, 125 ммоль) и БбСЕ (άρρί) (1,46 г, 1,78 ммоль) в 350 мл ДМФ перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждали до к.т., разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О (3х), насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (толуол/ацетон 9/1) получали боронат В2 (смесь изомеров при их соотношении 3 к 1) в виде пены.
Боронат В3. Пинакон 3-{(Е)-2-(5-метил-2-пиридиниил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат.
Боронат В3 получали следующим способом.
Стадия 1. (Е)-2-(3-бромфенил)-1-(5-метил-2-пиридинил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этилен.
Следуя способу, описанному для стадии 1 получения бороната В1, но с заменой кетона К2, используемого в качестве исходного материала, на кетон К8, после разделения изомеров флэш-хроматографией получали (Е)-2-(3-бромфенил)-1-(5-метил-2-пиридинил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этилен.
Стадия 2. Пинакон 3-{(Е)-2-(5-метил-2-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат.
Следуя способу, описанному для стадии 3 получения бороната В1, но с заменой (Е)-2-(3бромфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этена, используемого в качестве исходного материала, на бромид (Е)-2-(3-бромфенил)-1-(5-метил-2-пиридинил)-1-[4(метилсульфонил)фенил]этилен с данной стадии 1, получали боронат В3.
Боронат В4. Пинакон 3-{(Е)-2-(5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат.
Боронат В4 получали следующим способом.
Стадия 1. (Е)-2-(3-бромфенил)-1-[5-( 1 -гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил] -1-[4-(метилсульфонил)фенил]этен.
Следуя способу, описанному для стадии 1 получения бороната В1, но с заменой кетона К2, используемого в качестве исходного материала, на кетон К11, после разделения изомеров флэшхроматографией получали (Е)-2-(3 -бромфенил)-1-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил] -1-[4(метилсульфонил)фенил]этен.
Стадия 2. Пинакон 3-{(Е)-2-(5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат.
Следуя способу, описанному для стадии 3 получения бороната В1, но с заменой (Е)-2-(3бромфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил]-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этена, используемого в качестве исходного материала, на бромид (Е)-2-(3-бромфенил)-1-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил]-1[4-(метилсульфонил)фенил]этен с данной стадии 1, получали боронат В4.
Арилбромидные соединения, используемые для получения соединений по данному изобретению, могут быть получены в соответствии с представленными ниже схемами 3 и 4.
-17006607
Схема 3. Синтез оксадиазола р-МеОРКОН + ΟΙχχΟΝ ------>- р-МеОРИО^СЫ
ХШа
ΑΟΝ
XIII
н Оксадиазон (XVI)
Ме 0X1 р-МеОРЬОСН2 0X2
Как следует из вышепредставленной схемы 3, промежуточный нитрил Х111а может быть получен алкилированием 4-метоксифенола хлорацетонитрилом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетон. Амидоксим XIV может быть получен обработкой нитрила XIII гидроксиламином в растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как ацетат натрия. Образование оксадиазола XVI може быть достигнуто активацией арилуксусной кислоты XV карбонилдиимидазолом в растворителе, таком как ДМФ, с последующим добавлением амидоксима XIV и последующим нагреванием реакционной смеси.
Схема 4. Синтез арилбромида
XVII
ΧνΐΙΙο (АВ5)
ХУ1Па(АВ1) Х¥,,,ь
А1 А2 Арилбромид (ХУШЬ)
Н ί-Рг АВ2
Η Η АВЗ
Н ΐ-Ви АВ4
Как следует из вышепредставленной схемы 4, конденсация альдегида XVII нагреванием с арилуксусной кислотой XV в присутствии основания, такого как пиперидин, в растворителе, таком как толуол, обеспечивает получение ненасыщенной кислоты XVIIIа. После образования хлорангидрида кислоты XVIIIа ш 811и обработкой тионилхлоридом и основанием, таким как триэтиламин, в растворителе, таком как толуол, осуществляют добавление амина к реакционной смеси с получением амида XVIIIЪ. Оксадиазолэтен XVIIIс может быть образован нагреванием ОХ1 с XVII в присутствии основания, такого как пиперидин, в растворителе, таком как толуол.
-18006607
Приложение к схеме 4. Синтез арилбромида
и
Вг
χνπΐί (АВ6)
Как следует из вышеуказанного приложения к схеме 4, обработка кислоты ХУШа диазометаном в растворителе, таком как ТГФ, обеспечивает получение сложного метилового эфира ХУШй. Восстановление сложного эфира ХУШй с использованием ΌΙΒΑΓ-Η в растворителе, таком как ТГФ, дает аллиловый спирт ХУШе. Преобразование спиртовой группы, имеющейся в ХУШе, в удаляемую группу, такую как мезилат, с использованием реагентов, таких как метансульфонилхлорид и триэтиламин, в растворителе, таком как ТГФ, с последующим замещением нуклеофилом, таким как диметиламин, в растворителе, таком как ДМФ, обеспечивает получение соединения ХУШ£.
Арилбромид АВ1. (Е)-3-(3-Бромфенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-акриловая кислота.
Арилбромид АВ 1 получали следующим способом.
К раствору 3-бромбензальдегида (12,9 г, 70 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли 4(метилсульфонил)фенилуксусную кислоту (15 г, 70 ммоль) и пиперидин (2 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь охлаждали до к.т. К образованной таким образом суспензии добавляли толуол (10 мл). В результате фильтрации получали (Е)-3-(3-бромфенил)-2-[4(метилсульфонил)фенил]-2-акриловую кислоту в виде белого твердого вещества.
Арилбромид АВ2. (Е)-№Изопропил-3-(3-бромфенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Арилбромид АВ2 получали следующим способом.
К раствору АВ1 (24,9 г, 65 ммоль) в толуоле (250 мл) добавляли тионилхлорид (14,3 мл, 196 ммоль) и триэтиламин (34 мл, 245 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение 0,5 ч добавляли изопропиламин (28 мл, 327 ммоль). Через 2 ч стояния при к.т. смесь охлаждали до 0°С и нейтрализовали насыщенным раствором ЫН4С1, затем экстрагировали ΕΐϋΆο. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенный раствор соли), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. В результате очистки флэшхроматографией (от гексанВЮАс, 1:1 до чистого ΕΐΟΑο) получали (Е)-№изопропил-3-(3-бромфенил)-2[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Арилбромид АВ3. (Е)-3-(3-Бромфенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Арилбромид АВ3 получали следующим способом, описанным для получения арилбромида АВ2, но с заменой изопропиламина, используемого в качестве исходного материала, на гидроксид аммония.
Арилбромид АВ4. (Е)-№(трет-Бутил)-3-(3-бромфенил)-2-[4-метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Арилбромид АВ4 получали по способу, описанному для получения арилбромида АВ2, но с заменой изопропиламина, используемого в качестве исходного материала, на трет-бутиламин.
Арилбромид АВ5. (Е)-1-(3-Бромфенил)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[метилсульфонил)фенил]этен.
Арилбромид АВ5 получали следующим способом.
Стадия 1 (схема 3, оксадиазол ОХ1). (3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)[4-(метилсульфонил)фенил]метан.
К раствору 4-(метилсульфонил)фенилуксусной кислоты (15 г, 70 ммоль) в ДМФ (300 мл) при к. т. добавляли карбонилдиимидазол (12,5 г, 77 моль). Через 0,5 ч при к.т. добавляли ацетамидоксим (5,7 г, 77 ммоль). После перемешивания образовавшейся смеси в течение ночи при к.т. смесь нагревали до 120°С в течение 6 ч. После охлаждения до к.т. смесь гасили Н2О и экстрагировали ΕΐΟΑσ Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенный раствор соли), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (гексанЖЮАс, 1:1) получали (3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)[4-(метилсульфонил)фенил]метан.
-19006607
Стадия 2 (схема 4). (Е)-1-(3-Бромфенил)-2-(3-(метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этен.
К раствору 3-бромбензальдегида (2,2 г, 11,9 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли продукт со стадии 1 (ОХ1) (3,0 г, 11,9 ммоль) и пиперидин (0,4 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь охлаждали до к.т. К образовавшейся суспензии добавляли МеОН (30 мл). После дополнительного кипячения с обратным холодильником осуществляли охлаждение до 0°С и после фильтрации получали (Е)-1-(3-бромфенил)-2-(3-(метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этен в виде белого твердого вещества.
Бромхинолины, используемые для получения соединений по данному изобретению, могут быть получены в соответствии с представленной ниже схемой 5.
Схема 5. Получение бромхинолинов
Как следует из представленной выше схемы 5 и представленной ниже таблицы к схеме 5, для получения соединений ХХа может быть использована обработка бромметилового соединения XIX нуклеофилом, таким как метансульфинат натрия или цианид калия, в растворителе, таком как ДМФ или смесь ДМФ и воды. Соединение ХХЬ может быть получено обработкой ХХа основанием, таким как третбутоксид калия (1,1 экв.), в растворителе, таком как ТГФ, с последующим добавлением образовавшейся смеси в раствор метилиодида в растворителе, таком как ТГФ. Соединение ХХс может быть получено обработкой ХХЬ основанием, таким как трет-бутоксид калия (1,1 экв.), в растворителе, таком как ТГФ, с последующим добавлением полученной смеси в раствор метилиодида в растворителе, таком как ТГФ. Соединение ХХс (где К1=СХ) может быть также получено обработкой ХХа основанием, таким как третбутоксид калия (2,2 экв.), и метилиодидом в растворителе, таком как ТГФ. Соединение ХХс (где К1=8О2Ме) может быть также получено обработкой ХХа основанием, таким как трет-бутоксид калия (1,3 экв.), и метилиодидом (1,6 экв.) в растворителе, таком как ТГФ, с последующим добавлением дополнительного количества метилиодида (1,6 экв.) и дополнительного количества указанного того же самого основания (1,0 экв.).
Таблица к схеме 5
Бромхинолины
В2 Я3
Вг
XX
В1 В2 В3 Бромхинолин (XX)
ЗО2Ме Н Н 01
ЗО2Ме Ме Н 02
ЗО2Ме Ме Ме 03
ΟΝ Н Н 04
ΟΝ Ме Ме 05
-20006607
Бромхинолин р1. 6-(Метилсульфонил)метил-8-бромхинолин.
Бромхинолин 0)1 получали следующим способом.
К 6-бромметил-8-бромхинолину (60 г, 200 ммоль) (описанному в международной заявке на патент АО 94/22852) и метансульфинату натрия (27,6 г, 270 ммоль) добавляли ДМФ (500 мл). После перемешивания в течение ночи при к.т. смесь гасили Н2О (2000 мл), перемешивали в течение одного часа, выделяли фильтрацией и промывали Е!2О с получением 6-(метилсульфонил)метил-8-бромхинолина.
Бромхинолин 0)2. 6-[1-(Метилсульфонил)этил]-8-бромхинолин.
Бромхинолин 0)2 получали следующим способом.
К раствору бромхинолина Р1 (16,1 г, 54 ммоль) в ТГФ (500 мл) при -78°С добавляли трет-бутоксид калия (59 мл, 1н. в ТГФ). После стояния при -78°С в течение 0,5 ч образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем переносили канюлей по каплям в раствор Ме1 (16,7 мл, 268,3 ммоль) в ТГФ (160 мл). После перемешивания в течение ночи при к.т. смесь нейтрализовали насыщенным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О), (насыщенным раствором соли), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. После перемешивания в простом эфире и последующего выделения фильтрацией получали 6-[1-(метилсульфонил)этил]-8-бромхинолин.
Бромхинолин 0)3. 6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-бромхинолин.
Бромхинолин 0)3 получали следующим способом.
К раствору бромхинолина 0)2 (15,7 г, 50 ммоль) в ТГФ (500 мл) при -78°С добавляли трет-бутоксид калия (55 мл, 1н. в ТГФ). После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем переносили по каплям в раствор Ме1 (15,6 мл, 250 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°С. После перемешивания в течение ночи при к.т. смесь нейтрализовали насыщенным раствором КН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенным раствором соли), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. После перемешивания в простом эфире с последующим выделением фильтрацией получали 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-бромхинолин.
Бромхинолин 0)4. 6-Цианометил-8-бромхинолин.
Бромхинолин 0)4 получали следующим способом.
К 6-бромметил-8-бромхинолину (3 г, 10 ммоль), описанному в международной заявке на патент АО 94/22852, и цианиду калия (1,6 г, 25 ммоль) добавляли ДМФ (10 мл) и Н2О (5 мл). После нагрева при 100°С в течение 1 ч образовавшуюся смесь гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенный раствор соли), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (гексан:ЕЮАс, 3:1) получали 6-цианометил-8-бромхинолин.
Бромхинолин 0)5. 6-[1-Метил-1-цианоэтил]-8-бромхинолин.
Брохинолин 0)5 получали следующим способом.
К раствору бромхинолина 0)4 (3 г, 12,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли Ме1 (1,7 мл, 27 ммоль) и затем трет-бутоксид калия (27 мл, 27 ммоль). Через 2 ч стояния при -78°С смесь нагревали до 0°С и нейтрализовали насыщенным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенный раствор соли), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (гексан: ЕЮ Ас, 3:1) получали 6-[1-метил-1-цианоэтил]-8бромхинолин.
Бензилфосфорные реагенты, используемые для получения соединений по данному изобретению, могут быть получены в соответствии с представленной ниже схемой 6.
Схема 6. Получение бензилфосфорных реагентов
-21006607 ρ1 ρ2 Бензилфосфорный реагент (XXV)
н СН2Р(Рк)3 +Вг’ Р1
н СН2Р(О)(ОЕ1)2 Р2
ΟΝ СН2Р(О)(ОЕ()2 РЗ
Арилхинолины формулы XXII могут быть получены сочетанием бромхинолина XX с бороновой кислотой XXI при нагревании в присутствии катализатора, такого как Рй(РРЬ3)4, и основания, такого как карбонат натрия (водный раствор), в растворителе, таком как ОМБ. Спирт XXII может быть преобразован в бромид XXIII обработкой НВг (водн.) в растворителе, таком как уксусная кислота. Спирт XXII может быть преобразован в сложный метиловый эфир сульфокислоты XXIV обработкой метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан. Бензилфосфорные реагенты XXV могут быть получены или нагреванием XXIII в присутствии РРЬ3 в растворителе, таком как ацетонитрил, или обработкой XXIII или XXIV диэтилфосфитом и основанием, таким как трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как ТГФ.
Бензилфосфонийбромид Р1. [3-(6-Изопропил-8-хинолинил)бензил](трифенил)фосфонийбромид.
Бензилфосфонийбромид Р1 получали следующим способом.
Стадия 1. 6-Изопропил-8-[3-(гидроксиметил)фенил]хинолин.
Смесь 6-изопропил-8-бромхинолина (11,1 г, 44,4 ммоль) (описанного в международной заявке на патент '^О 94/22852), 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты (8,70 г, 57,2 ммоль), %цСО3 (2М, 71 мл, 142 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (2,51 мг, 2,17 ммоль) в 280 мл ОМИ перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Образовавшуюся смесь охлаждали до к.т., разбавляли ВЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ж28О4, фильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (гексан/ВΐОАс, 1/1) и перемешивания в смеси СН2С12/гексан (1/9) получали 6-изопропил-8-[3-(гидроксиметил)фенил]хинолин в виде белого вещества.
Стадия 2. 6-Изопропил-8-[3-(бромметил)фенил]хинолин.
Суспензию гидроксиметилового соединения с настоящей стадии 1 (7,40 г, 26,7 ммоль) в АсОН (50 мл) и НВг (48% водн., 50 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С. Смесь охлаждали до к.т., вливали в \а(О I (2н.) на льду, доводили рН до 8 и смесь разбавляли простым эфиром. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 6-изопропил-8-[3-(бромметил)фенил]хинолина в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. [3-(6-Изопропил-8-хинолинил)бензил](трифенил)фосфонийбромид.
К раствору бромметилового соединения с данной стадии 2 (3,807 г, 11,1 ммоль) в 40 мл СНзСN добавляли трифенилфосфин (3,22 г, 12,3 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч, охлаждали до к.т., разбавляли простым эфиром, фильтровали и промывали простым эфиром с получением [3-(6изопропил-8-хинолинил)бензил](трифенил)фосфонийбромида.
Бензилфосфонат Р2. Диэтил 3-(6-изопропил-8-хинолин)бензилфосфонат.
Бензилфосфонат Р2 получали следующим способом.
Бромметиловое соединение с вышеуказанной стадии 2 синтеза Р1 (11,34 г, 1 экв.) растворяли в ТГФ (170 мл). Добавляли диэтилфосфит (3,87 мл, 1,05 экв.) и раствор охлаждали до 0°С. Затем медленно добавляли трет-ВиОК (3,87 мл, 1н. в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали 2 ч и гасили добавлением N11,|С1 (насыщ.), воды и ВΐОАс. Отделяли органическую фазу и промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией на силикагеле (гексанШЮАс, 1/9) получали диэтил 3-(6-изопропил-8-хинолинил)бензилфосфонат в виде прозрачного масла.
Бензилфосфонат Р3. Диэтил 3-[6-(1-циано-1-метилэтил)-8-хинолинил]бензилфосфонат.
Бензилфосфонат Р3 получали следующим способом.
Стадия 1. 6-(1-Циано-1-метилэтил)-8-[3-(гидроксиметил)фенил]хинолин.
Следуя способу вышеуказанной стадии 1 получения бензилфосфонийбромида Р1, но с заменой 6изопропил-8-бромхинолина, используемого в качестве исходного материала, на бромхинолин 05, получали 6-(1-циано-1-метилэтил)-8-[3-(гидроксиметил)фенил]хинолин.
Стадия 2. 3-[6-(1-Циано-1-метилэтил)-8-хинолинил]бензилметансульфонат.
К раствору окси 6-(1-циано-1-метилэтил)-8-[3-(гидроксиметил)фенил]хинолина с данной стадии 1 (5,15 г, 17 ммоль) в СН2С12 (150 мл) при -78°С добавляли Εΐ3Ν (3,6 мл, 26 ммоль) и метансульфонилхлорид («М§С1») (1,6 мл, 21 ммоль). Через 0,5 ч стояния при -78°С смесь нейтрализовали насыщенным раствором N11.|(Ί, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенный раствор соли), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением 3-[6(1-циано-1-метилэтил)-8-хинолинил]бензилметансульфоната в виде белой пены.
-22006607
Стадия 3. Диэтил 3-[6-(1-циано-1-метилэтил)-8-хинолинил]бензилфосфонат.
К раствору диэтилфосфита (2,5 мл, 18 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли трет-бутоксид калия (1М, ТГФ, 16 мл, 16 ммоль) и мезилатное соединение 3-[6-(1-циано-1-метилэтил)-8хинолинил]бензилметансульфонат с данной стадии 2 (5,1 г, 13,5 ммоль). Через 0,5 ч стояния при -78°С и 12 ч при к.т. образовавшуюся смесь нейтрализовали насыщенным раствором ЫН4С1, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Органические экстракты промывали (ΗΖΟ, насыщенный раствор соли), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (гексан: ЕЮАс, от 1:4 до 1:10) получали диэтил 3-[6-(1-циано-1-метилэтил)-8-хинолинил]бензилфосфонат в виде масла.
Схема 7. Сочетание бензилфосфорного реагента и кетона
Соединения, соответствующие формуле I, могут быть получены с использованием путей реакций, показанных выше на схеме 7. Соединение XXVI может быть получено добавлением раствора кетона VII в растворителе, таком как ТГФ, к смеси бензилфосфорного реагента XXV и основания, такого как третбутоксид калия, в растворителе, таком как ТГФ. Соединения, соответствующие формуле I, могут быть затем получены обработкой XXVI оксоном в смеси растворителей, таком как ТГФ/МеОН/вода. Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены взаимодействием кетона VIII с XXV в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как ТГФ.
Как следует из представленной выше схемы 7 и представленной ниже табл. 1, сочетание кетонов с бензилфосфорными реагентами представлено в примерах, указанных в таблице.
Таблица 1
Бензилфосфорный реагент Кетон Пример
Р2 КЗ 1
Р2 КЗ 2
Р1 К5 3
Р1 К2 4
Р2 К1 5
Р2 К1 б
Р2 Кб 7
РЗ Кб 8
РЗ К2 9
Р2 Коммерческий 30
Р2 К7 31
Р2 К7 32
Р2 К8 33
Р2 К8 34
Р2 К9 35
РЗ К8 36
РЗ К8 37
РЗ К9 38
РЗ К10 39
-23006607
Схема 8. Сочетание арилбромида с бромхинолином
МеО28
Боронат
Арилбромид (XVIII)
Как следует из схемы 8, соединения, соответствующие формуле I, могут быть получены т ч1и преобразованием арилбромида XVIII в соответствующий сложный эфир бороновой кислоты нагреванием со сложным дибороновым эфиром пинакона, катализатором, таким как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), и основанием, таким как ацетат калия, в растворителе, таком как ДМФ, с последующим добавлением бромхинолина XX, дополнительного количества этого же катализатора, дополнительного количества основания, такого как карбонат натрия (водный) при дополнительном нагреве.
Как следует из вышепредставленной схемы 8, нижепредставленных табл. 2 и приложения к табл. 2, сочетание арилбромида с бромхинолином представлено в примерах, указанных в таблице.
Таблица 2
Таблица 2 Приложение
Арилбромид Бромхинолин Пример
АВ б <25 43 (Ь-454,315)
Соединения по данному изобретению могут быть получены в соответствии с представленной ниже схемой 9.
-24006607
Схема 9
= р-меОРп
Пример 27
Пример 28
Пример 29
Схема 9 показывает получение соединений формулы I, где альдегид XXVII может быть получен нагреванием бромхинолина XX, 3-формилбензолбороновой кислоты, катализатора, такого как Рб(РРЬ3)4, и основания, такого как карбонат натрия (водный), в растворителе, таком как ΌΜΕ. Альдегид XXVII может быть преобразован в соединение по примеру 18 нагреванием с XVI в присутствии основания, такого как пиперидин, в растворителе, таком как толуол. Соединение по примеру 19 может быть получено обработкой соединения примера 18 нитратом аммония и церия (II) («ΟΑΝ») в смеси растворителей, такой как ацетонитрил /вода. Альтернативно, альдегид XXVII может быть преобразован в ненасыщенную кислоту XXVIII нагреванием с XV и основанием, таким как пиперидин, в растворителе, таком как толуол. Кислота XXVIII может быть затем преобразована в амид I (пример 27, 28 и 29) обработкой сочетающей системой, такой как ЕБСГ, НОВ! и амин, в растворителе, таком как ДМФ.
Соединения по данному изобретению могут быть получены сочетанием бромхинолиновых соединений с боронатными соединениями в соответствии с представленной ниже схемой 10.
Схема 10. Сочетание бромхинолина с боронатом
Схема 10 показывает, как могут быть получены соединения формулы I сочетанием бромхинолина XX со сложным эфиром бороновой кислоты XII в присутствии катализатора, такого как Рб(ОЛс)2, РРй3 и основания, такого как карбонат натрия (водный) в растворителе, таком как н-пропанол. Как следует из табл. 3, сочетание бромхинолина с боронатом представлено в примерах, указанных в таблице.
-25006607
Таблица 3
Бромхинолин Боронат Пример
02 В2 10
<23 В2 11
02 В1 12
<23 В1 13
03 ВЗ 40
03 ВЗ 41
03 В4 42
Примеры 1 и 2. 6-Изопропил-8-(3-{(2/Е)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенилэтенил}фенил)хинолин.
Соединения по примерам 1 и 2 получали следующим способом.
К смеси бензилфосфоната Р2 (330 мг, 0,83 ммоль) и кетона К3 (200 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (6 мл) при к.т. добавляли трет-бутоксид калия (1М, ТГФ, 0,83 мл, 0,83 ммоль). Через 1 ч стояния при к.т. смесь разбавляли водой и экстрагировали 1Т2О. Органические экстракты промывали (Н2О), (насыщенным раствором соли), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. В результате очистки флэшхроматографией (гексан:ЕЮАс, 7:3) получали соединения по примерам 1 и 2 в виде белых пен, причем один продукт был менее полярным, чем другой продукт. Соединение по примеру 1 представляло собой менее полярный Ζ-изомер и соединение по примеру 2 представляло собой более полярный Е-изомер.
Пример 1.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-й6): δ 8,79 (кв., 1Н), 8,28 (кв., 1Н), 7,94 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,6-7,1 (м, 14Н), 3,14 (м, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 1,34 (д, 6Н).
Пример 2.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-й6): δ 8,78 (кв., 1Н), 8,25 (кв., 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,6 (м, 3Н), 7,45 (м, 3Н), 7,39-7,2 (м, 8Н), 3,11 (м, 4Н), 1,34 (д, 6Н).
Пример 3. 6-Изопропил-8-{3-[(Е^)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(1,3-тиазол-2-ил)этенил]фенил]хинолин.
Соединение по примеру 3 получали следующим способом.
К суспензии бензилфосфонийбромида Р1 (320 мг, 0,531 ммоль) в 2,5 мл ТГФ при -78°С добавляли по каплям трет-ВиОК (1,0 М в ТГФ, 0,55 мл, 0,55 ммоль) и образовавшийся красный раствор перемешивали 30 мин при 0°С. Затем к полученному илиду при -78°С добавляли по каплям кетон К5 (122 мг, 0,455 ммоль) в 2 мл ТГФ. Смесь нагревали до к.т., затем перемешивали в течение 1 ч, гасили ΝΉ4Ο (насыщ.) и разбавляли ЕЮЛе. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над \а28О.|, фильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (кремнеземный картридж, гексан/ЕЮЛе от 10 до 100% в течение 20 мин) получали соединение по примеру 3 (смесь изомеров при их соотношении 1,5 к 1).
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-й6): δ 8,79-8,78 (м, 1Н), 8,26-8,23 (м, 1Н), 8,01-7,92 (м, 3Н), 7,84 (д, 0,4Н, побочный), 7,78 (д, 0,6Н, основной), 7,73-7,47 (м, 10Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,34 (т, 0,6Н, основной), 7,27 (т, 0,4Н, побочный), 7,18 (д, 0,6Н, основной), 7,09 (д, 0,4Н, побочный), 3,12 (м, 1Н), 3,11 (с, 1,8Н, основной), 2,99 (с, 1,2Н, побочный), 1,36-1,33 (м, 6Н).
М8 (М+1): 511.
Пример 4. 6-Изопропил-8-(3-{(Е)-2-(1-(метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил } фенил )хинолин.
Соединение по примеру 4 получали следующим способом.
Стадия 1. 6-Изопропил-8-(3-((Е)-2-(1-(метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилтио)фенил]этенил } фенил )хинолин.
Следуя способу примера 3, но с заменой К5, используемого в качестве исходного материала, на кетон К2 получали 6-изопропил-8-{3-{(Е)-2-(1-(метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилтио)фенил]этенил } фенил )хинолин.
Стадия 2. 6-Изопропил-8-(3-{(Е)-2-(1-(метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил } фенил )хинолин.
Следуя способу, используемому для получения бороната В1 (стадия 2 схемы 2), но с заменой (Ε/Ζ)-
2-(3-бромфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил]этена, используемого в качестве исходного материала, на сульфид, полученный на данной стадии 1, получали соединение по примеру 4.
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-й6): δ 8,77 (дд, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,10 (м, 1Н), 2,99 (с, 3Н), 1,32 (д, 6Н).
-26006607
М3 (М+2): 509,4.
Примеры 5 и 6. 6-Изопропил-8-(3-{(2/Е)-2-(4-фторфенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)хинолин.
Соединения по примерам 5 и 6 получали следующим способом.
Следуя способу примера 1, но с заменой кетона К3, используемого в качестве исходного материала, на кетон К1 после очистки флэш-хроматографией (50% ЕЮЛс/50% гексан) получали соединения по примерам 5 и 6.
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-46).
Пример 5. Основной (Ζ) изомер, δ 8,78 (дд, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,55-7,40 (м, 6Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,11 (т, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 1,34 (д, 6Н).
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-46).
Пример 6. Побочный (Е) изомер: δ 8,78 (дд, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,65-7,55 (м, 3Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,35-7,15 (м, 9Н), 3,12 (м, 4Н), 1,34 (д, 6Н).
Пример 7. 2-(2-{(Е^)-2[3-(6-Изопропил-8-хинолинил)фенил]-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-1,3-тиазол-5-ил)-2-пропанол.
Соединение по примеру 7 получали по способу примера 1, но с заменой кетона К3, используемого в качестве исходного материала, на кетон К6. В результате очистки флэш-хроматографией (100% ЕЮЛс) получали соединение по примеру 7 в виде смеси изомеров.
ЯМР Ή (400 МГц, ацетон-й6): δ 8,80 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 8,05 (д(основной), 1,44Н), 7,93 (д (побочный), 0,55Н), 7,85 (с(основной), 0,72Н 7,77 (с (побочный), 0,28Н), 7,75-7,45 (м, 7Н) 7,35 (т(побочный), 0,28Н), 7,28 (т (основной), 0,72Н), 7,21 (д (побочный), 0,28Н), 7,10 (д (основной), 0,72Н 4,7 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,15 (с (побочный), 0,84), 2,99 (с (основной), 2,16Н), 1,60 (м, 6Н 1,35 (м, 6Н).
М3 (М+1): 569,6.
Пример 8. 2-[8-(3-{(Е^)-2-[5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)-6-хинолинил]-2-метилпропаннитрил.
Соединение по примеру 8 получали по способу примера 1, но с заменой кетона К3 и бензилфосфоната Р2, используемых в качестве исходных материалов, на кетон К6 и бензилфосфонат Р3. В результате очистки флэш-хроматографией (20% СН2С12/80% ЕЮЛс) получали соединение по примеру 8 в виде смеси изомеров.
ЯМР Ή (400 МГц, ацетон-й6): δ 8,92 (м, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,93 (м, 1Н),
7.85 (м, 2Н), 7,77-7,55 (м, ХН), 7,40 (т (побочный), 0,43Н), 7,28 (т (основной), 0,57Н 7,21 (д (побочный), 0,43Н), 7,10 (д (основной), 0,57Н), 4,67 (с (основной), 0,57Н), 4,63 (с (побочный), 0,43Н), 3,15 (с (побочный), 1,3Н), 2,99 (с (основной), 1,7Н), 1,90 (м, 6Н), 1,65 (с (основной), 3,4Н), 1,45 (с (побочный), 2,6Н). М3 (М+1): 594,6.
Пример 9. 2-Метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил } фенил)-6-хинолинил] пропаннитрил.
Соединение по примеру 9 получали следующим способом.
Стадия 1.
2-Метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилтио)фенил]этенил}фенил)-6-хинолинил] пропаннитрил получали по способу примера 1, но с заменой кетона К3 и бензилфосфоната Р2, используемых в качестве исходных материалов, на кетон К2 и бензилфосфонат Р3.
Стадия 2.
Соединение по примеру 9 2-метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)-6-хинолинил]пропаннитрил получали по способу, использованному для получения бороната В1 (стадия 2 схемы 2), но с заменой (Е^)-2-(3-бромфенил)-1-(1-метил-1Нимидазол-2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил]этена, используемого в качестве исходного материала, на сульфид, полученный на данной стадии 1. Соединение по примеру 9 получали после очистки флэшхроматографией (97% ЕЮЛс/3% Βί3Ν).
ЯМР Ή (400 МГц, ацетон-й6): δ 8,92 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,60-7,50 (м, 5Н), 7,38 (т, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н),
1.85 (с, 6Н).
М3 (М+1): 533,3.
Пример 10. 6-[1-(Метилсульфонил)этил]-8-{3-[(Е)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(1,3-тиазол-2ил)этенил]фенил}хинолин.
Соединение по примеру 10 получали следующим способом.
Смесь бромхинолина 02 (105 мг, 0,33 ммоль), бороната В2 (236 мг, 0,51 ммоль), Ха2СО3 (2М, 0,65 мл, 1,3 ммоль), Рй(ОЛс)2 (6,3 мг, 0,028 ммоль) и РР113 (28 мг, 0,11 ммоль) в 4 мл н-пропанола перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли ЕЮЛс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ха23О4, фильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (толуол/ацетон, 4:1) и перемешивания в смеси гексан/ЕЮЛс получали соединение по примеру 10 (одиночный изомер) в виде белого твердого вещества.
-27006607
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-йб): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,39 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,71-7,68 (м, 3Н), 7,62-7,60 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 4,67 (кв., 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,86 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н).
Μ8 (М + 1) 576.
Пример 11. 6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-{3-[(Е)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(1,3тиазол-2-ил)этенил]фенил}хинолин.
Соединение по примеру 11 получали следующим способом, описанным в примере 10, но с заменой бромхинолина 02 на 03 и с использованием бороната В2. В результате флэш-хроматографии (толуол/ацетон, 9/1) и перемешивания в смеси ΕΐΟΑο/гексан получали соединение по примеру 11 (одиночный изомер) в виде белого твердого вещества.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-й6): δ 8,90 (дд, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,02-7,99 (д, 3Н), 7,95 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,60-7,54 (м, 4Н), 7,32 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н).
Μ8 (Μ+1): 523.
Пример 12. 8-(3-{(2)-2-(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)6-[1-метилсульфонил)этил]хинолин.
Соединение по примеру 12 получали по способу, описанному в примере 10, с использованием бромхинолина 02, но с заменой бороната В2 на боронат В1. В результате очистки флэш-хроматографии (95% СН2С12/5% ΕΐΟΗ) получали соединение по примеру 12.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-й6): δ 8,92 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76-7,65 (м, 4Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 4,70 (кв., 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 1,87 (д, 3Н).
Μ8 (Μ+1): 572,4.
Пример 13. 8-(3- {(Ζ)-2-( 1 -Метил-1 Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил} фенил)6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]хинолин.
Соединение по примеру 13 получали по способу, описанному в примере 10, но с заменой бромхинолина 02 на бромхинолин 03 и бороната В2 на боронат В1. В результате флэш-хроматографии (95% ΕΐΟΑο/5% Εΐ3Ν) получали соединение по примеру 13 (одиночный изомер) в виде пены.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-Й6): δ 8,92 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,05 (м, 2н), 3,40 (с, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 1,95 (с, 6Н).
Μ8 (Μ+1): 586,2.
Примеры 14 и 15. 6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-(3-{(Ε/Ζ)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)хинолин.
-28006607
Пример
Соединения по примерам 14 и 15 получали следующим способом.
Раствор арилбромида АВ5 (249 мг, 0,57 ммоль), сложного диборонового эфира пинакона (167 мг, 0,66 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладий (II) (12 мг, 0,015 ммоль) и ацетата калия (176 мг, 1,8 ммоль) в ДМФ (Н,Н-диметилформамид) (10 мл) дегазировали и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Затем к образовавшейся смеси при 25°С добавляли бромхинолин 03 (150 мг, 0,46 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладий (II) (12 мг, 0,015 ммоль) и карбонат натрия (0,6 мл, 2М). После дегазации смесь нагревали при 80°С всю ночь. Затем смесь охлаждали до к.т., гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенный раствор соли), сушили (\1μδΟ|), фильтровали и концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (гексан:ЕЮАс:Е13Н, 22:68:10, затем гексан:ЕЮАс, 3:1) получали оба изомера (пример 14 и 15).
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-б6): δ Основной (Е) изомер (пример 14): δ 8,91 (дд, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,70 (м, 3Н), 7,64 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н).
Μδ (М+1): 588,2.
Побочный (Ζ) изомер (пример 15): δ 8,92 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,75 (м, 3Н), 7,62 (с, 1Н), 7,58 (кв., 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н) 3,16 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,00 (с, 6Н).
Μδ (Μ+1): 588,2.
Альтернативно, соединение по примеру 14 может быть получено следующим способом:
-29006607
Глицерин
Ге8О4
Ме8О,ОН
кислоты
Стадия 1. Реакция Скраупа
К метансульфоновой кислоте (8-10 экв.) при 20°С добавляли м-нитробензолсульфонат натрия (0,60,8 экв.), затем гептагидрат сульфата железа (0,01-0,05 экв.). К полученной смеси добавляли 2-бром-4метиланилин (1 экв.).
Добавляли глицерин (2-3 экв.) и полученный раствор нагревали при 120-140°С и подвергали старе нию до завершения реакции.
Смесь охлаждали до 70-90°С и разбавляли водой. Затем раствор охлаждали до около 20°С и нейтрализовали водным раствором №ОН и бикарбонатом натрия. Добавляли МТВЕ (простой метил третбутиловый эфир, смесь фильтровали и разделяли фазы (продукт находился в слое МТВЕ).
Стадия 2. Бронирование
вг вг
Растворитель для раствора МТВЕ со стадии 1 представлял хлорбензол. После фильтрации через плаг из силикагеля и частичного концентрирования добавляли Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8, 0,6-0,8 экв.) и 2,2'-азобисизобутилнитрил (ΑΣΒΝ, 0,01-0,1 экв.). Дегазированную смесь нагревали при 55-85°С. Полученную смесь разбавляли циклогексаном. Добавляли дополнительное количество ΝΒ8 (0,3-0,5 экв.) и ΑΣΒΝ (0,01-0,05 экв.). Дегазированную смесь нагревали при 55-85°С до завершения реакции. Смесь охлаждали при 10-40°С и разбавляли циклогексаном и подвергали старению. Твердое вещество выделяли фильтрацией.
-30006607
Стадия 3. Образование сульфона.
К раствору бромметилбромхинолина (продукт с предыдущей стадии, 1 экв.) в ДМФ при 10-60°С добавляли порошкообразный метансульфинат натрия (1,0-1,5 экв.). Смесь нагревали при температуре около 50-70°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой при поддержании температуры около 50-70°С и сильном перемешивании, затем охлаждали до около 10-20°С и подвергали старению. Смесь фильтровали и твердое вещество последовательно промывали смесью ДМФ/вода при соотношении компонентов в смеси 1:4 и затем водой и сушили.
Стадия 4. Метилирование
Раствор сульфона (продукт с предыдущей стадии, 1 экв.) в ДМФ охлаждали примерно до температуры -10-0°С. Добавляли трет-бутоксид натрия (~1 экв.). При поддержании температуры -10-0°С медленно добавляли раствор смеси метилиодид/раствор ДМФ (~1 экв. МеЦ
Добавляли вторую порцию твердого трет-бутоксида натрия (~1 экв.), затем при температуре, поддерживаемой при -5-10°С, добавляли смесь метилиодид/раствор ДМФ (~1 экв.). (Может быть добавлено дополнительное количество основания и Ме1, если реакция не завершалась). Реакционную смесь гасили добавлением воды и кристаллизовали продукт, который выделяли и сушили.
Стадия 5. Сочетание по Сузуки
К раствору сульфона с предыдущей стадии (1 экв.) добавляли Р6/С (5 или 10 мас.%, 0,005-0,1 экв.), карбонат калия (2-3 экв.) и 3-формилфенилбороновую кислоту (1-2 экв.). Дегазированную реакционную смесь нагревали при 60-120°С до завершения реакции. Смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой. Выкристаллизовывался продукт, который выделяли фильтрацией и сушили.
Стадия 6. Оксадиазол
К смеси гидрата гидроксибензотриазола («НОВ!») (1-1,5 экв.), 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты (1 экв.) в ацетонитриле добавляли гидрохлорид ЕБС (1-1,5 экв.). Суспензию подвергали старению при температуре около 20-30°С в течение 30 мин.
Для замены НОВ! могут быть также использованы другие Ν-ОН соединения, такие как Νгидроксифталимид, 2-гидроксипиридин Ν-оксид, Ν-гидроксисукцинимид. Для замены гидрохлорида ЕБС (гидрохлорида этилдиметиламинопропилкарбодиимида) могут быть использованы другие карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид и диизопропилкарбодиимид.
К суспензии добавляли ацетамидоксим (1-1,5 экв.). Затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником до завершения реакции. Полученный раствор концентрировали и разбавляли этилацетатом. Образованную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия. Для раствора в качестве растворителя использовали 2-пропанол и при охлаждении выкристаллизовался продукт, который выде ляли и сушили.
-31006607
Стадия 7. Конденсация с образованием соединения примера 14
К суспензии альдегида с вышеуказанной стадии 5 (1 экв.) в 2-пропаноле добавляли оксадиазол с вышеуказанной стадии 6 (1-1,5 экв.) и затем пиперидин (0,2-1,5 экв.).
Вместо 2-пропанола могут быть использованы другие растворители, например такие, как ДМФ, ацетонитрил, 1-пропанол, толуол, сложные эфиры и другие спирты. В качестве основного инициатора служит пиперидин. Вместо пиперидина могут быть использованы другие аминовые основания, в особенности вторичные амины.
Полученную смесь кипятили с обратным холодильником над молекулярными ситами до завершения реакции. После охлаждения продукт выделяли фильтрацией и сушили.
Примеры 16 и 17. (Е/2)-3-{3-[6-(1-Циано-1-метилэтил)-8-хинолинил]фенил}-Ы-изопропил-2-[4(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Соединения по примерам 16 и 17 получали по способу, описанному выше для примеров 14 и 15, но с заменой арилбромида АВ5 и бромхинолина 03. используемых в качестве исходных материалов, на арилбромид АВ2 и бромхинолин 05. Соединения по примерам 16 и 17 получали в виде смеси при их соотношении 4:1.
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-46): δ Основной (Е) изомер (пример 16): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,57 (м, 4Н), 7,45 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,71 (ушир.д, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 1,87 (с, 6Н), 1,12 (д, 6Н).
М8 (М+1): 538,3.
Побочный (Ζ) изомер (пример 17): δ 8,93 (дд, 1Н), 8,48 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,94 (м, 4Н 7,85 (д, 2Н), 7,70 (дд, 2Н), 7,59 (кв., 1Н), 7,50 (м, 2 Н), 7,28 (с, 1Н), 4,15 (м, 1Н) 3,13 (с, 3Н), 1,91 (с, 6Н), 1,04 (д, 6Н).
М8 (М+1): 538,3.
Пример 18. 8-(3-{(Е)-2-{3-[4-Метоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)-6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]хинолин.
Соединение по примеру 18 получали следующим способом.
Стадия 1 (схема 3). (4-Метоксифенокси)ацетонитрил.
Смесь 4-метоксифенола (10 г, 80 ммоль), хлорацетонитрила (7,0 мл, 111 ммоль) и К2СО3 (26 г, 188 ммоль) в ацетоне (150 мл) перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕЮАс, 4:1) с получением (4-метоксифенокси)ацетонитрила в виде прозрачного масла.
Стадия 2 (схема 3). (4-Метоксифенокси)ацетамидоксим.
Смесь (4-метоксифенокси)ацетонитрила (5,0 г, 31 ммоль), являющегося продуктом стадии 1, гидрохлорида гидроксиламина (4,3 г, 63 ммоль) и ацетата натрия (5,1 г, 62 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали через Се1йе®, концентрировали, перемешивали в СНС13 в течение 18 ч и фильтровали. Полученный раствор концентрировали с получением (4метоксифенокси)ацетамидоксима в виде смолы.
Стадия 3 (схема 3, оксадиазол ОХ2). 3-[(4-Метоксифенокси)метил]-5-[4-(метилсульфонил)бензил]1,2,4-оксадиазол.
3-[(4-Метоксифенокси)метил]-5-[4-(метилсульфонил)бензил]-1,2,4-оксадиазол получали по способу, показанной на схеме 3 для стадии 1 (ОХ1) получения АВ5, но с заменой ацетамидоксима на (4метоксифенокси)ацетамидоксим, полученный на стадии 2, с нагреванием реакционной смеси при 90°С в течение 6 ч. В результате очистки флэш-хроматографией (гексан:ЕЮАс, от 3:2 до 1:4) получали требуемое соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Стадия 4. 3-{6-[1-Метил-1 -(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}бензальдегид.
К бромхинолину 03 (10,1 г, 30,9 ммоль), 3-формилбензолбороновой кислоте (5,8 г, 38,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладию (0) (2,1 г, 1,86 ммоль) и карбонату натрия (39 мл, 2М) добавляли БМЕ (330 мл). После дегазации смесь нагревали при 80°С всю ночь. После охлаждения до к.т. полученную смесь гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенный раствор соли), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. В результате перемешивания в простом эфире с последующим выделением фильтрацией получали 3-{6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]8-хинолинил}бензальдегид.
-32006607
Стадия 5. 8-(3-{(Е)-2-{3-[(4-Метоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)-6-[1 -метил-1-(метилсульфонил)этил]хинолин.
Смесь продукта с данной стадии 4 (150 мг, 0,42 ммоль), оксадиазола ОХ-2 с данной стадии 3 (175 мг, 0,47 ммоль) и пиперидина (0,1 мл, 1,0 ммоль) в толуоле (0,6 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч. Смесь очищали флэш-хроматографией (гексан:Е1ОАс от 3:2 до 1:4) с получением соединения примера 18 в виде пены.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-б6): δ 8,90 (кв., 1Н), 8,42 (кв., 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02 (м, 3Н), 7,75-7,66 (м, 4Н), 7,55 (кв., 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,00 (д, 2Н), 6,87 (д, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н).
Пример 19. (5-{(Е)-2-(3-{6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метанол.
Соединение по примеру 19 получали следующим способом.
К раствору соединения примера 18 (250 мг, 0,35 ммоль) в смеси ацетонитрил: вода (4:1, 8 мл) при комнатной температуре двумя порциями добавляли САЫ (330 мг, 0,62 ммоль). Через 3 ч стояния при комнатной температуре смесь разбавляли насыщенным раствором №1НСО31. разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О), (насыщенным раствором соли), сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (гексан:ЕЮАс, 3:7) получали (5-{(Е)-2-(3-{6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метанол в виде бледно-желтой пены.
ЯМР Ή (400МГц, ацетон-б6): δ 8,90 (кв., 1Н), 8,42 (кв., 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,02 (м, 3Н), 7,73-7,65 (м, 4Н), 7,55 (кв., 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 4,67 (м, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 2,82 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н).
Пример 20. (Е)-Ы-Изопропил-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Соединение по примеру 20 получали по способу, описанному выше для примеров 14 и 15, но с заменой арилбромида АВ5 на арилбромид АВ2 и с использованием его и бромхинолина 03 в качестве исходных материалов.
ЯМР '11 (300 МГц, ацетон-б6): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н),
7,67 (с, 1Н), 7,53 (м, 4Н), 7,43 (с, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,71 (ушир.д, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 2,9 (с, 3Н),
1,95 (с, 6Н), 1,13 (д, 6Н).
МБ (М+1): 591,3.
Пример 21. (Е)-3-{3-[6-(1-Циано-1-метилэтил)-8-хинолинил] фенил}-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-
2-акриловая кислота.
Соединение по примеру 21 получали по способу, указанному выше для примеров 14 и 15, но с заменой арилбромида АВ 5 и бромхинолина 03, используемых в качестве исходных материалов, на арилбромид АВ1 и бромхинолин 05.
ЯМР '11 (500 МГц, метанол): δ 8,8 (дд, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,36 (т, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 1,88 (с, 6Н).
МБ (М-СО2): 451,4 (отрицательный ион).
Пример 22. 2-Метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)-6-хинолинил]пропаннитрил.
Соединение по примеру 22 получали по способу, описанному выше для примеров 14 и 15, с использованием арилбромида АВ5 и с заменой бромхинолина 03 на бромхинолин 05 и использованием их в качестве исходных материалов.
ЯМР '11 (500 МГц, ацетон-б6): δ 8,90 (дд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,1 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,71 (т, 3Н), 7,66 (с, 1Н), 7,56 (кв., 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,87 (с, 6Н). МБ (М+1): 535,2.
Пример 23. (Е)-3-{3-[6-(1-Циано-1-метилэтил)-8-хинолинил] фенил}-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-
2-пропенамид.
Соединение по примеру 23 получали по способу, описанному выше для примеров 14 и 15, но с заменой арилбромида АВ 5 и бромхинолина 03, используемых в качестве исходных материалов, на арилбромид АВЗ и бромхинолин 05.
ЯМР '11 (500 МГц, ацетон-б6): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,8 (д, 2Н), 7,6 (м, 4Н), 7,48 (с, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,6 (ушир.с, 1Н), 6,7 (ушир.с, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 1,87 (с, 6Н).
Пример 24. (Е)-Ы-(трет-Бутил)-3-{3-[6-(1-циано-1-метилэтил)-8-хинолинил]фенил}-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Соединение по примеру 24 получали по способу, описанному для примеров 14 и 15, но с заменой арилбромида АВ 5 и бромхинолина 03, используемых в качестве исходных материалов, на арилбромид АВ4 и бромхинолин 05.
-33006607
ЯМР 1Η (500 МГц, ацетон-б6): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,58 (м, 5Н), 7,45 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,4 (ушир.с, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 1,87 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н). М8 (М+1): 553.
Пример 25. (Е)-3-[3-(6-Изопропил-8-хинолинил)фенил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-акриловая кислота.
Соединение по примеру 25 получали по способу, описанному для примеров 14 и 15, но с заменой арилбромида АВ5 и 03. используемых в качестве исходных материалов, на арилбромид АВ1 и 5изопропил-8-бромхинолин (описанный в международной заявке на патент \УО 9422852).
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-б6): δ 8,69 (дд, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 7,36 (дд, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 1,36 (д, 6Н).
М8 (М+1): 472.
Пример 26. 6-Изопропил-8-(3-[(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил] этенил } фенил)хинолин.
Соединение по примеру 26 получали по способу, описанному для примеров 14 и 15, с использованием арилбромида АВ5 и с заменой 03 на 5-изопропил-8-бромхинолин (описанный в международной заявке на патент \УО 9422852), и использованием их в качестве исходных материалов.
ЯМР 11 (500 МГц, ацетон-б6): δ 8,80 (дд, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,73 (м, 3Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,47 (кв., 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,36 (д, 6Н).
М8 (М+1): 510.
Пример 27. (Е)-3-(3-{6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(1-пирролидинил)-2-пропен-1-он.
Соединение по примеру 27 получали следующим способом.
Стадия 1. (Е)-3-(3-{6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-акриловая кислота.
Смесь 3-{6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}-бензальдегида со стадии 4 примера 18 (2,33 г, 6,60 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилуксусной кислоты (1,71 г, 7,98 ммоль) и пиперидина (0,20 мл, 1,98 ммоль) в 10 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли СН2С12, подвергали флэш-хроматографии (СЩС^^ЮАс/АсОН, 50/50/1) и наконец перемешивали с (Б12О/СН2С12) и выделяли с получением (Е)-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]8-хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-акриловой кислоты (одиночный изомер) в виде белого твердого вещества.
ЯМР 11 (500 МГц, ацетон-б6): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,39 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,71-7,68 (м, 3Н), 7,62-7,60 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 4,67 (кв., 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,86 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н).
М8 (М+1): 576.
Стадия 2. (Е)-3-(3-{6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(1-пирролидинил)-2-пропен-1-он.
Смесь (Е)-3 -(3-{6-[1 -метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-акриловой кислоты (104 мг, 0,19 ммоль) с данной стадии 1, пирролидина (24 мкл, 0,29 ммоль), ΕΩί.Ί (гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида) (55 мг, 0,29 ммоль) и ΗΟΒΐ (гидрата 1-гидроксибензотриазола) (34 мг, 0,25 ммоль) в 1 мл ДМФ перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Смесь разбавляли ΕΏΑ^ промывали ИН4С1 (насыщ.), Н2О (3х), насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. В результате перемешивания в смеси ΕΐΟΑс/гексан получали соединение по примеру 27 в виде белого твердого вещества.
ЯМР 11 (400 МГц, ацетон-б6): δ 8,88 (дд, 1Н), 8,40 (дд, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н),
7.67 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,55-7,52 (м, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,03 (ушир.с, ЫН), 3,58 (ушир.с, 2Н), 3,44 (ушир.с, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 1,95 (с, 6Н), 1,88 (ушир.с, 4Н).
М8 (М+1): 603.
Пример 28. (Е)-№Циклопропил-3-(3-{6-[1 -метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-2[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Соединение по примеру 28 получали по способу стадии 2 примера 27, но с заменой пирролидина на циклопропиламин и с получением белого твердого вещества.
ЯМР 11 (400 МГц, ацетон-б6): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,87 (д, 2Н),
7.68 (с, 1Н), 7,59-7,53 (м, 4Н), 7,43 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 2,842,80 (м, 1Н), 2,69 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н), 0,67-0,63 (м, 2Н), 0,49-0,45 (м, 2Н).
М8 (М+1): 589.
-34006607
Пример 29. (Е)-№(трет-Бутил)-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил]-2[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Соединение по примеру 29 получали в виде белого твердого вещества, следуя способу стадии 2 примера 27, но с заменой пирролидина на трет-бутиламин.
ЯМР '11 (400 МГц, ацетон-а6): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,59-7,53 (м, 5Н), 7,43 (с, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н). Μδ (М+1) 606.
Пример 30. 8-{3-[2,2-бис(4-Хлорфенил)винил]фенил}-6-изопропилхинолин.
Соединение по примеру 30 получали следующим способом.
К смеси бензилфосфоната Р2 (100 мг, 0,25 ммоль), 4,4'-дихлорбензофенона (63 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (2 мл) при к.т. добавляли трет-бутоксид калия (1М, ТГФ, 0,35 мл, 0,35 ммоль). Через 1 ч стояния при комнатной температуре смесь разбавляли смесью вода/NН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О), (насыщенный раствор соли), сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. В результате очистки флэш-хроматографией (гексан: ЕЮАс, 8:2) получали соединение по примеру 30 в виде белой пены.
ЯМР Ή (300 МГц, ацетон-άβ): δ 8,79 (дд, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,48-7,25 (м, 12Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 3,13 (гепт, 1Н), 1,36 (д, 6Н).
Примеры 31 и 32. 6-Изопропил-8-(3-{(Е^)-2-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил] этенил } фенил)хинолин.
Соединения по примерам 31 и 32 получали по способу, описанному для примера 30, но с заменой 4,4'-дихлорбензофенона на кетон К7 и с использованием его и бензилфосфоната Р2 в качестве исходных материалов.
ЯМР '11 (300 МГц, ацетон-ά,·,) (Е)изомер (пример 31): δ 8,79 (дд, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,27 (дд, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,57-7,43 (м, 7Н), 7,32-7,19 (м, 3Н), 7,10 (д, 1Н), 3,15 (гепт, 1Н), 2,98 (с, 3Н), 1,34 (д, 6Н).
^)изомер (пример 32): δ 8,79 (дд, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61-7,30 (м, 10Н), 7,19 (д, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 3,11 (гепт, 1Н), 1,35 (д, 6Н).
Примеры 33 и 34. 6-Изопропил-8-(3-{(Е^)-2-(5-метил-2-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил] этенил } фенил)хинолин.
Соединения по примерам 33 и 34 получали по способу, описанному для примера 30, но с заменой 4,4'-дихлорбензофенона на кетон К8 и с использованием его и бензилфосфоната Р2 в качестве исходных материалов.
ЯМР '11 (300 МГц, ацетон-ά^) (Е)изомер (пример 33): δ 8,80 (дд, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 7,99-
7,96 (м, 3Н), 7,97 (м, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61-7,44 (м, 6Н), 7,27 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 3,15 (гепт, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 1,36 (д, 6Н).
ЯМР '11 (300МГц, ацетон-ά,·,) ^изомер (пример 34): δ 8,79 (дд, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,65-7,54 (м, 4Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,42-7,23, (м, 5Н), 7,11 (д, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 3,12 (гепт, 1Н), 1,36 (д, 6Н).
Пример 35. 8-(3-{2,2-бис[4-(Метилсульфонил)фенил]винил}фенил)-6-изопропилхинолин.
Соединение по примеру 35 получали по способу, описанному для примера 30, но с заменой 4,4'дихлорбензофенона на кетон К9 и с использованием его и бензилфосфоната Р2 в качестве исходных материалов.
ЯМР '11 (500 МГц, ацетон-άβ,): δ 8,80 (дд, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,59-7,56 (м, 3Н), 7,50 (д, 1Н), 7,48-7,44 (м, 3Н), 7,30 (т, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 3,14 (гепт, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 2,97(с, 3Н), 1,35 (д, 6Н).
Примеры 36 и 37. 2-Метил-2-[8-(3-{(Е^)-2-(5-метил-2-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)-6-хинолинил]пропаннитрил.
Соединения по примерам 36 и 37 получали по способу, описанному для примера 30, но с заменой 4,4'-дихлорбензофенона и бензилфосфоната Р2, используемых в качестве исходных материалов, на кетон К8 и бензилфосфонат Р3.
ЯМР '11 (500 МГц, ацетон-ά,·,) (Е)изомер (пример 36): δ 8,90 (дд, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1Н),8,08 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,57-7,53 (м, 5Н), 7,50 (с, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,06 (д, 1Н),6,96 (д, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,88 (с, 6Н).
ЯМР '11 (300 МГц, ацетон-ά^) физомер (пример 37): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1Н),8,09 (д, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,62-7,56 (м, 5Н), 7,43-7,42 (м, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,87 (с, 6Н).
Пример 38. 2-[8-(3-{2,2-бис[4-(Метилсульфонил)фенил]винил}фенил)-6-хинолинил]-2-метилпропаннитрил.
Соединение по примеру 38 получали по способу, описанному для примера 30, но с заменой 4,4'дихлорбензофенона и Р2, используемых в качестве исходных материалов, на кетон К9 и бензилфосфонат Р3.
-35006607
ЯМР '11 (500 МГц, ацетон-б6): δ 8,90 (дд, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,58-7,55 (м, 3Н), 7,53 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 1,86 (с, 6Н).
Пример 39. 2-Метил-2-(8-{3-[(Е)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(2-пиридинил)этенил]фенил}-6хинолинил)пропаннитрил.
Соединение по примеру 39 получали по способу, описанному для примера 30, но с заменой 4,4'дихлорбензофенона и Р2, используемых в качестве исходных материалов, на кетон К10 и бензилфосфонат Р3.
ЯМР '11 (300 МГц, ацетон-б6): δ 8,90 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,11-8,09 (м, 2Н), 7,84-7,80 (м, 3Н), 7,72-
7,69 (м, 1Н), 7,63-7,52 (м, 5Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 1,86 (с, 6Н).
Примеры 40 и 41. 6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-(3-{(Е/2)-2-(5-метил-2-пиридинил)-2-[4(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)хинолин.
Соединения по примерам 41 и 42 получали по способу, описанному в примере 10, но с заменой 02 и бороната В2 на бромхинолин 03 и боронат В3.
ЯМР '11 (400 МГц, ацетон-б6) (Е) изомер (пример 40): δ 8,91 (дд, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,01-8,00 (м, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 7,57-7,54 (м, 4Н), 7,51 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н),
6,96 (д, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,97 (с, 6Н).
ЯМР '11 (400 МГц, ацетон-б6) (Ζ) изомер (пример 41): δ 8,88 (дд, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,61-7,55 (м, 5Н), 7,47 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н).
Пример 42. 2-(6-{(Е)-2-(3-{6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-3-пиридинил)-2-пропанол.
Соединение по примеру 42 получали по способу, описанному в примере 10, но с заменой 02 и бороната В2 на бромхинолин 03 и боронат В4.
ЯМР '11 (500 МГц, ацетон-^): δ 8,91 (дд, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,03-8,01 (м, 2Н), 7,96 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,58-7,54 (м, 4Н), 7,51 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н).
Пример 43.
Соединение по примеру 43 получали по способу, описанному выше для примеров 14 и 15, но с заменой арилбромида АВ 5 и бромхинолина 03, используемых в качестве исходных материалов, на арилбромид АВ6 и бромхинолин 05.
Примеры солей
Как указывалось выше, часто являются желательными фармацевтически приемлемые соли.
Общий способ получения солей
Соли соединений по данному изобретению, являющиеся основными солями, могут быть получены несколькими способами:
а) Соединение растворяют в приемлемом растворителе, таком как этилацетат. Затем добавляют приемлемую кислоту, такую как хлористо-водородная кислота, в приемлемом растворителе, таком как
1,4-диоксан. Осажденную солевую взвесь выдерживают и затем соль выделяют фильтрацией.
б) Соединение и приемлемую кислоту, такую как бензолсульфоновая кислота, растворяют в приемлемом растворителе, таком как изопропилацетат, или в смеси растворителей, таких как изопропилацетат и метанол. Затем соль может быть выделена концентрированием или заменой растворителя, приводящим к осаждению, и последующей фильтрацией. Более устойчивая кристаллическая форма соли может быть получена уравновешиванием осажденной солевой суспензии нагреванием и выдерживанием перед фильтрацией. Для инициирования процесса кристаллизации и уравновешивания перед уравновешиванием солевой взвеси могут быть также добавлены затравочные кристаллы из предыдущих загрузок.
Соль серной кислоты соединения по примеру 14
Соль серной кислоты соединения по примеру 14 получали растворением соединения (1,00 экв.) в нагреваемом с обратным холодильником этилацетате. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании медленно добавляли серную кислоту (1,04 экв.). Образовавшуюся суспензию перемеши-36 вали в течение еще 40 мин, фильтрацией выделяли твердое вещество и промывали этилацетатом с получением соли серной кислоты соединения по примеру 14.
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-б6): δ 9,45 (д, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,01 (с, 6Н).
Соль метансульфоновой кислоты соединения по примеру 14
Соль метансульфоновой кислоты соединения по примеру 14 получали растворением соединения (1,0 экв.) в нагреваемом с обратным холодильником этилацетате. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании медленно добавляли метансульфоновую кислоту (1,1 экв.). Образовавшуюся суспензию перемешивали, давали ей возможность концентрироваться при выпаривании, фильтрацией выделяли твердое вещество и промывали простым эфиром с получением соли метансульфоновой кислоты соединения по примеру 14.
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-б6): δ 9,45 (д, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,01 (с, 6Н).
Соль п-толуолсульфоновой кислоты соединения по примеру 14
Соль п-толуолсульфоновой кислоты соединения по примеру 14 получали растворением соединения (1,0 экв.) в нагреваемом с обратным холодильником этилацетате. После охлаждения до комнатной температуры медленно добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (1,1 экв.) в этилацетате. Раствор концентрировали и суспензию подвергали старению при перемешивании и периодической ультразвуковой обработке при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем фильтрацией выделяли твердое вещество и промывали этилацетатом с получением соли п-толуолсульфоновой кислоты соединения по примеру 14.
т.пл. 184-185°С.
ЯМР Ή (500 МГц, ацетон-б6): δ 9,58 (д, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 7,73 (д, 2Н), 7,55 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,01 (с, 6Н).
Соль 2-нафталинсульфоновой кислоты соединения по примеру 14
Соль 2-нафталинсульфоновой кислоты соединения по примеру 14 получали растворением соединения (1,0 экв.) в нагреваемом с обратным холодильником этилацетате. После охлаждения до комнатной температуры медленно добавляли 2-нафталинсульфоновую кислоту (1,1 экв.) в этилацетате и затем этанол. Затем к раствору добавляли толуол и осуществляли концентрирование. После этого добавляли дополнительное количество толуола и суспензию подвергали старению при перемешивании и периодической ультразвуковой обработке при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем фильтрацией выделяли твердое вещество и промывали толуолом с получением соли 2-нафталинсульфоновой кислоты соединения по примеру 14.
т.пл. 202-204°С.
ЯМР Ή (500 МГц, ацетон-б6): δ 9,64 (д, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 7,87 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,43 (ушир.с, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,02 (с, 6Н).
Хлористо-водородная соль соединения по примеру 43
Хлористо-водородную соль соединения по примеру 43 получали растворением соединения (1,0 экв.) в этилацетате при нагревании и ультразвуковой обработке. После охлаждения раствора до комнатной температуры при перемешивании добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4М, 1,0 экв.). Суспензию перемешивали в течение еще 5 мин и фильтрацией выделяли твердое вещество с получением монохлористоводородной соли соединения примера 43. Соль бензолсульфоновой кислоты соединения по примеру 14 Соль бензолсульфоновой кислоты соединения по примеру 14 доступна в двух кристаллических формах («форма А» и «форма В»). Формы получены следующими способами:
-37006607
Образование соли
Этилацетат Метанол
Форма А примеру 14 (1 экв.) в этилацетате добавляли бензолсульфоновую кислоту по
К взвеси соединения (1-1,2 экв.). Вместо этилацетата могут быть использованы другие сложные эфиры. Добавляли метанол и полученную смесь нагревали до растворения твердого вещества. Вместо метанола могут быть использованы другие спирты, такие как этанол или пропанол
Образовавшийся раствор фильтровали и концентрировали. Во время концентрирования выкристаллизовывался продукт. Полученную смесь разбавляли этилацетатом и подвергали старению. Твердое вещество желтого цвета собирали фильтрацией.
ВЭЖ (НРБС) показала, что молярное соотношение 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина и бензолсульфоновой кислоты равно 1:1.
т.пл., определенная ДСК (Ό8Κ), 193°С.
Спектрограмма рентгеновской порошковой дифрактометрии («ХКРБ») для формы А показана на фиг. 2.
К суспензии соединения по примеру 14 (1 экв.) в смеси изопропилацетата (ί-РгОАс) и метанола (1:1) добавляли бензолсульфоновую кислоту (1-1,2 экв.). Вместо ί-РгОАс могут быть использованы другие сложные эфиры, и вместо метанола могут быть использованы другие спирты, такие как этанол или пропанол. Смесь выдерживали при 20-50°С до растворения твердого вещества. Полученный раствор фильтровали и перегоняли при поддержании объема добавлением смеси ί-РгОАс/метанол при соотношении компонентов 9:1 (об./об.). В процессе перегонки выкристаллизовывался продукт.
Полученную смесь выдерживали при 20-70°С в течение 2-10 ч до завершения образования формы В. Образовавшееся не совсем белое твердое вещество выделяли фильтрацией и сушили.
ВЭЖХ (НРБС) показала, что молярное соотношение 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-
2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина и бензолсульфоновой кислоты равно 1:1.
т.пл., определенная ДСК (Ό8Κ), 210°С.
Спектрограмма рентгеновской порошковой дифрактометрии для формы В показана на фиг. 3.
Идентифицирующие пики представлены ниже в таблице на фиг. 6. Сравнение спектров показано на фиг. 4, при этом идентифицирующие пики указаны стрелками.
-38006607
Объем и сущность данного изобретения охватывают и другие варианты или модификации, очевидные для специалистов в данной области. Данное изобретение не ограничено каким-либо образом, за исключением изложенного в следующей формуле изобретения.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтически приемлемая соль серной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, 2нафталинсульфоновой, хлористо-водородной или бензолсульфоновой кислоты соединения, представленного формулой (I)
    В2 (О где Κι представляет собой -С1-С6алкильную группу, которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из -С1-С6алкила, -СИ и -8О2-(С1-С6алкил),
    А представляет собой СН;
    К2 и К3 независимо представляют собой Н, гидроксиС1-С6алкильную группу, (С0-С6алкил)(С0-С6алкил)аминогруппу, карбонильную группу, -СИ, фенильную группу, тиазолильную, имидазолильную, оксадиазолильную, пиридильную или пирролидинокарбонильную группу, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -С1-С6алкила (который может быть замещен гидрокси, С1-С6алкоксифенокси, -СИ), и -8О2-(С1-С6алкил);
    один из К2 и К3 должен быть указанным выше фенилом или тиазолилом, имидазолилом, оксадиазолилом или пиридилом, необязательно замещенным.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    К2 представляет собой необязательно замещенный фенил и
    К3 представляет собой необязательно замещенную тиазолильную, имидазолильную, оксадиазолильную или пиридильную группу.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    К2 представляет собой необязательно замещенный фенил и
    К3 представляет собой необязательно замещенный фенил.
  4. 4. Соединение по п.1, где
    К2 представляет собой карбонильную группу и
    К3 представляет собой необязательно замещенный фенил.
  5. 5. Соединение по п 1, где
    К2 представляет собой -СИ и
    К3 представляет собой необязательно замещенный фенил.
  6. 6. Соединение по п.1, где каждый из К2 и К3 независимо представляет собой фенил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен.
  7. 7. Фармацевтически приемлемая соль серной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, 2нафталинсульфоновой, хлористо-водородной или бензолсульфоновой кислоты соединения
    -39006607 или
  8. 8. Соль бензолсульфоновой кислоты соединения формулы характеризующаяся идентифицирующими пиками на спектрограмме рентгеновской порошковой дифрактометрии.
  9. 9. Соль бензолсульфоновой кислоты соединения формулы характеризующаяся идентифицирующими пиками
    -40006607 в спектрограмме рентгеновской порошковой дифрактометрии.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.7 и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая антагонист рецептора лейкотриена, ингибитор биосинтеза лейкотриена, антагонист М2/М3, кортикостероид, антагонист Н1 рецептора или агонист бета 2 адренорецептора.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая селективный ингибитор СОХ-2, статин или Ν8ΛΠ).
  13. 13. Способ лечения или профилактики астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного легочного заболевания (СОРО), эозинофильной гранулемы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, респираторного дистресс-синдрома у детей, хронического обструктивного легочного заболевания у животных, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, кашля, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли по п.1.
  14. 14. Способ лечения или профилактики астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного легочного заболевания (СОРО), эозинофильной гранулемы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, респираторного дистресс-синдрома у детей, хронического обструктивного легочного заболевания у животных, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, кашля, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли по п.7.
  15. 15. Способ лечения или профилактики астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного легочного заболевания (СОРО), эозинофильной гранулемы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, респираторного дистресс-синдрома у детей, хронического обструктивного легочного заболевания у животных, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, кашля, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли по п.8.
  16. 16. Способ лечения или профилактики астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного легочного заболевания (СОРО), эозинофильной гранулемы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, респираторного дистресс-синдрома у детей, хронического обструктивного легочного заболевания у животных, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, кашля, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли по п.9.
EA200300706A 2000-12-20 2001-12-14 Замещенные 8-арилхинолины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-4 EA006607B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25680300P 2000-12-20 2000-12-20
PCT/US2001/048674 WO2002069970A1 (en) 2000-12-20 2001-12-14 Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300706A1 EA200300706A1 (ru) 2003-12-25
EA006607B1 true EA006607B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=22973639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300706A EA006607B1 (ru) 2000-12-20 2001-12-14 Замещенные 8-арилхинолины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-4

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6740666B2 (ru)
EP (1) EP1363635B1 (ru)
JP (1) JP2004521921A (ru)
KR (1) KR20030063456A (ru)
CN (1) CN100508978C (ru)
AR (1) AR035514A1 (ru)
AT (1) ATE428420T1 (ru)
AU (1) AU2001297603B2 (ru)
BG (1) BG107900A (ru)
BR (1) BR0116372A (ru)
CA (1) CA2431549A1 (ru)
CZ (1) CZ20031738A3 (ru)
DE (1) DE60138421D1 (ru)
DO (1) DOP2001000308A (ru)
EA (1) EA006607B1 (ru)
EE (1) EE200300266A (ru)
HU (1) HUP0400654A3 (ru)
IL (1) IL156479A0 (ru)
JO (1) JO2317B1 (ru)
MX (1) MXPA03005673A (ru)
MY (1) MY136792A (ru)
NO (1) NO20032807L (ru)
NZ (1) NZ526376A (ru)
PE (1) PE20020787A1 (ru)
PL (1) PL362564A1 (ru)
SK (1) SK7732003A3 (ru)
WO (1) WO2002069970A1 (ru)
ZA (1) ZA200304672B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS50474B (sr) * 2000-12-20 2010-03-02 Merck & Co.Inc. Postupak izrade supstituisanih 8-arilhinolinijum benzensulfonata
US7144896B2 (en) 2002-03-18 2006-12-05 Merck Frosst Canada Ltd. Hetero-bridge substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
AU2004211978A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Todd Ovokaitys Enhanced bioavailability of nutrients, pharmaceutical agents, and other bioactive substances through laser resonant homogenization or modification of molecular shape or crystalline form
GB0307863D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
CN100425591C (zh) * 2005-09-26 2008-10-15 山东大学 含有磺酰基二苯基乙烯桥化合物及其制法和药物应用
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
RS53084B (en) 2006-07-05 2014-06-30 Takeda Gmbh COMBINATION OF HMG-COA ROSUVASTATIN REDUCTASE INHIBITOR WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR, WHICH IS ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-OXIDE FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY LUNG DISEASES
WO2008006050A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
WO2008127975A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Alcon Research, Ltd. Use of an inhibitor of tnfa plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
CA2722611A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
AU2010300421B2 (en) * 2009-10-01 2014-01-23 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
WO2011143105A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
WO2011143106A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bi - functional pyrazolopyridine compounds
CN113423435A (zh) 2018-12-28 2021-09-21 雷杰纳荣制药公司 使用花生四烯酸15-脂氧合酶(alox15)抑制剂治疗呼吸系统病症
WO2022212488A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Riboscience Llc Bicyclic heteroaryl phosphonate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
DK0577024T3 (ru) 1992-07-01 1997-02-24 Hoechst Ag
GB9222253D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE4306152A1 (de) 1993-02-27 1994-09-01 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches Gemisch und damit hergestelltes Aufzeichnungsmaterial
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
DE4318756A1 (de) 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0738268B1 (en) 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&amp;D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326173D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0765867A1 (de) 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9526243D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19622370A1 (de) 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9625184D0 (en) 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TR199901305T2 (xx) 1996-12-11 1999-08-23 Basf Aktiengesellschaft Calpain-�nleyicileri olarak ketonbenzamidler
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
MY134008A (en) * 1999-12-22 2007-11-30 Merck Frosst Canada Inc Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP4415360B2 (ja) 2000-01-28 2010-02-17 エプソントヨコム株式会社 縦結合弾性表面波フィルタ

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002069970A1 (en) 2002-09-12
CA2431549A1 (en) 2002-09-12
NO20032807D0 (no) 2003-06-19
BR0116372A (pt) 2003-12-09
JO2317B1 (en) 2005-09-12
PE20020787A1 (es) 2002-09-10
US6740666B2 (en) 2004-05-25
AR035514A1 (es) 2004-06-02
MXPA03005673A (es) 2003-10-06
HUP0400654A3 (en) 2011-07-28
JP2004521921A (ja) 2004-07-22
NZ526376A (en) 2005-02-25
EA200300706A1 (ru) 2003-12-25
AU2001297603B2 (en) 2006-02-16
PL362564A1 (en) 2004-11-02
US20020143032A1 (en) 2002-10-03
MY136792A (en) 2008-11-28
IL156479A0 (en) 2004-01-04
ATE428420T1 (de) 2009-05-15
EP1363635B1 (en) 2009-04-15
HUP0400654A2 (hu) 2004-06-28
EP1363635A1 (en) 2003-11-26
CN100508978C (zh) 2009-07-08
KR20030063456A (ko) 2003-07-28
CN1551769A (zh) 2004-12-01
NO20032807L (no) 2003-08-15
DE60138421D1 (en) 2009-05-28
CZ20031738A3 (cs) 2003-11-12
ZA200304672B (en) 2004-04-21
DOP2001000308A (es) 2002-07-15
EE200300266A (et) 2003-10-15
SK7732003A3 (en) 2003-11-04
BG107900A (bg) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4157035B2 (ja) アルキン−アリールホスホジエステラーゼ−４阻害薬
US6410563B1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
EA006607B1 (ru) Замещенные 8-арилхинолины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-4
EA004747B1 (ru) Замещенные 8-арилхинолиновые ингибиторы фосфодиэстеразы-4
US6399636B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
EP1404330B1 (en) Substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
AU2001297603A1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
AU2002344885A1 (en) Substituted 8-arylquinoline PDE4 Inhibitors
US6639077B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU