SK7732003A3 - Pharmaceutically acceptable salts of substituted 8-arylquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising same and their use - Google Patents

Pharmaceutically acceptable salts of substituted 8-arylquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK7732003A3
SK7732003A3 SK773-2003A SK7732003A SK7732003A3 SK 7732003 A3 SK7732003 A3 SK 7732003A3 SK 7732003 A SK7732003 A SK 7732003A SK 7732003 A3 SK7732003 A3 SK 7732003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
substituted
aryl
pharmaceutically acceptable
phenyl
Prior art date
Application number
SK773-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Anant Vailaya
David A Conlon
Guo-Jie Ho
Dwight Macdonald
Helene Perrier
Roch Thibert
Elizabeth Kwong
Sophie-Dorothee Clas
Original Assignee
Merck & Co Inc
Merck Frosst Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc, Merck Frosst Canada Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SK7732003A3 publication Critical patent/SK7732003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín. Bližšie sa vynález týka farmaceutický prijateľných solí substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín, ktoré sú inhibítory fosfodiesterázy-4, kde arylová skupina v polohe 8 obsahuje ako substituent substituovanú alkenylovú skupinu.
Doterajší stav techniky
Hormóny sú zlúčeniny, ktoré rôznym spôsobom ovplyvňujú bunkovú činnosť. Z mnohých hľadísk hormóny pôsobia ako mediátory na spúšťanie špecifických bunkových odoziev a činností. Mnohé účinky, vyvolané hormónmi nie sú zapríčinené len hormónom. Hormón sa najprv viaže na receptor, čím spúšťa uvoľňovanie druhej látky, ktorá vplýva na činnosť bunky. V tomto procese je hormón prvým mediátorom, zatiaľ čo druhá látka sa označuje ako druhý mediátor. Pre hormóny, vrátane epinefrínu, glukagónu, kalcitonínu, kortikotropínu, lipotropínu, luteinizačného hormónu, norepinefrínu, paratyroidného hormónu, tyroidstimulujúceho hormónu a vazopresínu, je ako druhý mediátor známy cyklický monofosfát adenozínu (adenozín 3',5'-cyklický monofosfát, cAMP alebo cyklický AMP). Cyklický AMP tak sprostredkováva bunkové odozvy na hormóny. Cyklický AMP sprostredkováva bunkové odozvy na rôzne neurotransmitery.
Fosfodiesterázy (v ďalšom PDE) sú skupinou enzýmov, ktoré metabolizujú 3',5' cyklické nukleotidy na 5' nukleozidové monofosfáty, čím ukončujú cAMP druhú mediátorovú aktivitu. Najmä fosfodiesteráza, fosfodiesteráza-4 (v ďalšom PDE4, známa tiež ako PDE-IV), ktorá je vysoko afinitná, cAMP špecifická, typu IV PDE, vyvolala záujem ako potenciálny cieľ pri vývoji nových protiastmatických a protizápalových zlúčenín. O PDE4 je známe, že existuje najmenej v štyroch izoenzýmoch, z ktorých každý je kódovaný odlišným génom. Usudzuje sa, že každý z uvedených štyroch PDE4 génových produktov má pri alergických a/alebo
-2zápalových odozvách rôznu úlohu. Predpokladá sa, že inhibícia PDE4, najmä špecifických PDE4 izoforiem, ktoré produkujú škodlivé odozvy, môže mať priaznivý vplyv na symptómy alergie a zápalov. Existuje preto požiadavka na nové zlúčeniny a farmaceutické prostriedky, ktoré inhibujú aktivitu PDE4.
S používaním inhibítorov PDE4 je spojený závažný problém v dôsledku zvracania ako vedľajšieho účinku, čo sa pozoruje aj u niektorých kandidátskych zlúčenín, ako opisuje C. Burnouf a ďalší., (Burnouf), Ann. Rep. in Med. Chem. 33, 91 až 109 (1998). B. Hughes a ďalší, Br. J. Pharmacol. 118, 1183 až 1191 (1996); M. J. Perry a ďalší, Celí Biochem. Biophys. 29, 113 až 132 (1998); S. B. Christensen a ďalší, J. Med. Chem. 41, 821 až 835 (1998); a Burnouf opisujú veľa obmien ťažkostí z nežiaducich vedľajších účinkov, vyvolaných rôznymi zlúčeninami. Ako sa uvádza v M. D. Houslay a ďalší, Adv. in Pharmacol. 44, 225 až 342 (1998) a D. Spína a ďalší 44, 33 až 89 (1998) je o terapeutické PDE4 inhibítory veľký záujem a venuje sa im značná pozornosť.
Medzinárodná patentová prihláška WO9422852 opisuje chinolíny ako inhibítory PDE4.
A. H. Cook a ďalší, J. Chem. Soc., 413 až 417 (1943) opisujú gama-pyridylchinolíny. Ďalšie chinolínové zlúčeniny sa opisujú v Kei Manabe a ďalší, J. Org. Chem. 58(24), 6692 až 6700 (1993); Kei Manabe a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 115(12), 5324 až 5325 (1993) a Kei Manabe a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 114(17), 6940 až 6941 (1992).
Zlúčeniny s kruhovými systémami sú opísané rôznymi výskumníkmi ako účinné látky pre rôzne terapie a použitia. Napríklad medzinárodná patentová prihláška WO 98/25883 opisuje ketobenzamidy ako kalpaínové inhibítory. Európska patentová prihláška EP 811610 a US patenty 5,679,712, 5,693,672 a 5,747,541 opisujú substituované benzoylguanidínové blokátory sodíkových kanálov, US patent 5,736,297 opisuje kruhové systémy použiteľné ako fotosenzitívne zmesi.
US patenty 5,491,147, 5,608,070, 5,622,977, 5,739,144, 5,776,958, 5,780,477, 5,786,354, 5,798,373, 5,849,770, 5,859,034, 5,866,593, 5,891,896 a medzinárodná patentová prihláška WO 95/35283 opisujú PDE4 inhibítory, ktorými sú tri-substituované arylové alebo heteroarylové fenylové deriváty. US patent 5,580,888 opisuje PDE4 inhibítory, ktorými sú styrylové deriváty. US patent
-35,550,137 opisuje PDE4 inibítory, ktorými sú fenylaminokarbonylové deriváty. US patent 5,340,827 opisuje PDE4 inhibítory, ktorými sú fenylkarboxamidové zlúčeniny. US patent 5,780,478 opisuje PDE4 inhibítory, ktorými sú tetrasubstituované fenylové deriváty. Medzinárodná patentová prihláška WO 96/00215 opisuje substituované oxímové deriváty, vhodné ako PDE4 inhibítory. US patent 5,633,257 opisuje PDE4 inhibítory, ktorými sú cyklo(alkyl a alkenyl)fenylalkenyl(aryl a heteroaryl)ové zlúčeniny.
Aj napriek tomu sú požadované nové zlúčeniny a farmaceutické prostriedky, ktoré by terapeuticky inhibovali PDE4 a mali by iba minimálne vedľajšie účinky.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka solí substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín, ktoré sú PDE4 inhibítormi, v ktorých uvedená arylová skupina je v polohe 8 substituovaná substituovanou alkenylovou skupinou. Vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje účinné množstvo soli substituovanej 8-arylchinolínovej zlúčeniny a farmaceutický prijateľný nosič. Vynález sa ďalej týka použitia soli substituovanej 8-arylchinolínovej zlúčeniny alebo jej prekurzora, z ktorého sa soľ substituovanej 8-arylchinolínovej zlúčeniny vytvára in vivo, na výrobu lieku na liečenie napríklad astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (COPD), eozinofilného granulómu, psoriázy a iných benígnych alebo malígnych proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku (a s nim spojených stavov ako je laminitída a kolika koní), septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu, zápalovej artritídy, osteoporózy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky, syndrómu dýchacích ťažkostí u dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí u detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia u zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantátu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi
-4sprostredkovanej chronickej tkanivovej degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, monopolárnej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, sklerózy multiplex, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva u cicavcov.
Podstatou vynálezu sú farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín všeobecného vzorca I
kde
S1, S2 a S3 sú navzájom nezávisle H, -OH, halogén, -Ci-C6alkyl, -NO2, -CN alebo -C-|-C6alkoxyskupina, kde alkylové alebo alkoxyskupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od druhého halogén alebo -OH;
R1 je H, -OH, halogén, karbonyl alebo -Ci-C6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, -C2-C6-alkenyl, -Ci-C6alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocykloC3-C6alkyl, aminoskupina, -CrC6alkylaminoskupina, -(Ci-C6alkyl)(Ci-C6alkyl)aminoskupina, -CrCealkyKoxyJCi-Cealkyl, -C(O)NH-(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn(CrCgalkyl), -(CrC6-alkyl)-O-C(CN)-dialkylaminoskupina alebo -(CrC6alkyl)-SOn(Ci-C6alkyl), kde ktorákoľvek skupina je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od druhého halogén, -OH, -CN, -CrCealkyl, -cykoC3-C6-alkyl, -C(O)(heterocyklo-C3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-aryloxy, -Ci-C6-alkoxy, -(Co-C6alkyl)(Co-C6-alkyl)amino, cykloalkyloxy,
-5acyl, acyloxy, -cykloC3-C6-alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(CrC6alkyl);
A je CH, C-ester alebo C-R4;
R2 a R3 je nezávisle od druhého aryl, heteroaryl, H, halogén, -CN, -Ci-C6alkyl, heterocyklo-C3-C6alkyl, -C-i-Cealkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(CrCealkyl)SOn-(Ci-C6-alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo -Ci-C6alkylacylaminoskupina, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od druhého aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), aryloxy, heteroaryloxy, -C-|-C6-alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NHcykloC3-C6-alkyl, aminoskupina, -OH alebo (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)aminoskupina, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(C0-C6alkyl), pričom každá substitučná skupina nezávisle od ďalších môže byť substituovaná skupinou -OH, -C-j-Cealkoxy, -CrC6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -CÍOJOÍC-i-Cealkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn(Ci-C6alkyl) alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
jeden z R2 a R3 musí byť aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný;
ak R2 a R3 sú obidva aryl alebo heteroaryl, potom R2 a R3 môžu byť spojené môstikom tio, oxy alebo (Ci-C4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém;
R4 je aryl, -Ci-C6alkyl, heteroaryl, -CN, karbonyl, karbamoyl, -(C-i-C6alkyl)-SOn(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo -C-i-Cealkylacylaminoskupina, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od ďalších karbonyl, -CN, halogén, -C(O)(Co-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-C6alkyl), -Ci-C6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -OH, -Ci-C6alkoxy alebo -(Co-Cealkyl)(Co-C6alkyl)aminoskupina;
n je nezávisle 0, 1 alebo 2; a
R2 a R3 môžu byť spojené väzbou s R4, čím vytvárajú kruh.
V jednom uskutočnení je zlúčeninou podľa vynálezu farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou sírovou, metánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, 2-naftalénsulfónovou, chlorovodíkovou alebo benzénsulfónovou, kde
-6S1, S2 a S3 sú nezávisle H, -OH, halogén, -Ci-Cgalkyl, -NO2, -CN alebo -Ci-C6alkoxy, kde alkylové alebo alkoxyskupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je H, -OH, halogén, karbonyl alebo -Ci-C6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, -C2-C6alkenyl, -Ci-Cealkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocykloC3-C6alkyl, -aminoskupina, -CrC6alkylaminoskupina, -(CrC6alkyl)(Ci-C6alkyl)aminoskupina, -Ci-C6alkyl(oxy)C-i-C6alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH-ÍCrCealkyl), -C(0)N(C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn(Ci-C6-alkyl), -(Ci-C6alkyl)-O-C(CN)dialkylaminoskupina alebo skupina -(Ci-C6alkylj-SOn-íCrCe-alkyl), kde ktorákoľvek z uvedených skupín je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -CrCealkyl, -cykloC3-C6alkyl, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-aryloxy, -Ci-C6alkoxy, (C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl)aminoskupina, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(Ci-C6alkyl);
A je CH, C-ester alebo C-R4;
R2 a R3 nezávisle od druhého je aryl, heteroaryl, H, halogén, -CN, -Ci-C6-alkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, -C-i-Cealkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(Ci-C6-alkyl)SOn-(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo -Ci-C6-alkylacylaminoskupina, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od druhých je aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -heteroaryloxy, -Ci-C6alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NHcykloC3-C6alkyl, aminoskupina, -OH alebo (Co-C6alkyl)(C0-C6-alkyl)aminoskupina, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom každá substitučná skupina nezávisle od druhých môže byť substituovaná skupinou -OH, -Ci-Csalkoxy, -Ci-C6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(O)-N(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl);
jeden z R2 a R3 musí byť aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný;
-7 ak R2 a R3 sú obidva aryl alebo heteroaryl, potom R2 a R3 môžu byť spojené môstikom tio, oxy alebo (CrC4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém;
R4 je aryl, -Ci-C6alkyl, heteroaryl, -CN, karbonyl, karbamoyl, -(C-i-C6alkyl)-SOn-(CiCealkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo -C-i-Cealkylacylaminoskupina, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od ďalších karbonyl, -CN, halogén, -C(0)-(CoC6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -Ci-C6alkyl, -SOn-(C-i-C6alkyl), -OH, -CrC6alkoxy alebo -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)aminoskupina;
n je nezávisle 0, 1 alebo 2; a
R2 a R3 môžu byť spojené väzbou s R4, čím vytvárajú kruh.
V tomto texte sa výraz alkyl ako aj ďalšie výrazy s predponou alk, napríklad alkoxy, alkanoyl, alkenyl, alkinyl a podobné používajú na označenie uhlíkových reťazcov, ktoré môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené alebo ich kombinácie. Príklady alkylových skupín zahŕňajú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek- a ŕerc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl a podobne. Alkenyl, alkinyl a ďalšie podobné výrazy zahŕňajú uhlíkové reťazce, obsahujúce najmenej jednu nenasýtenú väzbu uhlík-uhlík.
Výraz cykloalkyl znamená karbocykly, neobsahujúce heteroatómy, vrátane mono-, bi- a tri-cyklických nasýtených karbocyklov, ako aj kondenzované kruhové systémy. Kondenzované kruhové systémy môžu zahŕňať jeden kruh, ktorý je čiastočne alebo celkom nenasýtený, napríklad benzénový kruh, čím vznikajú kondenzované kruhové systémy, napríklad benzokondenzované karbocykly. Výraz cykloalkyl zahŕňa uvedené kondenzované kruhové systémy napríklad spirokondenzované kruhové systémy. Príklady cykloalkylov zahŕňajú čyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, dekahydronaftalén, adamantán, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalén a podobne. Podobne výraz cykloalkenyľ znamená karbocykly neobsahujúce heteroatóm, obsahujúce najmenej jednu nearomatickú dvojitú väzbu uhlík-uhlík, vrátane mono-, bi- a tricyklických čiastočne nasýtených karbocyklov, ako aj benzokondenzovaných cykloalkénov. Príklady cykloalkenylov zahŕňajú cyklohexenyl, indenyl a podobné skupiny.
-8Pokiaľ sa neuvádza inak, výraz cykloalkyloxy znamená cykloalkylovú skupinu viazanú na väzbový kyslíkový atóm.
Pokiaľ sa neuvádza inak, výraz alkyloxy znamená alkylovú skupinu viazanú na väzbový kyslíkový atóm.
Pokiaľ sa neuvádza inak, výraz aryl zahŕňa viackruhové systémy ako aj jednokruhové systémy ako sú, napríklad, fenyl alebo naftyl.
Pokiaľ sa neuvádza inak, výraz aryloxy zahŕňa viackruhové systémy ako aj jednokruhové systémy ako sú napríklad fenyl alebo naftyl, spojené prostredníctvom kyslíkového väzbového atómu k väzbovému miestu.
Výraz C0-C6alkyl zahŕňa alkylové skupiny obsahujúce 6, 5, 4, 3, 2, 1 alebo žiaden uhlíkový atóm. Alkyl bez uhlíkového atómu je vodíkový substituent alebo priama väzba, v závislosti od toho, či alkyl je koncová alebo premosťujúca skupina.
Pokiaľ sa neuvádza inak, výraz hetero zahŕňa jeden alebo viac atómov O, S alebo N. Napríklad, heterocykloalkyl a heteroaryl zahŕňajú kruhové systémy, ktoré obsahujú v kruhu jeden alebo viac atómov O, S alebo N, vrátane kombinácie uvedených atómov. Uvedené heteroatómy nahrádzajú kruhovo viazané uhlíkové atómy. Tak napríklad heterocykloCo-Csalkyl je päťčlenný kruh obsahujúci od 5 do 0 atómov uhlíka.
Príklady heteroarylových skupín zahŕňajú napríklad pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinoxalinyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, tienyl, benzotienyl, pyrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl.
Pokiaľ sa neuvádza inak, výraz heteroaryloxy znamená heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom väzbového kyslíkového atómu k väzbovému miestu.
Príklady heteroaryl(Ci-C6)alkylových skupín zahŕňajú napríklad skupiny furylmetyl, furyletyl, tienylmetyl, tienyletyl, pyrazolylmetyl, oxazolylmetyl, oxazolyletyl, izoxazolylmetyl, tiazolylmetyl, tiazolyletyl, imidazolylmetyl, imidazolyletyl, benzimidazolylmetyl, oxadiazolylmetyl, oxadiazolyletyl, tiadiazolylmetyl, tiadiazolyletyl, triazolylmetyl, triazolyletyl, tetrazolylmetyl, tetrazolyletyl, pyridinylmetyl,
-9pyridinyletyl, pyridazinylmetyl, pyrimidinylmetyl, pyrazinylmetyl, chinolinylmetyl, izochinolinylmetyl a chinoxalinylmetyl.
Príklad heterocykloC3-C7alkylových skupín zahŕňajú napríklad skupiny azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, pyrolidín-2-ón, piperidín-2-ón a tiomorfolinyl.
Príklady ary^CrCeJalkylových skupín zahŕňajú napríklad skupiny fenyl-(Cr C6)alkyl a naftyl(C-i-C6)alkyl.
Príklady heterocykloC3-C7alkylkarbonyl(Ci-C6)alkylových skupín zahŕňajú napríklad skupiny azetidinylkarbonyl(Ci-C6)alkyl, pyrolidinylkarbonyl(C-i-C6)alkyl, piperidinylkarbonyl(C-i-C6)alkyl, piperazinylkarbonyl(C-i-C6)alkyl, morfolinylkarbonyl(Ci-C6)alkyl a tiomorfolinylkarbonyl(Ci-C6)alkyl.
Pokiaľ sa neuvádza inak, výraz amín zahŕňa primárne, sekundárne a terciárne amíny.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz karbamoyl sa používa tak, že zahŕňa -NHC(O)OC1-C4alkyl a -OC(O)NHC1-C4alkyl.
Výraz halogén zahŕňa atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Výraz môže byť substituovaný sa používa tak, že zahŕňa aj substituované aj nesubstituované skupiny. Tak napríklad aryl, ktorý môže byť substituovaný môže znamenať skupinu pentafluórfenyl alebo fenylový kruh. Ďalej, uvedená substitúcia môže byť na ktorejkoľvek zo skupín. Napríklad, substituovaný aryl(Ci-Ce)alkyl zahŕňa substitúciu v arylovej skupine ako aj substitúciu v alkylovej skupine.
Tu opisované zlúčeniny obsahujú jednu alebo viac dvojitých väzieb, čo môže viesť k vzniku cis/trans izomérov ako aj iných konformačných izomérov. Predkladaný vynález zahŕňa všetky možné izoméry ako aj zmesi izomérov.
Tu opisované zlúčeniny môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických stredov a môžu preto existovať ako diastereoméry a optické izoméry. Predkladaný vynález zahŕňa všetky možné diastereoméry ako aj ich racemické zmesi, ich v podstate čisté rozdelené enantioméry, všetky možné geometrické izoméry a ich farmaceutický prijateľné soli. Vyššie uvedený všeobecný vzorec I je znázornený bez určitej stereochémie v určitých polohách. Predkladaný vynález zahŕňa všetky stereoizoméry všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli. Ďalej zahŕňa zmesi stereoizomérov ako aj izolované jednotlivé stereoizoméry. Pri príprave
-10uvedených zlúčenín alebo v postupoch racemizácie alebo epimerácie s použitím známych spôsobov, môžu v priebehu syntézy vznikať produkty, ktorými môžu byť zmesi stereoizomérov.
Výraz farmaceutický prijateľné soli sa vzťahuje na soli, pripravené z farmaceutický prijateľných netoxických zásad alebo kyselín. Ak zlúčenina podľa vynálezu je kyslá, jej zodpovedajúcu soľ možno bežne pripraviť z farmaceutický prijateľnej zásady, vrátane anorganických zásad a organických zásad. Soli odvodené od anorganických zásad zahŕňajú hlinité, amónne, vápenaté, med’né a meďnaté, železité, železnaté, lítne, horečnaté, mangánaté a manganité, draselné, sodné, zinočnaté a podobné soli. Veľmi výhodné sú amónne, vápenaté, horečnaté, draselné a sodné soli. Soli odvodené od farmaceutický prijateľných organických netoxických zásad zahŕňajú soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, ďalej cyklických amínov a substituovaných amínov, napríklad v prírode sa nachádzajúcich alebo syntetizovaných substituovaných amínov. Ďalšie farmaceutický prijateľné organické netoxické zásady, z ktorých možno vytvárať soli vrátane ionomeničových živíc zahŕňajú napríklad arginín, betaín, kafeín, cholín, Λ/,ΛΓ-dibenzyletyléndiamín, dietylamín, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamín, etyléndiamín, /V-etylmorfolín, /V-etylpiperidín, glukamín, glukózamín, histidín, hydrabamín, izopropylamín, lyzín, metylglukamín, morfolín, piperazín, piperidín, polyamínové živice, prokaín, puríny, teobromín, trietylamín, trimetylamín, tripropylamín, trometamín a podobné.
Keď je zlúčenina podľa tohto vynálezu zásaditá, jej zodpovedajúcu soľ možno bežne pripraviť z farmaceutický prijateľnej netoxickej kyseliny, vrátane anorganických a organických kyselín. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad kyselinu octovú, benzénsulfónovú, gáforsulfónovú, citrónovú, etánsulfónovú, fumárovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, isetiónovú, mliečnu, maleínovú, jablčnú, mandľovú, metánsulfónovú, slizovú, dusičnú, embónovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vínnu, p-toluénsulfónovú a podobne. Veľmi výhodné sú kyseliny benzénsulfónová, citrónová, chlorovodíková, maleínová, fosforečná, sírová a vínna.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca I (alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ), ďalej
-11 obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a voliteľne ďalšie terapeutické zložky alebo adjuvans. Ďalšie terapeutické zložky zahŕňajú napríklad i) leukotriénové receptorové antagonisty; ii) inhibítory leukotriénovej biosyntézy; iii) kortikosteroidy; iv) H1 receptorové antagonisty; v) beta 2 adrenoceptorové agonisty; vi) COX-2 selektívne inhibítory; vii) statíny; viii) nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) a ix) M2/M3 antagonisty. Uvedené farmaceutické prostriedky zahŕňajú prostriedky na perorálne, rektálne, topikálne a parenterálne podávanie, (vrátane subkutánneho, vnútrosvalového a intravenózneho podávania), hoci najvhodnejší spôsob v každom prípade bude závisieť od jednotlivého hostiteľa a podstaty a závažnosti stavu, pre ktorý sa účinná látka podáva. Uvedené farmaceutické prostriedky možno zvyčajne poskytovať v jednotkovej dávkovej forme a možno ich pripravovať spôsobmi, ktoré sú vo farmácii dobre známe.
Na topikálne použitie možno využiť krémy, masti, želé, roztoky alebo suspenzie, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Na účely podľa vynálezu sú tiež v rámci topikálneho podávania zahrnuté aj ústne vody a kloktadlá.
Hladiny dávok od približne 0,001 mg/kg do približne 140 mg/kg telesnej hmotnosti na deň sú vhodné na liečenie stavov ako je napríklad astma, chronická bronchitída, chronická obštrukčná pľúcna choroba (COPD), eozinofilný granulóm, psoriáza a ďalšie benígne alebo malígne proliferatívne kožné ochorenia, endotoxický šok (a s ním spojené stavy ako je laminitída a koliky koní), septický šok, vredová kolitída, Crohnova choroba, reperfúzne poškodenie myokardu a mozgu, zápalová artritída, osteoporóza, chronická glomerulonefritída, atopická dermatitída, žihľavka, syndróm dýchacích ťažkostí u dospelých, syndróm dýchacích ťažkostí u detí, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie zvierat, diabetes insipidus, alergická rinitída, alergická konjuktivitída, vernálna konjuktivitída, arteriálna restenóza, ateroskleróza, neurogénny zápal, bolesť, kašeľ, reumatoidná artritída, ankylózna spondylitída, odvrhnutie hostiteľského transplantu alebo štepu, nadmerné vylučovanie žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolaná sepsa alebo septický šok, zápalom alebo cytokínmi sprostredkovaná chronická tkanivová degenerácia, osteoartritída, rakovina, kachexia, svalová vyčerpanosť, depresia, zhoršenie pamäti, monopolárna depresia, akútne a chronické neurodegeneratívne poruchy so zápalovými prvkami, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba,
-12poškodenie miechy, poranenie hlavy, skleróza multiplex, rast nádoru a rakovinová invázia normálneho tkaniva, ktoré reagujú na inhibíciu PDE4; alebo alternatívne približne 0,05 mg až približne 7 g na pacienta a deň. Napríklad zápalové ochorenie možno účinne liečiť podávaním od približne 0,01 mg do 50 mg zlúčeniny podľa vynálezu na kilogram telesnej hmotnosti a deň alebo alternatívne podávaním približne 0,5 mg až do približne 2,5 g na pacienta a deň. Ďalej je zrejmé, že PDE4 inhibujúce zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať v profylaktický účinných dávkach na prevenciu vyššie uvedených stavov.
Množstvo účinnej látky, ktorú možno zmiešať s nosičovým materiálom na jednotlivú dávkovú formu sa bude meniť v závislosti od liečeného subjektu a od spôsobu podávania. Napríklad farmaceutický prostriedok na perorálne podávanie človeku môže bežne obsahovať od približne 0,5 mg do približne 5 g účinnej látky, zmiešanej s vhodným bežným množstvom nosičového materiálu, ktorého obsah sa môže meniť od približne 5 do približne 95 % celkovej hmotnosti farmaceutického prostriedku. Jednotkové dávkové formy budú všeobecne obsahovať medzi približne 0,01 mg a približne 1000 mg účinnej látky, výhodne 0,01 mg, 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg alebo 1000 mg účinnej látky.
Je ale zrejmé, že určitá hladina dávky pre určitého pacienta bude závisieť od množstva faktorov vrátane veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia a diéty pacienta, od času podávania, spôsobu podávania, rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti liečeného určitého ochorenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu možno ako účinnú zložku v zmiešať s farmaceutický prijateľným nosičom použitím bežných farmaceutických spôsobov na výrobu homogénnej zmesi. Nosič môže mať rôzne formy v závislosti od požadovanej formy prípravku na podávanie, napríklad formy na perorálne alebo parenterálne (vrátane intravenózneho) podávanie. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť poskytované ako samostatné jednotky, vhodné na perorálne podávanie, napríklad ako kapsuly, prášky alebo tablety, obsahujúce vopred stanovené množstvo účinnej látky. Ďalej uvedené farmaceutické prostriedky možno poskytnúť ako prášky, granulát, ako roztok, ako suspenziu vo vodnom prostredí alebo v nevodnom tekutom prostredí,
- 13ako emulziu typu olej vo vode alebo ako emulziu typu voda v oleji. Okrem hore uvedených bežných dávkových foriem možno zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podávať tiež ako prostriedky s riadeným uvoľňovaním účinnej látky a/alebo zariadeniami na riadené dodávanie účinnej látky. Uvedené farmaceutické prostriedky možno pripraviť ktorýmkoľvek z farmaceutických spôsobov. Uvedené spôsoby vo všeobecnosti zahŕňajú krok, ktorým sa združuje účinná látka s nosičom; nosič je tvorený jednou alebo viacerými pomocnými látkami. Uvedené farmaceutické prostriedky sa vo všeobecnosti pripravujú rovnorodým a dokonalým zmiešaním účinnej látky s tekutými nosičmi alebo s veľmi jemnými tuhými nosičmi alebo možno použiť kombináciu nosičov. Výsledná zmes sa bežným spôsobom upravuje do požadovanej formy.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu zahŕňať farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť zahrnuté tiež vo farmaceutických prostriedkoch v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími, terapeuticky účinnými zlúčeninami.
Ako farmaceutický nosič možno použiť napríklad tuhú látku, tekutinu alebo plyn. Príklady tuhých nosičov zahŕňajú laktózu, bielu hlinku, sacharózu, mastenec, želatínu, agar, pektín, akáciu, stearan horečnatý a kyselinu steárovú. Príklady tekutých nosičov sú cukrový sirup, podzemnicový olej, olivový olej a voda. Príklady plynných nosičov zahŕňajú oxid uhličitý a dusík.
Na prípravu prostriedkov na perorálne podávanie možno použiť akékoľvek bežné farmaceutické médium. Napríklad pre kvapalné prostriedky ako sú suspenzie, elixíry a roztoky možno použiť vodu, glykoly, oleje, alkoholy, vonné a chuťové látky, konzervačné látky, farbivá a podobné. Na prípravu perorálnych tuhých prostriedkov ako sú prášky, kapsuly a tablety možno použiť napríklad spojivá, dezintegračné látky a podobné. Nakoľko sa tablety a kapsuly ľahko podávajú, sú to výhodné perorálne dávkové formy, pričom sa použijú tuhé farmaceutické nosiče. Tablety môžu byť obaľované bežnými vodnými alebo nevodnými technikami.
Tablety, ktoré obsahujú zmes podľa vynálezu možno pripraviť lisovaním alebo tvarovaním, voliteľne s jednou alebo viacerými prísadami alebo zložkami.
-14Lisované tablety možno pripraviť lisovaním účinnej látky vo forme voľne sypateľného prášku alebo granulátu, voliteľne zmiešanej so spojivom, mazadlom, inertným riedidlom, tenzidom alebo dispergátorom vo vhodnom strojnom zariadení. Tvarované tablety možno pripraviť tvarovaním zmesi práškových zlúčenín zvlhčených inertným tekutým riedidlom vo vhodnom strojnom zariadení. Každá tableta výhodne obsahuje od približne 0,1 mg do približne 500 mg účinnej látky a každý prášok alebo kapsula výhodne obsahuje od približne 0,1 mg do približne 500 mg účinnej látky.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu, vhodné na parenterálne podávanie možno pripraviť ako roztoky alebo ako suspenzie účinnej látky vo vode. Do farmaceutického prostriedku možno zahrnúť vhodné povrchovo aktívne činidlo, ako je napríklad hydroxypropylcelulóza. Disperzie možno pripraviť tiež v glycerole, tekutých polyetylénglykoloch a ich zmesiach v oleji. Do uvedených prostriedkov možno ďalej zahrnúť konzervačné látky ako prevenciu pred škodlivým rastom mikroorganizmov.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu, vhodné na injekčné použitie zahŕňajú sterilné vodné roztoky alebo disperzie. Tieto prostriedky možno ďalej pripraviť vo forme sterilných práškov na núdzovú prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. V každom prípade konečná injekčná forma musí byť sterilná a musí byť dobre tekutá aby sa dala injekčnou formou ľahko podávať. Uvedené farmaceutické prostriedky musia byť stabilné pri výrobných podmienkach a tiež pri skladovaní; majú byť chránené pred znečistením mikroorganizmami ako sú baktérie alebo plesne. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium, obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyól (napríklad glycerol, propylénglykol a tekutý polyetylénglykol), rastlinné oleje, a ich vhodné zmesi.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu možno pripraviť vo forme vhodnej na topikálne použitie, ako je napríklad aerosól, krém, masť, pleťová voda, zásyp a podobné. Prostriedky môžu ďalej byť vo forme vhodnej na použitie vtransdermálnych prostriedkoch. Tieto prostriedky možno pripraviť použitím zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli bežnými spôsobmi spracovania. Napríklad krém alebo masť možno pripraviť zmiešaním hydrofilného materiálu a vody spolu s približne 5 % hmotnostnými až
-15približne 10 % hmotnostnými účinnej zlúčeniny, čím sa pripraví tak krém ako aj masť s požadovanou konzistenciou.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na rektálne podávanie, pričom nosičom je tuhá látka. Je výhodné, ak zmes tvorí jednotkovú dávku v čapíku. Vhodné nosiče zahŕňajú kakaové maslo a materiály v danej oblasti techniky na tento účel bežne používané. Čapíky možno pripraviť najprv zmiešaním účinnej látky so zmäknutým alebo roztopeným nosičom (nosičmi) a nasledujúcim tvarovaním odlievaním do foriem a ochladením.
Uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem už hore uvedených zložiek nosičov zahŕňať, ak sa vyžaduje, jednu alebo viac zložiek nosiča ako sú riedidlá, tlmiace látky, príchute, spojivá, povrchovo aktívne látky, zahusťovadlá, mazadlá, konzervačné látky (vrátane antioxidantov), a podobné. Aby sa zabezpečila izotonickosť prostriedku s krvou príjemcu, možno do prostriedku zahrnúť ďalšie zložky. Uvedené prostriedky, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, možno pripraviť tiež vo forme práškového alebo tekutého koncentrátu.
Zistilo sa, že zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú biologicky účinné ako inhibítory PDE4. V súlade s tým sa vynález týka týchto zlúčenín a farmaceutických prostriedkov na použitie na liečenie napríklad astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (COPD), eozinofilného granulómu, psoriázy a iných benígnych alebo malígnych proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku (a s ním spojených stavov ako je laminitída a kolika koní), septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu, zápalovej artritídy, osteoporózy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky, syndrómu dýchacích ťažkostí u dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí u detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia u zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantátu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi
-16sprostredkovanej chronickej tkanivovej degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, monopolárnej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, sklerózy multiplex, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva - chorôb náchylných na zlepšenie inhibíciou PDE4 izoenzýmu a výsledné zvýšenie hladín cAMP - u cicavcov, podávaním účinného množstva zlúčenín podľa vynálezu. Použitý termín cicavce zahŕňa ľudí ako aj zvieratá, napríklad psy, mačky, kone, ošípané a dobytok. Podľa uvedeného je zrejmé, že liečba cicavcov iných ako človeka je liečbou klinicky porovnateľných ťažkostí iných cicavcov k ťažkostiam uvedených v príkladoch pre ľudí.
Ako už bolo uvedené, zlúčeniny podľa vynálezu možno ďalej kombinovať s ďalšími terapeuticky účinnými zlúčeninami. Kombinácie PDE4 inhibujúcich zlúčenín podľa vynálezu možno výhodne použiť najmä v kombinácii s i) leukotriénovými receptorovými antagonistami; ii) inhibítormi leukotriénovej biosyntézy; iii) COX-2 selektívnymi inhibítormi; iv) statínmi; v) NSAID; vi) M2/M3 antagonistami; vii) kortikosteroidmi; viii) H1 (histamín) receptorovými antagonistami; a ix) beta 2 adrenoceptorovými agonistami.
Ďalej sa zistilo, že zlúčeninu podľa vynálezu možno vytvoriť ako metabolit v systéme cicavca. Napríklad zlúčenina z príkladu 19, (5-{(E)-2-(3-{6-[1-metyl-1(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metanol vzorca
-OH
-17ktorá je inhibítorom PDE4 je vytváraná in vivo ako rnetabolit pri podávaní zlúčeniny z príkladu 14 vzorca
V súlade s tým vynález zahŕňa prekurzory, ktoré in vivo vytvárajú PDE4 inhibítory ako metabolity po podaní týchto prekurzorov cicavcom. Vynález d’alej zahŕňa spôsob liečenia, podávaním prekurzora na vytvorenie in vivo účinného množstva PDE4 inhibítora všeobecného vzorca I.
V texte sa používajú skratky, ktoré majú význam uvedený v nasledujúcej tabuľke. Skratky neuvedené v tabuľke majú význam ako obyčajne, pokiaľ sa neuvádza inak.
Ac acetyl
Bn benzyl
CAMP cyklický adenozín-3'5’-monofosfát
DBU 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undek-7-én
DIBAL diizobutylalumíniumhydrid
DMAP 4-(dimetylamino)pyridín
DMF Λ/,/V-dimetylformamid
EtaN trietylamín
GST glutatión transferáza
HMDS hexametyldisilazid
LDA lítiumdiizopropylamid
m-CPBA kyselina metachlórperbenzoová
MMPP kyselina monoperoxyftálová
ΜΡΡΜ hexahydrát horečnatej soli kyseliny monoperoxyftálovej
Ms metánsulfonyl = mesyl = SC^Me
MsO metánsulfonát = mesilát
NSAID nesteroidné protizápalové liečivo
o-Tol o/Ťo-tolyl
OXONE® 2KHSO5.KHSO4.K2SO4
PCC pyridíniumchlórchromát
PDC pyridíniumdichromát
PDE fosfodiesteráza
Ph fenyl
Phe benzéndiyl
PMB para-metoxybenzyl
Pye pyridíndiyl
r.t. teplota miestnosti
Rac. racemický
SAM aminosulfonyl alebo sulfónamid alebo SO2NH2
SEM 2-(trimetylsilyl)etoxymetoxy
SPA scintilačná proximačná analýza
TBAF tetra-n-butylamóniumfluorid
Th 2- alebo 3- tienyl
TFA kyselina trifluóroctová
TFAA anhydrid kyseliny trifluóroctovej
THF tetrahydrofurán
Thi tioféndiyl
TLC chromatografia v tenkej vrstve
TMS-CN trimetylsilylkyanid
TMSI trimetylsilyljodid
Tz 1H (alebo 2/-/)-tetrazol-5-yl
CAN dusičnan amónnocéritý
c3h5 alyl
- 19Skratky alkylových skupín:
Me metyl
Et etyl
n-Pr normálny propyl
/-Pr izopropyl
n-Bu normálny butyl
/-B u izobutyl
s-Bu sekundárny butyl
ŕ-butyl terciárny butyl
c-Pr cyklopropyl
c-Bu cyklobutyl
c-Pen cyklopentyl
c-Hex cyklohexyl
Skúšky dokazujúce biologickú aktivitu uvedených zlúčenín
Analýza ľudskej celej krvi na LPS a FMLP-vyvolaný TNF-α a LTB4
Celá krv poskytuje proteínové a bunkami bohaté prostredie, vhodné na štúdium biochemickej účinnosti protizápalových zlúčenín ako sú selektívne inhibítory PDE4. Normálna, nestimulovaná ľudská krv neobsahuje dokázateľné hladiny TNF-α a LTB4. Po stimulácii s LPS aktivované monocyty exprimujú a vylučujú TNF-α do 8 hodín a hladiny v plazme ostávajú 24 hodín stabilné. Zverejnené štúdie ukázali, že inhibícia TNF-α zvýšením vnútrobunkového cAMP cez inhibíciu PDE4 a/alebo zvýšená adenylyl cyklázová aktivita nastávajú na transkripčnej úrovni. Syntéza LTB4 je tiež citlivá na úroveň vnútrobunkového cAMP a možno ju úplne inhibovať PDE4-selektívnymi inhibítormi. Keďže v priebehu 24 hodinovej LPS stimulácie celej krvi sa produkuje iba málo LTB4, na syntézu LTB4 aktivovanými neutrofilmi je nevyhnutná ďalšia LPS stimulácia celej krvi s následnou fMLP skúškou. Použitím rovnakej vzorky krvi je tak možné hodnotiť potenciu zlúčeniny na dvoch zástupcoch markerov PDE4 aktivity v celej krvi nasledujúcim spôsobom.
-20Od zdravých ľudských dobrovoľníkov (muži a ženy) sa venipunktúrou odobrala čerstvá krv do heparizinovaných skúmaviek. Tieto subjekty nemali zjavný zápalový stav a nepoužívali nijaké NSAID najmenej počas 4 dní pred odberom krvi. 500 μΙ alikvóty krvi sa vopred inkubovali s 2 μΙ vehikula (DMSO) alebo s 2 μΙ testovanej zlúčeniny pri rôznych koncentráciách počas 15 minút pri 37 °C. Potom nasledovalo pridanie alebo 10 μΙ vehikula (PBS) ako slepý pokus alebo 10 μΙ LPS (1 pg/ml konečná koncentrácia, číslo L-2630 (Sigma Chemicals Co, St. Louis, MO, USA) z E. coli, sérotyp 0111 :B4; zriedený v 0,1% hmotnosť/objem BSA (v PBS)). Po 24 hodinách inkubácie pri 37 °C sa do krvi pridalo ďalších 10 μΙ PBS (slepý pokus) alebo 10 μΙ LPS (konečná koncentrácia 1 μg/ml) a vzorky sa inkubovali 30 minút pri 37 °C. Krv sa potom skúšala buď s 10 μΙ PBS (slepý pokus) alebo s 10 μΙ fMLP (konečná koncentrácia 1μΜ, číslo F-3506 (Sigma); zriedený v 1% hmotnosť/objem BSA (v PBS)) po dobu 15 minút pri 37 °C. Vzorky krvi sa potom 10 minút odstreďovali pri 1500xg pri 4 °C čím sa získala plazma. 50 μΙ alikvót plazmy sa zmiešal s 200 μΙ metanolu na vyzrážanie proteínu a vzorka sa odstreďovala ako je uvedené vyššie. Supernatant sa analyzoval na LTB4 s použitím kitu na enzýmovú imunoanalýzu (číslo 520111 od Cayman Chemical Co., Ann Arbor, Ml) spôsobom, ktorý odporúča výrobca. TNF-α sa stanovil v zriedenej plazme (v PBS) s použitím kitu ELISA (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) spôsobom, ktorý odporúča výrobca. Zistené hodnoty IC50 z príkladov 1 až 42 boli všeobecne v rozmedzí od 0,04μΜ do 8,7μΜ.
Protialergická účinnosť in vivo
U zlúčenín podľa vynálezu sa testoval ich vplyv na IgE-sprostredkovaný alergický pľúcny zápal, vyvolaný inhaláciou antigénu u senzibilizovaných morčat. Morčatá sa najprv senzibilizovali na ovalbumín pod miernou cyklofosfamidom vyvolanou imunosupresiou, intraperitoneálnou injekciou antigénu v kombinácii s hydroxidom hlinitým a vakcínou čierneho kašľa. Ďalšie dávky antigénu sa podali dva a štyri týždne neskôr. V šiestom týždni sa zvieratám podal aerosólový ovalbumín pod ochranou intraperitoneálne podávanej antihistamínovej látky (mepyramínu). Po ďalších 48 hodinách sa vykonali bronchiálne alveolárne výplachy (BAL) a v BAL
-21 tekutine sa stanovoval počet eozinofilov a ďalších leukocytov. Pľúca sa tiež odobrali na histologické vyšetrenie na zápalové poškodenie. Podávanie zlúčenín z príkladov (0,001 až 10 mg/kg i.p. alebo p.o.) až trikrát počas 48 hodín po podaní antigénu viedlo k významnému zníženiu eozinofilov a akumulácie ďalších zápalových leukocytov. Zistilo sa tiež menšie zápalové poškodenie pľúc zvierat liečených zlúčeninami z príkladov.
Protokol analýzy na SPA založenej PDE aktivity
Zlúčeniny, ktoré inhibujú hydrolýzu cAMP na AMP typom IV cAMPšpecifickými fosfodiesterázami sa preverili na formáte 96 jamkových platní nasledovne:
do jamiek na 96 jamkovej platni sa pri 30 °C pridala testovaná zlúčenina (rozpustená v 2 μΙ DMSO), 188 ml substrátového tlmivého roztoku, obsahujúceho [2,8-3H]-adenozín-3',5'-cyklický fosfát (cAMP, 100 nM až 50 μΜ), 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7,5. Reakcia sa iniciovala pridaním 10 ml ľudskej rekombinantnej PDE4 (množstvo sa kontrolovalo tak, aby sa vytvorilo približne 10 % produktu v priebehu 10 minút). Reakcia sa zastavila po 10 minútach pridaním 1 mg PDE-SPA perličiek (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ, USA). Vzniknutý produkt AMP sa kvantifikoval na čítači platní typu Wallac Microbeta® (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD, USA). Signál v neprítomnosti enzýmu sa definoval ako pozadie. 100%-ná aktivita sa definovala ako signál zistený v prítomnosti enzýmu a DMSO po odpočítaní pozadia. Inhibícia sa vyjadrila percentuálne. Hodnoty IC50 sa aproximovali nelineárnou regresiou použitím štandardnej 4-parametrovej/násobnej rovnice väzbových miest z desaťbodovej titrácie.
Uvedené hodnoty IC50 z príkladov 1 až 42 sa stanovili s 100 nM cAMP s použitím čisteného GST fúzového proteínu ľudskej rekombinantnej fosfodiesterázy IVa (met-248), produkovanej z expresného systému baculovírus/Sf-9. Hodnoty IC50 z príkladov 1 až 42 sú všeobecne v rozmedzí od 0,14 nM do 10,24 nM, ale zlúčenina z jedného príkladu mala hodnotu IC50109 nM.
Ďalej uvedené príklady slúžia na bližšie objasnenie niektorých výhodných uskutočnení vynálezu a v žiadnom prípade vynález neobmedzujú.
-22Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, experimentálne postupy sa uskutočnili v nasledujúcich podmienkach. Všetky operácie sa uskutočnili pri teplote miestnosti alebo okolia, to znamená, pri teplotách v rozmedzí 18 až 25 °C. Odparenie rozpúšťadla sa uskutočnilo použitím rotačnej odparky pri zníženom tlaku (600 až 4000 Pa (4,5 až 30 mm Hg) pri teplote kúpeľa do 60 °C. Priebeh reakcií sa sledoval chromatografiou v tenkej vrstve (TLC) a reakčné doby sú udávané iba na ilustráciu. Teploty topenia sú nekorigované a d uvedené pri teplote topenia znamená rozklad zlúčeniny. Udané teploty topenia sa vzťahujú na materiály pripravené tak, ako sa tu opisuje. Polymorfizmus zlúčenín môže mať u niektorých prípravkov za následok izoláciu materiálov s rozdielnymi teplotami topenia. Štruktúra a čistota všetkých konečných produktov bola zaručená najmenej jednou z nasledujúcich techník: TLC, hmotnostnou spektrometriou, jadrovou magnetickou rezonančnou (NMR) spektrometriou alebo mikroanalýzou. Výťažky produktov sa uvádzajú iba na ilustráciu. Keď sú uvedené NMR údaje, uvádzajú sa vo forme hodnôt delta (δ) hlavných diagnostických protónov a sú udávané v častiach na milión častí (ppm) v porovnaní s tetrametylsilánom (TMS) ako vnútorným štandardom, stanovené pri 300 MHz, 400 MHz alebo 500 MHz pri použití v texte uvedených rozpúšťadiel. Na označenie tvaru signálu sa použili bežné skratky: s - singlet, d - dublet, t - triplet, m - multiplet, b alebo br - široký, a podobne. Ar znamená aromatický signál. Chemické symboly majú svoj bežný význam; ďalej sa použili nasledujúce skratky: v pre objem, w pre hmotnosť, I pre liter alebo litre, ml pre mililiter alebo mililitre, g pre gram alebo gramy, mg pre miligram alebo miligramy, mol alebo moly, mmol pre milimol alebo milimoly, ekv. pre ekvivalent alebo ekvivalenty.
Spôsoby syntézy
Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť ďalej uvedenými spôsobmi. Substituenty sú rovnaké ako pre všeobecný vzorec I s výnimkou, kde sú určené inak.
Schéma 1
Syntéza ketónu
Α = 4-(metyltio)benzaldehyd
E = elektrofil
Ar = aryl alebo heteroaryl
Vzhľadom na schému 1 vyššie a na nižšie uvedenú tabuľku k schéme 1, alkoholový medziprodukt vzorca II možno pripraviť reakciou aryl- alebo heteroarylkovovej zlúčeniny vzorca III, napríklad organomagnéziumhalogenidu so 4(metyltio)benzaldehydom (A) v organickom rozpúšťadle, napríklad v THF. Alkoholový medziprodukt vzorca II možno pripraviť tiež spracovaním aryl- alebo heteroarylhydridu alebo bromidu vzorca IV so zásadou alebo organokovovou zlúčeninou, napríklad n-butyllítiom v organickom rozpúšťadle, napríklad v THF, ďalej reakciou so 4-(metyltio)benzaldehydom. Alkoholový medziprodukt vzorca II možno pripraviť tiež nasledujúcimi chemickými premenami: 1) spracovaním aryl- alebo heteroaryldihydridu, halogenidhydridu alebo dihalogenidu vzorca V so zásadou alebo organokovovou zlúčeninou, ako je n-butyllítium, v organickom rozpúšťadle,
-24napríklad v THF, a s elektrofilom ako je acetón alebo 4-(metyltio)benzaldehyd; 2) postupným spracovaním so zásadou alebo organokovovou zlúčeninou ako je n-butyllítium v organickom rozpúšťadle ako je THF, a s elektrofilom ako je acetón alebo 4-(metyltio)benzaldehyd, pričom v prvej alebo druhej premene sa musí použiť 4-(metyltio)benzaldehyd ako elektrofil. Sulfónový alkohol vzorca VI možno pripraviť oxidáciou sulfidalkoholu vzorca II s oxidačným činidlom, ako je oxón, v rozpúšťadle, napríklad v zmesi THF/MeOH/H2O. Ketóny vzorcov VII a VIII možno pripraviť oxidáciou alkoholov vzorca II alebo VI s oxidačným činidlom ako je MnC>2 v rozpúšťadle ako je CH2CI2. Sulfón-ketón vzorca VIII možno pripraviť tiež oxidáciou sulfid-ketónu vzorca VII s oxidačným činidlom, napríklad oxónom v rozpúšťadle, ako je zmes THF/MeOH/H2O.
Tabuľka k schéme 1
Ketóny
O ^ΈΟηΜθ
VII (n=0)
Vili (n=2)
Ar n Ketón Ar n Ketón
fjOtCHs 2 K1 η3Λγ 2 K7
h3c zn_ch2 0 K2 ŕVCH2 Η3σ^Ν 2 K8
G0 2 2 K3 MeO2S^^ 2 K9
SvCHz m; 0 2 K4 K5 2 K10
H3C CH HoAs-/0 2 2 K6 r^VCH2 H2CxXn H0Íh3 2 K11
Ketón Κ1 (4-Fluórfenyl)-[4-(metylsulfonyl)fenyľ]ketón
Ketón K1 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (4-Fluórfenyl)-[4-(metyltio)fenyl]ketón
Do roztoku 4-(metyltio)benzaldehydu (2,5 g, 16,4 mmol) v THF (100 ml), ochladeného na -78 °C, sa po kvapkách pridal 4-fluórfenylmagnéziumbromid (1,0M v THF, 19,7 ml, 19,7 mmol). Výsledný roztok sa 3 hodiny miešal pri -78 °C a reakcia sa zastavila pridaním nasýteného vodného roztoku NH4CI. Zmes sa potom zriedila EtOAc a 10% HCI, extrahovala a premyla (nasýteným roztokom NaHCC>3 a následne soľankou). Organická vrstva sa sušila nad MgSO4 a potom sa skoncentrovala. Zvyšok sa potom spracoval s MnO2 (28,6 g, 330 mmol) v CH2CI2 (150 ml) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom prefiltrovala vrstvou oxidu kremičitého (EtOAc), čím sa získalo 2,6 g (4-fluórfenyl)[4-(metyltio)fenyl]ketónu.
Krok 2 (4-Fluórfenyl)-[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Do roztoku sulfidu, (4-fluórfenyl)[4-(metyltio)fenyl]ketónu, z prechádzajúceho reakčného kroku 1 (2,0 g, 8,1 mmol) v zmesi THF/MeOH/HaO (80/40/40 ml) sa pridal oxón (7,5 g, 12,2 mmol). Zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti, reakcia sa zastavila nasýteným roztokom NaHCO3 a zriedila EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, sušila sa nad Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Kryštalizáciou (zo zmesi CH2Cl2/hexán) sa získal (4-fluórfenyl)-[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón, K1 ketónová zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
-26Ketón K2 (1-Metyl-1/-/-imidazof-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]ketón
Ketón K2 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (1 -Metyl-1 H-imidazol-2-yl)-[4-(metyltio)fenyl]metanol
Do roztoku /V-metylimidazolu (10,0 g, 122 mmol) v 500 ml THF sa pri -78 °C po kvapkách pridalo n-butyllítium (2,5M roztok v hexáne, 48,7 ml, 118 mmol) a výsledný roztok sa 30 minút miešal pri -78 °C. Potom sa pri -78 °C pridal 4-(metyltio)benzaldehyd (14,73 ml, 110 mmol) a zmes sa miešala až do ukončenia reakcie (TLC) a potom sa zastavila nasýteným roztokom NH4CI. Zmes sa potom zriedila EtOAc, extrahovala a premyla (nasýtený roztok NaHCO3, soľanka). Organická fáza sa sušila nad MgSO4, filtrovala a skoncentrovala. Kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/hexán sa získal (1 -metyl-1 /-/-imidazol-2-yl)-[4-(metyltio)fenyl]metanol.
Krok 2 (1 -Metyl-1 H-imidazol-2-yl)-[4-(metyltio)fenyl]ketón
Do roztoku alkoholu z predchádzajúceho kroku 1 (25,7 g, 111 mmol) v EtOAc (250 ml) a CH2CI2 (250 ml) sa pridal MnO2 (140 g, 1,66 mmol) a reakčná zmes sa cez noc miešala. Zmes sa potom prefiltrovala vrstvou oxidu kremičitého (EtOAc) a získal sa ketón K2.
Ketón K3 (4-Metylsulfonyl)(fenyl)ketón
Ketón K3 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (4-Metyltio)(fenyl)metanol
Do roztoku 4-(metyltio)benzaldehydu (1,0 g, 6,5 mmol) v THF (20 ml) sa pri °C pridal fenylmagnéziumchlorid (2M roztok v THF, 3,5 ml, 7,0 mmol). Po 1/2
-27hodine pri teplote miestnosti sa zmes neutralizovala nasýteným roztokom NH4CI, zriedila vodou a extrahovala Et2O. Organické extrakty sa premyli vodou, soľankou, sušili sa nad MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali. Po vyčistení silným miešaním v zmesi hexán/Et2O a filtrácii sa získal (4-metyltio)(fenyl)metanol vo forme bielej tuhej látky.
Krok 2 (4-Metyltio)(fenyl)ketón (4-Metylsulfonyl)(fenyl)ketón sa získal spracovaním (4-metyltio)(fenyl)metanolu z predchádzajúceho kroku 1 s MnO2, podobne ako v kroku 2 postupu prípravy ketónu K4 (ďalej).
Krok 3 (4-Metylsulfonyl)(fenyl)ketón
Do roztoku (4-metyltio)(fenyl)ketónu z predchádzajúceho reakčného kroku 2 (0,98 g, 4,3 mmol) v CHCI3 (10 ml) pri 0 °C sa pridal mCPBA (kyselina m-chlórperbenzoová) (1,7 g, 10 mmol). Po 1/2 hodine pri teplote miestnosti sa do reakčnej zmesi pridal Co(OH)2 (1,7 g, 23 mmol) a zmes sa potom hodinu miešala. Filtráciou cez Celíte® a skoncentrovaním sa získal ketón K3 vo forme bielej tuhej látky.
Ketón K4 (1,3-Tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]ketón
Ketón K4 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (1,3-Tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanol
Do roztoku tiazolu (5,0 g, 58,7 mmol) v THF (250 ml) sa pri -78 °C po kvapkách pridalo butyllítium (2,5M roztok v hexáne, 23,5 ml, 58,7 mmol) a výsledný roztok sa 10 minút miešal pri -78 °C. Potom sa pri -78 °C pridal 4-(metyl-tio)benzaldehyd (7,1 ml, 53,4 mmol). Výsledná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie, potom sa zmiešala s nasýteným vodným roztokom NH4CI. Zmes sa potom
-28zriedila EtOAc a 10%-nou HCI, extrahovala a premyla (nasýteným roztoko NaHCO3, potom soľankou). Organická fáza sa sušila nad MgSO4 a skoncentrovala. Zvyšok sa potom čistil rýchlou chromatografiou (80 % CH2CI2/2O % EtOAc), čím sa získal (1,3tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanol.
Krok 2 (1,3-Tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]ketón
Do roztoku (1,3-tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanolu z predchádzajúceho kroku 1 (10,0 g, 42,1 mmol) v EtOAc (250 ml) sa pridal MnO2 (70 g, 843 mmol); reakčná zmes sa potom cez noc miešala pri 25 °C. Potom sa zmes prefiltrovala cez vrstvu oxidu kremičitého (EtOAc), čím sa získala K4 ketónová zlúčenina.
Ketón K5 (1,3-Tiazol-2-yl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K5 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Do roztoku ketónu K4, (1,3-tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]ketónu, (8,2 g, 34,7 mmol) v zmesi THF/MeOH/H2O (350/175/175 ml) sa pridal oxón (42,6 g, 69,4 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala pri 25 °C, potom sa zmiešala s nasýteným vodným roztokom NhHCO3. Zmes sa potom zriedila EtOAc, extrahovala a premyla (nasýteným roztokom NaHCOs, potom soľankou). Organická fáza sa sušila nad MgSO4 a potom sa skoncentrovala. Zvyšok sa potom čistil kryštalizáciou (EtAOc/hexán), čím sa získal (1,3-tiazol-2-yl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón.
Ketón K6 [5-(1-Hydroxy-1-metyletyl)-1,3-tiazol-2-yl][4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K6 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 [5-( 1 -Hydroxy-1 -metyletyl)-1,3-tiazol-2-yl][4-(metyltio)fenyl]ketón
-29Do roztoku tiazolu (1,0 g, 12,0 mmol) v THF (100 ml) sa pri -78 °C po kvapkách pridalo n-butyllítium (2,3M roztok v hexáne, 5,3 ml, 12,3 mmol) a výsledný roztok sa 10 minút miešal pri -78 °C. Potom sa pri -78 °C pridal 4-(metyl-tio)benzaldehyd (7,1 ml, 53,4 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút miešala pri teplote miestnosti a potom sa ochladila na -78 °C. Potom sa opäť po kvapkách pri -78 °C pridalo n-butyllítium (2,3M roztok v hexáne, 5,3 ml, 12,3 mmol) a výsledný roztok sa 10 minút miešal pri 25 °C; roztok sa potom zmiešal s acetónom (3,0 ml). Zmes sa zriedila EtOAc a 10%-nou HCI, extrahovala a premyla (nasýteným roztokom NaHCO3, potom soľankou). Organická fáza sa sušila nad MgSO4 a potom sa skoncentrovala. Zvyšok sa zmiešal s MnO2 (20,4 g, 235 mmol) v CH2CI2 (250 ml) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa zmes filtrovala vrstvou oxidu kremičitého (EtOAc). Rýchlou chromatografiou (90 % CH2CI2/IO % EtOAc) sa získal [5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-1,3-tiazol-2-yl][4-(metyltio)fenyl]ketón.
Krok 2 [5-(1-Hydroxy-1-metyletyl)-1,3-tiazol-2-yl][4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Do roztoku sulfidu, t.j. [5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-1,3-tiazol-2-yl][4-(metyltio)fenyl]ketónu z reakčného kroku 1 (1,7 g, 5,8 mmol) v zmesi THF/MeOH/H2O (100/50/50) sa pridal oxón (7,1 g, 11,5 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala pri 25 °C a potom sa zmiešala s nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Zmes sa potom zriedila EtOAc, extrahovala a premyla (nasýteným roztokom NaHCO3, potom soľankou). Organická fáza sa potom sušila nad MgSO4 a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil kryštalizáciou (EtOAc/hexánu), čím sa získal ketón K6.
Ketón K7 (6-Metyl-3-pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K7 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (6-Metyl-3-pyridinyl)[4-(metyltio)fenyl]metanol
-30Do roztoku 3-bróm-6-metylpyridínu (760 mg, 1 ekv.) v THF (20 ml) sa pri -78 °C pomaly pridalo n-butyllítium v hexáne (1,1 ekv.). Roztok sa potom 30 minút miešal. Potom sa pomaly pridal 4-(tiometyl)benzaldehyd (738 mg, 1,1 ekv.). Roztok sa zohrial na teplotu miestnosti, pridal sa nasýtený roztok NH4CI, potom voda a EtOAc. Organická fáza sa oddelila, sušila nad MgSO4 a skoncentrovala. Vyzrážaním zo zmesi éter/hexán sa získal (6-metyl-3-pyridinyl)-[4-(metyltio)fenyl]metanol, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku.
Krok 2 (6-Metyl-3-pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metanol
Rovnakým spôsobom ako v kroku 2 pri príprave ketónu K1, ale nahradením (4-fluórfenyl)[4-(metyltio)fenyl]ketónu sulfidom (6-metyl-3-pyridinyl)-[4-(metyltio)fenyljketónom z predchádzajúceho reakčného kroku 1 ako východiskovým materiálom sa získal (6-metyl-3-pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metanol.
Krok 3 (6-Metyl-3-pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Rovnakým spôsobom ako v kroku 2 pri príprave ketónu K2, ale nahradením (1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanolu (6-metyl-3-pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metanolom z predchádzajúceho kroku 2 ako východiskovým materiálom sa pripravil ketón K7.
Ketón K8 (5-Metyl-2-pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K8 sa pripravil spôsobom opísaným pri príprave ketónu K7, ale nahradením 3-bróm-6-metylpyridínu 2-bróm-5-metylpyridínom.
Ketón K9
Bis-[(4-metylsulfonyl)fenyl]ketón
-31 Ketón K9 sa pripravil spôsobom opísaným pri príprave ketónu K7, ale nahradením 3-bróm-6-metylpyridínu 4-brómtioanizolom a použitím dvojnásobného množstva oxónu v reakčnom kroku oxidácie sulfidu.
Ketón K10 (2-Pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K10 sa pripravil spôsobom opísaným pri príprave ketónu K7, ale nahradením 3-bróm-6-metylpyridínu 2-brómpyridínom.
Ketón K11 [5-(1-Hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl][4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K11 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 [5-(1-Hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl][4-(metyltio)fenyl]metanol
Do suspenzie 2,5-dibrómpyridínu (5,12 g, 1 ekv.) v éteri pri -78 °C sa pomaly pridalo n-butyllítium v hexáne (1,05 ekv.). Získaná žltooranžová zrazenina sa 30 minút miešala, potom sa pridal acetón (1,54 ml, 1,05 ekv.). Roztok sa udržiaval pri teplote -78 °C ešte ďalších 30 minút, potom sa do oranžovej suspenzie pomaly pripipetovalo n-butyllítium v hexáne (1,1 ekv.). Suspenzia sa hodinu miešala pri -78 °C. Potom sa pridal 4-(metyltio)benzaldehyd (2,85 ml, 1,1 ekv.). Výsledná suspenzia sa zahriala na -35 °C a reakcia sa zastavila nasýteným vodným roztokom NH4CI. Pridala sa voda a EtOAc, organická vrstva sa oddelila, sušila nad MgSO4 a čistila rýchlou chromatografiou (EtOAc), čím sa získal [5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2pyridinyl][4-(metyltio)fenyl]metanol.
Krok 2 [5-(1-Hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl][4-(metylsulfonyl)fenyl]metanol
Spôsobom, ktorý je opísaný pre krok 2 prípravy ketónu K1, ale nahradením (4-fluórfenyl)[4-(metyltio)fenyl]metanolu sulfidom ako je [5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2
-32pyridinyl][4-(metyltio)fenyl]metanol z predchádzajúceho kroku 1 ako východiskovým materiálom sa získal [5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl][4-(metylsulfonyl)fenyl] metanol.
Krok 3 [5-(1-Hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl][4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Spôsobom opísaným pre krok 2 prípravy ketónu K2, ale nahradením (1-metyl-1/7-imidazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanolu [5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2pyridinyl][4-(metylsulfonyl)fenyl]metanolom z predchádzajúceho kroku 2 ako východiskovým materiálom sa získal ketón K11.
Boronátové zlúčeniny, použité na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu možno pripraviť podľa ďalej uvedenej schémy 2.
Schéma 2
Syntéza boronátov
Br
<lX)(n=0) (X)(n=2) -*
Ketón (VII alebo VIII) Ar n Boronát (XII)
K2 H2C^N čh3 0 B1
K4 H2CyAS? 0 B2
K8 x^CH3 h2cW 2 B3
K11 h°%oh jfj CH3 h2c^n 2 B4
Arylbromidy vzorcov IX a X sa môžu pripraviť pôsobením bázy, ako je ŕ-BuOK alebo LiHMDS v organickom rozpúšťadle, ako je THF na benzylfosfóniumbromid vzorca XI, potom pridaním ketónu vzorca VII alebo VIII do reakčnej zmesi. Sulfid v zlúčenine vzorca IX sa môže premeniť na sulfón vzorca X pôsobením oxónu v rozpúšťadle, ako je zmes THF/MeOH/HaO. Boronátový ester vzorca XII sa môže pripraviť zahrievaním arylbromidu vzorca X s pinakoldiboranom v prítomnosti bázy, ako je KOAc a katalyzátora, ako je PdCI2(dppf) v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF.
Boronát B1
Pinakol-3-{(E)-2-(1-metyl-1/-/-imidazol-2-yí)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
Boronát B1 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (EZZ)-2-(3-Brómfenyl)-1 -(1 -metyl-1 /7-imidazol-2-yl)-1 -[4-(metyltio)fenyl]etén
-34Do roztoku (3-brómbenzyl)(trifenyl)fosfóniumbromidu (10,2 g, 19,9 mmol, 19,9 ml) v THF (200 ml) a CH3CN (50 ml) sa po kvapkách pri 25 °C pridal ŕ-BuOK (1,0M roztok v THF, 19,9 ml, 19,9 mmol) a výsledný červený roztok sa 20 minút miešal pri teplote miestnosti. Do tohto ylidu sa potom pridal pri 25 °C ketón K2 (4,4 g, 18,9 mmol). Zmes sa 2 dni miešala pri 60 °C a reakcia sa ukončila pridaním nasýteného roztoku NH4CI. Zmes sa potom zriedila EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala, a použila sa priamo v nasledujúcom reakčnom kroku 2.
Krok 2 (E)-2-(3-Brómfenyl)-1 -(1 -metyl-1 /-/-i m id azol-2-y I)-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén
Do roztoku surového sulfidu, t.j. do roztoku (EZZ)-2-(3-brómfenyl)-1-(1-metyl1/-/-imidazol-2-yl)-1-[4-(metyltio)fenyl]eténu, z predchádzajúceho kroku 1 (18,9 mmol) v zmesi THF/MeOH/H2O (200/100/100 ml) sa pridal oxón (23,2 g, 37,8 mmol). Zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti, potom sa zmiešala s nasýteným roztokom NaHCO3 a zriedila EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3, soľankou, sušila sa nad Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Rýchlou chromatografiou (95 % EtOAc/5 % Et3N) sa získal (E)-2-(3-brómfenyl)-1 -(1 -metyl-1 H-'\midazol-2-yl)-1 -[4-(metyl-sulfonyl)fenyl]etén (samostatný izomér) ako pena.
Krok 3
Pinakol-3-{(E)-2-(1-metyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
Suspenzia bromidu, t.j. (E)-2-(3-brómfenyl)-1-(1-metyl-1/-/-imidazol-2-yl)-1-[4(metylsulfonyl)fenyljeténu, z predchádzajúceho kroku 2 (2,0 g, 4,8 mmol), pinakoldiboranu (1,5 g, 5,8 mmol), KOAc (1,65 g, 16,8 mmol) a PdCh(dppf) (0,2 g, 0,24 mmol) v 50 ml DMF sa 4 hodiny miešala pri 90 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila EtOAc, premyla vodou (3x), potom soľankou a sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Rýchlou chromatografiou zvyšku (95 % EtOAc/5 % Et3N) sa získal boronát B1 vo forme peny.
-35Boronát B2 Pinakol-3-{(E/Z)-2-(1,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
Boronát B2 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (E/Z)-2-(3-Brómfenyl)-1 -(1,3-tiazol-2-yl)-1 -[4-(metyltio)fenyl]etén
Do roztoku (3-brómbenzyl)(trifenyl)fosfóniumbromidu (44,5 g, 86,9 mmol) v THF (500 ml) sa pri 0 °C po kvapkách pridal LiHMDS (1,0M v THF, 86,9 ml, 86,9 mmol) a výsledný červený roztok sa 20 minút miešal pri teplote miestnosti. K pripravenému ylidu sa potom pri 0 °C pridal ketón K4 (1836 g, 79,0 mmol). Zmes sa potom miešala až do ukončenia reakcie (TLC), potom sa zmiešala s nasýteným vodným roztokom NH4CI. Zmes sa potom zriedila EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným vodný roztokom NaHCO3, potom soľankou, sušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (CH2CI2), čím sa získal (E/Z)-2-(3-brómfenyl)-1-(1,3-tiazol-2-yl)-1-[4-(metyltio)fenyl]etén (zmes izomérov 1,5:1).
Krok 2 (EZZ)-2-(3-Brómfenyl)-1-(1,3-tiazol-2-yl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén
Do roztoku sulfidu, t.j. do roztoku (EZZ)-2-(3-brómfenyl)-1-(1,3-tiazol-2-yl)-1[4-(metyltio)fenyl]eténu z predchádzajúceho kroku 1 (24,8 g, 63,9 mmol) v zmesi THF/MeOH/H2O (600/300/300 ml) sa pridal oxón (78,5 g, 128 mmol). Výsledná reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa zriedila nasýteným roztokom NaHCO3 a EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom NaHCO3, potom soľankou, sušila sa nad NaSO4, prefiltrovala a skoncentrovala, čím sa získal (E/Z)-2-(3-brómfenyl)-1-(1,3-tiazol-2-yl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén (zmes izomérov 3:2).
Krok 3 Pinakol-3-{(EZZ)-2-(1,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
-36Supenzia bromidu (EZZ)-2-(3-brómfenyl)-1-(1,3-tiazol-2-yl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]eténu z predchádzajúceho reakčného kroku 2 (15,0 g, 35,7 mmol), pinakoldiboránu (10,9 g, 42,8 mmol), KOAc (12,3 g, 125 mmol) a PdCI2 (1,46 g, 1,78 mol) v 350 ml DMF sa 4 hodiny miešala pri 90 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila EtOAc, premyla vodou (3x), potom soľankou, sušila sa nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (Tol/acetón, 9/1), čím sa získal boronát B2 (zmes izomérov 3:1) vo forme peny.
Boronát B3
Pinakol 3-{(E)-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
Boronát B3 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (E)-2-(3-Brómfenyl)-1-(5-metyl-2-pyridinyl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etylén
V nadpise uvedený boronát sa pripravil spôsobom, ktorý bol opísaný v kroku 1 na prípravu boronátu B1, ale nahradením ketónu K2 ketónom K8 ako východiskovým materiálom. Po oddelení izomérov rýchlou chromatografiou sa získal (E)-2-(3-brómfenyl)-1 -(5-metyl-2-pyridinyl)-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]etylén.
Krok 2 Pinakol-3-{(E)-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
V nadpise uvedený boronát B3 sa pripravil spôsobom, ktorý bol opísaný v kroku 3 na prípravu boronátu B1, ale nahradením (E)-2-(3-brómfenyl)-1-(1-metyl1/-/-imidazol-2-yl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etylénu (E)-2-(3-brómfenyl)-1-(5-metyl-2pyridinyl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etylénom z predchádzajúceho kroku 1 ako východiskovým materiálom.
Boronát B4 Pinakol-3-{(E)-2-(5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenylJetenyljfenylboronát
-37Boronát B4 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (E)-2-(3-Brómfenyl)-1-[5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl]-1-[4-(metylsulfonyl)fenyljetén
V nadpise uvedený boronát sa pripravil spôsobom, ktorý bol opísaný v kroku 1 na prípravu boronátu B1, ale nahradením ketónu K2 ketónom K11 ako východiskovým materiálom. Po oddelení izomérov rýchlou chromatografiou sa získal (E)-2-(3-brómfenyl)-1 -[5-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)-2-pyridinylj-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén.
Krok 2 Pinakol-3-{(E)-2-(5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyljfenylboronát
V nadpise uvedený boronát B4 sa pripravil spôsobom, ktorý bol opísaný v kroku 3 na prípravu boronátu B1, ale nahradením bromidu (E)-2-(3-brómfenyl)-1-(1metyl-7/-/-imidazol-2-yl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]eténu (E)-2-(3-brómfenyl)-1-[5-(1hydroxy-1 -metyletyl)-2-pyridinylj-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]eténom z predchádzajúceho kroku 1 ako východiskovým materiálom.
Arylbromidové zlúčeniny, použité na prípravu zlúčenín podľa vynálezu možno pripraviť podľa schém 3 a 4, uvedených nižšie.
Schéma 3
Syntéza oxadiazolu p-MeOPhOH + Cl^CN >- p-MeOPhO^CN (Xllla)
(Xlll')
R oxadiazol (XVI)
Me 0X1
p-MeOPhOCH2 0X2
Podľa vyššie uvedenej schémy 3 možno nitrilový medziprodukt vzorca Xllla pripraviť alkyláciou 4-metoxyfenolu s chlóracetonitrilom v prítomnosti zásady ako je uhličitan draselný, v rozpúšťadle ako je acetón. Amid-oxím vzorca XIV možno pripraviť spracovaním nitrilu vzorca XIII s hydroxylamínom v rozpúšťadle ako je metanol, v prítomnosti zásady ako je octan sodný. Vznik oxadiazolu vzorca XVI možno dosiahnuť aktiváciou kyseliny aryloctovej vzorca XV karbonyldiimidazolom v rozpúšťadle ako je DMF a následne pridaním amid-oxímu vzorca XIV a zahrievaním reakčnej zmesi.
Schéma 4
Syntéza arylbromidu
(XVlHa)(AB1) (OX1Ď
(XVlllc)(AB5)
R1 R2 Arylbromid (XVIIIb)
H /-Pr AB2
H H AB3
H ŕ-Bu AB4
-39Vo vyššie uvedenej schéme 4 kondenzáciou aldehydu vzorca XVII zahrievaním s kyselinou aryloctovou vzorca XV v prítomnosti zásady ako je piperidín, v rozpúšťadle, napríklad toluéne, vzniká nenasýtená kyselina vzorca XVIIIa. Po vzniku chloridu kyseliny vzorca XVIIIa in situ pôsobením tionylchloridu a zásady ako je trietylamín v rozpúšťadle, napríklad toluéne sa do reakčnej zmesi pridá amín, čím vzniká amid vzorca XVIIIb. Uvedený oxadiazol-etén vzorca XVIllc možno získať zahrievaním 0X1 s XVII v prítomnosti zásady, napríklad piperidínu v rozpúšťadle, napríklad toluéne.
Schéma 4 (dodatok)
Syntéza arylbromidu
( XVIIla)(AB1)
(XVIIIf)(AB6)
Vo vyššie uvedenom dodatku k schéme 4 sa spracuje kyselina vzorca XVIIIa s diazometánom v rozpúšťadle, napríklad THF za vzniku metylesteru vzorca XVIIId. Redukciou esteru vzorca XVIIId použitím DIBAL-H v rozpúšťadle ako je THF vzniká allylalkohol vzorca XVIIIe. Konverziou alkoholovej skupiny v zlúčenine vzorca XVIIIe na odštiepiteľnú skupinu ako je mesilát, použitím reakčných činidiel ako sú metánsulfonylchlorid a trietylamín v rozpúšťadle ako je THF a následnou náhradou nukleofilom ako je dimetylamín, v rozpúšťadle, napríklad DMF vzniká zlúčenina vzorca XVI llf.
-40Arylbromid AB1
Kyselina (E)-3-(3-brómfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová
Arylbromid AB1 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do roztoku 3-brómbenzaldehydu (12,9 g, 70 mmol) v toluéne (100 ml) sa pridala kyselina 4-(metylsulfonyl)fenyloctová (15 g, 70 mmol) a piperidín (2 ml). Reakčná zmes sa cez noc zahrievala pod spätným chladičom na teplotu varu, potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Do vytvorenej suspenzie sa pridal toluén (10 ml). Filtráciou sa získala kyselina (E)-3-(3-brómfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová vo forme bielej tuhej látky.
Arylbromid AB2 (E)-A/-lzopropyl-3-(3-brómfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
Arylbromid AB2 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do roztoku arylbromidu AB1 (24,9 g, 65 mmol) v toluéne (250 ml) sa pridal tionylchlorid (14,3 ml, 196 mmol) a trietylamín (34 ml, 245 mmol). Po polhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridal izopropylamín (28 ml, 327 mmol). Zmes sa miešala ďalšie dve hodiny pri teplote miestnosti, potom sa ochladila na 0 °C a neutralizovala nasýteným vodným roztokom NH4CI a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli vodou a potom soľankou, sušili sa nad MgSO4, prefiltrovali sa a skoncentrovali. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán/EtOAc, 1:1 až čistý EtOAc) sa získal (E)-Nizopropyl-3-(3-brómfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid.
Arylbromid AB3 (E)-3-(3-Brómfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
Arylbromid AB3 sa pripravil spôsobom, ktorý bol opísaný pri príprave AB2, ale nahradením izopropylamínu hydroxidom amónnym ako východiskovým materiálom.
Arylbromid AB4
-41 (E)-A/-(terc-Butyl?)-3-(3-brómfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
Arylbromid AB4 sa pripravil spôsobom, ktorý bol opísaný pri príprave AB2, ale nahradením izopropylamínu ŕerc-butylamínom ako východiskovým materiálom.
Arylbromid AB5 (E)-1-(3-Brómfenyl)-2-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén
Arylbromid AB5 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (schéma 3, oxadiazol 0X1) (3-Metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metán
Do roztoku kyseliny 4-(metylsulfonyl)fenyloctovej (15 g, 70 mmol) v DMF (300 ml) sa pridal karbonyldiimidazol (12,5 g, 77 mmol). Po polhodine pri teplote miestnosti sa pridal acetamidoxím (5,7 g, 77 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom sa 6 hodín zahrievala na 120 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedila vodou a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli vodou a potom soľankou, sušili (MgSO4), prefiltrovali a skoncentrovali. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán/EtOAc, 1:1) sa získal (3-metyl-
1,2,4-oxadiazol-5-yl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metán.
Krok 2 (schéma 4) (E:)-1-(3-Brómfenyl)-2-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén
Do roztoku 3-brómbenzaldehydu (2,2 g, 11,9 mmol) v toluéne (30 ml) sa pridal produkt z predchádzajúceho kroku 1 (OX1) (3,0 g, 11,9 mmol) a piperidín (0,4 ml). Reakčná zmes sa cez noc zahrievala pod spätným chladičom na teplotu varu a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Do vzniklej suspenzie sa pridal MeOH (30 ml). Po ďalšom zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a filtrovala, čím sa získal (£)-1-(3-brómfenyl)-2-(3-metyl-1,2,4oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén vo forme bielej tuhej látky.
Brómchinolíny, ktoré sa použili na prípravu zlúčenín podľa vynálezu možno pripraviť podľa nižšie uvedenej schémy 5.
-42Schéma 5
Príprava brómchinolínov
(”XXc)
Podľa vyššie uvedenej schémy 5 a tabuľky k schéme 5 uvedenej nižšie, možno na prípravu zlúčeniny vzorca XXa použiť spracovanie brómmetylovej zlúčeniny vzorca XIX s nukleofilom ako je metánsulfinát sodný alebo kyanid draselný v rozpúšťadle ako je DMF alebo zmes DMF a vody. Zlúčeninu vzorca XXb možno pripraviť spracovaním zlúčeniny vzorca XXa so zásadou ako je ŕerc-butoxid draselný (1,1 ekv.) v rozpúšťadle ako je THF a následným pridaním tejto zmesi do roztoku metyljodidu v rozpúšťadle ako je THF. Zlúčeninu vzorca XXc možno pripraviť spracovaním zlúčeniny vzorca XXb so zásadou ako je ŕerc-butoxid draselný (1,1 ekv.) v rozpúšťadle, ako je THF a následným pridaním tejto zmesi do roztoku metyljodidu v rozpúšťadle ako je THF. Zlúčeninu vzorca XXc (kde R1 = CN) možno pripraviť tiež spracovaním zlúčeniny vzorca XXa so zásadou ako je ŕercbutoxid draselný (2,2 ekv.) v rozpúšťadle ako je THF a metyljodidom v rozpúšťadle ako je THF. Zlúčeninu vzorca XXc (kde R1 = SO2Me) možno pripraviť tiež spracovaním zlúčeniny vzorca XXa so zásadou ako je ŕerc-butoxid draselný (1,3 ekv.) a metyljodidom (1,6 ekv.) v rozpúšťadle ako je THF a následným pridaním ďalšieho množstva metyljodidu (1,6 ekv.) a ďalšieho množstva rovnakej zásady (1,0 ekv.).
-43Tabuľka k schéme 5 Brómchinolíny
R1 R2 Rä Brómchinolín (XX)
SO2Me H H Q1
SO2Me Me H Q2
SO2Me Me Me Q3
CN H H Q4
CN Me Me Q5
Brómchinolín Q1
6-(Metylsulfonyl)metyl-8-brómchinolín
Brómchinolín Q1 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do zmesi 6-brómmetyl-8-brómchinolínu (60 g, 200 mmol) (opísanom vo WO 94/22852) a metánsulfinátu sodného (27,6 g, 270 mmol) sa pridal DMF (500 ml). Reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti, potom sa zriedila vodou (2000 ml), miešala ešte hodinu a filtráciou a premytím s Et2O sa získal 6-(metylsulfonyl)metyl-8-brómchinolín.
Brómchinolín Q2
6-[1-(Metylsulfonyl)etyl]-8-brómchinolín
Brómchinolín Q2 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do roztoku brómchinolínu Q1 (16,1 g, 54 mmol) v THF (500 ml) sa pri -78 °C pridal terc-butoxid draselný (59 ml, 1M roztok v THF). Po pol hodine pri -78 °C sa reakčná zmes 45 minút miešala pri 0 °C a potom sa pipetou preniesla po kvapkách do roztoku metyljodidu (16,7 ml, 268,3 mmol) v THF (160 ml). Zmes sa miešala cez noc pri teplote
-44miestnosti, potom sa neutralizovala nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli vodou a potom soľankou, sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Miešaním v éteri a následnou izoláciou pomocou filtrácie sa získal 6-[1-(metylsulfonyl)etyl]-8-brómchinolín.
Brómchinolín Q3
6-[1-Metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-brómchinolín
Brómchinolín Q3 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do roztoku brómchinolínu Q2 (15,7 g, 50 mmol) v THF (500 ml) sa pri -78 C pridal ŕerc-butoxid draselný (55 ml, 1M roztok v THF). Po polhodinovom miešaní pri -78 °C sa zmes 45 minút miešala pri 0 °C a potom po kvapkách preniesla do roztoku metyljodidu (15,6 ml, 250 mmol) v THF (40 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom sa neutralizovala nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli vodou a potom soľankou, sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Miešaním zvyšku v éteri a nasledujúcou izoláciou odfiltrovaním sa získal 6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8brómchinolín.
Brómchinolín Q4
6-Kyanometyl-8-brómchinolín
Brómchinolín Q4 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do zmesi 6-brómmetyl-8-brómchinolínu (3 g, 10 mmol) (opísanom vo WO 94/22852) a kyanidu draselného (1,6 g, 25 mmol) sa pridal DMF (10 ml) a H2O (5 ml). Po jednohodinovom zahrievaní na 100 °C sa reakčná zmes zriedila vodou (100 ml) a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli vodou a potom soľankou, sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Čistením rýchlou chromatografiou (hexán/EtOAc, 3:1) sa získal 6-kyanometyl-8-brómchinolín.
Brómchinolín Q5
6-[1 -Metyl-1 -kyanometyl]-8-brómchinolín
-45Brómchinolín Q5 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do roztoku brómchinolínu Q4 (3 g, 12,1 mmol) v THF (100 ml) sa pri -78 °C pridal metyljodid (1,7 ml, 27 mmol) a následne terc-butoxid draselný (27 ml, 1M roztok, 27 mmol). Po 2 hodinách pri -78 °C sa zmes zahriala na 0 °C a neutralizovala nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli vodou a potom soľankou, sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Čistením rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc, 3:1) sa získal 6-[1-metyl-1-kyanometyl]-8brómchinolín.
Benzylfosforité reakčné činidlá, použité na prípravu zlúčenín podľa vynálezu možno pripraviť podľa nižšie uvedenej schémy 6.
Schéma 6
Príprava benzylfosforitých činidiel
B(OH)2
ÚLOH (xxi)
XXIII (X = Br)
XXIV (X = 0SO2Me)
(XXV)
R R2 Benzylfosforité činidlo (XXV)
H CH2P(Ph)3 +Br P1
H CH2P(O)(OEt)2 P2
CN CH2P(O)(OEt)2 P3
46Arylchinolíny vzorca XXII možno pripraviť reakciou brómchinolínu vzorca XX s kyselinou borónovou vzorca XXI zahrievaním v prítomnosti katalyzátora ako je Pd(PPh3)4 a zásady ako je uhličitan sodný (vodný roztok) v rozpúšťadle ako je DME. Alkohol vzorca XXII možno premeniť na bromid vzorca XXIII spracovaním s HBr (vod.) v rozpúšťadle ako je kyselina octová. Alkohol vzorca XXII možno premeniť na metylsulfonátový ester vzorca XXIV metánsulfonylchloridom v prítomnosti zásady ako je trietylamín v prostredí rozpúšťadla ako je dichlórmetán. Benzylfosforité činidlá vzorca XXV možno pripraviť buď zahrievaním zlúčeniny vzorca XXIII v prítomnosti PPh3 v rozpúšťadle ako je acetonitril alebo reakciou medzi zlúčeninou vzorca XXIII alebo XXIV s dietylfosfitom a zásadou ako je terc-butoxid draselný v rozpúšťadle, napríklad v THF.
Benzylfosfóniumbromid P1 [3-(6-lzopropyl-8-chinolinyl)benzyl](trifenyl)fosfóniumbromid
Benzylfosfóniumbromid P1 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1
6-lzopropyl-8-[3-(hydroxymetyl)fenyl]chinolín
Zmes 6-izopropyl-8-brómchinolínu (11,1 g, 44,4 mmol) (opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/22852), kyseliny 3-(hydroxymetyl)fenylborónovej (8,70 g, 57,2 mmol), Na2CO3 (2M roztok, 71 ml, 142 mmol) a Pd(PPh3)4 (2,51 mg, 2,17 mmol) v 280 ml DME sa 5 hodín miešala pri 80 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila EtOAc, premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc, 1/1) a miešaním v CH2CI2/hexáne (1/9) sa získal 6-izopropyl-8-[3-(hydroxymetyl)fenyl]chinolín vo forme bielej tuhej látky.
Krok 2
6-lzopropyl-8-[3-(brómmetyl)fenyl]chinolín
Suspenzia hydroxymetylového produktu zlúčeniny z predchádzajúceho reakčného kroku 1 (7,40 g, 26,7 mmol) v AcOH (50 ml) a HBr (50 ml, 48%-ný vodný
-47roztok) sa 12 hodín miešala pri 100 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, naliala do roztoku NaOH (2M roztok) s ľadom, pH sa upravilo na hodnotu 8 a zmes sa zriedila éterom. Organická fáza sa premyla soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala, čím sa získal 6-izopropyl-8-[3-(brómmetyl)fenyl]chinolín vo forme žltej tuhej látky.
Krok 3 [3-(6-lzopropyl-8-chinolinyl)benzyl](trifenyl)fosfóniumbromid
Do roztoku brómmetylového produktu z predchádzajúceho reakčného kroku 2 (3,807 g, 11,1 mmol) v 40 ml CH3CN sa pridal trifenylfosfín (3,22 g, 12,3 mmol). Zmes sa 12 hodín miešala pri 60 °C, potom sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila éterom, prefiltrovala a premyla éterom, čím sa získal [3-(6-izopropyl-8chinolinyl)benzyl](trifenyl)fosfóniumbromid.
Benzylfosfonát P2
Dietyl-3-(6-izopropyl-8-chinolinyl)benzylfosfonát
Benzylfosfonát P2 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Brómmetylová zlúčenina z kroku 2 syntézy vyššie uvedeného P1 (11,34 g, 1 ekv.) sa rozpustila v THF (170 ml). Pridal sa dietylfosfit (3,87 ml, 1,05 ekv.) a roztok sa ochladil na 0 °C. Potom sa pomaly pridal ŕerc-butoxid draselný (3,87 ml, 1M roztok v THF). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny a potom sa zriedila nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, vodou a EtOAc. Organická fáza sa oddelila a premyla soľankou, sušila nad MgSO4 a skoncentrovala. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou na silikagéli (hexán:EtOAc, 1/9) sa získal dietyl-3-(6-izopropyl-8-chinolinyl)benzylfosfonát vo forme svetlej olejovitej látky.
Benzylfosfonát P3 Dietyl-3-[6-(1-kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]benzylfosfonát
Benzylfosfonát P3 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
-48Krok 1
6-(1 -Kyano-1 -metyletyl)-8-[3-(hydroxymetyl)fenyl]chinolín
Postupovalo sa podľa vyššie opísaného kroku 1 pri príprave zlúčeniny benzylfosfóniumbromidu P1, ale nahradením 6-izopropyl-8-brómchinolínu brómchinolínom Q5 ako východiskovým materiálom, čím sa získal 6-(1 -kyano-1 -metyletyl)-8-[3-(hydroxymetyl)fenyl]chinolín.
Krok 2
3-[6-(1 -Kyano-1 -metyletyl)-8-chinolinyl]benzylmetánsulfonát
Do roztoku alkoholu 6-(1 -kyano-1 -metyletyl)-8-[3-(hydroxymetyl)fenyl]chinolínu z predchádzajúceho reakčného kroku 1 (5,15 g, 17 mmol) v CH2CI2 (150 ml) pri -78 °C sa pridal Et3N (3,6 ml, 26 mmol) a metánsulfonylchlorid (MsCI) (1,6 ml, 21 mmol). Po pol hodine pri -78 °C sa zmes neutralizovala nasýteným roztokom NH4CI, zriedila sa vodou a extrahovala éterom. Organické extrakty sa premyli vodou a potom soľankou, sušili (MgSO4), prefiltrovali a skoncentrovali, čím sa získal 3-[6(1-kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]benzylmetánsulfonát vo forme bielej peny.
Krok 3
Dietyl-3-[6-(1 -kyano-1 -metyletyl)-8-chinolinyl]benzylfosfonát
Do roztoku dietylfosfitu (2,5 ml, 18 mmol) v THF (100 ml) sa pri -78 °C pridal ŕerc-butoxid draselný (1M roztok, 16 ml, 16 mmol) a mesilátová zlúčenina 3-[6-(1kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]benzylmetánsulfonát z predchádzajúceho reakčného kroku 1 (5,1 g, 13,5 mmol). Po pol hodine pri -78 °C a 12 hodinách pri teplote miestnosti sa výsledná zmes neutralizovala roztokom chloridu amónneho, zriedila vodou a extrahovala éterom. Organické extrakty sa premyli vodou a potom soľankou, sušili (MgSO4), prefiltrovali a skoncentrovali. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc, 1:4 až 1:10) sa získal dietyl-3-[6-(1 -kyano-1 -metyletyl)-8-chinolinyl]benzylfosfonát vo forme olejovitej látky.
Schéma 7
Väzba benzylfosforitého činidla a ketónu
Zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu I možno pripraviť reakčnou cestou, znázornenou vo vyššie uvedenej schéme 7. Zlúčeninu vzorca XXVI možno získať pridaním roztoku ketónu vzorca VII v rozpúšťadle ako je THF do zmesi benzylfosforitého činidla XXV a zásady ako je ŕerc-butoxid draselný v rozpúšťadle ako je THF. Zlúčeniny vzorca I možno potom pripraviť spracovaním zlúčeniny vzorca XXVI s oxónom v zmesi rozpúšťadiel ako je THF/MeOH/voda. Zlúčeniny vzorca I možno alternatívne pripraviť reakciou ketónu vzorca VIII so zlúčeninou vzorca XXV v prítomnosti zásady ako je ŕerc-butoxid draselný v prostredí rozpúšťadla, napríklad THF.
Pre jednotlivé príklady sú v nasledujúcej tabuľke 1 uvedené reakcie rôznych ketónov s rôznymi benzylfosforitými činidlami podľa vyššie uvedenej schémy 7.
-50Tabuľka 1
Benzylfosforité činidlo Ketón Príklad
P2 K3 1
P2 K3 2
P1 K5 3
P1 K2 4
P2 K1 5
P2 K1 6
P2 K6 7
P3 K6 8
P3 K2 9
P2 komerčný 30
P2 K7 31
P2 K7 32
P2 K8 33
P2 K8 34
P2 K9 35
P3 K8 36
P3 K8 37
P3 K9 38
P3 K10 39
Schéma 8
Väzba arylbromidu a brómchinolínu
arylbromid (XVIII) boronát (použitý in situ) príklad (I)
-51 Zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu I možno podľa schémy 8 pripraviť premenou in situ arylbromidu vzorca XVIII na príslušný boronátový ester zahrievaním diborónpinakolového esteru s katalyzátorom ako je [1 ,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlórpaladnatý a zásadou ako je octan draselný v rozpúšťadle ako je DMF a následným pridaním brómchinolínu vzorca XX, ďalšieho množstva rovnakého katalyzátora, ďalšieho množstva zásady ako je uhličitan sodný (vodný roztok) a ďalším zahrievaním.
Podľa vyššie uvedenej schémy 8 sa v nasledujúcich tabuľke 2 a dodatku tabuľky 2 označujú jednotlivé príklady väzby arylbromidu s brómchinolínom.
Tabuľka 2
Arylbromid Brómchinolín Príklad
AB5 Q3 14
AB5 Q3 15
AB2 Q5 16
AB2 Q5 17
AB2 Q3 20
AB1 Q5 21
AB5 Q5 22
AB3 Q5 23
AB4 Q5 24
AB1 WO94/22852 25
AB5 WO94/22852 26
Dodatok k tabuľke 2
Arylbromid Brómchinolín Príklad
AB6 Q5 43 (L-454,315)
-52Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť postupom podľa ďalej uvedenej schémy 9.
Schéma 9
príklad (I) (XXVIII)
nr2r3
o príklad 27
NH-<] príklad 28
,ch3 ΝΗ·γθΗ3 ch3 príklad 29
V schéme 9 je znázornený postup prípravy zlúčenín vzorca I, pričom uvedený aldehyd vzorca XXVII možno pripraviť zahrievaním brómchinolínu vzorca XX, kyseliny 3-formylbenzénborónovej, katalyzátora ako je Pd(PPh3)4 a zásady ako je
-53uhličitan sodný (vodný roztok) v rozpúšťadle ako je DME. Aldehyd vzorca XXVII možno premeniť na zlúčeninu z príkladu 18 zahrievaním so zlúčeninou vzorca XVI v prítomnosti zásady ako je piperidín v rozpúšťadle ako je toluén. Zlúčeninu z príkladu 19 možno získať spracovaním zlúčeniny z príkladu 18 s dusičnanom amónnocéritým (CAN) v zmesi rozpúšťadiel ako je acetonitril/voda. Aldehyd vzorca XXVII možno alternatívne premeniť na nenasýtenú kyselinu vzorca XXVIII zahrievaním s zlúčeninou vzorca XV a zásadou ako je piperidín, v rozpúšťadle ako je toluén. Kyselinu vzorca XXVIII možno potom premeniť na amid vzorca I (príklady 27, 28 a 29) spracovaním s väzbovým systémom ako je EDCI, HOBt, a amín v prostredí rozpúšťadla, ako je DMF.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť väzbovou reakciou brómchinolínu s boronátovou zlúčeninou podľa ďalej uvedenej schémy 10.
Schéma 10
Väzba brómchinolínu s boronátom
Q n CH3 ô rvR
B~ N
H + ľ ll ľ il
N
Br Ti
brómchinolín
(XX)
boronát príklad (1)
(XII)
Schéma 10 znázorňuje ako možno pripraviť zlúčeniny vzorca I väzbovou reakciou brómchinolínu vzorca XX s boronátovým esterom vzorca XII v prítomnosti katalyzátora ako je Pd(OAc)2, PPh3 a zásady ako je uhličitan sodný (vodný roztok) v rozpúšťadle ako je n-propanol. V tabuľke 3 sa uvádzajú príklady väzby brómchinolínu s boronátom.
-54Tabuľka 3
Brómchinolín Boronát Príklad
Q2 B2 10
Q3 B2 11
Q2 B1 12
Q3 B1 13
Q3 B3 40
Q3 B3 41
Q3 B4 42
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je chemické schematické znázornenie všeobecného vzorca zlúčenín, z ktorých predkladaný vynález vytvára solí.
Obr. 2 je graf znázorňujúci intenzitu v pulzoch v závislosti od uhla théta v stupňoch pri rontgenovej práškovej difrakcii formy A polymorfu soli kyseliny benzénsulfónovej so 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-[3-[(E)-2-[3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl]fenyl]chinolínom.
Obr. 3 je graf znázorňujúci intenzitu v pulzoch v závislosti od uhla théta v stupňoch pri rontgenovej práškovej difrakcii formy B polymorfu soli kyseliny benzénsulfónovej so 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-[3-[(E)-2-[3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl]fenyl]chinolínom.
Obr. 4 znázorňuje porovnanie róntgenových práškových difrakčných záznamov formy A polymorfu (spodná krivka) a formy B polymorfu (horná krivka) solí kyseliny benzénsulfónovej so 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-[3-[(E)-2-[3metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl]fenyl]chinolínom.
Obr. 5 je graf znázorňujúci rozdielne piky v róntgenovom práškovom difrakčnom zázname formy A polymorfu od formy B polymorfu soli kyseliny
-55benzénsulfónovej so 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-[3-[(E)-2-[3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl]fenyl]chinolínom.
Obr. 6 je graf znázorňujúci rozdielne piky v rontgenovom práškovom difrakčnom zázname formy B polymorfu od formy A polymorfu soli kyseliny benzénsulfónovej so 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-[3-[(E)-2-[3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl]fenyl]chinolínom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 a 2 6-lzopropyl-8-(3-[(ZZE)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-fenyletenyl}fenyl)chinolín
Zlúčeniny z príkladov 1 a 2 sa pripravili nasledujúcim spôsobom. Do zmesi benzylfosfonátu P2 (330 mg, 0,83 mmol) a ketónu K3 (200 mg, 0,77 mmol) v THF (6 ml) sa pri teplote miestnosti pridal ŕerc-butoxid draselný (1M, THF, 0,83 ml, 0,83 mmol). Po hodine pri teplote miestnosti sa zmes zriedila vodou a extrahovala dietyléterom. Organické extrakty sa premyli vodou, potom soľankou, sušili nad MgSO<i, prefiltrovali a skoncentrovali. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc, 7/3) sa získali zlúčeniny z príkladov 1 a 2 vo forme bielej peny, pričom jedna zlúčenina bola menej polárna ako druhá. V príklade 1 sa jednalo o menej polárny Zizomér a v príklade 2 získaný produkt bol viac polárny E-izomér.
Príklad 1: 1H NMR (400 MHz, acetón-d6): δ 8,79 (q, 1H), 8,28 (q, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,73 (d, 1 H), 7,6 - 7,1 (m, 14H), 3,14 (m, 1 H), 2,97 (s, 3H), 1,34 (d, 6H).
Príklad 2:1H NMR (400 MHz, acetón-d6): δ 8,78 (q, 1H), 8,25 (q, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,71 (d, ΊΗ), 7,6 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,39 - 7,2 (m, 8H), 3,11 (m, 4H), 1,34 (d, 6H).
Príklad 3
6-lzopropyl-8-{3-[(EZZ)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-tiazol-2-yl)etenyl]fenyl}chinolín
-56Zlúčenina z príkladu 3 sa pripravila nasledujúcim spôsobom. Do suspenzie benzylfosfóniumbromidu P1 (320 mg, 0,531 mmol) v 2,5 ml THF pri -78 °C sa po kvapkách pridal ŕerc-butoxid draselný (1M roztok v THF, 0,55 ml, 0,55 mmol) a výsledný červený roztok sa 30 minút miešal pri 0 °C. Do tohto ylidu sa po kvapkách pridal pri -78 °C ketón K5 (122 mg, 0,455 mmol) v 2 ml THF. Zmes sa potom zahriala na teplotu miestnosti, hodinu sa miešala, zriedila nasýteným roztokom NH4CI a následne EtOAc. Organická fáza sa premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Rýchlou chromatografiou zvyšku (náplň oxid kremičitý, hexán:EtOAc, 10 až 100 % v priebehu 20 minút) sa získala zlúčenina z príkladu 3 (zmes izomérov 1,5 k 1).
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,79 - 8,78 (m, 1H), 8,26 - 8,23 (m, 1H), 8,01 7,92 (m, 3H), 7,84 (d, 0,4H, minoritný), 7,78 (d, 0,6H, majoritný), 7,73 - 7,47 (m, 10H), 7,43 (dd, 1H), 7,34 (t, 0,6H, majoritný), 7,27 (t, 0,4H, minoritný), 7,18 (d, 0,6H, majoritný), 7,09 (d, 0,4H, minoritný), 3,12 (m, 1H), 3,11 (s, 1,8H, majoritný), 2,99 (s, 1,2H, minoritný), 1,36 -1,33 (m, 6H).
Príklad 4 6-lzopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín
Zlúčenina z príklad 4 sa pripravila nasledujúcim spôsobom.
Krok 1
6-lzopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-2-[4-(metyltio)fenyl]eteny!jfenyl)chinolín
Postupovalo sa spôsobom uvedeným v príklade 3, len nahradením ketónu K5 ketónom K2 ako východiskovým materiálom, čím sa získal 6-izopropyl-8-(3-{(E)-2(1-metyl-1/-/-imidazol-2-yl)-2-[4-(metyltio)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín.
Krok 2 6-lzopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín
-57Postupovalo sa spôsobom uvedeným v kroku 2 schémy 2 pri príprave boronátu B1, len nahradením (EZZ)-2-(3-brómfenyl)-1-(1-metyl-1 H-imidazol-2-yl)-1[4-(metyltio)fenyl]eténu sulfidom, získaným v kroku 1 tohto príkladu ako východiskovým materiálom. Získala sa zlúčenina z príkladu 4.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,77 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,99 (s, 3H),
1,32 (d, 6H). MS: (M+2): 509,4.
Príklady 5 a 6 6-lzopropyl-8-(3-{(Z/E)-2-(4-fluórfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín
Zlúčeniny z príkladov 5 a 6 sa pripravili nasledujúcim spôsobom. Postupovalo sa spôsobom opísaným v príklade 1, len nahradením ketónu K3 ketónom K1 ako východiskovým materiálom a získané zlúčeniny sa čistili rýchlou chromatografiou (50 % EtOAc/50 % hexán), čím sa získali zlúčeniny z príkladov 5 a 6.
Príklad 5, hlavný izomér (Z): 1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,78 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 6H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,11 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,34 (d, 6H). Príklad 6, hlavný izomér (E): 1H NMR (500 MHz, v acetóne-de): δ 8,78 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,35 7,15 (m, 9H), 3,12 (m, 4H), 1,34 (d, 6H).
Príklad 7
2-(2-{(EZZ)-2-[3-(6-lzopropyl-8-chinolinyl)fenyl]-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-1,3tiazol-5-yl)-2-propanol
V príklade 7 sa použil spôsob ako v príklade 1, len nahradením ketónu K3 ketónom K6 ako východiskovým materiálom. Čistením produktu rýchlou chromatografiou (100 % EtOAc) sa získal produkt príkladu 7 vo forme zmesi izomérov.
-581H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,80 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,05 (d(majoritný), 1,44H), 7,93 (d(minoritný), 0,55H), 7,85 (s(majoritný), 0,72), 7,77 (s(minoritný), 0.28H), 7,75 - 7,45 (m, 7H), 7,35 (t(minoritný), 0,28H), 7,28 (t(majoritný), 0.72H), 7,21 (d(minoritný), 0,28H), 7,10 (d(majoritný), 0,72H), 4,7 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,15 (s(minoritný), 0.54H), 2,99 (s(majoritný), 2,16H), 1,60 (m, 6H), 1,35 (m, 6H). MS (M+1): 569,6.
Príklad 8
2-[8-(3-{(E/Z)-2-[5-(1-Hydroxy-1-metyletyl)-1,3-tiaziol-2-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenylJetenyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-metylpropánnítril
V príklade 8 sa použil spôsob ako v príklade 1, len nahradením ketónu K3 ketónom K6 a fosfonátu P2 benzylfosfonátom P3 ako východiskových materiálov. Čistením produktu rýchlou chromatografiou (20 % CH2CI2/8O % EtOAc) sa získal produkt príkladu 8 vo forme zmesi izomérov.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,92 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,77 - 7,55 (m, XH), 7,40 (t(minoritný), 0,43H),
7,28 (t(majoritný), 0.57H), 7,21 (d(minoritný), 0.43H), 7,10 (d(majoritný), 0,57H), 4,67 (s(majoritný), 0,57H), 4,63 (s(minoritný), 0.43H), 3,15 (s(minoritný), 1,3H), 2,99 (s(majoritný), 1,7H), 1,90 (m, 6H), 1,65 (s(majoritný), 3,4H), 1,45 (s(minoritný), 2,6H). MS (M+1): 594,6.
Príklad 9
2-Metyl-2-[8-(3-((E)-2-(1-metyl-1/-/-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-metylpropánnitril
V príklade 9 sa použil nasledujúci spôsob.
Krok 1
2-Metyl-2-[8-(3-{(E)-2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4-(metyltio)fenyl]etenyl}-fenyl)-6chinolinyl]-2-metylpropánnitril
V nadpise uvedená zlúčeniny sa pripravila spôsobom, ktorý bol opísaný v príklade 1, len nahradením ketónu K3 ketónom K2 a benzylfosfonátu P2 benzylfosfonátom P3 ako východiskových materiálov.
Krok 2 2-Metyl-2-[8-(3-{(E)-2-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-metylpropánnitril
V nadpise uvedená zlúčenina sa v tomto príklade 9 pripravila spôsobom použitým na prípravu boronátu B1 (krok 2 schémy 2), len nahradením (EZZ)-2-(3brómfenyl)-1 -(1 -metyl-1 /7-imidazol-2-yl)-1 -[4-(metyltio)fenyl]eténu sulfidom pripraveným v kroku 1 tohto príkladu ako východiskového materiálu. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (97 % EtOAc/3 % Et3N) sa získal produkt príkladu 9.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 5H), 7,38 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,85 (s, 6H). MS (M+1): 533,3.
Príklad 10 6-[1-(Metylsulfonyl)etyl]-8-[3-[(E)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-tiazol-2-yl)etenyl]fenyljchinolín
V príklade 10 sa použil nasledujúci spôsob. Zmes brómchinolínu Q (105 mg, 0,33 mmol), boronátu B2 (236 mg, 0,51 mmol), Na2CO3 (2M roztok, 0,65 ml, 1,3 mmol), Pd(OAc)2 (6,3 mg, 0,028 mmol) a PPh3 (28 mg, 0,11 mmol) v 4 ml npropanolu sa dve hodiny miešala pri 90 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila EtOAc, premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (toluén:acetón, 4:1) a miešaním v zmesi hexán/EtOAc, čím sa získal v nadpise uvedený produkt príkladu 10 (samostatný izomér) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 3H), 7,62 - 7,60 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,67, q, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,56 (s, 3H),
1,88 (s, 3H). MS (M+1): 576.
Príklad 11
6-[1-Metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-{3-[(E)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-tiazol-2yl)etenyl]fenyl}chinolín
V príklade 11 sa použil spôsob opísaný v príklade 10, len nahradením brómchinolínu Q2 brómchinolínom Q3 a použitím boronátu B2. Rýchlou chromatografiou (toluén:acetón, 9/1) a miešaním v zmesi EtOAc/hexáne sa získal v nadpise uvedený produkt príkladu 11 (samostatný izomér) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,90 (dd, 1 H), 8,41 (dd, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,02 7,99 (d, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,60 - 7,54 (m, 4H), 7,32 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 6H). MS (M+1): 523.
Príklad 12
8-(3-{(Z)-2-(1 -M etyl-1 /7-imÍdazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-[1 (metylsulfonyl)etyljchinolín
V príklade 12 sa použil spôsob opísaný v príklade 10 s použitím brómchinolínu Q2, ale nahradením boronátu B2 boronátom B1. Rýchlou chromatografiou (95 % CH2CI2/5 % EtOAc) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina príkladu 12.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,92 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 - 7,65 (m, 4H), 7,59 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,70 (q, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,87 (d, 3H).
MS (M+1): 572,4.
Príklad 13
8-(3-{(Z)-2-(1 -Metyl-1 A/-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-[1 metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]chinolín
V príklade 13 sa použil spôsob opísaný v príklade 10, ale nahradením brómchinolínu Q2 brómchinolínom Q3 a nahradením boronátu B2 boronátom B1. Rýchlou chromatografiou (95 % EtOAc/5 % Et3N) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina ako samostatný izomér vo forme peny.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,95 (s, 6H). MS (M+1): 586,2.
Príklady 14 a 15
6-[1 -Metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-(3-{(EZZ)-2-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl]chinolín
Zlúčeniny z príkladov 14 a 15 sa pripravili nasledovne. Roztok arylbromidu AB5 (249 mg, 0,57 mmol), diborónpinakolového esteru (167 mg, 0,66 mmol), [1,ľbis(difenylfosfino)ferocén]dichloridu paladnatého (12 mg, 0,015 mmol) a octanu
-62draselného (176 mg, 1,8 mmol) v DMF (A/,A/-dimetylformamid) (10 ml) sa odplynil a 3 hodiny miešal pri 80 °C. Do tejto zmesi sa pri 25 °C potom pridal brómchinolín Q3 (150 mg, 0,46 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlorid paladnatý (12 mg, 0,015 mmol) a uhličitan sodný (0,6 ml, 2M roztok). Po odplynení sa zmes cez noc zahrievala na 80 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, reakcia sa zastavila vodou a reakčná zmes sa extrahovala s EtOAc. Organické extrakty sa premyli vodou a potom soľankou, sušili nad MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc:Et3N, 22:68:10 a potom hexán:EtOAc 3:1) sa získali obidva izoméry (príklad 14 a príklad 15).
Prevládajúci izomér (E), (príklad 14): 1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,03 (s, 3H),2,69 (s, 3H),
2,33 (s, 3H), 1,96 (s, 6H). MS (M+1): 588,2
Minoritný izomér (Z), (príklad 15):1H NMR (500 MHz, v acetóne-de): δ 8,92 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (q, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,00 (s, 6H). MS (M+1): 588,2.
Zlúčeninu z príkladu 14 možno alternatívne pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Krok 1: Skraupova reakcia
glycerol
Do kyseliny metánsulfónovej (8 až 10 ekv.) sa pri 20 °C pridal m-nitrobenzénsulfonát sodný (0,6 až 0,8 ekv.), potom heptahydrát síranu železa (0,01 až 0,05 ekv.). Do zmesi sa potom pridal 2-bróm-4-metylanilín (1 ekv.).
Potom sa pridal glycerol (2 až 3 ekv.) a roztok sa zahrieval na 120 až 140 °C až do ukončenia reakcie.
Zmes sa potom ochladila na 70 až 90 °C a zriedila vodou. Roztok sa ochladil na približne 20 °C, neutralizoval vodným roztokom NaOH a hydrogénuhličitanu sodného. Pridal sa MTBE (metyl-ŕerc-butyléter), zmes sa filtrovala a fázy sa nechali oddeliť (produkt bol vo vrstve MTBE).
Krok 2: Bromácia
Rozpúšťadlo v MTBE roztoku z reakčného kroku 1 sa zamenilo za chlórbenzén. Roztok sa prefiltroval cez silikagél a čiastočne sa skoncentroval, potom sa pridal N-brómsukcínimid (NBS, 0,6 až 0,8 ekv.) a 2,2'-azobisizobutylnitril (AIBN, 0,01 až 0,1 ekv.). Odplynená zmes sa zahrievala na 55 až 85 °C. Výsledná zmes sa zriedila cyklohexánom. Pridal sa ďalší NBS (0,3 až 0,5 ekv.) a AIBN (0,01 až 0,05 ekv.). Odplynená zmes sa opäť zahrievala na približne 55 až 85 °C až do ukončenia reakcie. Zmes sa potom ochladila na 10 až 40 °C, zriedila cyklohexánom a nechala sa stáť. Vzniknutý tuhý podiel sa izoloval odfiltrovaním.
Krok 3: Vznik sulfónu
Do roztoku brómmetyl-brómchinolínu (produkt z predchádzajúceho kroku 1, 1 ekv.) v DMF sa pri 10 až 60 °C pridal práškový metánsulfinát sodný (1,0 až 1,5 ekv.). Zmes sa zahrievala 30 minút pri 50 až 70 °C. Potom sa zmes zriedila vodou, pričom sa teplota udržiavala medzi 50 a 70 °C a zmes sa intenzívne miešala, potom sa ochladila na približne 10 až 20 °C a nechala sa stáť. Zmes sa potom prefiltrovala a tuhý podiel sa postupne premyl zmesou DMF/voda (1:4), potom vodou a nakoniec sa vysušil.
Krok 4: Metylácia
Roztok sulfónu (produkt z predchádzajúceho kroku, 1 ekv.) v DMF sa ochladil na približne -10 °C. Pridal sa terc-butoxid sodný (približne 1 ekv.). Potom sa pomaly pridal roztok metyljodidu v DMF (približne 1 ekv. Mel) a teplota sa udržiavala medzi približne -10 a 0 °C.
Potom sa pridala druhá dávka tuhého ŕerc-butoxidu sodného (približne 1 ekv.), pričom sa teplota udržiavala medzi -5 a 10 °C. (Možno pridať ďalší podiel zásady a Mel, ak reakcia nebola ukončená). Reakcia sa potom zastavila vodou a kryštalizáciou sa získal produkt, ktorý sa izoloval a sušil.
Príklad 5: Suzukiho kopulácia
B(OH)2
Pd/C ’CHO
K2CO3/DMF
C
Do roztoku sulfónu z predchádzajúceho reakčného kroku (1 ekv.) sa pridalo Pd/C (5 alebo 10 % hmotn., 0,005 až 0,1 ekv.), uhličitan draselný (2 až 3 ekv.) a kyselina 3-formylfenylborónová (1 až 2 ekv.). Odplynená zmes sa zahrievala na 60 až 120 °C až do ukončenia reakcie. Zmes sa potom filtrovala, filtrát sa zriedil vodou. Produkt sa kryštalizoval, izoloval odfiltrovaním a nakoniec sa vysušil.
Krok 6: Oxadiazol
-66Do zmesi hydrátu hydroxybenztriazolu (HOBt) (1 až 1,5 ekv.), kyseliny 4metylsulfonylfenyloctovej (1 ekv.) v acetonitrile sa pridal hydrochlorid EDC (1 až 1,5 ekv.). Suspenzia sa nechala stáť 30 minút pri 20 až 30 °C.
Namiesto HOBt možno použiť aj iné N-OH zlúčeniny, napríklad /V-hydroxyftalimid, A/-oxid 2-hydroxypyridínu, A/-hydroxysukcínimid. Namiesto hydrochloridu EDC (hydrochlorid etyldimetylaminopropylkarbodimidu) možno použiť aj iné karbodiimidy, napríklad dicyklohexylkarbodiimid a diizopropylkarbodiimid.
Do suspenzie sa pridal acetamidoxím (1 až 1,5 ekv.). Získaná zmes sa potom zahrievala pod spätným chladičom pri teplote varu až do ukončenia reakcie. Výsledný roztok sa skoncentroval a zriedil etylacetátom. Zmes sa potom premyla vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa rozpúšťadlo zamenilo za 2-propanol a produkt po ochladení kryštalizoval; izoloval a sušil.
Krok 7: Kondenzácia za vzniku zlúčeniny z príkladu 14
Do suspenzie aldehydu z reakčného kroku 5 (1 ekv.) v 2-propanole sa pridal oxadiazol z reakčného kroku 6 (1 až 1,5 ekv.) a následne piperidín (0,2 až 1,5 ekv.).
Namiesto 2-propanolu možno použiť aj iné rozpúšťadlá ako je napríklad DMF, acetonitril, 1-propanol, toluén, estery a iné alkoholy. Piperidín slúži ako zásaditý iniciátor. Namiesto piperidínu možno použiť ďalšie amínové zásady, najmä sekundárne aminy.
Výsledná zmes sa zahrievala pod spätným chladičom pri teplote varu s molekulovým sitom až do ukončenia reakcie. Po ochladení sa produkt izoloval odfiltrovaním a nakoniec sa vysušil.
-67Príklady 16 až 17 (E/Z)-3-{3-[6-(1-Kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-/V-izopropyl-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
Zlúčeniny z príkladov 16 a 17 sa pripravili spôsobom opísaným vyššie v príkladoch 14 a 15, ale nahradením arylbromidu AB5 arylbromidom AB2 a brómchinolínu Q3 za brómchinolín Q5 ako východiskových materiálov. Produkty príkladov 16 a 17 sa získali ako zmes v pomere 4:1.
Prevládajúci izomér (E), (príklad 16):1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,71 (bd, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,12 (d, 6H). MS (M+1): 538,3
Minoritný izomér (Z), (príklad 17): 1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,70 (dd, 2H), 7,59 (q, 1H), 7,50 (m, 2H),
7,28 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,04 (d, 6H). MS (M+1): 538,3.
Príklad 18 8-(3-{(E)-2-{3-[(4-Metoxyfenoxy)metyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl )-6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyljchinolín
Zlúčenina z príkladu 18 sa pripravila nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (schéma 3)
4-(Metoxyfenoxy)acetonitril
Zmes 4-metoxyfenolu (10 g, 80 mmol), chlóracetonitrilu (7,0 ml, 111 mmol) a K2CO3 (26 g, 188 mmol) v acetóne (150 ml) sa 18 hodín miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom prefiltrovala, skoncentrovala a čistila rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc, 4:1), čím sa získal (4-metoxy-fenoxy)acetonitril vo forme svetlej olejovitej látky.
Krok 2 (schéma 3) (4-Metoxyfenoxy)acetamidoxím
-68Zmes (4-metoxyfenoxy)acetonitrilového produktu (5,0 g 31 mmol) z reakčného kroku 1, hydrochloridu hydroxylamínu (4,3 g, 62 mmol) a octanu sodného (5,1 g, 62 mmol) v MeOH (100 ml) sa dve hodiny miešala pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa filtrovala cez Celit®, skoncentrovala, 18 hodín miešala v CHCh a filtrovala. Výsledný roztok sa skoncentroval a získal sa (4metoxyfenoxy)acetamidoxím vo forme gumovitej látky.
Krok 3 (schéma 3, oxadiazol 0X2) 3-[(4-Metoxyfenoxy)metyl]-5-[4-(metoxysulfonyl)benzyl]-1,2,4-oxadiazol
3-[(4-Metoxyfenoxy)metyl]-5-[4-(metoxysulfonyl)benzyl]-1,2,4-oxadiazol sa pripravil spôsobom, aký sa opisuje v schéme 3 pre AB5 krok 1 (0X1), ale nahradením acetamidoxímu (4-metoxyfenoxy)acetamidoxímom z kroku 2 tohto príkladu a zahrievaním reakčnej zmesi 6 hodín na 90 °C. Čistením rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc, 3:2 až 1:4) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Krok 4
3-(6-(1 -Metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}benzaldehyd
Do zmesi brómchinolínu Q3 (10,1 g, 30,9 mmol), kyseliny 3-formyl-benzénborónovej (5,8 g, 38,7 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (2,1 g, 1,86 mmol) a uhličitanu sodného (39 ml, 2M roztok) sa pridal DME (330 ml). Po odstránení plynov sa zmes zahrievala cez noc na 80 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedila vodou a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa spojili a premyli vodou a potom soľankou, sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Zvyšok sa rozmiešal v éteri a izoláciou filtrovaním sa získal 3-(6-(1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}benzaldehyd.
Krok 5 8-(3-{(E)-2-{3-((4-Metoxyfenoxy)metyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-2-(4-(metylsulfonyl)fenyljetenyljfenyl )-6-(1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyljchinolín
Zmes produktu z kroku 4 tohto príkladu (150 mg, 0,42 mmol), oxadiazolu OX2 z kroku 3 tohto príkladu (175 mg, 0,47 mmol) a piperidínu (0,1 ml, 1,0 mmol) v
-69toluéne (0,6 ml) sa hodinu zahrievala na 120 °C. Zmes sa potom čistila rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc, 3:2 až 1:4), čím sa získal v nadpise uvedený produkt vo forme peny.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,90 (q, 1H), 8,42 (q, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,75 - 7,66 (m, 4H), 7,55 (q, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
Príklad 19 (5-{(E)-2-(3-{6-[1 -Metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-1 -(4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metanol
Zlúčenina v príklade 19 sa pripravila nasledujúcim spôsobom. Do roztoku zlúčeniny z príkladu 18 (250 mg, 0,35 mmol) v zmesi acetonitrilu a vody (4:1, 8 ml) sa pri teplote miestnosti v dvoch dávkach pridal CAN (330 mg, 0,62 mmol). Po troch hodinách pri teplote miestnosti sa zmes zriedila nasýteným vodným roztokom NhHCO3, potom vodou a extrahovala sa s EtOAc. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a potom soľankou, sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán.EtOAc, 3:7) sa získal (5-{(E)-2-(3<6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-
1,2,4-oxadiazol-3-yl)metanol vo forme žltej peny.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,90 (q, 1H), 8,42 (q, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,73 - 7,65 (m, 4H), 7,55 (q, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,67 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
Príklad 20 (E)-/V-lzopropyl-3-(3-{6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
V príklade 20 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príkladoch 14 a 15, ale nahradením arylbromidu AB5 arylbromidom AB2 a použitím brómchinolínu Q3 ako východiskových látok.
-701H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,71 (bd, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,13 (d, 6H). MS (M+1): 591,3.
Príklad 21
Kyselina (E)-3-{3-[6-(1 -kyano-1 -metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová
V príklade 21 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príkladoch 14 a 15, ale nahradením arylbromidu AB5 arylbromidom AB1 a použitím brómchinolínu Q3 namiesto Q5 ako východiskových látok.
1H NMR (500 MHz, metanol): δ 8,8 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,66 (d, 1 H). 7,55 (m, 4H), 7,36 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,93 (s, 3H),
1,88 (s, 6H). MS (M+CO2): 451,4 (záporný ión).
Príklad 22
2-Metyl-2-[8-(3-{(E)-2-(3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propánnitril
V príklade 22 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príkladoch 14 a 15 s použitím arylbromidu AB5, ale nahradením brómchinolínu Q3 namiesto Q5 ako východiskovej látky.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,9 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (t, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (q, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (s, 6H). MS (M+1): 535,2.
Príklad 23 (E)-3-{3-[6-(1-Kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2-[4-(metylsulfony!)fenyl]-2propénamid
V príklade 23 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príkladoch 14 a 15, ale nahradením arylbromidu AB5 arylbromidom AB3 a požitím brómchinolínu Q5 namiesto Q3 ako východiskových látok.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,6 (bs, 1H), 6,7 (bs, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,87 (s, 6H).
Príklad 24 (E)-A/-(terc-Butyl)-3-{3-[6-(1-kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
V príklade 24 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príkladoch 14 a 15, ale nahradením arylbromidu AB5 arylbromidom AB4 a použitím brómchinolínu Q5 namiesto Q3 ako východiskových látok.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,45 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,4 (bs, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,36 (s, 9H). MS (M+1): 553.
Príklad 25
Kyselina (E)-3-[3-(6-izopropyl-8-chinolinyl)fenyl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová
V príklade 25 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príkladoch 14 a 15, ale nahradením arylbromidu AB5 arylbromidom AB1 a použitím 5-izopropyl-8-brómchinolínu (ktorý je opísaný vo WO 94/22852) namiesto Q3 ako východiskových látok.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,69 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,36 (d, 6H). MS (M+1): 472.
Príklad 26
-726-lzopropyl-8-(3-{(E)-2-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín
V príklade 26 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príkladoch 14 a 15 použitím arylbromidu AB5 a nahradením brómchinolínu Q3 5-izopropyl-8brómchinolínom (ktorý bol opísaný vo WO 94/22852) ako východiskovej látky.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,80 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (q, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,36 (d, 6H). MS (M+1): 510.
Príklad 27 (E)-3-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1 -(1 -py rolidi nyl )-2-p ropén-1 -ón
V príklade 27 sa postupovalo nasledujúcim spôsobom.
Krok 1
Kyselina (E)-3-(3-{6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová
Zmes 3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}benzaldehydu, pripraveného v kroku 4 príkladu 18 (2,33 g, 6,60 mmol), kyseliny 4-(metylsulfonyl)-fenyloctovej (1,71 g, 7,98 mmol) a piperidínu (0,20 ml, 1,98 mmol) v 10 ml toluénu sa 2 dni zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila CH2CI2, čistila rýchlou chromatografiou (C^Cfe/EtOAc/AcOH 50/50/1) a nakoniec sa miešala v zmesi Et2O/CH2Cl2, čím sa izolovala v nadpise uvedená zlúčenina kyselina (E)-3-(3-{6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8chinolinyl}fenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová vo forme bielej tuhej látky. 1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 3H), 7,62 - 7,60 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,67 (q, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (s, 3H),
1,88 (s, 3H). MS (M+1): 576.
Krok2 (E)-3-(3-{6-[1-Metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1 -(1 -pyrolidinyl)-2-propén-1 -ón
Zmes kyseliny (E)-3-(3-{6-[1 -metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénovej (104 mg, 0,19 mmol), pripravenej v predchádzajúcom kroku 1, pyrolidínu (24 μΙ, 0,29 mmol), EDCI (hydrochloridu 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu) (55 mg, 0,29 mmol) a HOBt (1-hydroxybenzotriazolu) (34 mg, 0,25 mmol) v 1 ml DMF sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedila EtOAc, premyla nasýteným roztokom chloridu amónneho, vodou (3x), soľankou, sušila sa nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa rozmiešal v zmesi EtOAc/hexán, čím sa získala zlúčenina z príkladu 27. Produkt tvoril bielu tuhú látku.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 2H),
7,34 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (bs, NH), 3,58 (bs, 2H), 3,44 (bs, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,88 (bs, 4H). MS (M+1): 603.
Príklad 28 (E)-A/-Cyklopropyl-3-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
V príklade 28 sa postupovalo spôsobom, aký bol opísaný v kroku 2 príkladu 27, ale nahradením pyrolidínu cyklopropylamínom, čím sa získal biely tuhý produkt. 1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,94 (bs, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,84 - 2,80 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 0,67 - 0,63 (m 2H), 0,49 - 0,45 (m, 2H). MS (M+1): 589.
Príklad 29 (E)-/V-(terc-Butyl)-3-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
V príklade 29 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil v kroku 2 príkladu 27, ale nahradením pyrolidínu ferc-butylamínom, čím sa získal sa biely tuhý produkt. 1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 5H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,05 (d, 1H),
6,43 (bs, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,36 (s, 9H).0,67 - 0,63 (m 2H), 0,49 - 0,45 (m, 2H). MS (M+1): 606.
Príklad 30
8-{3-[2,2-bis(4-Chlórfenyl)vinyl]fenyl}-6-izopropylchinolín
V príklade 30 sa postupovalo nasledujúcim spôsobom. Do zmesi benzylfosfonátu P2 (100 mg, 0,25 mmol), 4,4'-dichlórbenzofenónu (63 mg, 0,25 mmol) v THF (2 ml) sa pridal terc-butoxid draselný (1M roztok v THF, 0,35 ml, 0,35 mmol). Po hodine pri teplote miestnosti sa zmes zriedila zmesou vody/NH4CI a extrahovala sa s EtOAc. Organické extrakty sa premyli vodou a potom soľankou, sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (hexán.EtOAc, 8:2), čím sa získala zlúčenina príkladu 30 vo forme bielej peny.
1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,79 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 - 7,25 (m, 12H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 3,13 (hept., 1H), 1,36 (d, 6H).
Príklady 31 a 32 6-lzopropyl-8-(3-{(Z/E)-2-[6-metyl-3-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]letenyl}fenyl)chinolín
V príkladoch 31 a 32 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príklade 30. ale nahradením 4,4'-dichlórbenzofenónu ketónom K7, pričom sa ako východiskový materiál použil benzylfosfonát P2.
(E) izomér (príklad 31): 1H NMR (300 MHz, v acetóne-dô): δ 8,79 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 7H), 7,32 - 7,19 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 3,15 (hept., 1H), 2,98 (s, 3H), 1,34 (d, 6H).
-75(Z) izomér (príklad 32): 1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,79 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,61 - 7,30 (m, 10H), 7,19 (d, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,11 (hept., 1H), 1,35 (d, 6H).
Príklady 33 a 34 6-lzopropyl-8-(3-{(E/Z)-2-[5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]letenyl}fenyl)chinolín
V príkladoch 31 a 32 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príklade 30, ale nahradením 4,4'-dichlórbenzofenónu ketónom K8 a s použitím benzylfosfonátu P2 ako východiskových materiálov.
(E) izomér (príklad 33): 1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,80 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 3H), 7,97 (m, 1 H), 7,74 (d, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 6H), 7,27 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,15 (hept., 1H), 2,96 (s, 3H), 1,36 (d, 6H).
(Z) izomér (príklad 34): 1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,79 (dd, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 7,42 - 7,23 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,12 (hept.,1 H), 1,36 (d, 6H).
Príklad 35 8-(3-{2,2-bis[4-(Metylsulfonyl)fenyl]vinyl}fenyl)-6-izopropylchinolín
V príklade 35 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil v príklade 30, ale nahradením 4,4-dichlórbenzofenónu ketónom K9 a použitím benzylfosfonátu P2 ako východiskového materiálu.
1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,80 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,59 - 7,56 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,14 (hept, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,35 (d, 6H).
Príklady 36 a 37
-762-Metyl-2-[8-(3-{(£ZZ)-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)6-chinolinyl]propánnitril
V príkladoch 36 a 37 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príklade 30, ale nahradením 4,4'-dichlórbenzofenónu ketónom K8 a benzylfosfonátu benzylfosfonátom P3 ako východiskovými materiálmi.
(E) izomér (príklad 36): 1H NMR (500 MHz, v acetóne-de): δ 8,90 (dd, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,88 (s, 6H).
(Z) izomér (príklad 37): 1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 5H), 7,43 - 7,42 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,11 (s, 3H),
2,34 (s, 3H), 1,87 (s, 6H).
Príklad 38 2-[8-(3-{2,2-bis[4-(metylsulfonyl)fenyl]vinyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-metylpropánnitril
V príklade 38 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil v príklade 30, ale nahradením 4,4'-dichlórbenzofenónu ketónom K9, a nahradením benzylfosfonátu P2 benzylfosfonátom P3 ako východiskovými materiálmi.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,58 - 7,55 (m, 3H), 7,53 (s, 1H),
7,44 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,86 (d, 6H).
Príklad 39
2-Metyl-2-(8-{3-[(E)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(2-pyridinyl)etenyl]fenyl}-6-chinolinyl)propánnitril
V príklade 39 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil v príklade 30, ale nahradením 4,4'-dichlórbenzofenónu ketónom K10, a nahradením benzylfosfonátu P2 benzylfosfonátom P3 ako východiskovými materiálmi.
1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 2H), 7,84 - 7,80 (m, 3H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 5H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,28 (s,1H), 7,14 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,86 (d, 6H).
Príklady 40 a 41 6-[1-mety)-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín
V príkladoch 40 a 41 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príklade 10, ale nahradením brómchinolínu Q2 brómchinolínom Q3 a nahradením boronátu B2 boronátom B3 ako východiskovými materiálmi.
(E) izomér (príklad 40): 1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 - 8,00 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,57 - 7,54 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
(Z) izomér (príklad 41):1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 5H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
Príklad 42
2-(6-{(E)-2-(3-{6-[1 -Metyl-1 -(m etylsu lfonyI)etyl]-8-ch inolinyljfe nyl)-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-3-pyridinyl)-2-propanol
V príklade 42 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil v príklade 10, ale nahradením brómchinolínu Q2 brómchinolínom Q3 a nahradením boronátu B2 boronátom B4 ako východiskovými materiálmi.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 4H), 7,51 (s,
-781 Η), 7,29 (t, 1 Η), 7,08 (d, 1Η), 7,01 (d, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,70 (s, 3H),
1,96 (s, 6H), 1,56 (s, 6H).
Príklad 43
V príklade 43 sa postupovalo spôsobom, ktorý sa použil vyššie v príkladoch 14 a 15, ale nahradením arylbromidu AB5 arylbromidom AB6 a brómchinolínu Q3 brómchinolínom Q5 ako východiskovými materiálmi.
Soli zlúčenín z príkladov
Ako už bolo uvedené, často sa požadujú farmaceutický prijateľné soli účinných zlúčenín. V ďalšom sa uvádzajú niektoré soli ako príklady:
Všeobecné spôsoby prípravy solí
Soli zlúčenín podľa vynálezu, ktoré majú zásaditú povahu, možno pripraviť viacerými spôsobmi:
a) Zlúčenina sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v etylacetáte. Pridá sa vhodná kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v 1,4-dioxáne. Suspenzia vyzrážanej soli sa potom nechá postáť a soľ sa izoluje odfiltrovaním.
b) Zlúčenina a vhodná kyselina, napríklad kyselina benzénsulfónová sa rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle ako je izopropylacetát alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je izopropylacetát a metanol. Soľ sa potom môže izolovať skoncentrovaním alebo výmenou rozpúšťadla, čo vedie k vyzrážaniu soli, a nasledujúcou filtráciou. Stálejšiu kryštalickú formu soli možno získať vyzrážaním za rovnovážnych podmienok, zahriatím a zretím suspenzie pred filtráciou. Pred rovnovážnym stavom suspenzie soli možno pridať zárodočné kryštály z predchádzajúcich násad na iniciáciu procesu kryštalizácie a rovnováhy.
Soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou sírovou
Soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou sírovou sa pripravila rozpustením uvedenej zlúčeniny (1,00 ekv.) v refluxujúcom etylacetáte. Po ochladení na teplotu miestnosti sa za stáleho miešania pomaly pridala kyselina sírová (1,04 ekv.). Vzniknutá suspenzia sa miešala 40 minút a tuhý podiel sa potom izoloval odfiltrovaním a premytím etylacetátom, čím sa získala soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou sírovou.
1H NMR (500 MHz, acetón-d6): δ 9,45 (d, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou metánsulfónovou
Soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou metánsulfónovou sa pripravila rozpustením uvedenej zlúčeniny (1,0 ekv.) v refluxujúcom etylacetáte. Po ochladení na teplotu miestnosti sa za stáleho miešania pomaly pridala kyselina metánsulfónová (1,1 ekv.). Vzniknutá suspenzia sa potom skoncentrovala odparením a tuhý podiel sa izoloval odfiltrovaním a premytím éterom, čím sa získala soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou metánsulfónovou.
1H NMR (500 MHz, acetón-d6): δ 9,45 (d, 1 H), 9,32 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,49 (m, 2H),
7,35 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou p-toluénsulfónovou
Soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou p-toluénsulfónovou sa pripravila rozpustením uvedenej zlúčeniny (1,0 ekv.) v refluxujúcom etylacetáte. Po ochladení na teplotu miestnosti sa za stáleho miešania pomaly pridala kyselina
-80p-toluénsulfónová (1,1 ekv.) v etylacetáte. Roztok sa skoncentroval a suspenzia sa nechala za miešania a opakovaného vystavenia účinku ultrazvuku zrieť 3 dni pri teplote miestnosti. Tuhý podiel sa izoloval odfiltrovaním a premytím etylacetátom, čím sa získala soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou p-toluénsulfónovou. Teplota topenia produktu bola 184 až 185 °C.
1H NMR (500 MHz, acetón-d6): δ 9,58 (d, 1H), 9,22 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (s, 3H),
2,29 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou 2-naftalénsulfónovou
Soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou 2-naftalénsulfónovou sa pripravila rozpustením uvedenej zlúčeniny (1,0 ekv.) v refluxujúcom etylacetáte. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pomaly pridala kyselina 2-naftalénsulfónová (1,1 ekv.) v etylacetáte a potom sa pridal etanol. Do roztoku sa potom pridal toluén a zmes sa skoncentrovala. Pridal sa ďalší podiel toluénu a suspenzia sa 24 hodín nechala zrieť pri teplote miestnosti, pričom sa stále miešala a opakovane sa vystavila účinku ultrazvuku. Tuhý podiel sa potom izoloval filtráciou a premytím s toluénom, čím sa získala soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou 2-naftalénsulfónovou. Teplota topenia produktu bola 202 až 204 °C.
1H NMR (500 MHz, acetón-d6): δ 9,64 (d, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,43 (bs, 1H), 7,37 (t, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 3,03 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,02 (s, 6H).
Soľ zlúčeniny z príkladu 43 s kyselinou chlorovodíkovou
Soľ zlúčeniny z príkladu 43 s kyselinou chlorovodíkovou sa pripravila rozpustením uvedenej zlúčeniny (1,0 ekv.) v etylacetáte, pričom sa zmes zahrievala a vystavovala ultrazvuku. Po ochladení na teplotu miestnosti sa do roztoku za stáleho miešania pridala HCI v 1,4-dioxáne (4M roztok, 1,0 ekv.). Suspenzia sa miešala ešte ďalších 5 minút a tuhý podiel sa izoloval odfiltrovaním, čím sa získala soľ, monohydrochlorid zlúčeniny z príkladu 43.
-81 Soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou benzénsulfónovou
Soľ zlúčeniny z príkladu 14 s kyselinou benzénsulfónovou je dostupná v dvoch kryštalických formách (forma A a forma B). Tieto formy vznikajú nasledujúcim postupom:
Vznik soli
Forma A
Do suspenzie zlúčeniny z príkladu 14 (1 ekv.) v etylacetáte sa pridala kyselina benzénsulfónová (1 až 1,2 ekv.). Namiesto etylacetátu možno použiť aj iné estery. Potom sa pridal metanol a výsledná zmes sa zahrievala až do rozpustenia tuhého podielu. Namiesto metanolu možno použiť aj iné alkoholy, napríklad etanol alebo propanol.
Výsledný roztok sa prefiltroval a skoncentroval. Pri skoncentrovaní produkt kryštalizoval. Výsledná zmes sa zriedila etylacetátom a nechala sa postáť. Žltý tuhý produkt sa izoloval odfiltrovaním.
HPLC preukázala molový pomer 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-(3-{(E)-2(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl]chinolínu a kyseliny benzénsulfónovej 1:1. Teplota topenia podľa DSC bola 193 °C.
Róntgenový práškový difrakčný záznam (XRPD) formy A je na obr. 2. Identifikačné piky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke a znázornené na obr. 5.
Forma B
Do suspenzie zlúčeniny z príkladu 14 (1 ekv.) v zmesi izopropylacetátu (/-PrOAc) a metanolu (1:1) sa pridala kyselina benzénsulfónová (1 až 1,2 ekv.). Namiesto /-PrOAc možno použiť iné estery a namiesto metanolu možno použiť iné alkoholy, napríklad etanol alebo propanol. Zmes sa nechala stáť pri 20 až 50 °C až do rozpustenia tuhého podielu. Získaný roztok sa filtroval a oddestiloval pričom objem roztoku sa udržiaval rovnaký pridávaním zmesi /-PrOAc/metanol (9:1, objemový pomer). Produkt kryštalizoval počas destilácie.
Výsledná zmes sa nechala 2 až 10 hodín stáť pri 20 až 70 °C, aby sa zabezpečil úplný vznik formy B. Výsledný takmer biely tuhý produkt sa izoloval odfiltrovaním a vysušením.
HPLC preukázala molový pomer 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-(3-{(E)-2(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl]chinolínu a kyseliny benzénsulfónovej 1:1. Teplota topenia podľa DSC bola 210 °C.
Róntgenový práškový difrakčný záznam (XRPD) formy B je na obr. 3. Identifikačné piky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke a znázornené na obr. 6. Difrakčné záznamy obidvoch foriem sa navzájom porovnávajú na obr. 3, pričom identifikačné piky sú vyznačené šípkami.
Odborníkom v danej oblasti techniky je zrejmé, že sú možné rôzne variácie alebo modifikácie, ktoré sú zahrnuté v rozsahu a v opise tohto vynálezu. Vynález je obmedzený len ďalej uvedenými patentovými nárokmi.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinou sírovou, metánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, 2-naftalénsulfónovou, chlorovodíkovou alebo benzénsulfónovou, kde
    S1, S2 a S3 navzájom nezávisle sú H, -OH, halogén, -Ci-Cealkyl, -NO2, -CN alebo -Ci-Cealkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxyskupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od ďalšieho halogén alebo -OH;
    R1 je H, -OH, halogén alebo karbonylová skupina, -CrCôalkylová, -cykloC3-C6alkylová, -C2-C6alkenylová skupina, -CrC6-alkoxyskupina, arylová, heteroarylová skupina, -CN, -heterocykloC3-C6alkylová skupina, aminoskupina, -C-i-C6alkylaminoskupina, -(Ci-C6alkyl)(Ci-C6alkyl)aminoskupina, -C-i-C6alkyl(oxy)C-i-C6alkylová skupina, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH-(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6alkyl), -C(0)N(C0-C6-alkyl)(Co-C6alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn(CrCealkyl), -(Ci-C6alkyl)-O-C(CN)-dialkylaminoskupina alebo skupina -(CrC6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), kde ktorákoľvek z uvedených skupín je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -Cí-Cealkyl, -cykloC3-C6-alkyl, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-C6alkyl), -C(O)-aryloxy, -CrC6-alkoxy, (Co-C6alkyl)(Co-C6
    -85alkyl)amino, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(CrCealkyl);
    A je CH, C-ester alebo C-R4;
    R2 a R3 každý navzájom nezávisle od druhého je arylová skupina, heteroarylová skupina, H, halogén, -CN, -CrCealkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, -C-i-C6-alkoxyskupina, karbonylová skupina, karbamoylová skupina, -C(O)OH, -(CrC6alkyl)-SOn(Ci-C6-alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo -Ci-C6alkylacylaminoskupina, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od druhého halogén, -NO2, -C(O)OH, -CN, Noxid, -OH, alebo aryl, heteroaryl, karbonyl, -Ci-C6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn(aryl), aryloxy, heteroaryloxy, -Ci-C6-alkoxy, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NHcykloC3-C6-alkyl, aminoskupina, -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)aminoskupina alebo -C(O)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom každá substitučná skupina nezávisle od ďalších môže byť substituovaná skupinou -OH, -CrC6alkoxy, -Ci-C6alkyl, -cyklo-C3-C6alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(O)-N(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl);
    jeden z R2 a R3 musí byť aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný;
    ak R2 a R3 sú obidva aryl alebo heteroaryl, potom R2 a R3 môžu byť spojené môstikom tio, oxy alebo (C-i-C4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém;
    R4 je aryl, -CrC6alkyl, heteroaryl, -CN, karbonyl, karbamoyl, -(CrCealkyl)-SOn(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo -Ci-C6alkylacylaminoskupina, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od ďalších karbonyl, -CN, halogén, -C(0)-(CoCealkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -CrCealkyl, -SOn-(CrCealkyl), -OH, -CrCealkoxy alebo -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)aminoskupina;
    n je nezávisle 0,1 alebo 2; a
    R2 a R3 môžu byť spojené väzbou s R4, čím vytvárajú kruh.
  2. 2. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 1, kde A je CH.
  3. 3. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R1 je -CrCealkyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbomoyl, -(C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino alebo -S0n-(CrC6alkyl).
  4. 4. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R1 je -cykloC3-C6alkyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)aminoskupina alebo -SOn-(CiC6alkyl).
  5. 5. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R1 je -C2-C6alkenyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, (Co-C6alkyl)(C0-C6alkyl)aminoskupina alebo -SOn-(Cr C6alkyl).
  6. 6. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R1 je heteroaryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino alebo -SOn-(C-i-C6alkyl).
  7. 7. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R1 je aminoskupina, -C-i-Cealkylaminoskupina alebo -(Cr
    C6alkyl)(Ci-C6alkyl)aminoskupina, pričom každá z uvedených skupín môže byť substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(0)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3Cgalkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl, (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino alebo -SOn-(Ci-C6alkyl).
  8. 8. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R2 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami a R3 je heteroaryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  9. 9. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R2 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  10. 10. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R2 je karbonyl, voliteľne substituovaný 1 substituentom a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  11. 11. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R2 je karbamoyl, voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  12. 12. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R2 a R3 sú každý nezávisle aryl, voliteľne substituovaný, spojené navzájom tio, oxy alebo (Ci-C4-alkyl)ovým môstikom za vzniku kondenzovaného trojkruhového systému.
  13. 13. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R2 je skupina -(Ci-C6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom substituent je nezávisle od ďalšieho halogén, -NO21 -COOH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -δΟη-(^-^- alkyl), -O-aryl, -O heteroaryl, -C(O)heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, -OH alebo -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)aminoskupina, pričom každá substitučná skupina navzájom nezávisle od druhých je voliteľne substituovaná skupinou -OH, -O(Ci-C6alkyl), -O(aryl), -COOH, -COO(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  14. 14. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R2 je -C(0)N-(Co-C6alkyl)(C0-C6alkyl), voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  15. 15. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde R2 je -CN a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  16. 16. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinol í nových zlúčenín podľa nároku 2, kde R1 je Ci-C6alkyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, R2 a R3, každý navzájom nezávisle od druhého je aryl alebo heteroaryl, pričom každý môže byť substituovaný 1 až 5 substituentami a R2 a R3 môžu byť navzájom spojené tio, oxy alebo (Ci-C4alkyl)ovým môstikom, za vzniku kondenzovaného trojkruhového systému.
  17. 17. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 2, kde S1, S2 a S3 sú každé H, R1 je -CrC6alkyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, R2 a R3 každý navzájom nezávisle od druhého je aryl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, a R2 a R3 môžu byť navzájom spojené tio, oxy alebo (CrC4alkyl)ovým môstikom, za vzniku kondenzovaného trojkruhového systému.
  18. 18. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín s kyselinou sírovou, metánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, 2-naftalén-89- sulfónovou, chlorovodíkovou alebo benzénsulfónovou podľa nároku 1, kde substituované 8-aryl-chinolínové zlúčeniny sú vybrané z:
    alebo
  19. 19. Farmaceutický prijateľná soľ substituovanej 8-arylchinolínovej zlúčeniny s kyselinou benzénsulfónovou podľa nároku 18, kde 8-arylchinolínová zlúčenina je vzorca
    -90charakterizovaná identifikačnými píkmi:
    v rôntgenovom práškovom difrakčnom zázname.
  20. 20. Farmaceutický prijateľná soľ substituovanej 8-arylchinolínovej zlúčeniny s kyselinou benzénsulfónovou podľa nároku 18, kde 8-arylchinolínová zlúčenina je vzorca charakterizovaná identifikačnými píkmi v róntgenovom práškovom difrakčnom zázname.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo farmaceutický prijateľnej soli substituovanej 8-arylchinolínovej zlúčeniny podľa nároku 18 a farmaceutický prijateľný nosič.
  22. 22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21,vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje antagonistu leukotriénového receptora, inhibítor biosyntézy leukotriénu, M2/M3 antagonistu, kortikosteroid, antagonistu H1 receptora alebo agonistu β-2-adrenoceptora.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21,vyznačujúc i sa t ý m, že obsahuje selektívny inhibítor COX-2, statín alebo NSAID.
  24. 24. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 1 na použitie na liečenie alebo prevenciu astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby - COPD, eozinofilného granulómu, psoriázy a iných benígnych alebo malígnych proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku a s ním spojených stavov ako je laminitída a kolika koní, septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu, zápalovej artritídy, osteoporózy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky, syndrómu dýchacích ťažkostí u dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí u detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia u zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantátu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi sprostredkovanej chronickej tkanivovej degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, monopolárnej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, sklerózy multiplex, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva u cicavcov.
  25. 25. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 18 na použitie na liečenie alebo prevenciu astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby - COPD, eozinofilného granulómu, psoriázy a iných benígnych alebo malígnych proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku a s ním spojených stavov ako je laminitída a kolika koní, septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu, zápalovej artritídy, osteoporózy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky, syndrómu dýchacích ťažkostí u dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí u detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia u zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantátu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi sprostredkovanej chronickej tkanivovej degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, monopolárnej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, sklerózy multiplex, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva u cicavcov.
  26. 26. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 19 na použitie na liečenie alebo prevenciu astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby - COPD, eozinofilného granulómu, psoriázy a iných benígnych alebo malígnych proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku a s ním spojených stavov ako je laminitída a kolika koní, septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu, zápalovej artritídy, osteoporózy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky, syndrómu dýchacích ťažkostí u dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí u detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia u zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantátu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi sprostredkovanej chronickej tkanivovej degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, monopolárnej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, sklerózy multiplex, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva u cicavcov.
  27. 27. Farmaceutický prijateľné soli substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín podľa nároku 20 na použitie na liečenie alebo prevenciu astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby - COPD, eozinofilného granulómu, psoriázy a iných benígnych alebo malígnych proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku a s ním spojených stavov ako je laminitída a kolika koní, septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu, zápalovej artritídy, osteoporózy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky, syndrómu dýchacích ťažkostí u dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí u detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia u zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantátu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi sprostredkovanej chronickej tkanivovej
    -94degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, monopolárnej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, sklerózy multiplex, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva u cicavcov.
SK773-2003A 2000-12-20 2001-12-14 Pharmaceutically acceptable salts of substituted 8-arylquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising same and their use SK7732003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25680300P 2000-12-20 2000-12-20
PCT/US2001/048674 WO2002069970A1 (en) 2000-12-20 2001-12-14 Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7732003A3 true SK7732003A3 (en) 2003-11-04

Family

ID=22973639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK773-2003A SK7732003A3 (en) 2000-12-20 2001-12-14 Pharmaceutically acceptable salts of substituted 8-arylquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising same and their use

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6740666B2 (sk)
EP (1) EP1363635B1 (sk)
JP (1) JP2004521921A (sk)
KR (1) KR20030063456A (sk)
CN (1) CN100508978C (sk)
AR (1) AR035514A1 (sk)
AT (1) ATE428420T1 (sk)
AU (1) AU2001297603B2 (sk)
BG (1) BG107900A (sk)
BR (1) BR0116372A (sk)
CA (1) CA2431549A1 (sk)
CZ (1) CZ20031738A3 (sk)
DE (1) DE60138421D1 (sk)
DO (1) DOP2001000308A (sk)
EA (1) EA006607B1 (sk)
EE (1) EE200300266A (sk)
HU (1) HUP0400654A3 (sk)
IL (1) IL156479A0 (sk)
JO (1) JO2317B1 (sk)
MX (1) MXPA03005673A (sk)
MY (1) MY136792A (sk)
NO (1) NO20032807L (sk)
NZ (1) NZ526376A (sk)
PE (1) PE20020787A1 (sk)
PL (1) PL362564A1 (sk)
SK (1) SK7732003A3 (sk)
WO (1) WO2002069970A1 (sk)
ZA (1) ZA200304672B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4141838B2 (ja) * 2000-12-20 2008-08-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換８−アリールキノリニウムベンゼンスルホネートを生成するための方法
AU2003209896A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-29 Merck Frosst Canada And Co. Hetero-bridge substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
CA2515407A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Todd Ovokaitys Enhanced bioavailability of nutrients, pharmaceutical agents, and other bioactive substances through laser resonant homogenization or modification of molecular shape or crystalline form
GB0307863D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
CN100425591C (zh) * 2005-09-26 2008-10-15 山东大学 含有磺酰基二苯基乙烯桥化合物及其制法和药物应用
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
SI2363130T1 (sl) 2006-07-05 2014-09-30 Takeda Gmbh Kombinacija inhibitorjev HMG-CoA reduktaze atorvastatina ali simvastatina z inhibitorjem fosfodiesteraze 4, kot je roflumilast, za zdravljenje vnetnih pljučnih bolezni
US8258154B2 (en) * 2006-07-07 2012-09-04 Kalypsys Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
MX2009010946A (es) * 2007-04-11 2009-10-29 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa mas una antihistamina para tratar rinitis alergica y conjuntivitis alergica.
EP2674417A3 (en) * 2007-11-21 2014-04-09 Decode Genetics EHF Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
EP2482798A1 (en) * 2009-10-01 2012-08-08 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
EP2569285A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
SG11202106517WA (en) 2018-12-28 2021-07-29 Regeneron Pharma Treatment of respiratory disorders with arachidonate15-lipoxygenase (alox15) inhibitors
US20240199661A1 (en) * 2021-03-31 2024-06-20 Riboscience Llc Bicyclic heteroaryl phosphonate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
DE59304166D1 (de) 1992-07-01 1996-11-21 Hoechst Ag 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9222253D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE4306152A1 (de) 1993-02-27 1994-09-01 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches Gemisch und damit hergestelltes Aufzeichnungsmaterial
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
DE4318756A1 (de) 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9326173D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
DE69433594T2 (de) 1993-12-22 2004-08-05 Celltech R&D Ltd., Slough Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0765867A1 (de) 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19622370A1 (de) 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9625184D0 (en) 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP4099237B2 (ja) 1996-12-11 2008-06-11 アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト カルパインインヒビターとしてのケトベンズアミド
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
MY134008A (en) * 1999-12-22 2007-11-30 Merck Frosst Canada Inc Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP4415360B2 (ja) 2000-01-28 2010-02-17 エプソントヨコム株式会社 縦結合弾性表面波フィルタ

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400654A2 (hu) 2004-06-28
IL156479A0 (en) 2004-01-04
US6740666B2 (en) 2004-05-25
EE200300266A (et) 2003-10-15
NO20032807D0 (no) 2003-06-19
CN100508978C (zh) 2009-07-08
PL362564A1 (en) 2004-11-02
NZ526376A (en) 2005-02-25
BG107900A (bg) 2004-06-30
EP1363635B1 (en) 2009-04-15
HUP0400654A3 (en) 2011-07-28
AU2001297603B2 (en) 2006-02-16
NO20032807L (no) 2003-08-15
MXPA03005673A (es) 2003-10-06
PE20020787A1 (es) 2002-09-10
ZA200304672B (en) 2004-04-21
JP2004521921A (ja) 2004-07-22
ATE428420T1 (de) 2009-05-15
DOP2001000308A (es) 2002-07-15
CA2431549A1 (en) 2002-09-12
US20020143032A1 (en) 2002-10-03
KR20030063456A (ko) 2003-07-28
WO2002069970A1 (en) 2002-09-12
EP1363635A1 (en) 2003-11-26
AR035514A1 (es) 2004-06-02
CZ20031738A3 (cs) 2003-11-12
JO2317B1 (en) 2005-09-12
EA006607B1 (ru) 2006-02-24
EA200300706A1 (ru) 2003-12-25
DE60138421D1 (en) 2009-05-28
BR0116372A (pt) 2003-12-09
MY136792A (en) 2008-11-28
CN1551769A (zh) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100928849B1 (ko) 알킨-아릴 포스포디에스테라제-4 억제제
US6410563B1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP3782011B2 (ja) 置換８−アリールキノリン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬
US20060004056A1 (en) Di-aryl-substituted-ethan pyridone pde4 inhibitors
SK7732003A3 (en) Pharmaceutically acceptable salts of substituted 8-arylquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising same and their use
JP4944337B2 (ja) トリ−アリール−置換−エタンｐｄｅ４阻害物質
US6677351B2 (en) 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
AU2001297603A1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
AU2004234190A1 (en) 8-(3-biaryl)phenylquinoline phosphodiesterase-4-inhibitors
US6639077B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure