BG107900A - Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4 - Google Patents

Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4 Download PDF

Info

Publication number
BG107900A
BG107900A BG107900A BG10790003A BG107900A BG 107900 A BG107900 A BG 107900A BG 107900 A BG107900 A BG 107900A BG 10790003 A BG10790003 A BG 10790003A BG 107900 A BG107900 A BG 107900A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
substituents
aryl
optionally substituted
compound
Prior art date
Application number
BG107900A
Other languages
English (en)
Inventor
Anant Vailaya
David A. Conlon
Guo-Jie Ho
Dwight Macdonald
Helene Perrier
Roch Thibert
Elizabeth Kwong
Sophie-Dorothee Clas
Original Assignee
Merck & Co.,Inc.
Merck Frosst Canada & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co.,Inc., Merck Frosst Canada & Co. filed Critical Merck & Co.,Inc.
Publication of BG107900A publication Critical patent/BG107900A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до заместени 8-арилхинолинови съединения. По-спциално, изобретението е насочено до соли на заместени 8арилхинолини, които са инхибитори на фосфордиестераза-4, при които ариловата група в 8-ма позиция съдържа заместител заместена-алкенилова група.
Предшестващо състояние на техниката
Хормоните са съединения, които различно повлияват клетъчната активност. В много отношения хормоните действат като месенджери (сигнализатори) за предизвикване на специфични клетъчни реакции и активности. Много ефекти получени от хормони обаче не се причиняват единствено и само от ефекта на хормона. Вместо това, хормонът първо се свързва към рецептор, при което предизвиква освобождаването на второ съединение, което предизвиква клетъчната активност. При този сценарии, хормонът е известен като първи месенджер, докато второто съединение е така наречения втори месенджер. Цикличен аденозин монофосфат (аденозин 3’,5’-цикличен монофосфат, “сАМР” или “цикличен АМР”) е известен като втори-месенджер за хормони включващи епинефрин, глюкагон, калцитонин, коркитотрофин, лиротропин, лутеинизиращ хормон, норепинефрин, паратироиден хормон, тироид-стимулиращ хормон и вазопресин. Така, сАМР посредничи на клетъчните реакции към хормони. Циклични АМР също просредничат на клетъчни реакции към различни невротрансмитери.
Фосфодиестеразите (“PDE”) са семейство ензими, които метаболизират 3’,5’цикличните нуклеотиди до 5’нуклеозивни монофосфати, при което приключват сАМР вторичната месенджерска активност. Конкретна фосфодиестераза, фосфодиестераза-4 (“PDE4” известна също като (“PDE-IV”), коята е с висок афинитет, сАМР специфична, тип IV PDE, предизвика интерес като обект за разработване на нови антиасматични и противовъзпалителни съединения. Известно е, че PDE4 съществува във - връзка с 4 изоензима, всеки от които е кодиран с различен ген. Всеки от четирите известни PDE4 генни продукта се смята, че играе различна роля в алергичните и/или възпалителни реакции. Така, счита се, че инхибирането на PDE4, по-специално специфичните PDE4 изоформи, които произвеждат вредни реакции, могат благоприятно да повлияят на алергични и възпалителни симптоми. Желателно би било да се осигурят нови съединения и състави, които да инхибират PDE4 активността.
Съществен проблем при използването на PDE4 инхибитори е страничния ефект на повръщане, който се наблюдава при няколко такива Q съединения, както е описано от С. Bumouf et al., (“Burnout”), Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109 (1998). B Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118: 1183 1191 (1996); M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29: 113 - 132 (1998); S. B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41 : 821 - 835 (1998) и Burnouf описват голямото разнообразие и тежастта на нежеланите странични ефекти, проявявани от различни съединения. Както е описано в М. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44: 225 - 342 (1998) и D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44:33 - 89 (1998) съществува голям интерес в търсенето на лечебни PDE4 инхибитори.
Международна патентна публикация WO94/22852 описва хинолини като PDE4 инхибитори.
A.H.Cook et al., J. Chem. Soc. 413 - 417 (1943) описват гамапиридилхинолини. Други хинолинови съединения са описани от Kei Manabe et al., J. Org. Chem. 58 (24): 6692 - 6700 (1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115(12):5324 - 5325 (1993) и Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114(17):6940-5941 (1992).
Съединения, които включват пръстенови системи, са описани от различни изследователи като ефективни при различни лечения и приложения. Например Международна патентна публикация WO98/25883 описва кетобензамиди като calpain инхибитори, Европейска патентна публикация № ЕР 811610 и U.S. патенти с номера 5 69 712, 5 693 672 и 5 747 541 описват заместени бензоилгуанидинови натриеви канални блокери, U.S. патент № 5 736 297 описва пръстенови системи, полезни като фоточувствителни състави.
U.S. патенти с номера 5 491 147, 5 608 070, 5 622977, 5 739 144, 5 776 958, 5 780 477, 5 786 354, 5 798 373, 5 849 770, 5 859 034, 5 866 593, 5 891 896 и Международна патентна публикация WO95/35283 описват PDE4 инхибитори, които са тризаместени арил или хетероарил фенилови производни. U.S. патент № 5 580 888 описва PDE4 инхибитори, които са стирилни производни. U.S. патент № 5 550 137 описва PDE4 инхибитори, които са фениламинокарбонилни производни. U.S. патент № 5 340 827 описва PDE4 инхибитори, които са фенилкарбоксамидни съединения. U.S. патент № 5 780 478 описва PDE4 инхибитори, които са тетра-заместени фенилови производни. Международна патентна публикация WO 96/00215 описва заместени оксимни производни, полезни като PDE4 инхибитори. U.S. патент № 5 633 257 описва PDE4 инхибитори, които са цикло(алкил и алкенил)фенил-алкенил (арил и хетероарилови) съединения.
Все още съществува обаче необходимостта от нови съединения и състави, които лечебно инхибират PDE4 с минимални странични ефекти.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови соли на нови заместени 8арилхинолини, които са PDE4 инхибитори, в които ариловата група на 8-ма позиция е заместена със заместена алкенилова група. Изобретението също така осигурява фармацевтичен състав, който включва ефективно количество от новите соли на новите заместени 8-арилхинолини и фармацевтично приемлив носител. Изобретението освен това осигурява метод за лечение на бозайници, например при астма, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), еозинофилен гранулом, псориаза и доброкачествени или злокачествени пролиферативни кожни заболявания, ендотоксичен шок (и свързани състояния като ламинит и колики при коне), септичен шок, улцеративен колит, болестта на Crohn, реперфузно увреждане на миокарда и мозъка, възпалителен артрит, остеопороза, хроничен гломерулонефрит, атопичен дерматит, уртикария, респираторен ангоров синдром при възрастни, респираторен ангоров синдром при деца, хронично обструктивно белодробно заболяване при животни, diabetes insipitus, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен конюнктивит, артериална рестеноза, атеросклероза, неврогенно възпаление, болка, кашлица, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, трасплантационно отхвърляне и болест на присадка срещу приемник, хиперсекретиране на стомашна киселина, бактериално, гъбично или вирусно предизвикан сепсис или септичен шок, възпаление и с посредник цитокин хронично тъканно дегенериране, остеоартрит, рак, кахексия, загуба на мускулна маса, депресия, увреждания в паметта, монополарна депресия, акутни и хронични невродегенеративни разстройства с елементи на възпаление, болестта на Parkinson, Alzheimer-ова болест, травма на гръбначния мозък, увреждания в главата, мултиплена склероза, инвазия на туморен растеж и рак в нормални тъкани чрез прилагане на ефективно количество от новата сол на заместен 8 арилхинолин или прекурсорна сол, която образува in vivo новият заместен 8арилхинолин.
Кратко описание на чертежите:
Фигура 1 представя схематично структурата на съединенията, от които настоящето изобретение образува нови соли.
Фигура 2 е графика на импулсите срещу °тета на рентгенова прахова дифракция на форма А полиморф на бензенсулфоновата киселина на 6-[1метил-1-(метилсулфонил)етил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]2 -[4-(метилсулфонил)фенил] етенил] фенил] хинолин.
Фигура 3 е графика на импулсите срещу °тета на рентгенова прахова дифракция на форма В полиморф на бензенсулфоновата киселина на 6-[1метил-1-(метилсулфонил)етил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]2- [4-(метил сулфонил)фенил] етенил] фенил] хинолин.
Фигура 4 е сравнение на рентгенови прахови дифракции на форма А полиморф (долната графика) и на форма В (горната графика) на бензенсулфоновата киселина на 6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8-[3[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил]фенил] хинолин.
.«**> Фигура 5 е графика на отличителните пикова на образа на рентгенова
W прахова дифракция на форма А полиморф на бензенсулфоновата киселина на 6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-
5- ил]-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил]-фенил]хинолин.
Фигура 6 е графика на отличителните пикова на образа на рентгенова прахова дифракция на форма В полиморф на бензенсулфоновата киселина на
6- [ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)етил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил ] -2 - [4 -(метил сулфонил )фенил ] етенил ] -фенил] хинолин.
Изобретението се отнася до съединение или негова фармацевтично приемлива сол представено с формула (I):
(I) в която:
Si, S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -Смалкил, NO2, -CN или Смалкокси, където алкиловата и алкокси групата могат евентуално да са заместени с 1 - 5 заместителя като всеки от заместителите е независимо халоген или ОН;
Ri означава Н, ОН, халоген, карбонил или -Сцбалкил, -циклоСз. 6алкил, -С^алкенил, -Смалкокси, арил, хетероарил, -CN, хетероциклоС3.6 алкил, -амино, -С ^алкиламино, -(С1_балкил)(С1-балкил)амино, -Сьв алкил(окси)С1_балкил, -С(О)ИН(арил), -С(О)1ЧН(хетероарил), -SOnNH(apwi), -SOnNH(xeTepoapmi), -SOnNH(Ci^KHn), -С(0)М(Со-балкил)(Со-балкил), -NHίί
8Оп(С1_балкил), -8Оп(С1^алкил), -(С]^алкил)-О-С(СН)-диалкиламино или (С1.балкил)-8Оп-(С1.6алкил)-ова група, които групи могат евентуално да са заместени с 1 - 5 заместителя и всеки заместител е независимо халоген, ОН, -CN, -Ci-балкил, -циклоС3.балкил, -С(О)(хетероциклоС3.балкил), -С(0)0(Собалкил), -С(О)-арилокси, -Смалкокси, -(Со-балкил)(Со-балкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3_балкил, хетероциклоС3.балкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn(Ci-6anKwi);
А означава СН, С-естер или C-R4;
R2 и R3 независимо означават арил, хетероарил, Н, халоген, -CN, -СХ алкил, хетероциклоС3.балкил, -Смалкокси, кабонил, карбамоил, -С(О)ОН, (С1.6алкил)-5Оп(С1^алкил), -С(0)Н-(Со^алкил)(Со-балкил) или -Ci.6 алкилациламино група, при което всяка от групите може евентуално да е заместена с 1 - 5 заместителя и всеки заместител може независимо да е подбран от арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -Ci_6 алкил, -8Оп(Сьбалкил), SOn(apwi), -арилокси, -хетероарилокси, -Сьбалкокси, N-оксид, -С(О)-хетероциклоСз.балкил, -NH-циклоСз^алкил, амино, -ОН или (Со-балкил)(Со-балкил)амино, -С(0)-Н(Со-балкил)(Со.балкил) заместваща група, при което всека заместваща грпа независимо е евентуално заместена с -ОН, -Ci-балкокси, -Смалкил, -циклоСз^алкил, арилокси, -С(О)ОН, С(О)О(С].балкил), халоген, -NO2, -CN, -8Оп-(С1^алкил) или -C(O)-N(C0. балкил)(Со-балкил);
единият от R2 и R3 трябва да е арил или хетероарил, евентуално заместен;
когато R2 и R3 и двата означават арил или хетероарил, тогава R2 и R3 могат да са евентуално свързани чрез тио, окси или -(С].балкил)-ов мост за да образуват кондензирана трипръстенова система;
R4 означава арил, -Смалкил, хетероарил, -CN, карбонил, карбамоил, (С].балкил)-8Оп-(С1-балкил), -С(0)-Н(Со-балкил)(Со-балкил) или -Ci_6 алкилациламино група, при което всяка от групите е евентуално заместена с 1 - 5 заместителя, при което всеки заместител е независим и може да означава карбонил, -CN, халоген, -С(0)(Со-балкил), -С(0)0(Со-балкил), -Ci_6 алкил, -8Оп-(С1_балкил), -ОН, -Сьбалкокси, или -(Со-балкил)(Со-балкил)амино група;
η означава независимо 0, 1 или 2 и
R2 и R3 могат евентуално да са свързани към R4 за да образуват пръстен.
Съгласно един аспект, съединението от изобретението е фармацевтично приемлива сол на сярна киселина, на метансулфонова, ртолуенсулфонова, 2-нафталенсулфонова, хлороводородна или бензенсулфонова киселина на съединението с формула (I) при което
Si, S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -Смалкил, NO2, -CN или Смалкокси, където алкиловата и алкокси групата могат евентуално да са заместени с 1 - 5 заместителя като всеки от заместителите е независимо халоген или ОН;
Ri означава Н, ОН, халоген, карбонил или -Смалкил, -циклоСз. балкил, -Смалкенил, -Смалкокси, арил, хетероарил, -CN, хетероциклоСз.6 алкил, -амино, -Смалкил амино, -(С1^алкил)(С1^алкил)амино, -Сьб алкил(окси)Сμбалкил, -C(O)NH(apnn), -C(O)NH(xeTepoapmi), -SOnNH(apiui), -SOnNH(xeTepoapHn), -SOnNH(Ci.балкил), -С(0)Н(Со-балкил)(Со-балкил), -NH8Оп(С1.балкил), -SO^Ci^anKwi), -(С1.балкил)-О-С(СИ)-диалкиламино или (С1^алкил)-8Оп-(С1.балкил)-ова група, които групи могат евентуално да са заместени с 1 - 5 заместителя и всеки заместител е независимо халоген, ОН, -CN, -Сьбалкил, -циклоСз-бЯлкил, -С(О)(хетероциклоСз.балкил), -С(0)0(Собалкил), -С(О)-арилокси, -Смалкокси, -(Со.балкил)(Со-балкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоСз.балкил, хетероциклоСз-балкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn(Ci.балкил);
А означава СН, С-естер или C-R4;
R2 и R3 независимо означават арил, хетероарил, Н, халоген, -CN, -С^б алкил, хетероциклоСз-балкил, -Смалкокси, кабонил, карбамоил, -С(О)ОН, (С1.6алкил)-80п(С1.балкил), -С(0)Н-(Со-балкил)(С0-балкил) или -Ci.6 алкилациламино група, при което всяка от групите може евентуално да е заместена с 1 - 5 заместителя и всеки заместител може независимо да е подбран от арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -Ci-6 алкил, -SOn(Ci.балкил), SOn(apwi), -арилокси, -хетероарилокси, -Смалкокси, N-оксид, -С(О)-хетероциклоСз_балкил, -NH-циклоСз-балкил, амино, -ОН или (Со-балкил)(Со.балкил)амино, -С(0)-Н(Со.балкил)(Со-балкил) заместваща група, при което всека заместваща грпа независимо е евентуално заместена с -ОН, -Смалкокси, -Смалкил, -циклоСз^алкил, арилокси, -С(О)ОН, С(О)О(С[_балкил), халоген, -NO2, -CN, -8Оп-(С1_балкил) или -C(0)-N(Co-6 алкил)(Со-балкил);
единият от R2 и R3 трябва да е арил или хетероарил, евентуално заместен;
когато R2 и R3 и двата означават арил или хетероарил, тогава R2 и R3 могат да са евентуално свързани чрез тио, окси или -(Сьбалкил)-ов мост за да образуват кондензирана трипръстенова система;
R4 означава арил, -Смалкил, хетероарил, -CN, карбонил, карбамоил, (С1^алкил)-8Оп-(С1.балкил), -С(0)-М(Со-балкил)(Со-балкил) или -С].6 алкилациламино група, при което всяка от групите е евентуално заместена с 1 - 5 заместителя, при което всеки заместител е независим и може да означава карбонил, -CN, халоген, -С(0)(Со-балкил), -С(О)О(С0.балкил), -Сьв алкил, -8Оп-(С1_6алкил), -ОН, -Смалкокси, или -(С0-балкил)(Со-балкил)амино група;
η означава независимо 0,1 или 2 и
R2 и R3 могат евентуално да са свързани към R4 за да образуват пръстен.
Използваният тук “алкил”, както и други групи имащи представката “алк” като например алкокси, алканоил, алкинил и подобни, означават въглеродни вериги, които могат да са линейни или разклонени или да са комбинация от тях. Примери на алкилови групи включват метил, етил, пропил, изопропил, бутил, втор.-бутил, трет-бутил, пентил, хексил, хептил и подобни. “Алкенил”, “алкинил” и други подобни термини включват вериги, в които се съдържа най-малко една ненаситена С-С връзка.
Терминът “циклоалкил” означава карбоцикли, несъдържащи хетероатоми и включва моно, би- и трициклични наситени карбоцикли, както и кондензирани пръстенови състеми. Такива кондензирани пръстенови системи могат да имат един пръстен, който е частично или напълно ненаситен като бензенов пръстен за да образува пръстенови системи като бензокондензирани карбоцикли. Циклоалкил включва такива кондензирани пръстенови системи като спирокондензирани пръстенови системи. Примери на циклоалкил са циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, декахидронафтален, адамантан, инданил, инденил, флуоренил, 1,2,3,4тетрахидронафтален и подобни. Аналогично, “циклоалкенил” означава карбоцикли, който несъдържат хетероатоми и имат най-малко една неароматна двойна връзка и включват моно-, би- и трициклени частично наситени карбоцикли, както и бензокондензирани циклоалкани. Примери на циклоалкенил са циклохексенил, инденил и подобни.
Терминът “циклоалкилокси”, освен ако е конкретизиран по друг начин, включва циклоалкилова група, свързана с кислородния свързващ атом.
Терминът “алкокси”, освен ако е конкретизиран по друг начин включва алкилова група свързана към кислородния свързващ атом.
Терминът “арил”, освен ако е казано друго, включва множество пръстенови системи както и единични пръстенови системи като например фенил или нафтил.
Терминът “арилокси”, освен ако е казано друго, включва множество пръстенови системи както и единични пръстенови системи като например фенил или нафтил, свързани чрез кислороден свързващ атом към мястото на свързване.
Терминът “Со-бЗлкил” включва алкили, съдържащи 6, 5, 4, 3, 2, 1 или несъдържащи въглеродни атоми. Алкил без въглероден атом е заместител водороден атом или директна връзка - в зависимост дали алкила е крайна или образуваща мост част.
Терминът “хетеро”, освен ако е казано друго, включва един или повече О, S или N атоми. Например хетероциклоалкил и хетероарил включва пръстенови системи, които съдържат един или повече О, S или N атоми в пръстена, както и смеси от такива атоми. Хетероатомите заместват въглеродни атоми в пръстена. Така например хетероциклоСзалкил е петчленен пръстен, съдържащ от 5 до никакви въглеродни атоми.
Примери на хетероарил са пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хиноксалинил, фурил, бензофурил, дибензофурил, тиенил, бензтиенил, пиролил, индолил, пиразолил, индазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил.
Терминът “хетероарилокси”, освен ако е казано друго, означава хетероарилова група свързана чрез кислороден свързващ атом към мястото на свързване.
Примери на хетероарил(Смалкил са фурилметил, фурилетил, тиенилметил, тиенилетил, пиразолилметил, оксазолилметил, оксазолилетил, изоксазолилметил, тиазолилметил, тиазолилетил, имидазолилметил, имидазолилетил, бензимидазолилметил, оксадиазолилметил, оксадиазолилетил, тиадиазолилметил, тиадиеазолилетил, триазолилметил, триазолилетил, тетразолилметил, тетразолилетил, пиридинилметил, пиридинилетил, пиридазинилметил, пиримидинилметил, пиразинилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил и хиноксалинилметил.
Примери на хетероциклоСз^алкил са азетидинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидрофуранил, имидазолинил, пиролидин-2-он, пиперидин-2-он и тиоморфолинил.
Примери на арил(Смалкил са фенил(С1.6)алкил и нафтил(С1-б)алкил.
Примери на хетероциклоСз.7алкилкарбонил(С].б)алкил са азетидинил карбонил(С(.б)алкил, пиролидинил карбонил(С1_б)алкил, пиперидинил карбонил (Смалкил, пиперазинил карбонил(С[.б)алкил, морфолинил карбонил(С]_б)алкил, и тиоморфолинил карбонил(С1.б)алкил.
Терминът “амин”, освен ако е казано друго, означава първичен, вторичен и третирен амини.
Освен ако е казано друго, терминът “карбамоил” се използва за да включи -NHC(O)OCмалкия и -ОС(О)ЬГНСмалкил.
Терминът “халоген” включва флуор, хлор, бром и йод.
Терминът “евентуално заместен” означава както заместен така и незаместен. Така например евентуално заместен арил може да означава пентафлуорофенил или фенилов пръстен. Освен това заместването може да е при всяка от групите. Например, заместен арил(См)алкил включва заместване в ариловата група както и липса на заместители в нея.
Описаните тук съединения съдържат една или повече двойни връзки и с това могат да дадат цис/транс изомери както и други възможни изомери. В настоящето изобретение са включени всички такива възможни изомери както и смеси от тях.
Описаните тук съединения съдържат един или повече асиметрични центрове и поради това може да имат диастереомери и оптични изомери. Изобретението включва всички такива възможни диастереомери, както и тяхните рацемични смеси, тяхните разделени практически чисти енантиомери, всички възможни геометрични изомери и тяхните фармацевтично приемливи соли. Формула I е показана без определена стереохимия в някои позиции. Изобретението включва всички стереоизомери на формула I и тяхните фармацевтично приемливи соли. Освен това, смеси от стереоизомери, както и изолирани канкретни стереоизомери също се включват. В хода на синтетичния процес, използван за получаването на съединенията, или при използване на известни на специалистите от областта начини на рацемизиране и епимеризиране, получаваните продукти от тях могат да представляват смес от стереоизомери.
Терминът “фармацевтично приемливи соли”, се отнася до соли получени от фармацевтично приемливи нетоксични бази или киселини. Когато съединение от изобретението е кисело, неговата съответна сол може да се получи по обичайния начин от фармацевтично приемливи нетоксични бази, включително неорганични и органични бази. Получени от неорганични бази соли включват алуминиева, амониева, калциева, медна (купро и купри), феро и фери, литиева, магнезиева, манганова, калиева, натриева, цинкова и подобни. Особено предпочитани са амониевата, калциевата, магнезиевата, калиевата и натриева соли. Получени от фармацевтично приемливи органични нетоксични бази включват соли на първични, вторични и третични амини, както и на циклични амини и заместени амини като природносрещани и синтезирани заместени амини. Други фармацевтично приемливи органични нетоксични бази, от които могат да се образуват соли, включват йонообменни смоли като например аргинин, бетаин, кафеин, холин, Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, диетиламин, 2-диетиламиноетанол, 2диметиламиноетанол, етаноламин, етилендиамин, N-етилморфолин, Νетилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминови смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобни.
Когато съединението от изобретението е алкално, неговата съответна сол може удобно да се получи от фармацевтично приемлива нетоксична киселина, включително неорганични и органични киселини.Такива киселини са примерно оцетна, бензенсулфонова, бензоена, камфорсулфонова, лимонена, етаносулфонова, фумарова, глюконова, глутаминова, бромоводородна, хлороводородна, изетионова, млечна, малеинова, ябълчена, бадемена, метансулфонова, муцинова, азотна, памоена, пантотенова, фосфорна, янтарна, сярна, винена, р-толуенсулфонова киселина и подобни. Особено предпочитани са бензенсулфоновата, лимонената, бромоводородната, хлороводородната, малеиновата, фосфорната, сярната и винената киселини.
Фармацевтичните състави от изобретението включват съединение представено с формула I (или негова фармацевтично приемлива сол) като активна съставка, фармацевтично приемлив носител и евентуално други лечебни съставки или спомагателни вещества. Такива допълнителни лечебни съставки включват например: I) леукотринови рецепторни антагонисти, II) леукотринови биосинтезни инхибитори, III) кортикостероиди, IV) Н1 рецепторни антагонисти, V) бета 2 адреноцепторни агонисти, VI) СОХ-2селективни инхибитори, VII) статини, VIII) нестероидни противовъзпалителни лекарства (“NSAED”) и IX) М2/МЗ антагонисти. Съставите могат да бъдат за орално, ректално, външно и парентерално (включващо подкожно, мускулно и венозно) приложение, въпреки че найподходящият път на приложение във всеки отделен случай ще зависи от конкретния приемник и характера и сериозността на състоянието за което дадено активно вещество ще се прилага. Фармацевтичните състави могат за удобство да бъдат в единична дозираща форма и да се приготвят по всеки от добре известните във фармацията методи.
Кремове, мазила, желета, разтвори или суспензии, съдържащи съединението с формула V, могат да се използват за външно приложение. Промивки за уста и за гаргарене са също включени в обхвата на външно приложение за използване съгласно настоящето изобретение.
Дозиращи нива от около 0.001 мг/кг до около 140 мг/кг от телесното тегло дневно са полезни при лечението на състояния като астма, хроничен бронхит, хронично обстуктивно белодробно заболяване (COPD), еозинофилен гранулом, псориаза и други доброкачествени или лошокачествени пролиферативни кожни заболявания, ендотоксичен шок (и сродни състояния като laminitis и колики при конете), септичен шок, улцеративен колит, болестта на Crohn, реперфузни увреждания на миокарда и мозъка, възпалителен артрит, остеопороза, хроничен гломерулонефрит, атопичен дерматит, уртикария, респираторен ангоров синдром при възрастни, респираторен ангоров синдром при деца, хронично обструктивно белодробно заболяване при животни, diabetes insipitus, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен конюнктивит, артериална рестеноза, атеросклероза, неврогенно възпаление, болка, кашлица, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, трасплантационно отхвърляне и болест на присадка срещу приемник, хиперсекретиране на стомашна киселина, бактериално, гъбично или вирусно предизвикан сепсис или септичен шок, възпаление и с посредник цитокин хронично тъканно дегенериране, остеоартрит, рак, кахексия, загуба на мускулна маса, депресия, увреждания в паметта, монополарна депресия, акутни и хронични невродегенеративни разстройства с елементи на възпаление, болестта на Parkinson, Alzheimer-ова болест, травма на гръбначния мозък, увреждания в главата, мултиплена склероза, инвазия на туморен растеж и рак в нормални тъкани, които реагират на PDE4 инхибиране или алтернативно около 0.05мг до около 7 г за пациент дневно. Например, възпаление може ефективно да се лекува чрез прилагане от около 0.01 мг до 50 мг от съединението за килограм телесно тегло дневно или алтернативно около 0.5 мг до около 2.5 г за пациент дневно. Разбира се, че PDE4 инхибиращи съединения от изобретението могат да се прилагат в профилактични ефективни дозировки за предпазване от гореспоменатите състояния.
Количеството активна съставка, което може да се комбинира с носещите материали за получаване на единична дозираща форма, ще варира в зависимост от лекувания приемник и от конкретния начин на приложение. Например, формулировка, предвидена за орално приложение към хора, може да съдържа от около 0.5 мг до около 5 г активна средство, заедно с подходящо и целесъобразно количество от носещ материал, който може да варира от около 5 до около 95 % от общия състав. Единичните дозиращи форми обикновено ще съдържат между около 0.01 мг до около 1000 мг активна съставка, характерно 0.01 мг, 005 мг, 0.25 мг, 1 мг, 5 мг, 25 мг, 50 мг,
100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.Естествено, че конкретната доза за всеки отделен пациент ще зависи от различни фактори включително възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, хранителния режим, времето на приложение, начина на приложение, скоростта на екскретиране, лекарствената комбинация и сериозността на конкретното заболяване, което ще се лекува.
На практика, съединенията представени с формула I или тяхни фармацевтично приемливи соли от изобретението, могат да се комбинират като активни съставки в хомогенна смес с фармацевтичен носител съгласно обичайната фармацевтичната практика за формулиране. Носителят може да има най-различни форми в зависимост от формата на препарата и начина на приложение, например орално или парентерално (включително венозно). Така фармацевтичните състави от изобретението могат да бъдат като отделни единици подходящи за орално приложение като капсули, сашети или таблетки, всяка от тях съдържаща предварително определено количество от активната съставка. По-нататък съставите могат да бъдат като прах, като гранули, в разтвор, в суспензия във водна среда, като неводна течност, като емулсия на масло във вода или на вода в масло. В допълнение към обичайните дозиращи форми описани по-горе, съединението представено с формула I или неговата фармацевтично приемлива сол може да се прилага чрез контролирано освобождаване и/или чрез отдаващи устройства. Съставите могат да се получат чрез всеки от методите на фармацията. Найобщо, такива методи включват етап на поставяне в контакт на активната съставка с носителя, които представлява една или повече необходими съставки. Най-общо, съставите се приготвят чрез хомогенно и интимно смесване на активната съставка с течни носители или фино раздробени твърди носители или с двете. След това продукта може да се оформи по желание.
Така, фармацевтичните състави от изобретението могат да включват фармацевтично приемлив носител и съединение или фармацевтично приемлива сол с формула I. Съединенията с формула I или тяхните фармацевтично приемливи соли могат също да се включат във фармацевтични състави в комбинация с един или повече други лечебноактивни съединения.
Използваният фармацевтичен носител може да бъде например твърд, течен или газ. Примери на тъврди носители са лактоза, бяла глина, захароза, талк, желатин, агар, пектин, акация, магнезиев стеарат и стеаринова киселина. Примери на течни носители са захарен сироп, фъстъчено масло, маслинено масло и вода. Примери на газообразни носители са въглероден диоксид и азот.
При получаването на съставите за орално дозиращи форми може да се използва всяка удобна фармацевтична среда. Например вода, гликоли, масла, алкохоли, ароматизиращи средства, консерванти, оцветители и подобни могат да се използват за получаването на орални течни препарати като суспензии, елексири и разтвори; докато за получаването на орални твърди препарати като прахове, капсули и таблетки са подходящи такива пълнители като нишестета, захари, микрокристална целулоза, разредители, гранулиращи средства, смазващи и свързващи вещества, дезинтегриращи средства и подобни. Поради лесното им прилагане, предпочитани орални дозиращи единици са таблетките и капсулите при което се използват твърди фармацевтични носители. Таблетките могат евентуално да са покрити чрез стандартни водни или неводни техники.
Таблетка, съдържаща състава от настоящето изобретение, може да се получи чрез компримиране или формуване, евентуално с една или повече допълнителни съставки или спомагателни вещества. Компримирани таблетки могат да се получат чрез компримиране в подходяща машина на активната съставка в свободно течаща форма като прах или гранули, евентуално смесени със свързващо вещество, смазващо вещество, инертен разредител, повърхностноактивно вещество или диспергиращо средство. Формувани таблетки могат да се приготвят чрез формуване в подходяща машина на смес от раздробеното на прах съединение овлажнено с инертен течен разредител. Всяка таблетка съдържа с предпочитание от около 0.1 мг до около 500 мг от активната съставка и всяка кашетка или капсула съдържа с предпочитание от около 0.1 мг до около 500 мг от активната съставка.
Фармацевтични състави от изобретението, подходящи за парентерално приложение, могат да се получат като разтвори или суспензии от активните съединения във вода. Може да се включи подходящо повърхностноактивно вещество като например хидроксипропилцелулоза. Могат също да се получат дисперсии в глицерол, течни полиетиленгликоли и смеси от тях в масла. Освен това може да се включи и консервант за да се предпази от вреден растеж на микроорганизми.
Фармацевтични състави от настоящето изобретение, подходящи за инжекционно приложение, включват стерилни водни разтвори или дисперсии. Нещо повече, съставите могат да са под формата на стерилни прахове за получаване на място преди употреба на такива стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Във всички случай, крайната инжекционна форма трябва да е стерилна и трябва да е добре течлива за лесно инжектиране. Фармацевтичните състави трябва да са стабилни при условията на производство и съхранение; така те трябва да са консервирани срещу заразяващото действие на микроорганизми като бактерии и гъбички. Носителят може да е разтворител или среда за диспергиране, съдържаща например вода, етанол, полиол (например глицерол, пропиленгликол и течен полиетилен гликол), растителни масла и подходящи смеси от тях.
Фармацевтични състави от настоящето изобретение могат да са под форма, подходяща за външно приложение като например аерозол, крем, мазило, лосион, прах за пудрене или подобни. Освен това съставите могат да са във форма, подходяща за използване в трансдермално устройство. Тези формулировки могат да се получат като се използва съединение представено с формула I от изобретението или негова фармацевтично приемлива сол, по обичайните методи на работа. Като пример крем или мазило се получава чрез смесване на хидрофилен материал и вода, заедно с около 5 до около 10 тегловни % от съединението за да се получи крем или мазило, притежаващо желаната консистенция.
Фармацевтични състави от изобретението могат да са под форма, подходяща за ректално приложение, при което носителят е твърд. Предпочита се сместа да е оформена в единични дозиращи супозитории. Подходящи носители са какаово масло и други материали, обичайно използвани в областта. Супозиториите могат да се формулират като първо се смеси състава с омекотен или разтопен носител(и), последвано от охлаждане и оформяне в калъпи.
В допълнение на гореспоменатите носещи съставки, фармацевтичните формулировки описани по-горе могат да включват един или повече допълнителни носители като разредители, буфери, ароматизиращи средства, свързващи средства, повърхностноактивни вещества, уплътнители, смазващи вещества, консерванти (включително антиоксиданти) и подобни. Нещо повече, могат да се включат и други спомагателни средства за да предадат на формулировката изотоничност с кръвта на предвидения приемник. Състави, съдържащи съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, могат да се получат и в прахообразна или течна концентрирана форма.
Съединенията и фармацевтичните състави от изобретението е намерено че проявяват биологична активност като PDE4 инхибитори. Следователно друг аспект на изобретението е лечението на бозайници например с астма, хроничен бронхит, хронично обстуктивно белодробно заболяване (COPD), еозинофилен гранулом, псориаза и други доброкачествени или лошокачествени пролиферативни кожни заболявания, ендотоксичен шок (и сродни състояния като laminitis и колики при конете), септичен шок, улцеративен колит, болестта на Crohn, реперфузни увреждания на миокарда и мозъка, възпалителен артрит, остеопороза, хроничен гломерулонефрит, атопичен дерматит, уртикария, респираторен ангоров синдром при възрастни, респираторен ангоров синдром при деца, хронично обструктивно белодробно заболяване при животни, diabetes insipitus, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен конюнктивит, артериална рестеноза, атеросклероза, неврогенно възпаление, болка, кашлица, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, трасплантационно отхвърляне и болест на присадка срещу приемник, хиперсекретиране на стомашна киселина, бактериално, гъбично или вирусно предизвикан сепсис или септичен шок, възпаление и с посредник цитокин хронично тъканно дегенериране, остеоартрит, рак, кахексия, загуба на мускулна маса, депресия, увреждания в паметта, монополарна депресия, акутни и хронични невродегенеративни разстройства с елементи на възпаление, болестта на Parkinson, Alzheimer-ова болест, травма на гръбначния мозък, увреждания в главата, мултиплена склероза, инвазия на туморен растеж и рак в нормални тъкани, заболявания които са податливи на облекчаване чрез инхибиране на PDE4 изоензима и получаващите се в резултат повишени сСАМР нива - чрез прилагане на ефективно количество от съединенията от изобретението. Терминът “бозайници” включва хора както и други животни като например кучета, котки, коне, прасета и говеда. Съответно, трябва да се подразбира, че лечението на бозайници различни от хора, е лечение на клинично съвпадащи заболявания на тези цитирани в примерите, които се отнасят до хора.
Както е описано по-горе, съединение от изобретението може да се използва в комбинация с други лечебни съединения. По-специално, комбинациите на PDE4 инхибиращо съединение от изобретението може да бъде използвано с предимство в комбинация с I) леукотринов рецепторни антагонисти, II) леукотринови биосинтезни инхибитори, III) СОХ-2селективни инхибитори, IV) статини, V) NSAIDs, VI) М2/МЗ антагонисти, VII) кортикостероиди, VIII) Н1 (хистаминови) рецепторни антагонисти и IX) бета 2 адреноцепторни агонисти.
В друг аспект, намерено бе, че съединението от изобретението може да се образува като метаболит в бозайниковата система. Например, съединението от пример 19, (5-{(Е)-2-(3-{6-[1-метил-1(метилсулфонил)етил] -8-хинолинил} фенил)-1 - [4-(метил сулфонил)фенил] етенил} -1,2,4-оксадиазол-З -ил)метанол:
който е PDE4 инхибитор, се образва in vivo като метаболит когато се приложи съединението от пример 14:
Съответно настоящето изобретение включва пролекарства, които образуват PDE4 инхибитори in vivo като метаболит след приложението на това пролекарство към бозайник. Освен това изобретението включва метод за лечение чрез етап на прилагане на пролекарство за да се образува in vivo ефективно количество от PDE4 инхибитор, описан с формула I.
Използваните тук съкращения имат следните значения. Съкращения, които не са дадени в таблицата по-долу, имат обичайно използваните значения, освен ако е казано друго.
Ас = ацетил
Вп = бензил
САМР - цикличен аденозин-3 ’, 5 ’ -монофосфат
DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DIBAL --- диизобутилалуминиев хидрид
DMAP = 4-(диметиламино)пиридин
DMF = Ν,Ν-диметилформамид
Et3N = триетиламин
GST = глутатион трансфераза
HMDS = хексаметилдисилазид
LDA = литиев диизопропиламид
m-CPBA — метахлоропербензоена киселина
MMPP = монопероксифталова киселина
MPPM = монопероксифталова киселина, Mg сол 6Н2О
Ms = метансулфонил=мезил= SO2Me
MsO = метансулфонал = мезилат
NS AID = нестероидно противовъзпалително лекарство
o-Tol = орто-толуил
OXONE® = 2KHSO5.KHSO4.K2SO4
PCC = пиридиниев хлорохромат
PDC = пиридиниев дихромат
PDE = фосфодиестераза
Ph = фенил
Phe = бензендиил
PMB = пара-метоксибензил
Pye = пиридиндиил
Rac. = рацемична
SAM = аминосулфонил или сулфонамид или SO2NH2
SEM = 2-(триметилсилил)етоксиметокси
SPA = сцинтилационн проксимално изпитание
TBAF = тетра-бутиламониев флуорид
Th = 2- или 3-тиенил
TFA — трифлуороцетна киселина
TFAA трифлуороцетна киселина анхидрид
THF = тетрахидрофуран
Thi = тиофетдиил
TLC = тънкослойна хроматография (ТСХ)
TNS-CN = триметилсилил цианид
TMSI = триметилсилил йодид
Tz -- 1Н (или 2Н)-тетразол-5-ил
CAN = цериев амониев нитрат
с3н5 = алил
Съкращения на алкилови групи:
Ме = метил
Et = етил
п-Рг = нормален пропил
i-Pr = изопропил
n-Bu = нормален бутил
i-Bu = изобутил
s-Bu = вторичен бутил
t-Bu = третичен бутил
c-Pr = циклопропил
c-Buc = циклобутил
c-Pen = циклопентил
c-Hex = циклохексил
Изпитания за биологическа активност
LPS и FMLP-индуцирани ΤΝΕ-α и LTB4 изпитания при човешка цялостна (пълна) кръв
Цялостната кръв осигурява протеин и богата на клетки среда, подходяща за изследване на биохимичната ефективност на противовъзпалителни съединения като РОЕ4-селективни инхибитори. Нормална, не-стимулирана човешка кръв не съдържа проследяеми нива на TNF-α и ЬТВ4. След стимулиране с LPS, активирани моноцити експресират и секретират TNF-a до 8 часа и плазмените нива остават стабилни 24 часа. Публикувани изследвания показват, че инхибирането на TNF-a чрез увеличаване на интрацелуларни сАМР чрез PDE4 инхибиране и/или подобрена аденилил циклазна активност се появява на транскрипционално ниво. ЬТВ4 синтезата е също чувствителна към нива на интрацелуларна сАМР и може да се инхибира напълно чрез РОЕ4-селективни инхибитори.
Тъй като малко LTB4 се произвежда през 24-те часа на LPS стимулиране на цялостна кръв, необходимо е допълнително LPS стимулиране последвано от fMLP предизвикване на човешка цялостна кръв към LTB4 синтез чрез активирани неурофили. Така, при използване на няколко кръвни проби е възможно да се оцени потентността на съединение върху два сурогатни маркера на PDE4 активността в цялостна кръв по следната методика.
Пресна кръв се събира в хепаринизирани епруветки чрез венипунктура от здрави хора-доброволци (мъже и жени). Тези хора нямат явни възпалителни процеси и не са приемали каквито и да са противовъзпалителни средства за най-малко 4 дни преди даването на кръв. 500 мкл аликвотни части кръв се инкубират предварително било с 2 мкл носител (DMSO) или 2 мкл от изпитваното съединение във вариращи концентрации за 15 минути при 37° С. Това се следва от прибавяне било на 10 мкл носител (PBS) като празна проба или 10 мкл LPS (1 мкг/мл крайна концентрация), #L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis, МО) от E. Coli, серотип 0111 :B4; разредена в 0.1 % т/о BSA (в PBS). След 24 часа инкубиране при 37° С се прибавя нова порция от 10 мкл PBS (празна проба) или 10 мкл LPS (1 мкг/мл крайна концентрация) към кръвта и се инкубира 30 минути при 37° С. Към кръвта се прибавя след това или 10 мкл PBS (празна проба) или 10 мкл fMLPl мкл (1 мкг/мл крайна концентрация, &F-3506 (Sigma); разрежда се в 1 % т/о BSA (в PBS)) за 15 минути при 37° С. Кръвните проби се центрофугират при 1500 х г 10 минути при 4° С за да се получи плазма. Аликвотни части от по 50 мкл плазма се смесват с 200 мкл метанол за утаяване на протеина и се центрофугират както по-горе. Супернатантата се изпитва за LTB4 като се използва имуноизпитателно устройтво (#520111 от Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) съгласно указанията на производителя. TNF-α се изследва в разредена плазма (в PBS) като се използва ELISA устройство (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) съгласно указанията на производителя. 1С50 стойностите на съединенията от примерите 1 - 42 обикновено са в границите от 0.04 мкМ до 8.71 мкМ.
Антиалергична активност in vivo
Съединения от изобретението се изпитват за ефектите им върху с посредник IgE- алергично белодробно възпаление, предизвикано чрез инхалиране на антиген от сензибилизирани морски свинчета. Морските свинчета първоначално са сензибилизирани към овалбумин при меки циклофосфамид-предизвикано имунопотискане, чрез интрапенитонеално инжектиране на антиген в комбинация с алуминиев хидроксид и с pertussis ваксина. Две и четири седмици по-късно се дават Booster дози от антиген. На шестата седмица животните се предизвикват с аеролизиран овалбумин под покритие на интраперитонеално приложено антихистаминно средство (мепирамин). След нови 48 часа се провеждат бронхиални алвеолни промивки (BAL) и се преброяват броя на еозинофиилте и другите левкоцити в BAL течностите. Белите дробове също се отстраняват за хистологично изследване за възпалителни увреждания. Прилагането на съединенията от примерите (0.001 - 10 мг/кг i.p. или р.о.) до три пъти през време на 48 часа след антигенното предизвикване води до съществено намаляване на еозинофилиите и натрупването на други възпалителни левкоцити. Също така има по-малко възпалителни увреждания в белите дробове на животните на които е прилагано съединения от примерите.
Методика за изпитване на SPA базирана PDE активност
Съединения, които инхибират хидролизата на сАМР до АМР чрез типа-IV сАМР-специфични фосфодиестерази се скринират в 96-кладенчева плака както следва:
В 96-кладенчева плака при 30° С се прибавя изпитваното съединение (разтворено в 2 мкл DMSO), 188 мл субстратен буфер съдържащ [2,8’3 Н] аденозин 3’,5’-цикличен фосфат (сАМР, 100 нМ до 50 мкМ), 10 мМ MgCh, 1 мМ EDTA, 50 мМ трие, pH 7.5. Реакцията се инициира чрез прибавяне на 10 мл човешки рекомбинантен PDE4 (количеството се контролира така, че около 10 % продукт се образува за 10 минути). Реакцията се прекъсва след 10 минути чрез прибавяне на 1 мг PDE- SPA перли (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ). Образуваният AMP продукт се определя количествено на брояч на Wallac Microbeta ® 96-кладенчева плака (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD). Сигналът в отсъствие на ензим се определя като фон. 100 % активност се определя като проследен сигнал в присъствието на ензим и DMSO след изваждане на фона. Изчислява се съответно процента на инхибиране. Приблизителната IC50 стойност се определя чрез нелинейна регресия като се използва уравнението на стандартните 4-параметрови/мултиплени места на свързване от десет точково титриране.
IC50 стойностите на съединенията от примери 1 - 42 се определят с 100 нМ сАМР като се използва пречистен GST слят протеин от човешката рекомбинантна фосфодиестераза IVa (met-248), произведена от baculovirus/Sf-9 експресираща система. IC50 стойностите на съединенията от примери 1 - 42 са обикновено в границите на 0.14 нМ до 10.24 нМ, въпреки че едно от съединенията има IC50 стойност 109 нМ.
Следващите примери имат за цел да илюстрират някои предпочитани .ЙЙМ.
изпълнение на изобретението, без да го ограничават.
Примери за изпълнение на изобретението
Освен ако е казано друго, експерименталните методи се провеждат при следните условия. Всички действия се извършват при стайна или тази на околната среда температура - т.е. при температура в границите 18-25° С. Изпаряването на разтворителя се осъществява като се използва ротационен изпарител при намалено налягане (600 - 4000 ласкала: 4.5 - 30 мм живачен стълб) при температура на банята до 60° С. Протичането на реакцията се проследява чрез тънкослойна хроматография (ТСХ) и времената на реагиране са дадени само за илюстрация. Точките на топне не са корегирании “d” означава разлагане. Посочените точки на топене са за получените съгласно описанието продукти. Може да се получи полиморфизъм при изолиране на вещества с различни т.т. при някои от синтезите. Структурата и чистотата на всички крайни вещества се преценява като се използва най-малко една от следните техники: ТСХ, масова спектрометрия, ядреномагнитен резонанс (ЯМР), спекрометрия или микроаналитични данни. Добивите са дадени само за илюстрация. Когато са дадени ЯМР данни, те са под формата на делта (δ) стойности за главни диагностициращи протони, дадени на части за милион (ppm) по отношение на тетраметилсилан (TMS) като вътрешен стандарт, определен при 300 MHz, 400 MHz или 500 MHz и използване на показания разтворител. Обичайните съкращения използвани за формата на сигнала са: s. singlet; d. doublet; t. triplet; m. multiplet; br. широк и т.н. В допълнение “Аг” означава ароматен сигнал. Химическите символи имат обичайните се значения.
Методи за синтез
Съединения от настоящето изобретение могат да се получат съгласно следните методи. Заместителите имат същите значения както във формула I, освен ако е казано друго.
Схема 1
Синтез на кетони
АгХ
ΧΑγΎ{Αγ- = Е - Аг1-}
'1. база или органолитий
2. Е или А
3. база или арганолитий
4. А или Е
VIII
Където X = халоген, Н
Y = халоген, Н
А = 4-(метилтио)бензалдехид
Е = електрофил
Ат = арил или хетероарил
Алкохолното междинно съединение II от схема 1 по-горе и таблица 1 по-долу може да се получи при взаимодействие на арил или хетероарил метално съединение III като органомагнезиев халогенид с 4(метилтио)бензалдехид (А) в органичен разтворител като тетрахидрофуран.
Алкохолното междинно съединение II може също да се получи чрез въздействие на арил или хетероарил хидрид или бромид IV с база или органометално съединение като н-бутиллитий в органичен разтворител като тетрахидрофуран, последвано от 4-(метилтио)бензалдехид. Алтернативно алкохолното междинно съединение II може също да се получи при следните химически трансформации: 1) въздействие на арил или хетероарил дихидрид, халогенид-хидрид или дихалогенид V с база или органометално съединение като н-бутиллитий в органичен разтворител като тетрахидрофуран, последвано от електрофил като ацетон или 4(метилтио)бензалдехид; 2) последващо третиране с база или органометално съединение като н-бутиллитий в органичен разтворител като тетрахидрофуран, последвано от електрофил като ацетон или 4(метилтио)бензалдехид, при което първата или втора трансформация трябва да използва 4-(метилтио)бензалдехид като електрофил. Сулфон - алкохолът VI може да се получи чрез оксидиране на сулфид - алкохол II с оксидиращо средство като оксон в разтворител като смес от тетрахидрофуран / метанол / вода. Кетоните VII и VIII могат да се получат чрез оксидиране на алкохолите II и съответно VI с оксидиращо средство като МпО2 в разтворител като метиленхлорид. Сулфон - кетонът VIII може също да се получи чрез оксидиране на сулфид - кетона VII с оксидиращо средство като оксон в разтворител като смес от тетрахидрофуран / метанол / вода.
Схема 1 таблица:
Кетони
SO2Me
VII (п=0)
VIII (п=2)
Кетон KI (4-флуорофенил)[4-(метилсулфонил)]фенил кетон
Кетон К1 се получава по следната методика:
Етап 1: (4-флуорофенил)[4-(метилтио)фенил] кетон
Към разтвор на 4-(метилтио)бензалдехид (2.5 г, 16.4 ммола) в тетрахидрофуран (100 мл) при -78° С се прибавя 4-флуорофенилмагнезиев бромид (1.0 М в тетрахидрофуран, 19.7 мл, 19.7 ммола) на капки. Полученият разтвор се бърка при -78° С 3 часа и се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид. След това сместа се разрежда с етилацетат и HCI %, екстрахира се и се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Към остатъка се прибавя МпО2 (28.6 г, 330 ммола) в метиленхлорид (150 мл) и реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. Сместа се филтрува през тампон от силициев диоксид (етилацетат) за да даде 2.6 г (4-флуорофенил)[4-(метилтио)фенил] кетон.
Етап 2: (4-флуорофенил)[4-(метилсулфонил)]фенил кетон
Към разтвор на сулфида, т.е. на (4-флуорофенил)[4-(метилтио)фенил] кетона - от етап 1 (2.0 г, 8.1 ммола) в тетрахидрофуран / метанол / вода (80/40/40 мл) се прибавя оксон (7.5 г, 12.2 ммола). Сместа се бърка 4 ч при стайна температура, прибавя се наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се разрежда с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, със солев разтвор и се суши над натриев сулфат. Филтрува се и се концентрира. Прекристализиране от метиленхлорид / хексани дава (4-флуорофенил)[4-(метилсулфонил)]фенил кетон, кетонът К1 като бяло твърдо вещество.
Кетон К2 (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил] кетон
Кетон К2 се получава по следната методика:
Етап 1: (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил] метанол
Към разтвор на N-метилимидазол (10.0 г, 122 ммола) в 500 мл тетрахидрофуран при -78° С се прибавя н-бутиллитий (2.5 М в хексани, 48.7 мл, 118 ммола) на капки и полученият разтвор се бърка при -78° С 30 мин. При -78° С след това се прибавя 4-(метилтио)бензалдехид (14.73 мл, 110 ммола) и сместа се бърка до приключване на реакцията съгласно ТСХ и реакцията се прекъсва чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид. Сместа се разрежда с етилацетат, екстрахира се и се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор.
Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Прекристализиране от етилацетат / хексани дава (1-метил-1Нимидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил] метанол.
Етап 2: (1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил] кетон
Към разтвор на алкохола от етап 1 (25.7 т, 111 ммола) в етилацетат (250 мл) и метиленхлорид (250 мл) се прибавя МпО2 (140 г, 1.66 мола) и реакционната смес се бърка една нощ при стайна температра. Сместа се филтрува през тампон от силициев диоксид (етилацетат) за да даде кетона К2.
Кетон КЗ (4-метилсулфонил)(фенил)кетон
Кетон КЗ се получава по следната методика:
Етап 1: (4-метилтио)(фенил) метанол
Към разтвор на 4-(метилтио)бензалдехид (1.0 г, 6.5 ммола) в тетрахидрофуран (20 мл) при 0° С се прибавя фенилмагнезиев хлорид (2М, тетрахидрофуран, 3.5 мл, 7.0 ммола). След 0.5 часа при стайна температура сместа се неутрализира с наситен разтвор на амониев хлорид, разрежда се с вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичните екстракти се промиват с вода, със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Пречистване чрез енергично бъркане в хексан/диетилов етер и филтрувване дава (4-метилтио)(фенил) метанол като бяло твърдо вещество.
Етап 2: (4-метилтио)(фенил) кетон (4-метилтио)(фенил) кетон се получава чрез въздействие върху (4метилтио)(фенил) метанол от етап 1 с МпО2, както е дадено в етап 2 на метода за получаване на К4 по-долу.
Етап 3: (4-метилсулфонил)(фенил)кетон
Към разтвор на (4-метилтио)(фенил) кетон от настоящия етап 2 (0.98 г, 4.3 ммола) в хлороформ (Юмл) при 0° С се прибавя тСРВА (мхлоропербензоена киселина (1.7 г, 10 ммола). След 0.5 часа при стайна температура се прибавя Са(ОН)2 (1.7 г, 23 ммола) към сместа и се бърка 1 час. След филтруване върху целит и концентриране се получава кетон КЗ като бяло твърдо вещество.
Кетон К4 (1,3-тиазол-2-ил) [4-(метилтио)фенил] кетон
Кетон К4 се получава по следната методика:
Етап 1: (1,3-тиазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]метанол
Към разтвор на тиазол (5.0 г, 58.7 ммола) в 250 мл тетрахидрофуран при -78° С се прибавя н-бутиллитий (2.5 М в хексани, 23.5 мл, 58.7 ммола) на капки и полученият разтвор се бърка при -78° С 10 мин. При -78° С се прибавя 4-(метилтио)бензалдехид (7.1 мл, 53.4 ммола). Получената смес се бърка до приключване на реакцията и тя се прекъсва чрез прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид. След това сместа се разрежда с етилацетат и HCI 10 %, екстрахира се и се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография (80 % метиленхлорид / 20 % етилацетат) за да даде (1,3- тиазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]метанол.
Етап 2: (1,3-тиазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]кетон
Към ратвор на (1,3- тиазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]метанол от горния етап 1 (10.0 г, 42.1 ммола) в етилацетат (250 мл) се прибавя МпО2 (70 г, 843 ммола) и реакционната смес се бърка една нощ при 25° С. Сместа се филтрува през тампон от силициев диоксид (етилацетат) за да даде кетона К4.
Кетон К5 (1,3-тиазол-2-ил)[4-(метилсулфонил)фенил]кетон
Кетон К5 се получава по следната методика: Към разтвор на К4 (1,3тиазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]кетон (8.2 г, 34.7 ммола) в тетрахидрофуран / метанол / вода (350/175/175 мл) се прибавя оксон (42.6 г, 69.4 ммола).
Сместа се бърка при 25° С 3 часа и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат. Получената смес след това се разрежда с етилацетат, екстрахира се и се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез прекристализирне от етилацетат/хексани за да даде (1,3-тиазол-2-ил)[4(метилсулфонил)фенил] кетон.
Кетон К6 [5-( 1 -хидрокси-1 -метилетил)-1,3-тиазол-2ил] [4-метилсулфонил)фенил]кетон
Кетон К6 се получава по следната методика:
Етап 1: [5-(1-хидрокси-1-метилетил)-1,3-тиазол-2ил] [4-метилтио)фенил] кетон
Към разтвор на тиазол (1.0 г, 12.0 ммола) в 100 мл тетрахидрофуран при -78° С се прибавя н-бутиллитий (2.3 М в хексани, 5.3 мл, 12.3 ммола) на капки и полученият разтвор се бърка при -78° С 10 мин. При -78° С се прибавя 4-(метилтио)бензалдехид (7.1 мл, 53.4 ммола). Получената смес се бърка при стайна температура 10 минути и отново се охлажда до -78° С. След това на капки се прибавя н-бутиллитий (2.3 М в хексани, 5.3 мл, 12.3 ммола) и полученият разтвор се бърка при 25° С 10 минути и се прибавя ацетон (3.0 мл). След това сместа се разрежда с етилацетат и HCI 10 %, екстрахира се и се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и със солев разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. След това към остатъка се прибавя МпО2 (20.4 г, 235 мола) в метиленхлорид (250 мл) и сместа се бърка една нощ при стайна температура. Сместа се филтрува през тампон от силициев диоксид (етилацетат). Мигновенна хроматография (90 % метиленхлорид / 10 % етилацетат) дава [5-(1-хидрокси-1 -метилетил )-1,3-тиазол-2-ил][4-метилтио)фенил]кетон.
Етап 2: [5-(1-хидрокси-1-метилетил)-1,3-тиазол-236 ил] [4 -метилсулфонил)фенил] кетон
Към разтвора на сулфида, т.е. [5-(1 -хидрокси-1 -метилетил)-1,3тиазол-2-ил][4-метилтио)фенил]кетон, от горния етап 1 (1.7 г, 5.8 ммола) в тетрахидрофуран / метанол / вода (100/50/50 мл) се прибавя оксон (7.1 г, 11.5 ммола). Реакционната смес се бърка при 25° С 3 часа и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат. Получената смес след това се разрежда с етилацетат, екстрахира се и се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и със солев разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез прекристализиране (етилацетат /хексани) за да даде К6.
Кетон К7 (6-метил-3-пиридинил)[4-(метилсулфонил)фенил]кетон
Кетон К7 се получава по следната методика:
Етап 1: (6-метил-3-пиридинил)[4-(метилтио)фенил]]метанол
Към разтвор на З-бромо-6-метилпиридин (760 мг, 1 екв.) в 20 мл тетрахидрофуран при -78° С се прибавя бавно н-бутиллитий (1.1 екв.) в хексан. Полученият разтвор се бърка 30 мин. След това се прибавя бавно 4(метилтио)бензалдехид (738 мг, 1.1 екв.). Получената смес се затопля до стайна температура. Прибавя се наситен разтвор на амониев хлорид, вода и етилацетат. Органичната фаза се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След утаяване с етер/хексан се получава (6-метил-Зпиридинил)[4-(метилтио)фенил]метанол, който се използва без пречистване в следващия етап.
Етап 2: (6-метил-3-пиридинил)[4-(метилсулфонил)фенил]метанол
Като се следва метода от етап 2 за получаване на кетон К1 по-горе, но вместо (4-флуорофенил)[4-(метилсулфонил)]фенил кетон като изходен продукт се използва (6-метил-3-пиридинил)[4-(метилтио)фенил]метанол се получава (6-метил-3-пиридинил)[4-(метилсулфонил)фенил]метанол.
Етап 3: (6-метил-3-пиридинил)[4-(метилсулфонил)фенил]кетон
Като се следва метода от етап 2 на кетон К2 по-горе, но се замести (1метил-1Н-имидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил] метанол с (6-метил-Зпиридинил)[4-(метилсулфонил)фенил]метанол като изходен продукт се получава кетон К7.
Кетон К8 (5-метил-2-пиридинил)[4-(метилсулфонил)фенил]кетон
Кетон К8 се получава като се следва метода описан за кетон К7, но при заместване на 2-бромо-5-метилпиридин с З-бромо-6-метилпиридин.
Кетон К9
Бис-[(4-метилсулфонил)фенил]кетон
Кетон К9 се получава като се следва метода описан за кетон К7, но вместо 4-бромотиоанизол се използва З-бромо-6-метилпиридин и двойно количество оксон в етапа на сулфидно-оксидиране.
Кетон К10 (2-пиридинл) [4-(метилсулфонил)фенил] кетон
Кетон К10 се получава като се следва метода описан за кетон К7, но 2-бромопиридин се заменя с З-бромо-6-метилпиридн.
Кетон KI 1 [5-( 1-хидрокси-1-метил етил)-2-пиридинил] [4-метилсулфонил)фенил] кетон
Кетонът KI 1 се получава по следния метод:
Етап 1: [5-(1-хидрокси-1-метилетил)-2-пиридинил] [4-метилтио)фенил] метанол
Към суспензия на 2,5-дибромопиридин (5.12 г, 1 екв.) в етер при -78° С се прибавя бавно н-бутиллитий (1.05 екв.) в хексан. Получената жълтооранжева утайка се бърка 30 мин. След това се прибавя ацетон (1.54 мл, 105екв.). Разтворът се държи при -78° С още 30 минути. Към получената оранжева суспензия чрез спринцовка бавно се прибавя н-бутиллитий (1.1 екв.) в хексан. След това суспензията се бърка 1 час при -78° С. Прибавя се
4-(метилтио)бензалдехид (2.85 мл, 1.1 екв.). Получената суспензия се затопля до -35° С и реакцията се прекъсва с наситен разтвор на амониев хлорид. Прибавят се вода и етилацетат и органичният слой се суши над магнезиев сулфат, изпарява се и се пречиства чрез мигновенна хроматография (етилацетат) за да даде [5-(1-хидрокси-1-метилетил)-2пиридинил] [4-метилтио)-фенил] метанол.
Етап 2: [5-(1 -хидрокси- 1-метилетил)-2-пиридинил] [4метилсулфонил)фенил]метанол
Като се следва метода описан по-горе за етап 2 на кетона К1, но
С вместо (4-флуорофенил)[4-(метилтио)фенил] кетон се използва сулфида, т.е. [5 -(1 -хидрокси-1 -метилетил)-2-пиридинил] [4-метилтио)-фенил]метанол от горния етап 1 за изходен продукт, се получава [5-(1-хидрокси-1-метилетил)2-пиридинил] [4-метилсулфонил)фенил] метанол.
Етап 3:(5-(1 -хидрокси-1 -метил етил)-2-пиридинил] [4метилсулфонил)-фенил] кетон
Като се следва метода от етап 2 на кетон К2 по-горе, но се замести (1метил-1Н-имидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил] метанол с [5-(1-хидрокси-1метил етил )-2-пиридинил][4-метилсулфонил)фенил] метанол от настоящия етап 2 като изходен продукт се получава кетона KI 1.
Борните съединения, използвани за получаването на съединенията от изобретението, могат да се синтезират съгласно схема 2 показана по-долу: Схема 2
Синтез на борни съединения
XI
VII или VIII
1^,39
Br
< Ar __MeOnS^^^
IX (n=)
X (n = 2)
XII
Таблица към схема 2
Кетон (VII или VIII) Аг П борати (XII)
К2 ГЛ h2c^4n/ СН3 0 В1
К4 0 В2
К8 НгС^ /Сн3 2 ВЗ
К11 Н2СГ н 3С Р ЬН3 2 В4
Арилбромидите IX и X могат да се получат чрез въздействие на бензил фосфониев бромид XI с база като t-BuOK или LiHMDS в органичен разтворител като тетрахидрофуран, последвано от прибавяне на кетон VII или VIII към реакционната смес. Сулфидът IX може да се превърне в сулфона X чрез въздействие с оксон в разтворител като смес от тетрахидрофуран /метанол /вода. Борният естер XII може да се получи чрез нагряване на арилбромида X с пинакол диборат в присъствие на база като КОАс и катализатор като PdC12(dppf) в разтворител като диметилформамид.
Борно съединение В1
Пинакол 3-{(Е)-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил} фенил борат
Боратът В1 се получава по следния метод:
Етап 1: (Е//)-2-(3-бромофенил)-1 -(1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)-1-[4(метилтио)фенил]етен
Към разтвор на (3-бромобензил)(трифенил)фосфониев бромид (10.2 г, 19.9 ммола) в тетрахидрофуран (200 мл) и CH3CN (50 мл) при 25° С се прибавя t-BuOK (1.0 М в тетрахидрофуран, 19.9 мл, 19.9 ммола) на капки и полученият червен разтвор се бърка при стайна температура 20 минути. Към така получения илид след това се прибавя при 25° С кетона К2 (4.4 г, 18.9 ммола). Получената смес се бърка при 60° С 2 дни и се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид. Сместа се разрежда с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се използва направо във следващия етап 2.
Етап 2: (Е)-2-(3-бромофенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4(метилсулфонил)фенил]етен
Към разтвор на суровия сулфид - т.е. (Е/7)-2-(3-бромофенил)-1-(1метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил]етен от етап 1 по-горе (18.9 ммола) в тетрахидрофуран /метанол /вода (200/100/100 мл) се прибавя оксон (23.2 г, 37.8 ммола). Сместа се бърка при стайна температура 4 часа, прибавя се наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се разрежда с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, със солев разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Мигновенна хроматография (95 % етилацетат/ 5 % триетиламин) дава (Е)-2-(3-бромофенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4(метилсулфонил)фенил]етен (единичен изоме като шуплесто вещество.
Етап 3: Пинакол 3-{(Е)-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4(метилсулфонил)фенил] етенил} фенил борат
Суспензия от бромида, т.е. (Е)-2-(3-бромофенил)-1-( 1 -метил- 1Нимидазол-2-ил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил]етен от предишния етап 2 (2.0 г, 4.8 ммола), пинакол диборат (1.5 г, 5.8 ммола), КОАс (1.65 г, 16.8 ммола) и PdC12(dppf) (0.2 г, 0.24 ммола) в 50 мл диметилформамид се бърка при 90° С 4 часа. Получената смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат, промива се с вода (3 х), със солев разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Мигновенна хроматография (95 % етилацетат/ 5 % триетиламин) дава бората В1 като шуплесто вещество.
Борат В2
Пинакол 3- {(E/Z)-2-(l ,3-тиазол-2-ил)-2-[4(метилсулфонил)фенил] етенил} фенил борат
Боратът В2 се получава по следния метод:
Етап 1: (Е/2)-2-(3-бромофенил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1-[4(метилтио)фенил]етен
Към разтвор на (3-бромобензил)(трифенил)фосфониев бромид (44.5 г, 86.9 ммола) в тетрахидрофуран (500 мл) и диметилфорамид (200 мл) при 0° С се прибавя LiHMDSl.O М в тетрахидрофуран, 86.0 мл, 86.9 ммола) на капки и полученият червен разтвор се бърка при стайна температура 20 минути. Към така получения илид след това се прибавя при 0° С кетона К4 (18.6 г, 79.0 ммола). Получената смес се бърка до приключване на реакцията, установено чрез ТСХ, и се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид. Сместа се разрежда с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Мигновенна хроматография (метиленхлорид) дава (E/Z)-2-(3-бромофенил)-1-(1,3-тиазол2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил]етен (1.5 към 1 смес от изомери).
Етап 2: (ЕЧ)-2-(3-бромофенил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1-[4(метилсулфонил)фенил]етен
Към разтвор на сулфида - т.е. (E/Z)-2-(3-бромофенил)-1-(1,3-тиазол2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил]етен от етап 1 по-горе (24.8г, 63.9 ммола) в тетрахидрофуран /метанол /вода (600/300/300 мл) се прибавя оксон (78.5 г, 128 ммола). Сместа се бърка при стайна температура една нощ, прибавя се наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и се разрежда с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, със солев разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира за да се получи (E/Z)-2-(3-бромофенил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1[4-(метилсулфонил)фенил]етен 3 към 2 смес от изомери).
Етап 3: Пинакол 3-{(ЕЧ)-2-(1,3-тиазол-2-ил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил} фенил борат
Суспензия от бромида, т.е. (ЕЧ)-2-(3-бромофенил)-1-(1,3-тиазол-2ил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил]етен от предишния етап 2 (15.0 г, 35.7 ммола), пинакол диборат (10.9 г, 42.8 ммола), КОАс (12.3 г, 125 ммола) и PdCl2(dppf) (1.46 г, 1.78 ммола) в 350 мл диметилформамид се бърка при 90° С 4 часа. Получената смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат, промива се с вода (3 х), със солев разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Мигновенна хроматография (толуен/ацетон, 9.1) дава бората В2 (3 към 1 смес от изомери) като шуплесто вещество.
Борат ВЗ
Пинакол 3- {(Е)-2-(5-метил-2-пиридинил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил}фенил борат
Боратът ВЗ се получава по следния метод:
Етап 1: (Е)-2-(3-бромофенил)-1-(5-метил-2-пиридинил)-1-[4(метилсулфонил)фенил]етен
Като се следва метода описан в етап 1 за борат В1, но се прибавя кетон К8 вместо К2 като изходно вещество се получава (Е)-2-(3бромофенил)-1 -(5-метил-2-пиридинил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил]етен след разделяне на изомерите чрез мигновенна хроматография.
Етап 2: Пинакол 3-{(Е)-2-(5-метил-2-пиридинил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил} фенил борат
Като се следва метода от етап 3 за бората В1, но се използва (Е)-2-(3бромофенил)-1-(5-метил-2-пиридинил)-1-[4-(метилсулфонил)-фенил]етен от етап 1 вместо (Е)-2-(3-бромофенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4(метилсулфонил)фенил]етен като изходно вещество се получава бората ВЗ.
Борат В4
Пинакол 3-{(Е)-2-(5-(1 -хидрокси-1-метилетил)-2-пиридинил)-2-[4(метилсулфонил)фенил] етенил} фенил борат
Боратът В4 се получава по следния метод:
Етап 1: (Е)-2-(3-бромофенил)-1-[5-(1-хидрокси-1-метилетил)-2пиридинил]- 1 -[4-(метилсулфонил)фенил]етен
Като се следва метода описан в етап 1 за борат В1, но се прибавя кетон К11 вместо К2 като изходно вещество се получава (Е)-2-(3бромофенил)-1 -(5-( I -хидрокси-1 -метилетил)-2-пиридинил]-1 -[4(метилсулфонил)фенил]етен след разделяне на изомерите чрез мигновенна хроматография.
Етап 2: Пинакол 3-{(Е)-2-(5-(1-хидрокси-1-метилетил)-2-пиридинил)2 - [4 -(метилсулфонил )фенил] етенил} фенил борат
Като се следва метода от етап 3 за бората В1, но се използва (Е)-2-(344 бромофенил)-1 -[5-(1 -хидрокси-1 -метилетил)-2-пиридинил]-1 -[4(метилсулфонил)фенил]етен от етап 1 вместо (Е)-2-(3-бромофенил)-1-(1метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил]етен като изходно вещество се получава бората В4.
Арил бромидните съединения, използвани за получаването на съединения от изобретението могат да се синтезират съгласно схеми 3 и 4, показани по-долу:
Схема 3 'Ш*»’
RCN ____R NH2
Оксадиазолов синтез p-MeOPhOH +
XIII XIV
R________оксадиазол (XVI)
Ме 0X1 р-МеОР1ЮСН3 0X2
В схема 3 по-горе, нитрилното междинно съединение ХШа може да се синтезира чрез алкилиране на 4-метоксифенол с хлороацетонитрил в присъствието на база като калиев карбонат в разтворител като ацетон. Амидоксимът XIV може да се получи чрез въздействие върху нитрила XIII с хидроксиламин в разтворител като метанол в присъствието на база като натриев ацетат. Образуването на оксадиазол XVI може да се постигне чрез въздействие на арилоцетната киселина XV с карбонилдиимидазол в разтворител като диметилформамид последвано от прибавянето на амидоксим XIV и последващо нагряване на реакционната смес.
Схема 4 Синтеза на арилбромид
XVII
Вг
0NR1R2
0X1
И
МеО2
XVIIIb
Br
XVIIIc (АВ5)
R1 R2 арилбпомид (XVIIIb)
Η i-Pr ΑΒ2
Η Η АВЗ
Η t-Bu АВ4
Съгласно схема 4 по-горе, кондензирането на алдехида XVII чрез нагряване с арилоцетна киселина XV в присъствието на база като пиперидин в разтворител като толуен дава ненаситената киселина XVIIIa. Образуването на киселинен хлорид на XVIIIa in situ чрез въздействие с тионилхлорид и база като триетиламин в разтворител като толуен се следва от прибавянето на амин към реакционната смес за да даде амида XVIIIb. Оксадиазол-етена XVIIIc може да се образува чрез нагряване на 0X1 с XII в присъствието на база като пиперидин в разтворител като толуен.
Схема 4 допълнение
Синтеза на арилбромид
XVIIId
Br
Вг
МеО2А^ 0Н *· *
XVIIIf(AB6)
XVIIIe
Съгласно схема 4 допълнение от по-горе, при въздействие на киселината XVIIIa с диазометан в разтворител като тетрахидрофуран се получава метилов естер XVIIId. Редуциране на естера XVIIId при използване на DIBAL-H в разтворител като тетрахидрофуран дава алилов алкохол XVIIIe. Превръщане на алкохолната грпа в XVIIIe в отцепваща се група като мезилат при използване на реактиви като метансулфонилхлорид и триетиламин в разтворител като тетрахидрофуран, последвано от разместване с нуклеофил като диметиламин в разтворител като диметилформамид дава съединението XVIIIf.
Арилбромид AB 1 (Е)-3-(3-бромофенил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенова киселина
Арилбромид АВ1 се получава по следния метод. Към разтвор на 3бромобензалдехид (12.0 г, 70 ммола) в толуен (ЮОмл) се прибавя 4(метилсулфонил)фенилоцетна киселина (15 г, 70 ммола) и пиперидин (2 мл). След кипене в продължение на една нощ сместа се охлажда до стайна температура. Към така получената суспензия се прибавя толуен (10 мл). След филтруване се получава (Е)-3-(3-бромофенил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]-2-пропенова киселина като бяло твърдо вещество.
Арилбромид АВ2 (Е)-М-изопропил-3-(3-бромофенил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2пропенамид
Арилбромид АВ2 се получава по следния метод. Към разтвор на AB 1 (24.9 г, 65 ммола) в толуен (250 мл) се прибавя тионилхлорид (14.3 мл, 196 ммола) и триетиламин (34 мл, 245 ммола). След като се бърка при стайна температура 0.5 часа се прибавя изопропиламин (28 мл, 327 ммола). След нови 2 ч при стайна температура сместа се охлажда до 0° С и се неутрализира с наситен разтвор на амониев хлорид след което се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват с вода и със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Пречистване чрез мигновенна хроматография (хексани : етилацетат, 1:1 до чист етилацетат) дава (Е)-М-изопропил-3-(3-бромофенил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид.
Арилбромид АВЗ (Е)-3-(3-бромофенил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид
Арилбромид АВЗ се получава като се следва метода описан за арилбромид АВ2, но се прибавя амониев хидроксид вместо изопропиламин като изходно вещество.
Арилбромид АВ4 (Е)-М-(трет.-бутил)-3-(3-бромофенил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2пропенамид
Арилбромид АВ4 се получава като се следва метода описан за арилбромид АВ2, но се прибавя трет.-бутиламин вместо изопропиламин като изходно вещество.
Арилбромид АВ5 (Е)-1-(3-бромофенил)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]етен
Арилбромид АВ5 се получава по следния метод.
Етап 1 (Схема 3, Оксадиазол 0X1):
(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]метан
Към разтвор на 4-(метилсулфонил)фенилоцетна киселина (15 г, 70 ммола) в диметилформамид (ЗООмл) при стайна температура се прибавя карбонилдиимидазол (12.5 г, 77 ммола). След 0.5 час при стайна температура се прибавя ацетамид оксим (5.7г, 77ммола). След като се бърка една нощ при стайна температура, сместа се нагрявадо 120° С 6 часа. След охлаждане до стайна температура към сместа се прибавя вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват с вода, със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Пречиства се чрез
QXX
HHHLfOHHXowodg вн онвдвьХкоц ξ BWOXJ :Xirotf-on bhecbmoii ‘ς βμθχο on хвсЬгеохнио оо Etf хвлои иншгонихоиюсф О19ин91зс1до£и хо вхкинониЦоч.о вн знвавьХион be зхинвзеионеи
Ό9Χ99ΪΠ99 OtfckaX OLCKQ ОХВМ Η9Χ9[ΐίΗΗθφ -(иИНОфкХ0КИХ9И)-|7]-3-(ии-£-Н0£ВиЦВ9ЯО-фУ Ι-ΜΧΘΚ-^-ζ-ίϊΠΙΗθφΟΗΙΟίΙρ -£)’1(Я) HhXlfOII 90 ΒΪ7 BE 90 ВаА(1Х1ГИф ‘3 oO Otr 90 ВГЖВЕХО ‘ИПИЛ 90 090HXQ (ΐΓΗΙ 0£) ITOHBX9W КЯВди0Ц 90 ΚΗΕΗΘΠΟΧο BlBHOhXlfOH m.){ BdXxBdOIIWOX ВНИВХ0 OB' В17ЖВ1ГХО 90 BX09W0 ‘ΪΙΙΟΗ BH1T9 ИНИЯ 90 ОХВЯ tfOIQ (im Φ θ) HHttHdoniiii и (bitoww би ‘JOT) (ίΧΟ) I URL910 О-ьаинониГочо KaBgHdn oo (iriv 0£) ηθΧιιόχ я (bltoi\w 6 ‘j 3-3) tfHX9tfirBEH9gowodg-£ вн doaiEBd myj
Н919[иИН9ф(КИНОфЕХ01ГИХ9М)-ф]-^-(1ГИ -д-ноЕвиГволо-фУ 1чтх9к-£)-£-(1гиндфои<х1д-£)-[-(з) :(φ bwoxo) ζ нвхд
НВХ91М[1ГИН9ф(ГИНОф1ГХо1ГИХ9И1)-ф]-^-(1Ш-д-ЕОЕВИ1ГВОЯО-ф‘з‘[-1ГИХ9И -£) HhXlTOH 90 Βϊί BE ([Ц ‘ΧΒΧ9ΪΙΒΙΓΗΧ9 : нвояох) IH^BdJOXBWOdx вннздонлии
'Y
HHHiroHHXowodg
ElIHIfgEX p ЕИ8Х0 ( яма 0' l) ΒεΒ9 вхеШчо xo ogioahHLOM он1гахинкчпо1Г и ( яма 9'| ) ДиДоикихаи ояюаьииом онкахинкянои ίο онеяДзкооп ‘няйАфоЦггихжка! охея iraxndoflXEEd я ( яма 94) Дийоишиаго и ( яма £ i) fHOMOiAg-iadx язиеея охем E£Eg а Εχχ ен аияхоиаНЕяя cadh HhXirou ао εϊΤ отчо ажои (ajAiJ0S= (Ή охз^чл) οχχ охаинаниДач-з HEd/^odtfHXEdxax охея uaindoaiEEd я iwowhxoix и ( яма ζζ) tfHOMOiAg- xadi яашгвм охем ЕГЕд ο Εχχ ен аияхоиайЕяя sadh EdnsaiHMo w ао εϊΤ отчо ажои! (хз = я охаоя я) οχχ охаинаниДаяз HEcL^odtfHXEdiax охем ifaiHdofliEEd я ДийРииихак eh donxsEd я oawo ехензъЛеоц eh aHKEEgndn 10 онеяГзкооп ‘HEcL^odtfHXEdxax охем iraindoEisEd я ((Ехна1гвяияла щ) ttHOMOiXg- xadx яашгвя охем Е£Ед ο ςχχ eh аияхоиайЕяя cadh EdHEaxHHo ао εϊΤ ажои! οχχ охаинаниНач-з HEd.^odVHXEdxax охея ifaxndoEXEEd я ДШГоикихаго eh dofliEEd я оаию ехензьХион eh aHKEEgiidii хо онеяЯзиооп ‘нEdXφodtfиxEdx^x охея ifaiHdoEiEEd я (ЕхнаиЕяияяа щ) НиояохАд-хаск яоииея охея Е£Ед ο Εχχ ен аияхоиаЕЕчя ndu иьХкоп ао εϊΖ ожом ςχχ охаинани1Гач0
Εχχ ЕхкинаниНачо хеьХнон ао εϊΤ ажого еНоя и ДикЕи^офшиагайГ хо oawo я 4 И1ГИ #ΗΗΕΗ^θφΐΓΗΧ8ΙΜΗΪί ОХЕЯ If8XHd0flX£Ed Я НИНЕИП Я0И1ГЕЯ И1ГИ ХЕНИфнХоНЕХам flondiEH охея нифоаимХн ο XIX аинаниДачо ogouHxawowodg ен аияхоианечя ndn ‘Xifotf-oH ς eiaioxo мм εχεϊιηπόεχ и adox-on ς ejvoxo оноешчз °XX
(elojauai £ 89£ ‘im £ 9l) PW ΒΗ do9i£Ed я KOEHodu οο иашем ен еиошея £9dh Е901 ΪΤθΙΓΟ ИИХХНИИ! £ jy J qQ Hdll Вябчд 93 09I\0 ElEHShXlIOU Q θ3£- Hdu EOEh S O 1Г9Е9 (нЕбХфобгихЕскдх я j\[{ ‘im βς) ДиояохХд-юсЬ. ηθμεέμ кяидиби go ‘D 08L_ ndu (км 009) нЕбАфобиихясках a (eitoww φς ‘j 191) [0 ниионихомобд EH dO91£Ed JAI<T>{ Ϊ7Ό19ΙΑΙ KUHtfOIfO OU E9EhXU0U 90 HHITOHHXOIAIOdg
НИ1ГОНИХОИ10бд-8-[1ГИ19(КИНОфкХ01ГИ19И)-1 ]9
3£> HHiroHHxowodg •НИ1ГОНИХОЮОбд-8-1ГИ19Ю(1ГИНОф1ГХ0КИ19И[) -9 OtfEtf Ef E£ doio ΗΟΙΪΉΙΘΗΪί 0 EHHWOdu 90 И 9НЕЯХ(111ГИф £9dh 90 EduiTOEH ‘OEh HHttO 90 EAldig ‘(1ЛА1 0002) Βϋ03 K9EgHdu 90 E-L09IAJ0 ГАЧМ ‘EdXlEdomvgi ЕНИЕ10 Hdu ΪΠΟΗ EHtfO EXd4.g 90 О1ЕЯ tfOIfQ (ElfOWW 0Δ3 ‘j 9 Д3) 1ЕНИф1ГХ0НЕ19Ю aaudiEH и (3£833/t?6 ОМ kuuemueqXu ehihoieu EHfodEHtTNojAj я неоипо) (екоюч 002 ‘J 09) HHifOHHxowodg-g-ifHiowopiodg-9 ют кяЕдиби so (irw OOS) РИКЕ^бофиИХдКИЯ VO19W ΚΗΗΪΤθΙΓΟ OU EHEhXlfOU 90 [£) HHIfOHHXOHIOdg ниIfOниxoиIodg-g-IfИl^w(IfинoφIfXoIfИ19I5[)-9 [£) HHifOHHxowodg
90 9JAI 9W NO
H H NO
Eb 9W 9PM Wos
2b H 9W 9WZOS
lb H H wos
(XX) HHHiroHHXowodg I*
XX
ehh030hjhw codh OHEaionhody г^искнзпном so и оо хваХЛцгиф ‘хвфило aoHEOHjEW йвн оо ιεπίΑο ‘doaiEEd aoiroo очо ‘Eiroa о iBanwodu oo ихявскояо OlHHhHHEldQ lElOtlELfHlO 0 EdHXEdlOXO 00 И EtfOa KSEQHdu 00 OOWO ElEHOhAEOU W4X ‘OEh [ □ qOOI Hdu EaKdjEH 00 01ЕЯ ITOIfQ (ELrOWW ζζ ‘1 9 [) ΪΤΗΗΕΗΪΙ аошгЕЛ и (Ζξ8ΖΖ/Ρ6 ОМ киПвяикдАн ehihoieh EHtfodBHtfx<oj\ а нвоипо) (eitoww 01 ‘j £) HHifOHHxowodg-g-imiowowodg-g wax iKaEgHdu oo (irw g) Etfoa и (irw q[) ЦИИЕИ^ОфЕИХОШф' tfOlOW KHHlZOIfO OU EaEhXiron 00 fzt) HHlTOHHXOWOdg
HHiroHuxowodg-8-ifHiowoHEHli-9 HHiroHHxowodg
ΉИEOHИXOWOd9-g-[EИXO(ИИHOφEXOLΓИ10ИI) -|-ifHiow-{]-9 otfEtf Etf E£ онваАскииф £odh EduifOEH oo eiemheiA ‘doio a 00 EaxdagEEj lEdudiHotiHox oo и oo хваХсЬхгиф ‘хвфиХо зоиеонхеи ΕΈη οο ιεγπΑο ‘doaiEEd аоиоо очо Woa o iBanwodn oo ихявскояо oiHHhUHEjdQ ιβιοϊιειιήιο 0 EdHXEdlOXO 00 И tfudoirx aOHHOWE EH doaiEEd Н01И0ЕН O EdHEHlfBdiXOH 00 ElOOWO ‘EdXlEdOIIWOl ЕНИЕ10 Hdll ΪΠ0Η ΕΗΪ7Ό 00 EXdag ‘3 oO Hdu (ifW 00 HEd^odtfHXEdiox a (eitoww o£Z ‘itw 9 91) jojaj eh doaiEEd a KOEHodu 00 иянея eh Eaox tfoiro hhiAhhw ς|7 0 oO Hdn Exdag 00 00wo ехеноьХнон q ()g£- ndn вовь go Vsifj ·(нEdAφodϊίиxвdLOl a ‘irw gg) tfuoxoiAg-iodi аошгвя KaEgndii 00 ‘0 08Д~ «dn C1™ 00^) HEd^odtfHXEdioi a (eitoww 0$ ‘j Z/£l) zb HHiroHuxowodg EH doaiEEd W4» XOIOW KHHfOITO OH EaEhXlfOH 00 £b HHIfOHHXOWOdg ниIτoниxowodg-g-[Iτиlo(IτинoφIτXoκиlOw)- (-ithiow- Ц-9 £b HHiroHHxowodg ·HИIfOHИXOWOdg-g-[LfИ10(IΓИHOφIfXOIΓИXOW) -[]-9 OtfEtf E1T BE ОНЕаХскгГИф £odh EdHIfOEH 00 Е1ЕЯИЕ1Х ‘doio a 00 EaxdagEEd iBdHdiHOtiHox 00 и oo хваХскииф ‘хвфиХо aoHEOHiEW Veh oo ιεπίΧο ‘doaiEEd aoiroo очо ‘Etfoa 0 lEanwodn 00 ихявскояо охиньине^о ιειοϊιειϊήιο ο EdHXEdxOXO 00 И tfHdOIiX aQHHOWE EH doaiEEd Н01И0ЕН 0 EdHEHITBdlXOH 00 E100W0 ‘EdXiEdouwoi EHHEio Hdn йюн ehVo oo Exdag (irw 09l) HEcLfa^odtfiixEdioi
IS
IXX
XX
г(но)а
ияихлезс! инсюфоофггиЕнзд ен днвавьХиоц вкзхд
XlTOV-OII ЕНЕЕЕЛОП ‘9 еизхз онзеихчз хвнХкоп зз eV iejow ‘зин91зс1до£и охзШкохзен ю кинзнипдчз EH OlSHEaEhXlfOII E£ ИНЕ9£1ЮП£И ‘Η9Η±ΜΕ9(Ι 91ИН0ОфЗОфх'И£Н9д
HHIi0HHX0IV0dg-g-[LrH190HEHlI-{-IfH19W-1]-9 E9EV (j!£ ХЕХЗНЕКИХЗ:ИНЕЗЯЗХ) K^EdjOXEIMOdx EHHgaOHJHJM £9dh 9НВа19ИЬ90Ц XEdlldXHStlHOM аз и so хЕдХЛигиф ‘хвфкХз азиЕзнлЕК Veh зз хешХз ‘dogxEEd азиоо 34,3 ‘EV09 3 XE9HJX0du 33 ИХЯЕ(1ХЗЯЗ SXHHhHHEXdQ ХЕХЗПЕИИХЗ 3 EdHXEdX3M3 33 0X30M V3K3 Vndovx 93ИН0И1Е EH dO91£Ed НЗХИ0ЕН 3 EdH£HIfBdlX3H 33 И □ oO OV ΚΙΓΠΟΧΕΕ 33 33HI3 EXEHShXlTOII ‘Q 2L~ Hdn B3E11 £ VSIT) (Е1ГОУШ ££ ‘ШХ £3) VnsxoxXg-xsdx дзшгвя xo oheeVsitsoh (eltoiuai ££ ‘im £ {) jsjaj K9Egiidii зз ‘Ο 08Δ_ Hdn (irw 001) НЕ(1ХфосйГихЕ(1131 θ (eloivw ‘j £) ф£) никонихо1\’О0д EH dOHXEEd myj V0X3W KHHVBIfS on E9EhXlf0n 33 HHIfOHHXOiMOdg
HHiroHHxoiModg-g-firHxsoHEHli- j-ιπιχθιχ-1 ]-9 g£) HHiroHHXowodg
HHifOHHxowodg -g-IfHX3HIOHEHll-9 E9EV ([!£ ХЕХЗПЕ1ГИХЗ:ИНЕЗЯЗХ) m^EdjOXEWOdx
9 ШХХ вн анвакФген Eadh 01ГИ9 1Е0исз1низ аз βϊτ tbjow дхх naimiBad аип^офоофкиЕнад HBTawodoLrxHlT отвя iraTHdoaTEBd а нимвнитаиск отвя BEBg вн oianaxo^aHdu а Ш^ошотинофнАанвтаи! sadh Λίχχ daioa натвнофггХонитаи a aHd^aadn ao air ажою υχχ тчлохояпу вникаоия внтапо отвя iraindoaiEBd а внииааия BHlTodolToaoiModg вштоа а аиатоиа1Г£ча sadh niXX BlTHwodg a 8Hda.aadn аа bit ажом ПХХ тчтгохояпу тгиквл^офиита^иц отвя iraTHdoaTEBd а (вн!Тоа) твнообвя aandTBH отвя в£вд и ^(^dc^Pd отвя doτвεиIfвτвя вн OTanaToa-OHdu а анваксЬвн Eadh ιχχ внииааия BHdog ο χχ HHLroHHxowodg вн aHBacdaaa Eadh твьХкон aa bit tbjow ПХХ ΒΐϊΑιχάοφ а атишнгонихш^у
(13O)(O)dzHD ю
3d Oao)(o)drHD Η
Id лаЛч<1)<1гю Η
(ЛХХ) ^HTMBed н^doφooφIίиεнa9 _
(WOSO = X) ΛΙΧΧ = χ) ШХХ
ПХХ
id εΗϋ εΗ3 εΗ0 εΗ0 £71 ‘J ZZ £) нифоофиинзфиск кавдиби so иискинохзГпз kmqjz a (ειγοινιν рц ‘j £08'£) 1 URL9 киншиПзск! io xxXirodn KHaoifHxowowodg eh doaxEEd мях rrmvodg
9^инoφ^oφ(lfин^φиciL)[LΓиεн^g(llиниLгoниx-8-IfицodIIoεи-9)-£] :£ нвхд
09X0311109 OVdxaX ОХ1ГЧЖ ОХВЛ HHLOHHX[XHb^)(L'HX31\Ol\0dg) -^J-g-iniHoduoEH-g sew be ee EdHdiHoliHox зз изз ваХскшиф ‘хвфиХо азиЕзнлвм ϊ/εη зз ишХо ‘doaiEEd азноо ояо Eanixodu зо ЕЕвф EXEHhHHEJdo dOX3 O E^sdEEd 30 EXOOJVO И 8 EH KOEIfJEH 30 pjd ‘^91Г я (Νό) HObM a 90 ЕЗИКЕИ ‘EdXlEdenWSl ЕНИЕХ0 Otf ЕЕЖЕИХО 30 EXOOKQ J θΟΟΙ Hdll EOEb E^d^g oo (doaxsBd Hotfoa % gj? ‘ltmqc) jgpj и (im gg) вншгооим εηχοϊιο a (elojvim £93 ‘j Οφ'ί) I UB19 KHHniHirodn 10 mXliodH KHaoifHxowHoxodttnx 10 khehohoXq ***
HHiroHHx[irm^(irHi3WOH[odg)-£]-g-iiHnodnoEH-9 :3 нвхд
Ό9Χ03ΪΠ09 0tfd9.9X OlfKg ОХЕЯ HHHOHHX[lHH^(imX3WHOMOdtfHX)-£]-g-IfHnodlIOEH -9 E9Etf (б/l) HEOMOX/tfHdOITXHOirHXOIAI 9 3HE9Xd4gEEd И (Щ XEXOtlEIfHXOlHHEOMOX) K^EdjOXEWOdx ЕНН390НХИ]Д[ EdHdXHOlIHOM 30 И 30 ЕаХ(1х1ГИф ‘ΧΕφίίΧο asHdxEH ϊ7εη зо ишХо ‘doaxEBd aoiroo oxo oo EaHwodu ‘χβχοϊιειγηχο o so E^KodsEd ‘EdXxEdOHMOX ВНИЕХ0 017 EtoKBIfXO 30 03M0 EXEHOhXlfOJJ EOEh £ Q QQg HdH Exdxg 99 яла им081 я (виоиидгг ‘JW 1ST) 4£4dd)Pd и (еиомм zpi ‘im ц^) XEHogdBx aoHdxEH ‘(eitombi £·£$ ‘j 0Z/8) еникзоим внdogIгинoφ(Irиxoмиoмodϊl'иx) £ (7^877/^6 ОМ КИПЕМИКдХп ЕНХНЗХЕН ЕН1ГО0ЕН17ЖЗ]Л] а нвоипо) (eitomw ppp ‘j [· ц) HMKOHHxowodg-g-ifHiiodHOEH-9 xo oohq ниEoниx[Ifин^φ(Ifиxowиoмodύ'иx)-£]-g-IΓицodπoεи-9 •4 iiExg влиПохзм EXEHlzOifo on E9EhXifOH oo Iftmodg азинофоофшаЕнод tfHWOdg 93ΗΗθφθθφ(ΐΓΗΗθφ^χ) [КИЕН0д(1ГИНИ1ГОНИХ- g-irHH0dH0EH-9)- £] [j tfnwodg аоинофооф1ги£нод ΉEdXφodϊrиxEdxox охвя iioxHdoaxEEd a tfHoaoxXg- xsdx азишзя охвя ЕЕвд и хифоофиихзип ο Λίχχ иии ιπχχ Xxdaa оиахоизГЕна Eodh ини 1Гис1хинохзПе охем LfoxHdoaxEEd a Fdd вн oxoHaxoxoHdu ζζ овь ς-Q tfsiQ (bitoww [3 ‘irw 9 [) (tJ3Sj^„) Гисюкх иинофиХонихам и (blown 93 ‘irw 9 £) hhwbltllohcLl KaBgHdn oo 3 08д- ndu (irw qsi) rndoirxHainusw a (bitoww £[ ‘j ς[ ς) [ пвхо KHHdoj-ou 10 нииюних^нзф^ихагоиолс^цих) £]_8(1ГИХ31ГИ'19И11ОНВИ11'1)_9 bitoxomitb вн doaxEBd my хвнофкХонвхзго ΠΉ£Η99[ΒΉΗΗΚΟΗΗΧ-8-(ΐίΗ19ΠΉ19Ν-[-ΟΗΒΗΪ1-ΐ)-9]-£ .’3 IIBXJ
НИ1ГОНИХ[1ГИН9ф -(KHX9WHOMOdB'HX)-£]-g-(lfHX9IfHX9W-|-OHBHlI-|)-9 BaBhXlTOII 99 ‘03Χ09ΪΠ93 οηϊΖοχεη охвя HHifOHHxowodg-g-ininodno£H-9 oxogwa ς£) кавхооп go он ‘id tfnwodg аоинофоофииЕнод be odox-oii нвоипо Biroxgw вагоио go oxb>{ HИLOHИX[IΓИH9φ(IfИl^WИOЯOdϊ7ИX)-£]-g-(L·ИlθIfИlθW-^-OHBИΪI-[)-9 . [ UB±3 BMHtfoigw BiBHtfgifO on вавьХиоп go £d хвнофоофииЕнод 1ΒΗθφθθφΐΙΉΕΗ99[ΐίΗΗΙ1Ι1ΌΗΗΧ-8-(υΉ1ΘΠΉ19Ν- [-ΟΗΒΗΪ1-1)-9)-£ 1ГИХ9И^ £d хвнофоофкиЕнод 1ВНОфооф1ГИЕН9д(1ГИНИ1ГОНИХ-8-1ГИ1^110ЕИ-9)-£ ΙΙΉΧΘΗΪΖ HhXiroii go BIT be (б/I ‘χβχθϊιβιιήχθ : hboxox) иолвяикио Xxdia m^BdxoxBwodx BHHoaoHJHW Eodh go Baxonhgdjj BdHdxHoliHox so и хвфкАо зоиеонхвк ϊ/вн θο ишАо ‘doaxEBd азяоо очо Banwodii и кязЯхо оо ВЕвф вхвньинв^о χβχθϊιβιιήχθ и BiZoa ‘VHdoirx адинокв вн doaxsBd ндхиовн KaBgndn оо и вовн 3 Bxd^g go oowo βχβηηοηϊιχβθ^ (HBcL^odrHXBdxox а щ ‘irw Д8 £) ^onq- xodx онавд KaBgndii оо ваох tfoirj 3 θο otf βϊΛκβιτχο go xa.doax£Bd и ( амо ςο ΐ Cirw Δ8Ύ) хифоофяихоиц go KaBgHdjj (irw q/д) HBcL^odtfHXBdxox a KdaaxEBd оо ( амо I ‘J H’l) Id вн вхвеахнио xo odox-ou 3 ивхо xo θηηθηηϊΖθίο oxoaoimxowowodg bxhI/oxow βχβηϊΖθιτο on вавьХиои go 3d хвнофоофкиЕнод ХВНОфооф1ГИЕН9д(1ГИНИ1ГОНИХ-8-1ГИ1^1ЮЕИ-9)-£ ΙΓΗΧΘΗΊ/ 3d хвнофоофииЕнод •tfHwodg а9инофооф(1тн9ф^х)[1ГИЕН9д(ш«1И1Гоних-8-1ГИ1^110ЕИ-9)-£] θϊΖβϊΖ вП be doxo 0 BaHwodu 90 и go ваХсЬхгиф ‘doxo 0 so BWsdEEd ‘BdXxBdsiiwsx внивхо of 90 вЯжвихо ‘вовь 3| 3 θο9 Hdu Bsda.g so bxoowq (bitoww
ΙΛΧΧ (ЛХХ) aHiNEsd нзсюфоофкиснод
θηεθΧιγθιιΧ» оннохом - nauxMEod инсюфзофииЕнад ,γ Еигахз
ΟΙΪΟΕΙΧ охея хЕнофоофкиЕнод -[1ГИНИЕОНИХ-8-(1Ш191ГИ19И1-1-ОНЕИП-[)-9]-£ ΙίΉΧΘΗΪί HhXlfOU 90 EV E£ (()1 : [ oV p: [ ‘χεχθϊιειιήχθ : неолох) кифвсЬохЕиюсЬс еннозонхим sodh go EaxoHhodu lEdHdiHoUHOM oo и go хЕаХсШгиф ‘χΕφιτΧο зоиеонхем Veh θο хешХо ‘doaxEEd Я91ГО0 И EV03 0 XE3HW0dlI 90 ИШЕСкоЯЗ 91HHhHHEjd0 doio 0 EdHXEdlOM9 90 И EV03 0 90 EW.sdEEd ‘VHdoiTX ЯОИНОМЕ EH doaiEEd Н9ХИ0ЕН 0 EdHEHIfBdlXOH
09WO EXEHOhXlTOII ‘EdXxEdonWOX ЕНИЕХ0 Hdll EOEh И Q Hdll OEh £ Q tf9If0 '(ΕΙϊΌΓίΐν ς·£1 ‘χ ρςζ) ΙΙΕΧΘ KHHdOJ ΧΟ ΧΕΗΟφίίΧΟΗΕΧΘΚ 1ГИ£Н9д[ЕИНИ1Г0НИХ -g-(lfHX9imX9W-l-OHEHH-l)-9]-£ 9ИН9НИ1Г9Ч0 OXOHXEVHEOW И (ifW 9[ ‘нEdXφodVиxEdx^x cy\[i) VHOxoxXg-xodx аошгвя KaagHdii oo 3 ^L~ ийц 001)
ΗΕάΧφοάνκχΕάΐΌχ a (eitojvw si ‘ни ς-f) хифоофнихдиц eh doaxEEd
ХЕНОфооф1ГИ£НОд -[lTHHHIiOHHX-g-(lfHX9IfHX9W-l-OHEHll-[)-9]-£ IfHXOH^ :£ IIEXg oaxogHioa oxooiniXm онкд охея χεηοΦεΧοηεχθν 1ги£нод[1гини1юних -g-(lfHX9ITHX9W- 1-ΟΗΕΗΪΙ-|)-9]-£ HhXlfOH 90 EV E£ XEdHdXHOtlHOM 90 И 90 ХЕаХсШтиф ‘хЕфпХо зоиеонхек Veh оо хешХо ‘doaxEEd адкоо и EVoa о xEanwodu 90 ИХЯЕС1ХОЯ9 OXHHhHHEJdO doxo 0 EdHXEdxOMO 90 И Etfoa 0 90 EtfMOdEEd ‘Vndoifx agHHOWE eh doaxEEd ηθχηοεη o EdHEHirBdxXoH go exoowo ‘3 Hdn
ζ Zd
I Zd
downdn Н019М EHiMEod нθdoφooφLfйεн9g
[ ЕНнидв^ oiHdgjvHdn ю кинаниРаяз
ЕХЕПИКдВ! Я ΟΙΗΗΘΪΤΕΙΤ lEflEhAlfOH 90 И9И1МЕ90 охинбофооф ИИЕНЗд Ο 91ИН019Я ин онеяХиоцХя ndn ‘Airotf-оп [ вПикдвх и odoj-on д ένοχο оноекхч-з
HBcL^odl7'HXBdi9i oibm ifoindofliCEd я tfHOMOlXg-19d± Я9И1ГВЛ OXEN E£sg EH 019HH104.0HdH Я ЛХХ o EfllOH9tfONHE£fl ПТЛ Н019Я 01EM IBhAlfOH 90 Etf 1BJ0N Q) ЕКХи^Оф 0 ЕХКИНОНИНОЧО OHEHlEHdoiIiy EtfOfl / ΙΓ0ΗΕ19Ν/ ΗΕάΑφθάΕΉΧΕ(Ι1θ1 01ЕЛ HlfOXHdOHXEEd 10 09N0 я HOOMO Ο ΙΛΧΧ EH ЕЯХОИОНЕЧЯ 90 01ЕЯ IBhXlfOU 90 ΕΪΖ ЕЯ01 I/OIfO XEJON (j) ΕΙτΧΐ^Οφ 0 ElKHHOHHtfgqQ НЕЙАфобЕИХЕСкОХ 01EM IfOlHdOfllSEd Я VHOMOlAg- lOdl Я9И1ГЕЯ 01ВЯ ЕЕЕд И ЛХХ HHXXEgd КШ^ОфООфЕИЕНОд 10 09N0 N401 HEdX^JOdtfHXEdlOl oiEM ifgiHdoflisEd я пд εηοιθμ eh doEiEEd вн онкявд^н csdh оноьХеон 9ЙЧд ΕΪ7 9Ж0В1 ΙΛΧΧ Ο19ΗΗ9ΗΗΪί940 В£91НИ0 EH tfOX Д ΕΝΟΧΟ Я KHHOtfEtf ЕЯ£1ЮН£И 90 01ВЯ IBhXlfOH 90 BIT 1EJ0N ({) ΕΙίΧΝάοφ 0 Е1КИН9НИ1Г9Ч.З (l) dowHdu
аниализиХм ниионихоиосю - tfHwodgifHdy
EIM9X3
6£ OIM £d
8£ 6M £d
L£ 8M £d
9£ 8M Cd
££ 6M Zd
P£ 8M Zd
££ 8M Zd
l£ AM Zd
И AM Zd
0£ .DlXtfOdll MMogojdqj. Zd
6 ZM £d
8 9M £d
L 9M Zd
9 IM Zd
$ IM Zd
P ZM Id
£ £M Id
dawndu H019M aniMBad найофоофииснад
6£ знвякскген οηιγθιηηιήηοϊτ вн и (внЦоя) iBHogdBM язисквн охвл вввд ояхоаьииоя онеохиничпоЦ вн Ήοιβεηιτβιβμ ки1пчз ίο ояюоьиеоя OHuaiMHUiuof вн ‘хх HHiroHHxowodg ян OHKflpgHdn ю онвяЦдиоон ‘l-HivBivdocJwHisivW отвя ifoindoBiEBd я ιβιθϊιβ Я9И1ГВЯ отвя вввд и (n)mitfuireuodoifXHtf[H9tioda(|)-(oHH(|)oo(|)irHHO(|)Htf)oHg
OJLBM dolBEHITBXBX ‘dOXOO Я01ЮЛВНИН flOdogHtf 0 OHBBKdjBH £odh doioo flodog кинюяючо я in AX ttHwodgiTHdu вн OHBHi^dflsdu njis ш £odh хвьХиоп 90 ΒΪΤ IB JO IV J BLXj\dO(|) BH HHiKdBflOJIO В1КИН9НИП910 ‘8 ВIV9X0 ΟΗΒΙΛΙ40 (l) dojMHdu
ΌθΙΛΙ (XX) ни1гонихо1люс19
N.
(njis Ш
9нвя£1гоп£и be) iBdog (iIIAX) bHivodgirndB
ΌθΙΛΙ *
ζΟθΙΛΙ
Airof-ou ВНВЕВЯОП ‘6 BW9X0
ВХВШВЯГОКО ОП IBhALOU 90 BIT 1BJ0W OXOHHOXOdgOEH 10 ВИНОНИЯОЧО
(91£>91?-ί) £р 90 99V
dojvndn HHEOHnxoHiodg tfHBiodgifndE
9ин9ничпо1Г -1 впиидв!
9Z Z92ZZ/P6 OM 99V
ςζ Z98ZZ/P6 OM 19V
PZ 90 t?9V
£Z 90 £9V
ZZ 90 99V
IZ 90 19V
QZ £0 Z9V
LI 90 Z9V
91 90 39V
91 £0 99V
M £0 99V
downdn HHKOHHxowodg tfnivodgifHdB
'-mA
Z впикдв!
:oind9WHdn ю кинзниВзчо θιηηϊΤθεο хвявьХеоп oo HHiroHHxowodg o trtmodgirndE ви онвяХгопХя ndn ‘Xifotf-on ю вшгохишгчшой'
- i вйивдвх и з впиидвх ‘gdox-on хо § видхо хвяееопеи оо охв^ (l) daiMHdu
IIIAXX
<7^ N>l (81 dswHdn) част-d =
ΙΙΛΧΧ
знеяАизнАя HiEdog - HHifOHHXOHiodg ™9XD •Altov -ou Q| ewsxo оноешчо ‘кинониГзчо HHdog o кинзниЕзчо HaoHHiroHHxowodg EH ЗНЕЯАиЗпАл £sdh lEhAlfOH 80 Ett 1EJOW O13HH3X3dgO£H 10 КИНЗНИГЗЧ0 • ttHWEMdO(|)lTH13JAIHtt oiEx ifoindoaiEEd a hhwe и igOH ‘IDGH 01ВЯ визхоио еШеяАкзнАл o зияхоизЬГчя £odh (θζ и ‘£2 dowHdn) ] IThwe a SHda-aodii so Ett Eaoi ttsiro ЗЖ01М ΠΙΛΧΧ вхЕниизои^ HsAifoi oiem ifoindoaiEEd a HHttHdoiiHU oiem E£Eg И ДХ 0 SHEHKdJEH £0dh ΠΙΛΧΧ ЕНИИ30ИЯ ЕХЕНЗХИ0ЕНЗН Я OHd^asdn 30 Ett ЗЖ01М ПДХХ ia,ttHX3ttirE OHaHiEHdoiiry Ettoa/ нискинохзйЕ oxem HE3iHdoai£Ed xo oowo a (ttNV3„) ^diHH ззиноке aoHdoti o g[ donndu ю охзинзниГзчо Ахскя аиахоизГЕчд sodh иъАион so Eli зжого qi downdu xo охзинзнигачз ήοΑιγοχ 01Е.Ч ifoindoaxEEd a HHttHdsnHH охвя Е£вд eh oionaxoHondn а |дх o OHEaKdiEH £adh g| doivndu xo охзинзниГочо a SHdHaodn so eV ЗЖ01М ΠΛΧΧ -uittHxstttty HJAJCI охея uoindoaxEEd а (EHttoa) xEHogdEx aondiEH 01ЕЛ E£EO И ^qdcDpd ОХЕЯ dOXEEHITBXEM ‘ЕНИНЗОИМ EHdogH3£H3giTHMldO(f)-£ ‘χχ HHiroHHXoivodg eh SHEaKdiEH £3dh HhAirou so Eli ажок ΠΛΧΧ хчГихзЕЧгв охзом Hdn ‘(l) ΕΙίΑΐχάοφ O КИНЗНИГЗЧО EH OXHEdHEBXHHO ЕЯЕЕЛОН β EW3XQ J)
62 εΗ0 εΗ0—ч—HN εΗ0
82 >—HN
LI Ο
dewndu
£9
II za £0
Ol za Z0
dawndu xBdog нигонихоиюбд
xBdog и HHifOHHxowodg ви анвяХкапХм £adh инаьХкоп ‘Hdawndn кинанигачо инаЕЕЦ bo £ впшгдвх eh iroHEuodn-н охвл LfaindoaiEEd я (вндоя) iBHogdEM яаисквн охел вввд и djjj ‘4£4dd)Pd oira йохееинехея eh охаия1оч.ои0п я πχ daxoa яойод ο χχ ниионихогообд вн анвяХнанХм £adh xEhXiroH ао Eli XEJOPJ ΐ ΒΚΗΐάοφ o кинани1Гачо явл вяоино ο I e^sxq (l) dawndu ***»
(IIX) xsdog (XX)
HHifOHHXOwodg
НИКОНИХ {1ΓΗΗ9φ[ΐΓΗΗ91θ(ΐίΉ -3-1гоеви1-£‘|)-з-[иинзф(иинофЕХзии19м)-ф]-2-(2/а)}-£)-8-иипо0по£и-9 £ dswHdjj (Н9 ‘Р) tf'l ‘(Ht ‘ш) ПТ ‘(Н8 ‘ш) I'L - 6ГL ‘(не ‘ш) SVL ‘(не ‘ш) 91 ‘(Hl ‘Р) \L'L ‘(HZ ‘Р) 681 ‘(HI ‘Ь) ςζ‘8 ‘(Hl ‘Ь) 8Z/8 δ (9р-но1аПв ‘zhm OOt) Hj НШ 1 йзиибц (H9 ‘p) tei ‘(не ‘s) Д61 ‘(hi ‘ш) ti e ‘(ни ‘ш) n - 91 ‘(hi ‘p) εζ,ι ‘(hz ‘p) t6i ‘(Hl ‘b) 8Z'8 ‘(Hl ‘b) 6Z’8 δ (9Ρ-ηοιθϊιε ‘ζπρί OOt) Hj dWK 1 dawHdn
Tdai\OEH-3 KHHdKifoii-ou 9 3 dsivndu 10 ββοι в ‘dowoEH -7 KHHdKirou ομιγβν-οπ a { daivHdu 10 охаинаниДзчз KiuXdtf 10 HodKiron omlbn-оп 9 isXtfodn 1КИНИ1Г9 oiex ‘вдюоШод ηιοθιγπΧιπ шгкд iraKEgEioVsdn 3 И [ dQJVHdn 10 Е1КИН9НИЦ9Ч0 (£:д ‘ΐΕΙΘΪΙΕΙΙΉΙΘ : НЕ0Я9Х) K^BdioiBNodx EHH9gOHJHN £9dh 90 EgiOHh9d]J IBdHdlHOllHOX 90 И 90 хвдХсккиф ‘хвфвХо βθη£9ηιεν ϊζβη 90 ιβπίΧο ‘dogiEBd gairoo очо ‘βϊτόβ о iBgnNodn до илявскояо giHHhHHBjdo daio допиюиц o EdnxBdioxg oo и Etfog o BLOxodEEd oo eioono EdXiEdoimoi ehheio ndu овь [ tfsirg (eitonn £g o ‘im £g o ‘HBcL^odttHXBdiai ‘PM) tfHOMOiXg- iadi ддипвя KgBgndn oo (irw 9) HBcL^odtfHXBdiai g (eitonn ZZ O‘JW OOZ) ex НО10Я И (BLOWN £g’0 ‘1N θ££) 3d ХВНОфоофкИЕНдд 10 ΟΘΝΟ N4.}} ΕΧΗΒΌΙΘΝ Ε1ΒΗΪ79ΙΓΟ ОП ΙΕΒΕΙιΧίίΌΠ 90 ζ И { HdONHdn 10 Е1КИН9НИП9Ч0 НИ1Г0НИХ(1ГИН9ф { КИН9191ГИН9ф ~3-[1гИН9ф(таНОфкХОШ1191\)-р|-£-(3/2)}-£)-8-иИ1^1Ю£И-9 и [ HdoNHdu
zt ta εό
It ea eb
ot ea εό
ei la ed
Zl la ζό
никоних (кинаф{ кината [кинаф(кинофкХзкитам)
-ф]-7-(ки-7-ко£вКими-4 j -китам- [ )-7-(3)} - £)-8-ιΐΉΐΊθάιιοεΗ-9 :7 ireig
НИЕОНИХ (ΐΓΗΗ9φ{ΐίΗΗ319[ΐίΗΗ9φ(0Ηΐυ·Η19ΙΑΐ)-φ]-7-(ΕΗ-7-ΙΤ0£ΒΪ7ΉΐνΗ -Η I-китам-j )-7-(3) }-£)-g-KHiioduo£H-9 вавьХкон аз оатзашаа онкохви отвя ςχ отзама 74 иавтзои аз он ‘£ dawndu 10 вкотам ваКако ao οτβχ никоних (кинаф {кината [кинаф(оиткита м) -Ф]-7-(ки-7-коев1Тими-н [-китам-[)-7~(3)}-£)-g-KHnoduo£H-9 4 нвтз вяиКотам втвнКакз ой вавьХкои аа £ daivndjj никоних (кинаф {кината (кинаф(кинофкХзкитам) -ф]-7-(КИ-7-КО£ВКИ1ХИ-Щ-КИТ9И-1)-7-(3)}-£)-g-KHUOdUO£H-9 ф daiMHdjj ш (ι+π) sh (H9 ‘ш) ££Ί - 9£*1 ‘Стопил ‘Η71 s) 667 Όθκ™ ‘Η81 ‘s) ΙΓ£ ‘(HI ‘™) 7Γ£ ‘Оощш ‘нго ‘0 607 ‘Η9 0 ‘0 817 ‘(-гои™ ‘HfrO ‘1) LIL ‘Цо^ш ‘Η9Ό ‘0 fr£7 ‘(HI ‘PP) £VL ‘(Н01 ‘ш) LVL - £L'L ‘(-гориш ‘Н9О Ό 877 W ‘Hfr O ‘0 Ь87 ‘(Н£ ‘™) 767 - 10 8 ‘(HI ‘ш) £7'8 - 97 8 ХНТ ‘ш) 8Z/8 67 8 δ (ф-нотайв Тни 00$) Hj dHK (ndawoEH то замз [ wax 94) £ dawndn то отаинаниКочо B9BK (НИМ 03 BE θ/θ QQLQI ‘ТВТаПВКИТа/НВЗЯЗХ ‘НО(1ТВП НЗКИЗЯОИК ЗЗИЦИКИЗ) in^adJOTBwodx вннааонтидо ^искнаПноя аз и аз ваХйткиф ‘твфкХз ааисквн Кан ао игпХз ‘doaTEBd аакоо зчз Banwodn аа вЕвф втвньинв^о твтайвкита a BlftKadEBd аз и KndoKx ааиномв вн doaTEBd натизвн аз Kaagudu ‘h [ аз axdag ‘BdArudaHMaT внивтз ок ккпотве аз btsomq ияивя вн ΗΒάΧφοάΚΉχΒάτοτ км 7 а (вкомм ςς^-θ ‘тм 771) ςχ внотая KaBgndii аз □ и^п 1Тики иеот мчх □ Оо ndn ним Q£ вяdчg аз doarsad Haadah ткинаьХкон и ияпвя вн (вкомм ςς’Ο ‘км ςς-Q ‘Had^odtfHXBdraT a [χ 04) χοη04 KaagHdu аз 3 q$l- ndn HBd^odtfHxadraT км 5*7 а (вкомм [£g o ‘jm 07£) [j KHModg ааинофзофкиЕнад вн киенопзХз мчх вяиКотам втвнКако ой вавьХкои аз £ doMHdjj
ΙΓΟΗΕΗθάπ-ζ-(1]Ή-ς-1ΓθεΕΗ1-£ς[-{ΐίΗΗ919[π·ΗΗ9φ-(]ΤΗΗθφΐΓΑθΙίΗ19ΙΑΐ) -ф]-1-[Еинаф(ииниЕоних-8-1гииойпо£и-9)-£]-з-(7/з)}-£)-£ £ (Ьиийц (Н9 ‘Р) ΗΊ ‘(Hfr ‘Ш) ΖΓ£ ‘(Н6 ‘Ш) £Г£ - ££·£ ‘(HI ‘РР) SVL ‘(НЕ ‘ш) ςς-L - £9'L ‘(Η I ‘Р) ILL ‘(HZ ‘Р) £6'L ‘(HI ‘РР) $Е'8 ‘(Ηί ‘РР) 818 g :(Ьио£и (з) напахаобохя .9 dawndu (9р-нохапв ‘ZHPV 00$) Н! dWK (H9 ‘P) HI ‘(HE ‘s) 96Z ‘(Hl ‘ш) ΖΓΕ ‘(Hl ‘P) $01 ‘(HZ ‘1) 111 ‘(Hl ‘Ю EZ1 ‘(Hl ‘0 $Z1 ‘(HZ ‘ш) L ‘(H9 ‘ш) 0171 - $$1 ‘(Hl ‘P) ILL ‘(HZ ‘P) £61 ‘(Hl ‘PP) $Z‘8 ‘(Hl ‘PP) 818 8 :dawo£H (7) онявш :ς dawndii (9р-нохаПв ‘zhjai 00$) H, dWK '9 и ς ndawHdn xo кинанттз axaatf хвьАион aa Eft в£ (инвалах % o$ / хвхайЕниха % 0$) κκφΒίΙχοχΕΒίοάχ вннаяонхик £adh Еяхаиьз0п aa и аинониПача οηϊτΌχεη охвл ιχ кявхаоп аз £χ енохзя охаамя он [ dawndu xo Etfoxaw за вякаиз влийохам BXEHtfaifa он хвявьХион аа 9 и ς ndawndu хо вхкинаниггачз ни1гоних(1гинаф {ьгинаха [нинаф
-(ΕΗΗθφΐίΑοΐΓΗΧ8κ)-φ]-£-(ΐίΗΗ8φοάοΑΐίφ-|7)-3-(3/7)}-£)-8-ΐΓΗΠοάποεΗ-9 и ς HdawHdjj V60$ :(Z+W)SM (H9 ‘P) Z£ l‘(HE ‘s) 66 Z‘(Hl <ra) ОГЕ ‘(HE ‘s) l$£ ‘(Hl ‘P) $6'9 ‘(Hl ‘P) LO'L ‘(Hl ‘P) $11 ‘(Hl ‘Ю EZ1 ‘(Hl ‘0 8Z1 ‘(Hl ‘PP) WL ‘(HZ ‘P) 8П ‘(HZ ‘P) £$1 ‘(Hl ‘P) 6$1 ‘(Hl ‘P) \LL ‘(HZ ‘P) 881 ‘(Hl ‘PP) frZ’8 ‘(Hl ‘PP) LL8 2 (ф-нохапв ‘zhm 00$) H, dPVK у dawndu xo аинаницача oxoHdox еяеьАеоц aa ‘ояхаашая онггохеи охвл наха[1гинаф -(oHxifHxaW ι-(ιγη-£-ιϊό£Εϊ7Ήκη-η [-киха w-ц ι-кихам- {)- [-(кинафомобд £Z‘(Z/3) оюзюя нвха ияйад кишкохавн хо наьХкоп ‘вйифкАа HOEgHdu аа и (z вмаха хо z нвха) щ XBdog ен анвявьХкоп be вкохам вяКака аз охвх
L9
ΙΓΗ(Ι1ΗΗΗΒΠθάπ[ΐίΗΗΗ1ΓΟΗΗΧ-9-(1ΓΗΗ9φ{υ·ΗΗ919[ΐΓΗΗ9φ-(ΐΓΗΗθφΐίΧθΙΓΗ19Μ) -Я-З-С^и-З-КОЕШГИМИ-Н I-ifHigw-1)-^-(3) }-£)-8]-ζ-ΐίΗΐ9Μ-ζ сютсис1ц '9>69 :(I+W)SW (H97 ‘(Jouiui) ‘s) 9>l ‘(H>£ £(Jofera)‘s) 993 ‘(H9 ‘ш) 06 I ‘(H71 ‘(Jofera)s) 667 ‘(HE I ‘(jouim)s) g[£ ‘(h Et/Ό ‘(louim)s) £9> ‘(ΗΔ9Ό ‘(Jofem)‘s) Д9ф ‘(НД9‘0 ‘(jofem) P) 0Г£ ‘(H £>0 ‘(«)p) ‘(н/,9'0 ‘(J0!™) ‘1) 87L ‘(H £У0 X™) ‘0 0fr7 ‘(HX ‘Ш) 997 - LL'L ‘(HZ ‘™) ‘(Hl ‘™) £67 ‘(Hl ‘™) £0’8 ‘(HI ‘ш) 0Г8 ‘(Hl ‘ш) 9t? g ‘(Hl ‘ш) £6’8 δ (ф-ноюИв ‘гщм 00fr) H. dJNK w
Иб91МО£И 10 99WO oxex g downdn 10 οχθηηθηηεμο рдшг (χβχθϊιεβήχθ o/o ggy tfHdoifXHOifHxow % 03) KH>EdjOXEWOdx BHH99OHJHW £sdh ОНЕЯХОИЬ^Ц ВЯХООГПОЯ ШЙГОХЕИ O1BM OX09W9 £J ВХЕНОфООфЕИЕНдд И £X OX09W9 93 ЕН0Х9Л КЯЕХООН 90 OH ‘{ doWHdll xo Bfoiow Battoifo go охвя ваиьЕиои go 8 dgwndu xo охаинзни^зяд
IfHdXHHHEUOdnirHXOIV [1ГИНИЕОНИХ-9-(1ГИН9ф {1ГИН9Х9 [ΐίΗΗθφ-(ΐίΉΗθφΕΑθΙΓΗΧΘΗΐ)
-Ф]-3-(1ги-3-еоевих-£с [-(кихзкихзк- [-HOModtfHX- l)s]Z(Z/3)} ~Z)~Z dowHdjj '9'699 :(l+n)SW (H9 ‘ш) S£ l ‘(H9 ‘ш) 09’1 ‘(H917 ‘(iofera)s) 667 ‘(H F8 0 W) s) 9ГЕ ‘(Hl *ш) 9Г£ ‘(Hl ‘ш) д> ‘(ΗΣ7Ό ‘(jofeui)p) 017 ‘(Η 87 0 ‘(.ющш)р) IZ7 ‘(ΗΖΖ,Ό ‘(J0fem)‘i) <(H 83'0 W» $£·£ ‘(нд ‘ш) ςφγ - дд-д ‘(н 870 ‘(jomm)‘s) LL'L ‘(Н70 ‘СюГвш» 987 ‘(Η99Ό ‘(.юшш)р) £67 ‘(Ht>'l ‘(jofew) P) 90'8 ‘(Hl ‘ш) 0£'8 ‘(Hl ‘ш) 08'8 δ (ф-нолхйге ‘гщм 00fr) H, dWK и ds wo eh xo 09wo охвл д downdn xo охоннониКочо ВЯВЕ (ΧΕΧΘΪΙΕΙΙΉΧΘ % 001) K^BdJOXBWOdx EHHOflOHJHW Eodh 9HB9X0Hh9dn ояходЩдя онГохеи oxem £3 oxogwa 93 εηοχθχ кявхоон go он ‘j dswndu XO ElTOX9W ВЗГЗКО 90 ОХВЯ ΕΗΕΙιΧίίΌΠ 90 Д dsWHdll XO OXOHHOHHtO^Q oaxoaHiaa otfdxax οιτκο вн BiBwdo(|) iron dawoEH наьиниНа oxbm oj downdn хо охоинаниГГочо вявьХкоп so хвхопвииха/ нвояах a aHBaxd^gsBd и Q ‘ηοχοΠβ/ηοΧεόχ) EM(|)pdjoiBi\odx внноаонлитм irairj BdHdiHsliHOM ao и ao ваХсЬхгиф ‘хвфпХо ааисквн 1Гвн ао ишХо ‘doaxEEd aairoo очо ao BHHWodn ‘хвхапвиихо o ao EtfMcadEEd ‘sdXxBdouwax внивхо oir вЦжвюсо ao Exoawg EOEh 3 q 006 ndn BMdag ao voHBUodn-н uw p a (eitoww [ [ θ ‘xw 83) fqjj и (ekoww 830 0 ‘JW £'9) 4°VO)Pd ‘(^iroww £· [ ‘irw $9-9 ‘доз) xEHogdEM aandxEH ‘(eitoww {g o ‘xw 933) за XEdog ‘(ekoww ££-q ‘xw sqi) з£) HHiroHHxowodg xo oaw0 iroxaw KHHtfaifo oil вявьХиои ao oi dawndii хо охаинанипачз никоних {кинаф[1гина1а(1Ги-з-1ГО£ЕИ1-£‘ [)-з-[1Гинаф(1тиноф1гАо1гихам) |7]“^“(3)]£}8‘[1ГИ19(1ГИНОФ1Г^ОНВ13М) ΐ]“9
Oi dawndjj £’£££ :(l+W)SW (Н9 ‘s) £81 ‘(Н£ ‘s) 00* £ ‘(Н£ Ό ££*£ ‘(ΗI ‘ш) £6'9 ‘(HI ‘ш) 017, ‘(Ш ‘ш) 6Г7 ‘(Hl ‘s) ££ £ ‘(HI ‘0 8£·L ‘(Η£ ‘ш) 0£*L - 097, ‘(Hl ‘Р) 9L’L ‘(Ηδ ‘Р) £67, ‘(Ш ‘Р) 018 ‘(HI ‘РР) £1/*8 ‘(HI ‘РР) 76’8 2 (9р-нохаПв a ‘zhw 000 Н, dWK (HHWEinnaHdi % £ / хвхаПвпиха % дб) in^EdxoxEwodx вннааонлии! Eadh aHBaxoHhadn tfairo вавьХиои ao охаинаниГаяд аинанигачо ohIToxeh oiEM на1а[1гинаф(оиигихак)-|7]- (-(та-з-иоевЯини-ц y-imiaw
-|)-[-(кинафо wodg-£)-3-(7/3) oxoawa ГГифиАо j пвха кишкоховн а киноьХкоп ияехооп ао охвя вн (з Ewaxo хо 3 пвха) [д XEdog вн онвавьАкои ее неяеиопеи Eiroiaw on HiogEd ао охвя езвиАкоп ao 6 dawndu хо охоинаниПояз IшdxиннEπodπ[κиниIfoниx-9-(Ifин^φ{Ifинaxo[IJΉн^φ-(IfинoφlίAoIfиxaw) -|7]-з-(1ги-з-1го£в1Гики-н1-1гихак-1)-з-(а)}-£)-8]-з-1тхак-з :3 пвхз •вяхоаШаа ηηϊΤοχεη охвя 33 oxoawa £j вхвнофоофииЕнад и £н oxoawa з>{ внохая иавхооп ао охвя | dawndn хо eKOxow on ЕавьАиои ао EHdxHHHBnodu[imHHiiOHHX-9-(inn^{ifHHaxa[inn^-(oHxirHxaw) -0-3(ifH-3^osEirHWH-Hl-irHi9w-i)-3-(3)}-£)-8]-3-ifHxaw-3 4 пвхз •tfoxaw винтово ваЕаио ao охвя еяеьХкоп ao 6 dawndn хо охаиноиикачз
ΎΖΙΛ :(l+w) SW '(HE‘p) 381 ‘(HE ‘0 E6Z ‘(HE ‘Ю ΕΓΕ ‘(HE ‘Ю OfE ‘(Hl ‘b) OZfr ‘(HZ ‘ш) £02 ‘(HI ‘0 812 ‘(Hl ‘0 91L ‘(HI ‘1) 6E2 ‘(Hl ‘PP) 652 ‘(Ht ‘ш) 592 - 932 ‘(HZ ‘P) E62 ‘(HI ‘0 0Г8 ‘(HI ‘PP) 50 ‘(Hl ‘PP) Z6’8 δ (ф-ноюПв a ‘zHW 000 Ht dWK ctawidu 10 019ИН9НИ1Г9Ч.9 EflEtT (1Г0ЙЕ19 % ς/ tfHdoIfXH91TH19N % ζβ) KHt[)EdJ01EW0dx ЕННОЯОНЛИРМ '30 ElEdog KHOWBE 99 10 ElEdog 0 OH HHIfOHHXONOdg ЕЯ£1ГОП£И 99 01EM QI dOWHdu Я НЕ9ИП0 ΕΪΤ019Ν ВЯТ9И9 99 01ЕЯ ЕЯЕьХиОН 99 3 ( d9WHdn 10 ΟΙΘΗΗΘΗΗΪΤΌΊ^)
ΗΗΙΓΟΗΗΧ[ΐΓΗ1θ(νΗΗθφΕΧ9ΙίΉ19Ν)-{]-9-{ΐΓΗΗ9φ[ΐΓΗΗ91θ -[ΐίΉΗθφ(ΐ1ΉΗθφΕΧθΙ1Ή19Ν)-φ]-3-(ΐΠΙ-3-ΙΓθεΕΪ7ΗΒΙΗ-Η{-ΙίΉ19Ν-ΐ)-3-(7)}-£)-8 dowHdn τζ5 ’(i+w)sw (Н9 ‘0 961 ‘(HE‘0 69 Z ‘(HE ‘0 00Έ ‘(Hl ‘p) ЕГЗ ‘(Hl ‘Ο ZE2 ‘(Ht ‘ш) t52 - 092 ‘(HZ ‘P) 032 ‘(Hl ‘P) 982 ‘(Hl ‘0 562 ‘(HE ‘P) 662 - Z0’8 ‘(Hl ‘0 EZ'8 ‘(Hl ‘PP) IO ‘(Hl ‘PP) 06’8 δ (9р-ноюПв я ‘zHW 000 Hj dPVK ояюойтоя oirdiai oifKg oibx (dowoEH HOhHHHtfg) Ц dswndu 10 Ο19ΗΗ9ΗΗΪίθ4,9 EHEhXlfOU 99 НЕ9Я9Х/ 1Ε19ΪΙΕΙΓΗ19 Я OHEfl^dagEEd И (f6 ‘ΗΟΙΘΪΙΕ/ΗΘΧιΓΟΙ) КИфв0Л01Е1\’0бх ЕННОЯОНЛИИ! tfOITQ '30 lEdog ЕЯ£1Г011£И 99 О1ЕЛ И з£) 0199КЯ HHIiOHHXOWOdg КЯЕ19ОП 99 О1ЕЛ EH CQ{ w* dONHdn Я НЕ9ИНО ΕΪ7Ο19Ν ОП ЕЯЕЬХГОН 99 J I dowdn 10 019ИН9НИ1Г9Ч,9
НИиОНИХ{1ГИН9ф[1ГИН919(1ГИ-3-ИО£ЕИ1-^‘[)-Ζ-[ΐιΉΗ9φ(υΗΗ°φπ·Χ9υΉ19Ν) _Z(3)]· Е } ”8' [ΚΗ1θ(ΐΓΗΗθφΐη<9ΗΒ19Ν)-1-1ГИ19IV-1 ]-9 [ I doNHdu '935 :(l+W)SW ’(HE ‘0 881 ‘(HE ‘0 98 Z‘(HE ‘0 frO'E ‘(Hl ‘b) 39’fr ‘(HI ‘P) 812 ‘(Hl ‘1) tE2 ‘(Hl ‘0 5ГЗ ‘(Hl ‘PP) 552 ‘(HZ ‘ш) Q92 - З9’д ‘(HE ‘ш) 892 - 132 ‘(Hl ‘P) 982 ‘(Hl ‘s) ^2 ‘(HZ ‘P) E08 ‘(Hl ‘P) 30'8 ‘(Hl ‘PP) 6E 8 ‘(Hl ‘PP) 68 8 δ (Φ-ηοιθϊιε я ‘ζημ 000 H, dJMK
QL
Φΐ dawHdjj
НИК0НИХ(1ГИН9ф {1ШН913 [ΐίΉΗ3φ(ΐΠΙΗθφυΧϋΙίΗ19Κ)-φ] - ζ-(ΐ£Η-д-К0£ЕИГЕЗЛ0
-1?‘ УI-1ГИ19 IV- £)-£-(Z/H) } - £-g- [ΐΙΉΧθ(ΐίΗΗθφΐίΧ3ΙΓΗΧ9 w)-1-ИИХ9 14- f ] -9 gy и φΐ HdQiMHdu
T985 -(l+H) SW (H9 cs) 56’1‘(HE ‘s) 02Z‘(HE ‘s) EI’E ‘(HE ‘s) Ofr'E ‘(HZ ‘U1) 502 ‘(HI ‘Ю 812 ‘(Hl ‘s) IE2 ‘(Hl ‘Ο 8E2 ‘(Hl L ‘PP) 652 ‘(HI ‘P) 592 ‘(HZ ‘P) 692 ‘(Hl ‘P) 9£2 ‘(HZ ‘P) E62 ‘(Hl ‘P) 50’8 ‘(Hl ‘P) ZE’8 ‘(Hl ‘PP) 5K8 ‘(Hl ‘PP) Z6’8 δ (^-ηοχθΠε a ‘zHW 000 dWK
Ό9Χ39ΪΠ99 ОХ391ШХш ОХЕЯ (d9WO£H НЗЬИНИЙз) £| doiMHdll 10 О19ИН9НИ1Г9Ч.З Ε9ΕΪΤ (HHi\BLrHi9Hdi % ς / χεχθΠειγηχθ o/o ζβ) iH^EdxoxEwodx Енноаонхир\[ за EXEdog 0139149 [0 EXEdog И з£) 0139149 £'£) HHIfOHHXOJVOdg Е9£1ЮИ£И 93 OH ‘01 dowdn XO EVO19I4 E9V9K3 93 О1ЕЯ E9EhXlfOH 93 £[ d9I4HdlI 10 OXOMHOHMtOaQ
НИИОНИХ [ΐίΉΧθ(ΐΓΗΗθφκΧθΙΙΉ19Η)- [ -ИИ19К- { ] -9- {Ι1ΉΗθφ[ΐΓΗΗ919
- [1ГИН9ф(1ШНОф1ГХЗ]ТИ19К)-ф]-£-(1Ш-£-1ГО£Е17ИИ!И-Н f -1ГИХ9И- f )-£-(z) } - £)-£ £[ dgwHdu \L
7'885 :(l+W)SW (H9‘s)96'l ‘(H£‘s)C£7 ‘(H£ ‘Ю
697 ‘(H£ ‘s) £0T ‘(Hl ‘P) HL ‘(Hl ‘0 8£1 ‘(Hl ‘PP) SS’Z, ‘(Hl ‘Ю WL -‘(H£ ‘ш)
0/,'Z, ‘(HZ ‘P) 00’8 ‘(Hl ‘P) Z0'8 ‘(Hl ‘P) ΖΓ8 ‘(Hl ‘P) 97’8 ‘(Hl ‘PP) IV4 ‘(Hl ‘PP)
8 g :d9W0EH (н) нзяеил :p[ downdn (9р-нохоПЕ ‘zhjaj 009) Hl dWK (91 и pi Hdgwndn) EdoiMOEH вхвяЦ vsvir ([:£ ‘χεχθϊιειιήχο : НЕ0Я9Х E90X tfOIfO ‘0l:897Z ‘HHWBEH19Hdi: ΧΕΧΘΪΙΕΙΓΗΧΘ : НЕОЯОХ) KH(|)EdJOXEWOdX EHH99OHJHIM £gdh 9HE9X0Hh9dlJ lEdHdlH9tlHOX 99 И 99 ХЕЯХсЬлТИф ‘ΧΕφίίΧο 99H£9HJEIM tfEH 99 ΧΕΠίΧο ‘dO9X£Ed 99LT09 09.9 ‘ΕΪ7Ό9 0 XE9HIM0dH 90 HXMEClX0M9 gxHHhHHEjdo χεχθϊιειγηχθ o EdHXEdioxo go и Etfog go KgEgndii ‘EdXxEdouiMgx ЕНИВХ0 Otf Е1ГЖЕ1ГХО 90 EX09IM0 E90X tfOIQ ΪΠΟΗ ΒΗΪΤθ Q QQg Hdll E9KdJBH 90 EX09IM0 ‘9HE9B£EJ£EgO tfOIQ '(jAJ 1 ‘ΐΠΜρ’θ) XBHOgdEX 99HdXEH И (EITOIMIM $100 ‘jim £i) (π)ииtfEIrвπodoIfxиϊ^[н^ϊIod^φ-(oниφooφIfин9φиϊr)oиg-д‘ j] ‘(bkoimim 9p-0 ‘jim 091) HHifOHHxoiModg K9Egiidii go □ 09£ Hdii ooimo ехеноьХноп WT}J EOEh £ □ oO8 Hdll EMd9.g 90 И E9K£EJ£ggO 90 (ifIM 0|) ΪΤΗΙΜΕ^ΟφίΙΉΧΘΙΜΗΪί g (EiroiMiMg’f ‘jim 9Д[) ХЕХ9ЙЕ дойния и (bkoimim 9100 ‘jim ц) (n)iiHtfEKBuodoKXHtf -[н9ϊIod^φ-(oниφooφIΓин9φиϊ7)oиg-д‘{] ‘(bkoimim 99’0 ‘jim Д91) doxoo догголЕнип HodogHV ‘(ekoimim Д90 ‘jim βρζ) $gv tfniModginidE eh doaiEBj :tfoxoiM кинКзко on хеяеьХкон go ς[ и pi ndsiMndn хо вхкинониСочз dgiMHdn
IL
BNOng-l
ΒΝ3ΟδεΗΟ
δδΝ <------Naiv
ΗΟ^ΟδθΐΛΐ
LfOdotlHLiJ 3ON
ΒΝεΟδ :HO19W KHHtfOIfO
OU HhXlTOU 90 EX' ожок φΐ doivudu xo охзинзниггзчо oHaHXEHdoxiry
2’889 :(l+W)SH (H9 ‘s) 00’2 ‘(HE ‘s) 8E’2 ‘(HE ‘Ю OZ/2 ‘(HE ‘Ю 9ГЕ ‘(HI ‘Ρ) fr2’£ ‘(Hl ‘0 WL ‘(Hl ‘b) 89’L ‘(Hl ‘s) 19'L ‘(HE ‘«0 SL'L ‘(Hl ‘s) 88’/, ‘(H2 ‘Ρ) 66/, ‘(Hl ‘p) Z.0’8 ‘(Hl ‘P) 62’8 ‘(Hl ‘PP) 9Г8 ‘(Hl ‘PP) 26’8 2 :d9W0£u (?) Houoxoodoxa :ςι dsivudn tL dnEJOfS EH KHlTMESd : I IJEig вниивоих
ΒΐΕ9θΗθφσΧθΗθεΗθ9 вн цоо 0 r/oew
Η
HO3OS4d
N
HOZ аон/оазч v
Pl dawHdn
ниДибвиии
он\ч
O/Pd ч-----------2ΟθΙΛΙ
Ум
г(но)а
VL
ElftKOdEEd 90 И 3 ()0Ф - 01 BtoKEIiXO 90 E109W3 ΈΙΚΗΪΙΜΕθά ΕΗ ОНЕЯЬОПГЯ^Ц otf D 0S8 - 99 Hdu вшяПвн θο oowo exehoeeje990 (аяо ςθ θ - |θ·θ ‘NEIV) ги(11ин1гихАдо£иоидо£Е-и ( яяо gQ - 9 0) gg\ еяхооьиеоя ишгохишгчлоЦ 90 ХКЯЕдиеЗц НЕОЯ9ХОПЯИН 0 ЕЯЖОбЕЕС! 90 09W0 EXEHOhXlTOJJ ‘3^8 - ζζ Hdll ΕΗΚάΧΕΗ 90 09W0 EXEHOEEJEOgQ ( ЯМ9 [Q - [QQ ‘NEW) ИИС1хИН1ГИхХдОЕИОИдОЕЕ \<Ч и (яяо 8’0 “ 9'0 ‘SEN) VHWHHHtDiAoowodg-N xKaEgndu ‘EdHdXHOlIHOM 90 OHhHXOEh И ЕОЛЕЯИКИО EOdll ЕяХйшиф 90 ОХЕЯ V9IT3 H9£H9godoirx o KifoxndoaxEEd khowo oo [ iiexo xo EdoaxEEd ggjjAl Ejg ja saN
Naiv
OHEdHwodg :3 iixg ’(301JN BH KOKO 9 9 •b<wiXvodii) xKirgVEEd o дхиЕЕф и ЕяХйшиф go exoowo ‘(doxo ifHxXg-xodx imxow) ggipj oo KaEgndjj хЕнодсЬшд aondxEH и HOBN H9Voa 3 EdHEHirBdxXoH зо и 3 qq£ оеояо ον ειλκεκχο θο xadoaxEEd E80X ΪΤ9Ι13 ’EVoa 0 EV»9d£Ed 90 И 3 oO6 - Q£ OV ΕΪΛΚΕΙίΧΟ 90 EX09W3
EXKHtaEod eh OHEahonraidii ov EdxEdoiiwgx heex ndii иж0ч.П oo и 3 οΟΦΊ - OZl ndn ebkcIjeh go doaxEEd хиинзьХкоп и ( яяо £ - z) irodotiHirx go KaEgHdjj (’ЯЯ9 [) HHEHHEIfHXOW-jz-OWOdg
KaEgHdu 90 oowo ехеноьХиоп ( аяд £o q - to o) XEdVnxExnox хвфиХо Н9Е9Е9Ж XO OHEaVOIfOOII ( вЯ9 gQ - 90) XEHOφIϊXoH^£H^godxИH-IЧ 89Η(ίΧΕΗ
KaEgndii oo 3 oQ£ ndn ( яяо
QI — g) ЕНИ1Т90ИЯ Ε80ΗθφΐτΧθΗΕΧ9ΜΙ WX>{
HO*OS®IAI *θδθζΐ υοόθΠΗΙΧΙ
30N
BNeOS
SL of о(- около eh EiEdXxEdouivai ен анвж0чккоц ndjj ( яма [ около) ϊ/иолохХд
-xadx ao KHEgHdjj 3 oO 017 0l~ oiroao otr еКжекхо ао КииЕР^офкихаииК я ( яла J ‘пяха KHHmHtfodii 10 охаинаникачо) внофкХо eh хч^ояхее^
diAia ΊθΐΛΐ na-10BN di/ма ΊθΐΛΐ ng-iQBN
©lApOS jg
Z\/\ aHEdHifHxajAj tp HExg ишХо aa охаол Кака еКоя а и еКоя/ Диигеи^офкихашйГ pt j а онкахЕяоДакоон EflHivodii аз Е£Еф EXEKdxfli и
ЕяХс1хкиф aa еяох 1/3113 Hoxoadu εϊτ кяехзо ao и 3 Q£ - θ[ οιγομο otr аз еГжвехо ‘oHbHxdaHa EMd4g aa и 3 одд - θς около eh Eжdчϊnzoπ за EXEdXxEdonwax охея еКоя a EttM<ad£Ed aa ехоо^з ихХник θ£ eh зинзжкяйоск! я 3 θθ£ - θς около ndn ao EEKdxEji 3 qq9 - 01 «dn ('яма S I - O’l) хвнифкХонЕхам aoHdxEH
HOEEdgooxEdn KSEgHdii 00 КикЕиюофкихакиК я яла ‘пяха KHHmHKadii хо охаинаниКачо) HHKOHHxowodg-KHxawowodg ен doaiEEd 1\чу{
BNzOSeHO
9L нофкХо ен aHEflXeEdgo : £ нвхд анЕяХсккиф cadh ккаКхо ао всвф ехегМчя^ noxoadn Elf кяехоо ао и нЕомахоклий
LfOEEHtfEOMO :9 нвхд '90 HEEiXq •знвяХскхшф sgdh BduifOEH 99 и BdH£HifBX9HdM£H xxxMXvody вдоя 9 BtoK9d£Bd 99 хчхвскхгиф и вяскниф 99 E199W3 EiKHlnregd вн знвяьопоп^н oir Q 031 - 09 ndn EaKdjEH 99 ззкз ЕхвнзЕвлЕздо ( амз 3-1) внинззим в^одкинзф иимбоф-д и ( амз £ - 3) iBHogdBx азипвя ‘(яяз рд - £00'0 ‘% 1 01 ики 9) 9/pj KaBgndn 99 ( амз |) нвхз киншиНзск! ю внофиХз вн doaxEBd кч}}
О008
Ηΐ/\ια/εοο3>ι * O/Pd
г(но)а
pjnzng вн днвяХнзпХ^ :ς ивхд
ИшХз 99 И 99 BdHIfOEH ‘BdHEHiTBxoHcbiEH BxxXVodH Woa вн знкавд^п £9dh ваочязбн 99 bxkhHmbsj (ϊτΉΒΌηιιήχθηι и в£вд ояхззьиком онизхиничной KaBgndn 99 EifHhOnniHdn θ ди BXKHiiMBgd ояу) □ θοι οϊί ς- вн BXBdXxBdguwsx вн знвя^чТОон ndn ( алд ι около) doaxEBd нзКи^вмбофиихдкиК/КиКоикихзи xo OHBatfairooii (яло l около) tfH9MOxXg- xodx agndxBH Vd^ax xo KHlidoii Bdoxa 90 KHBgHdjj (ВиВоииихзи а ял 9 { около) Цикви^офкихз^ГДГиЯоикихзю вн doaxEBd KaBgndn 99 онявд □ Qo
LL ниАисюиии
OHO
pi daivHdu xo οχοηηοηηεΌηο uhXirou so Ett ee OHEdHEHSttHoyj :д iiEig итХо so и so EdnifosH ‘знержекхо
Hdu EdHSHIfBlOHCblEH 141xXttOdu И IfOHEIIOdlI-ζ 0 KH3W0 30 EdoaiEEd EH xKiroxHdoaxEEg χεχοϊτειγηχο o Btt«odcEd и EdHdxHoliHOx so dosxEEd хкинзьХеоц EXKHlIMESd HhOnrMHdn OXEMOtt OH3ПИЯ Hdu EaKdJEH SO OOJMO EXEHOhXlfOII
Еяох ttott^ ( яло ς ΐ - i) киояо ϊτηνεχοϊιε KaEgndn so ехкиензноХо (ttHdOttXOdttHX ttHFiHHttOgdESIfHHOduOHHJMEttHXOIMHtt нихз) ttHdOttXOdttHX 3Q3 OXOSWa ХЕЯЕКОНЕИ SO Ett XEJOWttHWHHttOgdEMIfHHOdHOEHHtt и ttHWHHttogdEMirHO»oxoifXHHHtt oxem HttHWHHttogdEH HjAdf 1QOH oioaiva ttHKHHHilMXOHOMOdttHX-N ‘ttHOMO-M HHttHdHHHOXOdttHX-^ ‘ttHFIHIfBX(f)HOMOdttHX
ОХЕЛ KHH3HHtt340 HO‘N HjXdtt И ХЕ8£Е0П£И SO Ett XEJOJAJ
ИХЛНИ1Х Q£
E£ 3 o0£ -0£ 01ЮЯ0 Hdn КЯЕХОО 30 EXKHEHOHOXj (ЯЯЗ ς'Ι - l) ttHdOttXOdttHX 3Q3 KaEgndii so кийьинохзйЕ и (яяз |) ениизоия ЕнхзйокинзфкинофнХонихзи! -р ‘( яло ξ I - [) XEdttHX (jgOH”) ttOEEHdlOEHOgHOMOdttHX XO 03W0
0 А/г°аи iaoH/оаз ч
8Z.
IS'L ‘(Hl ‘s) 891 ‘(Hl ‘P) 181 ‘(HZ ‘P) 061 ‘(Hl ‘P) 60’8 ‘(Hl ‘PP) £Г8 ‘(Hl ‘PP) 68 8 g :dswoEH (3) ноавш :91 dswndn (9р-нохдпв >НП 005) HI dJMK • I 09WO ОХВХ XBaBhALOU so £[ и 9{ HdswHdjg Baxogfisa инГохеи oxbx £() oxoswa 9() HHifOHHxowodg и S9V O-i^swa 3QV nnwodgirndB иавхооп so охвх он ‘gj и pj ndowndn я нвоипо Bf 019W B8f 9ΙΪΌ 90 OXBX ХВаВиЛиОП 90 /Д И 9 [ HdSWHdu 10 BXKHHSHHf94.Q tfHWBH9nodu-£-[irHH9(J)(lfHHO(f)IfXoifH19W)-j7]-Z-IfHIIOdlJO£H {1ГИН9ф [КИНИЕОНИХ-8-(1ГИ191ГИ19 W-1-ОНВИП- [ )-9] - £ } - £-(//3) и 91 HdswHdjj ишХо so и 9НЕЯХс111ТИф £9dh BdllLfOEH 90 XXXXAfOdu ‘ЗНВРЖВИХО ItdlfJ BXKHHXBSd BH SHBahOIIfXHdn of Е1И0 HHdKifXxsirow Axdg знания ndn вакблвн go oswo вхензьАиоц hhhwb HHhHdoia ОН1ГВНП9ПО-ОП ‘HEBg OXBX HHHWB HlXdf ХВЯЕКОПЕИ 90 Bf XBJOW HHfHdgUHH oxoswg ^охвипини aoEBg охвх ижХяо xajiHfHdsnHjj πιτοχοχιτβ HJAdf и ndsxog ‘HsAifoi ‘KOHuodn-j ‘imdxHHOisnB ^шгал^офиих^м^ downduBH oxbx HifsindoaxEBd HxXdf хваЕкопЕи so Bf xbjow ifOHvnodu-ζ oxoswg (axg 93 - 3 0) HHfHdsnHii xo OHBafsiroon (axs 93 - [) odox-on 9 libis 10 BiroEBHfBOxo KaBgndn so ifOHBnodu-3 a (axs |) sdox-on 9 пвхо xo BfnxgfiiB вн κηεηθποΑο W43
πειο ‘ggy υε £ ewqxo а неоино Etfoiow Batfoiro oo охвя EaEhXiroii oo itoeehVeomo -|7ςζίΙ-[1ΓΗεΗΟ9(1ΤΗΗοφ1τΧθ1ΓΗ1ΟΚ)-0-ς[ΐίΗ1ΟΙΛΐ(ΗΟΜοΗθφΗΟΜΟ1ΟΗ-0]-£
LfOEEHtiEOMO-^Z' 1-[1ТИЕНОд(1ГИНОфкХО1ГИ1ОИ1) '
-0-ς[ίΤΗ±ΟΗ!(ΗΟΧΟΗθφΗΟΧο1Οΐν-0]-£ :(3XO 1ГО£ВИ17ВОЯО ‘£ EWOXO) £ UEig
EITOWO О1ЕЯ WHOXO 1ГИИ1Е10Пв(иОЯОНОфиОЯО1ОИ1-0 QtfEtf
EV E£ EdudlHQUHOX OO doaiEEd ХКИНОьХиОЦ ЕаХйшиф OO И EOEh 81 wdc^odoirx a oo вя dig ‘oo Е0ис11ноПноя ‘хииоп Xxdaa ваХскинф oo oowo ехеноьХеоц EOEh 1 EdXiEdonwoj.EHHEio udn Exd^g oo (irw 00l) loheiow a (eitoww 39 ‘j fg) ιειθϊιε aondiEH и (eitoww 39 ‘j £0 tfudoirxodtfux HHWEiruoxodVHX ‘I IIE10 10 (EITOWW {£ ‘1 g g) 1ТИС11ИНО19Пв(иОЯОНОфиОЯО1ОТС-0 10 00W3
WHOXO 1/ИПтВ19Т7В(иОЯОНОфиОЯО1ОЯ-0 :(£ EWOXO) 3 nsig
OITOEW odiong 01ЕЯ ΕΗάΐΗΗΟΧΟΪΙΕζΗΟΧΟΗΟφΗΟΧΟΙΟΝ-^) HhXlfOn 00 eVee (j:^ ‘iBioliEimio : нвояох) Ki^EdJOiEwodx внноаонлш £odh EaioHhodii 00 и oo EdHdiHoUHOx ‘ваХсИкиф oo eioowq еоеь g[ sdXiBdouwoi внивю udu Exdig 00 (irw ggj) ηοιοϊιβ a (bitowow gg | ‘j 93) iBHogdsx аошгвя и (eitoww [ | [ ‘irw о д) ITHdlHHOlQlTEOdoirX ‘(EITOWW Qg ‘J Ol) ITOI^HOXOlOW-fz 10 OQWQ
LrHdlUHO101lE(HOXOI^IIOXOlQW-0 :(£ EWOXO) I UBig .tfoiow khhVoito ou вавьХшш oo g { dowudn 10 оюиношШочз
НИ1ТОНИХ[1ТИ19(1ГИНОф1ТХО1ГИ10Ю)
-^-KИlQW-I]-9-(IrИH0φ{lrИHQlθ[IfИH0φ(IfИHOφLfXOIfИ10W)-0
A
- 3- {1ГИ- д-1Т0£ЕИ1ТЕ0Я0-p‘ 3‘ I - [ITUIO w(иOЯOHOφИOЯOlOW-0]- £ } -3-(3) )-7)-8 gj dowudjj £’8££ :(l+W) SIM (H9 ‘P) FO’l ‘(H9 ‘s) 16 I ‘(H£ ‘0 £Г£ ‘(HI ‘ш) SI'F ‘(Hl ‘s)
8δ’£ ‘(Ηδ ‘ш) M‘L ‘(Hl ‘b) 65'L ‘(Ηδ ‘PP) OL'L ‘(Ηδ ‘P) 58'L ‘(HF ‘ш) P6'L ‘(Hl ‘P)
Fl'8 ‘(Hl ‘PP) 8F’8 ‘(Hl ‘PP) £6’8 δ -’dowoeu (z) Houoioodoia dowudn £'8£S :(l+IM)SIM •(H9‘P)Zl l ‘(H9‘s) 78’1 ‘(H£ ‘s) δό’δ ‘(Hl ‘ш) £I F ‘(Hl ‘РЧ) IL'9 ‘(Hl ‘P) F0'7 ‘(Hl ‘0 61'L ‘(Hl‘s) 5VL ‘(HF ‘ш)
-8-[иИ19(1ГИНОф11Х01ГИ19М)- [ -LfHXOW-1 ]-9 } -£)-ζ-(Ή)} -$) downdu (H9 ‘s) 96 I ‘(H£ ‘s) 087 ‘(H£ ‘s) £0 £ ‘(H£ ‘s) ££’£ ‘(HZ ‘0 £l S ‘(HZ ‘P) £89 ‘(HZ ‘p) 007 ‘(Hl ‘P) 9Z7 ‘(Hl ‘1) 6£'£ ‘(Hl ‘b) ££’£ Ш ‘ш) 99 £ - 9£ £ ‘(H£ ‘ш) Z0’8 ‘(Hl ‘Ю 07’8 ‘(Hl ‘P) 17’8 ‘(Hl ‘b) ZF8 ‘(Hl ‘b) 06’8 § .(ф-нохзнв ‘zHw 000 H1 dMK oaxosmoa oxooimXm олея g [ downdii xo охоинонийзчо иьХиоп so εϊ7 ee (ф:у otf £:£ ‘хехоНееихз: неоязх) in^EdjoiEModx Еннзаонлиго codh EaxoHhodn oo exoomq еоеь ζ з оОЗ I ndii EaKdxEH oo (km 9 o) hoXitox a (eloixtv 0‘[ ‘irw vo) ниткЬнин и (игомн £ф о ‘JW $£l) sdox-on £ uexo κηϊπκοχοεη X°£XO ИОЕЕИПЕОЯО ‘(ВНОСНА! Ip'Q ‘JW θ£[) φ ПЕХО Ю BXXXtfodll ХО 03MQ никоних [иихо(киноф1гХо1Гихо м)
- [-1ГИХЗМ- ξ ]-9-(ΐ1ΉΗ9φ {1ГИНОХЗ[1СИНЗф(1ГИНОфиХ01ГИХОМ)-|7]-3-{1ГИ -£-1ГО£ЕИ17ЕОЯО-ф‘з‘1[1ГИХ9М(ио>1ОН9ФИОМО19и_0]_£}7_(з)}7)8 πβ1Ή •tfHXOtflTBEHOg {iTHHHIfOHHX-g-[ИИХЗ(1ГИН0фиХ01ГИХ0И) -|-ИИХО1Ч-|]-9}-£ EaEhXlfOU 30 ОНЕаХсккиф Eodh OHEdHIfOEH ХО OHEalZOIfOOU ‘doxo a B.xdxg oo οχΕχ 'хе0ис1хнопном зо и ΧΕφιτΧο азиЕонлви Veh оо хешХо ‘doaxEBd аоиоо и Etfoa o oo xEanwodn ‘xEdHgao oo ихяес!хояз oxHHhHHEJdo хвхойвкихз o EdnxEdxoMO oo и Etfoa KaEgndu oo озмо ехеноьХнон мая ‘EdXxEdonwox вниехо ϋΰ ηϊζέιγχο оо охея Vairg ϊποη EHiro з oQg ndii EaBdxEH oo exoowo онвакЕЕДЕодо Voif3 (kmo££) gjXG KaEgHdii oo (jxj3 ‘im 6£) xEHogdBx aoHdxBH и (виомм 9g { J l l) (o) ИИЙЕ1ГЕЦ-(ниф00ф1ГИНЗфИ(1х)ОИЯЕС1Х9Х ‘(ElfOWW £’8£ ‘J 8 $) ИНИ1ГООИЯ BHdog но£нодкижюф-£ ‘(игони 6’0£ ‘J ΓΟΐ) £0 HHHOHHxowodg ινχχ tf HXOttlfEEHOg { ЕИНИИОНИХ -8-[ш1хо(1гиноф1гХонихзи1)-[-1гихзм-[]-9}-£ :ρ нвхд oaxooHioa otfdxax оакфвяойзцд охея xxXtfodiJ кинехзж иьХеоп зо bit ве (у [ Ой 3·£ ‘ХЕХЗЙЕЕИХЗ : НЕОЯЗХ) Ifl^EcLlOXEWOdX ЕННЗЗОНЛИМ Eodh 30 EaXOHhOdn BOEh 9 3 θ06 Hdn EaKdJEH 30 OSMO EXEHHOHllXEOd и миояо ЙИМЕХЗЙЕ охозиа odoj-ou з нехз xo ииояо йикЕхзгге(иомонзфиояохо1\т-ф) кавхоон зо он ‘([ХО) I
-р]-3-{вННаф[1ГИНИ1Г0НИХ -g-(lfH±9EH19W-[-ОНВИП-[)-9]-£}-£-(з) d9WHd]j £165 :(l+W)SW ' (Н9 ‘Р) Ell ‘(Н9 ‘Ю 561 ‘(НЕ ‘Ю 6Z ‘(Hl ‘ш) fri t ‘(Hl ‘PQ) U'9 ‘(Hl ‘P) 501 ‘(Hl ‘1) 8Z1 ‘(Hl ‘s) Efrl ‘(Ht ‘ш) E51 ‘(Hl ‘s) L9‘L ‘(HZ ‘P) 881 ‘(Hl ‘P) 661 ‘(Hl ‘P) ZZ‘8 ‘(Hl ‘PP) If 8 ‘(Hl ‘PP) 68 8 δ :(9Ρ-ηοχ9ϊιβ ‘zhjai OOE) Hj dWK вахоопгаа инПохеи be £() ншгонихоиюбд взееонеи ао отвя и дду oxoawa зду BlTHWodgirndB иавхоон ао отвя он ‘gj и р[ ndawndn a adox-он нвоипо Biroxaw esVsko go отвя вавьХиоп ао 03 doNHdu 10 охаинаниГояд z’cs**Sst
ЦИ^Н91^П-3-[1ГИН9ф(1ГИНОф1ГХ0Ш1Х9^-р]-3-(1ГИН9ф {ifHHHIfOHHX W ^-(]ТИ19(1тНОф1гХ01ГИ19И[)- 1-ΙΙΉ19Ν-1 ]9 }-£)-£-EHnodnO£H-\-(g[) dgwHdu (H9 ‘s) 96’I ‘(HE ‘s) Z8 Z ‘(HE ‘s) frO’E ‘(HE ‘1«) /,9’fr ‘(Hl ‘P) EZ1 ‘(Hl ‘0 8£1 ‘(Hl ‘b) 551 ‘(Ht ‘ш) 591 ~ EZ1 ‘(HE ‘ш) Z0’8 ‘(Hl ‘s) 5Г8 ‘(Hl ‘P) 5Z'8 ‘(Hl ‘b) Zf 8 ‘(Hl ‘b) 06'8 δ ^-ηοχθϊιβ ‘zhjn OOt) H1 dWK oaxoatnaa охоаипХш охияжоЦаид отвя ιϊοηβχθν(ιιή
- £-1Ю£ВИ1ГВОЯО-р‘з‘ J - {ΙίΉΗ9Χθ[ΐίΉΗθφ(ΐίΗΗθφ1ϊΧθΙίΗΧ9Ν)-ρ] - [ -(ΐίΉΗθφ { ИИНИЕОНИХ ^-[1тх9(1ШнофкХоки19го)-1-1Ш19и-[]-9}-£)-з-(н)}-£) ^aBtf (Ζ/·Ε iBistreinu-o : нвояох) K^BdjoiBwodx внноаонлим о aHBaxoHhodn xBdHdxHoHHOx Q go и go хваХсккиф ‘хвфпХо ааиЕанхвм #вн ао хвшХо ‘doaxEBd aoifoo ОЧО ‘Btfoa 0 XEaHWOdn 90 ИХЯВбхОЯО OXHHhHHBjdQ ΧΒΧΘΪΙΒΙΙΉΧΘ 0 BdHXBCLl^g до и Btfoa ο 90 EWodsBd ‘хвнодбвя надобДих ааибхвн вн doaxEBd нахиовн о BtoxadEBd ао вхоамо ‘BdXxBdaiiNox внивхо ибп овь £ tfairg BdXxBdanwax внивхо ndn ихчп ваг вн (blown 39 0 ‘jn q££) NV3 naBgHdn ao (itn g ‘pp) Btfoa :LHdxHHoxaliB a (βιιόνν ££q ‘xw 953) g[ dawHdH xo охаинаниЕачо вн doaxsad
W4}{ .ниьвн винПако он вавьХиоп ао dawndn хо охаинаниЕачд
Еонвха^ш^-иоЕвийвояо
-р‘3‘ {- {и‘инахо[кинаф(ЕинофиХоЕихз1\,)-р]-j -(иинаф {ииниионих
Z8
-8-(ΐ1Ή19ΙΙΉ19Ι4-[-ΟΗΒΗη-0-9]-£}-£-(π·Η1Χ9-·19(ί1)-^-(Η) dgwHdjg (Н9 ‘s) £81 ‘(HE ‘s) £6’Z ‘(Hl ‘sq) Г9 ‘(Hl ‘sq) 9’9 ‘(Hl ‘P) 802 ‘(Hl ‘0 IE2 ‘(Hl ‘s) 8fr2 ‘(Hfr ‘ш) 92 ‘(HZ ‘P) 82 ‘(HZ ‘P) £62 ‘(Hl ‘P) 80’8 ‘(Hl ‘PP) Et^'8 ‘(Hl ‘PP) 68’8 δ :(9Ρ-ηοχθϊιε ‘zhh 005) H, dW вахозгпза инйохеи охея £^) oxoom ς£) HHLfOHHxowodg и дду oxoom £qv VHWodgLfHdB ияехоон θο oh ‘ςι и ndomdu a odox-ou неоино εϊτΌχθβι он Hiogad oo охея еяеьХкон θο ££ domdn ю охоннониПоч-З
VH WEHOnodn-[ΐίΗΗθφ(ΐίΉΗθφΐίΧθΙ1Ή19Ι5ΐ)
-φ]-ζ-{ΐίΉΗθφ[ΐίΉΗΗΕΟΗΗΧ-8-(ΐ1Ή1ΘΙ1Ή1ΘΗ-{-ΟΗΕΗΪΙ-ΐ)-9]-£}-£-(3) £3 doivHdn ’Z’5E5 :(l+W)SW
‘p) Γ8 ‘(Hl ‘pp) E>'8 ‘(Hl ‘PP) 06’8 δ ^-ηοχθϊίε ‘zhjn 005) Hj dWK
Έ9109ΪΠΘ9 ИН^ОХЕИ ОХЕЯ £^) 0109ИЯ ς£) HHifOHHXowodg и ggy VHWodgifHirB езеионеи θο охея и pi oindowndn а неоино eVoioim oh EaEhXirou go ц dgwHdu ю охоинонийдчз
IfHdlHHHEHOdn[lfHHHIfOHHX-9-(inn^ { ΚΗΗ91θ[ΐΠ1Ηθφ(11ΉΗθφνΧθΗΗ1ΘΙ4)
-ф]-г-(1ГИ-д-1ГО£ЕИГЕОЯО-фУ‘[-1ГИ1914-£)-^-(з)}-£)-8]-3-1ГИ1914-3
ZZ dgjvndjj (нои HoiroiEHndio) φ ίςφ : (3ODW) SIN (H9 ‘s) 88’1 ‘(HE ‘s) £6’Z ‘(Hl ‘P) 812 ‘(Hl ‘s) 6Z2 ‘(Hl ‘l) 9E2 ‘(Hfr ‘ш) 552 ‘(Hl ‘P) 992 ‘(HZ ‘P) 882 ‘(HZ ‘P) t0‘8 ‘(Hl ‘PP) 8E'8 ‘(Hl ‘PP) 8’8 δ :(vohexow ‘zhh 005) Hj dWK
Eaiootnoa hhVoxeh охея £^) oxoom g£) HHiroHHXomdg и 99V oloom i0v VHwodgifHdE езенонеи oo охея он ‘g[ и Hdomdu a odox-ou НЕОИПО EtfOXOHI ЕЯ1Г91Г0 90 ОХЕЯ E9EhXlTOH 90 [ ζ dSKIldlJ 10 OXOHHOHHttOaQ
ЕНИ1Г90ИЯ E90H^Π0dπ-Z-[IfИH^φ(IfИH0φIfX0IfИl^w) £8 хинолинил]фенил}-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид
Съединението от пример 24 се получава като се работи по метода описан по-горе в примери 14 и 15, но се постави арилбромид АВ4 вместо АВ5 и бромохинолин Q5 вместо Q3 като изходни вещества.
ЯМР !Н (500 MHz, ацетон-ф): δ 8.89 (dd, IH), 8.43 (dd, IH), 8.08 (d, IH), 7.92 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.58 (m, 5H), 7.45 (s, IH), 7.29 (t, IH), 7.04 (d, IH), 6.4 (bs, IH), 2.93 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
MS (M+1): 553.
Пример 25 (Е)-3-[3-(6-изопропил-8-хинолинил)фенил]-2-[4(метилсулфонил)фенил]-2-пропенова киселина
Съединението от пример 25 се получава като се работи по метода описан по-горе в примери 14 и 15, но се постави арилбромид АВ1 вместо АВ5 и 5-изопропил-8-бромохинолин (описан в Международна патентна публикация WO94/22852) вместо Q3 като изходни вещества.
ЯМР !Н (500 MHz, ацетон-ф): δ 8.69 (dd, IH), 8.26 (dd, IH), 7.85 (s, IH), 7.83 (d, 2H), 7.68 (s, IH), 7.51 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.36 (dd, IH), 7.31 (t, IH), 7.20 (s, IH), 7.13 (d, IH), 3.1 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).
MS (M+1): 472.
Пример 26
6-изопропил-8-(3-{(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил}фенил)-хинолин
Съединението от пример 26 се получава по метода описан в примерите 14 и 15 като се използва алилбромид АВ5 и 5-изопропил-8бромохинолин (описан в Международна патентна публикация WO94/22852) вместо Q3 като изходни вещества.
ЯМР ‘Н (500 MHz, ацетон-ф): δ 8.80 (dd, IH), 8.29 (dd, Ш), 8.12 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 7.76 (s, IH), 7.73 (m, 3H), 7.59 (s, IH), 7.53 (d, IH), 7.47 (q,
IH), 7.36 (t, IH), 7.22 (d, IH), 3.1 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).
MS (M+1): 510.
Пример 27 (E)-3 -(3 - {6-[ 1 -метил-1 -(метил сулфонил)етил]-8-хинолинил} фенил)-2[4-(метил сулфонил)фенил] -1 -(1 -пиролидинил)-2-пропен-1 -он Съединението от пример 27 се получава по следния метод:
Етап 1: (Е)-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенова киселина
Смес от 3-{6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8-хинолинил}бензалдехид от етап 4 на пример 18 (2.33 г, 6.60 ммола), 4(метилсулфонил)фенил оцетна киселина (1.71 г, 7.98 ммола) и пиперидин (0.20 мл, 1.98 ммола) в 10 мл толуен се кипят 2 дни. Сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с метиленхлорид, подлага се на мигновенна хроматография (метиленхлорид /етилацетат/оцетна киселина, 50/50/1) и накрая се бърка с (диетилов етер / метиленхлорид) и се изолира за да се
получи (Е)-3 -(3 - {6- [ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)етил] -8-хинолинил} фенил)2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенова киселина (като единичен изомер) под формата на бяло твърдо вещество.
ЯМР *Н (400 MHz, ацетон-бб): δ 8.89 (dd, IH), 8.39 (dd, IH), 8.07 (d,
IH), 8.03 (d, IH), 7.94 (s, IH), 7.86 (d, IH), 7.71 - 7.68 (m, 3H), 7.62 - 7.60 (m,
2H), 7.55 (dd, IH), 7.45 (s, IH), 7.34 (t, IH), 7.18 (d, IH), 4.67 (q, IH), 3.04 (s, 3H), 2.86 (s,3H), 1.88 (s, 3H).
MS (M+1): 576.
Етап 2: (Е)-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8хинолинил} фенил)-2- [4-(метилсулфонил)фенил]-1 -(1 -пиролидинил)2-пропен-1-он
Смес от (Е)-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенова киселина (104 мг, 0.19 ммола) от настоящия етап 1 по-горе, пиролидин (24 мкл, 0.29 ммола), EDC1 (1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид) (55 мг, 0.29 ммола) и HOBt (1-хидроксибензотриазол хидрат) (34 мг, 0.25 ммола) в 1 мл диметилформамид се бърка при стайна температура 12 часа. Сместа се разрежда с етилацетат, промива се с амониев хлорид (наситен разтвор), с вода (3 х), със солев разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. При разбъркване в етилацетат/хексан се получава съединението от пример 27 като бяло твърдо вещество.
ЯМР *Н (400 MHz, ацетон-ф): δ 8.88 (dd, IH), 8.40 (dd, IH), 8.22 (d, IH), 8.98 (d, IH), 7.88 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, IH), 7.55- 7.52 (m, 2H), 7.34 (t, IH), 7.18 (d, IH), 7.03 (bs, NH), 3.58 (bs, 2H), 3.44 (bs, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.88 (bs, 4H).
MS (M+1): 603.
Пример 28 (Е)-М-циклопропил-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид Съединението от пример 28 се получава като се следва метода от етап 2 на пример 27, но се използва циклопропиламин вместо пиролидин, при което се получава бяло твърдо вещество.
ЯМР 1Н (400 MHz, ацетон-с!б): δ 8.89 (dd, IH), 8.41 (dd, IH), 8.23 (d, IH), 7.98 (d, IH), 7.87 (d, 2H), 7.68 (s, IH), 7.59 - 7.53 (m, 4H), 7.43 (s, IH), 7.29 (t, IH), 7.04 (d, IH), 6.94 (bs, IH), 2.89 (s, 3H), 2.84-2.80 (m, IH), 2.69 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 0.67 - 0.63 (m, 2H), 0.49 - 0.45 (m,2H).1.88 (bs, 4H).
MS (M+1): 589.
Пример 29 (Е)-П-(трет.-бутил)-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид
Съединението от пример 29 се получава като се следва метода в етап 2 на пример 27, но се използва трет.-бутиламино вместо пиролидин.
ЯМР 1Н (400 MHz, ацетон-ф): δ 8.89 (dd, IH), 8.41 (dd, IH), 8.23 (d, IH), 7.98 (d, IH), 7.90 (d, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 5H), 7.43 (s, IH), 7.30 (t, IH), 7.05 (d, IH), 6.43 (bs, IH), 2.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
MS (M+1): 606.
Пример 30 8-{3-[2,2-бис(4-хлорофенил)винил]фенил}-6-изопропилхинолин Съединението от пример 30 се получава по следния метод: Към смес от бензилфосфонат Р2 (100 мг, 0.25 ммола), 4,4’-дихлоробензофенон (63 мг, 0.25 ммола) в тетрахидрофуран (2 мл) при стайна температура се прибавя калиев трет.-бутоксид (1М, тетрахидрофуран, 0.35 мл, 0.35 ммола). След 1 ч при стайна температура сместа се разрежда с вода/амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват с вода, със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Пречистване чрез мигновенна хроматография (хексан : етилацетат, 8:2) дава съединението от пример 30 като бяло шуплесто вещество.
ЯМР 1Н (300 MHz, ацетон-бб): δ 8.79 (dd, IH), 8.28 (dd, IH), 7.74 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.48-7.25 (m, 12H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 3.13 (hept, IH), 1.36 (d, 6H).
Примери 31 и 32
6-изопропил-8-(3-{(Е/7)-2-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4(метил сулфонил)фенил ] етенил} фенил)хинолин
Съединенията от примери 31 и 32 се получават като се следва метода описан в пример 30, но се влага кетон К7 вместо 4,4’-дихлоробензофенон и при използване на бензилфосфонат Р2 като изходни вещества.
ЯМР ’Η (300 MHz, ацетон-0б) пример 31: (Е) изомер: δ 8.79 (dd, IH),
8.43 (d, IH), 8.27 (dd, IH), 7.95 (d, 2H), 7.73 (d, IH), 7.57 - 7.43 (m, 7H), 7.32 7.19 (m, 3H), 7.10 (d, IH), 3.15 (hept, IH), 2.98 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
Пример 32: (Z) изомер: δ 8.79 (dd, IH), 8.35 (d, IH), 8.28 (dd, IH), 7.92 (d, 2H), 7.74 (d, IH), 7.61 - 7.30 (m, 10H), 7.19 (d, IH), 3.13 (s, 3H), 3.11 (hept, IH), 1.35 (d, 6H).
Примери 33 и 34 6-изопропил-8-(3-{(Е/7)-2-(5-метил-2-пиридинил)-2-[4(метилсулфонил)фенил] етенил} фенил)хинолин
У, Съединенията от примери 33 и 34 се получават като се следва метода описан в пример 30, но се поставя кетон К8 вместо 4,4’-дихлоробензофенон и при използване на бензилфосфонат Р2 като изходни вещества.
ЯМР !Н (300 MHz, ацетон-е^) пример 33: (Е) изомер: δ 8.80 (dd, IH),
8.48 (s, IH), 8.28 (dd, IH), 7.99 - 7.96 (m, 3H), 7.97 (m, IH), 7.74 (d, IH), 7.61 -
7.44 (m, 6H), 7.27 (t, IH), 7.07 (d, IH), 6.97 (d, IH), 3.15 (hept, IH), 2.96 (s, 3H), 1.36 (d,6H).
Пример 34: (Z) изомер: δ 8.79 (dd, IH), 8.52 (s, IH), 8.29 (dd, IH), 7.89 (d, IH), 7.75 (d, IH), 7.65 - 7.54 (m, 4H), 7.47 (dd, IH), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 7.11 (d, IH), 3.12 (s,3H), 3.12 (hept, IH), 1.36 (d, 6H).
Пример 35
8-(3-{2,2-бис[4-(метилсулфонил)фенил]винил}фенил)-6изопропилхинолин
Съединението от пример 35 се получава като се следва метода описан в пример 30, но се поставя кетон К9 вместо 4,4’-дихлоробензофенон и при използване на бензилфосфонат Р2 като изходни вещества.
ЯМР *Н (500 MHz, ацетон-бб): δ 8.80 (dd, IH), 8.29 (dd, IH), 7.98 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.75 (d, IH), 7.61 (d, 2H), 6.59 - 7.56 (m, 3H), 7.50 (d, IH),
7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.30 (t, IH), 7.12 (d, IH), 3.14 (hept, IH), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s,3H), 1.35 (d,6H).
Примери 36 и 37
2-метил-2-[8-(3-{(Е/2)-2-(5-метил-2-пиридинил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил}фенил)-6-хинолнил]пропаннитрил Съединенията от примери 36 и 37 се получават като се следва метода описан в пример 30, но се поставя кетон К8 вместо 4,4’-дихлоробензофенон и при използване на бензилфосфонат РЗ вместо Р2 като изходни вещества.
ЯМР ’Н (500 MHz, ацетон-с!б) пример 36: (Е) изомер: δ 8.90 (dd, IH), 8.47 (s, IH), 8.43 (dd, IH), 8.08 (d, IH), 8.00 (s, 1H)1 7.97 (d, 2H), 7.83 (d, IH), 7.57 - 7.53 (m, 5H), 7.50 (s, IH), 7.28 (t, IH), 7.06 (d, IH), 6.96 (d, IH), 2.96 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.88 (s, 6H).
ЯМР (300 MHz, ацетон-сЦ) пример 37: (Z) изомер: δ 8.89 (dd, IH), 8.51 (s, IH), 8.45 (dd, IH), 8.09 (d, IH), 7.89 (d, 2H), 7.72 (d, IH), 7.62 - 7.56 (m, 5H), 7.43 -7.42 (m, 2H), 7.30 (t, IH), 7.25 (d, IH), 7.10 (d, IH), 3.11 (s, 3H), 2.34 (s, 3H, 1.87 (s, 6H).
Пример 38
2-[8-(3-{2,2-бис[4-(метилсулфонил)фенил]винил}фенил)-6хинолинил]-2-метилпропаннитрил
Съединението от пример 38 се получава като се следва метода описан в пример 30, но се поставя кетон К9 вместо 4,4’-дихлоробензофенон и при използване на бензилфосфонат РЗ вместо Р2 като изходни вещества.
ЯМР 1Н (500 MHz, aneTOH-d6): δ 8.90 (dd, IH), 8.44 (dd, IH), 8.09 (d, IH), 7.97 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.81 (d, IH), 7.61 (d, 2H), 6.58 - 7.55 (m, 3H), 7.53 (s, IH), 7.44 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.13 (d, IH), 6.96 (d, IH), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.86 (s, 6H).
Пример 39
2-метил-2-(8-{3-[(Е)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-(2пиридинил)етенил] фенил }-6-хинолинил)пропаннитрил
Съединението от пример 39 се получава като се следва метода описан в пример 30, но се поставя кетон К10 вместо 4,4’-дихлоробензофенон и при използване на бензилфосфонат РЗ вместо Р2 като изходни вещества.
ЯМР *Н (300 MHz, ацетон-бб): δ 8.90 (dd, IH), 8.45 (dd, IH), 8.11 8.09 (m, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 3H), 7.72 - 7.69 (m, IH), 7.63 - 7.52 (m, 5H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (t, IH), 7.28 (s, IH), 7.14 (d, IH), 2.97 (s, 3H), 1.86 (s, 6H).
Примери 40 и 41
6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)етил]-8-(3- {(Е//)-2-(5-метил-2пиридинил)-2 - [4-(метилсулфонил)фенил ] етенил} фенил)хинолин Съединенията от примери 40 и 41 се получават като се следва метода описан в пример 10, но се поставя бромохинолин Q3 вместо Q2 и бората ВЗ вместо бората В2.
ЯМР *Н (400 MHz, ацетон-бб) пример 40: (Е) изомер: δ 8.91 (dd, IH),
8.45 (s, IH), 8.41 (dd, IH), 8.23 (d, IH), 8.01 - 8.00 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.57 7.54 (m, 4H), 7.51 (d, IH), 7.49 (s, IH), 7.28 (t, IH), 7.07 (d, IH), 6.96 (d, IH), 2.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (s, 6H).
ЯМР *H (400 MHz, ацетон-бб) пример 41: (Z) изомер: δ 8.88 (dd, IH),
8.49 (s, IH, 8.42 (dd, IH), 8.24 (dd, IH), 7.94 (d, IH), 7.88 (d, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 5H), 7.47 (s, IH), 7.40 (s, IH), 7.29 (t, IH), 7.24 (d, IH), 7.06 (d, IH), 3.12 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
Пример 42
2-(6- {(E)-2-(3- {6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)етил] -8хинолинил}фенил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил}-3пиридинил)-2 -пропанол
Съединението от пример 42 се получава като се следва метода описан в пример 10, но се поставя бромохинолин Q3 вместо Q2 и бората В4 вместо бората В2.
ЯМР *Н (500 MHz, ацетон-бб): δ 8.91 (dd, IH), 8.80 (d, IH), 8.42 (dd, IH), 8.23 (d, IH), 8.03 - 8.01 (m, 2H), 7.96 (d, IH), 7.82 (dd, IH), 7.58 - 7.54 (m, 4H), 7.51 (d, IH), 7.29 (t, IH), 7.08 (d, IH), 7.01 (d, IH), 4.31 (s, IH), 2.96 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.56 (s, 6H).
Пример 43
Съединението от пример 43 се получава като се следва метода от примери 14 и 15, но като се постави арилбромид АВ6 вместо АВ5 и бромохинолин Q5 вместо Q3 като изходни вещества.
Соли на съединенията от примерите
Както вече беше казано, често са желани фармацевтично приемливи соли на съединенията. Примери на такива соли са описани по-долу:
Общ метод за получаване
Соли на съединения от изобретението, които са алкални, могат да са получат по няколко начина:
a) Съединението се разтваря в приемлив разтворител като етилацетат. След това се прибавя приемлива киселина като хлороводородна в приемлив разтворител като 1,4-диоксан. Утаената сол като суспензия се оставя да престои и след това се изолира чрез филтруване.
b) Съединението и приемлива киселина като бензенсулфонова киселина се разтварят в приемлив разтворител като изопропилацетат или в смес от резтворители като изопропилацетат и метанол. След това солта може да се изолира чрез концентриране или чрез отстраняване на разтворителя, което води до утаяване, последвано от филтруване. По-стабилната кристална форма на солта може да се получи чрез уравновесяване на суспензията от утаената сол чрез нагряване и оставяне да престои преди да се филтрува. Могат също да се поставят зародиши от кристали от предишни партиди преди уравновесяването на суспензията от солта за да се инициира процеса на кристализация и уравновесяване.
Сол на сярната киселина на съединението от пример 14
Сол на сярната киселина на съединението от пример 14 се получава чрез разтваряне на съединението (1.00 екв.) в кипящ етилацетат. След охлаждане до стайна температура бавно се прибавя сярна киселина (1.04 екв.) при бъркане. Получената сспензия се бърка още 40 минути и твърдата фаза се изолира чрез филтруване и се промива с етилацетат за да се получи сол на сярната киселина на съединението от пример 14.
ЯМР ‘Н (500 MHz, ацетон-ф): δ 9.45 (d, IH), 9.23 (d, IH), 8.65 (d, IH), 8.25 (d, IH), 8.16 (dd, IH), 8.10 (s, IH), 7.99 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (d, IH),
7.49 (s, IH), 7.45 (t, IH), 7.30 (d, IH), 3.09 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
Метансулфонова сол на съединението от пример 14
Метансулфоновата сол на съединението от пример 14 се получава чрез разтваряне на съединението (1.0 екв.) в кипящ етилацетат. След охлаждане до стайна температура бавно се прибавя метансулфонова киселина (1.1 екв.) при бъркане. Получената суспензия се бърка, концентрира се чрез изпаряване и твърдата фаза се изолира чрез филтруване и се промива с етер за да даде метансулфоновата сол на съединението от пример 14.
ЯМР *Н (500 MHz, ацетон-ф): δ 9.45 (d, IH), 9.32 (d, IH), 8.70 (s, IH), 8.27 (s, IH), 8.22 (t, IH), 8.11 (s, IH), 7.99 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.61 (d, IH),
7.49 (m, 2H), 7.35 (d, IH), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
р-Толуенсулфонова сол на съединението от пример 14 р-Толуенсулфоновата сол на съединението от пример 14 се получава чрез разтваряне на съединението (1.0 екв.) в кипящ етилацетат. След охлаждане до стайна температура бавно се прибавя р-толуенсулфонова киселина (1.1 екв.) при бъркане. Разтворът се концентрира и суспензията се оставя да престои при бъркане и периодично сонифициране при стайна температура в продължение на 3 дни. След това утайката се изолира чрез филтруване и се промива с етилацетат за да даде р-толуенсулфоновата сол на съединението от пример 14.
Т.т. 184- 185° С.
ЯМР 1Н (500 MHz, ацетон-ф): δ 9.58 (d, IH), 9.22 (d, IH), 8.63 (s, IH), 8.23 (d, IH), 8.16 (m, IH), 8.03 (s, IH), 7.94 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (m, 3H),
7.45 (s, IH), 7.40 (t, IH), 7.27 (d, IH), 7.12 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
2-Нафталенсулфонова сол на съединението от приер 14
2-Нафталенсулфоновата сол сол на съединението от пример 14 се получава чрез разтваряне на съединението (1.0 екв.) в кипящ етилацетат. След охлаждане до стайна температура бавно се прибавя 2нафталенсулфонова киселина (1.1 екв.) в етилацетат последвано от етанол. След това към разтвора се прибавя толуен и се концентрира. Прибавя се още толуен и суспензията се оставя да престои при бъркане и периодично сонифициране при стайна температура в продължение на 24 часа. След това утайката се изолира чрез филтруване и се промива с толуен за да даде 2нафталенсулфонова сол на съединението от пример 14.
Т.т. 202 - 204° С.
ЯМР *Н (500 MHz, ацетон-б6): δ 9.64 (d, IH), 9.30 (d, IH), 8.67 (d, IH), 8.25 (d, IH), 8.23 (m, IH), 8.16 (s, IH), 7.99 (s, IH), 7.91 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.82 (d, IH), 7.72 (dd, IH), 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, IH), 7.52 (m, 2H), 7.43 (brs, IH), 7.37 (t, IH), 7.22 (d, IH), 3.03 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).
Хидрохлоридна сол на съединението от пример 43
Хидрохлоридната сол на съединението от пример 43 се получава чрез разтварне на съединението (1.0 екв.) в етилацетат при нагряване и сонифициране. След охлаждане на разтвора до стайна температура при бъркане се прибавят HCI в 1,4-диоксан (4 М, 1.0 екв.). Суспензията се бърка нови 5 минути и утайката се изолира чрез филтруване за да се получи монохидрохлоридната сол на съединението от пример 43.
Бензенсулфонова сол на съединението от пример 14
Бензенсулфоновата сол на съединението от пример 14 е достъпна в две кристални форми (форма А и форма В). Формите се получават по ч«»следните методи:
Образуване на сол
Форма A
Към суспензия от съединението от пример 14 (1 екв.) в етилацетат се прибавя бензенсулфонова киселина (1 - 1.2 екв.). Могат да се използват и други естери вместо етилацетат. Прибавя се метанол и получената смес се нагрява докато се разтвори утайката. Могат да се използват други алкохоли като етанол или пропанол вместо метанол.
Полученият разтвор се филтрува и концентрира. Продуктът изкристализоира при концентрирането. Получената смес се разрежда с етилацетат и се оставя да престои. Жълтото твърдо вещество се отделя чрез филтруване.
ВЕТХ показва 1:1 моларно съотношение на 6-[ 1-метил-1(метилсулфонил)етил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил]фенил]хинолин и бензенсулфонова киселина
Т.т. чрез DSC: 193° С.
Рентгеновата прахова дифракционна спектрограма (“XRPD”) за формата А е показана на фигура 2. Идентифициращите пикове са табулирани по-долу и показани на фигура 5.
Пикове, идентифициращи форма А полиморфна (в0 2 тета)
10.0
19.5
21.4
22.4
30.5
Форма В
Към суспензия от съединението от пример 14 (1 екв.) в смес от изопропилов ацетат и метанол (1:1) се прибавя бензенсулфонова киселина (1 - 1.2 екв.). Могат да се използват и други естери вместо изопропилов ацетат и други алкохоли като етанол и пропанол вместо метанол. Сместа се оставя да престои при 20 - 50° С до разтваряне на твърдата фаза. Полученият разтвор се филтрува и отдестилирва като при това се запазва обема чрез прибавяне на 9:1 (о/о) смес от изопропилов ацетат/метанол. При дестилацията изкристализира продукта.
Получената смес се оставя при 20 - 70° С 2 - 10 часа за да се осигури цялостното образуване на форма В. Получената белезникава утайка се изолира чрез филтруване и се суши.
ВЕТХ показва 1:1 моларно съотношение на 6-[1-метил-1(метилсулфонил)етил] -8- [3 - [(E)-2 - [3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил]-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил] фенил] хинолин и бензенсулфонова киселина.
Т.т. чрез DSC: 210° С.
XRPD за формата В е показана на фигура 3. Идентифициращите пикове са табулирани по-долу и показани на фигура 6. Спектрите са сравнени на фигура 4 с идентифициращите пикове показани със стрелки.
Пикове, идентифициращи форма В полиморфна (в 0 2 тета)
14.4
17.7
20.0
20.2
23.7 j**
28.9
Други вариации или модификации, които биха били очевидни за специалисти от областта, са в обхвата на изобретението. То се ограничава само от приложените претенции.

Claims (27)

1. Фармацевтично приемлива сол на сярната, метансулфоновата, р-толуенсулфоновата, 2-нафталенсулфоновата, хлороводородната или бензенсулфоновата киселина на съединение с формула (I):
(I) в която:
Si, S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С].6алкил, NO2, -CN или Сьбалкокси, където алкиловата и алкокси групата могат евентуално да са заместени с 1 - 5 заместителя като всеки от заместителите е независимо халоген или ОН;
Ri означава Н, ОН, халоген, карбонил или -Сьбалкил, -циклоС3_б алкил, -Сьбалкенил, -Сьбалкокси, арил, хетероарил, -CN, хетероциклоС3_б алкил, -амино, -Сьбалкиламино, -(С].балкил)(С1.балкил)амино, -Сьб алкил(окси)С1.балкил, -C(O)NH(apnn), -C(O)NH(xeTepoapwi), -SOnNH(apim), -SOnNH(xeTepoapwi), -SOnNH(Ci.6anKHn), -С(0)П(Со-балкил)(Со-балкил), -NHSOn(Ci-6aHKwi), -8Оп(Сьбалкил), -(С1.балкил)-О-С(СП)-диалкиламино или (С1_балкил)-8Оп-(С1-балкил)-ова група, които групи могат евентуално да са заместени с 1 - 5 заместителя и всеки заместител е независимо халоген, ОН, -CN, -Сьбалкил, -циклоС3.балкил, -С(О)(хетероциклоС3_балкил), -С(0)0(Со-б алкил), -С(О)-арилокси, -Смалкокси, -(Со-балкил)(Со-балкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоСз^алкил, хетероциклоСз-балкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп(Сьбалкил);
А означава СН, С-естер или C-R4;
R2 и R3 независимо означават арил, хетероарил, Н, халоген, -CN, -Ci_6 алкил, хетероциклоСз-балкил, -Смалкокси, кабонил, карбамоил, -С(О)ОН, (С1.балкил)-8Оп(С1-балкил), -С(0)К-(С0^алкил)(Со-балкил) или -Сьб алкилациламино група, при което всяка от групите може евентуално да е заместена с 1 - 5 заместителя и всеки заместител може независимо да е подбран от арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, -CN, N-оксид, -ОН или арил, хетероарил, карбонил, -Сьб алкил, -8Оп(С1-балкил), 8Оп(арил), арилокси, -хетероарилокси, -Смалкокси, -С(О)-хетероциклоСз-балкил, -NHциклоС3.балкил, амино, -(Со-балкил)(Со-балкил)амино или -C(0)-N(Coбалкил)(Со-балкил) заместваща група, при което всека заместваща грпа независимо е евентуално заместена с -ОН, -С1^алкокси, -Смалкил, циклоСз-балкил, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1^алкил), халоген, -NO2, -CN, 8Оп-(С1-балкил) или -С(0)-Н(Со-балкил)(Со-балкил);
единият от R2 и R3 трябва да е арил или хетероарил, евентуално заместен;
когато R2 и R3 и двата означават арил или хетероарил, тогава R2 и R3 могат да са евентуално свързани чрез тио, окси или -(С1_балкил)-ов мост за да образуват кондензирана трипръстенова система;
R4 означава арил, -Смалкил, хетероарил, -CN, карбонил, карбамоил, (С1-балкил)-8Оп-(С1-балкил), -С(0)-Н(Со-балкил)(Со-балкил) или -Cj^ алкилациламино група, при което всяка от групите е евентуално заместена с 1 - 5 заместителя, при което всеки заместител е независим и може да означава карбонил, -CN, халоген, -С(0)(Со-валкил), -С(0)0(Со-балкил), -С^ алкил, -8Оп-(С1.балкил), -ОН, -Смалкокси, или -(Со-балкил)(Со-балкил)амино група;
η означава независимо 0, 1 или 2 и
R2 и R3 могат евентуално да са свързани към R4 за да образуват пръстен.
2. Съединение съгласно претенция 1, при което А означава СН.
3. Съединение съгласно претенция 2, при което R] означава -Сь балкил, евентуално заместен с 1 до 5 заместители, като всеки от заместителите е независимо халоген, OH, -CN, -С(О)(хетероциклоСз_балкил), -С(0)0(Со-балкил), -С(О)-Оарил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, циклоСз^алкил, хетероциклоСз^алкил, арил, хетероарил, карбонил,
Г* карбамоил, -(Со-балкил)(Со-балкил)амино или -8Оп(С1^алкил).
4. Съединение съгласно претенция 2, при което R] означава -циклоСз. балкил, евентуално заместен с 1 до 5 заместители, като всеки от заместителите е независимо халоген, OH, -CN, -С(О)(хетероциклоСз_балкил), -С(0)0(Со-балкил), -С(О)-Оарил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, циклоСз-балкил, хетероциклоСз.балкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил, -(Со-балкил)(Со-балкил)амино или -8Оп(Сьбалкил).
5. Съединение съгласно претенция 2, при което R] означава -С]. балкенил, евентуално заместен с 1 до 5 заместители, като всеки от заместителите е независимо халоген, OH, -CN, -С(О)(хетероциклоСз_балкил), -С(0)0(Со-балкил), -С(О)-Оарил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, циклоСз-балкил, хетероциклоСз-бЯлкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил, -(Со-валкил)(Со-валкил)амино или -8Оп(С1-балкил).
6. Съединение съгласно претенция 2, при което R] означава хетероарил, евентуално заместен с 1 до 5 заместители, като всеки от заместителите е независимо халоген, OH, -CN, -С(0)(хетероциклоСз_балкил), -С(0)0(Со-балкил), -С(О)-Оарил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, циклоСз-балкил, хетероциклоСз-балкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил, -(Со-балкил)(С0.балкил)амино или -SOn(Cι-балкил).
100
7. Съединение съгласно претенция 2, при което Rj означава -амино, Ci^алкиламино или -(Сьбалкил)(С1^алкил)амино група, евентуално всека от тях заместена с 1 до 5 заместители, като всеки от заместителите е независимо халоген, OH, -CN, -С(О)(хетероциклоСз^алкил), -С(О)О(С0. балкил), -С(О)-Оарил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоСз. балкил, хетероциклоСз-балкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил, -(Собалкил)(Со-балкил)амино или -8Оп(Сьбалкил).
8. Съединение съгласно претенция 2, при което
R2 означава арил, евентуално заместен с 1 -5 заместители и
Яз означава хетероарил, евентуално заместен с 1-5 заместители.
9. Съединение съгласно претенция 2, при което
R2 означава арил, евентуално заместен с 1-5 заместители и
R3 означава арил, евентуално заместен с 1-5 заместители.
10. Съединение съгласно претенция 2, при което
R2 означава карбонил, евентуално заместен с 1 заместител и
R3 означава арил, евентуално заместен с 1-5 заместители.
11. Съединение съгласно претенция 2, при което
R2 означава карбамоил, евентуално заместен с 1 - 2 заместител ии
R3 означава арил, евентуално заместен с 1-5 заместители.
12. Съединение съгласно претенция 2, при което
R2 и R3 са всеки от тях незвисимо арил, евентуално заместени, свързани един с друг чрез тио, окси или -(С1^алкил)-ов мост за да образуват кондензирана трипръстенова система;
13. Съединение съгласно претенция 2, при което
R2 означава -(С1-балкил)-8Оп(С1.балкил), евентуално заместен с 1 до 5 заместители, като всеки от заместителите е независимо халоген, -NO2, СООН, карбонил, -CN, -С].б алкил, -SOn(C].балкил), -О-арил, -О-хетероарил, С(О)-хетероциклоСз_6алкил, -NH-циклоСз-балкил, ОН или -(Со-балкил)(Собалкил)амино група, при което всяка заместваща група независимо може да е
101 евентуално заместена с -ОН, -О(С1_балкил), -О(арил), -СООН, -COO(Ci_ 6алкил), халоген, -NO2, -CN или -С(0)-Ь1(Со-балкил)(Со-балкил) и
R3 означава арил, евентуално заместен с 1 - 5 заместители.
14. Съединение съгласно претенция 2, при което
R2 означава -С(0)-Н(Со-балкил)(Со-балкил), евентуално заместен с 1 5 заместители и
R3 означава арил, евентуално заместен с 1 - 5 заместители.
15. Съединение съгласно претенция 2, при което
R2 означава -CN и
R3 означава арил, евентуално заместен с 1 - 5 заместители.
16. Съединение съгласно претенция 2, при което
Ri означава Смалкил, евентуално заместен с 1 до 5 заместители,
R2 и R3 са всеки от тях независимо арил или хетероарил, при което всеки е евентуално заместен с 1 - 5 заместители и
R2 и R3 могат да са евентуално свързани един с друг чрез тио, окси или -(С1_балкил)-ов мост за да образуват кондензирана трипръстенова система.
17. Съединение съгласно претенция 2, при което
S j, S2 и S3 са независимо всеки от тях Н;
Ri означава Сьвалкил, евентуално заместен с 1 до 5 заместители,
R2 и R3 са всеки от тях независимо арил или хетероарил, при което всеки е евентуално заместен с 1 - 5 заместители и
R2 и R3 могат да са евентуално свързани един с друг чрез тио, окси или -(С1_балкил)-ов мост за да образуват кондензирана трипръстенова система.
18. Съединение включващо фармацевтично приемлива сол на сярната, метансулфоновата, р-толуенсулфоновата, 2-нафталенсулфоновата, хлороводородната или бензенсулфоновата киселина на
102 или
19. Съединение включващо бензенсулфоновата сол на
103 характеризираща се с идентифициращи пикове: пикове, идентифициращи форма В полиморфна (в °2 тета)
14.4
17.7
20.0
20.2
23.7
28.9 в рентгенова прахова дифракционна спектрограма.
20. Съединение включващо бензенсулфоновата сол на
104
W*' характеризираща се с идентифициращи пикове:
пикове, идентифициращи форма А полиморфна (в °2 тета)
10.0
19.5
21.4
22.4
30.5 в рентгенова прахова дифракционна спектрограма.
21. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно претенция 18 и фармацевтично приемлив носител.
22. Фармацевтичен състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това че включва допълнително леукотриенов рецепторен антагонист, леукотриенов биосинтезен инхибитор, М2/МЗ антагонист, кортикостероид, Н1 рецепторен антагонист или бета 2 адреноцепторен агонист.
23. Фармацевтичен състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че включва допълнително СОХ селективен инхибитор, статии или NSAID.
24. Използване на фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция
1, за получаване на медикамент за лечение или предпазване от астма,
105 хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), еозинофилен гранулом, псориаза и доброкачествени или злокачествени пролиферативни кожни заболявания, ендотоксичен шок (и свързани състояния като ламинит и колики при коне), септичен шок, улцеративен колит, болестта на Crohn, реперфузно увреждане на миокарда и мозъка, възпалителен артрит, остеопороза, хроничен гломерулонефрит, атопичен дерматит, уртикария, респираторен ангоров синдром при възрастни, респираторен ангоров синдром при деца, хронично обструктивно белодробно заболяване при животни, diabetes insipitus, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен конюнктивит, артериална рестеноза, атеросклероза, неврогенно възпаление, болка, кашлица, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, трасплантационно отхвърляне и болест на присадка срещу приемник, хиперсекретиране на стомашна киселина, бактериално, гъбично или вирусно предизвикан сепсис или септичен шок, възпаление и с посредник цитокин хронично тъканно дегенериране, остеоартрит, рак, кахексия, загуба на мускулна маса, депресия, увреждания в паметта, монополарна депресия, акутни и хронични невродегенеративни разстройства с елементи на възпаление, болестта на Parkinson, Alzheimer-ова болест, травма на гръбначния мозък, увреждания в главата, мултиплена склероза, инвазия на туморен растеж и рак в нормални тъкани.
25. Използване на фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 18, за получаване на медикамент за лечение или предпазване от астма, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), еозинофилен гранулом, псориаза и доброкачествени или злокачествени пролиферативни кожни заболявания, ендотоксичен шок (и свързани състояния като ламинит и колики при коне), септичен шок, улцеративен колит, болестта на Crohn, реперфузно увреждане на миокарда и мозъка, възпалителен артрит, остеопороза, хроничен гломерулонефрит, атопичен дерматит, уртикария, респираторен ангоров синдром при възрастни,
106 респираторен ангоров синдром при деца, хронично обструктивно белодробно заболяване при животни, diabetes insipitus, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен конюнктивит, артериална рестеноза, атеросклероза, неврогенно възпаление, болка, кашлица, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, трасплантационно отхвърляне и болест на присадка срещу приемник, хиперсекретиране на стомашна киселина, бактериално, гъбично или вирусно предизвикан сепсис или септичен шок, възпаление и с посредник цитокин хронично тъканно дегенериране, остеоартрит, рак, кахексия, загуба на мускулна маса, депресия, увреждания в паметта, монополарна депресия, акутни и хронични невродегенеративни разстройства с елементи на възпаление, болестта на Parkinson, Alzheimer-ова болест, травма на гръбначния мозък, увреждания в главата, мултиплена склероза, инвазия на туморен растеж и рак в нормални тъкани.
26. Използване на фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 19, за получаване на медикамент за лечение или предпазване от астма, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), еозинофилен гранулом, псориаза и доброкачествени или злокачествени пролиферативни кожни заболявания, ендотоксичен шок (и свързани състояния като ламинит и колики при коне), септичен шок, улцеративен колит, болестта на Crohn, реперфузно увреждане на миокарда и мозъка, възпалителен артрит, остеопороза, хроничен гломерулонефрит, атопичен дерматит, уртикария, респираторен ангоров синдром при възрастни, респираторен ангоров синдром при деца, хронично обструктивно белодробно заболяване при животни, diabetes insipitus, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен конюнктивит, артериална рестеноза, атеросклероза, неврогенно възпаление, болка, кашлица, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, трасплантационно отхвърляне и болест на присадка срещу приемник, хиперсекретиране на стомашна киселина, бактериално, гъбично или вирусно предизвикан сепсис или септичен шок, възпаление и с
107 посредник цитокин хронично тъканно дегенериране, остеоартрит, рак, кахексия, загуба на мускулна маса, депресия, увреждания в паметта, монополарна депресия, акутни и хронични невродегенеративни разстройства с елементи на възпаление, болестта на Parkinson, Alzheimer-ова болест, травма на гръбначния мозък, увреждания в главата, мултиплена склероза, инвазия на туморен растеж и рак в нормални тъкани.
27. Използване на фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 20, за получаване на медикамент за лечение или предпазване от астма, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), еозинофилен гранулом, псориаза и доброкачествени или злокачествени пролиферативни кожни заболявания, ендотоксичен шок (и свързани състояния като ламинит и колики при коне), септичен шок, улцеративен колит, болестта на Crohn, реперфузно увреждане на миокарда и мозъка, възпалителен артрит, остеопороза, хроничен гломерулонефрит, атопичен дерматит, уртикария, респираторен ангоров синдром при възрастни, респираторен ангоров синдром при деца, хронично обструктивно белодробно заболяване при животни, diabetes insipitus, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен конюнктивит, артериална рестеноза, атеросклероза, неврогенно възпаление, болка, кашлица, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, трасплантационно отхвърляне и болест на присадка срещу приемник, хиперсекретиране на стомашна киселина, бактериално, гъбично или вирусно предизвикан сепсис или септичен шок, възпаление и с посредник цитокин хронично тъканно дегенериране, остеоартрит, рак, кахексия, загуба на мускулна маса, депресия, увреждания в паметта, монополарна депресия, акутни и хронични невродегенеративни разстройства с елементи на възпаление, болестта на Parkinson, Alzheimer-ова болест, травма на гръбначния мозък, увреждания в главата, мултиплена склероза, инвазия на туморен растеж и рак в нормални тъкани.
BG107900A 2000-12-20 2003-06-11 Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4 BG107900A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25680300P 2000-12-20 2000-12-20
PCT/US2001/048674 WO2002069970A1 (en) 2000-12-20 2001-12-14 Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107900A true BG107900A (bg) 2004-06-30

Family

ID=22973639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107900A BG107900A (bg) 2000-12-20 2003-06-11 Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6740666B2 (bg)
EP (1) EP1363635B1 (bg)
JP (1) JP2004521921A (bg)
KR (1) KR20030063456A (bg)
CN (1) CN100508978C (bg)
AR (1) AR035514A1 (bg)
AT (1) ATE428420T1 (bg)
AU (1) AU2001297603B2 (bg)
BG (1) BG107900A (bg)
BR (1) BR0116372A (bg)
CA (1) CA2431549A1 (bg)
CZ (1) CZ20031738A3 (bg)
DE (1) DE60138421D1 (bg)
DO (1) DOP2001000308A (bg)
EA (1) EA006607B1 (bg)
EE (1) EE200300266A (bg)
HU (1) HUP0400654A3 (bg)
IL (1) IL156479A0 (bg)
JO (1) JO2317B1 (bg)
MX (1) MXPA03005673A (bg)
MY (1) MY136792A (bg)
NO (1) NO20032807L (bg)
NZ (1) NZ526376A (bg)
PE (1) PE20020787A1 (bg)
PL (1) PL362564A1 (bg)
SK (1) SK7732003A3 (bg)
WO (1) WO2002069970A1 (bg)
ZA (1) ZA200304672B (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4141838B2 (ja) * 2000-12-20 2008-08-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換８−アリールキノリニウムベンゼンスルホネートを生成するための方法
AU2003209896A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-29 Merck Frosst Canada And Co. Hetero-bridge substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
CA2515407A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Todd Ovokaitys Enhanced bioavailability of nutrients, pharmaceutical agents, and other bioactive substances through laser resonant homogenization or modification of molecular shape or crystalline form
GB0307863D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
CN100425591C (zh) * 2005-09-26 2008-10-15 山东大学 含有磺酰基二苯基乙烯桥化合物及其制法和药物应用
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
SI2363130T1 (sl) 2006-07-05 2014-09-30 Takeda Gmbh Kombinacija inhibitorjev HMG-CoA reduktaze atorvastatina ali simvastatina z inhibitorjem fosfodiesteraze 4, kot je roflumilast, za zdravljenje vnetnih pljučnih bolezni
US8258154B2 (en) * 2006-07-07 2012-09-04 Kalypsys Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
MX2009010946A (es) * 2007-04-11 2009-10-29 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa mas una antihistamina para tratar rinitis alergica y conjuntivitis alergica.
EP2674417A3 (en) * 2007-11-21 2014-04-09 Decode Genetics EHF Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
EP2482798A1 (en) * 2009-10-01 2012-08-08 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
EP2569285A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
SG11202106517WA (en) 2018-12-28 2021-07-29 Regeneron Pharma Treatment of respiratory disorders with arachidonate15-lipoxygenase (alox15) inhibitors
US20240199661A1 (en) * 2021-03-31 2024-06-20 Riboscience Llc Bicyclic heteroaryl phosphonate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
DE59304166D1 (de) 1992-07-01 1996-11-21 Hoechst Ag 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9222253D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE4306152A1 (de) 1993-02-27 1994-09-01 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches Gemisch und damit hergestelltes Aufzeichnungsmaterial
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
DE4318756A1 (de) 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9326173D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
DE69433594T2 (de) 1993-12-22 2004-08-05 Celltech R&D Ltd., Slough Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0765867A1 (de) 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19622370A1 (de) 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9625184D0 (en) 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP4099237B2 (ja) 1996-12-11 2008-06-11 アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト カルパインインヒビターとしてのケトベンズアミド
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
MY134008A (en) * 1999-12-22 2007-11-30 Merck Frosst Canada Inc Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP4415360B2 (ja) 2000-01-28 2010-02-17 エプソントヨコム株式会社 縦結合弾性表面波フィルタ

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400654A2 (hu) 2004-06-28
IL156479A0 (en) 2004-01-04
US6740666B2 (en) 2004-05-25
EE200300266A (et) 2003-10-15
NO20032807D0 (no) 2003-06-19
CN100508978C (zh) 2009-07-08
PL362564A1 (en) 2004-11-02
NZ526376A (en) 2005-02-25
EP1363635B1 (en) 2009-04-15
HUP0400654A3 (en) 2011-07-28
AU2001297603B2 (en) 2006-02-16
NO20032807L (no) 2003-08-15
MXPA03005673A (es) 2003-10-06
PE20020787A1 (es) 2002-09-10
ZA200304672B (en) 2004-04-21
JP2004521921A (ja) 2004-07-22
ATE428420T1 (de) 2009-05-15
DOP2001000308A (es) 2002-07-15
CA2431549A1 (en) 2002-09-12
SK7732003A3 (en) 2003-11-04
US20020143032A1 (en) 2002-10-03
KR20030063456A (ko) 2003-07-28
WO2002069970A1 (en) 2002-09-12
EP1363635A1 (en) 2003-11-26
AR035514A1 (es) 2004-06-02
CZ20031738A3 (cs) 2003-11-12
JO2317B1 (en) 2005-09-12
EA006607B1 (ru) 2006-02-24
EA200300706A1 (ru) 2003-12-25
DE60138421D1 (en) 2009-05-28
BR0116372A (pt) 2003-12-09
MY136792A (en) 2008-11-28
CN1551769A (zh) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3554506B1 (en) Bycyclic heteroaryl derivatives as cftr potentiators
JP4157035B2 (ja) アルキン−アリールホスホジエステラーゼ−４阻害薬
US9399651B2 (en) Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
US8481534B2 (en) 5- and 6-membered heterocyclic compounds
US20060004056A1 (en) Di-aryl-substituted-ethan pyridone pde4 inhibitors
BG107900A (bg) Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4
US6410563B1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP3782011B2 (ja) 置換８−アリールキノリン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬
EP1272488B1 (en) Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors
US20180022746A1 (en) Indazole and azaindazole substituted compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
JP6883045B2 (ja) オレキシン受容体調節因子としてのハロ置換ピペリジン
JP2004534773A (ja) １−ビアリール−１，８−ナフチリジン−４−オン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬
US6639077B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
US20230365551A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus