CN111406051A - 作为rho相关卷曲螺旋激酶(rock)抑制剂的乙烯基杂环 - Google Patents
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Abstract
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年9月3日提交的第62/553,885号美国临时专利申请的权益,由此要求其优先权日期。
发明背景
由Rho相关激酶1(ROCK1)和Rho相关激酶2(ROCK2)组成的Rho相关卷曲螺旋激酶家族成员是由Rho GTPases激活的丝氨酸-苏氨酸激酶。ROCK1和ROCK2均参与广泛的细胞过程,包括肌动蛋白细胞骨架组织、平滑肌细胞收缩、粘附、迁移、增殖、细胞凋亡和纤维化(Loirand,G.Rho Kinases in Health and Disease:From Basic Science toTranslational Research.Pharmacol.Rev.2015,67(4),1074-95)。由纤维化生长因子(包括TGFβ1、血管紧张素I、PDGF和内皮素I)调节的ROCK信号级联参与上皮到间质的转化(Hu,Y.B.,Li,X.,Liang,G.N.,Deng,Z.H.,Jiang,H.Y.,Zhou,J.H.Roles of Rho/Rocksignaling pathway in silica-induced epithelial-mesenchymal transition inhuman bronchial epithelial cells.Biomed.Environ.Sci.2013,26(7),571-6)。该途径在肾纤维化中的潜在作用的证据来自早期研究,该研究使用Y-27632或法舒地尔对ROCK进行药理抑制,其是选择性的、但是ROCK1/2双重抑制剂,即,它们抑制ROCK1和ROCK2,但不抑制其他激酶。ROCK1/2双重抑制剂的使用预防了阻塞性肾脏疾病中的肾小管间质纤维化,减轻次全肾切除的、自发性高血压大鼠中的肾病和减轻Dahl盐敏感性大鼠的肾小球硬化症(Komers,R.,Oyama,T.T.,Beard,D.R.,Tikellis,C.,Xu,B.,Lotspeich,D.F.,Anderson,S.Rho kinase inhibition protects kidneys from diabetic nephropathy withoutreducing blood pressure.Kidney Int.2011,79(4),432-42.Nagatoya,K.,Moriyama,T.,Kawada,N.,Takeji,M.,Oseto,S.,Murozono,T.,Ando,A.,Imai,E.,Hori,M.Y-27632prevents tubulointerstitial fibrosis in mouse kidneys with unilateralureteral obstruction.Kidney Int.2002,61(5),1684-95.Baba,I.,Egi,Y.,Utsumi,H.,Kakimoto,T.,Suzuki,K.Inhibitory effects of fasudil on renal interstitialfibrosis induced by unilateral ureteral obstruction.Mol.Med.Rep.2015,12(6),8010-20.Kolavennu,V.,Zeng,L.,Peng,H.,Wang,Y.,Danesh,F.R.Targeting of RhoA/ROCK signaling ameliorates progression of diabetic nephropathy independent ofglucose control.Diabetes 2008,57(3),714-23)。
不管这两种ROCK同工型是否相似,来自最近有关ROCK同工型转基因动物和ROCK同工型选择性药理抑制剂的研究的越来越多的证据支持ROCK1和ROCK2各自具有独特功能的观点。Shi等人(Shi,J.,Wu,X.,Surma,M.,Vemula,S.,Zhang,L.,Yang,Y.,Kapur,R.,Wei,L.Distinct roles for ROCK1 and ROCK2 in the regulation of celldetachment.Cell Death Dis.2013,4(2),e483.doi:10.1038/cddis.2013.10)使用遗传和药理学方法,证明ROCK1经由调节MLC2磷酸化而参与减稳化成纤维细胞中的肌动蛋白细胞骨架(即ROCK1信号传导是抗纤维化的),而ROCK2经由调节丝切蛋白磷酸化是稳定化成纤维细胞肌动蛋白细胞骨架所必需的(即ROCK2信号是纤维化的)。与该发现一致的是,用ROCK2选择性抑制剂KD025(SLx-2119)处理的成纤维细胞在全基因组范围内的表达谱显示,包括CTGF在内的几种纤维化mRNA的表达降低(Boerma,M.,Fu,Q.,Wang,J.,Loose,D.S.,Bartolozzi,A.,Ellis,J.L.,McGonigle,S.,Paradise,E.,Sweetnam,P.,Fink,L.M.,Vozenin-Brotons,M.C.,Hauer-Jensen,M.Comparative gene expression profiling inthree primary human cell lines after treatment with a novel inhibitor of Rhokinase or atorvastatin.Blood Coagul.Fibrinolysis 2008,19(7),709–718)。在单独的研究中(Zanin-Zhorov,A.,Weiss,J.M.,Nyuydzefe,M.S.,Chen,W.,Scher,J.U.,Mo,R.,Depoil,D.,Rao,N.,Liu,B.,Wei,J.,Lucas,S.,Koslow,M.,Roche,M.,Schueller,O.,Weiss,S.,Poyurovsky,M.V.,Tonra,J.,Hippen,K.L.,Dustin,M.L.,Blazar,B.R.,Liu,C.J.,Waksal,S.D..Selective oral ROCK2 inhibitor down-regulates IL-21and IL-17secretion in human T cells via STAT3-dependent mechanism.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2014,111(47),16814-9),KD025施用降低了促炎性、纤维化相关细胞因子的表达并减轻了鼠自身免疫性疾病。进一步的证据似乎支持ROCK2在纤维化中的驱动作用,并且与肾脏疾病有关,是以下发现:ROCK1敲除小鼠在早期(第5天)或晚期(第10天)疾病阶段未受到保护而免受输尿管梗阻相关性肾纤维化的影响,如通过组织学和αSMA,I型和III型胶原以及纤连蛋白的mRNA和蛋白水平的表达而测定的(Fu,P.,Liu,F.,Su,S.,Wang,W.,Huang,X.R.,Entman,M.L.,Schwartz,R.J.,Wei,L.,Lan,H.Y.Signaling mechanism of renalfibrosis in unilateral ureteral obstructive kidney disease in ROCK1 knockoutmice.J.Am.Soc.Nephrol.2006,17(11),3105-14)。尽管Baba等人(Baba,I.,Egi,Y.,Suzuki,K.Partial deletion of the ROCK2 protein fails to reduce renal fibrosisin a unilateral ureteral obstruction model in mice.Mol.Med.Rep.2016,13(1),231-6)证明ROCK2的半缺失也不能预防UUO诱导的肾纤维化,但是与这些数据有关的不同意见以及Shi等人发表的文献(Shi,J.,Wu,X.,Surma,M.,Vemula,S.,Zhang,L.,Yang,Y.,Kapur,R.,Wei,L.Distinct roles for ROCK1 and ROCK2 in the regulation of celldetachment.Cell Death Dis.2013,4(2),e483.doi:10.1038/cddis.2013.10)可以归因于ROCK2同工酶的不同品系和不完全的遗传消融(纯合对杂合)。
除了功效,从药物安全性的角度出发,需要使用同工型选择性方法。由于ROCK在肌动蛋白细胞骨架的组织中起着核心作用,因此可以预期在慢性病情形(例如慢性肾脏病(CKD))中(不必要)抑制其两种同工型可能会导致严重的不良事件。实际上,ROCK的全身性抑制确实具有明显低血压的风险,并且这种策略需要根据风险收益比进行评估(www.hsric.nihr.ac.uk/topics/netarsudil-for-open-angle-glaucoma-or-ocular-hypertension/;//en.wikipedia.org/wiki/Fasudil)。对于适于局部治疗的诸如青光眼的疾病,不要求ROCK同工型选择性,并且通过玻璃体内或前房内途径将ROCK1/2双重抑制剂诸如奈塔舒地尔施用到眼睛中(www.hsric.nihr.ac.uk/topics/netarsudil-for-open-angle-glaucoma-or-ocular-hypertension/)。此外,青光眼的药物负荷很小。对于诸如脑血管痉挛的超急性适应症,服用法舒地尔(en.wikipedia.org/wiki/Fasudil)可能不会构成重大风险,尽管其使用尚未在美国获准。最后,与使用ROCK1/2双重抑制剂相反,在健康志愿者和患者中,在施用后12-16周发现ROCK2-选择性抑制剂KD025没有血液动力学或其他副作用(clinicaltrials.gov/ct2/results?term=KD025&Search=Search)。
在某些实施方案中,本发明涉及鉴定表现出ROCK1、ROCK2或ROCK1/2抑制活性的小有机分子,因此可用于治疗或预防其中期望抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2的病况或病症。
本申请的所有引用内容通过援引整体并入本文。本文对任何文献的引用不应解释为承认该文献对于本申请而言可用作“现有技术”。
发明概述
如上所讨论,仍需要开发出能够抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的新治疗剂。
一般而言,本发明的化合物具有以下结构:
或其药学上可接受的盐,其中:
Cy1、Cy2和Cy3各自独立地表示芳基或杂芳基,其任选地与3-8元环烃基、3-8元杂环烃基、6-元芳基或5-6元杂芳基稠合;
R1、R2和R3各自独立地表示一个、两个、三个或四个相同或不同的取代基,其选自氢,氘,卤素,-CN,-NO2,或任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团,-ORa,-NRbRc,-S(=O)wRd,-O-S(=O)wRd,-S(=O)wNReRf,-C(=O)Rg,-CO2Rh,-CONRiRj,-NRkCONRlRm,-OCONRnRo,或-NRpCO2Rq;
R是任选取代的杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORa、-NRbRc、-S(=O)wRd、-O-S(=O)wRd、-S(=O)wNReRf、-C(=O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp和Rq每次出现时独立地选自氢,氘,卤素,-CN,-NO2,任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORaa、-NRbbRcc、-S(=O)wRdd、-S(=O)wNReeRff、-C(=O)Rgg、-CO2Rhh、-CONRiiRjj、-NRkkCONRllRmm、-OCONRnnRoo或-NRkkCO2Rpp;或者Rb和Rc、Re和Rf、Ri和Rj、Rl和Rm、或Rn和Ro,当连接至相同的氮时,可以任选地形成任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子的杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团取代;
Raa、Rbb、Rcc、Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rhh、Rii、Rjj、Rkk、Rll、Rmm、Rnn、Roo和Rpp,每次出现时,独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;
w为0、1或2;以及
A1和A2各自独立地选自氢,氘,卤素,-CN,-NO2,或者任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团。
在一个实施方案中,化合物的结构为式Ia:
其中V1、V2、V3和V4各自独立地为N或C-R1,其中在相邻碳原子上的两个R1基团与它们连接的碳一起可以任选地形成任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子的3-7元的芳香环、杂芳香环或杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或C-R2,其中在相邻碳原子上的两个R2基团与它们连接的碳一起可以任选地形成任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作环原子的3-7元的芳香环、杂芳香环或杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;以及
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C-R3,其中在相邻碳原子上的两个R3基团与它们连接的碳一起可以任选地形成3-7元的芳香环、杂芳香环或杂环。所述环可以任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子,并且可以任选地被取代;其中所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;以及
其中所有其它的取代基如在式I中定义。
在一个实施方案中,化合物的结构为式Ib:
其中Y1和Y2各自独立地为N或C-R3,其中两个R3基团与它们连接的碳一起可以任选地形成任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子的3-7元的芳香环、杂芳香环或杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;以及
其中所有其它的取代基如在式I中定义。
在一个实施方案中,化合物的结构为式Ic:
其中R4表示一个、两个、三个或四个取代基,其独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORa、-NRbRc、-S(=O)wRd、-O-S(=O)wRd、-S(=O)wNReRf、-C(=O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp;以及
其中所有其它的取代基如在式I中定义。
在另一方面,本发明提供了包含任一种本文公开的化合物的药物组分的组合物。在一个实施方案中的药物组合物可以包含一种或多种本发明的化合物以及载体、稀释剂或赋形剂。
在另一个方面,本发明提供了使用任一种本文公开的化合物在患者中或在生物样品中抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的方法。在一个实施方案中,本发明的化合物具有抗纤维化活性。本发明的化合物和药物组合物具有抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的性质,并且可用于治疗其中ROCK1、ROCK2或ROCK1/2抑制剂的预防性或治疗性施用是有用的任何疾病、病症或病况。
在另一方面,本发明提供了使用任一种本文公开的化合物来治疗或减轻与ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性相关的疾病或病况的严重性的方法。在某些实施方案中,所述方法用于治疗或减轻选自纤维化肝病、肝缺血-再灌注损伤、脑梗阻、缺血性心脏病、肾病或肺(肺部)纤维化的疾病或病况的严重性。在某些实施方案中,所述方法用于治疗或减轻选自以下的病症或病况的严重性:与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外梗阻(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢性疾病(威尔森氏病,血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)有关的肝纤维化;受损和/或缺血的器官、移植物或移植物;缺血/再灌注损伤;卒中;脑血管疾病;心肌缺血;动脉粥样硬化;肾衰竭;肾纤维化或特发性肺纤维化。在某些示例性实施方案中,所述方法用于治疗伤口加速愈合;受损和/或缺血器官、移植物或移植物的血管生成;改善脑、心脏、肝脏、肾脏和其它组织和器官的缺血/再灌注损伤;正常化由慢性心脏缺血或心肌梗阻导致的心肌灌注;发育或增强在血管闭塞后或缺血组织或器官的侧支血管;纤维化疾病;肝病,包括纤维化和肝硬化;肺纤维化;放射性对照肾病;继发于肾梗阻的纤维化;肾损伤和移植;继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭;和/或糖尿病。
本发明的这些或其它方面将由以下的附图简述和发明详述而变得显而易见。
附图简述
图1示出本发明的化合物在胆管梗阻模型中对平均动脉压的影响;
图2示出本发明的化合物在来自相同模型的组织切片中对胆管中层壁厚的影响;
图3示出在相同的模型中的壁厚的比较;以及
图4A-B示出本发明的化合物对肝脏坏死性炎症的影响,在组织学切片(A)中及通过计数(B)。
定义
如本文所用,术语“脂肪族基团”包括饱和和不饱和的直链(即,无支链的)或支链的脂肪族烃,其任选地被一个或多个官能团取代。如本领域普通技术人员所认知的,“脂肪族基团”在本文旨在包括,但不限于,烷基、烯基或炔基部分。因此,如本文所用,术语“烷基”包括直链和支链烷基。类似的约定适用于其它上位术语,例如“烯基”、“炔基”等。此外,如本文所用,术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括取代的和未取代的基团。在某些实施方案中,如本文所用,“低级烷基”用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(取代的、未取代的、支链的或无支链的)。“低级烯基”和“低级炔基”分别包括相应的1-6个碳的部分。
在某些实施方案中,本发明采用的烷基、烯基和炔基包含1-20;2-20;3-20;4-20;5-20;6-20;7-20或8-20个脂肪族碳原子。在某些实施方案中,本发明采用的烷基、烯基和炔基包含1-10;2-10;3-10;4-10;5-10;6-10;7-10或8-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,本发明采用的烷基、烯基和炔基包含1-8;2-8;3-8;4-8;5-8;6-20或7-8个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,本发明采用的烷基、烯基和炔基包含1-6;2-6;3-6;4-6或5-6个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,本发明采用的烷基、烯基和炔基包含1-4;2-4或3-4个脂肪族碳原子。因此,示例的脂肪族基团包括,但不限于,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等,它们也可以带有一个或多个取代基。烯基包括,但不限于,例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。典型的炔基包括,但不限于,乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如本文所用,术语“脂环族基团”是指结合脂肪族化合物和环状化合物的性质的化合物,并且包括但不限于单环或多环的脂肪族烃和桥连的环烷基化合物,其任选地被一个或多个官能团取代。如本领域普通技术人员所认知的,“脂环族基团”在本文旨在包括,但不限于,环烷基、欢烯基和环炔基部分,其任选地被一个或多个官能团取代。因此,示例的脂环族基团包括,但不限于,例如环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、降冰片基部分等,它们也可以带有一个或多个取代基。
如本文所用,术语“烷烃基(alkoxy、alkoxyl、alkyloxy或alkyloxyl)是指通过氧原子连接至母核分子部分的饱和(即,O-烷基)或不饱和(即,O-烯基和O-炔基)基团。在某些实施方案中,烷基包含1-20;2-20;3-20;4-20;5-20;6-20;7-20或8-20个脂肪族碳原子。在某些实施方案中,烷基包含1-10;2-10;3-10;4-10;5-10;6-10;7-10或8-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,本发明采用的烷基、烯基和炔基包含1-8;2-8;3-8;4-8;5-8;6-20或7-8个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,烷基包含1-6;2-6;3-6;4-6或5-6个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,烷基包含1-4;2-4或3-4个脂肪族碳原子。烃氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文所用,术语“硫烃基”是指通过硫原子连接至母核分子部分的饱和(即,S-烷基)或不饱和(即,S-烯基和S-炔基)基团。在某些实施方案中,烷基包含1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施方案中,烷基包含1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,本发明采用的烷基、烯基和炔基包含1-8个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,烷基包含1-6个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,烷基包含1-4个脂肪族碳原子。硫烃基的实例包括,但不限于,甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
术语“烃基氨基”是指具有结构-NHR’的基团,其中R’是本文定义的脂肪族基团或脂环族基团。术语“氨基烃基”是指具有结构H2NR’-的基团,其中R’是本文定义的脂肪族基团或脂环族基团。在某些实施方案中,脂肪族基团或脂环族基团包含1-20个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,脂肪族基团或脂环族基团包含1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,脂肪族基团或脂环族基团包含1-6个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,脂肪族基团或脂环族基团包含1-4个脂肪族碳原子。在其它实施方案中,R’是包含1-8个脂肪族碳原子的烷基、烯基或炔基。烃基氨基的实例包括,但不限于,甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
本发明化合物的上述脂肪族(及其它)部分的取代基的一些实例包括,但不限于,脂肪族基团;脂环族基团;杂脂肪族基团;杂环基团;芳香族基团;杂芳香族基团;芳基;杂芳基;烃基芳基;杂烃基芳基;烃基杂芳基;杂烃基杂芳基;烃氧基;芳氧基;杂烃氧基;杂芳氧基;烃基硫基;芳基硫基;杂烃基硫基;杂芳基硫基;F;C1;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHC12;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-C(=O)Rx;-CO2(Rx);-C(=O)N(Rx)2;-OC(=O)Rx;-OCO2Rx;-OC(=O)N(Rx)2;-N(Rx)2;-ORx;-SRx;-S(O)Rx;-S(O)2Rx;-NRx(CO)Rx;-N(Rx)CO2Rx;-N(Rx)S(O)2Rx;-N(Rx)C(=O)N(Rx)2;-S(O)2N(Rx)2;其中Rx每次出现时独立地包括,但不限于,脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳基、杂芳基、烃基芳基、烃基杂芳基、杂烃基芳基或杂烃基杂芳基,其中上文和此处描述的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、烃基芳基或烃基杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的,并且其中上文和此处描述的芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的。一般适用的取代基的其它实例由本文描述的实施例中显示的具体实施方案所例示。
通常,如本文所用,术语“芳香族基团”或“芳香族部分”是指稳定的单环或多环的、不饱和的优选具有3-14个碳原子的部分,其可以是取代或未取代的。在某些实施方案中,术语“芳香族部分”是指在每个环原子处具有与环平面垂直的p-轨道且满足休克尔规则(其中环中的π电子数为(4n+2),其中n为整数)的平面环。不满足一个或所有的这些芳香性准则的单环或多环的不饱和部分在本文定义为“非芳香族的”,并且由术语“脂环族基团”涵盖。
通常,如本文所用,术语“杂芳香族基团”或“杂芳香族部分”是指稳定的、单环或多环的、不饱和的优选具有3-14个碳原子的部分,其各自是取代或未取代的;并且在环内包含选自O、S和N的至少一个杂原子(即,替代环碳原子)。在某些实施方案中,术语“杂芳香族部分”是指包含至少一个杂原子、在每个环原子处具有与环平面垂直的p-轨道且满足休克尔规则(其中环中的π电子数为(4n+2),其中n为整数)的平面环。
还将认识到,本文定义的芳香族部分和杂芳香族部分可以经由烃基或杂烃基部分连接,因此还包括-(烃基)芳香族部分、-(杂烃基)芳香族部分、-(杂烃基)杂芳香族部分和-(杂烃基)杂芳香族部分。因此,如本文所用,措词“芳香族或杂芳香族”部分和“芳香族基团、杂芳香族基团、-(烃基)芳香族基团、-(杂烃基)芳香族基团、-(杂烃基)杂芳香族基团和-(杂烃基)杂芳香族基团”是可互换的。取代基包括,但不限于,能够形成稳定的化合物的任何前述的取代基,即,针对脂肪族部分、或针对本文公开的其它部分所列举的取代基。
如本文所用,术语“芳基”与本领域的该术语的常见含义没有显著的区别,并且是指包含至少一个芳香族环的不饱和环部分。在某些实施方案中,“芳基”是指具有一个或两个芳香族环的单环或双环的碳环体系,包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、茚基等。
如本文所用,术语“杂芳基”与本领域的该术语的常见含义没有显著的区别,并且是指具有5-12个环原子的环状芳香族基团,其中一个环原子选自S、O和N;0、1、2、3、4、或5个环原子独立地选自S、O和N的额外杂原子;并且其余环原子是碳,该基团可以经由任一环原子连接至分子的其余部分,例如,吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基等。
将认识到,芳基和杂芳基(包括双环芳基)可以是未取代或取代的,其中取代包括其上的一个或多个氢原子独立地被以下部分中的任一个或多个替代,所述部分包括,但不限于:脂肪族基团;脂环族基团;杂脂肪族基团;杂环基团;芳香族基团;杂芳香族基团;芳基;杂芳基;烃基芳基;杂烃基芳基;烃基杂芳基;杂烃基杂芳基;烃氧基;芳氧基;杂烃氧基;杂芳氧基;烃基硫基;芳基硫基;杂烃基硫基;杂芳基硫基;F;C1;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHC12;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-C(=O)Rx;-CO2(Rx);-C(=O)N(Rx)2;-OC(=O)Rx;-OCO2Rx;-OC(=O)N(Rx)2;-N(Rx)2;-ORx;-SRx;-S(O)Rx;-S(O)2Rx;-NRx(CO)Rx;-N(Rx)CO2Rx;-N(Rx)S(O)2Rx;-N(Rx)C(=O)N(Rx)2;-S(O)2N(Rx)2;其中Rx每次出现时独立地包括,但不限于,脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基、烃基芳基、烃基杂芳基、杂烃基芳基或杂烃基杂芳基,其中上文和此处描述的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、烃基芳基或烃基杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的,并且其中上文和此处描述的芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基、-(烃基)芳基或-(烃基)杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的。另外,将认识到,结合在一起的任何两个相邻的基团可以表示4、5、6、或7元的取代或未取代的脂环族部分或杂环部分。一般适用的取代基的其它实例由本文描述的实施例中显示的具体实施方案所例示。
如本文所用,术语“环烃基”具体是指具有3-12、优选3-10个碳原子的基团。合适的环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等,与脂肪族部分、脂环族部分、杂脂肪族部分或杂环部分的情况相似,其可以任选地被取代基取代,所述取代基包括但不限于脂肪族基团;脂环族基团;杂脂肪族基团;杂环基团;芳香族基团;杂芳香族基团;芳基;杂芳基;烃基芳基;杂烃基芳基;烃基杂芳基;杂烃基杂芳基;烃氧基;芳氧基;杂烃氧基;杂芳氧基;烃基硫基;芳基硫基;杂烃基硫基;杂芳基硫基;F;C1;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHC12;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-C(=O)Rx;-CO2(Rx);-C(=O)N(Rx)2;-OC(=O)Rx;-OCO2Rx;-OC(=O)N(Rx)2;-N(Rx)2;-ORx;-SRx;-S(O)Rx;-S(O)2Rx;-NRx(CO)Rx;-N(Rx)CO2Rx;-N(Rx)S(O)2Rx;-N(Rx)C(=O)N(Rx)2;-S(O)2N(Rx)2;其中Rx每次出现时独立地包括,但不限于,脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基、烃基芳基、烃基杂芳基、杂烃基芳基或杂烃基杂芳基,其中上文和此处描述的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、烃基芳基或烃基杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的,并且其中上文和此处描述的芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的。一般适用的取代基的其它实例由本文描述的实施例中显示的具体实施方案所例示。
如本文所用,术语“杂芳基基团”是指其中在主链中的一个或多个碳原子已经被杂原子取代的脂肪族部分。因此,杂脂环族基团是指包含一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子例如来替代碳原子的脂肪族链。杂脂环族部分可以是直链或支链的以及饱和或不饱和的。在某些实施方案中,杂脂肪族部分通过其上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个部分替换而取代,所述部分包括,但不限于,脂肪族基团;脂环族基团;杂脂肪族基团;杂环基团;芳香族基团;杂芳香族基团;芳基;杂芳基;烃基芳基;烃基杂芳基;烃氧基;芳氧基;杂烃氧基;杂芳氧基;烃基硫基;芳基硫基;杂烃基硫基;杂芳基硫基;F;C1;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHC12;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-C(=O)Rx;-CO2(Rx);-C(=O)N(Rx)2;-OC(=O)Rx;-OCO2Rx;-OC(=O)N(Rx)2;-N(Rx)2;-ORx;-SRx;-S(O)Rx;-S(O)2Rx;-NRx(CO)Rx;-N(Rx)CO2Rx;-N(Rx)S(O)2Rx;-N(Rx)C(=O)N(Rx)2;-S(O)2N(Rx)2;其中Rx每次出现时独立地包括,但不限于,脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基、烃基芳基、烃基杂芳基、杂烃基芳基或杂烃基杂芳基,其中上文和此处描述的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、烃基芳基或烃基杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的,并且其中上文和此处描述的芳香族基团、杂芳香族基团、芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的。一般适用的取代基的其它实例由本文描述的实施例中显示的具体实施方案所例示。
如本文所用,术语“杂环烃基”、“杂环”或“杂环基团”是指结合有杂脂肪族化合物和环状化合物的性质的化合物,并且包括,但不限于,饱和的、不饱和的或部分饱和的单环或多环的具有5-16个原子的环体系,其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化),其中所述环体系任选地被一个或多个本文定义的官能团取代。在某些实施方案中,术语“杂环烃基”、“杂环”或“杂环基团”是指非芳香或部分芳香性的5-12元环或多环,其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化),包括,但不限于,双环或三环基团,包括具有1-4个独立地选自O、S和N的杂原子的稠合环,其中(i)每个5-元环具有0-2个双键,每个6元环具有0-3个双键并且每个7元环具有0-3个双键,(ii)氮和硫杂原子可以被任选地氧化,(iii)氮杂原子可以任选地被季铵化,以及(iv)以上杂环中的任一个可以与芳基环或杂芳基环稠合。典型的杂环包括,但不限于,杂环,例如呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、异恶唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基,及其苯并稠合衍生物。在某些实施方案中,使用“取代的杂环或杂环烃基或杂环基”,并且如本文所用,是指通过其上的一个、两个或三个氢原子独立地被以下的基团替代而取代的上文定义的杂环或杂环烃基或杂环基,所述基团包括但不限于脂肪族基团;脂环族基团;杂脂肪族基团;杂环基团;芳香族基团;杂芳香族基团;芳基;杂芳基;烃基芳基;杂烃基芳基;烃基杂芳基;杂烃基杂芳基;烃氧基;芳氧基;杂烃氧基;杂芳氧基;烃基硫基;芳基硫基;杂烃基硫基;杂芳基硫基;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-C(=O)Rx;-CO2(Rx);-C(=O)N(Rx)2;-OC(=O)Rx;-OCO2Rx;-OC(=O)N(Rx)2;-N(Rx)2;-ORx;-SRx;-S(O)Rx;-S(O)2Rx;-NRx(CO)Rx;-N(Rx)CO2Rx;-N(Rx)S(O)2Rx;-N(Rx)C(=O)N(Rx)2;-S(O)2N(Rx)2;其中Rx每次出现时独立地包括,但不限于,脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、芳基、杂芳基、烃基芳基、烃基杂芳基、杂烃基芳基或杂烃基杂芳基,其中上文和此处描述的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、烃基芳基或烃基杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的,并且其中上文和此处描述的芳香族基团、杂芳香族基团、芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是取代或未取代的。其它实例或一般适用的取代基由本文描述的实施例中显示的具体实施方案所例示。
另外,将认识到上文和此处描述的脂环族部分或杂环部分中的任一个可以包括与其稠合的芳基或杂芳基部分。一般适用的取代基的其它实例由本文描述的实施例中显示的具体实施方案所例示。
如本文所用,术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烃基”是指具有与其连接的1、2或3个卤素原子的上文定义的烃基,并且通过诸如氯甲基、溴甲基、三氟甲基等的基团而例示。
如本文所用,术语“氨基”是指伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRx)、叔胺(-NRxRy)或季铵(-N+RxRyRz),其中Rx、Ry和Rz独立地为本文定义的脂肪族部分、脂环族部分、杂脂肪族部分、杂环部分、芳香族部分或杂芳香族部分。氨基的实例包括但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶基、三甲基氨基和丙基氨基。
如本所用,术语“酰基”是指具有通式–C(=O)R的基团,其中R是本文定义的脂肪族部分、脂环族部分、杂脂肪族部分、杂环部分、芳香族部分或杂芳香族部分。
如本文所用,术语“C2-6亚烯基”是指仅由碳和氢原子组成、具有2-6个碳原子、在基团两端具有自由化合价“-”的取代或未取代的、直链或支链的不饱和二价基团,并且其中不饱和度仅以双键形式存在并且其中双键可以存在于链的第一个碳与分子其余部分之间。
如本文所用,术语“脂肪族基团”、“杂脂环族基团”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等包括取代和未取代的、饱和和不饱和的、以及直链和支链的基团。类似地,术语“脂环族基团”、“杂环基团”、“杂环烃基”、“杂环”等包括取代和未取代的以及饱和和不饱和的基团。另外,术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烃基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳香族基团”、“杂芳香族基团”、“芳基”、“杂芳基”等包括取代和未取代的基团。
如本文所用,措词“药学上可接受的衍生物”表示在向患者施用后能够(直接或间接)提供本文所述的化合物或其代谢物或残留物的任何药学上可接受的盐、酯,或者此类酯的盐、此类化合物的盐,或任何其它的加合物或衍生物。药学上可接受的衍生物因此包括其它前药。前药是通常具有显着降低的药理活性的化合物的衍生物,其包含额外的部分,其易于在体内除去,从而产生母体分子作为药理活性物质。前药的实例是在体内分解以产生目标化合物的酯。另一实例是化合物的N-甲基衍生物,其易于氧化代谢产生N-脱甲基化,尤其在本发明的3(5)-单取代的吡唑衍生物的1位上。各种化合物的前药以及使母体化合物衍生化以产生前药的材料和方法是已知的,并且可以适于本发明。某些示例性药物组合物和药学上可接受的衍生物将在本文以下更详细地讨论。
术语“互变异构化”是指其中分子的一个原子的质子转移至另一原子的现象。参见Jerry March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structures,Fourth Edition,John Wiley&Sons,pages 69-74(1992)。如本文使用,术语“互变异构体”是指通过质子转移产生的化合物。例如,式A和式B的化合物可以以互变异构体形式存在,如以下所示:
因此,本发明包括本文描述的3-取代的吡唑化合物以及它们互变异构的5-取代的吡唑对应物。同样,以5-取代的吡唑形式显示的任何化合物包括其对应的3-取代的互变异构体。本发明包括4-取代的吡唑化合物,其中在氮上的质子可以连接至两个氮原子之一。
如本文所用,术语“保护基团”意指特定的官能团(例如O、S或N)被临时阻挡以使得可以在多官能化合物中的另一反应位点处选择性地进行反应。在优选的实施方案中,保护基团以高收率选择性地反应,得到对所计划的反应稳定的被保护底物;该保护基团必须通过容易获得的、优选无毒的不攻击其它官能团的试剂以高收率选择性地除去;该保护基团形成易于分离的衍生物(更优选不产生新的立体异构中心);并且保护基团具有最少的附加官能团,以避免其它的反应位点。如本文详述的,可以利用氧、硫、氮和碳保护基团。例如,在某些实施方案中,如本文详述的,利用某些示例性氧保护基团。这些氧保护基包括,但不限于,甲基醚、取代的甲基醚(例如,MOM(甲氧基甲基醚)、MTM(甲基硫基甲基醚)、BOM(苄氧基甲基醚)、PMBM或MPM(对甲氧基苄氧基甲基醚),仅举几例)、取代的乙醚、取代的苄基醚、甲硅烷基醚(例如TMS(三甲基甲硅烷基醚)、TES(三乙基甲硅烷基醚)、TIPS(三异丙基甲硅烷基醚)、TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、三苄基甲硅烷基醚、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基醚),仅举几例)、酯类(例如甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯,仅举几例)、碳酸盐、环状缩醛和缩酮。在某些其它示例性实施方案中,利用氮保护基团。这些氮保护基团包括,但不限于,氨基甲酸酯(包括甲基、乙基和取代的氨基甲酸酯(例如Troc),仅举几例)、酰胺,环状酰亚胺衍生物、N-烷基和N-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物,仅举几例。然而,本文详述了有些其它示例性保护基团,将认识到本发明不旨在限于这些保护基团;相反,各种其它等同的保护基团可以使用以上标准而容易地鉴定,并且用于本发明。此外,各种保护基团描述在““Protective Groups in Organic Synthesis”ThirdEd.Greene,T.W.and Wuts,P.G.,Eds.,John Wiley&Sons,New York:1999”中,其全部内容通过援引并入本文。
如本文所用,术语“分离的”当用于本发明的化合物时,是指这样的化合物,其(i)与在性质上有关联的至少一些组分分离或当它们被制造时与至少一些组分分离,和/或(ii)由人手动生产、配制或制造。
如本文所用,术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物;从动物(例如哺乳动物)或其提取物中获得的活检材料;以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物;或其纯化版本。例如,术语“生物样品”是指从任何活生物体(包括单细胞微生物(例如细菌和酵母菌)和多细胞生物体(例如植物和动物,如脊椎动物或哺乳动物,特别是健康或表面健康的人类受试者或受待诊断或研究的病况或疾病影响的人类患者))获得的任何固体或液体样品,或由所述任何活生物体排泄或分泌的任何固体或液体样品。生物样品可以是任何形式,包括固体材料,例如组织、细胞、细胞团块、细胞提取物、细胞匀浆或细胞级分;或活检或生物体液。生物流体可以从任何部位获得(例如血液、唾液(或含颊细胞的漱口液)、眼泪、血浆、血清、尿液、胆汁、精液、脑脊髓液、羊水、腹膜液、和胸膜液或其中的细胞、房水或玻璃体液、或任何身体分泌物)、渗出液、溢泌液(例如从脓肿或任何其他的感染或炎症部位获得的液)或从关节获得的液(例如正常关节或受诸如风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或化脓性关节炎等疾病影响的关节)。所述生物样品可以获自任何器官或组织(包括活检或尸检样本),或可以包含细胞(无论是原代细胞还是培养细胞)或由任何细胞、组织或器官调理的培养基。生物样品还可以包括组织切片,例如用于组织学目的而获取的冷冻切片。生物样品还包括生物分子的混合物,所述生物分子包括通过细胞或组织匀浆的部分或完全分级而产生的蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸。尽管样品优选地取自人类受试者,但是生物学样品可以取自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。如本文所用,术语动物是指人类以及非人类动物,处于任何发育阶段,包括例如哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类、蠕虫和单细胞。细胞培养物和活组织样品被认为是多个动物。在某些示例性实施方案中,非人类动物是哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔子、猴子、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物或猪)。动物可以是转基因动物或人克隆体。若需要,生物样品可以进行初步处理,包括初步分离技术。
本发明的某些优选实施方案的详述
本发明提供了抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的化合物。
本发明的化合物包括上文泛泛地阐述和此处详细地描述的那些,并且部分地通过本文公开的各种类别、亚类和物质来例示。
此外,本发明提供了本发明化合物的药学上可接受的衍生物,以及使用这些化合物、其药物组合物、或这些之一与一种或多种额外的治疗剂之组合来治疗受试者的方法。
1)本发明化合物的一般描述
在某些实施方案中,本发明的化合物包括如以下进一步定义的通式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
Cy1、Cy2和Cy3各自独立地表示芳基或杂芳基,其任选地与3-8元环烃基、3-8元杂环烃基、6-元芳基或5-6元杂芳基稠合;
R1、R2和R3各自独立地表示一个、两个、三个或四个相同或不同的取代基,其选自氢,氘,卤素,-CN,-NO2,或任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团,-ORa,-NRbRc,-S(=O)wRd,-O-S(=O)wRd,-S(=O)wNReRf,-C(=O)Rg,-CO2Rh,-CONRiRj,-NRkCONRlRm,-OCONRnRo,或-NRpCO2Rq;
R是任选取代的杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORa、-NRbRc、-S(=O)wRd、-O-S(=O)wRd、-S(=O)wNReRf、-C(=O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp和Rq每次出现时独立地选自氢,氘,卤素,-CN,-NO2,任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORaa、-NRbbRcc、-S(=O)wRdd、-S(=O)wNReeRff、-C(=O)Rgg、-CO2Rhh、-CONRiiRjj、-NRkkCONRllRmm、-OCONRnnRoo或-NRkkCO2Rpp;或者Rb和Rc、Re和Rf、Ri和Rj、Rl和Rm、或Rn和Ro,当连接至相同的氮时,可以任选地形成任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子的杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团取代;
Raa、Rbb、Rcc、Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rhh、Rii、Rjj、Rkk、Rll、Rmm、Rnn、Roo和Rpp,每次出现时,独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;
w为0、1或2;以及
A1和A2各自独立地选自氢,氘,卤素,-CN,-NO2,或者任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团。
在一个实施方案中,Cy1是单环或双环或三环的杂芳基。在一些实施方案中,Cy1选自吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、异喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。在一个实施方案中,Cy2和Cy3各自独立地表示单环或双环的芳香族基团,或者单环或双环的杂芳香族基团。在一些实施方案中,Cy2和Cy3独立地选自苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
在一个实施方案中,R是杂环基团。在一个实施方案中,R选自吡咯烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、氮杂吲哚啉基、氮杂异吲哚啉基、二氢吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、氮杂四氢喹啉基和氮杂四氢异喹啉基。
在一个实施方案中,化合物的结构为式Ia:
其中V1、V2、V3和V4各自独立地为N或C-R1,其中在相邻碳原子上的两个R1基团与它们连接的碳一起可以任选地形成任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子的3-7元的芳香环、杂芳香环或杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或C-R2,其中在相邻碳原子上的两个R2基团与它们连接的碳一起可以任选地形成任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作环原子的3-7元的芳香环、杂芳香环或杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C-R3,其中在相邻碳原子上的两个R3基团与它们连接的碳一起可以任选地形成3-7元的芳香环、杂芳香环或杂环。所述环可以任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子,并且可以任选地被取代;其中所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;以及
其中所有其它的取代基如在式I中定义。
在一个实施方案中,化合物的结构为式Ib:
其中Y1和Y2各自独立地为N或C-R3,其中两个R3基团与它们连接的碳一起可以任选地形成任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子的3-7元的芳香环、杂芳香环或杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;以及
其中所有其它的取代基如在式I中定义。
在一个实施方案中,化合物的结构为式Ic:
其中R4表示一个、两个、三个或四个取代基,其独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORa、-NRbRc、-S(=O)wRd、-O-S(=O)wRd、-S(=O)wNReRf、-C(=O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp;以及
其中所有其它的取代基如在式I中定义。
在一个实施方案中,化合物选自以下:
(E)-5-甲氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-2-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)-5-甲氧基异吲哚啉;
(E)-4-(2-(2'-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4'-联嘧啶]-4-基)乙烯基)喹诺酮;
(E)-4-(2-(2'-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4'-联嘧啶]-4-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(E)-4-(2-(2'-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4'-联嘧啶]-4-基)乙烯基)嘧啶-2-胺;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-醇;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基三氟甲磺酸酯;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-甲腈;
(E)-N,N-二甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙胺;
(E)-甲基2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酸酯;
(E)-N-甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;
(E)-N-乙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;
(E)-N-异丙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;
(E)-5-氟-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-氯-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-溴-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-碘-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-乙氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-异丙氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-环丙基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-甲基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-乙基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-环丙基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-氨基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-甲基氨基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-二甲基氨基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-乙烯基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-炔丙基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
N-甲基-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲酰胺;
N-乙基-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲酰胺;
N-异丙基-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲酰胺;
N-环丙基-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲酰胺;
N-(叔丁基)-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲酰胺;
N',N'-二甲基-N-[2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-基]乙烷-1,2-二胺;
N',N'-二甲基-N-[2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-基]乙烷-1,2-二胺;
N,N,N'-三甲基-N'-[2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-基]乙烷-1,2-二胺;
4-[2-[2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-基]氧基乙基]吗啉;
5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉;
4-[2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-基]吗啉;
5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉;
5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉;
5-苯基-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉;
4-[(E)-2-[2-[2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
4-[(E)-2-[2-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
4-[(E)-2-[2-[2-(5-氯异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
4-[(E)-2-[2-[2-(5-溴异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
2-[4-[4-[(E)-2-(2-氨基-4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲腈;
4-[(E)-2-[2-[2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基]嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
4-[(E)-2-[2-[2-(5-吗啉基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
2-[4-[4-[(E)-2-(2-氨基-4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-甲基-异吲哚啉-5-甲酰胺;
2-[4-[4-[(E)-2-(2-氨基-4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-乙基-异吲哚啉-5-甲酰胺;
2-[4-[4-[(E)-2-(2-氨基-4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-异丙基-异吲哚啉-5-甲酰胺;
2-[4-[4-[(E)-2-(2-氨基-4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-甲基-异吲哚啉-5-甲酰胺;
4-[(E)-2-[2-[2-[5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]异吲哚啉-2-基]嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;以及
4-[(E)-2-[2-[2-[5-(1-甲基吡唑-4-基)异吲哚啉-2-基]嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺。
在一个实施方案中,式Ic的化合物选自:
(E)-5-甲氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-2-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)-5-甲氧基异吲哚啉;
(E)-4-(2-(2'-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4'-联嘧啶]-4-基)乙烯基)喹诺酮;
(E)-4-(2-(2'-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4'-联嘧啶]-4-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(E)-4-(2-(2'-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4'-联嘧啶]-4-基)乙烯基)嘧啶-2-胺;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-醇;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基三氟甲磺酸酯;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-甲腈;
(E)-N,N-二甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙胺;
(E)-甲基2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酸酯;
(E)-N-甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;
(E)-N-乙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;
(E)-N-异丙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;以及
(E)-5-氟-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉。
在一个实施方案中,药物组合物包含任一前式的一种或多种化合物,以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在一个实施方案中,本发明的化合物具有ROCK1、ROCK2或ROCK1/2抑制活性。在一个实施方案中,化合物具有抗纤维化活性。
在一个实施方案中,提供了在患者中或在生物样品中调节ROCK1,ROCK2或ROCK1/2活性的方法,该方法包括向所述患者施用上文描述的组合物或本文描述的任一化合物,或使生物样品与上文描述的组合物或本文描述的任一化合物接触。
在一个实施方案中,提供了用于治疗其中ROCK1、ROCK2或ROCK1/2发挥作用的病况、疾病或病症的方法。在一个实施方案中,所述方法用于治疗或减轻选自肾纤维化、纤维化肝病、肝缺血-再灌注损伤、脑梗阻、缺血性心脏病、肾病或肺(肺部)纤维化的疾病或病况的严重性。在一个实施方案中,所述方法用于治疗或减轻选自以下的病症或病况的严重性:与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外梗阻(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢性疾病(威尔森氏病,血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)有关的肝纤维化;受损和/或缺血的器官、移植物或移植物;缺血/再灌注损伤;卒中;脑血管疾病;心肌缺血;动脉粥样硬化;肾衰竭;肾纤维化和特发性肺纤维化。在一个实施方案中,所述方法用于治疗伤口加速愈合;受损和/或缺血器官、移植物或移植物的血管生成;改善脑、心脏、肝脏、肾脏和其它组织和器官的缺血/再灌注损伤;正常化由慢性心脏缺血或心肌梗阻导致的心肌灌注;发育或增强在血管闭塞后或缺血组织或器官的侧支血管;纤维化疾病;肝病,包括纤维化和肝硬化;肺纤维化;放射性对照肾病;继发于肾梗阻的纤维化;肾损伤和移植;继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭;和/或糖尿病。
关于前述的本发明的化合物,每个上述式的许多重要子类应单独提及;这些子类包括上述类的子类,其中:
i)Cy1是单环或双环或三环的杂芳基;
ii)Cy1为吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、异喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基;
iii)Cy2和Cy3独立地表示单环或双环的芳香族基团,或者单环或双环的杂芳香族基团;
iv)Cy2和Cy3独立地选自苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基;
v)R为杂环基团;
vi)R为吡咯烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、氮杂二氢吲哚基、氮杂异二氢吲哚基、二氢吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、氮杂四氢喹啉基或氮杂四氢异喹啉基;
vii)Cy1是单环或双环或三环的杂芳基;Cy2和Cy3独立地表示单环或双环的芳香族基团或杂芳香族基团;R1为杂芳香族基团,其任选地被氢,氘,卤素,-CN,-NO2,或任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团和杂芳香族基团,或-ORa,-NRbRc,-S(=O)wRd,-O-S(=O)wRd,-S(=O)wNReRf,-C(=O)Rg,-CO2Rh,-CONRiRj,-NRkCONRlRm,-OCONRnRo或-NRpCO2Rq取代;其中任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORa、-NRbRc、-S(=O)wRd、-O-S(=O)wRd、-S(=O)wNReRf、-C(=O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo、or-NRkCO2Rp;以及A1和A2各自独立地选自氢,氘,卤素,-CN,或任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团和杂芳香族基团;其中,任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3。
应理解,对于上文和此处描述的类别和子类中的任一种,脂肪族基团和/杂脂肪族基团中的任一次或多次出现时可以独立地为取代或未取代的、直链或支链的、饱和或不饱和的;脂环族基团和/或杂脂环族基团中的任一次或多次出现时可以独立地为取代或未取代的、饱和或不饱和的;并且芳基和/或杂芳基中的任一次或多次出现时可以独立地为取代或未取代的。
读者还将理解,在以上i)至vii)中描述的变量(例如R、R1、R2、R3、Cy1、Cy2、Cy3、A1和A2等)的所有可能的组合应认为是本发明的一部分。因此,本发明包括通过采用变量R、R1、R2、R3、Cy1、Cy2、Cy3、A1和A2以及在以上i)至vii)中描述的针对R、R1、R2、R3、Cy1、Cy2、Cy3、A1和A2进一步定义的其它变量/取代基的任何可能的排列而产生的任意和所有的式I的化合物。
例如,在以上i)至vii)中描述的变量的示例性组合包括式I的化合物,其中:
Cy1是单环或双环或三环的杂芳基;
Cy2和Cy3独立地选自苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基;
R1、R2和R3各自独立地表示1、2、3或4个相同或不同的选自以下的取代基:氢,氘,卤素,-CN,-NO2,或任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团和杂芳香族基团,或-ORa,-NRbRc,-S(=O)wRd,-O-S(=O)wRd,-S(=O)wNReRf,-C(=O)Rg,-CO2Rh,-CONRiRj,-NRkCONRlRm,-OCONRnRo或-NRpCO2Rq;其中任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORa、-NRbRc、-S(=O)wRd、-O-S(=O)wRd、-S(=O)wNReRf、-C(=O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp;
R是任选取代的杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORa、-NRbRc、-S(=O)wRd、-O-S(=O)wRd、-S(=O)wNReRf、-C(=O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp和Rq每次出现时独立地选自氢,氘,卤素,-CN,-NO2,任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORaa、-NRbbRcc、-S(=O)wRdd、-S(=O)wNReeRff、-C(=O)Rgg、-CO2Rhh、-CONRiiRjj、-NRkkCONRllRmm、-OCONRnnRoo或-NRkkCO2Rpp;或者Rb和Rc、Re和Rf、Ri和Rj、Rl和Rm、或Rn和Ro,当连接至相同的氮时,可以任选地形成任选地包含选自O、S(O)w,或N的1-5个额外杂原子作为环原子的杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团取代;
Raa、Rbb、Rcc、Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rhh、Rii、Rjj、Rkk、Rll、Rmm、Rnn、Roo和Rpp,每次出现时,独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;
w为0、1或2;
A1和A2各自独立地选自氢,氘,卤素,-CN,-NO2,或者任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团。
将认识到,此处描述的化合物中的每一种以及上文描述的子类化合物中的每一种可以如本文泛泛地描述的那样被取代,或可以根据上文和此处描述的任一种或多种子类[例如i)-vii)]来取代。
一些前述化合物可以包括一个或多个不对称中心,因此可以以不同异构体形式存在,例如立体异构体和/或非对映异构体。因此,本发明的化合物及其药物组合物可以为单独的对应异构体、非对应异构体或几何异构体的形式,或可以为立体异构体的混合物形式。在某些实施方案中,本发明的化合物是对映纯(enantiopure)的化合物。在某些其它实施方案中,提供了立体异构体和非对映异构体的混合物。
此外,本文描述的某些化合物可以具有一个或多个双键,其可以存在为Z或E异构体,除非另外说明。本发明另外涵盖呈基本不含其它异构体的单独异构体形式、或者呈多种异构体混合物(例如立体异构体的外消旋混合物)形式的化合物。除了上述化合物自身之外,本发明还涵盖这些化合物的药学上可接受的衍生物以及包含一种或多种本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
本发明的化合物可以通过在不同的条件下结晶式(I)的化合物而制备,并且可以存在为通式(I)的化合物的多晶型物的一种或组合,形成本发明的一部分。例如,不同的多晶型物可以如下鉴定和/或制备:使用不同的溶剂、或不同的溶剂混合物来再结晶;通过在不同的温度进行结晶;或通过在结晶期间使用不同模式的冷却(从非常快到非常缓慢的冷却)。多晶型物还可以通过加热或熔化化合物、然后逐渐冷却或快速冷却来获得。多晶型物的存在可以通过固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射图和/或其它技术来确定。因此,本发明涵盖本发明的化合物、它们的衍生物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物以及包含它们的药学上可接受的组合物。本发明的化合物的互变异构形式包括,例如,通式I及相关式的任一前述二取代的化合物的3-和5-取代的吡唑互变异构体和4-取代的吡唑互变异构体。
药物组合物
如以上讨论的,本发明提供了具有生物学特性的新化合物,其可用于治疗其中抑制ROCK1、ROCK2和ROCK1/2活性具有治疗有用作用的多种病况或疾病中的任一种。
因此,在本发明的另一方面,提供了药物组合物,其包含本文所述的任何一种或多种化合物(或其前药、药学上可接受的盐或其他药学上可接受的衍生物),并且任选地包含药学上可接受的载体。在某些实施方案中,这些组合物任选地还包含一种或多种额外的治疗剂。或者,本发明的化合物可以与施用一种或多种其它的治疗剂相结合来向有需要的患者施用。例如,与本发明化合物一起用于联合施用或包含在药物组合物内的额外的治疗剂可以是批准治疗相同或相关适应症的药剂,或其可以是在食品药物管理局正在批准的最终获准用于治疗本文描述的任何病症的诸多药剂中的任一种。还应认识到,本发明的某些化合物可以存在为用于治疗的游离形式,或若合适的话,为其药学上可接受的衍生物形式。根据本发明,药学上可接受的衍生物包括,但不限于,药学上可接受的盐、酯、此类酯的盐、或本发明化合物的前药或其它加合物或衍生物,其在向有需要的患者施用后能够直接或间接提供本文所述的化合物或其代谢物或残留物。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是指那样的盐,其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等,并且与合理的收益/风险比相称。化合物的胺、羧酸和其它类型的药学上可接受的盐是本领域公知的。例如S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细地描述了药学上可接受的盐,其通过援引并入本文。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备,或通过使游离碱或游离酸官能团与合适的试剂反应而单独制备,如下文一般描述的。例如,游离碱官能可以与合适的酸反应。此外,当本发明的化合物带有酸性部分时,其合适的药学上可接受的盐可以包括金属盐,例如碱金属盐,例如钠盐或钾盐;以及碱土金属盐,例如钙盐或镁盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成氨基的盐,或通过使用本领域使用的其它方法如离子交换而形成氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括:己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、hernisulfate、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐,当合适时,包括无毒的铵、季铵和使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。
另外,如本文所用,术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解并且包括在人体中容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括例如衍生自以下的那些:药学上可接受的脂肪族羧酸,特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二酸,其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个的碳原子。特别的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
此外,如本文所用,术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的那些前药,其在合理的医学判断范围内,适用于与人类和低等动物的组织接触并不具有过度的毒性、刺激性、过敏性反应等,与合理的益处/风险比相配,并且对它们的预期用途有效,以及在可能的情况下是本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指这样的化合物,其例如通过在血液中水解而在体内快速转化以产生上式的母体化合物,或本发明的化合物(其中R1是甲基)的N-去甲基化。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series以及在Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中提供了透彻的讨论,上述文献均通过援引并入本文。举例而言,本文包括本发明的3(5)-单取代的吡唑的N-甲基化前药。
如上所述,本发明的药物组合物还包含药学上可接受的载体,如本文所用,其包括任何和所有的溶剂、稀释剂或其他液体载剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等,适用于所需的特定剂型。Remington’sPharmaceutical Sciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制药物组合物的各种载体及其制备的已知技术。除非任何常规的载体介质与本发明的化合物不相容,例如通过产生任何不希望的生物学作用或以有害的方式与药物组合物的任何其它组分相互作用,否则其用途均预期在本发明的范围内。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括,但不限于,糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;黄芪胶粉;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,例如可可脂和栓剂蜡;油,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;乙二醇,例如丙二醇;酯,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原水;等渗盐水;林格溶液;乙醇和磷酸盐缓冲溶液,以及其它无毒的相容润滑剂,例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁;以及根据配方设计师的判断,着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
用于口服施用的液体剂型包括,但不限于,药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物,液体剂型还可以包含:本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂;增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、落花生油(花生油)、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及山梨聚糖的脂肪酸酯,以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外,口服组合物还可以包含佐剂,例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。
可根据已知技术,使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂,例如无菌可注射水性或油质悬浮液。无菌可注射制剂还可以为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液或乳液,例如1,3-丁二醇的溶液。其中,可以采用的可接受赋形剂和溶剂为水、格林溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外,无菌固定油通常以溶剂或混悬介质的形式使用。对此,可以采用任何味淡的固定油,包括合成的单-和二-甘油。另外,将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。
在使用之前,可注射的配制剂可以例如通过经过细菌截留过滤器的过滤,或通过掺入可溶解或分散在无菌水中的无菌固体组合物形式的杀菌剂、或其它无菌可注射介质来杀菌。
为了延长药物的作用,通常期望减缓对来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有不良水溶解度的液体悬浮液或结晶或非晶材料来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率,这转而可以取决于晶体尺寸和晶形。或者,胃肠外给予的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油载剂中而实现。通过形成药物在可生物降解的聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中的微囊基质来制得可注射储库形式。根据药物与聚合物之比以及所用的特定聚合物的性质,可以控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物捕获在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库型可注射配制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂,其可以通过将本发明化合物与合适的无刺激赋形剂或载体混合而制备,所述无刺激赋形剂或载体例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡,所述栓剂在环境室温下是固体,但在体温下是液体,因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性组分。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中,将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下混合:a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,b)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,c)湿润剂,例如甘油,d)崩解剂,例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶液阻滞剂,例如石蜡,f)吸收促进剂,例如季铵化合物,g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂,例如高岭土和膨润土、粘土,以及i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂,剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以用作软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂,使用诸如乳糖(lactose)或牛乳糖(milk sugars)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和衣壳例如肠溶衣和药物配制领域数值的其他包衣来制备。它们可以任选地包含遮光剂,并且还可以具有它们仅或优先在肠道的某些部分、任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物还可以用作软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂,使用诸如乳糖(lactose)或牛乳糖(milk sugars)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物还可以是与以上所述的一种或多种赋形剂一起构成微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和衣壳例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域熟知的其它包衣来制备。在这种固体剂型中,可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖和淀粉混合。在常规实践中,这种剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质,例如压片润滑剂和其它压片助剂,例如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊、片剂和丸剂,剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含乳浊剂,并可以具有以下组成,即它们仅或优先在肠道的某些部分、任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
本发明涵盖本发明化合物的药学上可接受的局部配制剂。如本文所用,术语“药学上可接受的局部配制剂”是指药学上可接受地用于通过将配制剂施用于表皮对本发明化合物进行皮内施用的任何配制剂。在本发明的某些实施方案中,局部配制剂包括载体体系。药学上有效的载体包括但不限于溶剂(例如,醇、多元醇、水)、霜剂、洗剂、软膏、油、膏药、脂质体、散剂、乳剂、微乳剂和缓冲溶液(例如,低渗或缓冲盐水)或本领域已知的用于局部施用的任何其他载体。由本领域标准的参考文献提供了本领域已知载体的更完整列表,例如,Remington's Pharmaceutical Sciences,16th Edition,1980和17th Edition,1985,二者由Mack Publishing Company,Easton,Pa.发布,其公开内容全部通过援引并入本文。在某些其它实施方案,本发明的局部配制剂可以包含赋形剂。本领域已知的任何药学上可接受的赋形剂可用于制备本发明的药学上可接受的局部配制剂。可包含在本发明的局部配制剂中的赋形剂的实例包括,但不限于,防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润肤剂、缓冲剂、增溶剂、其它渗透剂、皮肤保护剂、表面活性剂和推进剂,和/或与本发明化合物组合使用的其它治疗剂。合适的防腐剂包括,但不限于,醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和苯酚。合适的抗氧化剂包括,但不限于,抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、生育酚和螯合剂如EDTA和柠檬酸。合适的保湿剂包括,但不限于,甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。用于本发明的合适的缓冲剂包括,但不限于,柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。合适的增溶剂包括,但不限于,氯化季铵、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨酸酯。可用于本发明的局部配制剂中的合适的皮肤保护剂包括,但不限于,维生素E油、牛尿蛋白、聚二甲基硅氧烷、甘油、凡士林和氧化锌。
在某些实施方案中,本发明的药学上可接受的局部配制剂包括至少一种本发明的化合物和增渗剂。局部配制剂的选择将取决于或几个因素,包括要治疗的病况、本发明化合物和存在的其它赋形剂的理化特性、其在制剂中的稳定性、可用的制造设备以及成本限制。如本文所用,术语“增渗剂”是指能够将药理活性化合物传输通过角质层并进入表皮或真皮中、优选地具有很少或没有全身吸收的试剂。已经评价了各种各样的化合物在提高药物渗透通过皮肤的速率方面的效率。参见,例如,Percutaneous Penetration Enhancers,Maibach H.I.and Smith H.E.(eds.),CRC Press,Inc.,Boca Raton,Fla.(1995)(其调查了各种皮肤增渗剂的使用和测试),和Buyuktimkin et al.,Chemical Means ofTransdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical DrugDelivery Systems,Gosh T.K.,Pfister W.R.,Yum S.I.(Eds.),Interpharm Press Inc.,Buffalo Grove,Ill.(1997)。
在某些示例性实施方式中,用于本发明的渗透剂包括,但不限于,甘油三酸酯(例如大豆油)、芦荟组合物(例如芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。在某些实施方案中,组合物可以是软膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂的形式。在某些示例性实施方式中,根据本发明的组合物的配制剂是乳膏,其可以进一步包含饱和或不饱和脂肪酸,例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡醇或油醇,硬脂酸是特别优选的。本发明的乳膏还可以包含非离子表面活性剂,例如聚硬脂酸40羟基酯。在某些实施方案中,将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科配制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本发明的范围内。还包括用于眼内施用的配制剂。另外,本发明考虑了透皮贴剂的使用,其具有提供化合物向身体的受控递送的附加优点。此类剂型是通过将化合物溶解或分配在适当的介质中制成的。如上所述,增渗剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中,可以控制速率。
还应认识到,可以将本发明的化合物和药物组合物配制并用于联合疗法中,即,可以将化合物和药物组合物与一种或多种所需的治疗剂或医疗程序一起配制或与之同时、之前或之后施用。在联合方案中采用的特定疗法组合(疗法或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性以及要实现的所需治疗效果。还应认识到,所采用的疗法可以对相同的疾病达到期望的效果(例如,本发明化合物可以与另一种抗炎药同时施用),或者它们可以达到不同的效果(例如,控制任何副作用)。在非限制性实例中,本发明的一种或多种化合物可以与至少一种细胞因子、生长因子或其他生物制剂(例如干扰素,如α干扰素),或与至少另一种小分子化合物一起配制。可以与本发明的化合物治疗性组合的药剂的非限制性实例包括:抗病毒剂和抗纤维蛋白剂,例如干扰素α、干扰素α和利巴韦林的组合、拉米夫定、阿德福韦酯和干扰素γ;抗凝剂,例如肝素和华法林;抗血小板药物,例如阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷;再生中涉及的其它生长因子,例如VEGF和FGF以及这些生长因子的模拟物;抗凋亡剂;运动和形态发生剂。
在某些实施方案中,本发明的药物组合物还包含一种或多种另外的治疗活性成分(例如,抗炎的和/或姑息性)。为了本发明的目的,术语“姑息性”是指集中于减轻疾病的症状和/或治疗方案的副作用的治疗,但不是治愈性的。例如,姑息性治疗包括止痛药、抗恶心药和抗呕吐药。
研究应用、临床应用、药学应用和治疗方法
研究应用
根据本发明,可以在本领域已知的任何可用测定法中测定本发明化合物,以鉴定具有调节ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性并且特别是拮抗ROCK1、ROCK2或ROCK1/2的活性的化合物。例如,测定可以是细胞或非细胞的,体内或体外的,高通量或低通量形式等。
因此,一方面,本发明特别令人关注的化合物包括抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的那些。
具有ROCK1、ROCK2或ROCK1/2抑制活性的化合物的临床应用。
1.纤维化肝病:肝纤维化是肝脏对慢性肝损伤的疤痕反应;当纤维化发展为肝硬化时,可能会出现病态并发症。事实上,终末期肝纤维化或肝硬化是美国第七大主要死因,并折磨着全世界数亿人口;预计在接下来10-15年内,美国终末期肝病的死亡人数将增加三倍,这主要是由于丙型肝炎的流行1。除丙型肝炎病毒外,许多其它形式的慢性肝损伤还导致终末期肝病和肝硬化,包括其它病毒,例如乙型肝炎和丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外梗阻(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢紊乱(威尔森氏病、血色素沉着症和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)。
迄今为止,肝纤维化的治疗集中于消除原发性损伤。对于肝外梗阻,胆道减压是推荐的治疗模式,而患有威尔森氏病的患者可以用醋酸锌治疗。在慢性丙型肝炎感染中,干扰素已被用作抗病毒疗法,其具有有限的反应:单独使用时约为20%,或与利巴韦林联合使用时约为50%。除了低水平的反应外,用或不用利巴韦林的干扰素治疗还伴有许多严重的副作用,包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、抑郁症、全身性疲劳和流感样症状,其足以充分地使停止治疗成为必要。对其它慢性肝病如乙型肝炎,自身免疫性肝炎和威尔森氏病的治疗也与许多副作用有关,而原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪性肝病除肝移植外没有有效的治疗方法。
治疗纤维化而非仅是基础病因的优点在于,抗纤维化疗法应广泛适用于整个慢性肝病。尽管移植是目前肝纤维化的最有效疗法,但越来越多的证据表明,不仅纤维化,甚至肝硬化都是可逆的。不幸的是,当许多疗法例如抗病毒药由于其副作用谱而不能安全地使用时,患者经常表现出晚期的纤维化和肝硬化。这样的患者将从有效的抗纤维化治疗中受益匪浅,因为减轻或逆转纤维化可以预防许多晚期并发症,例如感染、腹水和肝功能丧失,并且不需要肝移植。本发明的化合物对于治疗前述病症是有益的,并且通常是针对该器官或组织和其它器官或组织的抗纤维化和/或抗凋亡剂。
2.肝缺血-再灌注损伤:目前,移植是肝纤维化最有效的治疗策略。然而,尽管在过去十年中临床结果显着改善,但是肝功能障碍或衰竭仍然是移植手术后的重要临床问题。肝脏的缺血-再灌注(IR)损伤是影响移植结果的主要的与同种抗原无关的组分,导致高达10%的早期器官衰竭,并导致较高的急性和慢性排斥反应的发生率。此外,由于移植的严重器官短缺,外科医生被迫考虑尸体或脂肪变性移植物或其它边缘处境的肝脏,它们对再灌注损伤的敏感性更高。除移植手术外,肝脏IR损伤还表现在临床情况中,例如组织切除术(Pringle法)和失血性休克。
对缺血后肝脏的损害代表了推高肝细胞损伤的连续过程。缺血激活Kupffer细胞,其是初始再灌注期间血管活性氧物质(ROS)形成的主要来源。除了Kupffer细胞诱导的氧化应激,随着缺血发作时间的延长,黄嘌呤氧化酶、特别是线粒体的细胞内产生ROS也可能导致再灌注期间肝功能障碍和细胞损伤。内源性抗氧化剂化合物,例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、α-生育酚和β-胡萝卜素,都可以限制氧化剂的损伤作用,但这些体系可以很快被大量的ROS压制。Lemasters及同事的工作已经表明,除了形成ROS之外,细胞内钙动态异常是肝IR损伤的关键原因。在这种情况下,肝细胞和内皮细胞的细胞死亡以下述为特征:细胞及其细胞器的肿胀、细胞内含物的释放、嗜酸性粒细胞增多、核溶解以及炎症的诱导,这是肿瘤坏死的特征。最近的报道表明,肝细胞还通过细胞凋亡而死亡,其形态学特征在于细胞萎缩、形成具有完整细胞器的凋亡体以及缺乏炎症反应。
实际上,使IR损伤的副作用最小化可以显著增加可能成功地进行肝移植的患者的数量。减少细胞死亡和/或增强器官再生的药理学干预代表了一种治疗方法,其改善肝移植、具有血管排斥的肝外科手术和创伤中的临床结果,因此可以降低接受者/患者的发病率和死亡率。本发明的化合物对于治疗前述病况是有益的。
3.脑梗阻:在美国,卒中和脑血管疾病是发病率和死亡率的主要原因:每年至少有600,000美国人出现卒中,其中约160,000是致命的。关于卒中的病理生理学基础的研究已经产生了用于预防和治疗的新范例,但是已证实将这些方法转化为改善的临床结果是非常缓慢。预防策略主要集中于减少或控制诸如糖尿病、高血压、心血管疾病和生活方式的危险因素;在患有严重狭窄的患者中,可能进行颈动脉内膜切除术。已经在研究中使用了脑血管成形术,但是在冠状动脉血管成形术之后观察到的高再狭窄率表明该方法可能对许多患者构成无法接受的风险。治疗策略主要集中于短期治疗以减少缺血性半影中的损伤,缺血性半影是梗阻周围可逆性受损组织的区域。溶栓疗法已经表明改善了对缺血性半影的灌注,但必须在梗阻发作三小时内施用。阻断对局部缺血的特定组织反应的几种神经保护剂是有前途的,但尚未批准用于临床应用。尽管这些治疗方法限制了局部缺血半影的损伤,但是它们并未解决由于梗阻的动脉而导致的血液供应不足的根本问题。替代策略是在缺血区域中诱导侧支血管的形成;这在慢性缺血性病况中自然发生,但是通过治疗性血管生成刺激血管形成具有潜在的治疗益处。
影像学的最新进展已经证实了出现卒中的临床观察的病理生理基础。在动脉梗阻区域中受损的脑血流量(CBF)的分析支持以下假设:CBF极低的中央区域(缺血核心)受到不可逆地损伤,但在CBF不那么严重地降低的周围或混合区域中的损伤(局部缺血半影)可以通过及时再灌注加以限制。Plate最近回顾了证据,表明治疗性血管生成可能对卒中的治疗或预防是有用的。卒中患者的脑血管系统的分析显示,血管密度与存活率之间存在强相关性,并且与对侧区域相比,缺血半球中的微血管密度更高。本发明的化合物对于治疗前述病况是有益的。
4.缺血性心脏病在美国是发病率和死亡率的主要原因,每年折磨数百万美国人,其成本预计超过每年3000亿美元。正在开发多种药理学和介入性方法以改善缺血性心脏病的治疗,包括减少可改变的危险因素、改善血管再生程序以及停止进展和/或诱发动脉粥样硬化消退的疗法。用于治疗心肌缺血的最令人兴奋的研究领域之一是治疗性血管生成。最近的研究支持以下概念:通过基因转移或以重组蛋白形式施用血管生成生长因子通过新血管形成增加了营养物灌注。新出现的补充侧支血管构成了被梗阻的天然动脉周围的内源性旁路导管,改善了对缺血组织的灌注。本发明的化合物对于治疗前述病况是有益的。
5.肾疾病:慢性肾功能不全是一种进行性的退行疾病,最终导致急性肾衰竭,需要透析作为干预措施,以及肾移植作为唯一可能的治愈方法。肾功能不全的起始病况包括局部缺血、糖尿病、潜在的心血管疾病或与某些化学疗法、抗生素和放射性对比剂有关的肾毒性。大多数终末期病理改变包括广泛的纤维蛋白生成、上皮萎缩和炎性细胞向肾脏的浸润。
急性肾衰竭通常是疾病(包括糖尿病或肾缺血)、诸如肾切除术之类的操作的并发症,或作为治疗疾病的药物的副作用。例如,广泛处方的抗肿瘤药顺二氨二氯铂(顺铂)具有诱发包括肾毒性和肾功能障碍的高发生率的副作用,主要为导致肾小球过滤受损的肾小管损害形式。庆大霉素(一种氨基糖苷类抗生素)或环孢菌素A(一种有效的免疫抑制化合物)的施用引起类似的肾毒性。这些有效药物的严重副作用限制了它们的使用。在施用肾毒性药物后保护肾脏功能并增强肾脏再生的药剂的开发将对许多患者,特别是患有恶性肿瘤的患者具有实质性的益处,并且可以实现这些药物的最大治疗潜力。本发明的化合物对于治疗上述肾疾病是有益的。
6.肺(肺部)纤维化:特发性肺纤维化(IPF)占慢性间质性肺疾病的大部分,预估的发病率为10.7例/100,000例/年,预估的死亡率为50-70%。IPF的特征在于病因未知的肺中胶原蛋白的异常沉积。尽管尚不清楚致病性后遗症的确切顺序,但疾病进展涉及上皮损伤和活化,独特的上皮下成纤维细胞/成肌纤维细胞灶的形成以及细胞外基质的过度积累。该病理过程的发展之前是炎症反应,通常是巨噬细胞和淋巴细胞所支配的,其是由趋化因子的局部释放和细胞表面粘附分子的上调介导的。肺损伤导致血管舒张和血浆蛋白向间质和肺泡间隙的泄漏,以及凝血级联反应的激活和血纤蛋白的沉积。成纤维细胞迁移到该临时纤维蛋白基质中,在那里它们合成细胞外基质分子。在非致病性条件下,过量的血纤蛋白通常被纤溶酶降解,纤溶酶是在基质金属蛋白酶(MMP)的活化中也发挥作用的蛋白酶。活化的MMP降解细胞外基质并参与纤维蛋白的除去,导致肺泡间隙的清除和损伤组织的最终恢复。然而,在病理条件下,这些过程可导致肺结构的进行性和不可逆性的改变,导致进行性呼吸功能不全,并在相对较短的时间内几乎普遍晚期的结果。纤维化是多种肺部病症的最终常见途径,在这种情况下,肺纤维化的诊断意味着对异常修复的复杂过程的发展中的晚期阶段的认识。尽管许多研究集中于引发纤维化反应的炎症机制,但细胞外基质的合成和降解代表了疾病的中心事件。正是这个过程体现了非常有吸引力的治疗干预部位。
IPF的过程的特征在于进行性呼吸功能不全,导致自症状发作后3-8年内死亡。一般而言,间质性肺疾病,特别是特发性肺纤维化的管理是困难、不可预测和不令人满意的。已经尝试使用抗炎疗法来逆转炎症,缓解、停止疾病进展并延长生存期。皮质类固醇是最常用的抗炎药,并且在过去40多年一直是IPF治疗的主要手段,但是这种方法的功效尚未得到证实,并且毒性是明显的。没有研究在匹配的患者中比较了皮质类固醇治疗的不同剂量或持续时间。治疗功效的解释被多种因素所掩盖,这些因素包括异类患者人群(包括除通常的间质性肺炎之外的具有组织学实体的患者),缺乏客观、有效的终点以及不同的“反应”标准。细胞毒性药物如硫唑嘌呤和环磷酰胺也已与低剂量口服皮质类固醇组合使用。此类治疗的结果从无改善到生存的明显延长而变化。总体而言,目前可用的对肺纤维化的治疗欠佳。使用肺纤维化的动物模型以及炎症反应的细胞和分子生物学的最新进展已经出现了潜在的新疗法。这样的疗法涉及在纤维化反应过程中阐述的细胞因子、氧化剂和生长因子的使用。尽管使用了更加新的治疗策略,但是患有间质性肺疾病的患者的总体预后几乎没有可量化的变化,并且在过去的30年中,人群存活率保持不变。干扰素γ(IFN)可能在某些患者中有效治疗IPF,但其作用尚存争议。文献表明IFN-γ可能与矽肺中的小气道疾病有关。其它表明IFNγ介导博来霉素诱导的肺部炎症和纤维化。除其它纤维化疾病外,本发明的化合物有益于治疗前述病况。
示例性测试
本发明的化合物对上述病症和疾病的功效或对其预防或治疗有益的潜力可以在各种研究中得到证实,范围从体外评估的生化作用和对培养细胞的作用至疾病的体内模型,其中可以观察和测量疾病的直接临床表现,或者其中发生的早期结构和/或功能事件被确定与疾病的发生或发展有关。本发明化合物的积极作用已在用于多种疾病和病症的多种此类测试和模型中得到证明。本领域技术人员可以按照本文所述的指导容易地确定本发明化合物是否可用于本文所述的目的。
如本文示例中所详述的,在用于测定化合物抑制体外测量的ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的能力的测试中,某些本发明化合物的IC50值≤50μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的IC50值≤40μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的IC50值≤30μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的IC50值≤20μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的IC50值≤10μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的IC50值≤7.5μM。在某些实施方案中,本发明化合物的IC50值≤5μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的IC50值≤2.5μM。在某些实施方案中,本发明化合物的IC50值≤1μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的IC50值≤750nM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的IC50值≤500nM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的IC50值≤250nM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的IC50值≤100nM。在其它实施方案中,示例性化合物的IC50值≤75nM。在其它实施方案中,示例性化合物的IC50值≤50nM。在其它实施方案中,示例性化合物的IC50值≤40nM。在其它实施方案中,示例性化合物的IC50值≤30nM。在其它实施方案中,示例性化合物的IC50值≤20nM。在其它实施方案中,示例性化合物的IC50值≤10nM。在其它实施方案中,示例性化合物的IC50值≤5nM。
如本文示例中所详述的,在用于测定化合物在体外测量的与ROCK1、ROCK2或ROCK1/2结合的亲和性的测试中,某些本发明化合物的常数Kd值≤50μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的Kd值≤40μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的Kd值≤30μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的Kd值≤20μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的Kd值≤10μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的Kd值≤7.5μM。在某些实施方案中,本发明化合物的Kd值≤5μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的Kd值≤2.5μM。在某些实施方案中,本发明化合物的Kd值≤1μM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的Kd值≤750nM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的Kd值≤500nM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的Kd值≤250nM。在某些其它实施方案中,本发明化合物的Kd值≤100nM。在其它实施方案中,示例性化合物的Kd值≤75nM。在其它实施方案中,示例性化合物的Kd值≤50nM。在其它实施方案中,示例性化合物的Kd值≤40nM。在其它实施方案中,示例性化合物的Kd值≤30nM。在其它实施方案中,示例性化合物的Kd值≤20nM。在其它实施方案中,示例性化合物的Kd值≤10nM。在其它实施方案中,示例性化合物的Kd值≤5nM。
药学应用和治疗方法
如上文所讨论的,本文描述的某些化合物表现出大致作为ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的调节剂的活性。更具体地,本发明的化合物表现出抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的能力。因此,在某些实施方案中,本发明的化合物可用于治疗其中抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性具有治疗性可用作用(特别在抗纤维化中)的诸多病况或疾病中的任一种。因此,本发明的化合物可用于治疗其中抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性将具有有益作用的任何病况、疾病或病症。
因此,在本发明的另一方面,提供了治疗ROCK1、ROCK2或ROCK1/2相关病症的方法,包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文描述的式(I)的化合物。在某些实施方案中,提供了治疗ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性相关病症的方法,包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物,或包含本发明化合物的药物组合物,以用于实现所需结果而必要的量和时间。
在某些实施方案中,所述方法包括向需要的受试者(包括但不限于人类或动物)施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的衍生物。本发明化合物的益处所意欲给予的受试者除了人类之外还包括家畜动物、家养动物、动物园动物和伴侣动物。
因此,如上文所述的,在本发明的一方面,提供了治疗与抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性有关的病症的方法,包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文描述的式(I)的化合物。在特别关注的某些实施方案中,在ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性过度的情况中,本发明方法用于治疗肝病、卒中、心肌梗阻和其它缺血性或纤维化疾病。应认识到,可以使用对治疗其中抑制ROCK1,ROCK2或ROCK1/2活性具有治疗有用作用的病况或疾病有效的任何量和任何施用途径来施用根据本发明方法的化合物和组合物。因此,如本文所用,表述“有效量”是指足以抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性并表现出治疗作用的药剂的量。所需的确切量将因受试者而异,取决于受试者的种类、年龄和一般状况,感染的严重程度,特定的治疗剂,施用模式和/或途径,等。本发明的化合物优选以剂量单位形式配制,以易于施用和剂量均匀性。如本文所用,表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的治疗剂的物理离散单位。然而,应理解主治医生在合理的医学判断范围内可以决定本发明的化合物和组合物的每日总用量(total daily usage)。任何特定患者或生物体的具体治疗有效剂量水平会取决于多种因素,包括正在治疗的病症及病症的严重性;所用的具体化合物的活性;所用的具体组合物;患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食;施用时间、施用途径和所用的特定化合物的排泄率;治疗持续时间;与所用的具体化合物组合使用或同时(coincidental)使用的药物;以及医药领域数值的类似因素。
此外,在以所需剂量与合适的药学上可接受的载体配制后,可以将本发明的药物组合物经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、皮下、皮内、眼部、局部(如散剂、软膏或滴剂)、颊部、口服或鼻腔喷雾剂等施用至人类和其它动物,取决于所治疗疾病或病症的严重性。在某些实施方案中,本发明的化合物对于肠胃外施用而言,以每天受试者体重的约0.001mg/kg至约50mg/kg、优选约0.1mg/kg至约10mg/kg的剂量水平施用,或对于经口施用而言,以每天受试者体重的优选约1mg/kg至约50mg/kg、更优选约10mg/kg至约50mg/kg的剂量水平施用,每天施用一次或多次,以获得期望的治疗作用。将认识到,可以向受试者施用小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50-100mg/kg)的剂量。在某些实施方案中,化合物经口或肠胃外施用。
此外,包含一种或多种本发明化合物的药物组合物还可以包含其它化合物或药剂,所述其它化合物或药剂与本发明化合物的共同施用在治疗上是有利的。由于许多药剂用于治疗本发明化合物也有益的疾病和病症,因此可以将任何药物配制在一起来施用。本文还包括协同配制剂,其中至少一种本发明化合物和至少一种其它化合物的组合比每一种单独给予时更有益。
治疗试剂盒
在其它实施方式中,本发明涉及一种试剂盒,其用于方便且有效地实施根据本发明的方法。通常,药物包或试剂盒包括一个或多个装有本发明的药物组合物的一种或多种成分的容器。这样的试剂盒特别适合于递送固体口服形式,例如片剂或胶囊。这样的试剂盒优选地包括许多单位剂量,并且还可以包括具有以其预期用途的顺序定向的剂量的卡。若需要,可以例如以数字、字母或其它标记的形式或带有日历插件的形式提供记忆辅助物,指定在治疗方案中可以施用剂量的天数。可替代地,可以包括与药物组合物的剂量相似或不同的形式的安慰剂剂量或钙饮食补充剂,以提供其中每天服用一定剂量的试剂盒。可选地,与这样的容器相关联的可以是由规范药品的生产、使用或销售的政府机构规定的形式的通知,该通知反映了生产、使用或销售的机构对人类施用的批准。
等同
下文的典型实例旨在帮助例示本发明,并且不旨在、也不应将它们解释为限制本发明的范围。实际上,除了本文中示出和描述的那些,本发明的各种修改及其许多其它实施方案,根据本文的全部内容(包括以下实例和本文引用的科学和专利文献的参考)将对于本领域技术人员变得显而易见。还应当进一步理解,那些引用的参考文献的内容通过援引并入本文,以帮助说明现有技术状态。
以下实例包含可以在各种实施方案及其等同中适用于本发明的实践的重要的附加信息、例证和指导。
示例
通过实施例可以进一步理解本发明的化合物及其制备,所述实施例说明了制备或使用这些化合物的一些方法。然而,将认识到,这些实施例不限制本发明。现在已知或进一步开发的本发明的变型被认为落入本文所述和下文要求保护的本发明的范围内。
1)合成方法的一般描述:
从业者具有完善的小分子化学文献,从而结合本文所包含的信息,以指导合成策略、保护基团以及可用于合成本发明化合物的其它材料和方法。
本文引用的各种文献提供了关于制备与本文所述的本发明化合物相似的化合物或相关中间体的有用的背景信息,以及关于可关注的此类化合物的配制、应用和施用的信息。
此外,从业者针对与各种示例性化合物及其中间体有关的本文件中提供的具体指导和实施例。
通过实施例可以进一步理解本发明的化合物及其制备,所述实施例说明了制备或使用这些化合物的一些方法。然而,将认识到,这些实施例不限制本发明。现在已知或进一步开发的本发明的变型被认为落入本文所述和下文要求保护的本发明的范围内。
根据本发明,任何可用的技术可用于制备或配制本发明的化合物或包括它们的组合物。例如,可以使用各种溶液相合成方法,例如下面详细讨论的那些。可替代地或另外地,可以使用本领域已知的多种组合技术、平行合成和/或固相合成方法中的任何一种来制备本发明的化合物。
如以下描述将认识到,可以根据本文描述的方法合成各种本发明的化合物。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可以购自商业供应商例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI)、Bachem(Torrance,CA)、Sigma(St.Louis,MO),或按照以下文献描述的程序通过本领域普通技术人员熟知的方法来制备:Fieser and Fieser 1991,“Reagents forOrganic Synthesis”,vols 1-17,John Wiley and Sons,New York,NY,1991;Rodd 1989“Chemistry of Carbon Compounds”,vols.1-5 and supps,Elsevier SciencePublishers,1989;“Organic Reactions”,vols 1-40,John Wiley and Sons,New York,NY,1991;March 2001,“Advanced Organic Chemistry”,5th ed.John Wiley and Sons,New York,NY;以及Larock 1990,“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”,2nd ed.VCH Publishers。这些方案仅是可以合成本发明的化合物的一些方法的例示,并且可以对这些方案进行各种修改,并且考虑到本公开内容可以建议给本领域的普通技术人员。
本发明的起始原料、中间体和化合物可以使用常规技术分离和纯化,包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。它们可以使用常规方法表征,包括物理常数和光谱数据。
一般反应程序:
除非特别提及,否则使用磁力驱动的搅拌棒搅拌反应混合物。惰性气氛是指干燥的氩气或干燥的氮气。对反应混合物的适当后处理的样品,通过薄层色谱法、通过质子核磁共振(NMR)或通过高压液相色谱法(HPLC),监测反应。
一般后处理程序:
除非特别提及,否则将反应混合物冷却至室温或低于室温,然后在必要时用水或饱和氯化铵水溶液淬灭。通过在水和合适的与水不混溶的溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚)之间分配来提取期望的产物。含有所需产物的提取物依次用水和饱和盐水适当地洗涤。在含有产物的提取物被认为含有残留氧化剂的情况下,在上述洗涤程序之前,将提取物用10%的亚硫酸钠在饱和碳酸氢钠水溶液中的溶液洗涤。在含有产物的提取物被认为含有残留酸的情况下,在上述洗涤程序之前,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物(除非所需产物本身具有酸性)。在含有产物的提取物被认为含有残留碱的情况下,在上述洗涤程序之前,用10%柠檬酸水溶液洗涤提取物(除非所需产物本身具有碱性)。洗涤后,将含有所需产物的提取物经无水硫酸镁干燥,然后过滤。然后通过在合适的温度(通常低于45℃)下在减压下通过旋转蒸发除去溶剂来分离粗产物。
一般纯化过程:
除非特别提及,否则色谱纯化是指在二氧化硅和/或制备型薄层色谱(TLC)板上使用单一溶剂或混合溶剂作为洗脱液的快速柱色谱法。适当纯化的含有所需产物的洗脱液被合并,并在适当的温度(通常低于45℃)下减压浓缩至恒定质量。将最终化合物溶解在50%乙腈水溶液中,过滤并转移至小瓶中,然后在高真空下冷冻干燥,然后进行生物学测试。
1)示例性化合物的合成:
除非另有说明,否则起始原料可以是商购获得的,或者由本领域技术人员通过实验室合成容易获得的。下文一般描述的是合成本文泛泛地表述以及在本文的子类和物质中的化合物的程序和一般指南。此外,合成指南可以得自Kinoshita,M.等人,Bull.Chem.Soc.Jpn.1987,60,2151-2162;Natchev,I.A.Tetrahedron 1988,44,1511-1522;Almirante,N.等人,Tetrahedron Lett.1998,39,3287;和Bellassoued and Majidi,J.Org.Chem.1993,58,2517-2522,其全部内容通过援引并入本文。
技术人员将认识到,乙烯基嘧啶基C(3)-和C(5)-取代的1H-吡唑互变异构体通常以在溶液中快速互变的混合物形式存在。由于这种快速的质子转移,所以3-和5-取代的吡唑互变异构体通常不单独存在。然而,互变异构体可以主要以一种形式存在于溶液中。参见,例如,T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry"2nd Edition,Longman Scientificand Technical,1992;p 287,其通过援引并入本文。
在某些示例性实施方案中,式I的化合物可以根据方案1如下制备:
其中是R-,表示任选取代的杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORa、-NRbRc、-S(=O)wRd、-S(=O)wNReRf、-C(=O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp;R3和Cy1具有与权利要求中的相同含义;“Base”是指无机或有机碱。有机碱的一些实例包括但不限于Me3N、Et3N、n-Pr3N、i-Pr3N、n-Bu3N、s-Bu3N、i-Bu3N、t-Bu3N、i-Pr2NEt、吡啶、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,1,2,3,3-五甲基胍、1,1,2,3,3-五乙基胍、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-异丙基吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-异丙基哌啶、1,4-二甲基哌嗪、1,4-二乙基哌嗪、1,4-二异丙基哌嗪、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-异丙基吡咯烷、MeONa、MeOK、MeOLi、EtOLi、EtONa、EtOK、n-PrOLi、n-PrONa、n-PrOK、i-PrOLi、i-PrONa、i-PrOK、n-BuOLi、n-BuONa、n-BuOK、i-BuOLi、i-BuONa、i-BuOK、s-BuOLi、s-BuONa、s-BuOK、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、NaN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2和KN(SiMe3)2。无机碱的一些实例包括但不限于LiOH、NaOH、KOH、RbOH、CsOH、Cs2CO3、Rb2CO3、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、LiF、NaF、KF、RbF、CsF、K3PO3、K2HPO4、KH2PO4、Na3PO3、Na2HPO4、NaH2PO4、Li3PO3、Li2HPO4、LiH2PO4、NaH、LiH、KH、RbH、CsH、CaO、Ca(OH)2、Ca2CO3、MgO、Mg(OH)2或Mg2CO3。
起始材料I-1是从多个供应商购得的。I-1与I-2之间的置换反应得到产物I-3。化合物I-3在两步中被转化成脒中间体I-5。化合物I-5与I-6反应以得到甲基嘧啶化合物I-7。在碱的存在下I-7与醛I-8之间的缩合得到了目标化合物I-A。
应当认识到,方案1中所示的反应顺序本质上是通用的,并且本领域技术人员将认识到,该方法可用于制备其中Cy1、R3、RR和RR’实际上表示任何类型的取代基的类似物。
在某些示例性实施方案中,式I的化合物可以根据方案2如下制备:
Cy1和R3的定义与方案1中的那些相同。Tf2O是指三氟甲磺酸酐。铃木偶联是有机化学中的命名反应。关于铃木偶联反应的更详细的信息可以得自以下网址:www.organic-chemistry.org/namedreactions/s uzuki-coupling.shtm。
起始材料II-1(=I-5)可以根据方案1中描述的方法制备。II-1与商购的丙炔酸甲酯或丙炔酸乙酯(II-2)之间的缩合反应得到化合物II-3。化合物II-3与磷酰氯(POCl3)或磷酰溴(POBr3)反应以产生相应的氯化物或溴化物II-4。化合物II-4与硼酯II-5a或硼酸II-5b在铃木偶联条件下反应以得到目标分子II-B。
应当认识到,方案2中所示的反应顺序本质上是通用的,并且本领域技术人员将认识到,该方法可用于制备其中Cy1、R3、RR和RR’实际上表示任何类型的取代基的类似物。
以下示出合成方法的非限制实例。
实施例1.(E)-5-甲氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉(Ex.1).
步骤1:2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲腈(1-3):向2-氯嘧啶(1-1,1.5g,10.8mmol)和5-甲氧基异吲哚啉盐酸盐(1-2,2.0g,10.8mmol)在乙腈水溶液(40mL)中的搅拌混合物逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(4.14mL,23.76mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。将所得溶液在真空下浓缩,然后与水一起磨碎,并过滤。将滤饼由水彻底清洗并在真空下干燥,得到褐色产物1-3(2.45g,收率:90%)。MS(ESI+):m/z:253.1(M+H)+。
步骤2:2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲酰亚氨酸(carbimidate)甲酯(1-4):在0℃,向1-3(1.2g,4.8mmol)在无水二氯甲烷(25mL)中的搅拌浆料依次添加乙酰氯(3.4mL,47.6mmol)和无水甲醇(2.9mL,71.4mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌12小时,然后在真空下除去溶剂,得到黄色固体(1-4)。该固体在不进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤3:2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-carboximidamide(1-5):将来自前一步骤的黄色固体1-4用20mL的含7N氨的甲醇处理。将反应混合物在室温搅拌12小时,然后在真空下浓缩。将残余物与乙酸乙酯一起磨碎,并且过滤。滤饼在不进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ESI+):m/z:270.1(M+H)+。
步骤4:5-甲氧基-2-(4-甲基-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉(1-7):将来自前一步骤的粗化合物1-5置于无水甲醇(25mL)中。向此溶液依次添加(E)-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(1-6,0.573mL,5.7mmol)和0.5N甲醇钠(19.8mL,9.9mmol)。将反应混合物在50℃搅拌12小时,然后在真空下浓缩。将残余物置于二氯甲烷,并且用水和盐水清洗。将有机层经污水硫酸钠干燥,在真空下蒸发,并且残余物通过硅胶柱来纯化,得到呈黄色粉末的1-7(198mg,在3个步骤后的总收率13%)。MS(ESI+):m/z:320.2(M+H)+。
步骤5:(E)-5-甲氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉(Ex.1):向1-7(170mg,0.53mmol)和四丁基溴化铵(TBAB,200mg,0.62mmol)在2mL二氧己环中的搅拌混合物依次添加2mL的5N NaOH(aq)和4-吡啶甲醛(1-8,284mg,2.65mmol)。将反应混合物在105℃搅拌过夜。在冷却至室温后,将有机层分离并用二氯甲烷稀释并用水和盐水清洗。将有机层经硫酸钠干燥,在真空下蒸发,并且残余物通过制备型TLC纯化,得到呈淡白色固体的化合物Ex.1(55.4mg,收率:26%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):9.0(d,J=4.8Hz,1H),8.69(m,2H),8.63(d,J=5.1Hz,1H),7.95(d,J=15.9Hz,1H),7.74(d,J=15.9Hz,1H),7.53(m,2H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.37(d,J=15.9Hz,1H),7.27(m,2H),6.87(m,2H),5.04(br,4H),3.84(s,3H)。MS(ESI+):m/z:409.2(M+H)+。
实施例2.(E)-2-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)-5-甲氧基异吲哚啉(Ex.2).
步骤1:1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(2-3):
向吡唑甲醛(2-1,300mg,3.1mmol)在四氢呋喃中的搅拌溶液依次添加3,4-二氢-2H-吡喃(2-2,867mg,10.3mmol)和催化量的三氟乙酸。将所得的溶液回流4小时,然后冷却至室温。通过添加痕量的氢化钠淬灭反应。将溶剂在真空下除去,并且残余物通过硅胶柱色谱法来纯化,得到2-3(520mg,92%)。MS(ESI+):m/z:181.1(M+H)+。
步骤2:(E)-5-甲氧基-2-(4-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉(2-4):
向1-7(50mg,0.15mmol)和四丁基溴化铵(TBAB,40mg,0.12mmol)在3mL二氧己环的搅拌溶液依次添加3mL的5N NaOH(aq)和2-3(112mg,0.62mmol)。将反应在105℃搅拌过夜。在冷却至室温后,将有机层分离并用二氯甲烷稀释并用水和盐水清洗。将有机层经硫酸钠干燥,在真空下蒸发,并且残余物通过制备型TLC纯化,得到呈黄色粉末的化合物2-4(60mg,收率:80%)。MS(ESI+):m/z:482.3(M+H)+。
步骤3:(E)-2-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)-5-甲氧基异吲哚啉(Ex.2):
向化合物2-4(60mg,0.12mmol)在5mL甲醇中的搅拌混合物添加50μL浓盐酸。所得的混合物回流3小时,然后在真空下蒸发。固体残余物与碳酸氢钠水溶液一起磨碎,并且过滤。将滤饼由水彻底清洗并在真空下干燥,得到呈黄色粉末的Ex.2(18.9mg,收率:34%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):13.06(br,1H),8.87(m,1H),8.62(m,1H),8.03(m,3H),7.57(m,2H),7.32(br,1H),7.05(m,2H),6.88(m,1H),4.85(br,4H),3.76(s,3H)。MS(ESI+):m/z:398.2(M+H)+。
实施例3.(E)-4-(2-(2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4′-联嘧啶]-4-基)乙烯基)喹啉(Ex.3)
通过按照与实施例1的步骤5中描述的相同程序进行-制备。以56%的收率获得黄色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):9.03(d,J=5.1Hz,1H),8.99(d,J=4.3Hz,1H),8.84(d,J=15.9Hz,1H),8.67(d,J=4.8Hz,1H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),7.75(m,4H),7.48(d,J=5.1Hz,1H),7.41(d,J=15.6Hz,1H),7.26(s,1H),6.90(s,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),5.06(br,4H),3.85(s,3H)。MS(ESI+):m/z:459.3(M+H)+。
实施例4.(E)-4-(2-(2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4′-联嘧啶]-4-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Ex.4)
通过按照与实施例1的步骤5中描述的相同程序进行制备。以10%的收率获得黄色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ(ppm):8.93(d,J=5.4Hz,1H),8.58(d,J=5.1Hz,1H),8.35(d,J=15.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.58(d,J=4.8Hz,1H),7.55(d,J=15.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.37(d,J=5.1Hz,1H),7.25(d,J=5.1Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),6.86(m,3H),5.00(br,4H),3.81(s,3H)。MS(ESI+):m/z:448.2(M+H)+。
实施例5.(E)-4-(2-(2'-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4'-联嘧啶]-4-基)乙烯基)嘧啶-2-胺(Ex.5)
通过按照与实施例1的步骤5中描述的相同程序进行制备。以7%的收率获得黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.06(d,J=5.1Hz,1H),8.66(d,J=5.1Hz,1H),8.36(d,J=4.8Hz,1H),7.85(d,J=5.1Hz,1H),7.80(s,2H),7.64(d,J=5.1Hz,1H),7.35(br,1H),7.05(br,1H),6.92(m,1H),6.90(m,1H),6.72(br,2H),4.88(br,4H),3.78(s,3H)。MS(ESI+):m/z:425.2(M+H)+。
实施例6.(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-醇(Ex.6)
在0℃和氮气下,向(E)-5-甲氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉(Ex.1,100mg,0.245mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液逐滴添加BBr3(1M,在DCM中,0.73mL,0.73mmol)。将所得的混合物在0℃搅拌1小时,然后使用水(2mL)淬灭。将沉淀物通过过滤来收集,用水(1mL)清洗,并且真空干燥,得到呈黄白色固体的(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-醇(Ex.6,69mg,收率:72%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ(ppm):9.06(d,J=5.1Hz,1H),8.82(d,J=6.3Hz,2H),8.58(d,J=5.1Hz,1H),8.35-8.24(m,3H),7.97-7.78(m,3H),7.17(d,J=5.1Hz,1H),6.79-6.73(m,2H),5.06-4.96(m,4H)。MS(ESI+):m/z:395.2(M+H)+。
实施例7.(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基三氟甲磺酸酯(Ex.7)
在-30℃和氮气下,向(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-醇(Ex.6,87mg,0.220mmol)在无水DCM(2mL)中的悬浮液逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.04mL,0.264mmol)。将所得的混合物在相同温度搅拌1小时,然后使用冰水(1mL)淬灭。混合物用DCM(3×3mL)萃取。将有机层合并,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。残余物通过硅胶柱色谱法(由3%的含有含7M NH3的MeOH的DCM洗脱)纯化,得到呈浅黄色固体的(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基三氟甲磺酸酯(Ex.7,53mg,收率:46%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):8.99(d,J=5.1Hz,1H),8.71-8.64(m,3H),7.94(d,J=15.9Hz,1H),7.75(d,J=4.8Hz,1H),7.50(d,J=6.3Hz,2H),7.45-7.42(m,2H),7.39(s,1H),7.28(s,1H),7.22-7.20(m,1H),5.20-5.04(m,4H)。MS(ESI+):m/z:527.3(M+H)+。
实施例8.(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-甲腈(Ex.8)
将(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基三氟甲磺酸酯(Ex.7,100mg,0.19mmol)、Pd(PPh3)4(22mg,0.019mmol)和氰化锌(18mg,0.38mmol)在DMF(1mL)中的混合物脱气并且使用氮气回填三次。将反应混合物在80℃搅拌12小时。将溶剂蒸发并且残余物用水(2mL)稀释并用DCM(3×2mL)萃取。将有机层合并,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。残余物通过硅胶柱色谱法(由3%的含有含7M NH3的MeOH的DCM洗脱)纯化,得到呈黄色固体的(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-甲腈(Ex.8,38mg,收率:52%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):8.99(d,J=5.1Hz,1H),8.70-8.65(m,3H),7.94(d,J=15.9Hz,1H),7.75(d,J=5.1Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.50-7.48(m,2H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),5.10(br,4H)。MS(ESI+):m/z:404.2(M+H)+。
实施例9.(E)-N,N-二甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙胺(Ex.9)
将(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-醇(Ex.6,100mg,0.254mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(9-1,73mg,0.507mmol)溶解在DMF(6mL)中。将混合物在室温搅拌10分钟,然后添加Cs2CO3(330mg,1.01mmol)。将所得的混合物在70℃搅拌15小时。在冷却至室温后,将反应用水(5mL)稀释,并且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将有机层合并,用水(3×3mL)清洗,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过在ISCO上的硅胶柱色谱法(由DCM:MeOH=4:1洗脱)纯化,得到呈黄色固体的(E)-N,N-二甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙胺(Ex.9,7mg,收率:6%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):8.98(d,J=5.1Hz,1H),8.68(d,J=5.9Hz,2H),8.63(d,J=5.6Hz,1H),7.94(d,J=15.9Hz,1H),7.69(d,J=5.01Hz,1H),7.49(d,J=6.01Hz,2H),7.42(d,J=5.0Hz,1H),7.35(d,J=16.0Hz,1H),7.25(d,J=8.09Hz,1H),6.90(d,J=11.4Hz,1H),6.89(d,J=10.5Hz,1H),5.03(br,4H),4.10(t,J=5.7Hz,2H),2.76(t,J=5.7Hz,2H),2.36(s,6H)。MS(ESI+):m/z:466.3(M+H)+。
实施例10.(E)-甲基2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酸酯(Ex.10)
将(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-醇(Ex.6,2.0g,5.07mmol)和Cs2CO3(4.9g,15.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌10分钟。添加2-溴乙酸甲酯(10-1,0.53mL,5.57mmol)。所得混合物在室温搅拌2小时,过滤,并且溶剂在减压下除去。残余物通过在硅胶柱色谱法纯化,得到呈褐色固体的(E)-甲基2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酸酯(Ex.10,1.5g,收率:62%)。MS(ESI+):m/z:467.3(M+H)+。
实施例11.(E)-N-甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(Ex.11)
将(E)-甲基2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酸酯(Ex.10,20mg,0.043mmol)和甲胺在THF(2M,0.5mL,1.0mmol)中的混合物在密封管中于60℃搅拌8小时。将溶剂除去,并且残余物通过硅胶柱色谱法(由3%的含有含7M NH3的MeOH的DCM洗脱),得到呈浅黄色固体的(E)-N-甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(Ex.11,6mg,收率:30%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ(ppm):8.99(d,J=4.5Hz,1H),8.69-8.63(m,3H),7.94(d,J=15.9Hz,1H),7.71(d,J=4.8Hz,1H),7.49(d,J=6.0Hz,2H),7.42 9d,J=5.1Hz,1H),7.38-7.28(m,2H),6.92-6.86(m,2H),5.10(s,2H),4.97(s,2H),4.52(s,2H),2.93(d,J=4.8Hz,3H)。MS(ESI+):m/z:466.3(M+H)+。
实施例12.(E)-N-乙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(Ex.12)
按照与实施例11所述的相同程序进行制备。收率:37%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):8.98(d,J=5.1Hz,1H),8.69-8.62(m,3H),7.93(d,J=15.9Hz,1H),7.70(d,J=5.1Hz,1H),7.49(d,J=5.7Hz,2H),7.42(d,J=5.1Hz,1H),7.35(d,J=15.9Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),6.91-6.86(m,2H),6.61-6.59(m,1H),5.10(s,2H),4.97(s,2H),4.50(s,2H),3.40(pent,J=7.2Hz,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H)。MS(ESI+):m/z:480.3(M+H)+。
实施例13.(E)-N-异丙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4'-联嘧啶]-2'-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(Ex.13)
按照与实施例11所述的相同程序进行制备。收率:53%。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):8.98(d,J=5.1Hz,1H),8.69-8.62(m,3H),7.93(d,J=15.9Hz,1H),7.70(d,J=5.1Hz,1H),7.49(d,J=5.9Hz,2H),7.42(d,J=5.1Hz,1H),7.35(d,J=15.9Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),6.92-6.87(m,1H),6.40-6.38(m,1H),5.10(s,2H),4.97(s,2H),4.48(s,2H),4.20(sext,J=6.6Hz,2H),1.21(d,J=6.6Hz,6H)。MS(ESI+):m/z:494.3(M+H)+。
实施例14.(E)-5-氟-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉(Ex.14)
步骤1:2-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-醇(14-3):在100℃,将2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲脒盐酸盐(14-1,根据实施例1的步骤1-3制备,100mg,0.34mmol)和丙炔酸乙酯(14-2,0.34μL,0.34mmol)和碳酸铯(222mg,0.68mmol)的混合物在二氧己环(14mL)中搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温,并且逐滴添加trifle酸酐(Tf2O,0.226μL,1.36mmol)。在搅拌12小时后,除去溶剂,并且将残余物置于DCM(10mL)中并用水(2×5mL)清洗。将有机层合并,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将残余物悬浮在MeOH(0.3mL)中,并且通过过滤收集固体,得到28mg的期望产物2-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-醇(14-3,收率:27%)。MS(ESI+):m/z:310.2(M+H)+。
步骤2:2-[4-(4-氯嘧啶-2-基)嘧啶-2-基]-5-氟-异吲哚啉(14-3):向2-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-醇(14-3,25mg,0.08mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)中的混合物逐滴添加POCl3(149μL,1.6mmol)。将所得的混合物在80℃搅拌1小时。在冷却至室温后,将溶剂在减压下除去,并且残余物置于乙酸乙酯(5mL),用饱和碳酸氢钠(3mL)清洗。有机层经MgSO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(使用含5%MeOH的DCM洗脱)纯化,得到2-[4-(4-氯嘧啶-2-基)嘧啶-2-基]-5-氟-异吲哚啉(14-3,14mg,收率:53%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):8.85(m,1H),8.6(m,1H),7.62(m,1H),7.43(m,1H),7.28(m,1H),7.03(m,2H),5.02(br,4H)。MS(ESI+):m/z:328.2(M+H,35Cl)+,330.2(M+H,37Cl)+。
步骤3:(E)-5-氟-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉(Ex.14):将2-[4-(4-氯嘧啶-2-基)嘧啶-2-基]-5-氟-异吲哚啉(14-3,14mg,0.04mmol)、4-[(E)-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)乙烯基]吡啶(14-4,根据WO2010/115279制备,30mg,0.13mmol),Pd(PPh3)4(9.2mg,0.008mmol)和碳酸铯(78.2mg,0.24mmol)在二氧己环和水的混合物(5:1,1mL)中的混合物脱气,并且用氮气回填3次。所得的混合物在100℃、在氮气下搅拌12小时。在冷却至室温之后,反应混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。有机层合并,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(由3%的含MeOH的DCM洗脱)纯化,得到(E)-5-氟-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉(Ex.14)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.03(m,1H),8.64(m,3H),8.01(m,1H),7.72(m,5H),7.46(m,1H),7.29(m,1H),7.17(m,1H),4.91(br,4H)。MS(ESI+):m/z:397.2(M+H)+。
以上仅是本发明化合物的合成途径的例示。本发明的前述化合物、组合物和方法通过以下实施例例示,其仅是本发明的方面的例示,而并非是限制。
2)生物学活性:
1.ROCK1和ROCK2激酶测试:本发明化合物的ROCK1和ROCK2激酶结合亲和性通过以下测定:DiscoverX’s KINOMEscanTM KdELECT技术(https://www.discoverx.com/kinomescan-elect-kinase-screening-and-profiling-services):在衍生自BL21菌株的大肠杆菌宿主中制备激酶标记的T7噬菌体菌株。大肠杆菌生长至对数期,并用T7噬菌体感染,并在32°C经振荡孵育直至溶解。将溶解产物离心并过滤以除去细胞碎片。剩余的激酶在HEK-293细胞中产生,随后用DNA标记以用于qPCR检测。在室温下,用生物素化的小分子配体处理链霉亲和素包被的磁珠30分钟,以产生用于激酶测试的亲和性树脂。用过量的生物素封闭带有配体的珠,并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce),1%BSA,0.05%Tween 20、1mMDTT)洗涤,以除去未结合的配体并减少非特异性结合。通过在1x结合缓冲液(20%SeaBlock,0.17x PBS,0.05%Tween 20,6mM DTT)中结合激酶、配体亲和珠和受试化合物来组装结合反应。受试化合物被制备成在100%DMSO中的111X原液。使用具有三个DMSO对照点的11点3倍化合物稀释系列测定Kds。所有用于Kd测量的化合物均通过声学转移(非接触式分配)分配在100%DMSO中。然后将化合物直接稀释至测试中,以使DMSO的最终浓度为0.9%。所有反应均在聚丙烯384孔板中进行。每一个孔的最终体积为0.02ml。将测试板在室温下振荡孵育1小时,并用洗涤缓冲液(1x PBS,0.05%Tween 20)洗涤亲和珠。然后将珠重悬于洗脱缓冲液(1x PBS,0.05%Tween 20,0.5μM非生物素化亲和配体)中,并在室温下摇动孵育30分钟。通过qPCR测量洗脱物中的激酶浓度。
下表显示了本发明所选的化合物的平衡解离常数(Kd)的测试结果。参考化合物KD025的数据是在相同的测试中产生的,以用于比较。
数据显示本发明的化合物与ROCK1和ROCK2都结合,尤其是后者。
2.动脉压:程序如下:
动物研究:对购自马萨诸塞州查尔斯河实验室的雄性CD-1小鼠(10-11周龄)进行实验。到达之后,将动物圈养在Angion Biomedica动物护理设施中,并在环境温度为23±2℃和12小时暗/亮周期的房间中适应5天。给动物喂普通的啮齿动物食物,并随意提供自来水。所有动物实验方案均已由Angion Biomedica的机构动物护理和使用委员会批准。
胆管结扎术:对于胆管结扎术(BDL),我们通过用钝端外科剪刀切割皮肤和筋膜来进行长度约1.5-2cm的中线剖腹术。然后通过肠道的尾部移动来暴露胆管。使用细弹簧剪刀将胆管与侧门静脉和肝动脉小心地分开。将4-0缝线放置在胆管周围,并用两个手术结将其绑住。手术后,缝合线的末端被切开并且胸骨被降低。我们应用0.9%盐水溶液冲洗腹膜腔。最后,用5-0丝线封闭腹部层,并皮下施用丙诺啡(1.2mg/kg体重)。允许动物在加热垫下恢复,并密切监测不适或疼痛的迹象。
胆管结扎24小时后,将CD-1小鼠(每组N=8-10)用生理盐水作为载剂和法舒地尔(10mg/kg/体重)治疗,并且化合物Ex.1(10mg/kg体重)组经口服(BID)治疗,持续10天。对照小鼠进行假手术并施用盐水。治疗10天后,将动物麻醉并测量平均动脉压。
平均动脉压:使用异氟烷麻醉小鼠。使用填充有流体的压力导管对颈动脉进行插管以进行血压测量,并将其连接至ADI数据采集系统(ADI Instruments,CO)。在手术之前,所有仪器用干珠灭菌并在70%乙醇中浸泡过夜。在血压测量的那天,使用异氟烷麻醉动物(3%诱导和1%维持)。必妥碘和酒精拭子用于消毒手术区域。在整个手术过程中将动物维持在加热垫上,并通过在直肠中插入温度探针记录温度。为了血压测量,从骨盆到剑突形成2cm的切口,并仔细解剖下面的组织。使用细镊子暴露右颈动脉。使用26号针头进行小切口,并将充满流体的压力导管(ADI Instruments,CO)引导通过颈动脉进入主动脉弓。稳定15分钟后,记录血压,并使用Lab Chart v7软件(ADI Instruments,CO)分析数据。
结果:与对照相比,在BDL-载剂组中未观察到血压变化。使用法舒地尔的治疗显着降低了BDL组的血压(约26mm Hg),而Ex.1并未引起平均动脉血压的任何变化。
3.胆管梗阻模型。成年雄性C57BL/6小鼠接受标准胆管结扎术(BDL模型:Luo,W.,Meng,Y.,Ji,H.L.,Pan,C.Q.,Huang,S.,Yu,C.H.,Xiao,L.M.,Cui,K.,Ni,S.Y.,Zhang,Z.S.,Li,X.Spironolactone lowers portal hypertension by inhibiting liverfibrosis,ROCK-2 activity and activating NO/PKG pathway in the bile-duct-ligated rat.PLoS One 2012,7(3),e34230),并用载剂(n=7;50%PEG300+10%吐温80+40%盐水,针对Ex.1的配制剂)或Ex.1(n=3;10mg/kg,PO,BID)治疗,在BDL手术后一天开始。在该研究中,在BDL后9天处死动物。用法舒地尔(n=2;10mg/kg,PO,BID)治疗一部分BDL动物,以比较在这种肝损伤/疾病模型中ROCK2选择性抑制剂与双重ROCK1/2抑制剂的血液动力学效应(在第9天)。假组作为对照。如图1所示,假组、BDL+载剂组和BDL+Ex.1组的MAP并无差异。相反,法舒地尔组显示出降低的MAP。
BDL模型是胆汁淤积性损伤的模型,并且与炎症和胆汁性硬化症有关。这甚至在BDL+载剂治疗组的第9天也是明显的(p<0.01vs.假组)。用本发明的代表性化合物Ex.1的治疗与胆汁增厚的减少相关(H&E组织学切片,图2;定量分析,图3)。用本发明的化合物的治疗还与胆道炎症减少(H&E切片,图4A)和坏死性炎症评分(图4B)有关。
Claims (22)
1.式I的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中
Cy1、Cy2和Cy3各自独立地表示芳基或杂芳基,其任选地与3-8元环烃基、3-8元杂环烃基、6-元芳基或5-6元杂芳基稠合;
R1、R2和R3各自独立地表示一个、两个、三个或四个相同或不同的取代基,其选自氢,氘,卤素,-CN,-NO2,或任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团,-ORa,-NRbRc,-S(=O)wRd,-O-S(=O)wRd,-S(=O)wNReRf,-C(=O)Rg,-CO2Rh,-CONRiRj,-NRkCONRlRm,-OCONRnRo,或-NRpCO2Rq;
R是任选取代的杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORa、-NRbRc、-S(=O)wRd、-O-S(=O)wRd、-S(=O)wNReRf、-C(=O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp和Rq每次出现时独立地选自氢,氘,卤素,-CN,-NO2,或者任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团、杂芳香族基团、-ORaa、-NRbbRcc、-S(=O)wRdd、-S(=O)wNReeRff、-C(=O)Rgg、-CO2Rhh、-CONRiiRjj、-NRkkCONRllRmm、-OCONRnnRoo或-NRkkCO2Rpp;或者Rb和Rc、Re和Rf、Ri和Rj、Rl和Rm、或Rn和Ro,当连接至相同的氮时,可以任选地形成任选地包含选自O、S(O)w,或N的1-5个额外杂原子作为环原子杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团取代;
Raa、Rbb、Rcc、Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rhh、Rii、Rjj、Rkk、Rll、Rmm、Rnn、Roo和Rpp,每次出现时,独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;
w为0、1或2;
A1和A2各自独立地选自氢,氘,卤素,-CN,-NO2,或者任选取代的脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;其中,所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团。
2.如权利要求1所述的化合物,其中Cy1是单环或双环或三环的杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物,其中Cy1选自吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、异喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
4.如权利要求1所述的化合物,其中Cy2和Cy3各自独立地表示单环或双环的芳香族基团,或者单环或双环的杂芳香族基团。
5.如权利要求4所述的化合物,其中Cy2和Cy3各自独立地选自苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
6.如权利要求1所述的化合物,其中R为杂环基。
7.如权利要求6所述的化合物,其中R选自吡咯烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、氮杂二氢吲哚基、氮杂异二氢吲哚基、二氢吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、氮杂四氢喹啉基和/或氮杂四氢异喹啉基。
8.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物的结构为式Ia:
其中V1、V2、V3和V4各自独立地为N或C-R1,其中在相邻碳原子上的两个R1基团与它们连接的碳一起可以任选地形成3-7元的任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子的芳香环、杂芳香环或杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或C-R2,其中在相邻碳原子上的两个R2基团与它们连接的碳一起可以任选地形成3-7元的任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子的芳香环、杂芳香环或杂环,并且可以任选地被一个或多个氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团;
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为N或C-R3,其中在相邻碳原子上的两个R3基团与它们连接的碳一起可以任选地形成3-7元的芳香环、杂芳香环或杂环;所述环可以任选地包含选自O、S(O)w或N的1-5个额外杂原子作为环原子,并且可以任选地被取代;其中所述任选的取代基选自氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或者脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基团、芳香族基团或杂芳香族基团。
11.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自以下:
(E)-5-甲氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-2-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉;
(E)-4-(2-(2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4′-联嘧啶]-4-基)乙烯基)喹诺酮;
(E)-4-(2-(2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4′-联嘧啶]-4-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(E)-4-(2-(2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4′-联嘧啶]-4-基)乙烯基)嘧啶-2-胺;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-醇;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基三氟甲磺酸酯;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-甲腈;
(E)-N,N-二甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙胺;
(E)-甲基2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酸酯;
(E)-N-甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;
(E)-N-乙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;
(E)-N-异丙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;
(E)-5-氟-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-氯-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-溴-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-碘-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-乙氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-异丙氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-环丙基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-甲基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-乙基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-环丙基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-氨基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-甲基氨基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-二甲基氨基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-乙烯基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-5-炔丙基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
N-甲基-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲酰胺;
N-乙基-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲酰胺;
N-异丙基-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲酰胺;
N-环丙基-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲酰胺;
N-(叔丁基)-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲酰胺;
N′,N′-二甲基-N-[2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-基]乙烷-1,2-二胺;
N′,N′-二甲基-N-[2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-基]乙烷-1,2-二胺;
N,N,N′-三甲基-N′-[2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-基]乙烷-1,2-二胺;
4-[2-[2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-基]氧基乙基]吗啉;
5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉;
4-[2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-基]吗啉;
5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉;
5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉;
5-苯基-2-[4-[4-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉;
4-[(E)-2-[2-[2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
4-[(E)-2-[2-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
4-[(E)-2-[2-[2-(5-氯异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
4-[(E)-2-[2-[2-(5-溴异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
2-[4-[4-[(E)-2-(2-氨基-4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]异吲哚啉-5-甲腈;
4-[(E)-2-[2-[2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基]嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
4-[(E)-2-[2-[2-(5-吗啉基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;
2-[4-[4-[(E)-2-(2-氨基-4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-甲基-异吲哚啉-5-甲酰胺;
2-[4-[4-[(E)-2-(2-氨基-4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-乙基-异吲哚啉-5-甲酰胺;
2-[4-[4-[(E)-2-(2-氨基-4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-异丙基-异吲哚啉-5-甲酰胺;
2-[4-[4-[(E)-2-(2-氨基-4-吡啶基)乙烯基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-N-甲基-异吲哚啉-5-甲酰胺;
4-[(E)-2-[2-[2-[5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]异吲哚啉-2-基]嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺;以及
4-[(E)-2-[2-[2-[5-(1-甲基吡唑-4-基)异吲哚啉-2-基]嘧啶-4-基]嘧啶-4-基]乙烯基]吡啶-2-胺。
12.如权利要求10所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自以下:
(E)-5-甲氧基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉;
(E)-2-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉;
(E)-4-(2-(2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4′-联嘧啶]-4-基)乙烯基)喹诺酮;
(E)-4-(2-(2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4′-联嘧啶]-4-基)乙烯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(E)-4-(2-(2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2,4′-联嘧啶]-4-基)乙烯基)嘧啶-2-胺;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-醇;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基三氟甲磺酸酯;
(E)-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-甲腈;
(E)-N,N-二甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙胺;
(E)-甲基2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酸酯;
(E)-N-甲基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;
(E)-N-乙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;
(E)-N-异丙基-2-((2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺;以及
(E)-5-氟-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-[2,4’-联嘧啶]-2’-基)异吲哚啉。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有ROCK1、ROCK2或ROCK1/2抑制活性。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有ROCK2或ROCK1/2抑制活性。
15.药物组合物,其包含一种或多种的权利要求1-12中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
16.如权利要求15所述的组合物,其中所述化合物具有ROCK1、ROCK2或ROCK1/2抑制活性。
17.如权利要求16所述的组合物,其中所述化合物具有抗纤维化活性。
18.在(a)患者或(b)生物样品中调节ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的方法,
所述方法包括向所述患者施用以下,或使所述生物样品与以下接触:
a)权利要求15所述的组合物;或
b)权利要求1-12中任一项所述的化合物。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述方法用于治疗其中ROCK1、ROCK2或ROCK1/2发挥作用的病况、疾病或病症。
20.如权利要求18或19所述的方法,其中所述方法用于治疗或减轻选自肾纤维化、纤维化肝病、肝缺血-再灌注损伤、脑梗阻、缺血性心脏病、肾病或肺(肺部)纤维化的疾病或病况的严重性。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述方法用于治疗或减轻选自以下的病症或病况的严重性:与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外梗阻(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢性疾病(威尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)有关的肝纤维化;受损和/或缺血的器官、移植物或移植物;缺血/再灌注损伤;卒中;脑血管疾病;心肌缺血;动脉粥样硬化;肾衰竭;肾纤维化和特发性肺纤维化。
22.如权利要求20所述的方法,其中所述方法用于治疗伤口加速愈合;受损和/或缺血器官、移植物或移植物的血管生成;改善脑、心脏、肝脏、肾脏和其它组织和器官的缺血/再灌注损伤;正常化由慢性心脏缺血或心肌梗阻导致的心肌灌注;发育或增强在血管闭塞后或缺血组织或器官的侧支血管;纤维化疾病;肝病,包括纤维化和肝硬化;肺纤维化;放射性对照肾病;继发于肾梗阻的纤维化;肾损伤和移植;继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭;和/或糖尿病。
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