JP2006506379A - 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、炎症性病態、中枢神経系の疾患、およびインスリン抵抗性糖尿病の治療に有用な新規三環式化合物に関するものである。

Description

本発明は、新規三環式化合物、そのアナログ、その互変異性体、その位置異性体、その立体異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その多形体(polymorph)、その薬剤として許容される塩、そのN-オキシド、その薬剤として許容される溶媒和物およびそれらを含むその医薬組成物に関するものである。本発明は、より詳細には式(1A)の新規ホスホジエステラーゼ4型(PDE4)阻害剤、そのアナログ、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その位置異性体、その立体異性体、その多形体、その薬剤として許容される塩、そのN-オキシド、その薬剤として許容される溶媒和物およびそれらを含む医薬組成物に関する。
この新規三環式化合物は、一般式(IA)で表され
（式中、
R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
式中、Pは酸素または硫黄を表し;
式中、nは0から4を表し;
Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
好ましくは、Arは任意選択に置換されたフェニル、任意選択に置換されたベンジル、任意選択に置換されたピラミジン、4-ピリジル、3-ピリジルおよび2-ピリジルから選択される任意選択に置換されたピリジル、または4-ピリジル-N-オキシド、3-ピリジル-N-オキシドおよび2-ピリジル-N-オキシドから選択される任意選択に置換されたピリジル-N-オキシドであり、任意選択の置換基(1つまたは複数)は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニロキシ、置換もしくは非置換アミノまたは一もしくは二置換もしくは非置換アルキルアミノからなる基から選択され、
Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基を表し、
式中、mは0、1または2であり;
Yは-C(O)NR4、-NR4S02、-SO2NR4または-NR4C(O)であり;
R4は水素、置換または非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換または非置換アリール、置換または非置換の複素環である）
またそのアナログ、その互変異性体、その位置異性体、その立体異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その多形体、その薬剤として許容される塩、そのN-オキシド、その薬剤として許容される溶媒和物およびそれらまたはその薬剤として許容される塩を含むその医薬組成物である。
より詳細には、本発明は式(1)の化合物を提供し、
（式中、
R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
式中、Pは酸素または硫黄を表し;
式中、nは0から4を表し;
Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
好ましくは、Arは任意選択に置換されたフェニル、任意選択に置換されたベンジル、任意選択に置換されたピラミジン、4-ピリジル、3-ピリジルおよび2-ピリジルから選択される任意選択に置換されたピリジル、または4-ピリジル-N-オキシド、3-ピリジル-N-オキシドおよび2-ピリジル-N-オキシドから選択される任意選択に置換されたピリジル-N-オキシドであり、任意選択の置換基(1つまたは複数)は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニロキシ、置換もしくは非置換アミノまたは一もしくは二置換もしくは非置換アルキルアミノからなる基から選択され、
Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基を表し、
式中、mは0、1または2であり;
Yは-C(O)NR4、-NR4S02、-SO2NR4または-NR4C(O)であり;
R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
またそのアナログ、その互変異性体、その位置異性体、その立体異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その多形体、その薬剤として許容される塩、そのN-オキシド、その薬剤として許容される溶媒和物およびそれらまたはその薬剤として許容される塩を含むその医薬組成物を提供する。
本発明は上で定義された式1の前記新規複素環化合物の調製方法にも関する。より詳しくは、一般式(1)の化合物はPDE4阻害剤であり、TNF-αの産生を減少させるか抑制し、したがって、喘息、慢性気管支炎、アトピー皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸性肉芽腫、乾癬、リウマチ様関節炎、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋の再潅流損傷および脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショックおよび成人呼吸窮迫症候群を含む種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、特に喘息の治療に有用である。
気道の炎症は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含むいくつかの重症肺疾患の特徴である。気道閉塞を引き起こす事象としては、気道壁浮腫、肺への炎症細胞の浸潤、様々な炎症媒介物の産生および粘液の産生増が含まれる。喘息患者の気道は炎症性白血球が浸潤し、なかでも好酸球は最も重要な成分である。喘息反応の程度は、肺に存在する好酸球の数と相関している。
好酸球の著しい蓄積は喘息患者の肺で見られるが、正常な個体の肺にはごく少数しか見られない。好酸球は細胞を溶解、活性化して、組織を破壊することができる。活性化されると、浮腫および気管支収縮を起こすことができるIL-1、IL-3、TNF-αなどの炎症性サイトカインと炎症媒介物、例えばPAF、LTD4および関連した酸素種などを合成して、放出する。腫瘍壊死因子(TNF-α)もいくつかの自己免疫疾患および炎症性疾患の発生病理に関係していることが分かった。したがって、サイトカインシグナリングまたはこれらのタンパク質と関連する生合成経路を操作することにより、それらの疾病状態における治療上の利点を提供することができる。炎症誘発性細胞におけるTNF-α産生は、細胞内のサイクリックアデノシン3',5'-一リン酸(cAMP)の増加によって減ることが実証された。この二次メッセンジャーは、ホスホジエステラーゼ(PDE)ファミリーの酵素によって調節される。ホスホジエステラーゼ酵素は、cAMPおよびcGPをその不活性化5'形態に加水分解することによって、細胞シグナリング機構で肝要な役割を果たしている。PDE酵素の阻害はこのようにcAMPおよび/またはcGP濃度の上昇をもたらし、環状ヌクレオチドによって媒介されるプロセスに影響を及ぼすことによって細胞外シグナルに対する細胞内反応を変化させる。好酸球は喘息の重要な炎症誘発性標的であると考えられているので、好酸球のPDE 4遺伝子ファミリー発現の同定によりPDE 4は喘息治療の潜在的標的となった[Rogers, D.F., Giembycz, M.A., Trends Pharmacol. Sci., 19, 160〜164(1998); Barnes, P.J., Trends Pharmacol. Sci., 19, 415〜423 (1998)、本明細書に参照によりその全てが組み込まれている]。
哺乳類のサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、そのアミノ酸配列および/またはDNAの塩基配列、基質特異性ならびに薬物感受性に基づき10種のファミリーに分類されている。[Soderling, S.H., Bayuga, S.J., and Beavo, J.A., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96, 7071〜7076 (1999); Fujishige, K, Kotera, J., Michibata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K. and Omori, K., J. Biol. Chem., 274, 18438〜18445 (1999)、本明細書に参照によりその全てが組み込まれている]。多くの細胞型は複数のPDEを発現し、アイソザイムの分布は細胞間で著しく異なる。したがって、アイソザイム選択性の高いPDE阻害剤の開発は、様々な病態生理学的プロセスを選択的に操作するまたとない機会を提供する。
ホスホジエステラーゼ4型(PDE4)は、肺の炎症をもたらす細胞内の活動を調節する酵素である。cAMP特異的でCa+2非依存性酵素であるPDE4は、肥満細胞、好塩基球、好酸球、単球およびリンパ球におけるcAMPの加水分解の重要なアイソザイムである。気道のスムーズな筋弛緩を伴う炎症細胞内のcAMP上昇と媒介物放出の阻害との関連は、PDE4阻害剤の設計に対する広範囲にわたる関心を引き起こした[Trophy,T.J., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 351〜370 (1998)、本明細書に参照によりその全てが組み込まれている]。過剰または制御されていないTNF-αの産生は疾患、例えば骨関節炎などいくつかの望ましくない生理学的病態、および敗血症ショック、エンドトキシンショック、呼吸窮迫症候群および骨再吸収などの他の関節炎病態の媒介または悪化と関連付けられている。TNF-αは自己免疫性疾患の開始および進行にも関係しているので、PDE4阻害剤はリウマチ様関節炎、多発性硬化症およびクローン病の治療薬として有用かもしれない。[Nature Medicine, 1, 211〜214 (1995)および同上, 244〜248、本明細書に参照によりその全てが組み込まれている]。
PDE 4の選択的な阻害が可能な医薬品に対する強い関心は、いくつかの要因による。PDE-4の組織内分布によると、中枢神経系および免疫系に関係した病理は選択的なPDE-4阻害剤で治療されることが示唆される。さらに、PDE-4阻害の明らかな生化学的結果である細胞内cAMP濃度の上昇は、それが非活性化シグナルの働きをする免疫担当細胞で特に明らかである。
最近、PDE4ファミリーが拡大されてPDE4AからPDE4Dまで4つの亜型を含むようになり、それぞれは異なる遺伝子によってエンコードされる(British Journal of Pharmacology; 1999; v.128; p. 1393〜1398、参照により完全に本明細書に組み込まれている)。
これらの細胞内でのcAMPレベルの上昇は細胞活性化を抑制し、次にはTNF-αのような炎症誘発性サイトカインの生産および放出を抑制することが証明されている。好酸球は喘息の重要な炎症誘発性標的であると考えられているので、好酸球のPDE-4遺伝子ファミリー発現の同定によりPDE-4は喘息治療の潜在的標的となった。
いくつかのPDE-4阻害剤の有用性は、残念なことに望ましくない副作用プロフィール、例えば悪心および嘔吐(中枢神経系PDE-4に対する作用による)、および腸壁細胞PDE-4に対する作用による胃酸分泌などのために制限される。Barnette, M.S., Grous, M., Cieslinsky, L.B., Burman, M., Christensen, S.B., Trophy, T J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273, 1396〜1402 (1995)、参照によりその全ては本明細書に組み込まれている。最も初期のPDE-4阻害剤の1つであるロリプラム(商標)は、その許容できない重度の副作用プロフィールのために臨床開発が中止された。Zeller E. et. al.,Pharmacopsychiatr., 17, 188〜190 (1984)、本明細書に参照により完全に組み込まれている。いくつかのPDE-4阻害剤分子のヒト臨床試験における重度の副作用の原因が最近明らかになった。
哺乳類のPDE-4上には阻害剤分子が結合できる2つの結合部位が存在する。また、PDE-4は異なる高次構造を表す2つの異なった形態で存在する。それらは、高親和性ロリプラム結合部位PDE-4Hおよび低親和性ロリプラム結合部位PDE-4Lと命名された[Jacobitz, S., McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T.J., Mol. Pharmaco., 50, 891〜899 (1996)、本明細書に参照によりその全てが組み込まれている]。ある種の副作用(嘔吐および胃酸分泌)はPDE-4Hの阻害と関係し、いくつかの有益な作用はPDE-4L阻害と関係していることが証明された。また、ヒト組換えPDE-4は4つのアイソフォームA、B、CおよびDの形態で存在することが分かった[Muller, T., Engels, P., Fozard, J.R., Trends Pharmacol. Sci., 17, 294〜298 (1996)、本明細書に参照により完全に組み込まれている]。したがって、A、BまたはCにおいて、より優れたPDE-4Dアイソザイム選択性を提示する化合物は、ロリプラムより副作用が少ないことが分かる[Hughes. B et.al., Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1183〜1191、参照によってその全部が本明細書に組み込まれている]。したがって、PDE-4アイソザイムの選択的阻害剤は、喘息その他の呼吸器病などの炎症性疾患に対して治療効果を有するであろう。
世界中のいくつかの研究グループが選択性の高いPDE-4アイソザイム阻害剤の発見に取り組んでいるが、これまでの成果は限られている。様々な化合物がPDE-4阻害を示す。
式Aを有するスミスクラインビーチャムの「Ariflo」、式Dを有するByk GuldenのRoflumilastおよび式Eを有するバイエルのBay-19-8004は、ヒト臨床試験の進んだステージに達している。強力なPDE-4阻害活性を示した他の化合物としては、式Bを有するCelltechのCDP-840、式Cを有するシェーリングプラウのD-4418、式Fを有するファイザー製薬の5CP-220,629、式Gを有するパークデイビスのPd-168787および式Hを有するワイエスのFilaminastが含まれる。しかし、最近、有効性および副作用の問題のために、Ariflo、CDP-840およびBay-19-8004は、喘息治療薬としての臨床試験が中止された。式CおよびFの他の化合物は、現在第一相臨床試験中である。
米国特許第4933351号は、ロイコトリエン生合成の阻害剤として有用なベンゾフラン2-カルボキシアミド、式Iの化合物および薬剤として許容される担体:
{式中、
Zは単結合、CR14=CR15であり;
XはO、S、SOまたはSO2であり;
R2は、H、OH、直鎖または分枝鎖を含むC1からC20のアルコキシ、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、またはテトラシクロアルキル;
Ar1-C1からC3アルコキシ;
NR8Ar1、（式中、R8およびAr1は任意選択に合わされて原子数5から8の複素環を形成することができる）;
-NR8Het;
-N(R8)CH2Ar1
-N(R13)-N(R13)2、（式中、R13は独立して水素、R8、R9、Ar1またはHetである）:
-NH-CH=C(Ar1)2;
-O(CH2)nNR8R9、（式中、Nは2から4である）;
-Z-Ar1;
低級アシロキシ-低級アルコキシ
-CH2OH;
-(CH2)nAr1、（式中、nは0から3である）;
-(CH2)nCOOR6、（式中、nは0から6である）;
C1からC20アルキル; Ar1; Het; (CH2)nNR8R9
（式中、nは1から3である）;またはHetであり;
R1、R3、R4、TおよびVは独立して下記から選択され、
1. 水素
2. 炭素原子数1から6のアルキル;
3. 炭素原子数2から6のアルケニル;
4. -(CH2)nM、（式中、nは0から6であり、XがSでありMがOR5である場合、式中、nは1から6であり、Mは
a) -OR5;
b) ハロゲン原子;
c) -CF3;
d) -SR5;
e) Ar1;
f) -COOR6;
（式中、R12はH、C1からC6のアルキルまたはAr1である）;
h) テトラゾール;
m) -NR8R10
n) -NHSO2R10、（式中、R10はOH、C1からC6アルキル、CF3、C1からC6アルコキシまたはArである）;
p) -SOR5
q) -CONR8R9;
r) -SO2NR8R9;
s) -SO2R5;
t) -NO2;または
u) -CN
であり、あるいは、R3、R4、TおよびVのいずれか2つは合わされて環原子数5から6の飽和環を形成し、前記環原子は酸素および硫黄から選択される0、1または2個の原子を有し、残りの環原子は炭素であり;
各々のR5は独立してH、C1からC6のアルキル、ベンゼン、Ar1、ペルフルオロ-C1〜C4アルキルであり、CH2-R11はC1からC5のアルキルジメチルアミノ、ヒドロキシル-C2〜C5アルキル、CH2COOR6またはCH2CO-R7であり;
各々のR6は独立してHまたはC1からC5のアルキルであり;
各々のR7は、独立してC1からC6のアルキル、ベンジル、Ar1、NR8R9、NHAr1またはO-C1〜C4アルキルであり;
各々のR8およびR9は独立してHもしくはC1からC4のアルキルであり、または、R8およびR9はそれらが結合するNを介して合わされて環原子数5から8の複素環アルキルを形成してもよく;
各々のHetは、独立して環原子数5から6の複素芳香環であり、それら原子の1つまたは複数はN、OおよびSから選択され;
各々のAr1は独立して1-もしくは2-ナフチル、フェニルまたは一または二置換フェニルであり、式中、フェニルの置換基は独立してC1からC3のアルキル、I、Br、Cl、F、COOR6、(CH2)n-NR8R9、（式中、nは0から2である）、メチレンジオキシ、C1からC3のアルコキシ、OH、CN、NO2、CF3、C1からC4のアシル、NR8R9、S-C1〜C6アルキル、SO-C1〜C6アルキルおよびSO2-C1〜C6アルキルから選択され;R14およびR15は、各々独立してH、C1からC6のアルキルである}あるいはその薬剤として許容される塩を記載している。
国際出願第94/08995号は、複素環式縮合安息香酸誘導体を式(I-1)の5-HT4受容体アンタゴニストまたはその薬剤として許容される塩として記載している
（式中、XはO、またはSであり;
R1は、水素、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはC1〜6アルキルチオであり;
R3は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノであり;
R4は水素またはC1〜6アルキルである）。
国際出願第94/08995号は下記式の化合物も記載している
{式中、
XはO、またはSであり;
Aは単結合、-CH2-またはCOを表し、あるいはAは(CH2)a-E-(CH2)bであり（式中、aおよびbの1つは0であり他は0または1であり、EはO、SまたはNHである）;
R1は、水素、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはC1〜6アルキルチオであり;
R3は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノであり;
R4は水素またはC1〜6アルキルである}。
国際出願第94/08995号は下記式の化合物も記載している
{式中、
XはO、またはSであり;
Aは単結合、-CH2-またはCOを表し、あるいはAは(CH2)a-E-(CH2)bであり（式中、aおよびbの1つは0であり他は0または1であり、EはO、SまたはNHである）;
fおよびgは共に水素であるか、一緒に単結合を形成し;
R1は、水素、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはC1〜6アルキルチオであり;
R3は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノであり;
R4は水素またはC1〜6アルキルである}。
国際出願第94/08995号は下記式の化合物も記載している
（式中、
XはO、またはSであり;
R1は、水素、アミノ、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシであり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはC1〜6アルキルチオであり;
R3は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノであり;および
R4 1およびR4 11は、独立して水素またはC1〜6アルキルである）。
(I-1)から(I-4)までの式で:
YはOまたはNHであり;
Zはサブ式(a)、(b)または(c)で表され:
（式中、n1は0、1、2、3または4であり;n2は0、1、2、3または4であり;n3は2、3、4または5であり;
qは0、1、2または3であり;pは0、1または2であり;mは0、1または2であり;
R5は、水素、C1〜12アルキル、アラルキル、またはR5は(CH2)z-R10であり（式中、zは2または3であり、R10は、シアノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ、C(O) C1〜6アルキル、COC6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12またはNR11SO2R12から選択され、上式中R11およびR12は水素またはC1〜6アルキルである）;
R6、R7およびR8は独立に水素またはC1〜6アルキルであり;
R9は水素またはC1〜10アルキルである）
あるいは式(I)の化合物であり、式中CO-Y結合は複素環式の生物学的等価物によって置換されている;
国際出願第01/58895-A1号は、式(i)を有する新規化合物を記載している
（式中、R1はC1〜3アルキルであり、任意選択に1つまたは複数のフッ素で置換され;
R2はCH2OCH3または2-または3-テトラヒドロフラニルであり;
R3は、部分式(A)、(B)または(C)のピラゾール、イミダゾールまたはイソオキサゾール基であり
R4はC1〜3のアルキルであり;
R5およびR6は、同じでも異なってもよく、各々C1〜3アルキル、ハロゲン、CF3またはCNを表す）。
米国特許第4769387号は、下記式の化合物を記載している
（式中、R1は(1)水素、(2)C1からC4アルキル、(3)C2からC4アルケニル、または(4) NR2R3であり、上式中R2およびR3は独立して水素、C1からC4アルキルまたはヒドロキシルから選択されるが、R2およびR3は同時にヒドロキシルではなく;
Xは、(1)酸素、(2)硫黄、(3)SO2または(4)NR4であり、式中、R4は(1)水素、(2)C1からC6アルキル、(3)C1からC6アルコキシルまたは(4)アロイルであり;
AはC1からC6のアルキレンおよびC2からC6のアルケニレンから選択され;
Yは、独立してその都度(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシ、(4)シアノ基、(5)ハロゲン原子で置換アルキル、(6)C1からC12のアルキル、(7) C2からC12のアルケニル、(8) C1からC12のアルコキシ、(9) C3からC8のシクロアルキル、(10)アリール、(11)アリールオキシ、(12)アロイル、(13)C1からC12のアリールアルキル、(14)C2からC12のアリールアルケニル、(15)C1からC12のアリールアルコキシ、(16)C1からC12のアリールチオアルコキシ、および(17)アリール、(18)アリールオキシ、(19)アロイル、(20)C1からC12のアリールアルキル、(21)C2からC12のアリールアルケニル、(22)C1からC12のアリールアルコキシまたは(23)C1からC12のアリールチオアルコキシの置換された誘導体から選択され、式中、置換基はハロ、ニトロ、シアノC1〜C12アルキル、アルコキシおよびハロゲン原子で置換アルキルから選択され;数字nは0から4であり;基Yはアリール環のいずれの位置で置換されてもよく;
Mは水素、薬剤として許容されるカチオン、アロイルまたはC1からC12のアルコキシルである）。
米国特許第3897453号は、一般式Iのジベンゾフランおよびジベンゾチオフェン誘導体
Z-CHR1R2 (I)
（式中、Zは下記式で表され
式中、R1はCOOH、CHOまたはCH2OHでありその機能的誘導体も含み;R2はHまたは炭素原子数1から4のアルキルであり;R3はH、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアシルアミノであり、最高4つの炭素原子のそれぞれ、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CNまたはCF3であり;YはOまたはSであり;但し、R2およびR3の最低1つはH以外である）およびその生理的に許容される塩を記載している。
国際出願第98/09934号は、式Iの化合物
（式中、Mは下記式の構造を有する天然の(L)αアミノ酸誘導体であり
XはO、S、S(O)n、CH2、COまたはNRQであり;
RQは、水素、C1〜C6アルキルまたは-C1〜C6アルキルフェニル;Rは天然のαアミノ酸の側鎖であり;
R1は、C1〜C5アルコキシ、ヒドロキシまたは-NHOR5であり;
R2およびR4は、独立して水素、-C1〜C5アルキル、フェニル-NO2、ハロゲン、-OR5、-CN、-CO2R5、-SO3R5、-CHO、-COR5、-CONR5R6、-(CH2)nNR5R6、-CF3、または-NHCOR5であり;
各々のR5およびR6は、独立して水素、C1〜C5アルキルであり;nは0から2である）およびその薬剤として許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを記載している。
Rogers, D.F., Giembycz, M.A., Trends Pharmacol. Sci., 19, 160〜164 (1998) Barnes, P.J., Trends Pharmacol. Sci., 19, 415〜423 (1998) Soderling, S.H., Bayuga, S.J., and Beavo, J.A., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96, 7071〜7076 (1999) Fujishige, K, Kotera, J., Michibata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K. and Omori, K., J. Biol. Chem., 274, 18438〜18445 (1999) Trophy,T.J., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 351〜370 (1998) Nature Medicine, 1, 211〜214 (1995)および同244〜248 British Journal of Pharmacology; 1999; v.128; p. 1393〜1398 Barnette, M.S., Grous, M., Cieslinsky, L.B., Burman, M., Christensen, S.B., Trophy, T J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273,1396〜1402 (1995) Zeller E. et. al.,Pharmacopsychiatr., 17, 188〜190 (1984) Jacobitz, S., McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T.J., Mol. Pharmaco., 50, 891〜899 (1996) Muller, T., Engels, P., Fozard, J.R., Trends Pharmacol. Sci., 17, 294〜298 (1996) Hughes. B et.al., Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1183〜1191 米国特許第4933351号 国際出願第94/08995号 国際出願第01/58895-A1号 米国特許第4769387号 米国特許第3897453号 国際出願第98/09934号 Thompson and Appleman (Biochemistry; 1971; 10; 311〜316) Schwartz and Passoneau (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1974; 71; 3844〜3848)
したがって、本発明は一般式(1)の新規複素環化合物を提供する。
本発明はしたがって式1の化合物
（式中、
R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
式中、Pは酸素または硫黄を表し、好ましくはOであり;
式中、nは0から4を表し;
Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
好ましくは、Arは任意選択に置換されたフェニル、任意選択に置換されたベンジル、任意選択に置換されたピラミジン、4-ピリジル、3-ピリジルおよび2-ピリジルから選択される任意選択に置換されたピリジル、または4-ピリジル-N-オキシド、3-ピリジル-N-オキシドおよび2-ピリジル-N-オキシドから選択される任意選択に置換されたピリジル-N-オキシドであり、任意選択の置換基(1つまたは複数)は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニロキシ、置換もしくは非置換アミノまたは一もしくは二置換もしくは非置換アルキルアミノからなる基から選択され、Arは置換もしくは非置換の4-ピリジル;置換もしくは非置換の4-ピリジル-N-オキシド;置換もしくは非置換の3ピリジル、置換もしくは非置換の3 ピリジル-N-オキシド;置換もしくは非置換の2ピリジル;および置換もしくは非置換の2ピリジルN-オキシドからなる群から選択され、
Arは下記からなる群から選択されるとさらに好ましく、
さらに好ましくはArは下記式で表され、
Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基を表し、
式中、mは0、1または2であり;
Yは-C(O)NR4、-NR4SO2、-SO2NR4または-NR4C(O)であり、好ましくはYは-C(O)NH-であり;
R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
ならびにそのアナログ、その互変異性体、その位置異性体、その立体異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その多形体、その薬剤として許容される塩、そのN-オキシド、その薬剤として許容される溶媒和物およびそれらまたはその薬剤として許容される塩を含むその医薬組成物を提供する。
「置換アルキル」、「置換アルコキシ」「置換アルケニル」「置換アルキニル」「置換シクロアルキル」「置換シクロアルキルアルキル」「置換シクロアルケニル」「置換アリールアルキル」「置換アリール」「置換複素環」、「置換ヘテロアリール環」、「置換ヘテロアリールアルキル」、「置換複素環アルキル環」、「置換アミノ」、「置換アルコキシカルボニル」、「置換された環」「置換アルキルカルボニル」、「置換アルキルカルボニロキシ」の置換基は、同じでも異なっていてもよく、1つまたは複数は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=0)、チオ(=S)、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、「置換複素環アルキル環」、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のグアニジン、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2などの基から選択され、式中、前記基のそれぞれにおけるRx、RyおよびRzは、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、「置換複素環アルキル環」、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環でよい。
さらに好ましくは、R1は置換アルキルである。最も好ましくは、R1はCHF2である。さらに好ましいR1は非置換アルキルであり、最も好ましくはメチルである。好ましくは、R2はアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換複素環およびSO2NR1R1であり、nは1であり、最も好ましくはR2はクロロである。さらに好ましいR2は置換アルキルであり、最も好ましくはCF3である。さらに好ましいR2は-NH2である。さらに好ましいR2はSO2NR1R2である。最も好ましくはR2はSO2N(CH3)2である。
用語「アルキル」は、炭素および水素原子だけからなり、炭素および水素原子だけを含み、不飽和を含まなく、炭素原子数が1から8までで、分子の他の部分と単結合で結合した直鎖または分枝の炭化水素鎖基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)などを指す。
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合を含み、炭素原子数が約2から約10の直鎖もしくは分岐のもしくは分岐鎖の脂肪族炭化水素基、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどを指す。
用語「アルキニル」は、最低でも1つの炭素-炭素三重結合を有し、炭素原子数が約2から最高12(現在のところ炭素原子数が約2から最高10の基が好ましい)の直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニルなどを指す。
用語「アルコキシ」は、酸素結合を通して分子の他の部分と結合している前記定義のアルキル基を意味する。それらの基の代表例は、-OCH3、-OC2H5などである。
用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル結合を通して分子の他の部分と結合している前記定義のアルキル基を意味する。それらの基の代表例は、-C(O)CH3、-C(O)C2H5などである。
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル結合を通して分子の他の部分と結合している前記定義のアルコキシ基を意味する。それらの基の代表例は、-C(O)-OCH3、-C(O)-OC2H5などである。
用語「アルキルカルボニロキシ」は、酸素結合を通して分子の他の部分と結合している前記定義のアルキルカルボニル基を意味する。それらの基の代表例は、-O-C(O)CH3、-O-C(O)C2H5などである。
用語「アルキルアミノ」は、アミノ結合を通して分子の他の部分と結合している前記定義のアルキル基を意味する。それらの基の代表例は、-NH2CH3、-NH(CH3)2、-N(CH3)3などである。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子数が約3から12の非芳香単環もしくは多環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味し、多環式シクロアルキル基の例としてはパーヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環基またはスピロ二環基、例えばスピロ(4,4)ノン-2-イルなどがある。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合した約3から最高8つの炭素原子を含む含環基を指し、それらはアルキル基のいずれかの炭素で主構造と結合して安定した構造、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルなどを形成する。
用語「シクロアルケニル」は、約3から最高8つの炭素原子を含み最低1つの炭素-炭素二重結合を含む含環基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルなどを指す。
用語「アリール」は、6から最高14の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルなどを指す。
用語「アリールアルキル」は、上で定義済みのアルキル基と直接結合した上で定義済みのアリール基、例えば-CH2C6H5、-C2H5C6H5などを指す。
用語「複素環」は、炭素原子、および窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される1つから5つのヘテロ原子からなる3員環から15員環の安定した基を指す。本発明では、複素環基は単環式、二環式または三環式でもよく、これには縮合環、架橋環またはスピロ環系が含まれ、また、複素環基の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、任意選択に様々な酸化態に酸化してもよい。さらに、窒素原子は任意選択に四級化してもよい;また、環基は部分的にまたは完全に飽和してもよい(すなわち複素環式芳香族またはヘテロアリール芳香族)。このような複素環基としては、それには限定されないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリル、シノリニル、ジオキソラニル、インドーリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソウイノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサソリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサソリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルなどが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、上で定義されているように複素環基を指す。このヘテロアリール環基は、主構造といずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定な構造を形成してもよい。
この複素環基は、主構造といずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定な構造を形成してもよい。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、直接アルキル基に結合した上で定義済みのヘテロアリール環基を指す。このヘテロアリールアルキル基は、アルキル基のいずれかの炭素原子で主構造と結合して、安定な構造を形成してもよい。
用語「複素環」は、上で定義されているように複素環基を指す。この複素環基は、主構造といずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定な構造を形成してもよい。
用語「複素環アルキル」は、直接アルキル基に結合した上で定義済みの複素環基を指す。この複素環アルキル基は、アルキル基の炭素原子で主構造と結合して、安定な構造を形成してもよい。
用語「環」は、3から10の炭素原子を含む環状基を指す。
用語「保護基」は、カルボベンジルオキシ(CBZ)またはTert-ブチルオキシカルボニル(BOC)などを指す。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基を指す。
本発明の一部を形成している薬剤として許容される塩としては、無機塩基、例えばLi、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mnに由来する塩; N,N'-ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミンなどの有機塩基の塩;アルキルフェニルアミン、グリシノル、フェニルグリシノルなどのキラル塩基、天然アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン、リジン、アルギニン、セリンなどの塩;本発明の化合物とハロゲン化アルキル、硫酸アルキル、例えばMeI、(Me)2SO4などとの第四級アンモニウム塩、非天然のアミノ酸、例えばD-異性体または置換アミノ酸;グアニジン、置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニルから選択される置換グアニジン、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩がある。塩としては、必要に応じて酸付加塩が含まれ、これらは硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモアート、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などである。薬剤として許容される溶媒和物は水和物であってもよいし、またはアルコール類のような他の結晶化溶媒を含んでもよい。
本発明の他の目的は、望ましくない炎症性免疫応答を特徴とするまたはそれと関連する炎症性疾患、障害および病態、ならびにTNF-aおよびPDE-4の分泌過剰によって誘発されるまたはそれと関連する全ての疾患および病態を治療する方法であって、対象に式Iによる化合物の治療的有効量を投与することを含む方法である。
本発明の他の目的は、それを必要とする対象において炎症性病態および免疫障害を治療する方法であって、前記対象に式Iによる化合物の治療的有効量を投与することを含む方法である。
好ましい炎症性病態および免疫障害は、喘息、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸性肉芽腫、腎炎、リウマチ様関節炎、嚢胞性繊維症、慢性気管支炎、多発性硬化症、クローン病、乾癬、蕁麻疹、成人春季結膜炎、呼吸窮迫症候群、リュウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、ウテルティス（uteltis）、アレルギー性結膜炎、炎症性腸病態、潰瘍性大腸炎、湿疹、アトピー皮膚炎および慢性炎症からなる群から選択される。さらに好ましくは、アレルギー性炎症性病態である。
さらに好ましくは、肺、関節、目、胃腸、皮膚および心臓の炎症性病態または免疫障害からなる群から選択される炎症性病態および免疫障害である。
さらに好ましくは、気管支喘息、腎炎およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される炎症性病態である。
本発明の他の目的は、器官または組織の患部の炎症を和らげる方法であって、前記器官または組織に式1による化合物に代表される化合物の治療的有効量を送達することを含む方法である。
本発明の他の目的は、それを必要とする対象において中枢神経系の疾患を治療する方法であって、前記対象に式Iによる化合物の治療的有効量を投与することを含む方法である。
中枢神経系の好ましい疾患は、欝状態、健忘症、認知症、アルツハイマー病、心不全、ショックおよび脳血管障害からなる群から選択される。
本発明の他の目的は、それを必要とする対象においてインスリン抵抗性糖尿病を治療する方法であって、前記対象に式1による化合物の治療的有効量を投与することを含む方法である。
ある状態、障害または病態を「治療すること」またはその「治療」とは、以下を含む:
(1) 前記状態、障害もしくは病態に罹患したまたはその素因を有するがまだその状態、障害もしくは病態の臨床もしくは亜臨床の症状を経験もしくは提示していない哺乳類において発達するその状態、障害もしくは病態の臨床症状の出現を予防するか遅らせること
(2) 前記状態、障害または病態を阻止すること、すなわち、その疾患またはその臨床もしくは亜臨床の症状の最低でも1つの発達を停止または抑制すること、あるいは
(3) その疾患を治すこと、すなわち、前記状態、障害もしくは病態、またはその臨床もしくは亜臨床の症状の最低でも1つの後退を起こすこと。
治療される対象にとっての利益は統計学的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師に認識できるものである。
「治療的有効量」は、ある状態、障害もしくは病態の治療のために哺乳類に投与されたときに、そのような治療をもたらすのに十分なある化合物の量を意味する。この「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその程度、ならびに治療される哺乳類の年齢、体重、身体的条件および反応によって異なる。
急性炎症の4つの古典的症状は、患部の発赤、発熱、腫脹、疼痛および罹患器官の機能損失である。
特定の病態と関連する炎症の症状および徴候には以下が含まれる:
・リウマチ様関節炎-関係する関節の疼痛、腫脹、発熱および圧痛;全身性硬直および朝の硬直;
・インスリン依存型糖尿病-膵島炎;この病態は下記のような炎症性要素を伴う様々な合併症をもたらす:網膜症、神経病、腎症;冠状動脈疾患、末梢血管疾患および脳血管障害;
・自己免疫性甲状腺炎-衰弱、便秘、息切れ、顔、手部および足の腫脹、末梢浮腫、徐脈;
・多発性硬化症-痙性、かすみ目、眩暈、四肢衰弱、感覚異常症;
・ブドウ膜網膜炎-夜間視力低下、周辺視覚の損失;
・紅班性狼瘡-関節炎、発疹、光過敏性、発熱、筋痛覚、手部および足の腫脹、異常な尿検査値(血尿、円柱尿、タンパク尿症)、糸球体腎炎、認知機能不全、管血栓症、心外膜炎;
・強皮症-レイノー病;手部、腕、脚部、顔の腫脹;皮膚肥厚;疼痛、指および小膝の腫脹と硬直、胃腸障害、拘束性肺疾患;心外膜炎;腎不全;
・炎症要素を有する他の関節炎病態、例えばリウマチ様脊椎炎、骨関節炎、敗血性関節炎および多発性関節炎-発熱、痛覚、腫脹、圧痛;
・他の炎症性脳障害、例えば髄膜炎、アルツハイマー型認知症、AIDS認知症脳炎-羞明、認知機能不全、記憶喪失;
・他の炎症性眼炎症、例えば網膜炎-視力減退;
・炎症性皮膚障害、例えば、湿疹、他の皮膚炎(例えばアトピー性、接触性)、乾癬、UV照射(太陽光線および類似したUV源)によって誘発される火傷-紅斑、疼痛、スケーリング、腫脹、圧痛;
・炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎-痛覚、下痢、便秘、直腸出血、発熱、関節炎;
・喘息-息切れ、喘鳴音;
・他のアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎-くしゃみ、痒み、鼻水
・急性の外傷と関連した病態、例えば脳卒中後の大脳の傷害-感覚の喪失、運動性の喪失、認識喪失;
・心筋虚血症による心臓組織傷害-疼痛、息切れ;
・成人呼吸窮迫症候群で見られるような肺傷害-息切れ、換気亢進、酸素供給低下、肺の浸潤;
・感染に伴う炎症、例えば敗血症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群-発熱、呼吸不全、頻脈、低血圧、白血球増多症;
・特定の器官または組織と関連した他の炎症性病態、例えば腎炎(例えば糸球体腎炎)-乏尿、異常な尿検査値;
炎症を起こした虫垂-発熱、疼痛、圧痛、白血球増多症;
痛風-関係した関節の疼痛、圧痛、腫脹および紅斑、血清および/または尿の尿酸上昇;
炎症を起こした胆嚢-腹痛、圧痛、発熱、はき気、白血球増多症;
慢性閉塞性肺疾患-息切れ、喘鳴音;
うっ血性心不全-息切れ、水泡音、末梢浮腫;
タイプII糖尿病-心血管、眼、腎、末梢の血管疾患を含む終末器官合併症
肺線維症-換気亢進、息切れ、酸素供給低下;
血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化および再狭窄-疼痛、感覚の喪失、脈の減少、機能の喪失、および移植拒絶反応に至る同種免疫-疼痛、圧痛、発熱。
亜臨床症状には、それには限定されないが炎症の診断マーカーが含まれ、その出現は臨床症状の発現に先行する。亜臨床症状の1つのクラスは、炎症誘発性リンパ系細胞の器官もしくは組織における侵襲または蓄積、あるいは病原体または前記器官もしくは組織に特異的な抗原を認識する活性炎症誘発性リンパ系細胞の局在もしくは末梢における存在などの免疫学的症状である。リンパ系細胞の活性化は、当技術分野で公知の手法によって測定できる。
有効成分の治療的有効量を宿主の特定の場所に「送達する」ことは、前記特定の場所で前記有効成分の治療的有効血中濃度を達成することを意味する。このことは、例えば宿主への前記有効成分の局所投与または全身投与によって遂行できる。
「対象」または「患者」または「宿主」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
本発明による代表的化合物のいくつかを下に記すが、これに限定されるものと解釈すべきではない。
1)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
2)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
3)N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
4)N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
5)N-(2-クロロピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
6)N-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
7)N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
8)N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
9)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
10)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
11)N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
12)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
13)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
14)N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
15)N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
16)N-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
17)N-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
18)N-(ピリド-2-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
19)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
20)N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
21)N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
22)N-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
23)N-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
24)N-(5-クロロピリド-2-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
25)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
26)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
27)N-(ピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
28)N-(ピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
29)N-(ピリド-3-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
30)N-(ピリド-3-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
31)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
32)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
33)N-(ピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
34)N-(ピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
35)N-(ピリド-3-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
36)N-(ピリド-3-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
37)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ベンジルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
38)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
39)N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
40)N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
41)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-クロロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
42)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
43)N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
44)N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
45)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
46)N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
47)N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
48)N-(4-メチルピリミド-2-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
49)N-(2,5-ジクロロフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
50)a.N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-エトキシカルボメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
b.N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ヒドロキシカルボメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
51)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-2-カルボキサミド
52)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-3-カルボキサミド
53)N4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イル)イソニコチンアミド
54)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホンアミド
55)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
56)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N-オキシド
57)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シアノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
58)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
59)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
60)3,5-ジクロロ-4-(4-エトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
61)N1-ベンジル-4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
62)4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
63)3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
64)4-(4-メチルスルファニルジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
65)N3-(4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イル)ニコチンアミド
66)N1-ベンジル-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホンアミド
67)4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルスルホンアミド)ピリジン
68)3,5-ジクロロ-4-(4-エトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン-N-オキシド
69)3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン-N-オキシド
70)N-ホルミル-1-メトキシ-4-[4-メトキシフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール
71)1-メトキシ-4-[4-メトキシフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール
72)N-ホルミル-1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール
73)1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール
74)1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル-N'-メチル]-9H-カルバゾール
75)1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル-N'-メチル]-9メチルカルバゾール
76)1-メトキシ-4-[4-ピリジニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール
77)N4-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールスルホンアミド
78)N4-(2,6-ジクロロフェニル)-9-ホルミル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールスルホンアミド
79)N4-(4-ピリジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
80)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
81)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
82)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
83)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
84)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
85)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
86)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
87)N4-(4-ピリジル)-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
88)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
89)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
90)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
91)N4-(4-ピリジル)-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
92)N4-(3-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
93)N4-(4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
94)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)8-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
95)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-8-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
96)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
97)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルN-オキシド)--6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
98)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルN-オキシド)--6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
99)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジルN-オキシド)--6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
100)N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-メチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
101)3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
102)3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
103)N1(4-メトキシフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボキサミド
104)N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボキサミド-5,5-ジオキシド
105)N1-(4-クロロフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボキサミド
106)4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
107)4-(4-シロペンチルオキシジベゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
108)3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イルカルボキサミド)ピリジン-N-オキシド
109)3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イルカルボキサミド)ピリジン-N-オキシド
110)3,5ジクロロ-4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イルカルボキサミド)ピリジン
111)3,5ジクロロ-4-(4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
112)N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-スルホンアミド
113)2-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)-ピリジン
114)4-(4-エトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)-ピリジン
115)N1-(4-メトキシフェニル)-N8,8-ジメチル-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-8,1-ジスルホンアミド
116)3-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)-ピリジン
117)3,5-ジクロロ-4-(6-エチル-4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
118)3,5,ジクロロ-4-(4-エトキシ-ジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イル-カルボキサミド)ピリジン
119)3-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イルカルボキサミド)-ピリジン
120)3,5-ジクロロ-4-(4-ベンジルオキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
121)N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
本発明による化合物は、以下の方法で調製することができる。シンボルP、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R4およびR5は、下記式で使われるときは、特に明記しない限り式(1)に関して上で記載されている基を表すものと理解されたい。
本発明は一般式(1)の化合物の調製方法を開示する。
一実施形態では、式1の化合物は、Yが-CONR4である場合には、酸ハロゲン化物または式10(式中、FGはCOOH)もしくは式11(FGがアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノなどである場合は式10から従来法で得られる)の共通中間体の混成無水物を式ArNHR4の適当なアミンと文献で公知の標準条件下で反応させることによって調製することができる。
式10および/または式11の共通中間体は、合成スキームIからVIに記載されている一般方法のいずれかを用いて合成することができる。
得られた式1の所望の化合物は、次にその塩および/またはN-オキシドに変換され、必要に応じて、得られる式1の化合物の塩は次に遊離の化合物に変換される。
P、X、R1、R2およびR3が前記意味を有する上記スキームIにおいて、式12の適切な置換ニトロベンゼン(式中、Zはハロゲンである)を、式13の適切な置換または非置換の芳香族基(式中、FGはアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボン酸基などである)と、適切な塩基性条件下で反応させることにより、中間体14を合成できる。中間体14を、標準の還元条件下(ラネーニッケル/ヒドラジン、鉄/塩化アンモニウム、Pd/Cを用いる水素化など)で還元して、式15のアミノ化合物を得ることができる。中間体15は、ジアゾ化、続いて標準のカップリング方法(0.1N硫酸中の亜酸化銅、DMSO中の銅)により、式10の三環式中間体に環化できる。13における官能基FGがカルボン酸以外である場合、合成プロセス化学で許容される合成プロセスのどの段階においても、カルボン酸に変換できる。式10の中間体においてFGがアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノである場合、中間体10は、文献に記載された従来の方法により、式11の中間体に変換できる(例えば、FGがメチルの場合、メチル基はマンガンまたはクロム試薬を用いてカルボン酸に酸化でき、FGがシアノ基の場合、シアノ基はカルボン酸に加水分解でき、FGが臭素の場合、リチウム化し、続いて二酸化炭素と処理することにより、カルボン酸に変換できる)。
別法として、式(10)および/または式(11)の通常の中間体は、スキームIIに記載したプロセスにより合成できる。
P、X、R1、R2およびR3が前記意味を有し、Aがハロゲン、または-OMsまたは-OTs(Ms=メタンスルホニル基、Ts=p-トルエンスルホニル基)または-B(OH)2であり、B1がハロゲンであり、Gが適切な保護基(ベンジルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、イソプロピル、シクロペンチル、アリル、アセチル、ベンジルなど)であり、FGがアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボン酸基などであり、Zはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である、上記スキームIIにおいて、式Iの置換アリール基と、式17の適切な置換アリール基とを、文献にて知られている標準方法(DMFまたは氷酢酸中の酢酸パラジウム、ピリジンまたはDMF中ニッケル触媒、DMF中テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど)を用いてカップリングすることにより、中間体18を合成できる。中間体18を脱保護化して中間体19を得、次いで塩基性条件下(DMFまたはDMSO中のカリウム塩、DMFまたはDMSO中のNaHなど)でさらに環化して式10の三環式中間体が得られる。17における官能基FGがカルボン酸以外である場合、合成プロセス化学で許容される合成プロセスのどの段階においても、カルボン酸に変換できる。式10の中間体においてFGがアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノである場合、中間体10は、文献に記載された従来の方法により、式11の中間体に変換できる(例えば、FGがメチルの場合、メチル基はマンガンまたはクロム試薬を用いてカルボン酸基に酸化でき、FGがシアノ基の場合、シアノ基はカルボン酸に加水分解でき、FGが臭素の場合、リチウム化し、続いて二酸化炭素と処理することにより、カルボン酸に変換できる)。
別法として、式10および/または式11の通常の中間体は、スキームIIに記載したプロセスにより合成できる。
P、X、R1、R2およびR3が前記意味を有し、Zがハロゲンであり、FGがアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボン酸基などである上記スキームIIIにおいて、式20のハロシクロヘキサノンと、式13の適切な置換アリール基とを、塩基性条件下(DMFまたはDMSO中のカリウム塩、DMFまたはDMSO中のNaHなど)で反応させることにより、中間体21を合成できる。中間体21を、酸性条件下に環化(ポリリン酸またはメタンスルホン酸)し、酸化(ジフェニルエーテルまたはジクロロベンゼン中Pd/C、DDQなど)すると、式3のジベンゾフラン中間体が得られる。文献に記載されている標準の求電子置換反応により、中間体22に置換基R2を導入すると、式10の中間体が得られる。13における官能基FGがカルボン酸以外である場合、合成プロセス化学で許容される合成プロセスのどの段階においても、カルボン酸に変換できる。式10の中間体においてFGがアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノである場合、文献に記載されている従来の方法により、中間体10を式11の中間体に変換できる(例えば、FGがメチルの場合、メチル基はマンガンまたはクロム試薬を用いてカルボン酸基に酸化でき、FGがシアノ基の場合、シアノ基はカルボン酸に加水分解でき、FGが臭素の場合、リチウム化し、続いて二酸化炭素と処理することにより、カルボン酸に変換できる)。
別法として、式10および/または式11の通常の中間体は、スキームIVに記載したプロセスにより合成できる。
P、X、R1、R2およびR3が前記意味を有し、Zがハロゲンであり、FGがアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボン酸基などである上記スキームIVにおいて、式Aの置換アリール基と、式13aの適切な置換アリール基とを、標準の塩基性条件下(DMFまたはDMSO中のカリウム塩、DMFまたはDMSO中のNaHなど)で反応させることにより、中間体24を合成できる。中間体24を標準のパラジウム触媒カップリング条件下(DMFまたは氷酢酸中の酢酸パラジウム、ピリジンまたはDMF中のニッケル触媒、DMF中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなど)で環化させて、式10のジベンゾフラン中間体にできる。13aにおける官能基FGがカルボン酸以外である場合、合成プロセス化学で許容される合成プロセスのどの段階においても、カルボン酸に変換できる。式10の中間体においてFGがアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノである場合、文献に記載されている従来の方法により、中間体10を式11の中間体に変換できる(例えば、FGがメチルの場合、メチル基はマンガンまたはクロム試薬を用いてカルボン酸基に酸化でき、FGがシアノ基の場合、シアノ基はカルボン酸に加水分解でき、FGが臭素の場合、リチウム化し、続いて二酸化炭素と処理することにより、カルボン酸に変換できる)。
別法として、式10および/または式11の通常の中間体は、スキームVに記載したプロセスにより合成できる。
P、X、R1、R2およびR3が前記意味を有し、FGがアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボン酸基などである上記スキームVにおいて、スキームI、II、IIIまたはIVに上記記載した方法の何れかを用いて合成される式25の三環式中間体に、標準の求電子置換反応により、置換基R2および/またはR3を導入でき、式10および/または式11の所望する通常の中間体を得ることができる。
別法として、式11の通常の中間体は、スキームVIに記載したプロセスにより合成できる。
P、X、R1、R2およびR3が前記意味を有する上記スキームVIにおいて、標準のホルミル化方法(塩化錫または塩化チタンの存在下でのジクロロメチル メチルエーテル、DMF中のPOCl3、TFA中のヘキサメチレンテトラミンなど)を用いる中間体26のホルミル化により、続いて文献に知られている従来の方法により式27のアルデヒド基をカルボン酸基に酸化する(マンガンまたはクロム試薬、塩化ナトリウム、過マンガン酸カリウムなど)ことにより、通常の中間体11を合成できる。通常の中間体11は、標準のカルボキシル化方法により式26の化合物からも直接合成できる(例えば、臭素化、リチウム化、続いて二酸化炭素での処理を順次行うことにより)。
他の実施形態において、Yが-SO2NR4である式(1)の化合物は、スキームVIIに記載したプロセスを用いて合成できる。
P、X、R1、R2およびR3が前記意味を有する上記スキームVIIにおいて、式26の化合物をクロロスルホン酸を用いてクロロスルホニル化して式28の中間体を得、続いて中間体28と式ArNHR4のアミンとを、THFまたはジクロロメタン中のピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどを用いるなどの従来の方法を用いて反応させることによってスルホンアミドを形成することにより、式1の所望する化合物を調製できる。次いで、得られた式(1)の所望する化合物を、それらの塩および/またはN-オキシドに変換し、所望であれば、次いで、得られた式(1)の化合物の塩を遊離化合物に変換する。
さらに他の実施形態において、YがNR4 SO2である式(1)の化合物は、スキームVIIIに記載したプロセスを用いて合成できる。
P、X、R1、R2、R3およびR4が前記意味を有する上記スキームVIIIにおいて、式26の化合物をニトロ化して式29の中間体を得、続いて従来の方法を用いてニトロをアミノ基に還元(ラネーニッケル/ヒドラジン、鉄/塩化アンモニウム、Pd/Cを用いる水素化など)して中間体30を得ることにより、式1の所望する化合物を調製できる。中間体30を適切な塩化スルホニルArSO2Clと反応させてスルホンアミド31を得、これを従来の方法を用いてアルキル化(THFまたはDMF中の水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなど)して式1の所望する化合物にできる。スルホンアミド31も、R4が水素である所望する化合物の1つである。
次いで、得られた式1の所望する化合物を、それらの塩および/またはN-オキシドに変換し、所望であれば、次いで、得られた式1の化合物の塩を遊離化合物に変換する。
さらに他の実施形態において、Yが-NR4 COである式(1)の化合物は、スキームIXに記載したプロセスを用いて合成できる。
P、X、R1、R2、R3およびR4が前記意味を有する上記スキームIXにおいて、硫酸中の硝酸、硫酸中の硝酸カリウムなどを用いて式26の化合物をニトロ化して式29の中間体を得、続いて従来の方法を用いてニトロをアミノ基に還元(ラネーニッケル/ヒドラジン、鉄/塩化アンモニウム、Pd/Cを用いる水素化など)して中間体30を得ることにより、式1の所望する化合物を調製できる。中間体30を式ArCOClの適切な酸塩化物または式ArCOOCOR5(R5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル)の適切な混合無水物と反応させてアミド32を得、これを従来の方法を用いてアルキル化して式(1)の所望する化合物にできる。アミド32も、R4が水素である所望する化合物の1つである。
次いで、得られた式(1)の所望する化合物を、それらの塩および/またはN-オキシドに変換し、所望であれば、次いで、得られた式(1)の化合物の塩を遊離化合物に変換する。
N-酸化は、例えば、室温でm-クロロ過安息香酸のジクロロメタン溶液を用いるなどの、当業者らが精通している方法と同様に行われる。当業者らは、知識に基づいてプロセスを行うのに必要な反応条件に精通している。
本発明に従う基質は、真空下に溶媒を蒸留し、得られた残渣を適切な溶媒から再結晶化するか、または適切な担体材料でカラムクロマトグラフィーを行うなどの通例の精製方法の1つにこれを供するかによるなど、それ自体知られている方法で単離され精製される。
例えば、所望する酸または塩基を含むか、または次いで所望する酸または塩基をここに加える、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの塩素化炭化水素または低分子量脂肪族アルコール(エタノール、イソプロパノール)などの適切な溶媒中に、遊離の化合物を溶解させることにより塩が得られる。濾過、再沈、付加塩のための非溶媒での沈殿化、または溶媒留去により、塩が得られる。得られた塩は、塩基性化または酸性化により遊離の化合物に変換でき、これもまた塩に変換できる。
一般的に、式(1)の化合物を調製するために上記したプロセスに用いられるエーテル溶媒は、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、および1,4-ジオキサンなどから選択される。使用する塩素化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよび四塩化炭素などから選択される。使用される芳香族溶媒は、ベンゼンおよびトルエンから選択される。使用されるアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールおよびtert-ブタノールなどから選択される。使用される非プロトン性溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドなどから選択される。
一般的に、上記したプロセスで調製される化合物は、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの組合せなどの溶媒を用いる結晶化、またはアルミナまたはシリカゲルを用い、かつヘキサン、石油エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノールまたはそれらの組合せなどの溶媒を用いてカラムを溶離するカラムクロマトグラフィーなどの、良く知られている技術を用いることにより純粋な形態で得られる。
例えば再結晶化に通常使用される、異なる溶媒またはそれらの混合物を用いて種々の条件下で式(1)の化合物を結晶化することにより、または結晶化中非常に早くか非常にゆっくりかの範囲で冷却するなどの異なる温度、種々の冷却様式で結晶化することにより、本発明の一部を成す一般式(1)の化合物の種々の多形体が調製される。化合物を加熱または溶融し、続いて徐々にまたは素早く冷却することによっても、多形体が得られる。多形体の存在は、固体プローブNMR分光法、IR分光法、示差走査熱量測定、粉体X線回折またはこの種の他の技術により決定される。
本発明は、新規な複素環式化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらの適切なN-オキシド類、およびそれらの薬剤として許容される溶媒和物を提供する。
本発明は、通常の薬学的に使用される担体および希釈剤などと組み合わせて、上記に定義した一般式(1)の化合物、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの薬剤として許容される塩、またはそれらの薬剤として許容される溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。本発明に従う医薬組成物は、アレルギー性疾患の処置に使用できる。
本発明に従い上記定義した一般式(1)のいくつかの化合物は、1つまたは複数の非対称的に置換された炭素原子を含むことができる。一般式(1)の化合物中の1つまたは複数のそれらの不斉中心の存在は、立体異性体を生じることができ、それぞれの場合、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む、全てのこの種の立体異性体に及ぶと理解すべきである。本発明は、単一の異性体または両方の異性体の混合物を含む一般式(1)の化合物において何れも可能である、EおよびZ幾何異性体を含むこともできる。
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、シロップ剤、溶液、および懸濁液などの通常使用される形態であり、適切な固体または液体担体中に香料、甘味料などを、または適切な無菌媒体中に希釈剤を含み、注射用溶液または懸濁液を形成する。式(1)の活性化合物は、上記記載した範囲で所望の用量を提供するに十分な量で、この種の医薬組成物中に存在する。それゆえ、経口投与において、式(1)の化合物は、適切な固体、液体担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル剤、錠剤、粉末、シロップ剤、溶液および懸濁液などを形成できる。所望であれば、医薬組成物は、香料、甘味料および賦形剤などの更なる成分を含んでもよい。非経口投与において、式(1)の化合物は、無菌の水性または有機媒体と組み合わせて、注射用溶液または懸濁液を形成できる。例えば、ゴマ油またはピーナッツ油、および水性プロピレングリコールなどの溶液を、水溶性の薬剤として許容される酸付加塩または式(1)の化合物の塩基との塩の水溶液と同様に用いることができる。本方法にて調製された注射用溶液は、ヒトに好ましい筋肉内投与と共に、静脈内に、腹腔内に、皮下に、または筋肉内に投与できる。
気道内に適用する場合、吸入により本化合物を投与することもできる。本化合物の製剤化は呼吸吸入のために特に重要であり、ここで、式Iの化合物は加圧下エアゾールの形態で配達されるべきである。ほとんどの粒子が5:mまたはそれ以下の微粒子径となるために、例えば、乳糖、ブドウ糖、高級脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸のナトリウム塩中で、または最も好ましくは、カルボキシメチルセルロース中で均質化した後、式Iの化合物を微粒子化することが好ましい。吸入製剤化において、活性基質を分散させるために、エアゾールを気体または液体の推進薬と混合できる。吸入器または噴霧装置またはネブライザーが使用できる。この種の装置は知られている。例えば、NewmanらのThorax、40巻、61〜676頁、1985年;Berenberg,M.のJ.Asthma USA、22巻、87〜92頁、1985年を参照し、それらの全体が参照により本明細書中にに組み込まれる。バードネブライザーを用いることもできる。米国特許第6,402,733号、第6,273,086号、および第6,228,346号を参照し、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれる。吸入のための構造Iの化合物は、好ましくは、微粒子である乾燥粉体の形態で製剤化される。本発明の化合物は、米国特許第6,131,566号に記載されている方法を用いて、計量される用量の吸入器に使用することもでき、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
式(I)の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床学的に有用な治療薬から選択される1つまたは複数の知られている薬剤を含んでいてもまたは同時投与してもよい。
本発明は、実例のみとして提供される、以下に示される実施例にて詳細に説明され、それゆえ、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
以下の中間体は、本発明の化合物の代表例を合成するために使用される。
中間体1:3-(2-ニトロフェノキシ)-4-メトキシベンズアルデヒド
フッ化カリウム(5.71g、0.0985mol)の乾燥DMSO(20ml)撹拌懸濁液にイソバニリン(10.0g、0.0657mol)のDMSO(20ml)溶液を加えた。反応内容物を140℃で10分間加熱した。2-フルオロニトロベンゼン(9.27g、0.0657mol)のDMSO(10ml)溶液を上記の懸濁液に加え、反応混合物を140℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、内容物を水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、1N水酸化ナトリウム(50ml×2)、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層を真空濃縮すると、生成物が淡黄色の固体として得られた(13.6g)。
IR (KBr) 2940、2842、2748、1690、1602、1578、1523、1509、1432、1345、1285、1117、1017、815、737cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.91 (s, 3H)、6.9 (d, 1H,, J = 9.0Hz)、7.11 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.2 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.48 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.51 (s, 1H)、7.71 (dd, 1H, J = 7.8Hz, 1.8Hz)、7.95 (d, 1H, J = 7.8Hz, )、9.82 (s, 1H)。
中間体2:3-(2-ニトロフェノキシ)-4-メトキシ-フェニルカルボン酸
4:1の割合のアセトン-水混合物(75ml)中の中間体1(10g、0.036mol)の溶液に、0℃で撹拌しながらスルファミン酸(5.32g、0.054mol)を加えた。80%亜塩素酸ナトリウム(3.4g、0.045mol)の水(15.0ml)溶液を上記の反応混合物に10分間滴加し、さらに30分間0℃で撹拌させた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾すると、生成物12gが白色の固体として得られた。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.8 (s, 3H)、6.9 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.28 (t, 1H, J = 9.0Hz)、7.30 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.56 (s, 1H)、7.6 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz, )、8.02 (d, 1H, J = 8.4Hz)。
中間体3:3-(2-アミノフェノキシ)-4-メトキシフェニルカルボン酸
中間体2(10g)のジクロロメタン(500ml)懸濁液に5%Pd/C(10%w/w)を加え、40psiで3時間、水素雰囲気下で混合物を水素化した。触媒をセライトで濾過した。セライト床をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮すると、所望の生成物が淡黄色の固体として得られた(8.5g)。
IR (KBr) 3450、3368、2925、1683、1601、1578、1501、1438、1307、1276、1217、1017、788、761cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.93 (s, 3H)、6.63〜6.68 (brm, 1H)、6.75 (m, 3H)、6.91〜7.0 (brm, 3H)、7.53 (s, 1H)、7.80 (d, 1H, J = 8.4Hz)。
中間体4:4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
濃塩酸:水(1:1)の混合物(20ml)中の中間体3(2g、0.0077mol)の懸濁液を45℃に10分間加温し、-5℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(630mg、0.0092mol)の水(5ml)溶液を上記の懸濁液に-5℃で滴加する。反応混合物を30分間撹拌し、ホウフッ化ナトリウム(1.26g、0.0115mol)の冷却溶液を上記の反応混合物に加え、-5℃で30分間撹拌した。結果として得られたホウフッ化ジアゾニウム塩(2.3g)を濾過し、5%冷ホウフッ化ナトリウム溶液で洗浄し、風乾した。乾燥ホウフッ化ジアゾニウム塩を、酸化第一銅(1.76g、0.0077mol)の0.1N硫酸(600ml)撹拌懸濁液に35℃で加え、10分間撹拌した。得られた沈殿物(2.0g)を濾過し、水で洗浄し、風乾し、クロロホルム中の20%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物が白色の固体として得られた(200mg);融点:280℃
IR (KBr) 2925、2853、1688、1607、1512、1490、1437、1277、1221、1023、cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.05 (s, 3H)、7.26 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.40 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.50 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.74 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.01 (d, 1H, J = 8.4Hz)、(8.85 (d, 1H, J = 7.8Hz)。
中間体5:3-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェノキシ)-4-メトキシベンズアルデヒド
フッ化カリウム(457mg、7.8mmol)の乾燥DMSO(20ml)撹拌懸濁液にイソバニリン(1.0g、6.57mmol)の乾燥DMSO(20ml)溶液を加えた。反応内容物を140℃で10分間加熱した。4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド(1.37g、6.57mmol)の乾燥DMSO(10ml)溶液を上記の懸濁液に加え、反応混合物を140℃で4.0時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、内容物を水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、1N水酸化ナトリウム(50ml×2)、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空濃縮すると、3-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェノキシ)-4-メトキシベンズアルデヒドが淡黄色の固体として得られた(2.0g)。
IR (KBr) 3098、3031、2953、2745、2649、1694、1629、1606、1540、1509、1439、1333、1275、1158、1118、1095、1015、912、820cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.86 (s, 3H)、7.05 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.44 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.77 (s, 1H)、7.92 (d, 2H, J = 8.4Hz)、8.45 (s, 1H)、9.87 (s, 1H)。
中間体6:3-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェノキシ)-4-メトキシ-フェニルカルボン酸
4:1の割合のアセトン-水混合物(75ml)中の中間体5(10g、0.036mol)の溶液に、0℃で撹拌しながらスルファミン酸(5.32g、0.054mol)を加えた。80%亜塩素酸ナトリウム(3.4g、0.045mol)の水(15.0ml)溶液を上記の反応混合物に10分間滴加し、さらに30分間0℃で撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾すると、生成物12gが白色の固体として得られた。
IR (KBr) 3445、2944、2568、1694、1629、1609、1542、1517、1442、1334、1289、1133、1016、766cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.87 (s, 3H)、6.88 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.10 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.65 (dd, 1H, J = 8.7Hz, 1.8Hz)、7.88 (d, 1H, J = 1.8Hz)、8.04 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8Hz)、8.25 (d, 1H, J = 1.8Hz)。
中間体7:3-(2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェノキシ)-4-メトキシ-フェニルカルボン酸
中間体6(10g)のジクロロメタン(500ml)懸濁液に5%Pd/C(10%w/w)を加え、40psiで3時間、水素雰囲気下で水素化した。触媒をセライトで濾過した。セライト床をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮すると、所望の生成物が得られた。
IR (KBr) 3452、3367、3063、3006、2937、2842、2545、1692、1625、1611、1514、1444、1334、1278、1211、1116、1023、cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ3.85 (s, 3H)、5.5 (s, 2H)、6.6 (d, 1H)、6.8 (d, 1H)、7.1 (s, 1H)、7.3 (d, 1H)、7.4 (d, 1H)、7.8 (s, 1H)。
中間体8:4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
濃塩酸:水(1:1)の混合物(20ml)中の中間体7(2g、0.0077mol)の懸濁液を45℃に10分間加温し、-5℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(630mg、0.0092mol)の水(5ml)溶液を上記の懸濁液に-5℃で滴加する。反応混合物を30分間撹拌し、ホウフッ化ナトリウム(1.26g、0.0115mol)の冷却溶液を上記の反応混合物に加え、-5℃で30分間撹拌した。結果として得られたホウフッ化ジアゾニウム塩(2.3g)を濾過し、5%冷ホウフッ化ナトリウム溶液で洗浄し、風乾した。乾燥ホウフッ化ジアゾニウム塩を、酸化第一銅(1.76g、0.0077mol)の0.1N硫酸(600ml)撹拌懸濁液に35℃で加え、10分間撹拌した。得られた沈殿物(2.0g)を濾過し、水で洗浄し、風乾し、クロロホルム中の20%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物が白色の固体として得られた。これは実施例1の工程4で記載の手順を使用して3-(2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェノキシ)-4-メトキシ-フェニルカルボン酸から合成した。
IR (KBr) 3132、3024、2975、2941、2916、2844、2648、2546、1693、1592、1575、1421、1328、1278、1154、1105、912、824cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.1 (s, 3H)、7.4 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.9 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.0 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.08 (d, 1H, J = 8.7Hz)、9.29 (s, 1H)。
中間体9:3-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェノキシ)-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
4-ジフルオロメトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0g、10.63mmol)のDMSO(5ml)溶液をフッ化カリウム(0.740g、12.76mmol)の乾燥DMSO(10ml)撹拌懸濁液に加えた。4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド(3.22g、10.63mmol)のDMSO(5ml)溶液を上記の懸濁液に加え、この反応混合物を160℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、内容物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(25ml×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、1N水酸化ナトリウム(25ml×2)、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層を真空濃縮すると、淡黄色の固体として生成物が得られた(2.2g)。
IR (KBr) 3092、2878、1697、1629、1537、1352、1331、1280、1158、1134、1075、827cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ7.23 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.35 (t, 1H, J = 72.6Hz)、7.63 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.86 (d, 1H, J = 2.1Hz)、7.93 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 1.8Hz)、7.99 (dd, 1H, J = 8.7Hz, 2.4Hz)、8.48 (d, 1H, J = 2.4Hz)、9.94 (s, 1H)。
中間体10:3-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェノキシ)-4-ジフルオロメトキシ-フェニルカルボン酸
4:1の割合のアセトン-水混合物(75ml)中の中間体9(10g、0.036mol)の溶液に、0℃で撹拌しながらスルファミン酸(5.32g、0.054mol)加えた。80%亜塩素酸ナトリウム(3.4g、0.045mol)の水(15.0ml)溶液を上記の反応混合物に10分間滴加し、さらに30分間0℃で撹拌させた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾すると、生成物12gが白色の固体として得られた。
IR (KBr) 3436、3095、2997、2889、2665、2566、1695、1633、1545、1447、1379、1355、1284、1270、1155、1120、1099、1063、917、765cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ6.60 (t, 1H, J = 72.6Hz)、6.96 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.44 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.55 (dd, 1H, J = 9.0Hz, 1.8Hz)、7.86 (d, 1H, J = 2.1Hz)、8.04 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 2.4Hz)、8.27 (d, 1H, J = 1.8Hz)、。
中間体11:3-(2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェノキシ)-4-ジフルオロメトキシ-フェニルカルボン酸
中間体10(10g)のジクロロメタン(500ml)懸濁液に5%Pd/C(10%w/w)を加え、40psiで3時間、水素雰囲気下で水素化した。触媒をセライトで濾過した。セライト床をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮すると、所望の生成物が淡黄色の固体として得られた(8.5g)。
IR (KBr) 3377、2926、1702、1627、1582、1515、1447、1419、1335、1276、1198、1116、1064、813、786cm-1。
中間体12:4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
濃塩酸:水(1:1)の混合物(20ml)中の中間体11(2g、0.0077mol)の懸濁液を45℃に10分間加温し、-5℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(630mg、0.0092mol)の水(5ml)溶液を上記の懸濁液に-5℃で滴加する。反応混合物を30分間撹拌し、ホウフッ化ナトリウム(1.26g、0.0115mol)の冷却溶液を上記の反応混合物に加え、-5℃で30分間撹拌した。結果として得られたホウフッ化ジアゾニウム塩(2.3g)を濾過し、5%冷ホウフッ化ナトリウム溶液で洗浄し、風乾した。乾燥ホウフッ化ジアゾニウム塩を酸化第一銅(1.76g、0.0077mol)の0.1N硫酸(600ml)撹拌懸濁液に35℃で加え、10分間撹拌した。得られた沈殿物(2.0g)を濾過し、水で洗浄し、風乾し、クロロホルム中の20%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物が白色の固体として得られた(200mg);融点:280℃
IR (KBr) 3020、2928、2855、1698、1513、1422、1326、1273、1215、1066、757、669cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ6.57 (t, 1H, J = 72.6Hz) 7.03 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.58 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.93 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 2.1Hz)、8.18 (d, 1H, J = 8.4Hz)、9.25 (s, 1H)。
中間体13:3-(2-ニトロフェノキシ)-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
フッ化カリウム(372mg、6.4mmol)の乾燥DMSO(10ml)撹拌懸濁液に3-ヒドロキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(1.0g、5.3mmol)のDMSO(10ml)溶液を加えた。反応内容物を140℃で10分間加熱した。2-フルオロニトロベンゼン(747mg、5.3mmol)のDMSO(5ml)溶液を上記の懸濁液に加え、反応混合物を140℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、内容物を水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、1N水酸化ナトリウム(50ml×2)、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥有機層を真空濃縮すると、3-(2-ニトロフェノキシ)-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒドが淡黄色の固体として得られた(1.4g)。
IR (KBr) 2916、1692、1616、1530、1446、1350、1283、1112、1063、845、737cm-1。
中間体14:3-(2-ニトロフェノキシ)-4-ジフルオロメトキシ-フェニルカルボン酸
4:1の割合のアセトン-水混合物(75ml)中の中間体13(10g、0.036mol)の溶液に、0℃で撹拌しながらスルファミン酸(5.32g、0.054mol)を加えた。80%亜塩素酸ナトリウム(3.4g、0.045mol)の水(15.0ml)溶液を上記の反応混合物に10分間滴加し、さらに30分間0℃で撹拌させた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾すると、生成物12gが白色の固体として得られた。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ6.64 (t, 1H, J = 72Hz)、6.98 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.28 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.39 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.55 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.65 (d, 1H, J = 1.8Hz)、7.90 (d, 1H, J = 9.0Hz, )、8.01 (d, 1H, J = 8.1Hz, )。
中間体15:3-(2-アミノフェノキシ)-4-ジフルオロメトキシ-フェニルカルボン酸
中間体14(10g)のジクロロメタン(500ml)懸濁液に5%Pd/C(10%w/w)を加え、40psiで3時間、水素雰囲気下で水素化した。触媒をセライトで濾過した。セライト床をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮すると、所望の生成物が得られた。
IR (KBr) 3367、2925、1624、1579、1501、1481、1384、1272、1196、1170、1052、785cm-1
中間体16:4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
濃塩酸:水(1:1)の混合物(20ml)中の中間体15(2g、0.0077mol)の懸濁液を45℃に10分間加温し、-5℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(630mg、0.0092mol)の水(5ml)溶液を上記の懸濁液に-5℃で滴加する。反応混合物を30分間撹拌し、ホウフッ化ナトリウム(1.26g、0.0115mol)の冷却溶液を上記の反応混合物に加え、-5℃で30分間撹拌した。結果として得られたホウフッ化ジアゾニウム塩(2.3g)を濾過し、5%冷ホウフッ化ナトリウム溶液で洗浄し、風乾した。乾燥ホウフッ化ジアゾニウム塩を、酸化第一銅(1.76g、0.0077mol)の0.1N硫酸(600ml)撹拌懸濁液に35℃で加え、10分間撹拌した。得られた沈殿物(2.0g)を濾過し、水で洗浄し、風乾し、クロロホルム中の20%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ7.56 (t, 1H, J = 72Hz)、7.48 (m, 2H)、7.64 (t, 1H, J = 8.1Hz)、8.30 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.02 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.80 (d, 1H, J = 7.8Hz)。
中間体17:4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン
60%水素化ナトリウム(326mg、8.12mmol)の存在下でジベンゾ[b,d]フラン-4-オール(1g、5.43mmol)を臭化シクロペンチル(1.60g、10.86mmol)と反応させると、生成物1.25g(92%)が粘稠な液体として得られた。
IR (非希釈) 2957、2870、1449、1269、1193cm-1。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.57〜1.72 (m, 2H)、1.84〜1.89 (m, 2H)、1.93〜2.04 (m, 4H)、5.01 (五重線, 1H)、6.97 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.22 (t, J = 7.9Hz, 1H)、7.30 (t, J = 8.1Hz, 1H)、7.45 (t, J = 8.1Hz, 1H)、7.51 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.60 (d, J = 8.2Hz, 1H)、7.89 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
中間体18:4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボアルデヒド
塩化スズ(IV)(1.55g、5.95mmol)の存在下で4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン(1.0g、3.96mmol)をジクロロメチルメチルエーテル(456mg、3.96mmol)と反応させると、生成物350mg(31.5%)が白色の固体として得られた、融点 ℃;
IR (KBr)) 2960、2730、1686、1565、1276、1099cm-1。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.64〜1.75 (m, 2H)、1.85〜1.98 (m, 2H)、2.03〜2.09 (m, 4H)、5.11 (五重線, 1H)、7.07 (d, J = 8.2Hz, 1H)、7.38 (t, J = 7.9Hz, 1H)、7.52 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.63 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.77 (d, J = 8.2Hz, 1H)、8.95 (d, J = 8.4Hz, 1H)、10.17 (s, 1H)。
中間体19:4-ヒドロキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボアルデヒド
中間体18をHBr(30〜33%)中、氷酢酸(25ml)中50℃で7〜8時間加熱した。反応内容物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、10%水酸化ナトリウム溶液で抽出した(3×25ml)。水層をHClで酸性化すると白色の沈殿物が得られ、これを濾過し、風乾すると粗生成物が白色の固体として得られた (3.2g)。
中間体20:4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボアルデヒド
中間体19(500mg、2.358mmol)を乾燥DMF(5ml)に溶解させた。無水炭酸カリウム(650mg、4.716mmol)を上記の溶液に加え、10分間80℃で撹拌した。これに臭化シクロプロピルメチル(500mg、3.537mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を水(50ml)およびブライン溶液(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去すると、生成物が白色の固体として得られた(550mg)。
IR (KBr) 3110、2890、2865、1642、1567、1478、1444、1358、1278、1267、1206、1038、842、657cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 0.452 (m, 2H)、0.66 (m, 2H)、1.38 (m, 1H)、d 4.18 (d, 2H, J = 7.2Hz)、d 7.35 (d, 1H, J = 8.4Hz)、d 7.44 (t, 1H, J = 7.2Hz)、d 7.62 (t, 1H, J = 8.1Hz)、d 7.83 (d, 1H, J = 8.4Hz)、d 8.1 (d, 1H, J = 8.4Hz)、d 8.8. (d, 1H, J = 7.2Hz)、d 10.15 (s, 1H)。
中間体21:4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
2:1の割合のアセトン-水混合物(20ml)中の中間体20(500mg、1.879mmol)の溶液に、0℃で撹拌しながらスルファミン酸(280mg、2.818mmol)を加えた。80%亜塩素酸ナトリウム(200mg、2.215mmol)の水(5ml)溶液を上記の反応混合物に10分間滴加し、さらに5時間、室温で撹拌させた。反応物を水(200ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を水(100ml)およびブライン溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を蒸発させると、生成物500mgが白色の固体として得られた。
IR (KBr) 3108、2885、2867、1652、1558、1469、1441、1349、1282、1271、1204、1032、845、655cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 0.452 (m, 2H)、0.66 (m, 2H)、1.38 (m, 1H)、4.13 (d, 2H, J = 7.5Hz)、7.20 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.44 (t, 1H, J = 6.9Hz)、7.6 (t, 1H, J = 8.1Hz)、7.8 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.9 (d, 1H, J = 7.8Hz)、8.86 (d, 1H, J = 7.5Hz)。
中間体22:4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボアルデヒド
中間体19(500mg、2.358mmol)を乾燥DMF(5ml)に溶解させた。無水炭酸カリウム(650mg、4.716mmol)を上記の溶液に加え、10分間80℃で撹拌した。これに臭化イソプロピル(431mg、3.537mmol)を加え、この反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を水(50ml)およびブライン溶液(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去すると、生成物が白色の固体として得られた(600mg)。
中間体23:4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
2:1の割合のアセトン-水混合物(20ml)中の中間体22(600mg、2.35mmol)の溶液に、0℃で撹拌しながらスルファミン酸(348mg、3.52mmol)を加えた。80%亜塩素酸ナトリウム(232mg、2.58mmol)の水(5ml)溶液を上記の反応混合物に10分間滴加し、さらに2時間、室温で撹拌させた。反応物を水(200ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を水(100ml)およびブライン溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を蒸発させると、生成物が白色の固体として得られた(600mg)。
中間体24:4-ベンジルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボアルデヒド
中間体19(1g、5.10mmol)を乾燥DMF(10ml)に溶解させた。無水炭酸カリウム(1.05g、7.65mmol)を上記の溶液に加え、10分間80℃で撹拌した。これに臭化ベンジル(0.87g、5.10mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を水(50ml)およびブライン溶液(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去すると、生成物が褐色の固体として得られた(1.4g)。
中間体25:4-ベンジルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
2:1の割合のアセトン-水混合物(22ml)中の中間体24(1.4g、4.89mmol)の溶液に、0℃で撹拌しながらスルファミン酸(711mg、7.33mmol)を加えた。80%亜塩素酸ナトリウム(550mg、6.11mmol)の水(5ml)溶液を上記の反応混合物に10分間滴加し、さらに2時間、室温で撹拌させた。反応物を水(200ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を水(100ml)およびブライン溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を蒸発させると、生成物が黄色の固体として得られた(1.0g)。
中間体26:2-ブロモイソバニリン
イソバニリン(5g、0.033mol)を氷酢酸(30ml)に溶解した。無水酢酸ナトリウム(5.4g)、次いで粉末状の鉄(0.15g)を上記の溶液に加えた。この系を窒素で徹底的にフラッシュした。臭素(5.79g、0.0362mol)の氷酢酸(10ml)溶液を上記の撹拌懸濁液に105℃で15分間加えた。反応混合物を冷却し、室温で45分間撹拌した。反応混合物を水性2%亜硫酸水素ナトリウム(200ml)に注ぎ、10分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水(100ml)で洗浄し、乾燥させると、2-ブロモイソバニリン3.5gが白色の粉末として得られた、融点:(200〜202℃)。
IR (KBr) 3233、2990、2891、2844、1669、1593、1564、1494、1463、1286、1238、1205、1019、987、805、786cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.99 (s, 3H)、6.13 (s, 1H)、6.89 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.55 (d, 1H, J = 8.4Hz)、10.23 (s, 1H)。
中間体27:2-ブロモ-3-(p-ニトロフェノキシ)-4-メトキシベンズアルデヒド
フッ化カリウム(1.89g、0.0326mol)の乾燥DMSO(10ml)撹拌懸濁液に中間体26(5.0g、0.0217mol)のDMSO(10ml)溶液を加えた。4-フルオロニトロベンゼン(5.0g、0.0260mol)のDMSO(5ml)溶液を上記の懸濁液に加え、反応混合物を140℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、内容物を水(150ml)に注ぎ、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、1N水酸化ナトリウム(25ml×2)、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層を真空濃縮し、溶離液として20%酢酸エチル-石油エーテルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、2-ブロモ-3-(p-ニトロフェノキシ)-4-メトキシベンズアルデヒドが淡黄色の固体として得られた(5.0g)融点:132〜140℃。
IR (KBr) 3084、2874、1689、1584、1506、1486、1348、1285、1253、1234、1114、1025、848、815、747cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.86 (s, 3H)、6.89 (d, 2H, J = 7.2Hz)、7.07 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.92 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.17 (d, 2H, J = 9.0Hz)、10.24 (s, 1H)。
中間体28:4-メトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン
ジメチルアセトアミド(15ml)中の中間体26(3.5g、0.0087mol)、無水炭酸ナトリウム(1.125g、0.0106mol)および酢酸パラジウム(II)(0.19g、0.0008mol)を加熱し、窒素下、170℃で2時間撹拌した。水(90ml)を冷却した反応混合物に加える。沈殿した固体を濾過により集め、5%塩酸、次いで水で洗浄する。生成物が黄色の固体として得られた(3.4g)。
IR (KBr) 3115、2925、2856、1682、1609、1576、1522、1343、1295、1076、846、829cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.13 (s, 3H)、7.53 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.01 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.16 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.48 (dd, 1H, J = 9.0Hz, 3.0Hz)、9.79 (d, 1H, J = 3.0Hz)、10.1 (s, 1H)。
中間体29:4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
アセトン(5ml)中の中間体28(1.1g、0.0034mol)を60〜70℃に10分間加熱した。上記の懸濁液に水:アセトン(1:3)(15ml)中の過マンガン酸カリウム(1.07g、0.0068mol)熱溶液を10分間滴加した。反応物を60〜70℃に10分間加熱し、室温に冷却し、濾過した。残渣をアセトンで洗浄し、濾液を10%水酸化ナトリウム溶液で抽出した。酸性化し、次いで沈殿物を濾過および洗浄すると、4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸(0.6g)が白色の固体として得られた;融点:178℃(分解)
IR (KBr) 3467、2942、1711、1694、1633、1610、1574、1522、1453、1417、1344、1278、1069、846、826、743cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.08 (s, 3H)、7.36 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.98 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.07 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.44 (dd, 1H, J = 9.0Hz, 2.7Hz)、9.79 (d, 1H, J = 2.4Hz)。
中間体30:4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
中間体29(1.05g、3.105mmol)のメタノール(20ml)懸濁液に活性ラネーニッケル(300mg、30%w/w)を加え、1時間還流させた。ヒドラジン水和物(0.77g、15.5mmol)を上記の懸濁液に30分間ゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌下、30分間還流させた。メタノールを蒸発させ、水性アンモニア溶液(25〜28%)を残渣に加えて透明な溶液を得た。懸濁したラネーニッケルを濾過し、濾液を酸性化させると、生成物が白色の固体として得られた(700mg)融点:264〜273℃。
IR (KBr): 3391、2938、1709、1608、1581、1495、1451、1396、1278、1183、933、786、634cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.01 (s, 3H)、6.81 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.14 (d, 1H)、7.35 (d, 1H, J = 8.1)、7.84 (d, 1H)、8.1 (s, 1H)、
中間体31:4-メトキシ-8-クロロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
中間体29(350mg、1.13mmol)を濃塩酸:水(1:1)の混合物(5ml)に懸濁させ、50℃で30分間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(83mg、1.2mmol)の水(2ml)溶液を15分間滴加した。反応物を90分間0〜5℃で撹拌し、次いでこの懸濁液をCuCl(123mg、1.24mmol)の濃HCl(5ml)予備冷却溶液に加えた。反応物を室温にし、80〜90℃に2時間さらに加熱した。次いで反応混合物を水(100ml)に注ぎ、固体を濾過し、次いで溶離液として20%酢酸エチル-クロロホルムを使用してカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物250mgが白色の固体として得られた;融点:264〜276℃。
IR (KBr): 3432、2924、2853、1739、1687、1601、1571、1416、1292、1259、1107、1017、907、810、630cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.05 (s, 3H)、7.29 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.64 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.80 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.01 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.88 (s, 1H)、13.16 (s, 1H)。
中間体32:4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
中間体30(500mg、1.62mmol)を濃塩酸:水(1:1)の混合物(5ml)に懸濁させ、50℃で30分間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(118mg、1.72mmol)の水(2ml)溶液を15分間滴加した。反応物を90分間0〜5℃で撹拌し、次いでホウフッ化ナトリウム(25mg、1.62mmol)の水(4ml)冷却溶液を上記の懸濁液に加え、30分間撹拌した。固体を迅速に濾過し、ホウフッ化ナトリウムの5%溶液で洗浄した。真空乾燥した固体(400mg)を47%HBr(5ml)に懸濁させ、臭化第一銅CuBr(512mg、1.78mmol)を加えた。反応物を約80〜90℃に2時間加熱し、次いで水(100ml)に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、次いで溶離液として20%酢酸エチル-クロロホルムを使用してカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物120mgが白色の固体として得られた;融点:275℃(分解)。
IR (KBr): 3069、2957、2924、2853、1685、1598、1414、1384、1292、1259、1104、1056、978、808、728、628cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.06 (s, 3H)、7.29 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.74 (m, 2H)、8.02 (d, 1H, J = 8.7Hz)、9.04 (s, 1H)。
中間体33:4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
中間体30(500mg、1.62mmol)を濃塩酸:水(1:1)の混合物(5ml)に懸濁させ、50℃で30分間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(118mg、1.72mmol)の水(2ml)溶液を15分間滴加した。反応物を90分間0〜5℃で撹拌し、次いでホウフッ化ナトリウム(25mg、1.62mmol)の水(4ml)冷却溶液を上記の懸濁液に加え、30分間撹拌した。固体を迅速に濾過し、ホウフッ化ナトリウムの5%溶液で洗浄した。真空乾燥した固体(400mg)をヨウ化カリウム(400mg、2.23当量)の水(25ml)溶液に懸濁させた。反応物を約80〜90℃に2時間加熱し、次いで水(100ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを蒸発させ、次いで溶離液として20%酢酸エチル-クロロホルムを使用してカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物320mgが白色の固体として得られた;融点:249℃。
IR (KBr): 3079、2973、2934、2856、1686、1628、1595、1571、1412、1291、1209、1104、892、722、628cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 3.97 (s, 3H)、7.09 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.47 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.72 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.80 (d, 1H, J = 8.4Hz)、9.66 (s, 1H)。
中間体34:4-(2-ニトロフェノキシ)-3-メトキシベンズアルデヒド
フッ化カリウム(2.3g、0.0395mol)の乾燥DMSO(15ml)撹拌懸濁液にバニリン(5.0g、0.0329mol)のDMSO(15ml)溶液を加えた。2-フルオロニトロベンゼン(4.63g、0.0329mol)のDMSO(15ml)溶液を上記の懸濁液に加え、反応混合物を140℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、内容物を水(300ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、1N水酸化ナトリウム(50ml×2)、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層を真空濃縮すると、生成物が淡黄色の固体として得られた(7.15g);融点:70〜77℃。
IR (KBr) 3064、2982、2821、1692、1588、1531、1355、1238、1161、1024、863、778cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.91 (s, 3H)、6.97 (d, 1H,, J = 8.4Hz)、7.03 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.25 (t, 1H, J = 8.1Hz)、7.43 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.52 (t, 1H, J = 7.8Hz)、8.0 (d, 1H, J = 7.8Hz)、9.90 (s, 1H)。
中間体35:4-(2-ニトロフェノキシ)-3-メトキシ-フェニルカルボン酸
中間体34(7.15g、0.0262mol)のアセトン(60ml)溶液に、0℃で撹拌しながらスルファミン酸(3.81g、0.0393mol)を加えた。80%亜塩素酸ナトリウム(3.31g、0.0366mol)の水(15.0ml)溶液を上記の反応混合物に10分間滴加し、0℃でさらに30分間撹拌させた。反応物を水120mlで希釈し、30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾すると、生成物7.0gが白色の固体として得られた;融点:153〜155℃。
IR (KBr): 3084、2901、2655、1699、1593、1531、1425、1301、1228、1027、876、760cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.89 (s, 3H)、6.95 (d, 1H, J = 8.4Hz)、6.99 (d, 1H, J = 8.7Hz)。7.25 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.50 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.70〜7.73 (m, 2H)、7.99 (d, 1H, J = 7.8Hz)。
中間体36:4-(2-アミノフェノキシ)-3-メトキシ-フェニルカルボン酸
中間体35(7.0g)のジクロロメタン(500ml)懸濁液に5%Pd/C(10%w/w)を加え、40psiで5時間、水素雰囲気下で水素化した。触媒をセライトで濾過した。セライト床をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮すると、所望の生成物が白色の固体として得られた(5.68g);融点:192〜194℃。
IR (KBr) 3391、3285、2914、2587、1705、1590、1501、1458、1276、1205、1113、1029、836、750cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.98 (s, 3H)、6.71〜6.77 (brm, 2H)、6.82 (d, 1H, J = 7.8Hz)、6.89 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.02 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.62 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.67 (s, 1H)、
中間体37:4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-2-カルボン酸
濃塩酸:水(1:1)の混合物(50ml)中の中間体36(5.1g、0.0197mol)の懸濁液を45℃に30分間加温し、-5℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(1.628g、0.0236mol)の水(5ml)溶液を上記の懸濁液に-5℃で滴加する。反応混合物を30分間撹拌し、ホウフッ化ナトリウム(3.43g、0.0315mol)の冷却溶液を上記の反応混合物に加え、-5℃で30分間撹拌した。結果として得られたホウフッ化ジアゾニウム塩を濾過し、5%冷ホウフッ化ナトリウム溶液で洗浄し、風乾した。乾燥ホウフッ化ジアゾニウム塩を、酸化第一銅(5.63g、0.0394mol)の0.1N硫酸(1800ml)撹拌懸濁液に35℃で加え、15分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾し、クロロホルム中の5%メタノールを使用してシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物が白色の固体として得られた(700mg);融点:229-240℃。
IR (KBr): 3066、2919、2850、2590、1686、1588、1413、1348、1276、1195、1037、835、760、744cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.06 (s, 3H)、7.45 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.59 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.68 (s, 1H)、7.78 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.27 (d, 1H, J = 7.2Hz)、13.07 (brs, 1H)。
中間体38:4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン
ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール(5g、27.1mmol)のDMF(5ml)溶液を、60%水素化ナトリウム(1.62g、40.62mmol)のDMF(20)撹拌冷却(0℃)懸濁液に加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、DMF(5ml)中のヨウ化メチル(7.71g、54.34mmol)を10分間滴加した。冷却浴を除去し、混合物を1時間室温で撹拌した。反応混合物を氷冷水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させた後に得られた生成物を石油エーテル中の5%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物5.1g(95%)が低融点の固体として得られた、融点45〜47℃。
IR (KBr) 3053、2968、2838、1451、1272、1196、1095cm-1;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ4.06 (s, 3H)、6.98 (d, J = 8.5Hz, 1H)、7.26 (t, J = 8.2Hz, 1H)、7.33 (t, J = 8.2Hz, 1H)、7.45 (t, J = 8.2Hz, 1H)、7.54 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.60 (d, J = 8.5Hz, 1H)、7.93 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
中間体39:1-ニトロ-4-メトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン
中間体38(1.0g、5mmol)を氷酢酸(15ml)に溶解させ、これに濃硝酸(10ml)を20〜25℃で10分間加えた。反応物を2時間撹拌し、次いで冷水(200ml)に注いだ。得られた黄色の固体を濾過し、5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、5%酢酸エチル-石油エーテルを使用してシリカゲルカラムで精製すると、純粋な生成物600mgが得られた;融点:130〜132℃。
IR (KBr): 3086、2926、1631、1588、1571、1513、1448、1321、1300、1280、1209、1129、1096、1008、987、814、742cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.12 (s, 3H)、7. 38 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.53 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.69 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.84 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.32 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.56 (d, 1H, J = 9.0Hz)。
中間体40:1-アミノ-4-メトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン
中間体38(550mg、2.26mmol)をメタノール(10ml)に溶解させ、ラネーニッケル触媒(100mg、18%w/w)を加えた。反応混合物を還流させ、これにヒドラジン水和物(99%)溶液(2ml)をゆっくりと10分間加えた。還流を2時間継続した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)でさらに抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮すると、生成物が褐色の固体として得られた(500mg);融点:167〜169℃。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ3.84 (s, 3H)、5.37 (s, 2H)、6.50 (d, 1H, J = 9.0Hz)、6.90 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.32 (t, 1H, J = 6.0Hz)、7.40 (t, 1H, J = 6.0Hz)、7.61 (d, 1H, J = 7.5Hz)、8.20 (d, 1H, J = 7.8Hz)。
中間体41:4-エトキシカルボメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボアルデヒド
中間体19(500mg、2.358mmol)を乾燥DMF(5ml)に溶解させた。無水炭酸カリウム(650mg、4.716mmol)を上記の溶液に加え、10分間80℃で撹拌した。これに臭化ベンジル(2.0当量)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を水(50ml)およびブライン溶液(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去すると、生成物が白色の固体として得られた(550mg)。
中間体42:4-エトキシカルボメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
2:1の割合のアセトン-水混合物(20ml)中の中間体41(500mg)の溶液に、0℃で撹拌しながらスルファミン酸(280mg、2.818mmol)を加えた。80%亜塩素酸ナトリウム(200mg、2.215mmol)の水(5ml)溶液を上記の反応混合物に10分間滴加し、さらに5h、室温で撹拌させた。反応物を水(200ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を水(100ml)およびブライン溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を蒸発させると、生成物が白色の固体として得られた。
中間体43:4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-3-カルボアルデヒド
中間体38(3.7g、0.0186mol)をジクロロメタン(30ml)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。塩化スズ(IV)(8.3g、0.0317mol)を上記の溶液に一度にすべて加え、次いで1,1-ジクロロメチルメチルエーテル(2.2g、0.0186mol)を滴加した。反応物を撹拌し、1時間室温にさせた。反応混合物を氷浴で冷却し、激しく撹拌しながら氷水(25ml)でクエンチし、次いでクロロホルム(2×100ml)で抽出した。クロロホルム層を水(3×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去して粗生成物の白色の固体(3.4g)を得た。これは4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボアルデヒドと4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-3-カルボアルデヒド(80:20)の混合物であった。溶離液として石油エーテル中の20%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで両方の異性体を分離すると、4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-3-カルボアルデヒドが白色の固体として得られた(500mg);融点:178〜180℃
IR (KBr): 2925、2847、1660、1626、1597、1453、1395、1255、1199、1092、1005、820、754cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.36 (s, 3H)、7.46 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.63 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.71 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.81 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.92 (d, 1H, J = 7.8Hz)、8.23 (d, 1H, J = 7.8Hz)、10.41 (s, 1H)。
中間体44:4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-3-カルボン酸
2:1の割合のアセトン-水混合物(15ml)中の中間体43(250mg、1.106mmol)の溶液に、0℃で撹拌しながらスルファミン酸(130mg、1.327mmol)を加えた。80%亜塩素酸ナトリウム(150mg、1.659mmol)の水(5ml)溶液を上記の反応混合物に10分間滴加し、室温でさらに1時間撹拌させた。反応物を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。有機抽出物を水(50ml)およびブライン溶液(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を蒸発させると、生成物200mgが白色の固体として得られた;融点:208〜209℃。
IR (KBr): 2940、2830、2692、1677、1632、1598、1574、1442、1414、1301、1198、1091、1001、937、780、746cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.11 (s, 3H)、7.44 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.59 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.67 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.77 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.88 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.18 (d, 1H, J = 8.4Hz)。
中間体45:4-シクロペントキシ-3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
乾燥DMF(50ml)中の3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、0.0362mol)、無水炭酸カリウム(6.0g、0.0434mol)および臭化シクロペンチル(6.5g、0.0434mol)の懸濁液を加熱し、80℃で24時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、水(500ml)で希釈し、1N HClで酸性化し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥抽出物を濃縮して残渣を得、これを溶離液として石油エーテル中の10%酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物5.0gが白色の固体として得られた。融点:87〜89℃。
IR (KBr) 2964、1670、1605、1580、1500、1463、1358、1271、1122、976、806、748cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.65〜2.04 (m, 8H)、4.93 (m, 1H)、5.83 (s, 1H)、6.94 (d, 1H)、7.38〜7.43 (m, 2H)、9.82 (s, 1H)。
中間体46:2-ブロモ-4-シクロペントキシ-3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
中間体45(1.0g、4.84mmol)を氷酢酸(20ml)に溶解した。無水酢酸ナトリウム(0.8g、9.7mmol)、次いで粉末状の鉄(0.022g)を上記の溶液に加えた。この系を窒素で徹底的にフラッシュした。臭素(0.854g、5.32mmol)の氷酢酸(10ml)溶液を上記の撹拌懸濁液に15℃で15分間加えた。反応混合物を15℃で45分間撹拌した。反応混合物を水性2%亜硫酸水素ナトリウム(100ml)に注ぎ、10分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水(100ml)で洗浄し、乾燥すると、2-ブロモ-4-シクロペントキシ-3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド800mgが白色の粉末として得られた、融点:107〜109℃。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.66〜2.03 (m, 8H)、4.92 (m, 1H)、6.15 (s, 1H)、6.90 (d, 1H)、7.54 (d, 1H)、10.25 (s, 1H)。
中間体47:2-ブロモ-4-シクロペントキシ-3-(p-ニトロフェノキシ)-ベンズアルデヒド
フッ化カリウム(125mg、2.104mmol)の乾燥DMSO(2.5ml)撹拌懸濁液に中間体46(500mg、1.754mmol)のDMSO(2.5ml)溶液を加えた。4-フルオロニトロベンゼン(500mg、2.631mmol)のDMSO(2.5ml)溶液を上記の懸濁液に加え、反応混合物を140℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、内容物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、1N水酸化ナトリウム(25ml×2)、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層を真空濃縮すると、2-ブロモ-3-(p-ニトロフェノキシ)-4-メトキシベンズアルデヒドが淡黄色の固体として得られた(500mg)融点:115〜117℃。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.18〜1.23 (m, 2H)、1.39〜1.53 (m, 4H)、1.73〜1.81 (m, 2H)、5.01 (m, 1H)、7.09 (dd, 2H)、7.43 (d, 1H)、7.87 (d, 1H)、8.24 (dd, 2H)、10.13 (s, 1H)。
中間体48:4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン
ジメチルホルムアミド(10ml)中の中間体47(500mg、1.09mmol)、無水炭酸ナトリウム(150mg、1.325mmol)および酢酸パラジウム(II)(25mg、0.096mmol)を加熱し、窒素下130℃で7時間撹拌した。水(90ml)を冷却反応混合物に加え、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を5%塩酸、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥すると、生成物が黄色の固体として得られた(200mg)。融点:230〜240℃。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ1.70 (m, 2H)、1.77〜1.92 (m, 4H)、2.09 (m, 2H)、5.25 (m, 1H)、7.53 (d, 1H)、8.05 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、8.51 (d, 1H)、9.80 (s, 1H)、10.14 (s, 1H)。
中間体49:4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン
中間体48(200mg、0.530mol)を氷酢酸(10ml)中のHBr(酢酸中47%)(5ml)中、50℃で7〜8時間加熱した。反応内容物を氷水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空除去すると、粗生成物が白色の固体として得られた(150mg)。粗製の白色の固体をそのまま、さらに精製することなく使用した。融点:>270℃。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ7.28 (d, 1H)、8.01 (d, 1H)、8.04 (d, 1H)、8.50 (d, 1H)、9.83 (s, 1H)、10.09 (s, 1H)、11.92 (s, 1H)。
中間体50:4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン
乾燥DMF(5.0ml)中の中間体49(150mg、0.485mmol)および無水炭酸カリウム(200mg、1.455mmol)の懸濁液を80℃で10分間撹拌した。クロロジフルオロメタンガスを反応混合物に45分間パージした。反応混合物を冷却し、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空除去すると、生成物が白色の固体として得られた(150mg)。融点:245〜248℃。
中間体51:4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
アセトン(20ml)および水(5ml)中の中間体50(150mg、0.48mmol)を60〜70℃に10分間加熱した。上記の溶液に過マンガン酸カリウム(150mg、0.973mmol)の水(5ml)溶液を10分間滴加した。反応物を60〜70℃に30分間加熱し、セライト床で熱濾過した。濾液を酸性化して沈殿物を得、これを濾過し、水で洗浄すると、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸(100mg)が白色の固体として得られた;融点:>270℃。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ7.61 (t, 1H, J = 72Hz)、7.60 (d, 1H)、8.07 (d, 1H)、8.13 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、9.77 (s, 1H)、13.80 (s, 1H)。
中間体52:4-エトキシジベンゾ[b,d]フラン
ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール(1g、5.43mmol)のDMF(5ml)溶液を60%水素化ナトリウム(326mg、8.12mmol)のDMF(20ml)撹拌冷却(0℃)懸濁液に加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、DMF(5ml)中のヨウ化エチル(1.18g、10.86mmol)を10分間滴加した。冷却浴を除去し、混合物を1時間室温で撹拌した。反応混合物を氷冷水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥すると(Na2SO4)、生成物0.95g(82%)が粘稠な液体として得られた。
IR (非希釈) 3058、2980、1449、1272、1193cm-1;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.55 (t, J = 7.2Hz, 3H)、4.29 (q, J = 7.2Hz, 2H)、6.96 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.23 (t, J = 8.0Hz, 1H)、7.30〜7.52 (m, 3H)、7.61 (d, J = 8.3Hz, 1H)、7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
中間体53:4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン
ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール(1g、5.43mmol)のDMF(5ml)溶液を60%水素化ナトリウム(326mg、8.12mmol)のDMF(20ml)撹拌冷却(0℃)懸濁液に加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、DMF(5ml)中の臭化シクロプロピルメチル(1.31g、10.85mmol)を10分間滴加した。冷却浴を除去し、混合物を1時間室温で撹拌した。反応混合物を氷冷水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥すると(Na2SO4)、生成物1.16g(90%)が粘稠な液体として得られた。
IR (非希釈) 3080、2923、1449、1273、1192cm-1;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.44〜0.49 (m, 2H)、0.70〜0.77 (m, 2H)、1.44〜1.52 (m, 1H)、4.10 (d, J = 6.9Hz, 2H)、6.99 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.25 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.35 (t, J = 8.4Hz, 1H)、7.47 (t, J = 8.4Hz, 1H)、7.55 (d, J = 7.2Hz, 1H)、7.65 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.94 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
中間体54:硫化ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルメチル
ジベンゾフラン(5g、29.76mmol)の乾燥THF(50ml)撹拌冷却(-40℃)溶液にヘキサン(20ml、46.87mmol)中の15%n-ブチルリチウムを5分間加えた。混合物を室温に20分間加温させ、室温で2時間さらに撹拌した。褐色の溶液を再び-40℃に冷却し、イオウ粉末(1.04g、32.50g原子)を一度に加え、撹拌しながら同じ温度で1時間維持した。次いでヨウ化メチル(5.5g、38.73mmol)を10分間滴加した。冷却浴を30分後に除去し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(100ml)で希釈し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させた後に得られた生成物を石油エーテル中の5%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物4.5g(70%)が粘稠な黄色の液体として得られた。
IR (KBr) 3054、2919、1448、1407、1196、1182cm-1;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.64 (s, 3H)、7.27〜7.38 (m, 3H)、7.46 (t, J = 7.6Hz, 1H)、7.62 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.77 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.94 (d, J = 7.8Hz, 1H)。
中間体55:4-エトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボアルデヒド
中間体52(850mg、4.01mmol)の乾燥ジクロロメタン(10ml)撹拌溶液に塩化スズ(IV)(1.56g、6.0mmol)を一度に加え、次いでジクロロメタン(5ml)中のジクロロメチルメチルエーテル(460mg、4.01mmol)を滴加した。混合物を0℃で20分間維持し、氷冷水(50ml)を加えて暗色の混合物をクエンチした。水層をジクロロメタン(20ml)で抽出し、合わせた有機層を水(2×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物を石油エーテル中の25%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物260mg(21%)が白色の固体として得られた、融点92〜94℃;
IR (KBr) 2986、2936、1686、1567、1281、1099cm-1;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.62 (t, J = 7.2Hz, 3H)、4.40 (q, J = 7.2Hz, 2H)、7.09 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.40 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.53 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.65 (d, J = 8.2Hz, 1H)、7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.97 (d, J = 7.2Hz, 1H)、10.18 (s, 1H)。
中間体56:4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボアルデヒド
中間体53(1.0g、4.2mmol)の乾燥ジクロロメタン(10ml)撹拌溶液に塩化スズ(IV)(1.6g、6.30mmol)を一度に加え、次いでジクロロメタン(5ml)中のジクロロメチルメチルエーテル(485mg、4.2mmol)を滴加した。混合物を0℃で20分間維持し、氷冷水(50ml)を加えて暗色の混合物をクエンチした。水層をジクロロメタン(20ml)で抽出し、合わせた有機層を水(2×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後の粗生成物から生成物120mg(10.8%)が白色の固体として得られた、融点93〜95℃;
IR (KBr) 2929、2850、2729、1682、1568、1280、1098cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.45〜0.50 (m, 2H)、0.72〜0.79 (m, 2H)、1.41〜1.51 (m, 1H)、4.14 (d, J = 7.2Hz, 1H)、7.04 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.37 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.54 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.65 (d, J = 8.2Hz, 1H)、7.76 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.96 (d, J = 8.0Hz, 1H)、10.17 (s, 1H)。
中間体57:4-メチルスルファニルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボアルデヒド
乾燥ジクロロメタン(80ml)中の中間体54(4g、18.89mmol)およびジクロロメチルメチルエーテル(3.26g、28.36mmol)の激しく撹拌し冷却した(0℃)溶液に塩化チタン(IV)(10.64g、56.08mmol)を一度に加えた。1時間後、氷浴を除去し、氷冷水(200ml)を加えて暗褐色の混合物をクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン(200ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させた後に得られた生成物を石油エーテル中の20%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物2.0g(40%)が白色の固体として得られた、融点130〜133℃;
IR (KBr) 2923、2849、1685、1586、1557、1371、1058cm-1;
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.75 (s, 3H)、7.46 (t, J = 7.1Hz, 1H)、7.58〜7.66 (m, 2H)、7.82 (d, J = 7.2Hz, 1H)、8.02 (d, J = 7.2Hz, 1H)、8.88 (d, J = 7.2Hz, 1H)、10.24 (s, 1H)。
中間体58:4-エトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
アセトン(5ml)中の中間体55(240mg、1.0mmol)およびスルファミン酸(135mg、1.5mmol)の撹拌冷却(℃)溶液に水性亜塩素酸ナトリウム(126mg、1.30mmol)を5分間加えた。混合物を室温に加温し、室温で3時間撹拌させた。混合物を水(15ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物をクロロホルム-ヘキサンから結晶化して精製すると、生成物180mg(70%)が白色の固体として得られた、融点254〜256℃;
IR (KBr) 3434、2982〜2540 (br)、1681、1283、1094cm-1;
1H NMR (300MHz, DMSO-d6 δ1.47 (t, J = 6.9Hz, 3H)、4.34 (q, J = 6.9Hz, 2H)、7.23 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.40 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.57 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.76 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.85 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
中間体59:4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
アセトン(5ml)中の中間体56(100mg、0.37mmol)およびスルファミン酸(51mg、0.56mmol)の撹拌冷却(℃)溶液に水性亜塩素酸ナトリウム(50mg、048mmol)を5分間加えた。混合物を室温に加温し、室温で3時間撹拌させた。混合物を水(15ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物から生成物75mg(71%)がオフホワイトの固体として得られた;
IR (KBr) 2998〜2538 (br)、1682、1570、1278、1093cm-1;
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ0.40〜0.45 (m, 2H)、0.62〜0.68 (m, 2H)、1.33〜1.39 (m, 1H)、4.13 (d, J = 6.9Hz, 1H)、7.22 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.40 (t, J = 8.1Hz, 1H)、7.58 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.79 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.96 (d, J 8.4Hz, 1H)、8.85 (d, J = 8.4Hz, 1H)、13.02 (brs, 1H)。
中間体60:4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
アセトン(5ml)中の中間体18(300mg、1.06mmol)およびスルファミン酸(160mg、1.6mmol)の撹拌冷却(℃)溶液に水性亜塩素酸ナトリウム(140mg、1.36mmol)を5分間加えた。混合物を室温に加温し、室温で3時間撹拌させた。混合物を水(15ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物から生成物220mg(69.4%)が白色の固体として得られた、融点233〜235℃;
IR (KBr) 3435、2969〜2543 (br)、1674、1278、1093cm-1;
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.57〜1.65 (m, 2H)、1.75〜1.88 (m, 2H)、1.93〜1.97 (m, 4H)、2.50 (brs, 1H)、4.99 (五重線, J = 3.9Hz, 1H)、6.89 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.23 (t, J = 8.3Hz, 1H)、7.38 (t, J = 8.3Hz, 1H)、7.52 (d, J = 8.6Hz, 1H)、7.95 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.85 (d, J = 8.6Hz, 1H)。
中間体61:4-メチルスルファニルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
アセトン(5ml)中の中間体57(1g、4.13mmol)およびスルファミン酸(800mg、8.26mmol)の撹拌冷却(℃)溶液に水性亜塩素酸ナトリウム(600mg 6.63mmol)を5分間加えた。混合物を室温に加温し、室温で3時間撹拌させた。混合物を水(15ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物から生成物1g(93%)が白色の固体として得られた、融点250〜253℃;
IR (KBr) 3421 (br)、2970〜2540、1709、1379、1264、1008cm-1;
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ3.01 (s, 3H)、7.49 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.63 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.82 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.93 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.19 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.80 (d, J = 8.0Hz, 1H)。
中間体62:N-ホルミル-1-メトキシ-9H-カルバゾール
50mL丸底フラスコ中で乾燥DMF20mLにPOCl3(0.6mL、15.23mM)を溶解させた。反応混合物を0℃、氷浴中で撹拌した。これに乾燥DMF30mLに溶解した1-メトキシ-9H-カルバゾール(1g、5.07mM)をゆっくりと加えた。反応混合物を2時間撹拌した。水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を濾去した。残渣をEtOAcに溶解させ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。次いで酢酸エチルを蒸発させると、所望の生成物が白色で綿毛状の固体として収率96%(1.1g)で得られた;融点161〜163℃
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ4.02 (3H, s)、7.22 (1H, d, J = 7.8Hz)、7.36 (1H, t, J = 8.1Hz)、7.43 (1H, tのd, J = 7.5Hz, J = 0.9Hz)、7.52 (1H, tのd, J = 7.5Hz, J = 0.9Hz)、7.77 (1H, d, J = 7.2Hz)、8.14 (1H, d, J = 7.8Hz)、8.51 (1H, d, J = 8.1Hz)、10.14 (1H, s)。
IR (非希釈): 1683、1429、1339、1266、1139、743cm-1。
中間体63:N-ホルミル-1-メトキシ-4-クロロスルホニル-9H-カルバゾール
50mL丸底フラスコに塩化チオニル0.5gおよびクロロスルホン酸2gを溶解させた。これに、温度を25℃未満に維持しながら中間体62(1g、4.44mM)を加えた。反応混合物は黒色になった。塩化チオニル1mlを加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで氷と水でクエンチした。形成した白色の固体を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。次いでこれを蒸発させると、所望の化合物はベージュ色の固体として収率63%(0.91g)で得られた;融点201〜203℃
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ4.04 (3H, s)、7.17 (1H, d, J = 8.7Hz)、7.36 (1H, tのd, J = 8.1Hz, J = 1.2Hz)、7.49 (1H, tのd, J = 8.1Hz, J = 1.2Hz)、7.77 (1H, d, J = 8.4Hz)、8.54 (1H, d, J = 8.1Hz)、9.11 (1H, d, J = 7.5Hz)、10.26 (1H, s)。
IR (KBr): 1693、1567、1453、1393、1358、1306、1278、1167、1141cm-1。
中間体64:9-テトラヒドロ-2H-2-ピラニル-9H-カルバゾール
カルバゾール(20.0g、0.119mol)の乾燥クロロホルム(300ml)撹拌溶液に0℃でD-10カンファースルホン酸(5% W/W、1.0g)を加え、次いで3,4-ジヒドロ2H-ピラン(0.149mol、13.6ml)の乾燥クロロホルム(50ml)溶液を30分間滴加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(400ml)で希釈し、飽和NaHCO3(150ml)の溶液、次に水(150ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、イソプロパノール500mlから再結晶した粗製物質31gが得られ、標題生成物24gが白色の結晶粉末として得られた、融点:131〜133℃。
IR (KBr, cm-1): 3435、2949、1594、1482、1451、1334、1044および751。
1H NMR (300MHz, CDCl3, d): 1.7〜1.8 (m, 1H)、1.8〜2.0 (m, 3H)、2.1〜2.2 (m, 1H)、2.4〜2.6 (m, 1H)、3.8〜3.9 (t, J = 11.0Hz, 1H)、4.3〜4.4 (d, J = 12.0Hz, 1H)、5.75〜5.85 (d, J = 12.0Hz, 1H)、7.2〜7.3 (t, J = 6.5Hz, 2H)、7.4〜7.5 (t, J = 6.4Hz, 2H)、7.6〜7.7 (d, J = 8.1Hz, 2H)、8.1〜8.2 (d, J = 8.2Hz, 2H)。
中間体65:1-ヒドロキシ9-テトラヒドロ-2H-2-ピラニル-9H-カルバゾール
中間体64(20g、0.0796mol)のナトリウム乾燥ヘキサン(2400ml)撹拌溶液に室温で1.6M n-BuLi(0.175mol、110ml)を滴加し、反応混合物を同じ温度で15時間撹拌した。次いで混合物を4時間還流させ、乾燥THF(250ml)をそれに加え、0℃に冷却し、乾燥酸素ガスを混合物に5時間通した。反応混合物に1N HCl(200ml)を加え、10分間撹拌し、層を分離した。次いで水層を酢酸エチル(300ml)で抽出した。有機層を混合し、ブライン(300ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗製物質24gを得、次いでこれをカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物7.0gが淡黄色の固体として得られた、融点:137〜140℃。
IR (KBr, cm-1): 3191、2927、1580、1453、1329、1238、1029および755。
1H NMR (300MHz, CDCl3, d): 1.7〜2.0 (m, 4H)、2.0〜2.15 (m, 2H)、4.0 (t, J = 12.0Hz, 1H)、4.5 (d, J = 12.0Hz, 1H)、5.8〜5.9 (d, J = 12.0Hz, 1H)、7.0〜7.1 (t, J = 8.4Hz, 1H)、7.2 (t, J = 6.4Hz, 2H)、7.4 (t, J = 6.1Hz, 2H)、7.6〜7.7 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.0〜8.1 (d, J = 8.4Hz, 1H)、9.05 (s, 1H)。
中間体66:1-メトキシ9-テトラヒドロ-2H-2-ピラニル-9H-カルバゾール
中間体65(3.0g、11mmol)の乾燥DMF(45ml)撹拌溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%懸濁液、0.64g、14mmol)を数回に分けて加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(1.05ml、16mmol)をそれに滴加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(100ml)に注ぎ、1N HCl(50ml)を加え、酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。有機層を水(3×50ml)、次にブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、標題生成物3.4gが濃厚な液体として得られた。
IR (非希釈, cm-1): 3400、2927、1579、1455、1440、1336、1262、1040および743。
1H NMR (300MHz, CDCl3, d): 1.7〜1.8 (m, 1H)、1.8〜2.0 (m, 3H)、2.0〜2.1 (m, 1H)、2.4〜2.5 (m, 1H)、3.8 (t, J = 11.0Hz, 1H)、4.0 (s, 3H)、4.3 (d, J = 12.0Hz, 1H)、6.6〜6.7 (d, J = 12.0Hz, 1H)、6.9〜7.0 (d, J = 7.5Hz, 1H)、7.1〜7.15 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.15〜7.2 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.3〜7.4 (t, J = 8.4Hz, 1H)、7.6〜7.7 (d, J = 7.5Hz, 2H)、7.9〜8.0 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.0〜8.1 (d, J = 8.4Hz, 2H)。
中間体67:1-メトキシ9H-カルバゾール
中間体66(3.4g、12.08mmol)のTHF(40ml)撹拌溶液に6N HCl(40ml)を加え、反応混合物を2時間還流させた。溶媒を反応混合物から減圧下で蒸発させ、酢酸エチル(2×40ml)で抽出した。有機層をブライン(40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、標題生成物2.9gが濃厚な液体として得られた。
IR (非希釈, cm-1): 3422、2925、1579、1456、1258、1024および743。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.0 (s, 3H)、6.9〜7.0 (d, J = 7.5Hz, 1H)、7.0〜7.1 (d, J = 7.5Hz, 1H)、7.1〜7.2 (t, J = 6.9Hz, 1H)、7.3〜7.4 (t, J = 6.0Hz, 1H)、7.4〜7.5 (t, J = 8.1Hz, 1H)、7.6〜7.7 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.0 (d, J = 7.5Hz, 1H)、11.2 (s, 1H)
中間体68:1-メトキシ9H-9-カルバゾールカルボアルデヒド
中間体67(2.9g、15.21mmol)の乾燥DMF(30ml)撹拌溶液に0℃でオキシ塩化リン(4.25ml、45.64mmol)を滴加し、この反応混合物を室温で30分間撹拌させた。反応混合物を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機層を水(3×50ml)、次にブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、標題生成物2.5gが褐色の結晶固体として得られた、融点:143〜148℃(分解)。
IR (非希釈, cm-1): 3469、3019、1691、1589、1430、1266、1215および757。
1H NMR (300MHz, CDCl3, d): 4.0 (s, 3H)、7.0〜7.1 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.3〜7.4 (t, J = 8.4Hz, 1H)、7.4〜7.5 (t, J = 8.1Hz, 1H)、7.5〜7.6 (t, J = 8.1Hz, 1H)、7.6〜7.7 (d, J = 7.5Hz, 1H)、7.9〜8.0 (d, J = 7.5Hz, 1H)、8.6〜8.7 (d, J = 7.8Hz, 1H)、10.3 (s, 1H)
中間体69:4-ブロモ-1-メトキシ9H-9-カルバゾールカルボアルデヒド
中間体68(2.5g、11.1mmol)の氷酢酸(25ml)撹拌溶液に0℃で臭素(0.6ml、11.6mmol)の氷酢酸(10ml)溶液を滴加し、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物を水(50ml)に注ぎ、10分間撹拌し、分離した固体を濾過した。固体を水(3×100ml)で洗浄し、乾燥すると、標題生成物3.1gが褐色の結晶固体として得られた、融点:142〜144℃(分解)。
IR (KBr, cm-1): 3374、2926、1695、1575、1448、1392、1262、1013および759。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.0 (s, 3H)、7.2 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.5〜7.6 (t, J = 6.6Hz, 1H)、7.6 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.6〜7.7 (t, J = 7.2Hz, 1H)、8.6〜8.7 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.7 (d, J = 7.5Hz, 1H)、10.2 (s, 1H)。
中間体70:4-ブロモ-1-メトキシ9H-カルバゾール
中間体69(0.6g、1.97mmol)のエタノール(10ml)撹拌溶液に6M NaOH水溶液(3.5ml)を加え、反応混合物を1時間還流させた。エタノールを反応混合物から減圧下で蒸発させ、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。有機層を水(2×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、標題生成物0.5gが濃厚な液体として得られた。
IR (非希釈, cm-1): 3463、2933、2848、1573、1497、1454、1402、1287、1254、1099、1014および757。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.0 (s, 3H)、6.9〜7.0 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.2〜7.3 (t, J = 7.4Hz, 1H)、7.3 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.4〜7.5 (t, J = 7.4Hz, 1H)、7.5〜7.6 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.5 (d, J = 8.1Hz, 1H)、11.7 (s, 1H)。
中間体71:1-メトキシ9H-4-カルバゾールカルボアルデヒド
中間体70(0.5g、1.81mmol)のナトリウム乾燥エーテル(20ml)撹拌溶液に室温で2.5M n-BuLi(5.43mmol)を滴加し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥DMF(0.42ml、5.43mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。氷片、次に1N HCl(10ml)を反応混合物に加え、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。有機層をブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗製物質0.5gを得、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物0.35gがオフホワイトの固体として得られた、融点:173〜177℃(分解)。
IR (KBr, cm-1): 3246、1657、1553、1290、1167および739。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.2 (s, 3H)、7.1〜7.2 (d, J = 6.0Hz, 1H)、7.3 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.5 (t, J = 6.0Hz, 1H)、7.6 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.9 (d, J = 8.4Hz, 1H)、9.0 (d, J = 8.1Hz, 1H)、10.2 (s, 1H)、11.8 (s, 1H)。
中間体72:1-メトキシ9H-4-カルバゾールカルボン酸
アセトンと水の2:1混合物(15ml)中の中間体71(0.3g、1.333mmol)の溶液に0℃でスルファミン酸(0.259g、2.666mmol)、次いで亜塩素酸ナトリウム(0.181g、2.0mmol)の水(5ml)溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アセトンを反応混合物から減圧下で蒸発させ、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機層をブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗製物質0.3gを得、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物0.25gが淡褐色の固体として得られた、融点:216〜218℃(分解)。
IR (KBr, cm-1): 3461、2927、1682、1566、1421、1294、1263、1096、1011および741。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.21 (s, 3H)、7.0〜7.1 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.1〜7.2 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.4 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.5 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.8 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.9 (d, J = 8.1Hz, 1H)、11.6 (s, 1H)、12.6 (s, 1H)。
中間体73:1-メトキシ9H-4-カルバゾールカルボン酸メチルエステル誘導体
アセトンと水の2:1混合物(15ml)中の中間体71(0.3g、1.333mmol)の溶液に0℃でスルファミン酸(0.259g、2.666mmol)、次いで亜塩素酸ナトリウム(0.181g、2.0mmol)の水(5ml)溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アセトンを反応混合物から減圧下で蒸発させ、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機層をブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗製物質0.3gを得、これを乾燥クロロホルム(15ml)に窒素雰囲気下で懸濁させ、塩化チオニル(0.3ml、4.0mmol)、次いで2滴の乾燥DMFを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。乾燥メタノール(15ml)を反応混合物に加え、撹拌を10分間続けた。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が下記の通りに得られた。
中間体73a:1-メトキシ9H-4-カルバゾールカルボン酸メチルエステル
IR (KBr, cm-1): 3326、2927、1694、1623、1569、1434、1299、1262、1012、753および646。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.94 (s, 3H)、4.065 (s, 3H)、7.063〜7.091 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.112〜7.165 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.377〜7.427 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.510〜7.537 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.8〜7.83 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.77〜8.8 (d, J = 8.1Hz, 1H)、11.69 (s, 1H)。
中間体73b:6クロロ-1-メトキシ9H-4-カルバゾールカルボン酸メチルエステル
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.94 (s, 3H)、4.07 (s, 3H)、7.11〜7.138 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.419〜7.455 (d, J = 10.8Hz, 1H)、7.52〜7.547 (d, J = 7.5Hz, 1H)、7.86〜7.887 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.894〜8.901 (d, J = 2.1Hz, 1H)、11.91 (s, 1H)。
中間体73c:8クロロ-1-メトキシ9H-4-カルバゾールカルボン酸メチルエステル
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.94 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)、7.13〜7.19 (m, 2H)、7.49〜7.52 (d, J = 9.0Hz, 1H)、7.86〜7.887 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.763〜8.79 (d, J = 8.1Hz, 1H)、11.79 (s, 1H)。
中間体74:1-エトキシ9-テトラヒドロ-2H-2-ピラニル-9H-カルバゾール
中間体65(3.0g、11mmol)の乾燥DMF(45ml)撹拌溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%懸濁液、0.64g、14mmol)を数回に分けて加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化エチル(1.05ml、16mmol)をそれに滴加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(100ml)に注ぎ、1N HCl(50ml)を加え、酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。有機層を水(3×50ml)、次にブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、標題生成物3.4gが濃厚な液体として得られた。
IR (非希釈, cm-1): 3400、2927、1579、1455、1440、1336、1262、1040および743。1H NMR (300MHz, CDCl3, d): 1.7〜1.8 (m, 1H)、1.8〜2.0 (m, 3H)、2.0〜2.1 (m, 1H)、2.4〜2.5 (m, 1H)、3.8 (t, J = 11.0Hz, 1H)、4.0 (s, 3H)、4.3 (d, J = 12.0Hz, 1H)、6.6〜6.7 (d, J = 12.0Hz, 1H)、6.9〜7.0 (d, J = 7.5Hz, 1H)、7.1〜7.15 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.15〜7.2 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.3〜7.4 (t, J = 8.4Hz, 1H)、7.6〜7.7 (d, J = 7.5Hz, 2H)、7.9〜8.0 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.0〜8.1 (d, J = 8.4Hz, 2H)。
中間体75:1-エトキシ9H-カルバゾール
中間体74(6.2g、20.99mmol)のTHF(30ml)撹拌溶液に6N HCl(30ml)を加え、反応混合物を3時間還流させた。溶媒を反応混合物から減圧下で蒸発させ、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。有機層をブライン(40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、標題生成物4.4gが濃厚な液体として得られた。
IR (非希釈, cm-1): 669、755、929、1039、1215、1257、1389、1456、1507、1581、2400、2942、3019、および3473。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.714〜1.763 (t, J = 6.9Hz, 3H)、4.194〜4.262 (q, J = 6.9Hz 2H)、6.918〜6.943 (d, J = 7.5Hz, 1H)、7.009〜7.060 (t, J = 7.7Hz, 1H)、7.076〜7.126 (t, J = 7.3Hz, 1H)、7.297〜7.351 (t, J = 7.4Hz, 1H)、7.456〜7.482 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.628〜7.654 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.009〜8.033 (d, J = 7.2Hz, 1H)、11.153 (s, 1H)。
中間体76:1-エトキシ9H-9-カルバゾールカルボアルデヒド
中間体75(4.4g、20.83mmol)の乾燥DMF(30ml)撹拌溶液に0℃でオキシ塩化リン(5.9ml、62.50mmol)を滴加し、この反応混合物を室温で30分間撹拌させた。反応混合物を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機層を水(3×50ml)、次にブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、標題生成物5.5gが褐色の結晶固体として得られた。
IR (非希釈, cm-1): 652、753、953、1037、1160、1220、1266、1308、1335、1357、1404、1428、1452、1591、1693、1723、および2936。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.451〜1.496 (t, J = 6.9Hz, 3H)、4.263〜4.332 (q, J = 6.9Hz 2H)、7.212〜7.237 (d, J = 7.5Hz, 1H)、7.331〜7.355 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.417〜7.471 (t, J = 7.7Hz, 1H)、7.502〜7.557 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.760〜7.788 (d, J = 7.9Hz, 1H)、8.139〜8.165 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.503〜8.530 (d, J = 8.1Hz, 1H)、10.204 (s, 1H)。
中間体77:4-ブロモ-1-エトキシ9H-9-カルバゾールカルボアルデヒド
中間体76(5.5g、23mmol)の氷酢酸(30ml)撹拌溶液に0℃で臭素(1.3ml、25.29mmol)の氷酢酸(15ml)溶液を滴加し、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物を水(60ml)に注ぎ、10分間撹拌し、分離した固体を濾過した。固体を水(3×100ml)で洗浄し、乾燥すると、標題生成物6.2gが褐色の結晶固体として得られた。
IR (非希釈, cm-1): 671、772、1020、1096、1219、1246、1316、1384、1594、2928、および3368。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.449〜1.495 (t, J = 6.9Hz, 3H)、4.267〜4.337 (q, J = 6.9Hz 2H)、7.193〜7.222 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.495〜7.654 (m, 3H)、8.600〜8.628 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.667〜8.691 (d, J = 7.2Hz, 1H)、10.244 (s, 1H)。
中間体78:4-ブロモ-1-エトキシ9H-カルバゾール
中間体77(6.2g、19.48mmol)のエタノール(30ml)撹拌溶液に6M NaOH水溶液(3.5ml)を加え、反応混合物を1時間還流させた。エタノールを反応混合物から減圧下で蒸発させ、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。有機層を水(2×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、標題生成物1.7gが濃厚な液体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 489、566、628、663、715、731、748、792、800、1039、1093、1108、1207、1229、1254、1286、1326、1387、1409、1451、1474、1487、1571、2976、および3378。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.443〜1.490 (t, J = 6.9Hz, 3H)、4.208〜4.278 (q, J = 6.9Hz 2H)、6.902〜6.930 (d, J. 8.4Hz, 1H)、7.175〜7.243 (m, 2H)、7.403〜7.453 (t, J = 7.3Hz, 1H)、7.529〜7.555 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.494〜8.522 (d, J = 8.4Hz, 1H)、11.554 (s, 1H)。
中間体79:1-エトキシ9H-4-カルバゾールカルボアルデヒド
中間体78(1.5g、5.169mmol)のナトリウム乾燥エーテル(30ml)撹拌溶液に室温で2.5M n-BuLi(41.35mmol)を滴加し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥DMF(3.20ml、41.35mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。氷片、次に1N HCl(10ml)を反応混合物に加え、酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。有機層をブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗製物質0.9gを得、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物0.75gがオフホワイトの固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 505、566、578、633、667、710、740、777、788、882、944、1029、1052、1106、1191、1271、1292、1325、1325、1391、1419、1456、1469、1552、1609、1623、1658、2870、2931、2957および3197。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.500〜1.547 (t, J = 7.0Hz, 3H)、4.374〜4.442 (q, J = 6.9Hz 2H)、7.143〜7.230 (m, 2H)、7.409〜7.464 (t, J = 7.7Hz, 1H)、7.557〜7.585 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.799〜7.825 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.993〜9.021 (d, J = 8.4Hz, 1H)、10.144 (s, 1H)、11.713 (s, 1H)。
中間体80:メチル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート誘導体
アセトンと水の2:1混合物(15ml)中の中間体79(0.75g、3.318mmol)の溶液に0℃でスルファミン酸(0.61g、6.276mmol)、次いで亜塩素酸ナトリウム(0.43g、4.707mmol)の水(5ml)溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アセトンを反応混合物から減圧下で蒸発させ、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機層をブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、予想した化合物とその6-クロロ置換異性体の混合物を含む物質0.81gを得、上記の混合物(0.8g)の乾燥クロロホルム(15ml)溶液に、25℃、無水条件下で塩化チオニル(0.69ml)、次いで2滴の乾燥DMFを導入した。酸を酸塩化物に完全に変換した後、メタノール(15ml)を反応混合物に25℃、窒素雰囲気下で加え、反応混合物を15分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーで精製すると、メチル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(475mg)が褐色の固体として、メチル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(91mg)が褐色の固体として得られた。
中間体80a:メチル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
IR (KBr, cm-1): 491、524、595、637、743、758、779、953、1043、1095、1127、1141、1202、1228、1260、1281、1308、1359、1389、1406、1438、1485、1513、1566、1608、1621、1677、2971および3403。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.479〜1.524 (t, J = 6.9Hz, 3H)、3.930 (s, 3H)、4.309〜4.377 (q, J = 6.9Hz, 2H)、7.042〜7.071 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.107〜7.157 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.375〜7.425 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.533〜7.559 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.778〜7.807 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.763〜8.790 (d, J = 8.1Hz, 1H)、11.564 (s, 1H)。
中間体80b:メチル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
IR (KBr, cm-1): 466、569、638、725、745、774、801、886、917、970、1026、1043、1065、1104、1120、1135、1184、1197、1223、1259、1309、1361、1390、1429、1444、1459、1569、1612、1725、2930、2973、および3418。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.475〜1.522 (t, J = 6.9Hz, 3H)、3.932 (s, 3H)、4.317〜4.387 (q, J = 6.9Hz, 2H)、7.089〜7.117 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.417〜7.453 (dd, J = 8.6Hz, 1H)、7.544〜7.573 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.836〜7.864 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.891〜8.897 (d, J = 1.8Hz, 1H)、11.781 (s, 1H)。
中間体81:メチル-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
中間体73b(500mg 1.727mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液にN2雰囲気下で60%水素化ナトリウム(113.05mg、2.591mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で15分間、25℃で30分間撹拌し、次いで臭化4-フルオロベンジル(0.22ml、1.727mmol)を反応混合物に0℃で加え、15分間0℃、次に25℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、1N HClで酸性化した。化合物を酢酸エチル(2×10ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、標題化合物396mgがクリーム状の固体として得られた。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.943 (s, 3H)、3.968 (s, 3H)、5.932 (s, 2H)、7.045〜7.078 (m, 4H)、7.156〜7.183 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.481〜7.516 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.705〜7.734 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.853〜7.880 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.902〜8.910 (d, J = 2.4Hz, 1H)、
中間体82:6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸
中間体81(394mg 0.991mmol)の5mLメタノール溶液に50%水酸化ナトリウム溶液5mLを加え、一夜還流させた。反応混合物からのメタノールを減圧下で蒸発させ、水層を1N HClで酸性化し、濾過すると、標題化合物324mgがオフホワイトの固体として得られた。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.961 (s, 3H)、5.931 (s, 2H)、7.049〜7.078 (m, 4H)、7.135〜7.163 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.469〜7.498 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.687〜7.716 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.846〜7.874 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.992〜8.998 (d, J = 1.8Hz, 1H)、
中間体83:4-ヒドロキシジベンゾチオフェン
n-ブチルリチウム(26.25g、406mmol、ヘキサン中の2.4M溶液175ml)をジベンゾチオフェン(25g、135.7mol)の乾燥THF(200ml)撹拌溶液に0℃で1時間乾燥N2雰囲気下で加えた。この反応混合物を一夜室温で撹拌し、乾燥酸素ガスを反応混合物に5時間泡立たせた。この反応混合物を冷1N HCl(500ml)にゆっくりと注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×500ml)で抽出した。有機層を一緒に混合し、濃縮乾固して粗生成物(32g)を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量:9g(33%)。明褐色の固体として。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 5.30 (s, 1H)、6.90 (d, 1H)、7.40 (t, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.80 (d, 1H)、7.85 (m, 1H)および8.22 (m, 1H)。
中間体84:4-メトキシジベンゾチオフェン
中間体83(1.2g、6mmol)の乾燥アセトン(10ml)溶液にK2CO3(1.65g、12mmol)、次に硫酸ジメチル(1.5g、12mmol)を加え、反応混合物を6時間還流させ、室温で一夜撹拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで明黄色の固体として精製した。
収率: 0.88g (68.75%)。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 4.03 (s, 3H)、6.92 (d, 1H)、7.24〜7.45 (混じり, 3H)、7.78 (d, 1H) 7.87 (m, 1H)、8.12 (m, 1H)。
中間体85:1-ブロモ-4-メトキシジベンゾチオフェン
中間体84(0.88g、4.1mmol)の氷酢酸(40ml)溶液に臭素(0.66g、4.1mmol)の酢酸(10ml)溶液を室温で滴加した。1時間後、反応混合物を氷冷水に注いだ。沈殿した生成物を濾過し、乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色の固体が得られた。
収率: 0.88g (73%)、融点: 108〜110℃
1HNMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 4.02 (s, 3H)、6.77 (d, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.55 (d, 1H)、7.88 (m, 1H)、9.17 (m, 1H)。
中間体86:4-メトキシジベンゾチオフェン-1-カルボン酸
n-ブチルリチウム(3.4mmol、ヘキサン中の2.4M溶液1.45ml)を中間体85(0.8g、2.7mmol)の乾燥エーテル(30ml)溶液に0℃、N2雰囲気下で加えた。20分間後、乾燥CO2を反応混合物に同じ温度で1時間泡立たせた。反応混合物を氷冷1N HCl(100ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を5%NaHCO3溶液(50ml)で洗浄した。次いでNaHCO3層を1N HClで酸性化し、このようにして得られた白色の沈殿物を水で洗浄し、乾燥すると、純粋な生成物が得られた。
収率: 0.41g (60%)、融点: 248〜249℃
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 4.11 (s, 3H)、6.94 (d, 1H)、7.25〜750 (m, 2H)、7.90 (dd, 1H)、8.15 (d, 1H)、8.92 (dd, 1H)。
中間体87:メチル4-メトキシジベンゾチオフェン-1-カルボキシレート
中間体86(1.5g、5.8mmol)の乾燥ベンゼン(25ml)溶液に1滴の乾燥DMFおよび塩化オキサリル(0.75ml、8.7mmol)をN2雰囲気下で加えた。この反応混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物に乾燥メタノール(5ml)を加え、反応混合物を0.5時間還流させた。反応混合物を濃縮乾固して粗生成物を得、これを酢酸エチルおよび石油エーテル勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率: 1.42gm
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 4.075 (s, 3H)、4.04 (s, 3H)、6.9 (d, 1H)、7.2〜75 (m, 2H)、7.90 (d, 2H)、8.6 (d, 1H)。
中間体88:4-シクロペンチルオキシジベンゾチオフェン
中間体83(2g、9.98mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に炭酸カリウム(2.8g、20mmol)および臭化シクロペンチル(3.72g、25mmol)を窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を80℃で5時間加熱し、反応を完了させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粘稠な固体として精製した。
収率: 1.45g (54%)
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 1.62〜1.70 (m, 2H)、1.80〜2.10 (m, 6H)、5.00 (m, 1H)、6.90 (d, 1H)、7.30〜7.45 (混じり, 3H)、7.72 (d, 1H)、7.85 (m, 1H)および8.11 (m, 1H)。
中間体89:1-ブロモ-4-シクロペンチルオキシジベンゾチオフェン
中間体88(1.4g、5.21mmol)の氷酢酸(40ml)溶液に臭素(0.26ml、5.21mmol)の酢酸(20ml)溶液を室温で加えた。1時間後、反応混合物を氷冷水に注いだ。沈殿した生成物を濾過し、乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色の固体が得られた。
収量:1.7g(77%)、白色の固体、融点:110〜112℃。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 1.65〜1.70 (m, 2H)、1.82〜2.00 (m, 6H)、4.96 (m, 1H)、6.77 (d, 1H)、7.45〜7.50 (m, 2H)、7.54 (d, 1H)、7.85 (m, 1H)および9.15 (m, 1H)。
中間体90:4-シクロペンチルオキシジベンゾチオフェン-1-カルボン酸
n-ブチルリチウム(3.4mmol、ヘキサン中の2.4M溶液1.45ml)を中間体89(1g、2.87mmol)の乾燥エーテル(30ml)溶液に0℃、N2雰囲気下で加えた。20分後、乾燥CO2を反応混合物に同じ温度で1時間泡立たせた。反応混合物を氷冷1N HCl(100ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を5%NaHCO3溶液(50ml)で洗浄した。次いで、NaHCO3層を1N HClで酸性化し、このように得た白色の沈殿物を水で洗浄し、乾燥すると、純粋な生成物が得られた。
収量:0.52g(58%)、白色の固体、融点:205〜206℃。
1H-NMR: (CDCl3+1滴 DMSO-d6, 300MHz, TMS, d): 1.50〜1.60 (m, 2H)、1.69〜1.80 (m, 6H)、4.88 (m, 1H)、6.72 (d, 1H)、7.19〜7.3 (m, 2H)、7.65〜7.68 (dd, 1H)、7.76 (d, 1H)、および8.67 (m, 1H)。
中間体91:4-エトキシジベンゾチオフェン
水素化ナトリウム(50%分散液、0.24g、0.Olmol、1当量)を(乾燥)DMF10ml中の中間体83(2g、0.01mol、1当量)の溶液に0℃で30〜35分間加え、ヨウ化エチル(3.2g、0.02mol)を加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌し、次いで反応を酢酸エチルでクエンチし、水、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量:2g、
IR (KBr, cm-1): 3685、3400、3067、3019、2986、2932、2400、1906、1601、1570、1459、1485、1475、1442、1392、1306、1322、1263、1216、1087、1119、1052、755および669。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 1.52 (t, 3H)、4.25 (q, 2H)、6.88 (d, 1H)、7.34〜7.45 (混じり, 3H)、7.73 (d, 1H)、7.82〜7.88 (m, 1H)、8.07〜8.12 (m, 1H)
中間体92:1-ブロモ- 4-エトキシジベンゾチオフェン
中間体91(1.7g、7.45mmol)の氷酢酸(40ml)溶液に臭素(0.38ml、7.45mmol)の酢酸(10ml)溶液を室温で加えた。1時間後、反応混合物を氷冷水に注いだ。沈殿した生成物を濾過し、乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色の固体が得られた。収量:2g、
IR (KBr, cm-1): 3330、2970、2882、1557、1471、1433、1394、1360、1309、1294、1250、628
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 1.53 (t, 3H)、4.25 (q, 2H)、6.75 (d, 1H)、7.47〜7.50 (m, 2H)、7.56 (d, 1H)、7.85〜7.88 (m, 1H)、9.14〜9.17 (m, 1H)
中間体93:4-エトキシジベンゾチオフェン1-カルボン酸
n-ブチルリチウム(6.5mmol、ヘキサン中の2.4M 2.78ml)を中間体92(1.98g、6.51mmol)の乾燥エーテル(30ml)溶液に0℃、N2雰囲気下で加えた。20分後、乾燥CO2を反応混合物に同じ温度で1時間泡立たせた。反応混合物を氷冷1N HCl(100ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を5%NaHCO3溶液(50ml)で洗浄した。次いでNaHCO3層を1N HClで酸性化し、このように得た白色の沈殿物を水で洗浄し、乾燥すると、純粋な生成物が得られた。
収量:0.7g、白色の固体
IR (KBr, cm-1): 3069、2937、2978、2682、1683、1583、1553、1442、1392、1295、1238、1271、1163、1129、1116、1066、756、703、643、518。
1H-NMR (DMSO, 300MHz, TMS, d): 1.47 (t, 3H)、4.37 (q, 2H)、7.18 (d, 1H)、7.46〜7.58 (m, 2H)、7.87 (d, 1H)、8.07 (d, 1H)、8.69 (d, 1H)
中間体94:4-ベンジルオキシジベンゾチオフェン
水素化ナトリウム(50%分散液、0.24g、0.01mol、1当量)を(乾燥)DMF10ml中の中間体83(2g、9.9mmol)の溶液に0℃で30〜35分間加え、臭化ベンジル(1.88g、9.9mmol)を加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌し、次いで反応を酢酸エチルでクエンチし、水、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量:2.6g、
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 5.29 (s, 2H)、6.94 (d, 1H)、7.31〜7.50 (混じり, 8H)、7.75 (d, 1H)、7.85 (m, 1H)および8.11 (m, 1H)
中間体95:1-ブロモ-4-ベンジルオキシジベンゾチオフェン
中間体94(2.6g、8.96mmol)の氷酢酸(40ml)溶液に臭素(0.46ml、8.96mmol)の酢酸(10ml)溶液を室温で滴加した。1時間後、反応混合物を氷冷水に注いだ。沈殿した生成物を濾過し、乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色の固体が得られた。
収量:2.6g、
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 5.28 (s, 2H)、6.79 (d, 1H)、7.32〜7.39 (m, 3H)、7.45〜7.52 (混じり, 5 H)、7.86 (m, 1H)および9.15 (m, 1H)
中間体96:4-ベンジルオキシジベンゾチオフェン-1-カルボン酸
n-ブチルリチウム(5.4mmol、ヘキサン中の2.4M 2.31ml)を中間体95(2g、5.42mmol)の乾燥エーテル(30ml)溶液に0℃、N2雰囲気下で加えた。20分後、乾燥CO2を反応混合物に同じ温度で1時間泡立たせた。反応混合物を氷冷1N HCl(100ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を5%NaHCO3溶液(50ml)で洗浄した。次いでNaHCO3層を1N HClで酸性化し、このように得た白色の沈殿物を水で洗浄し、乾燥すると、純粋な生成物が得られた。
収量:0.5g、
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 5.38 (s, 2H)、6.96 (d, 1H)、7.34〜7.43 (混じり, 7H)、7.88 (d, 1H)、8.07 (d, 1H)および8.89 (d, 1H)
中間体97:4-エチルジベンゾチオフェン
n-ブチルリチウム(108mmol、ヘキサン中の2.4M溶液46ml)をジベンゾチオフェン(10g、54mmol)の乾燥THF(150ml)撹拌溶液に0℃で1時間、乾燥N2雰囲気下で加えた。この反応混合物を5時間室温で撹拌し、次いで反応混合物を-70℃に冷却し、ヨウ化エチルの乾燥THF溶液を滴加し、室温で一夜撹拌した。この反応混合物を冷1N HCl(200ml)にゆっくりと注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×500ml)で抽出した。有機層を一緒に混合し、濃縮乾固して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量:9.72g(84.81%)、オフホワイトの固体として。
1H-NMR: (DMSO, 300MHz, TMS, d): 1.34 (t, 3H)、2.87 (q, 2H)、7.37 (d, 1H)、7.44〜7.52 (混じり, 3H)、8.02 (m, 1H)、8.19 (d, 1H)および8.33 (m, 1H)。
中間体98:6-エチル-4-ヒドロキシジベンゾチオフェン
n-ブチルリチウム(18.8mmol、ヘキサン中の2.4M溶液8.04ml)を中間体97(2g、9.4mmol)の乾燥THF(30ml)撹拌溶液に0℃で30分間、乾燥N2雰囲気下で加えた。この反応混合物を一夜室温で撹拌し、乾燥酸素ガスを反応混合物に5時間泡立たせた。この反応混合物を冷1N HCl(50ml)にゆっくりと注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機層を一緒に混合し、濃縮乾固して粗生成物(32g)を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量:0.5g(23%)。明黄色の固体として。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 1.42 (t, 3H)、2, 95 (q, 2H)、5.32 (s, 1H)、6.86 (d, 1H)、7.29 (混じり, 2H)、7.41 (t, 1H)、7.75 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)
中間体99:6-エチル-4-メトキシ-ジベンゾチオフェン
水素化ナトリウム(50%分散液、0.06g、2.60mmol)を(乾燥)DMF10ml中の中間体98(0.5g、2.2mmol)の溶液に0℃で30〜35分間加え、ヨウ化メチル(0.62g、4.3mmol)を加えた。反応混合物を4時間室温で撹拌し、次いで反応を酢酸エチルでクエンチし、水、ブラインで洗浄し、これを濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量:0.5g(97%)、オフホワイトの固体
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 1.41 (t, 3H)、2.95 (q, 2H)、4.03 (s, 3H)、6.90 (d, 1H)、7.28 (d, 1H)、7.37〜7.45 (m, 2H)、7.74 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、
中間体100:6-エチル-4-メトキシ-ジベンゾチオフェン-1-カルボアルデヒド
中間体99(0.15g、0.61mmol)の乾燥ジクロロメタン(10ml)溶液にSnCl4(0.1g、0.418mmol)を加え、次にジクロロ(メトキシ)メタン(0.05g、0.478mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を0℃で滴加した。添加後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し、これを濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量:009g(52%)、白色の固体
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 1.43 (t, 3H)、2.98 (q, 2H)、4.13 (s, 3H)、7.02 (d, 1H)、7.37 (d, 1H)、7.47 (t, 1H)、7.99 (d, 1H)、8.96 (d, 1H)および10.51 (s, 1H)
中間体101:6-エチル-4-メトキシ-ジベンゾチオフェン-1-カルボン酸
中間体100(0.08g、0.29mmol)のアセトン-水(2:1、50ml)混合物に、スルファミン酸(0.043g、0.44mmol)、次に亜塩素酸ナトリウム(0.04g、0.44mmol)を4回に分けて0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。アセトンを蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量:0.05g(62%)、白色の固体
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 1.43 (t, 3H)、2.97 (q, 2H)、4.11 (s, 3H)、6.92 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、7.42 (t, 1H)、8.11 (d, 1H)および8.73 (d, 1H)。
中間体102:メチル4-ヒドロキシジベンゾチオフェン1-カルボキシレート
数片の乾燥アルミニウムホイル(0.039g、1.44mmol)およびヨウ素(0.59g、4.6mmol)を、ヨウ素の色が消失するまでCS2中で還流させた。この溶液に中間体87(0.2g、0.7mmol)のCS2溶液を、室温で撹拌しながら滴加した。添加後、反応混合物を1時間還流させ、次いで冷却した反応混合物をクラッシュアイスに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量:0.17g(93%)、白色の固体。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 4.04 (s, 3H)、5.91 (br s, 1H)、6.84 (d, 1H)、7.40〜7.50 (p, 2H)、7.77 (d, 1H)、7.87 (d, 1H)、および8.59 (d, 1H)
中間体103:メチル4-ジフルオロメトキシジベンゾチオフェン-1-カルボキシレート
中間体102(0.2g、4.16mmol)の乾燥DMF溶液にNaH(0.2g、油中50%分散液、4.16mmol)を0℃で加え、30分間50℃で撹拌した。この反応混合物にCHF2Clガスを2時間室温で通した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量:0.15g(70%)
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 4.06 (s, 3H)、6.73 (t, J = 72.6Hz, 1H)、7.21 (d, 1H)、7.44〜7.50 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.87 (d, 1H)および8.47 (d, 1H)
中間体104:4-ジフルオロメトキシジベンゾチオフェン-1-カルボン酸
中間体103(0.14g、0.5mmol)をMeOH(5ml)および水(5ml)中のKOH（0.05g、0.99mmol）で、50℃で2時間加水分解した。MeOHを除去し、反応混合物を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮して純粋な生成物を得た。
収量:0.12g(87%)、融点:196〜198℃
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 6.77 (t, J = 72Hz, 1H)、7.26 (d, 1H)、7.45〜7.50 (m, 2H)、7.90 (d, 1H)、8.06 (d, 1H)および8.79 (d, 1H)
以下の実施例は本発明の代表的な化合物であるが、何ら制限するものと解釈されるべきではない。
［実施例１]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体4(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(2ml)中の水素化ナトリウム(9.0mg、1.5当量、0.61mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(68mg、0.41mmol)のDMF(2ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(2ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗製の固体をメタノールで洗浄すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(15mg)として得られた。融点:302℃。
IR (KBr) 3171、2974、1654、1607、1491、1450、1293、1202、1098、1011、756cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.07 (s, 3H)、7.32 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.34 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.52 (t, 1H, J = 8.1Hz)、7.74 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.89 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.41 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.77 (s, 2H)、10.8 (s, 1H)。
［実施例２]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(10ml)中のN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(200mg、0.518mmol)(実施例1)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(880mg、2.5mmol)の懸濁液を2時間還流させた。反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機溶媒を真空下に蒸留し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、150mgのN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:265〜270℃。
IR (KBr) 3214、3060、3007、2931、1655、1474、1454、1282、1245、1099、1011、751cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.07 (s, 3H)、7.33 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.35 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.55 (t, 1H, J = 8.1Hz)、7.74 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.88 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.41 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.76 (s, 2H)、10.64 (s, 1H)。
［実施例３]
N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体4(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
上記酸塩化物の乾燥THF(5ml)溶液を4-アミノピリジン(22mg、0.249mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(50mg、0.49mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水(25ml)で希釈し、酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を真空下に濃縮し、溶離液として15%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、20mgのN-(ピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:215℃。
IR (KBr) 3294、2923、2852、1657、1585、1411、1281、1096、814cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ4.15 (s, 3H)、7.04 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.39 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.53 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.65 (m, 4H)、7.93 (brs, 1H)、8.36 (d, 1H, J = 7.2Hz)、8.61 (brs, 2H)。
［実施例４]
N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(2.5ml)中のN-(ピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(150mg、0.47mmol)(実施例3)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(406mg、2.3mmol)の懸濁液を室温で16時間撹拌した。クロロホルムを蒸発させ、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ、次いで溶離液として20%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、70mgのN-(ピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:246〜251℃。
IR (KBr): 3207、3116、3056、2931、2840、2797、1678、1626、1603、1530、1485、1458、1439、1391、1330、1277、1214、1174、1122、1099、1023、851、829、791、749cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.07 (s, 3H)、7.32 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.34 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.56 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.65 (m, 2H)、7.84 (d, 2H, J = 7.2Hz)、8.18 (d, 2H, J = 7.2Hz)、8.30 (d, 1H, J = 8.4Hz)、10.96 (s, 1H)。
［実施例５]
N-(2-クロロピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体4(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(4ml)中の水素化ナトリウム(41mg、2.5当量、1.0mol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに2-クロロ-3-アミノピリジン(79mg、0.61mmol)のDMF(4ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(2ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を留去すると粗製の固体が得られ、溶離液として5%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーでこれを精製すると、N-(2-クロロピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(30mg)として得られた。融点:192℃。
IR (KBr): 3254、2924、1651、1579、1525、1505、1451、1389、1297、1283、1202、1098、1010、748cm-1
1H nmr: (300MHz, DMSO) d 4.07 (s, 3H)、7.34 (m, 2H)、7.54 (m, 2H)、7.88 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.86 (d, 1H, J = 7.86Hz)、8.20 (d, 1H, J = 7.8Hz)、8.32 (d, 1H, J = 4.8Hz)、10.36 (s, 1H)。
［実施例６]
N-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体4(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
4-フルオロアニリン(45mg、0.406mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(79mg、0.6mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に、上記酸塩化物(0.406mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で10〜12時間撹拌した。反応混合物を5%塩酸水溶液(10ml)で希釈すると、生成物が沈殿した。生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水および石油エーテルで洗浄した。固体を乾燥させ、溶離液として石油エーテル:酢酸エチル(8:2)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、10mgのN-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:246℃。
IR (KBr) 3304、2923、1646、1604、1509、1406、1296、1278、1096、823、831cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ4.11 (s, 3H)、6.99 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.11 (t, 2H, J = 8.7Hz)、7.32 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.5 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.60 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.64 (d, 2H, J = 7.2Hz)、7.65 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.81 (s, 1H)、8.35 (d, 1H, J = 7.8Hz)。
［実施例７]
N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体4(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
酸塩化物(0.61mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を3-アミノピリジン(57mg、0.61mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(157mg、1.32mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25ml)で希釈し、酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を真空下に濃縮し、溶離液として15%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、60mgのN-(ピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:226℃。
IR (KBr): 3272、2936、1646、1582、1520、1484、1409、1340、1286、1204、1180、1117、1069、826、703cm-1。
1H NMR: (300MHz, DMSO): d 4.20 (s, 3H)、7.45 (d, 2H, J = 8.1Hz)、7.99 (t, 2H, J = 7.2Hz)、8.27 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.35 (s, 1H)、8.44 (d, 1H, J = 6.9)、8.95 (brs, 1H)、9.37 (s, 1H)、10.76 (s, 1H)。
［実施例８]
N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(10ml)中のN-(ピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(50mg、0.15mmol)(実施例8)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(135mg、0.78mmol)の懸濁液を室温で16時間撹拌した。クロロホルムを蒸発させ、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ、次いで溶離液として20%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、15mgのN-(ピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:239〜241℃。
IR (KBr): 2931、2840、2797、2389、1678、1626、1603、1530、1511、1485、1439、1395、1313、1277、1294、1214、1203、1174、1099、1122、1036、851、749cm-1。
1H NMR: (300MHz, DMSO): d 4.06 (s, 3H)、7.29〜7.39 (m, 3H)、7.56 (t, 1H, J = 7.5Hz)、7.85 (d, 2H, J = 7.5Hz)、7.94 (t, 1H, J = 8.1Hz)、8.18 (d, 2H, J = 7.5Hz)、8.31 (d, 1H, J = 8.4Hz)、10.96 (s, 1H)。
［実施例９]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体8(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(2ml)中の水素化ナトリウム(27.0mg、2.0当量、1.16mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(94mg、0.58mmol)のDMF(2ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物(0.58mmol)のTHF(2ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機溶媒を真空下に除去した後、溶離液として12%酢酸エチル:クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで固体を精製すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(80mg)として得られた。融点:298℃。
IR (KBr): 3203、2936、2848、1669、1554、1489、1392、1327、1286、1217、1166、1117、1105、809cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.11 (s, 3H)、7.44 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.91 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.0 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.8 (s, 2H)、8.87 (s, 1H)、10.94 (s, 1H)。
［実施例１０]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1 カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(5ml)中のN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(70mg、0.175mmol)(実施例10)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(121mg、0.703mmol)の懸濁液を室温で16時間撹拌した。クロロホルムを蒸発させ、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ、次いで溶離液として25%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、18mgのN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:272℃。
IR (KBr) 3184、3067、2934、1658、1537、1479、1429、1326、1284、1241、1165、1107、896cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.10 (s, 3H)、7.43 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.91〜8.02 (brm, 3H) 8.77 (s, 2H)、8.87 (s, 1H)、10.74 (s, 1H)。
［実施例１１]
N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体8(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
4-アミノピリジン(52mg、0.645mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)の乾燥THF(3ml)溶液に、酸塩化物(0.645mmol)の乾燥THF(3ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、60mgのN-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:259℃。
IR (KBr) 3308、2936、2848、1660、1587、1494、1411、1324、1283、1207、1156、1120、1104、818cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.10 (s, 3H)、7.42 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.81 (d, 2H, J = 6.2Hz)、7.93 (d, 2H, J = 8.4Hz)、8.01 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.51 (d, 2H, J = 5.4Hz)、8.7 (s, 1H)、10.90 (s, 1H)。
［実施例１２]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体12(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(2.5ml)中の水素化ナトリウム(44mg、2.0当量、0.92mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(75mg、0.46mmol)のDMF(2.5ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物(0.462mmol)のTHF(2ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、5%塩酸、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機溶媒を真空下に蒸発させ、溶離液として12%酢酸エチル-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(30mg)として得られた。融点:228℃。
IR (KBr) 3200、2930、1664、1555、1492、1389、1325、1286、1272、1168、1141、1117、827cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ7.60 (t, 1H, J = 72.6Hz) 7.68 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.98 (d, 2H, J = 8.4Hz)、8.09 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.8 0 (s, 1H)、8.82 (s, 2H)、11.16 (s, 1H)。
［実施例１３]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(5ml)中のN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]-フラン-1-カルボキサミド(120mg、0.244mmol)(実施例13)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(168mg、0.477mmol)の懸濁液を室温で36時間撹拌した。クロロホルムを蒸発させ、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、40mgのN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:249.5℃。
IR (KBr) 3221、3067、2927、2324、1662、1539、1483、1453、1359、1326、1284、1240、1116、1101、1056、1033、896cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) d 7.60 (t, 1H, J = 72Hz)、7.65 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.99〜8.09 (brm, 3H)、8.73 (s, 2H)、8.88 (s, 1H) 11.08 (s, 1H)。
［実施例１４]
N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体12(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
4-アミノピリジン(65mg、0.0.794mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)の乾燥THF(3ml)溶液に、上記酸塩化物(0.645mmol)の乾燥THF(3ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として24%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、45mgのN-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:228℃。
IR (KBr) 3245、3075、2988、1685、1590、1519、1508、1355、1331、1297、1272、1196、1120、1096、822cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ7.60 (t, 1H, J = 72.6Hz) 7.67 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.82 (d, 2H, J = 6.2Hz)、7.95 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 1.8Hz)、8.01 (d, 2H, J = 8.7Hz)、8.52 (d, 2H, J = 5.4Hz)、8.69 (s, 1H)、11.06 (s, 1H)。
［実施例１５]
N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(5ml)中のN-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(100mg、0.236mmol)(実施例15)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(163mg、0.947mmol)の懸濁液を室温で18時間撹拌した。クロロホルムを蒸発させ、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ、溶離液として8%メタノール-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、40mgのN-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチル-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:257℃(分解)。
IR (KBr): 2925、2854、1692、1611、1510、1487、1385、1356、1322、1278、1214、1197、1178、1119、1055、1036、848、820、797、688cm-1。
1HNMR (300MHz, DMSO) d 7.60 (t, 1H, J = 72.6Hz)、7.67 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.85 (d, 2H, J = 7.2Hz)、7.96 (m, 2H)、8.09 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.21 (d, 2H, J = 6Hz)、8.73 (s, 1H)、11.15 (s, 1H)。
［実施例１６]
N-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体12(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
3-アミノピリジン(26mg、0.317mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)の乾燥THF(5ml)溶液に、上記酸塩化物(0.289mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、60mgのN-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:235〜236℃。
IR (KBr): 3273、1652、1586、1529、1509、1413、1423、1325、1284、1270、1169、1134、1121、1046、828、800、705cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) d; 7.45 (m, 1H)、7.6 (t, 1H, J = 85.5Hz)、7.65 (d, 1H, J = 9Hz)、8.00 (m, 2H, J = 6Hz)、8.1 (d, 1H)、8.25 (d, 1H), 8.36 (brs, 1H)、8.73 (s, 1H)、8.93 (s, 1H)、10.91 (s, 1H)
［実施例１７]
N-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(5ml)中のN-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]-フラン-1-カルボキサミド(40mg、0.094mmol)(実施例17)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(65mg、0.379mmol)の懸濁液を室温で12時間撹拌した。クロロホルムを蒸発させ、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ、溶離液として8%メタノール-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、12mgのN-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:225〜226℃。
IR (KBr); 3181、3097、3030、2923、1682、1578、1493、1416、1385、1325、1278、1205、1165、1143、1118、1090、1040、1053、849、824、672cm-1
1HNMR (300MHz, DMSO) d 7.46 (t, 1H)、7.60 (t, 1H, J = 72.6Hz)、7.69 (q, 2H)、8.01 (m, 4H), 8.73 (s, 1H)、8.83 (s, 1H)、11.03 (s, 1H)。
［実施例１８]
N-(ピリド-2-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体12(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
THF(2.5ml)中の水素化ナトリウム(27mg、2.0当量、0.57mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに2-アミノピリジン(47mg、0.578mmol)のTHF(2.5ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物(0.289mmol)のTHF(2ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を20℃で60分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、5%塩酸、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機溶媒を真空下に蒸発させ、溶離液として5%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、N-(ピリド-2-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(18mg)として得られた。融点:169〜170℃。
IR (KBr): 3293、3023、1655、1596、1577、1529、1506、1437、1399、1355、1325、1315、1267、1147、1113、1056、823、774、611cm-1。
1HNMR (300MHz, DMSO) d 7.22 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.58 (t, 1H, J = 77.7)、7.606 (s, 1H)、7.947 (m, 3H)、8.08 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.26 (d, 1H, J = 6Hz)、8.41 (d, 1H, J = 6Hz) 8.71 (s, 1H)。
［実施例１９]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体16(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(2.5ml)中の水素化ナトリウム(29.0mg、2.5当量、0.73mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(47mg、0.29mmol)のDMF(2.5ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(2.5ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、溶離液として5%酢酸エチル-クロロホルムを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、得られた粗製の固体を精製すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(25mg)として得られた。融点:270℃。
IR (KBr) 3195、2921、2851、1661、1494、1381、1282、1149、1029、755cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ6.93 (t, 1H, J = 72Hz)、7.55 (m, 2H)、7.66 (m, 2H)、7.81 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.47 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.61 (s, 2H)。
［実施例２０]
N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体16(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
4-アミノピリジン(42mg、0.452mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(68mg、0.67mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に、上記酸塩化物(0.452mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として15%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、80mgのN-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:230℃。
IR (KBr): 3218、2956、2879、1678、1642、1549、1511、1448、1397、1298、1200、1130、993、828、754、645cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 7.56 (t, 1H, J = 72Hz)、7.45 (t, 1H, J = 7.5Hz)、7.62 (m, 2H)、7.81 (1H, m)、8.20 (1H, d, J = 7.8Hz)、8.52 (1H, d, J = 5.4Hz)、11.04 (1H, s)。
［実施例２１]
N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(10ml)中のN-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(50mg、0.14mmol)(実施例21)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(120mg、0.70mmol)の懸濁液を室温で16時間撹拌した。クロロホルムを蒸発させ、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中で撹拌し、濾過し、乾燥させ、溶離液として40%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、30mgのN-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:244℃。
IR (KBr): 3393、2790、1677、1509、1487、1394、1278、1198、1111、1052、852、756cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 7.42 (t, 1H, J = 7.5Hz)、7.563 (t, 1H, J = 72Hz)、7.62 (m, 2H)、7.72〜7.85 (m, 4H)、8.19〜8.25 (m, 3H)、11.14 (s, 1H)。
［実施例２２]
N-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体16(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
3-アミノピリジン(42mg、0.452mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(68mg、0.679mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に、上記酸塩化物(0.452mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として15%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、100mgのN-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:209〜211℃。
IR (KBr): 3210、2954、2868、1671、1152、5496、1509、1442、1387、1292、1205、1134、995、830、748、642cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 7.56 (t, 1H, J = 72Hz)、7.39 (m, 2H)、7.82 (t, 1H, J = 6.0Hz)、8.261 (1H, m, J = 7.2Hz)、8.35 (1H, d, J = 4.5Hz)、8.95 (1H, s)、10.88 (1H, s)。
［実施例２３]
N-(ピルド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(10ml)中のN-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(50mg、0.14mmol)(実施例23)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(120mg、0.704mmol)の懸濁液を室温で12時間撹拌した。クロロホルムを蒸発させ、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中で撹拌し、濾過し、乾燥させ、溶離液として40%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、25mgのN-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:252℃(分解)。
IR (KBr): 3243、3057、2921、1677、1575、1450、1304、1281、1198、1042、997、844、740cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 7.43 (t, 1H, J = 8.1Hz)、7.56 (t, 1H, J = 72Hz)、7.57〜7.70 (m, 4H)、7.79〜7.82 (m, 2H)、8.04 (d, 1H, J = 5.4Hz)、8.24 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.86 (s, 1H)、11.01 (s, 1H)。
［実施例２４]
N-(5-クロロピリド-2-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体16(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(2.5ml)中の水素化ナトリウム(28mg、2.5当量、0.71mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに2-アミノ-5-クロロピリジン(92mg、0.71mmol)のDMF(2.5ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物(0.35mmol)のTHF(2.5ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、溶離液として20%酢酸エチル-石油エーテルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、得られた粗製の固体を精製すると、N-(5-クロロピリド-2-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(10mg)として得られた。融点:155〜157℃。
IR (KBr): 3256、2849、1659、1571、1522、1503、1450、1381、1249、1282、1221、1197、1166、1150、1132、1110、1034、1011、754cm-1。
1H NMR: (300MHz, DMSO): d 7.32〜7.64 (m, 3H)、7.56 (t, 1H, J = 72Hz)、7.79〜7.84 (m, 2H.)、8.02 (d, 1H, J = 6.3Hz)、8.22 (d, 1H, J = 7.8Hz)、8.35 (d, 1H, J = 9Hz)、8.45 (s, 1H)、11.38 (s, 1H)。
［実施例２５]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(0.5ml)との混合物中の中間体21(50mg、0.177mmol)の懸濁液を3時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(2ml)中の水素化ナトリウム(18mg、2.5当量、0.443mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(28mg、0.17mmol)のDMF(2ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(5ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、溶離液として10%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、粗製の固体を精製すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(38mg)として得られた。融点:242℃。
IR (KBr) 3202、2922、2853、1665、1552、1484、1396、1281、1198、1095、903、835、750、672cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) 0.452 (m, 2H)、0.66 (m, 2H)、1.38 (m, 1H)、4.18 (d, 2H, J = 7.5Hz)、7.31 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.36 (d, 1H, J = 7.5Hz)、7.55 (t, 1H, J = 6.9Hz)、7.8 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.88 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.42 (d, 1H, J = 9.5Hz)、d 8.78 (s, 1H)、d 10.8 (s, 1H)。
［実施例２６]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(20ml)中のN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(370mg、0.936mmol)(実施例26)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(1.0g、4.68mmol)の懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応内容物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機溶媒を真空下に蒸発させ、溶離液として30%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、200mgのN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:263〜265℃。
IR (KBr) 3228、3061、1662、1576、1476、1395、1280、1198、1097、895、750cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) d 0.452 (m, 2H)、0.66 (m, 2H)、1.38 (m, 1H)、4.13 (d, 2H, J = 7.5Hz)、7.21 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.40 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.65 (t, 1H, J = 6.9Hz)、7.79 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.96 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.41 (d, 1H, J = 7.2Hz)、8.75 (d, 2H, J = 7.5Hz)、10.62 (s, 1H)。
［実施例２７]
N-(ピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(0.5ml)との混合物中の中間体21(50mg、0.177mmol)の懸濁液を3時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
4-アミノピリジン(33mg、0.354mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(54mg)の乾燥THF(3ml)溶液に、上記酸塩化物(0.354mmol)の乾燥THF(3ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、65mgのN-(ピリド-4-イル)-シクロプロピルメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:243〜244℃。
IR (KBr) 3278、2925、1657、1583、1487、1396、1282、1195、1094、993、886、781、631cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 0.452 (m, 2H)、d 0.66 (m, 2H)、1.38 (m, 1H)、4.15 (d, 2H, J = 6.9Hz)、7.26 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.37 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.56 (t, 1H, J = 6.9Hz)、7.73〜7.81 (m, 4H)、8.29 (d, 1H, J = 7.5Hz)、8.49 (d, 2H, J = 6.3Hz)、10.84 (s, 1H)。
［実施例２８]
N-(ピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(10ml)中のN-(ピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(50mg、0.139mmol)(実施例28)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(120mg、0.698mmol)の懸濁液を室温で12〜16時間撹拌した。反応内容物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機溶媒を真空下に蒸発させ、溶離液として40%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、25mgのN-(ピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:266〜268℃。
IR (KBr) 3228、3061、1662、1576、1476、1395、1280、1198、1097、895、750cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 0.452 (m, 2H)、0.66 (m, 2H)、1.38 (m, 1H)、4.13 (d, 2H, J = 7.5Hz)、7.21 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.40 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.65 (t, 1H, J = 6.9Hz)、7.79 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.96 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.41 (d, 1H, J = 7.2Hz)、8.75 (d, 2H, J = 7.5Hz)、10.62 (s, 1H)。
［実施例２９]
N-(ピリド-3-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(0.5ml)との混合物中の中間体21(50mg、0.177mmol)の懸濁液を3時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
3-アミノピリジン(33mg、0.354mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)の乾燥THF(3ml)溶液に、上記酸塩化物(0.0.354mmol)の乾燥THF(3ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、70mgのN-(ピリド-3-イル)-4-シクロプロピルメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:238〜240℃。
IR (KBr) 3303、2927、2874、1651、1526、1450、1329、1288、1129、1093、999、808、748cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) 0.452 (m, 2H)、0.66 (m, 2H)、1.38 (m, 1H)、4.1 (d, 2H, J = 7.2Hz)、7.26 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.33〜7.44 (m, 2H)、7.55 (t, 1H, J = 8.1Hz)、7.73〜7.80 (m, 2H)、8.24 (d, 1H, J = 9.0Hz)、831〜8.33 (m, 2H)、8.92 (s, 1H)、10.68 (s, 1H)。
［実施例３０]
N-(ピリド-3-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(10ml)中のN-(ピリド-3-イル)-4-シクロプロピルメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(15mg、0.139mmol)(実施例30)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(120mg、0.698mmol)の懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応内容物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機溶媒を真空下に蒸発させ、溶離液として40%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、30mgのN-(ピリド-3-イル)-4-シクロプロピルメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:272〜275℃。
IR (KBr): 3232、3069、2872、1673、1571、1417、1277、1154、1095、1006、840、743cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 0.452 (m, 2H)、0.66 (m, 2H)、1.38 (m, 1H)、4.13 (d, 2H, J = 7.5Hz)、7.21 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.35〜7.58 (m, 2H)、7.68〜7.81 (m, 4H)、8.02 (d, 1H, J = 6.0Hz)、8.32 (d, 1H, J = 7.8Hz)、8.86 (s, 1H)、10.82 (s, 1H)。
［実施例３１]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(0.5ml)との混合物中の中間体23(50mg、0.177mmol)の懸濁液を3時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(30.0mg、2.0当量、0.74mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(60mg、0.37mmol)のDMF(3ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(2ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、溶離液として15%酢酸エチル-クロロホルムを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、粗製の固体を精製すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-イソプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(100mg)として得られた。融点:209〜211℃。
IR (KBr) 3193、2973、1665、1602、1555、1452、1387、1279、1110、1093、964、802、751、682cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 1.43 (d, 6H, J = 5.7Hz)、d 5.06 (m, 1H)、7.35 (t, 1H, J = 9.3Hz)、7.36 (s, 1H)、7.54 (t, 1H, J = 6.9Hz)、7.77 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.8 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.41 (d, 1H, J = 7.2Hz)、)、8.78 (s, 1H)、)、10.8 (s, 1H)。
［実施例３２]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(10ml)中のN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(60mg、0.144mmol)(実施例32)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(120mg、0.722mmol)の懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応内容物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機溶媒を真空下に蒸発させ、溶離液として30%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、57mgのN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:247〜248℃。
IR (KBr) 3213、2978、1655、1574、1474、1384、1280、1127、1098、988、824、748cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 1.41 (d, 6H, J = 5.7Hz)、5.0 (m, 1H)、7.35 (m, 2H)、7.5 (t, 1H, J = 6.9Hz)、7.76 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.4 (d, 1H, J = 7.5Hz)、8.7 (s, 1H)、10.62 (s, 1H)。
［実施例３３]
N-(ピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(0.5ml)との混合物中の中間体23(50mg、0.177mmol)の懸濁液を3時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
4-アミノピリジン(35mg、0.37mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(60mg、0.55mmol)の乾燥THF(3ml)溶液に、上記酸塩化物(0.37mmol)の乾燥THF(3ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、90mgのN-(ピリド-4-イル)-イソプロピルオキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:151℃(分解)。
IR (KBr) 3278、2925、1657、1583、1487、1396、1282、1195、1094、993、886、781、631cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 0.452 (m, 2H)、0.66 (m, 2H)、1.38 (m, 1H)、4.15 (d, 2H, J = 6.9Hz)、7.26 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.37 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.56 (t, 1H, J = 6.9Hz)、7.73〜7.81 (m, 4H)、8.29 (d, 1H, J = 7.5Hz)、8.49 (d, 2H, J = 6.3Hz)、10.84 (s, 1H)。
［実施例３４]
N-(ピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(10ml)中のN-(ピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(50mg、0.144mmol)(実施例34)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(125mg、0.722mmol)の懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応内容物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機溶媒を真空下に蒸発させ、溶離液として40%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、27mgのN-(ピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:247〜248℃(分解)。
IR (KBr): 3061、2918、2851、1682、1594、1487、1311、1293、1194、1036、959、844、767cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 1.43 (d, 6H, J = 5.7Hz)、5.06 (m, 1H)、7.34 (m, 2H)、7.55 (t, 1H, J = 6.6Hz)、7.72〜7.86 (m, 5H)、8.18 (d, 2H, J = 7.8Hz)、8.39 (d, 1H, J = 7.8Hz)、10.95 (s, 1H)。
［実施例３５]
N-(ピリド-3-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(0.5ml)との混合物中の中間体23(50mg、0.177mmol)の懸濁液を3時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
3-アミノピリジン(35mg、0.37mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(60mg、0.55mmol)の乾燥THF(3ml)溶液に、上記酸塩化物(0.37mmol)の乾燥THF(3ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、80mgのN-(ピリド-3-イル)-イソプロピルオキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:209〜211℃。
IR (KBr): 3283、2925、1657、1525、1486、1410、1293、1277、1106、1092、994、884、788、671cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 1.43 (d, 6H, J = 5.7Hz)、5.06 (m, 1H)、7.31〜7.45 (m, 3H)、7.45 (t, 1H, J = 7.1Hz)、7.76 (m, 2H)、7.29 (m, 3H)、8.94 (s, 1H)、10.7 (s, 1H)。
［実施例３６]
N-(ピリド-3-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド
クロロホルム(10ml)中のN-(ピリド-3-イル)-4-イソプロピルオキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(50mg、0.144mmol)(実施例36)およびm-クロロ過安息香酸(50〜55%)(125mg、0.722mmol)の懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応内容物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機溶媒を真空下に蒸発させ、溶離液として40%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、30mgのN-(ピリド-3-イル)-4-イソプロピルオキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシドが白色固体として得られた。融点:242℃(分解)。
IR (KBr): 3081、2975、1683、1546、1385、1278、1156、1093、970、813、745cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 1.43 (d, 6H, J = 5.7Hz)、5.00 (m, 1H)、7.32〜7.44 (m, 3H)、7.56 (t, 1H, J = 8.1Hz)、7.68〜7.79 (m, 3H)、8.01 (d, 1H, J = 5.4Hz)、8.30 (d, 1H, J = 7.8Hz)、8.62 (s, 1H)、10.82 (s, 1H)。
［実施例３７]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ベンジルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2.0ml)との混合物中の中間体25(250mg、0.786mmol)の懸濁液を3時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(75mg、2.0当量、1.57mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(128mg、0.78mmol)のDMF(3ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(5ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、溶離液として5%酢酸エチル-クロロホルムを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、粗製の固体を精製すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ベンジルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(10mg)として得られた。融点:269〜270℃(分解)。
IR (KBr): 3376、3244、2928、1664、1603、1556、1484、1399、1383、1278、1195、1092、999、830、808、754cm-1。
1HNMR (300MHz, DMSO) d 5.45 (s, 2H)、7.38 (m, 5H)、7.45 (m, 3H)、7.77 (d, 1H, J = 9Hz)、7.86 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.41 (d, 1H, J = 9Hz)、8.77 (s, 2H)、10.81 (s, 1H)。
［実施例３８]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(0.5ml)との混合物中の中間体29(50mg、0.177mmol)の懸濁液を3時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(2ml)中の水素化ナトリウム(52mg、2.5当量、1.3mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(93mg、0.52mmol)のDMF(2ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物(0.52mmol)のTHF(2ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、濾過すると、粗製の固体が得られ、これをエタノールで洗浄すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(80mg)として得られた。融点:315〜317℃。
IR (KBr): 3245、3092、2845、1662、1614、1581、1554、1519、1483、1461、1439、1391、1337、1282、1205、1181、1067cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.12 (s, 3H)、7.48 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.03 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.06 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.44 (dd, 1H, J = 7.2Hz)、8.81 (s, 2H). 9.43 (d, 1H, J = 1.2Hz)、10.95 (s, 1H)。
［実施例３９]
N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(0.5ml)との混合物中の中間体29(50mg、0.177mmol)の懸濁液を3時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
4-アミノピリジン(31mg、0.34mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)の乾燥THF(3ml)溶液に、上記酸塩化物(0.34mmol)の乾燥THF(3ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、30mgのN-(ピリド-4-イル)-メトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:222℃。
IR (KBr): 3272、2838、1647、1522、1447、1406、1296、1280、1259、1174、1100、1019cm-1。
1H NMR: (300MHz, DMSO) d 4.00 (s, 3H)、7.22 (m, 3H)、7.50 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.66 (m, 2H)、7.97〜7.99 (m, 2H)、8.82〜8.84 (m, 2H)、10.85 (s, 1H)。
［実施例４０]
N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(0.5ml)との混合物中の中間体29(50mg、0.177mmol)の懸濁液を3時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
3-アミノピリジン(49mg、0.52mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)の乾燥THF(3ml)溶液に、上記酸塩化物(0.52mmol)の乾燥THF(3ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、20mgのN-(ピリド-3-イル)-メトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:263〜266℃。
IR (KBr): 3273、3090、3842、1647、1611、1582、1520、1484、1340、1286、1204、1069、703cm-1。
1H NMR: (300MHz, DMSO) d 4.10 (s, 3H)、7.45 (d, 2H)、7.99 (m, 2H)、8.26 (d, 1H)、8.29 (brs, 1H)、8.46 (d, 1H)、8.95 (brs, 1H)、9.37 (s, 1H)、10.76 (s, 1H)。
［実施例４１]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-クロロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体31(110mg、0.422mmol)の懸濁液を3〜4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(20mg、2.0当量、0.844mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(68mg、0.42mmol)のDMF(2ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(3ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、溶離液として40%酢酸エチル-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで、得られた粗製の固体を精製すると、60mgのN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-クロロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:300℃。
IR (KBr): 3173、2956、2851、1660、1544、1492、1454、1390、1285、1257、1132、1107、905、806、634cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.05 (s, 3H)、7.38 (d, 2H, J = 8.7Hz)、7.58 (d, 1H, J = 9Hz)、7.80 ( d, 1H, J = 8.7Hz)、7.95 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.47 (s, 1H, J = 2.4Hz)、8.79 (s, 2H)、10.87 (s, 1H)。
［実施例４２]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-l-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体32(120mg、0.403mmol)の懸濁液を3〜4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(24mg、2.5当量、1.08mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(68mg、0.42mmol)のDMF(3ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(3ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、溶離液として10%アセトン-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで、得られた粗製の固体を精製すると、110mgのN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-l-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:308℃。
IR (KBr): 3144、3040、2977、2944、2846、1660、1542、1496、1301、1282、1203、1106、1018、914、803、726、662cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.08 (s, 3H)、7.38 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.73 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.76 (d, 1H, J = 6.9Hz)、7.94 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.62 (s, 1H, J = 2.1Hz)、8.79 (s, 2H)、10.87 (s, 1H)。
［実施例４３]
N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体32(120mg、0.403mmol)(上記工程2から)の懸濁液を3〜4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
4-アミノピリジン(29mg、0.310mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(59mg、0.591mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に、上記酸塩化物(0.295mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、65mgのN-(ピリド-4-イル)-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:270〜273℃。
IR (KBr): 3309、3037、2923、2852、1660、1585、1505、1410、1330、1282、1256、1181、1106、902、886、750、654cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.07 (s, 1H)、7.35 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.73 (d, 1H)、7.74 (d, 1H, J = 6.6Hz)、7.79 (d, 1H, J = 6.7Hz)、7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.49 (d, 2H, J = 6.3Hz)、8.51 (s, 2H)、10.8 (s, 1H)。
［実施例４４]
N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体32(120mg、0.403mmol)の懸濁液を3〜4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
3-アミノピリジン(29mg、0.31mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(59mg、0.591mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に、上記酸塩化物(0.295mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として30%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、45mgのN-(ピリド-3-イル)-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:265℃(分解)。
IR (KBr): 3257、2924、2853、1645、1602、1525、1483、1409、1390、1284、1263、1107、1022、882、795、705、634cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.07 (s, 3H)、7.35 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.41 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.70 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.76 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.86 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.23 (d, 1H, J = 3.9Hz)、8.32 (d, 1H, J = 4.5Hz)、8.55 (s, 1H, J = 1.8Hz)、8.92 (s, 1H, J = 2.7Hz)、10.71 (s, 1H)。
［実施例４５]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体33(140mg、0.44mmol)の懸濁液を3〜4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(26mg、2.5当量、1.10mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(75mg、417mmol)のDMF(2ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(5ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、90mgのN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:304℃(分解)。
IR (KBr): 3194、2924、2853、1668、1627、1552、1488、1389、1286、1265、1183、1107、893、808、778、658cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.07 (s, 3H)、7.36 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.61 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.83 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.92 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.79 (s, 2H)、8.81 (s, 1H)、10.86 (s, 1H)。
［実施例４６]
N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体33(140mg、0.44mmol)の懸濁液を3〜4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
4-アミノピリジン(100mg、0.257mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(52mg、515)の乾燥THF(5ml)溶液に、上記酸塩化物(0.257mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として30%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、52mgのN-(ピリド-4-イル)-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:255〜257℃。
IR (KBr): 3292、2929、1692、1659、1582、1504、1410、1330、1276、1200、1104、888、805、780、718cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.07 (s, 3H)、7.34 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.62 (d, 1H, J = 8.4)、7.79 (d, 1H, J = 4.8)、7.85 (d, 1H, J = 4.8Hz)、7.87 (d, 2H)、8.50 (d, 2H, J = 5.7Hz)、8.69 (s, 1H, J = 2.1Hz)、10.86 (s, 1H)。
［実施例４７]
N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体33(140mg、0.44mmol)の懸濁液を3〜4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
3-アミノピリジン(100mg、0.257mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(52mg、0.515mmol)の乾燥THF(3ml)溶液に、上記酸塩化物(0.257mmol)の乾燥THF(3ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、64mgのN-(ピリド-3-イル)-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:286〜287℃。
IR (KBr): 3256、2930、1645、1599、1524、1504、1408、1333、1283、1266、1105、1019、884、795、705cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.07 (s, 3H)、7.34 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.42〜7.46 (m, 2H)、7.62 (d, 1H, J = 8.7)、7.84 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.26 (d, 1H, J = 3.9Hz)、8.33 (d, 1H, J = 4.8Hz)、8.72 (s, 1H, J = 1.2Hz)、8.92 (s, 1H, J = 2.4Hz)、10.71 (s, 1H)。
［実施例４８]
N-(4-メチルピリミド-2-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体4(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(4ml)中の水素化ナトリウム(82mg、2.5当量、2.0mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに2-アミノ-4-メチルピリミジン(108mg、0.90mmol)のDMF(4ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物(0.826mmol)のTHF(3ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で60分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として15%アセトン-クロロホルムを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製すると、80mgのN-(4-メチルピリミド-2-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:272〜274℃。
IR (KBr) 3246、2927、2847、1693、1629、1593、1510、1438、1394、1269、1175、1096、1010、749cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ2.49 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)、7.13 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.25 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.33 (t, 1H)、7.54 (t, 1H)、7.72〜7.76 (m, 2H)、8.34 (d, 1H, J = 7.5Hz)、8.54 (d, 1H, J = 7.5Hz)、11.05 (s, 1H)。
［実施例４９]
N-(2,5-ジクロロフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体4(100mg、0.00413mol)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
2,5-ジクロロアニリン(117mg、0.73mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(157mg、1.2mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に、酸塩化物(0.61mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、溶離液として30%酢酸エチル-石油エーテルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製すると、40mgのN-(2,5-ジクロロフェニル)メトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:202℃。
IR (KBr) 3353、2934、1665、1579、1506、1452、1480、1395、1280、1270、1253、1148、1090、1013、754cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.07 (s, 3H)、7.29〜7.39 (m, 3H)、7.40〜7.75 (m, 4H)、7.87 (d, 1H, J = 7.5Hz)、8.43 (d, 1H, J = 7.5Hz)、10.27 (s, 1H)。
［実施例５０ａ］
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-エトキシカルボメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体41(140mg、0.44mmol)の懸濁液を3〜4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(5ml)中の水素化ナトリウム(100mg、2.0当量、2.48mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(200mg、1.24mmol)のDMF(5ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(15ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で1時間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、20%酢酸エチル-クロロホルムを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、得られた粗製の固体を精製すると、N-(3,5-ジクロロ-ピリド-4-イル)-4-エトキシカルボメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体(53a)(30mg)として得られた。融点:255〜257℃(分解)。
IR (KBr) 3183、2924、1743、1664、1548、1489、1400、1297、1196、1025、809、756cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ1.23 (t, 3H)、4.22 (q, 2H)、5.16 (s, 2H)、7.30 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.36 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.55 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.77 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.84 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.40 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.77 (s, 2H)、10.84 (s, 1H)
［実施例５０ｂ］
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ヒドロキシカルボメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体41(140mg、0.44mmol)の懸濁液を3〜4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(5ml)中の水素化ナトリウム(100mg、2.0当量、2.48mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(200mg、1.24mmol)のDMF(5ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(15ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で1時間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、20%酢酸エチル-クロロホルムを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、得られた粗製の固体を精製すると、所望の生成物が白色固体(53b)(30mg)として得られた。融点:230℃(分解)。
IR (KBr) 3433、3128、2890、1732、1632、1487、1399、1297、1193、1009、830、723cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ5.42 (s, 2H)、7.47 (t, 1H, J 7.5Hz)、7.62 (t, 1H, J = 7.5Hz)、7.79 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.91 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.95 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.22 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.74 (s, 2H)、10.90 (s, 1H)。
［実施例５１]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-2-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体37(260mg、1.079mmol)の懸濁液を3〜4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(2.5ml)中の水素化ナトリウム(107mg、2.5当量、2.68mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(175mg、1.074mmol)のDMF(2.5ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物のTHF(5ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗製の固体をエーテルで洗浄すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-2-カルボキサミドが白色固体(255mg)として得られた。融点:165〜166℃。
IR (KBr) 3252、3060、2946、2848、1665、1552、1485、1398、1351、1197、1099、812、749cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.08 (s, 3H)、7.46 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.58 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.75〜7.80 (m, 2H)、8.20 (d, 1H, J = 6.9Hz)、8.43 (s, 1H)、8.77 (s, 2H)、10.76 (s, 1H)。
［実施例５２]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-3-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体44(200mg、0.826mol)の懸濁液を3時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(2.5ml)中の水素化ナトリウム(82mg、2.5当量、2.066mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(134mg、0.826mmol)のDMF(2.5ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物(工程5aから)のTHF(10ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、5%酢酸エチル-クロロホルムを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、得られた粗製の固体を精製すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-3-カルボキサミドが白色固体(230mg)として得られた。融点:176℃(分解)。
IR (KBr) 3301、2923、1683、1629、1544、1485、1315、1265、1199、1095、906、886、750, cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.32 (s, 3H)、7.46 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.58 (t, 1H, J = 8.4Hz)、7.76 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.84 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.95 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.22 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.74 (s, 2H)、10.49 (s, 1H)。
［実施例５３]
N4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イル)イソニコチンアミド
イソニコチン酸(200mg、1.62mmol)および塩化チオニル(5ml)を3時間還流させた。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、得られた固体の乾燥THF(2.5ml)溶液を、中間体39(345mg、1.62mmol)のTHF(5ml)溶液に室温で加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。THFを蒸発させ、残渣を酢酸エチル(20ml)と水(10ml)との間で分配した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、濃縮すると、180mgの粗製のアミドを得、溶離液として20%アセトン-クロロホルムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーでこれを精製すると、80mgのN4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イル)イソニコチンアミドが白色固体として得られた。融点221℃。
IR (KBr) 3272、3059、2838、1647、1594、1522、1447、1406、1296、1280、1259、1174、1100、745cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.00 (s, 3H)、7.20〜7.35 (brm, 3H)、7.50 (t, 1H, J = 7.2Hz)、7.53〜7.71 (m, 2H)、7.71 (d, 2H, J = 5.1Hz)、8.82 (d, 2H, J = 5.1Hz)、10.85 (s, 1H)。
［実施例５４]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホンアミド
工程1: 4-メトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホニルクロリド
中間体40(400mg、1.87mmol)を、氷酢酸(20ml)および17%のHCl(10ml)に溶解させた。この溶液を5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(260mg、3.74mmol)の水(5ml)溶液を10分かけてゆっくり加えた。反応物を5℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を、塩化第2銅2水和物(100mg、0.513mmol)を含む酢酸:ベンゼン(3:2)中二酸化硫黄(亜硫酸ナトリウムと濃HClから発生)の飽和溶液に加えた。反応物を室温で20時間撹拌し、次いで水(500ml)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。抽出物を水(5×100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去すると、生成物が褐色固体(350mg)として得られ、これをスルホンアミド合成に直接使用した。
工程2: N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホンアミド
DMF(2.5ml)中の水素化ナトリウム(33mg、2.0当量、0.827mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(67mg、0.413mmol)のDMF(2.5ml)溶液を-10℃で滴加した。前記スルホニルクロリド(工程1から)のTHF(10ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、5%酢酸エチル-クロロホルムを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、得られた粗製の固体を精製すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホンアミドが暗褐色固体(25mg)として得られた。融点:242〜244℃。
IR (KBr): 2919、2850、1628、1572、1451、1392、1280、1165、1097、952、889、752cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.07 (s, 3H)、7.25〜7.32 (m, 2H)、7.55 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.74〜7.81 (m, 2H)、8.32 (d, 1H, J = 7.8Hz)、8.52 (s, 2H)。
［実施例５５]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例38)(4.8g、0.011mol)のメタノール(25ml)懸濁液に、活性ラネーニッケル(1.44g、30%重量/重量)を加え、還流下10分間撹拌した。ヒドラジン水和物(1.117g、0.022mol)を上記還流している反応混合物に滴加した。反応物をさらに30分間還流し、セライトベッドを通して濾過した。濾液を真空下に濃縮し、溶離液としてクロロホルム中15%アセトンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残渣を精製すると、3.5gのN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:249℃(分解)。
IR (KBr): 3373、3300、2925、1669、1605、1482、1395、1281、1198、1100、919、803cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.03 (s, 3H)、5.00 (brs, 2H)、6.79 (d, 1H)、7.24 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.39 (d, 1H, J = 9.9Hz)、7.53 (s, 1H)、7. 82 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.75 (s, 2H)、10.69 (s, 1H)。
［実施例５６]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N-オキシド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例19)(800mg、0.0018mol)のクロロホルム(25ml)撹拌溶液に、50%m-CPBA(1.63g、0.0094mol)を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム水溶液(20ml)でクエンチし、5分間撹拌した。層分離し、有機層を1N水酸化ナトリウム溶液(20ml)、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。溶媒を留去後に得られた粗製の生成物を、クロロホルム中30%アセトンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、700mgの生成物が白色固体として得られた。融点℃。
IR (KBr): 3218、3057、3000、1659、1535、1481、1452、1281、1245、1219、1195、1078、1033、831、754cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ7.58 (t, J = 72Hz, 1H)、7.44 (t, 1H)、7.61 (d, 1H)、7.64 (t, 1H)、7.84 (d, 1H)、7.88 (d, 1H)、8.37 (d, 1H)、8.80 (s, 2H)、10.85 (s, 1H)。
［実施例５７]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シアノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
工程1: 4-メトキシ-8-シアノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
中間体30(500mg、1.99mmol)を、濃塩酸:水(1:1)(20ml)の混合物中に懸濁させ、50℃で30分間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(161mg、2.33mmol)の水(2ml)溶液を15分かけて滴加した。反応物を0〜5℃で30分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性のpHに中和した。次いで反応懸濁液を、事前に冷却しておいたCuCN(174mg、1.99mmol)およびNaCN(238mg、4.86mmol)の水(10ml)溶液に加えた。反応物を2時間かけて室温にした。反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、固体を濾過し、次いで溶離液として15%酢酸エチル-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、250mgの生成物が白色固体として得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.08 (s, 3H)、6.87 (d, 1H)、7.41 (d, 1H, J = 6.9Hz)、8.00〜8.12 (m, 2H)、9.29 (s, 1H)、12.25 (brs, 1H)。
工程2: N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シアノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の4-メトキシ-8-シアノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸(80mg、0.299mmol)(上記工程から)の懸濁液を3〜4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られ、これをそのまま次の反応に供した。
DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(29mg、2.5当量、0.749mmol、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(51mg、0.314mmol)のDMF(2ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物(工程3aから)のTHF(3ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、5%HCl、5%炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させて粗製の固体を得、溶離液として10%酢酸エチル-クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、60mgのN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-クロロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:>250℃。
IR (KBr): 3183、3025、2921、2226、1654、1553、1488、1396、1289、1185、1096、1020、808cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) d 4.11 (s, 3H)、7.50 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.04〜8.09 (m, 3H)、8.83 (s, 2H)、8.89 (s, 1H)、10.96 (s, 1H)。
［実施例５８]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)と新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)との混合物中の中間体51(100mg、0.30mmol)(工程7から)の懸濁液を4時間還流温度に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下に除去すると、対応する酸塩化物が得られた。
DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(25mg、60%油分散液)の懸濁液を予め洗浄し、ここに4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(53mg、0.30mmol)のDMF(2ml)溶液を-10℃で滴加した。上記酸塩化物(0.30mmol)のTHF(5ml)溶液を予め冷却し、反応混合物に全てを一度で加え、内容物を-10℃で30分間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、濾過すると、粗製の固体が得られ、溶離液としてクロロホルム中10%アセトンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーでこれを精製すると、100mgのN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:>270℃。
IR (KBr): 3213、2926、1664、1555、1526、1488、1339、1285、1199、1090、904、823cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ7.63 (t, 1H, J = 72Hz)、7.77 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、8.13 (d, 1H)、8.52 (dd, 1H, J = 9.3Hz, 2.4Hz)、8.86 (s, 2H)、9.39 (d, 1H, J = 2.7Hz)、11.21 (s, 1H)。
［実施例５９]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例58)(100mg)、メタノール(10ml)および10%Pd/C(10mg)の混合物を60psi(約0.41Mpa)で12時間水素化した。セライトベッドを通して反応混合物を濾過し、減圧下に溶媒メタノールを除去すると、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドが白色固体として得られた。融点:>270℃。
IR (KBr): 3436、3360、3185、2921、1659、1555、1484、1391、1292、1195、1133、1055、910、811、674cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ5.14 (brs, 2H)、6.86 (dd, 1H, J = 8.7Hz, 2.4Hz)、7.53 (t, 1H, J = 72Hz)、7.46〜7.51 (m, 2H)、7.80 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.80 (s, 2H)、10.96 (s, 1H)。
［実施例６０]
3,5-ジクロロ-4-(4-エトキシジベンゾ[b,d]フラン-l-イルカルボキサミド)ピリジン
DMF(3ml)中の60%水素化ナトリウム(58mg、1.4mmol)の撹拌冷却(-10℃)懸濁液に、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(120mg、0.70mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。中間体58(150mg、0.58mmol)のTHF(5ml)溶液から調製した酸塩化物を、反応混合物に一度に加え、混合物をさらに同温度で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を1NのHCl(20ml)、水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させた後に得られた粗製の生成物を、石油エーテル中50%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、85mg(36%)の生成物が白色固体として得られた。融点289〜292℃。
IR (KBr) 3207、2928、1665、1488、1281cm-1。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.61 (t, J = 6.9Hz, 3H)、4.38 (q, J = 6.9Hz, 2H)、7.02 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.30 (t, J = 8.2Hz, 1H)、7.49 (t, J = 8.2Hz, 1H)、7.62 (s, 1H)、7.66 (d, J = 8.2Hz, 1H)、7.76 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.50 (d, J = 8.2Hz, 1H)、8.58 (s, 2H)。
［実施例６１]
N1-ベンジル-4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンジルアミン(30mg、0.27mmol)およびトリエチルアミン(0.5g、4.9mmol)の乾燥ジクロロメタン(5ml)撹拌溶液に、中間体60(40mg、0.135mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液から調製された酸塩化物を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷水(25ml)でクエンチし、ジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を1NのHCl(20ml)、水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させた後に得られた粗製の生成物を、石油エーテル中25%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、15mg(29%)の生成物が白色固体として得られた。融点172〜175℃。
IR (KBr) 3286、2958、2869、1641、1537、1293、1275cm-1、1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.59〜1.70 (m, 2H)、1.89〜1.94 (m, 2H)、2.00〜2.04 (m, 4H)、4.75 (d, J = 6.3Hz, 2H)、5.05 (五重線, J = 4.5Hz, 1H)、6.33 (brs, 1H)、6.93 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.26〜7.49 (m, 7H)、7.62 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.40 (d, J = 7.5Hz, 1H)。
［実施例６２]
4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-l-イルカルボキサミド)ピリジン
4-アミノピリジン(30mg、0.32mmol)およびトリエチルアミン(0.5g、4.9mmol)の乾燥THF(5ml)撹拌溶液に、中間体60(50mg、0.16mmol)の乾燥THF(5ml)溶液から調製された酸塩化物を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を1NのHCl(20ml)、水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させた後に得られた粗製の生成物を、石油エーテル中35%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、23mg(37%)の生成物が白色固体として得られた。融点250〜253℃。
IR (KBr) 3291、2964、2870、1655、1586、1507、1278cm-1。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.68〜1.79 (m, 2H)、1.89〜1.94 (m, 2H)、2.02〜2.06 (m, 4H)、5.09 (五重線, J = 4.5Hz, 1H)、6.99 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.33 (t, J = 8.1Hz, 1H)、7.50 (t, J = 7.3Hz, 1H)、7.59 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.63〜7.67 (m, 4H)、7.98 (s, 1H)、8.33 (d, J = 7.4Hz, 1H)、8.57 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
［実施例６３]
3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド) ピリジン
DMF(3ml)中の60%水素化ナトリウム(50mg、1.4mmol)の撹拌冷却(-10℃)懸濁液に、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(100mg、0.70mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。中間体60(150mg、0.50mmol)のTHF(5ml)溶液から調製された酸塩化物を、反応混合物に一度に加え、混合物をさらに同温度で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を1NのHCl(20ml)、水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。粗製の生成物が溶媒を蒸発させた後に白色固体90mg(40%)として得られた。融点284〜286℃。
IR (KBr) 3191、2953、1659、1487、1277cm-1;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.70〜1.77 (m, 2H)、1.92〜2.00 (m, 2H)、2.05〜2.11 (m, 4H)、5.13 (五重線, J = 4.5Hz, 1H)、7.04 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.32 (t, J = 8.5Hz, 1H)、7.50 (t, J = 8.5Hz, 1H)、7.65 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.69 (s, 1H)、7.78 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.53 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.60 (s, 2H)。
［実施例６４]
4-(4-メチルスルファニルジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
中間体61(100mg、0.38mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(88mg、0.42mmol)、およびジメチルアミノピリジン(4mg、0.03mmol)のTHF(5ml)混合物を室温で5分間撹拌した。4-アミノピリジン(40mg、0.42mmol)のTHF(2ml)溶液を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濾過してDCUを除去し、濾液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(3×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させた後に得られた粗製の生成物を、クロロホルム中3%メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、30mg(23%)の生成物が白色固体として得られた。融点242〜245℃。
IR (KBr) 3273、3063、2925、1640、1537、1445、1197cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ3.02 (s, 3H)、7.44 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.65 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.83〜7.87 (m, 3H)、7.97 (dd, J = 8.2, 2.1Hz, 2H)、8.17 (d, J = 7.5Hz, 1H)、8.54 (brs, 2H)、11.22 (s, 1H)。
［実施例６５]
N3-(4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-l-イル)ニコチンアミド
中間体40(100mg、0.47mmol)およびトリエチルアミン(95mg、0.94mmol)の乾燥ジクロロメタン(10ml)撹拌冷却(-10℃)溶液に、ニコチノイルクロリド塩酸塩(80mg、0.56mmol)の乾燥ジクロロメタン(5ml)溶液を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAc(30ml)で希釈した。EtOAc溶液を水(30ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させた後に得られた粗製の生成物を、クロロホルム中1%メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、35mg(21%)の生成物が灰白色固体として得られた。融点200〜203℃。
IR (KBr) 3247、1636、1523、1278、1101cm-1;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ4.06 (s, 3H)、6.97 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.29 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.45 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.48 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.57 (d, J = 7.2Hz, 1H)、7.62 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.71 (d, J = 7.2Hz, 1H)、8.30 (brs, 2H)、8.81 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)。
［実施例６６]
N1-ベンジル-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホンアミド
中間体38(200mg、1.08mmol)の乾燥クロロホルム(5ml)溶液を、乾燥クロロホルム(5ml)中のクロロスルホン酸(118mg、1.08mmol)の撹拌冷却(0℃)溶液に一度で加えた。反応混合物を1時間かけて室温に加温した。溶媒を減圧下に留去すると、粗製の4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホニルクロリドが得られた。
ベンジルアミン(75mg、0.68mmol)およびトリエチルアミン(0.3g、2.9mmol)の乾燥THF(5ml)撹拌溶液に、上記スルホニルクロリド(100mg)の乾燥THF(5ml)溶液を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を1NのHCl(20ml)、水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させた後に得られた粗製の生成物を、石油エーテル中50%酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、30mg(38%)の生成物が白色固体として得られた。融点180〜185℃。
IR (KBr) 3306、2929、2845、1599、1573、1391、1279、1159cm-1;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ4.06 (d, J = 6.3Hz, 2H)、4.13 (s, 3H)、4.91 (t, J = 6.3Hz, 1H)、6.99〜7.02 (m, 3H)、7.08〜7.14 (m, 3H)、7.40 (t, J = 6.9Hz, 1H)、7.56 (t, J = 6.9Hz, 1H)、7.68 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.95 (d, 8.7Hz, 1H)、8.54 (d, J = 7.5Hz, 1H)。
［実施例６７]
4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-l-イルスルホンアミド)ピリジン
中間体38(200mg、1.08mmol)の乾燥クロロホルム(5ml)溶液を、乾燥クロロホルム(5ml)中のクロロスルホン酸(118mg、1.08mmol)の撹拌冷却(0℃)溶液に一度で加えた。反応混合物を1時間かけて室温に加温した。溶媒を減圧下に留去すると、粗製の4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホニルクロリドが得られた。
実施例8に記載したのと同様に、トリエチルアミン(0.3g、2.9mmol)の存在下、4-アミノピリジン(65mg、0.70mmol)と粗製の4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホニルクロリド(100mg)とを反応させ、続いてクロロホルム中10%MeOHを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、30mg(25%)の生成物が白色固体として得られた。
IR (KBr) 2920、2850、1634、1481、1344、1111、1093cm-1; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ4.02 (s, 3H)、6.83 (d, J = 7.5Hz, 2H)、7.24 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.39 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.53 (t, J = 6.9Hz, 1H)、7.70 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.87〜7.90 (m, 3H)、8.83 (d, J = 7.8Hz, 1H)、12.7 (brs, 1H)。
［実施例６８]
3,5-ジクロロ-4-(4-エトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン-N-オキシド
3,5-ジクロロ-4-(4-エトキシジベンゾ[b,d]フラン-l-イルカルボキサミド)ピリジン(実施例60)(40mg、0.099mmol)のクロロホルム(20ml)撹拌溶液に、50%m-CPBA(100mg、0.29mmol)を加え、反応混合物を2.5時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム水溶液(20ml)でクエンチし、5分間撹拌した。層分離し、有機層を1N水酸化ナトリウム溶液(20ml)、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗製の生成物を、クロロホルム中5%メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、20mg(48%)の生成物が白色固体として得られた。融点265〜267℃。
IR (KBr) 3216、2924、2854、1657、1475、1280、1098cm-1;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.61 (t, J = 6.9Hz, 3H)、4.38 (q, J = 6.9Hz, 2H)、7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.32 (t, J = 8.2Hz, 1H)、7.50 (t, J = 8.2Hz, 1H)、7.59 (brs, 1H)、7.64 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.26 (s, 2H)、8.48 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
［実施例６９]
3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン-N-オキシド
3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-l-イルカルボキサミド)ピリジン(実施例63)(50mg、0.113mmol)のクロロホルム(20ml)撹拌溶液に、50%m-CPBA(110mg、0.34mmol)を加え、反応混合物を2.5時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム水溶液(20ml)でクエンチし、5分間撹拌した。層分離し、有機層を1N水酸化ナトリウム溶液(20ml)、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗製の生成物から、25mg(48%)の生成物が白色固体として得られた。融点255〜258℃。
IR (KBr) 3212、3185、2923、2852、1657、1474、1281、1242、1100cm-1;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.71〜1.77 (m, 2H)、1.90〜2.02 (m, 2H)、2.03〜2.12 (m, 4H)、5.11 (五重線, J = 4.5Hz, 1H)、7.00 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.31 (t, J = 8.5Hz, 1H)、7.49 (t, J = 8.5Hz, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.63 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.26 (s, 2H)、8.48 (d, J = 8.7Hz, 1H)。
［実施例７０]
N-ホルミル-1-メトキシ-4-[4-メトキシフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール
中間体63(0.2g、0.62mM)を40mlのクロロホルムに溶解させた。これにp-アニシジン(0.21g、1.66mM)、トリエチルアミン0.19gを加え、反応物を18時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を10%のHCl溶液、ブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。次いで留去すると、粗製の残渣が得られ、次いでこれを酢酸エチル-ヘキサン系を使用してシリカゲルカラムで精製すると、所望の化合物がベージュ色固体として65%(0.16g)の収率で得られた。融点190〜192℃。
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ3.62 (3H, s)、4.08 (3H, s)、6.72〜6.91 (4H, m)、7.35 (1H, d, J = 8.7Hz)、7.51 (1H, tのd, J = 8.1Hz, J = 1.2Hz)、7.65 (1H, tのd, J = 8.1Hz, J = 1.2Hz)、7.85 (1H, d, J = 8.4Hz)、8.66 (1H, d, J = 8.1Hz)、8.83 (1H, d, J = 7.8Hz)、10.26 (1H, s)、10.35 (1H, br s)。
IR (KBr): 1708、1574、1509、1454、1393、1312、1275、1167、1136、1011cm-1。
［実施例７１]
1-メトキシ-4-[4-メトキシフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール
N-ホルミル-1-メトキシ-4-[4-メトキシフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール(実施例70)(0.1g、0.24mM)を20%THF水溶液18mLに溶解させた。反応混合物を氷浴中0℃に冷却した。これにNaBH4(0.055g、1.45mM)を一部ずつ加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が得られた。粗製の生成物を、溶媒系としてEtOAc-ヘキサンを使用してシリカゲルカラムで精製すると、所望の化合物が白色半固体として66%(0.062g)の収率で得られた。
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) 3.60 (3H, s)、4.04 (3H, s)、6.69 (2H, d, J = 9Hz)、6.85 (2H, d, J = 9Hz)、7.06 (1H, d, J = 8.4Hz)、7.19 (1H, tのd, J = 6.9Hz, J = 1.2Hz)、7.44 (1H, tのd, J = 8.1Hz, J = 1.2Hz)、7.54 (1H, d, J = 8.1Hz)、7.62 (1H, d, J = 8.4Hz)、8.71 (1H, d, J = 8.1Hz)、10.05 (1H, s)、11.85 (1H, s)。
IR (KBr): 3342、2925、1624、1566、1508、1458、1402、1324、1290、1153、1128、1100、1011、963、804、753、672cm-1。
［実施例７２]
N-ホルミル-1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール
中間体63(0.2g、0.62mM)をクロロホルム50mlに溶解させた。これにp-トルジン(0.165g、1.54mM)、トリエチルアミン0.16gを加えた。反応物を15時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで処理した。有機層を10%のHCl溶液、ブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。次いで留去すると、粗製の残渣が得られ、次いでこれを酢酸エチル-ヘキサン系を使用してシリカゲルカラムで精製すると、所望の化合物がベージュ色固体として75%(0.18g)の収率で得られた。融点193〜199℃。
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) 2.19 (3H, s)、4.13 (3H, s)、6.9〜7.04 (4H, m)、7.42 (1H, d, J = 8.7Hz)、7.57 (1H, t, J = 8.4Hz)、7.7 (1H, t, J = 8.4Hz)、7.94 (1H, d, J = 8.7Hz)、8.70 (1H, d, J = 7.8Hz)、8.89 (1H, d, J = 7.8Hz)、10.3 (1H, s)、10.63 (1H, s)。
IR (KBr): 3258、1706、1572、1511、1451、1393、1305、1273、1078、1009、806cm-1。
［実施例７３]
1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール
N-ホルミル-1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール(実施例72)(0.14g、0.35mM)を20%THF水溶液15mLに溶解させた。反応混合物を氷浴中0℃に冷却した。これにNaBH4(0.08g、2.1mM)を一部ずつ加えた。反応混合物を4〜5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、所望の化合物が白色固体として99%(0.13g)の収率で得られた。融点199〜203℃。
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ2.11 (3H, s)、4.04 (3H, s)、6.8〜6.93 (4H, m)、7.07 (1H, d, J = 8.4Hz)、7.2 (1H, t, J = 7.8Hz)、7.44 (1H, t, J = 6.6Hz)、7.53 (1H, d, J = 8.4Hz)、7.67 (1H, d, J = 8.4Hz)、8.71 (1H, d, J = 8.4Hz)、10.28 (1H, s)、11.86 (1H, s)。
IR (KBr): 3393、1562、1512、1322、1290、1150、1100、813cm-1。
［実施例７４]
1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル-N'-メチル]-9H-カルバゾール
50mlの丸底フラスコ中、10mlのアセトンに溶解した1-メトキシ-4-[4-メチル-フェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール(実施例73)(0.095g、0.26mM)を仕込んだ。これに、0.071gのK2CO3およびヨウ化メチル(0.146g、1.03mM)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製した。所望の化合物が白色固体として76%(0.074g)の収率で得られた。融点184〜189℃。
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ2.2 (3H, s)、3.13 (1H, s)、4.07 (3H, s)、6.93〜7.02 (5H, m)、7.09 (1H, d, J = 8.4Hz)、7.38 (1H, t, J = 7.2Hz)、7.50 (2H, d, J = 8.1Hz)、8.29 (1H, d, J = 8.1Hz)、11.88 (1H, s)。
IR (KBr): 3350、2925、1627、1563、1446、1338、1269、1146、1100、681、573cm-1。
［実施例７５]
1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル-N'-メチル]-9メチルカルバゾール
100mlの丸底フラスコに、5.2mgのNaHを仕込んだ。石油エーテルで洗浄し、ここれに乾燥THFを加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、これに1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル-N'-メチル]-9H-カルバゾール(実施例73)(0.042g、0.1mM)の乾燥THF溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(0.031g、0.22mM)を加えた。反応物をさらに室温で48時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。次いで留去すると、所望の化合物が白色固体として68%(0.029g)の収率で得られた。融点174〜180℃。
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ2.21 (3H, s)、3.15 (1H, s)、4.04 (3H, s)、4.19 (3H, s)、6.96〜7.14 (6H, m)、7.45〜7.64 (3H, m)、8.4 (1H, d, J = 7.8Hz)。
IR (KBr): 2922、1563、1508、1473、1298、1268、1164、1110、935、871、747cm-1。
［実施例７６]
1-メトキシ-4-[4-ピリジニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール
中間体63(0.2g、0.62mM)をピリジン5mlに溶解させた。これに4-アミノピリジン(0.35g、3.7mM)を加え、反応混合物を100℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、MeOH/CHCl3を使用してシリカゲルカラムで残渣を精製すると、脱ホルミル化された所望の化合物が白色固体として41%(0.097g)の収率で得られた。融点311〜313℃。
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ4.03 (3H, s)、6.8 (2H, d, J = 6.3Hz)、7.05 (1H, d, J = 8.1Hz)、7.11 (1H, t, J = 7.8Hz)、7.36 (1H, t, J = 7.5Hz)、7.46 (1H, d, J = 7.8Hz)、7.72〜7.9 (3H, m)、8.90 (1H, br s)、11.62 (1H, br s)。
IR (KBr): 3452、2612、1624、1568、1493、1479、1342、1287、1194、1114、960、933、778cm-1。
［実施例７７]
N4-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールスルホンアミド
4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(0.3g、1.85mM)の乾燥THF溶液を、EtMgBr(1当量、調製したて)の撹拌溶液に滴加した。この溶液に、中間体63(0.2g、0.62mM)のTHF溶液を室温で加えた。反応混合物を18時間還流させた。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチし、標準処理を行った後、カラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製すると、所望の生成物がベージュ色固体として15%(0.04g)の収率で得られた。融点201〜205℃。
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ4.07 (3H, s)、7.03〜7.09 (2H, m)、7.2〜7.26 (1H, m)、7.35〜7.42 (3H, m)、7.5〜7.58 (2H, m)、8.55 (1H, d, J = 8.1Hz)、9.9 (1H, s)、11.79 (1H, s)。IR (KBr): 3377、3276、1627、1611、1564、1444、1403、1369、1322、1292、1268、1156、1131、1100、1014、957、884、785、675cm-1。MS 実測値および計算値[NMRM+NH4] 438。
［実施例７８]
N4-(2,6-ジクロロフェニル)-9-ホルミル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールスルホンアミド
4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(0.45g、2.77mM)の乾燥THF溶液を、EtMgBr(1当量、調製したて)の撹拌溶液に滴加した。この溶液に、中間体63(0.3g、0.924mM)のTHF溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチし、標準処理を行った後、カラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製すると、所望の生成物がベージュ色の半固体として9%(0.04g)の収率で得られた。
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ4.12 (3H, s)、6.90 (1H, t, J = 7.2Hz)、7.22 (1H, d, J = 9Hz)、7.34〜7.45 (4H, m)、7.52 (1H, d, J = 8.1Hz)、7.86 (1H, d, J = 8.4Hz)、8.03 (1H, d, J = 8.1Hz)、9.48 (1H, s)、12.05 (1H, s)。
IR (KBr): 1697、1606、1573、1509、1453、1393、1308、1273、1167、1134、1011、984cm-1。MS 実測値および計算値[M-H] 447。
［実施例７９]
N4-(4-ピリジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
中間体72(0.1g、0.4145mmol)の乾燥DMF(5ml)撹拌溶液に、4-アミノピリジン(0.043g、0.456mol)を、続いてN-エチルN'-ジエチルアミノプロピルカルボジイミドHCl塩(0.104g、0.539mmol)およびDMAP(5.0mg、0.04mmol)を室温で加えた。上記溶液に、トリエチルアミン(0.08ml、0.58mmol)を加え、反応混合物を同温度で15時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を水(3×20ml)、続いてブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、0.1gの粗製物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、20mgの表題化合物が淡黄色固体として得られた。融点:>250℃。
IR (KBr, cm-1): 3413、2931、1710、1662、1601、1507、1414、1325、1288、1178、1099、1011および700。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.1 (s, 3H)、7.1 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.4 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.5 (d, J = 8.1Hz, 2H)、8.0 (b s, 2H)、8.2 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.6 (b s, 2H)、11.2 (s, 1H)、11.7 (s, 1H)。
［実施例８０]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
中間体72(202mg、0.838mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール(136mg、0.838mmol)を25℃で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を4時間撹拌した。
別の二口丸底フラスコに、60%水素化ナトリウム(84mg、2.095mmol)を、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(136.62mg、0.838mmol)の乾燥DMF(3ml)溶液に-10℃で加え、窒素雰囲気下1時間撹拌した。この溶液に、出発物質-ジイミダゾール錯体の乾燥DMF溶液を-10℃で加えた。反応混合物を-10℃で30分間、25℃で48時間、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物に、水(5ml)を加え、1NのHClで中和した。沈殿した固体を濾過すると、20mgの表題化合物が淡褐色固体として得られた。融点:>250℃。
IR (KBr, cm-1): 668、730、745、1014、1102、1232、1268、1283、1307、1402、1462、1480、1546、1561、1573、1660、2938および3185。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.070 (s, 3H)、7.040〜7.127 (m, 2H)、7.340〜7.389 (t, J = 7.35Hz, 1H)、7.489〜7.516 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.621〜7.647 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.368〜8.394 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.772 (s, 2H)、10.638 (s, 1H)、11.627 (s, 1H)
［実施例８１]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: 6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸
中間体73b(400mg、1.38mmol)のメタノール(15ml)溶液に、水酸化ナトリウム(110mg、2.76mmol)の水(5ml)溶液を加え、反応混合物を6時間還流させた。反応混合物から減圧下にメタノールを蒸発させ、残渣を1NのHClで酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、380mgの表題生成物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 565、589、631、657、745、791、885、919、989、1015、1066、1111、1269、1291、1305、1371、1418、1461、1567、1613、1625、1684、2623、2849、2939および3461。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.065 (s, 3H)、7.087〜7.115 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.399〜7.437 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.505〜7.534 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.5〜7.877 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.96〜8.967 (d, J = 2.4Hz, 1H)、11.84 (s, 1H)、12.8 (b s, 1H)。
工程2: 4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボキシレート
6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸(375mg、1.36mmol)の乾燥クロロホルム(15ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.3ml、4.08mmol)、続いて2滴の乾燥DMFを加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸発させ、真空乾燥させた。この残渣に、乾燥クロロホルム(15ml)、続いて4-ニトロフェノール(190mg、1.36mmol)およびトリエチルアミン(0.29ml、2.04mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、0.38gの表題生成物が黄色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 3394、2935、1746、1567、1510、1347、1211、1202、1100、951および745。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.13 (s, 3H)、7.225〜7.255 (d, J = 9.0Hz, 1H)、7.438〜7.476 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.552〜7.581 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.679〜7.708 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.204〜8.231 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.364〜8.395 (d, J = 9.3Hz, 1H)、8.832〜8.839 (d, J = 2.1Hz, 1H)、12.06 (s, 1H)。
工程3: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボキシレート(100mg、0.345mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(56mg、0.345mmol)を、続いて水素化ナトリウム(60%懸濁液、30mg、0.7mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。氷塊を反応混合物に加え、水で希釈した。上記エマルションのpHを1NのHClで中性に合わせ、沈殿した生成物を濾過し、水で、続いて石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させると、50mgの表題化合物が淡黄色固体として得られた。融点:>359℃。
IR (KBr, cm-1): 3190、2937、1660、1574、1485、1463、1305、1230、1114、1022、918および798。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.083 (s, 3H)、7.154〜7.182 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.383〜7.419 (d, J = 11.8Hz, 1H)、7.507〜7.536 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.684〜7.711 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.462〜8.470 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.792 (s, 2H)、10.701 (s, 1H)、11.855 (s, 1H)。
［実施例８２]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: 6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸
中間体73b(400mg、1.38mmol)のメタノール(15ml)溶液に、水酸化ナトリウム(110mg、2.76mmol)の水(5ml)溶液を加え、反応混合物を6時間還流させた。反応混合物から減圧下にメタノールを蒸発させ、残渣を1NのHClで酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、380mgの表題生成物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 565、589、631、657、745、791、885、919、989、1015、1066、1111、1269、1 291、1305、1371、1418、1461、1567、1613、1625、1684、2623、2849、2939および3461。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.065 (s, 3H)、7.087〜7.115 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.399〜7.437 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.505〜7.534 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.5〜7.877 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.96〜8.967 (d, J = 2.4Hz, 1H)、11.84 (s, 1H)、12.8 (b s, 1H)。
工程2: 4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボキシレート
6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸(375mg、1.36mmol)の乾燥クロロホルム(15ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.3ml、4.08mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸発させ、真空乾燥させた。この残渣に、乾燥クロロホルム(15ml)、続いて4-ニトロフェノール(190mg、1.36mmol)およびトリエチルアミン(0.29ml、2.04mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、0.38gの表題生成物が黄色固体として得られた。
[187]
IR (KBr, cm-1): 3394、2935、1746、1567、1510、1347、1211、1202、1100、951および745。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.13 (s, 3H)、7.225〜7.255 (d, J = 9.0Hz, 1H)、7.438〜7.476 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.552〜7.581 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.679〜7.708 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.204〜8.231 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.364〜8.395 (d, J = 9.3Hz, 1H)、8.832〜8.839 (d, J = 2.1Hz, 1H)、12.06 (s, 1H)。
工程3: 4-ニトロフェニル 9-ベンジル-6-クロロ-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート
4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(0.38g、0.958mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(60%懸濁液、60mg、1.44mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化ベンジル(0.12ml、0.958mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。氷塊を、続いて水(20ml)を反応混合物に加え、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。有機層を水(3×20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、130mgの表題化合物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 3436、3129、2968、1728、1522、1353、1208、1132、1042、937および695。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.032 (s, 3H)、6.016 (s, 2H)、7.026〜7.049 (d, J = 6.9Hz, 2H)、7.186〜7.312 (m, 4H)、7.509〜7.546 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.707〜7.769 (m, 3H)、8.24〜8.268 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.39〜8.42 (d, J = 9.0Hz, 2H)、8.898〜8.905 (d, J = 2.1Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル 9-ベンジル-6-クロロ-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(124mg、0.255mmol)の乾燥DMF(3ml)溶液に、窒素雰囲気下、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(41.5mg、0.255mmol)を、続いて水素化ナトリウム(60%懸濁液、16.7mg、0.382mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。氷塊を反応混合物に加え、水(15ml)で希釈し、1NのHClで中和した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製すると、60mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。融点:210〜213℃。
IR (KBr, cm-1): 3193、2923、1658、1482、1462、1255、1128、1073、1020、795および703。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.97 (s, 3H)、5.96 (s, 2H)、7.032〜7.06 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.165〜7.229 (m, 5H)、7.429〜7.466 (dd, J = 9.9Hz, 1H)、7.641〜7.669 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.441〜8.447 (d, J = 1.8Hz, 1H)、8.802 (s, 2H)、10.81 (s, 1H)。
［実施例８３]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: 6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸
中間体73b(400mg、1.38mmol)のメタノール(15ml)溶液に、水酸化ナトリウム(110mg、2.76mmol)の水(5ml)溶液を加え、反応混合物を6時間還流させた。反応混合物から減圧下にメタノールを蒸発させ、残渣を1NのHClで酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、380mgの表題生成物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 565、589、631、657、745、791、885、919、989、1015、1066、1111、1269、1291、1305、1371、1418、1461、1567、1613、1625、1684、2623、2849、2939および3461。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.065 (s, 3H)、7.087〜7.115 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.399〜7.437 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.505〜7.534 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.5〜7.877 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.96〜8.967 (d, J = 2.4Hz, 1H)、11.84 (s, 1H)、12.8 (b s, 1H)。
工程2: 4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボキシレート
6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸(375mg、1.36mmol)の乾燥クロロホルム(15ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.3ml、4.08mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸発させ、真空乾燥させた。この残渣に、乾燥クロロホルム(15ml)、続いて4-ニトロフェノール(190mg、1.36mmol)およびトリエチルアミン(0.29ml、2.04mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、0.38gの表題生成物が黄色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 3394、2935、1746、1567、1510、1347、1211、1202、1100、951および745。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.13 (s, 3H)、7.225〜7.255 (d, J = 9.0Hz, 1H)、7.438〜7.476 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.552〜7.581 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.679〜7.708 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.204〜8.231 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.364〜8.395 (d, J = 9.3Hz, 1H)、8.832〜8.839 (d, J = 2.1Hz, 1H)、12.06 (s, 1H)。
工程3: 4-ニトロフェニル 6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート
4-ニトロフェニル 6-クロロ-9H-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(200mg、0.69mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(60%懸濁液、42mg、1.036mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、シクロヘキシルメチルブロミド(0.096ml、0.69mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、1NのHCl(15ml)を加え、振盪し、層分離した。水層を酢酸エチル(20ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、60mgの表題化合物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.082 (m, 6H)、1.381〜1.397 (b, 2H)、1.565〜1.626 (b, 2H)、1.81 (b, 1H)、4.011 (s, 3H)、4.541〜4.564 (d, J = 6.9Hz, 2H)、7.258〜7.286 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.5〜7.536 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.682〜7.711 (d, J = 8.7Hz, 2H)、7.736〜7.767 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.2〜8.226 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.374〜8.403 (d, J = 8.7Hz, 2H)、8.857〜8.863 (d, J = 1.8Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル 9-シクロヘキシルメチル-6-クロロ-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(55mg、0.1116mmol)の乾燥DMF(3ml)溶液に、窒素雰囲気下、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(18.2mg、0.1116mmol)を、続いて水素化ナトリウム(60%懸濁液、9.0mg、0.2233mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。氷塊を反応混合物に加え、水(15ml)で希釈し、1NのHClで中和した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、38mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。融点:247〜249℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.08 (m, 6H)、1.381〜1.397 (b, 2H)、1.565〜1.626 (b, 2H)、1.81 (b, 1H)、4.056 (s, 3H)、4.507〜4.532 (d, J = 7.5Hz, 2H)、7.183〜7.211 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.44〜7.477 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.611〜7.637 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.684〜7.713 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.415〜8.421 (d, J = 1.8Hz, 1H)、8.803 (s, 2H)、10.784 (s, 1H)。
［実施例８４]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: 6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸
中間体73b(400mg、1.38mmol)のメタノール(15ml)溶液に、水酸化ナトリウム(110mg、2.76mmol)の水(5ml)溶液を加え、反応混合物を6時間還流させた。反応混合物から減圧下にメタノールを蒸発させ、残渣を1NのHClで酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、380mgの表題生成物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 565、589、631、657、745、791、885、919、989、1015、1066、1111、1269、1291、1305、1371、1418、1461、1567、1613、1625、1684、2623、2849、2939および3461。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.065 (s, 3H)、7.087〜7.115 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.399〜7.437 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.505〜7.534 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.5〜7.877 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.96〜8.967 (d, J = 2.4Hz, 1H)、11.84 (s, 1H)、12.8 (b s, 1H)。
工程2: 4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボキシレート
6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸(375mg、1.36mmol)の乾燥クロロホルム(15ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.3ml、4.08mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸発させ、真空乾燥させた。この残渣に、乾燥クロロホルム(15ml)、続いて4-ニトロフェノール(190mg、1.36mmol)およびトリエチルアミン(0.29ml、2.04mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、0.38gの表題生成物が黄色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 3394、2935、1746、1567、1510、1347、1211、1202、1100、951および745。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.13 (s, 3H)、7.225〜7.255 (d, J = 9.0Hz, 1H)、7.438〜7.476 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.552〜7.581 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.679〜7.708 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.204〜8.231 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.364〜8.395 (d, J = 9.3Hz, 1H)、8.832〜8.839 (d, J = 2.1Hz, 1H)、12.06 (s, 1H)。
工程3: 4-ニトロフェニル 6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート
4-ニトロフェニル 6-クロロ-9H-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(200mg、0.69mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(60%懸濁液、42mg、1.036mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、4-フルオロベンジルブロミド(0.086ml、0.69mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、1NのHCl(15ml)を加え、振盪し、層分離した。水層を酢酸エチル(20ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、10℃で10分間放置した。分離した固体片を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させると、176mgの表題化合物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 2933、1727、1567、1510、1456、1342、1244、1178、1130、1042、1013、803および743。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.031 (s, 3H)、5.983 (s, 2H)、7.065〜7.089 (d, J = 7.2Hz, 4H)、7.274〜7.303 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.51〜7.547 (dd, J = 9.0Hz, 1H)、7.693〜7.724 (d, J = 9.3Hz, 2H)、7.757〜7.786 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.228〜8.257 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.379〜8.408 (d, J = 8.7Hz, 2H)、8.886〜8.893 (d, J = 2.1Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル 9-(4-フルオロベンジル)-6-クロロ1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(170mg、0.4276mmol)の乾燥DMF(6ml)溶液に、窒素雰囲気下、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(69.7mg、0.1116mmol)を、続いて水素化ナトリウム(60%懸濁液、37.0mg、0.8553mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。氷塊を反応混合物に加え、水(15ml)で希釈し、1NのHClで中和した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、100mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。融点:249〜250℃。
IR (KBr, cm-1): 3189、2938、1651、1509、1488、1462、1399、1310、1272、1256、1222、1133、1019、815および795。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.984 (s, 3H)、5.94 (s, 2H)、7.065〜7.104 (m, 4H)、7.206〜7.234 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.446〜7.482 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.648〜7.674 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.705〜7.734 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.444〜8.451 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.805 (s, 2H)、10.81 (s, 1H)。
［実施例８５]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: 6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸
中間体73b(400mg、1.38mmol)のメタノール(15ml)溶液に、水酸化ナトリウム(110mg、2.76mmol)の水(5ml)溶液を加え、反応混合物を6時間還流させた。反応混合物から減圧下にメタノールを蒸発させ、残渣を1NのHClで酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、380mgの表題生成物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 565、589、631、657、745、791、885、919、989、1015、1066、1111、1269、1291、1305、1371、1418、1461、1567、1613、1625、1684、2623、2849、2939および3461。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.065 (s, 3H)、7.087〜7.115 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.399〜7.437 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.505〜7.534 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.5〜7.877 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.96〜8.967 (d, J = 2.4Hz, 1H)、11.84 (s, 1H)、12.8 (b s, 1H)。
工程2: 4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボキシレート
6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸(375mg、1.36mmol)の乾燥クロロホルム(15ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.3ml、4.08mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸発させ、真空乾燥させた。この残渣に、乾燥クロロホルム(15ml)、続いて4-ニトロフェノール(190mg、1.36mmol)およびトリエチルアミン(0.29ml、2.04mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、0.38gの表題生成物が黄色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 3394、2935、1746、1567、1510、1347、1211、1202、1100、951および745。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.13 (s, 3H)、7.225〜7.255 (d, J = 9.0Hz, 1H)、7.438〜7.476 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.552〜7.581 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.679〜7.708 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.204〜8.231 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.364〜8.395 (d, J = 9.3Hz, 1H)、8.832〜8.839 (d, J = 2.1Hz, 1H)、12.06 (s, 1H)。
工程3: 4-ニトロフェニル 6-クロロ-9-(4-メトキシ ベンジル)-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート
4-ニトロフェニル6-クロロ-9H-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(200mg、0.69mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(60%懸濁液、42mg、1.036mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、4-メトキシベンジルクロリド(0.094ml、0.69mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、1NのHCl(15ml)を加え、振盪し、層分離した。水層を酢酸エチル(20ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、10℃で10分間放置した。分離した固体片を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させると、100mgの表題化合物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 3434、2837、1726、1565、1523、1514、1461、1353、1252、1172、1133、1040、1012および804。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.653 (s, 3H)、4.064 (s, 3H)、5.926 (s, 2H)、6.774〜6.803 (d, J = 8.7Hz, 2H)、6.996〜7.026 (d, J = 9.0Hz, 2H)、7.281〜7.308 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.50〜7.536 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.692〜7.723 (d, J = 9.3Hz, 2H)、7.752〜7.781 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.225〜8.252 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.377〜8.408 (d, J = 9.3Hz, 2H)、8.871〜8.880 (d, J = 2.7Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-メトキシ ベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル 9-(4-メトキシ ベンジル)-6-クロロ-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(95mg、0.232mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、窒素雰囲気下、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(37.8mg、0.232mmol)を、続いて水素化ナトリウム(60%懸濁液、20.0mg、0.464mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。氷塊を反応混合物に加え、水(15ml)で希釈し、1NのHClで中和した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、60mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。融点:257〜258℃。
IR (KBr, cm-1): 3240、2933、1666、1512、1478、1461、1304、1255、1128、1019および795。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.649 (s, 3H)、4.017 (s, 3H)、5.883 (s, 2H)、6.772〜6.801 (d, J = 8.7Hz, 2H)、7.018〜7.045 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.209〜7.237 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.433〜7.469 (dd, J = 8.4Hz, 1H)、7.64〜7.667 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.698〜7.728 (d, J = 9.0Hz, 1H)、8.428〜8.434 (d, J = 1.8Hz, 1H)、8.803 (s, 2H)、10.805 (s, 1H)。
［実施例８６]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: 1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸
中間体73a(800mg、2.7mmol)のメタノール(25ml)溶液に、水酸化ナトリウム(220mg、5.4mmol)の水(10ml)溶液を加え、反応混合物を6時間還流させた。反応混合物から減圧下にメタノールを蒸発させ、残渣を1NのHClで酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、780mgの表題生成物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.21 (s, 3H)、7.0〜7.1 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.1〜7.2 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.4 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.5 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.8 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.9 (d, J = 8.1Hz, 1H)、11.6 (s, 1H)、12.6 (s, 1H)。
工程2: 4-ニトロフェニル-l-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボキシレート
1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸(800mg、3.3mmol)の乾燥クロロホルム(15ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.73ml、9.95mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸発させ、真空乾燥させた。この残渣に、乾燥クロロホルム(25ml)、続いて4-ニトロフェノール(461mg、3.3mmol)およびトリエチルアミン(0.466ml、3.3mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、0.9gの表題生成物が黄色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 3388、2925、1744、1567、1510、1350、1205、1085、951および749。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.127 (s, 3H)、7.1〜7.151 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.191〜7.220 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.404〜7.454 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.546〜7.572 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.678〜7.703 (d, J = 7.5Hz, 2H)、8.158〜8.186 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.371〜8.396 (d, J = 7.5Hz, 2H)、8.760〜8.788 (d, J = 8.4Hz, 1H)、11.85 (s, 1H)。
工程3: 4-ニトロフェニル-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート
4-ニトロフェニル-9H-l-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(130mg、0.36mmol)の乾燥DMF(6ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(60%懸濁液、20mg、0.503mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、4-フルオロベンジルブロミド(0.045ml、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、1NのHCl(15ml)を加え、振盪し、層分離した。水層を酢酸エチル(20ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、10℃で10分間放置した。分離した固体片を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させると、150mgの表題化合物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 3398、2924、1742、1513、1457、1344、1215、1047、1011、924および744。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.023 (s, 3H)、5.974 (s, 2H)、7.058〜7.099 (m, 4H)、7.161〜7.209 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.461〜7.510 (t, J. 7.2Hz, 1H)、7.684〜7.715 (d, J = 9.3Hz, 2H)、8.017〜8.049 (d, J = 9.6Hz, 1H)、8.165〜8.194 (d, J = 8.7Hz, 2H)、8.368〜8.399 (d, J = 9.3Hz, 2H)、8.785〜8.811 (d, J = 7.8Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル 9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(50mg、0.106mmol)の乾燥DMF(4ml)溶液に、窒素雰囲気下、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(17.34mg、0.106mmol)を、続いて水素化ナトリウム(60%懸濁液、8.5mg、0.212mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。氷塊を反応混合物に加え、水(15ml)で希釈し、1NのHClで中和した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、15mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。融点:222〜225℃。
IR (KBr, cm-1): 3503、3207、1662、1509、1483、1462、1403、1319、1257、1221、1118、1014、820および749。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.974 (s, 3H)、5.934 (s, 2H)、7.057〜7.183 (m, 6H)、7.396〜7.445 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.594〜7.622 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.635〜7.663 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.348〜8.374 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.780 (s, 2H)、10.738 (s, 1H)。
［実施例８７]
N4-(4-ピリジル)-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程l: メチル 9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート
中間体73a(400mg、1.568mmol)の乾燥DMF(15ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(60%懸濁液、88mg、2.19mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、4-フルオロベンジルブロミド(0.2ml、1.568mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、1NのHCl(15ml)を加え、振盪し、層分離した。水層を酢酸エチル(20ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、500mgの表題化合物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.942 (s, 3H)、3.965 (s, 3H)、5.929 (s, 2H)、7.045〜7.141 (m, 5H)、7.170〜7.219 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.433〜7.485 (t, J = 7.2Hz, 1H)、7.643〜7.671 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.780〜7.807 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.748〜8.774 (d, J = 7.8Hz, 1H)。
工程2: 9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボン酸
9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボン酸メチルエステル(490mg、1.35mmol)のメタノール(15ml)溶液に、水酸化ナトリウム(108mg、2.7mmol)の水(10ml)溶液を加え、反応混合物を6時間還流させた。反応混合物から減圧下にメタノールを蒸発させ、残渣を1NのHClで酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、420mgの表題生成物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 3436、2839、1689、1565、1462、1277、1260、1217、1012および740。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.955 (s, 3H)、5.924 (s, 2H)、7.014〜7.105 (m, 5H)、7.152〜7.203 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.417〜7.466 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.622〜7.650 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.784〜7.814 (d, J = 9.0Hz, 1H)、8.876〜8.902 (d, J = 7.8Hz, 1H)、12.751 (b s, 1H)。
工程3: N4-(4-ピリジル)-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボキサミド
9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸(100mg、0.286mmol)の乾燥クロロホルム(15ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.063ml、0.86mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸発させ、真空乾燥させた。この残渣に、乾燥クロロホルム(25ml)、続いて4-アミノピリジン(27mg、0.286mmol)およびトリエチルアミン(0.06ml、0.43mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下17時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、水(2×10ml)で洗浄した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、45mgの表題生成物が淡黄色固体として得られた。融点:230〜232℃。
IR (KBr, cm-1): 3306、2964、1682、1594、1509、1462、1328、1296、1256、1209、1114、1015、827および745。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.968 (s, 3H)、5.924 (s, 2H)、7.063〜7.160 (m, 6H)、7.431〜7.458 (m, 2H)、7.653〜7.681 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.786〜7.804 (d, J = 5.4Hz, 2H)、8.122〜8.149 (d, J = 8.7Hz, 2H)、10.868 (s, 1H)。
［実施例８８]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: メチル-9-ベンジル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
中間体73a(417mg、1.635mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、N2雰囲気下0℃で、60%水素化ナトリウム(107.04mg、2.453mmol)を加え、反応混合物を0℃で15分間、25℃で30分間撹拌した。次いでベンジルブロミド(0.22ml、1.799mmol)を0℃で反応混合物に加え、0℃で15分間、次いで25℃で1時間撹拌した。
反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、1NのHClで酸性化した。化合物を酢酸エチル(3×10ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、624mgの表題化合物が白色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 669、758、768、1018、1087、1120、1216、1252、1301、1319、1435、1453、1461、1522、1570、1595、1710、2400、2855、2928、3019および3400
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.943 (s, 3H)、3.953 (s, 3H)、5.950 (s, 2H)、7.031〜7.052 (d, J = 6.3Hz, 2H)、7.138〜7.347 (m, 5H)、7.411〜7.476 (t, J = 8.7Hz, 1H)、7.614〜7.641 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.778〜7.806 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.748〜8.776 (d, J = 8.4Hz, 1H)
工程2: 9-ベンジル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸
メチル-9-ベンジル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(612mg、1.773mmol)溶液に、水酸化ナトリウム(71mg、1.773mmol)水溶液を加え、反応混合物を1時間還流させた。減圧下にメタノールを蒸発させ、反応混合物を1NのHClで酸性化し、濾過すると、430mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 522、584、629、679、695、729、742、785、1015、1072、1089、1122、1221、1246、1263、1303、1320、1358、1413、1443、1452、1462、1564、1592、1671、1860、2619、2854、2933および3030
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.945 (s, 3H)、5.947 (s, 2H)、7.032〜7.055 (d, J = 6.9Hz, 2H)、7.149〜7.347 (m, 5H)、7.403〜7.455 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.594〜7.620 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.783〜7.810 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.875〜8.902 (d, J = 8.1Hz, 1H)
工程3: 4-ニトロフェニル-9-ベンジル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
9-ベンジル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸(430mg、1.299mol)の乾燥クロロホルム(10ml)溶液に、塩化チオニル(0.28ml、3.90mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを無水条件下25℃で仕込んだ。
酸が完全に酸塩化物に変換した後、クロロホルムおよび塩化チオニルを減圧下に留去すると、黄色固体の酸塩化物が得られ、窒素をフラッシュして痕跡量の塩化チオニルを除去し、次いで乾燥クロロホルム(10ml)に溶解した。p-ニトロフェノール(181mg、1.299mmol)およびトリエチルアミン(0.24ml、1.688mmol)を窒素雰囲気下25℃で反応混合物に加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(10ml)で希釈し、水(15ml)、続いてブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、420mgの粗製の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、239mgの表題化合物が黄色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 554、567、647、679、695、732、745、781、808、861、936、1011、1026、1050、1121、1177、1205、1244、1270、1303、1318、1345、1406、1463、1491、1522、1562、1591、1613、1731、2854、2924、2956および3433
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.020 (s, 3H)、6.002 (s, 2H)、7.040〜7.063 (d, J = 6.9Hz, 2H)、7.188〜7.258 (m, 5H)、7.455〜7.505 (t, J = 7.5Hz, 1H)、7.669〜7.721 (m, 3H)、8.171〜8.199 (d, J = 8.4Hz, 1H) 8.376〜8.403 (d, J = 8.1Hz, 2H)、8.793〜8.821 (d, J = 8.4Hz, 1H)
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル-9-ベンジル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(229mg、0.506mmol)および3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(82.53mg、0.506mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、N2雰囲気下25℃で、60%水素化ナトリウム(44.19mg、1.012mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、1NのHClで中和した。化合物をクロロホルム(2×15ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×15ml)およびブライン(15ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、200mgの粗製の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、139mgの表題化合物が薄褐色固体として得られた。融点:215〜217℃。
IR (KBr, cm-1): 747、1015、1256、1451、1653、1815および3217。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.97 (s, 3H)、5.96 (s, 2H)、7.05〜7.23 (m, 7H)、7.39〜7.44 (m, 1H)、7.60〜7.64 (d, J = 8.1Hz, 2H)、8.36〜8.38 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.79 (S, 2H)、10.75 (s, 1H)。
［実施例８９]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: メチル-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
中間体80a(469mg、1.740mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、N2雰囲気下0℃で、60%水素化ナトリウム(113.88mg、2.610mmol)を加え、反応混合物を0℃で15分間、25℃で30分間撹拌し、次いでベンジルブロミド(0.23ml、1.914mmol)を0℃で反応混合物に加え、0℃で15分間、次いで25℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、1NのHClで酸性化した。化合物を酢酸エチル(3×10ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、730mgの表題化合物が褐色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 553、577、639、697、735、748、945、1026、1085、1120、1154、1210、1252、1272、1301、1325、1394、1407、1435、1452、1464、1567、1711および2925。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.248〜1.295 (t, J = 6.9Hz, 3H)、3.942 (s, 3H)、4.169〜4.237 (q, J = 6.9Hz, 2H)、5.974 (s, 2H)、6.992〜7.014 (d, J = 6.6Hz, 1H)、7.071〜7.099 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.152〜7.240 (m, 5H)、7.425〜7.474 (t, J = 7.4Hz, 1H)、7.611〜7.638 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.758〜7.786 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.763〜8.789 (d, J = 7.8Hz, 1H)
工程2: 9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸
メチル-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(728mg、2.027mmol)のメタノール(10ml)溶液に、水酸化ナトリウム(81mg、2.027mmol)水溶液を加え、反応混合物を1時間還流させた。
減圧下にメタノールを蒸発させ、反応混合物を1NのHClで酸性化し、濾過すると、599mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 522、638、694、729、743、786、815、833、956、1027、1086、1122、1161、1221、1245、1263、1299、1322、1364、1395、1414、1442、1451、1462、1565、1588、1673、1867、2625および2924。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.251〜1.297 (t, J = 6.9Hz, 3H)、4.166〜4.211 (q, J = 6.9Hz, 2H)、5.974 (s, 2H)、6.998〜7.022 (d, J = 7.2Hz, 1H)、7.050〜7.079 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.152〜7.221 (m, 5H)、7.406〜7.458 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.589〜7.617 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.763〜7.789 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.891〜8.919 (d, J = 8.4Hz, 1H)
工程3: 4-ニトロフェニル-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸(593mg、1.718mol)の乾燥クロロホルム(15ml)溶液に、塩化チオニル(0.38ml、5.154mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを無水条件下25℃で仕込んだ。
酸が完全に酸塩化物に変換した後、クロロホルムおよび塩化チオニルを減圧下に留去すると、黄色固体の酸塩化物が得られ、窒素をフラッシュして痕跡量の塩化チオニルを除去し、次いで乾燥クロロホルム(15ml)に溶解した。p-ニトロフェノール(239mg、1.718mmol)およびトリエチルアミン(0.36ml、2.577mmol)を窒素雰囲気下25℃で反応混合物に加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(10ml)で希釈し、水(15ml)、続いてブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、520mgの粗製の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、136mgの表題化合物が黄色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 614、648、685、700、745、833、916、948、1009、1029、1053、1117、1132、1148、1214、1252、1319、1274、1345、1392、1404、1453、1487、1522、1560、1591、1613、1730、2932および2973。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.277〜1.324 (t, J = 7.1Hz, 3H)、4.237〜4.307 (q, J = 7.1Hz, 2H)、6.022 (s, 2H)、6.993〜7.014 (d, J = 6.3Hz, 2H)、7.157〜7.261 (m, 5H)、7.450〜7.5 (t, J = 7.3Hz, 1H)、7.661〜7.716 (m, 3H)、8.147〜8.176 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.369〜8.4 (d, J = 7.1Hz, 2H)、8.803〜8.829 (d, J = 7.8Hz, 1H)
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル 9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(123mg、0.264mmol)および3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(43mg、0.264mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、N2雰囲気下25℃で、60%水素化ナトリウム(23.02mg、0.528)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、1NのHClで中和した。化合物をクロロホルム(3×15ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×15ml)およびブライン(15ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、117mgの表題化合物が白色結晶性固体として得られた。融点:210〜213℃。
IR (KBr, cm-1): 748、1120、1255、1452、1463、1485、1572、1659、2927および3210。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.232〜1.319 (t, J = 6.75Hz, 3H)、4.184〜4.252 (q, J = 6.9Hz 2H)、5.983 (s, 2H)、7.016〜7.251 (m, 7H)、7.386〜7.435 (t, J = 7.35Hz, 1H)、7.578〜7.635 (t, J = 8.55Hz, 2H)、8.360〜8.386 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.780 (s, 2H)、10.737 (s, 1H)
［実施例９０]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: メチル-9-ベンジル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
中間体80b(86mg、0.283mmol)の乾燥DMF(3ml)溶液に、N2雰囲気下0℃で、60%水素化ナトリウム(18.55mg、0.425mmol)を加え、反応混合物を0℃で15分間、25℃で30分間撹拌し、次いでベンジルブロミド(0.04ml、0.315mmol)を0℃で反応混合物に加え、0℃で15分間、次いで25℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、1NのHClで酸性化した。化合物を酢酸エチル(2×10ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、114mgの表題化合物が褐色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 456、554、613、640、695、730、749、783、845、897、967、1035、1071、1093、1129、1189、1212、1259、1308、1379、1394、1435、1451、1495、1568、1591、1706、2854および2925。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.228〜1.293 (t, J = 6.9Hz, 3H)、3.945 (s, 3H)、4.177〜4.246 (q, J = 6.9Hz, 2H)、5.979 (s, 2H)、6.970〜6.992 (d, J = 6.6Hz, 1H)、7.117〜7.250 (m, 5H)、7.471〜7.507 (dd, J = 8.9Hz, 1H)、7.674〜7.705 (d, J = 9.3Hz, 1H)、7.835〜7.862 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.919〜8.925 (d, J = 1.8Hz, 1H)
工程2: 9-ベンジル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸
メチル-9-ベンジル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(110mg、0.280mmol)溶液に、水酸化ナトリウム(11.18mg、0.280mmol)水溶液を加え、反応混合物を1時間還流させた。減圧下にメタノールを蒸発させ、反応混合物を1NのHClで酸性化し、濾過すると、98mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 527、557、640、658、693、729、752、785、817、847、892、918、1032、1072、1093、1129、1267、1307、1324、1365、1392、1416、1450、1496、1567、1590、1678および2924。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.222〜1.290 (t, J = 6.9Hz, 3H)、4.168〜4.237 (q, J = 6.9Hz, 2H)、5.974 (s, 2H)、6.975〜7.001 (d, J = 7.1Hz, 1H)、7.092〜7.251 (m, 5H)、7.450〜7.487 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.653〜7.682 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.827〜7.854 (d, J = 8.1Hz, 1H)、9.0〜9.008 (d, J = 2.4Hz, 1H)、12.823 (bs, 1H)。
工程3: 4-ニトロフェニル-9-ベンジル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレートの調製
9-ベンジル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸(91mg、0.240mol)の乾燥クロロホルム(10ml)溶液に、塩化チオニル(0.053ml、0.719mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを無水条件下25℃で仕込んだ。
酸が完全に酸塩化物に変換した後、クロロホルムおよび塩化チオニルを減圧下に留去すると、黄色固体の酸塩化物が得られ、窒素をフラッシュして痕跡量の塩化チオニルを除去し、次いで乾燥クロロホルム(10ml)に溶解した。p-ニトロフェノール(33.34mg、0.240mmol)およびトリエチルアミン(0.05ml、0.360mmol)を窒素雰囲気下25℃で反応混合物に加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(10ml)で希釈し、水(15ml)、続いてブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、55mgの粗製の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、33mgの表題化合物が黄色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 496、642、696、736、805、844、881、897、915、962、1026、1051、1129、1155、1195、1214、1247、1290、1324、1346、1392、1451、1491、1523、1562、1 592、1615、1722、および2924。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.232〜1.295 (t, J = 6.9Hz, 3H)、4.267〜4.289 (q, J = 6.9Hz, 2H)、6.026 (s, 2H)、6.879〜6.909 (d, J = 9.0Hz, 2H)、6.967〜6.990 (d, J = 6.9Hz, 1H)、7.172〜7.264 (m, 3H)、7.495〜7.533 (dd, J = 8.9Hz, 1H)、7.692〜7.755 (m, 3H)、8.077〜8.108 (d, J = 9.3Hz, 2H)、8.374〜8.405 (d, J = 9.3Hz, 1H)、8.897〜8.904 (d, J = 2.1Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル 9-ベンジル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(31mg、0.062mmol)および3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(10.1mg、0.062mmol)の乾燥DMF(3ml)溶液に、N2雰囲気下25℃で、60%水素化ナトリウム(5.40mg、0.124mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、1NのHClで中和した。化合物をクロロホルム(3×10ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、22.5mgの表題化合物が灰白色結晶性固体として得られた。融点:221〜223℃。
IR (KBr, cm-1): 795、1133、1259、1269、1452、1463、1487、1570、1650、2924および3178。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.269〜1.314 (t, J = 6.75Hz, 3H)、4.187〜4.255 (q, J = 6.75Hz 2H)、5.981 (s, 2H)、6.993〜7.014 (d, J = 6.3Hz 2H)、7.165〜7.255 (m, 4H)、7.429〜7.464 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.622〜7.700 (m, 2H)、8.446〜8.452 ( d, J = 1.8Hz, 1H)、8.798 ( s, 2H)、10.803 (s, 1H)
［実施例９１]
N4-(4-ピリジル)-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: メチル-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
中間体80a(469mg、1.740mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、N2雰囲気下0℃で、60%水素化ナトリウム(113.88mg、2.610mmol)を加え、反応混合物を0℃で15分間、25℃で30分間撹拌し、次いでベンジルブロミド(0.23ml、1.914mmol)を0℃で反応混合物に加え、0℃で15分間、次いで25℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、1NのHClで酸性化した。化合物を酢酸エチル(3×10ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、730mgの表題化合物が褐色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 553、577、639、697、735、748、945、1026、1085、1120、1154、1210、1252、1272、1301、1325、1394、1407、1435、1452、1464、1567、1711および2925。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.248〜1.295 (t, J = 6.9Hz, 3H)、3.942 (s, 3H)、4 .169〜4.237 (q, J = 6.9Hz, 2H)、5.974 (s, 2H)、6.992〜7.014 ( d, J = 6.6Hz, 1H)、7.071〜7.099 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.152〜7.240 (m, 5H)、7.425〜7.474 (t, J = 7.4Hz, 1H)、7.611〜7.638 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.758〜7.786 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.763〜8.789 (d, J = 7.8Hz, 1H)
工程2: 9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸
メチル-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(728mg、2.027mmol)溶液に、水酸化ナトリウム(81mg、2.027mmol)水溶液を加え、反応混合物を1時間還流させた。減圧下にメタノールを蒸発させ、反応混合物を1NのHClで酸性化し、濾過すると、599mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 522、638、694、729、743、786、815、833、956、1027、1086、1122、1161、1221、1245、1263、1299、1322、1364、1395、1414、1442、1451、1462、1565、1588、1673、1867、2625および2924。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.251〜1.297 (t, J = 6.9Hz, 3H)、4.166〜4.211 (q, J = 6.9Hz, 2H)、5.974 (s, 2H)、6.998〜7.022 (d, J = 7.2Hz, 1H)、7.050〜7.079 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.152〜7.221 (m, 5H)、7.406〜7.458 (t, J = 7.8Hz, 1H)、7.589〜7.617 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.763〜7.789 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.891〜8.919 (d, J = 8.4Hz, 1H)
工程3: N4-(4-ピリジル)-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸(57mg、0.165mol)の乾燥クロロホルム(5ml)溶液に、塩化チオニル(0.04ml、0.495mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを無水条件下25℃で仕込んだ。
酸が完全に酸塩化物に変換した後、クロロホルムおよび塩化チオニルを減圧下に留去すると、黄色固体の酸塩化物が得られ、窒素をフラッシュして痕跡量の塩化チオニルを除去し、次いで乾燥クロロホルム(5ml)に溶解した。4-アミノピリジン(15.54mg、0.165mmol)およびトリエチルアミン(0.04ml、0.248mmol)を窒素雰囲気下25℃で反応混合物に加え、反応混合物を終夜撹拌した。
反応混合物をクロロホルム(10ml)で希釈し、水(15ml)、続いてブライン(5ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、90mgの粗製の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、74mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。融点:242〜244℃。
IR (KBr, cm-1): 733、747、1116、1207、1257、1294、1328、1510、1572、1594、1689、2923および3222。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.266〜1.313 (t, J = 7.05Hz, 3H)、4.176〜4.244 (q, J = 6.75Hz 2H)、5.976 (s, 2H)、7.024〜7.256 (m, 7H)、7.388 (s, 1H)、7.409〜7.435 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.622〜7.650 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.789〜7.809 (d, J = 6Hz, 2H)、8.139〜8.165 (d, J = 7.8Hz, 1H)、8.475〜8.493 (d, J = 5.4Hz, 2H)、10.867 (s, 1H)
［実施例９２]
N4-(3-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
中間体82(100mg、0.251mmol)の乾燥クロロホルム(5ml)溶液に、塩化チオニル(0.06ml、0.754mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを無水条件下25℃で仕込んだ。酸が完全に酸塩化物に変換した後、クロロホルムおよび塩化チオニルを減圧下に留去すると、黄色固体の酸塩化物が得られ、窒素をフラッシュして痕跡量の塩化チオニルを除去し、次いで乾燥クロロホルム(5ml)に溶解した。3-アミノピリジン(23.67mg、0.251mmol)およびトリエチルアミン(0.053ml)を窒素雰囲気下25℃で反応混合物に加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルム(10ml)で希釈し、水(15ml)、続いてブライン(5ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、110mgの粗製の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、87mgの表題化合物が淡黄色固体として得られた。融点:224〜228℃。
IR (KBr, cm-1): 711、795、1127、1266、1255、1273、1377、1403、1459、1483、1509、1573、1585、1645、1740、2850、2920、2955および3267。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.971 (s, 3H)、5.937 (s, 2H)、7.063〜7.094 (m, 4H)、7.179〜7.205 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.413〜7.473 (m, 2H)、7.532〜7.560 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.709〜7.737 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.260〜8.336 (m, 3H)、8.929 (s, 1H)、10.718 (s, 1H)。
［実施例９３]
N4-(4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
中間体82(100mg、0.251mmol)の乾燥クロロホルム(5ml)溶液に、塩化チオニル(0.06ml、0.754mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを無水条件下25℃で仕込んだ。酸が完全に酸塩化物に変換した後、クロロホルムおよび塩化チオニルを減圧下に留去すると、黄色固体の酸塩化物が得られ、窒素をフラッシュして痕跡量の塩化チオニルを除去し、次いで乾燥クロロホルム(5ml)に溶解した。4-アミノピリジン(23.67mg、0.251mmol)およびトリエチルアミン(0.053ml)を窒素雰囲気下25℃で反応混合物に加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルム(10ml)で希釈し、水(15ml)、続いてブライン(5ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、100mgの粗製の化合物が得られ、これをクロロホルム-石油エーテルより結晶化すると、73mgの表題化合物が白色固体として得られた。融点:241〜245℃。
IR (KBr, cm-1): 757、779、798、818、1129、1216、1253、1277、1329、1411、1459、1487、1506、1585、1670、2941、および3371。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.975 (s, 3H)、5.939 (s, 2H)、7.064〜7.095 (m, 4H)、7.181〜7.209 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.454〜7.556 (m, 2H)、7.717〜7.807 (m, 3H)、8.235 (s, 1H)、8.494〜8.511 (d, J = 5.1Hz, 2H)、10.882 (s, 1H)。
［実施例９４]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル) 8-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: メチル-8-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
中間体73c(530mg、1.237mmol)の乾燥クロロホルム(20ml)溶液に、塩化チオニル(0.18ml、2.5009mmol)を、続いて1滴のDMFを加え、反応混合物を窒素雰囲気下25℃で1時間撹拌し、これにメタノール10mlを加え、10分間撹拌した。減圧下に溶媒を反応混合物から蒸発させ、酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×50ml)、ブライン(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、540mgの表題化合物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.937 (s, 3H)、4.073 (s, 3H) 7.13〜7.18 (m, 2H)、7.48〜7.51 (m, 1H) 7.856〜7.88 (d, J = 8.4Hz, 1H) 8.761〜8.789 (d, J = 8.4Hz, 1H)、11.78 (s 1H)
工程2: メチル-8-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
水素化ナトリウム55%(106.5mg、2.6632)の乾燥DMF(5ml)懸濁液に、メチル-8-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルボキシレート(257mg、0.8877mmol)を窒素雰囲気下0℃で加え、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、シクロキシルメチルブロミド(0.124ml、0.8877mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×30ml)で抽出し、有機層を水(2×50ml)、ブライン(2×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、174mgの表題化合物が得られた。
IR (KBR, cm-1): 650、678、728、772、1026、1248、1294、1571、1720、2922および3425。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 0.942 (m, 7H) 1.527 (m, 4H)、3.935 (s, 3H)、4.058 (s, 3H)、5.008〜5.032 (d, J = 7.2Hz, 2H)、7.155〜7.207 ( m, 2H)、7.755〜7.782 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.503〜7.527 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.665〜8.692 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
工程3: 8-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸
メチル-8-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(95mg、0.2464mmol)のメタノール5ml溶液に、10%水酸化ナトリウム溶液2mlを加え、3時間還流させた。減圧下にメタノールを反応混合物から蒸発させ、酢酸エチル(50ml)で希釈し、10%水酸化ナトリウム溶液(2×20ml)で洗浄し、この水層を1NのHClで酸性化し、酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、90mgの表題化合物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 0.943 (m, 7H)、1.529 (m, 4H)、4.049 (s, 3H)、5.006〜5.030 (d, J = 7.2Hz, 2H)、7.136〜7.195 (t, J = 8.8Hz, 2H) 7.479〜7.508 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.479〜7.508 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.824〜8.855 (d, J = 8.1Hz, 1H). 12.9 (bs, 1H)。
工程4: 4-ニトロフェニル-8-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
8-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸(82mg、0.2126mmol)の乾燥クロロホルム10ml溶液に、塩化チオニル(0.047ml、1.765mmol)を、続いて1滴のDMFを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下25℃で1時間撹拌した。反応混合物に4-ニトロフェノール(29.6mg、0.2126mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム溶液(2×20ml)、1NのHCl(2×20ml)およびブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、50mgの表題化合物が得られた。
IR (KBR, cm-1): 765、811、939、1209、1345、1520、1590、1744、2924、3434、
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 0.951 (m, 7H)、1.531 (m, 4H)、4.057 (s, 3H)、5.009〜5.034 (d, J = 7.5Hz, 2H)、7.156〜7.256 (m, 5H)、7.75〜7.77 (d, J = 8.4Hz, 2H)、8.665〜8.694 (d, J = 7.8Hz, 2H)
工程5: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル) 8-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル-8-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(44mg、0.0919mmol)および3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(21.6mg、0.1329mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、窒素雰囲気下25℃で、水素化ナトリウム55%(5mg、0.1195mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、酢酸エチル層を炭酸水素塩(2×25ml)、1NのHCl(2×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、20mgの表題化合物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 0.986〜1.016 (m, 7H)、1.55 (m, 4H)、4.069 (s, 3H) 5.014〜5.039 (d, J = 7.5Hz, 2H)、7.109〜7.619 (m, 2H)、7.469〜7.492 (d, J = 6.9Hz, 1H)、7.591〜7.619 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.316〜8.338 ( d, J = 6.6Hz, 1H)、8.789 (s, 2H)、10.874 (bs, 1H)
［実施例９５]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-8-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: メチル-8-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
水素化ナトリウム55%(109mg、2.76mmol)の乾燥DMF(10ml)懸濁液に、中間体73c(265mg、0.9153mmol)を窒素雰囲気下0℃で加え、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、4-フルオロベンジルブロミド(0.114ml、0.915mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、氷冷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。有機層を水(2×50ml)、ブライン(2×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、150mgの表題化合物が得られた。
IR (KBR, cm-1): 637、729、773、872、1090、1259、1295、1398、1508、1706、
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.921 (s, 3H)、3.940 (s, 3H)、6.317 (s, 2H)、6.886〜6.915 (t, J = 8.7Hz, 2H)、6.996〜7.055 (t, J = 8.8Hz, 2H)、7.144〜7.234 (m, 2H)、7.492〜7.518 (d, J = 7.8Hz, 1H) 7.718〜7.809 (d J = 8.4Hz, 1H)、8.704〜8.730 (d, J = 7.8Hz, 1H)
工程2: 8-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸
メチル-8-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(150mg、0.377mmol)のメタノール10ml溶液に、10%水酸化ナトリウム溶液2mlを加え、3時間還流させた。減圧下にメタノールを反応混合物から蒸発させ、酢酸エチル(50ml)で希釈し、10%水酸化ナトリウム溶液(2×20ml)で洗浄し、この水層を1NのHClで酸性化し、酢酸エチル(2×30ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、135mgの表題化合物が得られた。
IR (KBR, cm-1): 661、726、774、1029、1128、1256、1412、1510、1568、1693、3480。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.914 (s, 3H)、6.316 (s, 2H)、6.889〜6.936 (t, J = 7.0Hz, 2H)、6.996〜7.055 (t, J = 8.8Hz, 2H)、7.123〜7.222 (m, 2H)、7.477〜7.50 (d, J = 6.9Hz, 1H)、7.797〜7.825 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.865〜8.889 (d, J = 7.2Hz, 1H)、12.93 (bs, 1H)。
工程3: 4-ニトロフェニル-8-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
8-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸(130mg、0.327mmol)の乾燥クロロホルム10ml溶液に、塩化チオニル(0.071ml、0.981mmol)を、続いて1滴のDMFを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下25℃で1時間撹拌した。反応混合物に4-ニトロフェノール(45.5mg、0.3272mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム溶液(2×25ml)、1NのHCl(2×25ml)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、150mgの表題化合物が得られた。
IR (KBR, cm-1): 496、726、888、1054、1081、1135、1197、1347、1518、1591、1722、
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.926 (s, 3H)、6.324 (s, 2H)、6.892〜6.940 (t, J = 7.2Hz, 2H)、7.003〜7.061 (t, J = 8.7Hz, 2H)、7.149〜7.238 (m, 2H)、7.494〜7.532 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.778〜7.806 (d, J = 8.4Hz, 1H) 8.711〜8.737 (d, J = 7.8Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-8-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル-8-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(100mg、0.1982mmol)および3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(32.3mg、0.1982mmol)の乾燥DMF(7ml)溶液に、窒素雰囲気下25℃で、水素化ナトリウム55%(10.3mg、0.2576mmol)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機層を炭酸水素塩(2×25ml)、続いて1NのHCl(2×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、70mgの表題化合物が得られた。
IR (KBR, cm-1): 676、782、875、1032、1217、1255、1400、1492、1556、1668、2926、3194。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.94 (s, 3H)、6.34 (s, 2H)、6.923〜6.970 (t, J = 8.5Hz, 2H)、7.024〜7.053 (t, J = 7.4Hz, 2H)、7.083〜7.234 (m, 2H)、7.463〜7.4859 (d, J = 6.69Hz, 1H)、7.622〜7.650 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.345〜8.369 (d, J = 7.3Hz, 1H)、8.793 (s, 2H)、10.865 (s, 1H)。
［実施例９６]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: メチル-6-クロロ-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
中間体73b(400mg、1.3817mmol)の乾燥DMF(7ml)溶液に、水素化ナトリウム55%(71.8mg、1.796mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下25℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.17ml、2.763mmol)を0℃で反応混合物に加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、ブライン(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、400mgの表題化合物が得られた。
IR (KBR, cm-1): 625、849、1066、1088、1250、1567、1595、1712。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.934 (s, 3H)、4.033 (s, 3H)、4.150 (s, 3H)、7.118〜7.146 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.498〜7.534 (dd, J = 8.8Hz, 2H)、7.630〜7.661 (d, J = 9.3Hz, 2H)、8.883〜8.889 (d, J = 1.8Hz, 1H)。
工程2: 6-クロロ-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボン酸
メチル-6-クロロ-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(390mg、1.285mmol)のメタノール20ml溶液に、10%水酸化ナトリウム溶液5mlを加え、3時間撹拌した。減圧下にメタノールを反応混合物から蒸発させ、酢酸エチル(50ml)で希釈し、10%水酸化ナトリウム溶液(2×20ml)で洗浄した。この水層を1NのHClで酸性化し、酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、350の表題化合物が得られた。
IR (KBR, cm-1): 629、744、784、1017、1117、1268、1449、1567、1683、2942。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.03 (s, 3H)、4.156 (s, 3H)、7.109〜7.138 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.487〜7.524 (d, J = 9.6Hz, 1H)、7.625〜7.654 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.817〜7.845 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.972〜8.979 (d, J = 2.1Hz, 1H)
工程3: 4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
6-クロロ-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボン酸(350mg、1.372mmol)の乾燥クロロホルム15ml溶液に、窒素雰囲気下、塩化チオニル(0.150ml、2.058mmol)を、続いて1滴の乾燥DMFを加え、25℃で1時間撹拌した。これに4-ニトロフェノール(190mg、1.372mmol)を、続いてトリエチルアミン(0.25ml、1.784mmol)を加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。クロロホルムを反応混合物から蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50ml)で希釈した。有機層を1%水酸化ナトリウム溶液(20ml)、1NのHCl(25ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、200mgの表題化合物が得られた。
IR (KBR, cm-1): 610、744、786、943、1020、1048、1212、1249、1306、1347、1519、1748、
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.107 (s, 3H)、4.211 (s, 3H)、7.256〜7.286 (d, J = 9Hz, 1H)、7.537〜7.575 (dd, J = 8.8Hz, 1H)、7.692〜7.729 (m, 3H) 8.208〜8.231 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.374〜8.405 (d, J = 9.3Hz, 2H)、8.868〜8.876 (d, J = 3Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(160mg、0.4255mmol)および3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(69.36mg、0.4255mmol)の乾燥DMF(7ml)溶液に、25℃で水素化ナトリウム55%(34mg、0.8510mmol)を加え、窒素雰囲気下1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機層を炭酸水素塩(2×25ml)、続いて1NのHCl(2×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、90mgの表題化合物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.046 (s, 3H)、4.172 (s, 3H)、7.175〜7.203 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.5 (m, 1H) 7.615〜7.667 (t, 7.8Hz, 2H)、8.429〜8.436 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.759 (s, 2H) 10.769 (s, 1H)。
［実施例９７]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル-N-オキシド)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: 6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸
中間体73b(400mg、1.38mmol)のメタノール(15ml)溶液に、水酸化ナトリウム (110mg、2.76mmol)の水(5ml)溶液を加え、反応混合物を6時間還流させた。減圧下にメタノールを反応混合物から蒸発させ、残渣を1NのHClで酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、380mgの表題生成物が得られた。
IR (KBR, cm-1): 565、589、631、657、745、791、885、919、989、1015、1066、1111、1269、1291、1305、1371、1418、1461、1567、1613、1625、1684、2623、2849、2939および3461。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.065 (s, 3H)、7.087〜7.115 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.399〜7.437 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.505〜7.534 (d, J. 8.7Hz, 1H)、7.5〜7.877 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.96〜8.967 (d, J = 2.4Hz, 1H)、11.84 (s, 1H)、12.8 (b s, 1H)。
工程2: 4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボキシレート
6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸(375mg、1.36mmol)の乾燥クロロホルム(15ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.3ml、4.08mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸発させ、真空乾燥させた。この残渣に、乾燥クロロホルム(15ml)、続いて4-ニトロフェノール (190mg、1.36mmol)およびトリエチルアミン(0.29ml、2.04mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、0.38gの表題生成物が黄色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 3394、2935、1746、1567、1510、1347、1211、1202、1100、951および745。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.13 (s, 3H)、7.225〜7.255 (d, J = 9.0Hz, 1H)、7.438〜7.476 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.552〜7.581 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.679〜7.708 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.204〜8.231 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.364〜8.395 (d, J = 9.3Hz, 1H)、8.832〜8.839 (d, J = 2.1Hz, 1H)、12.06 (s, 1H)。
工程3: 4-ニトロフェニル 6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート
4-ニトロフェニル 6-クロロ-9H-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(200mg、0.69mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(60%懸濁液、42mg、1.036mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、4-フルオロベンジルブロミド(0.086ml、0.69mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、1NのHCl(15ml)を加え、振盪し、層分離した。水層を酢酸エチル(20ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、10℃で10分間放置した。分離した固体片を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させると、176mgの表題化合物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 2933、1727、1567、1510、1456、1342、1244、1178、1130、1042、1013、803および743。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.031 (s, 3H)、5.983 (s, 2H)、7.065〜7.089 (d, J = 7.2Hz, 4H)、7.274〜7.303 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.51〜7.547 (dd, J = 9.0Hz, 1H)、7.693〜7.724 (d, J = 9.3Hz, 2H)、7.757〜7.786 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.228〜8.257 (d, J. 8.7Hz, 1H)、8.379〜8.408 (d, J = 8.7Hz, 2H)、8.886〜8.893 (d, J = 2.1Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル N-オキシド)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(100mg、0.198mmol)および3,5-ジクロロ-4-アミノピリジルN-オキシド(35.5mg、0.198mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、N2雰囲気下25℃で、60%水素化ナトリウム(17.29mg、0.396mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、1NのHClで中和した。化合物をクロロホルム(3×10ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、110mgの粗製の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、65mgの表題化合物がクリ-ム色がかった白色固体として得られた。融点:277〜277.5℃。
IR (KBr, cm-1): 524、764、792、832、1016、1096、1132、1233、1260、1308、1422、1464、1486、1509、1568、1596、1647、2928、3256および3434
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.973 (s, 3H)、5.931 (s, 2H)、7.055〜7.093 (m, 3H)、7.185〜7.213 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.436〜7.472 (dd, J = 8.9Hz, 1H)、7.615〜7.642 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.695〜7.725 (d, J = 9Hz, 1H)、8.294 (s, 1H)、8.424〜8.431 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.763 (s, 2H)、10.617 (s, 1H)
［実施例９８]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル-N-オキシド)-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: 6-クロロ-l-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸
中間体73b(400mg、1.38mmol)のメタノール(15ml)溶液に、水酸化ナトリウム(110mg、2.76mmol)の水(5ml)溶液を加え、反応混合物を6時間還流させた。減圧下にメタノールを反応混合物から蒸発させ、残渣を1NのHClで酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、380mgの表題化合物が得られた。
IR (KBR, cm-1: 565、589、631、657、745、791、885、919、989、1015、1066、1111、1269、1291、1305、1371、1418、1461、1567、1613、1625、1684、2623、2849、2939および3461。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.065 (s, 3H)、7.087〜7.115 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.399〜7.437 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.505〜7.534 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.5〜7.877 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.96〜8.967 (d, J = 2.4Hz, 1H)、11.84 (s, 1H)、12.8 (b s, 1H)。
工程2: 4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
6-クロロ-l-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボン酸(375mg、1.36mol)の乾燥クロロホルム(15ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.3ml、4.08mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸発させ、真空乾燥させた。この残渣に、乾燥クロロホルム(15ml)、続いて4-ニトロフェノール (190mg、1.36mmol)およびトリエチルアミン(0.29ml、2.04mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、0.38gの表題生成物が黄色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 3394、2935、1746、1567、1510、1347、1211、1202、1100、951および745。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.13 (s, 3H)、7.225〜7.255 (d, J = 9.0Hz, 1H)、7.438〜7.476 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.552〜7.581 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.679〜7.708 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.204〜8.231 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.364〜8.395 (d, J = 9.3Hz, 1H)、8.832〜8.839 (d, J = 2.1Hz, 1H)、12.06 (s, 1H)。
工程3: 4-ニトロフェニル 6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート
4-ニトロフェニル 6-クロロ-9H-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(200mg、0.69mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(60%懸濁液、42mg、1.036mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、4-メトキシベンジルクロリド(0.094ml、0.69mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、1NのHCl(15ml)を加え、振盪し、層分離した。水層を酢酸エチル(20ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、10℃で10分間放置した。分離した固体片を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させると、100mgの表題化合物が得られた。
IR (KBr, cm-1): 3434、2837、1726、1565、1523、1514、1461、1353、1252、1172、1133、1040、1012および804。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.653 (s, 3H)、4.064 (s, 3H)、5.926 (s, 2H)、6.774〜6.803 (d, J = 8.7Hz, 2H)、6.996〜7.026 (d, J = 9.0Hz, 2H)、7.281〜7.308 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.50〜7.536 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.692〜7.723 (d, J = 9.3Hz, 2H)、7.752〜7.781 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.225〜8.252 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.377〜8.408 (d, J = 9.3Hz, 2H)、8.871〜8.880 (d, J = 2.7Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル-N-オキシド)-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル 6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(73mg、0.141mmol)および3,5-ジクロロ-4-アミノピリジルN-オキシド(25.29mg、0.141mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、N2雰囲気下25℃で、60%水素化ナトリウム(12.33mg、0.283mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、1NのHClで中和した。化合物をクロロホルム(3×10ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、70mgの粗製の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、33mgの表題化合物が淡黄色固体として得られた。融点:247.8〜248.5℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 3.641 (s, 3H)、4.005 (s, 3H)、5.873 (s, 2H)、6.762〜6.791 (d, J = 8.7Hz, 2H)、7.006〜7.034 ( d, J = 8.4Hz, 2H)、7.190〜7.218 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.425〜7.462 (dd, J = 8.9Hz, 1H)、7.608〜7.636 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.690〜7.719 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.402〜8.410 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.766 (s, 2H)、10.608 (s, 1H)
［実施例９９]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル-N-オキシド)-6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: 6-クロロ-l-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸
中間体73b(400mg、1.38mmol)のメタノール(15ml)溶液に、水酸化ナトリウム(110mg、2.76mmol)の水(5ml)溶液を加え、反応混合物を6時間還流させた。減圧下にメタノールを反応混合物から蒸発させ、残渣を1NのHClで酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、380mgの表題生成物が得られた。
IR (KBR, cm-1): 565、589、631、657、745、791、885、919、989、1015、1066、1111、1269、1291、1305、1371、1418、1461、1567、1613、1625、1684、2623、2849、2939および3461。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.065 (s, 3H)、7.087〜7.115 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.399〜7.437 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.505〜7.534 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.5〜7.877 (d, J = 8.4Hz, 1H)、8.96〜8.967 (d, J = 2.4Hz, 1H)、11.84 (s, 1H)、12.8 (b s, 1H)。
工程2: 4-ニトロフェニル-6-クロロ-1-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボキシレート
6-クロロ-l-メトキシ 9H-4-カルバゾールカルボン酸(375mg、1.36mmol)の乾燥クロロホルム(15ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.3ml、4.08mmol)を、続いて2滴の乾燥DMFを加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを反応混合物から蒸発させ、真空乾燥させた。この残渣に、乾燥クロロホルム(15ml)、続いて4-ニトロフェノール (190mg、1.36mmol)およびトリエチルアミン(0.29ml、2.04mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、0.38gの表題生成物が黄色固体として得られた。
IR (KBr, cm-1): 3394、2935、1746、1567、1510、1347、1211、1202、1100、951および745。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.13 (s, 3H)、7.225〜7.255 (d, J = 9.0Hz, 1H)、7.438〜7.476 (d, J = 11.4Hz, 1H)、7.552〜7.581 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.679〜7.708 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.204〜8.231 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.364〜8.395 (d, J = 9.3Hz, 1H)、8.832〜8.839 (d, J = 2.1Hz, 1H)、12.06 (s, 1H)。
工程3: 4-ニトロフェニル 6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート
4-ニトロフェニル 6-クロロ-9H-1-メトキシ-4-カルバゾールカルボキシレート(200mg、0.69mmol)の乾燥DMF(10ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(60%懸濁液、42mg、1.036mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、シクロヘキシルメチルブロミド(0.096ml、0.69mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、1NのHCl(15ml)を加え、振盪し、層分離した。水層を酢酸エチル(20ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×15ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、60mgの表題化合物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.082 (m, 6H)、1.381〜1.397 (b, 2H)、1.565〜1.626 (b, 2H)、1.81 (b, 1H)、4.011 (s, 3H)、4.541〜4.564 (d, J = 6.9Hz, 2H)、7.258〜7.286 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.5〜7.536 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.682〜7.711 (d, J = 8.7Hz, 2H)、7.736〜7.767 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.2〜8.226 (d, J = 8.1Hz, 1H)、8.374〜8.403 (d, J = 8.7Hz, 2H)、8.857〜8.863 (d, J = 1.8Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル N-オキシド)-6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル-6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(72mg、0.146mmol)および3,5-ジクロロ-4-アミノピリジル-N-オキシド(26.29mg、0.146mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、N2雰囲気下25℃で、60%水素化ナトリウム(12.75mg、0.292mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、1NのHClで中和した。化合物をクロロホルム(3×10ml)で抽出し、有機層を合わせ、水(3×10ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、50mgの粗製の化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、38mgの表題化合物がクリ-ム色がかった白色固体として得られた。融点:268.8〜268.9℃。
IR (KBr, cm-1): 525、649、748、788、798、830、895、1018、1096、1127、1174、1211、1234、1249、1304、1422、1467、1481、1529、1568、1598、1662、852、2926、3110および3310
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 1.074〜1.618 (m, 11H)、4.045 (s, 3H)、4.497〜4.520 (d, J = 6.9Hz, 2H)、7.163〜7.190 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.431〜7.467 (dd, J = 8.7Hz, 1H)、7.579〜7.606 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.672〜7.701 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.394〜8.401 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.761 (s, 2H)、10.589 (s, 1H)
［実施例１００]
N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-メチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
工程1: 1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルバルデヒド
水素化ナトリウム(55%懸濁液、0.266g、6.66mmol)の乾燥DMF(15ml)懸濁液に、中間体71(1g、4.44mmol)を0℃で加え、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.55ml、8.88mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(100ml)でゆっくりクエンチし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機層を水(3×50ml)、続いてブライン(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、0.875gの表題化合物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.095 (s, 3H)、4.187 (s, 3H)、7.284〜7.203 (m, 2H)、7.8 (t, J = 8.0Hz, 1H)、8.4 (d, 3H)、10.175 (s, 1H)
工程2: 1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボン酸
アセトン8mlと水4mlとの混合物中の1-メトキシ-9-メチル 9H-4-カルバゾールカルバルデヒド(100mg、0.4184mmol)の溶液に、スルファミン酸(48.7mg、0.502mmol)、続いて亜塩素酸ナトリウム(37.8mg、0.4184mmol)の水2ml溶液を加え、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。減圧下に反応混合物からアセトンを蒸発させ、酢酸エチル30mlで希釈した。有機層を分離し、調製したての炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、水層を分離し、1NのHClで酸性化し、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。酢酸エチル層をブライン(2×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、95mgの表題化合物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.028 (s, 3H)、4.161 (s, 3H)、7.196〜7.070 (m, 2H, ) 7.632〜7.456 (m, 2H)、8.4 (d, 1H)、8.1 (d 1H)。
工程3: 4-ニトロフェニル-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
1-メトキシ-9-メチル 9H-4-カルバゾールカルボン酸(150mg、0.588mmol)の乾燥クロロホルム10ml溶液に、塩化チオニル(210mg、1.765mmol)を、続いて1滴のDMFを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下25℃で1時間撹拌した。反応混合物に、4-ニトロフェノール (82mg、0.588mmol)、続いてトリエチルアミン(77.2mg、0.764mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水50mlでクエンチし、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム溶液(2×20ml)、続いて水(1×25ml)、1NのHCl(2×20ml)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、100mgの表題化合物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.09 (s 3H)、4.20 (s 3H)、7.15〜7.24 (m 2H)、7.50〜7.54 (t, J = 8.0Hz, 1H)、7.64〜7.71 (m 3H)、8.14〜8.17 (J = 8.7Hz, 1H)、8.36〜8.40 (d, J = 7.2Hz, 2H)、8.77〜8.79 (d, J = 7.8Hz, 1H)。
工程4: N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
4-ニトロフェニル-1-メトキシ-9-メチル 9H-4-カルバゾールカルボキシレート(50mg、0.1329mmol)および3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン (21.6mg、0.1329mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、窒素雰囲気下25℃で、水素化ナトリウム55%(7mg、0.1728mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、酢酸エチル層を炭酸水素塩(2×25ml)、1NのHCl(2×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、20mgの表題化合物が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, d): 4.043 (s, 3H)、7.174 (s, 3H)、7.099〜7.159 (m, 2H) 7.45〜7.49 (t, J = 7.2Hz, 1H) 7.568〜7.607 (m, 2H) 8.343〜8.369 (d, J = 7.8Hz, 1H) 8.77 (s, 2H)、10.699 (s 1H)。
［実施例１０１]
3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
水素化ナトリウム(0.66mmol、36mg、油中50%分散液)を、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(0.083g、0.5mmol)の乾燥DMF撹拌溶液に-10℃で加えた。30分後、中間体86(0.46mmol)の酸塩化物の乾燥THF(5ml)溶液を、0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷-水混合物に注ぎ入れると、沈殿物が得られた。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると、白色固体が得られた。
収率:0.078g(46%)、融点:286〜287℃。
IR (KBr, cm-1): 3434、3192、2926、1665、1567、1554、1483、1287、1265、1111、1066、1016および811.84cm-1。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 4.09 (s, 3H)、6.92 (d, 1H)、7.38 (t, 1H)、7.47 (t, 1H)、7.63 (s, 1H)、7.78 (d, 1H)、7.88 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)および8.60 (s, 2H)。
［実施例１０２]
3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
水素化ナトリウム(0.66mmol、36mg、油中50%分散液)を、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(0.083g、0.5mmol)の乾燥DMF撹拌溶液に-10℃で加えた。30分後、中間体90(0.25g、0.8mmol)の酸塩化物の乾燥THF(5ml)溶液を、0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷-水混合物に注ぎ入れると、沈殿物が得られた。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると、白色固体が得られた。
収率:0.16g(44%)、白色固体、融点:285〜286℃。
IR (KBr, cm-1): 3433、3198、2955、1665、1554、1481、1441、1400、1286、1262、1167、1104、1061、985、および820
1H-NMR: (CDCl3+DMSO-d6, 300MHz, TMS, d): 1.60〜2.04 (m, 8H)、5.05 (m, 1H)、6.90 (d, 1H)、7.20〜7.47 (m, 2H)、7.63 (s, 1H)、7.74 (d, 1H)、7.85 (d, 1H)、8.50 (d, 1H)および8.60 (s, 2H)。
［実施例１０３]
N1(4-メトキシフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボキサミド
水素化ナトリウム(0.66mmol、36mg、油中50%分散液)を、4-メトキシアニリン(0.1g、0.852mmol)の乾燥DMF撹拌溶液に-10℃で加えた。30分後、中間体86(0.2g、0.775mmol)の酸塩化物の乾燥THF(5ml)溶液を、0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷-水混合物に注ぎ入れると、沈殿物が得られた。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると、白色固体が得られた。
収率:0.18g(64%)、融点:252〜253℃。
IR (KBr, cm-1): 3297、3048、3012、2938、2836、1644、1614、1599、1555、1568、1525、1512、1439、1408、1293、1262、1245、1182、1173、1109、1066、1031、1016、821、789および733
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 3.80 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)、6.80〜6.90 (縮合t, 3H)、7.30 (t, 1H)、7.45 (t, 1H)、7.60 (m, 4H0, 7.87 (d, 1H)および8.30 (d, 1H)。
［実施例１０４]
N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボキサミド-5,5-ジオキシド
N1(4-メトキシフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボキサミド(実施例103)(0.07g、0.192mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、3-クロロ過安息香酸(0.173g、0.768mmol、水中50%分散液)を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物からCH2Cl2を除去し、5%NaHCO3溶液で摩砕すると、固体の生成物が得られた。生成物を濾過し、水で激しく洗浄し、乾燥させた。
収率:0.04g(52%)、融点:289〜290℃。
IR (KBr, cm-1): 3356、3084、2926、2848、1676、1599、1561、1536、1509、1497、1462、1292、1254、1235、1160、1136、1059、1034、1013、926、871、829、755、732、635および624
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 3.83 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)、6.90〜6.99 (混じり d, 3H)、7.50〜7.58 (m, 3H)、7.61 (s, 1H)、7.66 (d, 1H)、7.82 (m, 1H)、7.95 (m, 1H)。
［実施例１０５]
N1-(4-クロロフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボキサミド
水素化ナトリウム(0.66mmol、36mg、油中50%分散液)を、4-クロロアニリン(0.11g、0.85mmol)の乾燥DMF撹拌溶液に-10℃で加えた。30分後、中間体86(0.2g、0.775mmol)の酸塩化物の乾燥THF(5ml)溶液を、0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷-水混合物に注ぎ入れると、沈殿物が得られた。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると、白色固体が得られた。
収率:0.07g(17%)、融点:269〜270℃。
IR (KBr, cm-1): 3288、2923、1651、1590、1568、1556、1514、1495、1395、1304、1288、1257、1108、1064、1013、823、766、および733。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 4.00 (s, 3H)、6.20 (d, 1H)、7.30 (混じり d, 3H)、7.40 (t, 1H)、7.58 (d, 1H)、7.60 (m, 3H)、7.85 (d, 1H)、8.25 (d, 1H)。
［実施例１０６]
4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
水素化ナトリウム(0.66mmol、36mg、油中50%分散液)を、4-アミノピリジン(0.087g、0.92mmol)の乾燥DMF撹拌溶液に-10℃で加えた。30分後、中間体86(0.2g、0.775mmol)の酸塩化物の乾燥THF(5ml)溶液を、0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷-水混合物に注ぎ入れると、沈殿物が得られた。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると、白色固体が得られた。
収率:0.04g(26%)、融点:246〜248℃。
IR (KBr, cm-1): 3290、2925、1656、1584、1567、1509、1410、1330、1283、1261、1211、1109、1064、1010、および816。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 4.07 (s, 3H)、6.91 (d, 1H)、7.36 (t, 1H)、7.44 (t, 1H)、7.57〜7.63 (混じり d, 3H)、7.85 (s, 1H)、7.89 (d, 1H) 8.20 (d, 1H)および8.56 (d, 1H)。
［実施例１０７]
4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イル-カルボキサミド)ピリジン
水素化ナトリウム(0.66mmol、36mg、油中50%分散液)を、4-アミノピリジン(0.027g、0.28mmol)の乾燥DMF撹拌溶液に-10℃で加えた。30分後、中間体90(0.08g、0.25mmol)の酸塩化物の乾燥THF(5ml)溶液を、0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷-水混合物に注ぎ入れると、沈殿物が得られた。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると、白色固体が得られた。
収率:0.025g(25%)、薄黄色固体、融点:254〜256℃。
IR (KBr, cm-1): 3288、2958、1655、1585、1565、1510、1440、1415、1329、1286、1260、1166、1105、1060、984、および823。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 1.70〜2.03 (m, 8H)、5.00 (m, 1H)、6.89 (d, 1H)、7.34 (t, 1H)、7.44 (t, 1H)、7.55〜7.65 (混じり, 3H)、7.85〜7.89 (混じり, 3H)、8.20 (d, 1H)、8.56 (s, 1H)。
［実施例１０８]
3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イルカルボキサミド)ピリジン-N-オキシド
3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシ-ジベンゾ-[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン(実施例102)(0.055g、0.12mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、3-クロロ過安息香酸(0.24mmol、0.083g、水中50〜80%分散液)を一部ずつ加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物からCH2Cl2を除去し、5%NaHCO3溶液で摩砕すると、固体の生成物が得られた。生成物を濾過し、水で激しく洗浄し、乾燥させた。
収率:0.30g(32%)、融点:288℃(分解)。
IR (KBr, cm-1): 3431、3099、2967、2940、2872、1674、1602、1565、1532、1492、1466、1449、1310、1292、1266、1231、1160、1137、1096、1090、988、976、833、および766
1H-NMR: (DMSO-d6, 300MHz, TMS, d): 1.63〜1.96 (m, 8H)、5.19 (m, 1H)、7.44 (d, 1H)、7.65〜7.77 (m, 2H)、7.85 (d, 1H)、7.93 (d, 1H)、8.06 (d, 1H)、8.76 (s, 2H)および11.05 (s, H)。
［実施例１０９]
3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イル-カルボキサミド)ピリジン-N-オキシド
3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イル-カルボキサミド)ピリジン(実施例102)(0.05g、0.12mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、3-クロロ過安息香酸(0.24mmol、0.083g、水中50〜80%分散液)を一部ずつ加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物からCH2Cl2を除去し、5%NaHCO3溶液で摩砕すると、固体の生成物が得られた。生成物を濾過し、水で激しく洗浄し、乾燥させた。
収率:0.02g(28.2%)、融点:243℃(分解)。
IR (KBr, cm-1): 3399、3246、3106、2925、1684、1600、1564、1493、1465、1299、1268、1233、1160、1136、1089、990、834、764、732、639。
1H-NMR: (DMSO-d6, 300MHz, TMS, d): 4.05 (s, 3H)、7.44 (d, 1H)、7.68 (t, 1H)、7.75 (t, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.98 (d, 1H)、8.08 (d, 1H)、8.77 (s, 2H)および11.08 (s, 1H)。
［実施例１１０]
3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イル-カルボキサミド)ピリジン
工程1: 4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボン酸-5,5-ジオキシド
中間体86(0.1g、0.38mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、3-クロロ過安息香酸(0.8mmol、0. 3g、水中50〜80%)を加え、室温で3時間撹拌した。ジクロロメタンを除去し、よって得られた粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体生成物が得られた。
収率:0.06g(54%)。
1H-NMR: (CDCl3 +1滴 DMSO-d6, 300MHz, TMS, d): 3.98 (s, 3H)、6.92 (d, 1H) 7.41〜7.52 (m, 2H)、7.69 (d, 1H)、7.93 (d, 1H)および8.42 (d, 1H)
工程2: 3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イルカルボキサミド)ピリジン
4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボン酸-5,5-ジオキシド(0.06g、0.2mmol)の乾燥DMF(2ml)溶液に、N2雰囲気下、N,N'-カルボニルジイミダゾール(0.039g、0.24mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(0.048g、0.29mmol)の乾燥DMF(2ml)撹拌溶液およびNaH(0.29mmol、0.021g、油中50%分散液)に0℃で加えた。添加後、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体生成物が得られた。
収率:0.0.27g(30%)、融点:250℃(分解)。
IR (KBr, cm-1): 3433、3267、2927、1673、1600、1553、1495、1464、1400、1305、1281、1161、1138、1032、1011、889、822、766、749、732
1H-NMR: (DMSO-d6, 300MHz, TMS, d): 4.06 (s, 3H)、7.45 (d, 1H)、7.76〜7.75 (m, 2H)、7.88 (d, 1H)、7.98 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、8.80 (s, 2H)および11.28 (s, 1H)
［実施例１１１]
3,5 ジクロロ-4-(4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド) ピリジン
中間体104(0.1g、0.36mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、N2雰囲気下、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.135g、0.882mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。別のフラスコ中、水素化ナトリウム(1.10mmol、.052g、油中50%分散液)を、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(0.178g、1.10mmol)の乾燥DMF溶液に室温で加え、窒素下30分間撹拌した。この反応混合物に、上記イミダゾール中間体反応混合物を滴加した。添加後、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、真空下に濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率:0.1g(85%)、白色固体、融点:249〜251℃。
IR (KBr, cm-1): 3433、3183、2927、1661、1556、1499、1483、1402、1386、1286、1254、1124、1091、1066、1049、822、757および715。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 6.74 (t, J = 72.6Hz, 1H)、7.27 (d, 1H)、7.41 (t, 1H)、7.50 (t, 1H)、7.72 (縮合s, 1H)、7.73 (縮合d, 1H)、7.78 (縮合d, 1H)、8.46 (d, 1H)および8.60 (s, 2H)。
［実施例１１２]
N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-スルホンアミド
工程1: 4-メトキシ-ジベンゾ[b,d]チオフェン-l-スルホン酸
中間体84(0.5g、2.33mmol)のクロロホルム(25ml)溶液に、クロロスルホン酸(0.54g、4.76mmol)を-10℃で滴加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を粉砕した氷にゆっくり注ぎ入れると沈殿物が得られ、これは氷の融解時には溶解した。水を蒸発させて完全に乾燥させると、所望の生成物が得られた。
収率:0.36g。
1H-NMR (CD3OD, 300MHz, TMS, d): 4.05 (S, 3H)、7.01 (d, 1H)、7.40 (m, 2H)、7.84〜7.87 (m, 1H)、8.17 (d, 1H)、9.41〜9.44 (m, 1H)。
工程2: N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-スルホンアミド
工程1からの4-メトキシ-ジベンゾ[b,d]チオフェン-l-スルホン酸(0.1g、0.3mmol)に、塩化チオニル(5ml)を加え、2時間還流させた。次いで塩化チオニルを蒸発させ、残渣を乾燥アセトン(20ml)に溶解した。アセトン溶液に、4-アミノピリジン(0.044g、0.36mmol)、続いてピリジン(2ml)およびDMAP(0.005g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、純品の生成物が得られた。
収率:0.035g、褐色固体、融点:158〜161℃。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 3.65 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)、6.57 (d, 2H)、6.65 (s, 1H)、6.68 (t, 2H)、6.81 (d, 1H)、7.57 (m, 2H)、7.96 (m, 1H)、8.02 (d, 1H)、9.20 (m, 1H)。
［実施例１１３]
2-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)-ピリジン
水素化ナトリウム(0.66mmol、36mg、油中50%分散液)を、2-アミノピリジン(0.080g、0.92mmol)の乾燥DMF撹拌溶液に-10℃で加えた。30分後、中間体86(0.2g、0.77mmol)の酸塩化物の乾燥THF(5ml)溶液を、0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷-水混合物に注ぎ入れると、沈殿物が得られた。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると、白色固体が得られた。
収率:0.03g(19.5%)、黄色固体、融点:182〜184℃。
IR (KBr, cm-1): 3401、3019、2926、2400、1679、1576、1513、1491、1432、1296、1259、1215、1110、1066、1018、929、759、669。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 4.07 (s, 3H)、6.89 (d, 1H)、7.04〜7.08 (m, 1H)、7.35 (t, 1H)、7.44 (t, 1H)、7.61 (d, 1H)、7.79 (t, 1H)、7.87 (d, 1H)、8.13〜8.15 (m, 1H)、8.33 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)および8.74 (S, 1H)。
［実施例１１４]
4-(4-エトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イル-カルボキサミド)-ピリジン
中間体93(0.19g、0.698mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、N2雰囲気下、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.135g、0.882mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。別のフラスコ中、水素化ナトリウム(1.10mmol、.052g、油中50%分散液)を、4-アミノピリジン(0.1g、1.05mmol)の乾燥DMF溶液に室温で加え、窒素下30分間撹拌した。この反応混合物に、上記イミダゾール中間体反応混合物を滴加した。添加後、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、真空下に濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率:0.075g、淡白色固体、融点:255℃(分解)。
IR (KBr, cm-1): 3400、3040、2400、1521、1474、1423、1384、1215、1019、929、759および669
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 1.47 (t, 3H)、4.36 (q, 2H)、6.90 (d, 1H)、7.36 (t, 1H)、7.45 (t, 1H)、7.58 (d, 1H)、7.62 (d, 2H)、7.79 (s, 1H)、7.89 (d, 1H)、8.21 (d, 1H)および8.57 (d, 2H)。
［実施例１１５]
N1-(4-メトキシフェニル)-8,N8-ジメチル-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-8,1-ジスルホンアミド
工程1: 4-メトキシ-ジベンゾ[b,d]チオフェン-1,8-ジスルホニルクロリド
中間体84(0.5g、2.34mmol)のクロロホルム(5ml)溶液に、クロロスルホン酸(1.36g、1.16mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。クロロホルムを蒸発させ、粉砕した氷を残渣に加え、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、これを濃縮すると、所望の生成物が得られた。
収率:0.343g。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz, TMS, d): 4.00 (S, 3H)、7.02 (d, 1H)、7.72 (d, 1H)、7.86 (d, 1H)、7.99 (d, 1H)、9.79 (s, 1H)、
工程2: 6-メトキシ-9-(4-メトキシフェニルスルファモイル)ジベンゾ[b,d]チオフェン-2-スルホニルクロリドの調製
工程1からの4-メトキシ-ジベンゾ[b,d]チオフェン-1,8-ジスルホニルクロリド(0.2g、0.49mmol)の乾燥アセトン(10ml)溶液に、p-アニシジン(0.6g、0.49mmol)およびピリジン(0.06g、0.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。アセトンを蒸発させ、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮すると粗製の生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、純品の生成物が得られた。
収率:0.17g。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 3.69 (s, 3H)、4.15 (s, 3H)、6.46 (s, 1H)、6.68 (d, 2H)、6.99 (d, 2H)、7.04 (s, 1H)、7.86 (d, 1H)、7.96 (d, 1H)、8.33 (d, 1H)および9.56 (s, 1H)
工程3: N1-(4-メトキシフェニル)-N8,N8-ジメチル-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-8,1-ジスルホンアミド
工程2からの化合物、6-メトキシ-9-(4-メトキシフェニルスルファモイル)ジベンゾ[b,d]チオフェン-2-スルホニルクロリド(0.37g、0.074mmol)の乾燥アセトン(10ml)溶液に、ジメチルアンモニウム塩酸塩(0.028g、0.34mmol)およびピリジン(1ml)を加えた。反応混合物を室温で週末(36時間)撹拌した。アセトンを蒸発させ、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮すると粗製の生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、純品の生成物が得られた。
収率:0.018g、黄色粘稠性固体。
IR (KBr, cm-1): 3368、2925、1606、1509、1384、1153、1020および771
1H-NMR (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 2.80 (s, 6H)、3.71 (s, 3H)、4.12 (s, 3H)、6.54 (s, 1H)、6.71 (d, 2H)、6.98〜7.03 (混じり, 3H)、7.65 (dd, 1H)、7.86 (d, 1H)、8.30 (d, 1H)および9.50 (s, 1H)
［実施例１１６]
3-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)-ピリジン
水素化ナトリウム(0.66mmol、36mg、油中50%分散液)を、3-アミノピリジン(0.080g、0.92mmol)の乾燥DMF撹拌溶液に-10℃で加えた。30分後、中間体86(0.2g、0.77mmol)の酸塩化物の乾燥THF(5ml)溶液を、0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷-水混合物に注ぎ入れると、沈殿物が得られた。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると、白色固体が得られた。
収率:0.1g(65%)、白色固体、融点:243〜245℃。
IR (KBr, cm-1): 3271、3053、3004、2938、1650、1584、1567、1554、1523、1490、1439、1419、1330、1285、1269、1110、1065、1014、879、799、785、766、705。
1H-NMR: (CDCl3, 300MHz, TMS, d): 4.06 (s, 3H)、6.91 (d, 1H)、7.24〜7.38 (m, 2H)、7.45 (t, 1H)、7.60 (t, 1H)、7.80 (s, 1H)、7.88 (d, 1H)、8.25 (d, 1H)、8.41 (d, 2H)、および8.61 (s, 1H)
［実施例１１７]
3,5-ジクロロ-4-(6-エチル-4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
水素化ナトリウム(0.66mmol、36mg、油中50%分散液)を、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(0.68g、4.2mmol)の乾燥DMF撹拌溶液に-10℃で加えた。30分後、中間体101(0.28g、0.97mmol)の酸塩化物の乾燥THF(5ml)溶液を、0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷-水混合物に注ぎ入れると、沈殿物が得られた。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると、白色固体が得られた。
収率:0.035g、白色固体、融点:259〜260℃(分解)。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz, TMS, d): 1.34 (t, 3H)、2.91 (q, 2H)、4.15 (s, 3H)、7.25 (d, 1H)、7.39〜7.43 (m, 2H)、7.76 (d, 1H)、8.27 (t, 1H)および8.80 (s, 2H)。
［実施例１１８]
3,5,ジクロロ-4-(4-エトキシ-ジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イル-カルボキサミド)ピリジン
中間体93(0.2g、0.735mmol)の乾燥DMF(5ml)溶液に、N2雰囲気下、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.135g、0.882mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。別のフラスコ中、水素化ナトリウム(1.10mmol、.052g、油中50%分散液)を、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(0.178g、1.10mmol)の乾燥DMF溶液に室温で加え、窒素下30分間撹拌した。この反応混合物に、上記イミダゾール中間体反応混合物を滴加した。添加後、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、真空下に濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率:0.04g、白色固体、融点:268〜270℃(分解)。
IR (KBr, cm-1): 3206、2925、1666、1566、1553、1484、1497、1393、1285、1262、1160、1114、1064、770、715、753、642。
1H-NMR (DMSO, 300MHz, TMS, d): 1.53 (t, 3H)、4.36 (q, 2H)、7.24 (d, 1H)、7.43 (t, 1H)、7.52 (t, 1H)、7.75 (d, 1H)、8.07 (d, 1H)、8.41 (d, 1H)、8.80 (s, 2H)および11.01 (s, 1H)
［実施例１１９]
3-(4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イルカルボキサミド)-ピリジン
3-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イル-カルボキサミド)-ピリジン(実施例116)(0.08g、0.238mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に、3-クロロ過安息香酸(0.476mmol、0.164g、水中50〜80%)を加え、室温で3〜4時間撹拌した。ジクロロメタンを除去し、残渣を飽和NaHCO3溶液(10ml)と共に1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、これを濃縮すると、純品な生成物21が白色固体として得られた。
収率:0.02g(22%)、白色固体、融点:241〜243℃。
1H-NMR: (CDCl3+DMSO, 300MHz, TMS, d): 3.92 (s, 3H)、6.93 (d, 1H)、7.09 (t, 1H)、7.38〜7.41 (m, 2H)、7.54 (d, 1H)、7.58〜7.67 (m, 3H)、7.83 (d, 1H)、8.79 (S, 1H)および10.78 (s, 1H)。
［実施例１２０]
3,5-ジクロロ-4-(4-ベンジルオキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
水素化ナトリウム(0.66mmol、36mg、油中50%分散液)を、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジン(0.13g、0.81mmol)の乾燥DMF撹拌溶液に-10℃で加えた。30分後、中間体96(0.46mmol)の酸塩化物の乾燥THF(5ml)溶液を、0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷-水混合物に注ぎ入れると、沈殿物が得られた。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると、白色固体が得られた。
収率:0.037g、灰白色固体、融点:276℃(分解)。
IR (KBr, cm-1): 3184、2922、2854、1655、1556、1498、1481、1400、1364、1289、1260、1104、1061、1003、807、755、731 1nd 703
1H-NMR (DMSO, 300MHz, TMS, d): 5.48 (s, 2H)、7.32〜7.54 (混じり, 8H)、7.74 (d, 1H)、8.08 (d, 1H)、8.42 (s, 1H)、8.80 (s, 2H)および11.03 (s, 1H)。
［実施例１２１]
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
工程1: N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-(3-クロロプロピルカルボキサミド)ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例59)をTHFおよびピリジン(2.0当量)に溶解し、4-クロロブチリルクロリド(1.2当量)と室温で2時間反応させた。通常の後処理および精製後、生成物が白色固体として得られた。融点>250℃。
IR (KBr); 3281、3156、3035、2987、1664、1650、1526、1496、1381、1284、1192、1110、1080、914、814、677cm-1。
1H NMR (300MHz, DMF-d7) δ2.12 (m, 2H)、2.61 (t, 2H)、3.75 (m, 2H)、7.63 (t, J = 73.2Hz, 1H)、7.64 (d, 1H)、7.78 (d, 1H)、8.07 (d, 1H)、8.18 (d, 1H)、8.65 (s, 1H)、8.81 (s, 2H)、10.35 (s, 1H)。
工程2: N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-(3-クロロプロピルカルボキサミド)ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-(3-クロロプロピルカルボキサミド)ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(上記工程1から)のDMF溶液を、水素化ナトリウム(3当量)のDMF懸濁液に加え、室温で1時間撹拌した。後処理を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物が白色固体として得られた。融点:>250℃。
IR (KBr); 3212、2968、1694、1673、1552、1498、1474、1389、1282、1204、1130、1020、901、886、808、721、673cm-1。
1H NMR (300MHz, DMF-d7) δ2.16 (m, 2H)、2.54 (t, 2H)、3.93 (t, 2H)、7.64 (t, J = 73.2Hz, 1H)、7.65 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.87 (d, 1H, J = 9.3Hz)、8.09 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.20 (dd, 1H, J = 8.7 & 2.4Hz)、8.58 (d, 1H, J = 1.8Hz)、8.81 (s, 2H)、11.08 (brs, 1H)。
本発明は、有力な治療活性を有する新規な一連の三環系化合物、および種々のアレルギー性疾患、特に喘息に対する医薬用途を提供する。
〈in vitro試験〉
（ホスホジエステラーゼ酵素(PDE4)の阻害）
このアッセイにおいて、PDE4酵素は、存在するPDE4の量に比例して[3H]cAMPを対応する[3H] 5'-AMPに変換する。[3H] 5'-AMPは、次にヘビ毒5'-ヌクレオチダーゼの作用によって、定量的に遊離の[3H]アデノシンおよびリン酸塩に変換された。それ故に、遊離する[3H]アデノシンの量は、PDE4活性に比例する。
アッセイは、本明細書に参照によりその全部が組み込まれているThompson and Appleman (Biochemistry; 1971; 10; 311〜316)およびSchwartz and Passoneau (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1974; 71; 3844〜3848)の方法の変法により、34℃で実施した。全200μlの反応混合物において、この反応混合物は12.5mMのトリス、5mMのMgCl2、1μMのcAMP (cold)および3H cAMP (0.1μCi) (アマシャム)を含んでいた。試験する化合物の原液は、PDE4活性への影響を避けるために、DMSOで試験試料中のDMSO含量が0.05容量%を上回らないような濃度に調製した。次に医薬品試料を反応混合物に加えた(25μl/チューブ)。アッセイは酵素ミックス(75μl)を添加して開始し、混合物は34℃で20分間インキュベートした。100℃で2分間水浴中でチューブを沸騰させることによって反応を停止させた。5分間氷上で冷却して50μg/反応液のCrotalus atroxからの5'-ヌクレオチダーゼヘビ毒を添加の後、34℃で20分間インキュベーションを再び行った。未反応基質は、水およびエチルアルコールで予め平衡化した(1:1:1) Dowex AG 1-X8 (Biorad Lab) (400μl)の添加によって(3H)アデノシンから分離した。次に、反応混合物を完全に混和し、15分間氷上に置き、撹拌し、14,000r.p.m.で2分間遠心分離した。遠心後、上清試料を取り出して、Scintillant (1ml)を含む24穴オプチプレートに加えて良く混合した。次に、プレート中の試料の放射活性をTop Counterで測定して、PDE4活性を推定した。PDE4酵素は、30%未満の基質全加水分解となる量が存在していた(リニアアッセイ条件)。
さらに、化合物の活性は他のホスホジエステラーゼ酵素、すなわち、PDE 1 (Ca.sup.2+/カルモジュリン依存性)、PDE 2 (cGP誘発性)、PDE 3 (cGP抑制性)、PDE 5 (cGP特異的)およびPDE 6 (cGP特異的、光受容体)に対して試験された。
結果は、抑制率(IC50)としてnM濃度で表される。IC50値は、濃度曲線から非線形回帰分析によって求められた。
（PDE4阻害の細胞によるアッセイ）
（方法）
cAMP上昇の試験は、完全なU937細胞で実施した。U937細胞(ATCC)は、10%のFBS、1%のpen-strep溶液、1%のL-グルタミンを含んでいるRPMI培地で48時間培養した。アッセイ日に、細胞は800rpmで5分間の遠心分離によりRPMIプレーン培地で2回洗浄した。細胞をRPMIプレーン培地の中に再懸濁した後、トリパンブルー染色を用いて細胞数および生死判別のアッセイを実施した。細胞(ウェルにつき0.15〜0.2小細胞)を96穴マイクロタイタープレートに播種して、様々な医薬品/DMSO溶媒と共に37℃で15分間インキュベートした。cAMP生成は1μM PGE1の15分間の添加によって開始された。インキュベーションは、cAMP評価キットの溶菌バッファーを添加して終了した。溶解物をケミルミネセンス法(DiscoveRXキット)によるcAMP定量に用いた。cAMP値はPGE1で標準化した。EC50値は、PRISMソフトウェアを用いた非線形回帰分析により用量反応曲線から計算した。
〈in vivo試験〉
（マウス血清TNFaレベルの抑制(グラフ1)）
（処置）
水を自由摂取させながら一晩断食させた体重約20gの雄Balb/cマウスを研究に使用した。
マウスに、LPS注射の30分前に、適当な溶媒に溶かした試験化合物(10ml/kg)を経口投与した。LPSの投与は、静脈内投与であった(i.v., 10ml/kg)。マウスの対照群には、0.9%の生理食塩水を投与し、全ての処置群にLPS (0111: B4, 2.5 mg/kg)を投与した。これらの処置群に、次にRoflumilast (0.1 mg/kg)を投与した; 実施例-1: 1群につき0.05、0.1、1および3 mg/kg、p.o.、(10 ml/kg)。
血液サンプルはLPS投与の90分後に、処置群および対照群マウスの眼窩洞から採取した。3000 xgで5分間遠心して血清を分離し、血清を取り出して分析まで-20℃で保存した。その後、TNFαの血清濃度を市販のELISAキット(Biotrak; Amersham Pharmacia Biotech)を使い、キットに含まれていたプロトコルに従って測定した。
50μlの血清試料を、マウスTNFαにつきELISAによって分析した。各群の平均の(+/-SEM) TNFαレベルを測定して、TNFレベルの減少率を計算した。化合物に起因する血清TNFαレベルの抑制率を、LPSを単独で投与された対照マウスの血清TNFαレベルと比較して求めた。
（アラキドン酸によって誘発された耳浮腫の抑制(グラフ2)）
このin vivoモデルにおいて、アラキドン酸によって誘発された浮腫を減らす化合物の能力を、公知のホスホジエステラーゼ阻害剤であるRoflumilastと比較した。
（処置）
体重20〜25gの雄SwissアルビノまたはBalb/cマウスを研究で使用した。試験化合物は、アラキドン酸(AA)の投与の30分前に投与した。2.5%のアラキドン酸溶液をアセトンで作製した。20μlのAAをマウスの左耳に塗布し、溶媒(アセトン)20μlを直ちに右耳に塗布した。マウスは、AAの1時間後にCO2吸入によって屠殺した。左右の耳を切り取り、7mmの生検材料を各耳から採取して秤量した。左右の耳の間の生検材料重の差を計算した。化合物の抗炎症効果は、耳重量の増加の抑制として現れる。
結果は、抑制率(ED50)としてmg/kgで表す。ED50値は、濃度曲線から非線形回帰分析によって求め、95%信頼限界をそれぞれ推定した。
〈結果〉
（PDE4活性の阻害(in vitro)）
供試化合物のIC50値は、表1に示す、様々な濃度範囲が検討された、濃度-反応曲線から決定した。
雄Balb/CマウスにおけるLPSによって誘発されたTNFα放出の阻害に対する実施例1の効果を示すグラフである。 マウスにおけるアラキドン酸によって誘発された耳浮腫に対する実施例1の効果を示すグラフである。

Claims (73)

  1. 一般式(1)：
    （式中、
    R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
    式中、Pは酸素または硫黄を表し;
    式中、nは0から4を表し;
    Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
    Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
    R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR2、-SR2および保護基を表し
    式中、mは0、1または2であり;
    Yは-C(O)NR4、-NR4S02、-SO2NR4または-NR4C(O)であり;
    R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）;
    で表される化合物、またそのアナログ、その互変異性体、その位置異性体、その立体異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その多形体、その薬剤として許容される塩、そのN-オキシド、その薬剤として許容される溶媒和物およびそれらまたはその薬剤として許容される塩を含むその医薬組成物。
  2. 前記「置換アルキル」、「置換アルコキシ」「置換アルケニル」「置換アルキニル」「置換シクロアルキル」「置換シクロアルキルアルキル」「置換シクロアルケニル」「置換アリールアルキル」「置換アリール」「置換複素環」、「置換ヘテロアリール環」、「置換ヘテロアリールアルキル」、「置換複素環アルキル環」、「置換アミノ」、「置換アルコキシカルボニル」、「置換された環」「置換アルキルカルボニル」、「置換アルキルカルボニロキシ」の置換基は、同じでも異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=0)、チオ(=S)、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、「置換複素環アルキル環」置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のグアニジン、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2（式中、前記基のそれぞれにおけるRx、RyおよびRzは、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、「置換複素環アルキル環」置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環であることができる）などの基から選択された1個または複数である、請求項1に記載の化合物。
  3. R1が置換アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  4. R1がCHF2である、請求項3に記載の化合物。
  5. R1が非置換アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  6. R1がメチルである、請求項5に記載の化合物。
  7. PがOまたはSである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. PがOである、請求項7に記載の化合物。
  9. R2が置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換複素環およびSO2NR1R1からなる群から選択され、nは1である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R2がクロロである、請求項9に記載の化合物。
  11. R2が置換アルキルである、請求項9に記載の化合物。
  12. R2がCF3である、請求項11に記載の化合物。
  13. R2が-NH2である、請求項9に記載の化合物。
  14. R2が-SO2NR1R2である、請求項9に記載の化合物。
  15. R2がSO2N(CH3)2である、請求項14に記載の化合物。
  16. Yが-C(O)NH-である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Arが置換または非置換の4-ピリジル;置換または非置換の4-ピリジル-N-オキシド;置換または非置換の3ピリジル、置換または非置換の3 ピリジル-N-オキシド;置換または非置換の2ピリジル;および置換または非置換の2ピリジルN-オキシドからなる群から選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記Arがハロゲンで置換基されている、請求項17に記載の化合物。
  19. 前記ハロゲンがクロロである、請求項18に記載の化合物。
  20. Arが下記：
    からなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
  21. Arが下記：
    である、請求項20に記載の化合物。
  22. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  23. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド。
  24. 請求項1に記載の化合物、N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  25. 請求項1に記載の化合物、N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド。
  26. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  27. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド。
  28. 請求項1に記載の化合物、N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  29. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  30. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-l-カルボキサミド-N1-オキシド。
  31. 請求項1に記載の化合物、N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  32. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  33. 請求項1に記載の化合物、N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  34. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  35. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-クロロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  36. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  37. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  38. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  39. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N-オキシド。
  40. 請求項1に記載の化合物、N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド。
  41. 請求項1に記載の化合物、N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド。
  42. 請求項1に記載の化合物、N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド。
  43. 請求項1に記載の化合物、N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド。
  44. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シアノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  45. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  46. 請求項1に記載の化合物、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド。
  47. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(2-クロロピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(ピリド-2-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-トリフルオロメチルジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;および
    N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  48. N-(ピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(5-クロロピリド-2-イル)-4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-シクロプロピルメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-イソプロピルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N1-オキシド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ベンジルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;および
    N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  49. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-クロロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ブロモ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ヨード-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(4-メチルピリミド-2-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(2,5-ジクロロフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-エトキシカルボメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ヒドロキシカルボメトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-2-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-3-カルボキサミド;
    N4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イル)イソニコチンアミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホンアミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N-オキシド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シアノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド;
    3,5-ジクロロ-4-(4-エトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン;および
    N1-ベンジル-4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  50. 4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン;
    3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン;
    4-(4-メチルスルファニルジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン;
    N3-(4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イル)ニコチンアミド;
    N1-ベンジル-4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-スルホンアミド;
    4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルスルホンアミド)ピリジン;
    3,5-ジクロロ-4-(4-エトキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジンN-オキシド;
    3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]フラン-1-イルカルボキサミド)ピリジン-N-オキシド;
    N-ホルミル-1-メトキシ-4-[4-メトキシフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール;
    1-メトキシ-4-[4-メトキシフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール;
    N-ホルミル-1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール;
    1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール;
    1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル-N'-メチル]-9H-カルバゾール;
    1-メトキシ-4-[4-メチルフェニルアミノスルホニル-N'-メチル]-9メチルカルバゾール;
    1-メトキシ-4-[4-ピリジニルアミノスルホニル]-9H-カルバゾール;
    N4-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールスルホンアミド;
    N4-(2,6-ジクロロフェニル)-9-ホルミル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールスルホンアミド;
    N4-(4-ピリジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;および
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  51. N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-6-クロロ-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(4-ピリジル)-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-ベンジル-6-クロロ-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(4-ピリジル)-9-ベンジル-1-エトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(4-ピリジル)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)8-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-8-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-6-クロロ-1-メトキシ-9-メチル-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル-N-オキシド)-6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル-N-オキシド)-6-クロロ-9-(4-メトキシベンジル)-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル-N-オキシド)-6-クロロ-9-シクロヘキシルメチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;
    N4-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-9-メチル-1-メトキシ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド;および
    3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  52. 3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン;
    N1(4-メトキシフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボキサミド;
    N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボキサミド-5,5-ジオキシド;
    N1-(4-クロロフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-カルボキサミド;
    4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン;
    4-(4-シロペンチルオキシジベゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン;
    3,5-ジクロロ-4-(4-シクロペンチルオキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イルカルボキサミド)ピリジン-N-オキシド;
    3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イルカルボキサミド)ピリジン-N-オキシド;
    3,5ジクロロ-4-(4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イルカルボキサミド)ピリジン;
    3,5ジクロロ-4-(4-ジフルオロメトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン;
    N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-スルホンアミド;
    2-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)-ピリジン;
    4-(4-エトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)-ピリジン;
    N1-(4-メトキシフェニル)-N8,8-ジメチル-4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-8,1-ジスルホンアミド;
    3-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イルカルボキサミド)-ピリジン;
    3,5-ジクロロ-4-(6-エチル-4-メトキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン;
    3,5,ジクロロ-4-(4-エトキシ-ジベンゾ[b,d]チオフェン-1-イル-カルボキサミド)ピリジン;
    3-(4-メトキシジベンゾ[b,d]チオフェン-5,5-ジオキシド-1-イルカルボキサミド)-ピリジン;
    3,5-ジクロロ-4-(4-ベンジルオキシジベンゾ[b,d]-チオフェン-1-イルカルボキサミド)ピリジン;および
    N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-(ピロリジン-2-オン-1-イル)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  53. 一般式(1)：
    （R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、この環は任意選択にO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を含んでもよく;
    式中、Pは酸素または硫黄を表し;
    式中、nは0から4を表し;
    Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
    Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
    R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR2、-SR2および保護基を表し、
    mは0、1または2であり;
    Yは-C(O)NR4であり;
    R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
    の化合物の調製方法であって、
    (a) 一般式(10)：
    の化合物を、
    FGがメチルであるとき、メチル基をマンガンまたはクロム試薬を使ってカルボン酸基に酸化して;
    FGがシアノ基であるならば、シアノ基をカルボン酸に加水分解して;
    FGが臭素であるならば、臭素をリチウムとの反応後に二酸化炭素で処理してカルボン酸に変換して；
    一般式(11)：
    （式中、R1、R2、R3およびPは前記意味を有し;FGは置換または非置換アルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノを表す)
    を得る工程と、
    (b) 式(11)の化合物を式ArNHR4のアミンと反応させて式(1)：
    の化合物を得る工程と、
    (c) 任意選択に、式(1)の化合物を過酸の作用によってその対応するN-オキシドに変換する工程とを含む方法。
  54. 一般式(1)：
    （R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
    式中、Pは酸素または硫黄を表し;
    式中、nは0から4を表し;
    Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
    Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
    R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR2、-SR2および保護基を表し、
    mは0、1または2であり;
    Yは-C(O)NR4であり;
    R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
    の化合物の調製方法であって、
    (a) 一般式(12)：
    （式中ZはハロゲンでありR2は前記意味を有する）
    の化合物を式(13)：
    （式中、FGはアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびカルボン酸基からなる群から選択される）
    の置換または非置換の芳香族基と塩基性条件下で反応させて式(14)：
    の中間体を得る工程と、
    (b) 一般式(14)の化合物を還元して一般式(15)：
    の化合物を得る工程と、
    (c) 一般式(15)の中間体を環化する工程であって、一般式(10)：
    の三環式化合物への環化が、NaNO2/HClを使用した標準のジアゾ化法を実施した後の酸化第一銅の0.1N硫酸溶液または銅のDMSO溶液を使用したカップリングにより可能である工程と、
    (d) 一般式(10)の化合物について、
    FGがカルボン酸でないという規定で、
    FGがメチルであるならばメチル基をマンガンまたはクロム試薬を使って酸化して；
    FGがシアノ基であるならばシアノ基をカルボン酸に加水分解して;
    FGが臭素であるならば、臭素を金属リチウムとの反応後に二酸化炭素で処理してカルボン酸に変換して；
    一般式(11)：
    （式中、記号R1、R2、R3およびPは前記意味を有する）
    の化合物に変換する工程と、
    (e) 式(11)の化合物を式ArNHR4のアミンと反応させて式(1)：
    の化合物を得る工程と、
    (f) 任意選択に、式(1)の化合物を過酸の作用によってその対応するN-オキシドに変換する工程とを含む方法。
  55. 一般式(1)：
    （R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
    式中、Pは酸素または硫黄を表し;
    式中、nは0から4を表し;
    Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
    Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
    R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR2、-SR2および保護基を表し、
    mは0、1または2であり;
    Yは-C(O)NR4であり;
    R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
    の化合物の調製方法であって、
    (a) 一般式(16)および(17)：
    {式中、Aはハロゲン、-OMsもしくは-OTs (Ms=メタンスルホニル基; Ts= p-トルエンスルホニル基)または-B(OH)2であり; B1はハロゲンであり、Gはベンジルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、イソプロピル、シクロペンチル、アリル、アセチルおよびベンジルからなる群から選択される保護基であり、FGはアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびカルボン酸基からなる群から選択され、Zはハロゲンであり、R2は前記意味を有す}
    の化合物を反応させて一般式(18)：
    の化合物を得る工程と、
    (b) 中間体18の保護基を除いて一般式(19)：
    の中間体に変換する工程と、
    (c) 一般式(19)の中間体を塩基性条件下で、一般式(10)：
    の三環式化合物へ環化する工程と、
    (d) 一般式(10)の化合物について、
    FGがカルボン酸でないという規定で、
    FGがメチルであるならばメチル基をマンガンまたはクロム試薬を使って酸化して；
    FGがシアノ基であるならばシアノ基を加水分解して;
    FGが臭素であるならば、臭素を金属リチウムとの反応後に二酸化炭素で処理して；
    一般式(11)；
    （記号R1、R2、R3およびPは前記意味を有する）
    の化合物に変換する工程と、
    (e) 式(11)の新規化合物を式ArNHR4のアミンと反応させて式1：
    の化合物を得る工程と、
    (f) 任意選択に、式1の化合物を過酸の作用によって対応するN-オキシドに変換する工程とを含む方法。
  56. 一般式(1)：
    （R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
    式中、Pは酸素または硫黄を表し;
    式中、nは0から4を表し;
    Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
    Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
    R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR2、-SR2および保護基を表し、
    mは0、1または2であり;
    Yは-C(O)NR4であり;
    R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
    の化合物の調製方法であって、
    (a) 一般式(13)および(20)：
    の化合物を塩基性条件下で反応させて一般式(21)：
    （式中、FGはアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびカルボン酸基からなる群から選択される）
    の化合物を得る工程と、
    (b) 一般式(21)の中間体を酸化条件下での引き続きの酸化により一般式(10)：
    の三環式化合物へ環化する工程と、
    (c) 一般式(10)の化合物について、
    FGがカルボン酸でないという規定で、
    FGがメチルであるならばメチル基をマンガンまたはクロム試薬を使って酸化して；
    FGがシアノ基であるならばシアノ基をカルボン酸に加水分解して;
    FGが臭素であるならば、臭素を金属リチウムとの反応後に二酸化炭素で処理してカルボン酸に変換して；
    一般式(11)：
    （式中、記号R1、R2、R3およびPは前記意味を有する）
    の化合物に変換する工程と、
    (d) 式(11)の新規化合物を式ArNHR4のアミンと反応させて式1：
    の化合物を得る工程と、
    (e) 任意選択に、式1の所望の化合物を過酸の作用によって対応するN-オキシドに変換する工程とを含む方法。
  57. 一般式(1)：
    （R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
    式中、Pは酸素または硫黄を表し;
    式中、nは0から4を表し;
    Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
    Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
    R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR2、-SR2および保護基を表し、
    mは0、1または2であり;
    Yは-C(O)NR4であり;
    R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
    の化合物の調製方法であって、
    (a) 一般式(25)：
    （式中、FGはアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびカルボン酸基からなる群から選択される）
    の化合物を親電子試薬と反応させて一般式(10)：
    の化合物を得る工程と、
    (b) 一般式(10)の化合物について、
    FGがメチルであるならばメチル基をマンガンまたはクロム試薬を使ってカルボン酸基に酸化して；
    FGがシアノ基であるならばシアノ基をカルボン酸に加水分解して;
    FGが臭素であるならば、臭素を金属リチウムとの反応後に二酸化炭素で処理してカルボン酸に変換して；
    一般式(11)：
    （記号R1、R2、R3およびPは前記意味を有する）
    の化合物に変換する工程と、
    (c) 式(11)の新規化合物を式ArNHR4のアミンと反応させて式(1)：
    の化合物を得る工程と、
    (d) 任意選択に、式(1)の所望の化合物を過酸の作用によって対応するN-オキシドに変換する工程とを含む方法。
  58. 一般式(1)：
    （R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
    式中、Pは酸素または硫黄を表し;
    式中、nは0から4を表し;
    Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
    好ましくは、Arは任意選択に置換されたフェニル、任意選択に置換されたベンジル、任意選択に置換されたピラミジン、4-ピリジル、3-ピリジルおよび2-ピリジルから選択される任意選択に置換されたピリジル、または4-ピリジル-N-オキシド、3-ピリジル-N-オキシドおよび2-ピリジル-N-オキシドから選択される任意選択に置換されたピリジル-N-オキシドであり、任意選択の置換基(1つまたは複数)は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニロキシ、置換もしくは非置換アミノまたは一もしくは二置換もしくは非置換アルキルアミノからなる基から選択され、
    Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
    R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR2、-SR2および保護基を表し、
    mは0、1または2であり;
    Yは-C(O)NR4であり;
    R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
    の化合物の調製方法であって、
    (a) 一般式(13.a)および(23)：
    （式中、P、X、R1、R2、およびR3は前記意味を有し、Zはハロゲンであり、FGはアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびカルボン酸基であり、Halはハロゲンである）
    の化合物を塩基性条件下で反応させて一般式(24)：
    （式中、全ての記号は前記定義に従う）
    の化合物を得る工程と、
    (b) 一般式(24)の中間体をパラジウム触媒によるカップリング条件下で一般式(10)：
    の三環式化合物へ環化する工程と、
    (c) 一般式(10)の化合物について、
    FGがカルボン酸でないという規定で、
    FGがメチルであるならばメチル基をマンガンまたはクロム試薬を使ってカルボン酸基に酸化して；
    FGがシアノ基であるならばシアノ基をカルボン酸に加水分解して;
    FGが臭素であるならば、臭素を金属リチウムとの反応後に二酸化炭素で処理してカルボン酸に変換して；
    一般式(11)：
    （記号R1、R2、R3およびPは前記意味を有する）
    の化合物に変換する工程と、
    (d) 式(11)の化合物を式ArNHR4の適当なアミンと反応させて式1：
    の新規化合物を得る工程と、
    (e) 任意選択に、式1の化合物を過酸の作用によって対応するN-オキシドに変換する工程とを含む方法。
  59. 一般式(1)：
    （Yは-C(O)NR4であり、
    R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
    式中、Pは酸素または硫黄を表し;
    式中、nは0から4を表し;
    Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
    Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
    R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR2、-SR2および保護基を表し、
    mは0、1または2であり;
    Yは-C(O)NR4であり;
    R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
    の化合物の調製方法であって、
    (a) 一般式(26)：
    の化合物を、式(27)：
    のアルデヒド基のホルミル化酸化反応によってホルミル化して、一般式(11)：
    のカルボン酸基を得る工程と、
    (b) 式(11)の新規化合物を式ArNHR4のアミンと反応させて式(1)：
    の化合物を得る工程と、
    (c) 任意選択に、式1の化合物を過酸の作用によって対応するN-オキシドに変換する工程とを含む方法。
  60. 一般式(1)：
    （R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
    式中、Pは酸素または硫黄を表し;
    式中、nは0から4を表し;
    Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
    Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
    R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR2、-SR2および保護基を表し、
    mは0、1または2であり;
    Yは-SO2NR4であり;
    R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
    の化合物の調製方法であって、
    (a) 一般式(26)：
    （式中、記号は前記定義に従う）
    の化合物をクロロスルホン酸でクロロスルホニル化して一般式(28)：
    を得る工程と、
    (b) 一般式(28)の化合物を式ArNHR4のアミンと反応させて式1：
    の新規化合物を得る工程と、
    (c) 任意選択に、式1の化合物を過酸の作用によって対応するN-オキシドに変換する工程とを含む方法。
  61. 一般式(1)：
    （式中、
    R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
    式中、Pは酸素または硫黄を表し;
    式中、nは0から4を表し;
    Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
    Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
    R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR2、-SR2および保護基を表し、
    mは0、1または2であり;
    Yは-C(O)NR4、-NR4SO2、-SO2NR4または-NR4C(O)であり;
    R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
    の化合物、および、そのアナログ、その互変異性体、その位置異性体、その立体異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その多形体、その薬剤として許容される塩、そのN-オキシド、その薬剤として許容される溶媒和物およびそれらまたはその薬剤として許容される塩を含むその医薬組成物の調製法であって、
    (a) 一般式(26)：
    （式中、記号は前記定義に従う）、
    の化合物をニトロ化して一般式(29)：
    のニトロ化合物を得る工程と、
    (b) 一般式(29)の化合物を還元剤と反応させて一般式(30)：
    のアミノ化合物を得る工程と、
    (c) 一般式(30)のアミノ化合物をArSO2Clと反応させて一般式(31)：
    の化合物を得る工程と、
    (d) 一般式(31)の化合物を塩基存在下でアルキル化剤でアルキル化して一般式(I)：
    の化合物を得る工程と、
    (e) 任意選択に、式(1)の化合物を過酸の作用によって対応するN-オキシドに変換する工程とを含む方法。
  62. 一般式(1)：
    （式中、
    R1、R2およびR3は、同じでも異なっていてもよく、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR1、-SR1、および保護基からなる群から選択され、または、2つのR2置換基が互いにオルトであるときには、合わされて飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、前記環はO、NR1もしくはSから選択される最大で2つのヘテロ原子を任意選択に含んでもよく;
    式中、Pは酸素または硫黄を表し;
    式中、nは0から4を表し;
    Arは置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり;
    Xは、酸素、S(O)mまたはNR5であり;
    R5は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、ニトロ、-OH、シアノ、アミノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、-OR2、-SR2および保護基を表し、
    mは0、1または2であり;
    Yは-NR4C(O)であり;
    R4は水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシル、-OR1、-COOR1、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の複素環である）
    の化合物、および、そのアナログ、その互変異性体、その位置異性体、その立体異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その多形体、その薬剤として許容される塩、そのN-オキシド、その薬剤として許容される溶媒和物およびそれらまたはその薬剤として許容される塩を含むその医薬組成物の調製法であって、
    (a) 一般式(26)：
    の化合物をニトロ化して一般式(29)：
    のニトロ化合物を得る工程と、
    (b) 一般式(29)の化合物を還元剤と反応させて一般式(30)：
    のアミノ化合物を得る工程と、
    (c) 一般式(30)のアミノ化合物をArCOClまたは式ArCOOCOR5（式中、R5は置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリールである）の混成無水物と反応させて一般式(32)：
    の化合物を得る工程と、
    (d) 一般式(32)の化合物をアルキル化剤でアルキル化して一般式(1)：
    の化合物を得る工程と、
    (e) 任意選択に、式(1)の化合物を過酸の作用によって対応するN-オキシドに変換する工程とを含む方法。
  63. 請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物および薬剤として許容されるその塩または溶媒和物ならびに薬剤として許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  64. 望ましくない炎症性免疫応答を特徴とするまたはそれと関連する炎症性疾患、障害および病態、ならびにTNF-aおよびPDE-4の分泌過剰によって誘発されるまたはそれと関連する全ての疾患および病態を治療する方法であって、対象に請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  65. それを必要とする対象において炎症性病態および免疫障害を治療する方法であって、前記対象に請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  66. 前記炎症性病態および免疫障害が、喘息、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸性肉芽腫、腎炎、リウマチ様関節炎、嚢胞性繊維症、慢性気管支炎、多発性硬化症、クローン病、乾癬、蕁麻疹、成人春季結膜炎、呼吸窮迫症候群、リュウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、ウテルティス、アレルギー性結膜炎、炎症性腸病態、潰瘍性大腸炎、湿疹、アトピー皮膚炎および慢性炎症からなる群から選択される、請求項65に記載の方法。
  67. 前記炎症性病態がアレルギー性炎症病態である、請求項66に記載の方法。
  68. 前記炎症性病態および免疫性障害が、肺、関節、目、胃腸、皮膚および心臓の炎症性病態または免疫障害からなる群から選択される、請求項67に記載の方法。
  69. 前記炎症性病態が気管支喘息、腎炎およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
  70. 器官または組織の患部の炎症を和らげる方法であって、前記器官または組織に請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物に代表される化合物の治療的有効量を送達することを含む方法。
  71. 治療を必要とする対象において中枢神経系疾患を治療する方法であって、前記対象に請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  72. 前記中枢神経系の疾患が、欝状態、健忘症、認知症、アルツハイマー病、心不全、ショックおよび脳血管障害からなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
  73. 治療を必要とする対象においてインスリン抵抗性糖尿病を治療する方法であって、前記対象に請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
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