CZ20031738A3 - 8-Arylchinolinové deriváty - Google Patents

8-Arylchinolinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20031738A3
CZ20031738A3 CZ20031738A CZ20031738A CZ20031738A3 CZ 20031738 A3 CZ20031738 A3 CZ 20031738A3 CZ 20031738 A CZ20031738 A CZ 20031738A CZ 20031738 A CZ20031738 A CZ 20031738A CZ 20031738 A3 CZ20031738 A3 CZ 20031738A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
c6alkyl
aryl
optionally substituted
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20031738A
Other languages
English (en)
Inventor
Anant Vailaya
David A. Conlon
Guo-Jie Ho
Dwight Macdonald
Helene Perrier
Roch Thibert
Elizabeth Kwong
Sophie-Dorothee Clas
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Merck Frosst Canada & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc., Merck Frosst Canada & Co. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of CZ20031738A3 publication Critical patent/CZ20031738A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká skupiny 8-arylchinolinových derivátů a jejich solí. Tyto látky jsou inhibitory fosfodiesterázy-4.
Dosavadní stav techniky
Hormony jsou látky, které různým způsobem ovlivňují činnost buněk. V řadě případů spouštějí hormony specifickou buněčnou odpověď a specifickou činnost různých buněk. Řada účinků, vyvolaných působením hormonů však není vyvolána působením jednotlivého hormonu nebo samotného hormonu. Obvykle se hormon nejprve váže na receptor, čímž vyvolává uvolnění další látky, která pak ovlivní činnost buněk.
Tímto způsobem je hormon první spouštěcí látkou a další látka je uváděna jako druhá spouštěcí látka. Cyklický adenosinmonofosfát (adenosin-35'-cyklický monofosfát, cAMP nebo cyklický AMP) je znám jako druhá spouštěcí látka pro řadu hormonů, jde například o epinefrin, glukagon, kalcitonin, kortikotropin, lipotropin, luteinizační hormon, norepinefrin, parathyroidní hormon, hormon, stimulující štítnou žlázu a vasopresin. Cyklický AMP tedy zprostředkuje buněčnou odpověď na působení hormonu a také buněčnou odpověď na různé nervové přenašeče.
Fosfodiesterázy PDE jsou skupinou enzymů, které metabolizují 3',5'-cyklické nukleotidy na
5'-nukleosidmonofosfáty, čímž ukončují působení cAMP jako druhého přenašeče. Některé fosfodiesterázy, například fosfodiesteráza-4, PDE4, uváděná také jako PDE-IV, má vysokou afinitu pro cAMP a budí pozornost jako cílová látka • · · · • ····· ·· ··· · · • · · · · · ···· ···· · · ·· ·· ·· · · pro vývoj nových antiasthmatických a protizánětlivých sloučenin. PDE4 pravděpodobně existuje ve formě alespoň 4 isoenzymů, z nichž každý je kódován odlišným genem. Je pravděpodobné, že každý z produktů 4 genů pro PDE4 hraje odlišnou úlohu při vzniku alergické a/nebo zánětlivé odpovědi. Podle všeobecného názoru je možno inhibicí PDE4, zvláště jejích isoforem, které vyvolávají nevhodné buněčné odpovědi, příznivě ovlivnit příznaky alergií a zánětů. Bylo by tedy velmi žádoucí nalézt nové sloučeniny a prostředky, jimiž je možno dosáhnout inhibice PDE4.
Hlavní zájem v případě možného použití inhibitorů PDE4 směřuje k odstranění vedlejších účinků, z nichž nejzávažnější je zvracení, které bylo pozorováno u některých jinak vhodných látek, jak je popsáno v publikaci C. Burnouf a další, Ann. Rep. In Med. Chem., 33, 91-109, 1998. V publikacích B. Hughes a další, Br. J. Pharmacol., 118, 1183-1191, 1996, M. J. Perry a další, Cell Biochem. Biophys., 29, 113-132, 1998, S. B. Christensen a další, J. Med. Chem., 41, 821-835, 1998, a ve svrchu uvedené Burnoufově publikaci se popisuje široká škála a závažnost nežádoucích vedlejších účinků různých látek. Jak je popsáno v publikacích M. D. Houslay a další, Adv. In Pharmacol.,
44, 225-342, 1998 a D. Spina a další, Adv. In Pharmacol., 44, 33-89, 1998, soustřeďuje se stále větší pozornost na výzkum inhibitorů PDE4.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/22852 se popisují chinolinové deriváty jako inhibitory PDE4.
V publikaci A. H. Cook, a další J. Chem. Soc., 413417, 1943 se popisují gamma-pyridylchinolinové deriváty. Další chinolinové sloučeniny jsou popsány v publikacích Kei • · · • · · · • ·
Manabe a další, J. Org. Chem. 58(24), 6692-6700, 1993, Kei Manabe a další, J. Am. Chem. Soc., 115(12), 5324-5325,
1993, a Kei Manabe a další, J. Am. Chem. Soc., 114(17), 6940-6941, 1992.
Sloučeniny, které obsahují kruhové systémy, byly popsány v různých publikacích jako látky, účinné při celé řadě léčebných postupů. Například v mezinárodní patentové přihlášce WO 98/25883 se popisují ketobenzamidy jako inhibitory calpainu, v EP 811610, US 5679712, US 5693672 a US 5747541 se popisují substiuované benzoylguanidiny jako blokátory sodíkových kanálů a v US 5736297 se popisují kruhové systémy, použitelné jako fotosenzitivní prostředky.
V US 5491147, 5608070, 5622977, 5739144, 5776958, 5780477, 5786354, 5798373, 5849770, 5859034, 5866593, 5891896 a v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/35283 se popisují inhibitory PDE4, jde o trisubstituované arylové nebo heteroarylové fenylové deriváty. US 5580888 popisuje sterylové deriváty jako inhibitory PDE4. V US 5550137 jsou popsány fenylaminokarbonylové deriváty jako inhibitory PDE4.‘US 5340827 popisuje inhibitory PDE4 ze skupiny fenylkarboxamidových sloučenin. US 5780478 popisuje tetrasubstituované fenylové deriváty jako inhibitory PDE4. Mezinárodní patentová přihláška WO 96/00215 popisuje substituované oximové deriváty, použitelné jako inhibitory PDE4 a konečně US 5633257 popisuje inhibitory PDE4 ze skupiny cyklo(alkyl a alkenyl)fenylalkenyl(aryl a heteroaryl)derivátů.
Přes tyto známé látky přetrvává potřeba nových sloučenin a prostředků, které vyvolávají inhibici PDE4 s co nejmenšími vedlejšími účinky.
• · • ·
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové 8-arylchinolinové deriváty, v nichž je arylová skupina v poloze 8 substituována substituovanou alkenylovou skupinou, tyto látky jsou účinnými inhibitory PDE4. Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství nových solí jako svou účinnou látku spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tyto farmaceutické prostředky jsou určeny pro léčení nej různějších chorob, jako jsou asthma, chronická bronchitis, chronická obstruktivní plicní choroba COPD, eosinofilní granulom, lupenka a další benigní nebo zhoubné proliferativní kožní choroby, endotoxický šok a doprovázející příznaky, například laminitis a colitis u koní, septický šok, ulcerativní colitis, Crohnova nemoc, poškozeni po reperfusi myokardu a mozku, záněty kloubů, osteoporóza, chronická glomerulonefritis, atopická dermatitis, kopřivka, syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých a u novorozenců, chronické obstruktivní plicní choroby u zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět spojivek, senná rýma, restenóza tepen, atheroskleróza, záněty neurogenního původu, bolestivé stavy, kašel, reumatoidní záněty kloubů, ankylosující spondylitis, odmítnutí transplantátu a nepříznivá reakce mezi štěpem a hostitelem, zvýšená sekrece žaludeční kyseliny, sepse, vyvolaná houbami, bakteriemi nebo viry, septický šok, zánětlivé degenerace tkání, chronické degenerace tkání, zpros-tředkované cytokiny, osteoarthritis, zhoubné nádory, kachexie, ubývání svalové hmoty, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní poruchy se zánštlivou
složkou, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, úrazy páteře, poranění hlavy, roztroušená skleróza, růst nádorů a invaze zhoubných nádorů do normálních tkání.
Vynález bude dále osvětlen v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn obecný vzorec sloučenin, které vytvářejí nové soli podle vynálezu.
Na obr. 2 je znázorněn výsledek práškové difrakce v rtg záření, jsou uvedeny stupně theta pro polymorfní formu A soli kyseliny benzensulfonové s 6-[1-methyl-l-(methylsulfonyl)ethyl]-8 - [3-[(E)-2-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2 - [4 - (methylsulfony1)fenyl]ethenyl]fenyl]chinolinem.
Na obr. 3 je znázorněn výsledek práškové difrakce v rtg záření, jsou uvedeny stupně theta pro polymorfní formu B soli' kyseliny benzensulf onové s 6- [l-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-[3-[(E)-2-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2- [4- (methylsulfonyl)fenyl]ethenyl]fenyl]chinolinem.
Na obr. 4 je znázorněn výsledek difrakce v rtg-záření pro polymorfní formu A (spodní stopa) a pro polymorfní formu B (horní stopa) soli kyseliny benzensulfonové s 6- [1methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-[3-[(E)-2-[3-methyl -1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2 - [4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl]fenyl]chinolinem.
• · • · · · • · • · · · ·
Na obr. 5 je uveden graf, znázorňující rozlišující vrcholy pro polymorfni formu A soli kyseliny benzensulfonové s 6-[1-methyl-l-(methylsulfonyl) ethyl]-8- [3-[(E)-2-[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-[4- (methylsulfonyl) fenyl] ethenyl] fenyl] chinolinem při práškové difrakci v rtg záření.
Na obr. 6 je uveden graf, znázorňující rozlišující vrcholy pro polymorfni formu B seli kyseliny benzensulfonové s 6-[1-methyl-l-(methylsulfonyl) ethyl]-8-[3 -[(E)-2 -[3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2 -[4 - (methylsulfonyl) fenyl] ethenyl] fenyl] chinolinem při práškové difrakci v rtg záření.
8-arylchinolinové deriváty podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem I
ω kde
Si, S2 a S3 nezávisle znamenají E, -OH, atom halogenu, Cl-C6alkyl, -N02, -CN nebo Cl-C6alkoxyskupinu, přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty, které se voli nezávisle z atomů halogenu a hydroxyskupiny,
Rx znamená H, OH, atom halogenu, karbonylovou skupinu, Cl-C6alkyl, C3-CScykloalkyl, Cl-C5alkenyl, • · • ·
Cl-C6alkoxyskupinu, aryl, heteroaryl, -CN, heterocykloC3-C6alkyl, aminoskupinu,
Cl-C6alkylaminoskupinu, (Cl-C6alkyl) (Cl-C6alkyl)aminoskupinu, Cl-C6alkyl(oxy)Cl-C6alkyl,
-C(0)NH(aryl), -C(0)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl),
-SOnNH (heteroaryl) , -SOnNH (Cl-C6alkyl) ,
-C(0)N(CO-C6alkyl)(C0-C6alkyl), -NH-SOn-(Cl-C6alkyl),
-S0n-(Cl-C6alkyl), -(Cl-C6alkyl)-0-C(CN)-dialkylaminoskupina nebo -(Cl-C6alkyl)-S0n-(Cl-C6alkyl), přičemž jakákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -CN, Cl-C6alkyl,
C3-C6cykloalkyl, -C(0)(heterocykloC3-C6alkyl),
-C(0)-O-(C0-C6alkyl), -C(0)-aryloxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, -(C0-C6alkyl)(CO-CSalkyl)aminoskupina, cykloalkyloxyskupina, acyl, acyloxyskupina,
C3-C6cykloalkyl, heterocykloC3-C6cykloalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl nebo -S0n-(Cl-CSalkyl),
A znamená CH, C-ester nebo C-R4,
R2 a R3 nezávisle znamenají aryl, heteroaryl, H, atom halogenu, -CN, Cl-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, Cl-C6álkoxyskupinu, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH,
- (Cl-C6alkyl)-S0n- (Cl-C6alkyl) , -C(0)N(CO-C6alkyl) (C0-C6alkyl)nebo Cl-C6alkylacylaminoskupina, přičemž kterákoliv z uvedených skupin je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny aryl, heteroaryl, atom halogenu, -N02, -C(O)OH, karbonyl, -CN, Cl-C6alkyl, -S0n-(Cl-C6alkyl), -S0n-(aryl), aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, N-oxid, -C(0)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-C3-C6cykloalkyl, aminoskupina, -OH nebo -(C0-C6alkyl)(CO-CSalkyl)aminoskupina,
-C(0)-N(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl), přičemž každý substituent je popřípadě dále substituován substituentem ze skupiny • · · • · · ·
-OH, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, aryloxyskupina, -C(O)OH, -C(0)0(Cl-C6alkyl), atom halogenu, -N02, -CN, -S0n-(Cl-C6alkyl) nebo -C(0)N(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl), jeden ze symbolů R2 a R3 musí znamenat aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný, v případě, že oba symboly R2 a R3 znamenají aryl nebo heteroaryl, mohou být popřípadě spojeny thioskupinou, oxyskupinou nebo Cl-C4alkylovou skupinou jako můstkem za vzniku kondenzovaného systému se třemi kruhy,
R4 znamená aryl, Cl-C6alkyl, heteroaryl, -CN, karbonyl, karbamoyl, (Cl-C6alkyl)-S0n-(Cl-C6alkyl) , -C(0)N(CO-C6alkyl)(C0-C6alkyl) nebo Cl-C6alkylacylaminoskupínu, přičemž kterákoliv z těchto skupinu je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny karbonyl, -CN, atom halogenu, -C(0)(C0-C6alkyl), -C(O)O(C0-C6alkyl), Cl-C6alkyl, -S0n-(Cl-C6alkyl), -OH, Cl-C6alkoxyskupina nebo -(C0-C6alkyl)(C0C6alkyl)aminoskupina, n nezávisle znamená 0, 1 nebo 2 a
R2 nebo R3 jsou popřípadě spojeny s R4 chemickou vazbou za vzniku kruhu.
Podle jednoho z možných provedení vynálezu je sloučenina podle vynálezu farmaceuticky přijatelnou solí kyseliny sírové, methansulfonové, p-toluensulfonové,
2-naftalensulfonové, chlorovodíkové nebo benzensulfonové se sloučeninou obecného vzorce I, kde
Si, S2 a S3 nezávisle znamenají H, -OH, atom halogenu, Cl-C6alkyl, -NO2, -CN nebo Cl-CSalkoxyskupinu, přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty, které se volí nezávisle z atomů halogenu a hydroxyskupiny, • · • ·
Ri znamená H, OH, atom halogenu, karbonylovou skupinu, Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, Cl-C6alkenyl,
Cl-C6alkoxyskupinu, aryl, heteroaryl, -CN, heterocykloC3-C6alkyl, aminoskupinu,
Cl-C6alkylaminoskupinu, (Cl-C6alkyl) (Cl-C6alkyl)aminoskupinu, Cl-C6alkyl(oxy)Cl-C6alkyl,
-C(O)NH(aryl), -C(0)NH(heteroaryl) , -SOnNH (aryl) ,
-SOnNH (heteroaryl) , -SOnNH (Cl-C6alkyl) ,
-C(O)N(C0-C6alkyl)(CO-C6alkyl), -NH-S0n-(Cl-C6alkyl),
-S0n-(Cl-C6alkyl), -(Cl-C6alkyl)-0-C(CN) -dialkylaminoskupina nebo - (Cl-C6alkyl)-S0n-(Cl-C6alkyl), přičemž jakákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -CN, Cl-C6alkyl,
C3-C6cykloalkyl, -C(0)(heterocykloC3-CSalkyl),
-C(0)-0-(C0-C6alkyl), -C(0)-aryloxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, -(CO-C6alkyl) (CO-C6alkyl)aminoskupina, cykloalkyloxyskupina, acyl, acyloxyskupina,
C3-C6cykloalkyl, heterocykloC3-C6cykloalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl nebo -S0n-(Cl-C6alkyl),
A znamená CH, C-ester nebo C-R4,
R2 a Ř3 nezávisle znamenají aryl, heteroaryl, H, atom halogenu, -CN, Cl-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH,
- (Cl-C6alkyl) -S0n- (Cl-C6alkyl) , -C (0)N (CO-C6alkyl) (C0-C6alkyl)nebo Cl-C6alkylacylaminoskupina, přičemž kterákoliv z uvedených skupin je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny aryl, heteroaryl, atom halogenu, -N02, -C(O)OH, karbonyl, -CN, Cl-C6alkyl, -S0n-(Cl-C6alkyl) , -SCn- (aryl) , aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-C3-C6cykloalkyl, aminoskupina, -OH nebo -(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl)aminoskupina, -C(0)-N(CO• ·
-C6alkyl)(C0-C6alkyl), přičemž každý substituent je popřípadě dále substituován substituentem ze skupiny -OH,
Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkyl, C3-CScykloalkyl, aryloxyskupina, -C(O)OH, -C(O)O(Cl-C6alkyl), atom halogenu, -NO2, -CN, -SOn-(Cl-C6alkyl) nebo -C(O)N(CO-C6alkyl) (CO-C6alkyl), jeden ze symbolů R2 a R3 musí znamenat aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný, v případě, že oba symboly R2 a R3 znamenají aryl nebo heteroaryl, mohou být popřípadě spojeny thioskupinou, oxyskupinou nebo Cl-C4alkylovou skupinou jako můstkem za vzniku kondenzovaného systému se třemi kruhy,
R4 znamená aryl, Cl-CSalkyl, heteroaryl, -CN, karbonyl, karbamoyl, (Cl-C6alkyl)-SOn-(Cl-C6alkyl), -C(O)N(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl) nebo Cl-CSalkylacylaminoskupinu, přičemž kterákoliv z těchto skupinu je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny karbonyl, -CN, atom halogenu, -C(O)(C0-C6alkyl), -C(O)O(C0-C6alkyl), Cl-CSalkyl, -S0n-(Cl-C6alkyl), -OH, Cl-C6alkoxyskupina nebo -(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl)aminoskupina, n nezávisle znamená 0, 1 nebo 2 a
R2 nebo R3 jsou popřípadě spojeny s R4 chemickou vazbou za vzniku kruhu.
Pod pojmem „alkyl se rozumí uhlíkově řetězce, které mohou být přímé, rozvětvené nebo kombinované, obdobně platí toto pravidlo i pro odvozené skupiny, jako je alkoxyskupina, alkanoyl, alkenyl, alkinyl a podobně. Jako příklad alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek. a terč.butyl, pentyl, hexyl, heptyl a podobně. Alkenyl a alkinyl obsahují uhlíkové řetězce a a alespoň jednu nenasycenou meziuhlíkovou vazbu.
• ·
Cykloalkyl znamená uhlovodík s cyklickým řetězcem bez heteroatomů, může jít o monocyklické, bicyklické a tricyklické nasycené uhlovodíky a také o kondenzované kruhové systémy. Tyto kondenzované kruhové systémy mohou obsahovat jeden kruh, který je částečně nebo plně nenasycený, například může jít o benzenový kruh. Cykloalkyl zahrnuje i tyto kondenzované kruhové systémy a spirosystémy. Jako příklad cykloalkylové skupiny lze uvést cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, dekahydronaftalen, adamantan, indanyl, indenyl, fluorenyl,
1,2,3,4-tetrahydronaftalen a podobně. Cykloalkenylová skupina je cyklická uhlíková skupina bez heteroatomů s alespoň jednou nearomatickou meziuhlíkovou dvojnou vazbou, může jít o monocyklické, bicyklické a tricyklické částečně nasycené uhlovodíky, popřípadě kondenzované s benzenovou skupinou. Jako příklad je možno uvést cyklohexenyl, indenyl a podobně.
Cykloalkyloxyskupina znamená cykloalkylovou skupinu, spojenou s atomem kyslíku.
Alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu, spojenou s atomem kyslíku.
Aryl znamená kruhový systém, obsahující popřípadě několik kruhů, jako fenyl nebo naftyl.
Aryloxyskupina zahrnuje systémy s jedním i větším počtem kruhů, například fenyl nebo naftyl, spojené s atomem kyslíku.
C0-C6alkyl znamená alkylovou skupinu, která obsahuje 6, 5, 4, 3, 2, 1 nebo žádný atom uhlíku. Alkyl, který neobsahuje atom uhlíku znamená atom vodíku nebo přímou chemickou vazbu v závislosti na tom, zda alkylová skupina je koncová skupina nebo skupina, tvořící můstek.
Pojem „hetero znamená jeden nebo větší počet atomů kyslíku, síry nebo dusíku, není-li výslovně uvedeno jinak. Například heterocykloalkyl nebo heteroaryl zahrnuj i kruhové systémy, které obsahují v kruhu 1 nebo větší počet atomů 0, S, nebo N včetně směsí takových atomů. Heteroatomy tedy nahrazují atomy uhlíku v kruhu. Heterocykloalkyl o 5 atomech uhlíku tedy znamená pětičlenný kruh, který obsahuje 0 až 5 atomů uhlíku.
Jako příklady heteroarylových skupin je možno uvést pyridinyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinoxalinyl, furyl, benzofuryl, diebnzofuryl, thienyl, benzthienyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl,.oxazolyl, ísoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, thiadřazolyl, triazolyl, tetrazolyl.
Heteroaryloxyskupina znamená heteroarylovou skupinu, propojenou s dalšími skupinami přes atom kyslíku.
Příkladem heteroarylCl-C6alkylové skupiny může být furylmethyl, furylethyl, thienylmethyl, theinylethyl, pyrazolylmethyl, oxazolylmethyl, oxazolylethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, - thiazolylethyl, imidazolylmethyl, imidazolylethyl, benzimidazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, oxadiazolylethyl, thiadiazolylmethyl, thiadiazolylethyl, triazolylmethyl, triazolylethyl, • · * · · · ethyl, pyridinylmethyl, thyl, pyrimidinylmethyl, ethyl, isochinolinylmethyl a tetrazolylmethyl, tetrazolyl pyridinylethyl, pyridazinylm pyrazinylmethyl, chinolinylm chinoxalinylmethyl.
Příkladem heterocykloC3 azetidinyl, pyrrolidinyl, ρίφ morfolinyl, tetrahydrofurany pyrolidin-2-on, piperidin-2C7alkylových skupin mohou být eridinyl, piperazinyl, imidazolinyl, cbn a thimorfolinyl.
Příkladem arylCl-C6alkylových skupin mohou být fenylCl-C6alkyl a naftylCl-Cčalkyl.
Příkladem heterocykloC3-C7alkylkarbonyl(Cl-C6)alkylových skupin mohou kýt například azetidinylkarbonyl(C1-C6)alkyl, pyrrolidinylkarbonyl(Cl-C6) alkyl, piperidinylkarbonyl (C1-C6) alkyl, piperazinylkarbonyl(C1-C6)alk^
-C6)alkyl a thiomorfolinylkart yl, morfolinylkarbonyl(Clbonyl(C1-C6)alkyl.
Amin znamená primární, sekundární a terciární amin, není-1'i výslovně uvedeno jinak.
Pod pojmem „karbamoyl s^ -C4alkyl a -OC(0)NHC1-C4alkyl rozumí skupiny -NHC(O)OC1Atomem halogenu se v průqěhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Pojem „popřípadě substitu i nesubstituované skupiny. Nap aryl může znamenat pentafluorf může substituce nacházet na j ováný zahrnuje substituované říklad případně substituovaný enyl nebo fenyl. Mimoto se ákékoliv skupině. Například «· ·« · * • · • » * · • k · • * 9 · · • · • β · · · » substituovaný aryl(Cl-C6)alkyl zahrnuje substituci na arylové skupině i substituci na alkylové skupině.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jednu nebo větší počet dvojných vazeb, takže mohou tvořit isomery cis a trans a další isomery. Vynález zahrnuje všechny takové isomery i jejich směsi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo větší počet středů asymetrie a mohou tedy tvořit diastereomery a optické isomery. Vynález zahrnuje všechny existující diastereomery a také jejich racemické směsi, v podstatě čisté oddělené enanciomery, všechny existující geometrické isomery a farmaceuticky přijatelné soli takových isomerů. Obecný vzorec I je znázorněn bez definitivní stereochemie v některých polohách. Vynález zahrnuje všechny stereoisomery a také isolované specifické stereoisomery a jejich směsi. V průběhu syntetických postupů pro výrobu takových látek nebo při použití racemizace nebo epimerace známým způsobem mohou být produkty těchto postupů směsí stereoisomerů.
Farmaceuticky přijatelné soli znamenají soli, připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických baží nebo kyselin. V případě, že sloučenina podle vynálezu má kyselou povahu, může být odpovídající sůl snadno připravena při použití farmaceuticky přijatelných netoxických baží, anorganických nebo organických. Soli, odvozené od anorganických baží zahrnují soli hlinité, amonné, vápenaté, mědné, měďnaté, železnaté, železité, lithné, horečnaté, manganaté, manganičité, draselné, sodné, zinečnaté a podobně. Zvláště výhodné jsou soli amonné, vápenaté, hořečnaté, draselné a sodné. Soli, odvozené od • · ·»« ··» · * » « • · · « » · » · · » » « · i · * · · « ·«·«· ·· » · * · · • · · · « 9 · · · * »·«· ♦ · » · · · · · · · »»·· farmaceuticky přijatelných organických netoxických baží zahrnují soli s primárními, sekundárními a terciárními aminy, soli s cyklickými aminy a substituovanými aminy, a to přírodně se vyskytujícími i syntetizovanými. Další farmaceuticky přijatelné netoxické baze, z nichž je možno odvodit soli, zahrnují iontoměničové pryskyřice, jako arginin, betain, kofein, cholin,
N,N'-dibenzylethylendiamin, diethylamin,
2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin a podobně.
V případě, že sloučenina podle vynálezu má alkalickou povahu, že je možno vytvořit odpovídající sůl s netoxickou kyselinou, anorganickou nebo organickou. Vhodná je například kyselina octová, benzsnsulfonová, benzoová, kafrosulfonová, citrónová, ethaosulfonová, fumarová, glukonová, glutamová, bromovodíková, chlorovodíková, isethionová, mléčná, maleinová, jablečná, mandlová, methansulfonová, mucinová, dusičná, pamoová, pantothenová, fosforečná, jantarová, sírová, vinná, p-toluensulfonová a podobně. Zvláště výhodná je kyselina benzensulfonová, citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleinová, fosforečná, sírová a vinná.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu budou obsahovat jako svou účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě další účinné látky nebo pomocné látky. Dalšími účinnými látkami mohou φφ Φ·· ·
ΦΦ Φ· φ* »* ► φ » · * · φ · • φ φ φ ♦ · · • φφφφφ φφ φφ φ φ * » · φ φφφφ φ φ φφ φφ být například i) látky, antagonizující receptor leukotrienu, ii) inhibitory biosyntézy leukotrienu, iii) kortikosteroidy, iv) látky, antagonizující receptor Hl, v) látky s agonistickým účinkem na beta 2-adrenoceptor, vi) selektivní inhibitory COX-2, vii) statiny, viii) nesteroidní protizánětlivé látky NSAID a ix) látky, antagonizující M2/M3. Farmaceutické prostředky mohou být vhodné pro perorální, rektální, místní a paranterální podání včetně podání podkožního, nitrosvalového a nitrožilního, nejvhodnější způsob podání bude záviset na hostiteli, na povaze a závažnosti léčené choroby a podobně. Farmaceutické prostředky mohou být zpracovány tak, aby obsahovaly jednotlivou dávku a mohou být připraveny pomocí známých postupů.
Pro místní použití je možno použít krémy, mazání, želé, roztoky nebo suspenze s obsahem sloučenin obecného vzorce I. Také ústní vody a kloktadla náleží do farmaceutických prostředků pro místní podání.
Pokud jde o dávky, je možno použít dávku 0,001 až 140 mg/kg tělesné hmotnosti denně při léčení chorob, jako jsou asthma, chronická bronchitis, chronická obstruktivní plicní choroba COPD, eosinofilní granulom, lupenka a další benigní nebo zhoubné proliferativní kožní choroby, endotoxický šok a doprovázející příznaky, například laminítis a colitis u koní, septický šok, ulcerativní colitis, Crohnova nemoc, poškození po reperfusi myokardu a mozku, záněty kloubů, osteoporóza, chronická glomerulonefritis, atopická dermatitis, kopřivka, syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých a u novorozenců, chronické obstruktivní plicní choroby u zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět • · spojivek, senná rýma, restenóza tepen, atheroskleroza, záněty neurogenního původu, bolestivé stavy, kašel, reumatoidní záněty kloubů, ankylosující spondylitis, odmítnutí transplantátu a nepříznivá reakce mezi štěpem a hostitelem, zvýšená sekrece žaludeční kyseliny, sepse, vyvolaná houbami, bakteriemi nebo viry, septický šok, zánětlivé degenerace tkání, chronické degenerace tkání, zprostředkované cytokiny, osteoarthritis, zhoubné nádory, kachexie, ubývání svalové hmoty, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní poruchy se zánětlivou složkou, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, úrazy páteře, poranění hlavy, roztroušená skleróza, růst nádorů a invaze zhoubných nádorů do normálních tkání, jde o choroby, které je možno zmírnit inhibici PDE4, celková denní dávka pro nemocného se může pohybovat v rozmezí 0,05 až 7 g denně. Například záněty je možno účinně potlačit podáním 0,01 až 50 mg účinných látek/kg hmotnosti denně nebo se podává 0,5 až 2,5 g denně. Sloučeniny podle vynálezu je k inhibici PDE4 možno podávat také preventivně, aby nedošlo k rozvoji svrchu uvedených chorob.
Účinná látka může být smísena s nosičem v závislosti na léčeném hostiteli a na způsobu podání. Například farmaceutický prostředek pro perorální podání u člověka může obsahovat 0,5 mg až 5 g účinné látky ve směsi s nosičem, který může tvořit 5 až 95 % celkové hmotnosti prostředku. Prostředky, rozdělené na jednotlivé dávky budou obvykle obsahovat 0,01 až 1000 mg účinné látky, typicky 0,01 mg, 0,0 5 mg, 0,2 5 mg, 1 mg, 5 mg, 2 5 mg, 5 0 mg,
100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg nebo 1000 mg účinné látky.
• · • ·
Je zřejmé, že specifická dávka pro určitého nemocného bude záviset na celé řadě faktorů, jako jsou věk, hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a způsob podání, rychlost vylučování, použitá kombinace účinných látek a závažnost léčeného onemocnění.
Při praktickém použití může být sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl míšena jako účinná složka s farmaceutickým nosičem běžným způsobem. Nosič může mít širokou škálu forem v závislosti na způsobu podání, které může být například perorální nebo parenterální včetně podání nitrožilního. Farmaceutický prostředek může mít tedy formu, vhodnou pro perorální podání, jako jsou kapsle, oplatky nebo tablety s obsahem předem stanoveného množství účinné látky. Dále může mít prostředek formu prášku, granulátu, roztoku, suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, může jít například o emulzi typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Kromě běžných lékových forem, které byly svrchu uvedeny, může být sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl zpracována tak, aby došlo k řízenému uvolnění účinné látky. Farmaceutické prostředky je možno připravit jakýmkoliv způsobem, obvyklým ve farmaceutickém průmyslu. Obecně se postupuje tak, že se účinná látka smísí s nosičem, který je tvořen jednou nebo větším počtem složek. Výsledné složky se společně promísí, popřípadě s přidáním kapalného nosiče nebo jemně rozptýleného pevného nosiče nebo obou těchto látek. Výsledná směs se pak zpracovává na požadovanou lékovou formu.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu tedy obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinnou látku obecného vzorce I nebo její sůl, mimoto může obsahovat ještě jednu nebo větší počet dalších účinných látek.
Farmaceutický nosič může být pevný, kapalný nebo plynný. Jako příklad pevného nosiče je možno uvést laktózu, bílou hlinku, sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, akaciovou gumu, stearan hořečnatý a kyselinu stearovou. Z kapalných nosičů jde například o cukrový sirup, arašídový nebo olivový olej a vodu. Příkladem plynného nosiče může být oxid uhličitý a dusík.
Při přípravě prostředků pro perorální podání je možno použít běžná nosná prostředí. Může jít například o vodu, glykoly, oleje nebo alkoholy, dále je možno použít látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, barviva a podobně za vzniku kapalných prostředků pro perorální podání, jako jsou suspenze, elixíry a roztoky. Pro pevné prostředky je možno použít pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, ředidla, granulační látky, kluzné látky, pojivá, desintegrační činidla a podobně, farmaceutickým prostředkem je pak prášek, kapsle nebo tableta. Výhodným prostředkem jsou zejména tablety a kapsle. Tablety mohou být povlékány běžnými povlaky.
Tablety s obsahem sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny lisováním nebo odléváním, popřípadě s použitím jedné nebo většího počtu pomocných látek a dalších přísad. Lisované tablety se připravují tak, že se ve vhodném lisovacím stroji slisuje směs účinné složky ve volně sypné formě, například ve formě prášku nebo granulátu s pojivém, kluznou látkou, inertní ředidlem, povrchově aktivními látkami nebo dispergačními činidly. Odlévané tablety je možno připravit tak, že se na vhodném zařízení odlije směs • · · · • · • · práškované účinné látky, zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Každá tableta s výhodou obsahuje 0,1 až 500 mg účinné látky, každá kapsle nebo oplatka s výhodou rovněž obsahuje 0,1 až 500 mg účinné látky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, vhodné pro parenterálni podání je možno připravit jako roztoky nebo suspenze účinné látky ve vodě. Je možno přidávat vhodné smáčedlo, například hydroxypropylcelulózu. Disperze je možno připravit také v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a směsí těchto látek v olejích. Je také možno přidávat konzervační prostředek k prevenci růstu nežádoucích mikroorganismů.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, vhodné pro injekční podání zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze. Mimoto je možno vytvořit prostředky ve formě sterilních prášků pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí těsně před podáním. Ve všech případech musí být výsledná injekční forma sterilní a musí být dostatečně kapalná, tak aby ji bylo možno snadno nabrat do injekční stříkačky. Farmaceutický prostředek musí také být stálý za podmínek, použitých při výrobě a skladování. Zejména je nutno zabránit kontaminaci mikroorganismy, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo prostředí pro tvorbu disperze, například s obsahem vody, ethanolu, polyolu, jako glycerolu, propylenglykolu a kapalného polyethylenglykolu, vhodným prostředím jsou také rostlinné oleje a jejich směsi.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také mít formu, vhodnou pro místní podání, například formu aerosolu, krému, mazání, emulze, prášku a podobně. Mimoto mohou být sloučeniny podle vynálezu zpracovány na formu, vhodnou pro transdermální podání. Také tyto prostředky je možno připravit při použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí běžným způsobem.
Jako příklad je možno uvést krém nebo mazání, tyto formy je možno připravit smísením hydrofilního materiálu, vody a 5 až 10 % hmotnostních účinné látky za vzniku krému nebo mazání s požadovanou konzistencí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také mít formu, vhodnou pro rektální podání při použití pevného nosiče. Výhodnou formou pro toto podání jsou čípky. Vhodným nosičem pro čípky je kakaové máslo a další běžně užívané materiály. Čípky je možno vytvořit tak, že se nejprve účinná látka smísí s roztaveným nebo změkčeným nosičem, výsledná směs se pak nechá zchladnout ve formách.
Kromě svrchu uvedených nosičů mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu, tak jak byly svrchu popsány, obsahovat ještě jednu nebo větší počet dalších pomocných látek, jako jsou ředidla, pufry, látky pro úpravu chuti, pojivá?, smáčedla, zahušfovadla, kluzné látky, konzervační prostředky včetně antioxidačních látek a podobně. Mimoto je možno přidávat ještě látky pro úpravu osmotického tlaku, tak aby byl prostředek isotonický s krví příjemce. Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, je také možno připravit jako koncentráty ve formě prášku nebo v kapalné formě.
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu a farmaceutické prostředky s jejich obsahem mají biologickou účinnost jako inhibitory PDE4. Z tohoto důvodu je možno je použít u savců k léčení některých chorob, jako jsou asthma, chronická bronchitis, chronická obstruktivní plicní choroba COPD, eosinofilní granulom, lupenka a další benigní nebo zhoubné proliterativní kožní choroby, endotoxický šok a doprovázející příznaky, například laminitis a colitis u koní, septický šok, ulcerativní colitis, Crohnova nemoc, poškození po reperfusi myokardu a mozku, záněty kloubů, osteoporóza, chronická glomerulonefritis, atopická dermatitis, kopřivka, syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých a u novorozenců, chronické obstruktivní plicní choroby u zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět spojivek, senná rýma, restenóza tepen, atheroskleróza, záněty neurogenního původu, bolestivé stavy, kašel, reumatoidní záněty kloubů, ankylosující spondylitis, odmítnutí transplantátu a nepříznivá reakce mezi štěpem a hostitelem, zvýšená sekrece žaludeční kyseliny, sepse, vyvolaná houbami, bakteriemi nebo viry, septický šok, zánětlivé degenerace tkání, chronické degenerace tkání, zprostředkované cytokiny, osteoarthritis, zhoubné nádory, kachexie, ubývání svalové hmoty, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní poruchy se zánětlivou složkou, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, úrazy páteře, poranění hlavy, roztroušená skleróza, růst nádorů a invaze zhoubných nádorů do normálních tkání, všechny tyto choroby je možno zlepšit inhibici isoenzymu PDE4 a v důsledku toho zvýšením koncentrace cCAMP po podání sloučenin podle vynálezu. Pod pojmem „savec se v průběhu přihlášky rozumí člověk a například ještě psi, kočky, koně, vepři a skot. Savcům, odlišným od člověka se farmaceutické prostředky podle vynálezu podávají k léčení obdobných chorobných stavů.
• β • · · ·
Jak již bylo svrchu popsáno, je možno sloučeniny podle vynálezu využít v kombinaci s dalšími účinnými látkami. Zvláště je možno inhibitory PDE4 podle vynálezu s výhodou použít v kombinaci s látkami ze skupiny i) látky, antagonizující receptor leukotrienu, ii) inhibitory biosyntézy leukotrienu, iii) selektivní inhibitory COX-2, iv) statiny, v) nesteroidní protizánětlivé látky NSAID, vi) látky, antagonizující M2/M3, víi) kortikosteroidy, viii) látky, antagonizující receptor H1 a ix) látky s agonistickým účinkem na beta 2-adrenoceptor.
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mohou být také vytvořeny jako metabolít v organismu savců. Například sloučenina z příkladu 19
(5-{(Ξ)-2 -(3 -(6-[1-methyl-l-(methylsulfonyl)ethyl]-8 chínolínyl}fenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}1,2,4-oxadiazol-3-yl)methanol, která je inhibitorem PDE4 se vytvoří in vivo jako metabolit v případě podání sloučeniny z příkladu 14 vzorce • ·
to znamená, že vynález zahrnuje také prekursory, z nichž se tvoří inhibitory PDE4 in vito jako metabolity po podání takových prekursorů savcům. Tyto prekursory je tedy možno použít k léčení in vivo k inhibici PDE4 stejně dobře jako sloučeniny vzorce I.
V následující tabulce budou uvedeny zkratky, použité v
průběhu přihlášky vynálezu.
Ac acetyl
Bn benzyl
CAMP cyklický adenosin-3',5'-monofosfát
DBU 1,8-diazabicyklo [5.4.0]undec-7-en
DIBAL diisobutylaluminiumhydrid
DMAP 4-(dimethylamino)pyridin
DMF N, N-dimethylformamid
Et3N triethylamin
GST glutathiontransferáza
HMDS hexamethyldisilazid
LDA 1ithiumdiisopropylamid
m-CPBA kyselina metachlorperoxybenzoová
MMPP kyselina monoperoxyftalová
MPPM horečnatá sůl kyseliny monoperoxyftalové.6H2O
Ms methansulfonyl = mesyl = SO2Me
MsO methansulfonát = mesylát
NSAID nesteroidní protizánětlivá látka
o-Tol ortho-tolyl
Oxones 2KHSO5.KHSO4.K2SO4
PCC pyridiniumchlorchroman
PDC pyridiniumdichroman
PDE fosfodiesteráza
Ph fenyl
Phe benzendiyl
PMB para-methoxybenzyl
Pye pyrídindiyl
r. t. teplota místnosti
Rac. racemický
SAM aminosulfonyl, sulfonamid, SO2NH2
SEM 2- (trimethylsilyl) ethoxymethoxyskupina
SPA scintilační zkouška
TBAF tetra-n-butylamoniumfluorid
Th 2- nebo 3-thienyl
TFA kyselina trifluoroctová
TFAA anhydrid kyseliny trifluoroctové
THF tetrahydrofuran
Thi thiofendiyl
TLC chromátrografie na tenké vrstvě
TMS-CN trimethylsilylkyania
TMSI trimethylsilylj odid
Tz lH(nebo 2H)-tetrazol-5-yl
CAN dusičnan ceroamonný
c3h5 allyl
Zkratky alkylových skupin
Me methyl
Et ethyl
n-Pr propyl
• · i -Pr n-Bu isopropyl butyl i-Bu isobutyl s-Bu t-Bu c-Pr c-Bu c-Pen c-Hex sek.butyl terč.butyl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl
Zkoušky na biologickou účinnost
Zkoušky na TNF-α a LTB4 po indukci LPS a FMLP v lidské krvi
Krev je prostředí, bohaté na proteiny a buňky a proto vhodné pro sledování biochemické účinnosti protizánětlivých látek, například selektivních inhibitorů PDE4 . Normální nestimulovaná lidská krev neobsahuje prokazatelné koncentrace TNF-α a LTB4. Po stimulaci LPS dochází u aktivovaných monocytů k expresi a sekreci TNF-α po dobu až 8 hodin, přičemž koncentrace této látky zůstávají stálé po dobu 24 hodin. Publikované studie prokázaly, že při zvýšení nitrobunščného cAMP inhibici PDE4 a/nebo zvýšenou účinností adenylylcyklázy dochází k inhibici TNF-α na transkripční úrovni. Syntéza LTB4 je také citlivá na nitrobuněčnou koncentraci cAMP a k její úplné inhibici může dojít působením selektivních inhibitorů PDE4. Vzhledem k tomu, že po stimulaci LPS dochází v krvi v průběhu 24 hodin pouze ke vzniku malého množství LTB4, mimoto pak dochází při použití vyššího množství LPS ke vzniku fMLP, je nutno použít neutrofily, aktivované syntézou LTB4. To znamená, že při použití téhož vzorku krve je možné vyhodnotit účinnost • · · · sloučeniny na dvou sloučeninách, označujících účinnost PDE4 v krvi.
Čerstvá krev byla odebrána do zkumavek s obsahem heparinu z žíly zdravých dobrovolníků, mužů i žen. Tito lidé netrpěli žádnými zjevnými zánětlivými chorobami a nebyli léčeni NSAID alespoň 4 dny před odběrem krve. Podíly krve s objemem 50 0 μΐ byly předem inkubovány buď s 2 μΐ nosného prostředí DMSO nebo s 2 μΐ zkoumané látky v různé koncentraci po dobu 15 minut při teplotě 3 7 °C. Pak bylo přidáno buď 10 μΐ nosného prostředí PBS pro slepou zkoušku nebo 10 μΐ LPS (konečná koncentrace 1 μ9/πι1, šarže L-2630, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) z E. coli, serotyp 0111 :B4 v ředění 0,1 % BSA v PBS. Po 24 hodinách inkubace při teplotě 37 °C bylo přidáno ještě 10 μΐ PBS pro slepou zkoušku nebo 10 μΐ LPS do konečné koncentrace 1 μg/ml a krev byla znovu inkubována 3 0 minut při teplotě 3 7 °C. Pak bylo ke krvi přidáno 10 μΐ PBS pro slepou zkoušku nebo μΐ fMLP do konečné koncentrace 1 μΜ, šarže F-3506, sigma v ředění v 1% BSA v PBS na dobu 15 minut při teplotě 3 7 °C. Vzorky krve byly odstředěny při 1500 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C k získání plasmy. Podíl 50 μΐ plasmy byl smí sen s 2 00 μΐ methanolu pro vysrážení proteinu a pak byl vzorek odstředěn jako svrchu. Supernatant byl podroben zkouškám na LTB4 při použití balení na provedení enzymatické imunologické zkoušky (kit 520111, Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) podle návodu výrobce. TNF-a byl stanoven ve zředěné plasmě v PBS při použití zkoušky ELISA (kit Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) podle návodu výrobce. Hodnoty IC50 pro sloučeniny z příkladu 1 až 42 byly obvykle v rozmezí 0,04 až 8,7 μτηοΐ.
Antialergická účinnost in vivo
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na svou účinnost na alergický plicní zánět, zprostředkovaný IgE a vyvolaný inhalací antigenu citlivými morčaty. Morčata byla na počátku senzitizována vaječným albuminem za mírného potlačení imunitní reakce cyklofosfamidem, intraperitoneální injekcí antigenu v kombinaci s hydroxidem hlinitým a vakcínou proti černému kašli. Další dávky antigenu byly podány po dvou a po čtyřech následujících týdnech. Po šesti týdnech byl podán vaječný albumin ve formě aerosolu současně s intraperitoneálně podaným antihistaminikem mepyraminem. Po dalších 48 hodinách bylo provedeno vypláchnutí alveolů (BAL) a byl stanoven počet eosinofilů a dalších leukocytů v získané kapalině. Plíce byly také podrobeny histologickému zkoumání, aby bylo možno prokázat poškození zánětem. Sloučeniny z následujících příkladů byly podávány v dávkách 0,001 až 10 mg/kg perorálně nebo intraperitoneálně až 3krát v průběhu 48 hodin trvajícího podávání antigenu, při tomto léčení bylo možno pozorovat podstatné snížení eosinofilie a nižší nahromadění dalších zánětlivých bílých krvinek. Také plicní tkáň byla méně poškozena zánětem u zvířat, léčených sloučeninami podle vynálezu.
Účinnost PDE při scintilační zkoušce
Sloučeniny, vyvolávající inhibici hydrolýzy cAMP na AMP působením specifické cAMP-fosfodiesterázy typu IV byly sledovány na plotnách s 96 vyhloubeními následujícím způsobem:
• « · ·
Na plotnu s 96 vyhloubeními byly při teplotě 3 0 °C uloženy zkoumané látky, rozpuštěné ve 2 μΐ DMSO, 188 ml pufru pro substrát s obsahem 2,8-3H-adenosin-3 ' , 5 ' -cyklického fosfátu (cAMP, 100 nM až 50 μΜ) 10 mM chloridu hořečnatého, 1 mM EDTA, 50 mM Tris o pH 7,5. Reakce byla zahájena přidáním 10 ml lidské rekombinantní PDE4 (množství bylo řízeno tak, aby v průběhu 10 minut vzniklo přibližně 10 % produktu. Reakce byla zastavena po 10 minutách přidáním 1 mg kuliček s obsahem PDE pro provádění SPA (Amersham Pharmacia Biotech, lne., Piscataway, NJ) . Vznikající produkt AMP byl kvantitativně stanoven pomocí počítače pro plotny s 96 vyhloubeními, Wallac MicrobetaR (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD). Signál v nepřítomnosti enzymu byl definován jako pozadí. 100% účinnost byla definována jako signál, vznikající v přítomnosti enzymu a DMSO po odečtení pozadí. Obdobným způsobem byla vypočítána inhibice v procentech. Hodnota IC50 byla přibližně stanovena pomocí nelineární regrese při použití standardního stanovení mnohočetné vazby z lObodové titrace.
Hodnoty IC50 pro sloučeniny -z příkladů 1 až 42 byly stanoveny při použití 100 nM cAMP při použití čistého fúzního proteinu GST lidské rekombinantní fosfodiesterázy IVa (met-248), produkované expresním systémem baculovirus/Sf-9. Hodnoty IC50 pro sloučeniny z příkladů 1 až 42 se obvykle pohybovaly v rozmezí 0,14 až 10,24 nM, přestože jedna ze sloučenin měla tuto hodnotu 109 nM.
V následujících příkladech budou uvedena některá výhodná provedení vynálezu.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, byly pokusy provedeny za následujících podmínek. Všechny reakce byly uskutečněny při teplotě místnosti, to znamená 18 až 2 5 °C. Rozpouštědla byla odpařována na rotačním odpařovači za sníženého tlaku 600 až 4000 Pa, to znamená 4,5 až 30 mm rtučového sloupce, teplota lázně byla až 60 °C. Průbě reakce byl sledován pomocí TLC, doba reakce je uváděna pouze pro ilustraci. Teploty tání jsou uvedeny bez oprav, označení „d označuje rozklad. Teploty tání jsou uvedeny pro materiály, připravené popsaným způsobem. K polymorfii může dojít při izolaci materiálů s různými teplotami tání v některých případech. Struktura a čistota všech produktů byla ověřována alespoň jedním z následujících postupů: TLC, hmotová spektrometrie, nukleární magnetická rezonance NMR nebo mikroanalýza. Výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci. V případě hodnot NMR jsou hodnoty uváděny jako hodnoty delta pro diagnostické protony a jsou uvedeny v ppm vzhledem k tetramethylsilanu, který je uveden jako vnitřní standard, stanovení bylo prováděno při 300, 400 nebo 500 MHz při použití uvedeného rozpouštědla. Byly použity běžné zkratky pro signály: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, br = široký a podobně. Mimoto Ar znamená aromatický signál. Také chemické symboly mají své obvyklé významy: v = objem, w = hmotnost, b.p. = teplota varu, m.p. = teplota tání, eq = ekvivalent.
Způsoby syntézy
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit některým z dále popsaných způsobů. Význam substituentů odpovídá významu z obecného vzorce I, není-li výslovně uvedeno jinak.
« ♦ * « • · • » · · « ·
Schéma 1 Syntéza ketonů
na
A = 4 -(methylthio)benzaldehyd E = elektrofilní skupina Ar = aryl nebo heteroaryl
Jak je zřejmé ze schématu 1 a z následující tabulky, je možno alkoholový meziprodukt vzorce II připravit reakcí arylové nebo heteroarylové kovové sloučeniny III, například reakcí organomagnesiumhalogenidu se
4-(methylthio)benzaldehydem vzorce A v organickém rozpouštědle, například THF. Alkoholový meziprodukt vzorce II je také možno připravit tak, že se na aryl- nebo heteroarylhydrid nebo -bromid vzorce IV působ! baží nebo • · ·« f fe · * «« • · · · « e · · «· • · · · * · · · k
-5 o ··*· *»*···· · o z * ·*···?··« ··»· ♦« 99 99 99 99 organokovovou sloučeninou, jako je n-butyllithium v organickém rozpouštědle, například THF a pak ještě
4-(methylthio)benzaldehydem. Alternativně je možno alkoholový meziprodukt vzorce II připravit také následující chemickou přeměnou: 1) na aryl- nebo heteroaryldihydrid, halogenid-hydrid nebo dihalogenid vzorce V se působí baží nebo organokovovou sloučeninou, například n-butyllithiem v organickém rozpouštědle, například THF a pak elektrofilní sloučeninou, jako acetonem nebo
-(methylthio)benzaldehydem, 2) dále se působí baží nebo organokovovou sloučeninou, například n-butyllithiem v organickém rozpouštědle, například THF a pak elektrofilní sloučeninou jako acetonem nebo 4-(methylthio)benzaldehydem, přičemž při první nebo druhé transformaci je nezbytné jako elektrofilní látku použít 4- (methylthio)benzaldehyd.
Sulfonalkohol vzorce VI je možno připravit oxidací sulfidalkoholu vzorce II působením oxidačního činidla, například oxonu v rozpouštědle, například ve směsi
THF/MeOH/H2O. Ketony vzorce VII a VIII je možno připravit oxidací alkoholů vzorce II a VI působením oxidačního činidla, například oxidu manganičitého v rozpouštědle, například methylenchloridu. Sulfonketon vzorce VIII je také možno připravit oxidací sulfidketonu vzorce VII působením oxidačního činidla, například oxonu v rozpouštědle, - například ve směsi THF/MeOH/H2O.
·*·* • ·
Tabulka ke schématu 1 Ketony
F'
Ar
f-FC
VI! (n=0) Vili (n=2)
Keton
K1
K2
K3
K4
K5
K6
Η·
Ar
n Keton
K7
KS
K9
Keton KI (4-fluorfenyl) [4- (methylsulfonyl; j fenylketon, označený jako keton KI byl připraven následujícím způsobem:
Stupeň 1: (4-fluorfenyl) [4- (methylthic; fenyl] keton
K roztoku 2,5 g, 16,4 mmol 4-(mechylthio) benzaldehydu ve 100 ml THF, zchlazenému na -78-°C se po kapkách přidá roztok 4-f luorf enylmagnesiumbrcmidu (1,0 M v THF, 19,7 ml, 19,7 mmol). Výsledný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě • · · · · · ····· ·· ··· · ·
-78 °C a pak se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se zředí ethylacetátem a 10% HCl, extrahuje se a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se smísí s roztokem 28,6 g,
330 mmol MnO2 ve 150 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého při použití ethylacetátu, čímž se získá 2,6 g (4-fluorfenyl) [4-(methylthio)fenyl]ketonu.
Stupeň 2: (4-fluorfenyl) [4 -(methylsulfonyl)]fenylketon
K roztoku 2,0 g, 8,1 mmol sulfidu z předchozího stupně, to znamená (4-fluorfenyl)[4-(methylthio)fenyl]ketonu ve směsi THF/MeOH/H2O v objemovém poměru 80/40/40 se přidá 7,5 g, 12,2 mmol oxonu. Směs se míchá 4 hodiny pří teplotě místnosti, pak se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se zředí ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanů se získá výsledný keton Kl, to znamená (4-fluorfenyl)[4-(methylsulfonyl)]fenylketon jako bílá pevná látka.
Keton K2 (1-methyl-lH-imidazol-2-yl)[4-(methylthio)fenyl]keton
Keton K2 je možno připravit následujícím způsobem:
• ·
Stupeň 1: (l-methyl-lH-imidazol-2-yl)[4-(methylthio)fenyl]methanol
K roztoku 10,0 g, 122 mmol N-methylimidazolu v 500 ml THF se při teplotě -78 °C přidá po kapkách 2,5 M, 48,7 ml, 118 mmol n-butyllithia v hexanech a výsledný roztok se míchá 30 minut při teplotě -78 °C. Pak se přidá 14,73 ml, 110 mmol 4-(methylthio)benzaldehydu při teplotě -78 °C a směs se míchá až do ukončení reakce při sledování průběhu reakce pomocí TLC, pak se reakce zastaví přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Pak se směs zředí ethylacetátem, extrahuje a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá výsledný (l-methyl-lH-imidazol-2-yl)[4-(methylthio)fenyl]methanol
Stupeň 2: (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) [4-(methylthio)fenyl] keton
K roztoku 25,7 g, 111 mmol alkoholu z předchozího stupně 1 ve 250 ml ethylacetátu a 250 ml methylenchloridu se přidá 140 g, 1,66 mol oxidu manganičitého a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého při použití ethylacetátu, čímž se získá keton K2.
Keton K3 (4-methylsulfonyl)(fenyl)keton
Keton K3 je možno připravit následujícím způsobem.
Stupeň 1: (4-methylthio)(fenyl)methanol
K roztoku 1,0 g, 6,5 mmol 4-(methylthio) benzaldehydu ve 20 ml THF se při teplotě 0 °C přidá 3,5 ml 2M roztoku fenylmagnesiumchloridu v THF (7,0 mmol). Po 0,5 hodinách při teplotě místnosti se směs neutralizuje nasyceným roztokem chloridu amonného, zředí se vodou a extrahuje ethyletherem. Organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Výsledný produkt se čistí energickým mícháním ve směsi hexanu a diethyletheru s následnou filtrací, čímž se získá (4-methylthio)(fenyl)methanol jako bílá pevná látka.
Stupeň 2: (4-methylthio)(fenyl)keton (4-methylthio)(fenyl)keton se získá tak, že se na (4-methylthio)(fenyl)methanol ze stupně 1 působí oxidem manganičitým stejně jako ve stupni 2 v následujícím příkladu pro K4.
Stupeň 3: (4-methylsulfonyl)(fenyl)keton
K roztoku 0,98 g, 4,3 mmol (4-methylthio)(fenyl)ketonu ze stupně 2 v 10 ml chloroformu se při teplotě 0 °C přidá
1,7 g, 10 mmol kyseliny m-chlorperoxybenzoové, mCPBA. Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se ke směsi přidá ještě
1,7 g, 23 mmol hydroxidu vápenatého a směs se míchá ještě 1 hodinu. Po filtraci přes CelitR a odpaření ze získá keton K3 jako bílá pevná látka.
Keton K4 (1,3-thiazol-2-yl) [4- (methylthio)fenyl]keton
Keton K4 byl připraven následujícím způsobem.
Stupeň 1: (1,3-thiazol-2-yl) [4 -(methylthio)fenyl]methanol
K roztoku 5,0 g, 58,7 mmol thiazolu ve 250 ml THF se při teplotě -78 °C po kapkách přidá 2,5 M roztok n-butyllithia v hexanech (23,5 ml, 58,7 mmol) a výsledný roztok se míchá 10 minut při teplotě -78 °C. Pak se při téže teplotě přidá 7,1 ml, 53,4 mmol
4-(methylthio)benzaldehydu. Výsledná směs se míchá až do ukončení reakce, pak se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se zředí ethylacetátem a 10% HCl, extrahuje se a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi 80 % methylenchloridu a 20 % ethylacetátu, čímž se získá výsledný (1,3-thiazol-2-yl) [4-(methylthio)fenyl]methanol.
Stupeň 2: (1,3-thiazol-2-yl) [4-(methylthio)fenyl]keton
K roztoku 10,0 g, 42,1 mmol (1,3-thiazol-2-yl) [4-(methylthio)fenyl]methanolu ze stupně 1 ve 250 ml ethylacetátu se přidá 70 g, 843 mmol oxidu manganičitého, reakční směs se míchá přes noc při teplotě 25 °C. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého při použití ethylacetátu, čímž se získá keton K4.
Keton K5 (1,3-thiazol-2-yl) [4- (methylsulfonyl) fenyl]keton • · · ·
Keton K5 byl připraven následujícím způsobem.
K roztoku 8,2 g, 34,7 mmol ketonu K4 ve směsi THF/MeOH/H2O v objemovém poměru 350/175/175 se přidá 42,6 g, 69,4 mmol oxonu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C a pak se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se zředí ethylacetátem, extrahuje a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí krystalizacl ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž se získá (1,3-thiazol-2-yl)[4-(methylsulfonyl)fenyl]keton
Keton K6 [5 -(1-hydroxy-1-methýlethy1)-1,3-thiazol-2-yl] [4 - (methylsulfonyl)fenyl]keton
Keton K6 byl připraven následujícím způsobem.
Stupeň 1: [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,3-thiazol-2-yl] [4-(methylthio)fenyl]keton
K 1,0 g, 12,0 mmol thiazolu ve 100 ml THF se při teplotě -78 °C po kapkách přidá 5,3 ml 2,3M roztoku n-butyllithia v hexanech (12,3 mmol) a výsledný roztok se ještě 10 minut míchá při teplotě -78 °C. Pak se při téže teplotě přidá 7,1 ml, 53,4 mmol 4-(methylthio)benzaldehydu. Výsledná směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se zchladí na -78 °C. Pak se po kapkách přidá 5,3 ml 2,3 M roztoku n-butyllithia v hexanech (12,3 mmol) a výsledný roztok se 10 minut míchá při teplotě 25 °C, pak se reakce zastaví přidáním 3,0 ml acetonu. Směs se zředí ethylacetátem a 10% HCl, extrahuje se a promyje nasyceným • · roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak se organická fáze vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se smísí s roztokem 20,4 g,
235 mmol oxidu manganičitého ve 250 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Výsledná směs se zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého při použití ethylacetátu. Rychlou chromatografií při použití směsi 90 % methylenchloridu a 10 % ethylacetátu se získá výsledný [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,3-thiazol-2 -yl][4-(methylthio)fenyl]keton.
Stupeň 2: [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,3-thiazol-2-yl] [4-(methylsulfonyl)fenyl]keton
K roztoku 1,7 g, 5,8 mmol sulfidu ze stupně 1, to znamená [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,3-thiazol-2-yl] [4-(methylthio)fenyl]ketonu ve směsi THF, MEOH a H2O v objemovém poměru 100/50/50 se přidá 7,1 g, 11,5 mmol oxonu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C, pak se reakce zastaví nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí ethylacetátem, extrahuje a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž se získá keton K6.
Keton K7 (6-methyl-3-pyridinyl)[4-(methylsulfonyl)fenyl]keton
Keton K7 byl připraven následujícím způsobem.
• ·
Stupeň 1: (6-methyl-3-pyridinyl) [4-(methylthio) fenyl]methanol
K roztoku 760 mg, 1 eq 3-brom-6-methylpyridinu ve 20 ml THF se při teplotě -78 °C pomalu přidá 1,1 eq n-butyllithia v hexanu. Roztok se 30 minut míchá a pak se pomalu přidá 738 mg, 1,1 eq 4- (thiomethyl) benzaldehydu. Roztok se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se nasycený roztok chloridu amonného a pak voda a ethylacetát.
Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Výsledný (6-methyl-3-pyridinyl) [4 - (methylthio)fenyl]methanol se získá vysrážením ze směsi etheru a hexanu a použije se v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 2: (6-methyl-3-pyridinyl) [4- (methylsulfonyl) fenyl]methanol
Postupuje se způsobem podle stupně 2 pro keton ΚΙ, avšak užije se (6-methyl-3-pyridinyl) [4-(methylthio) fenyl]methanol jako výchozí látka, čímž se získá požadovaný (6-methyl - 3 -pyridinyl) [4 - (methylsulf onyl) fenyl ] methanol.
Stupeň 3: (6-methyl-3-pyridinyl) [4-(methylsulfonyl) fenyl] keton
Postupuje se způsobem podle stupně 2 při výrobě ketonu K2, avšak jako výchozí látka se použije (6-methyl-3-pyridinyl) [4-(methylsulfonyl)fenyl] methanol ze stupně 2 tohoto postupu, čímž se získá keton K7.
Keton K8 (5-methyl-2-pyridinyl) [4- (methylsulfonyl) fenyl] keton • · • ·
Keton K8 je možno připravit tak, že se postupuje stejně jako při výrobě ketonu K7, avšak místo 3-brom-6-methylpyridinu se užije 2-brom-5-methylpyridin.
Keton K9
Bis-[(4-methylsulfonyl)fenyl]keton
Keton K9 byl získán způsobem, popsaným pro výrobu ketonu K7 při použití 4-bromthioanisolu místo 3-brom-6-methylpyridinu a při použití dvojnásobného množství oxonu pro oxidaci sulfidu.
Keton K10 (2-pyridinyl) [4- (methylsulfonyl)fenyl]keton
Keton K10 byl připraven způsobem, popsaným pro keton K7 při použití 2-brompyridinu místo 3-brom-6-methylpyridinu.
Keton Kil [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl] [4-(methylsulfonyl)fenyl]keton
Keton Kil byl připraven následujícím způsobem.
Stupeň 1: [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl] [4-(methylthio)fenyl]methanol
K suspenzi 5,12 g, 1 eq 2,5-dibrompyridinu v etheru se při teplotě -78 °C pomalu přidá 1,05 eq n-butyllithia v hexanu. Výsledná žlutooranžová sraženina se 30 minut míchá. Pak se přidá 1,54 ml, 1,05 eq acetonu. Roztok se ještě 30 minut udržuje na teplotě -78 °C a pak se k výsledné • · oranžové suspenzi injekční stříkačkou pomalu přidá 1,1 eq n-butyllithia v hexanu. Pak se suspenze ještě 1 hodinu míchá při teplotě -78 °C. Pak se přidá ještě 2,85 ml, 1,1 eq 4-(methylthio)benzaldehydu. Výsledná suspenze se zahřeje na -35 °C a reakce se zastaví přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Pak se přidá ještě voda a ethylacetát, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a čistí rychlou chromatografií při použití ethylacetátu, čímž se získá výsledný [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl] [4-(methylthio)fenyl]methanol.
Stupeň 2: [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl][4-(methylsulfonyl)fenyl]methanol
Postupuje se stejně jako ve stupni 2 při přípravě ketonu K1, avšak jako výchozí materiál se použije [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl] (4-(methylthio)fenyl]methanol ze stupně 1 tohoto příkladu, čímž se získá výsledný [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl][4-(methylsulfonyl)fenyl]methanol.
Stupeň 3: [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl][4-(methylsulfonyl)fenyl]keton
Postupuje se způsobem, popsaným ve stupni 2 při přípravě ketonu K2, avšak jako výchozí látka se užije [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl] [4-(methylsulfonyl)fenyl]methanol, čímž se získá výsledný keton Kil.
Boritany, použité při přípravě sloučenin podle vynálezu je možno připravit podle následujícího schématu 2.
• · • ·
Schéma 2
Syntéza boritanů
Br
XI
Keton (VII^VHl) Ar n Boritan (ΧΠ)
K2
K4
K8
K11
B1
B2
B3
B4 • ·
Arylbromidy vzorce IX a X je možno připravit tak, že se na benzylfosfoniumbromid vzorce XI působí baží, například t-BuOK nebo LiHMDS v organickém rozpouštědle, například THF s následným přidáním ketonu vzorce VII nebo VIII do reakční směsi. Sulfid vzorce IX je možno převést na sulfon vzorce X působením oxonu v rozpouštědle, například ve směsi THF/MeOH/H2O. Boritan vzorce XII je možno připravit tak, že se arylbromid vzorce X zahřívá s pinacoldiboranem v přítomnosti baze, například KOAc a katalyzátoru, jako chloridu paladnatého v rozpouštědle, například v DMF.
Boritan Bl
Pinacol-3-{(E)-2-(1-methyl-lH-imidazol-2-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenylboritan
Boritan Bl byl připraven následujícím způsobem.
Stupeň 1: (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-1-[4-(methylthio)fenyl]ethen
K roztoku 10,2 g, 19,9 mmol (3-brombenzyl)(trifenyl)fosfoniumbromidu ve 200 ml THF a 50 ml CH3CN se při teplotě 25 °C přidá po kapkách 19,9 ml 1,0 M roztoku t-BuOK v THF (19,9 mmol) a výsledný červený roztok se míchá 20 minut při teplotě místnosti. K výslednému ylidu se pak při teplotě 25 °C přidá 4,4 g, 18,9 mmol ketonu K2. Výsledná směs se míchá 2 dny při teplotě 60 °C a pak se reakce zastaví přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se zředí ethylacetátem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří a produkt se přímo použije v následujícím stupni 2.
• · · · · • ·
Stupeň 2: (E)-2-(3-bromfenyl)-1-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl) -1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen
K roztoku 18,9 mmol surového sulfidu, to znamená (E/Z) -2- (3-bromfenyl) -1- (l-methyl-lH-imidazol-2-yl) -1- [4-(methylthio)fenyl]ethenu ve směsi THF/MeOH/H2O v množství 200/100/100 ml se přidá 2 3,2 g, 3 7,8 mmol oxonu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se reakce zastaví přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se zředí ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Rychlou chromatografií při použití směsi 95 % ethylacetátu a 5 % triethylaminu se získá výsledný (E)-2-(3-bromfenyl)-1-(1-methyl-lH-imidazol-2-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl] ethen jako jediný izomer ve formě pěny.
Stupeň 3: Pinacol-3-{(E)-2-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-2- [4- (methylsulfonyl) fenyl] ethenyl} fenylboritan
Suspenze 2,0 g, 4,8 mmol bromidu, to znamená (E)-2-(3-bromfenyl) -1- (1-methyl- 1H-imidazol-2-yl) -1- [4- (methylsulfonyl) fenyl] ethenu ze stupně 2, 1,5 g, 5,8 mmol pinacoldiboranu, 1,65 g, 16,8 mmol KOAc a 0,2 g, 0,24 mmol PdCl2 (dppf) v 50 ml DMF se míchá 4 hodiny při teplotě °C. Výsledná směs se zchladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem, promyje se 3krát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se šíraném sodným, zfiltruje a odpaří. Rychlou chromatografií při použití 95 % ethylacetátu a 5 % triethylaminu se získá boritan BI ve formě pěny.
• · • ·
Boritan B2
Pinacol-3-{ (E/Z)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyiboritan
Boritan B2 byl připraven následujícím způsobem.
Stupeň 1: (E/Z) -2 -(3-bromfenyl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1-[4-(methylthio)fenyl]ethen
K roztoku 44,5 g, 86,9 mmol (3-brombenzyl)(trifenyl)fosfoniumbromidu v 500 ml THF a 200 ml DMF se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 86,9 ml 1,0 M roztoku LiHMDS v THF (86,9 mmol) a výsledný červený roztok se míchá 20 minut pří teplotě místnosti. K výslednému ylidu se pak při teplotě 0 °C přidá 18,6 g, 79,0 mmol ketonu K4. Směs se míchá až do ukončení reakce při sledování pomocí TLC, pak se přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se zředí ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Rychlou chromatografií při použití methylenchloridu se získá výsledný (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1-1,3-thiazol-2-yl)-1-[4-(methylthio)fenyl]ethen jako směs uvedených isomerů v poměru 1,5:1.
Stupeň 2: (E/Z)-2 -(3-bromfenyl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1-[4 -(methylsulfonyl)fenyl]ethen
K roztoku 24,8 g, 63,9 mmol sulfidu, to znamená (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1-1,3-thiazol-2-yl) -1-[4-(methylthio)fenyl]ethenu ze stupně 1 ve směsi THF/MeOH/H2O v poměru 600/300/300 ml se přidá 78,5 g, 128 mmol oxonu. Výsledná reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak
Λ · se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se zředí ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen jako směs isomerů v poměru 3:2.
Stupeň 3: Pinacol-3-{(E/Z)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenylboritan
Suspenze 15,0 g, 35,7 mmol (E/Z)-2-(3-bromfenyl)-1-(1,3 -thiazol-2-yl)-1-[4 -(methylsulfonyl)fenyl]ethenu,
10,9 g, 42,8 mmol pinacoldiboranu, 12,3 g, 125 mmol KOAc a 1,46 g, 1,78 mmol PdCl2 (dppf) ve 350 ml DMF se míchá 4 hodiny při teplotě 90 °C. Výsledná směs se zchladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem, promyje se 3krát vodou a pak ještě nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Rychlou chromatografií při použití směsi toluenu a acetonu 9:1 se získá boritan B2 jako směs uvedených isomerů v poměru 3:1 ve formě pěny.
Boritan B3
Pinacol-3-{ (E)-2-(5-methyl-2-pyridinyl) -2- [4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenylboritan
Boritan B3 byl připraven následujícím způsobem.
Stupeň 1: (E)-2 -(3-bromfenyl)-1-(5-methyl-2-pyridinyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethylen
Postupuje se stejným způsobem jako ve stupni 1 při přípravě boritanu Bl, avšak jako výchozí látka se užije keton K8 místo ketonu K2, čímž se po rozdělení isomerů rychlou chromatografií získá výsledný (E)-2 -(3-bromfenyl)-1- (5-methyl-2-pyridinyl) -1- [4- (methylsulfonyl) fenyl] ethylen.
Stupeň 2: Pinacol-3-{(E)-2-(5-methyl-2-pyridinyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenylboritan
Postupuje se způsobem podle stupně 3 při přípravě boritanu Bl, avšak jako výchozí látka se užije (E)-2-(3-bromfenyl)-1-(5-methyl-2-pyridinyl) -1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethylen ze stupně 1, čímž se získá boritan B3 .
Boritan B4
Pinacol-3-{ (E) -2- (5- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-pyridinyl) -2 -[4 -(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenylboritan
Boritan B4 byl připraven následujícím způsobem.
Stupeň 1: (E)-2-(3-bromfenyl)-1-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl) -2-pyridinyl] -1- [4- (methylsulfonyl) fenyl] ethen
Postupuje se stejným způsobem jako ve stupni 1 při přípravě boritanu Bl, avšak použije se jako výchozí látka keton Kil místo ketonu K2, čímž se po rozdělení isomerů rychlou chromatografií získá výsledný (E)-2 -(3-bromfenyl)-1-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl] -1- [4(methylsulfonyl)fenyl]ethen.
Stupeň 2: Pinacol-3-{ (E)-2-(5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2- pyridinyl) - 2 - [4 - (methylsulfonyl) fenyl] ethenyl} fenylboritan • · • ·
Postupuje se obdobným způsobem jako ve stupni 3 při přípravě boritanu Bl, avšak jako výchozí látka se užije (E)-2-(3-bromfenyl)-1-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-pyridinyl]-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl] ethen, čímž se získá boritan B4.
Arylbromidy, užívané při přípravě sloučenin podle vynálezu je možno získat podle následujících schémat 3 až 4 .
Schéma 3
Syntéza oxadiazolu p-MeOPhOH + Cí^CN ->- p-MeCPhO^CN
XlIIa
RCN
XIII .
R Oxadiazol (XVI)
Me 0X1 p-MeOPhOCH2 0X2
Jak je zřejmé ze schématu 3,-je možno nitrilový meziprodukt vzorce XlIIa připravit alkylací 4-methoxyfenolu chloracetonitrilem v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného v rozpouštědle, například acetonu. Amidoxim
44* r- · · · •4 · 4 .i βι » 4 4 *>
vzorce XIV je možno připravit tak, že se na nitril vzorce XIII působí hydroxyl aminem v rozpouštědle, například methanolu v přítomnosti baze, například octanu sodného. Oxadiazol vzorce XVI je možno připravit aktivací aryloctové kyseliny vzorce XV působením karbonyldiimidazolu v rozpouštědle, například DMF s následným přidáním amidoximu vzorce XIV a zahřátím reakční směsi.
Schéma 4
Syntéza arylbromidu
XVlllc (AB5)
Jak je zřejmé ze schématu 4, kondenzací aldehydu vzorce XVII s kyselinou aryloctovou vzorce XV zahříváním v přítomnosti baze, například piperidinu v rozpouštědle, například toluenu vzniká nenasycená kyselina vzorce XVIIIa. Přímo v reakční směsi se vytvoří chlorid kyseliny vzorce • · • ·
XVIIIa působením thionylchloriau a baze, například triethylaminu v rozpouštědle, například toluenu s následným přidáním aminu k reakční směsi za vzniku amidu vzorce XVIIIb. Oxadiazolethen vzorce XVIIIe může být připraven zahříváním 0X1 se sloučeninou vzorce XVII v přítomnosti baze, například piperidinu v rozpouštědle, například toluenu.
Doplněk schématu 4
Syntéza arylbromidu
Br
COpn
MeO2S
XVIIIa (AB1)
XV! lič
Y
Br
XVHlf (AB6)
Z doplňku schématu 4 je zřejmé, že v případě, že se na kyselinu vzorce XVIIIa působí diazomethanem v rozpouštědle, například THF, vzniká methylester -vzorce XVIIId. Redukcí tohoto esteru při použití DIEAL-H v rozpouštědle, například THF vzniká allylalcohol vzorce XVIIIe. Přeměna alkoholové skupiny ve sloučenině vzorce XVIIIe na odštěpitelnou • · skupinu, například na zbytek mesylátu při použití příslušných reakčních činidel, například methansulfonylchloridu a triethylaminu v rozpouštědle, například THF s následným působením nukleofilu, například dimethylaminu v rozpouštědle, například DMF, vzniká sloučenina vzorce XVIIIf.
Arylbromid AB1
Kyselina (E)-3-(3-bromfenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenová
Arylbromid AB1 byl připraven následujícím způsobem. K roztoku 12,9 g, 70 mmol 3-brombenzaldehydu ve 100 ml toluenu se přidá 15 g, 70 mmol 4 -(methylsulfonyl)fenyloctové kyseliny a 2 ml piperidinu. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti. Ke vzniklé suspenzi se přidá 10 ml toluenu. Po filtraci se tímto způsobem získá výsledná kyselina (E)-3-(3-bromfenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenová jako bílá pevná látka.
Arylbromid AB2 (E)-N-isopropyl-3-(3-bromf enyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid
Arylbromid AB2 byl připraven následujícím způsobem. K roztoku 24,9 g, 65 mmol AB1 ve 250 ml toluenu se přidá 14,3 ml, 196 mmol thionylchloridu a 34 ml, 245 mmol triethylaminu. Směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 28 ml, 327 mmol isopropylaminu. Po dalších 2 hodinách při teplotě místnosti se směs zchladí na 0 °C a neutralizuje se nasyceným roztokem chloridu amonného a pak se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, roztok se zfiltruje a odpaří. Po čištění rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 a pak čistého ethylacetátu se získá (E)-N-isopropyl-3-(3-bromfenyl)-2-[4- (methylsulfonyl) fenyl] -2-propenamid.
Arylbromid AB3 (E) -3- (3-bromfenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) -fenyl] -2-propenamid
Arylbromid AB3 se připraví způsobem, popsaným pro výrobu arylbromidu AB3, avšak místo isopropylaminu se jako výchozí materiál užije hydroxid amonný.
Arylbromid AB4 (E) -N-(terč.butyl)-3-(3-bromfenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid
Arylbromid AB4 je možno připravit způsobem, popsaným pro přípravu arylbromidu AB2 při použití terč.butylaminu jako výchozí látky místo isopropylaminu.
Arylbromid AB5 (E) -1-(3-bromfenyl)-2- (3-methyl-1,2,4-oxaidazol-5-yl)-2- [4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen
Arylbromid AB5 byl připraven následujícím způsobem.
Stupeň 1 (Schéma 3, oxadiazol 0X1): (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2- [4- (methylsulfonyl)fenyl]methan
K roztoku 15 g, 70 mmol kyseliny 4 -(methylsulfonyl)fenyloctové ve 300 ml DMF se při teplotě místnosti přidá 12,5 g, 77 mmol karbonyldiimidazolu. Po 0,5 hodině při teplotě místnosti se přidá ještě 5,7 g, 77 mmol acetamidoximu. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se na 6 hodin zahřeje na 120 °C po zchlazení na teplotu místnosti se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, zfiltrují, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Po čištění rychlou chromatografií při použití hexanu a ethylacetátu 1:1 se získá výsledný (3-methyl-1,2,4-oxaidazol-5-yl)-2 -[4 -(methylsulfonyl)fenyl]methan.
Stupeň 2 (Schéma 4): (E)-1-(3-bromfenyl)-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen
K roztoku 2,2 g, 11,9 mmol 3-brombenzaldehydu ve 30 ml toluenu se přidá 3,0 g, 11,9 mmol produktu ze stupně 1, 0X1 a 0,4 ml piperidinu. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti. K výsledném suspenzi se přidá 30 ml methanolu. Po dalším varu pod zpětným chladičem s následným zchlazením na 0 °C se po filtraci získá (E)-1-(3-bromfenyl)-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethen jako bílá pevná látka.
Bromchinoliny, užívané při přípravě sloučenin podle vynálezu je možno získat způsobem podle následujícího schématu 5.
• ·
Schéma 5
Příprava bromchinolinů
XXc
Jak je zřejmé ze schématu 5 a z příslušné tabulky, je možno zpracováním brommethylové sloučeniny vzorce XIX působením nukleofilu, například methansulfinátu sodného nebo kyanidu draselného v rozpouštědle, například DMF nebo ve směsi DMF a vody připravit sloučeniny vzorce XXa. Sloučeninu vzorce XXb je možno připravit tak, že se na sloučeninu vzorce XXa působí baží, například 1,1 ekvivalentem terč.butoxidu draselného v rozpouštědle, například THF s následným přidáním vzniklé směsi do roztoku methyljodidu v rozpouštědle, například THF. Sloučeninu vzorce XXc je možno připravit tak, že se na sloučeninu vzorce XXb působí baží, například 1,1 ekvivalentem terč.butoxidu draselného v rozpouštědle, například THF s následným přidáním výsledné směsi do roztoku methyljodidu v rozpouštědle, například THF. Sloučeninu vzorce XXc, kde R1 = CN je také možno připravit tak, že se na sloučeninu vzorce XXa působí baží, například 2,2 ekvivalenty • · • · · · terč.butoxidu draselného a methyljodiaem v rozpouštědle, například v THF. Sloučenina vzorce XXc, kde R1 znamená SO2Me může být připravena také tak, že se na sloučeninu XXa působí baží, například 1,3 ekvivalentem terč. butoxidu draselného a 1,6 ekvivalenty methyljodidu v rozpouštědle, například v THF s následným přidáním dalšího podílu 1,6 ekvivalentu methyl jodidu a 1,0 ekvivalentu těže baze.
Tabulka ke schématu 5
Bromchinoliny
XX
R1 R2 R3 Bromchinolin(XX)
SOqMg H H Q1
SO2Me Me H G2
SC^Me Me Me Q3
CN H H Q4
CN Me Me G5
Bromchinolin Q1
6-(methylsulfonyl)methyl -8-bromchinolin
Bromchinolin Q1 je možno připravit následujícím
způsobem. 500 ml DMF se přidá k 60 g, 200 mmol
6-brommethyl-8-bromchinolinu (popsanému v dokumentu WO 94/22852) a 27,6 g, 270 mmol methansulfinátu sodného. Směs • · · · • · se míchá přes noc při teplotě místnosti, reakce se zastaví přidáním 2000 ml vody, směs se 1 hodinu míchá, zfiltruje a produkt se promyje diethyletherem, čímž se získá výsledný 6 - (methylsul f onyl) methyl - 8 -bromchinolin.
Bromchinolin Q2
6-[1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-bromchinolin
Bromchinolin Q2 byl připraven následujícím způsobem. K roztoku 16,1 g, 54 mmol bromchinolinu Q1 v 500 ml THF se při teplotě -78 °C přidá 59 ml IN roztoku terč.butoxidu draselného v THF. Směs se míchá 0,5 hodiny při -78 °C a pak ještě 45 minut při teplotě 0 °C, načež se po kapkách přidá do 16,7 ml, 268,3 mmol Mel v roztoku ve 160 ml THF.
Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se neutralizuje nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Po promíchání s etherem s následnou izolací s pomocí filtrace se získá 6-[1-(methylsulfonyl)ethyl]- 8-bromchinolin.
Bromchinolin Q3
6-[l-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl] -8-bromchinolin
Bromchinolin Q3 byl připraven následujícím způsobem.
K roztoku 15,7 g, 50 mmol bromchinolinu Q2 v 500 ml THF se při teplotě -78 °C přidá 55 ml IN roztoku terč.butoxidu draselného v THF. Směs se míchá 0,5 hodinu při -78 °C, vzniklá směs se míchá ještě 45 minut při 0 °C a pak se po kapkách přidá do roztoku 15,6 ml, 250 mmol Mel ve 40 ml THF při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se neutralizuje nasyceným roztokem • · chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří. Po promísení s etherem s následnou izolaci pomoci filtrace se získá 6-[1-methyl-l-(methylsulfonyl)ethyl]-8-bromchinolin.
Bromchinolin Q4
6-kyanomethyl- 8-bromchinolin
Bromchinolin Q4 se připravuje následujícím způsobem.
ml DMF a 5 ml vody se přidá ke 3 g, 10 mmol 6-brommethyl-8-bromchinolinu (popsanému v dokumentu WO 94/22852) a 1,6 g, 25 mmol kyanidu draselného. Směs se zahřívá 1 hodinu na 100 °C, pak se přidá 100 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Po čištění rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu 3:1 se získá 6-kyanomethyl-8-bromchinolin.
Bromchinolin Q5
6-[1-methyl-1-kyanoethyl]- 8-bromchinolin
Bromchinolin Q5 byl připraven následujícím způsobem. K roztoku 3 g, 12,1 mmol bromchinolinu Q4 ve 100 ml THF se při teplotě -78 °C přidá 1,7 ml, 27 mmol Mel a pak ještě 27 ml, 27 mmol terč.butoxidu draselného. Směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě -78 °C pak se zahřeje na 0 °C a neutralizuje se nasyceným roztokem chloridu amonného a pak se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Po čištění rychlou • · chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu 3:1 se získá 6-[1-methyl-1-kyanoethyl]-8-bromchinolin.
Benzylfosforečná reakční činidla, užívaná pro výrobu sloučenin podle vynálezu je možno připravit podle následujícího schématu 6.
Schéma 6
Příprava benzylfosforečných reakčních činidel
XXV benzylfosforečné reakč .činidlo(XXV)
H CH2P(Ph)3 +Br' P1
H CH2P(O)(OEt)2 P2
CN CH2P(O)(OEt)2 P3
Arylchinoliny vzorce XXII je možno připravit tak, že inoliny vzorce XX s kyselinou ívání v přítomnosti katalyzátoru, například vodného roztoku uštědle, například DME. Alkohol st na bromid vzorce XXIII zpouštědle, například kyselině I je možno převést na se nechaj í reagovat bromch boritou vzorce XXI za zahř například Pd(PPh3)4 a baze, uhličitanu sodného v rozpo vzorce XXII je možno převé působením vodného HBr v ro octové. Alkohol vzorce XXI methylsulfonátový ester vzorce XXIV působením methansulfonylchloridu v p řítomnosti baze, jako triethylaminu v rozpouštět.le, například dichlormethanu.
Benzylfosforečná reakční č připravit zahříváním bromi PPh3 v rozpouštědle, napři inidla vzorce XXV je možno .du vzorce XXIII v přítomnosti íklad acetonitrilu nebo tak, že se na bromid vzorce XXIII nebo na sloučeninu vzorce XXIV působí diethylfosfitem a baží, například terč.butoxidem draselným v rozpouštědle, jako THF.
Benzylfosfoniumbromid Pl [3- (6-isopropyl-8-chinolii)iyl) benzyl] (trifenyl) fosfoniumbromid
Benzylfosfoniumbromid Pl je možno připravit následujícím způsobem.
Stupeň 1: 6-isopropyl-8-[ 3 -(hydroxymethyl)fenyl]chinolin
Směs 11,1 g, 44,4 mmol 6-isopropyl-8-bromchinolinu,
8,7 0 g, 57,2 mmol kyselin/ 3 -(hydroxymethyl)fenylborité, nu sodného (142 mmol) a 2,51 mg, ml DME se míchá 5 hodin při měs se zchladí na teplotu acetátem, promyje se nasyceným ml 2M roztoku uhličitá 2,17 mmol Pd(PPh3)4 ve 28C teplotě 80 °C. Výsledná s místnosti, zředí se ethyl • · • · roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Rychlou chromatografií při použití hexanu a ethylacetátu 1:1 s následným promísením se směsí methylenchloridu a hexanu 1:9 se získá výsledný 6-isopropyl-8-[3-(hydroxymethyi)fenyl] chinolin jako bílá pevná látka.
Stupeň 2: 6-isopropyl-8 -[3 -(brommethyl) fenyl]chinolin
Suspenze 7,40 g, 26,7 mmol hydroxymethylové sloučeniny ze stupně 1 v 50 ml AcOH a 50 ml HBr (48 % ve vodě) se míchá 12 hodin při teplotě 100 °C. Směs se zchladí na teplotu místnosti, vlije se do směsi 2N NaOH a ledu, pH se upraví na 8 a směs se zředí etherem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný 6-isopropyl-8-[3-(brommethyl)fenyl]chinolin jako žlutá pevná látka.
Stupeň 3: [3-(6-isopropyl-8-chinolinyl) benzyl] (trifenyl)fosfoniumbromid
K roztoku brommethylové sloučeniny ze stupně 2 (3,807 g, 11,1 mmol) ve 40 ml methylkyanidu se přidá 3,22 g, 12,3 mmol trifenylfosfinu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě 60 °C, pak se zchladí na teplotu místnosti, zředí se etherem, zfiltruje a získaný materiál se promyje etherem, čímž se získá [3-(6-isopropyl-8-chinolinyl)benzyl](trifenyl)-fosfoniumbromid.
Benzylfosfonát P2
Diethyl-3 -(6-isopropyl-8-chinolinyl)benzylfosfonát • · • · · · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ··
Benzylfosfonát P2 je možno připravit následujícím způsobem. Brommethylová sloučenina ze stupně 2 při výrobě produktu PÍ se v množství 11,34 g, 1 ekvivalent rozpustí ve 170 ml THF. Pak se přidá 3,87 ml, 1,05 ekvivalentu diethylfosfitu a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se pomalu přidá 3,87 ml IN roztoku t-BuOK v THF. Reakční směs se míchá 2 hodiny, pak se reakce zastaví přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného, vody a ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:9, čímž se získá výsledný diethyl-3-(6-isopropyl-8-chinolinyl)benzylfosfonát ve formě čirého oleje.
Benzylfosfonát P3
Diethyl-3- [6- (1-kyano-1-methylethyl) -8-chinolinyl] benzylfosfonát
Benzylfosfonát P3 je možno připravit následujícím způsobem.
Stupeň 1: 6-(1-kyano-1-methylethyl)-8-[3 -(hydroxymethyl)fenyl]chinolin
Postupuje se způsobem, popsaným ve stupni 1 pro přípravu benzylfosfoniumbromidu Pl, avšak jako výchozí materiál se použije bromchinolin Q5, čímž se získá výsledný 6-(1-kyano-1-methylethyl)-8- [3-(hydroxymethyl)fenyl]chinolin.
Stupeň 2: 3-[6-(1-kyano-l-methylethyl)-8-chinolinyl]benzylmethansulfonát v ·
K roztoku 5,15 g, 17 mmol 6-(1-kyano-l-methylethyl)-8- [3- (hydroxymethyl) fenyl] chinolinu ze stupně 1 ve 150 ml methylenchloridu se při teplotě -78 °C přidá 3,6 ml, 26 mmol triethylaminu a 1,6 ml, 21 mmol methansulfonylchloridu MsCl. Po 0,5 hodině stání při teplotě -78 °C se směs neutralizuje na syceným roztokem chloridu amonného, zředí se vodou a extrahuje se diethyletherem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá 3- [6-(1-kyano-l-methylethyl)-8-chinolinyl]benzylmethansulfonát jako bílá pěna.
Stupeň 3: Diethyl-3-[6-(1-kyano-l-methylethyl)-8-chinolinyl]benzylfosfonát
K roztoku 2,5 ml, 18 mmol diethylfosfitu ve 100 ml THF se při teplotě -78 °C přidá 16 ml 1M roztoku terč. butoxidu draselného v THF (16 mmol) a 5,1 g, 13,5 mmol 3-(6-(1-kyano-1 - methylethyl) - 8- chinolinyl] benzylmethansulfonátu. Směs se nechá stát 0,5 hodiny při -78 °C a 12 hodin při teplotě místnosti, pak se směs neutralizuje nasyceným roztokem chloridu amonného, zředí se vodou a extrahuje se etherem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Produkt se čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:4 až 1:10, čímž se získá výsledný Diethyl-3 -[6-(1-kyano-1-methylethyl)-8-chinolinyl]benzylfosfonát ve formě oleje.
Schéma 7
benzylfosforečné reakčni (W)ldl°
Sloučeniny obecného vzorce I je mošno připravit reakcí, znázorněnou ve schématu 7. Sloučeninu vzorce XXVI je možno připravit tak, že se roztok ketonu vzorce VII v rozpouštědle, například THF přidá ke směsi benzylfosforečného reakčního činidla vzorce XXV a baze, například terč.butoxidu draselného v rozpouštědle, například THF. Sloučeniny obecného vzorce I je pak možno připravit tak, že se na sloučeninu vzorce XXVI působí oxonem ve směsi rozpouštědel, například THF/MeOH/H20. Sloučeninu obecného vzorce I je možno připravit také reakcí ketonu vzorce VIII se sloučeninou vzorce XXV v přítomnosti baze, jako terč.butoxidu draselného v rozpouštědle, například v THF.
Podle schématu 7 byly připraveny sloučeniny, uvedené v následující tabulce.
Tabulka 1
Benzylfosforečné reakční činidlo Keton Příklad
P2 K3 1
P2 K3 2
Pl K5 3
Pl K2 4
P2 KI 5
P2 KI 6
P2 K6 7
P3 K6 8
P3 K2 9
P2 dodává se 30
P2 K7 31
P2 K7 32
P2 K8 33
P2 K8 34
P2 K9 - 35
P3 K8 36
P3 K8 37
P3 K9 38
P3 K10 39
Schéma 8
Reakce arylbromidů s bromchinoliny * *
(XVI11) (použitý in šitu)
Podle schématu 8 je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit přeměnou arylbromidu vzorce XVIII přímo v reakční směsi na odpovídající boritanový ester zahříváním s diborpinacolovým esterem, katalyzátorem, jako je [1,1'-bis(difenylfosfinu)-ferrocen]dichlorpalladium (II) a baží, například octanem draselným v rozpouštědle, jako DNF s následným přidáním bromchinolinu vzorce XX a dalším podílem téhož katalyzátoru spolu s dalším podílem baze, například vodného uhličitanu sodného za současného dalšího zahřívání.
Podle svrchu uvedeného schématu 2 je možno připravit sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Arylbromid Bromchinclin Příklad
AB5 Q3 14
AB5 Q3 15
AB2 Q5 16
AB2 Q5 17
AB2 Q3 20
0« »« · · · * » » ••»49 * « » · » · • · 49
AB1 Q5 21
AB5 Q5 22
AB3 Q5 23
AB4 Q5 24
AB1 WO 94/22852 25
AB5 WO 94/22852 26
Doplněk tabulky 2.
Arylbromid Bromchinolin Příklad
AB6 Q5 43 (L-454,315)
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit podle následujícího schématu 9.
Schéma 9
XXVIII příkl. (1) • · · · · 9 nr2r2
O p ř í k 1.27
NH<] příkl.28
CHn ...
NH-ý-cď3 CK3 prikl.29
Ve schématu 9 je znázorněna příprava sloučenin obecného vzorce I, přičemž aldehyd vzorce XXVII je možno připravit zahříváním bromchínolínu vzorce XX, kyseliny 3-formylbenzenborité, katalyzátoru, například Pd(PPh3)4 a baze, například uhličitanu sodného, popřípadě vodného v rozpouštědle, jako DME. Aldehyd vzorce XXVII je možno převést na sloučeninu z příkladu 18 zahříváním se sloučeninou vzorce XVI v přítomnosti baze, například piperidinu v rozpouštědle, například toluenu. Sloučeninu z příkladu 19 je mošno připravit tak, že se na sloučeninu z příkladu 18 působí dusičnanem ceroamonným CAN ve směsi rozpouštědel, například ve směsi acetonitrilu a vody. Aldehyd vzorce XXVII je také možno převést na nenasycenou kyselinu vzorce XXVIII zahříváním.’se sloučeninou vzorce XV a baží, jako piperidinu v rozpouštědle, například toluenu. Kyselinu vzorce XXVIII je pak možno převést na amid vzorce I, například z příkladu 27, 2 8 a 2 9 působením vazného systému, například EDCI, HOBt a aminu v rozpouštědle, například v DMF.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit vazbou bromchinollnových sloučenin s boritany způsobem podle následujícího schématu 10.
• · • · • · · ·
Schéma 10
Reakce bromchinolinu a boritanu
bromehinolin (XX) boritan příklad (0 (Xll)
Schéma 10 popisuje, jak je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit reakcí mezi bromchinolinem vzorce XX a boritanem vzorce XII v přítomnosti katalyzátoru, například Pd(OAc)2, PPh? a baze, například (vodného) uhličitanu sodného v rozpouštědle, například n-propanolu. Příklady sloučenin, vzniklých takovou reakcí jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Bromchinolin Boritan Příklad
Q2 B2 10
Q3 B2 11
Q2 Bl 12
Q3 Bl 13
Q3 B3 40
Q3 B3 41
Q3 B4 - 42
• · • · · ·
Praktické provedeni vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 a 2
6-isopropyl-8-(3-{(Z/E)-2- [4-(methylsulfonyl) fenyl]-2-fenylethenyl}fenyl)chinolin
Sloučeniny z příkladu 1 a 2 byly připraveny následujícím příkladem. Ke změsi 330 mg, 0,83 mmol benzylfosfonátu P2 a 200 mg, 0,77 mmol ketonu K3 v 6 ml THF se při teplotě místnosti přidá 0,83 mmol 1M roztoku terč.butoxidu draslíku v THF (0,83 mmol). Po jedné hodině stání při teplotě místnosti se směs zředí vodou a extrahuje se diethyletherem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Po čištění rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu 7:3 se získají sloučeniny z příkladů 1 a 2 jako bílé pěny, přičemž 1 z protuktů je méně polární než druhý. Produktem z příkladu 1 je méně polární isomer Z, produktem z příkladu 2 je polárnější isomer E.
Příklad 1: NMR 3Η (400 MHz, aceton-d6) δ 8,79 (q, 1H) , 8,28
(q, 1H), 7,94 (d, 2H) , 7,73 (d, 1H), 7,6-7,1 (m, 14H) , 3,14
(m, 1H), 2,97 (s, 3H) , 1,34 (d, 6H) .
Příklad 2: NMR 3H (400 MHz, aceton-ds) δ 8,78 (q, 1H), 8,25
(q, 1H), 7,89 (d, 2H) , 7,71 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,45 (m,
3H), 7,39-7,2 (m, 8H) , 3,11 (m, 4H), 1,34 (d, 6H) .
• · · · • · · · · · • · · • · · · · ·
Příklad 3
6-isopropyl-8- {3 - [ (E/Z) - 2- [4 - (methylsulfonyl) fenyl] -2- (1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]fenyl}chinolin
Produkt z příkladu 3 je možno získat následujícím způsobem. K suspenzi 320 mg, 0,531 mmol benzylfosfoniumbromidu Pl ve 2,5 ml THF se při teplotě -78 °C přidá po kapkách 0,55 ml 1,0 M roztoku t-BuOK v THF (0,55 mmol) a výsledný červený roztok se míchá 30 minut při 0 °C. K vzniklému ylidu se při teplotě -78 °C po kapkách přidá 122 mg, 0,455 mmol ketonu K5 ve 2 ml THF. Směs se zahřeje na teplotu místnosti, ještě 1 hodinu se míchá, pak se reakce zastaví přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se zředí ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Rychlou chromatografií při použití oxidu křemičitého a směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 až 100 % v průběhu 20 minut se získá produkt z příkladu 3 jako směs isomerů v poměru 1,5:1.
NMR 3H (500 MHz, aceton-d6) δ 8,79-8,78 (m, 1H), 8,26-8,23 (m, 1H), 8,01-7,92 (m, 3H), 7,84 (d, 0,4H, vedlejší), 7,78 (d, 0,6H, hlavní), 7,73-7,47 (m, 10H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,34 (t, 0,6H, hlavní), 7,27 (t, 0,4H, vedlejší), 7,18 (d, 0,6H, hlavní), 7,09 (d, 0,4H, vedlejší), 3,12 (m, 1H), 3,11 (s,
1,8H, hlavní), 2,99 (s, 1,2H, vedlejší), 1,36-1,33 (m, 6H) .
MS (M+1) 511.
Příklad 4
6-isopropyl-8- (3-{(E)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2- [4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin
Sloučeninu z příkladu 4 je možno připravit následujícím způsobem.
Stupeň 1: 6-isopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2 - [4 -(methylthio)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin
Postupuje se způsobem podle příkladu 3, avšak jako výchozí látka se užije keton K2 místo ketonu K5, čímž se získá výsledný 6-isopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-methyl-lH-imidazol-2-yl)-2 -[4 -(methylthio)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin.
Stupeň 2: 6-isopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-methyl-lH-imidazol-2-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin
Postupuje se způsobem, popsaným pro přípravu boritanu Bl ve stupni 2 schématu 2, avšak jako výchozí látka se užije sulfid, připravený ve stupni 1 tohoto příkladu, čímž se získá výsledný 6-isopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-methyl-lH-imidazol-2-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin
NMR 1H (500 MHz, aceton-d6) δ 8,77 (dd, 1H) , 8,24 (dd, 1H) ,
7,88 (d, 2H) , 7,71 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,53 (d, 2H) ,
7,48 (d, 2H) , 7,41 (dd, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7,23 (s, 1H)
7,15 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 3,51 (s, 3H) ,
3,10 (m, 1H) , 2,99 (s, 3H) , 1,32 (d, 6H) .
MS : (m+2) : 50: 7,4
Příklady 5 a 6
6-isopropyl-8-(3-{(Z/E)-2-(4-fluorfenyl) -2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin • · • · · ·
Sloučeniny z příkladů 5 a 6 je možno připravit následujícím způsobem. Postupuje se způsobem podle příkladu 1, avšak jako výchozí látka se užije keton KI místo ketonu K3, produkt se čistí rychlou chromatografií při použití směsi 50 % ethylacetátu a 50 % hexanů, čímž se získají produkty z příkladů 5 a 6.
NMR 1H (500 MHz, aceton-d6) Příklad 5: hlavní (Z) isomer: δ
8,78 (dd, 1H) , , 8,25 (dd, 1H) , 7, 93 (d, 2H) , 7,72 (d, 1H) ,
7,55- -7,40 (m, 6H), 7,35 (m, 2H) , 7,25 (t, 1H), 7, 23 (s,
1H) , 7,11 (t, 2H), 7,05 (d, 1H) , 3,12 (m, 1H), 2, 96 (s,
3H) , 1,34 (d, 6H) .
NMR 1H (500 MHz, aceton-d6) Příklad 6: vedlejší (E) isomer: δ 8,78 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,65-7,55 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,35-7,15 (m, 9H), 3,12 (m, 4H), 1,34 (d, 6H).
Příklad 7
2-(2-{(E/Z)-2-[3-(6-isopropyl-8-chinolinyl)fenyl]-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}-1,3-thiazol-5-yl)-2-propanol
Sloučenina z příkladu 7 byla připravena způsobem podle příkladu 1, avšak jako výchozí látka byl použit keton K6 místo ketonu K3. Po čištění rychlou chromatografií při použití 100% ethylacetátu byl získán produkt z příkladu 7 jako směs dvou isomerů.
NMR XH (400 MHz, aceton-d6) δ 8,80 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,05 (d(hlavní), 1,44H), 7,93 (d(vedlejší), 0,55H), 7,85 (s(hlavní), 0,72H), 7,77 (s(vedlejší), 0,28H), 7,75-7,45 (m, 7H), 7,35 (t(vedlejší), 0,28H), 7,28 (t(hlavní), • · • · · ·
0,72H), 7,21 (d(vedlejší), 0,28H), 7,10 (d(hlavní), 0,72H), 4,7 (m, ÍH), 3,15 (m, ÍH), 3,15 (s(vedlejší) , 0,84), 2,99 (s(hlavní), 2,16H), 1,60 (m, 6H), 1,35 (m, 6H).
MS (m+l): 569,6
Příklad 6
- [8 - (3 - { (E/Z) -2 - [5 - (1-hydroxy-1 -methyl ethyl) -1,3 -thiazol-2-yl]-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl] ethenyl}fenyl) - 6-chinolinyl]-2-methylpropannitril
Sloučenina z příkladu 8 byla připravena způsobem podle příkladu 1 při použití ketonu K6 jako výchozí látky místo ketonu K3 a pak při použití benzylfosfonátu P3 místo P2. Po čistění rychlou chromatografií při použití směsi 20 % methylenchloridu a 80 % ethylacetátu se získá sloučenina z příkladu 8 jako směs isomerů.
NMR ΤΗ (400 MHz, aceton-d6) δ 8,92 (m, ÍH), 8,45 (m, ÍH),
8,10 (m, ÍH) , 8,05 (m, ÍH) , 7,93 (m, ÍH) , 7,85 (m, 2H) ,
7,77-7,55 (m, XH), 7,40 (t(vedlejší), 0,43H), 7,28 (t(hlavní), 0,57H), 7,21 (d(vedlejší), 0,43H), 7,10 (d(hlavní), 0,57H), 4,67 (s(hlavni), 0,57H), 4,63 (s(vedlejší), 0,43H), 3,15 (s(vedlejší), 1,3H), 2,99 (s(hlavní), 1,7H), 1,90 (m, 6H), 1,65 (s(hlavni), 3,4H), 1,45 (s(vedlejší), 2,6H).
MS (m+l): 594,6
Přiklad 9
2-methyl-2- [8 - (3-{ (E)-2 - (1-methyl-ÍH-imidazol-2-yl)-2- [4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl) - 6-chinolinyl]propannitril
Sloučeninu z příkladu 9 je možno připravit následujícím způsobem.
Stupeň 1: 2-methyl-2-[8-(3-{(E)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2yl)-2 -[4 -(methylthio)fenyl]ethenyl}fenyl) - 6-chinolinyl]propannitril je možno připravit způsobem podle příkladu 1 při použití ketonu K2 místo ketonu K3 a benzylfosfonátu P3 místo P2 jako výchozích látek.
Stupeň 2: 2-methyl-2-[8-(3-{(E)-2-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-2 -[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propannitril je možno připravit způsobem pro přípravu boritanu BI podle stupně 2 schématu 2, avšak jako výchozí látka se užije sulfid ze stupně 1 tohoto příkladu, čímž se po čištění rychlou chromatografií při použití směsi 97 % ethylacetátu a 3 % triethylaminu získá výsledný 2-methyl-2-[8-(3- {(E)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2- [4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-chínolínyl]propannitril.
NMR XH (400 MHz, aceton-ds) δ 8,92 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H),
8,10 (d, 1H) , 7,93 (d, 2H) , 7,76 (d, 1H) , 7,60 -7,50 (m,
5H) , 7,38 (t, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,10 (m,
1H) , 6,95 (m, 1H) , 3,55 (s, 3H) , 3,00 (s, 3H) , 1,85 (s,
6H) .
MS (m+1): 533,3
Příklad 10
-[1-(methylsulfonyl)ethyl]-8 -{3 -[(E)-2-[4 -(methylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]fenyl}chlnolín • ·
Sloučeninu z příkladu 10 je možno připravit následujícím způsobem. Směs 105 mg, 0,33 mmol bromchinolinu Q2, 23 6 mg, 0,51 mmol boritanu B2, 0,65 ml, 2M roztoku Na2CO3 (1,3 mmol), 63 mg, 0,028 mmol Pd(OAc)2 a 28 mg, 0,11 mmol PPh3 ve 4 ml n-propanolu se míchá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Směs se zchladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Rychlou chromatografií při použití směsi toluenu a acetonu 4:1 a promícháním se směsí hexanu a ethylacetátu se získá produkt z příkladu 10 jako jediný isomer ve formě bílé pevné látky.
NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 8,89 (dd, IH), 8,39 (dd, IH), 8,07 (d, IH) , 8,03 (d, 2H) , 7,94 (s, IH) , 7,86 (d, IH) , 7,71-7,68 (m, 3H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,55 (dd, IH), 7,45 (s, IH) , 7,34 (t, IH) , 7,18 (d, IH) , 4,67 (q, IH) , 3,04 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
MS (M+1) 576.
Příklad 11
6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl] - 8-{3-[(E)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-thiazol-2-yl) ethenyl]fenyl}chinolin
Produkt z příkladu 11 je možno připravit způsobem, popsaným v příkladu 10 s tím rozdílem, že se užije bromchinolin Q3 místo Q2 a boritan B2. Po rychlé chromatografií při použití směsi toluenu a acetonu 9:1 a po promíchání se směsí ethylacetátu a hexanu se získá produkt z příkladu 11 jako jediný isomer ve formě bílé pevné látky.
NMR 1H (400 MHz, aceton-d6) δ 8,90 (dd, IH), 8,41 (dd, IH), 8,23 (s, IH), 8,02-7,99 (d, 3H), 7,95 (s, IH), 7,86 (d, • · • ·
1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,60-7,54 (m, 4H) , 7,32 (t, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 3,00 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 1,96 (s, 6H)
MS (M+1) 523
Příklad 12
- (3- { (Z) - 2- (1-methyl-lH-imidazol-2-yl) - 2- [4- (methylsulfonyl) fenyl ] ethenyl} fenyl) - 6 - [1 -(methylsulfonyl)ethyl]chinolin
Produkt z příkladu 12 je možno získat způsobem podle příkladu 10 při použití bromchínolínu Q2, avšak při použití boritanu Bl místo boritanu B2. Rychlou chromatografií s použitím směsi 95 % methylenchloridu a 5 % ethanolu se získá produkt z přikladu 12.
NMR ΤΗ (400 MHz, aceton-ds) δ 8,92 (dd, 1H) , 8,45 (dd, 1H) ,
8,10 (s, 1H) , 7,93 (d, 2H) , 7,76-7,65 (m, 4H) , 7,59 (dd,
1H) , 7,39 (t, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H) , 7,05 (m,
2H) , 4,70 (q. 1H) , 3,40 (s, 3H), 3,13 (s, 3H) , 2,93 (s,
3H) , 1,87 (d, 3H) .
MS ( m+1) : 572. ,4
Příklad 13
8- (3-{ (Z) -2-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-2-[4- (methylsulfonyl) fenyl] ethenyl}fenyl) - 6- [1-methyl-l-(methylsulfonyl)ethyl]chinolin
Produkt z příkladu 13 je možno připravit způsobem podle příkladu 10 s tím rozdílem, že se užije bromchinolin Q3 místo Q2 a boritan Bl místo B2. Rychlou chromatografií při použití směsi 95 % ethylacetátu a 5 % triethylaminu se získá produkt z příkladu 13 jako jediný isomer ve formě pěny.
• · • · # · • · • ·
NMR Η (400 MHz, aceton-d6) δ 8,92 (dd, 1H) , 8,45 (dd, 1H) ,
8,37 (d, 1H) , 8, 05 (d, 1H) , 7,93 (d, 2H) , 7,76 (d, 1H) ,
7,69 (d, 2H) , 7, 65 (d, 1H) , 7,59 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H)
7,31 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 3,40 (s, 3H),
3,13 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 1,95 (s, 6H).
MS (m+1): 586,2
Příklady 14 a 15
6-[1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl] - 8-(3 - { (E/Z)-2 - (3 -methyl-1,2,4-oxadiazol- 5-yl)-2 -[4-(methylsulfonvl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin
příklad 14 • ·
příklad
Sloučeniny z příkladu 14 a 15 je možno připravit následujícím způsobem. Roztok 249 mg, 0,57 mmol arylbromidu AB5, 167 mg, 0,66 mmol diboritého esteru pinacolu, 12 mg, 0,015 mmol [1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocen]dichlorpaladia (II) a 176 mg, 1,8 mmol octanu draselného v 10 ml
Ν,Ν-dimethylformamidu se zbaví plynů a míchá se 3 hodiny při 80 °C. K výsledné směsi se při teplotě 25 °C přidá 150 mg, 0,4 6 mmol bromchinolinu Q3, 12 mg, 0,015 mmol [1,1'-bis (difenylfosfin)ferrocen] dichlorpaladia (II) a 0,6 ml,
2M uhličitanu sodného. Po zbavení plynů se směs zahřívá přes noc na 8Ό °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyj i vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Po čištění rychlou chromatografií při použití směsi hexanu, ethylacetátu a triethylaminu 22:68:10 a pak směsi hexanu a ethylacetátu 3:1 se získají oba isomery z příkladu 14 a z příkladu 15.
NMR XH (500 MHz, aceton-d6) hlavní (E) isomer (Příklad 14): δ 8,91 (dd, IH) , 8,42 (dd, IH) , 8,25 (d, IH) , 8,12 (s, IH) , 8,02 (s, IH) , 8,00 (d, 2H) , 7,70 (m, 3H) , 7,64 (s, IH) , • · • ♦
SC • · · · · • »· · · · · ···· ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ·
7,55 (dd, 1H) , 7,38 (t, 1H) , 7,2 3 (d, 1H) , 3 , 03 (s, 3H) ,
2,69 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , c z / _ ' / 6H) .
MS (M+1) :588,2
Vedlejší (Z) isomer (Příklad 15; : δ 8 ,92 (dd, 1H), 8 /45
(dd, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 8,07 (d, -Η) , 7,99 (d, 2H), 7,88
(s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,62 (ε, -Η) , 7,58 (q, 1H) , 7 ,48 (t,
1H), 7,24 (d, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,00 (s, 6H). MS (M+1): 588,2 - - - / 1 2,70 (S, 3H), 2,38 (s,
Sloučeninu z příkladu 14 je možno připravit také podle následujícího reakčního schématu
-BuONa \
Br
Stupeň 1: Skraupova reakce • · ,-'·’·
PhSCLOH
T sůl s kyselinou benzensulfonovou
K 8 až 10 ekvivalentům kyseliny methansulfonové se při 20 °C přidá 0,6 až 0,8 ekvivalentů m-nítrobenzensulfonátu a pak ježte 0,01 až 0,05 ekvivalentu heptahydrátu síranu železnatého. K výsledné směsi se přidá 1 ekvivalent 2-brom-4-methylanilinu.
Pak se přidají ještě 2 až 3 ekvivalenty glycerolu a výsledný roztek se zahřívá na 120 až 140 °C a pak se nechá stát až do ukončení reakce.
Směs se zchladí na 70 až 90 °C a zředí se vodou. Roztok se zchladí na přibližně 20 °C a neutralizuje vodným roztokem NaOH a hydrogenuhličitanu sodného. Pak se přidá • 4 ··* · methyl-terč.butylether, MTBE a směs se zfiltruje a fáze se oddělí, produkt se nachází ve vrstvě MTBE.
Stupeň 2. Broraace
Roztok v MTBE ze stupně 1 se zpracovává tak, že se rozpouštědlo nahradí chlorbenzenem. Po filtraci přes vrstvu silikagelu a částečném odpaření se přidá 0,6 až 0,8 ekvivalentu N-bromsukcinimidu NBS a 0,01 až 0,1 ekvivalentu 2,2 '-azobisisobutylnitrilu AIBN. Po odstranění plynů se směs zahřeje na 55 až 85 °C. Výsledná směs se zředí cyklohexanem a přidá se ještě 0,3 až 0,5 ekvivalentu NBS a 0,01 až 0,05 ekvivalentu AIBN. Po odstranění plynů se směs zahřívá na teplotu 55 až 85 °C až do ukončení reakce. Pak se směs zchladí na 10 až 40 °C, zředí se cyklohexanem a nechá se stát. Pevný produkt se izoluje filtrací.
Stupeň 3. Tvorba sulfonu
K roztoku 1 ekvivalent produktu ze stupně 1, brommethylbromchinolinu v DMF se přidá 1,0 až 1,5 • · · » • ♦ · ·
ekvivalentu práškového methansulfinátu sodného při teplotě 10 až 60 °C. Směs se 30 minut zahřívá na teplotu 50 až 70 °C, pak se za energického míchání zředí vodou při udržování teploty v rozmezí 50 až 70 °C, načež se zchladí na 10 až 20 °C a nechá se stát. Pak se směs zfiltruje a pevný podíl se promyje směsí DMF a vody 1:4 a pak vodou, načež se usuší.
Stupeň 4. Methylace
Ml. DMF
jOyCHs NaOíBu
Mel, DM?
Roztok 1 ekvivalent sulfonu z předchozího stupně v DMF se zchladí na teplotu -10 až 0 °C. Přidá se 1 ekvivalent terč.butoxidu sodného. Pak se pomalu přidá roztok methyl jodidu v DMF s obsahem přibližně 1 ekvivalentu Mel, přičemž teplota se udržuje v rozmezí·-10 až 0 °C.
Ke směsi se přidá druhý podíl přibližně i ekvivalent pevného terč.butoxidu sodného a pak ještě roztok methyl jodidu v DMF s obsahem přibližně 1 ekvivalentu Mel, přičemž teplota se udržuje na -5 až 10 °C. V případě, že reakce ještě není ukončena, je možno přidat další podíl baze a Mel. Reakce se zastaví přidáním vody, produkt se nechá krystalizovat a pak se oddělí a usuší.
Stupeň 5. Suzukiho reakce • · 4 «
K roztoku 1 ekvivalentu sulfonu z předchozího stupně se přidá 0,005 až 0,1 ekvivalentu 5 nebo 10% paladia na aktivním uhlí, 2 až 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1 až 2 ekvivalenty kyseliny 3-formylfenylborité. Reakční směs se zbaví plynů a pak se zahřívá na 60 až 120 °C až do ukončení reakce. Pak se směs zfiltruje a filtrát se zředí vodou. Produkt se nechá krystalizovat a pak se oddělí filtrací a usuší.
Stupeň 6. Oxadiazol
Ke směsi 1 až 1,5 ekvivalentu hydrátu hydroxybenzotriazolu HOBt, 1 ekvivalent kyseliny 4-methylsulfonylfenyloctové v acetonitrilu se přidá 1 až 1,5 ekvivalentu EDC hydrochloridu. Suspenze se nechá 30 minut stát při 20 až 30 °C.
φφ ·» • φφφφ · φ » • · · ♦ · · « φ « · • φφφφφ φ ' · « * φ · • * φφφφ φ » · « • ΦΦΦ *φ ·· φφ ·· ··
Κ náhradě HOBt je možno použít také jiné sloučeniny, obsahující N-OH, jako N-hydroxyftalimid, 2-hydroxypyridin-N-oxid nebo N-hydroxysukcinimid. Místo ethyldimethylaminopropylkarbodiimidhydrochloridu, EDC hydrochloridu je možno použít také jiné karbodiimidy, například dicyklohexylkarbodiimid nebo diisopropylkarbodiimid.
K suspenzi se přidá 1 až 1,5 ekvivalentu acetamidoximu. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem až do ukončení reakce. Výsledný roztok se odpaří a odparek se zředí ethylacetátem. Vzniklá směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se nahradí 2-propanolem a produkt se po zchlazení nechá krystalizovat a pak se izoluje a usuší.
Stupeň 7. Kondenzace na produkt z příkladu 14 φφ φφφφ
K suspenzi 1 ekvivalentu aldehydu ze stupně 5 ve 2-propanolu se přidá 1 až 1,5 ekvivalentu oxadiazolu ze stupně 6, pak se přidá ještě 0,2 až 1,5 ekvivalentu piperidinu.
4* ·4·ί • 4 ·« 4» *· ♦ *444 «4 «
C · · « ♦ · * ·· ♦
9 9 4 4 4 * · ··· 4 9 • · 9 · · « 4 * 4 4 •44« 44 49 4« 44 44
Místo 2-propanolu je možno použít také jiná rozpouštědla, například DMF, acetonitril, 1-propanol, toluen, různé estery a jiné alkoholy. Piperidin slouží jako iniciátor. Místo piperidinu je možno použít také jiné zásadité aminy, zvláště sekundární aminy.
Výsledná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti molekulového síta až do ukončení reakce. Po zchlazení se produkt oddělí filtrací a usuší.
Příklady 16 a 17.
(E/Z)-3-{3-[6-(1-kyano-l-methylethyl) -8-chinoliny]fenyl}-N-isopropyl-2- [4-(methylsulfonyl)fenyl] -2-propenamid
Sloučeniny z příkladu 16 a 17 je možno připravit způsobem podle příkladů 14 a 15 s tím rozdílem, že se místo arylbromidů AB5 použije arylbromid AB2 a místo bromchinolinu Q3 se užije jako výchozí látka bromchinolin Q5. Tímto způsobem se získají sloučeniny z příkladů 16 a 17 jako směs v poměru 4:1.
NMR 1H‘ (500 MHz, aceton-dg) hlavní (E) isomer (příklad 16) :
δ 8,8 9 (dd, 1H), 8, 43 (dd, 1H), i 3,09 (d, 1H), 7,90
7,81 (d, 1H) , 7,68 (s, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,45 (s,
7,29 (t, 1H) , 7,04 (d, 1H), 6,71 (bd, 1H), 4,13 (m,
2,92 (s, 3H) , 1,87 (s, 6H), 1,12 (d, 6H) .
(d, 2H), 1H) ,
1H) ,
MS (M+1): 538,3
Vedlejší (Z) isomer (příklad 17): δ 8,93 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 7,94 (m, 4H) , 7,85 (d, 2H) , 7,70 (dd, 2H) , 7,59 (q, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 3,13 (s, 3H) , 1,91 (s, 6H) , 1,04 (d, 6H) .
MS (M+1): 538,3
Příklad 18
- (3 -{ (E)-2 -{3- [ (4-methoxyfenoxy) methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-2- [4-(methylsulfonyl)fenyl] ethenyl}fenyl)-6- [1-methyl-1-(methylsulfony1)ethyl]chinolin
Stupeň 1 (schéma 3): (4-methoxyfenoxy)acetonitril
Směs 10 g, 80 mmol 4-methoxyfenolu, 7,0 ml, 111 mmol chloracetonitrilu a 26 g, 188 mmol uhličitanu draselného ve 150 ml acetonu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti.
Směs se zfiltruje, odpaří a čistí rychlou chromatografií při použití hexanu a ethylacetátu 4:1, čímž se získá (4-methoxyfenoxy)acetonitril jako čirý olej.
Stupeň 2 (schéma 3): (4-methoxyfenoxy)acetamidoxim
Směs 5,0 g, 31 mmol produktu ze stupně 1, 4,3 g, mmol hydroxylaminhydrochloridu a 5,1 g, 62 mmol octanu sodného ve 100 ml methanolu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledná směs se zfiltruje přes celit, odpaří, hodin míchá s chloroformem a zfiltruje. Výsledný roztok se odpaří, čímž se získá (4-methoxyf enoxy) acetamidoxim jako gumovitá látka.
Stupeň 3 (schéma 3, oxadiazol 0X2): 3-[(4-methoxyfenoxy)methyl]-5- [4-(methylsulfonyl)benzyl]-1,2,4-oxadiazol
3- [ (4-methoxyfenoxy) methyl] -.5- [4- (methylsulfonyl) benzyl]-1,2,4-oxadiazol je možno připravit způsobem podle schématu 3 pro přípravu AB5 ve stupni 1 (0X1), avšak užije se (4-metoxyfenoxy)acetamidoxim ze stupně 2 svrchu jako výchozí látka a reakční směs se 6 hodin zahřívá na 90 °C.
Po čištění rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu 3:2 až 1:4 se získá požadovaný produkt jako světle hnědá pevná látka.
Stupeň 4: 3-{6-[l-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8 -chinolinyl}benzaldehyd
K 0,1 g, 3 0,9 mmol bromchinolinu Q3, 5,8 g, 3 8,7 mmol kyseliny 3-formylbenzenborité, 2,1 g, 1,86 mmol tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) a 39 ml 2M uhličitanu sodného se přidá 330 ml DMS. Směs se zbaví plynů a pak se přes noc zahřívá na 80 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá ke směsi voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Po promíchání s etherem s následnou filtrací se získá 3-{6-[1-methyl-l- (methylsulfonyl) ethyl] -8-chinolinyl jbenzaldehy
Stupeň 5: 8-(3-{(E)-2-{3-[(4-methoxyfenoxy)methyl]-l,2,4- oxadiazol -5-yl} - 2 - [4 - (methylsulf onyl) fenyl] ethenyl} fenyl) -6-[l-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]chinolin
Směs 150 mg, 0,42 mmol produktu ze stupně 4, 175 mg, 0,47 mmol oxadiazolu 0X2 ze stupně 3 a 0,1 ml, 1,0 mmol piperidinu v 0,6 ml toluenu se zahřívá 3 hodiny na 120 °C. Pak se směs čistí rychlou chromatografií pří použití směsi hexanu a ethylacetátu 3:2 až 1:4, čímž se získá produkt z příkladu 18 ve formě pěny.
NMR h (400 MHz, aceton-d6) δ 8,90 (q, 1H) , 8,42 (q, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,02 (m, 3H) , 7,75-7,66 (m, • · · ·
• ·
4H), 7,55 (q, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,00 (d,
2H), 6,87 (d, 2H), 5,17 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H), 3,03 (s,
3H) , 2,80 (s, 3H), 1,96 (s, 6K) .
Příklad 19 (5- { (E) -2- (3- {6- [1-methyl-l- (methylsulfonyl) ethyl] -8- chinol inyl} fenyl) -1- [4 - (methylsulfonyl) fenyl] ethenyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl)methanol
Sloučeninu z příkladu 14 je možno připravit následujícím způsobem. K roztoku 250 mg, 0,35 mmol sloučeniny z příkladu 18 v 8 ml směsí acetonitrilu a vody 4:1 se ve 2 podílech při teplotě místnosti přidá 330 mg, 0,62 mmol CAN. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se směs zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Po čištění rychlou chromatografií při použití hexanu a ethylacetátu 3:7 se tímto způsobem získá (5-{(E)-2-(3-{6-[1-methyl-1 - (methylsulfonyl) ethyl] -8-chinolinyl} fenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) fenyl ] ethenyl} -1,2 ,'4 - oxadiazol -3 -yl)methanol ve formě bledě žluté pěny.
NMR XH (400 MHz, ac :eton-d6) δ 8,9 0 (q, 1H) , 8,42 (q, 1H) ,
8,25 (d, 1H), 8,15 (S, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,73-7,65 (m,
4H) , 7,55 (q, 1H) , 7,38 (t, 1H) , 7,23 (d, 1H), 4,67 (m,
3H) , 3,04 (s, 3H) , 2,82 (s, 3H) , 1,96 (s, 6H) .
Příklad 20 (E) -N-isopropyl-3- (3- {6- [1-methyl-l- (methylsulfonyl) ethyl] -8-chinolinyl}fenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) fenyl] -2-propenamid
Sloučeninu z příkladu 20 je možno připravit způsobem podle příkladu 14 a 15 s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použijí arylbromid AB2 místo arylbromidu AB5 a dále se použije bromchinolin Q3.
NMR 1H (300 MHz, aceton-ds) δ 8,89 (dd, 1H) , 8,41 (dd, 1H) ,
8,22 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (d, 2H) , 7,67 (s, 1H) ,
7,53 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (t, 1H) , 7,05 (d, 1H) ,
6,71 (bd, 1H), 4,14 (m, 1H) , 2,9 (s, 3H) , 1,95 (s, 6H) ,
1,13 (d, 6H).
MS (M+1): 591,3
Příklad 21
Kyselina (E)-3-{3-[6-(1-kyano-1-methylethyl)-8-chinolin]fenyl}-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenová
Sloučeninu z příkladu 21 je možno připraví způsobem podle příkladů 14 a 15, avšak jako výchozí látky se užijí arylbromid AB1 místo AB5 a bromchinolin Q5 místo Q3.
NMR 1 Η (Ξ Í00 ! MHz, me thanol) δ 8,8 (dd, 1H) , 8,38 (dd, 1H)
8,04 (d, 2H) , 7,88 (d, 2H) , 7,66 (d, 1H) , 7,55 (m, 4H),
7,36 (t, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 2,93 (s, 3H),
1,88 (s, 6H)
MS (M-CO2) : 451,4 (negativní ion) .
Příklad 22
2-methyl-2-[8-(3-{(E)-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol- 5-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propannitril
Sloučeninu z příkladu 22 je možno připravit způsobem podle příkladů 14 a 15 při použití arylbromidů AB5, přičemž jako výchozí látka se užije bromchinolin Q5 místo Q3.
NMR 1H (500 MHz, aceton-d6) δ 8,90 (dd, IH) , 8,43 (dd, IH) ,
8,1 (d, 2H) , 8,01 (d, 2H), 7 , 83 (d, IH), 7,71 (t, 3H), 7,66
(s, IH) , 7,56 (q, IH), 7,55 (dd, IH) , 7,38 (t, IH) , 7,22
(d, IH) , 3,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) , 1,87 (s, 6H)
MS (M+1) : 535,2
Příklad 23 (E) -3-{3-[6-(1-kyano-l-methylethyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid
Sloučeninu z příkladu 23 je možno připravit způsobem podle příkladů 14 a 15 s tím rozdílem, že se jako výchozí látky místo arylbromidů AB5 užije arylbromid AB3 a místo bromchinolinu Q3 se užije Q5.
NMR λΗ (500 MHz, aceton-d6) δ 8,89 (dd, IH) , 8,43 (dd, IH) , 8,08 (d, IH), 7,93 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,48 (s, IH) , 7,31 (t, IH) , 7,08 (d, IH) , 6,6 (bs, IH) , 6,7 (bs, IH) , 2,93 (s, 3H) , 1,87 (s, 6H)
Příklad 24 (E)-N-(terč.butyl)-3-{3- [6-(1-kyano-l-methylethyl) -8-chinolinyl]fenyl}-2 - [4 -(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid
Sloučenina z příkladu 24 se připravuje způsobem podle příkladů 14 a 15, avšak při použití arylbromidů AB4 místo AB5 a při použití bromchinolinu Q5 místo Q3 jako výchozích látek.
NMR XH (5 iOO MHz, ac eton -d6) δ 8,89 (d< a, ih) Z 8, 43 (dd, 1H),
8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 2H) , 7 ,79 (d, 1H) , 7, 58 (m, 5H),
7,45 (s, 1H), 7,29 (t, 1H) , 7 ,04 (d, 1H) , 6, 4 (bs, 1H),
2,93 (s, 3H), 1,87 (s, 6H) , 1 ,36 (s, 9H) .
ms (: M+1) 553 .
Příklad. 25
Kyselina (E) -3- [3- (6-isopropyl-8-chinolinyl) fenyl] -2- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenová
Sloučeninu z příkladu 25 je možno připravit způsobem podle příkladů 14 a 15, avšak při použití arylbromidu AB1 místo AB5 a při použití 5-isopropyl-8-bromchinolinu, popsaného v dokumentu WO 94/22852 místo Q3 jako výchozích látek.
NMR XH (500 MHz, aceton-d6) δ 8,69 (dd, 1H) , 8,26 (dd, 1H) ,
7,85 (S, 1H) , 7,83 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, 2H) ,
7,49 (m, 2H) , 7,36 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H) , 7,20 (s, 1H),
7,13 (d, 1H) , 3,1 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,36 (d, 6H).
MS (M+1) 472 .
Příklad 26
6-isopropyl-8- (3-{ (E)-2- (3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-2- [4 - (methylsulfonyl) fenyl] ethenyl} fenyl) chinolin
Sloučeninu z příkladu 26 je možno připravit způsobem podle příkladů 14 a 15 při použití arylbromidu AB5 a při použití 5-isopropyl-8-bromchinolinu, popsaného v dokumentu WO 94/22852 místo Q3 jako výchozích látek.
• · • ·
NMR 1 H (500 MHz, , aceton- -d6) , δ 8,80 (d d, IH) , 8,29 ( dd,
IH) , 8,12 (s, IH) , 8,03 (d, 2H), 7,76 (s , IH) , 7,73 (m
3H) , 7,59 (s, IH) , 7,53 (d, IH), 7,47 (q , IH) , 7,36 (t
IH) , 7,22 (d, IH) , 3,1 (m, IH), 2,93 (s, 3H) , 2,33 (s,
1,36 (d, 6H) .
MS (M+1) 510.
Příklad 27 (E)-3-(3-{6 - [1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-1- (1-pyrrolidinyl)-2-propen-1-on
Sloučeninu z příkladu 27 je možno připravit následujícím způsobem.
Stupeň 1: Kyselina (E)-3-(3-{6-[1-methyl-l-(methylsulfonyl)ethyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenová
Směs 2,33 g, 6,60 mmol 3-{6-[1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-chinolinyl{benzaldehydu ze stupně 4 příkladu 18, 1,71 g, 7,98 mmol kyseliny
4-(methylsulfonyl)fenyloctové a 0,2 0 ml, 1,98 mmol piperidinu v 10 ml toluenu se vaří 2 dny pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, zředí se methylenchloridem, podrobí se rychlé chromatografií při použití CH2Cl2/EtOAc/AcOH 50:50:1 a pak se míchá se směsí diethyletheru a methylenchloridu a výsledný produkt se izoluje, čímž se získá výsledná kyselina (E)-3 -(3-{6-[1- methyl -1- (methylsulfonyl) ethyl] - 8 - chinolinyl} fenyl) - 2 - [4 -(methylsulfonyl)fenyl]-2-propenová jako jediný isomer ve formě bílé pevné látky.
NMR 1H (400 MHz, aceton-d6) , δ 8,89 (dd, IH) , 8,39 (dd,
IH) , 8,07 (d, IH) , 8,03 (d, 2H) , 7,94 (s, IH) , 7,86 (d,
IH) , 7,71-7,68 (m, 3H) , 7,62-7,60 (m, 2H) , 7,55 (dd, IH) ,
7,45 (s, IH), 7,34 (t, IH), 7,18 (d, IH), 4,67 (q, IH),
3,04 (s, 3H) , 2,86 (s, 3H) , 1,88 (s, 3H) .
MS (M+1) 576
Stupeň 2: (E)-3-(3-{6-[1-methyl-l-(methylsulfonyl)ethyl]-8-chinolinyl} fenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) fenyl] -1- (1-pyrrolidinyl)-2-propen-l-on
Směs 104 mg, 0,19 mmol kyseliny (E)-3-(3-{6-[1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] -8-chinolinyl}fenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) fenyl]-2-propenové ze stupně 1, 24 μΐ,
0,29 mmol pyrrolidinu, 55 mg, 0,29 mmol
1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 34 mg, 0,25 mmol 1-hydroxybenzotriazolhydrátu HOBt v 1 ml DMF se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, 3krát vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Smísením se směsí ethylacetátu a hexanu se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.
NMR 1H (400 MHz, aceton-d6) δ 8,88 (dd, IH), 8,40 (dd, IH), 8,22 (d, IH), 8,98 (d, IH), 7,88 (d, 2H), 7,67 (d, 2H),
7,60 (d, IH), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,34 (t, IH), 7,18 (d,
IH) , 7,03 (bs, NH) 3,58 (bs, 2H) , 3,44 (bs, 2H) , 3,02 (s,
3H) , 2,69 (s, 3H) , 1,95 (s, 6H) , 1,88 (bs, 4H) .
MS (M+1) 603.
Příklad 28 • · · · (E) -N-cyklopropyl-3 - (3 - {6-[1-methyl-1- (methyl sulf onyl) ethyl] -8-chinolinyl} fenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) fenyl] -2-propenamid
Produkt z příkladu 28 je možno připravit způsobem podle stupně 2 příkladu 27, avšak při použití cyklopropylaminu místo pyrrolidinu, výsledný produkt se získá jako bílá pevná látka.
NMR Ή (400 MHz, aceton -d6) : δ 8,89 (dd, 1H) , 8, 41 (dd,
1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (d, 2H) , 7,68 (s,
1H), 7,59-7,53 (m, 4H) , 7,43 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,04
(d, 1H) , 6,94 (bs, 1H) , 2,89 (s, 3H), 2,84-2,80 (m, 1H),
2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 0,67-0,63 (m, 2H) , 0,49-0,45
(m, 2H).
MS (M+l) 589
Příklad 29 (E) -N-(terč.butyl)-3- (3-{6- [1-methyl-l- (methylsulfonyl) ethyl] -8- chinolinyl} fenyl) - 2 - [4 - (methylsulfonyl)fenyl]-2-propenamid
Produkt z příkladu 29 je možno připravit jako bílou pevnou látku způsobem podle stupně 2 příkladu 27, přičemž se užije terč.butylamin místo pyrrolidinu.
NMR H (400 MHz, aceton-d6) δ 8,89 (dd, 1H) , 8,41 (dd, 1H) ,
8,23 (d, 1H), 7,98 (d, 1H) , 7,90 (d, 2H), 7,59-7,53 (m,
5H), 7,43 (s, 1H) , 7,30 (t, 1H) , 7,05 (d, 1H), 6,43 (bs,
1H) , 2,94 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 1,96 (s, 6H), 1,36 (s, 9H)
MS (M+l) 606.
• · • · · ·
Příklad 30
8- {3 - [2,2-bis(4-chlorfenyl)vinyl]fenyl}-6-isopropylchinolin
Produkt z příkladu 30 je možno připravit následujícím způsobem. Ke směsi 100 mg, 0,25 mmol benzylfosfonátu P2, mg, 0,25 mmol 4,4'-dichlorberízofenonu ve 2 ml THF se při teplotě místnosti přidá 0,35 ml ÍM roztoku terč.butoxidu draselného v THF (0,35 mmol). Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs zředí směsí vody a chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Po čištění rychlou chromatografii při použití směsi hexanu a ethylacetátu 8:2 se získá produkt z příkladu 30 jako bílá pěna.
NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 8,79 (dd, 1H) , 8,28 (dd, 1H) , 7,74 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48-7,25 (m, 12H), 7,20-7,16 (m, 2H), 3,13 (hept, ΤΗ), 1,36 (d, 6H).
Příklady 31 a 32
6-isopropyl-8-(3-{(E/Z)-2- (6-methyl-3-pyridinyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin
Sloučeniny z příkladu 31 a 32 je možno připravit způsobem podle příkladu 30, avšak při použití ketonu K7 místo 4,4'-dichlorbenzofenonu a při použití benzylfosfonátu P2 jako výchozích látek.
NMR XH (300 MHz, aceton-ds) (E) isomer (příklad 31) : δ 8,79 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,27 (dd/ 1H), 7,95 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,57-7,43 (m, 7H), 7,32-7,19 (m, 3H), 7,10 (d,
1H), 3,15 (hept, 1H), 2,98 s, 3H), 1,34 (d, 6H).
• · • · · · • · · ···· · · ····· ·· ··· · (Z) isomer (příklad 32) : δ 8,79 (dd, 1H) , 8,35 (d, 1H) ,
8,28 (dd, 1H) , 7,92 (d, 2H) , 7,74 (d, 1H) , 7,61-7,30 (m, 10H) , 7,19 (d, 1H) , 3,13 (s, 3H) , 3,11 (hept, 1H) , 1,35 (d, 6H) .
Příklady 33 a 34
6-isopropyl-8- (3-{ (E/Z)-2- (5-methyl-2-pyrídinyl)-2-[4- (methylsulfonyl) fenyl] ethenyl}fenyl) chinolin
Sloučeniny z příkladů 33 a 34 je možno připravit způsobem podle příkladu 30 při použití ketonu K8 místo 4,4'-dichlorbenzofenonu a při použiti benzylfosfonátu P2 jako výchozích látek.
NMR 1H (300 MHz, aceton-ds) (E) isomer (příklad 33) : δ 8,80
(dd, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,28 (dd, 1H), 7,99-7,96 (m, 3H) ,
7,97 (m, 1H) , 7,74 (d, 1H), 7,61-7,44 (m, 6H), 7,27 (t,
1H) , 7,07 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H), 3,15 (hept, 1H), 2, 96 (s,
3H) , 1,36 (d, 6H) .
NMR XH (3( DO MH z, ac :eton -d6) (Z) isomer (příklad 34): δ 8,79
(dd, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,29 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,75
(d, 1H) , 7,65- 7,54 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 7,42-7,23 (m,
5H) , 7,11 (d, 1H) , 3,12 (s, 3H), 3,12 (hept, 1H), 1, 36 (d,
6H) .
Příklad 35
- (3- {2,2-bis[4-(methylsulfonyl)fenyl]vinyl}fenyl)-6-isopropylchinolin
Sloučeninu z příkladu 35 je možno připravit způsobem podle příkladu 30, avšak při použití ketonu K9 místo • · • · · · · · ·
4,4 '-dichlorbenzofenonu a při použití benzylfosfonátu P2 jako výchozích látek.
NMR 1 H (500 MHz, a .cetoi a-d6) : : δ 8, , 80 (dd, 1H) , 8,29 (dd,
1H) , 7,98 (d, 2H), 7,93 (d, 2H) , 7,75 (d, 1H) , 7,61 (d,
2H) , 7,59-7,56 (m, 3H) , 7,50 (d, 1H), 7,48-7, 44 (m, 3H),
7,30 (t, 1H), 7,12 (d, 1H) , 3,14 (hept, 1H), 3,13 (s, 3H),
2,97 (s, 3H), 1,35 (d, 6H) .
Příkl .ady 3 6 a 3 7
2-methyl-2-[8-(3-{(E/Z)-2-(5-methyl-2-pyridinyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propannitril
Sloučeniny z příkladů 36 a 37 byly připraveny způsobem podle příkladu 30, avšak při použití ketonu K8 místo 4,4 '-dichlorbenzof enonu a při použiti benzylf osf onátu P3 místo P2 jako výchozích látek.
NMR 1H (500 MHz, aceton-d6) (E) isomer (příklad 36) : δ 8,90
(dd, 1H), 8,47 (s, 1H) , 8,43 (dd, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 8,00
(s, 1H), 7,97 (d, 2H) , 7,83 (d, 1 Η) , 7,57-7,53 (m, 5H) ,
7,50 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,96 (d, 1H) ,
2,96 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,88 (s, 6H) .
NMR TH (3 00 MHz, a< ^eton -d6) (Z) is íomer (příklad 37) : : δ 8,89
(dd, 1H), 8,51 (s, 1H) , 8,45 (dd, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 7,89
(d, 2H) , 7,72 (d, 1H) , 7 , 62 -7,56 (m, 5H) , 7,43-7,42 (m,
2H) , 7,30 (t, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,10 (d, 1H), 3,11 (s,
3H) , 2,34 (s, 3H) , 1,87 (s, 6H) .
Příklad 38 • · · 4 • * · · ·« · «
-[8-(3-{2,2-bis[4-(methylsulfonyl)fenyl]vinyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-methylpropannitril
Sloučeninu z příkladu 38 je možno připravit způsobem podle příkladu 30 při použití ketonu K9 místo 4,4'-dichlorbenzofenonu a benzylfosfonátu P3 místo P2 jako výchozích látek.
NMR 3H (500 MHz, aceton-d6) : δ 8,90 (dd, 1H) , 8,44 (dd,
1H), 8,09 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,81 (d,
1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,58-7,55 (m, 3H) , 7,53 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,86 (s, 6H).
Příklad 39
2-methyl-2-(8-{3-[(E)-2 - [4 - (methylsulfonyl)fenyl]-2-(2 -pyridinyl) ethenyl]fenyl}-6-chinolinyl)propannitril
Sloučeninu z příkladu 39 je možno připravit způsobem podle příkladu 30 při použití ketonu K10 místo 4,4'-dichlorbenzofenonu a benzylfosfonátu P3 místo P2 jako výchozích látek.
NMR 3Η (300 MHz, aceton-d6) : δ 8,90 (dd, 1H) , 8,45 (dd,
1H), 8,11-8,09 (m, 2H), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,72-7,69 (m,
1H), 7,63-7,52 (m, 5H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,86 (s, 6H)
Příklady 40 a 41
6- [1-methyl-1-(methylsulfonyl)ethyl]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-methyl-2-pyridinyl)-2- [4- (methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin
100 • 9 9 9 9 9 «« 9 9 9 9 9 * ·«·· · 9 · · • · · Φ 9 9 9 9 9 9 9 9
Sloučeniny z příkladů 40 a 41 se připravují způsobem podle příkladu 10 při použití bromchinolinů Q3 místo Q2 a boritanu B3 místo boritanu B2 jako výchozích látek.
NMR 1H (400 MHz, aceton-d6) (E) isomer (příklad 40): δ 8,91
(dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H) , 8,01-
8,00 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,57-7,54 (m, 4H), 7,51 (d,
1H) , 7,49 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (d,
1H) , 2,94 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,97 (s,
6H) .
NMR 2H (400 MHz, aceton-d6) (Z) isomer (příklad 41) : δ 8,88
(dd, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H) , 8,24 (dd, 1H ), 7,94
(d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,61- 7,55 (m, 5H), 7,47 (s, 1H) ,
7,40 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,24 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) ,
3,12 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,96 (s, 6H) .
Příklad 42
- (6-{ (E) - 2- (3-{6 - [l-methyl-l - (methyl.sulfonyl) ethyl] - 8- chinolinyl} fenyl) -1- [4 - (methylsulf onyl) fenyl] ethenyl} -3 -pyridinyl)-2-propanol
Sloučeninu z příkladu 42 je možno připravit způsobem podle příkladu 10 při použití bromchinolinů Q3 místo Q2 a boritanu B4 místo B2 jako výchozích látek.
NMR (500 MHz, aceton-d6) : δ 8,91 (dd, 1H) , 8,80 (d, 1H) ,
8,42 (dd, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,03-8,01 (m, 2H) , 7,96 (d, 1H) , 7,82 (dd, 1H) , 7,58-7,54 (m,’ 4H) , 7,51 (s, 1H) , 7,29 (t, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 4,31 (s, 1H) , 2,96 (s 3H), 2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,56 (s, 6H).
101 • Φ ** ΦΦ ·« ·*»| ·*« ·«· · · · ι · » ί · φ · · φ»· « « * * ··«· ·*»φ • ♦ · ♦ ·· ·* φ φ «« ··
Příklad 43
Sloučeninu z příkladu 43 je možno připraví způsobem podle příkladů 14 a 15 při použicí arylbrcmidu AB6 místo AB5 a bromchinolinu Q5 místo Q3 jako výchozích látek.
Soli sloučenin z jednotlivých příkladů
Jak již bylo uvedeno svrchu, je často žádoucí použití farmaceuticky přijatelných solí. Dále budou popsány příklady těchto solí:
Obecný způsob výroby solí
Soli bazických sloučenin podle vynálezu je možno připravit několika způsoby:
a) Sloučenina se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu. Pak se přidá přijatelná kyselina, například kyselina chlorovodíková v přijatelném rozpouštědle, například 1,4-dioxanu. Vysrážená suspenze soli se nechá stát a pak se sůl izoluje filtrací.
102 »· fefc ·· * · * · · · · · · · fe · fe ' ···«· fe · » • · · fe fe fe • fefefe fefe fefe fefe ·· ·*·* • « · fe · fe • 9 Λ • · · · • fe · »
b) Sloučenina a přijatelná kyselina, například kyselina benzensulfonová se rozpustí v přijatelném rozpouštědle, například isopropylacetátu nebo ve směsi takových rozpouštědel, například ve směsi isopropylacetátu a methanolu. Pak se sůl izoluje odpařením rozpouštědla nebo výměnou rozpouštědla, která vede k vysrážení a následnou filtrací. Stabilnější krystalická forma soli se připravuje dosažením rovnovážného stavu vysrážené soli zahřátím a stáním před filtrací. Je také možno přidat malé krystalky soli jako očkovací materiál k zahájení krystalizace a k dosažení rovnovážného stavu.
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou sírovou
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou sírovou se připravuje tak, že se 1,00 ekvivalentu této látky rozpustí v ethylacetátu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 1,04 ekvivalentu kyseliny sírové pomalu a za stálého míchání. Výsledná suspenze se míchá dalších 40 minut, pevný podíl se izoluje filtrací a promyje ethylacetátem, čímž se získá požadovaná sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou sírovou.
1H NMR ( 500 MHz, aceton-d6) : d 9,45 (d, 1H), 9,23 (d, 1H),
8,65 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,10 (s , 1H) ,
7,99 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H), 7,60 (d, 1H) , 7,49 (s, 1H) ,
7,45 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,77 (s, 3H) ,
2,33 (s, 3H) , 2,01 (S, 6H).
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou methansulfonovou
Tuto sůl je možno připravit tak, že se 1,0 ekvivalentu sloučeniny z příkladu 14 rozpustí v ethylacetátu při
103 teplotě varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se pomalu za míchání přidá 1,1 ekvivalentu kyseliny methansulfonové. Výsledná suspenze se míchá, zahustí se odpařením a pevný podíl se oddělí filtrací a promyje etherem, čímž se získá sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou methansulfonovou.
1H N MR (i 500 MHz, aceton-dg) : d 9, 45 (d, 1H), 9, 32 (d, 1H) ,
8,70 (s, 1H) , 8, 27 (s, 1H), 8, 22 (t, 1H) , 8,11 (s, ÍH) 1 ,
7,99 (d, 2H) , 7, 78 (d, 2H) , 7, 61 (d, 1H) , 7,49 (m, 2h;
7,35 (d, 1H) , 3, 09 (s, 3H), 2, 78 (s, 3H) 2,33 (s, 3H) , , 2,01
(s, 6H) .
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou p-toluensulfonovou
Tuto sůl je možno připravit tak, že se 1,0 ekvivalentu sloučeniny z příkladu 14 rozpustí v ethylacetátu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se pomalu za míchání přidá 1,1 ekvivalentu kyseliny p-toluensulfonové. Výsledná suspenze se míchá, zahustí se odpařením a pak se suspenze nechá stát 3 dny při teplotě místnosti, přičemž se na ni periodicky působí ultrazvukem. Pak se pevný podíl odfiltruje a promyje se ethylacetátem, čímž se získá sůl kyseliny p-toluensulfonové se sloučeninou z příkladu 14 s teplotou tání 184 až 185 °C.
1H NMR (500 MHz, aceton-d6): d 9,58 (d, 1H), 9,22 (d, 1H),
8,63 (s, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 8,16 (m, ÍH), 8,03 (s, ÍH) ,
7,94 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,55 (m, 3H), 7,45 (s, ÍH) ,
7,40 (t, ÍH) , 7,27 (d, ÍH) , 7,12- (d, 2H), 3,07 (s, 3H) ,
2,75 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,29 (S, 3H), 2,01 (s, 6H) .
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou • · · ·
104
2-naftalensulfonovou
Tuto sůl je možno připravit tak, že se 1,0 ekvivalentu sloučeniny z příkladu 14 rozpustí v ethylacetátu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se pomalu za míchání přidá 1,1 ekvivalentu kyseliny 2-naftalensulfonové v ethylacetátu a pak ještě ethanol. K roztoku se pak přidá ještě toluen a směs se zahustí. Přidá se další podíl toluenu a suspenze se nechá stát 24 hodin za míchání a za periodického zpracování ultrazvukem. Pak se pevný podíl odfiltruje a promyje se toluenem, čímž se získá sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou 2-naftalensulfonovou s teplotou tání 202 až 204 °C.
1H NMR (500 MHz, aceton-d6):
8,67 (d, 1H), 8,25 (d, 1H) ,
7,99 (S, 1H), 7,91 (d, 2H) ,
7,72 (dd, 1H) , 7,68 (d, 2H)
d 9,64 (d, 1H), 9,30 (d, 1H) ,
8,23 (m, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 7,87 (m, 2H), 7,82 (d, 1H),
7,54 (d, 1H), 7,52 (m, 2H),
7,43 (brs, 1H) , 7,37 (t, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 3,03 (s, 3H) ,
2,76 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,02 (s, 6H) .
Hydrochlorid sloučeniny z příkladu 43
Hydrochlorid sloučeniny z příkladu 43 se připraví tak, že se 1,0 ekvivalentu uvedené látky rozpustí v ethylacetátu za zahřívání a při působení ultrazvukem. Po zchlazení roztoku na teplotu místnosti se přidá 1,0 ekvivalentu 4M roztoku HCl v 1,4-dioxanu za stálého míchání. Suspenze se ještě 5 minut míchá a pak se pevný podíl izoluje filtrací, čímž se získá monohydrochlorid sloučeniny z příkladu 43.
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou benzensulfonovou • · • · · ·
105
Sůl sloučeniny z příkladu 14 s kyselinou benzensulfonovou může mít 2 krystalické formy, formu A a formu B. Tyto formy je možno připravit následujícími postupy:
Tvorba soli
MeOcS'
N
Forma A
K suspenzi 1 ekvivalentu sloučeniny z příkladu 14 v ethylacetátu se přidá 1 až 1,2 ekvivalentu kyseliny benzensulfonové. Místo ethylacetátu je možno použít i jiný ester. Pak se přidá methanol a výsledná směs se zahřívá až do rozpuštění pevného podílu. Místo methanolu je možno použít také jiné alkoholy, například ethanol nebo propanol.
Výsledný roztok se zfiltruje a odpaří, v průběhu odpařování dojde ke krystalizací produktu. Výsledná směs se zředí ethylacetátem a nechá se stát. Pak se žlutá pevná látka izoluje filtrací.
Podle výsledku HPLC obsahuje produkt 6-[1-methyl-l- (methylsulfonyl) ethyl] - 8- (3-{ (E) - 2- (3-methyl-l, 2,4• · • ·
106 ···· · · ·· · · ·· ··
-oxadiazol-5-yl)-2- [4-(methylsulfonyl)fenyl]ethenyl}fenyl)chinolin a kyselinu benzensulfonovou v molárním poměru 1:1. Teplota tání podle DSC je 193 °C.
Spektrum pro formu A v práškové difrakci v rtg-záření, XRPD je znázorněno na obr. 2. Identifikační vrcholy jsou dále uvedeny a jsou znázorněny na obr. 5.
Identifikační vrcholy polymorfní formy A (°2Theta) _ _
21,4 _
_
Forma B
K suspenzi 1 ekvivalentu sloučeniny z příkladu 14 ve směsi isopropylacetátu a methanolu 1:1 se přidá 1 až 1,2 ekvivalentu kyseliny benzensulfonové. Místo isopropylacetátu je možno použít jiné estery, místo methanolu je možno použít jiné alkoholy, například ethanol nebo propanol. Směs se nechá stát při teplotě 20 až 50 °C až do rozpuštění pevného podílu. Výsledný roztok se zfiltruje a destiluje, objem se udržuje přidáváním směsi isopropylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9:1. V průběhu destilace dojde ke krystalizaci produktu.
Výsledná směs se nechá stát 2 až 10 hodin při teplotě 20 až 70 °C tak, aby byla zajištěna úplná tvorba formy B. Pak se výsledná špinavě bílá pevná látka odfiltruje a usuší.
• ·
107 • ····· · · ··· · · ···· ·· ·· · · ·· · ·
Podle výsledku HPLC obsahuje produkt 6-[1-methyl-1- (methylsulfonyl) ethyl] - 8- (3-{ (E) -2 - (3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -2- [4- (methylsulfonyl) fenyl] ethenyl} fenyl) chinolin a kyselinu benzensulfonovou v molárním poměru 1:1. Teplota tání podle DSC je 210 °C.
Spektrum XRPD pro formu B je znázorněno na obr. 3. Identifikační vrcholy jsou uvedeny v následující tabulce a znázorněny na obr. 6. Srovnání spektra je znázorněno na obr. 4, přičemž identifikační vrcholy jsou označeny pomocí šipek.
Identifikační vrcholy polymorfní formy B (°2Theta) _
17ř 7 _
20,2 _
_
Je zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být omezen na provedení, uvedená v příkladové části přihlášky.
Zastupuj e:

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    108 • · · · · · ·· ··· ·
    1. 8-arylchinolinové deriváty obecného vzorce I ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou sírovou, methansulfonovou, p-toluensulfonovou, 2-naftalensulfonovou, chlorovodíkovou nebo benzensulfonovou, kde
    Si, S2 a S3 nezávisle znamenají H, -OH, atom halogenu, Cl-C6alkyl, -NO2, -CN nebo Cl-C6alkoxyskupinu, přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty, které se volí nezávisle z atomů halogenu a hydroxyskupiny,
    Ri znamená H, OH, atom halogenu, - karbonylovou skupinu, Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, Cl-C6alkenyl,
    Cl-C6alkoxyskupinu, aryl, heteroaryl, -CN, heterocykloC3-C6alkyl, aminoskupinu,
    Cl-C6alkylaminoskupinu, (Cl-C6alkyl) (Cl-C6alkyl) aminoskupinu, Cl-C6alkyl (oxy) Cl-C6alkyl,
    -C(O)NH(aryl), -C(0)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl),
    -SOnNH (heteroaryl) , -SOnNH(Cl-C6alkyl) ,
    -C(O)N(C0-C6alkyl) (C0-C6alkyl) , -NH-SOn-(Cl-C6alkyl) ,
    -SOn-(Cl-CSalkyl), -(Cl-C6alkyl)-0-C(CN)-dialkylaminoskupina nebo - (Cl-CSalkyl)-SOn-(Cl-C6alkyl) , přičemž jakákoliv z těchto skupin je popřípadě
    109 » · substituována 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -CN, Cl-C6alkyl,
    C3-C6cykloalkyl, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl),
    -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-aryloxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, -(C0-C6alkyl)(CO-C6alkyl)aminoskupina, cykloalkyloxyskupina, acyl, acyloxyskupina,
    C3-C6cykloalkyl, heterocykloC3-C6cykloalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl nebo -SOn-(Cl-C6alkyl),
    A znamená CH, C-ester nebo C-R4,
    R2 a R3 nezávisle znamenají aryl, heteroaryl, H, atom halogenu, -CN, Cl-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupinu, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH,
    -(Cl-C6alkyl)-SOn-(Cl-C6alkyl), -C(0)N(CO-C6alkyl) (C0-C6alkyl)nebo Cl-C6alkylacylaminoskupina, přičemž kterákoliv z uvedených skupin je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny aryl, heteroaryl, atom halogenu, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, Cl-C6alkyl, -S0n-(Cl-C6alkyl), -SOn-(aryl), aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, N-oxid, -C(0)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-C3-CScykloalkyl, aminoskupina, -OH nebo -(C0-C6alkyl)(CO-C6alkyl)aminoskupina,
    -C(Of-N(C0-C6alkyl) (C0-C6alkyl), přičemž každý substituent je popřípadě dále substituován substituentem ze skupiny -OH, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, aryloxyskupina, -C(O)OH, -C(0)0(Cl-C6alkyl), atom halogenu, -N02, -CN, -SOn- (Cl-C6alkyl) nebo -C(0)N(CO-C6alkyl) (CO-C6alkyl), jeden ze symbolů R2 a R3 musí znamenat aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný, v případě, že oba symboly R2 a R3'znamenají aryl nebo heteroaryl, mohou být popřípadě spojeny thioskupinou, oxyskupinou nebo Cl-C4alkylovou skupinou jako můstkem za vzniku kondenzovaného systému se třemi kruhy, • * • ·
    110
    R4 znamená aryl, Cl-C6alkyl, heteroaryl, -CN, karbonyl, karbamoyl, (Cl-C6alkyl)-S0n-(Cl-C6alkyl) , -C(O)N(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl) nebo Cl-C6alkylacylaminoskupinu, přičemž kterákoliv z těchto skupinu je popřípadě substituována 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny karbonyl, -CN, atom halogenu, -C(O)(CO-C6alkyl), -C(O)O(CO-CSalkyl) , Cl-C6alkyl, -SOn- (Cl-CSalkyl) , -OH, Cl-C6alkoxyskupina nebo -(C0-C6alkyl)(COCSalkyl) aminoskupina, n nezávisle znamená 0, 1 nebo 2 a
    R2 nebo R3 jsou popřípadě spojeny s R4 chemickou vazbou za vzniku kruhu.
  2. 2. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž A znamená CH.
  3. 3. Deriváty podle nároku 2, kde R2 znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -CN, Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -C(0)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O) -O- (C0-C6alkyl) , -C(O) - aryl oxy skup ina,
    Cl-C6alkoxyskupina, -(C0-C6alkyl) (C0-C6alkyl) aminoskupina, cykloalkyloxyskupina, acyl, acyloxyskupina,
    C3-C6cykloalkyl, heterocykloC3-C6cykloalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl nebo -S0n-(Cl-C6alkyl).
  4. 4. Deriváty podle nároku 2, kde Ri znamená
    C3-C6cykloalkyl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -CN, Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl,
    -C(0) (heterocykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(C0-C6alkyl),
    -C (0)-aryloxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, -(C0-C6alkyl) (CO« ·
    111
    -C6alkyl) aminoskupina, cykloalkyloxyskupina, acyl, acyloxyskupina, C3-C6cykloalkyl, heterocykloC3-C6cykloalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl nebo
    -S0n-(Cl-C6alkyl).
  5. 5. Deriváty podle nároku 2, kde Ri znamená Cl-C6alkenyl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -CN, Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -C(0) (heterocykloC3-C6alkyl) , -C (O) -O- (C0-C6alkyl) , -C (0) -aryloxyskupina,
    Cl-C6alkoxyskupina, - (C0-C6alkyl) (C0-C6alkyl) aminoskupina, cykloalkyloxyskupina, acyl, acyloxyskupina,
    C3-CScykloalkyl, heterocykloC3-CScykloalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl nebo -S0n-(Cl-C6alkyl) .
  6. 6. Deriváty podle nároku 2, kde Rx znamená heteroaryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -CN, Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -C(0) (heterocykloC3-C6alkyl) , -C(0)-0-(C0-C6alkyl), -C (0) -aryloxyskupina,
    Cl-C6alkoxyskupina, - (C0-C6alkyl) (CO-C6alkyl) aminoskupina, cykloalkyloxyskupina, acyl, acyloxyskupina,
    C3-C6cykloalkyl, heterocykloC3-CScykloalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl nebo -S0n-(Cl-C6alkyl) .
  7. 7. Deriváty podle nároku 2, kde Ri znamená aminoskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu nebo (Cl-CSalkyl) (Cl-C6alkyl) aminoskupinu, popřípadě substituovanou 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -CN,
    Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -C(0) (heterocykloC3-CSalkyl), -C(0)-0-(C0-C6alkyl), -C (0)-aryloxyskupina, • · · · · ·
    112
    Cl-C6alkoxyskupina, -(CO-C6alkyl)(C0-C6alkyl)aminoskupina, cykloalkyloxyskupina, acyl, acyloxyskupina,
    C3-C6cykloalkyl, heterocykloC3-C6cykloalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl nebo -S0n-(Cl-C6alkyl).
  8. 8. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R2 znamená aryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty a
    R3 znamená heteroaryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty.
  9. 9. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R2 znamená aryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty a
    R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty.
  10. 10. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R2 znamená karbonyl, popřípadě substituovaný 1 substituentem a
    R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty.
  11. 11. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R2 znamená karbamoyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 substituenty a
    R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty.
  12. 12. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R2 a R3 nezávisle znamenají aryl, popřípadě substituovaný a jsou spojeny thioskupinou, oxyskupinou nebo Cl-C4alkylovou
    113 skupinou jako můstkem za vzniku kondenzovaného systému se třemi kruhy.
  13. 13. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R2 znamená (Cl-CSalkyl) -S0n- (Cl-C6alkyl) , popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -N02, -COOH, karbonyl, -CN, Cl-C6alkyl, -S0n-(Cl-C6alkyl), -O-aryl, -O-heteroaryl,
    -C(0)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-C3-C6cykloalkyl, -OH nebo -(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl)aminoskupina, přičemž každý ze substituentů je popřípadě nezávisle substituován některou ze skupin -OH, -0(Cl-C6alkyl), -O(aryl), -COOH, -COO(C1-C6alkyl), atom halogenu, -N02, -CN nebo -C(0)-N(CO-C6alkyl)(C0-C6alkyl) a
    R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty.
  14. 14. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R2 znamená -C(0)N-(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl), popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty a
    R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty.
  15. 15. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R2 znamená -CN a
    R3 znamená aryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty.
  16. 16. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Ri znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty,
    R2 a R3 nezávisle znamenají aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, přičemž
    114
    R2 a R3 jsou popřípadě spojeny thioskupinou, oxyskupinou nebo Cl-C4alkylovou skupinou za vzniku kondenzovaného systému se třemi kruhy.
  17. 17. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde Si, S2 a S3 znamenají atomy vodíku,
    Ri znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty,
    R2 a R3 nezávisle znamenají aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, přičemž R2 a R3 jsou popřípadě spojeny thioskupinou, oxyskupinou nebo Cl-C4alkylovou skupinou za vzniku kondenzovaného systému se třemi kruhy.
  18. 18. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, který je farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny
    N nebo • · · · · • · «··· ···· a · « · ·· ·· · * ·· · ·
    115 s kyselinou sírovou, methansulfonovou, p-toluensulfonovou, 2-naftalensulfonovou, chlorovodíkovou nebo benzensulfonovou.
    ve formě soli s kyselinou benzensulfonovou, která je charakterizovaná identifikačními vrcholy:
    • * »
    • ·
    116 • *
  19. 20. Derivát podle nároku. 1, vzorce ve formě soli s kyselinou benzensulf onovou, která je charakterizovaná identifikačními vrcholy:
  20. 21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svcu účinnou složku obsahuje derivát podle nároku 18 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  21. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se t í jn, že dále obsahuje látku, antagonizující receptor leukotrienu, inhibitor biosyntézy leukotrienu, látku, antagonizujicí M2/M3, kortikosteroid, látku, antagonizuj ící receptor H1 nebo látku s agonistickým účinkem na adrenoceptor β2 .
    117
  22. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že dále obsahuje selektivní inhibitor COX-2, statin nebo NSAID.
  23. 24. Způsob léčení nebo prevence chorob ze skupiny asthma, chronická bronchitis, chronická obstruktivní plicní choroba COPD, eosinofilní granulom, lupenka a další benigní nebo zhoubné proliferativní kožní choroby, endotoxický šok a doprovázející příznaky, například laminitis a colitis u koní, septický šok, ulcerativní colitis, Crohnova nemoc, poškození po reperfusi myokardu a mozku, záněty kloubů, osteoporóza, chronická glomerulonefritis, atopická dermatitis, kopřivka, syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých a u novorozenců, chronické obstruktivní plicní choroby u zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět spojivek, senná rýma, restenóza tepen, atheroskleróza, záněty neurogenního původu, bolestivé stavy, kašel, reumatoidní záněty kloubů, ankylosující spondylitis, odmítnutí transplantátu a nepříznivá reakce mezi štěpem a hostitelem, zvýšená sekrece žaludeční kyseliny, sepse, vyvolaná houbami, bakteriemi nebo viry, septický šok, zánětlivé degenerace tkáni, chronické degenerace tkání, zprostředkované cytokiny, osteoarthritis, zhoubné nádory, kachexie, ubývání svalové hmoty, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní poruchy se zánětlivou složkou, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, úrazy páteře, poranění hlavy, roztroušená skleróza, růst nádorů a invaze zhoubných nádorů do normálních tkání, vyznačující se tím, že se podává léčebně nebo preventivně účinné množství farmaceuticky přijatelné soli derivátu podle nároku 1.
    • ·
    118
  24. 25. Způsob léčení nebo prevence chorob ze skupiny asthma, chronická bronchitis, chronická obstruktivní plicní choroba COPD, eosinofilní granulom, lupenka a další benigní nebo zhoubné proliferativní kožní choroby, endotoxický šok a doprovázející příznaky, například laminitis a colitis u koní, septický šok, ulcerativní colitis, Crohnova nemoc, poškození po reperfusi myokardu a mozku, záněty kloubů, osteoporóza, chronická glomerulonefrítis, atopická dermatitis, kopřivka, syndrom nedostatečností dýchacího ústrojí u dospělých a u novorozenců, chronické obstruktivní plicní choroby u zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět spojivek, senná rýma, restenóza tepen, atheroskleróza, záněty neurogenního původu, bolestivé stavy, kašel, reumatoidní záněty kloubů, ankylosující spondylitis, odmítnutí transplantátu a nepříznivá reakce mezi štěpem a hostitelem, zvýšená sekrece žaludeční kyseliny, sepse, vyvolaná houbami, bakteriemi nebo víry, septický šok, zánětlivé degenerace tkání, chronické degenerace tkání, zprostředkované cytokiny, osteoarthritis, zhoubné nádory, kachexie, ubývání svalové hmoty-, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní poruchy se zánětlivou složkou, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, úrazy páteře, poranění hlavy, roztroušená skleróza, růst nádorů a invaze zhoubných nádorů do normálních tkání, vyznačující se tím, že se podává léčebně nebo preventivně účinné množství farmaceuticky přijatelné soli derivátu podle nároku 18.
  25. 26. Způsob léčení nebo prevence chorob ze skupiny asthma, chronická bronchitis, chronická obstruktivní plicní choroba COPD, eosinofilní granulom, lupenka a další benigní nebo
    119 zhoubné proliferativní kožní choroby, endotoxický šok a doprovázející příznaky, například laminitis a colitis u koní, septický šok, ulcerativní colitis, Crohnova nemoc, poškození po reperfusi myokardu a mozku, záněty kloubů, osteoporóza, chronická glomerulonefritis, atopická dermatitis, kopřivka, syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých a u novorozenců, chronické obstruktivní plicní choroby u zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět spojivek, senná rýma, restenóza tepen, atheroskleróza, záněty neurogenního původu, bolestivé stavy, kašel, reumatoidní záněty kloubů, ankylosující spondylitis, odmítnutí transplantátu a nepříznivá reakce mezi štěpem a hostitelem, zvýšená sekrece žaludeční kyseliny, sepse, vyvolaná houbami, bakteriemi nebo viry, septický šok, zánětlivé degenerace tkání, chronické degenerace tkání, zprostředkované cytokiny, osteoarthritis, zhoubné nádory, kachexie, ubývání svalové hmoty, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní poruchy se zánětlivou složkou, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, úrazy páteře, poranění hlavy, roztroušená skleróza, růst nádorů a invaze zhoubných nádorů do normálních tkání, vyznačující se tím, že se podává léčebně nebo preventivně účinné množství farmaceuticky přijatelné soli derivátu podle nároku 19.
  26. 27. Způsob léčeni nebo prevence chorob ze skupiny asthma, chronická bronchitis, chronická obstruktivní plicní choroba COPD, eosinofilní granulom, lupenka a další benigní nebo zhoubné proliferativní kožní choroby, endotoxický šok a doprovázející příznaky, například laminitis a colitis u koní, septický šok, ulcerativní colitis, Crohnova nemoc, poškozeni po reperfusi myokardu a mozku, záněty kloubů, • · · · • ·
    120 osteoporóza, chronická glomerulonefritis, atopická dermatitis, kopřivka, syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých a u novorozenců, chronické obstruktivní plicní choroby u zvířat, diabetes insipidus, alergická rýma, alergický zánět spojivek, senná rýma, restenóza tepen, atheroskleróza, záněty neurogenního původu, bolestivé stavy, kašel, reumatoidní záněty kloubů, ankylosující spondylitis, odmítnutí transplantátu a nepříznivá reakce mezi štěpem a hostitelem, zvýšená sekrece žaludeční kyseliny, sepse, vyvolaná houbami, bakteriemi nebo viry, septícký šok, zánětlivé degenerace tkání, chronické degenerace tkání, zprostředkované cytokiny, osteoarthritis, zhoubné nádory, kachexie, ubývání svalové hmoty, deprese, poruchy paměti, monopolární deprese, akutní a chronické neurodegenerativní poruchy se zánětlivou složkou, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, úrazy páteře, poranění hlavy, roztroušená skleróza, růst nádorů a invaze zhoubných nádorů do normálních tkání, vyznačující se tím, že se podává léčebně nebo preventivně účinné množství farmaceuticky přijatelné soli derivátu podle nároku 20.
    Zastupuj e:
    • ·
CZ20031738A 2000-12-20 2001-12-14 8-Arylchinolinové deriváty CZ20031738A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25680300P 2000-12-20 2000-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031738A3 true CZ20031738A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=22973639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031738A CZ20031738A3 (cs) 2000-12-20 2001-12-14 8-Arylchinolinové deriváty

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6740666B2 (cs)
EP (1) EP1363635B1 (cs)
JP (1) JP2004521921A (cs)
KR (1) KR20030063456A (cs)
CN (1) CN100508978C (cs)
AR (1) AR035514A1 (cs)
AT (1) ATE428420T1 (cs)
AU (1) AU2001297603B2 (cs)
BG (1) BG107900A (cs)
BR (1) BR0116372A (cs)
CA (1) CA2431549A1 (cs)
CZ (1) CZ20031738A3 (cs)
DE (1) DE60138421D1 (cs)
DO (1) DOP2001000308A (cs)
EA (1) EA006607B1 (cs)
EE (1) EE200300266A (cs)
HU (1) HUP0400654A3 (cs)
IL (1) IL156479A0 (cs)
JO (1) JO2317B1 (cs)
MX (1) MXPA03005673A (cs)
MY (1) MY136792A (cs)
NO (1) NO20032807L (cs)
NZ (1) NZ526376A (cs)
PE (1) PE20020787A1 (cs)
PL (1) PL362564A1 (cs)
SK (1) SK7732003A3 (cs)
WO (1) WO2002069970A1 (cs)
ZA (1) ZA200304672B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS50474B (sr) * 2000-12-20 2010-03-02 Merck & Co.Inc. Postupak izrade supstituisanih 8-arilhinolinijum benzensulfonata
US7144896B2 (en) 2002-03-18 2006-12-05 Merck Frosst Canada Ltd. Hetero-bridge substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
AU2004211978A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Todd Ovokaitys Enhanced bioavailability of nutrients, pharmaceutical agents, and other bioactive substances through laser resonant homogenization or modification of molecular shape or crystalline form
GB0307863D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
CN100425591C (zh) * 2005-09-26 2008-10-15 山东大学 含有磺酰基二苯基乙烯桥化合物及其制法和药物应用
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
RS53084B (en) 2006-07-05 2014-06-30 Takeda Gmbh COMBINATION OF HMG-COA ROSUVASTATIN REDUCTASE INHIBITOR WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR, WHICH IS ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-OXIDE FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY LUNG DISEASES
WO2008006050A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
WO2008127975A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Alcon Research, Ltd. Use of an inhibitor of tnfa plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
CA2722611A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
AU2010300421B2 (en) * 2009-10-01 2014-01-23 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
WO2011143105A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
WO2011143106A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bi - functional pyrazolopyridine compounds
CN113423435A (zh) 2018-12-28 2021-09-21 雷杰纳荣制药公司 使用花生四烯酸15-脂氧合酶(alox15)抑制剂治疗呼吸系统病症
WO2022212488A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Riboscience Llc Bicyclic heteroaryl phosphonate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
DK0577024T3 (cs) 1992-07-01 1997-02-24 Hoechst Ag
GB9222253D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE4306152A1 (de) 1993-02-27 1994-09-01 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches Gemisch und damit hergestelltes Aufzeichnungsmaterial
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
DE4318756A1 (de) 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0738268B1 (en) 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&amp;D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326173D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0765867A1 (de) 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9526243D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19622370A1 (de) 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9625184D0 (en) 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TR199901305T2 (xx) 1996-12-11 1999-08-23 Basf Aktiengesellschaft Calpain-�nleyicileri olarak ketonbenzamidler
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
MY134008A (en) * 1999-12-22 2007-11-30 Merck Frosst Canada Inc Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP4415360B2 (ja) 2000-01-28 2010-02-17 エプソントヨコム株式会社 縦結合弾性表面波フィルタ

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002069970A1 (en) 2002-09-12
CA2431549A1 (en) 2002-09-12
NO20032807D0 (no) 2003-06-19
BR0116372A (pt) 2003-12-09
JO2317B1 (en) 2005-09-12
PE20020787A1 (es) 2002-09-10
US6740666B2 (en) 2004-05-25
AR035514A1 (es) 2004-06-02
MXPA03005673A (es) 2003-10-06
HUP0400654A3 (en) 2011-07-28
JP2004521921A (ja) 2004-07-22
NZ526376A (en) 2005-02-25
EA200300706A1 (ru) 2003-12-25
AU2001297603B2 (en) 2006-02-16
PL362564A1 (en) 2004-11-02
US20020143032A1 (en) 2002-10-03
MY136792A (en) 2008-11-28
IL156479A0 (en) 2004-01-04
EA006607B1 (ru) 2006-02-24
ATE428420T1 (de) 2009-05-15
EP1363635B1 (en) 2009-04-15
HUP0400654A2 (hu) 2004-06-28
EP1363635A1 (en) 2003-11-26
CN100508978C (zh) 2009-07-08
KR20030063456A (ko) 2003-07-28
CN1551769A (zh) 2004-12-01
NO20032807L (no) 2003-08-15
DE60138421D1 (en) 2009-05-28
ZA200304672B (en) 2004-04-21
DOP2001000308A (es) 2002-07-15
EE200300266A (et) 2003-10-15
SK7732003A3 (en) 2003-11-04
BG107900A (bg) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6410563B1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
KR100928849B1 (ko) 알킨-아릴 포스포디에스테라제-4 억제제
JP3782011B2 (ja) 置換８−アリールキノリン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬
US20060004056A1 (en) Di-aryl-substituted-ethan pyridone pde4 inhibitors
US6740666B2 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP4944337B2 (ja) トリ−アリール−置換−エタンｐｄｅ４阻害物質
US6677351B2 (en) 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
AU2001297603A1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US20040162314A1 (en) Substituted 8-arylquinolune pde4 inhibitors
US20060223850A1 (en) 8-(3-Biaryl)phenylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US6639077B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors