EA004747B1 - Замещенные 8-арилхинолиновые ингибиторы фосфодиэстеразы-4 - Google Patents

Замещенные 8-арилхинолиновые ингибиторы фосфодиэстеразы-4 Download PDF

Info

Publication number
EA004747B1
EA004747B1 EA200200702A EA200200702A EA004747B1 EA 004747 B1 EA004747 B1 EA 004747B1 EA 200200702 A EA200200702 A EA 200200702A EA 200200702 A EA200200702 A EA 200200702A EA 004747 B1 EA004747 B1 EA 004747B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
pharmaceutically acceptable
disease
chronic
Prior art date
Application number
EA200200702A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200702A1 (ru
Inventor
Дени Дешен
Дэниел Дюб
Мишель Галлан
Ив Жирар
Патрик Лякомб
Дуайт Макдональд
Энтони Мастраччо
Элен Перье
Original Assignee
Мерк Фросст Кэнада Энд Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Фросст Кэнада Энд Ко. filed Critical Мерк Фросст Кэнада Энд Ко.
Publication of EA200200702A1 publication Critical patent/EA200200702A1/ru
Publication of EA004747B1 publication Critical patent/EA004747B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Новые замещенные 8-арилхинолины, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли, где S, Sи Sнезависимо представляют Н, -ОН, галоген, -C-C-алкил, -NO, -CN или -C-C-алкокси, где алкильная и алкоксигруппы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген или ОН; Rпредставляет собой Н, ОН, галоген, карбонильную или -C-C-алкильную, -цикло-C-C-алкильную, -C-C-алкенил, -C-C-алкокси, арильную, гетероарильную, -CN, -гетероцикло-C-C-алкильную, -амино, -C-C-алкиламино, -C-C(алкил)(C-C-алкил)амино, -C-C-алкил(окси)C-C-алкильную, -С(О)NH(арил), -С(O)NH(гетероарил), -SONH(арил), -SONH(гетероарил), -SONH(C-C-алкил), -С(O)N(C-C-алкил)(C-C-алкил), -NH-SO-(C-C-алкил), -SO-(С-Салкил), -(C-C-алкил)-O-С(CN)-диалкиламино или -(C-C-алкил)-SO-(C-C-алкил)группу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -CN, -C-C-алкил, -цикло-C-C-алкил, -С(О)(гетероцикло-C-C-алкил), -С(О)-О-(C-C-алкил), -С(О)-арилокси, -C-C-алкокси, -(C-C-алкил)(C-C-алкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -цикло-C-C-алкил, гетероцикло-C-C-алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -SO-(C-C-алкил); А представляет собой СН, С-сложный эфир или C-R; Rи Rнезависимо представляют арильную, гетероарильную группу, Н, галоген, -CN, -C-C-алкильную, гетероцикло-Салкильную, -C-C-алкокси, карбонильную, карбамоильную, -С(О)ОН, -(C-C-алкил)-SO-(C-C-алкил), -С(О)N(C-C-алкил)(C-C-алкил) или -C-C-алкилациламино группу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой заместитель арил, гетероарил, галоген, -NO, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -C-C-алкил, -SO-(C-C-алкил), -SO-(арил), арилокси, -гетероарилокси, C-C-алкокси, N-оксид, -С(O)-гетероцикло-C-C-алкил, -NH-цикло-C-C-алкил, амино, -ОН или -(C-C-алкил)(C-C-алкил)амино, -С(О)-N(C-C-алкил)(C-C-алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, C-C-алкокси, -C-C-алкилом, -цикло-C-C-алкилом,

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой замещенные 8-арилхинолины. В частности, данное изобретение относится к замещенным 8-арилхинолинам, которые являются ингибиторами фософодиэстеразы-4, где арильная группа в 8положении содержит в качестве заместителя замещенную алкенильную группу.
Предпосылки изобретения
Гормоны представляют собой соединения, которые различным образом действуют на клеточную активность. Во многих отношениях гормоны действуют как мессенджеры специфических триггерных ответов и активности клетки. Однако множество эффектов, вызываемых гормонами, не являются результатом исключительного действия только гормона. Напротив, гормон сначала связывается с рецептором, таким образом, инициируя высвобождение вторичного соединения, которое затем действует на клеточную активность. По этой схеме гормон известен как первичный мессенджер, тогда как вторичное соединение называется вторичным мессенджером. Циклический аденозинмонофосфат (аденозин 3',5'-циклический монофосфат, «цАМФ» или «циклический АМФ») известен как вторичный мессенджер гормонов, включая эпинефрин, глюкагон, кальцитонин, кортикотропин, липотропин, лютеинизирующий гормон, норэпинефрин, паратиреоидный гормон, тиреоидстимулирующий гормон и вазопрессин. Таким образом, цАМФ опосредует клеточные ответы на действие гормонов. Циклический АМФ также опосредует клеточные ответы на действие различных нейтромедиаторов.
Фосфодиэстеразы («ФДЭ») относятся к семейству ферментов, которые метаболизируют 3',5'-циклические нуклеотиды до 5'-нуклеозидмонофосфатов, таким образом, ограничивая активность вторичного мессенджера цАМФ. Конкретная фосфодиэстераза, фосфодиэстераза-4 («ФДЭ4», также известная как «ФДЭ-ΐν»), которая является высокоаффинной, цАМФспецифичной ФДЭ типа ΐν, вызывает интерес в качестве возможного объекта для разработки новых противоастматических и противовоспалительных соединений. Известно, что ФДЭ4 существует, по крайней мере, в виде четырех изоферментов, каждый из которых кодируется особым геном. Каждый из четырех известных генных продуктов ФДЭ4, вероятно, играет различные роли в аллергических и/или воспалительных ответах. Таким образом, полагают, что ингибирование ФДЭ4, в частности специфических изоформ ФДЭ4, которые вызывают вредные реакции, может успешно влиять на симптомы аллергии и воспаления. Было бы желательно разаботать новые соединения и композиции, которые ингибировали бы активность ФДЭ4.
Главным моментом при использовании ингибиторов ФДЭ4 является их побочный эффект в виде рвоты, который наблюдали у некоторых кандидатных соединений, как описано С. ВигпоиГ е! а1., («ВигпоиГ»), Апп. Вер. ΐη Меб. СЬет., 33:91-109 (1998). В. Ни^Ьек е! а1., Вг. 1. РЬаппасо1., 118: 1183-1191 (1996); М. 1. Реггу е! а1., Се11 ВюсЬет. ВюрЬук., 29:113-132 (1998); 8. В. СЬп51еп5еп е! а1., 1. Меб. СЬет., 41:821-835 (1998); и ВигпоиГ описывают большое разнообразие серьезных нежелательных побочных эффектов, проявляемых некоторыми соединениями. Как описано М. Ό. Ноик1ау е! а1., Α6ν. 1п РЬагтасо1., 44:225-342 (1998) и Ό. 8рша е! а1., Α6ν. 1п РЬагтасо1., 44:33-89 (1998), существует огромный интерес к поиску терапевтических ингибиторов ФДЭ4.
В международной патентной публикации \νϋ 9422852 описаны хинолины в качестве ингибиторов ФДЭ4.
А. Н. Соок, е! а1., 1. СЬет. 8ос, 413-417 (1943) описали гамма-пиридилхинолины. Другие хинолиновые соединения описаны Ке1 МапаЬе е! а1., 1. Ог§. СЬет., 58(24) :6692-6700 (1993); Ке1 МапаЬе е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос., 115(12):5324-5325 (1993); и Ке1 МапаЬе е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос, 114 (17) :6940-6941 (1992).
Соединения, которые включают в себя кольцевые системы, были описаны различными исследователями в качестве эффективных для различного лечебного и практического использования. Например, в международной патентной публикации № νθ 98/25883 описаны кетобензамиды в качестве ингибиторов кальпаина, в европейской патентной публикации № ЕР 811610 и в патентах США № 5679712, 5693672 и 5747541 описаны замещенные бензоилгуанидины, блокирующие натриевые каналы, в патенте США № 5736297 описана кольцевая система, используемая в качестве светочувствительной композиции.
В патентах США 5491147, 5608070,
5622977, 5739144, 5776958, 5780477, 5786354, 5798373, 5849770, 5859034, 5866593, 5891896 и в международной патентной публикации νθ 95/35283 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые являются тризамещенными арил или гетероарилфенилпроизводными. В патенте США № 5580888 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые являются стирилпроизводными. В патенте США № 5550137 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые являются фениламинокарбонилпроизводными. В патенте США № 5340827 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые являются фенилкарбоксамидными соединениями. В патенте США № 5780478 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые являются тетразамещенными фенилпроизводными. В международной патентной публикации νθ 96/00215 описаны производные замещенного оксима, используемые в качестве ингибиторов ФДЭ4. В патенте США № 5633257 описаны ингибиторы ФДЭ4, которые являются цикло(алкил и алкенил)фенилалкенил (арил и гетероарил) соединениями.
Однако остается потребность в новых соединениях и композициях, которые терапевтически ингибируют ФДЭ4 с минимальными побочными эффектами.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым замещенным 8-арилхинолинам, которые являются ингибиторами ФДЭ4, где арильная группа в 8-положении содержит в качестве заместителя замещенную алкенильную группу. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество нового замещенного 8-арилхинолина и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения у млекопитающих, например, астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), эозинофильной гранулемы, псориаза и других доброкачественных или злокачественных пролиферативных кожных заболеваний, эндотоксического шока (и связанных с ним состояний, таких как ламинит и колики у лошадей), септического шока, язвенного колита, болезни Крона, реперфузивных повреждений миокарда и мозга, воспалительного артрита, остеопороза, хронического гломерулонефрита, атопического дерматита, крапивницы, респираторного дистресссиндрома у взрослых, респираторного дистресссиндрома у младенцев, хронического обструктивного заболевания у животных, несахарного диабета, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, артериального рестеноза, атеросклероза, нейрогенного воспаления, боли, кашля, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина», гиперсекреции желудочного сока, сепсиса или септического шока, вызванного бактериальной, грибковой и вирусной инфекцией, воспаления и цитокин-связанной хронической дегенерации ткани, остеоартрита, рака, кахексии, мышечной слабости, депрессии, ухудшения памяти, монополярной депрессии, острых и хронических нейродегенеративных заболеваний с воспалительным компонентом, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, травмы спинного мозга, ушиба головы, рассеянного склероза, опухолевого роста и раковой инвазии в нормальные ткани путем введения эффективного количества нового замещенного 8-арилхинолина или соединения-предшественника, которое образует ίη νίνο новый замещенный 8-арилхинолин.
Краткое описание рисунков
На фиг. 1 представлена схема химического изображения общей структуры соединений по настоящему изобретению.
На фиг. 2 представлен график значения относительно °Т11с1а для порошковой дифракции рентгеновских лучей полиморфа формы А соли бензолсульфоновой кислоты 6-[1-метил-1 (метилсульфонил)этил]-8-[3- [(Е)-2-[3 -метил-1,2, 4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил] этенил] фенил]хинолина.
На фиг. 3 представлен график значения относительно °Т11с1а для порошковой дифракции рентгеновских лучей полиморфа формы В соли бензолсульфоновой кислоты 6-[1-метил-1(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил) фенил]этенил]фенил]хинолина.
На фиг. 4 представлено сравнение порошковой дифракции рентгеновских лучей полиморфа формы А (нижняя линия) и формы В (верхняя линия) соли бензолсульфоновой кислоты 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -2-[4(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
На рис. 5 представлен график дифференциальных характерных пиков порошковой дифракции рентгеновских лучей полиморфа формы В соли бензолсульфоновой кислоты 6-[1метил-1 -(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
На рис. 6 представлен график дифференциальных характерных пиков порошковой дифракции рентгеновских лучей полиморфа формы В соли бензолсульфоновой кислоты 6-[1метил-1 -(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
Подробное оисание изобретения
Соединение по данному изобретению представлено формулой (I)
или его фармацевтически приемлемой солью, где 81, 82 и 83 независимо представляют собой Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ΝΟ2, -СЫ или -С1-С6алкокси, где алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген или ОН;
К-! представляет собой Н, ОН, галоген, карбонил или -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, -СЫ, -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6 алкиламино, -(С1-С6алкил)(С1-С6алкил) амино, -С1 -С6алкил(окси)-С1 -С6алкил, -С(О)ЫН(арил),
-С(О)ЫН(гетероарил), -8ОпЫН(арил), -δΟ,,ΝΗ (гетероарил), -8ОпЫН(С1-С6алкил), -С(О)Ы (С0-С6алкил)(С0-С6алкил), -Ν Н-8О||-(С1 -С6алкил), -8Оп-(С1-С6алкил), -(С1-С6алкил)-О-С(СЫ)диалкиламино или группу -(С1-С6алкил)-8Оп(С1-С6алкил), где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -СН, -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил,
-С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-арилокси, -С1-С6алкокси, -(С0-С6 алкил)(С0-С6алкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН, С-сложный эфир или С-Щ;
К2 и К3 независимо представляют арил, гетероарил, Н, галоген, -СН -С1-С6алкил, гетероцикло-С3-6алкил, -С1-С6алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С1-С6алкил)-8Оп-(С1-С6алкил), -С(О)Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкил) или -С1-С6алкилациламиногруппу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ΝΟ2, -С(О)ОН, карбонил, -СН -С1-С6алкил, -8Оп-(С1С6алкил), -8Оп-(арил), арилокси, -гетероарилокси, С1-С6алкокси, Ν-оксид, -С(О)-гетероцикло С3-С6алкил, -НН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или -(С0-С6алкил) (С0-С6алкил)аминогруппу, группу заместителя -С(О)-Н(С0-С6алкил) (С0С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6 алкил), галогеном, -НО2, -СН, -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)-Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкил);
один из К2 и К3 должен быть арилом или гетероарилом, необязательно замещенными;
когда К2 и К3 оба представляют собой арил или гетероарил, тогда К2 и К3 могут быть необязательно связаны с помощью тио, окси или (С1С4алкильного) мостика с образованием конденсированной трех-кольцевой системы;
К4 представляет собой арил, -С1-С6алкил, гетероарил, -СН, карбонил, карбамоил, -(С1-С6 алкил)-8Оп-(С1 -С6алкил), -С(О)Н(С0-С6алкил) (С0-С6алкил) или -С1-С6алкилациламиногруппу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой карбонил, -СН, галоген, -С(О)(С0-С6алкил), -С(О)О(С0-С6алкил), -С1-С6алкил, -8Оп-(С1-С6алкил), -ОН, С1-С6алкокси или -(С0-С6алкил) (С0-С6алкил)аминогруппу;
п независимо равно 0, 1 или 2; и
К2 или К3 могут быть необязательно присоединены связью к К4 с образованием кольца.
В первом аспекте соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют собой Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -НО2, -СН или -С1-С6алкокси, где алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген или ОН;
К1 представляет собой Н, ОН, галоген, карбонил или -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, -СН, -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6алкиламино, -(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)амино, -С1С6алкил(окси)С1-С6алкил, -С(О)НН(арил), -С(О) НН(гетероарил), -8ОпНН(арил), -8ОпНН(гетероарил), -8ОпНН(С1-С6алкил), -С(О)Н(С0С6алкил)(С0-С6алкил), -НН-8Оп-(С1 -С6алкил), -8Оп-(С1-С6алкил), -(С1-С6алкил)-О-С(СН)диалкиламино или группу -(С1-С6алкил)-8Оп(С1-С6алкил), где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген, -ОН, -СН, -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)-О-(С0-С6алкил), -С(О)арилокси, -С1-С6алкокси, -(С0-С6алкил) (С0-С6алкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С1 -С6алкил);
А представляет собой СН;
К2 и К3 независимо представляют арил, гетероарил, Н, галоген, -СН, -С1-С6алкил, гетероцикло-С3-6алкил, -С1-С6алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С1-С6алкил)-8Оп-(С1-С6алкил), -С(О)Н(С1-С6алкил)(С1-С6алкил) или группу -С1-С6алкилациламино, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет арил, гетероарил, галоген, -НО2, -С(О)ОН, карбонил, -СН, -С1-С6алкил, -8Оп-(С1С6алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -гетероарилокси, С1-С6алкокси, Н-оксид, -С(О)-гетероциклоС1-С6алкил, -НН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)-Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -НО2, -СН, -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)-Н(С0-С6алкил)(С0С6алкил);
один из К2 и К3 должен быть арилом или гетероарилом, необязательно замещенным;
когда К2 и К3 оба представляют собой арил или гетероарил, тогда К2 и К3 могут быть необязательно связаны с помощью тио, окси или (С1-С4алкильного)мостика с образованием конденсированной трех-кольцевой системы; и п независимо равно 0, 1 или 2.
В первом воплощении данного аспекта соединение по этому изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82, и 83 независимо представляют Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -НО2, -СН или -С1-С6 алкокси, где алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген или ОН;
Ί
В! представляет собой -С1-С6алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген, -ОН, -СЫ, -С(О)(гетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -цикло С3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С1С6алкил), -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино; А представляет собой СН; В2 и В3 независимо представляют собой арил, гетероарил, Н, галоген, -СЫ, -С1-С6алкил, гетероциклоС3-6алкил, -С1-С6алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С1 -С6алкил)-8Оп-(С1 -С6алкил), -С(О)Ы(С0-С6 алкил)(С0-С6алкил) или -С1-С6алкилациламиногруппу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, -СЫ, -С1-С6алкил, -8ОП-(С1-С6алкил), -8Оп-(арил), -Оарил, -О-гетероарил, С1-С6алкокси, Ν-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -ЫН-циклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)-Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, арилокси, -С(О) ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ΝΟ2, -СЫ, -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)-Ы(С0-С6алкил)(С0С6алкил);
один из В2 и В3 должен быть арилом или гетероарилом, необязательно замещенным;
когда В2 и В3 оба представляют собой арил или гетероарил, тогда В2 и В3 могут быть необязательно связаны с помощью тио, окси или (С1С4алкильного) мостика с образованием конденсированной трех-кольцевой системы;
п независимо равно 0, 1 или 2.
В другом воплощении данного аспекта соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
8), 82 и 83 независимо представляют Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ЫО2, -СЫ или -С1-С6 алкокси, где указанные алкил и алкоксигруппы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген или ОН;
В1 представляет собой -циклоС3-С6алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -СЫ, -С(О) (гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)-О-(С0-С6алкил), -С(О)-Оарил, алкокси, циклоалкил окси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН;
В2 и В3 независимо представляют арил, гетероарил группу, Н, галоген, -СЫ, -С1-С6алкил, гетероциклоС3-6алкил, -С1-С6алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С1-С6алкил)-8Оп-(С1
С6алкил), -С(О)Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил) или -С1-С6алкилациламиногруппу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, -СЫ, -С1-С6алкил, -8Оп- (С1С6алкил), -8Оп-(арил), -О-арил, -О-гетероарил, С1-С6алкокси, Ы-оксид, -С(О)-гетероциклоС3С6алкил, -ЫН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)аминогруппу, -С(О)-Ы (С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6 алкилом, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -СЫ, -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)-Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил);
один из В2 и В3 должен быть арилом или гетероарилом, необязательно замещенным;
когда В2 и В3 оба представляют собой арил или гетероарил, тогда В2 и В3 могут быть необязательно связаны с помощью тио, окси или (С1С4алкильного) мостика с образованием конденсированной трех-кольцевой системы; и п независимо равно 0, 1 или 2.
В следующем воплощении данного аспекта соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ЫО2, -СЫ или -С1-С6 алкокси, где указанные алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген или ОН;
В1 представляет собой -С2-С6алкенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген, -ОН, -СЫ, -С(О) (гетероциклоС3С6алкил), -С(О)-О-(С0-С6алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С1 -С6алкил);
А представляет собой СН;
В2 и В3 независимо представляют арил, гетероарил, Н, галоген, -СЫ, -С1-С6алкил, гетероциклоС3-6алкил, -С1-С6алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С1-С6алкил)-8Оп-(С1-С6алкил), -С(О)Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил) или -С1-С6алкилациламиногруппу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, -СЫ, С1-С6алкил, -8Оп-(С1С6)алкил, -8Оп-(арил), -О-арил, -О-гетероарил, С1-С6алкокси, Ы-оксид, -С(О)-гетероциклоС3С6алкил, -ЫН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6 алкилом, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ΝΟ2, -ΟΝ, -8Οη- (С1-С6алкил) или -С(О)-Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкил);
один из К2 и К3 должен быть арилом или гетероарилом, необязательно замещенными;
когда К2 и К3 оба представляют собой арил или гетероарил, тогда К2 и К3 могут быть необязательно связаны с помощью тио, окси или (С1С4алкильного) мостика с образованием конденсированной трех-кольцевой системы;
η независимо равно 0, 1 или 2.
В другом воплощении данного аспекта, соединение по данному изобретению представлено формулой (1) или его фармацевтически приемлемой солью, где
8Ь 82, и 83 независимо представляют Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ΝΟ2, -ΟΝ или -С1-С6 алкокси, где указанные алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген или ОН;
Кд представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген, -ОН, -СН -С(О)(гетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8ОП-(С1-С6алкил); А представляет собой СН; К2 и К3 независимо представляют собой арил, гетероарил, Н, галоген, -СН, -С1-С6алкил, гетероциклоС3-6алкил, -С1-С6алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С1-С6алкил) -8ОП-(С1-С6алкил), -С(О)Н(С0-С6алкил)(С0-С6алкил) или группу -С1-С6алкилациламино, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет арил, гетероарил, галоген, -ΝΟ2, -С(О)ОН, карбонильную, -СН, -С1-С6алкильную, -8ОП-(С1-С6алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -О-гетероарильную, С1-С6алкокси, Ν-оксидную, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкильную, -ΝΗ-цикло С3-С6алкильную, амино, -ОН или группу, -(С0С6алкил)(С0-С6алкил) амино, -С(О)-И(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -ΟΝ, -8ОП-(С1-С6алкил) или -С(О)МС0-С6алкилХС0-С6алкил);
один из К2 и К3 должен быть арилом или гетероарилом, необязательно замещенным;
когда К2 и К3 оба представляют собой арил или гетероарил, тогда К2 и К3 могут быть необязательно связаны с помощью тио, окси или (С1С4алкильного) мостика с образованием конденсированной трех-кольцевой системы;
η независимо представляет 0, 1 или 2.
Еще в одном воплощении данного аспекта, соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ИО2, -ΟΝ или -С1-С6 алкокси, где указанные алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген или ОН;
К представляет собой -амино, -С1-С6алкиламино или -(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)аминогруппу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген, -ОН, -ΟΝ, -С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)-О(С0-С6алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8ОП-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН;
К2 и К3 независимо представляют собой арил, гетероарил, Н, галоген, -ΟΝ, -С1-С6алкил, гетероциклоС3-6алкил, -С1-С6алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С1-С6алкил) -8ОП-(С1-С6 алкил), -С^НО-ОалкилХО-Оалкил) или
-С1-С6алкилациламиногруппу, где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, -ΟΝ, -С1-С6алкил, 8ОП-(С1С6алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С1-С6алкокси, Ν-оксид, -С(О)-гетероциклоС3С6алкил, -№Н-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)НО-ОалкилХО-Оалкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -ΟΝ, -8ОП-(С1-С6алкил) или -С(О)-И(С0-С6алкил) (С0-С6алкил);
один из К2 и К3 должен быть арилом или гетероарилом, необязательно замещенным;
когда К2 и К3 оба представляют собой арил или гетероарил, то К2 и К3 могут быть необязательно связаны с помощью тио, окси или (С1-С4 алкильным) мостиком с образованием конденсированной трех-кольцевой системы;
η независимо равно 0, 1 или 2.
В воплощении данного аспекта соединение данного изобретения представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют собой Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ИО2, -ΟΝ или С1С6алкокси, где указанные алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген или ОН;
К| представляет собой -С1-С6алкил, -цикло С3-С6алкил, -С1-С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, -ΟΝ, -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6алкиламино, -(С1-С6алкил)(С1-С6 алкил)амино, -С1-С6алкил(окси)-С1-С6алкил, -С(О)ХН(арил), -С(О)NΗ(гетероарил), -8О,УН(арил), -8О,УН (гетероарил), -8ОПИН(С1-С6ал кил), -С(О)М(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), -ΝΗ8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп-(С1-С6алкил), -карбамоил, -(С1-С6алкил)-О-С(С№)-диалкиламино или группу -(С1-С6алкил)-8ОП-(С1-С6алкил), где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -С^ алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8ОП-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН;
К2 представляет собой арил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет арил, гетероарил, галоген, ^О2. -С(О)ОН, карбонил, -С^ -С1-С6алкил, -8ОП-(С1-С6алкил), -8ОП(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С1-С6алкокси, Ν-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -ΝΗциклоС3-С6алкил, амино, -ОН или - (С0-С6алкил) (С0-С6алкил)амино, группу -С(О)-Ы(С0-С6алкил) (С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6 алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -ΟΝ, -8ОП-(С1-С6алкил) или -С(О)-Ы-(С0С6алкил)(С0-С6алкил);
К3 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ХО2, -С(О)ОН, карбонил, -С^ -С1-С6алкил, -8ОП-(С1-С6алкил), 8Оп-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С1-С6 алкокси, Ν-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -НН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)^С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -СН -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)-Ы-(С0-С6алкил)(С0-С6алкил); и п независимо равно 0, 1 или 2.
Еще в одном воплощении данного аспекта соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют собой Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ΝΘ2, ^Ν или -С1-С6алкокси, где указанные алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген или ОН;
К1 представляет собой галоген, карбонил, -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, -С^ -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6алкиламино,
-(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)амино, -С1-С6алкил (окси)С1-С6алкил, -С(О)НН(арил), -С(О)ХН(гетероарил), -8ОпХН(арил), -8ОпНН(гетероарил), ^ОиНН^Сг^алкил), ^(О^Со-С^лкилХОгС алкил), -НН^ОиХСг^алкил), -8Оп-(С1-С6 алкил), -карбамоил, -(С1-С6алкил)-О-С(СN)диалкиламино или группу -(С1-С6алкил)-8Оп(С1-С6алкил), где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген, -ОН, ^Ν, -С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)-О(С0-С6алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН;
Е2 представляет собой арил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонильную, -С^ -С1-С6алкил, -8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С1-С6алкокси, Ν-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -№НциклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -(С0С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)-Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -С^ -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)^С^^алкилХС^С^лкил);
К3 представляет собой арил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, -С^ -С1-С6алкил, -8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С1-С6 алкокси, Ν-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -МН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)^С^^алкилХС^С^лкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6 алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -С^ -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)-Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил); и п независимо равно 0, 1 или 2.
И еще в одном воплощении данного аспекта соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ΝΘ2, ^Ν или -С2С6алкокси, где указанные алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген или ОН;
К1 представялет собой галоген, карбонил, -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С1-С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, -С^ -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6алкиламино,
-(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)амино, -С1-С6алкил (окси)С1-С6алкил, -С(О)ХН-(арил), -С(О)ЯН (гетероарил), -8ОпНН(арил), -8ОпНН (гетероарил), ^О^Н^-Салкил), -СХО)МС0-С6алкил) (С0-С6алкил), -ХН-8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп-(С113
С6алкил), -карбамоил, -(С1-С6алкил)-О-С(СЫ)диалкиламино или группу -(С1-С6алкил)-8Оп(С1-С6алкил), где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -СЫ, -С(О) (гетероциклоС3-С6алкил),
-С(О)-О-(С0-С6алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН;
К2 представляет собой карбонил, необязательно замещенный 1 заместителем, где замеситель представляет собой арил, гетероарил, -С(О)ОН, карбонил, -С1-С6алкил, -О-арил, -Огетероарил, -О-(С1-С6алкил), -гетероциклоС3-С6 алкил, -ЫН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)аминогруппу, где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, -О(С1-С6алкил), -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -О(арил), -С(О)ОН, -С(О) О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -СЫ, -8Оп-(С1С6алкил), -циклоС3-С6алкилом или -С(О)-Ы(С0С6алкил)(С0-С6алкил);
К3 представляет собой арил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, -СЫ, -С1-С6алкил, -8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С1-С6 алкокси, Ν-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -ЫН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -СЫ, -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)-Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил); и п независимо равно 0, 1 или 2.
В следующем воплощении данного аспекта соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют собой Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ЫО2, -СЫ или -С1-С6алкокси, где указанные алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген или ОН;
Βι представляет собой галоген, карбонил, -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, -СЫ, -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6алкиламино,
-(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)амино, -С1-С6алкил (окси)С1-С6алкил, С(О)ЫН(арил), -С(О)ЫН(гетероарил), -8ОпЫН(арил), -8ОпЫН(гетероарил),
-8ОпЫН(С1 -С6алкил), -С(О)Ы(С0-С6алкил)(С0-С6 алкил), -ЫН-8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп-(С1-С6алкил), -карбамоил, -(С1-С6алкил)-О-С(СЫ)-диалкиламино или группу -(С1-С6алкил)-8Оп-(С1
С6алкил), где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -СЫ, -С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)О-(С0-С6алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН;
В2 представляет собой карбамоил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой карбонил, -СЫ, -С1-С6алкил, -8Оп-(С1-С6алкил), -О-арил, -О-гетероарил, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -ЫН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -С1-С6алкил(амино), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, -О(С1-С6алкил), -О(арил), -СООН, -СОО(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -СЫ или -С(О)-Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил);
В3 представляет собой арил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, -СЫ, -С1-С6алкил, -8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С1-С6 алкокси, Ы-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -ЫН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -СЫ, -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)-Ы (С0-С6алкил)(С0-С6алкил); и п независимо представляет 0, 1 или 2.
В другом воплощении данного аспекта соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют собой Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ЫО2, -СЫ или -С1-С6алкокси, где указанные алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген или ОН;
В1 представляет собой галоген, карбонил, -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, -СЫ, -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6алкиламино,
-(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)амино, -С1-С6алкил (окси)С1-С6алкил, -С(О)ЫН-(арил), -С(О)ЫН (гетероарил), -8ОпЫН(арил), -8ОпЫН(гетероарил), -8ОпЫН(С1-С6алкил), -С(О)Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), -ЫН-8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп(С1-С6алкил), -карбамоил, -(С1-С6алкил)-О-С (СЫ)-диалкиламино или группу -(С1-С6алкил)8Оп-(С1-С6алкил), где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген, ОН, -СЫ, -С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)-О-(С0-С6алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН;
12 и 13 каждый независимо представляют собой необязательно замещенный арил, связаны между собой тио, окси или (С1-С4алкил)ьным мостиком с образованием конденсированной трех-кольцевой системы; и η независимо равно 0, 1 или 2.
Еще в одном воплощении данного аспекта соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ΝΟ2, -ΟΝ или -С1С6алкокси;
11 представляет собой галоген, карбонил,
-С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, -ΟΝ, -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6алкиламино,
-(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)амино, -С1-С6 алкил (окси)С1-С6алкил, -С(О)ЯН(арил), -С(О) ΝΗ (гетероарил), -8ОмНН(арил). -8ОмНН(гет-ероарил), -8ОПХН(С1-Сбалкил), -С(О)НС0-С6алкил) (С0-С6алкил), -№Н-8ОП-(С1-С6алкил), -8ОП-(С1-С6 алкил), -карбамоил, -(С1-С6алкил) -О-С(СЦ)диалкиламино или группу -(С1-С6алкил)-8ОП(С1-С6алкил), где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -СН -С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)О-(С0-С6алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или -8ОП-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН;
12 представляет собой -(С1-С6алкил)-8ОП- (С1-С6алкил), необязательно замещенный 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ЫО2, -СООН, карбонил, -СН, -С1-С6алкил, -8ОП-(С1-С6алкил), О-арил, -О-гетероарил, -С(О)-гетероциклоС3С6алкил, -НН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -С1-С6алкил(амино), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, -О(С1-С6алкил), -О(арил), -СООН, -СОО(С1-С6 алкил), галогеном, -ЫО2, -СН или С(О)-И(С0-С6 алкил)(С0-С6алкил);
13 представляет собой арил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, -СН, -С1-С6алкил, -8ОП- (С1-С6алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С1-С6 алкокси, Ν-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -КН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу (С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)-И (С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, циклоС3-С6алки лом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -СН -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)-М(С0-С6алкил)(С0-С6алкил); и η независимо равно 0, 1 или 2.
В еще одном воплощении данного аспекта соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют собой Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ИО2, ^Ν или С1С6алкокси, где указанные алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген или ОН;
11 представляет собой галоген, карбонил,
-С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, ^Ν, -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6алкиламино,
-(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)амино, -С1-С6алкил (окси)С1-С6алкил, -С(О)ЫН(арил), -С(О)ЯН(гетероарил), -8ОпЯН(арил), -8ОпЯН(гетероарил), -8ОпКН(С1-С6алкил), -С(О)НС0-С6алкил)(С0-С6 алкил), -КН-8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп-(С1-С6алкил), -карбамоил, -(СгС^лкилГО-С^Ндиалкиламино или группу -(С1-С6алкил)-8Оп(С1-С6алкил), где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, ^Ν, -С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)О-(С0-С6алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или 8Оп-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН;
12 представляет собой -С(О)/(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), необязательно замещенный 15 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ЫО2, -СООН, карбонил, ^Ν, -С1-С6алкил, -8Оп-(С1С6алкил), арилокси, -гетероарилокси, -С(О)гетероциклоС3-С6алкил, -КН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -С1-С6алкил (амино), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, -О(С1-С6алкил), -О(арил), -СООН, -СОО(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, ^Ν или С(О)-М(С0-С6алкил) (С0-С6алкил);
13 представляет собой арил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, ^Ν, -С1-С6алкил, -8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С1-С6 алкокси, Ν-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -КН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу (С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)НСо-С6алкил)(Со-Сбалкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, ^Ν, -8Оп-(С1-С6алкил) или -С (О)-М(С0-С6алкил)(С0-С6алкил); и п независимо равно 0, 1 или 2.
Еще в одном воплощении данного аспекта соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют собой Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ЫО2, -СЫ или Сг С6алкокси, где указанные алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген или ОН;
К1 представляет собой галоген, карбонил, -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С2-С6алкенил, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, -СЫ, -гетероциклоС3-С6алкил, -амино, -С1-С6алкиламино,
-(С1-С6алкил)(С1-С6алкил)амино, -С1-С6алкил (окси)С1-С6алкил, -С(О)ЫН(арил), -С(О)ЫН(гетероарил), -8ОпЫН(арил), -8ОпЫН(гетероарил), -8ОпЫН(С1 -Сбалкил), -С(О)Ы(С0-С6алкил)(С0-С6 алкил), -ЫН-8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп-(С1-С6алкил), -карбамоил, -(С1-С6алкил)-О-С(СЫ)диалкиламино или группу -(С1-С6алкил)-8Оп(С1-С6алкил), где любая из групп необязательно замещена 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -СЫ, -С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)О-(С0-С6алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или 8Оп-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН;
К2 представляет собой -СЫ;
К3 представляет собой арил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, -СЫ, -С1-С6алкил, -8Оп-(С1-С6алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С1-С6 алкокси, Ы-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -ЫН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу (С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)-Ы (С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -СЫ, -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)-Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил); и п независимо равно 0, 1 или 2.
Еще в одном воплощении данного аспекта соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 независимо представляют Н, -ОН, галоген, -С1-С6алкил, -ЫО2, -СЫ или С1-С6 алкокси, где указанные алкил и алкокси группы необязательно замещены 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет галоген или ОН;
К1 представляет собой -С1-С6алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -СЫ, -С1-С6алкил, -циклоС3С6алкил, -С(О)(гетероциклоС1-С6алкил), -С(О)
О-(С0-С6алкил), -С(О)-арилокси, -С1-С6алкокси, -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -цикло С3-С6алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или 8Оп-(С1-С6 алкил);
А представляет собой СН,
К2 и К3 каждый независимо представляет собой арил или гетероарил, где каждый необязательно замещен 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой арил, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, -СЫ, -С1-С6алкил, -8Оп-(С1-С6алкил), 8Оп-(арил), арилокси, -гетероарилокси, С1С6алкокси, Ы-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6 алкил, -ЫН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -СЫ, -8Оп-(С1-Сбалкил) или -С(О)-Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил);
К2 и К3 необязательно могут быть соединены тио, окси или (С1-С4алкильным)мостиком с образованием конденсированной трехкольцевой системы; и п независимо равно 0, 1 или 2;
Еще в одном воплощении данного аспекта соединение по данному изобретению представлено формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где
81, 82 и 83 каждый представляют собой Н;
К1 представляют собой -С1-С6алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями; где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -СЫ, -С1-С6алкил, -циклоС3-С6алкил, -С(О)(гетероциклоС3-С6алкил), -С(О)-О-(С0-С6алкил), -С(О)-арилокси,
-С1-С6алкокси, -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, гетероциклоС3-С6алкил, арил, гетероарил, карбонил, карбамоил или 8Оп-(С1-С6алкил);
А представляет собой СН,
К2 и К3 каждый независимо представляет собой арил или гетероарил, где каждый необязательно замещен 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет арильную, гетероарил, галоген, -ЫО2, -С(О)ОН, карбонил, -СЫ, -С1-С6алкил, -8Оп-(С1-С6алкил), 8Оп-(арил), арилокси, -гетероарилокси, С1-С6 алкокси, Ы-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6алкил, -ЫН-циклоС3-С6алкил, амино, -ОН или группу -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -С(О)Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил), где каждый заместитель независимо необязательно замещен -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкилом, -циклоС3-С6алкилом, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), галогеном, -ЫО2, -СЫ, -8Оп-(С1-С6алкил) или -С(О)-Ы(С0-С6алкил)(С0-С6алкил);
В2 и К.3 необязательно могут быть связаны с помощью тио, окси или (С1-С4алкильного) мостика с образованием конденсированной трех-кольцевой системы; и η независимо равно 0, 1 или 2;
Как используется здесь, «алкил», а также другие группы, имеющие приставку «алк», такие как, например, алкокси, алканоил, алкенил, алкинил и тому подобное, означают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их сочетания. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и тому подобное. «Алкенил», «алкинил» и другие подобные термины включают углеродные цепи, содержащие, по крайней мере, одну ненасыщенную С-С связь.
Термин «циклоалкил» означает карбоциклы, не содержащие гетероатомы, и включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также конденсированные кольцевые системы. Такие конденсированные кольцевые системы могут включать в себя одно кольцо, которое частично или полностью ненанасыщено, такое как бензольное кольцо, с образованием конденсированных кольцевых систем, таких как бензоконденсированные карбоциклы. Циклоалкил включает в себя такие конденсированные кольцевые системы, как спироконденсированные кольцевые системы. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, инданил, инденил, флуоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и тому подобное. Подобным образом, «циклоалкенил» означает карбоциклы, не содержащие гетероатомов и содержащие, по крайней мере, одну неароматическую С-С двойную связь, и включают в себя моно-, би- и трициклические частично насыщенные карбоциклы, а также бензоконденсированные циклоалкены. Примеры циклоалкенила включают в себя циклогексенил, инденил и тому подобное.
Термин «циклоалкилокси», если специально не определено иного, включает циклоалкильную группу, присоединенную к окси связывающему атому.
Термин «алкокси», если специально не определено иного, включает алкильную группу, присоединенную к окси связывающему атому.
Термин «арил», если специально не определено иного, включает поликольцевые системы, а также монокольцевые системы, такие как, например, фенил или нафтил.
Термин «арилокси», если специально не определено иного, включает поликольцевые системы, а также монокольцевые системы, такие как, например, фенил или нафтил, присоединенные через окси связывающий атом к месту присоединения.
Термин «С0-С6алкил» включает алкилы, содержащие 6, 5, 4, 3, 2, 1 или не содержащие углеродных атомов. Не содержащий углеродных атомов алкил представляет собой заместитель атом водорода или прямую связь в зависимости от того является ли алкил концевой или мостиковой группой.
Термин «гетеро», если специально не определено иного, включает один или несколько атомов О, 8 или N. Например, гетероциклоалкил и гетероарил включают в себя кольцевые системы, которые содержат один или несколько атомов О, 8 или N в кольце, включая смеси таких атомов. Гетероатомы заменяют углеродные атомы кольца. Таким образом, например, гетероцикло-С5алкил представляет собой пятичленное кольцо, содержащее от 5 до 0 углеродных атомов.
Примеры гетероарила включают в себя, например, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хиноксалинил, фурил, бензофурил, дибензофурил, тиенил, бензтиенил, пирролил, индолил, пиразолил, индазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил.
Термин «гетероарилокси», если специально не определено иного, описывает гетероарильную группу, присоединенную через окси связывающему атом к месту присоединения.
Примеры гетероарил(С1-С6)алкила включают в себя, например, фурилметил, фурилэтил, тиенилметил, тиенилэтил, пиразолилметил, оксазолилметил, оксазолилэтил, изоксазолилметил, тиазолилметил, тиазолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, оксадиазолилметил, оксадиазолилэтил, тиадиазолилметил, тиадиазолилэтил, тризолилметил, триазолилэтил, тетразолилметил, тетразолилэтил, пиридинилметил, пиридинилэтил, пиридазинилметил, пиримидинилметил, пиразинилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил и хиноксалинилметил.
Примеры гетероциклоС3-7алкила включают в себя, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, пиролидин2-он, пиперидин-2-он и тиоморфолинил.
Примеры арил(С1-6)алкила включают в себя, например, фенил (С1-6)алкил и нафтил (С1-6) алкил.
Примеры гетероциклоС3-7алкилкарбонил (С1-6)алкила включают в себя, например, азетидинилкарбонил(С1-6)алкил, пирролидинилкарбонил(С1-6)алкил, пиперидинилкарбонил (С1-6) алкил, пиперазинилкарбонил(С1-6)алкил, морфолинилкарбонил(С1-6)алкил и тиоморфолинилкарбонил (С1-6)алкил.
Термин «амин», если специально не определено иного, включает первичные, вторичные и третичные амины.
Если не определено иного, термин «карбамоил» включает в себя -ИНС(О)С1-С4алкил и -ОС(О)ИНС1-С4алкил.
Термин «галоген» включает атомы фтора, хлора, брома и йода.
Термин «необязательно замещенный» предназначен для обозначения как замещенный, так и незамещенный. Таким образом, например, необязательно замещенный арил может представлять собой пентафторфенильное или фенильное кольцо. Кроме того, замещение может быть осуществлено в любой группе. Например, замещенный арил(С!-6) алкил включает замещение в арильной группе, а также замещение в алкильной группе.
Описанные здесь соединения содержат одну или несколько двойных связей и это может быть причиной существования цис/транс изомеров, а также других конформационных изомеров. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров.
Описанные здесь соединения могут содержать один или несколько асимметричных центров и это может быть причиной существования диастереомеров и оптических изомеров. Настоящее изобретение включает все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые разделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Вышеуказанная формула ΐ представлена без указания стерохимии у некоторых положений. Настоящее изобретение включает все стероизомеры формулы ΐ и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, включены также как смеси стереоизомеров, так и выделенные конкретные стереоизомеры. В процессе синтетических методов, используемых для получения таких соединений, или при использовании процессов рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продукты таких процессов могут быть в виде смеси стереоизомеров.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований или кислот. Когда соединение по настоящему изобретению является кислым, то его соответствующая соль может подходящим образом быть получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (ΐ и ΐΐ), железа (ΐΐ), железа (ΐΐΐ), лития, магния, марганца (ΐΐ и ΐν), калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как природные и синтезируемые замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых могут быть получены соли, включают ионнообменные смолы, такие как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.
Когда соединение по настоящему изобретению является основанием, его соответствующая соль может подходящим образом быть получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муконовую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, птолуолсульфоновую кислоту и тому подобное. Особенно предпочтительными являются бензолсульфоновая, лимонная, бромисто-водородная, хлористо-водородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают в качестве активного вещества соединение представленное формулой ΐ (или его фармацевтически приемлемые соли), фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Такие дополнительные терапевтические ингредиенты включают, например, ί) антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ίί) ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, ίίί) кортикостероиды, ίν) антагонисты Н1 рецепторов, ν) агонисты бета 2 адренорецепторов, νί) селективные ингибиторы СОХ-2, νίί) статины, νίίί) нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) и ίχ) антагонисты М2/М3. Композиции включают в себя композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом данном случае будет зависеть от конкретного больного и природы и серьезности состояния болезни при которой вводят активное вещество. Фармацевтические композиции могут быть удобно представлены в виде стандартной лекарственной формы и получены каким-либо спосо бом, хорошо известным в области фармацевтики.
Для местного использования могут применяться кремы, мази, желе, растворы или суспензии, содержащие соединение формулы I. Полоскания для рта и горла включены в рамки местного использования по данному изобретению.
Уровни доз от около 0,001 мг/кг до 140 мг/мг массы тела в день могут использоваться при лечении состояний, таких как астма, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), эозинофильная гранулема, псориаз и другие доброкачественные или злокачественные пролиферативные заболевания кожи, эндотоксический шок (и связанных с ним состояний, таких как ламинит и колики у лошадей), септический шок, язвенный колит, болезнь Крона, повреждения миокарда и мозга, связанные с кровоснабжением, воспалительный артрит остеопороз, хронический гломерулонефрит, атопический дерматит, крапивница, респираторный дистресс синдром у взрослых, респираторный дистресс синдром у младенцев, хроническое обструктивного заболевание у животных, несахарный диабет, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, артериальный рестеноз, атеросклероз, нейрогенное воспаление, боль, кашель, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, отторжение трансплантата и реакция «трансплантат против хозяина», гиперсекреция желудочного сока, сепсис или септический шок, вызванный бактериальной, грибковой и вирусной инфекцией, воспаление и цитокинсвязанная хроническая дегенерация ткани, остеоартрит, рак, кахексия, мышечная слабость, депрессия, ухудшение памяти, монополярная депрессия, острые и хронические нейродегенеративные заболевания с воспалительным компонентом, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, травма спинного мозга, ушиб головы, рассеянный склероз, рост опухоли и раковая инвазия нормальной ткани, которые чувствительны к ингибированию ФДЭ4, или альтернативно, от около 0,05 мг до около 7 г на пациента в день. Например, воспаление может эффективно подвергнуто лечению путем введения от около 0,01 мг до 50 мг соединения на килограмм массы тела в день или, альтернативно, от около 0,5 мг до около 2,5 г на пациента в день. Кроме того, понятно, что соединения, ингибирующие ФДЭ4, по данному изобретению могут вводиться в профилактиктически эффективных уровнях доз для профилактики вышеуказанных состояний.
Количество активного вещества, которое может быть объединено с веществом носителя с получением единичной дозированной формы, может изменяться в зависимости от субъекта, который подвергается лечению, и конкретного пути введения. Например, состав, предназначенный для перорального введения человеку, может удобно содержать от около 0,5 мг до около 5 г активного вещества вместе с подходящим и удобным количеством вещества носителя, которое может изменяться от около 5 до около 95 процентов от всей композиции. Стандартные лекарственные формы обычно будут содержать от около 0,01 мг до около 1000 мг активного вещества, обычно 0,01 мг, 0,05 мг, 0,25 мг, 1 мг, 5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.
Однако понятно, что конкретный уровень дозы для отдельного пациента будет зависеть от различных факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние, пол, питание, время введения, пути введения, скорость выведения, сочетание с другим лекарственным препаратом и серьезность данного заболевания, подвергающегося лечению.
На практике соединения, представленные формулой I, или их фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению в качестве активного ингредиента могут быть объединены в гомогенную смесь с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными фармацевтическими способами получения составов.
Носитель может быть выбран из широкого разнообразия форм, в зависимости от вида желаемого лекарственного препарата для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенный). Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены как дискретные единицы, подходящие для перорального введения, такие как капсулы, каше или таблетки, каждый содержит заранее определенное количество активного вещества. Кроме того, композиции могут быть представлены в виде порошков, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии «масло в воде» или в виде эмульсии «вода в масле». Помимо обычных дозированных форм, указанных выше, соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться способами, контролирующими высвобождение и/или доставку. Композиции могут быть получены любым из фармацевтических способов. Обычно такие способы включают в себя стадию вхождения в ассоциацию активного вещества и носителя, который состоит из одного или нескольких необходимых ингредиентов. Обычно композиции получают путем однородного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или мелко измельченными твердыми носителями, или с теми и другими. Продукту затем можно подходящим образом придать желаемую форму. Таким образом, фармацевтические композиции по данному изобретению могут включать фармацевтически приемлемый носитель и соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы I. Соединения формулы I или их фар мацевтически приемлемые соли также могут входить в состав фармацевтических композиций в сочетании с одним или несколькими другими терапевтически активными соединениями.
Используемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым веществом, жидкостью или газом. Примеры твердых носителей включают лактозу, белую глину, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода.
Примеры газообразных носителей включают диоксид углерода и азот.
При получении композиций для пероральной дозируемой формы может использоваться любая обычная фармацевтическая среда. Например, для пероральных жидких лекарственных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, могут использоваться вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, красители и тому подобное; тогда как для получения твердых пероральных форм лекарственных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, могут использоваться носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и тому подобное. Предпочтительными пероральными стандартными лекарственными формами являются таблетки и капсулы, так как их легко вводить, таким образом, используются твердые фармацевтические носители. Необязательно, таблетки могут быть покрыты с помощью стандартных водных или неводных способов.
Таблетка, содержащая композицию по данному изобретению, может быть получена путем прессования или формовкой, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием, в соответствующей машине, активного вещества в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные с связующим агентом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формовкой в соответствующей машине смеси порошка соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит от около 0,1 мг до около 500 мг активного вещества, и каждые каше или капсула предпочтительно содержат от около 0,1 мг до около 500 мг активного вещества.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, могут быть получены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включено подходя щее поверхностно-активное соединение, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтилгликолях и их смеси в маслах. Кроме того, может быть включен консервант для предотвращения вредного роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для использования в качестве инъекции, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут быть в виде стерильных порошков для приготовления перед непосредственным использованием таких стерильных растворов и дисперсий для инъекции. В любом случае, конечная форма для введения в виде инъекции должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой для легкого введения через шприц. Фармацевтические композиции должны быть стабильны в условиях производства и хранения; таким образом, предпочтительно, должны быть предохранены от вредного действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибок. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их соответствующие смеси.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме, подходящей для местного использования, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, порошок в виде пудры или тому подобное. Кроме того, композиции могут быть получены в форме, подходящей для использования в устройствах для чрезкожного введения. Эти препараты могут быть изготовлены, используя соединение, представленное формулой I по данному изобретению, или его фармацевтически приемлемые соли, путем обычных технологических приемов. В качестве примера, крем или мазь получают путем смешивания гидрофильного вещества и воды вместе с от около 5 мас.% до около 10 мас.% соединения с получением крема или мази, имеющей желаемую консистенцию.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть в форме, подходящей для ректального введения, где носитель представляет собой твердое вещество. Предпочтительно, чтобы из смеси изготовили суппозитории в виде единичной дозы. Соответствующие носители включают в себя масло какао и другие вещества, обычно используемые в данной области. Суппозитории можно удобно изготавливать сначала перемешиванием композиции со смягчителем или расплавленным носителем(ями), а затем охлаждением и приданием формы в пресс-формах.
В дополнение к вышеуказанным ингредиентам носителей, фармацевтические соединения, описанные выше, могут включать, если подходят, один или несколько дополнительных ингредиентов носителей, таких как растворители, буферы, вкусовые добавки, связывающие агенты, поверхностно-активные агенты, загустители, смазывающие вещества, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобное. Кроме того, могут быть включены другие адъюванты для придания композиции изотоничности по отношению к крови и предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли могут также быть получены в виде порошка или жидкого концентрата.
Было обнаружено, что соединения и фармацевтические композиции по данному изобретению биологически активны в качестве ингибиторов ФДЭ4. Соответственно, другим аспектом изобретения является лечение у млекопитающих, например, астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), эозинофильной гранулемы, псориаза и других доброкачественных или злокачественных пролиферативных заболеваний кожи, эндотоксического шока (и связанных состояний, таких как ламинит и колики у лошадей), септического шока, язвенного колита, болезни Крона, повреждений миокарда и мозга, связанные с кровоснабжением, воспалительного артрита, остеопороза, хронического гломерулонефрита, атопического дерматита, крапивницы, респираторного дистресс синдрома у взрослых, респираторного дистресс синдрома у младенцев, хронического обструктивного заболевания у животных, несахарного диабета, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, артериального рестеноза, атеросклероза, нейрогенного воспаления, боли, кашля, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина», гиперсекреции желудочного сока, сепсиса или септического шока, вызванного бактериальной, грибковой и вирусной инфекцией, воспаления и цитокин-связанной хронической дегенерации ткани, остеоартрита, рака, кахексии, мышечной слабости, депрессии, ухудшения памяти, монополярной депрессии, острых и хронических нейродегенеративных заболеваний с воспалительным компонентом, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, травмы спинного мозга, ушиба головы, рассеянного склероза, роста опухоли и раковой инвазии нормальной ткани, заболеваний, которые могли бы облегчиться путем ингибирования изофермента ФДЭ4 и в результате снижения уровней цАМФ при введении эффективных количеств соединений по данному изобретению. Термин «млекопитающие» включает в себя людей, а также животных, таких как, например, собаки, кошки, лошади, свиньи и крупный рогатый скот. Соответственно, понятно, что лечение млекопитающих, исключая людей, представляет собой лечение заболеваний, клинически коррелируемых с вышеперечисленными примерами человеческих заболеваний.
Далее, как описано выше, соединение по данному изобретению может использоваться в сочетании с другими терапевтическими соединениями. В частности, комбинации соединения, ингибирующего ФДЭ4 по данному изобретению, могут соответствующим образом быть использованы в сочетании с ί) антагонистами лейкотриеновых рецепторов, ίί) ингибиторами биосинтеза лейкотриенов, ίίί) селективными ингибиторами СОХ-2, ίν) статинами, ν) НПВС и νί) антагонистами М2/М3, νί) кортикостероидами, νίίί) антагонистами рецептора Н1 (гистамин) и ίχ) агонистами бета 2 адренорецепторов.
В другом аспекте было найдено, что соединение по данному изобретению может образовываться как метаболит в системе млекопитающего. Например, соединение по примеру 19, (5-{(Е)-2-(3-{6-[1 -метил-1 -(метилсульфонил) этил]-8-хинолинил}фенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]винил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)мета-
которое является ингибитором ФДЭ4, образуется как метаболит ίπ νίνο, когда вводится соединение по примеру 14:
Соответственно, настоящее изобретение включает пролекарства, которые ш νίνο образуют ингибиторы ФДЭ4 как метаболит после введения таких пролекарств млекопитающему. Кроме того, данное изобретение включает способ лечения путем введения пролекарства с образованием ш νίνο эффективного количества ингибитора ФДЭ4, описываемого формулой I.
Аббревиатуры, используемые в данном описании, имеют следующие значения, представленные в таблице.
Аббревиатуры, не представленные в таблице ниже, имеют обычно используемое значение, если специально не определено иного.
Ас = Ацетил
Вп = Бензил
цАМФ циклический аденозин-3',5'-монофосфат
ДБУ = 1,8-диаэабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
Э1ВАЬ = диизобутилалюмогидрид
ДМАП = 4-(диметиламино)пиридин
ДМФ = Ν,Ν-диметилформамид
ΕΕ3Ν = триэтиламин
СЗТ глютатионтранфераэа
НМбЗ гексаметилдисилазид
ЬЭА = литийдиизопропиламид
м-ХПБК = метахлорпербензойная кислота
МИРР = монопероксифталевая кислота
МРРМ = монопероксифталевая кислота, соль магния 6Η20
Из = метансульфонил = мезил = ЗО2Ме
МзО = метансульфонат = мезилат
нгтвс нестероидное противовоспалительное средство
о-То1 орто-толил
ΟΧΟΝΕ® = 2КНЗО5 · КНЗО4 · К2ЗО4
РСС = пиридинхлорхромат
РОС = пиридиндихромат
ФДЭ фосфодиэстераза
РЬ = фенил
РЬе = бензолдиил
ПМБ = пара-мегоксибензил
Руе = пиридиндиил
ком. темп. комнатная температура
Вас. = рацемическая
ЗАМ = аминосульфонил или сульфонамид или 8Ο2ΝΗ2
ЗЕМ = 2-(триметилсилил)этоксиметокси
ЗРА = снинциляционный анализ эффекта близости
ТВАЕ = фторид тетра-н-бутиламмония
ТА = 2- или 3-тиенил
ТФУ = трифторуксусная кислота
АТФУ = ангидрид трифторуксусной КИСЛОТЫ
ТГФ = тетрагидрофуран
ТЫ = тиофендиил
ТСХ = тонкослойная хроматография
тмз-см = триме тилсилшщианид
ΤΜ5Ι триметилсилилйодид
Τζ = 1Н (или 2Н)-тетразол-5-ил
САМ церийаммоний нитрат
С3Н5 = - . аллил
Аббревиатуры алкильных групп
Ме = Метил
Еб = этил
П-Рг = нормальный пропил
ί-Рг = изопропил
п-Ви = нормальный бутил
ί-Ви = изобутил
5-Ви = вторичный бутил
ΐ-Ви = третичный бутил
с-Рг = циклопропил
с-Ви = циклобутил
с-Реп = циклопентил
с-Нех = циклогексил
Исследования, демонстрирующие биологическую активность
Количественный анализ ЬР8 и РМЬР-индуцированного ΤΝΡ-Α и ЬТВ4 в человеческой крови Цельная кровь снабжает белок и клеточнобогатую среду, подходящую для изучения биохимической эффективности противовоспалительных соединений, таких как РЭЕ4-селективных ингибиторов. Нормальная, нестимулированная человеческая кровь не содержит обнаруживаемые уровни ΤΝΡ-α и ЬТВ4. При стиму ляции ЬР8 экспрессируются активированные моноциты и секретируется ΤΝΡ-α вплоть до 8 ч, а плазменные уровни остаются стабильными в течение 24 ч. В опубликованных исследованиях показано, что ингибирование ΤΝΡ-α путем увеличения внутриклеточного цАМФ путем ингибирования ФДЭ4 и/или усиления активности аденилциклазы происходит на уровне транскрипции. Синтез ЬТВ4 также чувствителен к уровням внутриклеточного цАМФ и может быть полностью ингибирован РОЕ4-селективными ингибиторами. Так как в течение 24 ч ЬТВ4 незначительно стимулирует ЬР8 в цельной крови, для синтеза ЬТВ4 активированным нейтрофилами необходима дополнительная стимуляция ЬР8 после стимуляции [МЕР человеческой цельной крови. Таким образом, используя тот же самый образец крови, можно оценить воздействие соединения на активность двух замещающих маркерных генов ФДЭ4 в цельной крови в соответствии со следующим способом.
Свежую кровь собирали в гепаринсодержащие пробирки путем пункции вены здоровых добровольцев (мужчины и женщины). Эти объекты не имели никаких очевидных воспалительных состояний и не принимали никаких НСПВС (Ν8ΑΙΌ8) в течение, по крайней мере, 4 дней до взятия крови. Аликвоты крови по 500 мкл предварительно инкубировали либо с 2 мкл носителя (ДМСО), либо с 2 мкл исследуемого соединения при различных концентрациях в течение 15 мин при 37°С. После этого добавляли либо 10 мкл носителя (РВ8) в качестве контроля, либо 10 мкл ЬР8 (конечная концентрация 1 мкг/мл; #Ь-2630 8фша СНст1са1 Со., 8ΐ. Ьош8, МО) из Е. сой, серотип 0111:В4; разведение в 0,1% мас./об. В8А (в РВ8)). Через 24 ч инкубации при 37° в кровь добавляли еще 10 мкл РВ8 (контроль) или 10 мкл ЬР8 (конечная концентрация 1 мкг/мл) и инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Кровь затем стимулировали либо 10 мкл РВ8 (контроль), либо 10 мкл ЕМЬР (конечная концентрация 1 мкМ; #Ρ-3506 (81дта); разведение в 1% мас. /об. В8А (в РВ8)) в течение 15 мин при 37°С. Образцы крови центрифугировали при 1500 х д в течение 10 мин при 4°С с получением плазмы. Аликвоту плазмы 50 мкл смешивали с 200 мкл метанола для преципитации белка и центрифугировали, как описано выше. Супернатант анализировали на ЬТВ4, используя набор ферментов иммуноанализа (#520111 от Саутап Сйетка1 Со., Апп АгЬог, ΜΙ) в соответствии с технологическим способом. ТКР-а анализировали в разведенной плазме (в РВ8), используя набор ЕЬ18А (С181гоп Вю1сс11по1оду. Рше Вгоок, N1) в соответствии с технологическим способом. Значения 1С50 примеров 1-42 обычно находились в области от 0,04 мМ до 8,71 мМ.
Противоаллергическая активность ίη νίνο
Соединения по изобретению были исследованы на оказание эффекта на аллергическое воспаление легких, вызванное 1дЕ, индуцированное при вдыхании антигена у сенсибилизированных морских свинок. Морские свинки первоначально сенсибилизировали к овальбумину при умеренной иммуносупресси, вызванной циклофосфамином, путем внутрибрюшинной инъекцией антигена в сочетании с оксидом алюминия и вакциной коклюша. Стимулирующие дозы антигена вводили спустя две и четыре недели. На шестой неделе, животных стимулировали аэрозольным овальбумином одновременно с внутрибрюшинным введением антигистаминного агента (мепирамин). Еще через 48 ч проводилил бронхиальный альвеолярный лаваж (ВАЬ) и подсчитывали число эозинофилов и других лейкоцитов в жидкостях ВАЬ. Легкие также удаляли для гистологического исследования на воспалительное повреждение. Введение соединений примеров (0,001-10 мг/кг ί.ρ. или р.о.) до трех раз в течение 48 ч после антигенной стимуляции приводило к значительному снижению эозинофилов и накоплению других воспалительных лейкоцитов. Также у животных, которым вводили соединения примеров, воспалительное повреждение легких было меньше.
Протокол исследования 8РА основанной активности РБЕ
Соединения, которые ингибируют гидролиз цАМФ до АМФ с помощью цАМФспецифической фосфодиэтилэстеразы типа IV, были исследованы на 96-луночной плашке следующим образом.
На 96-лучночную плашку при 30°С наносили исследуемое соединение (растворенные в 2 мкл ДМСО), 188 мл субстратного буфера, содержащего [2,8-3Н]аденозин 3',5'-циклический фосфат (цАМФ, от 100 нМ до 50 мкМ) , 10 мМ МдС12, 1мМ ЭДТА, 50 мМ Тп8, рН 7,5. Реакцию инициировали добавлением 10 мл человеческого рекомбинанта ΡΌΕ4 (количество контролировалось таким образом, чтобы в течение 10 мин образовывалось ~10% продукта).
Реакцию останавливал через 10 мин добавлением 1 мг стеклянных бус (Атешйат РйаттаДа Вю!есй, 1пс., Р|5са1а\уау. N1). Полученный продукт АМФ количественно определяли на \Ха11ас МюгоЬе!а® счетчике 96-луночной плашке (ЕС & С \Ха11ас 'Со., СаййешЬитд, ΜΌ). Сигнал в присутствии фермента определяли как фоновый. 100% активность определяли как обнаруживаемый сигнал в присутствии фермента и ДМСО, вычитая фон. Процент ингибирования подсчитывали соответствующим образом. Значение 1С50 приближали к нелинейной регрессии, используя уравнение стандартного 4-параметрового/мультиплетного связывающего сайта из десяти точек титрования.
Значение 1С50 в примерах 1-42 определяли с 100 нМ цАМР, используя очищенный С8Тсвязанный белок человеческой рекомбинантной фосфодиэстеразы Ша (те!-248), полученной из экспресс системы бакуловирус/8£-9. Значение 1С§о в примерах 1-42 обычно находятся в области от 0,14 нМ до 10,24 нМ, хотя в одном примере было значение 1С50, равное 109 нМ.
Приведенные ниже примеры даны для иллюстрации определенных предпочтительных воплощений изобретения и не предназначены для ограничения изобретения.
Если специально не определено иного, экспериментальные способы проводили при следующих условиях. Все операции осуществляли при комнатной температуре или при температуре окружающей среды, а именно: при температуре, находящейся в области от 18-25°С. Упаривание растворителя проводили используя роторный испаритель при пониженном давлении (6004000 паскалей: 4,5-30 мм рт.ст.) при температуре бани до 60°С. После проведения реакции осуществляли тонкослойную хроматографию (ТСХ), и время реакции указано только для иллюстрации. Точки плавления даны в интервале и 'ά' обозначает разложение. Приведенные точки плавления получены для веществ полученных таким образом, как описано. В некоторых препаратах полиморфизм может приводить к выделению веществ с различными точками плавления. Структуру и степень очистки всех конечных продуктов подтверждали, по крайней мере, одним из следующих способов: ТСХ, масс-спектроскопия, спектром ядерномагнитного резонанса (ЯМР) или микроаналитическими данными. Выход приведен только для иллюстрации. Если указаны, данные ЯМР представлены в виде значений дельта (δ) для главных диагностических протонов, даны в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМ8) как внутреннего стандарта, определены при 300 МГц, 400 МГц или 500 МГц, используя индикаторный растворитель. Для сигнальных пиков приведены обычные аббревиатуры: с. синглет; д. дуплет; т. триплет; м. мультиплет; ушир. уширенный; и тому подобное. Кроме того, «Аг» обозначает ароматический сигнал. Химические символы имеют свои обычные значения; также использовались следующие аббревиатуры: об. (объем), мас. (масса), т.кип. (точка кипения), т.пл. (точка плавления), л (литр(ы)), мл (миллилитры), г (грамм(ы)), мг (миллиграммы), моль (моли), моль (миллимоли), экв. (эквивалент(ы)).
Способы синтеза
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими способами. Заместители являются такими же как в формуле I, если не определено иначе.
Схема 1
где X = галоген, Н;
Υ = галоген, Н;
А = 4-(метилтио)бензальдегид;
Е = электрофил;
Аг = арил или гетероарил.
Согласно схеме 1 выше и таблицы по схеме 1 ниже, промежуточное спиртовое соединение II может быть получено взаимодействием металлопроизводного арила или гетероарила ΐΐΐ, такого как галогенид магнийорганического соединения, с 4-(метилтио)бензальдегидом (А) в органическом растворителе, таком как ТГФ. Промежуточное спиртовое соединение II может также быть получено путем обработки арил или гетероарилгидрида или бромида IV с основанием или металлоорганическим соединением, таким как н-бутиллитий, в органическом растворителе, таком как ТГФ, а затем с 4(метилтио)бензальдегидом. Альтернативно, промежуточное спиртовое соединение II может также быть получено следующими химическими преобразованиями:
1) обработкой арил- или гетероарилдигидрида, галогенгидрида или дигалогенида соединения V с основанием или металлорганическим соединением, таким как н-бутиллитий, в органическом растворителе, таком как ТГФ, затем электрофилом, таким как ацетон или 4(метилтио)бензальдегид;
2) последовательной обработкой основанием или металлорганическим соединением, таким как н-бутиллитий, в органическом растворителе, таком как ТГФ, затем электрофилом, таким как ацетон или 4-(метилтио)бензальдегид, где в первом или втором преобразовании должен использоваться 4-(метилтио)бензальдегид в качестве электрофила. Сульфон-спирт VI может быть получен окислением сульфида-спирта II окислителем, таким как оксон в растворителе, таком как смесь ТГФ/МЕОН/Н2О. Кетоны VII и VIII могут быть получены окислением спиртов,
II и VI, соответственно, с помощью окислителя, такого как МпО2, в растворителе, таком как СН2С12. Сульфон-кетон VIII может также быть получен окислением сульфид-кетона VII окис лителем, таким как оксон в растворителе, таком как смесь ТГФ/МЕОН/Н2О.
Таблица. Схемы: кетоны
7И(п=0) УШ(п=2)
Кетон К1. (4-Фторфенил)[4-(метилсульфонил)]фенилкетон.
Кетон К1 получали следующим способом.
Стадия 1. (4-Фторфенил)[4-(метилтио)фенил]кетон. К раствору 4-(метилтио)бензальдегида (2,5 г, 16,4 ммоль) в ТГФ (100 мл), при -78°С по каплям добавляли бромид 4-фторфенилмагния (1,0 М в ТГФ, 19,7 мл, 19,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч и гасили насыщенным водным раствором КНдС1. Затем смесь разбавляли ЕЮАс и 10%НС1, экстрагировали и промывали (№11СО3 (насыщ.), насыщенным солевым раствором). Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали. Затем осадок обрабатывали МпОг (28,6 г, 330 ммоль) в СН2С12 (150 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через слой из силикагеля (ЕЮАс) с получением 2,6 г (4-фторфенил)[4-(метилтио)фенил]кетонового соединения.
Стадия 2. (4-Фторфенил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
К раствору сульфида, конкретно (4-фторфенил)[4-(метилтио)фенил]кетона, со стадии 1 (2,0 г, 8,1 ммоль) в ТГФ/МеОН/Н2О (80/40/40 мл) добавляли оксон (7,5 г, 12,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, гасили NаНСО3 (насыщ.) и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали NаНСО3 (насыщ.), насыщенным солевым раствором, сушили над №28О.|. фильровали и концентрировали. Кристаллизация (СН2С12/гексан) давала (4-фторфенил)[4-(метилсульфонил)фе нил]кетон, соединение кетона К1, в виде белого твердого вещества.
Кетон К2. (1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)[4(метилтио)фенил]кетон.
Кетон К2 получали следующим способом.
Стадия 1. (1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)[4(метилтио)фенил]метанол.
В раствор Ы-метилимидазола (10,0 г, 122 ммоль) в 500 мл ТГФ при -78°С по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 48,7 мл, 118 ммоль) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли 4-(метилтио)бензальдегид (14,73 мл, 110 ммоль) при -78°С, и смесь перемешивали до завершения реакции по данным ТСХ и гасили ЫН4С1 (насыщ.). Затем смесь разбавляли ЕЮАс, экстрагировали и промывали (ЫаНСО3 (насыщ.), насыщенным солевым раствором). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Кристаллизация (ЕЮАс/гексан) давала (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]метанол.
Стадия 2. (1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)[4(метилтио)фенил]кетон.
В раствор спирта со стадии 1 (25,7 г, 111 ммоль) в ЕЮАс (250 мл) и СН2С12 (250 мл) добавляли МпО2 (140 г, 1,66 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через слой из силикигеля (ЕЮАс) с получением кетона К2.
Кетон К3. (4-Метилсульфонил)(фенил) кетон.
Кетон К3 получали следующим способом.
Стадия 1. (4-Метилтио)(фенил)метанол.
В раствор 4-(метилтио)бензальдегида (1,0 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли фенилмагнийхлорид (2М, ТГФ, 3,5 мл, 7,0 ммоль). После выдерживания смеси в течение 0,5 ч при комнатной температуре, ее нейтрализовали насыщенным раствором ЫН4С1, разбавляли водой и экстрагировали ЕьО. Органические экстракты промывали (Н2О) (насыщенным солевым раствором), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью энергичного перемешивания в гексане/Е!2О и фильтрация давали (4-метилтио)(фенил)метанол в виде белого твердого продукта.
Стадия 2. (4-Метилтио)(фенил)кетон.
(4-Метилтио)(фенил)кетон получали обработкой (4-метилтио)(фенил)метанола со стадии 1 с помощью МпО2, как описано для стадии 2 способа получения К4 ниже.
Стадия 3. (4-Метилсульфонил)(фенил)кетон.
В раствор (4-метилтио)(фенил)кетона со стадии 2 (0,98 г, 4,3 ммоль) в СНС13 (10 мл) при 0°С добавляли мХПБК (м-хлорпербензойная кислота) (1,7 г, 10 ммоль). После выдерживания смеси в течение 0,5 ч при комнатной температуре в смесь добавляли Са(ОН)2 (1,7 г, 23 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Фильтрация через целит (Се1йе®) и концентрирование давали кетон К3 в виде белого твердого продукта.
Кетон К4. (1,3-Тиазол-2-ил)[4-(метилтио) фенил]кетон.
Кетон К4 получали следующим способом.
Стадия 1. (1,3-Тиазол-2-ил)[4-(метилтио) фенил]метанол.
В раствор тиазола (5,0 г, 58,7 ммоль) в ТГФ (250 мл) при -78°С по каплям добавляли нбутиллитий (2,5М в гексане, 23,5 мл, 58,7 ммоль), и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Затем добавляли 4(метилтио)бензальдегид (7,1 мл, 53,4 ммоль) при -78°С. Полученную смесь перемешивали до завершения реакции и гасили насыщенным водным раствором ЫН4С1. Затем смесь разбавляли ЕЮАс и 10% НС1, экстрагировали и промывали (ЫаНСО3 (насыщ.), насыщенным солевым раствором). Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали. Затем осадок очищали с помощью флэш-хроматографии (80%
СН2С12/20% ЕЮАс) с получением (1,3-тиазол-2ил)[4-(метилтио)фенил]метанола.
Стадия 2. (1,3-Тиазол-2-ил)[4-(метилтио) фенил]кетон.
В раствор (1,3-тиазол-2-ил)[4-(метилтио) фенил]метанола со стадии 1 (10,0 г, 42,1 ммоль) в ЕЮАс (250 мл) добавляли МпОг (70 г, 843 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Смесь фильтровали через слой из силикагеля (ЕЮАс) с получение соединения кетона К4.
Кетон К5. (1,3-Тиазол-2-ил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон К5 получали следующим способом. К раствору К4 (1,3-тиазол-2-ил)[4-(метилтио) фенил]кетона (8,2 г, 34,7 ммоль) в ТГФ/МеОН/ Н2О (350/175/175 мл) добавляли оксон (42,6 г, 69,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч и гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Полученную затем смесь разбавляли ЕЮАс, экстрагировали и промывали (ЫаНСО3 (насыщ.), насыщенным солевым раствором). Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали. Затем осадок очищали путем кристаллизации (ЕЮАс/гексан) с получением (1,3-тиазол-2-ил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетона.
Кетон К6. [5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)1,3-тиазол-2-ил][4-(метилсульфонил)фенил] кетон.
Кетон К6 получали следующим способом.
Стадия 1. [5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-1,3тиазол-2-ил][4-(метилтио)фенил]кетон.
В раствор тиазола (1,0 г, 12,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С по каплям добавляли нбутиллитий (2,3М в гексане, 5,3 мл, 12,3 ммоль) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Затем добавляли 4-(метилтио) бензальдегид (7,1 мл, 53,4 ммоль) при -78°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 10 мин и охлаждали при -78°С.
Затем по каплям добавляли н-бутиллитий (2,3М в гексане, 5,3 мл, 12,3 ммоль), и полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 10 мин и гасили ацетоном (3,0 мл). Затем смесь разбавляли ЕЮАс и 10% НС1, экстрагировали и промывали (НаНСО3 (насыщ.), насыщенным солевым раствором). Органическую фазу сушили над Мд§О4 и концентрировали. Затем осадок обрабатывали МпО2 (20,4 г, 235 ммоль) в СН2С12 (250 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную затем смесь фильтровали через слой из силикигеля (ЕЮАс). Флэшхроматография (90% СН2С12/10% ЕЮАс) давала [5-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)-1,3-тиазол-2-ил][4(метилтио)фенил]кетон.
Стадия 2. [5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-1,3тиазол-2-ил][4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
В раствор сульфида, то есть [5-(1гидрокси-1-метилэтил)-1,3-тиазол-2-ил][4-(метилтио)фенил]кетона, со стадии 1 (1,7 г, 5,8 ммоль) в ТТФ/МеОН/Н2О (100/50/50 мл) добавляли оксон (7,1 г, 11,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч и гасили насыщенным водным раствором НаНСО3. Затем смесь разбавляли ЕЮАс, экстрагировали и промывали (НаНСО3 (насыщ.), насыщенным солевым раствором). Органическую фазу сушили над Мд§О4 и концентрировали. Затем осадок очищали кристаллизацией (ЕЮАс/гексан) с получением кетона К6.
Кетон К7. (6-Метил-3-пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон К7 получали следующим способом.
Стадия 1. (6-Метил-3-пиридинил)[4-(метилтио)фенил]метанол.
В раствор 3-бром-6-метилпиридина (760 мг, 1 экв.) в ТГФ (20 мл) при -78°С, медленно добавляли н-бутиллитий в гексане (1,1 экв.). Затем раствор перемешивали в течение 30 мин. После этого медленно добавляли 4-(тиометил) бензальдегид (738 мг, 1,1 экв.). Раствор нагревали до комнатной температуры, добавляли НН4С1 (насыщ.), затем воду и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, сушили над Мд§О4 и концентрировали. (6-Метил-3 -пиридинил)[4-(метилтио)фенил]метанол получали осаждением эфиром/гексаном и использовали на следующей стадии без дополнительного очищения.
Стадия 2. (6-Метил-3-пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил]метанол.
Следуя описанному выше способу со стадии 2 получения кетона К1, но используя в качестве исходного продукта вместо (4-фторфенил)[4-(метилтио)фенил]кетона сульфид (6метил-3-пиридинил)[4-(метилтио)фенил]метанола со стадии 1, получали (6-метил-3пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил]метанол.
Стадия 3. (6-Метил-3-пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Следуя описанному выше способу со стадии 2 получения кетона К2, но используя в качестве исходного продукта вместо (1-метил-1Нимидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]метанола(6метил-3-пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил] метанол со стадии 2, получали кетон К7.
Кетон К8. (5-Метил-2-пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетон. Кетон К8 получали, согласно способу, описанному для кетона К7, но заменяя 3-бром-6-метилпиридин на 2-бром-5метилпиридин.
Кетон К9. Бис-[(4-метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон К9 получали, согласно способу, описанному для кетона К7, но заменяя 3-бром6-метилпиридин на 4-бромтиоанизол и используя двойное количество оксона в стадии сульфидного окисления.
Кетон К10. (2-Пиридинил)[4-(метилсульфонил)фенил]кетон. Кетон К10 получали, согласно способу, описанному для кетона К7, но заменяя 3-бром-6-метилпиридин на 2бромпиридин.
Кетон К11. [5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2пиридинил][4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон К11 получали следующим способом.
Стадия 1. [5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2пиридинил][4-(метилтио)фенил]метанол.
К суспензии 2,5-дибромпиридина (5,12 г, 1 экв.) в эфире при -78°С, медленно добавляли нбутиллитий в гексане (1,05 экв.). Полученный желто-оранжевый осадок перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли ацетон (1,54 мл, 1,05 экв.) Раствор выдерживали при -78°С еще 30 мин. В полученную оранжевую суспензию медленно вводили с помощью шприца нбутиллитий в гексане (1,1 экв.). Затем суспензию перемешивали в течение 1 ч при -78°С. После этого добавляли 4-(метилтио)бензальдегид (2,85 мл, 1,1 экв.). Полученную суспензию нагревали до -35°С и гасили раствором НН4С1 (насыщ.). Добавляли воду и ЕЮАс и органический слой сушили над Мд§О4, упаривали и очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс) с получением [5(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил][4(метилтио)фенил]метанола.
Стадия 2. [5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2пиридинил][4-(метилсульфонил)фенил]метанол.
[5-(1-гидрокси-1 -метилэтил)-2-пиридинил] [4-(метилсульфонил)фенил]метанол получали, согласно способу, описанному выше для стадии 2 получения кетона К1, но используя в качестве исходного продукта вместо (4-фторфенил)[4(метилтио)фенил]-4-фторфенилкетона сульфид, то есть [5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил][4-(метилтио)фенил]метанол, со стадии 1.
Стадия 3. [5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2пиридинил][4-(метилсульфонил)фенил]кетон.
Кетон К11 получали, согласно способу, описанному выше для стадии 2 получения кетона К2, но используя в качестве исходного продукта вместо (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)[4(метилтио)фенил]метанола [5-(1-гидрокси-1 метилэтил)-2-пиридинил][4-(метилсульфонил) фенил] метанол со стадии 2.
Боронатные соединения, которые используют для получения соединений по данному изобретению, могут быть получены в соответствии со схемой 2, приведенной ниже:
Арилбромиды IX и X могут быть получены обработкой бензилфосфонийбромида XI основанием, таким как трет-ВиОК или Ь1НМЭ8 в органическом растворителе, таком как ТГФ, с последующим добавлением в реакционную смесь кетона VII или VIII. Сульфид в IX может быть преобразован в сульфон X обработкой оксоном в растворителе, таком как смесь ТГФ/МеОН/Н2О. Боронатный эфир XII может быть получен при нагревании арилбромида X с пинаколдибораном в присуствии основания, такого как КОАс, и катализатора, такого как РбС12 (бррГ). в растворителе, таком как ДМФ.
Боронат В1. Пинакол 3-{(Е)-2-(1-метил1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборанат.
Боронат В1 получали следующим способом.
Стадия 1. (Е/2)-2-(3-Бромфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил] этен.
К раствору (3-бромбензил)(трифенил) фосфонийбромида (10,2 г, 19,9 ммоль) в ТГФ (200 мл) и СН3СЫ (50 мл) при 25°С по каплям добавляли трет-ВиОК (1,0 М в ТГФ, 19,9 мл, 19,9 ммоль) и полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К полученному продукту затем добавляли при 25°С кетон К2 (4,4 г, 18,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 дней и гасили ЫН4С1 (насыщ.). Затем смесь разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали ЫаНСО3 (насыщ.), насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, и использовали непосредственно на следующей стадии 2.
Стадия 2. (Е)-2-(3-Бромфенил)-1-(1-метил1Н-имидазол-2-ил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этен.
К раствору сырого сульфида, то есть (Е/Ζ)2-(3 -бромфенил)-1-( 1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)1-[4-(метилтио)фенил]этена, со стадии 1 (18,9 ммоль) в ТТФ/МеОН/Н2О (200/100/100 мл) добавляли оксон (23,2 г, 37,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, гасили ЫаНСО3 (насыщ.) и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали ЫаНСО3 (насыщ.), насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (95% Е1ОАс/5% Е13Ы) давала (Е)-2-(3-бромфенил)-1-(1-метил1Н-имидазол-2-ил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этен (единичный изомер) в виде пены.
Стадия 3. Пинакол 3-{(Е)-2-(1-метил-1Нимидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил] этенил}фенилборонат.
Суспендию бромида, то есть (Е)-2- (3бромфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4(метилсульфонил)фенил]этена, со стадии 2 (2,0 г; 4,8 ммоль), пинакол диборона (1,5 г; 5,8 ммоль), КОАс (1,65 г; 16,8 ммоль) и РбС12 (бррГ) (0,2 г; 0,24 ммоль) в 50 мл ДМФ перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О (3х), насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (95% Е1ОАс/5% Е13Ы) давала боронат В1 в виде пены.
Боронат В2. Пинакол 3-{(Е^)-2-(1,3тиазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат.
Боронат В2 получали следующим способом.
Стадия 1. (Е^)-2-(3-Бромфенил)-1-(1,3тиазол-2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил]этен.
К раствору (3-бромбензил)(трифенил) фосфонийбромида (44,5 г, 86,9 ммоль) в ТГФ (500 мл) и ДМФ (200 мл) при 0°С добавляли по каплям Е1НМБ8 (1,0 М в ТГФ, 86,9 мл, 86,9 ммоль), и полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К полученному продукту затем добавляли при 0°С кетон К4 (18,6 г, 79,0 ммоль). Смесь перемешивали до завершения реакции по данным ТСХ и гасили ЫН4С1 (насыщ.). Затем смесь разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали ЫаНСО3 (насыщ.), насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (СН2С12) давала (Е^)-2-(3-бромфе41 нил)-1 -(1,3-тиазол-2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил] этен (смесь изомеров 1,5 к 1).
Стадия 2. (Е/2)-2-(3-Бромфенил)-1-(1,3тиазол-2-ил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этен.
К раствору сульфида, то есть (Ε/Ζ)-2-(3бромфенил)-1 -(1,3-тиазол-2-ил)-1-[4-(метилтио) фенил]этена, со стадии 1 (24,8 г, 63,9 ммоль) в ТТФ/МеОН/Н2О (600/300/300 мл) добавляли оксон (78,5 г, 128 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь гасили ЫаНСОз (насыщ.) и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали ЫаНСО3 (насыщ.), насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением (Е^)-2-(3-бромфенил)-1-(1,3тиазол-2-ил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этена (смесь изомеров 3 к 2).
Стадия 3. Пинакол 3-{(Е^)-2-(1,3-тиазол2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилбороната.
Суспензию бромида (Е^)-2-(3-бромфенил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)-1-[4-(метилсульфонил) фенил]этена со стадии 2 (15,0 г, 35,7 ммоль), пинакол диборана (10,9 г, 42,8 ммоль), КОАс (12,3 г, 125 ммоль) и РбС12 (άρρί) (1,46 г, 1,78 ммоль) в 350 мл ДМФ перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс. промывали Н2О (3х), насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (То1/ацетон, 9/1) давала боронат В2 (смесь изомеров 3 к 1) в виде пены.
Боронат В3. Пинакол 3-{(Е)-2-(5-метил-2пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат. Боронат В3 получали следующим способом.
Стадия 1. (Е)-2-(3-Бромфенил)-1-(5-метил2-пиридинил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил] этилен.
Согласно способу, описанному для стадии 1 получения бороната В1, но используя в качестве исходного продукта вместо кетона К2 кетон К8, и после разделения изомеров с помощью флэш-хроматографии получали (Е)-2-(3бромфенил)-1-(5-метил-2-пиридинил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этилен.
Стадия 2. Пинакол 3-{(Е)-2-(5-метил-2пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат.
Боронат В3 получали, согласно способу, описанному для стадии 3 получения бороната В1, но используя в качестве исходного продукта вместо (Е)-2-(3-бромфенил)-1-(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этена бромид (Е)-2-(3 -бромфенил)-1-(5-метил-2-пиридинил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этилен со стадии 1.
Боронат В4. Пинакол 3-{(Е)-2-(5-(1гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил)-2-[4-(ме тилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат. Боронат В4 получали следующим способом.
Стадия 1. (Е)-2-(3-Бромфенил)-1-[5-(1гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил]-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этен.
Согласно способу, описанному для стадии 1 получения бороната В1, но заменяя в качестве исходного продукта кетон К2 на кетон К11, и после разделения изомеров с помощью флэшхроматографии, получали (Е)-2-(3-бромфенил)1-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил]-1[4-(метилсульфонил)фенил]этен.
Стадия 2. Пинакол 3-{(Е)-2-(5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенилборонат.
Боронат В4 получали, согласно способу, описанному для стадии 3 получения бороната В1, но заменяя в качестве исходного продукта (Е)-2-(3-бромфенил)-1-( 1 -метил-1Н-имидазол-2ил)-1-[4-(метилсульфонил)-фенил]этен на бромид (Е)-2-(3 -бромфенил)-1-[5-( 1 -гидрокси-1метилэтил)-2-пиридинил]-1-[4-(метилсульфонил)фенил]этена со стадии 1.
Арилбромидные соединения, которые используются для получения соединений по данному изобретению, могут быть получены согласно схемам 3 и 4, приведенным ниже:
СХЕМА 3
Синтез оксадиазола )-МеОРЙОН + ΟΙ-^ΟΝ ------►- ρ-Μ®ΟΡΚΟ<ΧΝ
XI На
40Ν
β Оксмтол (XVI)
Ме ОХ1 р-МеОРЬОС^ ОХ2
Согласно схеме 3, представленной выше, может быть получено нитрильное промежуточное соединение ХШа путем алкилирования 4метоксифенола хлорацетонитрилом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетон.
Амид-оксим XIV может быть получен обработкой нитрила XIII гидроксилом амина в растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как ацетат натрия. Образование оксадизола XVI может быть достигнуто путем активации арилуксусной кислоты XV карбонилдиимидазолом в растворителе, таком как ДМФ, а затем добавлением амидоксима XIV и далее нагреванием реакционной смеси.
Схема 4. Синтез арилбромида
Согласно схеме 4, конденсация альдегида XVII путем нагревания с арилуксусной кислотой XV в присутствии основания, такого как пиперидин, в растворителе, таком как толуол, давала ненасыщенную кислоту ΧνΐΙΙη. После образования хлорангидрида кислоты ΧνΐΙΙη ίη κίΐιι путем обработки тионилхлорида и основа нием, таким как триэтиламин, в растворителе, таком как толуол, в реакционную смесь добавляли амин с получением амида XVI11Ь. Оксадиазол-этен XνΐΙΕ может быть получен путем нагревания 0X1 с XVII в присутствии основа ния, такого как пипиридин, в растворителе, та ком как толуол.
Схема 4 (приложение). Синтез арилбромида
ΧνΐΙΙβ (АВ1) КУПИ χνιιΐβ
Вг
XVII» (АВ6)
Согласно схеме 4, представленной выше, обработка кислоты XVШа диазометаном в растворителе, таком как ТГФ, давала метиловый эфир XVШά. Восстановление эфира XVШά с помощью БГВАБ-Н в растворителе, таком как ТГФ, давало аллильный спирт XVШе. Преобразование спиртовой группы в XVШе в удаляе мую группу, такую как мезилат, используя агенты, такие как метансульфонилхлорид и триэтиламин в растворителе, таком как ТГФ, а затем замещение нуклеофилом, таким как диметиламин, в растворителе, таком как ДМФ, давало соединение XVШ£
Арилбромид АВ1. (Е)-3-(3-Бромфенил)-2[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропеновая ки слота.
Арилбромид АВ1 получали следующим способом. В раствор 3-бромбензальдегида (12,9 г, 70 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли 4(метилсульфонил)фенилуксусную кислоту (15 г, 70 ммоль) и пиперидин (2 мл). После кипячения с обратным холодильников в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры. В полученную таким образом взвесь добавляли толуол (10 мл). Фильтрация давала (Е)-3-(3бромфенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2пропеновую кислоту в виде белого твердого вещества.
Арилбромид АВ2. (Е)-Ы-Изопропил-3-(3бромфенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2пропенамид.
Арилбромид АВ2 получали следующим способом. В раствор АВ1 (24,9 г, 65 ммоль) в толуоле (250 мл) добавляли тионилхлорид (14,3 мл, 196 ммоль) и триэтиламин (34 мл, 245 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч добавляли изопропиламин (28 мл, 327 ммоль). После дополнительных 2 ч при комнатной температуре смесь охлаждали до 0°С и нейтрализовали насыщенным раствором ΝΗ401, затем экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенным солевым раствором), сушили (Мд§04), фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии (Нех:ЕЮАс, 1:1 - чистый ЕЮАс) давала (Е)-№ изопропил-3-(3-бромфенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Арилбромид АВ3. (Е)-3-(3-Бромфенил)-2[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Арилбромид АВ3 получали в соответствии со способом, описанным для арилбромида АВ2, но используя в качестве исходного продукта вместо изопропиламина гидроксид аммония.
Арилбромид АВ4.
(Е)-№(трет-Бутил)-3-(3-бромфенил)-2-[4(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Арилбромид АВ4 получали в соответствии со способом, описанным для арилбромида АВ2, но используя в качестве исходного продукта вместо изопропиламина трет-бутиламин.
Арилбромид АВ5. (Е)-1-(3-Бромфенил)-2(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этен.
Арилбромид АВ5 получали следующим способом. Стадия 1 (схема 3, оксадиазол 0X1). (3 -Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)[4-(метилсульфонил)фенил]метан.
К раствору 4-(метилсульфонил)фенилуксусной кислоты (15 г, 70 ммоль) в ДМФ (300 мл) при комнатной температуре добавляли карбонилдиимидазол (12,5 г, 77 ммоль). После 0,5 ч при комнатной температуре добавляли оксим ацетамида (5,7 г, 77 ммоль). После перемешивания полученной смеси в течение ночи при комнатной температуре смесь нагревали до 120°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенным солевым раствором), сушили (Мд§04), фильтровали и концентрировали. Очищение флэш-хроматографией (Нех:ЕЮАс, 1:1) давало (3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)[4(метилсульфонил)фенил]метан.
Стадия 2 (схема 4). (Е)-1-(3-Бромфенил)-2(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этен.
К раствору 3-бромбензальдегида (2,2 г, 11,9 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли продукт стадии 1 (0X1) (3,0 г, 11,9 ммоль) и пиперидин (0,4 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры. К полученной взвеси добавляли МеОН (30 мл). После дополнительного кипячения с обратным холодильником и охлаждения до 0°С, фильтрация давала (Е)-1(3-бромфенил)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этен в виде белого твердого вещества.
Бромхинолины, которые используются для получения соединений по данному изобретению, могут быть получены в соответствии со схемой 5, представленной ниже.
Схема 5. Получение бромхинолинов.
Согласно схеме 5, представленной выше, и таблицы для схемы 5, представленной ниже, обработка бромметильного соединения XIX нуклеофилом, таким как метансульфинат натрия или цианид калия в растворителе, таком как ДМФ или смеси ДМФ и воды, может использоваться для получения соединений ХХа. Соединение ХХЬ может быть получено обработкой ХХа основанием, таким как трет-бутоксид калия (1,1 экв.) в растворителе, таком как ТГФ, с последующим добавлением полученной смеси в раствор метил йодида в растворителе, таком как ТГФ. Соединение ХХс может быть получено обработкой ХХЬ основанием, таким как третбутоксид калия (1,1 экв.) в растворителе, таком как ТГФ, с последующим добавлением полученной смеси в раствор метил йодида в растворителе, таком как ТГФ. Соединение ХХс (где В1 = СЫ) может быть также получено обработкой ХХа основанием, таким как трет-бутоксид калия (2,2 экв.) и метил йодидом в растворителе, таком как ТГФ. Соединение ХХс (где В1 = 8О2Ме) может также быть получено обработкой ХХа основанием, таким как трет-бутоксид калия (1,3 экв.), и метил йодидом (1,6 экв.) в растворителе, таком как ТГФ, а затем дополнительным количеством метил йодида (1,6 экв.) и дополнительным количеством того же основания (1,0 экв.).
Схема 5 (таблица). Бромхинолины
Бромхинолин 01. 6-(Метилсульфонил)метил-8-бромхинолин.
Бромхинолин 01 получали следующим способом. В 6-бромметил-8-бромхинолин (60 г, 200 ммоль) (описан в международной патентной публикации АО 94/22852) и метансульфинат натрия (27,6 г, 270 ммоль) добавляли ДМФ (500 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, смесь гасили Н2О (2000 мл), перемешивали в течение одного часа, выделяли фильтрацией и промывали Е12О с получением 6-(метилсульфонил)метил-8бромхинолина.
Бромхинолин 02. 6-[1-(Метилсульфонил) этил]-8-бромхинолин.
Бромхинолин 02 получали следующим способом. В раствор бромхинолина 01 (16,1 г, 54 ммоль) в ТГФ (500 мл) при -78°С, добавляли трет-бутоксид калия (59 мл, 1н. в ТГФ). Через 0,5 ч при -78°С полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем переносили с помощью канюли по каплям в раствор МеI (16,7 мл, 268,3 ммоль) в ТГФ (160 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь нейтрализовали насыщенным раствором ЫН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О), (насыщенным солевым раствором), сушили (Мд8О), фильтровали и концентрировали. Перемешивание в эфире с последующим выделением путем фильтрации давало 6-[1(метилсульфонил)этил]-8-бромхинолин.
Бромхинолин 03. 6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-бромхинолин. Бромхинолин 03 получали следующим способом. В раствор бромхинолина 02 (15,7 г, 50 ммоль) в ТГФ (500 мл) при -78°С добавляли трет-бутоксид калия (55 мл, 1н. в ТГФ). После перемешивания 0,5 ч при -78°С полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем переносили по каплям в раствор МеI (15,6 мл, 250 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь нейтрализовали насыщенным раствором ЫН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенным солевым раствором), сушили (Мд8О4) , фильтровали и концентрировали. Перемешивание в эфире с последующим выделением путем фильтрации давало
6-[1 -метил-1 -(метилсульфонил)этил]-8-бромхинолин.
Бромхинолин 04. 6-Цианометил-8-бромхинолин.
Бромхинолин 04 получали следующим способом. В 6-бромметил-8-бромхинолин (3 г, 10 ммоль) (описан в международной патентной публикации АО 94/22852) и цианид калия (1,6 г, 25 ммоль) добавляли ДМФ (10 мл) и Н2О (5 мл). После нагревания при 100°С в течение 1 ч полученную смесь гасили Н2О (100 мл) и экстрагировали Е1ОАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенным солевым раствором), сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Очищение флэш-хроматографией (Нех:Е1ОАс, 3:1) давало 6-цианометил-8бромхинолин.
Бромхинолин 05. 6-[1-Метил-1-цианоэтил]-8-бромхинолин.
Бромхинолин 05 получали следующим способом. В раствор бромхинолина 04 (3 г, 12,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли Ме1 (1,7 мл, 27 ммоль), а затем трет-бутоксид калия (27 мл, 27 ммоль). Через 2 ч при -78°С смесь нагревали до 0°С и нейтрализовали насыщенным раствором ΝΗ4Ο1, затем экстрагировали Е1ОАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенным солевым раствором), сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Очищение флэш-хроматографией (Нех:Е1ОАс, 3:1) с получением 6-[1-метил-1-цианоэтил]-8бромхинолина.
Бензил фосфорные реагенты, которые использовали для получения соединения по данному изобретению, могут быть получены в соответствии со схемой 6, представленной ниже.
Схема 6. Получение бензил фосфорных реагентов.
XX XXI
XXIII (Х = Вг)
XXIV (Χ=0302Μθ)
XXV к1 к2 “Н СН2Р(РИ)3*Вг‘
Н СН2Р(0)(0Е1);
СИ СН2Р(О)(ОЕ1)2
Бенз. фосф. реаг. (XXV)
Р2
РЗ
Арилхинолины формулы XXII могут быть получены реакцией присоединения бромхинолина XX и бороновой кислоты XXI путем нагревания в присутствии катализатора, такого как Рб(РРй3)4 и основания, такого как карбонат натрия (водный) в растворителе, таком как ДМФ. Спирт XXII может быть преобразован в бромид XXIII обработкой НВг (вод.) в растворителе, таком как уксусная кислота. Спирт XXII может быть преобразован до метил сульфонат ного эфира XXIV с помощью хлорида метансульфонила в присутствии основания, такого как триэтиламин в растворителе, таком как дихлорметан. Бензил фосфорные реагенты XXV могут быть получены либо нагреванием XXIII в присутствии РРй3 в растворителе, таком как ацетонитрил, либо нагреванием XXIII или XXIV с диэтилфосфитом и основанием, таким как трет-бутоксид калия в растворителе, таком как ТГФ.
Бромид бензилфосфония Р1. Бромид [3-(6изопропил-8-хинолинил)бензил](трифенил)фосфония. Бромид бензилфосфония Р1 получали следующим способом. Стадия 1. 6-Изопропил8-[3-(гидроксиметил)фенил]хинолин. Смесь 6изопропил-8-бромхинолина (11,1 г, 44,4 ммоль) (описана в международной патентной заявке АО 94/22852), 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты (8,70 г, 57,2 ммоль), №2СО3 (2М, 71 мл, 142 ммоль) и Рб(РРй3)4 (2,51 мг, 2,17 ммоль) в 280 мл ДМЭ перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О3. фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (Нех/ЕЮАс, 1/1) и перемешивание в СН2С1/гексане (1/9) давали 6-изопропил-8-[3-(гидроксиметил)фенил]хинолин в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 6-Изопропил-8-[3-(бромметил) фенил]хинолин. Суспензию гидроксиметильного продукта соединения данной стадии 1 (7,40 г, 26,7 ммоль) в АсОН (50 мл) и НВг (50 мл, 48% вод.) перемешивали в течение 12 ч при 100°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в №1ОН (2н.) во льду, рН доводили до 8 и смесь разбавляли эфиром. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с выходом 6-изопропил-8-[3(бромметил)фенил]хинолина в виде желтого твердого продукта.
Стадия 3. Бромид [3-(6-изопропил-8-хинолинил)бензил](трифенил)фосфония.
В раствор бромметильного продукта соединения данной стадии 2 (3,807 г, 11,1 ммоль) в 40 мл ΟΠ^Ν добавляли трифенилфосфин (3,22 г, 12,3 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли эфиром, фильтровали и промывали эфиром с получением бромида [3(6-изопропил-8-хинолинил)бензил](трифенил) фосфония.
Бензилфосфонат Р2. Диэтил 3-(6-изопропил-8-хинолинил)бензилфосфонат. Бензилфосфонат Р2 получали следующим способом.
Бромметильное соединение стадии 2, представленной выше, синтеза Р1 (11,34 г, 1 экв.) растворяли в ТГФ (170 мл). Добавляли диэтилфосфит (3,87 мл, 1,05 экв.) и раствор охлаждали до 0°С. После этого медленно добавляли трет-ВиОК (3,87 мл, 1н. в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали 2 ч и гасили добавлением ΝΗ.·|ί.Ί (насыщ.), воды и ЕЮЛс. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Очищение флэш-хроматографией на силикагеле (гексан : ЕЮЛс, 1/9) давало диэтил 3-(6-изопропил-8-хинолинил)бензилфосфонат в виде прозрачного масла.
Бензилфосфонат Р3. Диэтил 3-[6-(1-циано1-метилэтил)-8-хинолинил]бензилфосфонат.
Бензилфосфонат Р3 получали следующим способом.
Стадия 1. 6-(1-Циано-1-метилэтил)-8-[3(гидроксиметил)фенил]хинолин.
В соответствии со стадией 1 выше описанного способа для бромида бензилфосфония Р1, но заменяя в качестве исходного продукта 6изопропил-8-бромхинолин на бромхинолин 05 получали 6-(1-циано-1-метилэтил)-8-[3-(гидроксиметил)фенил]хинолин.
Стадия 2. Метансульфонат 3-[6-(1-циано1-метилэтил)-8-хинолинил]бензила.
В раствор спирта 6-(1-циано-1-метилэтил)8-[3-(гидроксиметил)фенил]хинолина данной стадии 1 (5,15 г, 17 ммоль) в СН2С12 (150 мл) при -78°С добавляли Εΐ3Ν (3,6 мл, 26 ммоль) и хлорид метансульфонила («МкС1») (1,6 мл, 21 ммоль). Через 0,5 ч при -78°С смесь нейтрализовали насыщенным раствором ΝΗ4ί.Ί. разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенным солевым раствором), сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением метансульфоната 3-[6-(1-циано-1метилэтил)-8-хинолинил]бензила в виде белой пены.
Стадия 3. Диэтил 3-[6-(1-циано-1метилэтил)-8-хинолинил]бензилфосфонат.
В раствор диэтилфосфита (2,5 мл, 18 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли трет-бутоксид калия (1М, ТГФ, 16 мл, 16 ммоль) и мезилатное соединение метансульфоната 3-[6(1-циано-1-метилэтил)-8-хинолинил] бензила со стадии 2 (5,1 г, 13,5 ммоль). Через 0,5 ч при 78°С и 12 ч при комнатной температуре полученную смесь нейтрализовали насыщенным раствором ΝΗ4Ο, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенным солевым раствором), сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (Нех:ЕЮЛс, 1:4 до 1:10) давало диэтил 3-[6-(1циано-1-метилэтил)-8-хинолинил]бензилфосфонат в виде масла.
Схема 7. Реакция присоединения бензилфосфорного соединения - кетона.
(XXV) χχνι
Пример (I)
Соединения, соответствующие формуле I, могут быть получены, используя реакционные пути, указанные на схеме 7 выше. Соединение XXVI может быть получено добавлением раствора кетона VII в растворителе, таком как ТГФ, в смесь бензилфосфорного реагента XXV и основания, такого как трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как ТГФ. Соединения, соответствующие формуле I, могут затем быть получены обработкой XXVI оксоном в смеси растворителей, такой как ТГФ/МеОН/вода. Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены взаимодействием кетона VIII с XXV в присутствии основания, такого как третбутоксида калия, в растворителе, таком как ТГФ.
Согласно схеме 7, представленной выше, и табл.1, представленной ниже, реакция присоединения кетонов и бензилфосфорных реагентов давала соединения примеров, представленных в таблице.
Таблица 1
Бенз. фосф. реаг. Кетон Пример
Р2 КЗ 1
Р2 КЗ 2
Р1 К5 3
Р1 К2 4
Р2 К1 5
Р2 К1 6
Р2 Кб 7
РЗ Кб 8
РЗ К2 9
Р2 Коммерчески доступный 30
Р2 К7 31
Р2 К7 32
Р2 К8 33
Р2 К8 34
Р2 К9 35
РЗ К8 36
РЗ К8 37
РЗ К9 38
РЗ К10 39
Схема 8. Реакция присоединения арилбромида - бромхинолина.
Бромид арила (XVIII) Вороват (используется ΐη зКи) Пример (I)
Согласно схеме 8, соединения, соответствующие формуле I, могут быть получены преобразованием ш кйи арилбромида XVIII в соответствующий боронатный эфир при нагревании с диборонатным эфиром пинакола, катализатором, таким как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), и основанием, таким как ацетат калия, в растворителе, таком как ДМФ, с последующим добавлением бромхинолина XX, дополнительного количества катали-
XXVIII (Пример (I) затора, дополнительного количества основания, такого как карбонат натрия (водный) и с дополнительным временем нагревания.
Согласно схеме 8, представленной выше, табл.2 и табл. 2 (приложение), представленной ниже, реакция присоединения арилбромида с бромхинолином давала соединения примеров, представленных в виде таблицы.
Соединения по данному изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 9, представленной ниже.
Схема 9
Пример
Пример
Пример
На схеме 9 схематически представлено получение соединений формулы I, где альдегид XXVII может быть получен нагреванием бромхинолина XX, 3-формилбензолбороновой кислоты, катализатора, такого как Рб(РРЬ3)4 и основания, такого как карбонат натрия (водный) в растворителе, таком как ДМФ. Альдегид XXVII может быть преобразован в соединение примера 18 нагреванием с XVI в присутствии основания, такого как пиперидин, в растворителе, таком как толуол. Соединение примера 19 может быть получено обработкой соединения примера 18 нитратом церия-аммония («ΟΑΝ») в смеси растворителей, таких как ацетонитрил/вода. Альтернативно, альдегид XXVII может быть преобразован в ненасыщенную кислоту XXVIII нагреванием с XV и основанием, таким как пиперидин, в растворителе, таком как толуол. Кислота XXVIII может быть затем преобразована в амид I (пример 27, 28 и 29) обработкой системой связывания, например, ΕΩΟΕ НОВ! и амин, в растворителе, таком как ДМФ.
Соединения по данному изобретению могут быть получены присоединением бромхинолиновых соединий и боронатными соединениями в соответствии со схемой 10, представленной ниже.
Схема 10. Реакция присоединения бромхинолина - бороната.
Пример 2. ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-б6) δ
8,78 (кв., 1Н), 8,25 (кв., 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,71 (д,
1Н), 7,6 (м, 3Н), 7,45 (м, 3Н), 7,39-7,2 (м, 8Н),
3,11 (м, 4Н), 1,34 (д, 6Н).
Пример 3. 6-Изопропил-8-{3-[(Е^)-2-[4(метилсульфонил)фенил] -2-(1,3-тиазол-2-ил) винил] фенил}хинолин.
Схема 10 показывает каким образом соединения формулы I могут быть получены при реакции присоединения бромхинолина XX с боронатом сложного эфира XII в присутствии катализатора, такого как Рб(ОАс)2, РР1ц и основания, такого как карбонат натрия (водный) в растворителе, таком как н-пропанол. Ссылаясь на табл. 3, реакция присоединения бромхинолина и бората давала продукты примеров, представленных в виде таблицы.
Таблица 3
Бромхинолин Борат Пример
02 В2 10
ОЗ В2 11
02 В1 12
ОЗ В1 13
ОЗ ВЗ 40
ОЗ ВЗ 41
ОЗ В4 42
Примеры 1 и 2. 6-Изопропил-8-(3-{(2/Е)-2[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенилэтенил} фенил)хинолин.
Пример 1
Пример 2
Продукты примеров 1 и 2 получали в соответствии со следующим способом. К смеси бензилфосфоната Р2 (330 мг, 0,83 ммоль) и кетона К3 (200 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (6 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид калия (1М, ТГФ, 0,83 мл, 0,83 ммоль). Через 1 ч при комнатной температуре смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕьО. органические экстракты промывали (Н2О), (насыщенным солевым раствором), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (Нех: ЕЮАс, 7:3) давала продукты примеров 1 и 2 в виде белой пены, где один продукт был менее полярным, чем другой продукт. Продукт примера 1 представлял собой менее полярный Ζ-изомер, а продукт примера 2 представлял собой более полярный Е-изомер.
Пример 1. ЯМР 'Н (400 МГц, ацетон-б6) δ
8,79 (кв., 1Н), 8,28 (кв., 1Н), 7,94 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,6-7,1 (м, 14Н), 3,14 (м, 1Н), 2,97 (с, 3Н),
1,34 (д, 6Н).
Продукт примера 3 получали в соответствии со следующим способом. К суспензии бромида бензилфосфония Р1 (320 мг, 0,531 ммоль) в 2,5 мл ТГФ при -78°С по каплям добавляли трет-ВиОК (1,0М в ТГФ, 0,55 мл, 0,55 ммоль) и полученный раствор красного цвета перемешивали в течение 30 мин при 0°С. К этому полученному продукту при -78°С затем по каплям добавляли кетон К5 (122 мг, 0,455 ммоль) в 2 мл ТГФ. Смесь нагревали при комнатной температуре, затем перемешивали в течение 1 ч, гасили НН4С1 (насыщенный) и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили На28О4, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (патронный силикагель, Нех/ЕЮАс от 10 до 100% в 20 мин) давала продукт примера 3 (смесь изомера 1,5 к 1).
ЯМР Ή (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,79-8,78 (м, 1Н), 8,26-8,23 (м, 1Н), 8,01-7,92 (м, 3Н), 7,84 (д, 0,4Н, второстепенный), 7,78 (д, 0,6Н, основной), 7,73-7,47 (м, 10Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,34 (т, 0,6Н, основной), 7,27 (т, 0,4Н, второстепенный), 7,18 (д, 0,6Н, основной), 7,09 (д, 0,4Н, второстепенный), 3,12 (м, 1Н), 3,11 (с, 1,8Н, основной), 2,99 (с, 1,2Н, второстепенный), 1,36-1,33 (м, 6Н).
Пример 4. 6-Изопропил-8-(3-{(Е)-2-(1метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]винил}фенил)хинолин.
Продукт примера 4 получали следующим способом.
Стадия 1. 6-Изопропил-8-(3-{(Е)-2-(1метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4(метилтио)фенил] винил}фенил)хинолин.
6-Изопропил-8-(3-{(Е)-2-(1-метил-1Нимидазол-2-ил)-2- [4-(метилтио) фенил] винил } фенил)хинолин получали в соответствии со спо55 собом получения примера 3, заменяя в качестве исходного продукта К5 на К2.
Стадия 2. 6-Изопропил-8-(3-{(Е)-2-(1метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]винил}фенил)хинолин.
Продукт примера 4 получали в соответствии со способом получения бората В1 (стадия 2 схемы 2), но заменяя в качестве исходного продукта (Ε/Ζ)-2-(3 -бромфенил)-1-(1 -метил-1Нимидазол-2-ил)-1-[4-(метилтио)фенил]этилен на сульфид, полученный в данной стадии 1.
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-66) δ 8,77 (дд, 1Н) , 8,24 (дд, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,71(д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,41 (дд, 1Н),
7,28 (т, 1Н) , 7,23 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,10 (м, 1Н),
2,99(с, 3Н), 1,32 (д, 6Н).
М8: (т+2): 509,4.
Примеры 5 и 6. 6-Изопропил-8-(3-{^/Е)-2(4-фторфенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил] винил}фенил)хинолин.
Пример 5
Пример 6
Примеры 5 и 6 получали следующим способом.
Продукты примеров 5 и 6 получали в соответствии со способом получения примера 1, но заменяя в качестве исходного продукта кетон К3 на К1, и с помощью очистки флэшхроматографией (50% ЕЮАс/50% гексан).
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-66) пример 5: основной (Ζ) изомер: δ 8,78 (дд, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,55-7,40 (м, 6Н),
7,35 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,11 (т, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 1,34 (Д, 6Н). 1
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-66) пример 6: второстепенный (Е) изомер: δ 8,78 (дд, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,65-7,55 (м, 3Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,35-7,15 (м, 9Н), 3,12 (м, 4Н), 1,34 (д, 6Н).
Пример 7. 2-(2-{(Е^)-2-[3-(6-Изопропил-8хинолинил)фенил]-1-[4-(метилсульфонил) фенил]винил}-1,3-тиазол-5-ил)-2-пропанол.
Продукт примера 7 получали в соответствии со способом примера 1, но заменяя в качестве исходного продукта кетон К3 на К6. Очистка флэш-хроматографией (100% ЕЮАс) давала продукт примера 7 в виде смеси изомеров.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-66) δ 8,80 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 8,05 (д (основной), 1,44Н), 7,93 (д (второстепенный), 0,55Н), 7,85 (с (основной), 0,72Н), 7,77 (с (второстепенный), 0,28Н), 7,75-7,45 (м, 7Н) 7,35 (т (второстепенный), 0,28Н), 7,28 (т (основной), 0,72Н), 7,21 (д (второстепенный), 0,28Н), 7,10 (д (основной),
0,72Н), 4,7 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,15 (с (второстепенный), 0,84), 2,99 (к (основной), 2,16Н), 1,60 (м, 6Н), 1,35 (м, 6Н).
М8 (т+1): 569,6.
Пример 8. 2-[8-(3-{(Е^)-2-[5-(1-гидрокси1-метилэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[4-(метилсульфо нил) фенил] винил } фенил)-6-хино линил]-2метилпропаннитрил.
Продукт примера 8 получали в соответствии со способом получения примера 1, но заменяя в качестве исходного продукта кетон К3 на К6 и бензилфосфонат Р2 на Р3. Очистка флэшхроматографией (20% СН2С12/80% ЕЮАс) давала продукт примера 8 в виде смеси изомеров.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-66) δ 8,92 (м, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,77-7,55 (м, ХН), 7,40 (т (второстепенный), 0,43Н), 7,28 (т, (основной), 0,57Н), 7,21 (б (второстепенный), 0,43Н), 7,10(6 (основной), 0,57Н), 4,67 (с, (основной), 0,57Н), 4,63 (с (второстепенный), 0,43Н), 3,15 (с (второстепенный), 1,3Н), 2,99 (с (основной), 1,7Н),
1,90 (м, 6Н), 1,65 (с, (основной), 3,4Н), 1,45 (с (второстепенный), 2,6Н).
М8 (т+1): 594,6.
Пример 9. 2-Метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил) фенил]винил}фенил)-6-хинолинил]пропаннитрил.
Пример 9 получали следующим способом.
Стадия 1. 2-Метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(1-метил1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилтио)фенил]винил } фенил)-6-хинолинил] пропаннитрил получали в соответствии со способом получения примера 1, но заменяя в качестве исходных продуктов кетон К3 на К2 и бензил фосфонат Р2 на Р3.
Стадия 2. 2-Метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(1-метил1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил] винил } фенил)-6-хинолинил] пропаннитрил, продукт примера 9, получали в соответствии со способом, который использовался для получения бороната В1 (стадия 2 схемы 2), но заменяя в качестве исходного продукта (Ε/Ζ)-2-(3бромфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-[4(метилтио)фенил]этилен на сульфид, полученный в представленной стадии 1. Продукт примера 9 получали после очистки флэшхроматографией (97% ЕЮАс Εί3Ν/3%).
ЯМР 'Н (400 МГц, ацетон-б6) δ 8,92 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,60-7,50 (м, 5Н), 7,38 (т, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 1,85 (с, 6Н).
М8 (т+1): 533,3.
Пример 10. 6-[1-(Метилсульфонил)этил]-8{3-[(Е)-2-[4-(метилсульфонил)фенил] -2-(1,3тиазол-2 -ил)винил] фенил } хинолин.
О^^СНз
Продукт примера 10 получали в соответствии со следующим способом. Смесь бромхинолина 02 (105 мг, 0,33 ммоль), бороната В2 (236 мг, 0,51 ммоль), №-ьСО3, (2М, 0,65 мл, 1,3 ммоль), Рб(ЮАс)3 (6,3 мг, 0,028 ммоль) и РРй3 (28 мг, 0,11 ммоль) в 4 мл н-пропанола перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали при комнатной температуре, разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (толуол/ацетон; 4/1) и перемешивание в гексане/ ЕЮАс давали продукт примера 10 (единичный изомер) в виде белого твердого вещества.
ЯМР 'Н (400 МГц, ацетон-б6) δ 8,89 (дд, 1Н), 8,39 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,94 (с, 1Н) , 7,86 (д, 1Н), 7,71-7,68 (м, 3Н) 7,62-7,60 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н) 7,34 (т, 1Н),
7,18 (д, 1Н), 4,67 (кв., 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,86 (с, 3Н) 1,88 (с, 3Н).
М8 (М+1)576.
Пример 11. 6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-{3-[(Е)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(1,3-тиазол-2-ил)винил] фенил}хинолин.
о°^сн3 .. %сн3 ГуМ
X
А
кА, р
V О / Н3С
Пример 11 получали в соответствии со способом, описанным в примере 10, но заменяя бромхинолин 02 на 03 и используя боронат В2. Флэш-хроматография (толуол/ацетон; 9/1) и перемешивание в ЕЮАс/Нех давала продукт примера 11 (единственный изомер) в виде белого твердого вещества.
ЯМР 'Н (400 МГц, ацетон-б6) δ 8,90 (дд, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,02-7,99 (д, 3Н),
7,95 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,60-7,54 (м, 4Н), 7,32 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 3,00 (с, 3Н),
2,69 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н).
М8 (М+1) 523.
Пример 12. 8-(3-{^)-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метил-сульфонил)фенил]винил}фенил)-6-[1-(метилсульфонил)этил]хино лин.
о°^сн3
Пример 12 получали в соответствии со способом, описанным в примере 10, используя бромхинолин 02, но заменяя боронат В2 н В1. Флэш-хроматография (95% СН2С12/5% ЕЮН) давала соединение примера 12.
ЯМР 'Н (400 МГц, ацетон-б6) δ 8,92 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н) 8,10 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76-
7,65 (м, 4Н), 7,59 (дд, 1Н) 7,39 (т, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 4,7 (кв., 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 1,87 (д 3Н).
М8 (М+1): 572,4.
Пример 13. 8-(3-{^)-2-(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]винил } фенил)-6-[ 1 -метил-1 -(метилсульфонил) этил]хинолин.
О°^сн3
Пример 13 получали в соответствии со способом, описанным в примере 10, но заменяя бромхинолин 02 на 03 и заменяя боронат В2 на В1. Флэш-хроматография (95% ЕЮАс/5 %Е!3Ы) давала продукт примера 13 (единичный изомер) в виде пены.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-б6) δ 8,92 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 1,95 (с, 6Н).
М8 (М+1): 586,2.
Примеры 14 и 15. 6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-(3-{(Е/2)-2-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил] винил}фенил)хинолин.
Пример 14
Пример 15
Примеры 14 и 15 получали в соответствии со следующим способом. Раствор бромида арила АВ5 (249 мг, 0,57 ммоль), диборонового сложного эфира пинакола (167 мг, 0,66 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия (II) (12 мг, 0,015 ммоль) и ацетата калия (17 6 мг, 1,8 ммоль) в ДМФ (Ы,Ыдиметилформамид) (10 мл) дегазировали и размешивали при 80°С в течение 3 ч. К полученной таким образом смеси при 25°С затем добавляли бромхинолин 03 (150 мг, 0,46 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (12 мг, 0,015 ммоль) и карбонат натрия (0,6 мл, 2 М). После дегазирования смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Затем смесь ох лаждали до комнатной температуры, гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенным солевым раствором), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (гексан : ЕЮАс : Е!3Ы, 22 : 68 : 10, затем гексаном : Е! : ОАс, 3:1) давала оба изомера (пример 14 и пример 15).
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-б6) основной (Е) изомер (пример 14): δ 8,91 (дд, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,70 (м, 3Н), 7,64 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н),
7,38 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н).
М8 (М+1): 588,2.
Второстепенный^) изомер (пример 15): δ
8,92 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,29 (д, 1Н) , 8,07 (д, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,75 (м, 3Н), 7,62 (с, 1Н), 7,58 (кв., 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н)
3,16 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,00 (с, 6Н).
М8 (М+1): 588,2.
Альтернативно, продукт примера 14 может быть получен в соответствии со следующим способом.
νο2
Стадия 1. Реакция Скраупа (8кгаир)
К метансульфоновой кислоте (8-10 экв.) при 20°С добавляли м-нитробезолсульфонат натрия (0,6-0,8 экв.), а затем гептагидрат сульфата железа (0,01-0,05 экв.). К полученной смеси добавляли 2-бром-4-метиланилин (1 экв.).
Добавляли глицерин (2-3 экв.) и полученный раствор нагревали при 120-140°С и оставляли до полного завершения реакции.
Смесь охлаждали до 70-90°С и разбавляли водой. Затем раствор охлаждали до приблизительно 20°С и нейтрализовали водным ЫаОН и бикарбонатом натрия. Добавляли МТВЕ (метил трет-бутиловый эфир) и смесь фильтровали, а фазы разделяли (продукт был в слое МТВЕ).
Стадия 2. Бромирование.
Раствор МТВЕ из стадии 1 растворяли, переходя на хлорбензол. После фильтрации через силикагель и частичного концентрирования добавляли Ы-бромсукцинимид (ЫВ8, 0,6-0,8 экв.) и 2,2'-азобисизобутилнитрил (АШЫ, 0,01-0,1 экв.).
Дегазированную смесь нагревали при 5585°С. Полученную смесь растворяли в циклогексане. Добавляли дополнительное количество ЫВ8 (0,3-0,5 экв.) и АШЫ (0,01-0,05 экв.). Дегазированную смесь нагревали до приблизительно 55-85°С до полного завершения реакции. Смесь охлаждали до 10-40°С и разбавляли циклогексаном и давали отстояться. Твердое вещество выделяли фильтрацией.
Стадия 3. Образование сульфона.
К раствору бромметил-бромхинолина (продукт предыдущей стадии, 1 экв.) в ДМФ добавляли порошкообразный метансульфинат натрия (1,0-1,5 экв.) при 10-60°С. Смесь нагревали при приблизительно 50-70°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой, поддерживая температуру при около 50-70°С, при энергичном перемешивании, затем охлаждали до приблизительно 10-20°С и давали отстояться. Смесь фильтровали и твердое вещество последовательно промывали 1:4 ДМФ/водой и затем водой сушили.
Стадия 4. Метилирование.
Раствор сульфона (продукт предыдущей стадии, 1 экв.) в ДМФ охлаждали до приблизительно от -10 до 0°С. Добавляли трет-бутоксид натрия (~1 экв.). Раствор метил йодида/ДМФ (~1 экв. МсО медленно добавляли, поддерживая температуру при около от -10 до 0°С.
Добавляли вторую часть твердого третбутоксида натрия (~1 экв.), а затем раствор метилйодида/ДМФ (~1 экв.), поддерживая температуру при от -5 до 10°С (если реакция при этом не проходит полностью, можно добавить дополнительное количество основания и Мс!).
Реакцию гасили добавлением воды, и выделенный продукт кристаллизовали и сушили.
Стадия 5. Реакция присоединения 8и2цк1.
В раствор сульфона из предыдущей стадии (1 экв.) добавляли Рб/С (5 или 10 мас.%, 0,0050,1 экв.), карбонат калия (2-3 экв.) и 3формилфенилбороновую кислоту (1-2 экв.). Дегазированную реакционную смесь нагревали до 60-120°С до завершения реакции. Смесь фильтровали, и фильтрат разбавляли водой. Продукт кристаллизовали, выделяли фильтрацией и сушили.
Стадия 6. Оксадиазол.
В смесь гидрокси гидрата бензотриазола («НОВ!») (1-1,5 экв.), 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты (1 экв.) в ацетонитриле добавляли гидрохлорид ЕЭС (1-1,5 экв.). Взвесь оставляли отстаиваться при приблизительно 2030°С в течение 30 мин.
Вместо НОВ! также могут использоваться другие соединения Ы-ОН, такие как Ыгидроксифталимид, 2-гидроксипиридин, Ыоксид, Ы-гидроксисукцинимид. Вместо гидрохлорида ЕЭС (этил диметиламинопропилкарбодиимид гидрохлорид) могут использоваться другие карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид и диизопропилкарбодиимид.
В взвесь добавляли оксим ацетамида (1-1,5 экв.). Полученную затем смесь кипятили с обратным холодильником до завершения реакции. Полученный раствор концентрировали и разбавляли этилацетатом. Полученную смесь промывали водным бикарбонатаом натрия. Раствор растворяли, меняя на 2-пропанол, и после охлаждения выделенный продукт кристаллизовали и сушили.
Стадия 7. Конденсация с получением продукта примера 14.
Во взвесь альдегида стадии 5, представленной выше (1 экв.) в 2-пропаноле добавляли оксадиазол стадии 6, представленной выше (11,5 экв.), а затем пиперидин (0,2-1,5 экв.).
Вместо 2-пропанола могут использоваться другие растворители, такие как, например, ДМФ, ацетонитрил, 1-пропанол, толуол, сложные эфиры и другие спирты. Пиперидин служит основным инициатором. Вместо пиперидина могут использоваться другие аминооснования, особенно вторичные амины. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником над молекулярными ситами до завершения реакции. После охлаждения продукт выделяли фильтрацией и сушили.
Примеры 16 и 17. (Е/2)-3-{3-[6-(1-Циано1-метилэтил)-8-хинолинил]фенил}-Ы-изопропил-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Пример16
Пример 17
Продукты примеров 16 и 17 получали в соответствии со способом, описанным ранее для примеров 14 и 15, заменяя в качестве исходных веществ арилбромид АВ5 на АВ2 и бромхинолин 03 на 05. Примеры 16 и 17 получали в виде смеси 4:1.
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-б6) основной(Е) изомер (пример 16): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н) , 8,09 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н) , 7,81 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,57 (м, 4 Н), 7,45 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,04 (д, 1 Н), 6,71 (ушир.д, 1Н), 4,13 (м, 1Н) 2,92 (с, 3Н), 1,87 (с, 6Н), 1,12 (д, 6Н).
М8 (М+1): 538,3.
Второстепенный (Ζ) изомер (пример 17): δ
8,93 (дд, 1Н) , 8,48 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,94 (м, 4Н), 7,85 (д, 2Н), 7,70 (дд, 2Н), 7,59 (кв., 1Н),
7,50 (м, 2 Н), 7,28 (с, 1Н), 4,15 (м, 1Н) 3,13 (с, 3Н), 1,91 (с, 6Н), 1,04 (д, 6Н).
М8 (М+1): 538,3.
Пример 18. 8-(3-{(Е)-2-{3-[(4-Метоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2-[4-(метилсульфонил) фенил] этенил } фенил)-6-[1метил-1-(метилсульфонил)этил]хинолин.
о-сн3
Продукт примера 18 получали следующим способом.
Стадия 1 (схема 3). (4-Метоксифенокси) ацетонитрил.
Смесь 4-метоксифенола (10 г, 80 ммоль), хлорацетонитрила (7,0 мл, 111 ммоль) и К2СО3 (26 г, 188 ммоль) в ацетоне (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (Нех: ЕЮАс, 4:1) с получением (4-метоксифенокси)ацетонитрила в виде прозрачного масла.
Стадия 2 (схема 3). Оксим (4-метоксифенокси)ацетамида.
Смесь продукта (4-метоксифенокси)ацетонитрила (5,0 г, 31 ммоль) стадии 1, гидроксиламина гидрохлорида (4,3 г, 62 ммоль) и ацетата натрия (5,1 г, 62 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали через СеШе®, концентрировали, перемешивали в СНС13 в течение 18 ч и фильтровали. Полученный раствор концентрировали с получением оксима (4-метоксифенокси)ацетамида в виде воска.
Стадия 3 (схема 3, оксадиазол ОХ2). 3-[(4Метоксифенокси)метил]-5-[4-(метилсульфонил) бензил]-1,2,4-оксадиазол.
3-[(4-Метоксифенокси)метил]-5-[4-(метилсульфонил)бензил]-1,2,4-оксадиазол получали в соответствии со следующим способом, представленным на схеме 3 для АВ5 стадия 1 (ОХ1), но заменяя оксим ацетамида на оксим (4метоксифенокси)ацетамида стадии 2, описанной выше, и нагревая реакционную смесь при 90°С в течение 6 ч. Очищение флэш-хроматографией (Нех:ЕЮАс, 3:2 до 1:4) давало желаемое вещество в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 4. 3-{6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил } бензальдегид.
К бромхинолину 03 (10,1 г, 30,9 ммоль), 3формилбензолбороновой кислоте (5,8 г, 38,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладию (0) (2,1 г, 1,86 ммоль) и карбонату натрия (39 мл, 2 М) добавляли ΌΜΕ (330 мл). После дегазирования смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О, насыщенный солевой раствор), су шили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Перемешивание в простом эфире и последующее выделение фильтрацией давало 3-{6-[1метил-1 -(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил} бензальдегид.
Стадия 5. 8-(3-{(Е)-2-{3-[(4-Метоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)-6-[1метил-1-(метилсульфонил)этил]хинолин.
Смесь продукта представленной стадии 4 (150 мг, 0,42 ммоль), оксадиазола ОХ2 представленной стадии 3, описанной выше (175 мг, 0,4 7 ммоль) и пиперидина (0,1 мл, 1,0 ммоль) в толуоле (0,6 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч. Смесь очищали флэш-хроматографией (Нех:Е!ОАс, 3:2 до 1:4) с получением продукта примера 18 в виде пены.
ЯМР 'Р (400 МГц, ацетон-б6) δ 8,90 (кв., 1Н), 8,42 (кв., 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н) , 8,02 (м, 3Н), 7,75-7,66 (м, 4Н), 7,55 (кв., 1Н), 7,39 (т, 1Н) , 7,25 (д, 1Н), 7,00 (д, 2Н), 6,87 (д, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н),
1,96 (с, 6Н).
Пример 19. (5-{(Е)-2-(3-{6-[1-Метил-1(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-1[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метанол.
Продукт примера 19 получали в соответствии со следующим способом. В раствор соединения примера 18 (250 мг, 0,35 ммоль) в ацетонитриле :воде (4:1, 8 мл) добавляли СΑN (330 мг, 0,62 ммоль) двумя порциями при комнатной температуре. Через 3 ч при комнатной температуре смесь разбавляли насыщенным раствором NаНСОз, разводили водой и экстрагировали Е!ОАс. Органические экстракты промывали (Н2О), (насыщенным солевым раствором), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очищение флэш-хроматографией (Нех: Е!ОАс, 3 : 7) давала (5-{(Е)-2-(3-{6-[1-метил-1(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-1[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метанол в виде светло-желтой пены.
ЯМР 'Н (400 МГц, ацетон-б6) δ 8,90 (кв., 1Н), 8,42 (кв., 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,02 (м, 3Н), 7,73-7,65 (м, 4Н), 7,55 (кв., 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 4,67 (м, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 2,82 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н).
Пример 20. (Е)-Ы-Изопропил-3-(3-{6-[1метил-1 -(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил} фенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Продукт примера 20 получали в соответствии со следующим способом, описанным выше для примеров 14 и 15, но заменяя арилбромид АВ5 на АВ2, и используя в качестве исходного продукта бромхинолин 03.
ЯМР 'Н (300 МГц, ацетон-б6) δ 8,89 (дд, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,53 (м, 4Н), 7,43 (с, 1Н),
7,28 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,71 (ушир.д, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 2,9 (с, 3Н) , 1,95 (с, 6Н), 1,13 (д, 6Н).
М8(М+1): 591,3.
Пример 21. (Е)-3-{3-[6-(1-Циано-1-метилэтил)-8-хинолинил]фенил}-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропеновая кислота.
Продукт примера 21 получали в соответствии со следующим способом, описанным выше для примеров 14 и 15, но заменяя в качестве исходных продуктов арилбромид АВ5 на АВ1 и бромхинолин 03 на 05.
ЯМР 'Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,8 (дд, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,36 (т, 1Н), 7,29 (с, 1Н),
7,18 (д, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 1,88 (с, 6Н).
М8 (М-СО2): 451,4 (отрицательный ион).
Пример 22. 2-Метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)-6-хинолинил]пропаннитрил.
Продукт примера 22 получали в соответствии со следующим способом, описанным выше для примеров 14 и 15 и используя в качестве исходных продуктов арилбромид АВ5 и заменяя бромхинолин 03 на 05.
ЯМР 'Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,90 (дд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,1 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,71 (т, 3Н), 7,66 (с, 1Н), 7,56 (кв., 1Н),
7,55 (дд, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н ), 1,87 (с, 6Н).
Μδ (М+1): 535,2.
Пример 23. (Е)-3-{3-[6-(1-циано-1-метилэтил)-8-хинолин]фенил}-2-[4-(метилсульфонил) фенил]-2 -пропенамид.
Продукт примера 23 получали в соответствии со следующим способом, описанным выше для примеров 14 и 15, но заменяя в качестве исходных продуктов арилбромид АВ5 на АВ3 и бромхинолин 03 на 05, получая соединение, указанное в заголовке.
ЯМР 'Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,89 (дд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,8 (д, 2Н), 7,6 (м, 4Н), 7,48 (с, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,6 (ушир.с, 1Н), 6,7 (ушир.с, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 1,87 (с, 6Н).
Пример 24. (Е)-Ы-(трет-Бутил)-3-{3-[6-(1циано -1 -метилэтил)-8-хинолинил] фенил }-2-[4(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
НзС\_СНз
N
||
1| о ιΓΤ ЧШ-^СНз |Г +СН3
н3с-% О СНз
Продукт примера 24 получали в соответствии со следующим способом, описанным выше для примеров 14 и 15, но заменяя в качестве исходных продуктов арилбромид АВ5 на АВ4 и бромхинолин 03 на 05.
ЯМР 'Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,89 (дд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,58 (м, 5Н), 7,45 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,4 (ушир.с, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 1,87 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н). Μδ (М+1)553.
Пример 25. (Е)-3-[3-(6-изопропил-8-хинолинил)фенил]-2- [4-(метилсульфонил)фенил]-2пропеновая кислота.
Продукт примера 25 получали в соответствии со следующим способом, описанным выше для примеров 14 и 15, но заменяя в качестве исходных продуктов арилбромид АВ5 на АВ1 и 03 на 5-изопропил-8-бромхинолин (описан в международной патентной публикации XV О 422852).
ЯМР 'Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,69 (дд, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 7,36 (дд, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 3,1 (м, 1Н),
2,93 (с, 3Н), 1,36 (д, 6Н).
Μδ (М+1)472.
Пример 26. 6-Изопропил-8-(3-{(Е)-2-(3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)хинолин.
СН3
Продукт примера 26 получали в соответствии со следующим способом, описанным выше для примеров 14 и 15, но используя в качестве исходных продуктов арилбромид АВ5 и замещая 03 на 5-изопропил-8-бромхинолин (описан в международной патентной публикации νθ 422852).
ЯМР 'Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,80 (дд, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,73 (м, 3Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,47 (кв., 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н) 1,36 (д, 6Н). Μδ (М+1) 510.
Пример 27. (Е)-3-(3-{6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(1 -пирролидинил)-2пропен-1-он.
Продукт примера 27 получали в соответствии со следующим способом.
Стадия 1. (Е)-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4(метилсульфонил)фенил]-2-пропеновая кислота.
Смесь 3 -{ 6- [ 1 -метил-1 -(метилсульфонил) этил]-8-хинолинил}-бензальдегида стадии 4 примера 18 (2,33 г, 6,60 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилуксусной кислоты (1,71 г, 7,98 ммоль) и пиперидина (0,20 мл, 1,98 ммоль) в 10 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь охлаждали до ком69 (д, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,59-7,53 (м, 4Н), 7,43 (с,
1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н),
2,89 (с, 3Н), 2,84-2,80 (м, 1Н), 2,69 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н), 0,67-0,63 (м, 2Н), 0,49-0,45 (м, 2Н).
М8 (М+1)589.
Пример 29. (Е)-М-(трет-Бутил)-3-(3-{6-[1метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил} фенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
натной температуры, разбавляли СН2С12, подвергали флэш-хроматографии (СН2С12/ЕЮАс/ АсОН, 50/50/1) и окончательно перемешивали с (Е12О/СН2С12) и выделяли с получением (Е)-3(3-{6-[1 -метил-1 -(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]2-пропеновой кислоты (единичный изомер) в виде белого твердого продукта.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-б6) δ 8,89 (дд, 1Н), 8,39 (дд, 1Н) , 8,07 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,71-7,68 (м, 3Н) 7,62-7,60 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н) 7,34 (т, 1Н),
7,18 (д, 1Н), 4,67 (кв., 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,86 (с, 3Н) 1,88(с, 3Н).
М8 (М + 1) 576.
Стадия 2. (Е)-3-(3-{6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(1-пирролидинил)-2пропен-1-он.
Смесь (Е)-3 -(3-{6-[1 -метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропеновой кислоты (104 мг, 0,19 ммоль), представленной выше стадии 1, пирролидина (24 мкл, 0,29 ммоль), ΕΌΓΊ (гидрохлорида (1 -(3 -диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимида) (55 мг, 0,29 ммоль) и НОВ! (гидрата 1-гидроксибензотриазола) (34 мг, 0,25 ммоль) в 1 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали ΝΗ.·|ΓΊ (насыщ.), Н2О (3х), насыщенным солевым раствором, сушили над №128О4, фильтровали и концентрировали. Перемешивание в ЕЮАс/Нех давало продукт примера 27 в виде белого твердого вещества.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-б6) δ 8,88 (дд, 1Н), 8,40 (дд, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н) 7,55-7,52 (м, 2Н) 7,34 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,03 (ушир.с, ΝΉ) 3,58 (ушир.с, 2Н), 3,44 (ушир.с, 2Н), 3,02 (с, 3Н),
2,69 (с, 3Н) 1,95 (с, 6Н), 1,88 (ушир.с, 4Н). М8 (М+1)603.
Пример 28. (Е)-Ы-Циклопропил-3-(3-{6-[1метил-1 -(метилсульфонил)этил]-8 -хинолинил } фенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пропенамид.
Продукт примера 29 получали в виде белого твердого продукта, следуя процедуре стадии 2 примера 27, но заменяя пирролидин на третбутиламин.
ЯМР 'Н (400 МГц, ацетон-б6) δ 8,89 (дд, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,59-7,53 (м, 5Н), 7,43 (с, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 2,94 (с, 3Н),
2,69 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н).
М8 (М+1)606.
Пример 30. 8-{3-[2,2-бис(4-Хлорфенил) винил]фенил}-6-изопропилхинолин.
Продукт примера 30 получали в соответствии со следующим способом. В смесь бензилфосфоната Р2 (100 мг, 0,25 ммоль), 4,4'дихлорбензофенона (63 мг, 0,25 ммоль), в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид калия (1М, ТГФ, 0,35 мл, 0,35 ммоль). Через 1 ч при комнатной температуре смесь разбавляли водой/ЯН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали (Н2О), (насыщенным солевым раствором), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очищение флэш-хроматографией (Нех: ЕЮАс, 8:2) давало продукт примера 30 в виде пены.
ЯМР 1Н (300 МГц, ацетон-б6) δ 8,79 (дд,
1Н), 8,28 (дд, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,487,25 (м, 12Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 3,13 (гепт., 1Н),
1,36 (д, 6Н).
Примеры 31 и 32. 6-Изопропил-8-(3{(Е/2)-2-(6-метил-3 -пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)хинолин.
Продукт примера 28 получали в соответствии со следующим способом, описанным для стадии 2 примера 27, но заменяя пирролидин на циклопропиламин, таким образом получая твердый продукт.
ЯМР 1Н (400 МГц, ацетон-б6) δ 8,89 (дд, 1Н), 8,41 (дд, 1Н) , 8,23 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,87
ПРИМЕР 31
ПРИМЕР 32
Продукты примеров 31 и 32 получали в соответствии со следующим способом, описанным для примера 30, но заменяя 4,4'дихлорбензофенон на К7 и используя бензилфосфонат Р2 в качестве исходных продуктов.
ЯМР 'Н (300 МГц, ацетон-б6) (Е) изомер (пример 31): δ 8,79 (дд, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,27 (дд, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,57-7,43 (м, 7Н), 7,32-7,19 (м, 3Н), 7,10 (д, 1Н), 3,15 (гепт., 1Н), 2,98 (с, 3Н), 1,34 (д, 6Н).
(Ζ) изомер (пример 32): δ 8,79 (дд, 1Н),
8,35 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61-7,30 (м, 10Н), 7,19 (д, 1Н), 3,13 (с, 3Н),
3,11 (гепт., 1Н), 1,35 (д, 6Н) .
Примеры 33 и 34. 6-Изопропил-8-(3{(Е^)-2-(5-метил-2 -пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)хинолин.
ПРИМЕР 33 бензилфосфонат Р2 в качестве исходных продуктов.
ЯМР 'Н (300 МГц, ацетон-б6) (Е) изомер (пример 33): δ 8,80 (дд, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 7,99-7,96 (м, 3Н), 7,97 (м, 1Н) , 7,74 (д, 1Н), 7,61-7,44 (м, 6Н) , 7,27 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н),
6,97 (д, 1Н), 3,15 (гепт., 1Н), 2,96 (с, 3Н), 1,36 (д, 6Н).
ЯМР 'Н (300 МГц, ацетон-б6) (Ζ) изомер (пример 34): δ 8,79 (дд, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,65-7,54 (м, 4Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,42-7,23, (м, 5Н), 7,11 (д, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 3,12 (гепт., 1Н), 1,36 (д, 6Н).
Пример 35. 8-(3-{2,2-бис[4-(Метилсульфонил) фенил] винил } фенил)-6-изопропилхино лин.
Продукт примера 35 получали в соответствии со следующим способом, описанным для примера 30, но заменяя 4,4'-дихлорбензофенон на кетон К9 и используя бензилфосфонат Р2 в качестве исходных продуктов.
ЯМР 'Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,80 (дд, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,59-7,56 (м, 3Н), 7,50 (д, 1Н), 7,48-7,44 (м, 3Н) 7,30 (т, 1Н) , 7,12 (д, 1Н),
3,14 (гепт., 1Н), 3,13 (с, 3Н), 2,97(с, 3Н), 1,35 (д, 6Н).
Примеры 36 и 37. 2-Метил-2-[8-(3-{(Е^)2-(5-метил-2-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил) фенил] этенил } фенил)-6-хинолинил] про паннитрил.
ПРИМЕР 36
ПРИМЕР 34
Продукты примеров 33 и 34 получали в соответствии со следующим способом, описанным для примера 30, но заменяя 4,4'дихлорбензофенон на кетон К8 и используя
ПРИМЕР 37
Продукты примеров 36 и 37 получали в соответствии со следующим способом, описанным для примера 30, но в качестве исходных продуктов заменяя 4,4'-дихлорбензофенон на кетон К8 и заменяя бензилфосфонат Р2 на Р3.
ЯМР 'Н (400 МГц, ацетон-б6) (Е) изомер (пример 36): δ 8,90 (дд, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,97 (д, 2Н),
7,83 (д, 1Н), 7,57-7,53 (м, 5Н), 7,50 (с, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,88 (с, 6Н).
ЯМР 'Н (400 МГц, ацетон-б6) (Ζ) изомер (пример 37): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,62-7,56 (м, 5Н), 7,43-7,42 (м, 2Н) 7,30 (т, 1Н),
7,25 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,87 (с, 6Н).
Пример 38. 2-[8-(3-{2,2-бис-[4-(Метилсульфонил)фенил]винил}фенил)-6-хинолинил]2-метилпропаннитрил.
Продукт примера 38 получали в соответствии со следующим способом, описанным для примера 30, но в качестве исходных продуктов заменяя 4,4'-дихлорбензофенон на кетон К9 и заменяя бензилфосфонат Р2 на Р3.
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,90 (дд, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н) 7,58-7,55 (м, 3Н), 7,53 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н),
1,86 (с, 6Н).
Пример 39. 2-Метил-2-(8-{3-[(Е)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(2-пиридинил)этенил] фенил}-6-хинолинил)пропаннитрил.
Продукт примера 39 получали в соответствии со следующим способом, описанным для примера 30, но в качестве исходных продуктов заменяя 4,4'-дихлорбензофенон на кетон К10 и заменяя бензилфосфонат Р2 на Р3.
ЯМР 'Н (300 МГц, ацетон-б6) δ 8,90 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,11-8,09 (м, 2Н), 7,84-7,80 (м, 3Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,63-7,52 (м, 5Н), 7,43-
7,38 (м, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 1,86 (С, 6Н).
Примеры 40 и 41. 6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-(3-{(Е^)-2-(5-метил-2-пири динил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил} фенил)хинолин.
ПРИМЕР 40
о
ПРИМЕР 41
Продукты примеров 41 и 42 получали в соответствии со следующим способом, описанным для примера 10, но заменяя бромхинолин 02 на 03 и заменяя боронат В2 на боронат В3.
ЯМР 'Н (400 МГц, ацетон-б6) (Е) изомер (пример 40): δ 8,91 (дд, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,01-8,00 (м, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 7,57-7,54 (м, 4Н), 7,51 (д, 1Н) 7,49 (с, 1Н),
7,28 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,97 (с, 6Н).
ЯМР 'Н (400 МГц, ацетон-б6) (Ζ) изомер (пример 41): δ 8,88 (дд, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,61-7,55 (м, 5Н), 7,47 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н).
Пример 42. 2-(6-{(Е)-2-(3-{6-[1-Метил-1(метилсульфонил)этил]-8-хинолинил}фенил)-1[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}-3-пиридинил)-2-пропанол.
Продукт примера 42 получали в соответствии со следующим способом, описанным для примера 10, но заменяя бромхинолин 02 на 03 и заменяя боронат В2 на боронат В4.
ЯМР 1Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 8,91 (дд, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,038,01 (м, 2Н), 7,96 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,58-7,54 (м, 4Н), 7,51 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н),
7,01 (д, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 2,70 (с,
3Н), 1,96 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н).
Пример 43.
Продукт примера 43 получали в соответствии со следующим способом, описанным выше для примеров 14 и 15, но в качестве исходных продуктов заменяя арилбромид АВ5 на АВ6 и бромхинолин 03 на 05.
Далее следуют дополнительные примеры.
ζ
'0'
100
101
102
Соли примеров
Как обсуждалось выше, часто желательными являются фармацевтически приемлемые соли. Примеры таких солей приведены ниже: Общий способ получения солей
Соли соединений по данному изобретения, которые являются основными, могут быть получены несколькими путями.
а) Соединение растворяют в приемлемом растворителе, таком как этилацетат. Затем добавляют приемлемую кислоту, такую как хлористо-во дородная кислота, в приемлемом растворителе, таком как 1,4-диоксан. Полученной
103
104 взвеси соли дают отстояться и затем соль отделяют путем фильтрации.
Ь) Соединение и приемлемую кислоту, такую как бензолсульфоновая кислота, растворяют в приемлемом растворителе, таком как изопропилацетат или в смеси растворителей, таких как изопропилацетат и метанол. Соль можно затем быть отделена путем концентрации или сменой растворителя, что приводит к выпадению осадка, а затем путем фильтрации. Более стабильная кристаллическая форма может быть получена путем балансировки образовавшейся взвеси соли путем нагревания и отстаивания до фильтрации. Кристаллы предшествующей фракции могут быть также добавлены для уравновешивания взвеси соли, для инициации процесса кристаллизации и балансировки.
Соль серной кислоты соединения примера
14.
Соль серной кислоты соединения примера 14 получали растворением соединения (1,00 экв.) при кипячении с обратным холодильником с этилацетатом. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании медленно добавляли серную кислоту (1,04 экв.). Полученную суспензию перемешивали еще 40 мин и твердый продукт отделяли путем фильтрации и промывали этилацетатом с получением соли серной кислоты соединения примера 14.
ЯМР 'Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 9,45 (д, 1Н), 9,23 (д, 1Н) , 8,65 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н),
7.60 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,01 (с, 6Н).
Соль метансульфоновой кислоты соединения примера 14.
Соль метансульфоновой кислоты соединения примера 14 получали, растворением соединения (1,0 экв.) при кипячении с обратным холодильником в этилацетате. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании медленно добавляли метансульфоновую кислоту (1,1 экв.). Полученную суспензию перемешивали, оставляли концентрироваться путем испарения и твердый продукт отделяли фильтрацией и промывали простым эфиром с получением соли метансульфоновой кислоты соединения примера 14.
ЯМР 'Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 9,45 (д, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,22 (т, 1Н) , 8,11 (с, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н),
7.61 (д, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,01 (с, 6Н).
Соль п-толуолсульфоновой кислоты соединения примера 14.
Соль п-толуолсульфоновой кислоты соединения примера 14 получали растворением соединения (1,0 экв.) при кипячении с обратным холодильником в этилацетате. После охлаждения до комнатной температуры медленно до бавляли п-толуолсульфоновую кислоту (1,1 экв.) в этилацетате. Растворитель концентрировали и суспензию оставляли при перемешивании и периодически проводя обработку ультразвуком при комнатной температуре в течение 3 дней. Твердый продукт затем отделяли фильтрацией и промывали этилацетатом с получением соли п-толуолсульфоновой кислоты соединения примера 14.
Т.пл. 184-185°С.
ЯМР 'Н (500 МГц, ацетон-б6) δ 9,58 (д, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 7,73 (д, 2Н),
7,55 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,01 (с, 6Н).
Соль 2-нафталинсульфоновой кислоты соединения примера 14.
Соль 2-нафталинсульфоновой кислоты соединения примера 14 получали, растворяя соединение (1,0 экв.) при кипячении с обратным холодильником с этилацетатом. После охлаждения до комнатной температуры медленно в этилацетат медленно добавляли 2-нафталинсульфоновую кислоту (1,1 экв.) в этилацетате, а затем этанол. Затем в раствор добавляли толуол, а затем концентрировали. Затем добавляли еще толуол и суспензию оставляли при перемешивании и периодически проводя обработку ультразвуком при комнатной температуре в течение 24 ч. Твердый продукт затем отделяли фильтрацией и промывали толуолом с получением соли 2-нафталинсульфоновой кислоты соединения примера 14.
Т.пл. 202-204°С.
ЯМР 'Н (500 МГц, Ацетон-бе) δ 9,64 (д, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,91 (д, 2Н),
7,87 (м, 2Н) , 7,82 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,43 (ушир.с, 1Н),
7,37 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,02 (с, 6Н).
Соль хлористо-водородной кислоты соединения примера 43.
Соль хлористо-водородной кислоты соединения примера 43 получали растворением соединения (1,0 экв.) в этилацетате при кипячении с обратным холодильником и обрабатывая ультразвуком.
После охлаждения раствора до комнатной температуры при перемешивании добавляли НС1 в 1,4-диоксане (4М, 1,0 экв.).
Суспензию перемешивали еще 5 мин и твердый продукт отделяли фильтрацией с получением соли монохлористо-водородной кислоты соединения примера 43.
Соль бензолсульфоновой кислоты соединения примера 14.
Соль бензолсульфоновой кислоты соединения примера 14 находится в двух кристалли105
106 ческих формах («форма А» и «форма В»). Формы получают следующими способами:
Получение соли
Форма А
Во взвесь соединения примера 14 (1 экв.) в этилацетате добавляли бензолсульфоновую кислоту (1-1,2 экв.). Вместо этилацетата можно использовать другие сложные эфиры. Добавляли метанол и полученную смесь нагревали до растворения твердого вещества. Вместо метанола можно использовать другие спирты, такие как этанол или пропанол.
Полученный раствор фильтровали и концентрировали. В процессе концентрирования продукт кристаллизовался. Полученную смесь растворяли этилацетатом и оставляли отстаиваться. Желтый твердый продукт собирали фильтрацией.
ВЭЖХ показала, что молярное отношение 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина и бензолсульфоновой кислоты составляет 1:1.
Т.пл. определенная с помощью Б8С: 193°С.
Спектрограмма порошковой дифракции рентгеновских лучей ) формы А представлена на фиг. 1. Идентификационные пики представлены в таблице ниже и показаны на фиг. 4.
Во взвесь соединения примера 14 (1 экв.) в смеси изопропилацетата (ί-РгОАс) и метанола (1:1) добавляли бензолсульфоновую кислоту (11,2 экв.). Вместо ί-РгОАс можно использовать другие сложные эфиры, а вместо метанола можно использовать другие спирты, такие как этанол или пропанол. Смесь оставляли при 20-50°С до растворения твердого вещества. Полученный раствор фильтровали и дистиллировали, поддерживая объем добавлением 9:1 (об./об.) смеси ί-РгОАс/метанола. Продукт кристаллизовался в процессе дистиллирования.
Полученную смесь оставляли при 20-70°С в течение 2-10 ч, чтобы обеспечить полное образование формы В. Полученное не совсем бе лое твердое вещество отделяли путем фильтрации и сушили.
ВЭЖХ показала, что молярное отношение 6-[1 -метил-1 -(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2[3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -2-[4-(метилсульфонил)фенил] этенил] фенил] хинолина и бензолсульфоновой кислоты составляет 1:1.
Т.пл. определенная с помощью Б8С: 210°С.
Спектрограмма ККРО для формы В представлена на фиг. 2. Идентификационные пики представлены в таблице ниже и показаны на фиг. 5. Сравнение спектра с помеченными стрелками идентификационными пиками представлено на фиг. 3.
Другие вариации или модификации, которые очевидны специалистам в данной области, находятся в пределах и способах данного изобретения. Данное изобретение не ограничивается за исключением того, что указано в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (I)
    0) или его фармацевтически приемлемая соль, где
    81, 82 и 83 представляют собой Н;
    Κι представляет собой -С1-С6алкилъную группу, необязательно замещенную группой -СЫ или -8О2-С1-С6алкилом;
    А представляет собой СН;
    К2 представляет собой фенил, замещенный галогеном или -8О2-С1-С6алкилом;
    К3 представляет собой ди(С1-С6алкил) амино-С1-С6алкил; фенил, необязательно замещенный галогеном или -8О2-С1-С6алкилом; -С(О)ОН; карбамоил, необязательно замещенный -С1-С6алкилом или С3-С6циклоалкилом; пирролидинокарбонил; или гетероарил, выбранный из группы, включающей имидазолил, тиазолил, оксадиазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен С1-С6алкилом,
    107
    108 гидрокси-С1-С6алкилом или С1-С6алкоксифенокси-С1-С6алкилом;
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, включающей имидазолил, тиазолил, оксадиазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен С1-С6алкилом, гидрокси-С1-С6алкилом или С1-С6алкоксифенокси-С1-С6алкилом.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном или -8О2-С1-С6алкилом.
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    109
    110
    111
    112
    113
    114 или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. 6-[1-Метил-1-(метилсульфонил)этил]-8(3-{(Е^)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2[4-(метилсульфонил)фенил]этенил}фенил)хинолин формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, дополнительно содержащая антагонист лейкотриеновых рецепторов, ингибитор биосинтеза лейкотриенов, антагонист М2/М3, кортикостероид, антагонист Н1 рецептора или агонист бета 2 адренорецепторов.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.6, дополнительно содержащая селективный ингибитор СОХ-2, статин или НСПВС.
  9. 9. Способ лечения или профилактики астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), эозинофильной гранулемы, псориаза и других доброкачественных или злокачественных пролиферативных заболеваний кожи, эндотоксического шока (и связанных состояний, таких как ламинит и колики у лошадей), септического шока, язвенного колита, болезни Крона, повреждений миокарда и мозга, связанных с кровоснабжением, воспалительного артрита, остеопороза, хронического гломерулонефрита, атопического дерматита, крапивницы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, респираторного дистресс-синдрома у младенцев, хронического обструктивного легочного заболевания у животных, несахарного диабета, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, артериального рестеноза, атеросклероза, нейрогенного воспаления, боли, кашля, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина», гиперсекреции желудочного сока, сепсиса или септического шока, вызванного бактериальной, грибковой и вирусной инфекцией, воспаления и цитокин-связанной хронической дегенерации ткани, остеоартрита, рака, кахексии, мышечной слабости, депрессии, ухудшения памяти, монополярной депрессии, острых и хронических нейродегенеративных заболеваний с воспалительным компонентом, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, травмы спинного мозга, ушиба головы, рассеянного склероза, опухолевого роста и раковой инвазии в нормальные ткани, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Способ лечения или профилактики астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), эозинофильной гранулемы, псориаза и других доброкачественных или злокачественных пролиферативных заболеваний кожи, эндотоксического шока (и связанных состояний, таких как ламинит и колики у лошадей), септического шока,
    115
    116 язвенного колита, болезни Крона, повреждений миокарда и мозга, связанных с кровоснабжением, воспалительного артрита, остеопороза, хронического гломерулонефрита, атопического дерматита, крапивницы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, респираторного дистресс-синдрома у младенцев, хронического обструктивного легочного заболевания у животных, несахарного диабета, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, артериального рестеноза, атеросклероза, нейрогенного воспаления, боли, кашля, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина», гиперсекреции желудочного сока, сепсиса или септического шока, вызванного бактериальной, грибковой и вирусной инфекцией, воспаления и цитокин-связанной хронической дегенерации ткани, остеоартрита, рака, кахексии, мышечной слабости, депрессии, ухудшения памяти, монополярной депрессии, острых и хронических нейродегенеративных заболеваний с воспалительным компонентом, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, травмы спинного мозга, ушиба головы, рассеянного склероза, опухолевого роста и раковой инвазии в нормальные ткани, включающий в себя стадию формирования ίη νίνο терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества соединения по п.1.
  11. 11. Соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы.
  12. 12. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли для использования в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики астмы, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), эозинофильной гранулемы, псориаза и других доброкачественных или злокаче- ственных пролиферативных заболеваний кожи, эндотоксического шока (и связанных состояний, таких как ламинит и колики у лошадей), септического шока, язвенного колита, болезни Крона, повреждений миокарда и мозга, связанных с кровоснабжением, воспалительного артрита, остеопороза, хронического гломерулонефрита, атопического дерматита, крапивницы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, респираторного дистресс-синдрома у младенцев, хронического обструктивного легочного заболевания у животных, несахарного диабета, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, артериального рестеноза, атеросклероза, нейрогенного воспаления, боли, кашля, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина», гиперсекреции желудочного сока, сепсиса или септического шока, вызванного бактериальной, грибковой и вирусной инфекцией, воспаления и цитокин-связанной хронической дегенерации ткани, остеоартрита, рака, кахексии, мышечной слабости, депрессии, ухудшения памяти, монополярной депрессии, острых и хронических нейродегенеративных заболеваний с воспалительным компонентом, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, травмы спинного мозга, ушиба головы, рассеянного склероза, опухолевого роста и раковой инвазии в нормальные ткани, включающего в себя стадию введения терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфодиэстеразу 4, включающая приемлемое ингибирующее фосфодиэстеразу 4 количество соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
EA200200702A 1999-12-22 2000-12-20 Замещенные 8-арилхинолиновые ингибиторы фосфодиэстеразы-4 EA004747B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17152299P 1999-12-22 1999-12-22
PCT/CA2000/001559 WO2001046151A1 (en) 1999-12-22 2000-12-20 Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200702A1 EA200200702A1 (ru) 2003-02-27
EA004747B1 true EA004747B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=22624050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200702A EA004747B1 (ru) 1999-12-22 2000-12-20 Замещенные 8-арилхинолиновые ингибиторы фосфодиэстеразы-4

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1244628A1 (ru)
JP (1) JP3782011B2 (ru)
KR (1) KR20020082839A (ru)
CN (1) CN1221534C (ru)
AR (1) AR029214A1 (ru)
AU (1) AU778531B2 (ru)
BG (1) BG65403B1 (ru)
BR (1) BR0016651A (ru)
CA (1) CA2393749C (ru)
CO (1) CO5261613A1 (ru)
CZ (1) CZ20022171A3 (ru)
DZ (1) DZ3244A1 (ru)
EA (1) EA004747B1 (ru)
EE (1) EE200200342A (ru)
GE (1) GEP20053626B (ru)
HK (1) HK1057560A1 (ru)
HR (1) HRP20020545A2 (ru)
HU (1) HUP0203896A3 (ru)
IL (1) IL150114A0 (ru)
IS (1) IS6413A (ru)
MX (1) MXPA02006329A (ru)
MY (1) MY134008A (ru)
NO (1) NO20023013L (ru)
NZ (1) NZ520258A (ru)
PE (1) PE20010989A1 (ru)
PL (1) PL355752A1 (ru)
SK (1) SK8972002A3 (ru)
TW (1) TWI280240B (ru)
UA (1) UA74815C2 (ru)
WO (1) WO2001046151A1 (ru)
YU (1) YU47102A (ru)
ZA (1) ZA200204862B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10110772A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US6740666B2 (en) * 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
NZ526143A (en) * 2000-12-20 2004-05-28 Merck & Co Inc Process for making substituted 8-arylquinolinium benzenesulfonate
AU2002344885C1 (en) * 2001-06-27 2006-11-09 Merck Frosst Canada Ltd Substituted 8-arylquinoline PDE4 Inhibitors
WO2003010137A1 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Preparation of sulfonyl quinoline
HUP0500078A3 (en) * 2001-09-19 2010-07-28 Nycomed Gmbh Pharmaceutical composition containing a combination of a pde inhibitor and a leukotriene receptor antagonist
CA2479069A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Hetero-bridge substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
JP2006519874A (ja) * 2003-03-05 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション ジフェニルエチレン化合物およびその使用
EP1732900A4 (en) * 2004-03-25 2007-12-12 Synta Pharmaceuticals Corp ACRYLONITRILE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS
CA2608158A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Synergenz Bioscience Limited Methods and compositions for assessment of pulmonary function and disorders
ATE535244T1 (de) 2006-07-05 2011-12-15 Nycomed Gmbh Kombination aus atorvastatin mit einem phosphodiesterase-4-hemmer zur behandlung von entzündlichen lungenerkrankungen
JP5280357B2 (ja) * 2006-07-07 2013-09-04 スティーブン・ピー・ガベック Ｐｄｅ４の二環式ヘテロアリール阻害剤
AU2007299726A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Braincells, Inc. Combination comprising an HMG-COA reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
AU2008215948A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2011099305A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Raqualia Pharma Inc. 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
EP2741777B1 (en) 2011-08-12 2017-01-18 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
WO2013054153A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nutlin compounds for use in he treatment of pulmonary hypertension
CN111406051A (zh) * 2017-09-03 2020-07-10 安吉昂生物医药公司 作为rho相关卷曲螺旋激酶(rock)抑制剂的乙烯基杂环

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) * 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
US6245774B1 (en) * 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
JPH11209350A (ja) * 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬

Also Published As

Publication number Publication date
YU47102A (sh) 2005-06-10
HK1057560A1 (en) 2004-04-08
EA200200702A1 (ru) 2003-02-27
CN1434801A (zh) 2003-08-06
IL150114A0 (en) 2002-12-01
UA74815C2 (en) 2006-02-15
DZ3244A1 (fr) 2001-06-28
AR029214A1 (es) 2003-06-18
BG106840A (en) 2003-01-31
JP2003531112A (ja) 2003-10-21
NO20023013L (no) 2002-08-22
AU778531B2 (en) 2004-12-09
JP3782011B2 (ja) 2006-06-07
EP1244628A1 (en) 2002-10-02
CA2393749C (en) 2008-06-17
HUP0203896A3 (en) 2003-05-28
CZ20022171A3 (cs) 2002-11-13
HRP20020545A2 (en) 2005-10-31
PE20010989A1 (es) 2001-10-01
EE200200342A (et) 2003-06-16
MXPA02006329A (es) 2004-05-14
BR0016651A (pt) 2002-09-10
CO5261613A1 (es) 2003-03-31
MY134008A (en) 2007-11-30
TWI280240B (en) 2007-05-01
CN1221534C (zh) 2005-10-05
IS6413A (is) 2002-06-11
HUP0203896A2 (hu) 2003-04-28
BG65403B1 (bg) 2008-06-30
NZ520258A (en) 2004-05-28
PL355752A1 (en) 2004-05-17
AU2336201A (en) 2001-07-03
NO20023013D0 (no) 2002-06-21
SK8972002A3 (en) 2002-11-06
KR20020082839A (ko) 2002-10-31
WO2001046151A1 (en) 2001-06-28
ZA200204862B (en) 2003-03-17
CA2393749A1 (en) 2001-06-28
GEP20053626B (en) 2005-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4157035B2 (ja) アルキン−アリールホスホジエステラーゼ−４阻害薬
EP1517895B1 (en) 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
EA004747B1 (ru) Замещенные 8-арилхинолиновые ингибиторы фосфодиэстеразы-4
US6410563B1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US20060004056A1 (en) Di-aryl-substituted-ethan pyridone pde4 inhibitors
US6399636B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
US6677351B2 (en) 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
US6740666B2 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US6919353B2 (en) Substituted 8-arylquinolune PDE4 inhibitors
US6639077B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU