BG65403B1 - Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4 - Google Patents

Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4 Download PDF

Info

Publication number
BG65403B1
BG65403B1 BG106840A BG10684002A BG65403B1 BG 65403 B1 BG65403 B1 BG 65403B1 BG 106840 A BG106840 A BG 106840A BG 10684002 A BG10684002 A BG 10684002A BG 65403 B1 BG65403 B1 BG 65403B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
phenyl
aryl
methylsulfonyl
group
Prior art date
Application number
BG106840A
Other languages
English (en)
Other versions
BG106840A (bg
Inventor
Denis Deschenes
Daniel Dube
Michel Gallant
Yves Girard
Patrick Lacombe
Dwight Macdonald
Anthony Mastracchio
Helene Perrier
Original Assignee
Merck Frosst Canada & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada & Co. filed Critical Merck Frosst Canada & Co.
Publication of BG106840A publication Critical patent/BG106840A/bg
Publication of BG65403B1 publication Critical patent/BG65403B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови заместени 8-арилхинолини с формула@@или до тяхна фармацевтично приемлива сол. Тези съединения са инхибитори на PDE4. Във формулата S1, S2 и S3 са независимо -ОН, халоген, -С1-С6 алкил, NO2, -CN или -С1-С6 алкокси, където алкиловите и алкоксигрупи са евентуално заместени с 1 до 5 заместителя, при което всеки заместител е независимо халоген или ОН; R1 e H, OH, халоген, карбонил или -С1-С6 алкил, циклоС3-С6 алкил, -С1-С6 алкенил, -С1-С6 алкокси, арил, хетероарил, -СH, -хетероциклоС3-С6 алкил, -амино, -С1-С6 алкиламино, -(С1-С6 алкил)(С1-С6 алкил)амино, -С1-С6 алкил(окси) С1-С6 алкил, -С(О)NH(арил), -С(О)NH(хетероарил), -SОnNH(арил), -SОnNH(хетероарил), -SОnNH(C1-C6 алкил), -С(О)N(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил), -NH-SOn-(С1-С6 алкил), -SОn-(С1-С6 алкил), -(С1-С6 алкил)-О-С(CN)-диалкиламино или -(С1-С6 алкил)-SОn-(С1-С6 алкил)група, където всяка от групите евентуално е заместена с 1 до 5 заместителя, при което всеки заместител е независимо халоген, -ОН, -СN, -С1-С6 алкил, циклоС3-С6 алкил, -С(О)(хетероциклоС3-С6), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-арилокси, -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил,арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SОn-(С1-С6 алкил); А е СН, С-естер или С-R4, R2 и R3 са независимо арил, хетероарил, Н, халоген, -CN, -С1-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, -С1-С6 алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С1-С6 алкил)-SОn-(С1-С6 алкил), -С(О)N(C0-С6 алкил)(С0-С6 алкил) или -С1-С6 ал

Description

Област на приложение
Настоящото изобретение се отнася до съединения, които са заместени 8-арилхинолини. По-специално, това изобретение се отнася до заместени 8-арилхинолини, които са инхибитори на фосфодиестераза-4, в които арилната група в 8-позиция съдържа като заместител заместена алкенилна група.
Предшестващо състояние на техниката
Хормоните са съединения, които влияят различно на клетъчната активност. В много отношения, хормоните действат като информатори за превключване на специфични клетъчни отговори и активности. Обаче много ефекти, продуцирани чрез хормоните, не са причинени единствено от ефекта на хормона. Вместо това, хормонът първо се свързва към рецептор, като по този начин превключва освобождаването на второ съединение, което продължава да действа на клетъчната активност. В този процес хормонът е известен като първи информатор, докато второто съединение е наричано втори информатор. Цикличният аденозин монофосфат (аденозин 3',5'-цикличен монофосфат, “сАМР” или “цикличен АМР”) е известен като втори информатор за хормони включващи епинефрин, глюкагон, калцитонин, кортикотрофин, липотропин, лутеинизиращ хормон, норепинефрин, паратироиден хормон, тироид-стимулиращ хормон и вазопресин. Така, сАМР медиира клетъчни отговори на хормоните. Цикличен АМР също медиира клетъчни отговори на разнообразни невротрансмитери.
Фосфодиестеразите (PDE) са фамилия от ензими, които метаболизират 3',5' циклични нуклеотиди в 5' нуклеозидни монофосфати, като по този начин прекратяват активността на сАМР като втори информатор. Една специфична фосфодиестераза, фосфодиестераза-4 (“PDE4”, също известна като “PDE-IV”), която е сАМР специфична, тип IV PDE с висок афинитет, породи интерес като потенциална цел за развитието на нови, противоастматични и противовъзпалителни съединения. PDE4 е известна, че съ ществува като поне четири изоензима, всеки от които е кодиран от отделен ген. Смята се, че всеки от четирите известни PDE4 генни продукта играе различаващи се роли в алергичните и/или възпалителни отговори. Така, счита се, че инхибирането на PDE4, особено на специфичните PDE4 изоформи, които продуцират вредни отговори, могат изгодно да повлияят алергични и възпалителни симптоми. Желателно е да се създадат нови съединения и състави, които инхибират PDE4 активността.
Главен проблем при използването на PDE4 инхибитори е страничният ефект на повръщане, който е бил наблюдаван за няколко съединения, както са описани в С. Bumouf et al., (“Bumouf”), Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109(1998).
B.Hughes etal., Br. J. Pharmacol., 118:1183-1191 (1996): M .J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113-132 (1998); S. B. Christensenetal., J. Med. Chem., 41:821-835 (1998); и Bumouf описват широкото вариране на тежестта на нежеланите странични ефекти, показани от различни съединения. Както е описано в M.D.Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44:225-342 (1998) и D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44:33-89(1998), има голям интерес и изследвания на терапевтични PDE4 инхибитори.
WO 1994/022852 описва хинолини като PDE4 инхибитори.
А. М. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943) описва гама-пиридил-хинолини. Други хинолинови съединения са описани в Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 {24} :6692-6700 (1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115(12):5324-5325(1993); и Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114(17):6940-6941 (1992).
Съединения, които включват пръстенни системи, са описани от различни изследователи като ефективни за множество терапии и приложения. Например, WO 1998/025883 описва кетобензамиди като инхибитори на калпаин, публикация ЕР 811610 и US 5 679 712, US 5 693 672 и US 5 747 541 описват заместени бензоилгуанидини като блокери на натриев канал, US 5 736 297 описва пръстенни системи, полезни като фоточувствителен състав.
US 5 491 147, US 5 608 070, US 5 622 977, US 5 739 144, US 5 776 958, US 5 780 477, US 5 786 354, US 5 798 373, US 5 849 770, US 5 859 034, US 5 866 593, US 5 891 896 и
65403 Bl
WO 1995/035283 описват PDE4 инхибитори, които са тризаместени арил или хетероарил фенилни производни. US 5 580 888 описва PDE4 инхибитори, които са стерилни производни. US 5 550 137 описва PDE4 инхибитори, които са фениламинокарбонилни производни. US 5 340 827 описва PDE4 инхибитори, които са фенилкарбоксамидни съединения. US 5 780 478 описва PDE4 инхибитори, които са четиризаместени фенилни производни. Публикация WO 1996/ 000215 описва заместени оксимни производни, полезни като PDE4 инхибитори. US 5 633 257 описва PDE4 инхибитори, които са цикло(алкил и алкенил)фенил-алкенилни (арил и хетероарилни)съединения.
Все пак, необходими са нови съединения и състави, които терапевтично инхибират PDE4 с минимални странични ефекти.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение е насочено към нови заместени 8-арилхинолини, които са PDE4 инхибитори, в които арилната група в 8-ма позиция е заместена със заместена алкенилна група. Това изобретение се отнася също до фармацевтичен състав, който включва ефективно количество от новия заместен 8-арилхинолин и фармацевтично приемлив носител. Това изобретение допълнително се отнася до метод за лечение на бозайници, например от астма, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), еозинофилна гранулома, псориазис и други доброкачествени или злокачествени пролиферативни кожни заболявания, ендотоксинов бактериалнотоксичен шок (и свързани състояния, такива като ламинит и еластични болки в корема при коне), септичен шок, неспецифичен язвен колит, болест на Крон, реперфузионно увреждане на миокарда и мозъка, възпалителен артрит, остеопороза, хроничен гломерулонефрит, алергичен дерматит, уртикария, респираторен дистрес синдром при възрастни, респираторен дистрес синдром при бебета, хронично обструктивно белодробно заболяване у животни, незахарен диабет, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен катар на очите, артериална рестеноза, атеросклероза, неврогенно възпаление, болка, кашлица, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилоартрит, отхвърля не на трансплантат и болест имплантат срещу реципиент, свръхсекретиране на стомашна киселина, бактериално, фунгално или вирусно индуциран сепсис или септичен шок, възпаление и цитокин-медиирана хронична тъканна дегенерация, остеоартрит, рак, кахексия, мускулна атрофия, депресия, нарушение на паметта, монополярна депресия, остри и хронични невродегенеративни заболявания с възпалителни компоненти, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, травма на гръбначния мозък, нараняване на главата, мултиплена склероза, туморен растеж и ракова инвазия у нормални тъкани чрез прилагането на ефективно количество от новия заместен 8-арилхинолин или прекурсорно съединение, което образува in vivo новия заместен 8-арилхинолин.
Пояснение на приложените фигури
Фигура 1 е диаграма на импулси срещу ъгъл °тета за рентгенова прахова дифракция на полиморфна форма А на бензенсулфоновокиселата сол на 6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил )етил]8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2[4-(метилсулфонил)фенил]етенил]фенил] хинолин.
Фигура 2 е диаграма на импулси срещу ъгъл °тета за рентгенова прахова дифракция на полиморфна форма В на бензенсулфоновокиселата сол на 6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил )етил]8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2[4-(метилсулфонил)фенил]етенил] фенил] хинолин.
Фигура 3 е сравнение на рентгеновите прахови дифракции на полиморфна форма А (долната крива) и формата В (горната крива) на бензенсулфоновокиселата сол на 6-[1 -метил- 1-(метилсулфонил)етил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил]фенил]хинолин.
Фигура 4 е диаграма на отличителните пикове от рентгеновата прахова дифракция на полиморфна форма А на бензенсулфоновокиселата сол на 6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)етил]-8[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил]фенил]хинолин.
Фигура 5 е диаграма на отличителните пикове от рентгеновата прахова дифракция на полиморфна форма В на бензенсулфоновокисела
65403 Bl та сол на 6-[1 -метил- 1-(метилсулфонил)етил]-8[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил]фенил]хинолин.
Подробно описание на изобретението Съединение съгласно изобретението, представено с формула (I)
или негова фармацевтично приемлива сол, в което:
Sp S2 и S3 са независимо Н;
R| е -C,-C6алкилова група, по желание заместена с -CN или -SOn-(C,-C6 алкил);
АеСН;
Rj и R3 са независимо арилна група, хетероарилна група, Н, халоген, -CN, -С(-С6алкилова група, -хетероциклоС3-С6алкил, -C^Cg алкокси група, карбонилна група, карбамоилова група, -С(О)ОН, -(Cj-Cg anKnnj-SO^CC^Cg алкилова) група, -C(O)N(C0-C6 алкил) (С 0-С6 алкилова) група, или -С^^алкилациламино група, където всяка от групите е по желание заместена с 1 -5 заместителя, като всеки заместител е независимо халоген, -NO2, -С(О)ОН, -CN, N-оксид, -ОН, или арил, хетероарил, карбонил, -Cj-Cg алкил, -SO^CCj-Cg алкил), -SOn-(apwi), арилокси, -хетероарилокси, -C^Cg алкокси, -С(О)-хетероциклоС3-С6 алкил, -ИН-циклоС3-С6 алкил, амино, -(С0-С6алкил)(С0-С6 алкил)амино, или -C(O)-N(C0-C6 алкил )(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е независимо заместена по желание с -OH, -C^Cg алкокси, -Ο,-Cg алкил, -циклоС3-С6 алкил, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С,-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил), (С0-С6 алкил);
един от R, и R3 трябва да бъде арил, по желание заместен, а другият трябва да бъде хетероарил, по желание заместен;
η е независимо 0, 1 или 2.
В едно изпълнение на изобретението, съединението е с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
Sp S2 и S3 са всеки поотделно Н;
R, е -C.-Cg алкилова група, по желание заместена с -CN или -8Оп-(С,-С6 алкил);
АеСН;
Rj и R3 са независимо арилна група или хетероарилна група, като всяка е заместена по желание с 1 -5 заместителя, при което всеки заместител е независимо халоген, арил, хетероарил, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -C^Cg алкил, -SOn-(C]-Cg алкил), -SOn-(apwi), арилокси, -хетероарилокси, -С,-С6 алкокси, Nоксид, -С(О)-хетероциклоС3-С6 алкил, -NHциклоС3-С6алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, или -C(O)-N(C0-C6 алкил) (С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е независимо заместена по желание с -ОН, -С,-С6 алкокси, -С[-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил. арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С]-С6 алкил), халоген. -NO2, -CN, -SOn(C^Cg алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
един от R2 и R3 трябва да бъде арил, по желание заместен, а другият трябва да бъде хетероарил, по желание заместен;
η е независимо 0, 1 или 2.
Както е използван тук “алкил”, както и други групи, имащи представката “алк”, като например алкокси, алканоил, алкенил, алкинил и други, означава линейна или разклонена въглеродна верига или техни комбинации. Примери на алкилови групи включват метил, етил, пропил, изопропил, вт.- и трет.-бутил, пентил, хексил, заместени с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
R, е Н, ОН, халоген, карбонил или -С,-С6 алкил, -циклоС-С алкил, -С-СА алкенил, -С ,-С алкокси, арил, хетероарил, -CN, -хетероциклоС3-С6 алкил, -амино, -Cj-Cg алкиламино, -(С,-С6 anKnnXCj-Cg алкил)амино, -C^Cg алкил(окси) C'-Cg алкил, -С(О)ИН(арил), -C(0)NH(xeTepoарил), -SOnNH(apnn), -SOnNH(xeTepoapHn), -SOnNH(C1-C6aniaui),-C(O)N(C0-C6anKHnXC0-Cg алкил), -NH-SOn-(Ct-Cg алкил), -SOn-(C)-C6
65403 Bl алкил), -(C,-C6 алкил)-О-С(С1Ч)-диалкиламино или -(Cj-Cg алкил)-8Оп-(С1-С6 алкилова) група, където всяка от групите е по избор заместена с
1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -Ο,-Ο6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -С(0)(хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-арилокси, -Cj-Cg алкокси, -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или SOg-CC^Cg алкил);
А е СН;
R2 и R3 независимо е арил, хетероарил, Н, халоген, -CN, -С,-С6 алкил, хетероциклоС3 6 алкил, -С,-С6 алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С,-С6 алкил)-8Оп-(С]-С6 алкил), -С(О)1Ч(С0-С6алкил)(С0-С6 алкил) или -C^Cganкилациламино група, където всяка от групите е по избор заместена с 1 -5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -Ο,-Cg алкил, -SOn-(C|-C6 алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -хетероарилокси, С,-С6 алкокси, blоксид, -С(0)-хетероциклоС3-С6 алкил, -NHциклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -OH, С,-С6 алкокси, -Ο,-Ο6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С]-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -8Оп-(С,-С6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
един от R2 и R3 трябва да бъде арил или хетероарил, по избор заместен;
когато R2 и R3 са и двата арил или хетероарил, то R2 и R3 могат да бъдат по избор свързани чрез тио, окси или (Ct-C алкилов) мост до образуване на кондензирана трипръстенна система; и η е независимо 0, 1 или 2.
В едно изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където
S,, S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С,-С6алкил, -NO2, -CN или -Ο,-Cg алкокси, където алкиловите и алкокси групи са по избор заместени с 1 -5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
R, е -С,-С6 алкил, евентуално заместен с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С(0)(хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn-(C,-Cg алкил), -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил )амино;
АеСН;
R, и R3 независимо е арил, хетероарил, Н, халоген, -CN, -Ο,-Cg алкил, хетероциклоС3 6 алкил, -Ц-Cg алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(Ο,-Ο6 алкил)-8Оп-(С]-С6 алкил), -C(O)N(Cfl-C6 алкил )(С0-С6 алкил) или -C^Cganкилациламино група, където всяка от групите е по избор заместена с 1 -5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -С,-С6 алкил, -SOg-iC^Cg алкил), -8Оп-(арил), -О-арил, -О-хетероарил, С]-С6 алкокси, N-оксид, -С(О)хетероциклоС3-С6 алкил, -ΝΗ-ηηκλοΟ3-Ο6 алкил, амино, -ОН или -(Со-С6 алкил)(С0-С6 алкил) амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил )(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -OH, Ο,-Ο6 алкокси, С,-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, арилокси, -С(О)ОН, -0(0)0(0,^ алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn(Ο,-Cg алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
един от R2 и R3 трябва да бъде арил или хетероарил, по избор заместен;
когато R2 и R3 са и двата арил или хетероарил, то R2 и R3 могат да бъдат по избор свързани чрез тио, окси или (С, -С4 алкилов) мост до образуване на кондензирана трипръстенна система;
η е независимо 0, 1 или 2.
В друго изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където
S, , S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С,-С6 алкил, -NO2, -CN или -Ο,-Ο6 алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са по избор заместени с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
R, е -циклоС3-С6алкил, евентуално заместен с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN,
65403 Bl
-С(0)(хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn-(C|-C6 алкил);
АеСН;
Rj и R3 независимо е арил, хетероарил, Н, халоген, -CN, -С,-С6 алкил, хетероциклоС3 6 алкил, -С1-С6 алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С]-С6 алкил)-8Оп-(С|-С6 алкил), -C(O)N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) или -Ct-C6 алкилациламино група, където всяка от групите е по избор заместена с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -С,-С6 алкил, -SOn-(Cj-C6 алкил), -8Оп-(арил), -О-арил, -О-хетероарил, С,-С6 алкокси, N-оксид, -С(О)хетероциклоС3-С6 алкил, -№1-циклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6алкил)(С0-С6алкил)амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, С,-С6 алкокси, С,-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С,-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn(С,-С6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
един от R2 и R3 трябва да бъде арил или хетероарил, по избор заместен;
когато R2 и R3 са и двата арил или хетероарил, то R2 и R3 могат да бъдат по избор свързани чрез тио, окси или (С j -С4 алкилов) мост до образуване на кондензирана трипръстенна система; и η е независимо 0, 1 или 2.
В още едно изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където
Sj, S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -Cj-C6алкил, -NO2, -CN или -С]-С6 алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са по избор заместени с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
Rj е -Cj-C6алкенил, евентуално заместен с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С(О) (хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn-(Cj-C6 алкил);
АеСН;
Rj и R3 независимо е арил, хетероарил, Н, халоген, -CN, -С,-С6 алкил, хетероциклоС3 6 алкил, -Cj-C6 алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С,-С6 anKHn)-SOn-(Cj-C6 алкил), -С(О)Н(С0-С6алкил)(С0-С6 алкил) или -С|-С6алкилациламино група, където всяка от групите е по избор заместена с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -С|-С6 алкил, -SOn-(C]-C6 алкил), -SOn(арил), -О-арил, -О-хетероарил, Cj-C6 алкокси, N-оксид, -С(О)-хетероциклоС3-С6 алкил, -NHциклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -OH, Cj-C6 алкокси, С|-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, арилокси, -С(О)ОН, -C(O)O(Cj-C6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn-(Cj-C6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
един от R2 и R3 трябва да бъде арил или хетероарил, по избор заместен;
когато Rj и R3 са и двата арил или хетероарил, то Rj и R3 могат да бъдат по избор свързани чрез тио, окси или (С,-С4 алкилов) мост до образуване на кондензирана трипръстенна система;
η е независимо 0, 1 или 2.
В друго изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (1) или негова фармацевтично приемлива сол, където Sj, S2 и S3 са независимо Н, ОН, халоген, -С,-С6 алкил, -NO2, -CN или -С,С6 алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са по избор заместени с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
Rj е хетероарил, по избор заместен с 1 -5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С(О) (хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn-(C|-C6 алкил);
АеСН;
Rj и R3 независимо е арил, хетероарил, Н, халоген, -CN, -Cj-C6 алкил, хетероциклоС3 6
65403 Bl алкил, -СГС6 алкокси, карбонил, карбамоил, -С(О)ОН, -(С]-С6 алкил)-8Оп-(С(-С6 алкил), -C(O)N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) или -С,-С6алкилациламино група, където всяка от групите е по избор заместена с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -C,-C6 алкил, -SOn-(C]-C6 алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -О-хетероарил, С,-С6 алкокси, Nоксид, -С(0)-хетероциклоС3-С6 алкил, -NHциклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, С1-С6 алкокси, С,-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С,-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SO^C,-^ алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
един от Rj и R3 трябва да бъде арил или хетероарил, по избор заместен;
когато Rj и R3 са и двата арил или хетероарил, то Rj и R3 могат да бъдат по избор свързани чрез тио, окси или (С3-С4 алкилов) мост до образуване на кондензирана трипръстенна система;
η е независимо 0, 1 или 2.
В още едно друго изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където;
S,, S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген. -С -С алкил, -NO2, -CN или -С-С алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са по избор заместени с 1 -5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
R, е -амино, -С,-С6 алкиламино, или -(С,С6 алкил)(С,-С6 алкил)амино група, където всяка от групите е по избор заместена с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С(О)(хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn-(C|С алкил);
АеСН;
Rj и R3 независимо е арил, хетероарил, Н, халоген, -CN, -С]-С6 алкил, хетероциклоС3 6 алкил, -С,-С6 алкокси, карбонил, карбамоил, С(О)ОН, -(С|-С6 алкил)-8Оп-(С,-С6 алкил),
-С(О)Н(С0-С6алкил)(С0-С6 алкил) или -С^алкилациламино група, където всяка от групите е по избор заместена с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -Cj-C6 алкил, -SOn-(C]-C6 алкил), -8Оп-(арил), -О-арил, -О-хетероарил, С^^ алкокси, N-оксид, -С(О)хетероциклоС3-С6 алкил, -NH-hhkhoC3-C6 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил )амино, -ССО^СС^С^алкилХС]-^ алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -OH, Ct-C6 алкокси, -С]-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С]-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил )(С0-С6 алкил);
един от Rj и R3 трябва да бъде арил или хетероарил, по избор заместен;
когато R2 и R3 са и двата арил или хетероарил, то Rj и R3 могат да бъдат по избор свързани чрез тио, окси или (Ct-C4 алкилов) мост до образуване на кондензирана трипръстенна система;
η е независимо 0, 1 или 2.
В едно изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
S,, S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С,-С6 алкил, -NOj, -CN или -С1-С6 алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са по избор заместени с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
Rt е -С,-^ алкил, -циклоС3-С6 алкил, -Ct-C6 алкенил, -С1-С6 алкокси, арил, хетероарил, -CN, -хетероциклоС3-С6 алкил, -амино, -С,-С6 алкиламино, -(Ct-C6 алкилХС,-^ алкил)амино, -С,-С6 алкил(окси)С(-С6 алкил, -C(O)NН-(арил), -С(О)ИН(хетероарил), -SOnNH(apwi), -SOnNH (хетероарил), -SOnNH(C!-C6 алкил), -C(O)N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил), -NH-SOn-(C|-C6 алкил), -8Оп-(С]-С6 алкил), -карбамоил, -(С,-С6 алкил) -О-С(СИ)диалкиламино или -(С1-С6алкил)-8Оп(С,-С6 алкилова) група, където всяка от групите е по избор заместена с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, OH, -CN, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С!-С6алкил);
65403 Bl
А е CH;
R2 е арил, евентуално заместен c 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -С(-С6 алкил, -SO^C,алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -О-хетероарил, С]-С6 алкокси, N-оксид, -С(О)-хетероциклоС3-С6 алкил, -NH-uhioioC3-C6 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6алкил)(С0-С6 алкил)амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група независимо е евентуално заместена с -ОН, С,-С6алкокси, -С]-С6алкил, -циклоС3-С6 алкил, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С]-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn(С,-С6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
Rj е хетероарил, по избор заместен с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -С]-С6 алкил, -SO^C^ алкил), -SOn-(apnn), -арилокси, -О-хетероарил, С,-С6 алкокси, N-оксид, -С(О)-хетероциклоС3-С6 алкил, -NH-uhioioC3-C6 алкил, амино, -ОН или (С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, С]-С6 алкокси, -С]-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С]-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn-(C|-C6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил); и η е независимо 0, 1 или 2.
В още едно изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където
S], S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С,-С6 алкил, -NO2, -CN или -С]-С6 алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са по избор заместени с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
R, е халоген, карбонил, -С(-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -С]-С6 алкенил, -С]-С6 алкокси, арил, хетероарил, -CN, -хетероциклоС3-С6 алкил, амино, -С]-С6 алкиламино, -(С]-С6 алкилХС,алкил)амино, -С]-С6 алкил(окси)С,-С6 алкил, -С(О)ИН-(арил), -С(О)НН(хетероарил), -SOnNH(apnn), -8Оп1ЧН(хетероарил), -SOnNH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил), -NHSOn-(C]-C6 алкил), -SOn-(C]-C6 алкил), -карбамоил, -(С]-С6 алкил )-О-С(СН)диалкиламиноили
-(С]-С6 алкил)-8Оп-(С]-С6 алкилова) група, където всяка от групите е по избор заместена с 15 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С(О) (хетероцикло-С3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-Оарил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С]-С6 алкил);
АеСН;
R2 е арил, евентуално заместен с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -С1-С6 алкил, -SOn(С]-С6 алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -Охетероарил, С]-С6 алкокси, N-оксид, -С(О)хетероцикл оС3-С6 алкил,-№1-циклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, С]-С6 алкокси, -С]-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С]-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
R3 е арил, евентуално заместен с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -С]-С6 алкил, -SOn(С(-С6 алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -Охетероарил, Ct-C6 алкокси, N-оксид, -С(О)хетероциклоС3-С6 алкил, -МН-циклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил) амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, С]-С6 алкокси, -С,-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С]-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил); и η е независимо 0, 1 или 2.
В още едно друго изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където
S,, S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С,-С6 алкил, -NO2, -CN или -С]-С6 алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са по избор заместени с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
65403 Bl
R, е халоген, карбонил, -C,-C6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -С1-С6 алкенил, -С,-С6 алкокси, арил, хетероарил, -CN, -хетероциклоС3-С6 алкил, -амино, -С]-С6 алкиламино, -(С]-С6 алкил)(С,-С6 алкил)амино, -С^-С^ алкил(окси) С,-С6 алкил, -С(О)ИН-(арил), -С(О)Ь1Н(хетер0арил), -БСИЧНСарил), -SOnNH(xeTepoapHn), -SOnNH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C0-C6 алкил )(С0-С6 алкил), -NH-SOn-(C1-C6 алкил), -SOn-(C|-C6 алкил), -карбамоил, -(С,-^ алкил)-О-С(С1Ч)диалкиламино или -(С,-С6 алкил)-8Оп-(С]-С6 алкилова) група, където всяка от групите е по избор заместена с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С(ОХхетероцикло-С3-С6 алкил), -0(0)-0-(0,алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn-(C]-C6 алкил);
АеСН;
Rj е карбонил, евентуално заместен с 1 заместител, който заместител е арил, хетероарил, -С(О)ОН, карбонил, -С,^ алкил, -О-арил, -Охетероарил, -О-(С|-С6 алкил), -хетероциклоС3-С6 алкил, -МН-циклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или (С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, -0(0,-06 алкил), -0,-06 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -О(арил), -С(О)ОН, -0(0)0(0,-С6 алкил), халоген, -N02, -CN, -SOn(С,-С6 алкил), -циклоС3-С6 алкил или -С(О)N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
R3 е арил, евентуално заместен с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -С,-С6 алкил, -SO^Cj^ алкил), -БОДарил), -арилокси, -О-хетероарил, С,-С6 алкокси, N-оксид, -С(0)-хетероцикло С3-С6 алкил, -NH-hhkhoC3-C6 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, -С(О)N(C0-C6 алкил )(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, С,-С,. алкокси, -С-С„ алкил, -циклоС3-С6 алкил, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С!-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn(С,-С6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил); и η е независимо 0, 1 или 2.
В още едно изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
Sp S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С,-С6 алкил, -NO2, -CN или -Cj-C6 алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са евентуално заместени с 1 -5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
Rj е халоген, карбонил, -С,-^ алкил, -циклоС3-С6 алкил, -С,-С6 алкенил, -C,-C6 алкокси, арил, хетероарил, -CN, -хетероциклоС3-С6 алкил, -амино, -С]-С6 алкиламино, -(C,-C6 алкилХС]-С6 алкил)амино, -С,^ алкил/оксиК^-Ц алкил, -C(O)NH-(apHn), -C(O)NH(xeTepoapHn), -SOnNH(apnn), -SOnNH(xerepoapnn), -SOnNH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил), -NH8Оп-(С,-С6 алкил), -SOn-(C]-C6 алкил), -карбамоил, -(С]-С6 алкил)-О-С(СИ)диалкиламино или -(С,-С6 алкил)-8Оп-(С!-С6 алкилова) група, където всяка от групите е по избор заместена с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С(ОХхетероцикло-С3-С6 алкил), -С(О)-О-(С1-С6 алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -8Оп-(С,-С6 алкил);
АеСН;
Rj е карбамоил, евентуално заместен с 1 2 заместителя, при което всеки заместител е независимо карбонил, -CN, -С]-С6 алкил, -SOn-(C1-C6 алкил), -О-арил, -О-хетероарил, -С(О)-хетероциклоС3-С6 алкил, -1ЧН-циклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или -С|-С6алкил(амино) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, -О(С]-С6 алкил), -О(арил), -СООН, -СОО(С!-С6 алкил), халоген, -N02, -CN или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
R3 е арил, евентуално заместен с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, алкил, -SO^C,алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -О-хетероарил, С,-С6 алкокси, N-оксид, -С(0)-хетероцикло С3-С6 алкил, -ИН-циклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, -С(О)N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, С,-С алкокси, -С-С, алкил, ’16 ’16 ’ -циклоС3-С6 алкил, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С,-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn10
65403 Bl (С,-С6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил); и η е независимо 0, 1 или 2.
В още едно изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
S,, S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С^алкил, -NO2, -CN или -С]-С6 алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са по избор заместени с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
R] е халоген, карбонил, -Ct-C6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -С^^ алкенил, -С]-С6 алкокси, арил, хетероарил, -CN, -хетероциклоС3-С6 алкил, -амино, -С]-С6 алкиламино, -(С,-С6 алкил)(С1-С6алкил)амино, -С|-С6алкил(окси)С|С6алкил, -С(О)ИН(арил), -С(0)НН(хетероарил), -SOnNH(apnn), -SOnNH(xeTepoapmi), -SOnNH(Cj-C6 алкил), -C(O)N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил), -NHSOn-(C,-C6 алкил), -SOn-(C|-C6алкил), -карбамоил, -(С1-С6алкил)-О-С(СН)-диалкиламино или (С,-С6 алкил)-8Оп-(С1-С6 алкилова) група, където всяка от групите е по избор заместена с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С(О)(хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SO^C]алкил);
АеСН;
R2 и R3 са всеки независимо арил, евентуално заместен, свързани един към друг чрез тио, окси или (С]-С4 алкилов) мост до образуване на кондензирана трипръстенна система; и η е независимо 0, 1 или 2.
В още едно изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (1) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
S] , S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С.-С, алкил, -NO,, -CN или -С,-С алкокси;
R, е халоген, карбонил, -С,-С6алкил,-циклоС3-С6 алкил, -С]-С6 алкенил, -С]-С6 алкокси, арил, хетероарил, -CN, -хетероциклоС3^ алкил, -амино, -С]-С6 алкиламино, -(С]-С6 алкил)(С]-С6 алкил)амино, -С]-С6 алкил^окси)^-^ алкил, -C(O)NH(apnn), -C(O)NH(xeTepoapwi), -SOnNH (арил), -SOnNH(xeTepoapwi), -δΟ^ΝΗ^-^ ал кил).-С(О)^С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил), -ΝΗ8Оп-(С]-С6 алкил), -SOn-(C]-C6 алкил), -карбамоил, -(С]-С6 алкил)-0-С(С^-диалкиламино или -(С]-С6алкил)-8Оп-(С1-С6 алкилова) група, където всяка от групите е по избор заместена с 1 -5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С(О)(хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn-(C]-C6 алкил);
АеСН;
R2 е -(С,-С6 алкил)-8Оп-(С]-С6 алкил), евентуално заместен с 1 -5 заместителя, при което всеки заместител е независимо халоген, -NO2, -СООН, карбонил, -CN, -С]-С6 алкил, -SOn-(C1-C6 алкил), -О-арил, -О-хетероарил, -С(О)-хетероциклоС3-С6 алкил, ^Н-циклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или -С]-С6 алкил(амино) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, -О(С]-С6 алкил), -О(арил), -СООН, -СОО(С!-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
R3 е арил, евентуално заместен с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -С]-С6 алкил, -SOn(С]-С6 алкил), -8Оп-(арил), -арилокси, -Охетероарил, Cj-C], алкокси, N-оксид, -С(О)хетероциклоС3-С6 алкил, -ИН-циклоЦ-С. алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил )амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил )(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, С]-С6 алкокси, -С]-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С|-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил); и η е независимо 0, 1 или 2.
В още едно изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
Sp S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С]-С6 алкил, -NO2, -CN или -С]-С6 алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са по избор заместени с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
65403 Bl
Rj е халоген, карбонил, -C,-^ алкил, -циклоС-Q алкил, -С-С. алкенил, -С-С, алкокси, арил, хетероарил, -CN, -хетероциклоС3-С6 алкил, -амино, -С]-С6 алкиламино, -(С1-С6апкил)(С1-С6 алкил)амино, -С,-С6 алкилСокси)^-^ алкил, -С(О)1ЧН(арил), -С(О)МН(хетероарил), -SOnNH(apiui), -SOnNH(xeTepoapnn), -SOnNH(C]-C6 алкил), -C(O)N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил), -NHSOn-(C1-C6 алкил), -SOn-(C1-C6 алкил), -карбамоил, -(С1-С6 алкил)-О-С(СМ)-диалкиламино или -(С1-С6 алкил^ОДС,-^ алкилова) група, където всяка от групите е по избор заместена с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С(О)(хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn-(C,-C6 алкил);
А е СН;
R2 е -C(O)N-(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил), евентуално заместен с 1 -5 заместителя, при което всеки заместител е независимо халоген, -NO2, -СООН, карбонил, -CN, -С]-С6 алкил, -SOn(С 1-С6 алкил), арилокси, -хетероарилокси, -С(О> хетероциклоС3-С6 алкил, -НН-циклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или -Cj-C6 алкил(амино) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -OH, -O(C,-C6 алкил), -О(арил), -СООН, -СОО(С!-С6злкил), халоген, -NO2, -CN или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
R3 е арил, евентуално заместен с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, алкил, -SOn-(C1-C6 алкил), -80п-(арил), -арилокси, -О-хетероарил, С,-С6 алкокси, N-оксид, -С(0)-хетероциклоС3-С6 алкил, -НН-циклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или (С0-С6 алкил )(С0-С6 алкил)амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, С,-С6 алкокси, -С]-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил); и η е независимо 0, 1 или 2.
В още едно изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично прием лива сол, където:
S,, S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С,-С6 алкил, -NO2, -CN или -С,-С6 алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са по избор заместени с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген или ОН;
R, е халоген, карбонил, -C.-Cg алкил, -циклоС3-С6 алкил, -С]-С6 алкенил, -С1-С6 алкокси, арил, хетероарил, -CN, -хетероциклоС3-С6 алкил, -амино, -Cj-C6 алкиламино, -(С]-С6 алкилХС1-С6алкил)амино, -С]-Сб алкил(окси)С1-С6 алкил, -С(О)ИН(арил), -С(О)НН(хетероарил), SOnNH(apHn), -SOnNH(xeTepoapnn), -SOnNH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил), -NH8Оп-(С,-С6 алкил), -SOn-(C1-C6 алкил), -карбамоил, -(Ct-C6 алкил)-0-С(СН)-диалкиламино или -(С1-С6 алкил)-8Оп-(С1-С6 алкилова) група, където всяка от групите е по избор заместена с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С(0)(хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn-(C1-C6 алкил);
А е СН;
R2e-CN;
R3 е арил, евентуално заместен с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -С1-С6 алкил, -SOn-(C]-C6 алкил), -БОп-(арил), -арилокси, -О-хетероарил, С,-С6 алкокси, N-оксид, -С(О)-хетероциклоС3-С6 алкил, -НН-циклоС3-С6 алкил, амино, -ОН или (С0-С6 алкил )(С0-С6 алкил )амино, -C(O)-N(C0-C6 апкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -OH, Ct-C6 алкокси, -С]-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -арилокси, -С(О)ОН, -C(O)O(C,-C6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил); и η е независимо 0, 1 или 2.
В още едно изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където
S, , S2 и S3 са независимо Н, -ОН, халоген, -С,-СА алкил, -NO,, -CN или -С.-С,алкокси, като тези алкилови и алкокси групи са по избор заместени с 1-5 заместителя; при което всеки за
65403 Bl местител е независимо халоген или ОН;
R, е -С,-С6 алкил, евентуално заместен с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -Cj-C6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -С(О)(хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(0)-арилокси, -С, -С6 алкокси, -(С0-С6 ал килХС0-С6 алкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn-(C,-C6 алкил);
АеСН,
R2 и R3 всеки независимо е арил или хетероарил, като всеки е евентуално заместен с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, -С,-С6 алкил, -SOn-(C|-C6 алкил), -8Оп-(арил), арилокси, -хетероарилокси, С,-С6 алкокси, N-оксид, -С(0)-хетероциклоС3-С6 алкил, -NH-циклоЦ-Ц алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил )амино, -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -OH, С,-С, алкокси, -С-С. алкил, -циклоС,-С, алкил, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С,-С6 алкил), халоген, -N02, -CN, -БОДС,-^ алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил )(С0-С6 алкил);
R2 и R3 могат да бъдат по избор свързани чрез тио, окси или (С]-С4алкилов) мост до образуване на кондензирана трипръстенна система; и η е независимо 0, 1 или 2.
В още едно изпълнение от този аспект, съединение от това изобретение е представено с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
S, , S2 и S3 са всеки Н;
R, е -С1-С6 алкил, евентуално заместен с 1-5 заместителя; при което всеки заместител е независимо халоген, -OH, -CN, -С,-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, -С(0)(хетероциклоС3-С6 алкил), -С(О)-О-(С0-С6 алкил), -С(О)-арилокси, -0,-06 алкокси, -(С0-С6 алкил )(С0-С6алкил)амино, циклоалкилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6 алкил, хетероциклоС3-С6 алкил, арил, хетероарил, карбонил, карбамоил или -SOn-(C1-C6 алкил);
АеСН,
R2 и R3 всеки независимо е арил или хетероарил, като всеки е евентуално заместен с 1-5 заместителя, при което всеки заместител е независимо арил, хетероарил, халоген, -NO2, -С(О)ОН, карбонил, -CN, алкил, -SOn-(C1-C6 алкил), -8Оп-(арил), арилокси, -хетероарилокси, С,-С6 алкокси, N-оксид, -С(О)-хетероциклоС3С6 алкил, -ΝΗ-πηκηο03-06 алкил, амино, -ОН или -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, -C(O)-N(C0С6алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е по избор заместена с -ОН, C,-C6 алкокси, -С]-С6 алкил, -циклоС3-С6 алкил, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С,-С6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SO^C,-^ алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил)(С0-С6 алкил);
R2 и R3 могат да бъдат по избор свързани чрез тио, окси или (С3-С4 алкилов) мост до образуване на кондензирана трипръстенна система; и η е независимо 0, 1 или 2.
Както е използван тук “алкил”, а така също други групи имащи представката “алк” като например, алкокси, алканоил, алкенил, алкинил и подобни, означава въглеродна верига, която може да бъде линейна или разклонена или техни комбинации. Примери на алкилови групи включват метил, етил, пропил, изопропил, бутил, втор.- и трет.-бутил, пентил, хексил, хептил и подобни. “Алкенил”, “алкинил” и други подобни термини включват въглеродни вериги, съдържащи поне една ненаситена С-С връзка.
Терминът “циклоалкил” означава карбоцикли, не съдържащи хетероатоми, и включва моно-, би- и трициклени наситени карбоцикли, а така също кондензирани пръстенни системи. Такива кондензирани пръстенни системи могат да включват един пръстен, който е частично или напълно ненаситен, такъв като бензенов пръстен до образуване на кондензирани пръстенни системи, такива като бензокондензирани карбоцикли. Циклоалкил включва такива кондензирани пръстенни системи, като спирокондензирани пръстенни системи. Примери на циклоалкили включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, декахидронафтален, адамантан, инданил, инденил, флуоренил,
1,2,3,4-тетрахидронафтален и подобни. Подобно, “циклоалкенил” означава карбоцикли не съдържащи хетероатоми и поне една не-ароматна С-С двойна връзка, и включват моно-, би- и трициклени частично наситени карбоцикли, а така също и бензокондензирани циклоалкени. Примери на циклоалкенили включват циклохексенил, инденил и подобни.
Терминът “циклоалкилокси”, освен ако
65403 Bl специфично е изразено друго, включва циклоалкилова група свързана към кислородния свързващ атом.
Терминът “алкокси”, освен ако специфично е изразено друго, включва алкилова група свързана към кислородния свързващ атом.
Терминът “арил”, освен ако специфично е изразено друго, включва множество пръстенни системи, а така също единични пръстенни системи като например фенил или нафтил.
Терминът “арилокси”, освен ако специфично е изразено друго, включва множество пръстенни системи, а така също единични пръстенни системи, като например фенил или нафтил, свързани през кислородния свързващ атом към мястото за свързване.
Терминът “С0-С6 алкил” включва алкили, съдържащи 6, 5, 4, 3, 2, 1 или нито един въглеродни атоми. Алкил без въглеродни атоми е заместител водороден атом или директна връзка в зависимост от това, дали алкилът е краен или мостов остатък.
Терминът “хетеро”, освен ако специфично е изразено друго, включва един или повече О, S или N атоми. Например, хетероциклоалкил и хетероарил включват пръстенни системи, които съдържат един или повече О, S или N атоми в пръстена, включително комбинации от такива атоми. Хетероатомите заместват пръстенни въглеродни атоми. Така например, хетероциклоС5 алкил е петчленен пръстен, съдържащ от 5 до нито един въглероден атом.
Примери на хетероарил включват например, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хиноксалинил, фурил, бензофурил, дибензофурил, тиенил, бензтиенил, пиролил, индолил, пиразолил, индазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил.
Терминът “хетероарилокси”, освен ако специфично е изразено друго, описва хетероарилна група, свързана през кислороден свързващ атом към мястото на свързване.
Примери на хетероарил^ ^)алкил включват например, фурилметил, фурилетил, тиенилметил, тиенилетил, пиразолилметил, оксазолилметил, оксазолилетил, изоксазолилметил, тиазолилметил, тиазолилетил, имидазолилметил, ими дазолилетил, бензимидазолилметил, оксадиазолилметил, оксадиазолилетил, тиадиазолилметил, тиадиазолилетил, триазолилметил, триазолилетил, тетразолилметил, тетразолилетил, пиридинилметил, пиридинилетил, пиридазинилметил, пиримидинилметил, пиразинилметил, хинолинилметил, изохинолинилметил и хиноксалинилметил.
Примери на хетероциклоС3 7 алкил включват например, азетидинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидрофуранил, имидазолинил, пиролидин-2-он, пиперидин-2-он и тиоморфолинил.
Примери на арил(С16)алкил включват например, фенил(С| 6)алкил и нафтил(С|6)алкил.
Примери на хетероциклоС3 7 алкилкарбонил(С16)алкил включват например, азетидинил карбон ил(С16)алкил, пиролидинил карбонил(С] 6)алкил, пиперидинил карбонил(С| 6)алкил, пиперазинил карбонил(С] 6)алкил, морфолинил карбонил(С16)алкил и тиоморфолинил карбонил(С, 6)алкил.
Терминът “амин”, освен ако специфично е изразено друго, включва първични, вторични и третични амини.
Освен ако е посочено друго, терминът “карбамоил” е използван да включва -NHCCOjOCj-C,алкил и -OC(O)NНС,-С,алкил.
Терминът “халоген” включва флуорни, хлорни, бромни и йодни атоми.
Терминът “по избор (евентуално) заместен” е предназначен да включва както заместен, така и незаместен. Така например, по избор (евентуално) заместен арил би могъл да представлява пентафлуорофенилов или фенилов пръстен. Допълнително, заместването може да бъде направено при всяка от групите. Например, заместен арил(С16)алкил включва заместване на арилната група, а така също заместване на алкиловата група.
Съединения описани тук, съдържат една или повече двойни връзки и така могат да породят цис/транс изомери, а така също други конформационни изомери. Настоящото изобретение включва всички такива възможни изомери, както и смеси от такива изомери.
Съединения описани тук, могат да съдържат един или повече центрове на асиметрия и могат да породят диастереомери и оптични изомери. Настоящото изобретение включва всич
65403 Bl ки такива възможни диастереомери, както и техни рацемични смеси, техни съществено чисти разделени енантиомери, всички възможни геометрични изомери и техни фармацевтично приемливи соли. Горната формула I е показана без окончателна стереохимия в някои позиции. Настоящото изобретение включва всички стереоизомери с формула I и техни фармацевтично приемливи соли. Допълнително, включени са също смеси от стереоизомери, а така също изолирани специфични стереоизомери. По време на развитието на синтезните процедури, използвани за получаване на такива съединения или при използване процедури на рацемизация или епимеризация, известни на специалистите в областта, продуктите на такива процедури могат да бъдат смес от стереоизомери.
Терминът “фармацевтично приемливи соли” се отнася до солите, получени от фармацевтично приемливи нетоксични основи или киселини. Когато съединението от настоящото изобретение е киселинно, неговата съответна сол може да бъде удобно получена от фармацевтично приемливи нетоксични основи, включително неорганични основи и органични основи. Соли, получени от такива неорганични основи включват алуминиеви, амониеви, калциеви, медни (купри и купро), фери, феро, литиеви, магнезиеви, манганови (мангани и мангано), калиеви, натриеви, цинкови и подобни соли. Особено предпочитани са амониевите, калциеви, магнезиеви, калиеви и натриеви соли. Соли, получени от фармацевтично приемливи органични нетоксични основи включват соли на първични, вторични и третични амини, както и на циклични амини и заместени амини такива като срещащи се в природата и синтезирани заместени амини. Други фармацевтично приемливи органични нетоксични основи, от които могат да бъдат образувани соли, включват йонообменни смоли като например, аргинин, бетаин, кафеин, холин, N.N’-дибензилетилендиамин, диетиламин, 2-диетиламиноетанол, 2диметиламиноетанол, етаноламин, етилендиамин, N-етилморфолин, N-етилпипиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пипиперидин, полиаминови смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин,трипропиламин, трометамин и подобни.
Когато съединението от настоящото изоб ретение е основно, неговата съответна сол може удобно да бъде получена от фармацевтично приемливи нетоксични киселини, включително неорганични и органични киселини. Такива киселини включват например, оцетна, бензенсулфонова, бензоена, камфорсулфонова, лимонена, етансулфонова, фумарова, глюконова, глутамова, бромоводородна, солна, изетионова, млечна, малеинова, ябълчена, бадемена, метансулфонова, лигава, азотна, памоатна, пантотенова, фосфорна, янтарна, сярна, винена, р-толуенсулфонова киселина и подобни. Особено предпочитани са бензенсулфоновата, лимонена, бромоводородна, солна, малеинова, фосфорна, сярна и винена киселини.
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение съдържат съединение, представено с формула I (или негови фармацевтично приемливи соли) като активен ингредиент, фармацевтично приемлив носител и по избор други терапевтични ингредиенти или прибавки. Такива допълнителни терапевтични ингредиенти включват например, i) антагонисти на левкотриенов рецептор, Н) инхибитори на левкотриенов биосинтез, iii) кортикостероиди, iv) Hl рецепторни антагонисти, v) бета 2 адренорецепторни агонисти, vi) СОХ-2 селективни инхибитори, vii) статини, viii) нестероидни противовъзпалителни лекарствени средства (“NSAID”), и ix) М2/МЗ антагонисти. Съставите включват такива, подходящи за орално, ректално, локално и парентерално (включително субкутанно, интрамускулно и интравенозно) приложение, въпреки че най-подходящият начин във всеки даден случай ще зависи от отделния реципиент, природата и тежестта на състоянията, за които е бил приложен активният ингредиент. Фармацевтичните състави могат да бъдат представени удобно в единична дозирана форма и приготвени по всеки от методите, добре известни в областта на фармацията.
За локално приложение могат да бъдат използвани кремове, мазила, желета, разтвори или суспензии, съдържащи съединението с формула I. В обхвата на локалното използване за целите на това изобретение са включени води за уста и гаргара.
Нива на дозите от около 0.001 до около 140 mg/kg телесно тегло на ден са полезни в лечението на състояния, такива като астма, хро
65403 Bl ничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), еозинофилна гранулома, псориазис и доброкачествени или злокачествени пролиферативни кожни заболявания, ендотоксинов бактериално-токсичен шок (и свързани състояния, такива като ламинит и спастични болки в корема при коне), септичен шок, неспецифичен язвен колит; болест на Крон, реперфузионно увреждане на миокарда и мозъка, възпалителен артрит, остеопороза, хроничен гломерулонефрит, алергичен дерматит, уртикария, респираторен дистрес синдром при възрастни, респираторен дистрес синдром при бебета, хронично обструктивно белодробно заболяване у животни, незахарен диабет, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен катар на очите, артериална рестеноза, атеросклероза, неврогенно възпаление, болка, кашлица, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилоартрит, отхвърляне на трансплантат и болест имплантат срещу реципиент, свръхсекретиране на стомашна киселина, бактериално, фунгално или вирусно индуциран сепсис или септичен шок, възпаление и цитокин-медиирана хронична тъканна дегенерация, остеоартрит, рак, кахексия, мускулна атрофия, депресия, нарушение на паметта, монополярна депресия, остри и хронични невродегенеративни заболявания с възпалителни компоненти, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, травма на гръбначния мозък, нараняване на главата, мултиплена склероза, туморен растеж и ракова инвазия у нормални тъкани, които са чувствителни към PDE4 инхибиране или алтернативно около 0.05 mg до около 7 g на пациент на ден. Например, възпаление може ефективно да бъде лекувано чрез прилагането на от около 0.01 mg до 50 mg от съединението на килограм телесно тегло на ден или алтернативно около 0.5 mg до около 2.5 g на пациент на ден. Допълнително, разбираемо е, че PDE4 инхибиращите съединения от това изобретение могат да бъдат прилагани в профилактично ефективни нива на дозите за предотвратяване на цитираните по-горе състояния.
Количеството от активния ингредиент, което може да бъде комбинирано с носещите вещества за получаване на единична дозирана форма, ще варира в зависимост от лекувания реципиент и отделния начин на приложение. Например формулировка, предназначена за орал но приложение при хора, подходящо може да съдържа от около 0.5 mg до около 5 g активен агент, смесен с подходящо и удобно количество носещо вещество, което може да варира от около 5 до около 95 % от общия състав. Обикновено единичните дозирани форми ще съдържат между от около 0.01 до около 1000 mg от активния ингредиент, типично 0.01 mg, 0.05 mg, 0.25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg или 1000 mg.
Разбираемо е обаче, че специфичното ниво на дозата за всеки отделен пациент ще зависи от множество фактори, включително възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, диетата, времето на прилагане, начина на приложение, скорост на екскретиране, лекарствена комбинация и тежестта на специфичното заболяване, подлежащо на лечение.
В практиката, съединенията, представени с формула I или техни фармацевтично приемливи соли от това изобретение, могат да бъдат комбинирани като активно вещество в интимна смес с фармацевтичен носител съгласно обичайните фармацевтични техники на смесване. Носителят може да приеме разнообразни форми в зависимост от формата на получаване, желани за прилагане, напр., орално или парентерално (включително интравенозно). Така, фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да бъдат представени като отделни единици, подходящи за орално приложение, такива като капсули, кашети или таблетки, всяка съдържаща предварително определено количество от активния ингредиент. Допълнително, съставите могат да бъдат представени като прах, гранули, разтвор, суспензия във водна течност, неводна течност, емулсия масло-във-вода или течна емулсия вода-в-масло. В допълнение към обичайните дозирани форми, изложени по-горе, съединението представено с формула I или негови фармацевтично приемливи соли, може също да бъде приложено чрез средства за контролирано освобождаване и/или устройства за доставяне. Съставите могат да бъдат приготвени по всеки от методите във фармацията. Изобщо, такива методи включват етап на довеждане в асоциация на активния ингредиент с носителя, който представлява един или повече необходими ингредиенти. Най-общо, съставите се приготвят
65403 Bl чрез равномерно и интимно смесване на активния ингредиент с течни носители или фино разделени твърди носители, или и двете. След това продуктът подходящо може да бъде оформен по желания начин за представяне.
Така фармацевтичните състави от това изобретение могат да включват фармацевтично приемлив носител и съединение или фармацевтично приемлива сол с формула I. Съединенията с формула 1 или техните фармацевтично приемливи соли, могат също да бъдат включени във фармацевтични състави в комбинация с едно или повече други терапевтично активни съединения.
Използваният фармацевтичен носител може да бъде например твърдо вещество, течност или газ. Примери на твърди носители включват лактоза, тера алба, захар, талк, желатин, агар, пектин, акация, магнезиев стеарат и стеаринова киселина. Примери на течни носители са захарен сироп, фъстъчено масло, маслиново масло и вода. Примери на газообразни носители включват въглероден диоксид и азот.
При приготвянето на съставите за орална дозирана форма може да бъде използвана всяка удобна фармацевтична среда. Например вода, гликоли, масла, алкохоли, ароматизиращи средства, консерванти, оцветяващи средства и подобни могат да бъдат използвани за образуване на орални течни препарати като суспензии, еликсири и разтвори; а носители като нишестета, захари, микрокристална целулоза, разредители, гранулиращи средства, омазняващи вещества, свързващи вещества, дезинтегриращи средства и подобни могат да бъдат използвани за образуване на твърди препарати като прахове, капсули и таблетки. Поради тяхната лекота на приложение, таблетките и капсулите са предпочитаните орални единични дози, чрез които са използвани твърдите фармацевтични носители. Таблетките могат евентуално да бъдат покрити чрез стандартни водни или неводни техники.
Таблетка, съдържаща състава от това изобретение, може да бъде получена чрез пресоване или формоване, евентуално с един или повече спомагателни ингредиенти или прибавки. Пресовани таблетки могат да бъдат получени чрез пресоване в подходяща машина на активния Ингредиент в свободно течаща форма, такава като прах или гранули, евентуално смесени със свързващо вещество, смазващо вещество, инертен разредител, повърхностноактивен или диспергиращ агент. Формовани таблетки могат да бъдат приготвени чрез формоване в подходяща машина на смес от прахообразното съединение, овлажнено с инертен течен разредител. Всяка таблетка за предпочитане съдържа от около 0.1 до около 500 mg от активния ингредиент и всеки кашет или капсула за предпочитане съдържа от около 0.1 до около 500 mg от активния ингредиент.
Фармацевтични състави от настоящото изобретение, подходящи за парентерално приложение, могат да бъдат получени като разтвори или суспензии от активните съединения във вода. Може да бъде включено подходящо повърхностноктивно вещество, като например хидроксипропилцелулоза. Дисперсии също могат да бъдат приготвени в глицерол, течни полиетиленгликоли и техни смеси в масла. Допълнително може да бъде включен консервант за предпазване от вредното развитие на микроорганизми.
Фармацевтични състави от настоящото изобретение подходящи за използване като инжекции, включват стерилни водни разтвори или дисперсии. Нещо повече, съставите могат да бъдат във формата на стерилни прахове за екстемпорално приготвяне на такива стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Във всички случаи, крайната инжекционна форма трябва да бъде стерилна и трябва да бъде ефективно флуидна за лесно инжектиране. Фармацевтичните състави трябва да бъдат стабилни при условията на производство и съхранение; така, те трябва за предпочитане да бъдат предпазени срещу онечистващото действие на такива микроорганизми като бактерии и фунги. Носителят може да бъде разтворител или дисперсионна среда, съдържаща например вода, етанол, полиол (напр., глицерол, пропиленгликол и течен полиетиленгликол), растителни масла и техни подходящи смеси.
Фармацевтични състави от настоящото изобретение могат да бъдат във форма, подходяща за локално използване, като например аерозол, крем, мехлем, лосион, прах за посипване или подобни. Допълнително, съставите могат да бъдат във форма подходяща за използване в трансдермални устройства. Тези формулировки могат да бъдат приготвени като се изпол
65403 Bl зва съединение представено с формула I от това изобретение или негови фармацевтично приемливи соли, посредством обичайни методи за обработване. Като пример, крем или мехлем се получава чрез смесване на хидрофилен материал и вода, заедно с около 5 тегл. % до около 10 тегл. % от съединението, до получаване на крем или мехлем, имащ желана консистенция.
Фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат във форма, подходяща за ректално приложение, в което носителят е твърдо вещество. За предпочитане е сместа да формира единични дозирани супозитории. Подходящи носители включват какаово масло и други материали, използвани обикновено в областта. Супозиториите могат подходящо да бъдат образувани първо чрез смесване на състава с омекващ или стопяващ се носител(и), последвано от замразяване и оформяне във форми.
В допълнение към гореспоменатите носещи ингредиенти, фармацевтичните формулировки, описани по-горе, могат да включват, както е подходящо, една или повече допълнителни носещи съставки като разредители, буфери, ароматизиращи средства, свързващи вещества, повърхностноактивни вещества, сгъстители, омазняващи вещества, консерванти (включително антиоксиданти) и подобни. Нещо повече, могат да бъдат включени други адюванти, за да се направи формулировката изотонична с кръвта на реципиента, който се има предвид. Състави, съдържащи съединение, описано с формула I или негови фармацевтично приемливи соли, могат също да бъдат получени в прахообразна или течна концентрирана форма.
Намерено е, че съединенията и фармацевтичните състави от това изобретение показват биологична активност като PDE4 инхибитори. Съответно, друг аспект на изобретението е лечението у бозайници например на астма, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), еозинофилна гранулома, псориазис и доброкачествени или злокачествени пролиферативни кожни заболявания, ендотоксинов бактериално-токсичен шок (и свързани състояния, такива като ламинит и еластични болки в корема при коне), септичен шок, неспецифичен язвен колит, болест на Крон, реперфузионно увреждане на миокарда и мозъка, възпа лителен артрит, остеопороза, хроничен гломерулонефрит, алергичен дерматит, уртикария, респираторен дистрес синдром при възрастни, респираторен дистрес синдром при бебета, хронично обструктивно белодробно заболяване у животни, незахарен диабет, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен катар на очите, артериална рестеноза, атеросклероза, неврогенно възпаление, болка, кашлица, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилоартрит, отхвърляне на трансплантат и болест имплантат срещу реципиент, свръхсекретиране на стомашна киселина, бактериално, фунгално или вирусно индуциран сепсис или септичен шок, възпаление и цитокин-медиирана хронична тъканна дегенерация, остеоартрит, рак, кахексия, мускулна атрофия, депресия, нарушение на паметта, монополярна депресия, остри и хронични невродегенеративни заболявания с възпалителни компоненти, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, травма на гръбначния мозък, нараняване на главата, мултиплена склероза, туморен растеж и ракова инвазия у нормални тъкани - болести, които са податливи на подобрение чрез инхибиране на PDE4 изоензима и получаващите се увеличени сСАМР нива - чрез прилагането на ефективно количество от съединенията от това изобретение. Терминът “бозайници” включва хора, а така също и други животни като например, кучета, котки, коне, свине и говеда. Съответно, разбираемо е, че лечението на бозайници, различни от хора е лечение на клинично съответстващи болести на тези цитирани по-горе примери, които са болести на човека.
Допълнително, както е описано по-горе съединението от това изобретение може да бъде използвано в комбинация с други терапевтични съединения. По-специално, комбинациите от PDE4 инхибиращото съединение от това изобретение, могат подходящо да бъдат използвани в съчетание с i) Левкотриенови рецепторни антагонисти, п) Левкотриенови инхибитори на биосинтеза, iii) СОХ-2 селективни инхибитори, iv) статини, v) NSAID, vi) М2/МЗ антагонисти, vii) кортикостероиди, viii) Н1(хистаминови) рецепторни антагонисти и ix) бета 2 адренорецепторен агонист.
В друг аспект, било е намерено, че съединението от това изобретение може да бъде обра
65403 Bl зувано като метаболит в системата на бозайник. Например, Пример 19: (5-{(Е)-2-(3-}6-[1-метил1 -(метилсулфонил)-етил]-8-хинолинил {фенил)-1 [4-(метилсулфонил)фенил]етенил} -1,2,4-окса-
диазол-3 -ил)метанол;
Н3С 0 3s-CH3 1 о СН3
IL N
3.
J а ч ОН
който е PDE4 инхибитор, се образува in vivo като метаболит, когато се приложи Пример 14:
Съответно, настоящото изобретение включва пролекарствени средства, които образуват PDE4 инхибитори in vivo като метаболити след прилагане на такива пролекарствени средства на бозайник. Допълнително, това изобретение включва метод за лечение чрез етап на прилагане на пролекарствено средство до образуване in vivo на ефективно количество от PDE4 инхибитор, описан с формула I.
Съкращенията, използвани тук, имат следващите значения, дадени в таблица. Съкращенията, които не са дадени в таблицата по-долу, имат техните значения, както обикновено се използват, освен ако не е посочено Друго.
65403 Bl
Ac = ацетил
Bn бензил
CAMP цикличен аденозин-3’,5'-монофосфат
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DIBAL = диизобутилалуминиев хидрид
DMAP = 4-(диметиламино)пиридин
DMF Ν,Ν-диметилформамид
Et3N триетиламин
GST глутатион трансфераза
HMDS хексаметилдисилазид
LDA = литиев диизопропиламид
m-CPBA = метахлоропербензоена киселина
MMPP = монопероксифталова киселина
MPPM = монопероксифталова киселина, магнезиева сол 6Н2О
Ms = метансулфонил = мезил= SO2Me
MsO = метансулфонат = мезилат
NSAID = не-стероидно противовъзпалително лекарствено средство
O-Tol = орто-толил
OXONE® = 2KHSO5.KHSO4»K2SO4
PCC = пиридиниев хлорохромат
PDC = пиридиниев дихромат
PDE = фосфодиестераза
Ph = фенил
Phe = бензендиил
PMB = пара-метоксибензил
Pye = пиридиндиил
r.t. = стайна температура
Rac. рацемичен
SAM = аминосулфонил или сулфонамид или SO2NH2
SEM = 2-(триметилсилил)етоксиметокси
SPA = сцинтилационен приблизителен анализ
TBAF = тетра-н-бутиламониев флуорид
65403 Bl
Th 2- или 3-тиенил
TFA = трифлуорооцетна киселина
TFAA = анхидрид на трифлуорооцетна киселина
ТНР тетрахидрофуран
Thi тиофендиил
TLC = тънкослойна хроматография
TMS-CN = триметилсилил цианид
TMSI триметилсилил йодид
Tz = 1Н (или 2Н)-тетразол-5-ил
CAN цериево амониев нитрат
С3Н5 = алил
Съкращения на алкилови групи
Ме = метил
Et = етил
л-PR нормален пропил
i-Pi = изопропил
n-Bu - нормален бутил
/-Bu = изобутил
s-Bu = вторичен бутил
f-Bu третичен бутил
C-PR = циклопропил
c-Bu = циклобутил
c-Pen = циклопентил
c-Hex = циклохексил
Изследвания, доказващи биологична активност 4Q
LPS и FMLP-индуцирани TNF-алфа и LTB4 изследвания в човешка неразредена кръв Неразредената кръв предоставя протеин и клетьчнообогатена среда, подходящи за изследването на биохимичната ефикасност на противо- 45 възпалителни съединения, такива като PDE4-ceлективни инхибитори. Нормалната нестимулирана човешка кръв не съдържа откриваеми нива на TNF-алфа и LTB4. При стимулиране с LPS, активирани моноцити експресират и секретират
TNF-алфа до 8 h и плазмените нива остават стабилни за 24 h. Публикувани изследвания са показали, че инхибирането на TNF-алфа чрез вътрешноклетъчния сАМР посредством PDE4 инхибиране и/или увеличена аденилилциклазна активност, се среща при транскрипционното ниво. LTB4 синтезът е чувствителен също към нивата на вътрешноклетъчния сАМР и може да бъде напълно инхибиран чрез РОЕ4-селективни инхибитори. Тъй като има малко LTB4, продуциран по време на 24-часовото LPS стимулиране на неразредената кръв, е необходимо допъл
65403 Bl нително LPS стимулиране, последвано от fMLP въвеждане на човешката неразредена кръв за LTB4 синтеза от активирани неутрофили. Така, като се използва същата кръвна проба е възможно да се оцени ефикасността на съединение на два заместителни маркера на PDE4 активност в неразредената кръв чрез следната процедура.
Прясната кръв бе събрана в хепаринизирани епруветки чрез венипунктура от здрави хора доброволци (мъже и жени). Тези субекти нямаха видими възпалителни състояния и не бяха вземали никакви NSAID в продължение на поне 4 дни преди вземането на кръвта. Аликвотни части от 500 microl от кръвта бяха предварително инкубирани или с 2 microl пълнител (DMSO), или 2 microl от изследваното съединение при различни концентрации за 15 min при 37°С. Това бе последвано от прибавянето или на 10 microl пълнител (PBS) като празна проба или 10 microl LPS (1 microg/ml крайна концентрация, #L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis, МО) от E. coli, серотип 0111 :B4; разреден в 0.1 % т/о BSA (в PBS)). След 24 h инкубиране при 37°С, към кръвта бяха прибавени други 10 microl PBS (празна проба) или 10 microl LPS (1 microg/ml крайна концентрация) и бяха инкубирани за 30 min при 37°С. След това в кръвта бяха въведени или 10 microl PBS (празна проба), или 10 microl fMLP (1 microM крайна концентрация, #F-3506 (Sigma); разреден в 1 % т/о BSA (в PBS)) за 15 min при 37°С. Кръвните проби бяха центрофугирани при 1500 х g за 10 min при 4°С, до получаване на плазма. Аликвотна част от 50 microl от плазмата бе смесена с 200 microl метанол за утаяване на протеина и центрофугирана както по-горе. Супернатантата бе анализирана за LTB4 като се използва ензимен имуноанализен кит (#520111 от Cayman Chemical Co., Ann Arbor, Ml) съгласно процедурата на производителя. TNF-алфа бе изследван в разредена плазма (в PBS), като се използва ELISA кит (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) съгласно процедурата на производителя. 1С50 стойностите на Примери 1-42 общо взето варираха от 0.04 до 8.71 microM.
Антиалергична активност in vivo
Съединения от изобретението са изследвани за въздействия на IgE-медиирано алергично белодробно възпаление, предизвикано чрез инхалация на антиген на сенсибилизирани морски свинчета. Първоначално морските свинчета бяха сенсибилизирани към овалбумин в условия на меко циклофосфамид-индуцирано имуносупресиране, чрез интраперитонеална инжекция на антиген в комбинация с алуминиев хидроксид и ваксина против коклюш. Допълнителни дози антиген бяха давани две и четири седмици покъсно. В шестата седмица, в животните бе въведен овалбумин под формата на аерозол, докато са под защита на интраперитонеално приложен антихистаминов агент (мепирамин). След допълнителни 48 h бяха осъществени бронхиални алвеоларни промивания (BAL) и бяха преброени количеството еозинофили и други левкоцити в BAL течностите. Белите дробове бяха също отстранени за хистологично изследване за възпалително увреждане. Прилагането на съединения от Примерите (0.001 - 10 mg/kg i.p. или р.о.), до три пъти по време на 48-те часа, следващи въвеждането на антигена, доведе до значително намаляване в еозинофилията и акумулирането на други възпалителни левкоцити. Имаше също по-малко възпалително увреждане в белите дробове на животните, третирани със съединения от Примерите.
Протокол за SPA базирано изследване на активността на PDE
Съединения, които инхибират хидролизата на сАМР до АМР посредством сАМР-специфичните фосфодиестерази от тип IV бяха скринирани във формат 96-ямкова плака както следва:
В 96-ямкова плака при 30°С бяха прибавени изследваното съединение (разтворено в 2 microl DMSO), 188 ml субстратен буфер съдържащ [2,8-3Н] аденозин 3',5'-цикличен фосфат (сАМР, 100 пМ до 50 microM), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7.5. Реакцията бе инициирана чрез прибавянето на 10 ml човешка рекомбинантна PDE4 (количеството бе контролирано така, че бе образуван -10 % продукт за 10 min). Реакцията бе спряна след 10 min чрез прибавянето на 1 mg PDE-SPA гранули (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ). Генерираният продукт AMP бе измерен количествено на Wallac Microbeta® 96-ямков брояч (EG & G Wallac Co., Gaithersburg, MD). Сигналът в отсъствие на ензим бе дефиниран като фон. 100 % активност бе дефинирана като сигналът, открит в присъствието на ензим и DMSO с изваждане на фона. Съответно бе изчислен про22
65403 Bl центът инхибиране. 1С50 стойността бе апроксимирана с нелинейно регресионно изглаждане, като се използва стандартното уравнение с 4-параметьра/множество места за свързване от титруване в десет точки.
1С50 стойностите от Примери 1 -42 бяха определени със 100 пМ сАМР, като се използва пречистеният GST слят протеин от човешката рекомбинантна фосфодиестераза IVa (met-248), произведен от бациловирус/81-9 експресираща система. 1С50 стойностите на Примери 1-42 в повечето случаи варираха от 0.14 до 10.24 пМ, въпреки че един пример имаше 1СХ) стойност от 109 пМ.
Примерите, които следват са предназначени да илюстрират някои предпочитани изпълнения на изобретението и не съдържат в себе си ограничения на изобретението.
Освен ако не е посочено друго, експерименталните процедури бяха осъществени при следните условия. Всички операции бяха проведени при стайна или температура на околната среда - което е, при температура в обхвата от 1825°С. Изпаряването на разтворител бе осъществено при използване на въртящ се изпарител при намалено налягане (600 - 4000 Ра: 4.5 - 30 mm Hg) с температура на банята до 60°С. Ходът на реакциите бе проследяван чрез тънкослойна хроматография (TLC) и реакционните времена са дадени само за илюстрация. Точките на топене не са коригирани и ‘d’ означава разлагане. Дадените точки на топене са тези, получени за веществата, получени както е описано. В някои получавания може да има полиморфизъм при изолиране на вещества с различни точки на топене. Структурата и чистотата на всички крайни продукти бе осигурена чрез поне една от следните техники: TLC, масспектрометрия, ядреномагнитно резонансна (NMR) спектрометрия или данни от микроанализ. Добивите са дадени само за илюстрация. Когато са дадени, NMR данните са във формата на делта стойности за главните диагностични протони, дадени в части на милион (ppm) спрямо тетраметилсилан (TMS), използван като вътрешен стандарт, определени при 300 MHz, 400 MHz или 500 MHz при използване на отбелязания разтворител. Обичайните съкращения, използвани за формата на сигнала са: s, синглет; d, дублет; t, триплет; т, мултиплет; br, широк; и т.н. В допълнение, “Аг” показва ароматен сигнал. Химичните символи имат техните обичайни значения; използвани са също следните съкращения: о (обем), т (тегло), т.к. (точка на кипене), т.т. (точка на топене), 1 (литьр(и)), ml (милилитри), g (грам(ове)), mg (милиграм(и)), mol (молове), mmol (милимолове), eq (еквивалент(и)).
Методи за синтез
Съединения от настоящото изобретение могат да бъдат получени съгласно следните методи. Заместителите са същите, както във формула I, освен когато е дефинирано друго.
65403 Bl
Схема 1
Кетонен синтез
XAr1Y .
V
Аг—
Е—Аг1·
АгХ IV
SOpMe
SOgMQ
Основа или органолитий .Основа или органолитий
2. Е или А
3. Основа или органолитий
4. А или Е
VIII където X = халоген, Н
Y = халоген, Н
А = 4-(метилтио)бензалдехид
Е = електрофил
Аг = арил или хетероарил
Позовавайки се на Схема 1 по-горе и Таблицата към Схема 1 по-долу, алкохолното междинно съединение II може да бъде получено чрез реакцията на арилни или хетероарилни метални видове III, такива като органомагнезиев халид с 4-(метилтио)бензалдехид (А) в органичен разтворител като THE Алкохолното междинно съединение II може също да бъде получено чрез обработване на арилен или хетероарилен хидрид или бромид IV с основа или органометално съединение, такова като н-бутиллитий в органичен разтворител като THF, последвано от
4-(метилтио)бензалдехид. Алтернативно алкохолното междинно съединение II може също да бъде получено чрез следните химични превръщания: 1) обработване на арилен или хетероарилен дихидрид, халид-хидрид или дихалид V с основа или органометално съединение такова като нбутиллитий в органичен разтворител като THF, последвано от електрофил като ацетон или 4(метилтио)бензалдехид; 2) последващо обработване с основа или органометално съединение като н-бутиллитий в органичен разтворител като THF, последвано от електрофил като ацетон или
4-(метилтио)бензалдехид, при което първото или второ превръщане трябва да използва 4-(метилтио)бензалдехид като електрофил. Сулфоновият алкохол VI може да бъде получен чрез окисля
65403 Bl ване на сулфидния алкохол II с окисляващ агент като оксон в разтворител като смес от THF/ МеОН/Н2О. Кетоните VII и VIII могат да бъдат получени чрез окисляване на алкохолите II и VI респективно, с окисляващ агент като МпО2 в 5 разтворител като СН2С12. Сулфоновият кетон VIII може също да бъде получен чрез окисляване на сулфидния кетон VII с окисляващ агент като оксон, в разтворител като смес от THF/MeOH/ Н2О.
Таблица към Схема 1 Кетони
О
VII (п=0)
VIII (п=2)
SOnMe
Аг n кетони
ДГ’ 2 K1
H3Cj
,N_CH2 \\ '' 0 K2
Ог°Н! 2 K3
cr 0 2 K4 K5
hoJ s/H2 2 K6
Ar n кетони
нЛГг K7
Ι==ν0Η! 2 κ,<ΑΝ K8
/СА MeO2S^^ К9
ОГ 2 К10
h’sXn°H82 η°Ϊη, К11
Кетон К1
КетонК1 (4-флуорофенил)[4-(метилсулфонил)]фенил кетон
Кетонът К1 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: (4-флуорофенил)[4-метилтио)фенил]кетон
Към -78°С разтвор от 4-(метилтио) бензалдехид (2.5 g, 16.4 mmol) в THF (100 ml) бе прибавен на капки 4-флуорофенилмагнезиев бромид (1.0 М bTHF, 19.7 ml, 19.7 mmol). Полученият разтвор бе разбърквай 3 h при -78°С и реакцията прекъсната с наситен воден разтвор на NH4C1. След това сместа бе разредена с EtOAc и 10 % НС1, екстрахирана и промита (NaHCO3 (наситен), солев разтвор). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и концентрирана. Остатъкът после бе обработен с MnO2 (28.6 g, 330 mmol) в СН2С12 (150 ml) и реакционната смес бе разбърквана при r.t. цяла нощ. Сместа бе филтрувана през тампон от силициев диоксид (EtOAc) до получаване на 2.6 g от (4-флуорофенил)[4-метилтио)фенил]кетоновото съединение.
Етап 2: (4-флуорофенил)[4-(метилсулфонил)фенил]кетон
Към разтвор от сулфида - с други думи, (4-флуорофенил)[4-метилтио)фенил]кетона - от
65403 Bl настоящия етап 1 (2.0 g, 8.1 mmol) в THF/МеОН/ H2O (80/40/40 ml) бе добавен оксон (7.5 g, 12.2 mmol). Сместа бе разбърквана 4 h при r.t., реакцията прекъсната с NaHCO3 (наситен), и разредена с EtOAc. Органичната фаза бе промита с NaHCO3 (наситен), солев разтвор, изсушена над Na2SO4, филтрувана и концентрирана. Кристализацията (СН2С12/хексани) даде (4-флуорофенил)[4(метилсулфонил)фенил]кетон, К1 кетоновото съединение, като бяло твърдо вещество.
Кетон К2 (1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)[4-метилтио) фенил]кетон
Кетон К2 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)[4(метилтио)фенил]метанол
Към разтвор от N-метилимидазол (10.0 g, 122 mmol) в 500 ml THF при -78°С на капки бе добавен н-бутиллитий (2.5 М в хексани, 48.7 ml, 118 mmol) и полученият разтвор бе разбъркван 30 min при -78°С. След това бе добавен 4(метилтио)бензалдехид (14.73 ml, 110 mmol) при -78°С и сместа бе разбърквана до завършване с TLC, а реакцията прекъсната с NH4C1 (наситен). След това сместа бе разредена с EtOAc, екстрахирана и промита (NaHCO3 (наситен), солев разтвор). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4, филтрувана и концентрирана. Кристализацията (EtOAc/хексани) даде (1 -метил1Н-имидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]метанол.
Етап 2: (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)[4(метилтио)фенил]кетон
Към разтвор от алкохола от настоящия етап 1 (25.7 g, 111 mmol) в EtOAc (250 ml) и CH2C12 (250 ml) бе добавен МпО2 (140 g, 1.66 mol) и реакционната смес бе разбърквана при r.t. цяла нощ. Сместа бе филтрувана през тампон от силициев диоксид (EtOAc) до получаване на кетон К2.
Кетон КЗ (4-метилсулфонил)(фенил)кетон
Кетон КЗ бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: (4-метилтио)(фенил)метанол
Към разтвор от 4-(метилтио)бензапдехид (1.0 g, 6.5 mmol) в THF (20 ml) при 0°С бе добавен фенилмагнезиев хлорид (2 М, THF, 3.5 ml, 7.0 mmol). След 0.5 h при r.t., сместа бе неутрализирана с наситен NH4C1 разтвор, разредена с вода и екстрахирана с Et2O. Органичните екстракти бяха промити (Н2О), (солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Пречистването чрез енергично разбъркване в хексан/Et, О и филтруване даде (4-метилтио)(фенил)метанол като бяло твърдо вещество.
Етап 2: (4-метилтио)(фенил)кетон (4-метилтио)(фенил)кетон бе получен чрез обработване на (4-метилтио)(фенил)метанола от настоящия етап 1 с МпО2, както в етап 2 от процедурата за К4 по-долу.
Етап 3: (4-метилсулфонил)(фенил)кетон
Към разтвор от (4-метилтио)(фенил)кетона от настоящия етап 2 (0.98 g, 4.3 mmol) в СНС13 (10 ml) при 0°С бе добавена тСРВА (тхлоропербензоена киселина) (1.7 g, 10 mmol). След 0.5 h при r.t., бе добавен Са(ОН)2 (1.7 g, 23 mmol) към сместа, която бе разбърквана 1 h. Филтруване през Целит® и концентриране дадоха кетона КЗ като бяло твърдо вещество.
Кетон К4 (1,3-тиазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]кетон
Кетон К4 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: (1,3-тиазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]метанол
Към -78°С разтвор от тиазол (5.0 g, 58.7 mmol) в THF (250 ml) бе добавен на капки нбутиллитий (2.5 М в хексани, 23.5 ml, 58.7 mmol) и полученият разтвор бе разбъркван 10 min при -78°С. След това бе прибавен 4(метилтио)бензалдехид (7.1 ml, 53.4 mmol) при -78°С. Получената смес бе разбърквана до завършване и реакцията прекъсната с наситен воден разтвор на NH4C1. След това сместа бе разредена с EtOAc и 10 % НС1, екстрахирана и промита (NaHCO3 (наситен), солев разтвор). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и концентрирана. Остатъкът бе пречистен след това чрез флаш хроматография (80 % СН2С12/20 % EtOAc) до получаване на (1,3-тиазол-2-ил)[4(метилтио)фенил]метанол.
Етап 2: (1,3-тиазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]кетон
Към разтвор от (1,3-тиазол-2-ил)[4(метилтио)фенил]метанола от настоящия етап 1 (10.0 g, 42.1 mmol) в EtOAc (250 ml) бе добавен МпО2 (70 g, 843 mmol) и реакционната смес бе
65403 Bl разбърквана при 25°С цяла нощ. Сместа бе филтрувана през тампон от силициев диоксид (EtOAc) до получаване на К4 кетоновото съединение.
Кетон К5 (1,3-тиазол-2-ил)[4-(метилсулфонил)фенил]кетон
Кетон К5 бе получен чрез следната процедура.
Към разтвор от К4 (1,3-тиазол-2-ил)[4(метилтио)фенил]кетон (8.2 g, 34.7 mmol) в THF/ МеОН/Н2О (350/175/175 ml) бе добавен оксон (42.6 g, 69.4 mmol). Реакционната смес бе разбърквана 3 h при 25°С и реакцията прекъсната с наситен воден разтвор HaNaHCO3. Получената смес след това бе разредена с ЕЮАс, екстрахирана и промита (NaHCO3 (наситен), солев разтвор). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и концентрирана. Остатъкът бе пречистен после чрез кристализация (EtOAc/ хексани) до получаване на (1,3-тиазол-2-ил)[4(метилсулфонил)фенил]кетон.
Кетон К6 [5-( 1 -хидрокси-1 -метилетил)-1,3-тиазол-
2-ил][4-(метил-сулфонил)фенил]кетон
Кетон К6 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: [5-(1-хидрокси-1-метилетил)-1,3тиазол-2-ил][4-(метилтио)фенил]кетон
Към -78°С разтвор от тиазол (1.0 g, 12.0 mmol) в THF (100 ml) на капки бе добавен нбутиллитий (2.3М в хексани, 5.3 ml, 12.3 mmol) и полученият разтвор бе разбъркван 10 min при -78°С. След това бе прибавен 4-(метилтио)бензалдехид (7.1 ml, 53.4 mmol) при -78°С. Получената смес бе разбърквана при r.t. 10 min и охладена до -78°С. После на капки бе добавен н-бутиллитий (2.3 М в хексани, 5.3 ml, 12.3 mmol), полученият разтвор бе разбъркван 10 min при 25°С и реакцията прекъсната с ацетон (3.0 ml). След това сместа бе разредена с EtOAc и 10 % HCI, екстрахирана и промита (NaHCO3 (наситен), солев разтвор). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и концентрирана. Остатъкът после бе обработен с MnO2 (20.4 g, 235 mmol) в СН2С12 (250 ml) и реакционната смес бе разбърквана при r.t. цяла нощ. Получената смес след това бе филтрувана през тампон от силициев диоксид (EtOAc). Флаш хроматографията (90 % СН2С12/10 % EtOAc) даде [5-(1 хидрокси-1-метилетил)-1,3-тиазол-2-ил] [4(метилтио)фенил]кетон.
Етап 2: [5-(1-хидрокси-1-метилетил)-1,3тиазол-2-ил][4-(метилсулфонил)фенил]кетон
Към разтвор от сулфида - т.е., [5-(1хидрокси-1-метилетил)-1,3-тиазол-2-ил][4(метилтио)фенил]кетон - от настоящия етап 1 (1.7 g, 5.8 mmol) в THF/MeOH/H2O (100/50/50 ml), бе добавен оксон (7.1 g, 11.5 mmol). Реакционната смес бе разбърквана 3 h при 25°С и реакцията прекъсната с наситен воден разтвор на NaHCO3. След това сместа бе разредена с EtOAc, екстрахирана и промита (NaHCO3 (наситен), солев разтвор). Органичната фаза бе изсушена над MgSO4 и концентрирана. Остатъкът бе пречистен после чрез кристализация (EtOAc/хексани) до получаване на кетон К6.
Кетон К7 (6-метил-3-пиридинил)[4-(метилсулфонил)фенил]кетон
Кетон К7 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: (6-метил-3-пиридинил)[4(метилтио)фенил]метанол
Към разтвор от З-бромо-6-метилпиридин (760 mg, 1 eq) в THF (20 ml) при -78°С, бе добавен бавно n-бутиллитий в хексан (1.1 eq). Разтворът после бе разбъркван 30 min. След това бавно бе прибавен 4-(тиометил)бензалдехид (738 mg, 1.1 eq). Разтворът бе затоплен до r.t. Добавен бе NH4C1 (наситен), след това вода и EtOAc. Органичната фаза бе сепарирана, изсушена над MgSO4 и концентрирана. (6-метил-Зпиридинил)[4-(метилтио)фенил]метанолът бе получен чрез утаяване с етер/хексан и бе използван без допълнително пречистване за следващия етап.
Етап 2: (6-метил-3-пиридинил)[4(метилсулфонил)фенил]-метанол
Като се следва процедурата от етап 2 за кетон К1 по-горе, но със заместване на сулфида (4-флуорофенил)[4-(метилтио)фенил]кетон с (6метил-3-пиридинил)[4-(метилтио)фенил]метанол от настоящия етап 1 като изходно вещество, бе получен (6-метил-3-пиридинил)[4-(метилсулфонил)-фенил]-метанол.
Етап 3: (6-метил-3-пиридинил)[4-(метилсулфонил)фенил]кетон
Като се следва процедурата от етап 2 за
65403 Bl кетон K2 по-горе, но със заместване на (1 -метил1Н-имидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]метанола с (6-метил-З-пиридинил)[4-(метилсулфонил)фенил]метанол от настоящия етап 2 като изходно вещество, бе получен кетон К7.
Кетон К8 (5-метил-2-пиридинил)[4-(метилсулфонил)фенил]кетон
Кетон К8 бе получен като се следва процедурата, описана за кетон К7, но със заместване на З-бромо-6-метилпиридина с 2-бромо-5метилпиридин.
Кетон К9
Бис-[(4-метилсулфонил)фенил]кетон
Кетон К9 бе получен като се следва процедурата, описана за кетон К7, но със заместване на З-бромо-6-метилпиридина с 4бромотиоанизол и като се използва двукратно количество на оксона в сулфидокислителния етап.
КетонК10 (2-пиридинил)[4-(метилсулфонил)фенил] кетон
Кетон К10 бе получен като се следва процедурата, описана за кетон К7, но със заместване на З-бромо-6-метилпиридина с 2бромопиридин.
КетонК11 [5-( 1 -хидрокси-1 -метилетил)-2-пиридини л] [4-(метилсулфонил)-фенил] кетон
Кетон К11 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: [5-(1 -хидрокси-1-метилетил)-2пиридинил][4-(метилтио)-фенил]метанол
Към суспензия от 2,5-дибромопиридин (5.12 g, 1 eq) в етер при -78°С, бавно бе добавен н-бутиллитий в хексан (1.05 eq). Получената жълто-оранжева утайка бе разбърквана 30 mm.
После бе добавен ацетон (1.54 ml, 1.05 eq). Разтворът бе държан при -78°С още 30 min. Към получената оранжева суспензия бавно бе впръскан н-бутиллитий в хексан (1.1 eq). Суспензията после бе разбърквана 1 h при 78°С. След това бе добавен 4-(метилтио)бензалдехид (2.85 ml, 1.1 eq). Получената суспензия бе затоплена до -35 °C и реакцията прекъсната с разтвор от NH4C1 (наситен). Добавени бяха вода и EtOAc и органичният слой бе изсушен над MgSO4, изпарен и пречистен чрез флаш хроматография (EtOAc) до получаване на [5-(1-хидрокси-1-метилетил)-2пиридинил][4-(метилтио)-фенил]метанол.
Етап 2: [5-(1-хидрокси-1-метилетил)-2пиридинил] [4-(метилсулфонил)фенил] метанол
Като се следва процедурата, описана погоре за етап 2 за кетон К1, но със заместване на сулфида - т.е., (4-флуорофенил)[4-(метилтио)фенил]кетона с [5-(1 -хидрокси-1 -метилетил)-2пиридинил][4-(метилтио)-фенил]метанола от настоящия етап 1 като изходно вещество, бе получен [5-( 1 -хидрокси-1 -метилетил)-2пиридинил][4-(метилсулфонил)фенил]-метанол.
Етап 3: [5-( 1 -хидрокси-1-метилетил)-2пиридинил][4-(метилсулфонил)фенил]кетон
Като се следва процедурата, описана погоре за етап 2 за кетон К2, но със заместване на (1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)[4-(метилтио)фенил]-метанола с [5-(1-хидрокси-1-метилетил )-2-пиридинил][4-(метилсулфонил)-фенил]метанол от настоящия етап 2 като изходно вещество, бе получен кетон К11.
Боронатните съединения, използвани за получаване на съединенията от това изобретение, могат да бъдат приготвени съгласно Схема 2, показана по-долу:
65403 Bl
Схема 2
Боронатен синтез
IX (п=0)
Кетон (VII или VIII) Аг η Боронат (XII)
К2 N-a Hat/·'!/ 0Н3 0 В1
К4 Λ 0 В2
К8 ЛгСНз h2c<N 2 ВЗ
К11 h2c^n 2 В4
Арилбромидите IX и X могат да бъдат получени чрез обработване на бензилфосфониевия бромид XI с основа като f-BuOK или LiHMDS в органичен разтворител като THF, последвано от прибавянето на кетона VII или VIII към реакционната смес. Сулфидът IX може да бъде превърнат в сулфона X посредством обработване с оксон, в разтворител като смес от THF/MeOH/
65403 Bl
H2O. Боронатният естер XII може да бъде получен чрез нагряване на арилбромида X с пинакол диборан в присъствието на основа като КОАс и катализатор като PdCl2 (dppf) в разтворител като DMF.
Боронат В1
Пинакол 3-{(Е)-2-(1 -метил-1 Н-имидазол2-ил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил}фенилборонат
Боронат В1 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: (Е/г)-2-(3-бромофенил)-1-(1метил-1 Н-имидазол-2-ил)-1 -[4-(метилтио)фенил]етен
Към разтвор от (3-бромобензил)(трифенил)фосфониев бромид (10.2 g, 19.9 mmol) в THF (200 ml) и CH3CN (50 ml) при 25°C на капки бе добавен t-BuOK (1.0 М в THF, 19.9 ml, 19.9 mmol) и полученият червен разтвор бе разбъркван при r.t. 20 min. Към този получен илид след това бе прибавен при 25°С кетона К2 (4.4 g, 18.9 mmol). Получената смес бе разбърквана 2 дни при 60°С и реакцията прекъсната с NH4C1 (наситен). След това сместа бе разредена с EtOAc. Органичната фаза бе промита с NaHCO3 (наситен), солев разтвор, изсушена над MgSO4, филтрувана и концентрирана, и използвана директно в следващия етап 2.
Етап 2: (Е)-2-(3-бромофенил)-1-(1-метил1 Н-имидазол-2-ил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил]етен
Към разтвор от суровия сулфид - т.е., (Е/ 7)-2-(3-бромофенил)-1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2ил)-1-[4-(метилтио)фенил]етен - от настоящия етап 1 (18.9 mmol) в THF/MeOH/H2O (200/100/ 100 ml) бе добавен оксон (23.2 g, 37.8 mmol). Сместа бе разбърквана 4 h при r.t., реакцията прекъсната с NaHCO3 (наситен) и разредена с EtOAc. Органичната фаза бе промита с NaHCO3 (наситен), солев разтвор, изсушена над Na2SO4, филтрувана и концентрирана. Флаш хроматографията (95 % EtOAc/5 % Et3N) даде (Е)-2-(3бромофенил)-1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)-1 [4-(метилсулфонил)-фенил]-етен (единичен изомер) като пяна.
Етап 3: Пинакол 3-{(Е)-2-(1-метил-1Нимидазол-2-ил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил} фенилборонат
Суспензия от бромида - т.е., (Е)-2-(3бромофенил)-1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)-1 [4-(метилсулфонил)фенил]етен - от настоящия етап 2 (2.0 g; 4.8 mmol), пинакол диборан (1.5 g; 5.8 mmol), КОАс (1.65 g; 16.8 mmol) и PdCl2 (dppf) (0.2 g; 0.24 mmol) в 50 ml от DMF бе разбърквана 4 h при 90°C. Получената смес бе охладена до r.t., разредена с EtOAc, промита с Н2О (Зх), солев разтвор, изсушена над Na2SO4, филтрувана и концентрирана. Флаш хроматографията (95 % EtOAc/5 % Et3N) даде боронат В1 като пяна.
Боронат В2
Пинакол 3-{(Е/г)-2-(1,3-тиазол-2-ил)-2[4-(метилсулфонил)-фенил]етенил {фенилборонат
Боронат В2 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: (Е^)-2-(3-бромофенил)-1-(1,3тиазол-2-ил)-1 -[4-(метилтио)-фенил]етен
Към разтвор от (3-бромобензил)(трифенил)фосфониев бромид (44.5 g, 86.9 mmol) в THF (500 ml) и DMF (200 ml) при 0°C на капки бе добавен LiHMDS (1.0Мв THF, 86.9 ml, 86.9 mmol) и полученият червен разтвор бе разбъркван 20 min при r.t. Към получения илид след това бе прибавен при 0°С кетона К4 (18.6 g, 79.0 mmol). Сместа бе разбърквана до завършване чрез TLC и реакцията прекъсната с NH4C1 (наситен). След това сместа бе разредена с EtOAc. Органичната фаза бе промита с NaHCO3 (наситен), солев разтвор, изсушена над MgSO4, филтрувана и концентрирана. Флаш хроматографията (СН2С12) даде (E/Z)-2-(3бро мо фенил )-1-( 1,3-тиазол-2-ил)-1-[4(метилтио)фенил]етен (1.5 до 1 смес от изомери).
Етап 2: (Е/г)-2-(3-бромофенил)-1-(1,3тиазол-2-ил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил]етен
Към разтвор от сулфида - т.е., (E/Z)-2-(3бромофенил)-1 -(1,3-тиазол-2-ил)-1 -[4(метилтио)фенил]етен - от настоящия етап 1 (24.8 g, 63.9 mmol) в THF/MeOH/H2O (600/300/ 300 ml) бе добавен оксон (78.5 g, 128 mmol). Получената реакционна смес бе разбърквана при r.t. цяла нощ. Реакцията бе прекъсната с NaHCO3 (наситен) и разредена с EtOAc. Органичната фаза бе промита с NaHCO3 (наситен), солев разтвор, изсушена над Na2SO4, филтрувана и концентрирана до получаване на (E/Z)-2-(3бромофенил)-1 -(1,3-тиазол-2-ил)-1 -[4(метилсулфонил)фенил]етен (3 до 2 смес от изомери).
65403 Bl
Етап 3: Пинакол 3-{(Е/г)-2-(1,3-тиазол-2ил)-2-[4-(метилсулфонил)-фенил]етенил}фенилборонат
Суспензия от бромида (E/Z)-2-(3бромофенил)-1-(1,3 -тиазол-2-ил)-1 - [4-(метилсулфонил)фенил]етен от настоящия етап 2 (15.0 g, 35.7 mmol), пинакол диборан (10.9 g, 42.8 mmol), КОАс (12.3 g, 125 mmol) и PdCl2 (dppf) (1.46 g, 1.78 mmol) в 350 ml от DMF, бе разбърквана 4 h при 90°C. Получената смес бе охладена до r.t., разредена с EtOAc, промита с Н2О (Зх), солев разтвор, изсушена над Na2SO4, филтрувана и концентрирана. Флаш хроматографията (То1/ацетон, 9/1) даде боронат В2 (3 към 1 смес от изомери) като пяна.
Боронат ВЗ
Пинакол 3 - {(Е)-2-(5-метил-2-пиридинил)2-[4-(метилсулфонил)-фенил]етенил}фенилборонат
Боронат ВЗ бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: (Е)-2-(3-бромофенил)-1-(5-метил2-пиридинил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил]етилен
Като се използва процедурата, описана за етап 1 за боронат В1, но със заместване на кетона К2 с кетон К8 като изходно вещество, бе получен (Е)-2-(3-бромофенил)-1 -(5-метил-2-пиридинил)1 -[4-(метилсулфонил)-фенил]етилен, след сепариране на изомерите с флаш хроматография.
Етап 2: Пинакол 3-{(Е)-2-(5-метил-2пиридинил)-2-[4-(метилсулфонил)-фенил]етенил} фенилборонат
Като се използва процедурата, описана за етап 3 за боронат В1, но със заместване на бромида (Е)-2-(3-бромофенил)-1 -(1 -метил-1Нимидазол-2-ил)-1 -[4-(метилсулфонил) фенил]етен с (Е)-2-(3-бромофенил)-1-(5-метил2-пиридинил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил]етилен от настоящия етап 1 като изходно вещество, бе получен боронат ВЗ.
Боронат В4
Пинакол 3-{(Е)-2-(5-(1 -хидрокси-1метилетил)-2-пиридинил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил}фенилборонат
Боронат В4 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: (Е)-2-(3-бромофенил)-1-[5-(1хидрокси-1 -метилетил)-2-пиридинил]-1 -[4(метилсулфонил)фенил]етен
Като се използва процедурата, описана за етап 1 за боронат В1, но със заместване на кетона К2 с кетона К11 като изходно вещество, бе получен (Е)-2-(3-бромофенил)-1-[5-(1хидрокси-1-метилетил)-2-пиридинил]-1-[4(метилсулфонил)фенил]етен, след сепариране на изомерите с флаш хроматография.
Етап 2: Пинакол 3-{(Е)-2-(5-(1-хидрокси1-метилетил)-2-пиридинил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил} фенилборонат
Като се използва процедурата, описана за етап 3 за боронат В1, но със заместване на бромида (Е)-2-(3 -бромофенил)-1 -(1 -метил-1Нимидазол-2-ил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил]етен с (Е)-2-(3-бромофенил)-1-[5(1 -хидрокси-1 -метил-етил)-2-пиридинил]-1 -[4(метилсулфонил)фенил]етен от настоящия етап 1 като изходно вещество, бе получен боронат В4.
Арилбромидните съединения, използвани за получаване на съединенията от това изобретение могат да бъдат получени съгласно Схеми 3 и 4, показани по-долу:
65403 Bl
Схема 3
Оксадиазолен синтез p-MeOPhOH + CI-^CN p-MaOPhCk^CN
Xllla
R Оксадиазол (XVI)
Me 0X1 p-MeOPhOCH2 0X2
Позовавайки се на Схема 3 по-горе, нитрилното междинно съединение ХШа може да бъде получено чрез алкилиране на 4-метоксифенол с хлороацетонитрил в присъствието на основа като калиев карбонат в разтворител като ацетон. Амид-оксимът XIV може да бъде получен чрез обработване на нитрила XIII с хидроксиламин в разтворител като метанол в присъствието на основа като натриев ацетат. Образуването на оксадиазола XVI може да бъде постигнато чрез активирането на арилоцетната киселина XV с карбонилдиимидазол в разтворител като DMF последвано от прибавянето на амид-оксима XIV и последващо нагряване на реакционната смес.
Схема 4 Арилбромиден синтез
65403 Bl
Позовавайки се на Схема 4 по-горе, кондензацията на алдехида XVII чрез нагряване с арилоцетната киселина XV в присъствието на основа като пипиперидин, в разтворител като толуен, води до получаването на ненаситената 5 киселина XVIIIa. Образуването на киселинния хлорид XVIIIa in situ чрез обработване с тионилхлорид и основа като триетиламин в разтворител като толуен, е последвано от прибавянето на амин към реакционната смес до получаване наамидаХХППЬ. Оксадиазол-етенът XVIIIc може да бъде образуван чрез нагряване на ОХ 1 със XVII в присъствието на основа като пипиперидин в разтворител като толуен.
Схема 4 приложение
Арилбромиден синтез
Позовавайки се на Схема 4 Приложение, по-горе, обработването на киселината XVIIIa с диазометан в разтворител като THF води до получаването на метиловия естер XVIIId. Редукцията на естера XVIIId като се използва DIB AL-Н в разтворител като ТНР, дава алиловия алкохол XVIIIe. Превръщането на алкохолната група в XVIIIe, в отцепваща се група като мезилат при използване на реагенти като метансулфонилхлорид и триетиламин в разтворител като THF, последвано от заместване с нуклеофил като диметиламин, в разтворител като DMF, води до получаването на съединението XVIIIf.
АрилбромидАВ1 (Е)-3-(3-бромофенил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенова киселина
Арилбромидът АВ1 бе получен чрез следната процедура. Към разтвор от 3-бромобензалдехид (12.9 g, 70 mmol) в толуен (100 ml) бе добавена 4-(метилсулфонил)фенилоцетна киселина (15 g, 70 mmol) и пипиперидин (2 ml).
XVIIIf (АВ6)
След цяла нощ кипене под обратен хладник, сместа бе охладена до r.t. Към така получената суспензия, бе добавен толуен (10 ml). Филтруването даде (Е)-3-(3-бромофенил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]-2-пропеновата киселина като бяло твърдо вещество.
Арилбромид АВ2 (Е)-М-изопропил-З -(3 -бромофенил)-2- [4(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид
Арилбромидът АВ2 бе получен чрез следната процедура. Към разтвор от AB 1 (24.9 g, 65 mmol) в толуен (250 ml) бе добавен тионилхлорид (14.3 ml, 196 mmol) и триетиламин (34 ml, 245 mmol). След разбъркване при r.t. 0.5 h, бе добавен изопропиламин (28 ml, 327 mmol). След допълнителни 2 h при r.t., сместа бе охладена до 0°С и бе неутрализирана с наситен разтвор на NH4C1, после екстрахирана с EtOAc. Органичните екстракти бяха промити (Н2О, солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Пречистването чрез флаш
65403 Bl хроматография (Hex:EtOAc, 1:1 до чист EtOAc) даде (Е)-М-изопропил-3-(3-бромофенил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид.
Арилбромид АВЗ (Е)-3-(3-бромофенил)-2-[4-(метилсулфо- 5 нил)фенил]-2-пропенамид
Арилбромидът АВЗ бе получен като се следва процедурата, описана за Арилбромид АВ2, но със заместване на изопропиламина с амониев хидроксид като изходно вещество. 10 Арилбромид АВ4 (Е)-М-(т-бутил)-3-(3-бромофенил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид Арилбромид АВ4 бе получен като се следва процедурата, описана за Арилбромид АВ2 но 15 със заместване на изопропиламина с тбутиламин като изходно вещество.
Арилбромид АВ5 (Е)-1 -(3-бромофенил)-2-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]- 20 етен
Арилбромид АВ5 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1 (Схема 3, оксадиазол 0X1): (3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) [4-(метилсулфо- 25 нил)фенил]метан
Към разтвор от 4-(метилсулфонил)фенилоцетна киселина (15 g, 70 mmol) в DMF (300 ml) при r.t., бе добавен карбонилдиимидазол (12.5 g, 30 mmol). След 0.5 h при r.t., бе добавен ацетамид оксим (5.7 g, 77 mmol). След разбъркване на получената смес цяла нощ при r.t., сместа бе нагрявана 6 h до 120°С. След охлаждане до r.t., сместа рязко бе охладена с Н2О и екстрахирана с EtOAc. Органичните екстракти бяха промити (Н2О, солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Пречистването чрез флаш хроматография (Hex:EtOAc, 1:1) даде (З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) [4(метилсулфонил)фенил]метан.
Етап 2 (Схема 4): (Е)-1-(3-бромофенил)2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]етен
Към разтвор от 3-бромобензалдехид (2.2 g,
11.9 mmol) в толуен (30 ml) бе добавен продукта от етап 1 (0X1) (3.0 g, 11.9 mmol) и пипиперидин (0.4 ml). След цяла нощ кипене под обратен хладник, сместа бе охладена до r.t. Към получената суспензия бе добавен МеОН (30 ml). След допълнително кипене под обратен хладник и после охлаждане до 0°С, филтруването даде (Е)-1-(3-бромофенил)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етен като бяло твърдо вещество.
Бромохинолините, използвани за получаване на съединенията от това изобретение, могат да бъдат получени съгласно Схема 5, показана по-долу.
Схема 5
Получаване на бромохинолини
Вг
XIX
Вг
ХХс
65403 Bl
Позовавайки се на Схема 5 по-горе и Таблицата към Схема 5 по-долу, обработването на бромометиловото съединение XIX с нуклеофил като натриев метансулфинат или калиев цианид в разтворител като DMF, или смес от DMF и вода, може да бъде използвано за получаване на съединенията ХХа. Съединението ХХЬ може да бъде получено чрез обработване на ХХа с основа като калиев т-бутоксид (1.1 eq) в. разтворител като THF, последвано от прибавянето на получената смес към разтвор от метилиодид в разтворител като THF. Съединението ХХс може да бъде получено чрез обработване на ХХЬ с основа като калиев т бутоксид (1.1 eq) в разтворител като THF, последвано от прибавянето на получената смес към разтвор от метилиодид в разтворител като THF. Съединението ХХс (където R1 = CN) може 5 също да бъде получено чрез обработване на ХХа с основа като калиев m-бутоксид (2.2 eq) и метилиодид в разтворител като THF.
Съединението ХХс (където R1 = SO2Me) може също да бъде получено чрез обработване 10 на ХХа с основа като калиев т-бутоксид (1.3 eq) и метилиодид (1.6 eq) в разтворител като THF, последвано от допълнително количество метилйодид (1.6 eq) и допълнително количество от същата основа (1.0 eq).
Таблица към Схема 5 Бромохинолини
XX
R1 R2 R3 Бромохинолин (XX)
SO2Me H H Q1
SO2Me Me H Q2
SO2Me Me Me Q3
CN H H Q4
CN Me Me Q5
Бромохинолин Q1
6-(метилсулфонил)метил-8-бромохинолин
Бромохинолинът Q1 бе получен чрез 40 следната процедура. DMF (500 ml) бе добавен към 6-бромометил-8-бромохинолин (60 g, 200 mmol) (описан в WO 1994/022852) и натриев метансулфинат (27.6 g, 270 mmol). След разбъркване цяла нощ при r.t., сместа бе залята 45 с Н2О (2000 ml), разбърквана един час, изолирана чрез филтруване и промита с Et2O до получаване на 6-(метилсулфонил)метил-8бромохинолин.
Бромохинолин Q2 50
6-[ 1 -(метилсулфонил)етил]-8-бромохинолин
Бромохинолинът Q2 бе получен чрез следната процедура. Към разтвор от бромохинолин QI (16.1 g, 54 mmol) в THF (500 ml) при -78°С, бе добавен калиев m-бутоксид (59 ml, 1 N в ТНР). След 0.5 h при -78°С, получената смес бе разбърквана 45 min при 0°С и после прехвърлена с канюла на капки в разтвор от Mel (16.7 ml,
268.3 mmol) в THF (160 ml).
След разбъркване цяла нощ при r.t., сместа бе неутрализирана с наситен разтвор на NH4C1 и екстрахирана с EtOAc. Органичните
65403 Bl екстракти бяха промити (Н2О), (солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Разбъркване в етер, последвано от изолиране чрез филтруване даде 6-[1-(метилсулфонил)етил]-8бромохинолин. 5
Бромохинолин Q3
6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)етил]-8бромохинолин
Бромохинолинът Q3 бе получен чрез следната процедура. Към разтвор от бромохино- 10 лин Q2 (15.7 g, 50 mmol) в ТНР (500 ml) при -78°С, бе добавен калиев m-бутоксид (55 mL, 1 N в THF). След разбъркване 0.5 п при -78°С, получената смес бе разбъркана при 0°С за 45 min и после прехвърлена на капки към разтвор от Mel 15 (15.6 ml, 250 mmol) в THF (40 ml) при 0°C. След разбъркване цяла нощ при r.t., сместа бе неутрализирана с наситен разтвор на NH4C1 и екстрахирана с EtOAc. Органичните екстракти бяха промити (Н2О, солев разтвор), изсушени 20 (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Разбъркване в етер, последвано от изолиране чрез филтруването даде 6-[1 -метил-1 -(метилсулфонил )етил]-8-бромохинолин.
Бромохинолин Q4 25
6-цианометил-8-бромохинолин Бромохинолинът Q4 бе получен чрез следната процедура. Към 6-бромометил-8бромохинолин (3 g, 10 mmol) (описан в WO
1994/022852) и калиев цианид (1.6 g, 25 mmol) бяха прибавени DMF (10 ml) и Н2О (5 ml). След нагряване при 100°С за 1 h, получената смес бе рязко охладена чрез заливане с Н2О (100 ml) и екстрахирана с EtOAc. Органичните екстракти бяха промити (Н2О, солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Пречистването чрез флаш хроматография (Hex:EtOAc, 3:1) даде 6-цианометил-8-бромохинолин.
Бромохинолин Q5
6-[ 1 -метил-1 -цианоетил]-8-бромохинолин Бромохинолинът Q5 бе получен чрез следната процедура. Към разтвор от бромохинолин Q4 (3 g, 12.1 mmol) в THF (100 ml) при -78°С, бе добавен Mel (1.7 ml, 27 mmol) последван от калиев m-бутоксид (27 ml, 27 mmol). След 2 h при -78°С, сместа бе затоплена до 0°С и бе неутрализирана с наситен разтвор на NH4C1, после екстрахирана с EtOAc. Органичните екстракти бяха промити (Н2О, солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Пречистването чрез флаш хроматография (Hex:EtOAc, 3:1) даде 6-[1метил- 1-цианоетил]-8-бромохинолин.
Бензилфосфорните реагенти, използвани за получаване на съединенията от това изобретение могат да бъдат получени съгласно Схема 6, показана по-долу:
Схема 6
Получаване на бензилфосфорни реагенти
ХХ| XXII /XXIII (Х = Вг)
XXV
65403 Bl
R1 R2 Бенз. фос. реагент (XXV)
Н CH2P(Ph)3+Br' Р1
Н CH2P(O)(OEt)2 Р2
CN CH2P(O)(OEt)2 РЗ
Арилхинолините c формула XXII могат да бъдат получени чрез свързване на бромохинолин XX с борната киселина XXI чрез нагряване в присъствието на катализатор като Pd(PPh3)4 и основа като натриев карбонат (воден) в разтворител като DME. Алкохолът XXII може да бъде превърнат в бромида XXIII чрез 15 обработване с НВг (воден) в разтворител като оцетна киселина. Алкохолът XXII може да бъде превърнат в метилсулфонатния естер XXIV с метансулфонилхлорид в присъствието на основа като триетиламин, в разтворител като ди- 20 хлорометан. Бензилфосфорните реагенти XXV могат да бъдат получени или чрез нагряване на
XXIII в присъствието на PPh3, в разтворител като ацетонитрил, или чрез обработване на XXIII или
XXIV с диетилфосфит и основа като калиев т- 25 бутоксид, в разтворител като THE
Бензилфосфониев бромид Р1 [3-(6-изопропил-8-хинолинил)бензил](трифенил)фосфониев бромид
Бензилфосфониевият бромид Р1 бе полу- 30 чен чрез следната процедура.
Етап 1: 6-изопропил-8-[3-(хидроксиметил)фенил]хинолин
Смес от 6-изопропил-8-бромохинолин (11.1 g, 44.4 mmol) (описан в WO 1994/022852), 35 3-(хидроксиметил)фенилборна киселина (8.70 g,
57.2 mmol), Na2CO3 (2 Μ, 71 ml, 142 mmol) и Pd(PPh3)4 (2.51 mg, 2.17 mmol) в 280 ml DME бе разбърквана 5 h при 80°C. Получената смес бе охладена до r.t, разредена с EtOAc, промита 40 със солев разтвор, изсушена над Na2SO4, филтрувана и концентрирана. Флаш хроматографията (Hex/EtOAc, 1/1) и разбъркване в СН2С12/хексан (1 /9) дадоха 6-изопропил-8-[3-(хидроксиметил)фенил]хинолин като бяло твърдо вещество. 45
Етап 2: 6-изопропил-8-[3-(бромометил)фенил]хинолин
Суспензия от хидроксиметиловия продукт от настоящия етап 1 (7.40 g, 26.7 mmol) в АсОН (50 ml) и НВг (50 ml, 48 % воден) бе разбърквана h при 100°С. Сместа бе охладена до r.t., излята в NaOH (2N) в лед, pH бе нагласено до 8 и сместа бе разредена с етер. Органичната фаза бе промита със солев разтвор, изсушена над MgSO4, филтрувана и концентрирана до получаване на 6-изопропил-8-[3-(бромометил)фенил]хинолин като жълто твърдо вещество.
Етап 3: [3-(6-изопропил-8-хинолинил)бензил](трифенил)фосфониев бромид
Към разтвор от бромометиловия продукт от настоящия етап 2 (3.807 g, 11.1 mmol) в 40 ml CH3CN бе добавен трифенилфосфин (3.22 g, 12.3 mmol). Сместа бе разбърквана 12 h при 60°, охладена до r.t., разредена с етер, филтрувана и промита с етер до получаване на [3-(6изопропил-8-хинолинил)бензил] (трифенил)фосфониев бромид.
Бензилфосфонат Р2
Диетилов 3 -(6-изопропил-8-хинолинил)бензилфосфонат
Бензилфосфонатът Р2 бе получен чрез следната процедура. Бромометиловото съединение от етап 2 по-горе от синтеза на Pl (11.34 g, 1 eq) бе разтворено в THF (170 ml). Добавен бе диетилфосфит (3.87 ml, 1.05 eq) и разтворът бе охладен до 0°С. След това бавно бе прибавен t-BuOK. (3.87 ml, IN в THF). Реакционната смес бе разбърквана 2 h и реакцията прекъсната чрез прибавянето на МН4С1(нас.), вода и EtOAc. Органичната фаза бе сепарирана и промита със солев разтвор, изсушена над MgSO4 и концентрирана. Пречистването чрез флаш хроматография върху силикагел (хексан :EtOAc, 1/9) даде диетилов 3-(6-изопропил-8-хинолинил)бензилфосфонат като бистро масло.
Бензилфосфонат РЗ
Диетилов 3 -[6-( 1 -циано-1 -метилетил)-8хинолинил]бензилфосфонат
Бензилфосфонатът РЗ бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: 6-(1-циано-1-метилетил)-8-[3(хидроксиметил)фенил]хинолин
65403 Bl
Като се следва етап 1, описан по-горе, от процедурата за бензилфосфониев бромид Р1, но със заместване на 6-изопропил-8-бромохинолина с бромохинолин Q5 като изходно вещество, бе получен 6-(1-циано-1-метилетил)-8-[3- 5 (хидроксиметил)фенил]хинолин.
Етап 2: 3-[6-(1-циано-1-метилетил)-8хинолинил]бензилов метансулфонат
Към разтвор от алкохола 6-(1-циано-1метилетил)-8-[3-(хидроксиметил)фенил]хинолин 10 от настоящия етап 1 (5.15 g, 17 mmol) в СН2С12 (150 ml) при -78°С бе добавен Et3N (3.6 ml, 26 mmol) и метансулфонилхлорид (“MsCl”) (1.6 ml, 21 mmol). След 0.5 h при -78°C, сместа бе неутрализирана с наситен разтвор на NH4C1, 15 разредена с вода и екстрахирана с етер. Органичните екстракти бяха промити (Н2О, солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани до получаване на 3-[6-(1-циано
-метилетил)-8-хинолинил]бензилов метансулфонат като бяла пяна.
Етап 3: Диетилов 3-[6-(1-циано-1метилетил)-8-хинолинил]бензил-фосфонат
Към разтвор от диетилфосфит (2.5 ml, 18 mmol) в THF (100 ml) при -78°С бе добавен калиев m-бутоксид (IM, THF, 16 ml, 16 mmol) и мезилатното съединение 3-[6-(1 -циано-1 метилетил)-8-хинолинил]бензилов метансулфонат от настоящия етап 2 (5.1 g, 13.5 mmol). След 0.5 h при -78°С и 12 h при r.t., получената смес бе неутрализирана с наситен разтвор на NH4C1, разредена с вода и екстрахирана с етер. Органичните екстракти бяха промити (Н2О, солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Пречистването чрез флаш хроматография (Hex:EtOAc, 1:4 до 1:10) даде диетилов 3-[6-(1 -циано-1-метилетил )-8-хинолинил]бензил-фосфонат като масло.
Схема 7
Бензилфосфорен реагент - кетоново свързване
65403 Bl
Съединения, съответстващи на формулата 1 могат да бъдат получени като се използват реакционните пътища, очертани в Схема 7 погоре. Съединението XXVI може да бъде получено чрез прибавяне на разтвор от кетона VII в разтворител като THF, към смес от бензилфосфорния реагент XXV и основа като калиев m-бутоксид, в разтворител като THF. Съединенията, съответстващи на формулата I след това могат да бъдат получени чрез обработване на XXVI с оксон в смес от разтворители като THF/MeOH/вода. Алтернативно съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез взаимодействие на кетона VIII с 5 XXV в присъствието на основа като калиев шбутоксид в разтворител като THE Позовавайки се на Схема 7 по-горе и
Таблица 1 по-долу, свързването на кетоните с бензилфосфорните реагенти имаше за резултат 10 дадените в таблицата примери.
Таблица 1
Бенз. фос. pear. Кетон Пример
Р2 КЗ 1
Р2 КЗ 2
Р1 К5 3
Р1 К2 4
Р2 К1 5
Р2 К1 6
Р2 К6 7
РЗ К6 8
РЗ К2 9
Р2 Търговски 30
Р2 К7 31
Р2 К7 32
Р2 К8 33
Р2 К8 34
Р2 К9 35
РЗ К8 36
РЗ К8 37
Таблица 1
Бенз. фос. pear. Кетон Пример
РЗ К9 38
РЗ К10 39
СХЕМА 8
Арилбромид - бромохинолиново свързване
65403 Bl
Арилбромид
Боронат
Пример (I) (XVIII) (използван in situ)
Позовавайки се на Схема 8, съединения съответстващи на формулата I могат да бъдат получени чрез in situ превръщане на арилбромида XVIII в съответстващия боронатен естер чрез нагряване с диборен пинаколов естер, катализатор като [1,1’ -бис(дифенилфосфино)-фероцен]дихлоропаладий(П) и основа като калиев ацетат в разтворител като DMF, последвано от приба вянето на бромохинолина XX, допълнително количество от същия катализатор, допълнително количество основа като натриев карбонат (воден) и допълнителен период за нагряване.
Позовавайки се на Схема 8 по-горе, Таблица 2 и Таблица 2 приложение по-нататък, свързването на арилбромида с бромохинолина имаше за резултат дадените в таблиците примери.
Таблица 2
Арилбромид Бромохинолин Пример
АВ5 Q3 14
АВ5 Q3 15
АВ2 Q5 16
АВ2 Q5 17
АВ2 Q3 20
АВ1 Q5 21
АВ5 Q5 22
АВЗ Q5 23
АВ4 Q5 24
АВ1 WO 94/22852 25
АВ5 WO 94/22852 26
65403 Bl
Таблица 2 приложение
Арилбромид Бромохинолин Пример
АВ6 Q5 43
Съединения от това изобретение могат да бъдат получени чрез следващата Схема 9, показана по-долу.
СХЕМА 9
NR2R3
(Пример 18) \
r2=h (Пример 19) nr2r3 hQ Пример 27
NH-<} Пример 28 £н3 NH~pCH3 Пример 29
СН3
65403 Bl
Схема 9 очертава получаването на съединения с формула I, където алдехидът XXVII може да бъде получен чрез нагряване на бромохинолина XX, 3-формилбензенборна киселина, катализатор като Pd(PPh3)4 и основа като натриев 5 карбонат (воден), в разтворител като DME. Алдехидът XXVII може да бъде превърнат в Пример 18 чрез нагряване с XVI в присъствието на основа като пипиперидин, в разтворител като толуен. Пример 19 може да бъде получен чрез 10 обработване на Пример 18 с цериевоамониев нитрат (“CAN”) в смес от разтворители като ацетонитрил/вода. Алтернативно алдехидът XXVII може да бъде превърнат в ненаситената киселина XXVIII чрез нагряване с XV и основа като пипиперидин в разтворител като толуен. Киселината XXVIII може след това да бъде превърната в амида I (Пример 27, 28 и 29) чрез обработване със свързваща система като EDC1, HOBt и амин в разтворител като DMF.
Съединения от това изобретение могат да бъдат получени чрез свързване на бромохинолинови съединения с боронатни съединения съгласно Схема 10 по-долу.
Схема 10
Бромохинолин - боронатно свързване
Бромохинолин (XX) Боронат (XII)
Пример (I)
Схема 10 описва как съединения с формула I могат да бъдат получени чрез свързване на бромохинолина XX с боронатния естер XII в присъствието на катализатор като Pd(OAc)2, 35
PPh3, и основа като натриев карбонат (воден), в разтворител като н-пропанол. Позовавайки се на Таблица 3, свързването на бромохинолина с боронат имаше за резултат примерите, дадени в таблицата.
Таблица 3
Бромохинолин Боронат Пример
Q2 В2 10
Q3 В2 11
Q2 В1 12
Q3 В1 13
Q3 ВЗ 40
Q3 ВЗ 41
Q3 В4 42
65403 Bl
Примери 1 и 2
6-изопропил-8-(3-{(г/Е)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-фенилетенил} фенил)хинолин
Примери 1 и 2 бяха получени чрез следната процедура. Към смес от бензилфосфонат Р2 (330 mg, 0.83 mmol) и кетон КЗ (200 mg, 0.77 mmol) в THF (6 ml) при r.t. бе добавен калиев m-бутоксид (1 М, THF, 0.83 ml, 0.83 mmol). След 1 h при r.t. сместа бе разредена с вода и екстрахирана с Et2O, Органичните екстракти бяха промити (Н2О), (солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Пречистването чрез флаш хроматография (Hex:EtOAc, 7:3) даде Примери 1 и 2 като бяла пяна, и единият продукт бе по-малко полярен от другия продукт. Пример 1 бе по-малко полярният Z-изомер и Пример 2 бе по-полярният Е-изомер.
Пример 1: NMR Ή (400 MHz, Ацетон-бб) делта 8.79 (q, 1Н), 8.28 (q, 1Н), 7.94 (d, 2Н),
7.73 (d, 1Н), 7.6 - 7.1 (m, 14Н), 3.14 (т, 1Н),
2.97 (s, ЗН), 1.34 (d, 6Н).
Пример 2: NMR Ή (400 MHz, Ацетон-бб) делта 8.78 (q, 1Н), 8.25 (q, 1Н), 7.89 (d, 2Н),
7.71 (d, 1Н), 7.6 (т, ЗН), 7.45 (т, ЗН), 7.39 - 7.2 (т, 8Н), 3.11 (т, 4Н), 1.34 (d, 6Н).
Пример 3
6-изопропил-8-{3-[(Е/г)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-(1,3-тиазол-2-ил)етенил]фенил}хинолин
Пример 3 бе получен чрез следната процедура. Към суспензия от бензилфосфониевия бромид Р1 (320 mg, 0.531 mmol) в
2.5 ml THF при -78°С на капки бе добавен fBuOK (1.0 М в THF, 0.55 ml, 0.55 mmol) и полученият червен разтвор бе разбъркван 30 min при 0°С. Към този илид при -78°С след това на капки бе прибавен кетон К5 (122 mg, 0.455 mmol) в 2 ml THF. Сместа бе затоплена до r.t, после разбърквана 1 h, реакцията прекъсната с 1ЧН4С1(нас.) и разредена с EtOAc. Органичната фаза бе промита със солев разтвор, изсушена над Na2SO4, филтрувана и концентрирана. Флаш хроматографията (касета силициев диоксид, Нех/ EtOAc 10 до 100 % за 20 min) даде Пример 3 (1.5 към 1 смес от изомери).
NMR Ή (500 MHz, Ацетон-бб) делта 8.79
- 8.78 (m, 1Н), 8.26 - 8.23 (т, 1Н), 8.01 - 7.92 (т, ЗН), 7.84 (d, 0.4Н, второстепенен), 7.78 (d,
65403 Bl
0.6H, главен), 7.73 - 7.47 (m, 10H), 7.43 (dd, IH),
7.34 (t, 0.6H, главен), 7.27 (t, 0.4H, второстепенен), 7.18 (d, 0.6H, главен), 7.09 (d, 0.4H, второстепенен), 3.12 (m, IH), 3.11 (s, 1.8H, главен), 2.99 (s, 1.2H, второстепенен), 1.36 -1.33 (m, 6H).
MS (M+ 1) 511.
Пример 4
6-изопропил-8-(3-{(E)-2-(l-метил- 1Hимидазол-2-ил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил} фенил)хинолин
Пример 4 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: 6-изопропил-8-(3-{(Е)-2-(1-метил1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилтио)фенил]етенил}фенил)хинолин
Като се следва процедурата за Пример 3, но със заместване на кетона К5 с К2 като изходно вещество, бе получен 6-изопропил-8-(3-{(Е)-2(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилтио)фенил]етенил} фенил)хинолин.
Етап 2:6-изопропил-8-(3-{(Е)-2-(1-метил1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил} фенил)хинолин
Като се следва процедурата, използвана за получаването на борената В1 (етап 2 от Схема 2), но със заместване на (Е/г)-2-(3-бромофенил)-1(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)-1 -[4-(метилтио)фенил]етенасъс сулфида, получен в настоящия етап 1 като изходно вещество, бе получен Пример 4.
NMR Ή (500 MHz в ацетон-бб) делта 8.77 (dd, 1Н), 8.24 (dd, 1Н), 7.88 (d, 2Н), 7.71 (d, 1Н),
7.59 (d, 1Н), 7.53 (d, 2Н), 7.48 (d, 2Н), 7.41 (dd, 1Н), 7.28 (t, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 7.15 (d, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 6.95 (d, 1Н), 3.51 (s, ЗН), 3.10 (m, 1Н),
2.99 (s, ЗН), 1.32 (d, 6Н).
MS: (т + 2): 509.4
Примери 5 и 6
6-изопропил-8-(3 - {(2/Е)-2-(4-флуорофенил)-2-[4-(метилсулфонил)-фенил]етенил}фенил)хинолин
Пример 6
Примери 5 и 6 бяха получени чрез следната процедура. Като се следва процедурата за Пример 1, но със заместване на кетона КЗ с К1 като изходно вещество, и пречистване чрез флаш хроматография (50 % EtOAc/50 %
65403 Bl хексани), дадоха примери 5 и 6.
NMR ‘Н (500 MHz в ацетон-бб) Пример 5: Главен (Z) изомер: делта 8.78 (dd, 1Н), 8.25 (dd, 1Н), 7.93 (d, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.55 - 7.40 (ш, 6Н), 7.35 (m, 2Н), 7.25 (t, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 7.11 (t, 2Н), 7.05 (d, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 2.96 (s, ЗН),
1.34 (d, 6Н).
NMR Ή (500 MHz в aiieTOH-d6) Пример 6: Второстепенен (Е) изомер: делта 8.78 (dd, 1Н),
8.35 (dd, 1Н), 7.93 (d, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.65 7.55 (ш, ЗН), 7.45 (dd, 1Н), 7.35 - 7.15 (т, 9Н),
3.12 (т, 4Н), 1.34 (d, 6Н).
Пример 7
2-(2-{(Е/г)-2-[3-(6-изопропил-8-хинолинил)фенил]-1-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил} -1,3-тиазол-5-ил)-2-пропанол
Пример 7 бе получен като се следва процедурата за Пример 1, но със заместване на кетона КЗ с К6 като изходно вещество. Пречистването чрез флаш хроматография (100 % EtOAc) даде Пример 7 като смес от изомери.
NMR Ή (400 MHz в ацетон-бб) делта 8.80 (m, 1Н), 8.30 (m, 1Н), 8.05 (б(главен), 1.44Н),
7.93 (б(второстепенен), 0.55Н), 7.85 ^(главен), 0.72Н), 7.77 (s,(второстепенен), 0.28Н), 7.75 -
7.45 (m, 7Н) 7.35 О(второстепенен), 0.28Н), 7.28 Ц(главен), 0.72Н), 7.21 (б(второстепенен), 0.28Н), 7.10 (d( главен), 0.72Н), 4.7 (m, 1Н), 3.15 (т, 1Н), 3.15 (з(второстепенен), 0.84), 2.99 (з(главен), 2.16Н), 1.60 (m, 6Н), 1.35 (m, 6Н).
MS (m + 1): 569.6
Пример 8
2-(8-(3-{(E/Z)-2-[5-( 1 -хидрокси-1-метилетил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил}фенил)-6-хинолинил]-2метилпропаннитрил
Пример 8 бе получен като се следва процедурата за Пример 1, но със заместване на кетона КЗ с К6 и бензил фосфоната Р2 с РЗ като изходни вещества. Пречистването чрез флаш хроматография (20 % СН2С12/80 % EtOAc) даде Пример 8 като смес от изомери.
NMR Ή (400 MHz в ацетон-бб) делта 8.92 (m, 1Н), 8.45 (m, 1Н), 8.10 (m, 1Н), 8.05 (т, 1Н), 7.93 (т, 1Н), 7.85 (т, 2Н), 7.77 - 7.55 (т, ХН), 7.40 (^второстепенен), 0.43Н), 7.28 Ц(главен), 0.57Н), 7.21 (б(второстепенен), 0.43Н), 7.10 (б(главен), 0.57Н), 4.67 (s,(главен), 0.57Н), 4.63 (з(второстепенен), 0.43Н), 3.15 (з(второстепенен), 1 .ЗН), 2.99 (з(главен), 1.7Н),
1.90 (rn, 6Н), 1.65 (s,(главен), 3.4Н), 1.45 (з(второстепенен), 2.6Н).
MS (m + 1): 594.6
Пример 9
2-метил-2-[8-(3 -{(Е)-2-(1 -метил-1Нимидазол-2-ил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил}фенил)-6-хинолинил]пропаннитрил
65403 Bl
Пример 9 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: 2-метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(1-метил1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилтио)фенил]етенил}фенил)-6-хинолинил]пропаннитрил бе получен като се следва процедурата за Пример 1, но със заместване на кетона КЗ с К2 и бензилфосфоната Р2 с РЗ, като изходни вещества.
Етап 2: 2-метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(1-метил1Н-имидазол-2-ил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил} фенил )-6-хинолинил]пропаннитрил, Пример 9, бе. получен като се следва процедурата, използвана за получаването на бороната В1 (етап 2 от Схема 2), но със заместване на (Е/ 7)-2-(3-бромофенил)-1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2ил)-1-[4-(метилтио)фенил]етена със сулфида, получен в настоящия етап 1 като изходно вещество. Пример 9 бе получен след пречистване с флаш хроматография (97 % EtOAc/З % Et3N).
NMR Ή (400 MHz в ацетон-06) делта 8.92 (dd, 1Н), 8.45 (dd, 1Н), 8.10 (d, 1Н), 7.93 (d, 2Н),
7.76 (d, 1Н), 7.60 - 7.50 (m, 5Н), 7.38 (t, 1Н),
7.35 (s, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 3.55 (s, ЗН), 3.00 (s, ЗН), 1.85 (s, 6Н).
MS (т + 1): 533.3
Пример 10
6-[1-(метилсулфонил)етил]-8-{3-[(Е)-2-[4(метилсулфонил)фенил]-2-(1,3-тиазол-2ил)етенил]фенил} хинолин
0.33 mmol), боронат В2 (236 mg, 0.51 mmol), Na2CO3(2M, 0.65 ml, 1.3 mmol), Pd(OAc)2 (6.3 mg, 0.028 mmol) и PPh3 (28 mg, 0.11 mmol) в 4 ml н-пропанол бе разбърквана 2 h при 90°C. Сместа бе охладена до r.t, разредена с EtOAc, промита със солев разтвор, изсушена над Na2SO4, филтрувана и концентрирана. Флаш хроматографията (То1/ацетон; 4/1) и разбъркване в хексан/EtOAc дадоха Пример 10 (единичен изомер) като бяло твърдо вещество.
NMR Ή (400 MHz, Ацетон-бб) делта 8.89 (dd, 1Н), 8.39 (dd, 1Н), 8.07 (d, 1Н), 8.03 (d, 2Н), 7.94 (s, 1Н), 7.86 (d, 1Н), 7.71 - 7.68 (т, ЗН) 7.62 - 7.60 (т, 2Н), 7.55 (dd, 1Н), 7.45 (s, 1Н) 7.34 (t, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 4.67 (q, 1Н), 3.04 (s, ЗН), 2.86 (s, ЗН), 1.88 (s, ЗН).
MS (М + 1) 576.
Пример 11
6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)етил]-8-{ 3[(Е)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-(1,3тиазол-2-ил)етенил]фенил}хинолин оД^сн·,
0 N . Мсн3
|l
V Ом
н3с
Пример 11 бе получен като се следва процедурата, описана в Пример 10, но със заместване на бромохинолин Q2 с Q3 и като се използва боронат В2. Флаш хроматографията (То1/Ацетон; 9/1) и разбъркване в EtOAc/Hex дадоха Пример 11 (единичен изомер) като бяло твърдо вещество.
NMR Ή (400 MHz, Ацетон-бб) делта 8.90 (dd, 1Н), 8.41 (dd, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.02 - 7.99
Пример 10 бе получен чрез следната процедура. Смес от бромохинолин Q2 (105 mg,
65403 Bl (d, ЗН), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 2H),
7.60 - 7.54 (m, 4H), 7.32 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
MS (M + 1) 523.
Пример 12
8-(3-{(Z)-2-( 1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)2-[4-(метилсулфонил)-фенил]етенил} фенил )-6[ 1 -(метилсулфонил)етил]хинолин
Пример 12 бе получен като се следва процедурата, описана в Пример 10 при използване на бромохинолина Q2, но като се замества бороната В2 с боронат В1. Флаш хроматографията (95 % СН2С12/5 % EtOH) даде съединението от Пример 12.
NMR Ή (400 MHz, в ацетон-бб) делта 8.92 (dd, 1Н). 8.45 (dd, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.93 (d, 2Н), 7.76 - 7.65 (ш, 4Н), 7.59 (dd, 1Н), 7.39 (t, 1Н), 7.26 (s, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 7.05 (m, 2Н), 4.70 (q, 1Н), 3.40 (s, ЗН), 3.13 (s, ЗН), 2.93 (s, ЗН),
1.87 (d, ЗН).
MS (m+l): 572.4
Пример 13
8-(3 - {(Z)-2-( 1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)2-[4-(метилсулфонил)фенил]-етенил}фенил)-6[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)етил]хинолин
Пример 13 бе получен като се следва процедурата, описана в Пример 10, но със заместване на бромохинолина Q2 с Q3 и бороната В2 с боронат В1. Флаш хроматографията (95 % EtOAc/5 % Et3N) даде Пример 13 (единичен изомер) като пяна.
NMR Ή (400 MHz в ацетон-бб) делта 8.92 (dd, 1Н), 8.45 (dd, 1Н), 8.37 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.93 (d, 2Н), 7.76 (d, 1Н), 7.69 (d, 2Н), 7.65 (d, 1Н), 7.59 (dd, 1Н), 7.38 (t, 1Н), 7.31 (s, 1Н),
7.18 (s, 1Н), 7.05 (m, 2Н), 3.40 (s, ЗН), 3.13 (s, ЗН), 2.70 (s, ЗН), 1.95 (s, 6Н).
MS (т + 1): 586.2
Примери 14 и 15
6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил )етил]-8-(3{(Е/г)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил}фенил)хинолин
65403 Bl
Примери 14 и 15 бяха получени чрез следната процедура. Разтвор от арилбромида АВ5 (249 mg, 0.57 mmol), диборен пинаколов естер (167 mg, 0.66 mmol), [1,1'-бис(дифенилфосфино)-фероцен]дихлоропаладий(П) (12 mg, 0.015 mmol) и калиев ацетат (176 mg, 1.8 mmol) в DMF (Ν,Ν-диметилформамид) (10 ml) бе дегазиран и разбъркван 3 h при 80°С. Към тази получена смес при 25°С след това бе прибавен бромохинолина Q3 (150 mg, 0.46 mmol), [Ι,Γ бис(дифенилфосфино)-фероцен]дихлоропаладий(П) (12 mg, 0.015 mmol) и натриев карбонат (0.6 ml, 2 М). След дегазиране, сместа бе нагрявана при 80°С цяла нощ. След това сместа бе охладена до r.t., реакцията прекъсната с Н2О и екстрахирана с EtOAc. Органичните екстракти бяха промити (Н2О, солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Пречистването чрез флаш хроматография (хексан : EtOAc : Et3N, 22:68:10 след това хексан:ЕЮАс, 3:1) даде и двата изомера (Пример 14 и Пример 15).
NMR Ή (400 MHz, Ацетон-бб) Главен(Е) изомер (Пример 14): делта 8.91 (dd, 1Н), 8.42 (dd, 1Н), 8.25 (d, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.02 (d, 1Н), 8.00 (d, 2Н), 7.70 (т, ЗН), 7.64 (s, 1Н), 7.55 (dd, 1Н), 7.38 (t, 1Н), 7.23 (d, 1Н), 3.03 (s, ЗН),
2.69 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 1.96 (s, 6Н).
MS (М + 1): 588.2
Второстепенен(7) изомер (Пример 15): делта 8.92 (dd, 1Н), 8.45 (dd, 1Н), 8.29 (d, 1Н), 8.07 (d, 1Н), 7.99 (d, 2Н), 7.88 (s, 1Н), 7.75 (ш, ЗН), 7.62 (s, 1Н), 7.58 (q, 1Н), 7.48 (t, 1Н), 7.24 (d, 1Н) 3.16 (s, ЗН), 2.70 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН), 2.00 (s, 6Н).
MS (М + 1): 588.2
Алтернативно, Пример 14 може да бъде получен чрез следната процедура:
65403 Bl
Етап 1. Реакция на Skraup
глицерол
65403 Bl
Към метансулфонова киселина (8-10 eq) при 20°С бе добавен натриев т-нитробензенсулфонат (0.6 - 0.8 eq), последван от железен сулфат хептахидрат (0.01 - 0.05 eq). Към получената смес бе добавен 2-бромо-4-метиланилин (1 eq). 5
Добавен бе глицерол (2-3 eq), а полученият разтвор бе нагряван при 120-140°С и оставен да престои до завършване на реакцията.
Сместа бе охладена до 70-90°С и разредена с вода. Разтворът след това бе охладен до около 20°С и неутрализиран с воден NaOH и натриев бикарбонат. Добавен бе МТВЕ (метил трет.-бутилов етер), сместа бе филтрувана и фазите бяха сепарирани (продуктът бе в МТВЕ слоя).
Етап 2. Бромиране
Разтворителят в МТВЕ разтвора от етап 1 бе заменен с хлоробензен. След филтруване през силикагел и частично концентриране, бяха добавени N-бромосукцинимид (NBS, 0.6 - 0.8 eq) и 2,2'-азобисизобутилнитрил (AIBN, 0.01 - 0.1 eq). Дегазираната смес бе нагрята при 55 - 85°С.
Получената смес бе разредена с циклохексан. Добавени бяха допълнителен NBS (0.3 -0.5 eq) и AIBN (0.01 - 0.05 eq). Дегазираната смес бе нагрявана при около 55 - 85°С до завършване на реакцията. Сместа бе охладена при 10-40°С, разредена с циклохексан и оставена да престои. Твърдото вещество бе изолирано чрез филтруване.
Етап 3. Образуване на сулфон
Към разтвор от бромометил-бромохинолин (продукт от предишния етап, 1 eq) в DMF бе добавен прахообразен натриев метансулфинат (1.0 - 1.5 eq) при 10-60°С. Сместа бе нагрявана при около 50 - 70°С за 30 min. Тя бе разредена с вода като температурата се поддържаше при около 50 - 70°С с енергично разбъркване, после бе охладена до около 10 - 20°С и оставена да престои. Сместа бе филтрувана, твърдото вещество промито последователно с 1:4 DMF/ вода и после вода, и изсушено.
65403 Bl
Етап 4. Метилиране
Разтвор от сулфона (продукт от предишния етап, 1 eq) в DMF бе охладен до около -10 до 0°С. Добавен бе натриев т-бутоксид (~1 eq). Бавно бе прибавен разтвор от метилйодид/DMF разтвор (~1 eq от Mel), докато температурата се поддържаше при около -10 до 0°С.
Добавена бе втора порция твърд натриев m-бутоксид (~1 eq), последвана от метилйодид/ DMF разтвор (~1 eq), поддържайки температурата при -5 до 10°С (когато реакцията не е завършила, могат да бъдат добавени допълнително основа и Mel). Реакцията бе прекъсната чрез добавянето на вода и продуктът кристализира, като бе изолиран и изсушен.
Етап 5. Suzuki свързване
Pd/C
K2CO3/DMF
С
Към разтвор от сулфона от предишния етап (1 eq) бе добавен Pd/C (5 или 10 тегл. %, 0.005 0.1 eq), калиев карбонат (2-3 eq) и 3-формилфенилборна киселина (1-2 eq). Дегазираната реакционна смес бе нагрявана при 60-120°С, ^5 докато завърши реакцията. Сместа бе филтрувана и филтратът бе разреден с вода. Продуктът кристализира и бе изолиран чрез филтруване и изсушен.
Етап 6. Оксадиазол
65403 Bl
Към сместа от хидроксибензотриазол (“HOBt”) хидрат (1-1.5 eq), 4-метилсулфонилфенилоцетна киселина (1 eq) в ацетонитрил бе добавен EDC хидрохлорид (1 - 1.5 eq). Суспензията бе оставена да престои при около 20 - 30°С 5 за 30 min.
Други N-ОН съединения, такива като Nхидроксифталимид, 2-хидроксипиридин Nоксид, N-хидроксисукцинимид, също могат да бъдат използвани за заместване на HOBt. Други 10 карбодиимиди, като дициклохексилкарбодиимид и диизопропилкарбодиимид могат да бъдат използвани за заместване на EDC хидрохлорида (етил диметиламинопропил-карбодиимид хидрохлорид).
Към суспензията бе добавен ацетамид оксим (1-1.5 eq). Получената смес после бе нагрявана при кипене под обратен хладник докато завърши реакцията. Полученият разтвор бе концентриран и разреден с етилацетат. Получената смес бе промита с воден натриев бикарбонат. Разтворителят от разтвора бе заместен с 2-пропанол и при охлаждане кристализира продукт, който бе изолиран и изсушен.
Етап 7. Кондензация до образуване на Пример 14
Към суспензията от алдехида от етап 5 погоре (1 eq) в 2-пропанол, бе добавен оксадиазола от етап 6 по-горе (1 - 1.5 eq), последван от пипиперидин (0.2 - 1.5 eq).
Вместо 2-пропанол, могат да бъдат 35 използвани други разтворители като например DMF, ацетонитрил, 1 -пропанол, толуен, естери и други алкохоли. Пипиперидинът служи като основен инициатор. Вместо пипиперидин, могат да бъдат използвани други аминови основи, 40 особено вторични амини.
Получената смес бе нагрята при кипене под обратен хладник над молекулни сита до завършване на реакцията. След охлаждане, продуктът бе изолиран чрез филтруване и 45 изсушен.
Примери 16 и 17 (E/Z)-3-{3-[6-( 1 -циано- 1-метилетил)-8 хинолинил]фенил}-Ь1-изопропил-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид
Н3с /СН3
fry А
kA
и н
YNyCH,
Н3(У^ 0 СН3
3 ο
Пример 16
65403 Bl
Примери 16 и 17 бяха получени като се следва процедурата, описана преди за Примери 14 и 15, но със заместване на арилбромида АВ5 с АВ2 и бромохинолина Q3 с Q5 като изходни вещества. Примери 16 и 17 бяха получени като 4:1 смес.
NMR Ή (500 MHz, Ацетон-бб) Главен(Е) изомер (Пример 16): делта 8.89 (dd, 1Н), 8.43 (dd, 1Н), 8.09 (d, 1Н), 7.90 (d, 2Н), 7.81 (d, 1Н),
7.68 (s, 1Н), 7.57 (m, 4Н), 7.45 (s, 1Н), 7.29 (t, 1Н), 7.04 (d, 1Н), 6.71 (bd, 1Н), 4.13 (т, 1Н) 2.92 (s, ЗН), 1.87 (s, 6Н), 1.12 (d, 6Н).
MS (М+ 1): 538.3
Второстепенен(7) изомер (Пример 17): делта 8.93 (dd, 1Н), 8.48 (dd, 1Н), 8.14 (d, 1Н),
7.94 (т, 4Н), 7.85 (d, 2Н), 7.70 (dd, 2Н), 7.59 (q, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.28 (s, 1Н), 4.15 (т, 1Н),
3.13 (s, ЗН), 1.91 (s, 6Н), 1.04 (d, 6Н).
MS (М+ 1): 538.3
Пример 18
8-(3-{(Е)-2-{3-[(4-метоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил} фенил)-6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)етил]-хинолин
Пример 18 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1 (Схема 3): (4-метоксифенокси) ацетонитрил
Смес от 4-метоксифенол (10 g, 80 mmol), хлороацетонитрил (7.0 ml, 111 mmol) и K2CO3 (26 g, 188 mmol) в ацетон (150 ml) бе разбърквана 18 h при r.t. Сместа бе филтрувана, концентрирана и пречистена чрез флаш хроматография (Hex:EtOAc, 4:1) до получаване на (4-метоксифенокси)ацетонитрил като бистро масло.
Етап 2 (Схема 3): (4-метоксифенокси)ацетамид оксим
Смес от (4-метоксифенокси)ацетонитрилния продукт (5.0 g, 31 mmol) от етап 1, хидроксиламин хидрохлорид (4.3 g, 62 mmol) и натриев ацетат (5.1 g, 62 mmol) в МеОН (100 ml) бе разбърквана 2 h при r.t. Получената смес бе филтрувана върху Целит®, концентрирана, разбърквана 18 h в СНС13 и филтрувана. Полученият разтвор бе концентриран до получаване на (4-метоксифенокси)ацетамид оксим като смола.
Етап 3 (Схема 3, Оксадиазол ОХ2): 3-[(4метоксифенокси)метил]-5-[4-(метилсулфонил)бензил]-1,2,4-оксадиазол
3-[(4-метоксифенокси)метил]-5-[4-(метилсулфонил)бензил]-1,2,4-оксадиазол бе получен като се следва процедурата, както е описана в Схема 3 за АВ5 етап 1 (ОХ 1), но със заместване на ацетамид оксима с (4-метоксифенокси)ацетамид оксима от етап 2 по-горе и нагряване на реакционната смес при 90°С за 6 h. Пречистването чрез флаш хроматография (Hex:EtOAc, 3:2 до 1:4) даде желаното вещество като бледокафяво твърдо вещество.
Етап 4: 3-{6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8-хинолинил} -бензалдехид
Към бромохинолин Q3 (10.1 g, 30.9 mmol), 3-формилбензенборна киселина (5.8 g, 38.7 mmol), тетракис(трифенилфосфин)-паладий (0) (2.1 g 1.86 mmol) и натриев карбонат (39 ml, 2М) бе добавен DME (330 ml). След дегазиране сместа бе нагрявана при 80°С цяла нощ. След охлаждане до r.t. получената смес бе рязко охладена чрез заливане с Н2О и екстрахирана с EtOAc. Органичните екстракти бяха промити (Н2О, солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Разбъркване в етер, последвано от изолиране чрез филтруването дадоха 3-{6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)-етил]
65403 Bl
8-хинолинил} бензалдехид.
Етап 5: 8-(3-{(Е)-2-{3-[(4-метоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2-[4(метилсулфонил)фенил]етенил}фенил)-6-[1метил-1 -(метилсулфонил)етил]хинолин
Смес от продукта от настоящия етап 4(150 mg, 0.42 mmol), оксадиазолът 0X2 от настоящия етап 3 по-горе (175 mg, 0.47 mmol) и пипиперидин (0.1 ml, 1.0 mmol) в толуен (0.6 ml), бе нагрявана 3 h при 120°С. Сместа бе пречистена чрез флаш хроматография (Нех:ЕЮАс, 3:2 до 1:4) до получаване на Пример 18 като пяна.
NMR Ή (400 MHz, Ацетон-бб) делта 8.90 (q, 1Н), 8.42 (q, 1Н), 8.24 (d, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 8.02 (т, ЗН), 7.75 - 7.66 (т, 4Н), 7.55 (q, 1Н),
7.39 (t, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 7.00 (d, 2Н), 6.87 (d, 2Н), 5.17 (s, 2Н), 3.73 (s, ЗН), 3.03 (s, ЗН), 2.80 (s, ЗН), 1.96 (s, 6Н).
Пример 19 (5-{(Е)-2-(3-{6-[1-метил-Ι-ίΜβτ^κ^πφοΗΗΠ^τΗπΙ-δ-ΧΗΗΟΗΗΗΗπΙφβΗΗΠ^Ι-ΙΑ-ίΜβΤΗΠсулфонил)фенил]етенил}-1,2,4-оксадиазол-З-ил)метанол
Пример 19 бе получен чрез следната процедура. Към разтвор от съединението от Пример 18 (250 mg, 0.35 mmol) в ацетонитрил:вода (4:1, 8 ml) на две порции бе добавен CAN (330 mg, 0.62 mmol) при r.t. След 3 h при r.t., сместа бе разредена с наситен разтвор на NaHCO3, разредена с вода и екстрахирана с EtOAc. Органичните екстракти бяха промити (Н2О), (солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Пречистването чрез флаш хроматография (Нех:ЕЮАс, 3:7) даде (5-{(Е)-2-(3-{6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8-хинолинил}фенил)-1-[4-(метилсулфонил)фенил]-етенил}-1,2,4-оксадиазол-Зил)метанол като бледожълта пяна.
NMR Ή (400 MHz, Ацетон-бб) делта 8.90 (q, 1Н), 8.42 (q, 1Н), 8.25 (d, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.02 (т, ЗН), 7.73 - 7.65 (т, 4Н), 7.55 (q, 1Н), 7.38 (t, 1Н), 7.23 (d, 1Н), 4.67 (т, ЗН), 3.04 (s, ЗН), 2.82 (s, ЗН), 1.96 (s, 6Н).
Пример 20 (Ε)-Ν-Η3θπροπΗΠ-3-(3-{6-[1 -метил-1(метилсулфонил)етил]-8-хинолинил}фенил)-2[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид
НЯС о
V_'S-CH3
о сн3°
N а . НзСу сн3
rv kJ
и о
НзСГ^
Пример 20 бе получен като се следва процедурата, описана по-горе за Примери 14 и 15, но със заместване на арилбромида АВ5 с АВ2 и като се използва бромохинолин Q3, като изходни вещества.
NMR ‘Н (300 MHz, Ацетон-бб) делта 8.89 (dd, 1Н), 8.41 (dd, 1Н), 8.22 (d, 1Н), 7.99 (d, 1Н), 7.88 (d, 2Н), 7.67 (s, 1Н), 7.53 (m, 4Н),
7.43 (s, 1Н), 7.28 (t, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 6.71 (bd, 1Н), 4.14 (т, 1Н) 2.9 (s, ЗН), 1.95 (s, 6Н), 1.13 (d, 6Н).
MS (М + 1): 591.3
Пример 21 (Е)-3-{3-[6-(1 -циано- 1-метилетил)-8хинолинил]фенил}-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенова киселина
65403 Bl
Пример 22 бе получен като се следва процедурата, описана за Примери 14 и 15, използвайки арилбромида АВ5 и като се замества бромохинолина Q3 с Q5 като изходни вещества. 5 NMR Ή (500 MHz, Ацетон-бб) делта 8.90 (dd, 1Н), 8.43 (dd, 1Н), 8.1 (d, 2Н), 8.01 (d, 2Н),
7.83 (d, 1Н), 7.71 (t, ЗН), 7.66 (s, 1Н), 7.56 (q, 1Н), 7.55 (dd, 1Н), 7.38 (t, 1Н), 7.22 (d, 1Н), 3.03 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 1.87 (s, 6Н)
MS (М + 1): 535.2
Пример 23 (Е)-3-{3-[6-(1 -циано- 1-метилетил)-8хинолинил]фенил}-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид
Пример 21 бе получен като се следва процедурата, описана по-горе за Примери 14 и 15, но със заместване на арилбромида АВ5 с AB 1 и бромохинолина Q3 с Q5 като изходни вещества.
NMR Ή (500 MHz, Метанол) делта 8.8 (dd, 1Н), 8.38 (dd, 1Н), 8.04 (d, 2Н), 7.88 (d, 2Н),
7.66 (d, 1Н), 7.55 (m, 4Н), 7.36 (t, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 2.93 (s, ЗН), 1.88 (s, 6Н).
MS (М - СО2): 451.4 (отрицателен йон).
Пример 22
2-метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил}фенил)-6-хинолинил]пропаннитрил
Пример 23 бе получен като се следва процедурата, описана по-горе за Примери 14 и 35 15, но със заместване на арилбромида АВ5 с АВЗ и бромохинолина Q3 с Q5 като изходни вещества, бе получено съединението от заглавието.
NMR Ή (500 MHz, Ацетон-бб) делта 8.89 (dd, 1Н), 8.43 (dd, 1Н), 8.08 (d, 1Н), 7.93 (d, 40 2Н), 7.8 (d, 2Н), 7.6 (m, 4Н), 7.48 (s, 1Н), 7.31 (t, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 6.6 (bs, 1Н), 6.7 (bs, 1Н),
2.93 (s, ЗН), 1.87 (s, 6Н)
Пример 24 (Е)-Ь1-(трет.-бутил)-3- {3-(6-( 1 -циано-1 4$ метилетил)-8-хинолинил]фенил}-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид
65403 Bl
Пример 24 бе получен като се следва процедурата, описана за Примери 14 и 15, но със заместване на арилбромида АВ5 с АВ4 и бромохинолина Q3 с Q5 като изходни вещества.
NMR Ή (500 MHz, Ацетон-бб) делта 8.89 (dd, 1Н), 8.43 (dd, 1Н), 8.08 (d, 1Н), 7.92 (d, 2Н),
7.79 (d, 1Н), 7.58 (m, 5Н), 7.45 (s, 1Н), 7.29 (t, 1Н), 7.04 (d, 1Н), 6.4 (bs, 1Н), 2.93 (s, ЗН), 1.87 (s, 6Н), 1.36 (s, 9Н).
MS (М + 1) 553.
Пример 25 (Е)-3-[3-(6-изопропил-8-хинолинил)фенил]-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенова киселина
Пример 25 бе получен като се следва процедурата, описана за Примери 14 и 15, но със заместване на арилбромида АВ5 с АВ1, и Q3 с
5-изопропил-8-бромохинолин (описан в WO 1994/022852) като изходни вещества.
NMR ‘Н (500 MHz, Ацетон-бб) делта 8.69 (dd, 1Н), 8.26 (dd, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.83 (d, 2Н), 7.68 (s, 1Н), 7.51 (d, 2Н), 7.49 (m, 2Н),
7.36 (dd, 1Н), 7.31 (t, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.13 (d, 1Н), 3.1 (m, 1Н), 2.93 (s, ЗН), 1.36 (d, 6Н).
MS (М + 1) 472.
Пример 26
6-изопропил-8-(3-{(Е)-2-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил}фенил)хинолин
Пример 26 бе получен като се следва процедурата, описана за Примери 14 и 15, използвайки арилбромида АВ5 и като се замества Q3 с 5-изопропил-8-бромохинолина (описан в WO 1994/022852) като изходни вещества.
NMR ‘Н (500 MHz, Ацетон-бб) делта 8.80 (dd, 1Н), 8.29 (dd, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.03 (d, 2Н). 7.76 (s, 1Н), 7.73 (ш, ЗН), 7.59 (s, 1Н),
7.53 (d, 1Н), 7.47 (q, 1Н), 7.36 (t, 1Н), 7.22 (d, 1Н), 3.1 (m, 1Н), 2.93 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 1.36 (d, 6Н).
MS (М+ 1) 510.
Пример 27 (Е)-З-(З- {6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)етил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4(метилсул фонил)фенил]-1 -(1 -пиролидинил)-2пропен-1-он
65403 Bl
Пример 27 бе получен чрез следната процедура.
Етап 1: (Е)-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8-хинолинил}-фенил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]-2-пропенова киселина
Смес от 3-{6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8-хинолинил}-бензалдехид от етап 4 от Пример 18 (2.33 g, 6.60 mmol), 4-(метилсулфонил)фенилоцетна киселина (1.71 g, 7.98 mmol) и пипиперидин (0.20 ml, 1.98 mmol) в 10 ml толуен, бе подложена на кипене под обратен хладник за 2 дни. Сместа бе охладена до r.t., разредена с СН2С12, подложена на флаш хроматография (CH2Cl2/EtOAc/AcOH, 50/50/1) и накрая разбъркана с (Et2O/CH2Cl2) и изолирана до получаване на (Е)-3-(3-{6-[1-метил-1(метилсулфонил)етил]-8-хинолинил}фенил)-2[4-(метилсулфонил)-фенил]-2-пропенова киселина (единичен изомер) като бяло твърдо вещество.
NMR Ή (400 MHz, Ацетон-бб) делта 8.89 (dd, 1Н), 8.39 (dd, 1Н), 8.07 (d, 1Н), 8.03 (d, 2Н), 7.94 (s, 1Н), 7.86 (d, 1Н), 7.71 - 7.68 (т, ЗН) 7.62 - 7.60 (т, 2Н), 7.55 (dd, 1Н), 7.45 (s, 1Н) 7.34 (t, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 4.67 (q, 1Н), 3.04 (s, ЗН), 2.86 (s, ЗН), 1.88 (s, ЗН).
MS (М + 1) 576.
Етап 2: (Е)-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсулфонил)етил]-8-хинолинил}-фенил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]-1 -(1 -пиролидинил)-2пропен-1 -он
Смес от (Е)-3-(3-{6-[ 1 -метил 1 -(метилсулфонил)етил]-8-хинолинил}-фенил)-2-[4-(метил сулфонил)фенил]-2-пропенова киселина (104 mg, 0.19 mmol) от настоящия етап 1 по-горе, пиролидин (24 microl, 0.29 mmol), EDC1 (1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид) (55 mg, 0.29 mmol) и HOBt (1хидроксибензотриазол хидрат) (34 mg, 0.25 mmol) в 1 ml DMF, бе разбърквана 12 h при r.t. Сместа бе разредена с EtOAc, промита с NH4C1 (наситен), Н2О (Зх), солев разтвор, изсушена над Na2SO4, филтрувана и концентрирана. Разбъркване в EtOAc/Hex даде Пример 27 като бяло твърдо вещество.
NMR Ή (400 MHz, Ацетон-бб) делта 8.88 (dd, 1Н), 8.40 (dd, 1Н), 8.22 (d, 1Н), 8.98 (d, 1Н), 7.88 (d, 2Н), 7.67 (d, 2Н), 7.60 (d, 1Н) 7.55 - 7.52 (m, 2Н) 7.34 (t, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 7.03 (bs, NH), 3.58 (bs, 2Н), 3.44 (bs, 2Н), 3.02 (s, ЗН),
2.69 (s, ЗН), 1.95 (s, 6Н), 1.88 (bs, 4Н).
MS (Μ + 1) 603.
Пример 28 (Е)-Н-циклопропил-3-(3-{6-[ 1 -метил-1 (метилсулфонил )етил]-8-хинолинил}фенил )-2[4-(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид
Пример 28 бе получен като се следва процедурата за етап 2 от Пример 27, но със заместване на пиролидина с циклопропиламин, като така се получава бяло твърдо вещество.
NMR Ή (400 MHz, ацетон-бб) делта 8.89 (dd, 1Н), 8.41 (dd, 1Н), 8.23 (d, 1Н), 7.98 (d, 1Н), 7.87 (d, 2Н), 7.68 (s, 1Н), 7.59 - 7.53 (т, 4Н), 7.43 (s, 1Н), 7.29 (t, 1Н), 7.04 (d, 1Н), 6.94 (bs, 1Н), 2.89 (s, ЗН), 2.84 - 2.80 (т, 1Н), 2.69 (s, ЗН), 1.96 (s, 6Н), 0.67 - 0.63 (т, 2Н), 0.49 0.45 (т, 2Н).
65403 Bl
MS (M + 1) 589.
Пример 29 (Е)-1Ч-(трет.-бутил)-3-(3- {6-[ 1 -метил-1 (метилсулфонил)етил]-8-хинолинил}фенил)-2-[4(метилсулфонил)фенил]-2-пропенамид
Н3С СН3
(ΎΎ Ο. 1 <q^CH3 0°
1 0 ll i СНз
H3c-% O CH3
Пример 30 бе получен чрез следната процедура. Към смес от бензилфосфоната Р2 (100 mg, 0.25 mmol), 4,4'-дихлоробензофенон (63 mg, 0.25 mmol) в THF (2 ml) при r.t., бе добавен калиев m-бутоксид (1 М, THF, 0.35 ml, 0.35 mmol). След 1 h при r.t. сместа бе разредена с вода/1ЧН4С1 и екстрахирана с EtOAc. Органичните екстракти бяха промити (Н2О), (солев разтвор), изсушени (MgSO4), филтрувани и концентрирани. Пречистването чрез флаш хроматография (Hex:EtOAc, 8:2) даде Пример 30 като бяла пяна.
NMR Ή (300 MHz, ацетон-бб) делта 8.79 (dd, 1Н), 8.28 (dd, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 7.48 - 7.25 (m, 12Н), 7.20 - 7.16 (т, 2Н)
3.13 (хепт., 1Н), 1.36 (d, 6Н).
Примери 31 и 32
6-изопропил-8-(3-{(Е//)-2-(6-метил-3пиридинил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил} фенил)хинолин
Пример 29 бе получен като бяло твърдо вещество, следвайки процедурата за етап 2 от Пример 27, но със заместване на пиролидина с m-бутиламин амин.
NMR Ή (400 MHz, ацетон-бб) делта 8.89 (dd, 1Н), 8.41 (dd, 1Н), 8.23 (d, 1Н), 7.98 (d, 1Н),
7.90 (d, 2Н), 7.59 - 7.53 (m, 5Н), 7.43 (s, 1Н),
7.30 (t, 1Н), 7.05 (d. 1Н), 6.43 (bs, 1Н), 2.94 (s, ЗН), 2.69 (s, ЗН), 1.96 (s, 6Н), 1.36 (s, 9Н)
MS (М + 1) 606.
Пример 30
8-{3-[2,2-бис(4-хлорофенил)винил]фенил}-6-изопропилхинолин
Пример 32
65403 Bl
Примери 31 и 32 бяха получени чрез следване процедурата, описана за Пример 30, но със заместване на 4,4'-дихлоробензофенона с кетона К7 и като се използва бензилфосфоната Р2 като изходни вещества.
NMR Ή (300 MHz, Ацетон-бб) (Е) изомер (Пример 31); делта 8.79 (dd, 1Н), 8.43 (d, 1Н),
8.27 (dd, 1Н), 7.95 (d, 2Н), 7.73 (d, 1Н), 7.57 -
7.43 (m, 7Н), 7.32 - 7.19 (ш, ЗН), 7.10 (d, 1Н),
3.15 (хепт., 1Н), 2.98 (s, ЗН), 1.34 (d, 6Н).
(Z) изомер (Пример 32): делта 8.79 (dd, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 8.28 (dd, 1Н), 7.92 (d, 2Н),
7.74 (d, 1Н), 7.61 - 7.30 (m, 10Н), 7.19 (d, 1Н),
3.13 (s, ЗН), 3.11 (хепт., 1Н), 1.35 (d, 6Н).
Примери 33 и 34
6-изопропил-8-(3-{(Е/г)-2-(5-метил-2пиридинил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил} фенил)хинолин
Примери 33 и 34 бяха получени като се следва процедурата, описана за Пример 30, но със заместване на 4,4'-дихлоробензофенона с кетона К8 и като се използва бензилфосфонат Р2 като изходни вещества.
NMR Ή (300 MHz, Ацетон-бб) (Е) изомер (Пример 33): делта 8.80 (dd, 1Н), 8.48 (s, 1Н),
8.28 (dd, 1Н), 7.99 - 7.96 (т, ЗН), 7.97 (т, 1Н),
7.74 (d, 1Н), 7.61 - 7.44 (т, 6Н), 7.27 (t, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 6.97 (d, 1Н), 3.15 (хепт., 1Н), 2.96 (s, ЗН), 1.36 (d, 6Н).
NMR Ή (300 MHz, AneTOH-d6) (Z) изомер (Пример 34): делта 8.79 (dd, IH), 8.52 (s, IH),
8.29 (dd, IH), 7.89 (d, 2H), 7.75 (d, IH), 7.65 -
7.54 (m, 4H), 7.47 (dd, IH), 7.42 - 7.23. (m, 5H),
7.11 (d, IH), 3.12 (s, 3H), 3.12 (хепт., IH), 1.36 (d, 6H).
Пример 35
8-(3-(2,2-бис[4-(метилсулфонил)фенил]винил} фенил )-6-изопропилхинолин
Пример 34
Пример 35 бе получен като се следва процедурата, описана за Пример 30, но със заместване на4,4'-дихлоробензофенонас кетона К9 и като се използва бензилфосфоната Р2, като изходни вещества.
NMR Ή (500 MHz, Ацетон-бб): делта 8.80 (dd, 1Н), 8.29 (dd, 1Н), 7.98 (d, 2Н), 7.93 (d, 2Н), 7.75 (d, 1Н), 7.61 (d, 2Н), 7.59 - 7.56 (ш, ЗН), 7.50 (d, 1Н), 7.48 - 7.44 (т, ЗН) 7.30 (t, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 3.14 (хепт., 1Н), 3.13 (s, ЗН),
2.97 (s, ЗН), 1.35 (d, 6Н).
Примери 36 и 37
65403 Bl
2-метил-2-[8-(3- {(E/Z)-2-(5-метил-2пиридинил)-2-[4-(метилсулфонил)-фенил]етенил}фенил)-6-хинолинил]пропаннитрил
Пример 36
Пример 37
Примери 36 и 37 бяха получени като се следва процедурата, описана за Пример 30, но със заместване на 4,4'-дихлоробензофенона с кетона К8 и като се замества бензилфосфоната Р2 с РЗ като изходни вещества.
NMR Ή (500 MHz, Ацетон-бб): (Е) изомер (Пример 36): делта 8.90 (dd, 1Н), 8.47 (s, 1Н),
8.43 (dd, 1Н), 8.08 (d, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.97 (d, 2Н), 7.83 (d, 1Н) 7.57 - 7.53 (m, 5Н), 7.50 (s, 1Н), 7.28 (t, 1Н), 7.06 (d, 1Н), 6.96 (d, 1Н), 2.96 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 1.88 (s, 6Н).
NMR Ή (300 MHz, Ацетон-бб): (Z) изомер (Пример 37): делта 8.89 (dd, 1Н), 8.51 (s, 1Н),
8.45 (dd, 1Н), 8.09 (d, 1Н), 7.89 (d, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.62 - 7.56 (m, 5Н), 7.43 - 7.42 (т, 2Н)
7.30 (t, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 3.11 (s, ЗН), 2.34 (s, ЗН), 1.87 (s, 6Н).
Пример 38
2-(8-(3-{2,2-бис[4-(метилсулфонил)фенил]винил}фенил)-6-хинолинил]-2-метилпропаннитрил
Пример 38 бе получен като се следва процедурата, описана за Пример 30, но със заместване на 4,4'-дихлоробензофенона с кетона К9 и като се замества бензилфосфоната Р2 с РЗ като изходни вещества.
NMR Ή (500 MHz, Ацетон-бб): делта 8.90 (dd, 1Н), 8.44 (dd, 1Н), 8.09 (d. 1Н), 7.97 (d, 2Н), 7.92 (d, 2Н), 7.81 (d, 1Н), 7.61 (d, 2Н) 7.58 - 7.55 (ш, ЗН), 7.53 (s, 1Н), 7.44 (s, 1Н), 7.32 (t, 1Н), 7.13 (d, 1Н), 6.96 (d, 1Н), 3.13 (s, ЗН), 2.97 (s, ЗН), 1.86 (s, 6Н).
Пример 39
2-метил-2-(8- {3-[(Е)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]-2-(2-пиридинил)етенил]фенил}-6хинолинил)пропаннитрил
65403 Bl
Пример 39 бе получен като се следва процедурата, описана за Пример 30, но със заместване на4,4'-дихлоробензофенонас кетона К10 и като се замества бензилфосфоната Р2 с РЗ, като изходни вещества.
NMR Ή (300 MHz, Ацетон-бб): делта 8.90 (dd, 1Н), 8.45 (dd, 1Н), 8.11 - 8.09 (m, 2Н), 7.84 - 7.80 (т, ЗН), 7.72 - 7.69 (т, 1Н), 7.63 - 7.52 (т, 5Н), 7.43 - 7.38 (т, 2Н), 7.33 (t, 1Н) 7.28 (s, 1Н), 7.14 (d, 1Н), 2.97 (s, ЗН), 1.86 (s, 6Н).
Примери 40 и 41
6-[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил )етил]-8-(3{(Е/7)-2-(5-метил-2-пиридинил)-2-[4-(метилсулфонил)фенил]етенил}фенил)хинолин
Примери 41 и 42 бяха получени като се следва процедурата, описана в Пример 10, но със заместване на бромохинолина Q2 с Q3 и като се замества бороната В2 с бороната ВЗ.
NMR Ή (400 MHz, Ацетон-бб): (Е) изомер (Пример 40): делта 8.91 (dd, 1Н), 8.45 (s, 1Н),
8.41 (dd, 1Н), 8.23 (d, 1Н), 8.01 - 8.00 (m, 2Н),
7.95 (d, 2Н), 7.57 - 7.54 (m, 4Н), 7.51 (d, 1Н)
7.49 (s, 1Н), 7.28 (t, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 6.96 (d, 1Н), 2.94 (s, ЗН), 2.69 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 1.97 (s, 6Н).
NMR Ή (400 MHz, Ацетон-бб) (Z) изомер (Пример 41): делта 8.88 (dd, 1Н), 8.49 (s, 1Н),
8.42 (dd, 1Н), 8.24 (dd, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.88 (d, 2Н), 7.61 - 7.55 (m, 5Н), 7.47 (s, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.29 (t, 1Н), 7.24 (d, 1Н), 7.06 (d, 1Н), 3.12 (s, ЗН), 2.68 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 1.96 (s, 6Н).
Пример 42
2-(6- {(Е)-2-(3 - {6- [ 1 -метил-1 -(метилсулфонил )етил]-8-хинолинил } фенил)-1 -[4-(метилсулфонил)фенил]етенил}-3-пиридинил)-2-
65403 Bl
Пример 42 бе получен като се следва процедурата, описана в Пример 10, но със заместване на бромохинолина Q2 с Q3 и като се замества бороната В2 с боронат В4.
NMR Ή (500 MHz, Ацетон-бб): делта 8.91 (dd, 1Н), 8.80 (d, 1Н), 8.42 (dd, 1Н), 8.23 (d, 1Н), 8.03 - 8.01 (m, 2Н), 7.96 (d, 1Н), 7.82 (dd, 1Н), 7.58 - 7.54 (m, 4Н), 7.51 (s, 1Н), 7.29 (t, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 7.01 (d, 1Н), 4.31 (s, 1Н), 2.96 (s, ЗН), 2.70 (s, ЗН), 1.96 (s, 6Н), 1.56 (s, 6Н).
Пример 43 бе получен като се следва процедурата, описана преди за примери 14 и 15, но със заместване на арилбромида АВ5 с АВ6 и бромохинолина Q3 с Q5 като изходни вещества.
Допълнителни примери са следните:
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
65403 Bl
100
65403 Bl
101
65403 Bl
102
65403 Bl
103
65403 Bl
104
65403 Bl
105
65403 Bl
106
65403 Bl
107
65403 Bl
108
65403 Bl
109
65403 Bl
110
65403 Bl
111
65403 Bl
112
65403 Bl
113
65403 Bl
114
65403 Bl
115
65403 Bl
116
65403 Bl
117
65403 Bl
118
65403 Bl
119
65403 Bl
120
65403 Bl
121
65403 Bl
122
65403 Bl
123
65403 Bl
124
65403 Bl
125
65403 Bl
126
65403 Bl
127
65403 Bl
128
65403 Bl
129
65403 Bl
130
65403 Bl
131
65403 Bl
132
65403 Bl
133
65403 Bl
134
65403 Bl
135
65403 Bl
136
65403 Bl
137
65403 Bl
138
65403 Bl
139
65403 Bl
140
65403 Bl
141
65403 Bl
142
65403 Bl
143
65403 Bl
144
65403 Bl
145
65403 Bl
II
146
65403 Bl
147
65403 Bl
148
65403 Bl
149
65403 Bl
A V°
150
65403 Bl
151
65403 Bl
152
65403 Bl
153
65403 Bl
154
65403 Bl
155
65403 Bl
156
65403 Bl
157
65403 Bl
Соли на съединенията от примерите
Както е посочено по-горе, фармацевтично приемливи соли често са желани. Примери на 25 такива соли са описани по-долу:
Общ метод за получаване на сол
Соли на съединенията от това изобретение, които са основни могат да бъдат получени по няколко начина: 30
a) Съединението се разтваря в подходящ разтворител като етилацетат. След това се прибавя една приемлива киселина като солна киселина в приемлив разтворител като 1,4-диоксан. Утаената суспензия от солта престоява и след това солта 35 се изолира чрез филтруване.
b) Съединението и една приемлива киселина като бензенсулфонова киселина се разтварят в приемлив разтворител като изопропилацетат или в смес от разтворители като изо- 4θ пропилацетат и метанол. Солта после може да бъде изолирана чрез концентриране или чрез смяна на разтворителя, водеща до утаяване, последвано от филтруване. По-стабилната кристална форма на солта може да бъде получена чрез 45 постигане на равновесие на утаената суспензия от солта чрез нагряване и престояване преди филтруването. Кристални зародиши от предишни партиди също могат да бъдат добавени преди уравновесяването на суспензията от солта, до иницииране на процеса на кристализацията и равновесието.
Сернокисела сол на съединението от пример 14
Сернокиселата сол на съединението от пример 14 бе получена чрез разтваряне на съединението (1.00 eq) в кипящ етилацетат. След охлаждане до стайна температура бавно бе добавена сярна киселина (1.04 eq), при разбъркване. Получената суспензия бе разбърквана допълнително 40 min и твърдото вещество бе изолирано чрез филтруване и промито с етилацетат до получаване на сярнокиселата сол на съединението от пример 14.
Ή NMR (500 MHz, ацетон-бб): d 9.45 (d, ΙΗ), 9.23 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.80 (d, 2H),
7.60 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
Метансулфоновокисела сол на съединението от Пример 14
Метансулфоновокиселата сол на съединението от Пример 14 бе получена чрез разтваряне на съединението (1.0 eq) в кипящ етилацетат. След охлаждане до стайна температура бавно бе добавена метансулфонова киселина
158
65403 Bl (1.1 eq), при разбъркване. Получената суспензия бе разбърквана, оставена да се концентрира чрез изпаряване и твърдото вещество бе изолирано чрез филтруване и промито с етер до получаване на метансулфоновокиселата сол на съединението от пример 14.
Ή NMR (500 MHz, ацетон-бб): d 9.45 (d, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
р-толуенсулфоновокисела сол на съединението от пример 14 р-толуенсулфоновокиселата сол на съединението от пример 14 бе получена чрез разтваряне на съединението (1.0 eq) в кипящ етилацетат. След охлаждане до стайна температура, бавно бе добавена р-толуенсулфонова киселина (1.1 eq) в етилацетат. Разтворът бе концентриран и суспензията бе оставена да престои с разбъркване и периодично обработване със звук при стайна температура за 3 дни. После твърдото вещество бе изолирано чрез филтруване и промито с етилацетат до получаване на р-толуенсулфоновокиселата сол на съединението от Пример 14.
Т.т. 184 - 185°С.
Ή NMR (500 MHz, ацетон-бб): d 9.58 (d, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.27 (d, 30 1H), 7.12 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
2-нафталенсулфоновокисела сол на съединението от пример 14
2-нафталенсулфоновокиселата сол на 35 съединението от пример 14 бе получена чрез разтваряне на съединението (1.0 eq) в кипящ етилацетат. След охлаждане до стайна температура, бавно бе добавена 2-нафталенсулфонова киселина (1.1 eq) в етилацетат, последвана от етанол. След това към разтвора бе прибавен толуен, последвано от концентриране. После бе 5 прибавен още толуен и суспензията бе оставена да престои с разбъркване и периодично обработване със звук при стайна температура за 24 h. После твърдото вещество бе изолирано чрез филтруване и промито с толуен до получаване 10 на 2-нафталенсулфоновокиселата сол на съединението от пример 14.
Т.т. 202 - 204°С.
Ή NMR (500 MHz, ацетон-бб): d 9.64 (d,
1H), 9.30 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.23 15 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, 2H),
7.87 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (br s, 1H),
7.37 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).
Хидрохлоридна сол на съединението от пример 43
Хидрохлоридната сол на съединението от пример 43 бе получена чрез разтваряне на съединението (1.0 eq) в етилацетат с нагряване и 25 звукова обработка. След охлаждане на разтвора до стайна температура, бе добавена НС1 в 1,4диоксан (4 М, 1.0 eq) при разбъркване. Суспензията бе разбърквана допълнително 5 min и твърдото вещество бе изолирано чрез филтруване до получаване на монохидрохлоридната сол на съединението от пример 43.
Бензенсулфоновокисела сол на съединението от пример 14
Бензенсулфоновокиселата сол на съединението от пример 14 е достъпна в две кристални форми (“Форма А” и “Форма В”). Формите се получават по следните процедури: Образуване на солта
159
65403 Bl
Форма A
Към суспензия на съединението от пример 14(1 eq) в етилацетат бе добавена бензенсулфонова киселина (1 -1.2 eq). Вместо етилацетат могат да бъдат използвани други естери. Добавен бе метанол и получената смес бе нагрявана до разтваряне на твърдото вещество. Могат да бъдат използвани други алкохоли като етанол или пропанол, вместо метанола.
Полученият разтвор бе филтруван и концентриран. По време на концентрирането продуктът кристализира. Получената смес бе разредена с етилацетат и оставена да престои. Жълтото твърдо вещество бе събрано чрез филтруване.
HPLC показа 1:1 молно отношение от 6[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)-етил]-8-[3-[(Е)-2[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсулфонил)-фенил]етенил]фенил]хинолин и бензенсулфонова киселина.
Т.т. чрез DSC: 193°С.
Спектрограмата от рентгеновата прахова дифракция (“XRPD”) за Формата А е показана на фигура 1. Идентифициращите пикове са изложени в таблицата по-долу и са показани на фигура 4.
алкохоли като етанол или пропанол. Сместа бе оставена да престои при 20-50°С до разтваряне на твърдите вещества. Полученият разтвор бе филтруван и дестилиран, като обемът бе поддържан чрез прибавяне на 9 : 1 (о/о) смес от i-PrOAc/метанол. Продуктът кристализира по време на дестилацията.
Получената смес бе оставена да престои при 20-70°С за 2 -10 h, за да се осигури завършване образуването на Форма В. Полученото мръснобяло твърдо вещество бе изолирано чрез филтруване и изсушено.
HPLC показа 1:1 молно отношение от 6[ 1 -метил-1 -(метилсулфонил)-етил]-8-[3-[(Е)-2[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4(метилсулфонил)-фенил]етенил]фенил]хинолин и бензенсулфонова киселина.
Т.Т. чрез DSC: 210°С
XRPD спектрограмата за Форма В е показана на фигура 2. Идентифициращите пикове са изложени в таблицата по-долу и са показани на фигура 5. Спектрите са сравнени на фигура 3, като идентифициращите пикове са отбелязани със стрелки.
Форма В
Към суспензия на съединението от пример 14(1 eq) в смес от изопропилацетат (i-PrOAc) и метанол (1:1) бе добавена бензенсулфонова киселина (1-1.2 eq). Вместо i-PrOAc могат да бъдат използвани и други естери, и вместо метанол могат да бъдат използвани и други
Други варианти или модификации, които са очевидни за специалистите в областта, са в обхвата на това изобретение. Това изобретение не следва да бъде ограничавано, освен както е заявено в следващите претенции.

Claims (5)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение, представено с формула I:
    (I) или негова фармацевтично приемлива сол, в което:
    S,, S2 и S3 са независимо Н;
    Rj е -Cj-C6 алкилова група, по желание заместена с -CN или -SOn-(Cj-C6 алкил);
    АеСН;
    R2 и R3 са независимо арилна група, хетероарилна група, Н, халоген, -CN, -Cj-C6 алкилова група, -хетероциклоС3-С6алкил, -С,-С6 алкокси група, карбонилна група, карбамоилова група, -С(О)ОН, -(Cj-C6 алкил)-8Оп-(С]-С6 алкилова) група, -C(O)N(C0-C6 алкил) (С0-С6 алкилова) група, или -^-^алкилациламино група, където всяка от групите е по желание заместена с 1 -5 заместителя, като всеки заместител е независимо халоген, -NO2, -С(О)ОН, -CN, N-оксид, -ОН, или арил, хетероарил, карбонил, -Cj-C6 алкил, -SOn-(Cj-C6 алкил), -8Оп-(арил), арилокси, -хетероарилокси, -Cj-C6 алкокси, -С(О)-хетероциклоС3-С6 алкил, -NHциклоС3-С6 алкил, амино, -(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил)амино, или -С(О)-Х(С0-С6 алкил)(С0-С6 алкил) заместваща група, където всяка заместваща група е независимо заместена по желание с -OH, -Cj-C6 алкокси, -Cj-C6 алкил,
    -циклоС3-С6 алкил, арилокси, -С(О)ОН, -C(O)O(Cj-C6 алкил), халоген, -NO2, -CN, -SOn(Cj-C6 алкил) или -C(O)-N(C0-C6 алкил), (Со-С6 алкил);
    един от R, и R, трябва да бъде арил, по желание заместен, а другият трябва да бъде хетероарил, по желание заместен;
    η е независимо 0, 1 или 2.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, обхващащо
    161
    65403 Bl
    162
    65403 Bl
    163
    65403 Bl
    164
    65403 Bl
    Ο
    165
    65403 Bl
    166
    65403 Bl
    167
    65403 Bl
    168
    65403 Bl
    169
    65403 Bl
    170
    65403 Bl
    171
    65403 Bl или негова фармацевтично приемлива сол. 20
  3. 3. Съединение с формула I съгласно претенции 1 и 2, или негова фармацевтично приемлива сол, за използване като фосфородиестеразен инхибитор.
  4. 4. Използване на съединение с формула I 25 съгласно претенции 1 и 2, или на негова фармацевтично приемлива сол за производство на лекарствено средство за лечение или профилактика на астма, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), βθ еозинофилна гранулома, псориазис и други доброкачествени или злокачествени пролиферативни кожни заболявания, ендотоксичен шок (и свързани състояния, такива като ламинит и еластични коремни болки при коне), септичен 35 шок, улцерозен колит, болест на Крон, реперфузно увреждане на миокарда и мозъка, възпалителен артрит, остеопороза, хроничен гломерулонефрит, алергичен дерматит, уртикария, респираторен дистрес синдром при възрастни, дд респираторен дистрес синдром при бебета, хронично обструктивно белодробно заболяване у животни, незахарен диабет, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен очен катар, артериална рестеноза, атеросклероза, неврогенно 45 възпаление, болка, кашлица, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилоартрит, отхвърляне на трансплантат и болест имплантат срещу реципиент, свръхсекретиране на стомашна киселина, бактериално, фунгално или вирусно индуциран сепсис или септичен шок, възпаление и цитокин-медиирана хронична тъканна дегенерация, остеоартрит, рак, кахексия, мускулна атрофия, депресия, нарушение на паметта, еднополюсна депресия, остри и хронични невродегенеративни заболявания с възпалителни компоненти, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, гръбначномозъчна травма, нараняване на главата, множествена склероза, туморен растеж и инвазия на рак в нормални тъкани.
  5. 5. Фармацевтичен състав - инхибитор на фосфодиестераза-4, съдържащ приемливо инхибиращо фосфодиестераза-4 количество от съединение с формула I, както е определено в претенции 1 и 2, или от негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив носител.
BG106840A 1999-12-22 2002-06-19 Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4 BG65403B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17152299P 1999-12-22 1999-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106840A BG106840A (bg) 2003-01-31
BG65403B1 true BG65403B1 (bg) 2008-06-30

Family

ID=22624050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106840A BG65403B1 (bg) 1999-12-22 2002-06-19 Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1244628A1 (bg)
JP (1) JP3782011B2 (bg)
KR (1) KR20020082839A (bg)
CN (1) CN1221534C (bg)
AR (1) AR029214A1 (bg)
AU (1) AU778531B2 (bg)
BG (1) BG65403B1 (bg)
BR (1) BR0016651A (bg)
CA (1) CA2393749C (bg)
CO (1) CO5261613A1 (bg)
CZ (1) CZ20022171A3 (bg)
DZ (1) DZ3244A1 (bg)
EA (1) EA004747B1 (bg)
EE (1) EE200200342A (bg)
GE (1) GEP20053626B (bg)
HK (1) HK1057560A1 (bg)
HR (1) HRP20020545A2 (bg)
HU (1) HUP0203896A3 (bg)
IL (1) IL150114A0 (bg)
IS (1) IS6413A (bg)
MX (1) MXPA02006329A (bg)
MY (1) MY134008A (bg)
NO (1) NO20023013L (bg)
NZ (1) NZ520258A (bg)
PE (1) PE20010989A1 (bg)
PL (1) PL355752A1 (bg)
SK (1) SK8972002A3 (bg)
TW (1) TWI280240B (bg)
UA (1) UA74815C2 (bg)
WO (1) WO2001046151A1 (bg)
YU (1) YU47102A (bg)
ZA (1) ZA200204862B (bg)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110772A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
CN1211383C (zh) * 2000-12-20 2005-07-20 麦克公司 制备取代的8－芳基喹啉鎓苯磺酸盐的方法
US6740666B2 (en) * 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
DE60204463T2 (de) * 2001-06-27 2006-05-18 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland Substituierte 8-Arylchinoline als PDE4-Hemmer
US7009055B2 (en) * 2001-07-24 2006-03-07 Merck & Co., Inc. Preparation of Sulfonyl quinoline
ATE349243T1 (de) * 2001-09-19 2007-01-15 Altana Pharma Ag Kombination von einem pde-hemmer und eines leukotrien rezeptor antagonisten
ATE432261T1 (de) * 2002-03-18 2009-06-15 Merck Frosst Canada Ltd Pde4-inhibitoren mit heterobrückensubstituiertem 8-arylchinolin
BRPI0408005A (pt) * 2003-03-05 2006-02-14 Celgene Corp composto, composição farmacêutica, métodos para inibir angiogênese, atividade de pde4 em uma célula e proliferação de célula de cáncer, para inibir ou reduzir polimerização de tubulina ou estabilidade de tubulina em uma célula, para tratar ou melhorar um distúrbio inflamatório, um cáncer e um distúrbio do sistema nervoso central e para visar, bloquear ou destruir a função de vasculatura de tumor e o endotélio de vasos de tumor
AU2005226741A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Acrylonitrile derivatives for inflammation and immune-related uses
WO2006123954A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Synergenz Bioscience Limited Methods and compositions for assessment of pulmonary function and disorders
PL2363130T3 (pl) 2006-07-05 2014-09-30 Astrazeneca Ab Kombinacja inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny i symwastatyny z inhibitorem fosfodiesterazy, takim jak roflumilast do leczenia zapalnych chorób płuc
US7745646B2 (en) * 2006-07-07 2010-06-29 Kalypsys, Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4
AU2007299726A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Braincells, Inc. Combination comprising an HMG-COA reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2011099305A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Raqualia Pharma Inc. 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
US20140328893A1 (en) 2011-10-11 2014-11-06 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nutlin compounds for use in the treatment of pulmonary hypertension
AU2018326785B2 (en) 2017-09-03 2023-03-02 Angion Biomedica Corp. Vinylheterocycles as Rho-associated coiled-coil kinase (ROCK) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) * 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
US6245774B1 (en) * 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
JPH11209350A (ja) * 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200204862B (en) 2003-03-17
DZ3244A1 (fr) 2001-06-28
EA004747B1 (ru) 2004-08-26
HUP0203896A2 (hu) 2003-04-28
NO20023013D0 (no) 2002-06-21
CN1434801A (zh) 2003-08-06
AR029214A1 (es) 2003-06-18
BG106840A (bg) 2003-01-31
YU47102A (sh) 2005-06-10
EP1244628A1 (en) 2002-10-02
TWI280240B (en) 2007-05-01
GEP20053626B (en) 2005-10-10
CO5261613A1 (es) 2003-03-31
PE20010989A1 (es) 2001-10-01
CA2393749A1 (en) 2001-06-28
NZ520258A (en) 2004-05-28
JP2003531112A (ja) 2003-10-21
AU778531B2 (en) 2004-12-09
MXPA02006329A (es) 2004-05-14
CA2393749C (en) 2008-06-17
HUP0203896A3 (en) 2003-05-28
JP3782011B2 (ja) 2006-06-07
CZ20022171A3 (cs) 2002-11-13
MY134008A (en) 2007-11-30
PL355752A1 (en) 2004-05-17
BR0016651A (pt) 2002-09-10
AU2336201A (en) 2001-07-03
WO2001046151A1 (en) 2001-06-28
IS6413A (is) 2002-06-11
EA200200702A1 (ru) 2003-02-27
IL150114A0 (en) 2002-12-01
UA74815C2 (en) 2006-02-15
HK1057560A1 (en) 2004-04-08
NO20023013L (no) 2002-08-22
CN1221534C (zh) 2005-10-05
SK8972002A3 (en) 2002-11-06
EE200200342A (et) 2003-06-16
KR20020082839A (ko) 2002-10-31
HRP20020545A2 (en) 2005-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4157035B2 (ja) アルキン−アリールホスホジエステラーゼ−４阻害薬
BG65403B1 (bg) Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4
US6410563B1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US20060004056A1 (en) Di-aryl-substituted-ethan pyridone pde4 inhibitors
US6740666B2 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP4944337B2 (ja) トリ−アリール−置換−エタンｐｄｅ４阻害物質
AU2001297603A1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US20060223850A1 (en) 8-(3-Biaryl)phenylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors